Bc2017cap7noref [631216]

TERAPII NOI ÎN BOALA CELIACĂ

Terapia nutrițională, constând în excluderea pe durata întregii vieți a glutenului din
alimentație, constituie în prezent singurul tratament acceptat pentru BC. Expunerea la gluten,
fie involuntară (produse contaminate, surse oculte de gluten), fie voluntară (transgresii la
evenimente sociale) a creat interes pentru dezvoltarea unor terapii adjuvante dietei fără gluten
(DFG), care să compenseze aceste expuneri ocazionale la gluten. Astfel, ca răspuns la
necesitățile paciențilo r1,2, comunitatea științifică a studiat posibilitatea dezvoltării de terapii
non-nutriționale pentru BC, țintind mai multe mecanisme ale bolii:
 enzime care să metabolizeze glutenul (glutenaze)
 modulatori ai permeabilității intestinale
 inhibitori ai TG2
 blocada HLA -DQ2/8
 supresia limfocitelor T
 terapii anti -citokine (anti -IL-15)
 chelatori de gluten
 imunoterapie pentru inducerea toleranței la gluten
Aceste terapii farmacologice au rolul de a permite pacientului să “neutralizeze” cantități
mici de gluten cons umate voluntar. Riscul este de a nu fi interpretate drept înlocuitoare ale
DFG, care rămâne tratamentul principal al BC.

INHIBITORII TG2
În cascada patogenică din BC, transglutaminaza 2 (TG2) are un rol crucial – după ingestie
și pasaj până la nivel int estinal, peptidele gliadinice imunogenice trec în lamina propria, unde
sunt deamidate sub acțiunea TG2 și sunt ulterior prezentate prin intermediul HLA DQ2/8
limfocitelor T . Inhibitorii TG2 ar putea constitui astfel candidați interesanți pentru o terapie
non-nutrițională în BC3, însă având în vedere funcțiile multiple ale enzimei, dezvoltarea unei
molecule în acest sens ar fi grevată de reacții adverse importante.

GLUTENAZELE
Glutenazele , cele mai studiate terapii non -nutriționale în BC4, sunt molecule a l căror
scop este, așa cum le spune și numele, de a metaboliza glutenului. Una dintre ele este
Aspergillus niger prolil endoproteaza (AN -PEP) . Într -un studiu randomizat, dublu -orb, placebo –
controlat5, pe adulți cu BC în remsiune (care au obținut seroconver sia și vindecarea mucosală –
de la Marsh 3b/3c la 0 -1), subiecții au primit 7g gluten/zi + AN -PEP timp de 2 săptâmâni (faza de
siguranță), iar ulterior, după o perioadă de wash -out de 2 săptămâni în care au urmat DFG
standard, au fost randomizați pe gluten + AN -PEP sau gluten + placebo timp de 2 săptămâni.
Studiul nu a relevat însă modificări ale scorurilor simptomatice, creșteri semnificative ale
titrurilor de anticorpi sau deteriorare histologică semnificativă în grupul placebo f ață de cel care
a primit A N-PEP. Concluzia autorilor a fost că perioada de provocare prea scurtă și numărul
prea mic de pacienți (16, dintre care doar 14 au intrat în faza de eficacitate fiind considerați
histologic stabili la finalul fazei de siguranță) nu au permis obținerea unor rezultate în favoarea
peptidazei.
O altă glutenază, latiglutenase (ALV003, Alvine Pharmaceuticals) , o combinație orală de
2 proteaze recombinate gluten -specifice (o cistein protează – EP-B2, și o prolil -endopeptidază –
PEP), s-a dovedit in vitro a degra da glutenul în produși nontoxici6. În studiul de fază 2 cu
ALV003 al lui Lahdeaho Ml și colab.7, care a inclus adulți cu BC provocați cu 2g gluten/zi,
randomizați pe ALV003 (n=20) sau pe placebo (n=21), s-a constatat efectul protectiv al
glutenazei privin d deteriorarea histologiei intestinale, comparativ cu placebo – Tabel 1.
Diferențe semnificative statistic s -au constatat și în ceea ce privește modificările morfologice
(raportul vilozități:cripte) și inflamatorii (numărul de limfocite intraepiteliale CD3 +) între cele 2
grupuri, la 6 săptămâni de la provocarea cu gluten față de momentul includerii (p <0.01 ). Nu s –
au raportat diferențe semnificative în ceea ce privește simptomatologia între cele 2 grupuri. Pe
de altă parte, în studiul lui Murray JA și colab .,8 latiglutenaza nu a ameliorat scorurile
simptomatice și histologice comparativ cu placebo pe un lot mai mare de pacienți cu BC
simptomatică (n=494).

* Valoare nesemnificativ modificată față cea de la includere
AGENȚI REGLATORI AI PERMEABILITĂȚII INTE STINALE
Pornind de la ipoteza că în BC există și o creștere a permeabilității paracelulare8,
cercetătorii de terapii farmacologice în BC și -au orientat interesul și spre molecule care reglează
joncțiunile strânse de la nivel intestinal. Un astfel de agent este larazotide acetat (AT -1001,
Alba Therapeutics) . Într-un studiu de fază 2b pe 342 pacienți cu BC , larazotide a fost asociat cu
ameliorarea scorului de simptome CeD GSRS (Celiac Disease Gastrointestinal Symptom Rating
Scale) și scăderea numărului de zi le simptomatice, comparativ cu placebo; mai mult, în grupul
care a primit larazotide nu s-au constatat creșteri ale titrului tTG (IgA sau IgG)9. Un alt studiu pe
86 pacienți cu BC10 a confirmat beneficiu l larazotide asupra simptomatologiei gastrointestinale
însă nu și în ceea ce privește endpoint -ul primar – îmbunătățirea testului lactuloză/manitol
(LAMA, lactulose/mannitol fractional excretion ratio), un marker surogat pentru
permeabilitatea intestinală. Diferențe semnificative statistic în ceea ce privește raportul LAMA
între larazotide și placebo nu au fost constatate nici în studiul lui Kelly și colab11.

IMUNOTERAPII
O altă direcție de cercetare în terapiile non -nutrițonale pentru BC a fost reprezentată de
vaccinuri, al căror scop este reprogramarea sistemului imun al pacienților cu BC pentru
restabilirea toleranței la gluten. Un astfel de vaccin este Nexvax2 (ImmusanT), care s -a dovedit
promițător în studiile de fază 1b ce au evaluat profilul de siguran ță și farmacodinamica
produsului12. Alte studii au evaluat inducerea toleranței la gluten prin infestarea cu Necator
americanus13,14,15,16.

CHELATORI DE GLUTEN

Un alt principiu al terapiilor farmacologice în BC este reprezentat de agenții chelatori de
gluten. BL-7010 (BiolineRx) este un polimer non -absorbabil cu afinitate mare pentru gliadine,
care acționează local prin sechestrarea lor, urmată de pasajul sub formă legată prin tractul
digestiv până la excreție8. Agentul este specific pentru gliadine, astfel că nu împiedică absorbția
și digestia altor micronutrienți.
Alte molecule investigaționale pentru BC sunt ilustrate în tabelul de mai jos – Tabel 1 .

ENDPOINT -URI ÎN STUDIILE CLIN ICE DE TESTARE A TER APIILOR NON -NUTRIȚIONALE
Odată cu creșterea interesului de dezvoltare a terapiilor non -nutriționale pentru BC a
apărut și necesitatea realizării de cercetări uniforme, cu endpoint -uri bine definite , care să
ateste beneficiul intervenției. Există mai multe categorii de endpoint -uri în studiile privind BC:
 Rezult ate definite de pacient (p atient -reported outcomes ; PRO) – În ceea ce privește
endpointurile din categoria PRO, în literatură sunt folosite mai multe chestionare: CD-QoL
(Celiac Disease Quality of Life survey )17, GSRS18 și versiunea adaptată CeD-GSRS ( Celiac
Disease Gastrointestinal Symptom Rating Scale; Alba Therapeutics ), CDQ ( Celiac Disease
questionnaire )19, CSI ( Celiac Symptom Index )20, CDSD (Celiac Disease Symptom Diary)21. Deși
scorurile simptomatice sunt în general considerate endpoint -uri slabe, studiul finlandez al
lui Taavela și colab.22 a arătat că GSRS s -a corelat cu histologia (raportul vilozități:cripte,
densitatea de limfocite intraepiteliale CD3+) și serologia.
 Serologia – Titrul anticorpilor crește în contextul aportului de gluten, astfel că ser ologia este
utilă ca endpoint în testarea intervențiilor farmacologice la pacienți cu BC expuși la gluten,
comparativ cu un grup cu aceeași expunere + placebo. În ceea ce privește kinetica serologiei
după provocare la gluten, studiul lui Leffler și colab.23 a relevat o întârziere în creșterea
titrului anticorpilor comparativ cu apariția leziunilor histologice.
 Parametri histologici – Instrumentele histologice sunt considerate cele mai puternice
endpoint -uri în studiile clinice, dezvantajul constând în faptu l că presupune expunerea
pacientului la o manevră invazivă – endoscopia digestivă – pentru recoltarea de probe

bioptice. O altă limitare a histologiei este distribuția neuniformă a leziunilor, ceea ce poate
constitui eroare de eșantionare. Scorurile histol ogice cele mai folosite în prezent sunt
Marsh24 (modificat Oberhuber25), Corazza -Villana cci26 și Ensari27 – Tabel 2 ; Taavela și
colab.28 au propus și o metodă cantitativă de evaluare histologică, morfometria. Propunerea
pentru studiile clinice în BC este ca eva luarea histologică să se facă centralizat (așa numitul
concept de “central reading”), de către 2 experți independenți.
 Teste de permeabilitate intestinală – Excreția urinară de lactuloză/manitol (LAMA,
lactulose/mannitol fractional excretion ratio)

Test area intervențiilor la pacienții cu BC trebuie făcută la pacienți aderenți la dietă, care au
obținut vindecarea mucosală și după o perioadă de stabilitate privind dieta (așa cum s -a
procedat și în studiile de evaluare a siguranței și tolerabilității ovăzul ui în DFG ). Endoscopia
digestivă cu prelevarea de enterobiopsii trebuie efectuată atât la includere, pentru
documentarea vindecării histologice (sau pentru cuantificarea gradului de injurie mucosală de
la care se pornește), cât și după administrarea interv enției. În populația pediatrică există o
limitare etică cu privire la compararea intervenției cu un braț placebo, întrucât expunerea la
gluten în brațul fără intervenția farmacologică (care ar asigura “neutralizarea” glutenului)
pentru perioade lungi de ti mp poate induce carențe nutriționale și poate interfera cu creșterea
și dezvoltarea; la copiii cu BC o alternativă pentru studii clinice poate fi compararea unui braț de
pacienți care urmează DFG cu un braț care primesc gluten + intervenția farmacologică.
Concluzionând, dezvoltarea terapiilor non -nutriționale în BC este încă la început, însă există
rezultate optimiste privind posibilitatea confirmării unor molecule în viitor.

Referințe