ATITUDINEA TERAPEUTICĂ ÎN CANCERUL DE RECT STENOZANT [309983]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „CAROL DAVILA”

FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

ATITUDINEA TERAPEUTICĂ ÎN CANCERUL DE RECT STENOZANT

CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC:

PROF. UNIV. DR. EUGEN BRĂTUCU

DOCTORAND: [anonimizat]

2016

CUPRINS

PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL I

INTRODUCERE……………………………………………………………………………………………..4

CAPITOLUL II

ANATOMIA CHIRURGICALĂ A RECTULUI…………………………………………………..5

CAPITOLUL III

ETIOPATOGENIA CANCERULUI DE RECT…………………………………………………..13

CAPITOLUL IV

ANATOMIA PATOLOGICĂ A CANCERULUI DE RECT…………………………………18

CAPITOLUL V

STADIALIZAREA CANCERULUI DE RECT……………………………………………………23

CAPITOLUL VI

DIAGNOSTICUL CANCERULUI DE RECT…………………………………………………….26

CAPITOLUL VII

TRATAMENTUL CANCERULUI DE RECT…………………………………………………….37

CAPITOLUL VIII

STRATEGII TERAPEUTICE ÎN CANCERUL DE RECT…………………………………..58

[anonimizat]……………….68

PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL X

SCOPUL STUDIULUI CLINIC………………………………………………………………………..71

CAPITOLUL XI

MATERIAL ȘI METODĂ……………………………………………………………………………….72

CAPITOLUL XII

REZULTATE…………………………………………………………………………………………………98

CAPITOLUL XIII

DISCUȚII……………………………………………………………………………………………………..161

CAPITOLUL XIV

CONCLUZII…………………………………………………………………………………………………174

BIBLIOGRAFIE………………………………………………………………………………………….177

[anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat], Oxaliplatin

CA19-9- carbohidrat antigen 19-9

CEA- [anonimizat] 4- [anonimizat] – receptori ai factorului de creștere produs de celulele epiteliale

5-FU- 5 [anonimizat]- 5- fluorouracil, Oxaliplatin, [anonimizat]- 5- fluorouracil, Irinotecan, [anonimizat]- 5- fluorouracil, Irinotecan, Leucovorin, [anonimizat]-MCC- [anonimizat]- [anonimizat]-[anonimizat], [anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]- viteza de sedimentare a hematiilor

CAPITOLUL I

INTRODUCERE

Cancerul de rect reprezintă o [anonimizat], fiind o [anonimizat], cât și la nivel de tratament. În cele mai multe cazuri, diagnosticul cancerului de rect este stabilit în stadii avansate ale bolii, atât la nivel local, cât și la distanță, uneori doar în faza complicațiilor. Din punct de vedere al tratamentului, această neoplazie necesită o conduită terapeutică bine gândită, elaborată de o echipă multidisciplinară, strategie care urmărește stadiul evolutiv loco-regional și la distanță al bolii.

Aspectele epidemiologice, creșterea calității diagnosticului, îmbunătățirea metodelor de tratament și a metodelor de evaluare a răspunsului la tratament a pacienților cu cancer rectal reprezintă o preocupare actuală la nivel național și internațional. Creșterea anuală a incidenței cancerului de rect, precum și morbiditatea și mortalitatea destul de mari ale acestei neoplazii impun stabilirea unor strategii terapeutice standardizate.

Elaborarea unui management al cancerului de rect urmărește stabilirea unui algoritm

de diagnostic, strategia aplicării tratamentului chirurgical, strategia și răspunsul tratamentului neoadjuvant și adjuvant și metodele optime de evaluare a răspunsului la tratamentul specific.

În încercarea de a urmări acest management, am studiat aspectele enumerate mai sus și am efectuat un studiu clinic retrospectiv, descriptiv, al cărui rezultat l-am prezentat în partea a doua a acestei teze de doctorat, „Partea Specială”. Studiul a cuprins analiza retrospectivă a datelor obținute pe un lot selectat de 90 pacienți diagnosticați cu cancer de rect stenozant, în intervalul ianuarie 2008-decembrie 2012, tratați în cadrul Clinicii Chirurgie Generală I Institutului Oncologic București “Prof. Dr. Al. Trestioreanu” și în cadrul Clinicii Chirurgie Generală a Spitalului Clinic Colentina și a avut ca scop analiza atitudinii terapeutice în cancerul de rect stenozant.

CAPITOLUL II

ANATOMIA CHIRURGICALĂ A RECTULUI ȘI CANALULUI ANAL

II.1. RECTUL

Rectul continuă colonul sigmoid, având o lungime de aproximativ 12-15 cm, limita superioară fiind la nivelul celei de-a treia vertebre sacrate sau joncțiunea recto-sigmoidiană, inferior continuându-se cu canalul anal, formând unghiul ano-rectal cu deschiderea posterior. [1,3,5]

Traiectul descendent în plan median al rectului urmărește concavitatea sacro-coccigiană și împreună cu canalul anal străbate diafragma pelvină, formată din mușchii ridicători anali și mușchiul coccigian. În plan sagital prezintă două curburi: flexura sacrală, concavă anterior și flexura perineală, concavă posterior. Curburile rectului în plan frontal sunt: superioară și inferioară, orientate cu convexitatea spre dreapta și curbura mijlocie (cea mai proeminentă) având convexitatea spre stânga. Valvele lui Houston sunt pliuri ale mucoasei rectale corespunzătoare acestor trei curburi. Fără a avea în structură fibre musculare, valvele lui Houston reprezintă un loc de elecție în biopsiile de la acest nivel, având risc de perforație mic. În practica clinică, datorită acestor curburi, rectul se poate alungi cu până la aproximativ 5 cm. În structura peretelui rectal se găsesc următoarele straturi: mucos, submucos, stratul muscular circular intern și stratul muscular longitudinal extern.[5,6,7,8]

Rectul diferă de colonul sigmoid prin faptul că nu prezintă haustre, apendice epiploice și mezou. Fibrele longitudinale musculare ale colonului sigmoid (teniile) se continuă la acest nivel îmbinate uniform, circumferențial, de jur împrejurul rectului (joncțiunea recto-sigmoidiană). De la joncțiunea recto-sigmoidiană până la diafragma pelvină, calibrul rectal este mai mare, formând ampula rectală, cu rol în depozitarea materiilor fecale între defecații.[1,4,5,8]

Rectul are două porțiuni: una intraperitoneală și alta subperitoneală. În treimea superioară, peritoneul acoperă anterior și lateral rectul, cu excepția mezorectului. Treimea medie rectală este acoperită de peritoneu numai anterior, astfel, la bărbați peritoneul se reflectă superior pe vezica urinară și veziculele seminale, formând fundul de sac recto-vezical și la femeie se reflectă pe peretele vaginal posterior și uter, formând fundul de sac recto-uterin Douglas. Atât la bărbați, cât și la femei, excavația recto-genitală se află la o distanță de aproximativ 7 cm deasupra orificiului anal. Înspre lateral, peritoneul se desprinde de la nivelul peretelui rectal și delimitează fosetele pararectale. La nivelul treimii inferioare, peritoneul lipsește, rectul fiind situat subperitoneal.[5,8]

Anterior, la bărbați, rectul intraperitoneal vine în contact cu vezica urinară, anse de intestin subțire și colon sigmoid, iar subperitoneal are raporturi cu prostata, veziculele seminale, canalele deferente, uretere. La femei, intraperitoneal, rectul are raporturi cu vaginul, uterul, ovarele cu trompele uterine, anse de intestin subțire și colon sigmoid, iar subperitoneal rectul vine în contact cu vaginul prin septul recto-vaginal. Posterior, contactul rectului este cu sacrul, coccigele, mușchii ridicători anali, mușchii coccigieni, fascia recto-sacrată Waldeyer, vasele sacrate medii și rădăcinile plexului sacrat.[1,4]

Stratul muscular al rectului este format din stratul circular (intern) și stratul longitudinal (extern). Stratul circular este format din fibre care înconjoară rectul până la diafragma pelvină, sub aceasta îngroșându-se pentru a forma sfincterul anal intern. Stratul longitudinal, continuu pe toată circmferința rectală, în partea inferioară unele fibre ascensionează mușchiul ridicător anal spre uretră și formează mușchiul recto-uretral. Alte fibre au traiect posterior formând mușchiul recto-coccigian, iar altele se întrepătrund cu fibrele mușchiului ridicător anal. După ce traversează mușchiul ridicător anal, cele mai multe fibre coboară în spațiul intermuscular intersfincterian.[4]

II.1.1. MEZORECTUL ȘI FASCIILE RECTULUI

Porțiunea extraperitoneală (pelvină) a rectului se află situată în spațiul pelvisubperitoneal, până la nivelul mușchilor ridicători anali, spațiu alcătuit din țesut conjunctiv lax, vase și nervi care deservesc organele și pereții pelvini.

La acest nivel, ampula rectală este acoperită de fascia rectală proprie, o teacă fibroasă, groasă, elastică, care aparține fasciei viscerale a pelvisului. În părțile laterale, această fascie se condensează spre peretele lateral pelvin, formând ligamentele laterale rectale sau aripioarele rectale, elemente de susținere a rectului de peretele pelvin și prin care își au traiectul vasele rectale mijlocii.[5,8]

Fascia presacrată, dependență a fasciei pelvine parietale, tapetează sacrul, coccigele și vasele sacrate medii, formând spațiul presacrat. Fascia Waldeyer sau fascia rectosacrată provine din fascia presacrată și se începe la nivelul vertebrei a patra sacrate, se extinde anterior la rect, deasupra inelului ano-rectal. Secționarea acestei fascii permite mobilizarea posterioară a rectului. [4]

Fascia Denonvilliers este fascia prostalo-peritoneală sau septul rectovezical la bărbați și este formată prin închiderea excavației recto-vezicale. La femei, acest țesut conjunctiv dintre rect și vagin poartă numele de sept recto-vaginal și provine din fascia pelvină viscerală, întins între reflexia peritoneală și diafragma uorgenitală, acționează ca un paravan anatomic în diseminarea neoplaziilor și oferă o delimitare corectă in timpul disecțiilor rectale.[8]

Mezorectul este reprezentat de un țesut limfo-adipos perirectal, delimitat inferior de diafragma pelvină și se continuă la nivelul aripioarelor rectale și în țesutul conjunctiv de la nivelul vaselor iliace și a plexurilor hipogastrice. La nivelul mezorectului se află vasele și nervii locali autonomi și ganglionii limfatici perirectali și iliaci. Mezorectul are o deosebită importanță în chirurgia neoplaziilor rectale, deoarece trebuie efectuată o excizie în totalitate a acestuia pentru obținerea unei radicalități optime, cu respectarea planului de clivaj dintre fascia presacrată și mezorect.[8]

Spațiile perirectale se află între fascia rectală și lamele despărțitoare pelvisubperitoneale și au în conținutul lor țesut conjunctiv lax, lipsite de vase și nervi, permițând disecția extrafascială a rectului. Spațiul prerectal este delimitat de fascia rectală și de septul recto-vezico-prostatic, spațiul retrorectal se află între fascia rectală și fața anterioară sacro-coccigiană și spațiile latero-rectale între lamele sacro-recto-genito-pubiene și pereții laterali pelvini.[1]

II.2. CANALUL ANAL

Canalul anal reprezintă prelungirea rectului la nivel perineal, cu o lungime de aproximativ 4 cm, cu calibrul mai mic, având rol de contenție și evacuare. Canalul anal începe la joncțiunea ano-rectală și se termină la orificiul anal propriu-zis (canalul anal chirurgical). Joncțiunea ano-rectală sau inelul ano-rectal este reprezentată de marginea superioară a sfincterului anal extern și diafragma pelvină (în special mușchiul puborectal) și se palpează la tușeul rectal, delimitând locul de trecere în ampula rectală. Canalul anal anatomic se află între linia pectinată și orificiul anal. Joncțiunea ano-rectală se află la 1-1,5 cm deasupra liniei pectinate. Marginea anală se află între epiteliul anal și tegumentul perineal. Linia pectinată sau linia dințată este linia cutaneo-mucoasă aflată la 1-1,5 cm deasupra marginii anale.[3,6]

Canalul anal este învelit la exterior de fibrele mușchiului ridicător anal, mușchiul puborectal, fibrele mușchiului recto-coccigian, ligamentul ano-coccigian și fibrele mușchiului sfincter anal extern. Fosa ischio-rectală este situată dedesubtul diafragmei pelvine, între sfincterul anal extern și peretele lateral pelvin. Fosa ischio-rectală are două prelungiri: una anterior, superior de diafragma pelvină și alta posterior, situată între partea inferioară a mușchiului ridicător anal și mușchiul mare fesier. Canalul rușinos, descris de Alcock, se află între peretele lateral al fosei ischio-rectale și dedublarea fasciei mușchiului obturator intern și conține pachetul vasculo-nervos rușinos intern.[1]

Raporturile canalului anal sunt: posterior – vârful coccisului, iar anterior, la bărbați, se află vârful prostatei cu uretra membranoasă și bulbul uretrei, delimitat de corpul perineal. La femei, raportul anterior este cu partea inferioară a vaginului, realizat prin septul recto-vezical și corpul perineal.[8]

Partea superioară a canalului anal are un epiteliu columnar, similar mucoasei rectale. În partea superioară a mucoasei anale există 6-10 pliuri verticale (columnele sau coloanele anale), delimitate între ele de recesuri și inferior de sinusurile anale. Columnele anale ajută la menținerea continenței fluidelor și gazelor, prin pătrunderea coloanelor în recesurile opuse și turgefierea plexului venos submucos, închizând canalul anal. Porțiunea terminală a columnelor anale formează mici pliuri semilunare numite valvule anale Morgagni, între care se află sinusurile anale. Fiecare coloană anală conține în interior fibre musculare longitudinale, ram terminal al arterei rectale superioare și o venă ce drenează sângele în vena mezenterică superioară. În partea inferioară a columnelor si sinusurilor anale, mucoasa este de culoare mai închisă, datorită plexului venos rectal sau hemoroidal (este zona unde se formează hemoroizii interni). La nivelul sinusurilor anale, denumite și criptele Morgagni, se află glandele sau relicvatele lui Hermann și Desfosess, glande excretoare de mucus, care favorizează evacuarea materiilor fecale. Baza columnelor anale și marginea liberă a valvulelor anale formează o linie sinuoasă numită linia pectinată sau linia dințată și reprezintă joncțiunea muco-cutanată. Deasupra acestei linii se află o zonă de tranziție (pecten), de aproximativ 0,5 cm și face trecerea de la epiteliul scuamos anal la epiteliul cuboid și apariția celulelor columnare. Linia pectinată se întinde inferior, pe aproximativ1,2-1,5 cm, până la linia alba a lui Hilton. Această linie corespunde septului intermuscular, sept care realizează delimitarea sfincterului anal intern de cel extern. Inferior de linia albă, canalul anal este acoperit de piele, ce conține glande sudoripare și sebacee și foliculi piloși. Linia ano-cutanată face trecerea de la epiteliul scuamos startificat la pielea perianală.[4]

Musculatura canalului anal este alcătuită din aparatul sfincterian și mușchii planșeului pelvin.

Mușchiul sfincter anal intern este un mușchi neted, involuntar, cu o grosime de 5-7 mm și o lungime de 2,5 cm și este format din îngroșarea fibrelor musculare circulare rectale sub diafragma pelvină. Limita inferioară este palpată la tușeul rectal și corespunde șanțului intersfincterian și liniei albe. La nivelul treimii inferioare, sfincterul anal intern este străbătut de fibre longitudinale, care formează stratul muscular submucos anal și se continuă cu mușchiul corrugator cutis ani, aflat sub pielea regiunii anale. Fibrele stratului longitudinal rectal separă mușchiul sfincter anal intern de mușchiul sfincter anal extern.[5,8]

Mușchiul sfincter anal extern este format din fibre musculare striate, determinând o contracție voluntară, cu rol în continența canalului anal pentru materii fecale și gaze. Mușchiul sfincter anal extern se află la exteriorul și dedesubtul stratului longitudinal și sfincterului anal intern. Acest mușchi este constituit din trei părți: subcutanată, superficială și profundă. Partea subcutanată este dispusă între marginea inferioară a sfincterului anal intern și pielea perianală, fiind formată din fibre circulare, care merg anterior și posterior de canalul anal. În partea subcutanată se află plexul venos hemoroidal extern. Partea superficială, dispusă lateral și superior de partea subcutanată, este formată din două fascicule musculare. Anterior, fibrele musculare ale părții superficiale ajung pe corpul perineului, apoi înconjoară canalul anal spre posterior, unde se inseră pe coccis și pe pielea regiunii. Anterior, o parte din fibre se încrucișează median și trec opus, unde se continuă cu fibrele mușchiului transvers superficial al perineului. Partea profundă a sfincterului anal extern este mai mare, cu fibre care se împreunează cu fibrele puborectale ale mușchiului ridicător anal, încercuind canalul anal. Anterior, fibrele musculare se inseră pe corpul perineului continuându-se cu mușchiul transvers profund al perineului.[2,4]

Mușchii planșeului pelvin sunt: mușchiul ridicător anal format din trei fascicule care se întrepătrund (iliococcigian, pubo-coccigian, pubo-rectal), mușchiul recto-coccigian și mușchiul transvers al perineului. Acești mușchi participă la continența rectală și la fixarea viscerelor pelvine.[1]

II.3. VASCULARIȚAZIA RECTULUI

II.3.1. ARTERELE

Vasele arteriale ale rectului și canalului anal sunt reprezentate de: artera rectală superioară, artera rectală medie, artera rectală inferioară și artera sacrată medie.

Artera rectală superioară este ramul terminal al arterei mezenterice inferioare, încrucișează artera iliacă comună stângă, coboară prin rădăcina mezocolonului sigmoid și se împarte în două ramuri la nivelul vertebrei a treia sacrate. Ramura dreaptă se divide în ramuri terminale, care străbat peretele rectal și ajung la columnele și valvulelor anale, distribuind sânge peretelui posterior și drept al ampulei rectale. Ramura stângă se distribuie peretelui stâng și anterior rectal, ramurile terminale ajungând până la valvulele anale. La nivelul submucoasei, ramurile terminale se anastomozează cu ramurile ascendente ale arterei rectale inferioare. Anastomoza cu ramurile arterei sigmoidiene inferioare se numește anastomoza Sudeck.[1,2,4]

Artera rectală medie provine din artera iliacă internă și pătrunde în mezorect antero-lateral, prin ligamentele rectale laterale. În submucoasă, se realizează anastomoze cu arterele rectale superioară și inferioară. Această arteră, la bărbat dă ramuri veziculelor seminale, bazei vezicii urinare și prostatei, iar la femei dă ramuri vaginale.[4,8]

Artera rectală inferioară are originea în artera rușinoasă internă, ram al arterei iliace interne și pătrunde în canalul anal după ce străbate fosa ischio-rectală. Asigură vascularizația mușchilor sfincter anal intern și extern și tegumentului regiunii perianale.[6]

Linia pectinată este considerată a fi limita dintre vascularizația teritoriului superior (arterele rectale superioară și medie) și teritoriul inferior (artera rectală inferioară).[4]

Artera scarată medie, cu originea în vecinătatea bifurcației aortei, distribuie ramuri feței posterioare a ampulei rectale și canalului anal.[1]

II.3.2. VENELE

Drenajul venos se varsă atât în sistemul port, cât și în sistemul cav și este format din plexul rectal intern și plexul venos extern.

Plexul rectal intern este situat în submucoasa rectului și în stratul subcutanat perianal. Partea superioară a acestui plex se află deasupra liniei dințate, unde venele columnelor rectale formează zona hemoroidală (dilatația acestora dau naștere hemoroizilor interni). Venele plexului ascensionează, străbat peretele rectal și formează venele rectale superioare, care se varsă în vena mezenterică inferioară, afluent al venei porte. Partea inferioară a plexului, situată dedesubtul liniei pectinate, împreună cu plexul subcutanat perianal, au un traiect descendent și formează vena rectală inferioară, care se varsă în vena rușinoasă internă și apoi în vena iliacă internă. Dilatația acestor vene formează hemoroizii externi.[4,8]

Plexul rectal extern (perimuscular) este situat subperitoneal și se distribuie stratului muscular rectal. Venele superioare se anastomozează cu venele submucoasei și se varsă în vena rectală superioară. Această cale venoasă ascendentă nu este dispusă cu valvule. Venele din partea laterală se varsă în vena rectală medie, apoi în vena iliacă internă, care ajunge în vena iliacă internă, pentru a se vărsa în vena cavă inferioară.[4,8]

În teritoriul venelor rectale medii și inferioare se găsesc valvule venoase, care în obstrucțiile portale, devin incompetente, dând naștere hemoroizilor (interni și externi).

II.3.3. LIMFATICELE

Drenajul limfatic rectal are o dispoziție segmentară și circumferențială, urmărind traiectul arterial.

În teritoriul superior și mijlociu rectal se află plexul limfatic submucos și muscular, vasele lor drenând în ganglionii pararectali și apoi, în ganglionii mezenterici inferiori.[4]

Limfaticele rectului inferior drenează limfa prin canalele tributare arterelor rectale superioare, superior, în ganglionii mezenterici inferiori. Canalele limfatice care adună limfa din teritoriul arterelor rectale medii și inferioare(lateral), al arterei sacrate medii (posterior) și de la nivelul septului rectovezical sau rectovaginal (anterior), drenează în ganglionii limfatici iliaci și de aici, în ganglionii periaortici.[4]

Limfa de deasupra liniei pectinate a canalului anal ajunge în ganglionii mezenterici inferiori, prin limfaticele superioare sau în ganglionii limfatici iliaci interni, în lateral. Drenajul limfatic inferior de linia pectinată este în principal în ganglionii limfatici inghinali, dar și în ganglionii rectali inferiori și superiori.[4]

II.3.4. NERVII

Inervația senzitivă sau receptoare de deasupra liniei pectinate (ampula rectală și partea superioară a canalului anal) este realizată de fibrele aferente din ramurile anterioare ale nervilor sacrali S2, S3, S4, care împreună cu fibrele parasimpatice trec în nervii splanhnici pelvini sau nervii erigenți. Acești nervi ajung la plexul hipogastric inferior sau plexul pelvic, care dau ramuri rectale și ajung în peretele rectal. Fibrele aferente inferior de linia pectinată (ale canalului anal și tegumentului regiunii perineale) au originea în ramurile anterioare S2-S4 și ajung la rect prin nervul rușinos și a ramurilor acestuia (nervii rectali inferiori). Linia pectinată realizează delimitarea între inervația senzitivă viscerală și somatică a rectului.[3,4,6]

Inervația efectoare a rectului este autonomă, atât simpatică cât și parasimpatică, cu excepția inervației sfincterului anal extern.

Fibrele simpatice, cu originea la nivelul măduvei lombare L1-L2, ajung în ganglionii latero-vertebrali și apoi, în ganglionul mezenteric inferior, fac sinapsă și de aici, fibrele postganglionare ajung la rect prin plexul hipogastric superior și prin plexul mezenteric inferior. Plexul hipogastric superior sau nervul presacrat se află anterior de corpul ultimelor vertebre lombare și părții superioare a sacrului și se împarte în două ramuri: nervii hipogastrici stâng și drept. Aceste ramuri ajung la plexul hipogastric inferior (plexul pelvic) și apoi, prin plexurile rectale medii (situate de-a lungul vaselor rectale medii), ajung la rect. Plexul mezenteric inferior ajunge la rect prin intermediul fibrelor plexului rectal superior.[3,4,6]

Aceste fibre simpatice acționează diferit la nivelul musculaturii rectale și a sfincterului anal intern, astfel musculatura netedă și glandele rectului sunt inhibate, iar sfincterul anal intern este stimulat.[3,4,6]

Fibrele parasimpatice au centrul în măduva sacrală. Nervii erigenți sau splanhnici pelvini provin din ramurile anterioare S2-S4 și au și fibre eferente. Prin acești nervi ajung fibrele preganglionare la plexul hipogastric inferior (stâng și drept), care are o dispoziție laterală rectală. O parte din fibrele parasimpatice preganglionare fac sinapsă în ganglionii plexului hipogastric inferior, iar cealaltă parte se distribuie celulelor ganglionare din peretele rectal. Fibrele parasimpatice postganglionare din plexul hipogastric inferior ajung la rect prin plexurile rectale medii. Acțiunea fibrelor parasimpatice este stimulatoare pentru musculatura netedă și glandele rectului și inhibitoare pentru sfincterul anal intern.[2,3,4,6]

Mușchiul sfincter anal extern este inervat de nervii rectali inferiori, ramuri ale nervului rușinos, alcătuit din fibre ce provin din ramurile anterioare S2-S4 și pătrunde în fosa ischio-rectală prin orificiul infrapiriform. Controlul conștient al sfincterului anal extern este realizat prin nervii rectali inferiori și prin nervul mușchiului ridicător anal, ramură a nervului rușinos.[3,4,6]

CAPITOLUL III

ETIOPATIGENIA CANCERULUI DE RECT

III.1. ELEMENTE DE CITOGENETICĂ ȘI BIOMARKERI AI PREDISPOZIȚIEI GENETICE ÎN CANCERUL RECTAL

Cancerul colo-rectal ereditar este o afecțiune genetică, datorită numeroaselor mutații produse de diverși carcinogeni și deficiențelor genetice enzimatice cu rol în refacerea leziunilor ADN. Mutațiile survin în celulele germinative și în celulele somatice și este nevoie de existența a cel puțin două mutații pentru transformarea malignă. Capacitatea de diferențiere este prezentă atât la celulele stem normale , cât și la cele inițiate, care au una din cele două mutații. Cancerul determinat de mutațiile ocazionale din cadrul liniei germinative reprezintă o predispoziție ereditară la boala malignă. Au loc unele modificări în cadrul funcțiilor genelor care pot determina un risc crescut de cancer [9,10,11].

În cancerul ereditar au loc mecanisme la nivel molecular prin care aceste mutații din linia germinală determină predispoziția la cancer: inactivarea genelor supresoare tumorale și activarea oncogenelor în linia germinativă, defectele genetice în repararea ADN-ului și dezordini ereditare ce predispun la cancer prin sensibilitate neobișnuită la carcinogenii comuni.

Genele mutante apar ca urmare a unor modificări în cadrul acizilor nucleici și se pot transmite descendent, autosomal dominant sau autosomal recesiv. Când nu are loc această transmitere, individul devine purtătorul genei mutante [12,13].

Interacțiunea dintre materialul genetic și factorii de mediu reprezintă elementul principal de apariție al cancerului. Unele gene au rolul de a interacționa cumulativ datorită componentei poligenice. Rudele de gradul I ale unei persoane afectate au jumătate din genele acestuia și au riscul de a prezenta aceste componente poligenice. Severitatea crescută a bolii și numărul mare de rude afectate cresc riscul pentru celelalte rude [9,12,14]. Sistemul HLA este cel mai asociat cu predispoziția anumitor boli. ADN-ul uman a fost analizat prin mai multe reacții (reacția de polimerizare în lanț, reacția în lanț a ligazei, southern blotting) și a permis decelarea modificărilor de la nivelul oncogenelor dominante și recesive. În cancerul colonic sunt prezente modificări la nivelul codonului 12 al genei K-ras. Asociat cu cancerul de colon au fost identificați cromozonii 5, 17, 18, prin absența stării de heterozigot al oncogenelor [9,10,13].

Testarea mutațiilor BRAF și a genotiparelor RAS (KRAS, NRAS) ar trebui să fie efectuată la toți pacienții cu cancer colo-rectal metastatic. Pacienții la care este prezentă orice mutație cunoscută KRAS (exonul 2 sau non-exonul 2) sau mutație NRAS nu trebuie să primească tratament cu cetuximab sau panitumumab [15,16,17]. Există dovezi care sugerează că mutația BRAF V600E face ca răspunsul la panitumumab sau cetuximab să fie extrem de improbabil, ca un singur agent sau în combinație în cadrul chimioterapiei[18,19,20].

La nivel cromozomial se află situsuri fragile, având ca particularități: discontinuități la nivelul filamentelor cromozomului (cromatide surori), amplasarea în aceste zone fiind specifică și invariabilă, transmiterea la descendenți realizată după modelul mendelian codominant cu penetranță completă și fragilitatea, caracterizată de producerea de fragmente acentrice, cromozoni deletați și configurații triradiale. Toate aceste alterări la nivel cromozomial reprezintă un risc crescut de transformare malignă [9].

III.1.1. Cancerul colo-rectal ereditar

III.1.1.1. Cancerul colo-rectal ereditar polipozic

Cancerul colo-rectal ereditar polipozic poate fi determinat de boli transmise genetic, precum polipoza adenomatoasă familială, sindromul Turcot I, dar și de sindroamele de hamartomatoză colonică (sindromul Peutz-Jeghers, polipoza juvenilă, sindromul Cowden, sindromul Ruvalcaba-Myhre-Smith, sindromul Cronkhite-Canada) [9,21].

Polipoza adenomatoasă familială este o afecțiune cu transmitere autozomal dominantă, cu prezența a mai mult de 100 de polipi adenomatoși la nivelul colonului sau a unui număr variabil de adenoame colonice la un membru dintr-o familie cu polipoză adenomatoasă. În cadrul polipozei adenomatoase familiale, se regăsesc sindromul Gardner, manifestat prin incluziuni chistice epidermice, osteoame, polipi colonici și sindromul Turcot, caracterizat prin polipi colonici și tumori cerebrale [22].

Inactivarea prin mutații ale genei de supresie tumorală APC și sinteza unei proteine APC anormale stă la baza declanșării fenomenelor la nivelul mucoasei normale. La nivelul celulelor tumorale, se inactivează proteina anormală APC cu dobândirea în interiorul celular de b-catenină și declanșarea unor factori de transcriere, având ca rezultat manifestarea nepotrivită a unor gene țintă, care schimbă programele celulare fundamentale (micșorarea apoptozei, înmulțirea celulelor mutante în epiteliul colonic).

Apariția unor deleții și mutații punctiforme GSGT-MCC (mutated in colo-rectal cancer), dar și intensificarea oncogenei c-myc se întâlnește la adenoamele mici. Adenoamele mari prezintă deleții ale genelor K-ras și DCC [11,23]. Proteina corespunzătoare adezinelor celulare, codificată de gena DCC, este inactivată și capată calitatea de metastazare, transformare caracteristică exclusiv în cancerul colo-rectal sporadic. Brațul lung al cromozomului 5 conține gena MCC, care prin inactivarea proteinei codificate suprimă semnalizarea și intensifică proliferarea celulară. Gena p53 este implicată în formarea genotipului malign, prin alterări la nivelul ei. Gena p53 determină supresia multiplicării tumorale și are capacitate oncogenică. Proteina normală p53 împiedică înmulțirea aberantă celulară, iar mutațiile ei se regăsesc în cancerele umane. Delețiile genelor supresoare DCC, DPC4, SMAD2 din regiunea cromozomială 18q21 au o mare importanță în apariția genotipului malign. Gena nm23 este implicată în metastazare, inhibarea activității sau deleției ei realizând un risc crescut de metastazare. De asemenea, antigenul carcinoembrionar (CEA) este implicat în diseminarea cancerului colo-rectal (glicoproteină din structura colonocitelor normale) [24].

III.1.1.2. Cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic(HNPCC)

Cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic este caracterizat prin existența unui număr mic de polipi (mai mic de 100), solitari, macroscopic cu aspect plat, dar cu o degenerare malignă mai crescută decât a polipilor prezenți la populația generală.

Sindromul Lynch I este caracterizat prin apariția frecventă a cancerului colo-rectal la familiile afectate, iar sindromul Lynch II este caracterizat prin apariția neoplaziei, în principal, la nivel colo-rectal și asociază neoplazii cu alte localizări (ovar, endometru, gastric, tract urinar superior) [22,24,25].

Modificări genetice asociate cu HNPCC sunt întâlnite în cadrul sindroamelor: sindromul Muir-Torre cuprinde asociere de cancer cutanat și sindromul Turcot II este caracterizat prin asocierea polipilor colonici cu glioame sau meduloblastoame [22].

Instabilitatea genetică din cadrul acestor cancere este datorată defectului de reparare a ADN-ului (eroare de replicare) de la nivelul genelor: hMSH2 (situată pe cromozomul 2p), hMLH1 (localizare pe cromozomul 3q), hPMS1 (la nivelul cromozomului 2q), hPMS2 (situată pe cromozomul 7p), hMSH3 (cromozom 5q) și hMLH1 (cromozom 3p). Modificările genelor hMLH1 și hMSH2 sunt cel mai frecvent întâlnite în cancerele colo-rectale, gena hMSH2 având un risc mai mare de apariție a cancerului renal, gastric și ovarian. Cancerele apărute în cadrul neoplaziei colo-rectale ereditare non-polipozice sunt cancere mult mai slab diferențiate, cu producere de mucină, cancere cu celule în „inel cu pecete”, față de neoplaziile apărute sporadic [9,22,26].

III. 1.1.3. Cancerul colo-rectal discret ereditar

Cancerul colo-rectal discret ereditar este caracterizat prin apariția adenoamelor colonice solitare împreună cu neoplazie colo-rectală în cadrul membrilor unor familii. Forma familială este întâlnită la pacienții care au un risc crescut de cancer colo-rectal, datorită prezenței neoplaziei la rudele de gradul I. Cu cât indivizii sunt mai tineri (vârstă sub 45 ani) și au mai mult de două rude cu cancer colo-rectal, cu atât riscul de dezvoltare al cancerului colo-rectal este mai mare [9,22].

III.1.2. Cancerul colo-rectal non-ereditar

Cancerul colo-rectal sporadic este cel mai frecvent tip de cancer colo-rectal apărut la nivelul populației, având ca substrat polipii adenomatoși sau mucoasa colo-rectală normală.

Polipii adenomatoși, sub formă sesilă sau pediculată, pot dezvolta displazii sau cancer prin pierderea heterogenității. Acest mecanism se produce la nivelul alelelor p53, APC și DCC, prin transformarea în grade diferite de displazie, cu trecerea de la adenom la carcinom, datorită alterațiilor genetice la nivelul 5q. Pot exista mutații ale genei K-ras în cancerul precoce deprimat superficial sau mutații la nivelul p53 in cancerul de novo [24,25,27].

Mutațiile care apar la nivelul genelor reparatoare ale ADN-ului se datorează unei alele defective din gena de reparare și a unei mutații adiționale ce inactivează gena relevantă, dând naștere unor erori de replicare (instabilitate microsatelită). Aceste alterări produc celulele RER pozitive ce expune pe suprafața lor un receptor aberant pentru factorul de creștere tumoral bII (TGF-bIIR), fixând prea puțin inhibitorul creșterii tumorale TGFb, realizând lipsa răspunsului la supresia tumorală. În cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic se întâlnesc celule RER pozitive cu displazie severă, iar cele cu displazie moderată se întâlnesc în polipoza adenomatoasă familială și cancerul sporadic. Celulele cu RER severă, ce prezintă mutații ale genelor APC, p53, K-ras, sunt mai puțin întâlnite în cancerele colo-rectale ereditare non-polipozice, în schimb, celulele cu RER medie sunt prezente în număr mai mare [27].

III.2. FACTORI AMBIENTALI

III.2.1. Dieta

Dieta bogată în alimente grase, în special grăsimile saturate și polinesaturate, au un efect promotor la nivelul mucoasei colonului. Alimentele cu un conținut crescut de acid oleic (uleiurile de măsline, nucă de cocos, pește ) și acizii grași mononesaturați au un efect protector față de grăsimile polinesaturate sau saturate. Risc în dezvoltarea cancerului colo-rectal prezintă și grăsimile animale nesaturate și uleiurile vegetale înalt saturate. Agenții „anticarcinogeni” care diminuează radicalii liberi de oxigen din colon sunt considerați a fi: seleniu, ditiotiona, tioeterii, terpenii, carotenoizii. Dieta bogată în fibre și săracă în grăsimi protejează contra apariției neoplaziilor [9,20,28].

Dieta cu conținut scăzut de calciu favorizează descuamarea celulelor mucoasei colo-rectale și proliferarea anarhică a acestora. Deficitul de calciului din dietă determină acizii biliari să fie liberi (nelegați de calciu) și să acționeze mai intens asupra mucoasei colo-rectale, favorizând alterările de la nivelul ADN-ului celular și degenerarea malignă [29].

III.2.2 Alți factori

Polipii adenomatoși sau hiperplastici (tubulari, viloși sau micști) au un risc crescut în apariția cancerului colo-rectal, în funcție de dimensiune (>1cm), predominența elementelor viloase și gradul ridicat de displazie [9,20].

Recto-colita ulcero-hemoragică și boala Crohn au risc crescut în apariția neoplaziei colo-rectale, datorită duratei și severității simptomelor [9,20,21].

Dozele mari de iradiere pelvină aplicate cresc riscul leziunilor intestinale ireversibile, primele leziuni apărute fiind cele rectale (ulcerații superficiale sau arii de granulație ale peretelui rectal anterior) [30,31,32].

Excreția secundară continuă a acizilor biliari după colecistectomie este crescută, fiind asociată o incidență mai mare a cancerului colonic proximal [33,34,35].

Apariția polipilor adenomatoși a fost corelată cu unele derivații uro-digestive (uretero-sigmoido-anastomoză) după o perioadă mare de timp de la efectuarea acesteia, polipi ce pot degenera malign [36,37,38].

CAPITOLUL IV

ANATOMIA PATOLOGICĂ A CANCERULUI DE RECT

IV.1. ASPECT MACROSCOPIC

Din punct de vedere macroscopic, se descriu patru forme histopatologice ale cancerului rectal:

Forma ulcerativă – ulcer cu marginile ridicate, neregulate, cu fund hiperemic acoperit de detritus necrotic, sângerând ușor la atingere cu colonoscopul, ocupând o parte mai mare sau mai mică din circumferința lumenului intestinal și este întâlnit preponderent la nivelul colonului drept și rectului

Forma vegetantă – aspect protuberant, conopidiform, polipoid, proeminând în lumenul intestinal, foarte frecventă sub forma ulcero-vegetantă, situată mai des la nivelul colonului drept

Forma inelară – în virolă, stenozantă, circumferențială, asociată cu forma ulcerativă, cu localizare mai frecventă la nivel rectal, joncțiune recto-sigmoidiană, colon stâng

Forma infiltrativă – difuză, asemănătoare linitei plastice gastrice, peretele fiind îngroșat, asociind ulcerații, lumen îngustat dar permeabil.

Tumorile vegetante, protuzive, polipoide prezintă un grad mai scăzut de malignitate, având un prognostic mai bun comparativ cu tumorile ulcerate, infiltrative, care au un grad crescut de malignitate [9,39,40,41].

Cancerele rectale sunt relativ bine circumscrise, iar o invazie extensivă submucoasă sau intramurală la distanță de marginea macroscopică este rară, astfel că rezecția distală în chirurgia cancerului de rect se poate efectua la 2 cm [21].

IV.2. ASPECT MICROSCOPIC

Adenocarcinomul rectal reprezintă cea mai frecventă formă de tumoră malignă rectală, în proporție de 90-95%. Carcinoizii rectali, sarcoamele, limfoamele reprezintă 5-10% din neoplaziile rectale [9,21,42,43].

Anatomo-patologic se descriu formele: adenocarcinomul, adenocarcinomul mucinos, carcinomul cu celule în „inel cu pecete”, carcinomul scuamos, adenocarcinomul scuamos, carcinomul cu celule mici, carcinomul nediferențiat, carcinomul medular, carcinoizii, sarcoame, limfoame.

Adenocarcinoamele sunt tumori maligne epiteliale glandulare tubulare sau viloase, cu capacitate de a produce mucină. Adenocarcinoamele mucinoase au un prognostic mai scăzut de supraviețuire la 5 ani față de tumorile nesecretante de mucină. Carcinomul cu celule în „inel cu pecete” este format în cea mai mare parte din mucină intracitoplasmatic. Carcinomul scuamos este alcătuit din celule scuamoase și keratină, iar carcinomul adeno-scuamos este format din adenocarcinom și celule scuamoase. Carcinomul nediferențiat are o structură anarhică, în care nu se poate distinge nici un element. Carcinozii rectali sunt reprezentați de noduli mici, gălbui localizați deasupra liniei dentate, pe pereții anterior și laterali rectali [9,21, 42,43].

IV.3. GRAD DE DIFERENȚIERE TUMORALĂ

Gradul de diferențiere celulară reprezintă gradul scăzut, moderat sau crescut de malignitate: G1 – tumoră bine diferențiată, G2 – tumoră moderat diferențiată, G3 – tumoră slab diferențiată și G4 – tumoră nediferențiată [9,21,44,45].

Neoplasmele rectale G1 și G2 sunt considerate a avea un grad scăzut de agresivitate, în schimb cele G3 și G4 au o agresivitate crescută. Tumorile moderat diferențiate reprezintă 60% din cazuri, cele bine diferențiate reprezintă 20% și tumorile slab diferențiate sau nediferențiate reprezintă 20% [9].

Din punct de vedere histopatologic, examinarea microscopică a marginilor tumorale are o mare importanță în prognostic, astfel că marginile neregulate au un prognostic mai puțin bun decât cele netede. Gradul de invazie a marginilor tumorale, inflamația, limfoidele și fibroblaștii peritumorali, invazia limfaticelor, venelor și spațiilor perineurale, dar și reacția limfoganglionară reprezintă elemente importante în analiza anatomo-patologică [9,39,40,46].

Cancerul de rect impune câteva aspecte importante. Datorită localizării sale, tactul rectal poate descoperi cu ușurință tumorile cu localizare rectală medie sau joasă, iar dacă tumora este deja prezentă, prin peretele rectal se poate extinde la mezorect, cu invazia structurilor de vecinătate, astfel încât chirurgia curativă nu mai poate fi realizată. Aparatul sfincterian reprezintă o adevărată provocare în chirurgia rectului, astfel încât intervențiile practicate trebuie să respecte principiul securității oncologice, dar să confere și o calitate a vieții atunci când este posibil (intervențiile chirurgicale pot păstra sau nu aparatul sfincterian, în funcție de localizare, dar trebuie avută o deosebită grijă la plexurile nervoase de vecinătate, lezarea lor producând tulburări urinare, de erecție și de ejaculare). „Downstaging”-ul și „downsizing”-ul tumoral în urma tratamentului neoadjuvant pot transforma o tumoră nerezecabilă în una rezecabilă [9,47,48].

Examenul anatomo-patologic urmărește caracteristicile:

Marginile de securitate longitudinale rectale (cranial și caudal) trebuie să fie la cel puțin 2 cm de tumoră

Marginea de securitate caudală pentru mezorect este de cel puțin 4 cm sub tumoră

Marginea circumferențială de securitate la distanță de tumoră este de cel puțin 2 mm. O distanță mai mică de 1 mm față de tumoră reprezintă o rezecție incompletă, având un scop paliativ, cu risc de recurență crescut [50]

Reflecția peritoneală joacă un rol important în relația cu tumora, piesa de exereză chirurgicală fiind analizată și după aspectul exterior, începând cu fața anterioară. Tumorile cu localizare deasupra reflecției peritoneale sunt considerate a fi asemănătoare comportamental celor cu localizare colonică. Alte tumori se situează atât deasupra cât și dedesubtul reflecției, iar altele sunt în întregime sub reflecția peritoneală. Analiza marginilor circumferențiale, mai ales în zonele neacoperite de peritoneu, este foarte importantă pentru a decela invazia tumorală. Tumora ar trebui să se afle la mai mult de 1 mm de marginea circumferențială pentru a fi rezecția completă, verificată prin colorarea cu un tuș special [50,51,52,53].

AJCC și Colegiul American al Anatomo-patologilor recomandă evaluarea de la 10 la 14 și de la 12 până la 18 ganglionilor limfatici pentru a identifica cu precizie cancerul colo-rectal în stadiu incipient [50,54,55].

Excizia totală de mezorect pentru neoplasmele rectale cu localizare medie și inferioară.

Marginile circumferențiale neinvadate tumoral se obțin prin disecția în planul fasciei mezorectului, fără distrugeri ale fasciei sau ale grăsimii mezorectale, în rezecțiile anterioare joase sau foarte joase de rect [9] .

Excizia în planul ridicătorilor anali evită recidiva locală în amputațiile de rect, piesa de excizie având aspect cilindric și nu de „cotor de măr” [9].

Specimenul chirurgical va fi analizat pentru prezența reziduului tumoral, astfel: Rx – nu se poate aprecia reziduul tumoral prezent, R0 – lipsa reziduului tumoral, R1 – prezența microscopică a reziduului tumoral, R2 – prezența macroscopică a reziduului tumoral [54].

IV.4. ISTORIA NATURALĂ ȘI MODUL DE DISEMINARE A CANCERULUI DE RECT

Polipii adenomatoși, polipoza adenomatoasă familială, rectocolita ulcero-hemoragică reprezintă cele mai frecvente boli precanceroase care pot duce la apariția cancerului rectal. Adenoamele viloase au cel mai mare risc de degenerare malignă, în funcție de mărimea și gradul displaziei. Deși foarte rar întâlnit la nivel rectal, melanomul malign are un prognostic nefast [21].

În ceea ce privește infiltrarea în grosime a peretelui rectal, un carcinom care infiltrează numai submucoasa și respectă structurile profunde este considerat a fi incipient (microcarcinom sau carcinom microinvaziv). Dacă limita submucoasei este depășită, se realizează o penetrare atât în profunzime, cât și circumferențială [9].

Extensia cancerului rectal se produce din aproape în aproape, intramural și intralumenal, apoi spre structurile adiacente, prin infiltrație celulară directă și invadarea vaselor sanguine și limfatice intra și extramurale.

Diseminarea metastatică a cancerului rectal implică patru mecanisme: prin contiguitate în și prin peretele rectal, prin cavitatea peritoneală, pe calea sistemului limfatic extramural și pe cale hematogenă [9].

Sediile cele mai frecvente de diseminare sunt: ficat, plămân, ganglioni limfatici regionali, corp vertebral și os, sistem nervos central, glande suprarenale.

Invazia locală se realizează axial, circumferențial și în grosimea peretelui rectal. Invazia directă începe de la nivelul mucoasei, traversând musculara mucoasei, musculara proprie și ajungând la peritoneu, acolo unde rectul este acoperit de acesta și la periprocțiu, în zonele lipsite de peritoneu. Invazia dincolo de aceste limite poate interesa elementele de vecinătate, în funcție de localizarea tumorii. La nivelul peretelui posterior, extinderea se face prin mezorect la fascia Waldeyer, realizând doar o încetinire a evoluției, fără a o putea opri. Prin depășirea acestei fascii, se realizează invazia în sacrum, coccis, plex sacrat. Anterior, invazia tumrorilor aflate sub reflecția peritoneală se realizează în prostată, vezicule seminale, vezică urinară la bărbat sau istm, col uterin, vagin, vezică urinară la femeie [9].

Invazia pe cale limfatică, calea comună de diseminare, se realizează prin invadarea limfaticelor din submucoasă și perirectal, apoi a limfoganglionilor. Calea de diseminare este posibilă fie prin permeație, din aproape în aproape, fie prin embolizarea limfaticelor și implantarea în limfoganglioni. Ganglionii limfatici regionali perirectali pot fi invadați tumoral fără a prezenta o creștere în dimensiuni, iar un ganglion mărit nu poate fi considerat invadat. Pentru a fi concludent rezultatul histopatologic, este nevoie de examinarea a cel puțin 12 ganglioni, cu mențiunea ulterioară a numărului total de ganglioni găsiți și examinați [9].

Metastazarea limfoganglionilor se produce pe stații: pararectal, intermediar, paraaortici, interaortocav. Clasificarea Dukes ia în discuție ganglionul vasului principal ligaturat în timpul intervenției chirurgicale (ganglionul apical)- reper important în analiza histopatologică.

Celulele tumorale pot invada ganglionii limfatici în ordinea menționată sau pot sări peste stații. Implantarea tumorală direct la distanță nu face obligatorie prezența invaziei limfoganglionare.

Diseminarea limfatică în cancerul de rect are loc pe cale ascendentă (cea mai importantă), pe cale laterală și pe cale descendentă sau distală, acestea din urmă fiind întâlnite în cancerele cu localizare subperitoneală [56,57].

Invazia pe cale hematogenă reprezintă antrenarea celulelor tumorale în vasele de neoformație sau în circulația venoasă. Prin intermediul sistemului port, se realizează implantarea celulelor tumorale în ficat, primul filtru pentru celulele tumorale, iar circulația sistemică metastazează în plămân, oase, creier, glande suprarenale [9,21].

Invazia peritoneală a cancerului rectal este posibilă la tumorile cu localizare în treimea superioară, unde rectul este acoperit de peritoneu pe partea anterioară și laterală și prin extinderea tumorală la seroasă, exfoliază și se răspândește în cavitatea peritoneală. Acest lucru este posibil și în interiorul lumenului rectal, când prin manipularea intraoperatorie a celulelor pot apărea recidive locale anastomotice, pelvine, perineale, la nivelul cicatricei abdominale, locurilor de trocar sau colostomiilor [9,21,58].

CAPITOLUL V

STADIALIZAREA CANCERULUI DE RECT

Stadializarea precisă a cancerului rectal poate fi realizată numai după excizia segmentului afectat și analiza anatomo-patologică, dacă nu sunt prezente determinări secundare. Factorii de prognostic în stadializare sunt considerați a fi: profunzimea invaziei tumorale, prezența limfoganglionilor infiltrați și prezența determinărilor la distanță.

În 1932, Cuthbert Dukes a propus un sistem de stadializare pentru cancerul de rect, compus din trei stadii, plecând de la tumora primară care metastazează în ganglionii limfatici regionali și la nivelul oragnelor situate la distanță, fără să ofere informații asupra invaziei vasculare perineurale, diferențiere histopatologică sau conținutul ADN din celula tumorală.

Sistemul Dukes a suferit multiple revizuiri, una dintre ele fiind modificarea Astler-Coller [9,21]:

Stadiul A – penetrarea tumorii, limitată la mucoasa rectală

Stadiul B1 – penetrarea tumorii la nivelul stratului muscular

Stadiul B2 – penetrarea tumorii prin musculară în seroasă

Satdiul C1 – stadiul B1 cu interesare ganglionară

Stadiul C2 – stadiul B2 cu interesare ganglionară

Stadiul D – boala metastazată la distanță.

American Joint Commission on Cancer a adoptat un sistem de stadializare internațional, bazat pe sistemul original al lui Dukes, care identifică profunzimea invaziei tumorale (T), interesarea ganglionilor limfatici regionali (N) și metastazele la distanță (M) [54, 59]:

T – tumora primară

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

T0 – nu există dovada tumorii primare

Tis – carcinom in situ: limitat la nivelul membranei bazale la nivel glandular (intraepitelial) sau la nivelul laminei propria (intramucosal), fără extensia prin muscularis mucosae în submucoasă

T1 – tumora invadează submucoasa

T2 – tumora invadează muscularis propria

T3 – tumora invadează prim muscularis propria subseroasa sau țesutul non-peritoneal pericolonic sau țesutul perirectal

T4 – tumora invadează direct alte organe sau structuri și/sau perforează peritoneul visceral:

T4a – tumora perforează peritoneul visceral

T4b – tumora invadează direct sau este aderentă la alte organe sau structuri:

Invazia directă în T4 include invazia altor organe sau structuri prin extensie directă la nivelul seroasei, confirmată la examenul microscopic (de exemplu, invazia colonului sigmoid de un carcinom cecal) sau pentru tumorile localizate retroperitoneal sau subperitoneal, invazia directă a altor organe sau structuri în virtutea extensiei dincolo de muscularis propria (o tumoră situată pe peretele posterior al colonului descendent poate invada rinichiul stâng sau peretele abdominal lateral; un cancer rectal mediu sau distal poate invada prostata, veziculele seminale, colul uterin sau vaginul)

Tumora care este aderentă la alte organe sau structuri, macroscopic, este clasificată cT4b. Cu toate acestea, în cazul în care nici o tumoră nu este aderentă, microscopic, clasificarea ar trebui să fie pT1-4a, în funcție de adâncimea anatomică a invaziei peretelui. Clasificările V și L ar trebui utilizate pentru a identifica prezența sau absența invaziei vasculare sau limfatice, iar factorul site-specific PN ar trebui utilizat în invazia perineurală.

N – ganglionii limfatici regionali

Nx – ganglionii limfatici nu pot fi evaluați

N0 – nu există nici o metastază la nivelul ganglionilor limfatici regionali

N1 – metastaze la nivelul a 1-3 ganglioni limfatici regionali:

N1a – metastază la nivelul unui ganglion limfatic regional

N1b – metastaze în 2-3 ganglioni limfatici regionali

N1c – depozit tumoral, satelit*, în subseroasă sau în țesut non-peritoneal pericolic sau perirectal fără metastaze în ganglionii limfatici regionali

N2 – metastaze la nivelul a 4 sau mai mulți ganglioni limfatici regionali:

N2a – metastaze în 4 până la 6 ganglioni limfatici regionali

N2b – metastaze în 7 sau mai mulți ganglioni limfatici regionali

Notă: * Un nodul peritumoral satelit în țesutul adipos pericolo-rectal al unui carcinom primar, fără dovezi histologice de ganglioni limfatici reziduali în nodul, poate reprezenta răspândirea discontinuă, invazie venoasă cu răspândire extravasculară (V1/2) sau o înlocuire totală de ganglioni limfatici (N1/2). Nodulii înlocuiți trebuie numărați separat ca noduli pozitivi din categoria N, în timp ce răspândirea discontinuă sau invazia venoasă ar trebui clasificate și numărate în categoria factorului site-specific al depozitelor tumorale.

Ganglionii limfatici regionali rectali sunt: ganglionii perirectali, sigmoidieni, mezenterici, artera mezenterică inferioară, laterali sacrați, presacrați, iliaci interni, promonto-sacrați, rectali superiori, mijlocii și inferiori. Numărul de ganglioni examinați și numărul de ganglioni invadați sunt evidențiate de rezultatul histopatologic.

M – metastazele la distanță

M0 – nu există metastaze la distanță

M1 – metastaze la distanță:

M1a – metastaze limitate la un organ (ficat, plămân, ovar, ganglioni limfatici non-regionali)

M1b – metastaze în mai mult de un organ sau în peritoneu

Tabel 1- Grupele de stadializare [59]:

CAPITOLUL VI

DIAGNOSTICUL CANCERULUI DE RECT

Diagnosticul cancerului rectal depinde de manifestările locale, regionale și sistemice.

Evaluarea locală a rectului se poate efectua prin examinarea digitală, examinarea cu recto-sigmoidoscopul rigid sau flexibil cu fibre optice. Examinarea digitală apreciază localizarea tumorii pe peretele canalului ano-rectal, marginea inferioară și marginea superioară (atunci când este posibil), extinderea la nivelul circumferinței lumenului, mobilitatea peretelui, eventuala extindere spre organele genitale sau urinare și extensia în ganglionii limfatici. Prin efectuarea recto-sigmoidoscopiei rigide se poate preciza fixarea la organele învecinate, gradul de obstrucție, aspectul macroscopic tumoral, distanța față de linia dințată muco-cutanată, dar și prelvarea de biopsii. Recto-sigmoidoscopia flexibilă cu fibră optică poate da o apreciere eronată în ceea ce privește distanța față de linia dințată muco-cutanată, care este foarte importantă în alegerea atitudinii terapeutice, în special dacă se poate conserva sfincterul sau nu [60,61]. Localizarea și mărimea tumorii nu depind de comportamentul acesteia. Tumorile bine diferențiate au un prognostic la distanță mai bun decât cele slab diferențiate. Agresivitatea mai mare la nivel tumoral se întâlnește în tumorile cu celule în „inel cu pecete” și în cele mucinoase.

Pentru a putea evalua extensia locală a tumorii trebuie depistată invazia în profunzimea straturilor rectale. Dacă este depășită musculara mucoasei, atunci tumora este avansată local, putând prezenta metastaze în ganglionii limfatici regionali și chiar la distanță. Profunzimea invaziei poate fi precizată prin ecografia endorectală, care identifică fiecare strat al rectului și poate preciza gradul infiltrației tumorale. Tot prin intermediul ecografiei transrectale se poate descrie prezența ganglionilor limfatici în grăsimea perirectală [62]. Computerul tomograf evaluează extensia locală tumorală, prezența ganglionilor limfatici regionali, prezența metastazelor hepatice și interesarea ureterală sau a altor structuri de vecinătatea. Rezonanța magnetică diferențiază cu acuratețe tumora, straturile rectale și fascia mezorectală, comparativ cu tomografia computerizată, putând identifica preoperator tumorile cu risc major de a avea margini circumferențiale pozitive [63,64]. Această precizare are rol important în stabilirea atitudinii terapeutice preoperatorie.

Evaluarea regională, efectuată cu ajutorul ecografiei transanale, computerului tomograf sau a rezonanței magnetice, are rol în depistarea gradului de rezecabilitate tumorală. Fixarea la structurile vecine în pelvis necesită o examinare completă a plevisului, pentru a verifica extensia la vagin și/sau ovare la femei, iar la bărbați extensia la prostată sau vezica urinară. Uneori este necesară efectuarea cistoscopiei cu biopsie pentru examinarea completă. Un factor important în stabilirea terapiei neoadjuvante (radio +/- chimioterapie) îl reprezintă gradul de fixare tumorală, care trebuie reevaluat imagistic după efectuarea acesteia, pentru a stabili evoluția leziunii inițiale (downstaging și/sau downsizing). Astfel, în funcție de răspunsul tumoral la terapia neoadjuvantă, se poate lua în considerare dacă intervenția chirurgicală va avea rol curativ sau paleativ rezecțional [65,66]. Rezecția extensivă trebuie să aibă în vedere starea generală a pacientului și vârsta acestuia. Gradul de infiltrație tumorală este greu de stabilit, deoarece multe cancere sunt însoțite de o importantă reacție inflamatorie peritumorală care poate fi confundată cu o invazie canceroasă. Preoperator, pacientul trebuie foarte bine evaluat din punct de vedere urologic. Dacă un ureter este invadat tumoral, este obligatoriu cunoașterea funcționalității celuilalt rinichi, evaluarea ce poate fi efectuată urografic sau prin administrare de substanță de contrast la examinarea tomografiei computerizate. Alegerea tipului de terapie neoadjuvante în cancerul rectal depinde de interesarea neoplazică a ganglionilor limfatici regionali. Chiar dacă tomografia computerizată, ecografia endorectală și examinarea digitală confirmă prezența adenopatiilor, nu se poate preciza gradul de infiltrare tumorală. Rezonanța magentică, tomografia cu emisie pozitronică sau folosirea de anticorpi monoclonali pot îmbunătății acest aspect al stadializării. Rata scăzută de recidive locale este asociată cu rezecția la 5 cm deasupra tumorii, rezecția sub polul caudal tumoral la 4 cm și excizia totală de mezorect, cu confirmarea histopatologică că aceste margini nu sunt infiltrate tumoral [67,68].

Extensia la distanță a cancerului rectal certifică prezența bolii generalizate, cu efectuarea terapiei în scop paleativ. Certificarea metastazelor hepatice sau pulmonare prin radiografii pulmonare, determinarea nivelului CEA, ecografii abdominale sau computer tomograf abdomino-pelvin cu substanță de contrast schimbă radical atitudinea chirurgicală față de tumora primitivă. Trebuie evaluată funcționalitatea renală, orice leziune suspectă fiind evaluată prin rezonanță magnetică sau angio-computer tomograf. Depistarea metastazelor ovariene sau în marea cavitatea abdominală este evaluată imagistic (ecografic, CT sau IRM). Datorită metastazării rare la nivel osos sau cerebral a cancerului rectal, examinarea acestor organe poate fi efectuată în cazul unei simptomatologii sugestive.

VI.1. TABLOUL CLINIC

VI.1.1 CANCERUL DE RECT NECOMPLICAT

Cel mai frecvent simptom îl reprezintă rectoragia. Deși rar este prezentă sub formă de sângerare importantă cantitativ, este exprimată prin sângerări reduse, sânge proaspăt, roșu, regăsit pe suprafața scaunului sau amestecat cu acesta. Rectoragiile pot apărea între defecații, după senzația falsă de scaun sau pot fi sub forma unor sângerări oculte, depistate doar prin teste specifice. Sângerarea vizibilă aduce pacientul la medic, mai ales dacă este importantă. Dacă sângerările sunt nesesizabile clinic (oculte), atunci se produce un răsunet hematologic, cu instalarea în timp a anemiei feriprive certificată de probele biologice. Rectoragiile pot fi asociate cu emisia de mucus sau glere mucoase, mai ales în stadiu incipient, cancere mai sus situate sau în tumori viloase. Prezența melenei ridică suspiciunea unei tumori situate pe colonul drept [9,21,69,70].

Tulburările de tranzit sunt caracterizate prin alternanța constipației cu diareea, cu predominența constipației, semn al instalării procesului stenozant al tumorii și al stadiului avansat al bolii. Apariția scaunului cu volum redus, subțire („creionat”) semnalează caracterul stenozant al tumorii [9,21].

Tenesmele apar în momentul în care în ampula rectală există o formațiune tumorală, determinând senzația imperioasă de defecație, fără a fi urmată de emisia de scaun [9,21].

Durerea este un semn nefavorabil, ea apare atunci când neoplasmul este într-un stadiu avansat și extensia loco-regională este importantă, cu atingerea plexurilor nervoase sau invadare osoasă. Durerea poate fi primul simptom în instalarea sindromului ocluziv [9,21].

Incontinența sfincteriană anală apare în cazurile cu tumori avansate local, cu invazia sfincterului anal.

În evoluția cancerului de rect pot apărea și semne nespecifice: scăderea ponderală importantă, fatigabilitate marcată, sindromul anemic, episoade subocluzive (dacă tumora este avansată), icterul (indică metastaze hepatice avansate).

Manifestările sistemice ce indică boala avansată, în stadiul metastazat sunt: durerea în cadranul abdominal drept superior, iradiată în umărul drept, având caracter continuu când este dată de distensia capsulei hepatice și fiind intermitentă dacă este cauzată de necroza sau hemoragia intratumorală. Hepatomegalia poate fi depistată în cadrul unui consult de rutină, fără ca pacientul să prezinte altă simptomatologie, necesitând identificarea tumorii primare [9,21,69,70].

VI.1.2. CANCERUL DE RECT COMPLICAT

VI.1.2.1. OCLUZIA

Stenoza, produsă prin extensia tumorii pe circumferința rectului, intraluminal cât și prin extensia de vecinătate cu prinderea altor segmente digestive (sigmoid sau ansă de intestin subțire căzută în Douglas), este o complicație cu consecințe redutabile prin colita ischemică consecutivă creșterii presiunii intraluminale într-un colon obstruat pe de o parte de tumora rectală, iar pe de altă parte de o valvă ileo-cecală competentă.

Obstrucția incompletă este caracterizată prin colici de intesitate medie, distensie abdominală, vărsături și întreruperea incompletă a tranzitului intestinal (colici abdominale intense calmate după emisia de scaun și gaze). Obstrucția completă a rectului se produce în timp îndelungat, astfel că simptomele sunt insidioase și dominate de accentuarea progresivă a tulburărilor de defecație, traduse prin „constipație”. Colonul situat în amonte de obstacol prezintă o peristaltică accentuată pentru a-l învinge, ulterior peristaltica fiind înlocuită de o distensie care progresează lent cu producerea unei importante acumulări de gaze și fluid în lumenul intestinal. Cu toate că secreția de fluid din lumen este continuă, absorbția la nivel intestinal este oprită. Cecul este segmentul unde se produce distensia maximă cu riscul apariției perforației diastatice.

Din punct de vedere clinic, treptat, abdomenul se destinde, fără a se altera starea generală evident, deoarece bolnavul poate îngurgita lichide și unele alimente solide, fără a-i declanșa voma, responsabilă de pierderile hidro-electrolitice care alterează starea generală. Numai atunci când obstrucția totală persistă netratată timp de 6-7 zile, apare voma. La examenul clinic se poate depista dilatarea cadrului colonic cât și distensia abdomenului, mai ales în flancuri. În cancerul rectal, palparea transabdominală nu poate depista tumora, în schimb tușeul rectal depistează tumora în aproape toate cazurile, deoarece aceasta chiar dacă este mai sus situată, tinde să fie plonjată distal de presiunea intraluminală. Diagnosticul este susținut de examenul radiologic simplu, care prin evidențierea segmentului destins, poate stabili și locul de implantare al tumorii.

De asemenea, se poate produce ocluzie și datorită metastazării în cavitatea abdominală, atât în marea cavitate cât și prin extensia unei metastaze hepatice. [9,21,22]

VI.1.2.2. PERFORAȚIA

În cancerul de rect perforația poate fi asociată fie cu peritonită generalizată, fie cu pelviperitonita. Peritonita generalizată este o complicație severă datorită stării septice grave pe care o determină peritonita stercorală. Din punct de vedere clinic, predomină semnele generale specifice unei stări septice cu prăbușire hemodinamică. Atunci când septicitatea se manifestă doar la locul de perforare tumorală apare emfizemul și/sau abcesul subcutanat. Deoarece simptomatologia nu este prea zgomotoasă, iar starea generală nu se alterează decât târziu în evoluția bolii, uneori bolnavul se poate prezenta la primul consult cu o fistulă stercorală suprapubiană. Semnele unei perforații în marea cavitate sunt mai rar întâlnite în cancerul de rect datorită situației sale în cea mai mare parte extraperitoneală. În cancerele de rect avansate se pot întâlni mai frecvent fistulizări în organele învecinate (sigmoid, intestin subțire, vezică urinară, vagin, prostată, vezicule seminale). [9,21,22]

VI.1.2.3. HEMORAGIA

Sindromul anemic este expresia unor hemoragii repetate, cu cantități mici de sânge sau a hemoragiilor oculte, determinând anemia feriprivă. Mai rar se produce o sângerare masivă, aceasta putând să apară în cazul tumorilor exofitice, vegetante, care evoluează cu necrozarea unui segment tumoral și prin eliminarea sa să se producă rectoragie cu sânge roșu proaspăt.

Alte complicații nespecifice care pot să apară în cazul extensiei loco-regionale a cancerului de rect sunt semnele urinare ce poate duce la hidronefroză, insufuciență renală, invazie în prostată și veziculele seminale sau de fistulizare în aparatul urinar.

În evoluția cancerului de rect, așa cum este descris în tabloul clinic, se constată că cea mai mare parte a simptomelor apar tardiv, sunt nespecifice sau se datorează unor complicații ale bolii. Pentru a încerca depistarea în stadiu util al cancerului de rect trebuie o evaluare a pacienților cu risc crescut de a dezvolta acest tip de cancer prin metode de screening. Depistarea în stadiu cât mai incipient duce la o scăderea a mortalității prin acest cancer. Atât colonoscopia cât și irigografia sunt explorări de screening agresive, dar cu sensibilitate și specificitate mare, putând despista atât tumori cât și polipi adenomatoși recto-sigmoidieni care au un mare potențial de transformare neoplazică. Prin screening se urmărește determinarea populației cu risc, strategii de evaluare, studii de cost-eficiență și accesul la fonduri și tehnologii. [9,21,22]

VI.2. STRATEGII DE SCREENING

VI.2.1. TUȘEUL RECTAL

Tușeul rectal reprezintă o examinare obligatorie a fiecărui pacient, mai ales trebuie efectuat la examenul fizic anual la fiecare om cu vârsta de peste 40 ani, pentru a decela atât cancerul de rect situat jos cât și unele afecțiuni ale prostatei. Dacă se poate obține și un fragment de scaun la efectuarea tușeului, se poate efectua testul pentru determinarea sângerărilor oculte. Tușeul rectal se poate realiza atât în poziție genu-pectorală, poziție pentru talie perineală și poziție verticală a bolnavului, ce permite palparea tumorilor mai sus situate. Tușeul rectal va aprecia: marginea inferioară a tumorii, marginea superioară a craterului (atunci când este posibil), localizarea pe peretele ano-rectal, extinderea la nivelul circumferinței lumenului, mobilitatea peretelui, eventuala extindere spre organele genitale sau urinare. La extragerea degetului examinator se va cerceta eventuala prezență a sângelui și caracterul acestuia. Cancerul rectal este dur la palpare, nedureros, cu margini abrupte, sângerează ușor, perete rectal pierzându-și suplețea în jurul său în sens circumferențial. Tușeul rectal asociat cu tușeul vaginal precizează gradul de propagare al tumorii situat pe peretele anterior rectal spre fundul de sac vaginal și parametre [9,47,71,72].

Poziția genu-pectorală oferă posibilitatea palpării unei tumori situate la 10-12 cm, prin compresia perineului la tușeul rectal. Se poate constata hipotonia sfincterului care poate rămâne deschis după terminarea tușeului [73].

VI.2.2. PROCTOSIGMOIDOSCOPIA FLEXIBILĂ, COLONOSCOPIA

Examinarea endoscopică se efectuează în scopul depistării formațiunilor tumorale și a polipilor, excluderii leziunilor sincrone și oferă posibilitatea biopsiei tumorii primare pentru confirmarea histopatologică a malignității.

Explorării endoscopice se indică în cazurile:

simptome sugestive pentru o afecțiune a anusului, rectului și colonului (pierdere de sânge roșu prin anus, eliminare de secreții muco-purulente, diaree, modificări ale tranzitului intestinal, simptome date de hemoroizi, fisuri, fistule anale),

evaluarea gradului de activitate a unei boli (recto-colita ulcero-hemoragică, boala Crohn, alte afecțiuni inflamatorii, ischemice sau infecțioase),

prelevare de biopsii (examen histologic, bacteriologic, parazitologic),

persoane cu vârstă peste 45 ani sau peste 55 ani care prezintă risc crescut de a dezvolta cancer colo-rectal [74,75].

VI.2.3. TESTUL SÂNGERĂRILOR OCULTE

Testul este folosit pentru depistarea sângerărilor constante dar nesesizabile în scaun, depistarea pierderilor sanguine fiind evidențiată prin oxidarea unui component fenolic prin adiția de hidrogen peroxid (test Haemocult). Reacții fals pozitive pot apărea în cazul adenoamelor și a altor boli inflamatorii colonice, inclusiv de consumul de alimente bogate în peroxidaza-like. Testul Hemo-Quant detectează prezența sângelui prin detectarea hemului în porfirine fluorescente, nefiind afectat de peroxidaza din dietă [9,21,76,77,78].

VI.3. DIAGNOSTICUL PARACLINIC

VI.3.1. TESTE HEMATOLOGICE

Testele hematologice care se impun la pacienții cu cancer rectal sunt:

hemoleucograma completă- pentru depistarea anemiei în cazul sângerărilor cronice

transaminazele hepatice, fosfataza alcalină, gama-glutamil transpeptidaza, lactico-dehidrogenaza, bilirubinele- pot fi modificate în interesarea metastatică a ficatului

VSH va fi crescut

CEA (antigenul carcinoembrionar)- dozarea în cazul carcinomului colo-rectal pare să fie cea mai importantă utilizare a acestui marker. Nivelele serice ale acestui antigen oncofetal trebuie evaluate preoperator și postoperator la 2-6 săptămâni. Un nivel crescut persistent după rezecția tumorii poate indică persistența tumorii, iar nivelele crescute după o normalizare inițială postoepratorie poate sugera recidiva tumorală locală sau prezența unei boli care determină creșterea nivelului CEA: boală hepatică sau pulmonară, boală inflamatorie a colonului, fumatul, pancreatite, insuficiență renală și alte cancere (pulmonar, sân, stomac, pancreas). Acest antigen se găsește în carcinoamele care derivă din endoderm, intestin, pancreas și ficatul normal fetal. Nu se găsește în mucoasa normală a colonului, ci în cancerele colo-rectale [79,80,81].

Antigenul tumoral 19-9 (CA 19-9)- este un glicolipid care, la adult, se găsește în concentrații foarte mici la nivelul organelor gastro-intestinale și în țesutul pulmonar, iar concentrații crescute în secrețiile celulelor mucoase (salivă, lichid amniotic, la nivelul chisturilor)[82,83,84,85].

Alți markeri tumorali: alaniltransferaza și galactosiltransferaza sunt prezenți în cazurile cu tumori în stadii avansate.

VI.3.2. STUDII IMAGISTICE

VI.3.2.1. Radiografia toracică- pentru decelarea metastazelor pulmonare, dar și explorare necesară în vederea actului anestezico-chirurgical [21].

VI.3.2.2. Radiografia abdominală simplă- este o investigație simplă, ușor de efectuat și poate fi utilă în cazurile complicate, venite în urgență, la care se poate depista perforația sau ocluzia, fără a preciza sediul perforației. Această tehnică nu este specifică și poate numai orienta asupra nivelului ocluziei [21].

VI.3.2.3. Irigografia simplă sau cu dublu contrast – reprezintă introducerea treptată sub ecran a substanței de contrast, precum și insuflarea de aer și necesită o pregătire bună a colonului înainte de efectuarea acesteia. Deși endoscopia digestivă inferioară este foarte răspândită, irigografia își menține un loc important în diagnosticul leziunilor recto-colonice, fiind utilă pentru excluderea leziunilor sincrone de la nivelul altor segmente ale colonului, dar și pentru depistarea situațiilor anatomice particulare, arată întinderea leziunii în sens cranial și în special raportul față de sfincterul anal, distanța față de linia ano-cutanată. Aceste informații ajută la stabilirea atitudinii terapeutice- instituirea tratamentului neoadjuvant și tehnica chirurgicală (dacă este posibilă tehnica de salvare a sfincterului) [21,86].

Examinarea în dinamică a rectului și colonului prin irigografie poate descoperi leziuni de mici dimensiuni, infiltrative în peretele colonic, fără expresie clinică evidentă încă.

Radiologic, pot fi descrise leziuni ulceroase la nivelul rectului (acestea sunt rare, 5% din totalul afecțiunilor maligne dau imagini pur ulcerate), puțin în relief față de conturul normal al rectului, imagini asemănătoare imaginilor de nișă malignă de la nivelul stomacului și esofagului. Imaginile lacunare uniparietale vizibile radiologic sunt situate mai ales la nivelul rectului abdominal și a joncțiunii recto-sigmoidiene. Stenoza strânsă, neregulată, care deformează anatomia regiunii și care la insuflarea cu aer nu se destinde, rămânând rigidă, permițând sau nu trecerea bariului în amonte de leziune este cea mai adesea formă [87,88].

Irigografia cu dublu contrast este mai precisă decât irigografia simplă, deoarece după evacuarea bariului și insuflarea de aer, poate descrie leziuni de mici dimensiuni, polipi colonici care în mod normal sunt acoperiți de cantitatea mare de bariu introdusă prin clismă. Poate decela o eventuală fistulă între rect și organele vecine (vagin sau vezică urinară). Datorită faptului că poate omite 5-10% din leziunile mici ale mucoasei, ea trebuie asociată cu proctosigmoidoscopia flexibilă sau înlocuită cu colonoscopia sau cu videocapsula endoscopică [89,90,91].

VI.3.2.4. Ecografia endorectală

Ecografie endorectală are un rol important în stadializarea preoperatorie a cancerului rectal pentru că [9,72,92]:

oferă detalii cu privire la profunzimea invaziei și interesării ganglionilor limfatici mezorectali (parametrii foarte importanți în prognostic)

are rol important în alegerea tipului de intervenție chirurgicală, putând ajuta la stabilirea nivelului rezecției și de impunere a tehnicilor de conservare a sfincterului

are rol important în selecția pacienților care pot beneficia de tehnici de excizie locală ( excizia transanală microchirurgicală)

ajută în stabilirea stadializării preterapeutice, având mare valoare în stadializarea tumorii, astfel, pentru tumorile în stadiile T3 și T4 se poate aplica tratament neoadjuvant radioterapic (și/sau chimioterapic) în vederea conversiei lor într-un stadiu mai mic ce poate beneficia de intervenție chirurgicală

poate fi folosită în urmărirea pacienților operați cu cancer rectal pentru depistarea recidivelor la nivel local.

Pentru obținerea unor imagini bune și pentru precizarea extensiei afecțiunii neoplazice rectale sunt necesare aparate de ecografie perfomante.

Cel mai important rol al ecografiei transanale în cancerul rectal este diferențierea straturilor rectului în corelație cu straturile histologice. Tumorile sunt vizibile ecografic ca structuri hipoecogene care distrug straturile normale ale peretelui rectal, făcând posibilă distingerea profunzimii invaziei neoplazice.

Stadializarea preterapeutică eco-endorectală [9]:

uT0- tumoră limitată la mucoasă (adenom vilos)

uT1- tumoră extinsă până la submucoasă cu al treilea strat hiperecogen integru

uT2- tumora invadând musculara propria cu întreruperea continuității celui de-al treilea strat hiperecogen

uT3- tumora penetrând musculara proprie și interesând grăsimea perirectală

uT4- tumora invadează structurile adiacente

uN0- absența metastazelor în ganglionii limfatici

uN1- metastaze în ganglionii limfatici regionali.

Diferențierea dintre T2, care invadează submucoasa până la musculara proprie și T3, care invadează adventicea, este greu de realizat. T4 este considerată tumoră voluminoasă care se întinde în țesuturile perirectale. Aprecierea prezenței metastazelor în ganglionii limfatici regionali are o mai mare acuratețe în comparație cu precizarea lipsei de invazie limfatică, sensibilitatea fiind mai mare decât specificitatea. Nodulii limfatici de mici dimensiuni (2-3 mm) sunt vizibili, dar nu se poate aprecia cu certitudine caracterul lor invadat. Nodulii limfatici pot fi diferențiați ecografic privind caracterul malign sau benign, dar nu sunt date certe de diagnostic al malignității. Nodulii hiperplazici pot fi măriți, alungiți, cu ecodensitate la limită, dar fără a fi semn de siguranță, în schimb, nodulii cu invazie neoplazică sunt hipoecogeni, slab delimitați, rotunjiți. [93,94,95,96,97]

VI.3.2.5. Ecografia hepatică

Ecografia hepatică standard permite decelarea leziunilor secundare, metastatice. Metastazele sunt mai frecvent multiple, dar se pot întâlni și leziuni secundare. Aspectul ecografic al metastazelor hepatice este variabil și nu pot fi definite asociații între tipul histoplogic al tumorii și aspectul ecografic [9,21].

Ecografia intraoperatorie este folosită în special în chirurgia hepatică, pentru identificarea arborațiilor vasculare portale, arteriale și biliare în rezecțiile hepatice, precizând limitele tumorale.

VI.3.2.6. REZONANȚĂ MAGNETICĂ, COMPUTER TOMOGRAF

Evaluarea cancerului rectal preoperator prin modalități imagistice certe, precum ecografia endorectală și IRM, stabilește adâncimea penetrării tumorale și metastazelor limfonodulare locale [62].

Informații suplimentare privind extensia bolii și apariția metastazelor la distanță poate fi determinată preoperator prin intermediul computerului tomograf. Prin urmare, ecografia endorectală sau IRM-ul pelvin și scanarea CT a toracelui, abdomenului și pelvisului sunt recomandate în diagnosticul de stadializare a cancerului rectal. Computerul tomograf trebuie efectuat cu substanță de contrast administrată atât intravenos cât și oral, iar dacă CT este insuficient sau substanța de contrast intravenoasă este contraindicată, atunci rezonanța magnetică abdomino-pelvină cu contrast alături de computer tomograf toracic fără contrast ar trebui luate în considerare. PET-CT nu este indicat de rutină, dar în cazul în care acesta este efectuat, nu poate înlocui examinarea CT cu substanță de contrast. PET-CT ar trebui folosit doar pentru o constatare echivocă a CT-ului cu substanță de contrast sau la pacienții cu contraindicație absolută de administrate a substanței de contrast intravenos [98,99,100,101].

Rezultatele unei meta-analize a 90 de studii implicând ecografia endoscopică, IRM și CT în stadializarea preoperatorie a cancerului rectal au demonstrat că ecografia endoscopică și IRM au sensibilitate similară ridicată pentru evaluarea în profunzime a penetrării tumorale în muscularis propria (94%), cu toate că ecografia endoscopică s-a dovedit a fi mai specifică decât IRM în evaluarea extensiei locale tumorale (86% vs 69%) [63]. Doar un număr limitat de studii care au folosit CT-ul în scopul stadializării tumorii (T) au fost efectuate și în prezent nu este considerat ca fiind o metodă optimă în evaluarea extensiei penetrării tumorale [63,64]. Evaluarea corectă a statusului nodulilor este una dintre cele mai mari provocări în stadializarea preoperatorie a cancerului de rect. În meta-analiza efectuată de Bipat et al [63], sensibilitatea și specificitatea celor trei modalități de imagistică pentru evaluarea cu exactitate a implicării limfonodulare au fost comparabile: CT (55% și 74%), ecografia endoscopică (67% și 78%) și IRM (66% și 76%). Totuși, doar CT și IRM pot evalua limfonodulii iliaci, mezenterici sau retroperitoneali [63]. Rezultatele unei alte meta-analize recente care include 84 de articole indică faptul că nici una din cele trei modalități de imagistică nu este semnificativ superioară față de o altă metodă cu privire la determinarea exactă a stadializării N tumorale [65]. Un dezavantaj al ecografiei endoscopice este gradul ridicat de dependență al operatorului [63]. Un avantaj al IRM-ului este că furnizează imagini precise ale structurilor moi ale mezorectului, incluzând fascia mezorectală, astfel încât să furnizeze informații despre marginea de rezecție circumferențială înainte de chirurgia radicală [64,65,66]. Publicate recent rezultatele follow-up-ului la 5 ani ale studiului Mercury au arătat că rezonanța magentică cu înaltă rezoluție poate evalua cu exactitate marginea de rezecție circumferențială preoperator, diferențiind pacienții cu risc scăzut și risc crescut de boală [67]. Pacienții cu margini circumferențiale de rezecție curate pe IRM au o supraviețuire globală la 5 ani de 62,2% comparativ cu 42,2% la pacienții care prezintă invadarea marginii de rezecție circumferențiale la IRM [68].

VI.3.3. PROCEDEE INVAZIVE

VI.3.3.1. Proctosigmoidoscopia flexibilă

Această explorare endoscopică se efectuează în scopul identificării tumorii primare și a biopsierii acesteia pentru confirmarea histologică a malignității, dar și a excluderii leziunilor sincrone sigmoidiene. Procedeul trebuie asociat cu o clismă cu dublu contrast bariu-aer pentru examinarea întregului colon, atunci când nu se poate efectua colonoscopia pe tot cadrul colic datorită dimensiunilor tumorii sau poziției sale care obstruează parțial lumenul [9,21].

VI.3.3.2. Colonoscopia

Aproximativ 5-10% din leziuni pot fi omise din cauza unghiurilor greu vizibile datorită variațiilor anatomice sau a unui colon sigmoid sau transvers foarte lung sau fixat datorită unor intervenții chirurgicale anterioare sau a unor procese inflamatorii cum ar fi diverticulitele. Este posibilă prelevarea de biopsii în scopul diagnosticului histopatologic al tumorii pentru planificarea conduitei terapeutice [9,21].

CAPITOLUL VII

TRATAMENTUL CANCERULUI DE RECT

VII.1. PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN CANCERUL DE RECT

Chirurgia cancerului de rect cu viză curativă are în vedere următoarele principii:

excizia completă a tumorii primare

excizia teritoriului de drenaj limfatic

manipularea minimală a tumorii primare

ligatura precoce a vaselor mezenterice

ligatura lumenului proximal și distal de tumoră

aplicare de agenți topici tumoricizi

ligaturi vasculare înalte

excizia totală de mezorect

limfadenectomia pelvină extinsă

rezecție în bloc cu orice organ invadat.

Factorii cei mai importanți de care depinde alegerea tipului de intervenție chirurgicală sunt: localizarea tumorii, extensia tumorii și factorii care țin de particularitățile pacientului. Dorința pacientului de conservare a sfincterului anal nu trebuie să oblige chirurgul să compromită dorința de radicalitate sau de rezecție curativă.

Localizarea tumorii se referă la localizarea pe verticală, precum și a poziției acesteia (anterior, posterior, stâng sau drept lateral) în lumen. Poziția pe verticală față de linia dințată până la limita inferioară a tumorii exprimată în centimetri este în mod standard măsurată pe rectoscopul rigid. Orientarea radială a tumorii capătă importanță în momentul invaziei organelor vecine în pelvis. Anterior, invazia tumorală poate interesa vaginul, uterul, vezica urinară, prostata sau veziculele seminale. Lateral, invazia se poate produce în peretele pelvin, vase iliace, uretere. Posterior, tumora poate invada sacrul, mușchii ridicători și nervii autonomi.

Extensia tumorii se referă la dimensiunile ei, tipul de creștere (ulcerat, exofitic), invazia organelor învecinate, prezența metastazelor locale sau la distanță.

Decizia gestului chirurgical este influențată de variabilele pacientului: vârsta biologică este mai importantă decât vârsta cronologică, comorbiditățile importante pot avea un risc mai mare de complicații perioperative.

Principalele intervenții chirurgicale cu viză curativă aplicabile cancerului de rect sunt următoarele:

Proceduri locale: rezecție transanală, microchirurgia endoscopică transanală, excizie fibroendoscopică, excizie locală abord posterior, electrocoagulare, vaporizare cu laser, crioterapia, terapie fotodinamică, iradiere endocavitară.

Rezecții: abord posterior trans-sfincterian sau trans-sacral, proceduri de coborâre, Hartmann, amputația de rect, rezecție anterioară cu anastomoză colo-rectală sau colo-anală, cu sau fără rezervor J.

Alegerea și practicarea unei tehnici chirurgicale depinde de starea generală a pacientului, de evoluția locală și sistemică a bolii, de stadiul bolii.

Cele mai importante tehnici folosite pentru tumorile rectale sunt amputația de rect și rezecția anterioară de rect. Tumorile situate la nivelul treimii superioare a rectului se practică rezecție anterioară de rect pe cale abdominală, iar tumorile situate în treimea inferioară beneficiază de amputație de rect. În ceea ce privește tumorile de rect din treimea medie, stabilirea tehnicii chirurgicale preoperator (rezecție anterioară de rect sau amputație) este foarte dificilă, depinzând de localizarea tumorii, păstrarea celor 2 cm sub tumoră, tipul histologic al tumorii, de conformația pacientului, de stadiul bolii, de asocierea unor condiții speciale: ocluzie, perforație. Tehnica Hartmann se folosește în general în cazurile în care intervenția are viză curativă, starea generală a pacientului nu este favorabilă și tumora poate fi rezecată în siguranță sau în cazurile în care rezecția are rol paleativ. Factorii dependenți de tumoră și de bolnav care pot influența alegerea tehnicii chirurgicale sunt: localizarea tumorii față de linia ano-cutanată, profunzimea invaziei, extensia locală și la organele vecine, metastazele la distanță, tipul histologic tumoral, gradul de diferențiere tumorală, funcția sfincteriană a pacientului, tulburări anterioare ale funcționării intestinale (diaree, colite, polipoză), condiții ce afectează întreținerea colostomiei (orbi, artritici, afecțiuni psihiatrice), tipul android sau ginecoid al pelvisului. [9,21]

VII.1.1. AMPUTAȚIA DE RECT

Amputația de rect presupune excizia sigmoidului, rectului și anusului, împreună cu vasele sanguine și limfatice. Perineul se poate închide sau nu, cu efectuarea colostomiei definitive în fosa iliacă stângă. Operația poate fi efectuată de o echipă sau două echipe, cu pacientul în decubit dorsal, cu un timp cu pacientul în poziția de litotomie. Preoperator, pacientul este informat și își dă acordul cu privire la efectuarea, plasarea și funcționarea colostomiei, inclusiv cu privire la eventualele complicații ce pot surveni la nivelul colostomiei, dar și cu privire la disfuncționalitatea urinară și sexuală. Preoperator, se efectuează o pregătire completă a colonului, mecanic și cu antibiotic.

Poziția de litotomie sau poziția Lloyd-Davies permite accesul simultan la nivel abdominal și perineal. Gambele sunt fixate pe suporți, cu coapsele și gambele parțial flectate, pentru a avea un acces bun asupra perineului, pentru a favoriza întoarcerea venoasă. Trebuie efectuată profilaxia trombozelor venoase cu heparină cu moleculă mică. Se montează sondă nazogastrică și sondă urinară.

Cel mai frecvent abord este cel median suprapubian prelungit paraombilical, oferind o lumină bună în pelvis și spațiu suficient în efectuarea colostomiei. Prelungirea cranială a inciziei se poate efectua dacă nu este spațiu suficient în mobilizarea unghiului splenic sau pentru efectuarea unor intervenții sincrone asupra ficatului.

Explorarea cavității peritoneale este cel mai important timp, cu identificarea leziunii locale cu precizarea operabilității, explorarea cadrului colic și a întregii cavități abdominale, depistarea de leziuni colonice sincrone sau a altei patologii abdominale asociate, examinarea ficatului, depistarea de ganglioni limfatici invadați.

Expunerea adecvată a pelvisului este foarte importantă în chirurgia rectului. Se protejează plaga cu câmpuri, se folosesc depărtătoare autostatice, valve, se folosește poziția Trendelenburg cu izolarea etajului supramezocolic.

Mobilizarea sigmoidului și mezenterului său spre medial permit decolarea colo-parietală în planul complet avascular, cu identificarea vaselor gonadale și a ureterului. Artera mezenterică inferioară este identificată, izolată și ligaturată imediat după emergența arterei colice stângi sau la originea din aortă. Secționarea colonului proximal se efectuează astfel încât să se obțină o colostomă bine vascularizată, fără tensiune pe ansă.

Disecția pelvină rectală se efectuează în planul avascular posterior, cu tracționarea rectului anterior. La nivelul promontoriului se identifică plexul hipogastric, care în cele mai multe cazuri poate fi disecat în mezorect și conservat. Planul corect al disecției se află posterior de planul arterei rectale și anterior de fascia endopelvină, ce permite conservarea nervilor și funcției genito-urinare, excizia în bloc a mezorectului lateral și anterior. La nivelul escavației pelvine se secționează ligamentul recto-sacral și se evită disecția boantă deoarece este imprecisă, sângerândă și poate compromite excizia totală de mezorect. După efectuarea acestui timp al intervenției, rectul se poate mobiliza ușor și poate fi retractat mult mai ușor afară din pelvis. În lateral, se disecă aripioarele rectale cu secționarea vaselor rectale mijlocii și nervii autonomi. Planul anterior se disecă prin tracționarea posterioară rectală și mobilizarea vezicii urinare cu ajutorul valvelor retractoare. La bărbați, fascia Denonvilliers este disecată distal până la baza prostatei. La femei, spațiul recto-vaginal este disecat de peretele rectal cu ajutorul electrocauterului sau foarfecei. Dacă este invadat vaginul, atunci se rezecă în bloc tumora cu peretele posterior vaginal. Disecția pelvină este considerată completă când inelul sfincterian anal este vizibil pe toate părțile.[102,103]

La nivel perineal, se efectuează incizia eliptică circumscriind sfincterul anal, delimitarea fiind dată de mijlocul perineului anterior, vârful coccisului posterior și tuberozitățile ischiatice lateral, incizie care trebuie să permită ridicarea întregului aparat sfincterian și închiderea perineului fără tensiune. Dacă se impune excizia peretelui vaginal posterior, se include în incizie. Se disecă în spațiul fosei ischio-rectale până la mușchii ridicători anali, fără îndepărtarea prea mare în acest spațiu și fără apropierea prea mult de tumoră. Spațiul recto-perineal este accesat la nivelul ligamentului anococcigian, cu pătrunderea în spațiul presacral unde se efectuează incizia mușchilor ridicători anali. La bărbați, disecția anterioară este mai laborioasă, datorită vecinătății cu partea membranoasă a uretrei, a prostatei și a veziculelor seminale. La femei, disecția septului recto-vaginal este mai facilă și se recurge la excizia peretelui vaginal posterior în bloc cu tumora, dacă este suspiciunea de infiltrare a acestuia.

Piesa de rezecție este extrasă prin plaga perineală, care apoi este închisă în straturi anatomice, inclusiv reconstrucția vaginală, dacă se impune.

Colostomia se efectuează în fosa iliacă stângă prin exteriorizarea capătului distal al sigmoidului sau colonului descendent, după traversarea peretelui abdominal. Incizia la nivelul tegumentului este de 2-3 cm, cu secționarea longitudinală a aponevrozei dreptului abdominal, disocierea fibrelor musculare și secționarea peritoneului. Capătul distal colonic împreună cu mezoul trebuie poziționate corect, fără a fi în tensiune sau răsucite în ax, cu fixarea la aponevroză cu câteva fire, pentru a evita mobilizarea ansei după calibrarea orificiului colostomei. Maturarea colostomiei se efectuează prin sutura colonului la piele cu fire separate.

Cavitatea abdominală se drenează cu tuburi de dren exteriorizate la tegument prin fosa iliacă dreaptă, datorită suprafeței mari deperitonizate și intens secretoare de limfă. [104,105]

VII.1.2. REZECȚIA ANTERIOARĂ DE RECT

Tehnica implică mobilizarea completă a rectului, secționarea ambelor ligamente laterale și realizarea anastomozei sub reflecția anterioară peritoneală. Pacientul este așezat în poziția de litotomie pentru accesul liber la nivel abdominal și perineal a dispozitivelor de sutură mecanică.

Disecția inițială este aceeași ca la amputația de rect descrisă mai sus. Secționarea cranială se efectuează la nivelul colonului descendent sau la nivelul sigmoidului superior, cu excizia limfonodulilor aferenți mezentericei inferioare, împreună cu aceasta sau până la emergența arterei colice medii.

Secționarea caudală (rectală) se realizează la cel puțin 2 cm sub tumoră pentru a evita recidivele datorate persistenței celulelor tumorale. Mezorectul trebuie excizat în totalitate pentru tumorile de rect mijlociu și inferior, cu păstrarea unei tranșe distale rectale eliberată de țesutul adipos și de țesutul limfatic de cel puțin 4 cm pentru efectuarea anastomozei. Trebuie avut în vedere capătul distal rectal ce urmează a fi anastomozat să fie bine vascularizat de către vasele rectale inferioare. Tumorile rectale cu localizare superioară necesită excizia mezorectului cu 3-4 cm sub linia de incizie pentru sterilizarea piesei [106,107]. Manevrele de mobilizare alungesc rectul și facilitează rezecția distală. Capătul distal rectal restant va fi spălat cu soluții dezinfectante sau agenți citotoxici, iar pentru a evita contaminarea se plasează fie o pensă de coprostază în L sau se realizează secționarea cu dispozitive de sutură mecanică. Efectuarea anastomozei trebuie să urmărească buna vascularizație a ambelor capete ce urmează a se asambla, fără tensiune, iar ambele segmente trebuie sa aibă toată circumferința în contact. Calibrul celor două capete trebuie să fie egal și să nu se contamineze țesuturile din jur în timpul manevrei.

Anastomoza poate fi efectuată manual, cu plasarea a câteva fire sero-musculo-seroase pe tranșa posterioară, apoi suturarea celor 2 capete la nivel posterior și anterior- plan total și completarea planului anterior sero-musculo-seros. Sutura se poate efectua cu fire separate sau sutură continuă.

Anastomoza mecanică se realizează cu staplere mecanice. Pentru închiderea capătului distal se poate folosi staplerul liniar TA sau staplerul endo-Gia cu rezervă roticulatoare, iar pentru efectuarea anastomozei se folosesc staplere circulare endolumenale EEA. Anastomozele se pot efectua fie termino-terminal, fie latero-terminal. Dispozitivele mecanice au diferite dimensiuni. Pentru staplerele liniare TA și endo Gia roticular cel mai frecvent este utilizată dimensiunea 45 mm, iar pentru staplerul circular endolumenal EEA 28, 31, 33 mm.[104]

VII.1.3. EXCIZIA TOTALĂ DE MEZORECT

Heald și col.[108] accentuează disecția precisă, sub controlul direct al vederii planului între fascia endopelvină și fascia mezorectului, excizia mezorectului cu fascia viscerală integră și păstrarea fasciei pelvine și a plexurilor nervoase autonome.

Excizia totală de mezorect conduce la: o rată mică de recidive, în special când este combinată cu iradierea preoperatorie, rata mare de intervenții în care se conservă aparatul sfincterian cu reducerea numărului de colostome urmate după amputațiile de rect, conservarea nervilor pelvini cu buna funcționare a vezicii urinare și diminuarea disfuncțiilor sexuale.[109]

După excizia totală de mezorect, numărul recidivelor loco-regionale este mai mic. Tehnica presupune ridicarea în totalitate a rectului împreună cu vasele sanguine și ganglionii limfatici regionali, împreună cu fascia perirectală, marginile de rezecție să fie neinvadate. Ganglionii limfatici excizați îi includ pe cei de-a lungul arterei rectale superioare și mezenterice inferioare, împreună cu toți ganglionii limfatici pararectali.[110]

Marginea de rezecție proximală trebuie să fie situată la cel puțin 5 cm de formațiunea tumorală pentru a ne asigura de o margine neinvadată. Marginea de securitate caudală pentru rect este de minimum 2 cm sub tumoră, studiile efectuate arătând că reducerea acestei limite în scopul păstrarii cu orice preț a aparatului sfincterian crește riscul de recidivă.[102,107,111] Marginea de securitate caudală pentru mezorect este la minimum 4 cm sub polul caudal al tumorii.[102,106,107]

Tehnica presupune conservarea nervilor pelvini autonomi. Fibrele nervilor splahnici simpatici trec distal pe calea ramurilor nervoase preaortice, preaortic nervul se distribuie în țesutul adipos al bifurcației aortice pentru a forma plexul superior hipogastric, situat anterior de promontoriu. Plexul hipogastric dă naștere către stânga și dreapta nervilor hipogastrici situați posterolateral, inferior de uretere, între fascia mezorectală și fascia parietală endopelvină. Fascia endopelvină parietală acoperă vasele presacrate, vasele iliace interne și limfaticele, mușchii endopelvini posterolaterali (piriformi) și ridicători (iliococcigian, pubococcigian și puborectali). Nervii erectori parasimpatici au originea în rădăcinile anterioare sacrate S2-S4, acoperiți de fascia endopelvină și se unesc cu nervii hipogastrici inferior, la stânga și la dreapta plexului hipogastric inferior. Ramurile rectale ale plexului hipogastric trec prin spațiul dintre cele două fascii, endopelvină și mezorectală, la nivelul pediculului mijlociu sau lateral rectal. Vasele rectale inferioare au traiectul împreună cu nervii rectali inferiori. Ramurile genitourinare ale plexului hipogastric inferior trec sub fascia endopelvină, au traiect antero-lateral și deservesc vezica urinară, prostata și veziculele seminale sau vaginul și uterul.[112,113]

Tehnica presupune incizia fasciei Told la stânga colonului sigmoid și descendent cu mobilizarea acestora și a joncțiunii rectosigmoidiene. Dacă se intenționează efectuarea anastomozei colo-rectale joase, se practică întâi mobilizarea flexurii splenice colonice. Se identifică și protejează vasele gonadale și ureterul stâng când se realizează mobilizarea mezocolnului. Planul de disecție se află sub fascia care acoperă vasele rectale superioare și artera mezenterică inferioară, fără a pătrunde în spațiul preaortic ce conține nervii hipogastrici și plexul hipogastric superior. Această fascie se continuă inferior cu fascia viscerală mezorectală, ce indică planul de disecție și excizia în bloc a rectului și mezorectului.

Disecția retroperitoneului se efectuează din ambele părți, stângă și dreaptă, cu incizarea mezorectului și mezosigmoidului la dreapta vaselor rectale superioare și mezenterice inferioare. Disecția poate începe atât din partea dreaptă cât și din partea stângă, atât în chirurgia clasică cât și în chirurgia laparoscopică.

Vasele mezenterice inferioare se secționează imediat sub emergența arterei colice stângi, în cazul în care ganglionii limfatici nu sunt palpabili și va fi folosit sigmoidul sau colonul descendent distal pentru anastomoză, iar dacă se va folosi doar colonul descendent la anastomoză, secționarea se va face deasupra arterei colice stângi, după mobilizarea colonului stâng și a unghiului splenic. Secționarea sigmoidului trebuie efectuată în țesut sănătos, iar vasele sigmoidiene sau mezenterice inferioare trebuie secționate să permită ridicarea în bloc a limfonodulilor cu mezorectul și asigurarea unei bune vascularizații la capătul distal rămas.

Disecția mezorectului superior pune în evidență nervii hipogastrici stâng și drept, care sunt aderenți de fascia mezorectală și care pot fi lezați în timpul disecției dacă nu se izolează. Se continuă cu disecția mezorectului inferior cu păstrarea integrală a fasciei mezorectale, disecție realizată în planul avascular dintre fascia viscerală mezorectală și fascia pelvină endorectală. Fascia endorectală pelvină acoperă vasele presacrate median și inferior de promontoriu, iar lateral acoperă vasele iliace și mușchii endopelvini și pentru a evita o sângerare la acest nivel trebuie lăsată intactă.

La nivelul S2-S4 se găsește fascia retrosacrată, formată din condensarea țesutului celulo-adipos și incizia acesteia mobilizează posterior mezorectul de fascia endopelvină parietală posterioară care trebuie să fie intactă, cu evitarea sângerărilor la acest nivel. Identificarea nervilor erectili la acest nivel se realizează printr-o tracțiune usoară a nervilor hipogastrici și izolarea ramurilor infero-laterale, cu evitarea disecției prea aproape de fascia endopelvină pentru a nu risca lezarea lor. Disecția posterioară se poate realiza până la limita inferioară a coccisului, dacă este posibil, astfel încât peretele posterior pelvin se curbează anterior ajungând până la joncțiunea ano-rectală. Această disecție posterioară cât și cea postero-laterală facilitează disecțiile laterale și anterioare cu identificarea pediculilor laterali.[114] Se urmărește tehnica descrisă de Heald [115] cu disecția dinspre posterior spre lateral și anterior, cu secționarea cu electrocauterul a pediculilor laterali sau ligatura lor, cu ridicarea în bloc cu mezorectul a unui strat de țesut adipos până la nivelul veziculelor seminale sau a vaginului. Vasele hemoroidale inferioare cu nervii rectali străbat în lateral fascia endopelvină pentru a deservi rectul, ele putând fi ligaturate anterior coagulării prelungite pentru a evita lezarea nervilor hipogastrici.

Disecție este continuată până la nivelul joncțiunii ano-rectale prin disecția în interiorul fasciei endopelvine, prin lateral până către linia mediană spre rafeul ano-coccigian, mușchii ridicători anali și fascia Waldeyer, aceasta fiind reprezentată de fascia pelvină endorectală care se reflectă de pe ridicători acoperind distal rectul și joncțiunea ano-rectală. La acest nivel pot fi îmtâlnite vasele hemoroidale inferioare.

Disecția anterioară trebuie efectuată cu grijă în spațiul rectovaginal sau rectoprostatic, cu păstrarea intactă a fasciei anterioare mezorectale. Hemostaza vaselor mici de la acest nivel poate fi realizată cu electrocauterul, fără a se prelungi cauterizarea deoarece există risc de apariție a fistulelor recto-vaginale sau leziuni la nivelul nervilor prostatici sau a uretrei.

Fascia Waldeyer se incizează la nivelul joncțiunii ano-rectale cu pătrunderea în spațiul perirectal, distal de mezorect.

Localizarea tumorii la nivelul rectului mijlociu presupune ca marginea distală de rezecție să ridice în totalitate mezorectul cu rezecția la 2 cm sub tumoră sau verificat histopatologic.

Tumorile rectale inferioare invadante în sfincter pot fi precizate preoperator prin IRM, ecografie endorectală sau examinare clinică sub anestezie. În acest caz, se practică amputație de rect prin incizia fasciei endopelvine, a mușchilor puborectali împreună cu grăsimea foselor ischiorectale, în bloc cu sfincterul și tegumentul perianal.

Dacă tumora invadează organele anterioare pelvine se pot realiza rezecții în bloc, cu peretele posterior vaginal dar și pelvectomii- exenterații pelvine cu ridicarea vezicii urinare, prostatei și veziculelor seminale. În timpul disecției se pot produce fragmentări ale tumorii cu resturi tumorale microscopice sau macroscopice pe loc și cu șanse mari de recidivă. Pot fi lezați nervii parasimpatici care deservesc prostata și vezica urinară, în special cei aflați în capsula prostatică, porțiunea postero-laterală.

În timpul disecției, manevrarea rectului tumoral poate elibera în lumenul rectal celule ce se pot grefa pe linia de sutură sau chiar la nivelul microtraumatismelor rectale sau ale bureleților hemoroidali, generând recidiva. Pentru evitarea acestui lucru, unii autori- Moran și col [116]- izolează prin două linii de sutură sau aplicarea de staplere și lavajul rectului distal cu soluții tumoricide sau antiseptice (betadină, clorhexidină, apă oxigenată) pentru a preîntâmpina migrarea și grefarea celulară.

Reconstrucția după excizia totală de mezorect presupune efectuarea unor anastomoze colo-rectale distale. Datorită pierderii de rezervor al rectului, deseori este necesar efectuarea de rezervoare în „J” sau coloplastii sau anastomoze termino-laterale. O anastomoză termino-terminală poate produce până la 3-9 scaune pe zi, anastomoza termino-laterală scade frecvența și tenesmele rectale, iar o anastomoză cu rezervor poate duce până la 2-4 scaune pe zi. Efectuarea de rezervor este necesară dacă anastomoza este făcută sub 5 cm de linia ano-cutanată, iar lungimea rezervorului nu trebuie să depășească 6 cm pentru că altfel evacuarea devine incompletă. [117,118]

În timpul efectuării anastomozelor mecanice trebuie evitată prinderea în sutură a mușchilor puborectali sau a peretelui vaginal.

Incontinența fecală după excizia totală de mezorect și reconstrucția colo-anală se datorează pierderii funcției de rezervor a rectului și slăbiciunii sfincterului anal. Trebuie evitată efectuarea unei anastomoze colo-anale pentru că poate produce episoade importante de incontinență, cazuri în care colostomia este mai bine suportată decât incontinența sfincteriană. Tehnica exciziei totale de mezorect este foarte dificilă la nivel distal în pelvis cu scoaterea întreagă a fasciei mezorectale și conservării integre a nervilor și fasciei endopelvine.[119,120,121,122]

Pentru evitarea fistulelor anastomotice este necesară disecția completă și curățarea rectului de țesutul celulo-grăsos, o bună mobilitate a partenerilor anastomotici și o vascularizație corespunzătoare. Este prudent efectuarea de ileostome sau colostome temporare care ferește pacientul de apariția unei fistule sau de un sepsis major apărut în urma acesteia, stome care vor fi închise în momentul în care se presupune că anastomoza s-a vindecat. [123,124,125]

O altă dificultate datorată acestei tehnici, în ciuda conservării sfincterului, este pierderea totală sau relativă a funcției de rezervor a rectului, ceea ce conduce la creșterea numărului de evacuări pe zi cu senzație de evacuare iminentă și scăderea complianței rectale. La acest aspect poate contribui și iradierea.[126]

Pentru rectul superior, excizia de mezorect presupune excizia de 5 cm pe mezorect sub linia de secțiune a rectului, cu evitarea de recidivă prin diseminare în ganglionii limfatici distali.

Excizia totală de mezorect este o tehnică care necesită o deosebită atenție în identificarea reperelor pelvine, atât asupra celor care trebuie rezecate cât și asupra celor care trebuie conservate. Dificultatea tehnicii de disecție crește pe măsură ce se coboară mai adânc în pelvis, cu riscul exciziei incomplete sau lezării elementelor nobile pelvine. Pentru evitarea acestora, este necesară o disecție cu control direct al vederii și nu disecția oarbă.

Excizia transanală a tumorilor de rect este recomandată dacă urmărește criteriile următoare:

Ocupă mai puțin de 30% din circumferința rectului

Tumora are dimensiuni mai mici de 3 cm

Margini curate mai mult de 3 mm

Tumoră mobilă, nefixată

Tumoră situată până la 8 cm de orificiul anal

Doar stadiul T1

Polip rezecat endoscopic cu cancer sau histopatologie incertă

Fără invazie limfonodulară sau perineurală

Bine diferențiat sau moderat diferențiat

Fără evidențierea prezenței limfonodulilor în imagistica efectuată înaintea inițierii tratamentului

Dacă leziunea poate fi identificată adecvat în interiorul rectului, se poate efectua microchirurgia endoscopică transanală.

Câteva studii au arătat că laparoscopia este asociată cu câteva rezultatele similare pe termen scurt dar și pe termen lung în comparație cu chirurgia deschisă [127,128], în timp ce alte studii au arătat că laparoscopia este asociată cu o rată crescută în margini circumferențiale pozitive și excizie totală de mezorect incompletă.[129,130] Prin urmare, o rezecție minim invazivă trebuie să aibă în vedere următoarele aspecte:

Chirurgul trebuie să aibă experiență în utilizarea chirurgiei miniinvazive rectale cu excizia totală de mezorect

Nu este indicată în boala avansată local cu posibilitatea sau riscul crescut de margini circumferențiale, bazat pe stadializare, situație în care este preferată chirurgia deschisă

Nu este indicată în cancerul rectal complicat (ocluzie sau perforație)

Este necesară explorarea întregii cavități abdominale.

Disecția limfonodulară extinsă trebuie efectuată dincolo de câmpul de rezecție atunci când este posibil, dacă avem suspiciunea clinică de invazie. [131,132]

VII.2. RADIOTERAPIA ÎN CANCERUL DE RECT

Combinarea chirurgiei cu radioterapia permite tumorilor macroscopice să fie rezecabile și totodată permite controlul microscopic local al bolii.

Heald, ca urmare a înțelegerii mecanismelor de diseminare locală a neoplaziei, a aplicării tehnicilor de rezecție rectală și excizie totală a mezorectului și cu o bună disecție distală și laterală în plevis, descrie o rată globală de recidive la 5 ani de până la 5% și un procent de pânp la 11% de amputații de rect [108,115]. O operație condusă după principii oncologice cu absența pozitivității marginilor precum și o manipulare blândă a țesuturilor au dus, după autorul menționat la o scădere și a metastazelor hepatice. Diseminarea laterală rămâne un punct important în generarea recidivelor loco-regionale, chiar în cazul aplicării unei bune tehnici chirurgicale de excizie a mezorectului.

Radioterapia poate preveni apariția recidivelor și conduce la creșterea supraviețuirii.

Protocoalele de aplicare a radioterapiei sunt:

Radioterapia preoperatorie

De scurtă durată pentru tumorile care se pretează rezecției chirurgicale

De lungă durată destinată tumorilor fixe, în poziții sau la distanțe critice

Radioterapia selectivă postoperatorie destinată cazurilor în care rezecția chirurgicală s-a făcut cu margini pozitive.

Câmpurile radioterapice trebuie să includă tumora, patul tumoral cu margini de 2-5 cm, nodulii presacrali și iliaci interni. Trebuie folosită tehnica radierii a mai multor câmpuri, de obicei 3-4 câmpuri. Pentru pacienții care au avut amputații de rect, radioterapia postoperatorie trebuie să includă și plaga perineală. Dozele radioterapice folosite sunt de 45-50 Gy în 25-28 ședințe pentru pelvis. Pentru cancerele rezecabile, după un impuls de 45 Gy la nivelul patului tumoral, cu o margine de 2 cm la care s-a aplicat 5,4 Gy în 3 fracțiuni este de luat în considerare pentru radioterapia preoperatorie și 5,4-9 Gy în 3-5 fracțiuni pentru radioterapia postoperatorie. Radioterapia de scurtă durată (25 Gy în 5 fracțiuni) urmată de intervenție chirurgicală în 1-2 săptămâni poate fi aplicată la pacienții la care ecografia endorectală sau rezonanța magnetică pelvină arată o stadializare T3 a cancerului rectal [133].

Radioterapia intraoperatorie poate fi folosită, atunci când este disponibilă, în cazurile în care rezecția a fost foarte aproape de tumoră sau există margini pozitive, ca un câmp adițional, la pacienții cu T4 sau tumori recurente. Atunci când radioterapia intraoperatorie nu este disponibilă, 10-20 Gy aplicați printr-un fascicul extern de radioterapie și/sau brahiterapie la nivelul unui câmp limitat ar trebui luat în considerare curând după operație, înainte de chimioterapia adjuvantă [59].

În cazurile în care tumora este nerezecabilă, trebuie efectuate doze mai mari de 54 Gy, dacă este fezabil tehnic. La pacienții cu un număr limitat de metastaze la nivelul ficatului și plămânilor, radioterapia poate fi luată în considerare la cazurile foarte bine selectate sau care sunt în studiu clinic. Radioterapia nu trebuie să înlocuiască o eventuală rezecție. Radioterapia trebuie aplicată într-o manieră avansată, care include radioterapie 3-D sau cu intensitate modulată sau radioterapie stereotactică [59].

Efectele adverse ale radioterapiei la femei includ stenoze vaginale, pentru care se pot folosi dilatatoare vaginale. Riscul de infertilitate este același și la femei și la bărbați, putând fi luată în discuție, înainte de tratament, recoltarea de spermă, ovocite și țesut ovarian pentru banca de țesuturi umane [59].

Responsivitatea cancerului rectal la radioterapie este variabilă, de la tumoră la tumoră, unele fiind mai responsive decât altele. După radioterapia preoperatorie (45-50Gy în 25-28 ședințe) se constată un răspuns marcat între 0-57% din totalul de cancere rectale, însemnând absența tumorii reziduale sau tumoră limitată la peretele rectal, absența invaziei limfatice regionale. Cei mai mulți din agenții anticanceroși pot acționa pe calea apoptozei, nu numai prin acțiune directă distructivă în momentul diviziunii celulare. Gena p53 supresoare este cea mai implicată în neoplaziile umane și în apoptoza indusă de agenții anticanceroși. Modificările din calea apoptozei, inclusiv mutații la p53 ar putea produce tumori mai puțin radiosensibile. Gena p21 controlează transcripția genei p53, fiind necesară oprirea ciclului celular sub acțiunea p53, iar o deficiență la nivelul p21 poate compromite oprirea celulară radioindusă. Prezența genelor p21 și p53 la pacienții cu cancer rectal determină o radiosensibilitate mai mare [134,135,136].

Radioterapia are rol în reducerea recidivelor și în creșterea supraviețuirii, fiind necesară o doză de cel puțin 20 Gy pentru a avea un avantaj. Berger și col. au studiat factorii de scădere a stadiului tumoral și a arătat că o doză de iradiere mai mare de 44 Gy (în 25 ședințe) a condus la o semnificativă scădere a stadiului. Alți factori predictivi ai răspunsului tumoral la iradiere sunt stadiul clinic și grading-ul tumoral preoperator. O doză optimă de iradiere preoperatorie se consideră a fi 45 Gy [137]. Chimioterapia asociată poate duce la scăderea stadiului și poate crește procentul de sterilizare tumorală.

Radioterapia poate transforma o tumoră nerezecabilă într-o tumoră rezecabilă prin scăderea dimensiunii tumorale și poate permite punerea în aplicare a tehnicilor de salvare a sfincterului.

Coordonarea între terapia preoperatorie, intervenția chirugicală și chimioterapia adjuvantă este foarte importantă. Pacienții care efectuează chimio-radioterapie preoperatorie trebuie să aibă un interval de 5-12 săptămâni ca urmare a finalizării complete a dozei de 5 săptămâni jumătate de chimio-radioterapie dinaintea operației, pentru a permite recuperarea pacientului după toxicitatea asociată. Intervalul lung între chimio-radioterapie și rezecția chirurgicală pare a fi asociat cu o creștere a ratei răspunsului complet patologic [138,139,140,141,142].

Există unele studii europene care au căutat eficacitatea curselor scurte de radioterapie preoperatorie (25 Gy în 5 zile), necombinată cu chimioterapia, în tratamentul cancerului de rect. The Swedish Rectal Cancer Trial a evaluat folosirea radioterapiei de scurtă durată preoperatorie la tumorile rectale rezecabile și a arătat un avantaj în supraviețuire și scăderea apariției recurenței locale comparativ folosirii chirurgiei singure [143]. Un studiu de urmărire publicat în 2005 a arătat că pacienții care au efectuat radioterapie preoperatorie doză scurtă au avut risc relativ crescut de spitalizare postoperatorie datorită ocluziilor intestinale și a altor complicații gastro-intestinale [144]. Un număr de alte studii care au investigat eficacitatea radioterapiei preoperatorie în scurtă doză la pacienții cu cancer rectal stadiile T1-T3, au arătat că supraviețuirea nu este afectată semnificativ în ciuda îmbunătățirii controlului local al bolii [145,146,147]. Un studiu recent multicentric, randomizat pe 1350 de pacienți cu cancer rectal, a comparat cazurile cu radioterapie preoperatorie în doză scurtă și fără tratament postoperator (A) cu pacienții care nu au efectuat terapie preoperatorie, dar la care s-a efectuat chimio-radioterapie postoperatorie la cazuri selecționate (cazurile care au prezentat margini circumferențiale de rezecție pozitive ) și fără radioterapie postoperatorie la pacienții fără evidența bolii reziduale după rezecția chirurgicală (B) [148]. Rezultatele au arătat că pacienții care au efectuat radioterapie preoperatorie (A) au o rată locală de recurență semnificativ scăzută și 6% îmbunătățire absolută în 3 ani de supraviețuire fără semne de boală, cu toate că nu s-a observat nici o diferență în supraviețuirea globală în loturile studiate [148,149].

Urmărirea pe termen lung (12 ani) la unul din studiile cu doză scurtă de radioterapie (The Dutch TME Trial [146]) a fost recent raportat [150]. Analiza a arătat că 10 ani de supraviețuire au fost semnificativ îmbunătățiți la pacienții cu stadiul III de boală cu margini circumferențiale negative care au beneficiat de radioterapie și chirurgie, comparativ cu pacienții care au beneficiat doar de intervenția chirurgicală (50% vs. 40%; P=.032) [150]. Această urmărire pe termen lung a arătat că a doua malignitate sau alte cauze fără legătură cu neoplazia rectală au fost cauze de deces mai frecvente la pacienții care au beneficiat de radioterapie comparativ cu pacienții care nu au efectuat radioterapie (14% vs 9% pentru a doua malignitate).

Un alt studiu randomizat în Polonia, incluzând 312 pacienți, a comparat radioterapia preoperatorie de scurtă durată cu chimio-radioterapia de lungă durată și nu a găsit diferențe în apariția recidivelor locale sau supraviețuire [151]. Similar, un studiu randomizat din Australia/Noua Zeelandă (Trans-Tasman Radiation Oncology Group [TROG] trial 01.04), efectuat pe 326 pacienți care au beneficiat de radioterapie de scurtă durată și de chimio-radioterapie de lungă durată, nu a găsit diferențe în ceea ce privește recurența locală sau supraviețuirea [152,153]. În plus față de lipsa unei diferențe semnificative între rata recurenței locale la 3 ani și rata suprviețuirii la 5 ani, rata toxicității întârziate, recurența la distanță și supraviețuirea fără recidivă nu au existat diferențe semnificative în cele două loturi studiate. Un studiu recent a comparat radioterapia de scurtă durată cu chimio-radioterapia si intervenția chirurgicală întârziată în ambele grupuri [154]. Cu toate că radioterapia de lungă durată a fost atribuită tumorilor de mari dimensiuni, obținându-se efectul de down-sizing și down-staging, comparativ cu radioterapia de scurtă durată , nu au fost înregistrate diferențe în ratele de rezecție R0 sau morbiditatea postoperatorie.

În general, se pare că radioterapia de scurtă durată oferă un control local eficient și aceeași supraviețuire globală ca și schemele convenționale de radioterapie, prin urmare, poate fi o alegere potrivită în anumite situații.

Folosirea terapiei neoadjuvante a arătat un down-staging la aproximativ 50-60% din pacienții la care s-a aplicat, 20% dintre ei având un răspuns complet [155,156,157,158,159,160,161]. Studii recente au arătat că răspunsul la tratamentul neoadjuvant a fost corelat cu rezultatele pe termen lung la pacienții cu cancer rectal. În studiul Mercury prospectiv de cohortă, 111 pacienti au fost evaluați prin rezonanță magnetică pentru stadializare [162]. La o analiză variată, evaluarea imagistică prin rezonanța magentică a arătat că gradul de regresie tumorală a fost semnificativ asociat cu supraviețuirea globală și fără semne de boală. Pacienții cu regresie tumorală mică au avut o rată de supraviețuire la 5 ani de 27% comparativ cu 72% pentru pacienții cu regresie tumorală mare (P=.001), iar supraviețuirea fără semne de boală a fost de 31% comparativ cu 64% (P=.007). Similar, în studiul CAO/ARO/AIO-94, pacienții cu regresie tumorală completă au avut o incidență cumulativă de 10 ani de supraviețuire fără metastaze la distanță (10.5%) și fără semne de boală (89.5%), în timp ce pacienții cu regresie mică tumorală au avut o incidentă de 39.6% și respectiv 63% [163]. O revizuire recentă retrospectivă la 725 de pacienți cu cancer rectal a găsit rezultate similare [159], răspunsul obținut în urma tratamentului neoadjuvant a fost corelat cu rezultatele pe termen lung. Ratele de supraviețuire la 5 ani fără recurență au fost de 90.5%, 78.7% și 58.5% la pacienții cu regresie completă tumorală, intermediară și cu răspuns slab (P<.001). Metastazele la distanță și recurențele locale au fost corelate cu nivelul de răspuns la tratamentul neoadjuvant.

În plus față de valoarea sa de prognostic, există unele dovezi inițiale de valoare predictivă pentru răspunsul la tratamentul neoadjuvant. Analiza subgrupurilor efectuată de către EORTC 22921 trial a arătat că pacienții cu down-stage pentru ypT0-2 au mai multe șanse de a beneficia de chimioterapie adjuvantă decât la pacienții stadializați ypT3-4 [155]. Rezultate similare au fost găsite și în alt studiu retrospectiv [164]. Cu toate că nu există date prospective pentru a prezice beneficiul tratamentului adjuvant la pacienții cu tumori down-staging sau cu un răspuns complet patologic, grupul consideră că astfel de pacienți ar trebui să fie puternic luați în considerare pentru chimioterapie adjuvantă.

VII.3. CHIMIOTERAPIA ÎN CANCERUL DE RECT

Chimioterapia în cancerul de rect a dus la o bună îmbunătățire a supraviețuirii atât la pacienții cu boală metastatică cât și ca tratament adjuvant de consolidare în boala localizată.

Folosirea chimioterapiei la pacienții cu boală metastatică prelungește supraviețuirea și îmbunătățește calitatea vieții în comparație cu loturile de pacienți la care se practică doar îngrijiri paleative. Există trialuri care demonstrează îmbunătățirea ratei de supraviețuire la un an de la 34% la 50% și o creștere a duratei medii de supraviețuire cu 3,7 luni, ca urmare a chimioterapiei sistemice.[165]

VII.3.1. PRINCIPALELE CHIMIOTERAPICE ȘI REGIMURI FOLOSITE ÎN BOALA AVANSATĂ SAU BOALA METASTATICĂ

Principalele medicamente folosite sunt: 5-Fluorouracil, Capecitabine (Xeloda), Irinotecan (Camptosar), Oxaliplatin (Eloxtin), Cetuximab (Erbitux), Bevacizumab (Avastin).

Regimuri și protocoale: [59]

FOLFOX

mFOLFOX 6

Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. ziua 1

Leucovorin 400 mg/m2 i.v. ziua 1

5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus în ziua 1, apoi 1200 mg/m2/zi x 2 zile (total 2400 mg/m2 timp de 46-48 ore) i.v. perfuzie continuă

Repetare la fiecare 2 săptămâni [166,167,168]

mFOLFOX6 + Bevacizumab [167,169]

Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. ziua 1

Leucovorin 400 mg/m2 i.v. ziua 1

5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus în ziua 1, apoi 1200 mg/m2/zi x 2 zile (total 2400 mg/m2 timp de 46-48 ore) i.v. perfuzie continuă

Bevacizumab 5mg-kg i.v., ziua 1

Repetare la fiecare 2 săptămâni

mFOLFOX6 + Panitumumab [167,170] (doar la genele KRAS/NRAS WT)

Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. ziua 1

Leucovorin 400 mg/m2 i.v. ziua 1

5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus în ziua 1, apoi 1200 mg/m2/zi x 2 zile (total 2400 mg/m2 timp de 46-48 ore) i.v. perfuzie continuă

Panitumumab 6 mg-kg i.v. timp de 60 minute, ziua 1

Repetare la fiecare 2 săptămâni

FOLFOX + Cetuximab[167,171] (doar la genele KRAS/NRAS WT)

Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. ziua 1

Leucovorin 400 mg/m2 i.v. ziua 1

5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus în ziua 1, apoi 1200 mg/m2/zi x 2 zile (total 2400 mg/m2 timp de 46-48 ore) i.v. perfuzie continuă

Repetare la fiecare 2 săptămâni

Cetuximab 400 mg/m2 i.v. peste 2 ore de la prima perfuzie, apoi 250mg/m2 i.v. peste 60 minute, săptămânal

sau Cetuximab 500 mg/m2 i.v. peste 2 ore în ziua 1, la fiecare 2 săptămâni

CapeOX [166]

Oxaliplatin 130 mg/m2 i.v. timp de 2 ore, ziua 1

Capecitabine 850- 1000 mg/m2 x 2/zi, zilnic, per os timp de 14 zile

Repetare la fiecare 3 săptămâni

CapeOx + Bevacizumab [172]

Oxaliplatin 130 mg/m2 i.v. timp de 2 ore, ziua 1

Capecitabine 850- 1000 mg/m2 x 2/zi, zilnic, per os timp de 14 zile

Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v., ziua 1

Repetare la fiecare 3 săptămâni

FOLFIRI [173]

Irinotecan 180 mg/m2 i.v. timp de 30-90 minute, ziua 1

Leucovorin 400 mg/m2 i.v. perfuzabil pentru a se potrivi cu durata perfuziei cu Irinotecan, ziua 1

5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus, ziua 1, apoi 1200 mg/m2/zi x 2 zile (total 2400 mg/m2 timp de 46-48 ore) perfuzie continuă

Repetare la fiecare 2 săptămâni

FOLFIRI + Bevacizumab [173,174]

Irinotecan 180 mg/m2 i.v. timp de 30-90 minute, ziua 1

Leucovorin 400 mg/m2 i.v. perfuzabil pentru a se potrivi cu durata perfuziei cu Irinotecan, ziua 1

5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus, ziua 1, apoi 1200 mg/m2/zi x 2 zile (total 2400 mg/m2 timp de 46-48 ore) perfuzie continuă

Bevacizumab 5mg/kg i.v. ziua 1

Repetare la fiecare 2 săptămâni

FOLFIRI + Cetuximab[173,175] (doar la genele KRAS/NRAS WT)

Irinotecan 180 mg/m2 i.v. timp de 30-90 minute, ziua 1

Leucovorin 400 mg/m2 i.v. perfuzabil pentru a se potrivi cu durata perfuziei cu Irinotecan, ziua 1

5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus, ziua 1, apoi 1200 mg/m2/zi x 2 zile (total 2400 mg/m2 timp de 46-48 ore) perfuzie continuă

Cetuximab 400 mg/m2 i.v. la 2 ore de la prima injectare, apoi 250 mg/m2 i.v. timp de 60 minute, săptămânal [176]

sau Cetuximab 500 mg/m2 i.v timp de 2 ore, la fiecare 2 săptămâni

FOLFIRI + Panitumumab [173,177] (doar genele KRAS/NRAS WT)

Irinotecan 180 mg/m2 i.v. timp de 30-90 minute, ziua 1

Leucovorin 400 mg/m2 i.v. perfuzabil pentru a se potrivi cu durata perfuziei cu Irinotecan, ziua 1

5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus, ziua 1, apoi 1200 mg/m2/zi x 2 zile (total 2400 mg/m2 timp de 46-48 ore) perfuzie continuă

Panitumumab 6mg/kg i.v. timp de 60 minute, ziua 1

Repetare la fiecare 2 săptămâni

FOLFIRI + ziv-aflibercept[ 173,178]

Irinotecan 180 mg/m2 i.v. timp de 30-90 minute, ziua 1

Leucovorin 400 mg/m2 i.v. perfuzabil pentru a se potrivi cu durata perfuziei cu Irinotecan, ziua 1

5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus, ziua 1, apoi 1200 mg/m2/zi x 2 zile (total 2400 mg/m2 timp de 46-48 ore) perfuzie continuă

Ziv-aflibercept 4mg/kg i.v. timp de 60 minute, ziua 1

Repetare la fiecare 2 săptămâni

FOLFIRI + Ramucirumab [173,179]

Irinotecan 180 mg/m2 i.v. timp de 30-90 minute, ziua 1

Leucovorin 400 mg/m2 i.v. perfuzabil pentru a se potrivi cu durata perfuziei cu Irinotecan, ziua 1

5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus, ziua 1, apoi 1200 mg/m2/zi x 2 zile (total 2400 mg/m2 timp de 46-48 ore) perfuzie continuă

Ramucirumab 8mg/kg timp de 60 minute, ziua 1

Repetare la fiecare 2 săptămâni

Capecitabine [180]

850-1250 mg/m2 per os x 2/zi, zilele 1-14

Repetare la fiecare 3 săptămâni

Capecitabine + Bevacizumab[172, 180]

Capecitabine 850-1250 mg/m2 per os x 2/zi, zilele 1-14

Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v., ziua 1

Repetare la fiecare 3 săptămâni

5-FU bolus sau perfuzabil/Leucovorin

Roswell Park regim [181]

Leucovorin 500 mg/m2 i.v. timp de 2 ore, zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36

5-FU 500 mg/m2 i.v. bolus la 1 oră după începerea cu Leucovorin, zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36

Repetare la fiecare 8 săptămâni

5-FU perfuzabil bisăptămânal/ Leucovorin (sLV5FU2) [173]

Leucovorin 400 mg/m2 i.v. timp de 2 ore, ziua 1, urmat de 5-FU bolus 400 mg/m2 și apoi 1200mg/m2/zi x 2 zile (total 2400 mg/m2 timp de 46-48 ore) cu administrare continuă

Repetare la fiecare 2 săptămâni

Săptămânal

Leucovorin 20 mg/m2 i.v. timp de 2 ore/zi, 5-FU 500 mg/m2 i.v. bolus la 1 oră de la începerea administrării Leucovorinului. Repetare săptămânală. [182]

5-FU 2600 mg/m2 perfuzabil timp de 24 ore + Leucovotin 500mg/m2. Repetare în fiecare săptămână. [183]

IROX [184]

Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. timp de 2 ore, urmat de Irinotecan 200 mg/m2 timp de 30-90 minute, la fiecare 3 săptămâni

FOLFOXIRI [185]

Irinotecan 165 mg/m2 i.v. ziua 1, Oxaliplatin 85mg/m2 ziua 1, Leucovorin 400 mg/m2 ziua 1, 5-FU 1600 mg/m2/ zi x 2 zile (total 3200 mg/m2 timp de 48 ore) perfuzie continuă începând cu ziua 1.

Repetare la fiecare 2 săptămâni.

+/- Bevacizumab 5mg/kg i.v. ziua 1 [186]

Irinotecan

Irinotecan 125mg/m2 i.v. timp de 30-90 minute, ziua 1 și 8

Repetare la fiecare 3 săptămâni [187,188]

sau Irinotecan 180mg/m2 i.v. timp de 30-90 minute, ziua 1

Repetare la fiecare 2 săptămâni

sau Irinotecan 300- 350 mg/m2 i.v. timp de 30-90 minute, ziua 1

Repetare la fiecare 3 săptămâni

Cetuximab (doar genele KRAS/NRAS WT)

Cetuximab 400mg/m2 prima injectare, apoi 250 mg/m2 i.v., săptămânal [189]

sau Cetuximab 500mg/m2 i.v. timp de 2 ore, ziua 1, la fiecare 2 săptămâni

Cetuximab (doar genele KRAS/NRAS WT) + Irinotecan

Cetuximab 400mg/m2 prima injectare, apoi 250 mg/m2 i.v., săptămânal [189]

sau Cetuximab 500mg/m2 i.v. timp de 2 ore, ziua 1, la fiecare 2 săptămâni

Irinotecan 300-350 mg/m2 i.v. timp de 30-90 minute, ziua 1

Repetare la fiecare 3 săptămâni

sau Irinotecan 180 mg/m2 i.v. timp de 30-90 minute, ziua 1

Repetare la fiecare 2 săptămâni

sau Irinotecan 125 mg/m2 i.v. timp de 30-90 minute, zilele 1 și 8

Repetare la fiecare 3 săptămâni

Panitumumab [190] (doar genele KRAS/NRAS WT)

Panitumumab 6 mg/m2 i.v. timp de 60 minute la fiecare 2 săptămâni

Regorafenib [191]

Regoraferib 160 mg per os zilnic, zilele 1-21

Repetare la fiecare 28 zile

Trifluridine + Tipiracil 35 mg/m2 până la o doză maximă de 80 mg per doză (bazat pe componenta trifluridine)

Per os de 2 ori/zi, zilele 1-5 și 8-12

Repetare la fiecare 28 zile [192]

Principiile folosirii chimioterapicelor pentru boala avansată și boala metastatică în cancerul de rect: [59]

Pentru monitorizarea progresului terapiei se efectuează computer tomograf cu substanță de contrast sau rezonanță magnetică.

Întreruperea tratamentului cu Oxaliplatin ar trebui luată în considerare în formula FOLFOX sau CapeOX după 3-4 luni de terapie (sau mai devreme dacă se dezvoltă neurotoxicitatea gradul 2) cu alte medicamente amintite (fluoropirimidine+ bevacizumab) până în momentul în care tumora progresează. Oxaliplatin poate fi reintrodus dacă a fost întrerupt anterior pentru neurotoxicitate, decât pentru progresia bolii [193]. Nu există date care să arate suportul de rutină a utilizării injectării de calciu și magneziu pentru a preveni neurotoxicitatea Oxaliplatinului și prin urmare nu trebuie efectuat.

Siguranța și eficacitatea acestui regim au fost dezvoltate în Europa, unde Capecitabina a fost administrata cu o doză de început de 1000 mg/m2 x 2/zi timp de 14 zile, repetată la fiecare 21 de zile, este standard. Evidențele sugerează că pacienții Americii de Nord pot prezenta o toxicitate mai mare la capecitabină (precum și cu alte fluoropirimidine) decât pacienții Europei și pot necesita o doză mai mică de Capecitabină. Eficacitatea CapeOx cu o doză de start mai mică de Capecitabină nu a fost abordată într-o scală largă în studii clinice randomizate.

Există un risc crescut de infarct și alte evenimente arteriale, în special la pacienții cu vârstă peste 65 ani. Utilizarea Bevacizumab-ului poate interfera cu vindecarea rănilor.

Terapia combinată care include citotoxine, anti-EGFR și anti-VEGF nu este recomandată [194]. Dacă Cetuximab sau Panitumumab este folosit la terapiei inițială, atunci nici Cetuximab, nici Panitumumab nu trebuie folosite în terapia de a doua linie sau în liniile următoare.

Toți pacienții cu cancer colo-rectal metastatic ar trebui să aibă efectuat din țesutul tumoral genotipul RAS (KRAS sau NRAS) și mutațiile BRAF. Pacienții care sunt cunoscuți cu orice mutație KRAS (exon 2 sau non-exon 2) sau mutație NRAS nu trebuie tratați nici cu Cetuximab, nici cu Panitumumab [59]. Există din ce în ce mai multe dovezi care sugerează că mutația BRAF V600E răspunde foarte puțin la Panitumumab sau Cetuximab, ca singur agent sau în combinație cu alt agent citotoxic [59].

Irinotecan trebuie utilizat cu precauție și cu scăderea dozei la pacienții cu sindrom Gilbert sau cu bilirubină serică crescută.

Bevacizumab este preferat ca agent anti-angiogenic pe baza toxicității si/sau a costurilor.

Cetuximab este indicat în combinație cu Irinotecan sau ca agent singur la pacienții la care Irinotecan-ul nu este tolerat.

Este preferat 5-fluorouracil perfuzabil.

Pacienții cu clearence la creatinină diminuat necesită modificarea dozei de Capecitabină.

CAPITOLUL VIII

STRATEGII TERAPEUTICE ÎN CANCERUL DE RECT

Cancerul de rect este tratabil și adesea curabil dacă boala este localizată. De obicei, prima modalitate de tratament ales este chirurgia. Prognosticul cancerului de rect este strâns legat de penetrarea tumorii în peretele rectal și de interesarea ganglionilor limfatici, caracteristici care stau la baza stadializării cancerului de rect. Pentru stadializarea preoperatorie sunt necesare examinarea digitală, CT sau IRM a întregului abdomen și a pelvisului, evaluarea endoscopică și prelevare de biopsii și ecografia endorectală. Stadializarea bolii este foarte importantă, aceasta stând la baza deciziei care pacienți beneficiază de pe urma tratamentului local și la care trebuie efectuată intervenție chirurgicală majoră și care pot beneficia de pe urma terapiei neoadjuvante sau adjuvante.

Datorită frecvenței importante a bolii, a creșterii relativ lente, a supraviețuirii bune în cazurile depistate și tratate în stadii precoce și a simplicității relative în diagnosticul acestei afecțiuni, screeningul pentru cancerul de rect trebuie să intre în rutina examinării oricărui subiect în vârstă de peste 50 ani, în special în acele cazuri cu antecedente familiale legate de cancer colo-rectal. Grupurile cu risc înalt de cancer de rect includ ereditatea familială, polipoza adenomatoasă familială, cancerele de colon ereditare nonpolipozice (HNPCC) sau sindroamele Lynch I și II, rectocolită ulcero-hemoragică, împreună alcătuind aproximativ 10-15% din cancerele colo-rectale. Alte condiții de risc crescut sunt prezente la subiecții care au în antecedentele personale adenoame sau alte cancere colonice, rude de gradul întâi cu cancer de colon sau adenoame, antecedente personale de cancer ovarian, endometrial sau de sân, aceste persoane reprezentând până la 23% din totalul pacienților cu cancer colo-rectal. [9,21,22]

VIII.1. TUMORĂ RECTALĂ LOCALIZATĂ, OPERABILĂ

Cuprinde stadiul I TNM (T1-2N0M0) stadializat preoperator prin:

ecografie endorectală

CT sau IRM abdomino-pelvin

Tratamentul de elecție este chirurgia radicală.

Postoperator, atitudinea terapeutică este nuanțată de examenul histopatologic și stadializarea pTNM.

Stadiul cT1N0:

Tratamentul primar practicat este excizia transanală, dacă este posibil, urmat de:

T1Nx cu margini negative – monitorizare

T1Nx cu margini pozitive, invazie limfovasculară, tumori slab diferențiate sau T2Nx:

Rezecție transabdominală: pT1-2N0M0- monitorizare;

pT3-4N0M0 sau pT1-4N1-2 – chimio- radioterapie adjuvantă

Sau chimio-radioterapie urmată de rezecție transabdominală

Stadiul cT1-2N0:

Tratamentul primar practicat este rezecția transabdominală:

pT1-2N0M0- monitorizare

pT3-4N0M0 sau pT1-4N1-2 – chimio-radioterapie adjuvantă

Protocoalele chimio-radioterapice adjuvante indicate în aceste stadii:

FOLFOX (preferat) sau CapeOx (preferat) sau 5-FU/leucovorin sau capecitabine, apoi capecitabine/RT (preferat) sau perfuzie cu 5-FU/RT (preferat) sau bolus 5-FU/leucovorin/RT (pentru pacienții care nu tolerează capecitabine sau perfuzie cu 5-FU), apoi FOLFOX (preferat) sau CapeOx (preferat) sau 5-FU/leucovorin sau capecitabine

Sau

Perfuzie 5-FU/RT (preferat) sau capecitabine/RT (preferat) sau bolus 5-FU/leucovorin/RT (pentru pacienții care nu tolerează capecitabine sau perfuzie cu 5-FU) urmată de FOLFOX (preferat) sau CapeOx (preferat) sau 5-FU/leucovorin sau capecitabine.[59]

Leziunile T1 fără interesare limfonodulară (N0) trebuie tratate prin rezecție transabdominală sau excizie transanală. Dacă examenul histopatologic după excizia locală relevă grad slab de diferențiere, margini pozitive, invazie în treimea profundă a submucoasei sau dacă tumora este restadializată ca fiind T2, atunci trebuie reefectuată rezecție transabdominală [195,196]. Pentru pacienții cu risc crescut de boală care nu pot suferi o completare a intervenției chirurgicale, trebuie luat în considerare ca tratament adjuvant chimioterapia sistemică cu chimio-radioterapia („regim sandwich”), pentru a evita riscul unui tratament neefectuat corespunzător, având în vedere că nu se cunoaște statusul limfonodular.

Leziunile T2 cu noduli negativi sunt tratate prin rezecție transabdominală, din moment ce au fost observate ratele de recurență locală de la 11% la 45% pentru leziunile T2 la care s-a practicat doar excizia locală [197,198,199].

În urma rezecției transabdominale, pacienții cu stadiul pT1-2N0M0 nu necesită tratament adjuvant. Dacă examenul histopatologic relevă pT3N0M0 sau noduli pozitivi, este necesar un regim tip „sandwich”, care constă într-o primă rundă opțională de chimioterapie adjuvantă cu 5-fluorouracil cu sau fără leucovorin sau FOLFOX sau capecitebină cu sau fără oxaliplatin [200], urmată de chimio-radioterapie concomitentă- 5-fluorouracil/RT de preferat perfuzabil sau bolus împreună cu leucovorin sau capecitebină/RT de preferat, urmată de 5-fluorouracil cu sau fără leucovorin sau FOLFOX sau capecitabină cu sau fără oxaliplatin.

Este recomandat ca terapia perioperatorie să aibă o durată aproximativă de 6 luni. Pentru pacienții cu rezultat histopatologic pT3N0M0 cu margini curate și prognostic favorabil ca urmare a unei rezecții în avans, beneficiul elementar al radioterapiei este probabil sa fie mic și chimioterapia singură poate fi considerată, deși cei mai mulți dintre pacienți nu par a fi susceptibili la acest subgrup.

VIII.2. TUMORĂ RECTALĂ AVANSATĂ LOCO-REGIONAL (fără metastaze la distanță)

Cuprinde stadiile T3N0M0 sau orice TN1-2M0 sau T4N0M0 și/sau local nerezecabilă sau medical inoperabil.

Se începe cu tratament neoadjuvant, chimio-radioterapie concomitentă, astfel:

Capecitabine/ radioterapie de lungă durată sau perfuzie 5-FU/ radioterapie de lungă durată (categoria 1 și preferat pentru ambele) sau

Bolus 5-FU/leucovorin/radioterapie de lungă durată (pentru pacienții care nu tolerează capecitabine sau perfuzie cu 5-FU)

Sau

Radioterapie de scurtă durată (nerecomandat pentru T4)

Sau

Chimioterapie : FOLFOX (preferat) sau CapeOx (preferat) sau 5-FU/leucovorin sau capecitabine. [59]

După efectuarea chimio-radioterapiei concomitente, se evaluează operabilitatea tumorii:

Rezecție transabdominală, efectuată la 5-12 săptămâni de la încheierea terapiei neoadjuvante, urmată de tratament adjuvant: FOLFOX (preferat) sau CapeOx (preferat) sau 5-FU/leucovorin sau capecitabine

Dacă rezecția este contraindicată, se completează chimioterapia cu unul din protocoalele pentru cazurile metastatice. FOLFOXIRI nu este recomandat în această situație.

Pentru cazurile cu chimioterapie exclusivă ca și tratament neoadjuvant, se consideră asocierea de Capecitebine/radioterapie (preferat) sau perfuzie 5-FU/radioterapie(preferat) sau bolus 5-FU/leucovorin/radioterapie (pentru pacienții care nu tolerează capecitabine sau perfuzie cu 5-FU), urmată de rezecție transabdominală. Dacă rezecția este contraindicată, se completează chimioterapia cu unul din protocoalele pentru cazurile metastatice.

Terapia postoperatorie este indicată la toți pacienții care primesc terapie preoperatorie, indiferent de rezultatele patologiei chirurgicale.

Durata totală a chimioterapiei perioperatorii, inclusiv chimioterapie și radioterapia, nu trebuie sa depășească 6 luni. [59]

Stadiile T3-4N0M0 sau orice TN1-2M0 având contraindicații medicale de combinare a terapiei, au ca tratament primar rezecția transabdominală, urmată de tratament adjuvant, astfel:

pT1-2N0M0- monitorizare

pT3-4N0M0 sau pT1-4N1-2 –

FOLFOX (preferat) sau CapeOx (preferat) sau 5-FU/leucovorin sau capecitabine, apoi capecitabine/RT (preferat) sau perfuzie cu 5-FU/RT (preferat) sau bolus 5-FU/leucovorin/RT (pentru pacienții care nu tolerează capecitabine sau perfuzie cu 5-FU), apoi FOLFOX (preferat) sau CapeOx (preferat) sau 5-FU/leucovorin sau capecitabine

Sau

Perfuzie 5-FU/RT (preferat) sau capecitabine/RT (preferat) sau bolus 5-FU/leucovorin/RT (pentru pacienții care nu tolerează capecitabine sau perfuzie cu 5-FU) urmată de FOLFOX (preferat) sau CapeOx (preferat) sau 5-FU/leucovorin sau capecitabine.

Terapia postoperatorie este indicată la toți pacienții care primesc terapie preoperatorie, indiferent de rezultatele patologiei chirurgicale. Durata totală a chimioterapiei perioperatorii, inclusiv chimioterapie și radioterapie, nu trebuie să depășească 6 luni. Folosirea altor agenți citostatici decât fluoropirimidinele (ex. oxaliplatin) nu este recomandată concomitent cu radioterapia.

Pentru pacienții cu boală proximală T3 N0, cu margini clare și caracteristici de prognostic favorabil, beneficiul elementar de radioterapie este probabil să fie mic. Este de luat în considerare numai chimioterapia. [59]

Pentru cancerele nerezecabile, dozele mai mari de 54 Gy pot fi necesare; dozele de iradiere pentru intestinul subțire trebuie limitate la 45 Gy. Pentru pacienții cu tumori T4 sau cancer recurent sau dacă marginile sunt foarte aproape sau pozitive, radioterapia intraoperatorie (IORT) [201,202,203,204,205], care implică expunerea directă a tumorii la radioterapie în timpul intervenției chirurgicale, în timp ce se îndepărtează structurile normale din câmpul de iradiere, trebuie luată în considerare ca impuls suplimentar pentru a facilita rezecția. Dacă radioterapia intraoperatorie nu se poate efectua, 10 până la 20 Gy și/sau brahiterapia limitată în funcție de volum trebuie luată în considerare.

VIII.3.TUMORĂ RECTALĂ REZECABILĂ CU METASTAZE HEPATICE SAU PULMONARE SINCRONE REZECABILE (orice T, orice N, M1 sincrone rezecabile)

Aproximativ 50% până la 60% din pacienții diagnosticați cu cancer colo-rectal vor dezvolta metastaze [206,207,208] și 80% până la 90% din acești pacienți au metastaze hepatice nerezecabile [207,209,210,211,212]. Boala metastatică cel mai frecvent se poate dezvolta metacron după tratamentul pentru cancerul colo-rectal dezvolat loco-regional, în care ficatul este cel mai implicat loc în dezvoltarea metastazelor [213]. 20% până la 34% din pacienții cu cancer colo-rectal prezintă metastaze hepatice sincrone [212,214]. Un studiu retrospectiv incluzând 155 pacienți la care s-a realizat rezecții hepatice pentru boala metastatică hepatică colo-rectală, pacienți cu metastaze hepatice sincrone au avut mai multe locuri implicate în ficat și prezența metastazelor bilobar decât pacienții diagnosticați cu metastaze hepatice metacrone [215].

A fost estimat că mai mult de jumătate din pacienții care mor cu cancer colo-rectal au metastaze hepatice la necropsie, boala metastatică hepatică fiind cauza decesului în cele mai multe cazuri [216]. Rapoartele necropsiilor ale pacienților care mor cu cancer colo-rectal au arătat că ficatul este singurul loc de metastazare a bolii la o treime din pacienți [211]. În plus, mai multe studii au arătat rata de supraviețuire la 5 ani este scăzută la pacienții cu boală metastatică hepatică care nu au suferit intervenții chirurgicale [207,217]. Anumiți factori clinico-patologici, cum ar fi prezența metastazelor extrahepatice, prezența a mai mult de 3 tumori și intervalul liber de boală mai puțin de 12 luni, au fost asociați cu prognostic prost la pacienții cu cancer colo-rectal [214,218,219,220,221,222].

Studii realizate pe pacienți selecționați supuși unei intervenții chirurgicale pentru a elimina metastazele hepatice în cancerul colo-rectal au arătat că vindecarea este posibilă la acești pacienți și ar trebui să fie obiectivul pentru un număr substanțial la acești pacienți [207,223].

Rapoartele au arătat că rata de supraviețuire la 5 ani fără semne de boală a fost de aproximativ 20% la pacienții care au suferit o rezecție a metastazelor hepatice [219,222], precum și o meta-analiză recentă a raportat o medie de supravietuire la 5 ani de 38% [224]. În plus, analizele și meta-analizele retrospective au arătat că pacienții cu metastaze hepatice solitare au o rată de supraviețuire globală la 5 ani de aproximativ 71% după rezecție [225,226,227].

Boala metastatică colo-rectală poate apărea și la nivel pulmonar [206]. Cele mai multe dintre recomandările de tratament discutate pentru boala metastatică hepatică colo-rectală, se aplică, de asemenea, la tratamentul metastazelor pulmonare colo-rectale [228,229]. Rezecțiile pulmonare și hepatice combinate ale bolii metastatice rezecabilă au fost efectuate în cazuri foarte atent selectate [230,231,232,233].

Deși standardul pentru boala metastatică hepatică rezecabilă în cancerul colo-rectal îl constituie rezecția, pacienții cu insuficiență hepatică sau cu boală metastatică hepatică dominantă au opțiuni de tratament direcționată pe ficat, în plus sau în loc de rezecție [234,235]. Rolul pe ficat al terapiilor non-extirpative în tratamentul metastazelor colo-rectale este controversat: perfuzie hepatică arterială, terapia embolică arterială directă, radiații direcționate pe ficat, ablația tumorii.

Perfuzia hepatică arterială presupune plasarea unui port hepatic arterial sau pompă implantabil în timpul intervenției chirurgicale pentru rezecție hepatică, cu perfuzii ulterioare de chimioterapie direcționate către metastazele hepatice prin artera hepatică [211,236]. Utilizarea acestei terapii este limitată datorită potențialului de toxicitate biliară și necesității unei expertize tehnice specifice [211].

Chemoembolizarea transarterială implică cateterizarea arterei hepatice pentru a realiza ocluzia vasului cu chimioterapice administrate la nivel local [235]. Această tehnică este recomandată pentru pacienții cu boală metastatică nerezecabilă, dar încă necesită studii [237].

Radierea directă la nivelul ficatului implică radioembolizare cu microsfere [238,239,240,241,242,243,244,245,246] și radioterapie stereotactică prin fascicul extern [247]. Se folosește la pacienți atent selecționați care sunt rezistenți la chimioterapie, cu boală refractară [248,249,250].

Ablația tumorală este recomandată la pacienții cu boală metastatică la care nu se poate efectua rezecția datorită comorbidităților asociate, localizării leziunilor metastatice sau o estimare a volumului hepatic inadecvat după rezecție [251]. Tehnica ablației include abalția prin radiofrecvență, ablație cu microunde, crioablație, injecție percutanată cu etanol și electro-coagulare. Date despre aceste tehnici sunt foarte limitate [252,253,254,255,256,257,258].

Pentru acest stadiu, se practică chirurgia radicală a tumorii primare și rezecția sincronă sau într-un timp operator ulterior a metastazelor hepatice sau pulmonare, împreună cu chimioterapie sau radio-chimioterapie neoadjuvantă, urmată de chirurgia radicală a tumorii rectale și a metastazelor (sincron sau ulterior).

Chimioterapia neoadjuvantă combinată, aplicată timp de 2-3 luni, cuprinde:

FOLFIRI sau FOLFOX sau CapeOx și/sau bevacizumab (ultima doză de bevacizumab trebuie administrată cu cel puțin 6 săptămâni înainte de intervenția chirurgicală și trebuie adiministrat cu precauție la pacienții cu vârstă peste 65 ani, datorită riscului de infarct și alte boli vasculare) sau

FOLFIRI sau FOLFOX și/sau panitumumab sau cetuximab (doar genele KRAS/NRAS) – există controverse în folosirea FOLFOX+cetuximab la pacienții cu metastaze hepatice potențial rezecabile [59].

Chimio-radioterapia concomitentă pe pelvis cuprinde:

perfuzie continuă cu 5-fluorouracil împreună cu radioterapie pelvină sau capecitabină împreună cu radioterapie pelvină (atitudine preferată) sau

bolus de 5-fluoro-uracil + leucovorin împreună cu radioterapie pelvină (opțiune pentru pacienții care nu tolerează capecitabina sau perfuzia continuă cu 5-fluorouracil) [59]

După rezecția completă (R0) a metastazelor și tumorii rectale:

fără tratament preoperator- se aplică radio-chimioterapie concomitentă și chimioterapie adjuvantă

chimioterapie fără radioterapie preoperator- radio-chimioterapie concomitentă pe pelvis (conform protocoalelor de radioterapie)

radio-chimioterapie neoadjuvantă și chimioterapie adjuvantă. [59]

În ceea ce privește metastazele hepatice, rezecția este preferată în locul procedurilor locale de ablație [59].

Tratamentul chirurgical include chirurgia metastazelor hepatice sau pulmonare rezecabile [59].

VIII.4. TUMORĂ RECTALĂ CU METASTAZE SINCRONE NEREZECABILE (orice T, orice N, M1 metastaze sincrone nerezecabile sau medical inoperabil) [59]

Standard, se practică chimioterapie paleativă conform protocoalelor chimioterapice pentru boala avansată local sau boala metastatică, cu reevaluare a răspunsului după fiecare 2-3 luni.

În caz de reconversie la operabilitate a tumorii rectale, se practică chirurgia radicală și/sau chimioterapie adjuvantă (în funcție de durata tratamentului preoperator).

În caz de eșec, se continuă cu chimioterapie paleativă conform protocoalelor pentru boala avansată local și boala metastatică.

Pentru metastazele hepatice exclusive nerezecabile, se practică ablație prin radiofrecvență asociată cu chimioterapie paleativă.

Tratamentele locale paleative presupun rezecție limitată a tumorii rectale sau colostomie sau forare transtumorală laser sau cu stent și radioterapie și/sau chimioterapie concomitente.

VIII.5. TUMORĂ RECTALĂ METASTATICĂ- TRATAMENTE DE SALVARE [59]

Eșec prin recidive locale

reintervenție chirurgicală atunci când este posibil

radio-chimioterapie neoadjuvantă – atunci când reintervenția nu este posibilă sau atunci când se reduce doar la o laparotomie și pacientul nu a efectuat anterior radioterapie

chimioterapie neoadjuvantă – dacă reintervenția nu este posibilă sau s-a redus la o laparotomie și pacientul a efectuat anterior radioterapie.

În caz de reconversie la operabilitate, se practică chirurgia radicală și/sau chimioterapie adjuvantă (în funcție de durata tratamentului preoperator).

În caz de eșec, se administreaza chimioterapie paleativă conform protocoalelor pentru boala avansată local și boala metastatică.

Pacienții cu recurență (dacă radioterapia nu a fost efectuată inițial) pot să primească radioterapie cu chimioterapie concomitentă.

În cazul pacienților iradiați în antecedente, se va încerca suplimentarea dozei de radioterapie, utilizând fie radioterapie externă, fie brahiterapie, fie radioterapie intraoperatorie (IORT), în funcție de dozele tolerate de țesuturile normale.

Intervenția chirurgicală se va tenta la 6-8 săptămâni după radioterapie.

În cazul pacienților iradiați în antecedente și la care chirurgia de salvare nu este posibilă, opțiunea o reprezintă chimioterapia sistemică.

Eșec prin metastaze și/sau recidivă loco-regională

Metastaze hepatice sau pulmonare rezecabile:

Standardul îl reprezintă chirurgia radicală. După realizarea rezecției complete a metastazelor, este necesară chimioterapia adjuvantă.

Opțiunea pentru metastazele hepatice o reprezintă asocierea rezecției chirurgicale cu ablația prin radiofrecvență.

Metastaze nerezecabile și/sau recidivă loco-regională:

Standardul terapiei este reprezentat de chimioterapia paleativă.

Opțiuni terapeutice:

Tratamentele locale (paleative) practicate sunt în caz de recidivă locală, colostomie, repermeabilizarea lumenului prin laser sau stent și radioterapie și/sau chimioterapie concomitentă.

Răspunsul la tratament trebuie evaluat după fiecare 2-3 luni.

În cazul în care se obține reconversia la operabilitate, se practică chirurgia radicală și/sau chimioterapie adjuvantă (în funcție de durata tratamentului preoperator).

În caz de eșec, se practică chimioterapia paleativă conform protocoalelor pentru boala avansată local și boala metastatică.

Opțiune pentru metastazele hepatice exclusive nerezecabile: ablație prin radiofrecvență asociată cu chimioterapia paleativă[59].

VIII.6. CANCERUL DE RECT STENOZANT

Stenoza este o complicație cu consecințe redutabile prin colita ischemică consecutivă creșterii presiunii intraluminale într-un colon obstruat pe de o parte de tumora rectală, iar pe de altă parte de o valvulă ileo-cecală competentă.

Obstrucția completă a rectului se produce în timp îndelungat, de aceea simptomele sunt insidioase și dominate de accentuarea progresivă a tulburărilor de defecație, traduse prin „constipație”. Treptat, abdomenul se destinde, dar starea generală nu se alterează evident, deoarece bolnavul poate îngurgita lichide și unele alimente solide, fără a-i declanșa voma, responsabilă de pierderile hidroelectrolitice care alterează starea generală. Numai atunci când obstrucția totală persistă netratată timp de 6-7 zile, apare voma. La examenul clinic, se poate depista dilatarea cadrului colonic cât și distensia abdomenului, mai ales în flancuri. În cazul cancerului rectal, palparea transabdominală nu poate depista tumora, în schimb tușeul rectal depistează tumora aproape în toate cazurile, deoarece, chiar dacă este mai sus situată, tinde să fie plonjată distal de presiunea intraluminală. Diagnosticul este susținut de examenul radiologic simplu care, prin evidențierea segmentului colonic destins, poate stabili locul de implantare al tumorii.

Obstrucția cancerului rectal impune laparotomie de urgență pe un colon nepregătit, prioritatea fiind ieșirea bolnavului din ocluzie. Tipul de procedură depinde dacă se ia în considerare tratamentul adjuvant preoperator. O colostomie la nivelul colonului transvers pentru decomprimare poate fi făcută printr-o mică incizie pe linia mediană superioară. Se poate efectua colostomie terminală în cazul în care colonul este foarte dilatat sau poate fi o colostomie în continuitate, pe baghetă. În cazul în care nu se administrează radioterapie preoperatorie, opțiunile includ rezecție Hartmann, colectomie totală cu ileo-rectostomie si rezecție protejate de deviere proximală. Stentarea intraluminală poate fi o alternativă [259].

CAPITOLUL IX

SUPRAVEGHEREA POST-TRATAMENT ÎN CANCERUL DE RECT

După o intervenție chirurgicală cu intenție curativă, supravegherea post-tratament a pacienților cu cancer colo-rectal este efectuată pentru a evalua posibilele complicații terapeutice, poate descoperi o recurență care este potențial rezecabilă și de a identifica noi neoplasme metacrone într-un stadiu preinvaziv.

Avantajele mai intense de urmărire a pacienților după tratamentul stadiului II și /sau stadiului III de boală au fost demonstrate prospectiv, în mai multe studii mai vechi [260,261,262] și în 3 meta-analize ale unor studii controlate randomizate concepute pentru a compara programe de supraveghere de intensitate diferită [263,264,265]. Alte studii cu impact asupra problemei supravegherii post-tratament al cancerului colo-rectal includ rezultatele de la o analiza a datelor de la 20 898 de pacienti înrolați în 18 mari studii randomizate de cancer colonic cu tratament adjuvant [266]. Meta-analiza a demonstrat că 80% din recurențe au fost în primii 3 ani după rezecția chirurgicală a tumorii primare. Cu toate acestea, în analiza finală a procesului Intergroup 0114 care a comparat bolus de 5-fluorouracil cu bolus 5-fluorouracil / leucovorin la pacienții cu cancer rectal chirurgical rezecabil, ratele de recurență locală au continuat să crească după 5 ani [267]. Mai mult, un raport populațional a indicat că supraviețuirea pe termen lung este posibilă, la pacienții tratați pentru recidivă locală a cancerului rectal (ansamblu de 5 ani în raport cu ratele de supraviețuire de 15,6%), oferind astfel un sprijin mai intensiv în urmărirea post-tratament la acești pacienți [268]. Rezultatele dintr-un studiu randomizat recent, controlat pe 1202 de pacienți cu stadiul I de boală rezecabilă până la stadiul III, au arătat că imagistica de supraveghere intensivă sau screening-ul CEA a dus la o rată crescută a tratamentului chirurgical intenție curativă, comparativ cu un grup minim de follow-up, care a primit doar un test în cazul în care simptomele au reapărut, dar nici un avantaj nu a fost văzut în CEA sau CT sau cele două în combinație (2,3% în grupul minim de follow-up, 6,7% în grupul CEA, 8% în grupul CT și 6,6% în grupul CEA plus CT ) [269]. În acest studiu, nici un beneficiu de mortalitate nu a fost observat la o monitorizare regulată cu CEA, CT, sau ambele în comparație cu grupul minim de follow-up (rata de deces, 18,2% față de 15,9%, diferență de 2,3%; 95% CI, – 2,6% -7,1%). Autorii au ajuns la concluzia că orice strategie de supraveghere este puțin probabil să ofere un avantaj mare de supraviețuire pe o abordare bazată pe simptome [269]. În mod evident, controverse sunt în continuare în ceea ce privește selectarea strategiilor optime pentru urmărirea pacienților după o intervenție chirurgicală potențial curativă de cancer colo-rectal, iar recomandările grupului se bazează în principal, pe consens. Grupul special de supraveghere aprobă ca un mijloc de identificare pacienții care sunt potențial curabili cu boală metastatică cu rezecția chirurgicală.

Următoarele recomandări în supravegherea post-tratament se referă la pacienții cu stadiul I până la stadiul III, care au fost supuși unui tratament de succes (de exemplu, nu există semne de boală reziduală): istoria unui examen fizic la fiecare 3 până la 6 luni, timp de 2 ani, iar apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 5 ani; un test de CEA la momentul inițial și la fiecare 3 până la 6 luni, timp de 2 ani, apoi la fiecare 6 luni, pentru un total de 5 ani, în cazul în care pacientul este un candidat potențial pentru rezecția metastazelor izolate [263,270,271]. Colonoscopia este recomandată la aproximativ 1 an după rezecție (sau la aproximativ 3 până la 6 luni după rezecție în cazul în care nu se efectuează preoperator din cauza unei leziuni care obstrucționează). Este recomandat a se repeta colonoscopia în mod tipic la 3 ani, iar apoi la fiecare 5 ani după această dată, cu excepția cazurilor la care colonoscopia de supraveghere indică adenom avansat (polip vilos, polip> 1cm, sau displazie de grad înalt), caz în care colonoscopia trebuie repetată într-un an [272]. Colonoscopii mai frecvente pot fi indicate la pacienții care se prezintă cu cancer colo-rectal înainte de 50 de ani [272]. Colonoscopiile de supraveghere au ca scop principal identificarea și eliminarea polipilor metacroni din moment ce datele arată că pacienții cu antecedente de cancer colo-rectal au un risc crescut de dezvoltare al celui de-al doilea cancer [273], mai ales în primii 2 ani după rezecție. Utilizarea colonoscopiei de supraveghere post-tratament nu a demonstrat îmbunătățirea supraviețuirii prin depistarea precoce a reapariției cancerului colo-rectal [272].

Scanările CT toracice, abdominale și pelvine sunt recomandate anual timp de până la 5 ani după tratamentul cancerului rectal în stadiile II și III (de exemplu, pacienții considerați cu risc crescut de recurență, de exemplu cei cu limfatice sau invazia venoasă prin tumoră sau cu tumori slab diferențiate) [263,274]. Scanarea CT este recomandată pentru monitorizarea prezenței leziunilor metastatice potențial rezecabile, în principal în plămân și ficat. De aceea, scanare CT nu este recomandată de rutină la pacienții care nu sunt candidați pentru rezecții potențial curative ale metastazelor ficatului sau pulmonare. Nu se recomandă utilizarea de rutină a PET-CT pentru a monitoriza recurența bolii [274,275]. CT care însoțește un PET – CT este, de obicei, un CT fără contrast, și, prin urmare, nu de o calitate ideală pentru supravegherea de rutină. O analiză recentă a pacienților cu metastaze hepatice colo-rectale rezecate sau la care s-a efectuat ablația a constatat că frecvența de imagistică de supraveghere nu s-a corelat cu timpul pentru a doua procedură sau durata medie de supraviețuire [276]. Cei scanați o dată pe an, au supraviețuit o medie de 54 de luni, față de 43 de luni pentru cei scanați de 3 până la 4 ori pe an (p = 0,08), sugerând că scanări anuale pot fi suficiente în această populație. Monitorizarea de rutina CEA și scanare CT nu sunt recomandate dincolo de 5 ani.

Comitetul ghidurilor clinice de practică ASCO a aprobat recent un follow-up de îngrijire, protocolul de supraveghere și măsurile de prevenire secundară pentru supraviețuitorii de cancer colo-rectal, de la Cancer Care Ontario (CCO) [277,278]. Aceste linii directoare diferă doar puțin de recomandările de supraveghere din liniile directoare NCCN pentru cancer rectal. În timp ce ASCO / CCO recomandă CT toracic și abdominal anual, timp de 3 ani, grupul NCCN recomandă scanări anuale timp de 5 ani. Grupul special își bazează recomandarea sa cu privire la faptul că aproximativ 10% din recidivele bolii apar după 3 ani [266,279].

Gestionarea un nivel CEA în creștere

Gestionarea pacienților cu un nivel ridicat de CEA după rezecție ar trebui să includă colonoscopie, scanare CT torace, abdomen și pelvis, examinare fizică și luarea în considerare a unei scanare PET-CT. În cazul în care rezultatele studiului imagistic sunt normale în fața unui CEA în creștere, se recomandă repetarea scanării CT la fiecare 3 luni, până când boala fie este identificată sau CEA se stabilizează sau scade.

Într-un studiu recent, în schema retrospectivă de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center, aproximativ jumatate din creșteri ale nivelurilor CEA, după rezecția R0 a cancerului colo-rectal locoregional au fost fals-pozitive, cele mai multe fiind interpretări unice ridicate în intervalul de la 5 până la 15 ng/mL [280]. În acest studiu, rezultate fals-pozitive > 15 ng/mL au fost rare, iar toate rezultatele > 35 ng/mL au reprezentat resultate adevărat-pozitive.

Opinia grupului a fost împărțită cu privire la utilitatea scanării PET-CT în contextul unui CEA crescut cu scanare CT de bună calitate, negativ (de exemplu, unii membrii ai grupului au favorizat utilizarea PET-CT în acest context, în timp ce alții au remarcat faptul că probabilitatea ca PET-CT pentru identificarea bolii chirurgical curabile în locul CT-ului negativ de bună calitate este extrem de mic). O analiză sistematică recentă și meta-analiză a documentat 11 studii (510 de pacienți), care au abordat utilizarea PET-CT în acest context [281]. Estimările cumulate de sensibilitate și specificitate pentru detectarea recurenței tumorale au fost 94,1% (95% CI, 89.4-97.1%) și respectiv 77,2% (95% CI, 66.4-85.9). Utilizarea de scanări PET-CT în acest context este permisă în cadrul acestor orientări. Grupul nu recomandă o laparotomie sau laparoscopie pentru pacienții al căror work-up pentru un nivel CEA crescut este negativ [282] și nici nu recomandă utilizarea scintigrafiei radiomarcate anti-CEA.

PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL X

SCOPUL STUDIULUI CLINIC

Aspectele epidemiologice, creșterea calității diagnosticului, îmbunătățirea metodelor de tratament și a metodelor de evaluare a răspunsului la tratament a pacienților cu cancer rectal reprezintă o preocupare actuală la nivel național și internațional. Creșterea anuală a incidenței cancerului de rect, precum și morbiditatea și mortalitatea destul de mari ale acestei neoplazii impun stabilirea unor strategii terapeutice standardizate, cu implicare multidisciplinară.

Studiul cuprinde analiza retrospectivă a datelor obținute pe un lot selectat de 90 pacienți diagnosticați cu cancer de rect stenozant, în intervalul ianuarie 2008-decembrie 2012, tratați în cadrul Clinicii Chirurgie Generală I Institutului Oncologic București “Prof. Dr. Al. Trestioreanu” și în cadrul Clinicii Chirurgie Generală a Spitalului Clinic Colentina.

Studiul a avut următoarele scopuri principale:

Stabilirea unui algoritm de diagnostic în cancerul de rect stenozant

Stabilirea strategiei tratamentului chirurgical în cancerul de rect stenozant

Stabilirea strategiei tratamentului neoadjuvant și adjuvant în cancerul de rect stenozant

Răspunsul tratamentului neoadjuvant asupra tratamentului chirurgical în cancerul de rect stenozant

Prezentarea datelor obținute – care se constituie în studiul clinic prezentat în paginile următoare – se încadrează în definirea aspectelor enumerate mai sus.

În lucrarea de față, am încercat să efectuăm o analiză a factorilor clasici de prognostic utilizați în cancerul de rect: vârsta, sexul, mediul de proveniență, prezența factorilor de risc în antecedentele heredo-colaterale sau personale patologice, semnele clinice, parametrii bioumorali, stadiul bolii, caracteristicile histo-patologice ale formațiunii tumorale, precum și corelații privind mărimea tumorală pentru diferitele localizări ale neoplaziei la nivel rectal și vârsta pacienților, influența vârstei, a mediului de proveniență sau a localizării tumorale la nivel rectal asupra prezenței metastazelor în momentul stabilirii diagnosticului, criteriul de internare (regim de urgență sau nu), tratamentul chirurgical aplicat și complicațiile postoperatorii, răspunsul tratamentului neoadjuvant și adjuvant aplicat, influența factorilor clasici de prognostic asupra spitalizării totale sau postoperatorie a pacienților.

CAPITOLUL XI

MATERIAL ȘI METODĂ

Studiul clinic cuprinde analiza retrospectivă a datelor obținute pe un lot selectat de 90 pacienți diagnosticați cu cancer de rect stenozant, în intervalul ianuarie 2008 – decembrie 2012, tratați în cadrul Clinicii Chirurgie Generală I Institutului Oncologic București “Prof. Dr. Al. Trestioreanu” și în cadrul Clinicii Chirurgie Generală a Spitalului Clinic Colentina.

Alegerea lotului de pacienți studiați în perioada menționată a fost efectuată dintr-un număr total de 444 pacienți operați de cancer de rect, împărțiți astfel: în cadrul Clinicii Chirurgie Generală I Institutului Oncologic București “Prof. Dr. Al. Trestioreanu” au fost efectuate 345 operații pentru cancerul de rect, din care 82 cazuri au fost cu cancer de rect stenozant și incluși în studiu au fost 73 pacienți, iar în cadrul Clinicii Chirurgie Generală a Spitalului Clinic Colentina au fost operați în total un număr de 99 pacienți cu cancer de rect, din care 17 cazuri cu cancer de rect stenozant și care au fost incluși în studiu.

CRITERII DE INCLUDERE ÎN STUDIU

Pentru a respecta principiile etice și de bună practică clinică de desfășurare a studiilor clinice în România și pentru a obține un lot omogen, am luat în considerare pacienții care au îndeplinit următoarele criterii de eligibilitate:

Vârsta tuturor pacienților peste 18 ani.

Pacienți diagnosticați cu cancer rectal stenozant confirmat prin examen histo-patologic.

Pacienți diagnosticați cu cancer de rect stenozant ocluziv (obstrucție completă și incompletă).

Pacienți cu cancer de rect stenozant diagnosticați în toate stadiile clinice.

Au fost considerați atât pacienți care au prezentat leziune decelabilă clinic în momentul prezentării la medic (tușeul rectal), cât și pacienți care prezentau leziuni decelabile imagistic în momentul diagnosticului (ecografic, computer tomograf, rezonanță magnetică, recto-sigmoidoscopie, colonoscopie).

Au fost incluși în studiu și pacienții care au prezentat leziuni sincrone diagnosticate în momentul explorărilor paraclinice.

Perioada de studiu retrospectivă a fost aleasă pentru a putea urmări pe termen scurt pacienții cu cancer de rect stenozant (atât cazurile aflate în ocluzie completă, cât și cazurile aflate în ocluzie incompletă la momentul prezentării la medic), punându-se accentul pe calitatea diagnosticului și strategia terapeutică care trebuie aplicată (atât tratamentul neoadjuvant, tratamentul chirurgical, cât și cel adjuvant), având în vedere confruntarea cu o neoplazie complicată.

Au fost incluși în studiu și pacienții care au prezentat afecțiuni cardio-vasculare, obezitate, diabet zaharat, afecțiuni pulmonare, sindrom metabolic, afecțiuni digestive, tuberculoză pulmonară și afecțiuni renale.

Au fost incluși în studiu pacienți care au prezentat în momentul diagnosticului funcție hematopoietică modificată (anemie feriprivă), sindrom inflamator nespecific, markeri tumorali normali și crescuți, sindrom de citoliză hepatică, valori normale sau modificate ale funcției renale, dezechilibre hidro-electrolitice.

Pacienții sau reprezentanții legali au fost informați asupra evoluției, tratamentului și procedurilor specifice managementului cancerului de rect și au semnat consimțământul informat atât pentru efectuarea investigațiilor diagnostice, cât și pentru începerea tratamentului și participarea la studiul clinic.

Nu au fost incluși în studiu pacienții cu cancer rectal necomplicat.

PLAN DE DESFĂȘURARE A STUDIULUI

Desfășurarea studiului clinic a presupus următoarele etape:

Etapa de diagnostic și evaluare inițială a extensiei reale a afecțiunii

Etapa de tratament chirurgical

Etapa de tratament oncologic (neoadjuvant și adjuvant)

Etapa de monitorizare, care a cuprins complicațiile postoperatorii, recidiva locală pentru operațiile efectuate cu viză curativă, metastazarea la distanță pentru pacienții care nu au prezentat metastaze în momentul diagnosticului.

Etapa de diagnostic și de evaluare inițială a extensiei reale a afecțiunii

Această etapă a început din momentul internării pacientului, care a cuprins un examen clinic amănunțit asociat cu o serie de investigații paraclinice biologice: hemoleucogramă, VSH, grup sanguin și Rh, bilirubină directă și totală, transaminaze – TGP, TGO, – glutamiltranspeptidaza, LDH, fosfataza alcalină, glicemie, uree serică, creatinină serică, proteine totale, lipide totale, colesterol total, trigliceride, ionograma serică, examen sumar de urină, ECG, relevând date despre funcțiile vitale. Aceste investigații au fost corelate cu explorări clinice țintite: radiografie toraco-pleuro-pulmonară, radiografie abdominală simplă, ecografie abdomino-pelvină, computer tomograf al toracelui, abdomenului și pelvisului, rezonanță magentică pelvină, rectosigmoidoscopie și colonoscopie, examen de specialitate cardiologic și ecocardiografie.

Markerii tumorali serici (CEA și CA 19-9) au fost determinați în momentul diagnosticului la toți pacienții incluși în studiu.

Pentru confirmarea diagnosticului a fost necesar examenul histo-patologic realizat prin biopsie transanală, biopsie în momentul recto-sigmoidoscopiei și colonoscopiei sau biopsie intraoperatorie.

Aspect de determinare secundară pulmonară vizibilă la radiografia toarco-pleuro-pulmonare în momentul diagnosticării la pacienții cu cancer de rect stenozant:

Fig. 1- Opacitate nodulară de ~ 1 cm la nivel lingular cu aspect de determinare secundară (arhivă personală)

Aspecte de imagini hidro-aerice decelate la examenul radiologic abdominal simplu în momentul diagnosticării la pacienții cu cancer de rect stenozant:

Fig.2 , fig. 3 – Imagini hidro-aerice în etajul abdominal superior (arhivă personală)

Fig. 4, fig. 5 – Aspecte de nivele hidro-aerice în hipocondrul stâng și epigastru (arhivă personală)

Aspecte imagistice de formațiuni tumorale rectale la pacienții cu cancer de rect stenozant (computer tomograf, rezonanță magnetică):

Fig. 6- Aspect computer tomograf tumoră rect stenozantă (arhivă personală)

Fig. 7 – Aspect computer tomograf tumoră rect stenozantă (arhivă personală)

Fig. 6, 7- Formațiune tumorală situată la nivelul ampulei rectale și joncțiunii ano-rectale cu hipertrofia peretelui rectal până la 2,7 cm și densificarea cu aspect infiltrativ a spațiului perirectal și parametrilor bilaterali, adenopatie situată presacrat (arhivă personală).

Fig. 8- Aspect computer tomograf (arhivă personală)- formațiune expansivă solidă, iodofilă, cu diametre axiale maxime de ~ 5/4,5 cm, ce se dezvoltă endolumenal la nivelul rectului inferior, pe o lungime de ~ 5 cm, grăsimea perirectală este minim infiltrată, cu mai multe adenopatii la acest nivel de max. 1 cm.

Fig- 9- Aspect rezonanță magnetică (arhivă personală)

Fig. 10- Aspect rezonanță magnetică (arhivă personală)

Fig. 9, 10 – Îngroșare neregulată a peretelui rectal proximal și joncțiunii recto-sigmoidiene, pe o lungime de ~ 7 cm, cu aspect neregulat, ce asociază stenoză semnificativă a lumenului, adenopatii multiple satelite, în număr mai mare de 6 (arhivă personală).

Aspecte imagistice de determinări secundare pulmonare și hepatice la pacienții cu cancer de rect stenozant (computer tomograf, rezonanță magnetică):

Fig. 11– Formațiune macronodulară de ~ 1,9 cm apicală lob superior pulmonar stâng, iodofilă, cu aspect de determinare secundară pulmonară – CT nativ (arhivă personală).

Fig. 12– Formațiune macronodulară de ~ 1,9 cm apicală lob superior pulmonar stâng, iodofilă, cu aspect de determinare secundară pulmonară – CT contrast (arhivă personală).

Fig.13 – Aspect computer tomograf- Determinări secundare hepatice multiple cu dimensiuni variabile situate la nivelul seg. VIII și VI (arhivă personală).

Aspecte endoscopice de formațiuni tumorale vegetante și ulcero-vegetante la pacienții cu cancer de rect stenozant:

Fig. 13- Formațiune tumorală rectală vegetantă, circumferențială, stenozantă, ce nu poate fi depășită cu colonoscopul (arhivă personală)

Fig. 14- Formațiune tumorală rectală ulcero-vegetantă, ce stenozează circumferențial lumenul, ce nu poate fi depășită cu colonoscopul (arhivă personală)

Fig. 15- Formațiune tumorală ulcero-vegetantă, ce stenozează ¾ din lumenul rectal, ce nu poate fi depășită cu colonoscopul (arhivă personală)

Fig. 16- Formațiune tumorală ulcero-vegetantă, ce stenozează circumferențial lumenul rectal și nu poate fi depășită cu colonoscopul (arhivă personală)

Fig. 17- Formațiune tumorală ulcero-vegetantă, ce obstruează parțial lumenul rectal, ce poate fi depășită cu colonoscopul (arhivă personală)

Examenul histo-patologic al pacienților cu cancer rectal stenozant a identificat adenocarcinoame rectale tubulo-papilare, alveolar-cribriforme, muco-secretante, ulcerate, tubulare și glanduliforme, bine, moderat sau slab diferențiate (G1, G2, G3).

Aspecte histopatologice de adenocarcinoame rectale (ADK) (arhivă personală):

Fig. 18, fig. 19 – Adenocarcinom rectal- grad de diferențiere G1, HE 100x, arhitectură și arie de invazie (arhivă personală)

Fig. 20-ADK-G2, HE 200x arhitectură Fig. 21- ADK- G2, arie de invazie, HE 40x (arhivă personală)

Fig. 22-ADK-G3, HE 100x arhitectură Fig. 23- ADK- G3, HE 100x arie de invazie (arhivă personală)

Etapa de tratament chirurgical

Această etapă a constat în intervențiile chirurgicale practicate, atât cele în regim de urgență, cât și intervențiile chirurgicale programate la pacienții cu cancer rectal stenozant.

Algoritmul a fost următorul:

Pentru pacienții cu cancer rectal ocluziv, care a impus intervenția chirurgicală în regim de urgență, s-a practicat colostomie iliacă stângă în continuitate sau terminală, cu prelevare de biopsie, în funcție de stadiul de evoluție al bolii, în măsura în care starea generală a pacientului și tarele asociate ale acestuia au permis, prioritatea fiind rezolvarea complicației – asigurarea tranzitului digestiv, pentru ca pacientul să poată beneficia de radioterapie, asociată sau nu cu chimioterapie. Intervențiile chirurgicale practicate în regim de urgență nu au putut fi precedate de o pregătire locală a colonului de conținutul septic. În regim de urgență, au fost corectate dezechilibrele hidro-electrolitice, ameliorarea funcției hepato-renale, administratrea de antibioterapie cu spectru larg și profilaxia trombozei venoase profunde.

Pentru pacienții cu cancer stenozant, dar cu obstrucție incompletă a lumenului rectal, în funcție de stadiul evolutiv al bolii, s-au practicat următoarele intervenții chirurgicale: pentru stadiul I, la care obstrucția lumenală a fost incompletă, s-au practicat rezecție anterioară de rect tip Dixon cu anastomoză colo-rectală termino-terminală sau latero-terminală, efectuată manual sau mecanic, însoțită sau nu de cecostomă de protecție, amputație de rect și operația tip Hartmann (rezecție rectală cu închiderea capătului rectal distal și efectuarea colostomiei iliace stângi), pentru ca apoi pacienții să poată beneficia de tratament oncologic adjuvant. Atitudinea terapeutică adjuvantă este nuanțată de examenul histopatologic și stadializarea pTNM. Pentru stadiile avansate loco-regional, fără metastaze la distanță (cuprinde stadiile T3N0 sau orice T N1-2 sau T4 și/sau tumoră local nerezecabilă sau medical inoperabil), cu obstrucție incompletă lumenală, s-a practicat colostomie iliacă stângă în continuitate sau terminală cu prelevare de biopsie, pentru ca pacienții să poată beneficia de tratament radio-chimioterapic concomitent sau radioterapie, cu reevaluarea ulterioară a operabilității tumorale. La pacienții la care s-a obținut down-grading tumoral și tumora a putut fi rezecată în limite de siguranță oncologică, s-a practicat intervenția chirurgicală cu viză curativă, în funcție de localizarea tumorală la nivel rectal, urmată în continuare de tratament adjuvant. La pacienții la care nu s-a obținut regresia tumorală, s-a practicat continuarea tratamentului chimio-radioterapic. La pacienții care au prezentat tumori rectale rezecabile, dar cu metastaze la distanță nerezecabile, s-a practicat chirurgia radicală a tumorii, urmată de radio-chimioterapie. Pentru tumorile rectale nerezecabile și cu prezența metastazelor la distanță nerezecabile, s-a efectuat colostomie iliacă stângă în continuitate cu biopsie, pentru a preveni obstrucția completă lumenală rectală, cu aplicarea terapiei paleative oncologice.

Pentru intervențiile chirurgicale programate, pacienții au putut beneficia de o pregătire preoperatorie generală, care a constat în evaluarea și ameliorarea funcțiilor cardio-respiratorii și hepato-renale, corectarea anemiei și a dezechilibrelor hidro-electrolitice, profilaxia antiinfecțioasă prin administrarea de antibioterapie cu spectru larg, profilaxia trombozei venoase profunde, dar și de o pregătire locală prin lavajul intestinal cu ajutorul soluțiilor antiseptice, asigurând vacuitatea colonului.

Tratamentul chirurgical a fost aplicat la un interval de 5-12 săptămâni de la încheierea terapiei neoadjuvante.

Pentru intervențiile chirurgicale la care s-a practicat rezecție anterioară de rect tip Dixon cu anastomoză colo-rectală mecanică, s-au folosit staplere liniare pentru secționarea capătului proximal colonic (TA 45 mm sau 60 mm sau GIA 60 mm), iar pentru secționarea capătului distal, la 2 cm sub tumoră, s-a folosit stapler liniar TA 30 mm. Pentru efectuarea anastomozelor colo-rectale, atât termino-terminală, cât și latero-terminală, s-au utilizat staplere circulare EEA 28, 31, 33 mm. Pentru realizarea disecției rectale și a exciziei totale de mezorect, am folosit și pensa Ligasure pentru coagularea și secționarea țesuturilor. Cecostomia de protecție realizată cu ajutorul sondei Pezzer a fost efectuată la 2/3 din pacienții la care s-a realizat anastomoză colo-rectală, cu suprimarea acesteia la aproximativ 10-14 zile postoperator și închiderea spontană a acesteia la aproximativ 1-3 luni postoperator.

În timpul intervențiilor chirugicale s-a avut în vedere respectarea limitelor de siguranță oncologică: marginea de rezecție proximală să fie situată la cel puțin 5 cm de formațiunea tumorală, marginea de rezecție distală să fie situată la cel puțin 2 cm sub tumoră, marginea de securitate distală pentru mezorect să fie la 4 cm sub polul caudal tumoral.

În cazul anastomozelor joase s-a păstrat un bont rectal de minimum 4 cm pentru a reduce riscul complicațiilor locale – tulburări de micțiune, tulburări de defecație, tulburări de ejaculare.

În timpul intervențiilor chirurgicale, capetele colonice și rectale restante ce au urmat să fie anastomozate au fost dezinfectate cu soluții antiseptice sau tumoricide și ne-am asigurat de buna vascularizație a ambelor capete înainte de a realiza anastomoza, fără a fi în tensiune, având în contact toată circumferința.

Aspecte intraoperatorii din timpul intervențiilor chirurgicale și a pieselor de rezecție:

Fig. 24- Disecția rectului în planul avascular posterior, cu tracționarea rectului anterior, cu ajutorul pensei Ligasure (arhivă personală)

Fig. 25- Rectul disecat în planul avascular posterior (arhivă personală)

Fig. 26- Disecția aripioarelor rectale cu ajutorul pensei Ligasure (arhivă personală)

Fig. 27- Planul posterior rectal disecat (arhivă personală)

Fig. 28- Pensa Ligasure utilizată în realizarea disecției rectale (arhivă personală)

Fig. 29- Planul posterior avascular rectal disecat (arhivă personală)

Fig.30, 31- Aspect piesă amputație de rect- fața anterioară și fața posterioară (arhivă personală)

Fig. 32- Disecția perineală a rectului pentru amputația de rect (arhivă personală)

Fig. 33- Disecție perineală a rectului cu ridicarea aparatului sfincterian (arhivă personală)

Fig. 34- Disecția spațiului recto-perineal cu pătrunderea în spațiul presacrat (arhivă personală)

Fig. 35- Piesa de amputație de rect cu integritatea fasciei rectale (arhivă personală)

Fig. 36- Folosirea staplerului circular în realizarea anastomozei colo-rectale (arhivă personală)

Fig. 37- Centrarea staplerului circular la nivelul capătului colonic ce urmează a fi anastomozat (arhivă personală)

Fig. 38- Anvilul staplerului fixat pe capătul rectal restant pentru realizarea anastomozei colo-rectale latero-terminale (arhivă personală)

Fig. 39- Realizarea anastomozei latero-terminale cu stapler circular (arhivă personală)

Fig. 40- Aspect anastomoză colo-rectală latero-terminală realizată mecanic (arhivă personală)

Fig. 41- Piesa de rezecție anterioară de rect și staplerul circular utilizat (arhivă personală)

Fig. 42- Piesa de rezecție anterioară de rect- fața posterioară și rondelele stapler integre, rectală și colonică (arhivă personală)

Fig. 43- Stapler circular utilizat la realizarea anastomozei mecanice (arhivă personală)

Fig. 44- Stapler liniar GIA 60mm utilizat pentru secționarea colonului în amonte de tumoră și pentru închiderea capătului lateral colonic în efectuarea anastomozelor colo-rectale (arhivă personală)

Fig. 45- Stapler liniar TA 30mm uilizat pentru secționarea capătului rectal în aval de tumoră (arhivă personală)

Fig. 46- Stapler liniar TA 60mm utilizat în secționarea capătului colonic în amonte de tumoră (arhivă personală)

Aspecte ale plăgilor postoperatorii:

Fig. 47- Aspect plagă postoperatorie mediană pubo-ombilicală cu colostomie iliacă stângă definitivă maturată per primam (arhivă personală)

Fig. 48- Aspect plagă postoperatorie perineală după amputația de rect (arhivă personală)

Fig. 49- Aspect postoperator cecostomie de protecție pe sondă Pezzer (arhivă personală)

Fig. 50- Aspect postsuprimare cecostomie de protecție (arhivă personală)

Etapa de tratament oncologic neoadjuvant și adjuvant

Pacienții diagnosticați în stadiul I, la care s-a practicat intervenția chirurgicală cu viză curativă, au urmat radioterapie adjuvantă asociată sau nu de chimioterapie, în funcție de rezultatul histopatologic. Începerea tratamentului radioterapic a fost la cel puțin 5 săptămâni de la intervenția chirurgicală, radioterapia aplicată fiind de lungă durată, cu folosirea dozelor de 45-50 Gy în 25-28 ședințe. Pacienții la care s-a asociat tratament chimioterapic au fost în stadiile II, cu administrare de 5-fluorouracil, Oxaliplatin, Capecitabină, cu doze conform protocoalelor terapeutice internaționale.

Pacienții diagnosticați cu tumori rectale stenozante avansate loco-regional, fără prezența metastazelor la distanță (cuprinde stadiile T3N0 sau orice T N1-2 sau T4 și/sau tumoră local nerezecabilă sau medical inoperabil), la care s-a practicat ca prim gest chirurgical colostomie iliacă stângă în continuitate sau terminală pentru asigurarea tranzitului digestiv și evitarea producerii ocluziei în perioada aplicării tratamentului oncologic, au primit tratament chimio-radioterapic concomitent, conform protocoalelor terapeutice internaționale (radioterapie de lungă durată cu schemă chimioterapică Fol-Fox, Fol-Firi, CapeOx, CapeOx + Bevacizumab). Începerea tratamentului neoadjuvant a fost la cel puțin 5 săptămâni după intervenția chirurgicală practicată, cu reevaluarea operabilității tumorale după efectuarea chimio-radioterapiei concomitente. La pacienții la care s-a realizat regresie tumorală, s-a practicat intervenția chirurgicală cu viză curativă, efectuată la 5-12 săptămâni de la încheierea terapiei neoadjuvante. La pacienții la care rezecția nu a putut fi efectuată, s-a completat chimioterapia conform protocoalelor terapeutice internaționale pentru cazurile metastatice. Durata totală a tratamnetului oncologic perioperator nu a depășit 6 luni.

Pacienții diagnosticați cu tumori rectale rezecabile, dar cu metastaze la distanță nerezecabile, la care s-a practicat chirurgia radicală a tumorii, tratamentul adjuvant a fost radioterapie de lungă durată concomitentă cu chimioterapie, conform protocoalelor terapeutice internaționale ( Fol-Fox, CapeOx, CapeOx+Bevacizumab).

Pacienții diagnosticați cu tumori rectale nerezecabile și cu prezența metastazelor la distanță nerezecabile, la care s-a efectuat colostomie iliacă stângă în continuitate cu biopsie, pentru a preveni obstrucția completă lumenală rectală, au beneficiat de terapie paleativă oncologică, conform protocoalelor internaționale pentru boala avansată local și boala metastatică.

Etapa de monitorizare

În cadrul acestei etape au fost evaluați pacienții imediat postoperator pentru identificarea și rezolvarea imediată a complicațiilor apărute, decesele postoperatorii și durata spitalizării în funcție de stadiul bolii și tipul de intervenție chirurgicală practicată.

La pacienții diagnosticați cu boală avansată loco-regional, fără metastaze la distanță (cuprinde stadiile T3N0M0 sau orice TN1-2M0 sau T4N0M0 și/sau tumoră local nerezecabilă sau medical inoperabil), s-a urmărit răspunsul la tratamentul concomitent chimio-radioterapic în ceea ce privește regresia tumorală și reevaluarea operabilității tumorale.

Etapa de monitorizare a cuprins și efectuarea de investigații în scopul recunoașterii precoce a recidivei bolii, atât recidiva locală cât și metastazarea la distanță.

Evaluarea de rutină a inclus anamneza și examenul fizic complet, hemoleucogramă completă, transaminaze hepatice, fosfataza alcalină, CEA, ecografie abdominală. Evaluarea adițională a fost efectuată la intervale regulate și a cuprins radiografie toracică, computer tomograf toracic și abdominal, rezonanță magentică pelvină, colonoscopie.

VARIABILE LUATE ÎN CONSIDERARE

Variabilele luate în considerare pentru toți pacienții au cuprins:

date demografice (vârstă, sex, mediul de proveniență)

an intrare în studiu, antecedente personale patologice

primele simptome observate de pacienți și data apariției acestora (durere, rectoragii, tulburări de tranzit, scădere ponderală, anemie)

intervalul de timp scurs de la apariția primelor simptome și prima prezentare a pacientului la medic

urgența cancerului de rect stenozant în momentul diagnosticului

valoarea markerilor tumorali în momentul diagnosticului

localizarea formațiunii tumorale la nivel rectal (superior, mediu, inferior)

mărimea formațiunii tumorale rectale

stadiul clinic TNM

gradul de diferențiere tumorală

prezența metastazelor la distanță în momentul diagnosticului

prezența tumorilor sincrone și localizarea acestora în momentul diagnosticului

tipul intervențiilor chirurgicale efectuate în regim de urgență

tipul intervențiilor chirurgicale efectuate preradioterapie și postradioterapie

tratamentul radioterapic preoperator și postoperator

tratamentul chimioterapic preoperator și postoperator

complicațiile postoperatorii apărute

durata spitalizării totale

durata spitalizării postoperatorie

prezența recidivei locale și la distanță.

SURSA DATELOR. MODUL DE SELECȚIE AL PACIENȚILOR

Toate datele au fost colectate din foile de observație clinică ale pacienților, prezente în arhivele Institului Oncologic București “Prof. Dr. Al. Trestioreanu” și ale Spitalului Clinic Colentina, biletele de ieșire ale pacienților și buletinele histopatologice. Pacienții au fost selectați pe baza criteriilor de eligibilitate enunțate anterior, nefiind incluși în studiu pacienții care nu au prezentat în întregime aceste criterii.

ANALIZA STATISTICĂ A DATELOR

Datele colectate de la subiecți au fost introduse într-o bază de date OpenOffice Calc versiunea 4.1.1 Copyright © 2014 The Apache Software Foundation.

Analiza statistică s-a făcut cu ajutorul programului R version 3.3.0 (2016-05-03) – "Supposedly Educational" Copyright R Core Team (2016). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL https://www.R-project.org/ și R Studio version 0.99.902 – © 2009-2016 RStudio, Inc. Pe lângă pachetele standard R, s-au mai folosit următoarele pachete : asbio Ken Aho (2016). asbio: A Collection of Statistical Tools for Biologists. R package version 1.3-1. https://CRAN.R-project.org/package=asbio, boot Angelo Canty and Brian Ripley (2016). boot: Bootstrap R (S-Plus), bootstrap S original, from StatLib and by Rob Tibshirani. R port by Friedrich Leisch. (2015). bootstrap: Functions for the Book "An Introduction to the Bootstrap". R package version 2015.2. https://CRAN.R-project.org/package=bootstrap și arm Andrew Gelman and Yu-Sung Su (2015). arm: Data Analysis Using Regression and Multilevel/Hierarchical Models. R package version 1.8-6. https://CRAN.R-project.org/package=arm.

Statistica descriptivă :

Pentru variabilele de categorie (binomiale și ordinale) s-au calculat frecvențele absolute (număr pentru fiecare categorie din numărul total) și cele relative (procentele). Pentru reprezentarea grafică s-au folosit dotcharturi, barploturi, grafice cu bare.

Pentru variabilele continue (de interval) s-au măsurat: tendința centrală (medie aritmetică, mediana), tendința la variabilitate (deviație standard/varianta, IQR – inter quartile range diferența dintre quartila de 75 și cea de 25), deviația distribuției de la simetrie (skewness valori normale 0 pentru distribuția teoretică normală) și peakul distribuției (kurtosis valori normale 3 pentru distribuția teoretică normală). De asemenea, s-a testat deviația de la distribuția normală cu ajutorul testului de normalitate Shapiro-Wilk. Grafic s-au folosit histograme, ploturi de probabilitate normală (quantile eșantion vs quantile teoretice din standardul normal N (0,1)) și boxploturi.

Statistica inferențială :

Pentru variabilele binomiale, în funcție de posibilitatea de a aproxima distribuția variabilei cu una gaussiana, s-a efectuat fie un test χ² bidirecțional, fie un Fisher Exact test bidirecțional.

Pentru variabilele de interval s-a apreciat cu ajutorul datelor obținute la statistica descriptivă dacă distribuțiile pot fi aproximate cu distribuția gaussiană (normală). Dacă acest lucru a fost posibil, pentru situația în care au fost mai mult de 2 subloturi de pacienți s-a facut o analiză a variantei (ANOVA), iar în cazul când au fost doar 2 subloturi de pacienți s-a folosit un Welch T test bidirecțional. Dacă distribuțiile au fost depărtate de normalitate pentru mai mult de 3 subloturi de pacienți s-a folosit un test Kruskal-Wallis, iar procedura post-hoc a constat dintr-o serie de teste bootstrap, tendința centrală a distribuțiilor fiind apreciată cu ajutorul medianei.

Testele au fost considerate semnificative la un p < 0.05.

CAPITOLUL XII

REZULTATE

Au fost luați în studiu 90 de pacienți diagnosticați cu cancer rectal stenozant în intervalul ianuarie 2008 – decembrie 2012, care au fost tratați în cadrul Clinicii Chirurgie Generală I Institutului Oncologic București “Prof. Dr. Al. Trestioreanu” și în cadrul Clinicii Chirurgie Generală a Spitalului Clinic Colentina.

Studiul a avut următoarele scopuri principale:

Stabilirea diagnosticului de cancer rectal stenozant

Stabilirea urgenței cancerului de rect stenozant în momentul diagnosticului

Stabilirea stadiului evolutiv al cancerului de rect stenozant în momentul diagnosticului

Stabilirea tipului de intervenție chirurgicală care trebuie efectuată în funcție de stadiul evolutiv al cancerului de rect stenozant în momentul diagnosticului

Stabilirea momentului inițierii terapiei oncologice (atât radioterapia, cât și chimioterapia concomitentă) în funcție de stadiul evolutiv al cancerului de rect stenozant în momentul diagnosticului.

CARACTERIZAREA LOTULUI STUDIAT

REPARTIȚIA PACIENȚILOR PE GRUPE DE VÂRSTĂ

Repartiția pacienților pe grupe de vârstă a fost următoarea:

Tabel 2- Repartiția pacienților în funcție de vârstă la diagnostic

Fig. 51- Histograma și plotul densității de probabilitate a vârstei în momentul diagnosticului

Fig. 52- Plotul de probabilitate normală și boxplotul vârstei în momentul diagnosticului

Predomină cazurile diagnosticate în decada a șaptea și a șasea de viață, cu o medie de vârstă de 64 ani, în timp ce proporția scade la pacienții peste 80 de ani și sub 50 de ani. Analizând tabelul și graficele de mai sus, se constată că distribuția vârstei poate fi aproximată cu una normală, dar a existat un skewness important negativ (deviație la stânga a distribuției).

REPARTIȚIA PACIENȚILOR ÎN FUNCȚIE DE SEX

Marea majoritate a pacienților au fost de sex masculin (62,22%), în timp ce sexul feminin a fost reprezentat în proporție de 37,78%.

Tabel 3- Repartiția pacienților în funcție de sex

Fig. 53- Dotcharturile distribuției pacienților în funcție de sex

REPARTIȚIA PACIENȚILOR PE MEDIUL DE PROVENIENȚĂ

În momentul diagnosticării pacienților cu cancer de rect stenozant, s-a observat predominența mediului de proveniență urban 65,55%, comparativ cu mediul rural 34,45%.

Tabel 4- Repartiția pacienților pe medii de proveniență

Fig. 54- Dotcharturile distribuției pacienților în funcție de mediul de proveniență

S-a investigat dacă vârsta medie de diagnostic este aceeași la bărbați vs femei. În acest scop s-a facut un test Welch T bidirecțional al cărui rezultat îl redăm mai jos :

Tabel 5- Vârsta medie bărbați vs vârstă medie femei

Rezultatul testului (p > 0.05) ne determină să inferăm că nu există diferențe cu semnificație statistică în ceea ce privește vârsta Bărbați vs Femei.

Fig. 55- Boxplot vârstă medie bărbați vs femei

S-a investigat dacă vârsta de diagnostic este aceeași pentru mediul de proveniență urban și mediul de proveniență rural, în acest scop făcându-se un test Welch T bidirecțional :

Tabel 6- Vârstă mediul urban vs mediul rural

Rezultatul testului (p > 0.05) ne determină să inferăm că nu au existat diferențe în ceea ce privește vârsta pacienților proveniți din mediul urban cu vârsta pacienților proveninți din mediul rural, lucru relevat și de boxplotul de mai jos:

Fig.56- Boxplot comparație vârstă pacienți pe medii de proveniență

REPARTIȚIA PACIENȚILOR PE ANII DE INTRARE ÎN STUDIU

Frecvența relativă cea mai mare a repartiției pe anii de intrare în studiu a pacienților cu cancer de rect stenozant a fost în anii 2009 și 2010, respectiv 24,44% și 23.33%. O frecvență relativă mare a fost și la pacienții diagnosticați în 2011, respectiv 22,22%.

Tabel 7- Repartiția pacienților pe anii de intrare în studiu

Fig. 57- Barcharturile distribuției pacienților pe anii de studiu

REPARTIȚIA BOLILOR ASOCIATE LA PACIENȚII DIAGNOSTICAȚI CU CANCER DE RECT STENOZANT

Cele mai frecvente boli asociate la pacienții din lotul studiat au fost afecțiuni cardio-vasculare (42,22%), urmate în proporție egală de afecțiunile respiratorii și sindrom metabolic (5,55 %). Afecțiunile asociate în proporție mai mică au fost diabetul zaharat (3,33%), în proporție egală afecțiuni digestive, obezitatea, tuberculoza pulmonară, insuficiență renală cronică, respectiv 1,11%, în timp ce 44,44% din pacienți nu au avut antecedente personale patologice semnificative.

Tabel 8- Repartiția bolilor concomitente în lotul studiat

Fig. 58- Dotcharturile distibuției bolilor asociate în lotul studiat

DISTRIBUȚIA SEMNELOR ȘI SIMPTOMELOR CELE MAI FRECVENTE CARE AU DETERMINAT PREZENTAREA PACIENTULUI LA MEDIC

În ceea ce privește semnele și simptomele care au determinat prezentarea pacientului la medic, s-a constatat că cele mai frecvente au fost rectoragiile (72,46%) și tulburările de tranzit (66,66%), durerea și scăderea ponderală având o frecvență mai mică, respectiv 52,71% și 44,92%.

Tabel 9- Distribuția semnelor și simptomelor cele mai frecvente care au determinat prezentarea pacinetului la medic

Fig. 59- Barploturile distribuției semnelor și simptomelor cele mai frecvente care au determinat prezentarea pacinetului la medic

Tabel 10- Distribuția durerii în lotul de pacienți studiat

Fig.60- Dotcharturile distribuției durerii în lotul de pacienți studiat

În lotul de pacienți studiat, durerea a fost un simptom frecvent la cei mai mulți dintre pacienți (52,71%), ceea ce denotă că o mare parte din pacienți s-au prezentat într-un stadiu avansat al bolii, deoarece durerea apare când sunt atinse plexurile nervoase sau există invadare osoasă și poate fi primul simptom în instalarea sindromului ocluziv.

În ceea ce privește rectoragiile – sângerările vizibile, reduse cantitativ, cu sânge proaspăt, roșu, prezent pe suprafața materiilor fecale sau amestecat cu acesta, au adus pacienții la medic în proporție de 72,46 %.

Tabel 11- Distribuția rectoragiilor în lotul studiat

Fig. 61- Dotcharturile distibuției rectoragiilor în lotul studiat

Tulburările de tranzit, caracterizate prin alternanța constipației cu diareea, dar cu predominența constipației și volumul redus, subțire al materiilor fecale, au fost prezente în proporție de 66,66% la pacienții cu cancer de rect stenozant studiat. Aceste tulburări de tranzit semnalează caracterul stenozant al bolii și stadiul avansat al acesteia.

Tabel 12- Distribuția tulburărilor de tranzit la pacienții studiați cu cancer de rect stenozant

Fig. 62- Dotcharturile distibuției tulburărilor de tranzit în lotul de pacienți studiat

Tabel 13- Distribuția anemiei la pacienții cu cancer rectal stenozant studiați

Fig. 63- Dotcharturile distibuției anemiei în lotul studiat

Tabel 14- Distribuția scăderii ponderale la pacienții cu cancer rectal stenozant studiați

Fig. 64- Dotcharturile distibuției scăderii ponderale în lotul studiat

Sângerările oculte nu sunt vizibile pentru a putea alarma pacientul ca să se prezinte la medic și nefiind sesizabile clinic, atunci produc un răsunet hematologic, cu instalarea anemiei feriprive în timp, certificată de hemoleucograma pacientului. Astfel, 48,83% din pacienții cu cancer de rect stenozant studiați au fost diagnosticați cu anemie feriprivă din probele biologice recoltate, în timp ce 51,17% din pacienți nu au avut anemie. Această distibuție este redată în tabelul 13 și în dotcharturile distribuției anemiei în figura 63.

Scăderea ponderală reprezintă un semn general de impregnare neoplazică, iar când aceasta a devenit prezentă, este un semn nefavorabil, fiind asociat cu un stadiu avansat al neoplaziei. La pacienții cu cancer de rect stenozant din lotul studiat, 44,92% au avut scădere ponderală, iar la 55,08% nu a fost prezentă. Distribuția scăderii ponderale în lotul studiat este redată în tabelul 14 și figura 64.

DISTRIBUȚIA INTERVALULUI DE TIMP DE LA APARIȚIA PRIMELOR SEMNE ȘI SIMPTOME PÂNĂ LA PREZENTAREA PACIENȚILOR LA MEDIC

Din lotul studiat cu pacienți cu cancer de rect stenozant, 60% din pacienți s-au prezentat la medic în primele 6 luni de la apariția primului simptom. Pacienții care s-au prezentat la o perioada mai mare de 6 luni au totalizat o proporție de 21,11%, iar cei cu apariția simptomelor peste 1 an au fost în proporție de 17,78%.

Tabel 15- Distribuția intervalului de timp de la momentul apariției simptomatologiei și până la momentul prezentării la medic

Fig. 65- Grafic de bare cu distribuția intervalului de timp de la apariția simptomatologiei și momentul prezentării la medic

DISTRIBUȚIA MARKERILOR TUMORALI ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI LA PACIENȚII CU CANCER DE RECT STENOZANT STUDIAȚI

La pacienții cu cancer de rect din lotul studiat, s-a constatat că o proporție de 78,89% dintre aceștia au avut antigenul carcinoembrionar crescut în momentul diagnosticului și 58,89% au avut crescut markerul tumoral CA19-9. 58,89% din pacienți au avut ambii markeri tumorali crescuți, iar 20% din pacienți nu au avut valori modificate ale markerilor tumorali în momentul diagnosticului.

Tabel 16- Distribuția markerilor tumorali în momentul diagnosticului la lotul studiat

Fig. 66- Grila de bare a distribuției markerilor tumorali în momentul diagnosticului la lotul studiat

REPARTIȚIA CAZURILOR STUDIATE ÎN FUNCȚIE DE PREZENTAREA ÎN URGENȚĂ ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

Pacienții studiați cu cancer de rect stenozant au fost diagnosticați în regim de urgență 6 cazuri, reprezentând 6,66% din totalul lotului studiat, necesitând intervenție chirurgicală de urgență pentru restabilirea tranzitului intestinal. 84 de subiecți din lotul studiat (93,34%) au fost diagnosticați cu cancer de rect stenozant, fără a prezenta semne de obstrucție completă a lumenului rectal.

Tabel 17- Repartiția cazurilor studiate în funcție de prezentarea în urgență în momentul diagnosticului

Fig. 67- Dotcharturile repartiției cazurilor studiate în funcție de prezentarea în urgență în momentul diagnosticului

DISTRIBUȚIA FORMAȚIUNILOR TUMORALE STENOZANTE ÎN FUNCȚIE DE LOCALIZAREA LA NIVEL RECTAL

În ceea ce privește localizarea formațiunii tumorale la nivel rectal pentru pacienții din lotul studiat, s-a constatat că cea mai mare frecvență o reprezintă localizarea la nivelul rectului superior și a joncțiunii recto-sigmodiene (44,44%), urmată de localizarea tumorală stenozantă situată la nivelul rectului inferior (37,77%), în timp ce tumorile situate la nivelul rectului mediu reprezintă o proporție de 17,77%.

Tabel 18- Distribuția formațiunilor tumorale stenozante în funcție de localizarea lor la nivel rectal

Fig. 68- Dotcharturile distribuției formațiunilor tumorale stenozante în funcție de localizarea lor la nivel rectal

DISTRIBUȚIA PACIENȚILOR CU CANCER STENOZANT CU PREZENȚA DE TUMORI SINCRONE

În lotul studiat de pacienți cu cancer rectal stenozant, au fost descoperite 7 cazuri cu prezența de tumori sincrone în momentul diagnosticului, respectiv un procent de 7,77% din totalul lotului studiat. Această distribuție este redată în tabelul și dotcharturile de mai jos.

Tabel 19- Distribuția pacienților cu prezența de tumori sincrone în momentul diagnosticului

Fig. 69- Dotcharturile distribuției pacienților cu prezența de tumori sincrone în momentul diagnosticului

REPARTIȚIA PACIENȚILOR CU CANCER RECTAL STENOZANT ÎN FUNCȚIE DE LOCALIZAREA TUMORILOR SINCRONE

În ceea ce privește localizarea tumorilor sincrone la pacienții cu cancer rectal stenozant din lotul studiat, s-a constatat că cea mai frecventă localizare este la nivelul colonului sigmoid (57,14%), iar localizările la nivelul colonului transvers, colonului ascendent și stomac au fost în proporție egală (14,28%).

Tabel 20- Distribuția localizării tumorilor sincrone la pacienții cu cancer rectal stenozant din lotul studiat

Fig.70- Dotcharturile distribuției localizării tumorilor sincrone la pacienții cu cancer rectal stenozant din lotul studiat

REPARTIȚIA PACIENȚILOR CU CANCER DE RECT STENOZANT ÎN FUNCȚIE DE MĂRIMEA TUMORII RECTALE ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

Dimensiunile longitudinale ale tumorilor rectale la pacienții cu cancer rectal studiați au fost cuprinse între 1 cm și 23 cm, cele mai multe cazuri având tumori rectale cu dimensiuni cuprinse între 1cm și 5 cm, urmate de cazurile care au avut dimensiuni tumorale rectale cuprinse între 5-10 cm. Acest lucru este redat în tabelul și graficele de mai jos.

Tabel 21- Distribuția pacienților cu cancer de rect stenozant în funcție de mărimea tumorii rectale în momentul diagnosticului

Fig. 71- Histograma și plotul densității de probabilitate a pacienților cu cancer de rect stenozant în funcție de mărimea tumorii rectale în momentul diagnosticului

Fig. 72- Plotul de probabilitate normală și boxplotul pacienților cu cancer de rect stenozant în funcție de mărimea tumorii rectale în momentul diagnosticului

Analizând tabelul și graficele de mai sus se constată că distribuția a fost depărtată de distribuția normală, având un important skewness pozitiv și caracter exponențial negativ.

COMPARAȚIA LOTULUI STUDIAT ÎN FUNCȚIE DE MĂRIMEA TUMORALĂ ȘI LOCALIZAREA TUMORII LA NIVEL RECTAL

S-a investigat în continuare dacă există diferențe semnificative statistic în ceea ce privește mărimea tumorală pentru diferitele localizări ale neoplaziei rectale. În acest scop am efectuat un test Kruskal-Wallis al cărui rezultat îl redăm mai jos, având în vedere că distribuția variabilei mărime tumorală a fost depărtată de distribuția normală:

Tabel 22- Comparația lotului pentru a determina dacă există diferențe statistice între mărimea tumorală și localizarea la nivel rectal

Tabel 23- Statistica comparației mărime tumorală vs localizare tumorală la nivel rectal

Rezultatul testului (χ² = 10.04, gl=2, p < 0.01) ne permite să inferăm că există diferențe semnificative statistic între cele 3 localizări.

Testul Kruskal-Wallis nu ne permite să determinăm sursa acestor diferențe, iar pentru a decela acest lucru s-a folosit o serie de teste post-hoc Kruskal-Wallis, procedura aleasă fiind una bootstrap ("reeșantionare cu înlocuire"), iar tendința centrală a celor 3 distribuții a fost apreciată cu ajutorul medianei. Rezultatele sunt redate în tabelul următor :

Tabel 24- Comparație mărime tumorală vs localizare tumorală la nivel rectal- procedura bootstrap

Rezultatul procedurii de „bootstrap” ne permite să inferăm că au existat diferențe cu semnificație statistică din punct de vedere al mărimii tumorale între localizarea la nivelul joncțiunii recto-sigmoidiene și a rectului superior (mediana = 4.00 cm) și cea de la nivelul rectului inferior (mediana = 6.50 cm) (p < 0.01). Restul comparațiilor au arătat diferențe fără semnificație statistică (p > 0.05). Boxploturile de mai jos redau comparația cu semnificație statistică:

Fig. 73- Boxploturi care redau comparația mărimii tumorale vs localizare tumorală rectală cu semnificație statistică

COMPARAȚIA LOTULUI STUDIAT ÎN FUNCȚIE DE MĂRIMEA TUMORALĂ ȘI VÂRSTA PACIENȚILOR ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

S-a investigat în continuare dacă există o corelație între mărimea tumorii și vârsta pacienților. În acest scop s-a calculat indicele de corelație ρ Spearman, având în vedere că distribuția variabilei mărime tumorală a fost depărtată de distribuția normală. Rezultatul este redat în tabelul de mai jos:

Tabelul 25- Comparația mărimii tumorale și vârsta pacienților cu cancer rectal stenozant în momentul diagnosticului

Rezultatul testului (ρ = 0.07, p > 0.05) ne arată că nu există corelații între vârstă și mărimea tumorii. Scatter plotul de mai jos redă acest lucru :

Fig. 74- Scatter plotul comparației mărimii tumorale vs vârsta pacienților

STADIUL CLINIC TNM

În ceea ce privește distribuția pacienților cu cancer rectal stenozant studiați în funcție de stadiul clinic TNM, au preodminat cazurile diagnosticate în stadiul IV.

Tabel 26- Repartiția pacienților în funcție de stadiul clinic TNM la diagnostic

Fig. 75- Dotcharturile distrubuției pacienților în funcție de stadiul clinic TNM la diagnostic

CATERGORIA T

Repartiția pacienților în funcție de categoria T în momentul diagnosticului relevă frecvența mai mare a tumorilor în categoriile T2 și T3, respectiv 24,44% și 31,11%.

Tabel 27- Repartiția pacienților în funcție de categoria T la diagnostic

Fig. 76-Barploturile repartiției pacienților în funcție de categoria T la diagnostic

CATEGORIA N

În ceea ce privește repartiția pacienților studiați în funcție de categoria N, distrubuția a fost mai mare pentru cazurile N0 (18,88%) și N1 (15,15%).

Tabel 28- Repartiția cazurilor în funcție de categoria N la diagnostic

Fig. 77- Dotcharturile repartiției cazurilor în funcție de categoria N la diagnostic

CATEGORIA M

În momentul diagnosticului la pacienții cu cancer de rect stenozant studiați, am observat prezența metastazelor la distanță la 34,44% din pacienți.

Tabel 29- Repartiția cazurilor în funcție de categoria M la diagnostic

Fig. 78- Dotcharturile repartiției cazurilor în funcție de categoria M la diagnostic

INFLUENȚA VÂRSTEI ASUPRA PREZENȚEI METASTAZELOR LA DISTANȚĂ ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

S-a investigat dacă există diferențe de vârstă în ceea ce privește vârsta pacienților cu sau fără metastaze la momentul stabilirii diagnosticului. În acest scop s-a folosit un test Welch t bidirecțional, al cărui rezultat este redat în tabelul de mai jos :

Tabel 30- Influența vârstei asupra prezenței metastazelor la distanță în momentul diagnosticului

Rezultatul testului (t = 0.74, gl=53.36, p > 0.05) ne determină să inferăm că nu au existat diferențe cu semnificație statistică în ceea ce privește vârsta la pacienții M0 comparativ cu cei M1. Acest lucru se poate observa și în boxploturile următoare :

Fig. 79- Influența vârstei asupra prezenței metastazelor la distanță la diagnostic

INFLUENȚA MEDIULUI DE PROVENIENȚĂ ASUPRA PREZENȚEI METASTAZELOR LA DISTANȚĂ ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

S-a investigat dacă există o corelație între mediul de proveniență al pacienților cu cancer de rect stenozant studiați și prezența sau absența metastazelor la momentul diagnosticului. Această comparație s-a efectuat cu ajutorul indicelui de corelație ρ Spearman:

Tabel 31- Influența mediului de proveniență asupra prezenței/absenței metastazelor la distanță în momentul diagnosticului

Rezultatul testului (ρ = -0.13, p > 0.05) ne indică că nu există o corelație între prezența sau absența metastazelor la distanță și mediul de proveniență în momentul diagnosticului.

INFLUENȚA SEXULUI PACIENȚILOR ASUPRA PREZENȚEI METASTAZELOR LA DISTANȚĂ ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

S-a investigat dacă există o corelație între sexul pacienților și existența sau absența metastazelor la distanță în momentul diagnosticului. Investigația a fost efectuată cu ajutorul indicelui de corelație ρ Spearman :

Tabel 32- Influența sexului pacienților asupra prezenței/absenței metastazelor la distanță în momentul diagnosticului

Rezultatul testului (ρ = -0.06, p > 0.05) ne arată că nu au existat corelații între sexul pacienților și prezența sau absența metastazelor la distanță în momentul diagnosticului.

INFLUENȚA LOCALIZĂRII TUMORALE LA NIVEL RECTAL ASUPRA PREZENȚEI METASTAZELOR LA DISTANȚĂ ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

De asemenea, s-a investigat dacă există diferențe în ceea ce privește prezența sau absența metastazelor la distanță și localizarea neoplasmului la nivel rectal.

Având în vedere faptul că pacienții în stadiul M1 au avut toți metastaze la distanță hepatice, ei au fost împărțiți în 2 loturi: primul lot a fost constituit din pacienții cu tumoră localizată la nivelul joncțiunii recto-sigmoidiene și rectului superior (teritoriu ce drenează prin vena rectală superioară în circulația portă), în vreme ce lotul al doilea a fost constituit din pacienții cu localizarea tumorală la nivelul rectului mediu și inferior (teritorii tributare venei cave inferioare prin venele rectale medii și respectiv inferioare).

Tabel 33- Influența localizării tumorale asupra prezenței/absenței metastazelor la distanță în momentul diagnosticului

Având în vedere că la ambele loturi distribuția binomială a variabilei a putut fi aproximată cu una normală, pentru a investiga dacă există diferențe cu semnificație statistică în ceea ce privește localizarea tumorală și existența sau absența metastazelor la distanță în momentul diagnosticului, s-a efectuat un test χ² bidirecțional pentru diferența de proporții. Rezultatul îl redăm în tabelul de mai jos :

Tabel 34- Influența localizării tumorale asupra prezenței/absenței metastazelor la distanță în momentul diagnosticului

Rezultatul testului (χ² = 5.43, gl=1, p < 0.05) ne permite să inferăm că proporția de pacienți cu metastaze hepatice la momentul diagnosticului a fost mai mare la pacienții cu localizare tumorală la nivelul rectului superior față de cei cu localizări situate la nivelul rectului mediu sau inferior. Acest lucru este redat în dotcharturile de mai jos :

Fig. 80- Dotcharturi privind influența localizării tumorale rectale asupra prezenței metastazelor la distanță la diagnostic

RADIOTERAPIE PREOPERATORIE

În funcție de stadiul TNM al cancerului de rect stenozant la subiecții din lotul studiat, 28 de pacienți (46,66%) au urmat radioterapie preoperatorie. Radioterapia aplicată a fost de lungă durată, cu folosirea dozelor de 45-50 Gy în 25-28 ședințe.

Tabel 35- Repartiția cazurilor în funcție de aplicarea radioterapiei preoperator

Fig. 81- Dotcharturile repartiției cazurilor în funcție de aplicarea radioterapiei preoperator

CHIMIOTERAPIE PREOPERATORIE

În funcție de stadiul TNM, chimioterapia preoperatorie a fost asociată la 4 pacienți din lotul studiat (4,44%).

Tabel 36- Repartiția cazurilor în funcție de asocierea chimioterapiei preoperator

Fig. 82- Dotcharturile repartiției cazurilor în funcție de asocierea chimioterapiei preoperator

DISTRIBUȚIA INTERVENȚIILOR CHIRURGICALE EFECTUATE ÎN FUNCȚIE DE VIZA CURATIVĂ SAU PALEATIVĂ

Distribuția intervențiilor chirurgicale în funcție de viza curativă sau paleativă este redată în tabelul de mai jos:

Tabel 37- Viza intervențiilor chirurgicale practicate

Fig. 83- Dotcharturile distribuției vizei curative/paleative la intervențiile chirurgicale efectuate

REPARTIȚIA PACIENȚILOR ÎN FUNCȚIE DE NUMĂRUL TOTAL DE INTERVENȚII CHIRURGICALE EFECTUATE PRERADIOTERAPIE

Din lotul studiat cu pacienți cu cancer de rect stenozant, înaintea aplicării tratamentului radioterapic, în funcție de stadiul clinic TNM, cele mai multe intervenții chirurgicale efectuate au fost de anus iliac stâng în continuitate (33,33%), pentru a asigura pacientului tranzitul digestiv pe perioada administrării radioterapiei. Rezecția anetrioară de rect tip Dixon a fost efectuată la 18,89% din pacienți, urmată de operația tip Hartmann în proporție de 15,56% și amputația de rect aplicată la 13,33% din pacienți. Anusul iliac terminal efectuat preradioterapic a fost aplicat la 10% din pacienți și colostomia în continuitate la nivelul colonului transvers a fost efectuată la 1 pacient (1,11%).

Tabel 39- Repartiția pacienților în funcție de intervenția chirurgicală practicată preradioterapie

Fig. 85- Grila de bare cu repartiția pacienților în funcție de intervenția chirurgicală practicată preradioterapie

DISTRIBUȚIA PACIENȚILOR CU CANCER DE RECT STENOZANT ÎN FUNCȚIE DE NUMĂRUL TOTAL DE INTERVENȚII CHIRURGICALE EFECTUATE POSTRADIOTERAPIE

După aplicarea tratamentului radioterapic în funcție de stadiul clinic al cancerului de rect stenozant la lotul studiat, cele mai multe intervenții chirurgicale efectuate au fost amputațiile de rect (57,14%), urmate de operațiile Hartmann (21,43%), rezecțiile anterioare de rect tip Dixon (17,86%) și o operație de amputație de rect laparoscopică (3,57%).

Tabel 40- Repartiția pacienților în funcție de intervenția chirurgicală practicată postradioterapie

Fig. 86- Grila de bare cu repartiția pacienților în funcție de intervenția chirurgicală practicată postradioterapie

DISTRIBUȚIA ÎN FUNCȚIE DE NUMĂRUL TOTAL DE INTERVENȚII CHIRURGICALE EFECTUATE POSTRADIOTERAPIE LA PACIENȚII LA CARE NU S-A EFECTUAT NICI UN GEST CHIRURGICAL ÎNAINTEA RADIOTERAPIEI

Din lotul studiat, înainte de administrarea tratamentului radioterapic, la 7 pacienți cu cancer de rect stenozant nu a fost necesar efectuarea nici unui gest chirurgical, deoarece au fost tumori stenozante neobstructive și care nu puneau în pericol menținerea tranzitului digestiv pe perioada aplicării radioterapiei. Astfel, după efectuarea tratamentului radioterapic de lungă durată și în funcție de localizarea tumorală la nivel rectal, la 4 pacienți dintre aceștia s-a efectuat amputația de rect, la 2 pacienți s-a practicat rezecția anterioară de rect tip Dixon și la 1 pacient s-a efectuat operația Hartmann.

Tabel 41 – Numărul total de operații efectuate postradioterapie la pacienții la care nu s-a efectuat nici un gest chirurgical înaintea radioterapiei

Fig. 87- Numărul total de operații efectuate postradioterapie la pacienții la care nu s-a efectuat nici un gest chirurgical înaintea radioterapiei

DISTRUBUȚIA ÎN FUNCȚIE DE INTERVENȚIILE CHIRURGICALE EFECTUATE POSTRADIOTERAPIE LA PACIENȚII LA CARE S-A PRACTICAT ANUS ILIAC STÂNG ÎNAINTEA RADIOTERAPIEI

Din numărul total de pacienți la care s-a practicat colostomia iliacă stângă, după terminarea tratamentului radioterapic, la 21 de pacienți s-a obținut regresie tumorală. Astfel, operațiile efectuate pentru rezecția au fost următoarele: amputația de rect s-a efectuat la 13 pacienți, operația Hartmann la 5 pacienți și rezecția anterioară de rect tip Dixon la 3 pacienți.

Tabel 42- Număr total de operații efectuate postradioterapie la pacienții la care s-a practicat anus iliac stâng înaintea radioterapiei

Fig. 88- Grila de bare cu numărul total de operații efectuate postradioterapie la pacienții la care s-a practicat anus iliac stâng înaintea radioterapiei

REPARTIȚIA PACIENȚILOR ÎN FUNCȚIE DE TIPUL DE ANASTOMOZĂ EFECTUAT

La 22 de pacienți din lotul studiat s-a efectuat anastomoză colo-rectală, 16 dintre acestea au fost efectuate manual și 6 mecanic.

Tabel 44- Anastomoze efectuate manual vs. Anastomoze efectuate mecanic

Fig. 90- Anastomoze efectuate manual vs. Anastomoze efectuate mecanic

DISTRIBUȚIA PACIENȚILOR ÎN FUNCȚIE DE FOLOSIREA CECOSTOMIEI DE PROTECȚIE LA EFECTUAREA ANASTOMOZELOR

Din 22 de anastomoze efectuate, la 15 pacienți s-a practicat cecostomie de protecție.

Tabel 45- Folosirea cecostomiei de protecție

Fig. 91- Folosirea cecostomiei de protecție

DISTRIBUȚIA PRZENȚEI TUMORILOR SUPURATE ÎN LOTUL STUDIAT

Tabel 46- Prezența tumorilor supurate în lotul studiat

Fig. 92- Dotcharturile distribuției tumorilor supurate în lotul studiat

DISTRIBUȚIA PACIENȚILOR ÎN FUNCȚIE DE GRADUL DE DIFERENȚIERE TUMORALĂ

Din buletinele histopatologice am constatat că tipul neoplaziei a fost adenocarcinom, iar cel mai frecvent grad de diferențiere G2 (moderat diferențiat).

Tabel 47- Grade de diferențiere

Fig. 93- Dotcharturile distribuției gradelor de diferențiere

COMPARAȚIE VÂRSTĂ PE GRAD DE DIFERENȚIERE TUMORALĂ

În continuare s-a investigat dacă există diferențe de vârstă în raport cu gradul de diferențiere. S-a folosit o analiză ANOVA (rezultatele trebuie privite cu prudență pentru că în grupele cu grade de diferentiere G1 si G3 au fost mai putin de 10 pacienți) :

Tabel 48- Comparație diferențe de vârstă în raport cu gradul de diferențiere

Tabel 49- Comparație diferențe de vârstă în raport cu gradul de diferențiere

Rezultatul testului (F = 0.98, gl = (2, 3), p > 0.05) ne determină să inferăm că nu au existat diferențe cu semnificație statistică în ceea ce privește vârsta raportată la gradul de diferențiere al tumorii. Acest lucru se poate observa și în boxploturile de mai jos :

Fig. 94- Boxplot comparație vârstă vs grad de diferențiere tumorală

TIPURI DE CHIMIOTERAPIE APLICATĂ

Cele mai frecvente protocoale chimioterapice aplicate au fost CapeOx (25,56%) și Fol-Fox (17,78%).

Tabel 50- Tipuri de chimioterapie aplicate

Fig. 95- Grila de bare a distribuției tipurilor de chimioterapice aplicate

SPITALIZAREA TOTALĂ A PACIENȚILOR DIN LOTUL STUDIAT

La pacienții din lotul studiat, s-a observat că spitalizarea totală a fost cuprinsă între 6 – 63 zile, cu o medie de 20 zile.

Tabel 51- Spitalizare totală

Fig. 96- Histograma și plotul densității de probabilitate a spitalizării totale

Fig. 97- Plotul de probabilitate normală și boxplotul spitalizării totale

Analizând tabelul și graficele anterioare observăm că distribuția variabilei este departată de cea gaussiană, aratând o importantă deviere la dreapta (skewness pozitiv).

S-a investigat în continuare dacă numărul de zile de spitalizare totală este influențat de diverși parametrii urmăriți în studiul nostru.

Pentru vârstă s-a efectuat un test de corelație Spearman pe care îl redăm mai jos :

Tabel 52- Comparație spitalizare totală vs vârstă

Rezultatul testului (ρ = 0.03, p > 0.05) ne arată că nu au existat corelații între vârstă și numărul de zile de spitalizare totală. Acest lucru este redat și de scatterplotul de mai jos:

Fig. 98- Scatterplot spitalizare totală vs vârstă

S-a investigat dacă există diferențe de zile de spitalizare totală între pacienții de sex diferit. Având în vedere că distribuția variabilei a fost departată de distribuția normală, în acest scop s-a folosit un test Wilcoxon rank sum completat cu o procedură "bootstrap" (reeșantionare cu înlocuire), pentru evaluarea diferențelor de mediane. Rezultatul este redat în tabelul de mai jos:

Tabel 53- Comparație spitalizare totală vs sexul pacienților

Rezultatul testului (p > 0.05) ne arată că nu au existat diferențe cu semnificație statistică între cele două sexe. Boxploturile de mai jos redau acest lucru :

Fig. 99- Boxplot comparație spitalizare totală vs sexul pacienților

S-a investigat dacă există diferențe de zile de spitalizare totală între pacienții cu medii de proveniență diferite. În acest scop s-a folosit un test Wilcoxon rank sum completat cu o procedură "bootstrap" pentru evaluarea diferențelor de mediane, al cărui rezultat este redat în tabelul de mai jos :

Tabel 54- Comparație spitalizare totală vs mediu de proveniență

Rezultatul testului (p > 0.05) ne arată că nu au existat diferențe cu semnificație statistică între cele două medii de proveniență. Boxploturile de mai jos redau acest lucru:

Fig. 100- Boxplot comparație spitalizare totală vs mediu de proveniență

Pentru compararea mărimii tumorale rectale și spitalizarea totală s-a efectuat un test de corelatie Spearman pe care îl redăm mai jos :

Tabel 55- Comparație spitalizare totală vs mărimea tumorală

Rezultatul testului (ρ = -0.12, p > 0.05) ne arată că nu au existat corelații între mărimea tumorală și numărul de zile de spitalizare totală. A se vedea și scatterplotul de mai jos:

Fig. 101-Scatterplot comparație spitalizare totală vs mărime tumoră

S-a investigat dacă există diferențe de zile de spitalizare totală între pacienții cu tipuri de operații diferite (paleativ vs curativ). În acest scop s-a folosit un test Wilcoxon rank sum completat cu o procedura "bootstrap" pentru evaluarea diferențelor de mediane. Rezultatul este redat în tabelul de mai jos :

Tabel 56- Comparație spitalizare totală vs viză curativă a operației practicate

Rezultatul testului (z = 3.39, p < 0.01) ne determină să inferăm că au existat diferențe cu semnificație statistică în ceea ce privește numărul total de zile de spitalizare între pacienții ce au suferit tipuri diferite de intervenții chirurgicale, astfel pacienții cu intervenții paleative petrec în medie cu 4 zile mai puțin în secția de chirurgie oncologică față de cei cu intervenții cu intenție curativă. A se vedea și boxploturile de mai jos:

Fig. 102- Boxplot comparație spitalizare totală vs viză curativă a operației practicate

SPITALIZAREA POSTOPERATORIE

Tabel 57- Spitalizarea postoperatorie

Fig. 103- Histograma și plotul de densitate a probabilitații spitalizării postoperatorie

Fig. 104- Plotul de probabilitate normală și boxplotul spitalizării postoperatorie

Analiza descriptivă anterioară ne arată că distribuțtia variabilei a fost departată de distribuția normală, având o deviație importantă la dreapta.

S-a investigat în continuare dacă numărul de zile de spitalizare postoperatorie este influențat de diverși parametrii urmăriți în studiul nostru.

Pentru vârstă s-a efectuat un test de corelație Spearman pe care îl redăm mai jos :

Tabel 58- Comparație spitalizare postoperatorie vs vârstă

Rezultatul testului (ρ = -0.01, p > 0.05) ne arată că nu au existat corelații între vârstă și numărul de zile de spitalizare postoperatorie. Acest lucru este redat în scatterplotul de mai jos:

Fig. 105- Scatterplot comparație spitalizare postoperatorie vs vârstă

S-a investigat dacă există diferențe de zile de spitalizare postoperatorie între pacienții de sex diferit. În acest scop s-a folosit un test Wilcoxon rank sum completat cu o procedură "bootstrap" pentru evaluarea diferențelor de mediane.

Rezultatul comparației zilelor de spitalizare postoperatorie cu sexul pacienților este redat în tabelul de mai jos:

Tabel 59- Comparația zilelor de spitalizare postoperatorie cu sexul pacienților

Rezultatul testului (p > 0.05) ne arată că nu au existat diferențe cu semnificație statistică între cele două sexe. A se vedea și boxploturile de mai jos :

Fig. 106- Boxploturile comparației zilelor de spitalizare postoperatorie cu sexul pacienților

S-a investigat dacă există diferențe de zile de spitalizare postoperatorie între pacienții cu medii de proveniență diferite. În acest scop s-a folosit un test Wilcoxon rank sum completat cu o procedură "bootstrap" pentru evaluarea diferențelor de mediane, al cărui rezultat este redat în tabelul de mai jos:

Tabel 60- Comparația zilelor de spitalizare postoperatorie vs mediul de proveniență

Rezultatul testului (p > 0.05) ne arată că nu au existat diferențe cu semnificație statistică între cele două medii de proveniență. Boxploturile de mai jos redau acest lucru:

Fig. 107- Comparația zilelor de spitalizare postoperatorie vs mediul de proveniență

Pentru compararea mărimii tumorale cu zilele de spitalizare postoperatorie s-a efectuat un test de corelatie Spearman pe care îl redăm mai jos :

Tabel 61- Comparația zilelor de spitalizare postoperatorie vs mărimea tumorală

Rezultatul testului (ρ = -0.11, p > 0.05) ne arată că nu au existat corelații între mărimea tumorală și numărul de zile de spitalizare postoperatorie. Scatterplotul de mai jos evidențiază acest lucru:

Fig. 108- Comparația zilelor de spitalizare postoperatorie vs mărimea tumorală

S-a investigat dacă există diferențe de zile de spitalizare totală între pacienții cu tipuri de operații diferite (paleativ vs curativ). În acest scop s-a folosit un test Wilcoxon rank sum completat cu o procedură "bootstrap" pentru evaluarea diferențelor de mediane. Rezultatul este redat în tabelul de mai jos :

Tabel 62- Comparația zilelor de spitalizare postoperatorie vs viza curativă a operației practicate

Rezultatul testului (z = 3.39, p < 0.01) ne determină să inferăm că au existat diferențe cu semnificație statistică în ceea ce privește numărul de zile de spitalizare postoperatorie între pacienții ce au suferit tipuri diferite de intervenții chirurgicale, astfel pacienții cu intervenții paleative petrec median cu 3 zile mai puțin față de cei cu intervenții cu intenție curativă. Boxploturile de mai jos redau acest lucru:

Fig. 109- Comparația zilelor de spitalizare postoperatorie vs viza curativă a operației practicate

DISTRIBUȚIA CAZURILOR DECEDATE ÎN LOTUL STUDIAT

Pe perioada internarii au fost 3 pacienți din lotul studiat care au decedat.

Tabel 63- Distribuția deceselor pe perioada internării

Fig. 110- Dotcharturile distribuției deceselor

Având în vedere că au fost doar 3 decese nu s-a putut face o analiză a factorilor de risc pentru deces.

COMPLICAȚIILE PRECOCE POSTOPERATOR

În lotul studiat, 22 de pacienți (24,44%) au avut complicații precoce postoperator.

Tabel 64- Distribuția complicațiilor precoce postoperator

Fig. 111- Dotcharturile distribuției complicațiilor precoce postoperator

În continuare s-a facut o analiză a factorilor de risc pentru apariția complicațiilor. În acest scop s-a folosit o analiză univariată modelată cu ajutorul unei regresii logistice binomiale, variabila dependentă fiind existența/absența complicațiilor postoperatorii, iar ca variabile independente s-au folosit parametrii clinici/paraclinici observați în studiul nostru. Rezultatul analizei este redat în tabelul de mai jos:

Tabel 65- Analiza factorilor de risc pentru apariția complicațiilor precoce postoperator

Regresia logistică cuantifică influența (riscul) parametrilor analizați asupra apariției complicațiilor calculând odds ratio. Având în vedere că frecvența complicațiilor a fost de 24%, aceste odds ratio sunt apropiate de risc ratio.

Analizând tabelul anterior constatăm că cel mai fidel parametru care influențează riscul de complicații precoce postoperator este tipul de operație, adică operațiile cu intenție curativă au un risc de complicații postoperatorii de aproximativ 10 ori mai mare față de cele paleative. Restul parametrilor nu par a fi factori de risc pentru apariția complicațiilor.

DISTRIBUȚIA TIPURILOR DE COMPLICAȚII PRECOCE POSTOPERATOR

La pacienții care au dezvoltat complicații precoce postoperator s-a constatat că cea mai frecventă complicație a fost supurația la nivelul plăgilor perineale (6,66%).

Tabel 66- Distribuția complicațiilor precoce postoperator

Fig. 112- Dotcharturile distribuției complicațiilor postoperatorii

DISTRIBUȚIA PACIENȚILOR CU RECIDIVĂ LOCALĂ TUMORALĂ

În evoluție, 6 pacienți din cazurile la care s-a efectuat intervenția chirurgicală cu viză curativă au dezvoltat recidivă locală tumorală.

Tabel 67- Distribuția pacienților cu recidivă locală tumorală

Fig. 113- Dotcharturile distribuției pacienților cu recidivă locală tumorală

DISTRIBUȚIA PACIENȚILOR ÎN FUNCȚIE DE PREZENȚA METASTAZELOR LA DISTANȚĂ ÎN EVOLUȚIE

La pacienții care la momentul diagnosticului nu au prezentat metastaze la distanță, s-a constatat că 16,94% dintre aceștia au dezvoltat metastaze la distanță, indiferent de localizarea la nivel hepatic sau pulmonar.

Tabel 68- Distribuția pacienților care au prezentat metastaze la distanță în evoluție

Fig. 114- Dotcharturile distribuției pacienților care au prezentat metastaze la distanță în evoluție

DISTRIBUȚIA PACIENȚILOR ÎN FUNCȚIE DE PREZENȚA METASTAZELOR HEPATICE LA DISTANȚĂ ÎN EVOLUȚIE

Dintre pacienții care la momentul diagnosticului nu au avut metastaze la distanță și au dezvoltat metastaze în evoluție, la 6 pacienți (10,16%) metastazele au avut localizare hepatică.

Tabel 69- Distribuția pacienților care au prezentat metastaze hepatice la distanță în evoluție

Fig. 115- Dotcharturile distribuției pacienților care au prezentat metastaze hepatice la distanță în evoluție

COMPARAȚIE METASTAZE HEPATICE ÎN EVOLUȚIE CU LOCALIZAREA TUMORII RECTALE

S-a investigat în continuare dacă proporția de metastaze evolutive hepatice este dependentă de localizarea tumorii rectale, pacienții fiind împărțiți în 2 loturi (după aceleași criterii folosite la studiul metastazelor la diagnostic).

Tabel 70- Distribuția pacienților care au prezentat metastaze hepatice la distanță în evoluție în funcție de localizarea tumorală

Pentru a vedea dacă există diferențe semnificative statistic, având în vedere că distribuția binomială a variabilelor nu poate fi aproximată cu una normală, s-a folosit un Fisher Exact Test bidirecțional. Rezultatul testului îl redăm mai jos:

Tabel 71- Comparația pacienților care au prezentat metastaze hepatice la distanță în evoluție în funcție de localizarea tumorală

Rezultatul testului (p > 0.05) ne indică că nu au fost date care să ne determine să inferăm că proporția de pacienți cu metastaze hepatice este mai mare la pacienții cu localizări ale tumorii tributare venei porte, dar având în vedere numărul redus de pacienți și de cazuri, acest rezultat trebuie corelat cu studii făcute pe un număr mai mare de pacienți.

Fig. 116- Comparația pacienților care au prezentat metastaze hepatice la distanță în evoluție în funcție de localizarea tumorală

DISTRIBUȚIA PACIENȚILOR ÎN FUNCȚIE DE PREZENȚA METASTAZELOR PULMONARE LA DISTANȚĂ ÎN EVOLUȚIE

Dintre pacienții care la momentul diagnosticului nu au avut metastaze la distanță și au dezvoltat metastaze în evoluție, la 7 pacienți (11,86%) metastazele au avut și localizare pulmonară.

Tabel 72- Distribuția pacienților care au prezentat metastaze pulmonare la distanță în evoluție în funcție de localizarea tumorală

Fig. 117- Dotcharturile distribuției pacienților care au prezentat metastaze pulmonare la distanță în evoluție în funcție de localizarea tumorală

S-a investigat în continuare dacă proporția de metastaze evolutive pulmonare este dependentă de localizarea tumorii rectale, pacienții fiind împărțiți în 2 loturi (după aceleași criterii folosite la studiul metastazelor la diagnostic).

Tabel 73- Distribuția pacienților care au prezentat metastaze pulmonare la distanță în evoluție în funcție de localizarea tumorală

Pentru a vedea dacă există diferențe semnificative statistic, având în vedere că distribuția binomială a variabilelor nu poate fi aproximată cu una normală, s-a folosit un Fisher Exact Test bidirecțional al cărui rezultat îl redăm mai jos :

Tabel 74- Comparația pacienților care au prezentat metastaze pulmonare la distanță în evoluție în funcție de localizarea tumorală

Rezultatul testului (p > 0.05) ne indică că nu au fost date care să ne determine să inferăm că proporția de pacienți cu metastaze pulmonare este mai mare la pacienții cu localizări ale tumorii tributare venei porte, dar având în vedere numărul redus de pacienți și de cazuri, acest rezultat trebuie corelat cu studii făcute pe un număr mai mare de pacienți.

Fig. 118- Comparația pacienților care au prezentat metastaze pulmonare la distanță în evoluție în funcție de localizarea tumorală

CAPITOLUL XIII

DISCUȚII

În studiul clinic pe care l-am realizat, ne-am propus evaluarea atitudinii terapeutice în cancerul de rect stenozant în momentul diagnosticului, în funcție de stadiul evolutiv al neoplaziei. Obiectivele detaliate ale acestui studiu au fost:

Stabilirea diagnosticului de cancer rectal stenozant

Stabilirea urgenței cancerului de rect stenozant în momentul diagnosticului

Stabilirea stadiului evolutiv al cancerului de rect stenozant în momentul diagnosticului

Stabilirea tipului de intervenție chirurgicală care trebuie efectuată în funcție de stadiul evolutiv al cancerului de rect stenozant în momentul diagnosticului

Stabilirea momentului inițierii terapiei oncologice (atât radioterapia, cât și chimioterapia concomitentă) în funcție de stadiul evolutiv al cancerului de rect stenozant în momentul diagnosticului.

Pentru analiza acestor obiective am analizat rezultatele obținute pe un lot selectat de 90 pacienți diagnosticați cu cancer de rect stenozant în intervalul ianuarie 2008 – decembrie 2012, care au fost tratați în cadrul Clinicii Chirurgie Generală I Institutului Oncologic București “Prof. Dr. Al. Trestioreanu” și în cadrul Clinicii Chirurgie Generală a Spitalului Clinic Colentina.

JUSTIFICAREA OBIECTIVELOR STUDIULUI

În capitolul X („Scopul studiului clinic”) am precizat că datorită aspectelor epidemiologice, creșterii calității diagnosticului, îmbunătățirii metodelor de tratament și a metodelor de evaluare a răspunsului la tratament a pacienților cu cancer rectal, această neoplazie reprezintă o preocupare actuală la nivel național și internațional. Creșterea anuală a incidenței cancerului de rect, precum și morbiditatea și mortalitatea destul de mari ale acestei neoplazii impun stabilirea unor strategii terapeutice standardizate, cu implicare multidisciplinară.

Fiind analizat un cancer de rect complicat – stenozant – strategia terapeutică a necesitat ca prim obiectiv terapeutic rezolvarea complicației în planul terapeutic complex, respectiv asigurarea tranzitului digestiv. În funcție de stadiu, s-a luat în discuție posibilitatea exerezei radicale, iar evitarea colostomiei a fost ultimul punct pe lista de obiective.

Stenoza, produsă prin extensia tumorii pe circumferința rectului, intraluminal cât și prin extensia de vecinătate cu prinderea altor segmente digestive, este o complicație cu consecințe redutabile prin colita ischemică consecutivă creșterii presiunii intraluminale într-un colon obstruat pe de o parte de tumora rectală, iar pe de altă parte de o valvă ileo-cecală competentă. [9,21,22]

Obstrucția incompletă este caracterizată prin colici de intesitate medie, distensie abdominală, vărsături și întreruperea incompletă a tranzitului intestinal (colici abdominale intense calmate după emisia de scaun și gaze). Obstrucția completă a rectului se produce în timp îndelungat, astfel că simptomele sunt insidioase și dominate de accentuarea progresivă a tulburărilor de defecație, traduse prin „constipație”. Colonul situat în amonte de obstacol prezintă o peristaltică accentuată pentru a-l învinge, ulterior peristaltica fiind înlocuită de o distensie care progresează lent cu producerea unei importante acumulări de gaze și fluid în lumenul intestinal. Cu toate că secreția de fluid din lumen este continuă, absorbția la nivel intestinal este oprită. Cecul este segmentul unde se produce distensia maximă cu riscul apariției perforației diastatice.[9,21,22]

Alegerea judicioasă a procedeului chirurgical, alături de secvențialitatea optimă terapeutică a chimio- și radioterapiei sunt elementele esențiale menite să amelioreze rezultatele tratamentului multimodal al cancerului de rect.

JUSTIFICAREA ALEGERII CRITERIILOR DE INCLUDERE ÎN STUDIU

Pentru a respecta principiile etice și de bună practică clinică de desfășurare a studiilor clinice în România și pentru a obține un lot omogen, am luat în considerare pacienții care au îndeplinit anumite criterii de eligibilitate. Motivul pentru care toți pacienții a fost peste 18 ani este acela că subiecții minori nu fac obiectul de studiu al chirugiei generale, aceștia fiind tratați de chirurgia pediatrică. Confirmarea diagnosticului a fost prin metode standard- examenul histopatologic. Am ales în studiu pacienții cu cancer de rect stenozant care în momentul diagnosticului au prezentat atât obstrucție completă, cât și obstrucție incompletă, indiferent de stadiul clinic al neoplaziei, astfel au fost incluși în studiu pacienți diagnosticați în toate stadiile clinice. Au fost considerați atât pacienți care au prezentat leziune decelabilă clinic în momentul prezentării la medic (tușeul rectal), cât și pacienți care prezentau leziuni decelabile imagistic în momentul diagnosticului (ecografic, computer tomograf, rezonanță magnetică, recto-sigmoidoscopie, colonoscopie). Au fost incluși în studiu și pacienții care au prezentat leziuni sincrone diagnosticate în momentul explorărilor paraclinice. Nu au fost incluși în studiu pacienții cu cancer rectal necomplicat și cei la care nu s-a putut studia toate variabilele luate în considerare.

JUSTIFICAREA PLANULUI DE DESFĂȘURARE A STUDIULUI

Desfășurarea studiului clinic a presupus următoarele etape:

Etapa de diagnostic și evaluare inițială a extensiei reale a afecțiunii

Etapa de tratament chirurgical

Etapa de tratament oncologic (neoadjuvant și adjuvant)

Etapa de monitorizare, care a cuprins complicațiile postoperatorii, recidiva locală pentru operațiile efectuate cu viză curativă, metastazarea la distanță pentru pacienții care nu au prezentat metastaze în momentul diagnosticului.

Am decis împărțirea studiului pe aceste etape deoarece subiectul urmărit a fost acela al unei complicații a cancerului de rect – stenoza. În acest caz, atitudinea terapeutică a fost centrată, în primul rând, pe rezolvarea complicației și în al doilea rând, pe aplicarea secvențialității tratamentului neoadjuvant și adjuvant.

În cadrul etapei de diagnostic și de evaluare inițială a extensiei reale a bolii, pe lângă investigațiile standard, au fost efectuate și investigații suplimentare – markeri serici tumorali (CEA, CA 19-9), computer tomograf al toracelui, abdomenului și pelvisului, rezonanță magentică pelvină, rectosigmoidoscopie și colonoscopie, biopsie tumorală cu examen histo-patologic.

Etapa de tratament chirurgical a constat în intervențiile chirurgicale practicate, atât cele în regim de urgență, cât și intervențiile chirurgicale programate la pacienții cu cancer rectal stenozant. Pentru pacienții cu cancer rectal ocluziv, care a impus intervenția chirurgicală în regim de urgență, s-a practicat colostomie iliacă stângă în continuitate sau terminală, cu prelevare de biopsie, în funcție de stadiul de evoluție al bolii, în măsura în care starea generală a pacientului și tarele asociate ale acestuia au permis, prioritatea fiind rezolvarea complicației – asigurarea tranzitului digestiv, pentru ca pacientul să poată beneficia de radioterapie, asociată sau nu cu chimioterapie. Pentru pacienții cu cancer stenozant, dar cu obstrucție incompletă a lumenului rectal, în funcție de stadiul evolutiv al bolii, s-au practicat următoarele intervenții chirurgicale: pentru stadiul I, la care obstrucția lumenală a fost incompletă, s-au practicat rezecție anterioară de rect tip Dixon cu anastomoză colo-rectală termino-terminală sau latero-terminală, efectuată manual sau mecanic, însoțită sau nu de cecostomă de protecție, amputație de rect și operația tip Hartmann (rezecție rectală cu închiderea capătului rectal distal și efectuarea colostomiei iliace stângi), pentru ca apoi pacienții să poată beneficia de tratament oncologic adjuvant. Atitudinea terapeutică adjuvantă a fost nuanțată de examenul histopatologic și stadializarea pTNM. Pentru stadiile avansate loco-regional, fără metastaze la distanță (cuprinde stadiile T3N0 sau orice T N1-2 sau T4 și/sau local nerezecabilă sau medical inoperabil), cu obstrucție incompletă lumenală, s-a practicat colostomie iliacă stângă în continuitate sau terminală cu prelevare de biopsie, pentru ca pacienții să poată beneficia de tratament radio-chimioterapic concomitent sau radioterapie, cu reevaluarea ulterioară a operabilității tumorale. La pacienții la care s-a obținut down-grading tumoral și tumora a putut fi rezecată în limite de siguranță oncologică, s-a practicat intervenția chirurgicală cu viză curativă, în funcție de localizarea tumorală la nivel rectal, urmată în continuare de tratament adjuvant. La pacienții la care nu s-a obținut regresia tumorală, s-a practicat continuarea tratamentului chimio-radioterapic. La pacienții care au prezentat tumori rectale rezecabile, dar cu metastaze la distanță nerezecabile, s-a practicat chirurgia radicală a tumorii, urmată de radio-chimioterapie. Pentru tumorile rectale nerezecabile și cu prezența metastazelor la distanță nerezecabile, s-a efectuat colostomie iliacă stângă în continuitate cu biopsie, pentru a preveni obstrucția completă lumenală rectală, cu aplicarea terapiei paleative oncologice.[102,283]

Etapa de tratament oncologic a constat în perioada în care au fost administrate tratamente specifice conform protocoalelor standard- radioterapie preoperatorie sau postoperatorie de lungă durată cu sau fără chimioterapie concomitentă.

Etapa de monitorizare a constat evaluarea paciențiilor imediat postoperator pentru identificarea și rezolvarea imediată a complicațiilor apărute, decesele postoperatorii și durata spitalizării în funcție de stadiul bolii și tipul de intervenție chirurgicală practicată. Etapa de monitorizare a cuprins și efectuarea de investigații în scopul recunoașterii precoce a recidivei bolii, atât recidiva locală cât și metastazarea la distanță.

DISCUȚII PRIVITOARE LA STRUCTURA LOTULUI STUDIAT

VÂRSTA, SEXUL ȘI MEDIUL DE PROVENIENȚĂ

În lotul studiat, predomină cazurile diagnosticate în decada a șaptea și a șasea de viață (32,22% și respectiv 26,67%), cu o medie de vârstă de 64, în timp ce proporția scade la pacienții peste 80 de ani și sub 50 de ani. Numai 5 pacienți au fost diagnosticați sub 40 de ani și 9 cu vârste peste 80 de ani.

Marea majoritate a pacienților au fost de sex masculin (62,22%), în timp ce sexul feminin a fost reprezentat în proporție de 37,78%.

În momentul diagnosticării pacienților cu cancer de rect stenozant, s-a observat predominența mediului de proveniență urban 65,55%, comparativ cu mediul rural 34,45%.

Aceste date sunt în concordanță cu literatura de specialitate [9,21,22].

S-a constatat că nu există diferențe cu semnificație statistică între vârsta medie de diagnostic la bărbați (65,44) și vârsta medie de diagnostic la femei (61,67) și nici între vârsta medie la diagnostic pentru mediul de proveniență urban (62,72) și mediul de proveniență rural (66,48).

ANII DE INTRARE ÎN STUDIU

Frecvența relativă cea mai mare a repartiției pe anii de intrare în studiu a pacienților cu cancer de rect stenozant a fost în anii 2009 și 2010, respectiv 24,44% și 23.33%. O frecvența relativă mare a fost și la pacienții diagnosticați în 2011, respectiv 22,22%. În anul 2012 doar 14,44% din pacienți au fost diagnosticați cu cancer de rect stenozant. Se observă o scădere a incidenței cancerului de rect stenozant, datorită îmbunătățirii metodelor de depistare, diagnostic și tratament al cancerului de rect în ultimii ani [9].

BOLI ASOCIATE LA PACIENȚII DIAGNOSTICAȚI CU CANCER DE RECT STENOZANT

Cele mai frecvente boli asociate la pacienții din lotul studiat au fost afecțiuni cardio-vasculare (42,22%), urmate în proporție egală de afecțiunile respiratorii și sindrom metabolic (5,55 %). Afecțiunile asociate în proporție mai mică au fost diabetul zaharat (3,33%), în proporție egală afecțiuni digestive, obezitatea, tuberculoza pulmonară, insuficiență renală cronică, respectiv 1,11%, în timp ce 44,44% din pacienți nu au avut antecedente personale patologice semnificative. Aceste date sunt în concordanță cu datele din literatura de specialitate în ceea ce privește factorii de mediu și viață, în special dieta bogată în grăsimi, care favorizează dezvoltarea afecțiunilor cardio-vasculare și a sindromului metabolic [9,21].

SEMNELE ȘI SIMPTOMELE CELE MAI FRECVENTE CARE AU DETERMINAT

PREZENTAREA PACIENȚILOR LA MEDIC

În ceea ce privește semnele și simptomele care au determinat prezentarea pacientului la medic, s-a constatat că cele mai frecvente au fost rectoragiile (72,46%) și tulburările de tranzit (66,66%), durerea și scăderea ponderală având o frecvență mai mică, respectiv 52,71% și 44,92%.

În lotul de pacienți studiat, durerea a fost un simptom frecvent la cei mai mulți dintre pacienți (52,71%), ceea ce denotă că o mare parte din pacienți s-au prezentat într-un stadiu avansat al bolii, deoarece durerea apare când sunt atinse plexurile nervoase sau există invadare osoasă și poate fi primul simptom în instalarea sindromului ocluziv.

În ceea ce privește rectoragiile – sângerările vizibile, reduse cantitativ, cu sânge proaspăt, roșu, prezent pe suprafața materiilor fecale sau amestecat cu acesta, au adus pacienții la medic în proporție de 72,46 %. Toate rectoragiile reclamă imperios o explorare endoscopică recto-colonică.

Tulburările de tranzit, caracterizate prin alternanța constipației cu diareea, dar cu predominența constipației și volumul redus, subțire al materiilor fecale, au fost prezente în proporție de 66,66% la pacienții cu cancer de rect stenozant studiat. Aceste tulburări de tranzit semnalează caracterul stenozant al bolii și stadiul avansat al acesteia.

Sângerările oculte nu sunt vizibile pentru a putea alarma pacientul ca să se prezinte la medic și nefiind sesizabile clinic, atunci produc un răsunet hematologic, cu instalarea anemiei feriprive în timp, certificată de hemoleucograma pacientului. Astfel, 48,83% din pacienții cu cancer de rect stenozant studiați au fost diagnosticați cu anemie feriprivă din probele biologice recoltate, în timp ce 51,17% din pacienți nu au avut anemie.

Scăderea ponderală reprezintă un semn general de impregnare neoplazică, iar când aceasta a devenit prezentă este un semn nefavorabil, fiind asociat cu un stadiu avansat al neoplaziei. La pacienții cu cancer de rect stenozant din lotul studiat, 44,92% au avut scădere ponderală, iar la 55,08% nu a fost prezentă.

Aceste date sunt concordante cu datele din literatură [9,21,69,70].

INTERVALUL DE TIMP DE LA APARIȚIA PRIMELOR SEMNE ȘI SIMPTOME PÂNĂ LA PREZENTAREA PACIENȚILOR LA MEDIC

Din lotul studiat cu pacienți cu cancer de rect stenozant, 60% din pacienți s-au prezentat la medic în primele 6 luni de la apariția primului simptom și 21,11% din pacienți au prezentat simptome de cca. 6-12 luni, iar cei cu apariția simptomelor peste 1 an, au fost în proporție de 17,78%. Această întârziere a fost cauzată de neprezentarea în timp util la un consult medical din diverse motive, dar și datorită lipsei de promptitudine din partea primului medic examinator, în general medic de familie.

MARKERII TUMORALI ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI LA PACIENȚII CU CANCER DE RECT STENOZANT STUDIAȚI

La pacienții cu cancer de rect din lotul studiat, s-a constatat că o proporție de 78,89% dintre aceștia au avut antigenul carcinoembrionar crescut în momentul diagnosticului și 58,89% au avut crescut markerul tumoral CA19-9. 58,89% din pacienți au avut ambii markeri tumorali crescuți, iar 20% din pacienți nu au avut valori modificate ale markerilor tumorali în momentul diagnosticului. [79,80,81,82,83,84,85]

URGENȚA CANCERULUI DE RECT STENOZANT ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

Pacienții studiați cu cancer de rect stenozant au fost diagnosticați în regim de urgență 6 cazuri, reprezentând 6,66% din totalul lotului studiat, necesitând intervenție chirurgicală de urgență pentru restabilirea tranzitului intestinal. 84 de subiecți din lotul studiat (93,34%) au fost diagnosticați cu cancer de rect stenozant, fără a prezenta semne de obstrucție completă a lumenului rectal.

LOCALIZAREA ANATOMICĂ A FORMAȚIUNII TUMORALE

În ceea ce privește localizarea formațiunii tumorale la nivel rectal pentru pacienții din lotul studiat, s-a constatat că cea mai mare frecvență o reprezintă localizarea la nivelul rectului superior și a joncțiunii recto-sigmodiene (44,44%), urmată de localizarea tumorală stenozantă situată la nivelul rectului inferior (37,77%), în timp ce tumorile situate la nivelul rectului mediu reprezintă o proporție de 17,77%.

PREZENȚA ȘI LOCALIZAREA TUMORILOR SINCRONE

În lotul studiat de pacienți cu cancer rectal stenozant, au fost descoperite 7 cazuri cu prezența de tumori sincrone în momentul diagnosticului, respectiv un procent de 7,77% din totalul lotului studiat. Cea mai frecventă localizare este la nivelul colonului sigmoid (57,14%), iar localizările la nivelul colonului transvers, colonului ascendent și stomac au fost în proporție egală (14,28%).

MĂRIMEA TUMORII RECTALE ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

Dimensiunile longitudinale ale tumorilor rectale la pacienții cu cancer rectal studiați au fost cuprinse între 1 cm și 23 cm, cele mai multe cazuri având tumori rectale cu dimensiuni cuprinse între 1cm și 5 cm, urmate de cazurile care au avut dimensiuni tumorale rectale cuprinse între 5-10 cm.

MĂRIMEA TUMORALĂ ȘI LOCALIZAREA TUMORII LA NIVEL RECTAL

Au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește mărimea tumorală pentru diferitele localizări ale neoplaziei rectale. Rezultatul procedurii de „bootstrap” ne permite să inferăm că au existat diferențe cu semnificație statistică din punct de vedere al mărimii tumorale între localizarea la nivelul joncțiunii recto-sigmoidiene și a rectului superior (mediana = 4.00 cm) și cea de la nivelul rectului inferior (mediana = 6.50 cm) (p < 0.01). Restul comparațiilor au arătat diferențe fără semnificație statistică (p > 0.05).

MĂRIMEA TUMORALĂ ȘI VÂRSTA PACIENȚILOR ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

S-a investigat dacă există o corelație între mărimea tumorii și vârsta pacienților, având în vedere că distribuția variabilei mărime tumorală a fost depărtată de distribuția normală. Rezultatul testului (ρ = 0.07, p > 0.05) ne arată că nu există corelații între vârstă și mărimea tumorii.

STADIUL CLINIC TNM

În ceea ce privește distribuția pacienților cu cancer rectal stenozant studiați în funcție de stadiul clinic TNM, au preodminat cazurile diagnosticate în stadiul IV, ceea ce denotă că încă din momentul diagnosticului pacienții au avut un stadiu avansat loco-regional și la distanță.

Repartiția pacienților în funcție de categoria T în momentul diagnosticului relevă frecvența mai mare a tumorilor în categoriile T2 și T3, respectiv 24,44% și 31,11%. În ceea ce privește repartiția pacienților studiați în funcție de categoria N, distrubuția a fost mai mare pentru cazurile N0 (18,88%) și N1 (15,15%). În momentul diagnosticului la pacienții cu cancer de rect stenozant studiați, am observat prezența metastazelor la distanță la 34,44% din pacienți.

INFLUENȚA VÂRSTEI ASUPRA PREZENȚEI METASTAZELOR LA DISTANȚĂ ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

S-a investigat dacă există diferențe de vârstă în ceea ce privește vârsta pacienților cu sau fără metastaze la momentul stabilirii diagnosticului. Rezultatul testului (t = 0.74, gl=53.36, p > 0.05) ne determină să inferăm că nu au existat diferențe cu semnificație statistică în ceea ce privește vârsta la pacienții M0 comparativ cu cei M1.

INFLUENȚA MEDIULUI DE PROVENIENȚĂ ASUPRA PREZENȚEI METASTAZELOR LA DISTANȚĂ ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

S-a investigat dacă există o corelație între mediul de proveniență al pacienților cu cancer de rect stenozant studiați și prezența sau absența metastazelor la momentul diagnosticului. Rezultatul testului (ρ = -0.13, p > 0.05) ne indică că nu există o corelație între prezența sau absența metastazelor la distanță și mediul de proveniență în momentul diagnosticului.

INFLUENȚA SEXULUI PACIENȚILOR ASUPRA PREZENȚEI METASTAZELOR LA DISTANȚĂ ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

S-a investigat dacă există o corelație între sexul pacienților și existența sau absența metastazelor la distanță în momentul diagnosticului. Rezultatul testului (ρ = -0.06, p > 0.05) ne arată că nu au existat corelații între sexul pacienților și prezența sau absența metastazelor la distanță în momentul diagnosticului.

INFLUENȚA LOCALIZĂRII TUMORALE LA NIVEL RECTAL ASUPRA PREZENȚEI METASTAZELOR LA DISTANȚĂ ÎN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI

Având în vedere faptul că pacienții în stadiul M1 au avut toți metastaze la distanță hepatice, ei au fost împărțiți în 2 loturi: primul lot a fost constituit din pacienții cu tumoră localizată la nivelul joncțiunii recto-sigmoidiene și rectului superior (teritoriu ce drenează prin vena rectală superioară în circulația portă), în vreme ce lotul al doilea a fost constituit din pacienții cu localizarea tumorală la nivelul rectului mediu și inferior (teritorii tributare venei cave inferioare prin venele rectale medii și respectiv inferioare). Rezultatul testului (χ² = 5.43, gl=1, p < 0.05) ne permite să inferăm că proporția de pacienți cu metastaze hepatice la momentul diagnosticului a fost mai mare la pacienții cu localizare tumorală la nivelul rectului superior față de cei cu localizări situate la nivelul rectului mediu sau inferior.

RADIOTERAPIE PREOPERATORIE

În funcție de stadiul TNM al cancerului de rect stenozant la subiecții din lotul studiat, 28 de pacienți (46,66%) au urmat radioterapie preoperatorie. Radioterapia aplicată a fost de lungă durată, cu folosirea dozelor de 45-50 Gy în 25-28 ședințe.

CHIMIOTERAPIE PREOPERATORIE

În funcție de stadiul TNM, chimioterapia preoperatorie a fost asociată la 4 pacienți din

lotul studiat (4,44%).

INTERVENȚIILE CHIRURGICALE EFECTUATE ÎN FUNCȚIE DE VIZA CURATIVĂ SAU PALEATIVĂ

În funcție de viza curativă sau paleativă a intervențiilor chirurgicale practicate, 52,23% din operații au avut viză curativă și 47,77% din operații au fost cu viză paleativă.

NUMĂRUL TOTAL DE INTERVENȚII CHIRURGICALE EFECTUATE PRERADIOTERAPIE

Înaintea aplicării tratamentului radioterapic, în funcție de stadiul clinic TNM, cele mai multe intervenții chirurgicale efectuate au fost de anus iliac stâng în continuitate (33,33 %), pentru a asigura pacientului tranzitul digestiv pe perioada administrării radioterapiei. Rezecția anetrioară de rect tip Dixon a fost efectuată la 18,89% din pacienți, urmată de operația tip Hartmann în proporție de 15,56% și amputația de rect aplicată la 13,33% din pacienți. Anusul iliac terminal efectuat preradioterapic a fost aplicat la 10% din pacienți și colostomia în continuitate la nivelul colonului transvers a fost efectuată la 1 pacient (1,11%).

NUMĂRUL TOTAL DE INTERVENȚII CHIRURGICALE EFECTUATE POSTRADIOTERAPIE

După aplicarea tratamentului radioterapic, în funcție de stadiul clinic al cancerului de rect stenozant la lotul studiat, cele mai multe intervenții chirurgicale efectuate au fost amputațiile de rect (57,14%), urmate de operațiile Hartmann (21,43%), rezecțiile anterioare de rect tip Dixon (17,86%) și o operație de amputație de rect laparoscopică (3,57%).

INTERVENȚIILE CHIRURGICALE EFECTUATE POSTRADIOTERAPIE LA PACIENȚII LA CARE NU S-A EFECTUAT NICI UN GEST CHIRURGICAL ÎNAINTEA RADIOTERAPIEI

Din lotul studiat, înainte de administrarea tratamentului radioterapic, la 7 pacienți cu cancer de rect stenozant nu a fost necesar efectuarea nici unui gest chirurgical, deoarece au fost tumori stenozante neobstructive și care nu puneau în pericol menținerea tranzitului digestiv pe perioada aplicării radioterapiei. Astfel, după efectuarea tratamentului radioterapic de lungă durată și în funcție de localizarea tumorală la nivel rectal, la 4 pacienți dintre aceștia s-a efectuat amputația de rect, la 2 pacienți s-a practicat rezecția anterioară de rect tip Dixon și la 1 pacient s-a efectuat operația Hartmann.

INTERVENȚIILE CHIRURGICALE EFECTUATE POSTRADIOTERAPIE LA PACIENȚII LA CARE S-A PRACTICAT ANUS ILIAC STÂNG ÎNAINTEA RADIOTERAPIEI

Obținerea downstaging-ului tumoral postradioterapie a fost la 23,33% de pacienți, care anterior aplicării tratamentului radioterapic au beneficiat de colostomie iliacă stângă în continuitate sau terminală, datorită caracterului stenozant obstructiv al neoplaziei. După terminarea tratamentului radioterapic, la acești pacienți s-a putut efectua rezecția, astfel: amputația de rect s-a efectuat la 14,44% pacienți, operația Hartmann la 5,56% pacienți și rezecția anterioară de rect tip Dixon la 3,33% pacienți. La 20% din totalul de pacienți cu cancer de rect stenozant nu s-a obținut downstaging tumoral.

TIPUL DE ANASTOMOZĂ EFECTUAT (MECANIC VS. MANUAL)

La 22 de pacienți din lotul studiat s-a efectuat anastomoză colo-rectală latero-terminală sau termino-terminală, 16 dintre acestea au fost efectuate manual și 6 mecanic.

CECOSTOMIA DE PROTECȚIE LA EFECTUAREA ANASTOMOZELOR

Din 22 de anastomoze efectuate, la 15 pacienți s-a practicat cecostomie de protecție.

PRZENȚA TUMORILOR SUPURATE

Din lotul studiat, doar 6 pacienți au avut tumori supurate în momentul intervențiilor chirurgicale.

GRADUL DE DIFERENȚIERE TUMORALĂ

Din buletinele histopatologice am constatat că tipul neoplaziei a fost adenocarcinom, iar cel mai frecvent grad de diferențiere a fost G2 – moderat diferențiat 47,77%.

S-a investigat dacă există diferențe de vârstă în raport cu gradul de diferențiere. Rezultatul testului (F = 0.98, gl = (2, 3), p > 0.05) ne determină să inferăm că nu au existat diferențe cu semnificație statistică în ceea ce privește vârsta raportată la gradul de diferențiere al tumorii.

TIPURI DE CHIMIOTERAPIE APLICATĂ

În funcție de stadiul clinic și rezultatul histo-patologic, cele mai frecvente protocoale chimioterapice aplicate au fost CapeOx (25,56%) și Fol-Fox (17,78%). Tipurile de chimioterapie Fol-Firi și Oxaliplatin (administrat singur) au fost aplicate în proporție egală (4,44%), iar Capecitabina (administrată singură) a fost în proporție de 2,22%. Asocierea de CapeOx și Bevacizumab a fost aplicată la un singur pacient, la fel și 5-fluorouracil administrat singur.

SPITALIZAREA TOTALĂ A PACIENȚILOR DIN LOTUL STUDIAT

La pacienții din lotul studiat, s-a observat că spitalizarea totală a fost cuprinsă între 6 – 63 zile, cu o medie de 20 zile.

Datorită faptului că distribuția variabilei a fost depărtată de cea gaussiană, aratând o importantă deviere la dreapta (skewness pozitiv), s-a investigat dacă numărul de zile de spitalizare totală este influențat de diverși parametrii urmăriți în studiul nostru. Rezultatul testului (ρ = 0.03, p > 0.05) ne arată că nu au existat corelații între vârstă și numărul de zile de spitalizare totală. Rezultatul testului (p > 0.05) ne arată că nu au existat diferențe cu semnificație statistică între cele două sexe. Rezultatul testului (p > 0.05) ne arată că nu au existat diferențe cu semnificație statistică între cele două medii de proveniență. Rezultatul testului (ρ = -0.12, p > 0.05) ne arată că nu au existat corelații între mărimea tumorală și numărul de zile de spitalizare totală.

Rezultatul testului (z = 3.39, p < 0.01) ne determină să inferăm că au existat diferențe cu semnificație statistică în ceea ce privește numărul total de zile de spitalizare între pacienții ce au suferit tipuri diferite de intervenții chirurgicale. Astfel, pacienții cu intervenții paleative petrec în medie cu 4 zile mai puțin în secția de chirurgie oncologică față de cei cu intervenții cu intenție curativă.

SPITALIZAREA POSTOPERATORIE

Analiza descriptivă a perioadei de spitalizare postoperatorie a aratat că distribuțtia variabilei a fost departată de distribuția normală, având o deviație importantă la dreapta. S-a investigat dacă numărul de zile de spitalizare postoperatorie a fost influențat de diverși parametrii urmăriți în studiul nostru.

Rezultatul testului (ρ = -0.01, p > 0.05) ne arată că nu au existat corelații între vârstă și numărul de zile de spitalizare postoperatorie. Rezultatul testului (p > 0.05) ne arată că nu au existat diferențe cu semnificație statistică între cele două sexe. Rezultatul testului (p > 0.05) ne arată că nu au existat diferențe cu semnificație statistică între cele două medii de proveniență. Rezultatul testului (ρ = -0.11, p > 0.05) ne arată că nu au existat corelații între mărimea tumorală și numărul de zile de spitalizare postoperatorie.

Rezultatul testului (z = 3.39, p < 0.01) ne determină să inferăm că au existat diferențe cu semnificație statistică în ceea ce privește numărul de zile de spitalizare postoperatorie între pacienții ce au suferit tipuri diferite de intervenții chirurgicale, astfel pacienții cu intervenții paleative petrec median cu 3 zile mai puțin față de cei cu intervenții cu intenție curativă.

DECESE PE PERIOADA INTERNĂRII

În lotul studiat, pe perioada internării au fost doar 3 decese, datorită afecțiunilor cardice asociate și stadiului avansat al neoplaziei.

COMPLICAȚIILE PRECOCE POSTOPERATOR

În lotul studiat, 22 de pacienți (24,44%) au avut complicații precoce postoperator. Pentru a determina care factor a influențat apariția acestor complicații, s-au analizat următoarele variabile: vârsta pacienților la internare, sexul pacienților, mediul de proveniență, mărimea tumorală, stadiul T, stadiul N, intenția tipului de intervenție chirurgicală practicată (curativă sau paleativă) și gradul de diferențiere tumorală. Analiza efectuată a constatat că cel mai fidel parametru care influențează riscul de complicații precoce postoperator este tipul de operație, adică operațiile cu intenție curativă au un risc de complicații postoperatorii de aproximativ 10 ori mai mare față de cele paleative. Restul parametrilor nu par a fi factori de risc pentru apariția complicațiilor.

TIPURILE DE COMPLICAȚII PRECOCE POSTOPERATOR

La 75,55% din pacienții operați nu a survenit nici o complicație precoce postoperatorie. La pacienții care au dezvoltat complicații precoce postoperator s-a constatat că cea mai frecventă complicație a fost supurația la nivelul plăgilor perineale (6,66%), tratată local și sistemic cu antibioterapie conform antibiogramei. Aceeași conduită terapeutică a fost adoptată și pentru complicațiile plăgilor abdominale postoperatorii, care au totalizat 3,33%. Prolapsul colostomiei efectuate a fost în proporție de 3,33% și a necesitat recuparea cu repoziționarea colostomiei. Ileusul dinamic postoperator (3,33%) a fost rezolvat prin tratament conservator. Din totalul de 22 de anastomoze efectuate, doar 2 pacienți au avut fistule anastomotice la nivelul anastomozelor realizate manual și au fost tratate conservator. Complicațiile postoperatorii care au necesitat tratament chirurgical au fost : 2 cazuri de peritonită, 1 caz de ocluzie intestinală survenită pe bridă aderențială și 1 caz de eviscerație incompletă. Fistula uretrală (1,11%) a survenit după operația de amputație de rect laparoscopică și a necesitat refacerea plastiei uretrale cu repoziționarea sondei urinare.

RECIDIVĂ LOCALĂ TUMORALĂ

În evoluție, 6 pacienți (12,76%) din 47 de cazuri la care s-a efectuat intervenția chirurgicală cu viză curativă au dezvoltat recidivă locală tumorală.

PREZENȚA METASTAZELOR LA DISTANȚĂ ÎN EVOLUȚIE

La pacienții care la momentul diagnosticului nu au prezentat metastaze la distanță (59 cazuri), s-a constatat că 10 pacienți (16,94%) au dezvoltat metastaze la distanță, indiferent de localizarea la nivel hepatic sau pulmonar.

PREZENȚA METASTAZELOR HEPATICE LA DISTANȚĂ ÎN EVOLUȚIE

Dintre pacienții care la momentul diagnosticului nu au avut metastaze la distanță (59 cazuri) și au dezvoltat metastaze în evoluție, la 6 pacienți (10,16%) metastazele au avut și localizare hepatică. S-a investigat dacă proporția de metastaze evolutive hepatice este dependentă de localizarea tumorii rectale, pacienții fiind împărțiți în 2 loturi (după aceleași criterii folosite la studiul metastazelor la diagnostic) și s-a constatat că 4 cazuri au dezvoltat metastaze în funcție de localizarea la nivelul rectului superior (circulație venoasă portală) față de 2 cazuri cu localizări situate la nivelul rectului mediu/inferior (circulație venoasă sistemică).

PREZENȚA METASTAZELOR PULMONARE LA DISTANȚĂ ÎN EVOLUȚIE

Dintre pacienții care la momentul diagnosticului nu au avut metastaze la distanță (59 cazuri) și au dezvoltat metastaze în evoluție, la 7 pacienți (11,86%) metastazele au avut și localizare pulmonară. S-a investigat dacă proporția de metastaze evolutive pulmonare este dependentă de localizarea tumorii rectale, pacienții fiind împărțiți în 2 loturi (după aceleași criterii folosite la studiul metastazelor la diagnostic). Rezultatul a evidențiat că 5 cazuri care au dezvoltat metastaze pulmonare au avut tumori cu localizare la nivelul rectului superior (circulație venoasă tributară venei porte) și 2 cazuri au avut localizare la nivelul rectului mediu/inferior (circulație venoasă tributară venei cave).

Frecvența mai mare a metastazelor cu localizare pulmonară (11,86%) față de cea cu localizare hepatică (10,16%) în evoluția pacienților cu cancer de rect stenozant a fost corelată cu studii din literatură care arată frecvența mai mare a metastazării la nivel pulmonar a cancerului de rect [284,285,286,287].

CAPITOLUL XIV

CONCLUZII

Studiul clinic cu tema: „ Atitudinea terapeutică în cancerul de rect stenozant” efectuat în perioada ianuarie 2008 – decembrie 2012, asupra unui lot de 90 pacienți tratați în cadrul Clinicii Chirurgie Generală I Institutului Oncologic București “Prof. Dr. Al. Trestioreanu” și în cadrul Clinicii Chirurgie Generală a Spitalului Clinic Colentina, a permis formularea următoarelor concluzii:

Cancerul de rect stenozant a fost mai frecvent la pacienții de sex masculin, diagnosticați în decada a șaptea și a șasea de viață, din mediul urban și cu o medie de vârstă de 64 ani.

Cel mai frecvent semn care a determinat prezentarea pacienților la medic a fost rectoragia, urmat apoi de tulburările de tranzit. Toate rectoragiile reclamă imperios o explorare endoscopică recto-colonică. 60% din pacienți s-au prezentat la medic în primele 6 luni de la apariția primului simptom și 21,11% din pacienți au prezentat simptome de cca. 6-12 luni. Din lotul de 90 de pacienți cu cancer de rect stenozant, doar 6 pacienți s-au prezentat în regim de urgență, necesitând intervenție chirurgicală de urgență pentru asigurarea tranzitului intestinal.

Cea mai mare frecvență a localizării tumorale rectale a fost la nivelul rectului superior și a joncțiunii recto-sigmodiene (44,44%), urmată de localizarea la nivelul rectului inferior (37,77%) și rectului mediu (17,77%). Tumorile sincrone au fost prezente la doar 7,77% din pacienți, cele mai multe fiind localizate la nivelul colonului sigmoid.

Repartiția pe stadii a fost: stadiul I (11,11%), stadiul IIA (7,77%), stadiul IIIA (1,11%), stadiul IIIB (5,55%), stadiul IIIC (3,33%), stadiul IV (34,44%), N/A (36,66%). În momentul diagnosticului la pacienții cu cancer de rect stenozant studiați, am observat prezența metastazelor la distanță la 34,44% din pacienți. În evoluția pacienților, s-a observat o frecvență mai mare a metastazelor cu localizare pulmonară (11,86%) față de cea cu localizare hepatică (10,16%), datele fiind corelate cu studii din literatură, care arată frecvența mai mare a metastazării la nivel pulmonar a cancerului de rect. Proporția de pacienți cu metastaze hepatice la momentul diagnosticului a fost mai mare la pacienții cu localizare tumorală la nivelul rectului superior, față de cei cu localizări situate la nivelul rectului mediu sau inferior. Cel mai frecvent grad de diferențiere tumorală a fost G2 – moderat diferențiat (47,77%), urmat de gradele G3 – slab diferențiat (10%) și G1-bine diferențiat (8.89%).

Stadiile local-avansate (T3N0M0, TN1-2M0, T4N0M0 și/sau tumoră local nerezecabilă sau pacient medical inoperabil) și stadiul TNM1 au beneficiat de radiochimioterapie preoperatorie, astfel: la 27,78% din pacienți s-a aplicat radioterapie izolată, radiochimioterapia concomitentă preoperatorie a fost aplicată la 3,33% din pacienți, iar chimioterapia izolată preoperatorie a fost efectuată la 4,44% din pacienți.

Prioritatea în cancerul de rect stenozant a fost asigurarea tranzitului intestinal și apoi, în funcție de stadiu, posibilitatea exerezei radicale. Astfel, 52,23% din operații au avut viză curativă și 47,77% din operații au fost cu viză paleativă.

Înaintea aplicării tratamentului radioterapic, în funcție de stadiul clinic TNM, intervențiile chirurgicale efectuate au fost: anus iliac stâng în continuitate (33,33%), rezecția anterioară de rect tip Dixon (18,89%), operația tip Hartmann (15,56%), amputația de rect (13,33%), anus iliac terminal (10%) și colostomia în continuitate la nivelul colonului transvers (1,11%).

După aplicarea tratamentului radioterapic, în funcție de stadiul clinic al cancerului de rect stenozant la lotul studiat, intervențiile chirurgicale efectuate au fost: amputațiile de rect (57,14%), operațiile Hartmann (21,43%), rezecțiile anterioare de rect tip Dixon (17,86%) și amputație de rect laparoscopică (3,57%). La 7,78% din pacienți nu a fost necesar efectuarea nici unui gest chirurgical, deoarece au fost tumori stenozante neobstructive și care nu puneau în pericol menținerea tranzitului digestiv pe perioada aplicării radioterapiei.

Obținerea downstaging-ului tumoral postradioterapie a fost la 23,33% de pacienți, care anterior aplicării tratamentului radioterapic au beneficiat de colostomie iliacă stângă în continuitate sau terminală, datorită caracterului stenozant obstructiv al neoplaziei. După terminarea tratamentului radioterapic, la acești pacienți s-a putut efectua rezecția, astfel: amputația de rect s-a efectuat la 14,44% pacienți, operația Hartmann la 5,56% pacienți și rezecția anterioară de rect tip Dixon la 3,33% pacienți. La 20% din totalul de pacienți cu cancer de rect stenozant nu s-a obținut downstaging tumoral.

Cele mai frecvente protocoale chimioterapice aplicate au fost CapeOx (25,56%) și Fol-Fox (17,78%).

Analiza efectuată a constatat că cel mai fidel parametru care influențează riscul de complicații precoce postoperator este tipul de operație, adică operațiile cu intenție curativă au un risc de complicații postoperatorii de aproximativ 10 ori mai mare față de cele paleative .

12,76% de cazuri la care s-a efectuat intervenția chirurgicală cu viză curativă au dezvoltat recidivă locală tumorală și 16,94% din pacienți au dezvoltat metastaze la distanță în evoluție.

Au existat diferențe cu semnificație statistică în ceea ce privește atât numărul total de zile de spitalizare, cât și numărul de zile de spitalizare postoperatorie între pacienții ce au suferit tipuri diferite de intervenții chirurgicale. Astfel pacienții cu intervenții paleative petrec în medie cu 4 zile mai puțin în secția de chirurgie oncologică față de cei cu intervenții cu intenție curativă, durata medie a spitalizării fiind de 20 zile.

BIBLIOGRAFIE

Papilian V. – Anatomia omului – Splanhnologia, vol. 2, ediția a 10-a, Editura Bic All, București. 2001; 111:120.

Popescu I. – Tratat de Chirurgie Generală, vol. IX, partea a II-a, Editura Academiei Române, București. 2009; 133:144.

Popovici A. – Chirurgia colonului, rectului și canalului anal, vol. 1, Editura Medicală, București. 2003; 21:31.

Ranga V. – Anatomia omului – Tubul digestiv și glandele anexe. Splina. Nr. 3. Editura Cerna, București. 1994; 110:119.

Rouviere H., Delmas A. – Anatomie humanie descriptive, topografique et fonctionelle, Tome II – Tronc, 15 edition, Masson, Paris. 2002; 449:460.

Schwartz – Principiile chirurgiei, vol. II, Editura Teora, București. 2005; 1266:1272.

Skandalakis et al. – Surgical Anatomy and Technique, 3th edition, Springer Science – Business Media LLC. 2009; 418:437.

Williams PL, Warwick R, et al., Gray’s Anatomy- The Anatomical Basis of Clinical Practice, 39th ed., Elsevier (Churchill Livingstone) Ltd. 2005;1199:1211.

Popescu I. – Tratat de Chirurgie Generală, vol. IX, partea a II-a, Editura Academiei Române, București. 2009;226-282.

John LE, Houlston RS- A systematic review and meta-analysis of familial colo-rectal cancer risk. Am J Gastroenterology. 2001;96:2992-3003.

Di Gennaro G, Cinelli R, Vaccher E, Spina M- Cancer prevention and early diagnosis in HIV-positive individuals. J Acquir Immune Defic Syndrom. 2005;38(5):628-9.

Terdiman JP, Conrad PG, Sleisenger MH- Genetic testing in hereditary colo-rectal cancer: indications and procedures. Am J Gastroenterology 1999; 94:2344-2356.

Shields PG, Harris CC- Cancer risk and low-penetrance susceptibility genes in gene-environment interactions. J Clin Oncology 2000;18:2309-2315.

Neri E., Giusti P., Battolla L., Vagli P., Boraschi P., Lencioni R., Caramella D., Bartolozzi C – Colo-rectal Cancer: Role of CT Colonography in Preoperative Evaluation after Incomplete Colonoscopy. Radiology 2002;223:615-619.

Lievre A, Bachatte J-B, Blige V, et al – KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with Cetuximab. J Clin Oncol 2008;26:374-379.

Amado IG, Wolf M, Peters M, et al- Wild-type KRAS is required for panitunumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1626-1634.

Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al- Panitumumab–FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369:1023-1034.

Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, et al- Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:5705-5712.

Bokmeyer C, Cutsem EV, Rougier P, et al- Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: Pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials. Eur J Cancer 2012;48:1466-1475.

Pietrantonio F, Petrelli F, Coinu A, et al- Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis. Eur J Cancer 2015

Angelescu N. et al- Tratat de Patologie Chirurgicală, Editura Medicală, București. 2003;1708-1727.

Schwartz – Principiile chirurgiei, vol. II, Editura Teora, București. 2005;1327-1380.

Vogelstein B, Kinyler KW- Colo-rectal cancer and the intersection between basic and clinical research. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1994;59:517-21.

Giardiello FM, Brensinger JD, Petersen GM- AGA technical review on hereditarz colo-rectal cancer and genetic testing. Gastroenterology. 2001;121:198-213.

Jones S, Emmerson P, Maynard J et al- Biallelic germline mutations in MYH predispose to multiple colo-rectal adenoma and somatic G: C 3 T: A mutations. Hum Mol Genet. 2002;11:2961-2967.

Hendriks YM, de Jong AE, Morreau H, et al- Diagnostic approach and management of ynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma): a guide for clinicians. CA Cancer J Clin 2006;56:213-225.

Sieber OM, Lipton L. et al- Multiple colo-rectal adenomas, classic adenomatous polyposis and germ-line mutations in MYH. N Engl J Med. 2003;348:791-799.

Rubin DT- The changing face of colo-rectal cancer in inflamatory bowel disease. Gastroenterology. 2006;130:1350-1352.

Delaunoit T, Limburg PJ et al- Colo-rectal cancer prognosis among patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:335-342.

M. Ponz de Leon, M. Marino, P. Benatti et al- Trend of incidence, subsite distribution and staging of colo-rectal neoplasms in the 15-year experience of a specialised cancer registry. Ann Oncol. 2004;15(6):940-946.

M. Ponz de Leon, P. Benatti, F. Borghi et al- Aetiology of colo-rectal cancer and relevance of monogenic inheritance. Gut, 2004;53(1):115-122.

L. H. Colbert, T. J. Hartmann, N. Malila et al- Physical Activity in Relation to Cancer of the Colon and Rectum in a Cohort of Male Smokers Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001;10(3):265-268.

Vainio H., Bianchinni F eds- IARC Handbooks of Cancer Prevention, vol. 8: Fruit and Vegetables. Lyon, France: IARC Press; 2003.

U.S. Department of Health and Human Services- The Health Consequences of Smoking: A Report of the Surgeon General. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; 2004.

R. L. Sedjo, T. Byers, T. R. Levin et al- Change in Body Size and the Risk of Colo-rectal Adenomas Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2007;16(3):526-531.

D. Mitchell, K. M. Inglis et al- Emergency Room Presentation of Colo-rectal Cancer: A Consecutive Cohort Study. Ann Surg Oncol. 2007;14(3):1099-1104.

V. Grau, J. A. Baron et al- Prolonged Effect of Calcium Supplementation on Risk of Colo-rectal Adenomas in a Randomized Trial- J Natl Cancer Inst. 2007;99(2):129-136.

C. Friedenreich, T. Norat et al – Physical Activity and Risk of Colon and Rectal Cancers: The European Prospective Investigation into Cancer and Nutricion. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006;15(12):2398-2407.

McCarty PA., Rubesin SE, Levin MS et al- Colon cancer: morpholgy detected with barium enema examination versus histopathologic stage. Radiology. 1995;197:683-687.

QW Jass JR- Future role of the pathologist in reporting colo-rectal cancer. World J. Surg. 1997;21:688-693.

ZW Gădălean V., Lazăr L- Anatomia patologică în Cancerul rectal. Cluj-Napoca, Editura Sincron. 1992;48-54.

Hermanek P- Pathology of colo-rectal cancer. Blaiberg H, Rougier Ph, Wilke H-J- Management of colo-rectal cancer. London: Martin Dunitz Ltd. 1998;35-54.

Reeders JWAJ- Neoplastic and inflamatory diseases of the colon. Gourtsoyiannis G, Ros PR. Syllabus – Radiologic-pathologic correlations. European Radiology. 1999;9(supl. 2):S135-S156.

Buetow PC., Buck JL, Carr NJ, Pantongrag-Brown L- Colo-rectal adenocarcinoma: Radiologic-pathologic correlations. Radio-Graphics. 1995;15:127-146.

Lazăr L- Istoria naturală în Cancerul rectal. Editura Sincron. 1992;41-47.

Buetow PC., Buck JL, Carr NJ et al- Colo-rectal adenocarcinoma: Radiologic-pathologic correlations. Radio-Graphics. 1995;15:640-648.

Jemal A, Murray T, Ward E et al- Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin. 2005;55:10-30.

Ahsan H, Neugut AI, Garbowski GC et al- Family history of colorectal adenomatous polyps and increased risk for colorectal cancer. Ann Intern Med. 1998;128:900-905.

Greene FL, Stewart AK, Norton HJ – A new TNM staging strategy for node-positive (stage III) colon cancer. Am Surg 2002;236:416-421.

Compton CC- Key issues in reporting common cancer specimens: problems in pathologic staging of colon cancer. Arch Pathol Lab Med 2006;130:318-324.

Nagtegaal ID, Marijnen CA, Kranenbarg EK, et al- Circumferential margin involvement is still an important predictor of local recurrence in rectal carcinoma: not one millimeter but two millimeters is the limit. Am J Surg Pathol 2002;26:350-357.

Wibe A, Rendedal PR, Svensson E, et al- Prognostic significance of the circumferential resection margin following total mesorectal excision for rectal cancer. Br J Surg 2002;89:327-334.

Glynne-Jones R, Mawdsley S, Novell JR- The clinical significance of the circumferential resection margin following preoperative pelvic chemo-radiotherapy in rectal cancer: why we need a common language. Colorectal Dis 2006;8:800-807.

Edge SBB, D.R.; Compton, C.C.; Fritz, A.G.; Greene, F.L.; Trotti, A., ed AJCC Cancer Staging Manual (ed 7th Edition). New York: Springer; 2010.

Washington MK, Berlin J, Branton P, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with primary carcinoma of the colon and rectum. Arch Pathol Lab Med 2009;133:1539-1551.

Das P, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA et al – Predictors of tumor response and downstaging in patients who receive preoperative chemoradiation for rectal cancer. Cancer. 2007.

Chang GJ, Rodriguez-Bigas MA, Skibber JM, Moyer VA- Lymph node evaluation and survival after curative resection of colon cancer: systematic review. J Natl Cancer Inst 2007;99(6):433-41.

Sarli L, Bader G, Iusco D et al- Number of lymph nodes examined and prognosis of TNM stage II colo-rectal cancer. Eur J Cancer 2005;41(2):272-279.

NCCN Guidelines version 1.2016 Rectal Cancer, data accesării 02.12.2015; NCCN Guidelines version 2.2016 rectal Cancer, data accesării 10.06.2016. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp

Nelson H, Petrelli N, Carlin A et al – Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst 2001;93:583-596.

Schoellhammer HF, Gregorian AC, Sarkisyan GG, Petrie BA – How important is rigid proctosigmoidoscopy in localizing rectal cancer? Am J Surg 2008;196:904-908.

Bartram C, Brown G- Endorectal ultrasound and magnetic resonance imaging in rectal cancer staging. Gastroenterol Clin North Am 2002;31:827-839.

Bipat S, Glas AS, Slors FJM et al – Rectal cancer: local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT and MR imaging – a meta-analysis. Radiology 2004;232:773-783.

Klessen C, Rogalla P, Taupitz M- Local staging of rectal cancer: the current role of MRI. Eur Radiol 2007;17:379-389.

Lahaye MJ, Engelen SM, Nelemans PJ et al – Imaging for predicting the risk factors—the circumferential resection margin and nodal disease – of local recurrence in rectal cancer: a meta-analysis. Semin Ultrasound CT MR 2005;26:259-268.

Beets-Tan RG, Beets GL – Rectal cancer: review with emphasis on MR imaging. Radiology 2004;232:335-346.

Taylor FG, Quirke P, Heald RJ et al – Preoperative magnetic resonance imaging assessment of circumferential resection margin predicts disease-free survival and local recurrence: 5-year follow-up results of the MERCURY study. J Clin Oncol 2014;32:34-43.

Beets-Tan RG, Lambregts DM, Maas M et al – Magnetic resonance imaging for the clinical management of rectal cancer patients: recommendations from the 2012 European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology (ESGAR) consensus meeting. Eur Radiol 2013;23:2522-2531.

Sauter M, Keilholz G, Kranzbühler H, Lombriser N, Prakash M, Vavricka SR, Misselwitz B- Presenting symptoms predict local staging of anal cancer: a retrospective analysis of 86 patients. BMC Gastroenterol. 2016;16:46.

Tao K, Gao J, Wang G – Clinicopathological characteristics of colorectal carcinoma in the elderly. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2016;19(5):495-8.

Kotaro Maeda, Yoshikazu Koide, Hidetoshi Katsuno – When is local excision appropriate for „early” rectal cancer? Surg Today 2014;44(11):2000-2014.

Morino M, Risio M, Bach S, Beets-Tan R, Bujko K, Panis Y, Quirke P et al – Early rectal cancer: the European Association for Endoscopic Surgery (EAES) clinical consensus conference. Surg Endosc. 2015;29(4):755-73.

Mandache F, Chiricuță I – Chirurgia rectului, Ed. Medicală, București, 1957:86.

Wolfgang B Gaertner, Mary R Kwaan, Robert D Madoff, Genevieve B Melton- Rectal Cancer: An evidence-based update for primary care providers. World J Gastroenterol. 2015;21(25):7659-7671.

Bengt Glimelius- Multidisciplinary treatment of patients with rectal cancer: Development during the past decades and plans for the future. Ups J Med Sci. 2012;117(2):225-236.

Narula N, Ulic D, Al-Dabbagh R, Ibrahim A, Mansour M, Balion C, Marshall JK- Fecal occult blood testing as a diagnostic test in symptomatic patients is not useful: a retrospective chart review. Can J Gastroenterol Hepatol. 2014;28(8):421-6.

Fitzpatrick-Lewis D, Ali MU, Warren R, Kenny M, Sherifali D, Raina P – Screening for Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Colorectal Cancer. 2016. pii: S1533-0028(16)30028-7.

Bechtold ML, Ashraf I, Nguyen DL- A Clinician's Guide to Fecal Occult Blood Testing for Colorectal Cancer. South Med J. 2016;109(4):248-55.

Kim CH, Lee SY, Kim HR, Kim YJ- Prognostic Effect of Pretreatment Serum Carcinoembryonic Antigen Level: A Useful Tool for Prediction of Distant Metastasis in Locally Advanced Rectal Cancer Following Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Total Mesorectal Excision. Medicine (Baltimore). 2015;94(31):e1291.

Dawood S, Sirohi B, Shrikhande SV, Toh HC, Eng C- Potential Prognostic Impact of Baseline CEA Level and Surgery of Primary Tumor Among Patients with Synchronous Stage IV Colorectal Cancer: A Large Population Based Study. Indian J Surg Oncol. 2015;6(3):198-206.

Takamoto T, Sugawara Y, Hashimoto T, Shimada K, Inoue K, Maruyama Y, Makuuchi M- Dynamic assessment of carcinoembryonic antigen in the first month after liver resection for colorectal liver metastases as a rapid-recurrence predictor. J Surg Oncol. 2016;113(4):463-8.

Huo YR, Huang Y, Liauw W, Zhao J, Morris DL- Prognostic Value of Carcinoembryonic Antigen (CEA), AFP, CA19-9 and CA125 for Patients with Colorectal Cancer with Peritoneal Carcinomatosis Treated by Cytoreductive Surgery and Intraperitoneal Chemotherapy. Anticancer Res. 2016;36(3):1041-9.

Ozawa T, Ishihara S, Kawai K, Nozawa H, Yamaguchi H, Kitayama J, Watanabe T- Prognostic Significance of Preoperative Serum Carbohydrate Antigen 19-9 in Patients With Stage IV Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2016. pii: S1533-0028(16)30060-3.

Zhang LN, OuYang PY, Xiao WW, Yu X, You KY, Zeng ZF, Xu RH, Gao YH- Elevated CA19-9 as the Most Significant Prognostic Factor in Locally Advanced Rectal Cancer Following Neoadjuvant Chemoradiotherapy. Medicine (Baltimore). 2015 Nov;94(45):e1793.

Wang RF, Song BR, Peng JJ, Cai GX, Liu FQ, Wang MH, Cai SJ, Ye X- The Prognostic Value of Preoperative Serum CEA and CA19-9 Values in Stage I-III Colorectal Cancer. Hepatogastroenterology. 2014;61(132):994-9.

Scott Gazelle, Pamela M. McMahon, Francis J. Scholz – Screening for Colorectal Cancer. Radiology. 2000;215:327-335.

Marc S. Levine, Stephen E. Rubesin, Igor Laufer, Hans Herlinger – Diagnosis of Colorectal Neoplasms at Double-Contrast Barium Enema Examination. Radiology. 2000;216:11-18.

Low VH, Howard MH, Sheafor DH- Air insuflation: a useful adjunct to the single contrast barium enema for the evaluation of the rectum. Int J Colorectal Dis 2001;16(1):46-50.

Smith GA, O’Dwyer PJ – Sensitivity of double contrast barium enema and colonoscopy for the detection of colorectal neoplsms. Surg Endosc 2001;15(7):649-52.

Leung WC, Foo DC, Chan TT, Chiang MF, Lam AH, Chan HH, Cheung CC- Alternatives to colonoscopy for population-wide colorectal cancer screening. Hong Kong Med J. 2016;22(1):70-7.

El Zoghbi M, Cummings LC- New era of colorectal cancer screening. World J Gastrointest Endosc. 2016;8(5):252-8.

Santoro GA, Di Falco G – Atlas of Endoanal and Endorectal Ultrasonography. Springer Ed, NY, 2004.

Cote A, Graur F, Lebovici A, Mois E, Al Hajjar N, Mare C, Badea R, Iancu C- The accuracy of endorectal ultrasonography in rectal cancer staging. Clujul Med. 2015;88(3):348-56.

Arezzo A, Bianco F, Agresta F, Coco C, Faletti R, Krivocapic Z, Rotondano G, Santoro GA, Vettoretto N, De Franciscis S, Belli A, Romano GM- Practice parameters for early rectal cancer management: Italian Society of Colorectal Surgery (Società Italiana di Chirurgia Colo-Rettale; SICCR) guidelines. Tech Coloproctol. 2015;19(10):587-93.

Memon S, Lynch AC, Bressel M, Wise AG, Heriot AG- Systematic review and meta-analysis of the accuracy of MRI and endorectal ultrasound in the restaging and response assessment of rectal cancer following neoadjuvant therapy. Colorectal Dis. 2015;17(9):748-61.

Zhong G, Xiao Y, Zhang J, Dai Q, Li J, Jiang Y- Value of endorectal ultasound in predicting the circumferential resection margin and maximum tumor thickness of T3 rectal cancer. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2015;18(3):252-6.

Zhou Y, Shao W, Lu W- Diagnostic value of endorectal ultrasonography for rectal carcinoma: a meta-analysis. J Cancer Res Ther. 2014;10 Suppl:319-22.

Balyasnikova S, Brown G- Optimal Imaging Strategies for Rectal Cancer Staging and Ongoing Management. Curr Treat Options Oncol. 2016;17(6):32.

Adriana Dieguez – Rectal cancer staging: focus on the prognostic significance of the findings described by high-resolution magnetic resonance imaging. Cancer Imaging. 2013;13(2):277-297.

Avanish P Saklani, Sung Uk Bae, Amy Clayton, Nam Kyu Kim- Magnetic resonance imaging in rectal cancer: A surgeon’s perspective. World J Gastroenterol. 2014;20(8):2030-2041.

Suk Hee Heo, Jin Woong Kim, Sang Soo Shin, Yong Yeon Jeong, Heoung-Keun Kang – Multimodal imaging evaluation in staging of rectal cancer. World J Gastroenterol. 2014;20(15):4244-4255.

Popa F, Bratucu M, Radu P- Present and future tense in operable rectal cancer. Chirurgia (Bucur). 2011 Jan-Feb;106(1):11-6.

Heald RJ- The ”Holy Plane”. J R Suc Med. 1988;81(9):503-8.

Fischer, Joseph E- Mastery of Surgery vol. II, 5th Edition 2006;140A:1557-88.

Zollinger’s- Atlas of Surgical Operations. 9th Edition 2011; 69-74:156-166.

MacFarlane JK, Ryall RD, Heald RJ- Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet. 1993 Feb 20;341(8843):457-60.

Wang Z, Zhou ZG, Wang C, Zhao GP, Chen YD, Gao HK, Zheng XL, Wang R, Chen DY, Liu WP- Microscopic spread of low rectal cancer in regions of mesorectum: pathologic assessment with whole-mount sections. World J Gastroenterol. 2004 Oct 15;10(20):2949-53.

Heald RJ, Husband EM, Ryall RD- The mesorectum in rectal cancer surgery–the clue to pelvic recurrence? Br J Surg. 1982 Oct;69(10):613-6.

Phang Terrry P- Total mesorectal excision: technical aspects. J Can Chir, 2004; 47(2):130-7.

Miguel A Rodrigues- Bigas- Pathologic evaluation of total mesorectal excision. J Clin Oncol 2002;20(7):1714-15.

Enker WE, Thaler HT, Cranor ML, Polyak T- Total mesorectal excision in the operative treatment of carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg. 1995;181:335-46.

Bissett I, Zorkovic A, Hamilton P, Al-Ali S- Localisation of hypogastric nerves and pelvic plexus in relation to rectal cancer surgery. Eur J Anat. 2007;11(2):111-8.

Kinugasa Y, Murakami G, Uchimoto K, Takenaka A, Yajima T, Sugihara K- Operating behind Denonvilliers' fascia for reliable preservation of urogenital autonomic nerves in total mesorectal excision: a histologic study using cadaveric specimens, including a surgical experiment using fresh cadaveric models. Dis Colon Rectum. 2006;49(7):1024-32.

Tiret E, Pocard M- Total excision of the mesorectum and preservation of the genitourinary innervation in surgery of rectal cancer- article in French. Ann Chir. 1999;53(6):507-14.

Heald RJ, Moran BJ, Ryall RD, Sexton R MacFarlane JK- Rectal cancer: the Bakingstoke experience of total mesorectum excision, 1978-1997. Arch Rurg 1998;133:894-9.

Moran BJ, Blenkinsop J, Finnis D- Local recurrence after anterior resection for rectal cancer using a double stapling technique. Br J Surg 1992;79:836-8.

Hüttner FJ, Tenckhoff S, Jensen K, Uhlmann L, Kulu Y, Büchler MW, Diener MK, Ulrich A- Meta-analysis of reconstruction techniques after low anterior resection for rectal cancer. Br J Surg. 2015;102(7):735-45.

Rubin F, Douard R, Wind P- The functional outcomes of coloanal and low colorectal anastomoses with reservoirs after low rectal cancer resections. Am Surg. 2014;80(12):1222-9.

Havenga K, Enker WE, McDermott K, Cohen AM, Minsky BD, Guillem J- Male and female sexual and urinary function after total mesorectal excision with autonomic nerve preservation for carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 1996;182(6):495-502.

Maas CP, Moriya Y, Steup WH, Kiebert GM, Kranenbarg WM, van de Velde CJ- Radical and nerve-preserving surgery for rectal cancer in the Netherlands: a prospective study on morbidity and functional outcome. Br J Surg 1998;85(1):92-7.

Baik SH, Kim NK, Lee KY, Sohn SK, Cho CH, Kim MJ, Kim H, Shinn RK- Factors influencing pathologic results after total mesorectal excision for rectal cancer: analysis of consecutive 100 cases. Ann Surg Oncol. 2008;15(3):721-8. Epub 2007 Dec 5.

Straja ND, Ionescu S, Bratucu E, Alecu M, Simion L – Morbidity after Ultra Low Anterior Resection of the Rectum. Chirurgia (Bucur). 2015;110(3):231-6.

Daams F, Luyer M, Lange JF- Colorectal anastomotic leakage: aspects of prevention, detection and treatment. World J Gastroenterol. 2013;19(15):2293-7.

Ji WB, Kwak JM, Kim J, Um JW, Kim SH- Risk factors causing structural sequelae after anastomotic leakage in mid to low rectal cancer. World J Gastroenterol. 2015;21(19):5910-7.

Lim SB, Yu CS, Kim CW, Yoon YS, Park IJ, Kim JC- The types of anastomotic leakage that develop following anterior resection for rectal cancer demonstrate distinct characteristics and oncologic outcomes. Int J Colorectal Dis. 2015 Nov;30(11):1533-40.

Digennaro R, Tondo M, Cuccia F, Giannini I, Pezzolla F, Rinaldi M, Scala D, Romano G, Altomare DF- Coloanal anastomosis or abdominoperineal resection for very low rectal cancer: what will benefit, the surgeon's pride or the patient's quality of life? Int J Colorectal Dis. 2013;28(7):949-57.

Bonjer HJ, Deijen CL, Abis GA, et al- A randomized trial of laparoscopic versus open surgery for rectal cancer. N Eng L Med 2015;372:1324-32.

Jeong S-Y, Park JW, Nam BH, et al- Open versus laparoscopic surgery for mid-rectal or low-rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN trial): survival outcomes of an open-label, non-inferiority, randomized controlled trial. Lancet Oncol 2014;15:767-74.

Fleshman J, Branda M, Sargent DJ, et al- Effect of laparoscopic-assisted resection vs open resection of stage II or III rectal cancer on pathologic outcomes. The ACOSOG Z6051 randomized clinical trial. JAMA 2015;314:1346-55.

Stevenson ARL, Solomon MJ, Lumley JW, et al- Effect of laparoscopic-assisted resection vs open resection on pathological outcomes in rectal cancer. The AlacaRT randomized clinical trial. JAMA 2015;314:1356-63.

Gunderson LL, Sargent DJ, Tepper JB, et al- Impact of T and N stage and treatment on survival and relapse in adjuvant rectal cancer: apooled analysis. J Clin Oncol 2004;22(10):1785-96.

Greene FL, Stewart AK, Norton HJ- New tumor-node-metastasis staging strategy for node-positive (stage III) rectal cancer: an analysis. J Clin Oncol 2004;22(10):1778-84.

Ngan SY, Burmeister B, Fischer RJ et al.- Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol 2012;30:3827-3833.

Ruan X, Zuo Q, Jia H, Chau J, Lin J, Ao J, Xia X, Liu H, Habib SL, Fu C, Li B- P53 deficiency-induced Smad1 upregulation suppresses tumorigenesis and causes chemoresistance in colorectal cancers. J Mol Cell Biol. 2015;7(2):105-18

Huang SM, Tsai CF, Chen DR, Wang MY, Yeh WL- p53 is a key regulator for osthole-triggered cancer pathogenesis. Biomed Res Int. 2014;2014:175247

Sim SH, Kang MH, Kim YJ, Lee KW, Kim DW, Kang SB, Eom KY, Kim JS, Lee HS, Kim JH- P21 and CD166 as predictive markers of poor response and outcome after fluorouracil-based chemoradiotherapy for the patients with rectal cancer. BMC Cancer. 2014;14:241.

Berger C, deMuret A, Garand P, Chapeet S, Bourlier P, Reynaud-Bougnoux A – Preoperative radiotherapy for rectal cancer: predictive factors of tumor downstaging and residual tumor cell density: prognostic implications. Intl J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:619.

Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, Vignal J, Grandjean JP, Partensky C, Souquet JC, Adeleine P, Gerard JP- Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol. 1999;17(8):2396.

Habr-Gama A, Perez RO, Proscurshim I, Nunes Dos Santos RM, Kiss D, Gama-Rodrigues J, Cecconello I- Interval between surgery and neoadjuvant chemoradiation therapy for distal rectal cancer: does delayed surgery have an impact on outcome? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71(4):1181-8.

Moore HG, Gittleman AE, Minsky BD, Wong D, Paty PB, Weiser M, Temple L, Saltz L, Shia J, Guillem JG- Rate of pathologic complete response with increased interval between preoperative combined modality therapy and rectal cancer resection. Dis Colon Rectum. 2004;47(3):279-86.

Sloothaak DA, Geijsen DE, van Leersum NJ, Punt CJ, Buskens CJ, Bemelman WA, Tanis PJ; Dutch Surgical Colorectal Audit- Optimal time interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer. Br J Surg. 2013;100(7):933-9.

Tulchinsky H, Shmueli E, Figer A, Klausner JM, Rabau M- An interval >7 weeks between neoadjuvant therapy and surgery improves pathologic complete response and disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer. Ann Surg Oncol. 2008;15(10):2661-7.

Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med 1997;336(14):980-7.

Birgisson H, Påhlman L, Gunnarsson U, Glimelius B; Swedish Rectal Cancer Trial Group- Adverse effects of preoperative radiation therapy for rectal cancer: long-term follow-up of the Swedish Rectal Cancer Trial. J Clin Oncol. 2005;23(34):8697-705.

Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, Rutten HJ, Pahlman L, Glimelius B, van Krieken JH, Leer JW, van de Velde CJ; Dutch Colorectal Cancer Group- Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001;345(9):638-46.

Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kranenbarg EK, Putter H, Wiggers T, Rutten H, Pahlman L, Glimelius B, Leer JW, van de Velde CJ; Dutch Colorectal Cancer Group- The TME trial after a median follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg. 2007;246(5):693-701.

Siegel R, Burock S, Wernecke KD, Kretzschmar A, Dietel M, Loy V, Koswig S, Budach V, Schlag PM- Preoperative short-course radiotherapy versus combined radiochemotherapy in locally advanced rectal cancer: a multi-centre prospectively randomised study of the Berlin Cancer Society. BMC Cancer. 2009;9:50.

Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R, Monson J, Grieve R, Khanna S, Quirke P, Couture J, de Metz C, Myint AS, Bessell E, Griffiths G, Thompson LC, Parmar M- Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet. 2009;373(9666):811-20.

Stephens RJ, Thompson LC, Quirke P, Steele R, Grieve R, Couture J, Griffiths GO, Sebag-Montefiore D- Impact of short-course preoperative radiotherapy for rectal cancer on patients' quality of life: data from the Medical Research Council CR07/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group C016 randomized clinical trial. J Clin Oncol. 2010;28(27):4233-9.

van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kranenbarg EM, Putter H, Wiggers T, Rutten HJ, Påhlman L, Glimelius B, van de Velde CJ; Dutch Colorectal Cancer Group- Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011;12(6):575-82

Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, Michalski W, Bebenek M, Kryj M- Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg. 2006;93(10):1215-23.

S. Ngan, R. Fisher, D. Goldstein et al.- A randomized trial comparing local recurrence (LR) rates between short-course (SC) and long-course (LC) preoperative radiotherapy (RT) for clinical T3 rectal cancer: An intergroup trial (TROG, AGITG, CSSANZ, RACS). J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 3509)

Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ, Solomon M, Goldstein D, Joseph D, Ackland SP, Schache D, McClure B, McLachlan SA, McKendrick J, Leong T, Hartopeanu C, Zalcberg J, Mackay J- Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol. 2012;30(31):3827-33

Latkauskas T, Pauzas H, Gineikiene I, Janciauskiene R, Juozaityte E, Saladzinskas Z, Tamelis A, Pavalkis D- Initial results of a randomized controlled trial comparing clinical and pathological downstaging of rectal cancer after preoperative short-course radiotherapy or long-term chemoradiotherapy, both with delayed surgery. Colorectal Dis. 2012 Mar;14(3):294-8.

Collette L, Bosset JF, den Dulk M, Nguyen F, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, Piérart M, Calais G; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Radiation Oncology Group- Patients with curative resection of cT3-4 rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does anybody benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy? A trial of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Radiation Oncology Group. J Clin Oncol. 2007;25(28):4379-86.

Das P, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Feig BW, Chang GJ, Hoff PM, Eng C, Wolff RA, Janjan NA, Delclos ME, Krishnan S, Levy LB, Ellis LM, Crane CH- Clinical and pathologic predictors of locoregional recurrence, distant metastasis, and overall survival in patients treated with chemoradiation and mesorectal excision for rectal cancer. Am J Clin Oncol. 2006;29(3):219-24.

Das P, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Feig BW, Chang GJ, Wolff RA, Eng C, Krishnan S, Janjan NA, Crane CH- Predictors of tumor response and downstaging in patients who receive preoperative chemoradiation for rectal cancer. Cancer. 2007;109(9):1750-5.

Fietkau R, Barten M, Klautke G, Klar E, Ludwig K, Thomas H, Brinckmann W, Friedrich A, Prall F, Hartung G, Küchenmeister U, Kundt G- Postoperative chemotherapy may not be necessary for patients with ypN0-category after neoadjuvant chemoradiotherapy of rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2006;49(9):1284-92.

Park IJ, You YN, Agarwal A, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Eng C, Feig BW, Das P, Krishnan S, Crane CH, Hu CY, Chang GJ- Neoadjuvant treatment response as an early response indicator for patients with rectal cancer. J Clin Oncol. 2012;30(15):1770-6

Silberfein EJ, Kattepogu KM, Hu CY, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Feig B, Das P, Krishnan S, Crane C, Kopetz S, Eng C, Chang GJ- Long-term survival and recurrence outcomes following surgery for distal rectal cancer. Ann Surg Oncol. 2010;17(11):2863-9

Smith KD, Tan D, Das P, Chang GJ, Kattepogu K, Feig BW, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA- Clinical significance of acellular mucin in rectal adenocarcinoma patients with a pathologic complete response to preoperative chemoradiation. Ann Surg. 2010;251(2):261-4

Patel UB, Taylor F, Blomqvist L, George C, Evans H, Tekkis P, Quirke P, Sebag-Montefiore D, Moran B, Heald R, Guthrie A, Bees N, Swift I, Pennert K, Brown G- Magnetic resonance imaging-detected tumor response for locally advanced rectal cancer predicts survival outcomes: MERCURY experience. J Clin Oncol. 2011;29(28):3753-60

Fokas E, Liersch T, Fietkau R, Hohenberger W, Beissbarth T, Hess C, Becker H, Ghadimi M, Mrak K, Merkel S, Raab HR, Sauer R, Wittekind C, Rödel C- Tumor regression grading after preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal carcinoma revisited: updated results of the CAO/ARO/AIO-94 trial. J Clin Oncol. 2014;32(15):1554-62

Janjan NA, Crane C, Feig BW, Cleary K, Dubrow R, Curley S, Vauthey JN, Lynch P, Ellis LM, Wolff R, Lenzi R, Abbruzzese J, Pazdur R, Hoff PM, Allen P, Brown T, Skibber J- Improved overall survival among responders to preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer. Am J Clin Oncol. 2001;24(2):107-12.

Meyerhardt, JA, Mayer RJ- Systemic therapy for colorectal cancer. New Engl J Med 2005;352:476-87.

deGramont A, Figer A, Sezmour M, et al- Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced rectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947.

Cheeseman SL, Joel SP, Chester JD, et al- A ’ modified deGramont’ regimen of fluorouracil, alone and with oxaliplatin, for advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2002;87:393-399.

Maindrault-Goebel F, deGramont A, Louvet C, et al- Evaluation of oxaliplatin dose intensity in bimonthly leucovorin and 48-hour 5-fluorouracil continuous infusion regimens (FOLFOX) in pretreated metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2000;11:1477-1483.

Emmanouilides C, Sfakiotaki G, Androulakis N, et al- Front-line bevacizumab in combination with oxaliplatin, leucovorin and 5-fluorouracil (FOLFOX) in patients with metastatic colorectal cancer: a multicenter phase II study. BMC Cancer 2007;7:91.

Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al- Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28:4697-4705.

Venook AP, Niedywiecki D, Lenz H-J, et al- CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab or cetuximab for patients with KRAS wilde-type untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum [abstract]. ASCO Meeting Abstracts 2014;32:LBA3.

Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al- Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013-2019.

Andre T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, et al- CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1999;35(9):1343-7.

Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E et al- Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007;25:4779-4786.

Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T et al-FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014.

Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al- Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N. Engj J Med 2004;351:337-345.

Peeters M, Price TJ, Cervantes A et al- Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28:4706-4713.

Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al- Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30:3499-3506.

Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL et al- Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomized, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16:499-508.

VanCustem E, Twelves C, Cassidy J, et al- Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001;19:4097-4106.

Wolmark N, Rockette H, Fischer B et al- The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast adn Bowel Protocol C-03. J Clin Oncol 1993;11:1879-1887.

Jager E, Heike M, Bernhard H et al- Weekly high-dose leucovorin versus low-dose leucovorin combined with fluorouracil in advanced colorectal cancer: results of a randomized multicenter trial. J Clin Oncol 1996;14:2274-2279.

Douillard JY, Cunningham D, roth AD et al- Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. The Lancet 2000;355:1041-47.

Haller DG, Rothenberg ML, Wong AO et al- Oxaliplatin plus irinotecan compared with irinotecan alone as second-line treatment after single agent fluoropyrimidine therapy for metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:4544-4550.

Falcone A, Ricci S, Brunetti I et al- Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. The Gruppo Onoclogico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25(13):1670-1676.

Loupakis F, Cremolini C, Masi G et al- FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev) versus FOLFIRI plus bev as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of the phase III randomized TRIBE trial. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 4):Abstract 336.

Cunningham D, Pyrhonen S, James R et al- Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. The Lancet 1998;352:1413-1418.

Fuchs CS, Moore MR, Harker G et al- Phase III comparison of two irinotecan dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:807-814.

Van Cutsem E, Tejpar S, Vanbeckevoort D et al- Intrapatient Cetuximab Dose Escalation in Metastatic Colorectal Cancer According to the Grade of Early Skin Reactions: The Randomized EVEREST Study. J Clin Oncol 2012;30:2861-2868.

Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al- Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:1658-1664.

Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al- Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:303-312.

Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A et al- Randomized Trial of TAS-102 for Refractory Metastatic Colorectal Cancer (RECOURSE). N Engl J Med 2015;372:1909-19.

Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et. Al. OPTIMOX1: A randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer – A GERCOR Study. J Clin Oncol 2006;24:394-400.

Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:672-80. Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(6):563-572.

Nascimbeni R, Burgart LJ, Nivatvongs S, Larson DR. Risk of lymph node metastasis in T1 carcinoma of the colon and rectum. Dis Colon Rectum 2002;45:200-206.

Yamamoto S, Watanabe M, Hasegawa H, et al. The risk of lymph node metastasis in T1 colorectal carcinoma. Hepatogastroenterology 2004;51:998-1000.

Baxter NN, Garcia-Aguilar J. Organ preservation for rectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:1014-1020.

Garcia-Aguilar J, Mellgren A, Sirivongs P et al. Local excision of rectal cancer without adjuvant therapy: a word of caution. Ann Surg 2000;231:345-351.

Sengupta S, Tjandra JJ. Local excision of rectal cancer: what is the evidence? Dis Colon Rectum 2001;44:1345-1361.

Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients. J Clin Oncol 2007;25:102-109.

Alberda WJ, Verhoef C, Nuyttens JJ, et al. Intraoperative radiation therapy reduces local recurrence rates in patients with microscopically involved circumferential resection margins after resection of locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;88:1032-1040.

Hahnloser D, Haddock MG, Nelson H. Intraoperative radiotherapy in the multimodality approach to colorectal cancer. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:993-1013, ix.

Hyngstrom JR, Tzeng CW, Beddar S, et al. Intraoperative radiation therapy for locally advanced primary and recurrent colorectal cancer: ten-year institutional experience. J Surg Oncol 2014;109:652-658.

Valentini V, Balducci M, Tortoreto F, et al. Intraoperative radiotherapy: current thinking. Eur J Surg Oncol 2002;28:180- 185.

Willett CG, Czito BG, Tyler DS. Intraoperative radiation therapy. J Clin Oncol 2007;25:971-977.

Lee WS, Yun SH, Chun HK, et al. Pulmonary resection for metastases from colorectal cancer: prognostic factors and survival. Int J Colorectal Dis 2007;22:699 -704.

Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006;42:2212-2221.

Yoo PS, Lopez-Soler RI, Longo WE, Cha CH. Liver resection for metastatic colorectal cancer in the age of neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab. Clin Colorectal Cancer 2006;6:202-207.

Alberts SR, Horvath WL, Sternfeld WC et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer: a North Central Cancer Treatment Group phase II study. J Clin Oncol 2005;23:9243-9249.

Dawood O, Mahadevan A, Goodman KA. Stereotactic body radiation therapy for liver metastases. Eur J Cancer 2009;45:2947-2959.

Kemeny N. Management of liver metastases from colorectal cancer. Oncology (Williston Park) 2006;20: 1161-1176, 1179; discussion 1179-1180, 1185-1166.

Muratore A, Zorzi D, Bouzari H, et al. Asymptomatic colorectal cancer with un-resectable liver metastases: immediate colorectal resection or up-front systemic chemotherapy? Ann Surg Oncol 2007;14:766-770.

Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, et al. Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 1997;15:938-946.

Hayashi M, Inoue Y, Komeda K, et al. Clinicopathological analysis of recurrence patterns and prognostic factors for survival after hepatectomy for colorectal liver metastasis. BMC Surg 2010;10:27.

Tsai M-S, Su Y-H, Ho M-C, et al. Clinicopathological features and prognosis in resectable synchronous and metachronous colorectal liver metastasis. Ann Surg Oncol 2007;14:786 -794.

Foster JH. Treatment of metastatic disease of the liver: a skeptic's view. Semin Liver Dis 1984;4:170-179.

Stangl R, Altendorf-Hofmann A, Charnley RM, Scheele J. Factors influencing the natural history of colorectal liver metastases. Lancet 1994;343:1405 -1410.

Adam R, Delvart V, Pascal G, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long- term survival. Ann Surg 2004;240:644-657; discussion 657-648.

Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002;235:759-766.

Elias D, Liberale G, Vernerey D, et al. Hepatic and extrahepatic colorectal metastases: when resectable, their localization does not matter, but their total number has a prognostic effect. Ann Surg Oncol 2005;12:900-909.

Fong Y, Salo J. Surgical therapy of hepatic colorectal metastasis. Semin Oncol 1999;26:514-523.

Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D, et al. Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg 2005;241:715-722, discussion 722-714.

Venook AP. The Kemeny Article Reviewed Management of Liver Metastases from Colorectal Cancer: Review 2. Oncology 2006;20.

Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, et al. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors. Clin Epidemiol 2012;4:283-301.

Aloia TA, Vauthey JN, Loyer EM, et al. Solitary colorectal liver metastasis: resection determines outcome. Arch Surg 2006;141:460466; discussion 466-467.

Hur H, Ko YT, Min BS, et al. Comparative study of resection and radiofrequency ablation in the treatment of solitary colorectal liver metastases. Am J Surg 2009;197:728-736.

Lee WS, Yun SH, Chun HK, et al. Clinical outcomes of hepatic resection and radiofrequency ablation in patients with solitary colorectal liver metastasis. J Clin Gastroenterol 2008;42:945-949.

Gonzalez M, Poncet A, Combescure C, et al. Risk factors for survival after lung metastasectomy in colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol 2013;20:572- 579.

Onaitis MW, Petersen RP, Haney JC, et al. Prognostic factors for recurrence after pulmonary resection of colorectal cancer metastases. Ann Thorac Surg 2009;87:1684-1688.

Brouquet A, Vauthey JN, Contreras CM, et al. Improved survival after resection of liver and lung colorectal metastases compared with liver-only metastases: a study of 112 patients with limited lung metastatic disease. J Am Coll Surg 2011;213:62-69.

Headrick JR, Miller DL, Nagorney DM, et al. Surgical treatment of hepatic and pulmonary metastases from colon cancer. Ann Thorac Surg 2001;71:975-979; discussion 979-980.

Marin C, Robles R, Lopez Conesa A, et al. Outcome of stric patient selection for surgical treatment of hepatic and pulmonary metastases from colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2013;56:43-50.

Pulitano C, Bodingbauer M, Aldrighetti L, et al. Liver Resection for Colorectal Metastases in Presence of Extrahepatic Disease: Results from an International Multi-Institutional Analysis. Ann Surg Oncol 2011;18:1380-1388.

Alsina J, Choti MA. Liver-directed therapies in colorectal cancer. Semin Oncol 2011;38:561-567.

Johnston FM, Mavros MN, Herman JM, Pawlik TM. Local therapies for hepatic metastases. J Natl Compr Canc Netw 2013;11:153-160.

Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl J Med 1999;341:2039-2048.

Richardson AJ, Laurence JM, Lam VW. Transarterial chemoembolization with irinotecan beads in the treatment of colorectal liver metastases: systematic review. J Vasc Interv Radiol 2013;24:1209-1217.

Benson A, Mulcahy MF, Siskin G, et al. Safety, response and survival outcomes of Y90 radioembolization for liver metastases: Results from a 151 patient investigational device exemption multi-institutional study [abstract]. Journal of Vascular and Interventional Radiology 2011;22(suppl):S3.

Cosimelli M, Golfieri R, Cagol PP, et al. Multi-centre phase II clinical trial of yttrium-90 resin microspheres alone in unresectable, chemotherapy refractory colorectal liver metastases. Br J Cancer 2010;103:324-331.

Gray B, Van Hazel G, Hope M, et al. Randomised trial of SIR-Spheres plus chemotherapy vs. Chemotherapy alone for treating patients with liver metastases from primary large bowel cancer. Ann Oncol 2001;12:1711-1720.

Hong K, McBride JD, Georgiades CS, et al. Salvage therapy for liver-dominant colorectal metastatic adenocarcinoma: comparison between transcatheter arterial chemoembolization versus yttrium-90 radioembolization. J Vasc Interv Radiol 2009;20:360-367.

Lewandowski RJ, Memon K, Mulcahy MF, et al. Twelve-year experience of radioembolization for colorectal heptic metastases in 214 patients: survival by era and chemotherapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014;41:1861-1869.

Lim L, Gibbs P, Yip D, et al. A prospective evaluation of treatment with Selective Internal Radiation Therapy (SIR-spheres) in patients with unresectable liver metastases from colorectal cancer previously treated with 5-FU based chemotherapy. BMC Cancer 2005;5:132.

Mulcahy MF, Lewandowski RJ, Ibrahim SM, et al. Radioembolization of colorectal hepatic metastases using yttrium-90 microspheres. Cancer 2009;115:1849-1858.

Seidensticker R, Denecke T, Kraus P, et al. Matched-pair comparison of radioembolization plus best supportive care versus best supportive care alone for chemotherapy refractory liver-dominant colorectal metastases. Cardiovasc Intervent Radiol 2012;35:1066-1073.

van Hazel GA, Pavlakis N, Goldstein D, et al. Treatment of fluorouracil-refractory patients with liver metastases from colorectal cancer by using yttrium-90 resin microspheres plus concomitant systemic irinotecan chemotherapy. J Clin Oncol 2009;27:4089-4095.

Katz AW, Carey-Sampson M, Muhs AG, et al. Hypofractionated stereotactic body radiation therapy (SBRT) for limited hepatic metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:793-798.

Rosenbaum CE, Verkooijen HM, Lam MG, et al. Radioembolization for treatment of salvage patients with colorectal cancer liver metastases: a systematic review. J Nucl Med 2013;54:1890-1895.

Saxena A, Bester L, Shan L, et al. A systematic review on the safety and efficacy of yttrium-90 radioembolization for unresectable, chemorefractory colorectal cancer liver metastases. J Cancer Res Clin Oncol 2014;140:537-547.

Townsend A, Price T, Karapetis C. Selective internal radiation therapy for liver metastases from colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD007045.

Abdalla EK. Commentary: Radiofrequency ablation for colorectal liver metastases: do not blame the biology when it is the technology. Am J Surg 2009;197:737-739.

Bala MM, Riemsma RP, Wolff R, Kleijnen J. Microwave coagulation for liver metastases. Cochrane Database Sysr Rev 2013;10:CD010163.

Bala MM, Riemsma RP, Wolff R, Kleijnen J. Cryotherapy for liver metastases. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD009058.

Cirocchi R, Trastulli S, Boselli C, et al. Radiofrequency ablation in the treatment of liver metastases from colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012;6:CD006317.

Riemsma RP, Bala MM, Wolff R, Kleijnen J. Percutaneous ethanol injection for liver metastases. Cochrane Daatabase Syst Rev 2013;5:CD008717.

Riemsma RP, Bala MM, Wolff R, Kleijnen J. Electro-coagulation for liver metastases. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD009497.

Weng M, Zhang Y, Zhou D, et al. Radiofrequency ablation versus resection for colorectal cancer liver metastases: a meta-analysis. PLoS One 2012;7:e45493.

Wong SL, Mangu PB, Choti MA, et al. American Society of Clinical Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28:493- 508.

Mary E. Klingensmith, Abdulhameed Aziz, Ankit Bharat, Amy C. Fox, Matthew R. Porembka, Timothy J. Eberlein – The Washington Manual of Surgery, Sixth Edition, Lippincott Williams and Wilkins, a Wolters Kluwer business. 2012;12:317-320.

Pietra N, Sarli L, Costi R, et al. Role of follow-up in management of local recurrences of colorectal cancer: a prospective, randomized study. Dis Colon Rectum 1998;41:1127-1133.

Rodriguez-Moranta F, Salo J, Arcusa A, et al. Postoperative surveillance in patients with colorectal cancer who have undergone curative resection: a prospective, multicenter, randomized, controlled trial. J Clin Oncol 2006;24:386-393.

Secco GB, Fardelli R, Gianquinto D, et al. Efficacy and cost of risk-adapted follow-up in patients after colorectal cancer surgery: a prospective, randomized and controlled trial. Eur J Surg Oncol 2002;28:418-423.

Desch CE, Benson AB, Somerfield MR, et al. Colorectal cancer surveillance: 2005 update of an American Society of Clinical Oncology Practice Guideline. J Clin Oncol 2005;23:8512-8519.

Jeffery M, Hickey BE, Hider PN. Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD002200.

Renehan AG, Egger M, Saunders MP, O'Dwyer ST. Impact on survival of intensive follow up after curative resection for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2002;324:813-813.

Sargent DJ, Wieand HS, Haller DG, et al. Disease-free survival versus overall survival as a primary end point for adjuvant colon cancer studies: individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol 2005;23:8664-8670.

Tepper JE, O'Connell M, Niedzwiecki D et al. Adjuvant therapy in rectal cancer: analysis of stage, sex, and local control-final report of intergroup 0114. J Clin Oncol 2002;20:1744-1750.

Guyot F, Faivre J, Manfredi S, et al. Time trends in the treatment and survival of recurrences from colorectal cancer. Ann Oncol 2005;16:756-761

Primrose JN, Perera R, Gray A, et al. Effect of 3 to 5 years of scheduled cea and ct follow-up to detect recurrence of colorectal cancer: The facs randomized clinical trial. JAMA 2014;311:263-270.

Locker GY, Hamilton S, Harris J, et al. ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol 2006;24:5313-5327.

Macdonald JS. Carcinoembryonic antigen screening: pros and cons. Semin Oncol 1999;26:556-560.

Rex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer resection: a consensus update by the American Cancer Society and US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. CA Cancer J Clin 2006;56:160-167.

Green RJ, Metlay JP, Propert K, et al. Surveillance for second primary colorectal cancer after adjuvant chemotherapy: an analysis of Intergroup 0089. Ann Intern Med 2002;136:261-269.

Pfister DG, Benson AB, 3rd, Somerfield MR. Clinical practice. Surveillance strategies after curative treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2375-2382.

Patel K, Hadar N, Lee J, et al. The lack of evidence for PET or PET/CT surveillance of patients with treated lymphoma, colorectal cancer, and head and neck cancer: a systematic review. J Nucl Med 2013;54:1518-1527.

Hyder O, Dodson RM, Mayo SC, et al. Post-treatment surveillance of patients with colorectal cancer with surgically treated liver metastases. Surgery 2013;154:256-265.

Follow-up Care, Surveillance Protocol, and Secondary Prevention Measures for Survivors of Colorectal Cancer. Cancer Care Ontario; 2012.

Meyerhardt JA, Mangu PB, Flynn PJ, et al. Follow-up care, surveillance protocol, and secondary prevention measures for survivors of colorectal cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline endorsement. J Clin Oncol 2013;31:4465-4470.

Seo SI, Lim SB, Yoon YS, et al. Comparison of recurrence patterns between </=5 years and >5 years after curative operations in colorectal cancer patients. J Surg Oncol 2013;108:9-13.

Litvka A, Cercek A, Segal N, et al. False-positive elevations of carcinoembryonic antigen in patients with a history of resected colorectal cancer. J Natl Compr Canc Netw 2014;12:907-913.

Lu YY, Chen JH, Chien CR, et al. Use of FDG-PET or PET/CT to detect recurrent colorectal cancer in patients with elevated CEA: a systematic review and meta-analysis. Int J Colorectal Dis 2013;28:1039-1047.

Martin EW, Minton JP, Carey LC. CEA-directed second-look surgery in the asymptomatic patient after primary resection of colorectal carcinoma. Ann Surg 1985;202:310-317.

P. Radu, M. Bratucu, C. Pasnicu, D. Garofil, S. Mandache, A. Ion, C. Iorga, Cristina Iorga, F. Popa, V. Strambu. Multimodal treatment for rectal cancer- Actual standard in management of rectal cancer. Chirurgia (Bucur). 2013;108(1):S97;

Zhang J, Han G, Jiang Z, Wang D. Analysis of metastatic patterns after curative colorectal cancer surgery based on primary tumor location. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2016;19(7):780-4.

Augestad KM, Bakaki PM, Rose J, Crawshaw BP, Lindsetmo RO, Dørum LM, Koroukian SM, Delaney CP. Metastatic spread pattern after curative colorectal cancer surgery. A retrospective, longitudinal analysis. Cancer Epidemiol. 2015;39(5):734-44.

Riihimäki M, Hemminki A, Sundquist J, Hemminki K. Patterns of metastasis in colon and rectal cancer. Sci Rep. 2016;6:29765.

Qiu M, Hu J, Yang D, Cosgrove DP, Xu R. Pattern of distant metastases in colorectal cancer: a SEER based study. Oncotarget. 2015;6(36):38658-66.