Aspecte Moderne de Diagnostic Si Tratament In Ejacularea Precoce

I. Partea Generală

Introducere

Disfuncția sexuală masculină este clasificată drept libidou scăzut, tulburare de erecție și ejaculare precoce, ultima fiind cea mai prevalentă (2, 3, 142). Aceasta reprezintă incapacitatea pacientului de a amâna reflexul de ejaculare, cu declanșarea sa la scurt timp după penetrarea vaginală sau chiar înaintea acesteia și care are un impact negativ cel puțin asupra unuia dintre parteneri (141). Ejacularea precoce reprezintă o problemă sexuală masculină definită ca ejacularea care apare de fiecare dată sau aproape de fiecare dată în decursul primului minut din momentul inițierii penetrării vaginale, fără să poată fi întârziată, tulburarea determinând frustrarea pacientului, care ajunge să evite situațiile care presupun intimitate sexuală (143). Ejacularea precoce afectează puternic atât calitatea relației interumane, cât și pe cea a vieții sexuale, astfel că diagnosticarea timpurie și tratarea eficientă ameliorează simțitor calitatea vieții pacienților (2, 3, 71). Dacă este conștientizată, boala determină o scădere a încrederii în sine cu anxietate sau chiar depresie, fiind o sursă de tensiune pentru relația de cuplu (73), (77). Ejacularea precoce se clasifică în primară și secundară. Prima este manifestă de la primul contact sexual și persistă toată viața, la toate contactele sexuale, reflexul ejaculator apărând după foarte puțin timp de la intromisiune (61), (62). Forma secundară este dobândită, patologia apărând după o perioadă de normalitate. Acești pacienți ejaculează, totuși, mai târziu decât cei din prima categorie (23).

Diagnosticul de ejaculare precoce se stabilește în urma unei consultații la medicul urolog, după anamneză și examen clinic. Medicul evaluează intervalul de timp de latență intravaginală, gradul de control asupra momentului declanșării reflexului ejaculator, impactul afecțiunii asupra calității vieții pacientului, dar și a cuplului. Examenul clinic identifică prezența altor patologii ale pacientului; de asemenea, evidențiază asocierea unei eventuale tulburări de erecție. Anamneza și istoricul pacientului permit clasificarea ejaculării precoce în primară și secundară. De asemenea, stabilesc impactul asupra calității vieții personale și de cuplu. Examenele paraclinice nu se efectuează decât dacă sunt necesare pentru a confirma sau a infirma o anumită suspiciune clinică. În cazul pacienților care nu sunt incluși în studii clinicenu este necesară utilizarea cronometrului pentru determinarea exactă a timpului de latență intravaginală (IELT), acesta fiind evaluat subiectiv de către pacient și partenera sa, cu valori apropiate de cele cronometrate (141), (142), (143). În final, pacientul primește recomandările și tratamentul adecvate bolii sale (141), (142).

Studierea ejaculării precoce este dificilă. Există mai multe definiții ale bolii, precum și metode variate de determinare a timpului de latență intravaginală. O altă problemă o reprezintă variabilitatea stimulului sexual, în prezent tratamentele aprobate fiind validate doar pentru penetrarea vaginală. Pentru celelalte tipuri de raporturi sexuale mai rar întâlnite există mult mai puține studii clinice, dar fără metode validate de diagnostic și fără vreun tratament aprobat (141), (142). De asemenea, timpul de latență intravaginală este dificil de măsurat cu acuratețe. Evaluarea exactă a IELT este obligatorie în toate studiile clinice, dar în practica medicală curentă acesta este doar estimat, atât de către pacient, cât și de partenera sa (81). Pe de altă parte, anamneza pacienților cu ejaculare precoce folosește ca mijloace de diagnostic chestionare validate în numeroase populații, care evaluează parametrii subiectivi, această metodă determinând o inflație inerentă a numărului de pacienți bolnavi prin includerea unor bărbați sănătoși (83), (84), (85), (86). Acest aspect poate fi compensat prin validarea unor mijloace noi de diagnostic care să grupeze cele mai reprezentative întrebări conținute în chestionarele deja consacrate.

Această lucrare este realizată pentru a prezenta actualități de diagnostic și tratament în ejacularea precoce. Partea generală realizează o prezentarea recomandărilor pentru diagnosticul și tratamentul ejaculării precoce ale Asociatiei Europene de Urologie (EAU) valabile în România. Partea specială descrie efectele singurului tratament medicamentos aprobat în țara noastră pentru ejacularea precoce asupra pacienților cu această afecțiune înrolați în studiu.

1. Embriologia și anatomia aparatului urogenital masculin

1.1. Elemente de embriologie a aparatului urogenital masculin

Dezvoltarea aparatului genital are loc în strânsă legătură cu cea a aparatului urinar. Această legătură se reflectă prin originea mezodermală comună și prin faptul că unele structuri au funcție dublă, atât genitală, cât și urinară, ca de exemplu uretra masculină.Caracteristica dezvoltării aparatului genital este etapa indiferentă care durează până în săptămâna a 7-a de gestație, termen până la care chiar dacă sexul genetic este definit de tipul de spermatozoid care a fecundat ovulul în timpul fertilizării, diferențierea sexuală a embrionului nu este vizibilă(139). Gonadele (testiculii și ovarele) au o triplă origine, derivând din mezoteliu (epiteliul mezodermal) care căptușește peretele abdominal posterior, mezenchimul subiacent (țesutul conjunctiv embrionar) și celule germinale primordiale(140).

În timpul stadiului indiferent, în săptămânile a 5-a și a 6-a, există două perechi de ducte genitale. Organele genitale interne masculine se dezvoltă în legătură cu evoluția ductelor mezonefrice Wolff, în timp ce organele genitale interne feminine se dezvoltă cu evoluția ductelor paramezonefrice Müller. Organele genitale externe feminine și masculine se dezvoltă din porțiunile pelvină și perineală ale sinusului urogenital. În săptămâna a 4-a de viață intrauterină, pe fața anterolaterală a mezonefrosului apare o ridicătură numită creasta genitală, datorită unei îngroșări a epiteliului celomic și unei condensări mezenchimale subiacente, între și . Acest epiteliu celomic îngroșat este numit epiteliul germinativ Waldeyer. Creasta genitală va fi colonizată în săptămâna a 5-a de celulele germinale primordiale. Aceste celule trec lateral de tubul digestiv, ajung în mezenterul dorsal și de acolo pătrund în crestele genitale, repartizându-se în epiteliul celomic și în mezenchimul subiacent.Epiteliul celomic reacționează proliferând în profunzime și formând cordoane sexuale primare. Celulele germinale primordiale invadează cordoanele sexuale și se înmulțesc. Aceste cordoane sexuale primare se anastomozează în rețea cu tubii contorți mezonefrotici, stabilind astfel prima conexiune urogenitală sau organul Mihalcovicz. Din el se constituie tubii seminiferi drepți și o rețea anastomotică de canale (rete testis), cu originea în mezodermul gonadei (145).

Diferențierea testiculului este determinată de prezența cromozomului Y. La începutul săptămânii a 7-a, când apare diferențierea gonadelor masculine, cordoanele sexuale primare proliferează, se anastomozează și devin cordoane testiculare. Ele se separă de epiteliul celomic printr-un strat de țesut conjunctiv. Acest strat de țesut conjunctiv va forma albugineeași din ea pornesc septuri conjunctive, care vor pătrunde în glandă, izolând lobuli. În profunzime, cordoanele testiculare intră în legătură cu tubii seminiferi drepți și cu rete testis. În luna a IV-a cordoanele testiculare iau formă de ansă și se continuă cu tubii seminiferi drepți prin capetele anselor. Ansele iau aspect sinuos și devin tubi seminiferi contorți, care rămân sub forma de cordoane pline până la pubertate, când capătă lumen și devin funcționali, având rol în spermatogeneză. Rete testis se pune în contact cu tubii secretori mezonefrotici, viitoare canale eferente, care se deschid în canalul Wolff, în regiunea epididimară. Cordoanele testiculare sunt formate din două linii celulare: celule germinale, de origine endodermală, care se vor transforma în luna a V-a de viață intrauterină în spermatogonii, formând linia seminală, și celule de origine mezodermală, care se vor transforma în celule de susținere Sertoli, formând linia nutritivă.Începând cu luna a III-a de viață intrauterină, între tubii seminiferi contorți se diferențiază celulele interstițiale Leydig, de origine mezodermală sau ectomezenchimală, care secretă testosteron (6).

Coborârea testiculelor (descensus testis) începe spre sfârșitul lunii a III-a și se termină în luna a IX-a, când testiculele ajung în scrot din poziția primitivă lombară.Doi factori locali colaborează la această mișcare: primul, diverticulul vaginal al cavității celomice, care se așează înaintea gonadei și coboară împreună cu aceasta prin peretele abdominal, ajungând în scrot; al doilea, ligamentul inghinal sau gubernaculum testis, care ajunge până în grosimea bureletelui labio-scrotal. Diverticulul vaginal se alungește și se adâncește formând un traiect prin care testiculul va coborî, numit canal peritoneo-vaginal. După coborârea testiculului în scrot, în mod normal, canalul peritoneo-vaginal se închide și dispare. Peritoneul rămas în jurul testiculului formează tunica vaginală. Gubernaculum testis va deveni ligamentul scrotal (1).

Căile genitale masculine se dezvoltă din ductele mezonefrice Wolff și din mezonefros.Astfel, porțiunea cea mai cranială a ductului Wolff regresează și participă la formarea hidatidei pediculate. În dreptul gonadei, canalul Wolff formează epididimul. În această porțiune se deschid canalele eferente, în care se varsă rete testis, tubii seminiferi drepți și tubii seminiferi contorți, după pubertate. Sub epididim, din ductul paramezonefric Wolff se constituie canalul deferent, care spre capătul distal dă o evaginare, viitoarea veziculă seminală. El devine canal ejaculator și se deschide în uretra prostatică. Partea cranială a ductului Wolff lasă ca rest apendicele epididimar. Tubii mezonefrotici infragenitali lasă ca rest paradidimul.La sexul masculin, ductul paramezonefric Müller dispare în cea mai mare parte la începutul lunii a III-a, lăsând doar resturi. Partea superioară lasă ca rest apendicele testicular.Partea inferioară devine utriculă prostatică (145).

Dezvoltarea organelor genitale externe are loc în două faze: faza indiferentă și faza de diferențiere.Faza indiferentă se întinde până în săptămânile 7-9, dar diferențierea este completă în săptămâna 12 de viață intrauterină.Cloaca este septată de septul urorectal în sinus urogenital și sinus anorectal. Membrana cloacală, secundară acestei septări, se împarte în membrana urogenitală și membrana anală. Acestea se resorb începând cu luna a III-a. Fanta cloacală este mărginită inițial de două plici ectodermale numite plici cloacale. Acestea sunt unite anterior la nivelul unei mici proeminențe numită tubercul genital. Plicile cloacale, în urma septării cloacei, se împart anterior în plici uretrale și posterior în plici anale. Zona de contact între septul urorectal și membrana cloacală va deveni centrul tendinos al perineului. Între plicile uretrale se delimitează un șanț uretral care în urma dispariției membranei urogenitale se va continua postero-superior cu partea perineală a sinusului urogenital. Sfârșitul fazei indiferente este marcat de apariția pe laturile plicilor uretrale a două pliuri cutanate, tot ectodermale, numite plici sau bureleți labio-scrotali (6).

Diferențierea organelor genitale externe se face sub influența testosteronului. La feții de sex masculin, începând cu săptămâna a 11-a de viață intrauterină, tuberculul genital se dezvoltă mai mult. Pe fața lui inferioară avansează șanțul uretral, ce se continuă postero-superior cu partea perineală a sinusului urogenital. Către sfârșitul lunii a III-a plicile uretrale încep să se unească dinspre anterior spre posterior, participând la formarea uretrei spongioase. Aceasta este formată din plici uretrale, șanț uretral și partea perineală a sinusului urogenital. Într-o fază intermediară, uretra spongioasă rămâne închisă spre extremitatea anterioară a tuberculului genital, care va forma viitorul gland al penisului. La nivelul glandului apare o proliferare ectodermală de forma unui cordon care ulterior se tunelizează. Această parte cu origine ectodermală va forma foseta naviculară care comunică cu restul uretrei spongioase din dreptul unei plici mucoase concavă anterior, numită valva lui Guérin. Bureleții labio-scrotali migrează ușor posterior și se unesc între ei formând scrotul și bursele scrotale. La locullor de unire rămâne rafeul median. În jurul glandului, circumferențial, prin proliferare tot ectodermală, se formează un pliu cutanat numit prepuț. Corpul spongios și corpii cavernoși se formează din mezenchim local (1). Uretra masculină are origini diferite. Uretra prostatică și uretra membranoasă au origine endodermală din partea pelvină a sinusului urogenital, cu excepția jumătății superioare a peretelui posterior al uretrei prostatice, care are origine mezodermală.Uretra spongioasă are origine endodermală din partea perineală a sinusului urogenital, cu excepția fosei naviculare, de origine ectodermală.

Prostata se dezvoltă prin înmugurire din mugurii epiteliali, cu originea în uretra prostatică. Datorită originii duble a uretrei prostatice, endodermală și mezodermală, lobii prostatei vor avea origine dublă. Inițial, prostata este formată din cinci lobi: un lob anterior, doi lobi laterali, un lob posterior și un lob mijlociu. Cu excepția lobului mijlociu de origine mezodermală, restul lobilor au origine endodermală.

Figura 1.1.-1. Embriogeneza aparatului genital.

A. Embrion de trei săptămâni prezentând celule germinale primordiale în peretele sacului vitelin din apropierea alantoidei; B. Calea migratorie a celulelor germinale primordiale de-a lungul peretelui intestinului posterior și mezenterului dorsal în creasta genitală. Preluat din (139).

1.2. Anatomia aparatului genital masculin

Organele de reproducere masculine se clasifică în organe genitale interne și externe.Cele interne sunt reprezentate de cele două testicule și de căile spermatice. Acestea sunt intratesticulare, reprezentate de tubii seminiferi drepți și rețeaua testiculară și extratesticulare reprezentate de canalele eferente, canalul epididimar, canalul deferent, canalul ejaculator și uretră. Organele genitale externe sunt reprezentate de penis și de bursele scrotale. Organelor genitale le sunt anexate o serie de glande seminale care îmbogățesc prin produsul lor lichidul seminal. Aceste glande sunt reprezentate de veziculele seminale, prostata și glandele bulbouretrale Cowper (5).

Figura 1.2.-1. Anatomia aparatului genital masculin.

Preluat de pe „Romedic” http://anatomie.romedic.ro/sistemul-genital-masculin (149).

1.2.1.Organele genitale interne

Testiculul, organ pereche, este glanda genitală masculină care îndeplinește două funcții: spermatogeneza și funcția endocrină. Prima constă din formarea celulelor sexuale, spermatozoizii, și se desfășoară la nivelul tubilor seminiferi contorți. Funcția endocrină este asigurată de celulele interstițiale Leydig ale parenchimului testicular care secretă hormonii androgeni reprezentați de testosteron și care determină maturizarea organelor sexuale și stimulează evoluția caracterelor sexuale secundare masculine. Testiculul are formă ovoidală, cu diametrul longitudinal de 4-5 cm, diametrul antero-posterior de 3 cm și grosimea de 2,5 cm, cu o greutate de 20-25 g.De obicei,testiculul stâng este situat cu 1 cm mai jos decât cel drept. Se descrie o față mediană și alta laterală, cu o margine anterioară liberă și alta posterioară, în raport cu epididimul, cu un pol superior, care vine în raport cu capul epididimului, și unul inferior, care vine în raport cu coada epididimului și cu ligamentul scrotal. Testiculul este situat în bursa scrotală, care este formată din fascia spermatică externă, fascia cremasterică și fascia spermatică internă. La nivelul corpului epididimului, trecerea foiței vaginale spre testicul formează sinusul epididimar (4).

De fiecare testicul este anexat un organ alungit, epididimul, care reprezintă primul segment extratesticular al conductelor seminale. Epididimul are lungimea de 5-6 cm, forma unei virgule, așezat pe extremitatea superioară și marginea posterioară a testiculului, până la polul inferior al acestuia. El este alcătuit din cap, corp și coadă. Capul epididimului este porțiunea cea mai voluminoasă și rotunjită care aderă la extremitatea superioară a testiculului prin intermediul ligamentului epididimar superior. Corpul este prismatic triunghiular, arcuit peste marginea posterioară a testiculului. Coada aderă la extremitatea inferioară a testiculului prin ligamentul epididimar inferior. Testiculul este învelit la suprafață de o membrană fibroasă albă-sidefie, numită albuginee, rezistentă și inextensibilă, care ține în tensiune parenchimul testicular. La marginea postero-superioară a testiculului, albugineea prezintă o îngroșare de formă piramidală, numită mediastinul testiculului. De la mediastin pleacă radiar septuri conjunctive ce străbat parenchimul, delimitând lobulii testiculului care conțin parenchimul glandei. Aceștia au formă de piramidă, cu vârful spre mediastin. Lobulii testiculari sunt în număr de 250-300 pentru fiecare testicul. Fiecare lobul este format din 1-3 tubi seminiferi contorți, în care se desfășoară spermatogeneza, și din celule interstițiale Leydig, care alcătuiesc glanda diastematică a testiculului, cu rol în secreția de testosteron. Tubii seminiferi contorți încep printr-o extremitate liberă în fundul de sac la baza piramidelor. În structura lor internă intră o membrană bazală și un epiteliu stratificat cu celule seminale, care prin spermatogeneză formează spermiile, și cu celule cu rol trofic și de susținere, numite celule Sertoli. La vârful fiecărui lobul, în apropiere de mediastin, tubii seminiferi contorți iau un traiect rectiliniu și devin tubi seminiferi drepți, care reprezintă primul segment al căilor spermatice. Aceștia pătrund în mediastin unde confluează, constituind o rețea anastomozată, numită rețeaua testiculară (rete testis). Aceasta reprezintă al doilea segment al căilor spermatice. Din această rețea se desprind 10-15 canale eferente care trec din mediastin în capul epididimului și se deschid într-un canal unic, numit canalul epididimar. Acesta este foarte încolăcit și are o lungime de 4-6 cm. El alcătuiește corpul și coada epididimului și se continuă cu canalul deferent (1).

Vascularizația arterială a complexului epididimotesticular este asigurată de trei surse, astfel: artera testiculară, artera deferențialăși artera cremasterică. Artera testiculară este o ramură colaterală a aortei abdominale. Artera deferențială se desprinde obișnuit din artera vezicală inferioară, dar mai rar ea se poate desprinde și din artera vezicală superioară. Artera cremasterică are originea în artera epigastrică inferioară și sfârșește în arcada de anastomoză dintre artera testiculară și artera deferențială. Venele formează plexul pampiniform, din care rezultă vena testiculară dreaptă, care se varsă în vena cavă inferioară la dreapta, în timp ce vena testiculară stângă se deschide în vena renală stângă. Inervația testiculului este asigurată de ramuri vegetative provenite din plexul testicular. Epididimul este inervat și de fibre nervoase provenite de la nivelul plexului deferențial (6).

Figura 1.2.1.-1. Structura testiculului și a epididimului.

Preluat din Gray H. Et al (151).

Căile spermatice sunt conducte de eliminare a spermiilor și a lichidului spermatic. Ele sunt intratesticulare și extratesticulare. Cele intratesticulare sunt reprezentate de tubii seminiferi drepți și rețeaua testiculară, constituind primele două segmente ale căilor spermatice.Căile extratesticulare sunt reprezentate de canalele eferente, canalul epididimar, canalul deferent, canalul ejaculator și uretra. Ductele eferente sunt în număr de 15-20, reprezintă primul segment al căilor spermatice extratesticulare și iau parte la formarea capului epididimului. Ductul epididimar continuă primul duct eferent, formând corpul și coada epididimului, fiind acoperit de albuginee. Ductul deferent pleacă de la coada epididimului și se termină la baza prostatei, unde se unește cu ductul excretor al veziculei seminale, pentru a forma ductul ejaculator. Ductul ejaculator continuă traiectul ductului deferent, iar ductul excretor al veziculei seminale se varsă în el.Uretra este canalul prin care urina este expulzată din vezică în exterior. La bărbat are rol și pentru expulzarea spermei în timpul ejaculării (4).

1.2.2. Organele genitale externe

Bursele scrotale sunt două formațiuni cutanate și fibro-musculare ce protejează glandele sexuale masculine și care sunt situate în regiunea pubo-peniană, înaintea perineului anterior. Sunt alcătuite din mai multe învelișuri ce continuă planurile peretelui abdominal. Pielea este subțire, fină și extensibilă. Prezintă rafeul median și cutele transversale. Pielea conține mult pigment, numeroase glande sebacee, sudoripare, peri și terminații nervoase. Tunica dartos este o lamă subțire, formată dintr-o rețea de fibre conjunctive și elastice în care sunt cuprinse celule musculare care formează mușchiul dartos. Prin tonusul ei, tunica ridică pielea scrotului și imprimă cutele transversale de pe ea. Fascia spermatică externă corespunde aponevrozei mușchiului oblic extern, fiind formată dintr-un țesut areolar subțire și lax ce se continuă cu fascia Colles și fascia profundă abdominală. Fascia cremasterică conține câteva fascicule ale mușchiului cremaster și este situată în continuarea funiculului spermatic. Fascia spermatică internă este o prelungire a fasciei transversale abdominale și înconjoară toate elementele funiculului spermatic. Tunica vaginală este învelișul seros care acoperă testiculul și epididimul. Între peritoneul abdominal și tunica vaginală se creează în felul acesta un conduct sau diverticul care se numește procesul vaginal al peritoneului. Tunica vaginală este formată din două lame: una externă, parietală, care aderă la fața profundă a fasciei spermatice interne și una internă, viscerală, care se insinuează între corpul epididimului și marginea posterioară a testiculului, formând sinusul epididimului. Vascularizația este realizată prin ramuri arteriale din artera rușinoasă externă superioară și inferioară, din artera femurală și artera perineală superficială. Venele drenează, prin venele rușinoase externe, în vena femurală, iar prin venele rușinoase interne în venele hipogastrice. Limfaticele drenează în grupele interne ale ganglionilor inghinali. Inervația este asigurată de ramuri rușinoase din nervul rușinos intern și femuro-cutanat posterior (145).

Penisul este o formațiune erectilă, cu funcție genitală și urinară prin prezența porțiunii spongioase a uretrei în structura sa. Prezintă o parte fixă (rădăcina penisului) prin care se leagă de pelvis și o parte liberă, pendulară, formată din corpul și glandul penisului. Corpul penisului are o formă cilindrică, prezentând o față superioară, dorsală, și o față inferioară, ventrală. Glandul, situat distal, prezintă un șanț circular, colul glandului, în care se găsesc glandele prepuțiale, iar în vârful glandului se găsește meatul uretral extern.Învelișul tegumentar al penisului se continuă, la nivelul glandului, cu prepuțul, un manșon cutanat care se termină în fund de sac. Penisul este format dintr-un aparat erectil și învelișuri. Organele erectile sunt formațiuni fibro-musculare areolare, fiind reprezentate de doi corpi cavernoși și un corp spongios, și care, umplute cu sânge, determină erecția. Cei doi corpi cavernoși au formă cilindrică și formează cea mai mare parte a penisului, ocupând fața dorsală, laturile și, parțial, fața uretrală. Extremitățile lor posterioare se inseră de periostul ramurilor ischiopubiene și de corpul spongios, iar superior vin în raport cu diafragma urogenitală. Rădăcinile corpilor cavernoși sunt acoperite de mușchii ischiocavernoși. Corpii cavernoși se unesc pe linia mediană prin intermediul unui sept conjunctiv, iar extremitățile anterioare vin în contact cu fața posterioară a glandului, printr-o lamă conjunctivă. Sunt acoperiți de un înveliș fibros, foarte rezistent, numit tunica albuginee, de la care pornesc septuri conjunctive care separă un sistem cavernos ce conține țesut erectil vascular. Corpul spongios al uretrei este o formațiune unică, fiind situată pe partea ventrală a penisului, între cei doi corpi cavernoși. Proximal prezintă bulbul penisului, pe unde pătrunde uretra în corpul spongios. Este acoperit de mușchii bulbospongioși, iar distal se termină prin glandul penisului, unde uretra se deschide prin meatul uretral extern. La exterior, corpul spongios este învelit de o tunică albuginee, iar țesutul său spongios este format din caverne ce corespund lacunelor venoase. Învelișurile penisului sunt reprezentate de piele, care se continuă cu pielea scrotului și a regiunii pubiene. Sub aceasta se găseșteo lamă musculară subțire care formează dartosul penian. Acesta este tapetat pe fața internă de o mucoasă cu glande sebacee care secretă smegmă și este prins inferior de gland printr-un frenulum, ce conține o mică arteră.Fascia profundă a lui Buck înconjoară albugineeași la baza penisului se prelungește cu ligamentul suspensor, iar inferior, cu formațiunile conjunctive ale diafragmei urogenitale. Fascia superficială Colles, situată între piele și fascia lui Buck, se continuă cu fasciile perineului, abdomenului și a trigonului lui Scarpa (145). Fiind un organ erectil, penisul este bogat vascularizat. Arterele sunt ramuri terminale ale arterei rușinoase interne. Aceasta se divide în: două artere bulbouretrale, care merg pe marginile laterale ale uretrei în corpul spongios până la gland, unde se anastomozează cu ramurile terminale ale arterei dorsale a penisului;artera profundă a penisului, ce intră în rădăcina corpilor cavernoși și îi străbate longitudinal, dândarterele helicine; artera dorsală a penisului, ce merge în septul median de o parte și de alta a venei dorsale a penisului, ajungând până la glandul penisului, pe care îl irigă. Venele penisului cuprind un grup superficial și unul profund. Primul drenează pielea și țesuturile subcutanate și se varsă în vena rușinoasă externă, iar cel profund începe de la baza glandului și prin vena dorsală a penisului se termină în plexul venos din jurul prostatei (6). Limfaticele superficiale de la pielea penisului merg în ganglionii inghinali, iar rețeaua ce drenează pe lângă vena dorsală, ajunge la ganglionii inghinali profunzi, iliaci și femurali. Există anastomoze cu limfaticele uretrei bulbare și membranoase, ce drenează în ganglionii iliaci, însoțind venele rușinoase interne.

Figura 1.2.2.-1. Anatomia penisului.

Preluat de pe „Vaxaid” http://www.vaxaid.com/erectile-dysfunction/how-the-penis-works/ (150).

1.2.3. Glandele anexe ale organelor genitale

Vezicula seminală este un organ pereche, produsul ei de secreție participând la formarea lichidului seminal, la nivelul veziculei seminale acumulându-se și lichidul secretat de căile spermatice. Forma lor este conică, fiind orientate cu baza superior, posterior și lateral, iar vârful inferior, anterior și medial. Are o lungime de 4-5 cm, cu structură tubulară, compartimentată în diverticuli. Are raport spre anterior cu fața posterioară a vezicii urinare; medial, cu ampula canalului deferent; lateral, cu mușchiul ridicător anal; posterior, cu rectul, de care este separat prin fascia Denonvilliers. Extremitatea cranială este acoperită de fundul de sac peritoneal, iar la cea inferioară pornește canalul excretor, în axul veziculei seminale, și care se unește cu ampula canalului deferent pentru a forma canalul ejaculator. Acesta are o lungime de circa 2 cm și străbate prostata între lobul median și cel posterior, pentru a se deschide în uretră, de o parte și de alta a utriculei prostatice. Prezintă o structură epitelială cu fibre musculare netede, ce împreună cu fibrele musculare din structura prostatei, îi asigură contractilitatea și funcția sfincteriană (5). Vascularizația arterială este reprezentată de ramuri subțiri cu originea în artera vezicală inferioară și artera rectală mijlocie. Venele sunt tributare plexurilor venoase vecine, vezical, prostatic și rectal, ca în cele din urmă sângele să ajungă prin venele vezicale inferioare și venele rectale mijlocii în vena rușinoasă internă. Nervii provin din plexul hipogastric inferior, vezical și prostatic. Fibrele parasimpatice din aceste plexuri determină contracția veziculelor seminale și eliminarea lichidului seminal. Limfaticele, prin mai multe trunchiuri, se varsă în ganglionii iliaci interni, externi, cât și în cei presacrați (1).

Prostata este un organ musculo-glandular, cu rol în formarea lichidului spermatic și în excreția lichidului prostatic. Este un organ pelvi-subperitoneal așezat într-o lojă delimitată de șase pereți. Spre anterior, este format de oasele și simfiza pubiană, posterior corespunde septului rectovezicoprostatic al lui Denonvilliers, pereții laterali sunt formați de mușchii ridicători anali, iar pereteleinferior este reprezentat de diafragma urogenitală. Peretele superior este format de ligamentele pubo-prostatice, fundul vezicii urinare, ductele deferente și veziculele seminale. Prostata este descrisă sub forma unei castane, ușor turtită antero-posterior și prezintă: o față anterioară aproape verticală, două fețe infero-laterale, o față posterioară oblică, o bază, orientată superior, care prezintă o creastă transversală ce o împarte în doi versanți (anterior și posterior) și un vârf, orientat inferior, care se sprijină pe diafragma urogenitală și pe fascia superioară a acestuia. Aceasta prezintă la suprafață o capsulă fibroasă proprie, înconjurată de fascia prostatică, derivată din țesutul conjunctiv al spațiului subperitoneal. Ea este străbătută de patru canale: uretra prostatică, cele două canale ejaculatoare și utricula prostatică. Cele patru canale vor determina la nivelul prostatei apariția lobilor glandei. Lobii laterali, drept și stâng, sunt situați lateral și posterior de uretră, inferior de planul oblic ce trece prin canalele ejaculatoare; istmul face legătura între cei doi lobi laterali; lobul mijlociueste situat posterior de uretră și superior de planul ce trece prin canalele ejaculatoare; lobul posterior este situat în partea postero-inferioară a glandei (6). Vascularizația arterială este reprezentată de ramuri multiple, vezicoprostatice, cu originea în arterele vezicale inferioare și în arterele rectale mijlocii. Venele au originea în capilarele periglandulare și au traiect invers arterelor. Ele se adună pe suprafața prostatei unde formează un plex venos prostatic bine reprezentat. Plexul venos prostatic este tributar prin venele vezicale inferioare și rectale mijlocii, venelor rușinoase interne. Inervația prostatei provine din plexul prostatic, situat pe fețele laterale și posterioară ale glandei. Ramurile acestui plex provin din plexul hipogastric inferior care conține fibre simpatico-parasimpatice. Nervii conțin fibre senzitivo-motorii care merg de-a lungul vaselor, realizând astfel inervația glandei (4). Limfaticele provin de la nivelul fiecărei unități acinoase și drenează într-un plex periprostatic. Limfaticele din porțiunea posterioară și laterală drenează în ganglionii iliaci externi, ganglionii iliaci interni și obturatori. Tot din regiunea posterioară, mai drenează în ganglionii presacrați, în ganglionii iliaci interni și ganglionii de la bifurcația arterei iliace comune. Aceste grupe ganglionare vor drena mai departe limfa înspre ganglionii lombo-aortici (1).

Glandele bulbouretraleale lui Cowper sunt în număr de două, fiind situate la nivelul unghiului dintre segmentul membranos al uretrei și bulbul penisului, în grosimea mușchiului transvers profund al perineului. Acestea au o culoare albicioasă și un diametru de 1 cm. Au raporturi inferior cu fascia inferioară a diafragmei urogenitale și cu bulbul penisului, superior cu fascia superioară a diafragmei urogenitale și antero-medial cu uretra membranoasă. Secretă un lichid clar, vâscos, asemănător cu cel prostatic, care se adaugă lichidului spermatic. Canalul excretor are o lungime de 3-4 cm și o direcție oblică anterior și medial. În acest traiect străbate fascia inferioară a diafragmei urogenitale și apoi bulbul penisului. Canalul excretor se deschide în partea proximală a uretrei spongioase. Vascularizația arterială este reprezentată de ramuri subțiri din artera perineală și artera bulbului spongios cu originea în artera rușinoasă internă. Venele sunt tributare plexului venos prostatic (5).

1.3. Histologia aparatului genital masculin

Aparatul genital masculin uman are o morfologie specifică pentru a se putea adapta cerințelor unei reproduceri sexuate. Acesta cuprinde testiculele, căile spermatice, glandele genitale anexe și penisul.

1.3.1. Testiculul

Testiculul se dezvoltă în cavitatea abdominală și apoi coboară în bursele scrotale, acest lucru fiind esențial pentru generarea spermatozoizilor. Ele au formă ovoidală, diametrul longitudinal de 5 cm, lățimea de 2,5 cm, iar lungimea axului antero-posterior este de 3 cm. Greutatea medie este de 14 g, dar există variații.Cei doi poli, fața anterioară și fețele laterale sunt acoperite de tunica vaginală alcătuită din foița viscerală a peritoneului. Ea este alcătuită dintr-un mezoteliu și o membrană bazală. Foița viscerală se mulează și pe capul epididimului. Sub tunica vaginală se găsește albugineea care este o capsulă fibroasă, inextensibilă, formată din țesut conjunctiv, fibre de colagen și elastinăcu dispoziție lamelară și fibre musculare netede rare. Posterior, tunica albugineea formează o îngroșare numită mediastinum testis sau corpul Highmore din care pornesc septuri conjunctive care devin incomplete în partea opusă mediastinului și care delimitează lobulii testiculari, de forma unor trunchiuri de piramidă cu baza mare spre tunica albugineea. Fiecare testicul are aproximativ 250 de lobuli. În fiecare lobul există tubii seminiferi (1-4 pentru fiecare lobul). Ei au traseu foarte sinuos și între ei există țesut interstițial care reprezintă aproximativ 35% din volumul testicular (6). Țesutul interstițial este format dintr-o rețea de țesut conjunctiv lax cu puține fibre de colagen și reticulină, fibroblaști și rare macrofage și mastocite. Acest țesut conține vase de sânge și capilare fenestrate, vase limfatice, nervi și grupuri de celule endocrine Leydig, care secretă testosteron. Sub albuginee se găsește tunica vasculosa care conține vase de sânge cu calibrul mult mai mare. Aceste vase trec de la un lobul la altul prin zona unde septurile conjunctive sunt incomplete (1).

Celulele Leydig au formă poligonală, diametrul de 15-20 μm, sunt grupate și sunt înconjurate de o bogată rețea de capilare sanguine. Au nucleul mare, eucromatic, în general excentric și rareori pot fi binucleate. Citoplasma este acidofilă și poate avea aspect spongios, vacuolar, datorită picăturilor lipidice din interior.La microscopul electronic se observă că aceste celule au caracteristici comune cu cele ale celulelor secretoare de hormoni steroizi: reticul endoplasmic neted abundent, aparat Golgi bine dezvoltat, mitocondrii cu criste tubulo-veziculare, picături lipidice. La om se întâlnesc și niște formațiuni cristaloide de natură proteică, numite cristale Reinke, care cresc odată cu înaintarea în vârstă. Există, de asemenea, și incluziuni de lipofuscină. Secreția celulelor Leydig este stimulată de LH care se mai numește șiICSH(interstitial cell stimulating hormone) și de prolactină.Celulele Leydig încep să se diferențieze în viața fetală și încep să secrete testosteron, cu rol în dezvoltarea aparatului genital masculin. Din luna IV de viață intrauterină încep să involueze, până în luna VIII, iar la naștere nu se pot diferenția de fibroblaste (1). La pubertate se diferențiază din nou și vor rămâne identificabile toată viața. Sunt responsabile de producția a 95% din testosteron, restul de 5% fiind sintetizat la nivelul corticosuprarenalei.O parte din testosteronul secretat trece în circulație și devine testosteron circulant. El ajută la diferențierea aparatului genital masculin, diferențierea și dezvoltarea sistemului nervos central, imprimarea caracterelor sexuale secundare, având rol de asemenea și în procesele anabolice și determinarea comportamentului de tip masculin. Altă parte din testosteronul secretat intră în epiteliul tubilor seminiferi și ajută la diferențierea și proliferarea celulelor liniei seminale. Pentru aceasta este necesar ca testosteronul să fie foarte concentrat în epiteliul seminifer, de 200 de ori mai concentrat decât în sânge. Concentrarea testosteronului se face cu ajutorul celulelor de susținere Sertoli prin proteina ABP (androgen binding protein) (5).

Tubii seminiferi contorți au o lungime de 40-60 cm și un diametru de 200-300 μm. În fiecare testicul există 4000-6000 de tubi seminiferi. Prin urmare, lungimea totală a tubilor seminiferi este de 250 m în fiecare testicul. Ambele capete ale tubului sunt orientate spre mediastinum testis. Unul din capete este orb (în deget de mănușă), iar celălalt capăt se continuă cu o porțiune scurtă, tubii seminiferi drepți. Dinspre periferie spre lumen sunt alcătuiți dintr-otunică de țesut conjunctiv cu o grosime de 2-3 straturi celulare formată din fibroblaste și celule musculare, cu predominența fibroblastelor, dintr-o membrană bazală bine definită și în interior din epiteliul seminifer, germinativ, care conține 4-8 rânduri de celule.În lumen se observă spermatozoizii care au flagel. Celulele epiteliului seminifer sunt celulelegerminative, numite și proliferative, care aparțin liniei spermatogenetice și celulele de susținere Sertoli,neproliferative, care nu aparțin liniei seminale (4).

Figura 1.3.1.-1. Aspectul histologic al testiculului.

Tubi seminali și țesut interstițial. Colorație hematoxilină ferică.40X.

O spermatogonie produce în final aproximativ 16 spermatozoizi. În testicul, în 74 de zile, iau naștere spermatozoizii imaturi. Ei nu au capacitate fecundantă și nici motilitate proprie. Mai urmează încă 10-12 zile de maturare la nivelul cozii epididimului. Spermatogoniile sunt de două feluri: A și B. Ele sunt situate la baza epiteliului germinativ, deasupra membranei bazale. Celulele germinative se găsesc între faldurile de susținere ale celulelor Sertoli care sunt ca niște buzunare. Spermatogoniile A alcătuiesc compartimentul stem pentru celulele germinative și nu sunt diferențiate. Spermatogoniile A au nucleul ovalar și, în funcție de cromatină, se împart în tip dark (întunecat), cu cromatina fin granulară, condensată în periferia membranei nucleare și cu doi nucleoli atașați la membrana nucleară și tip pale (clar), care au nucleu palid, cu cromatina fin granulară. Spermatogoniile A dark și A pale dau naștere spermatogoniilor B după 4-8 diviziuni. Spermatogoniile B sunt celule diferențiate și prin diviziune dau naștere spermatocitelor I. Ele au nucleul rotund, cromatina grunjoasă, condensată, mai ales în celulele de la periferia lobulului. Nucleolul este central.Spermatogoniile B au inițial 12 μm, apoi ele cresc în dimensiuni și prin diviziune mitotică dau naștere spermatocitelor I. Acestea sunt cele mai mari celule din seria seminală, având diametrul de 16 μm. Ele au un set diploid de cromozomi (46 de cromozomi bicromatidici). Spermatocitele intră apoi în prima diviziune meiotică. Profaza durează 22 de zile. Dintr-un spermatocit I rezultă două spermatocite II, fiecare cu câte 23 de cromozomi bicromatidici. După o perioadă scurtă, de câteva ore, spermatocitele II intră în a doua diviziune meiotică în care nu se mai dublează cantitatea de ADN. Spermatocitele II se identifică rar datorită duratei scurte de viață. Ele au diametrul de 9 μm și, în final, din cele două spermatocite II rezultă patru spermatide care au câte un set de 23 de cromozomi monocromatidici. Spermatidele vor da naștere apoi la patru spermatozoizi, fără a se mai divide (6).

Spermatogeneza cuprinde trei etape: spermatocitogeneza, în care se formeazăspermatocitele, apoi spermiogeneza, finalizată cu formarea spermatozoizilor și, în final, spermierea, cu eliberarea spermatozoizilor în lumenul tubului seminifer.În timpul etapelor spermatogenezei cariokineza este completă, nucleii celulelor separându-se complet de la o etapă la alta, dar citokinezaeste incompletă, între celulele fiice rămânând punți de citoplasmă. Acesteaau rolul de a sincroniza diferențierea celulelor de aceeași generație care are loc în valuri. La om diferențierea în valuri se face pe generații diferite în același tub seminifer. O spermatogonie A intră în procesul de diferențiere și diviziune la un moment dat. Toate celulele care rezultă din această spermatogonie se vor divide în același moment datorită prezenței punților citoplasmatice, însă nu toate spermatogoniile A intră în același moment în diviziune. Vor exista prin urmare valuri de celule aflate în diferite etape de diferențiere în același tub seminifer (1).

Spermiogeneza reprezintă transformarea spermatidelor în spermatozoizi. Inițial, spermatidele sunt rotunde, cu diametrul de 6 μm, fiind cele mai mici celule din linia seminală. Modificările au loc în mai multe etape, prima fiind formarea acrozomului. Aparatul Golgi este bine dezvoltat și produce macrovezicule care vor fuziona formândo veziculă mai mare care se atașează la suprafața dinspre aparatul Golgi a nucleului. Această veziculă se numește vezicula acrozomală. În continuare, aparatul Golgi sintetizează macrovezicule care se atașează la vezicula acrozomală. Ea va crește și va începe să se muleze pe suprafața nucleului. În final va acoperi 2/3 din suprafața nucleului și se va numi acrozom. Acrozomul conține enzime hidrolitice care au rolul de a digera zona pellucida și de a pătrunde în nucleul ovulului spre a fuziona cu materialul genetic feminin. În continuare, se formează flagelul. Inițial, centriolii migrează în partea opusă aparatului Golgi. Aceștia vor sintetiza microtubuli care se asamblează și formează în final flagelul. Urmează modificările nucleului. Inițial, acesta este central și rotund, apoi devine excentric, de formă discoidală, turtit antero-posterior, cu cromatina multcondensată, aspectul fiind de nucleu tahicromatic, care conține numai heterocromatină și, uneori, niște vacuole interne.Mitocondriile migrează și se dispun în porțiunea inițială a flagelului într-un singur rând, cap la cap, helicoidal. După aceea, excesul de citoplasmă este expulzat și spermatozoizii formați sunt eliberați în lumen. Din excesul de citoplasmă se formează corpii reziduali Reynolds, care vor fi fagocitați de celulele Sertoli. Spermatozoidul imatur are 65-70 μm lungime și este format din: cap, care conținenucleul foarte condensat, acrozomul și membrana plasmalemală; gâtul, care conține un centriol; flagelul, format din trei părți: piesa mijlocie, cu aceeași lungime ca și capul, de aproximativ 5 μm, piesa principală, de aproximativ 50 μm, cea mai mare, șipiesa terminală, de aproximativ 5 μm. Pe toată lungimea flagelului există axonema alcătuită din nouă perechi periferice de microtuburi și o pereche centrală. În partea terminală, axonemaeste acoperită de membrana plasmatică. Piesa principală are un înveliș fibros format din mai multe coloane. Piesa mijlocie cuprinde axonema, învelișul fibros, teaca mitocondrială și plasmalema (4).

Celulele de susținere Sertoli sunt celule înalte, așezate pe un strat continuu pe membrana bazală, iar polul apical ajunge până în lumen. Faldurile laterale pătrund între celulele liniei germinative, încât conturul celular este greu de urmărit. Între două celule Sertoli vecine se stabilesc joncțiuni nepermeabile care vor determina două compartimente pentru celulele germinative: cel bazal, în care există doar spermatogonii, și celadluminal, spre lumen, cu restul celulelor liniei seminale. Rolul celulelor Sertoli este de a constitui bariera sânge–testicul. Aceasta este necesară pentru a proteja celulele haploide de sistemul imun întrucât acestea prezintă pe suprafață alte antigene decât cele uzuale, ale organismului respectiv și ar putea fi distruse de sistemul imun.Nucleul este situat în treimea bazală, are formă ovalară, triunghiulară sau neregulată, și este eucromatic, cu nucleol evident. Citoplasma este abundentă, acidofilă, ușor vacuolară. La microscopul electronic, în jurul nucleolului se văd două mase de heterocromatină. Citoplasma conține reticul endoplasmic neted și rugos, ambele bine dezvoltate, și mitocondrii numeroase, alungite. Există incluziuni lipidice, mulți lizozomi, pigment lipofuscinic și formațiuni cristaloide, corpii Charcot–Bottcher. La polul apical, citoscheletul este bine dezvoltat și se văd multe microfilamente de actină și miozină. La polul apical există joncțiuni între celulele Sertoli și spermatide, care țin aceste două tipuri de celule strâns unite, până la diferențierea în spermatozoizi imaturi. În acest moment, joncțiunea se desface și, prin mișcările polului apical format din microfilamente de actină și de miozină, spermatozoizii sunt eliberați în lumen. Corpii Reynolds, reprezentați de excesul de citoplasmă al spermatidei, rămân legați de celula Sertoli și vor fi fagocitați. Celulele Sertoli au rol de suport și nutriție pentru celulele germinative, fiind numite și „nursing cell”, deoarece, prin intermediul ei ajung substanțele nutritive din sânge la celulele liniei seminale. De asemenea, secretă lichidul din tubii seminiferi, necesar pentru mobilitatea și nutriția spermatozoizilor, sintetizează ABP care are rol în concentrarea testosteronului în epiteliul seminifer, fagocitează corpii reziduali și celulele germinative moarte, asigură eliberarea spermatozoizilor în lumen și secretă mici cantități de hormoni estrogeni. Celulele Sertoli nu se divid în perioada reproductivă. Ele conferă rezistență la infecții, iradiere, precum și la alți factori fizici agresori (145).

Epiteliu seminal cu spermatogonii, spermatocite I, spermatocite II, spermatide, spermatozoizi și celule Sertoli. Colorație hematoxilină ferică. 30X.

Căile genitale sunt formate din tubii seminiferi contorți, drepți, rete testis, tubii eferenți, canalul epididimar și canalul deferent care se unește cu canalul ejaculator și se varsă împreună cu acesta în uretra prostatică, uretra membranoasă și uretra peniană. Tubii seminiferi drepți conțin un epiteliu simplu cubic așezat pe o membrană bazală și țesut conjunctiv dens. Ei au un traiect scurt. Rete testis se găsește în mediastinul testicular. Este o rețea de tubi ce prezintă un epiteliu simplu cu celule turtite, cubice sau columnare, cu mai mulți microvili și un cil. Rolul cililor și al microvililor este de a împinge lichidul testicular prin tubii eferenți.Tubii eferenți sunt 10–20 de tubi care pornesc din partea superioară a mediastinului testicular, au inițial un traiect rectiliniu, apoi foarte sinuos, formând capul epididimului. Ei au un epiteliu simplu cu celule cubice și columnare care au mai mulți cili. Sub membrana bazală a epiteliului există un strat de fibre musculare netede. Tubii eferenți au rolul de a asigura mobilitatea lichidului, împingându-l spre epididim, dar și de a-l absorbi, într-o măsură mai mică. Canalul epididimar se formează prin unirea tubilor eferenți într-unul singur. El are o lungime de 5 m, cu un traiect foarte sinuos, formând corpul și coada epididimului. Diametrul tubului crește spre coada epididimului, de la 150 μm la 400 μm. Este căptușit de un epiteliu pseudostratificat care conține celule bazale mici, de înlocuire, și celule principale. Acestea conținla polul apical stereocili, iar în partea inițială sunt înalte, de 80 μm,și la final mai scunde, de 40 μm. Canalul epididimarasigură absorbția lichidului testicular în proporție de90% și secretă glicoproteine cu rol nutritiv pentru spermatozoizi. În partea inițială a canalului, intramural, există 1-3 rânduri de fibre musculare netede care au contracții ritmice, în timp ce, în partea terminală, contractilitatea este redusă. Aici se depozitează spermatozoizii aproximativ 12 zile și se maturează pânăcând devin fertili. În timp ce testiculul este responsabil de producerea spermatozoizilor, epididimul este implicat în maturarea, motilitatea și transportul acestora. Spermatozoidul devine apt de fertilizare numai după trecerea prin epididim și maturizare. Acest proces durează două zile și se termină în coada epididimului, în acest moment spermatozoidul fiind competent pentru fertilizare (6).

1.3.2. Ductul deferent

Ductul deferent este continuarea epididimului și intră în alcătuirea cordonului spermatic, ajungând în vecinătatea prostatei, iar în partea terminală are o dilatație numită ampula ductului deferent.

Figura 1.3.2.-1. Canalul deferent.

Mucoasă, musculară cu fibre musculare netede și seroasă. Colorație Hematoxilină-Eozină.20X.

Glandele anexe sistemului genital masculin produc diferite secreții care permit funcționarea normală a acestuia și sunt reprezentate de veziculele seminale, prostata și glandele bulbouretrale (1).

1.3.3. Veziculele seminale

Veziculele seminale sunt localizate pe peretele posterior al vezicii urinare, paralel cu ampula, fiind alcătuite din tubi tortuoși de circa 15 cm lungime, ca diverticuli ai canalelor deferente. Au epiteliu pseudostratificat, cu înălțimea dependentă de nivelul testosteronului. Mucoasa este puternic plicaturată. Celulele epiteliale conțin abundent pigment de lipocrom, dispus în granule secretorii, determinând tenta colorației acestui epiteliu. Aparatul Golgi este dezvoltat, mitocondriile sunt numeroase, reticulul endoplasmic rugos este abundent, caracteristicile celulare fiind cele corespunzătoare secreției proteice. Lamina propria este alcătuită din țesut conjunctiv fibroelastic. Musculara este compusă dintr-un strat intern circular și unul extern longitudinal de mușchi neted. Adventicea este alcătuită din țesut conjunctiv fibroelastic. Veziculele seminale secretă un fluid alcalin, galben, vâscos, care conține substanțe care activează spermatozoizii: fructoză, citrat, acid ascorbic, inozitol, prostaglandine, proteine, carbohidrați, reprezentând și o sursă energetică pentru motilitatea acestora. Lichidul constituie circa 70% din sperma ejaculată. Funcționalitatea veziculelor seminale este hormonodependentă (4).

Figura 1.3.3.-1. Veziculă seminală.

Mucoasă cu epiteliu pseudostratificat și corion. Musculatura formată din fibre musculare netede; seroasă din țesut conjunctiv lax. Colorație Hematoxilină-Eozină.10X.

1.3.4. Prostata

Prostata este alcătuită dintr-un număr de 30-50 de glande tubuloalveolare ramificate, ale căror canalese deschid în uretra prostatică, care străbate prostata în sens cranio-caudal. Prezintă trei zone distincte: zona centrală, care ocupă 25% din volumul glandei, zona periferică, care ocupă 70% din volumul glandei și zona tranzițională. Glandele tubuloalveolare din componența prostatei conțin un epiteliu cubic sau cilindric pseudostratificat. Aceste glande sunt înconjurate de o stromă fibromusculară abundentă. Prostata este delimitată de o capsulă fibroasă care conține numeroase fibre musculare netede. De la nivelul capsulei pornesc septuri care pătrund în profunzimea prostatei și delimitează lobi. Aceasta secretă lichidul prostatic, pe care îl depozitează până în momentul ejaculării. Structura și capacitatea funcțională a prostatei depind de nivelurile serice ale testosteronului. În lumenul glandelor prostatice pot fi observate microgranule sferice care conțin glicoproteine, având diametrul de 0,2 – 2 mm, fiind adesea calcificate. Sunt denumite concrețiuni prostatice sau corpusculi amiloidieni și numărul lor crește cu înaintarea în vârstă (5).

Figura 1.3.4.-1. Prostata.

Stromă conjunctivo-musculară și componentă glandulară constituită din acini tapetați de epiteliu pseudostratificat cilindric. Colorație Hematoxilină-Eozină.30X.

Glandele bulbouretrale ale lui Cowper suntglande compuse, tubuloalveolare mucosecretante, care auîntre 3–5 mm și 1 cm diametru, fiind situate în diafragma urogenitală, lângă uretra membranoasă.Își golesc produșii de secreție în lumenul acesteia, pentru a o lubrefia. Au un epiteliu simplu, cubo-cilindric. Înălțimea, ca si funcția glandelor este dependentă de testosteron, fiind corelată cu statusul funcțional. Celulele componente conțin picături de mucus, corpi acidofili fusiformi, ductele fiind tapetate de un epiteliu cilindric simplu sau pseudostratificat, cu arii de celule secretorii la nivel terminal. Produsul de secreție este un mucus clar, vâscos, conținând galactoză, galactozamină, acid galactouric, acid sialic, metil pentoză, având ca rol lubrefierea uretrei în statusul de excitație și realizarea lichidului preseminal. În periferia lor se găsește o capsulă fibro-elastică, conținând mușchi netezi și striați, care trimite septuri în interior, împărțind glanda în lobi (5).

1.3.5. Penisul

Penisul este alcătuit din doi corpi cavernoși, situați dorsal, separați de septul pectiniform, incomplet în porțiunea distală, și dintr-un corp spongios, situat ventral. Corpii cavernoși sunt mase pereche de țesut erectil și conțin spații vasculare venoase neregulate, tapetate de un strat continuu de celule endoteliale. Spațiile sunt separate prin trabecule de țesut conjunctiv și mușchi neted. Dimensiunile acestora se reduc spre periferia corpilor cavernoși. În timpul erecției, spațiile vasculare suntîncărcate și lărgite de sânge, datorită stimulării parasimpatice care determină contracția șunturilor arterio-venoase și dilatarea arterelor helicine. Corpul spongios este alcătuit dintr-o masă unică de țesut erectil care conține spații vasculare de mărime egală. Prezintă trabecule ce conțin mai mult țesut elastic și mai puțin țesut muscular decât cele ale corpilor cavernoși. Țesutul erectil este înconjurat de o tunică fibroasă, numită tunica albugineea, cu mănunchiurile de colagen dispuse încât să permită extensia din timpul erecției. Pielea este stratul extern, susținută de un hipoderm fără țesut adipos, dar care conține musculatură netedă continuă cu mușchiul dartos al scrotului. Glandul penian reprezintă porțiunea distală dilatată a corpului spongios. Acesta conține țesut conjunctiv dens și fibre musculare longitudinale, acoperite de tegument retractabil numit prepuț, care este tapetat de epiteliu stratificat pavimentos keratinizat, dar șiglande sebacee, glandele Tyson, mușchi neted în porțiunea internă și numeroase terminații nervoase senzoriale încapsulate (145).

2. Fiziologia aparatului genital masculin

2.1. Fiziologia axului hipotalamo-hipofizar

Controlul activității gonadice masculine, secreția endocrină și exocrină sunt realizate prin activitatea axului hipotalamo-hipofizo-gonadic. Reglarea activității acestuia se realizează prin integrare corticală și mecanisme de feed-back (17). Centrii corticali, prin intermediul neurotransmițătorilor, stimulează centrii hipotalamici răspunzători pentru activitatea gonadică. Aceștia eliberează factori de eliberare a gonadotropinelor – GnRH, reprezentați de LHRH și FSHRH.Aceștia determină, la nivelul adenohipofizei, eliberarea hormonilor luteinizant,LH, și foliculostimulant, FSH. Transformarea celulelor germinale primordiale în spermatozoizi maturi se face sub influența LH, FSH, STH. În afară de ei sunt și hormonii gonadali: testosteron și estrogeni. FSH intervine în etapa finală de transformare a spermatidelor în spermatozoizi, cu participarea obligatorie a celulelor Sertoli, non-germinale(40). LH stimulează celulele Leydig, secretoare de testosteron. Este indispensabil diviziunii mitotice, ducând la formarea de spermatocite. STH stimulează procesele metabolice de la nivelul testiculelor și inițiază diviziunea mitotică a spermatogoniilor. Spermatogeneza inhibă secreția de FSH prin inhibină, o glicoproteină cu greutate moleculară mare care acționează prin mecanism de feed-back negativ. Aceasta este secretată de celulele Sertoli. FSH stimulează celulele Sertoli pentru a asigura nutriția și dezvoltarea spermatozoizilor, în timp ce inhibina inhibă secreția de FSH și astfel se realizează ritmul constant al spermatogenezei. Testosteronul, dihidrotestosteronul (DHT) și androstendiolul sunt derivați sterolici care se sintetizează din colesterol sau acetil–coenzima A la nivelul celulelor Leydig și în mai mică măsură în celulele zonei reticulate a corticosuprarenalei (50).În testiculi, testosteronul este convertit în dihidrotestosteron cu enzima 5–α reductază. Testosteronul și dihidrotestosteronul sunt legați de albumină și de globulină în circulație și au t1/2 de 30–60 minute. O parte se fixează în țesuturi ca dihidrotestosteron și 5–α androstendiol, iar cealaltăparte e degradată la nivel hepatic în produși inactivi, care sunt eliminați prin conjugare pe cale intestinală și urinară (17), (44).

Concentrația estrogenilor în lichidul tubilor seminiferi este crescută, aceștia având rol în spermiogeneză. Estrogenii sunt formați la nivelul celulelor Sertoli prin convertirea testosteronului în estradiol. Estrogenii formați din testosteron și androstendiol pot exista și în alte țesuturi, în special în ficat, unde există cantități crescute (55).În viața fetală și primele săptămâni după naștere, secreția de testosteron este stimulată de gonadotropina corionică umană, de origine placentară, urmând ca la pubertate aceasta să se declanșeze sub influența gonadotropinelor hipofizare. În perioada fetală, testosteronul favorizează creșterea organelor genitale specifice sexului și asigură coborârea testiculelor în scrot în ultimele două luni de gestație (53). La pubertate, testosteronul stimulează dezvoltarea organelor genitale până la 20 de ani și caracterele sexuale secundare. Efectele biologice sunt de două tipuri: androgenice și anabolice. În perioada fetală testosteronul stimulează dezvoltarea diferențiată a epididimului, canalelor deferente și veziculelor seminale, în timp ce dihidrotestosteronul asigură formarea penisului, uretrei peniene, scrotului și prostatei (52). În perioada de creștere testosteronul stimulează spermatogeneza, dezvoltarea penisului, veziculelor seminale, laringelui și musculaturii scheletice, în timp ce dihidrotestosteronul acționează asupra secreției prostatice. Pe plan comportamental testosteronul stimulează potența și libidoul. Testosteronul ajuns la nivel celular în câteva minute după secreție este convertit în dihidrotestosteron, care se leagă de receptorul proteic citoplasmatic. Această combinație ajunge la nucleu, se leagă de o proteină nucleară și induce procesul de transcripție ADN – ARNe. Se produce o creștere a cantității de ARN polimeraza, cu creșterea cantității de ARN celular și, în final, creștesinteza proteică. Astfel, testosteronul stimulează sinteza de proteine la nivelul organelor și țesuturilor țintă, care sunt responsabile pentru dezvoltarea caracterelor sexuale secundare (51). Se realizează și efecte anabolizante ale testosteronului la adulți și la persoanele în vârstă, în același mod. Există și țesuturi și organe țintă unde testosteronul nu trece în DHT, acționând direct, cu o jumătate din eficacitate, lucru valabil în perioada fetală pentru dezvoltarea epididimului, canalului deferent și veziculelor seminale. Celulele Leydig sintetizează oxitocina, β–endorfine, STH, factori de creștere, vasopresina, interleukina I, angiotensina II și lipotropina. Celulele Sertoli secretă inhibina, transferina, factorul de inhibiție müllerian și peptide asemănătoare GnRH (50).

GnRH este un peptid cu maxim 10 aminoacizi, secretat de neuroni cu corpul celular aflat în principal în nucleii arcuați ai hipotalamusului și care au terminațiile nervoase la nivelul eminenței mediane. De aici, pe calea sistemului port, se ajunge la adenohipofiză, având loc eliberarea de FSH și LH (40). GnRH este secretat intermitent câteva minute la fiecare 1–3 ore, intensitatea de stimulare fiind determinată de frecvența ciclurilor de secreție, dar și de cantitatea de GnRH eliberată cu fiecare ciclu. Secreția de LH este ciclică, urmând o eliberare pulsatilă a GnRH sau LHRH. Secreția de FSH crește și scade foarte puțin cu fluctuațiile GnRH, dar acoperă o perioadă de mai multe ore. Astfel,spre deosebire de secreția de FSH, eliberarea de LH este ciclică, pulsatorie. LH și FSH adenohipofizari își exercită efectele pe organele țintă, activând AMPc ca mesager secund, care acționează la rândul său în sisteme enzimatice specifice(52). Cantitatea de testosteron crește sau este direct proporțională cu cantitatea de LH, testosteronul având efect reciproc asupra secreției de LH. Cea mai mare parte din inhibiție rezultă din acțiunea directă a testosteronului asupra hipotalamusului, descrescând secreția de LH și FSH, de unde rezultă scăderea cantității de testosteron secretant. Când secreția de testosteron este prea mare, operează feed–back-ul negativ, iar când este prea mică hipotalamusul secretă cantități mari de GnRH, LH și FSH, stimulând creșterea cantității de testosteron(51).

2.2. Fiziologia ejaculării

Stimularea sexuală în timpul actului sexual declanșează ejacularea, fenomen ce se datorează unor evenimente neurologice derulate într-o anumită succesiune(42). Primele două faze ale ejaculării sunt mediate simpatic cu punct de plecare T10-L2,faza finală fiind determinată de un reflex somatic spinal la nivel S2-S4(43). Ejacularea are trei faze: inițial, închiderea colului vezical și a sfincterului vezical extern, urmată de secreția prostatică într-un spațiu închis între cele două sfinctere; apoi, emisia spermatozoizilor depozitați în coada epididimului, în vasul deferent și în ampula vasului deferent prin canalul ejaculator în uretra prostatică, urmată de secreția veziculelor seminale și contracția capsulei prostatice, ce va determina creșterea presiunii în prostată; în final, relaxarea reflexă a sfincterului vezical extern are ca rezultat eliberarea pulsatilă a lichidului spermatic în uretra anterioară. Contracțiile ritmice ale musculaturii striate pelvine și peniene determină emisia spermei în afara penisului (48). După ejaculare, spermatozoizii dezvoltă motilitate progresivă în urma contactului cu plasma seminală, ce reprezintă peste 98% din volumul spermatic. Lichidul spermatic, rapid după ejaculare, devine un coagul sub acțiunea enzimelor din secreția prostatică, protejând spermatozoizii de pH-ul vaginal acid(46).

2.3. Fiziologia erecției

2.3.1. Tipurile de erecție

Din punct de vedere funcțional există trei tipuri distincte de erecții: reflexe, psihogene și nocturne. Mecanismele neuronale implicate în acestea sunt diferite. Primele sunt induse prin stimularea manuală a penisului. Aceasta demonstrează clar că există un arc reflex spinal sacral care are o cale nervoasă aferentă, fibrele acesteia fiind localizate în nervul dorsal al penisului și în cel rușinos, și o cale eferentă, fibrele acesteia fiind în parasimpaticul sacral. Cele psihogene sunt induse prin stimuli erotici. Acești stimuli pot fi vizuali, olfactivi, auditivi, sau poate fi imaginație pură, iar mecanismele implicate în acest tip de erecție implică atât simpaticul, cât și parasimpaticul. Erecțiile psihogene sunt obișnuite la pacienții tineriși frecvența acestora se reduce progresiv odată cu înaintarea în vârstă. Există un sinergism între erecțiile reflexe și cele psihogene, așa încât stimulii erotici vizuali sau imaginația îmbunătățesc răspunsul erectil la stimulii manuali și viceversa. La unii bărbați cu leziuni ale măduvei sacrale există posibilitatea de a obține erecții psihogene, chiar dacă erecțiile reflexe sunt abolite. Aceste erecții, denumite cerebrale, sunt întâlnite mai frecvent la pacienții cu leziuni de neuron motor periferic, situate sub T12. Erecțiile nocturne sunt prezente de obicei la toți bărbații potenți. Majoritatea acestora se asociază cu somnul cu unde rapide (REM). În acest interval, neuronii colinergici situați în tegmentul pontin lateral sunt activați, în timp ce neuronii adrenergici din locus coeruleus și cei serotoninergici din rafeul creierului mijlociu sunt inactivi. Într-o noapte, un bărbat cu potența normală are 3-6 astfel de episoade cu durată de aproximativ 30 de minute. Erecțiile nocturne se reduc în intensitate și durată odată cu înaintarea în vârstă, apogeul lor fiind în jurul vârstei de 17 ani, când interesează cam 20% din timpul de somn.

2.3.2. Inervația penisului

Penisul este inervat atât somatic, senzitiv și motor, cât și vegetativ, simpatic și parasimpatic. Din neuronii măduvei spinării și din ganglionii periferici pornesc nervii simpatici și parasimpatici. Aceștia formează nervii cavernoși, care intră în corpii cavernoși și corpul spongios pentru a induce modificările neurovasculare din timpul erecției și detumefierii (126). Căile nervoase simpatice își au originea în segmentele medulare T11-L2 și prin intermediul ramurii comunicante albe ajung în lanțul simpatic ganglionar. De aici ajung în plexul pelvic. Căile nervoase parasimpatice își au originea în neuronii din coloana intermedio–laterală a segmentelor medulare S2-S4. Fibrele preganglionare trec în nervii pelvici către plexul pelvic, unde se unesc cu nervii simpatici care provin din plexul hipogastric superior(46). Nervii cavernoși sunt ramuri din plexul pelvic care inervează penisul. Alte ramuri din plexul pelvic inervează rectul, prostata, vezica urinară și sfincterele (126). Calea nervoasă somato–senzitivă își are originea în receptorii somato–senzitivi de la nivelul tegumentelor penisului și de la gland, uretră, corpi cavernoși. La nivelul glandului penian există numeroase terminații aferente, precum ramuri nervoase libere, receptori corpusculari. Terminațiile nervoase libere sunt derivate din fibrele mielinice subțiri de tip Aδ și din fibrele nemielinice C, nefiind asemănătoare cu cele din alte părți ale organismului (43). Fibrele nervoase de la nivelul receptorilor converg pentru a forma trunchiurile nervilor dorsali penieni. Acestea vor urma calea nervilor dorsali, nervilor rușinoși, măduva spinării, tract spinotalamic, talamus, cortex senzorial(45). Nucleul Onuf, localizat în segmentele medulare S2-S4 este centrul inervației somato–motorii a penisului. Fibrele nervoase au traiect în nervii sacrali, de unde se desprind și ajung în nervul rușinos, pentru a inerva mușchii ischiocavernos și bulbocavernos. Contracția primilor produce erecția rigidă, iar contracțiile ritmice ale celuilalt sunt necesare pentru ejaculare(43).

Figura 2.3.2.-1. Mecanismul erecției.

Preluat din Fazio L. et al. (154).

În hipotalamus există doi centri importanți, nucleii supraoptic și paraventricular, recunoscuți ca având rol esențial în determinismul comportamentului sexual și în erecția peniană. Sachs și colab. au arătat că stimularea acestei arii induce erecție, pe când leziuni la acest nivel determină impotență (47). Căile eferente cu punct de plecare în nucleul supraoptic intră în componența tractului frontal medial și a regiunii tegmentale, de lângă substanța neagră. La nivelul MPO au fost identificați o mulțime de neurotransmițători: dopamină, norepinefrină, serotonină, unii cu efect facilitator, alții cu efect inhibitor al funcției erectile (44).

Figura 2.3.2.-2. Nervii periferici implicați în erecție.

Preluat din Wagner G. Et al (157).

2.3.3. Mecanismul și hemodinamica erecției

Cheia mecanismului erecției este reprezentată de mușchiul neted arterial și arteriolar de la nivelul corpului cavernos, care funcționează ca ecluză sanguină sub controlul sistemului nervos autonom. Neurotransmițătorii coordonează inițial relaxarea musculaturii arteriolare cu scăderea rezistenței la fluxul sanguin, apoi dilatația arteriolară cu creșterea fluxului sanguin în timpul sistolei și al diastolei și cu expansionarea consecutivă a sinusoidelor. Acestea determină lungirea și angorjarea corpilor cavernoși și compresia plexului venos subtunical între albuginee și sinusoidele venoase, cu scăderea fluxului venos de întoarcere, dar și extensia albugineei cu închiderea venulelor și scăderea la minim a efluxului sanguin (17). Erecția este completă când presiunea sanguină intracavernoasă ajunge la 80% din presiunea arterială sistolică și rigidă după stimularea mușchiului ischiocavernos. În stare flască, corpul spongios și glandul sunt mai bine vascularizați decât corpii cavernoși. În erecție, aportul sanguin crește, datorită mecanismului neurotransmițător–receptor–mușchi neted arterial, dar numai la o treime din fluxul cavernos. Aceasta se datorează și posibilității mult mai mari de expansiune prin lipsa albugineei. Glandul și corpul spongios funcționează temporar ca șunturi arteriovenoase în perioada în care plexul subtunical cavernos este închis (36). Contracția mușchiului ischiocavernos, precum și a fasciei lui Buck produce stază în vena dorsală a penisului, cu angorjarea totală a corpilor cavernoși, glandului și a corpului spongios în faza erecției rigide. Erecția implică astfel relaxarea sinusoidală, dilatația arterială și compresia venoasă (65).

Figura 2.3.3.-1. Circulația sângelui la nivelul penisului în timpul erecției.

Diagrama ilustrează distribuția sângelui în corpii cavernoși în penisul aflat în stare flască (imaginea de sus) și în stare de erecție (imaginea de jos).

Preluat din Kirby R.S. (155).

2.3.4. Timpii erecției

Mecanismul erecției implică șase faze, începând cu faza flască, în care circulația arterială și venoasă sunt minime, iar concentrația gazelor sanguine aproximativ egală. Urmează faza latentă, în care crește fluxul sanguin prin artera rușinoasă internă, atât în sistolă, cât și în diastolă, dar presiunea intracavernoasă rămâne nemodificată; în acest moment apare o mică elongație a penisului. Următoarea fază este cea de tumescență, în care crește presiunea intracavernoasă, iar penisul crește în lungime și devine pulsatil (113). Când presiunea cavernoasă atinge presiunea sanguină diastolică, fluxul sanguin se menține numai în sistolă. În faza de erecție completă presiunea intracavernoasă ajunge la 80–90% din presiunea sistolică, iar întoarcerea venoasă este cu puțin mai mare decât cea din faza flască. Concentrația gazelorsanguine este similară în sectorul arterial și venos, apoi presiunea sanguină în corpii cavernoși ajunge la nivelul celei sistolice. În faza de erecție rigidă aportul de sânge arterial prin artera cavernoasă este minim și totuși ischemia nu se instalează, datorită duratei scurte a acestei faze.Faza de detumescență apare după ejaculare sau după încetarea stimulilor erogeni. Se datorează scăderii fluxului arterial și creșterii întoarcerii venoase, cu apariția flaccidității penisului (65).

2.3.5. Neurotransmițătorii și rolul lor în erecție

Fibrele nervoase ɑ-adrenergice au fost descrise în corpii cavernoși și în jurul arterelor cavernoase, iar norepinefrina a fost descrisă ca fiind principalul neurotransmițător în controlul flaccidității peniene și detumescenței.Endotelina, un vasoconstrictor puternic produs de celulele endoteliale, este un neurotransmițător al detumescenței. În plus, au fost descrise și alte vasoconstrictoare precum tromboxanul A2, prostaglandina F2a, leucotrienele și angiotensina 2(17).Starea mușchilor netezi intracorporeali într-un stadiu semicontractat, flasc, rezultă din acțiunea a trei factori: activitatea miogenă intrinsecă, neurotransmițătorii adrenergici și din factorii de contractare derivați din endoteliu precumprostaglandina F2a și endotelina. Pe de altă parte, detumescența, care urmează erecției, poate fi rezultatul unei opriri a eliberării de NO, a unei epuizări a fosfodiesterazei sau a unei descărcări simpatice în timpul ejaculării (47). Acetilcolina a fost descrisă ca fiind eliberată în urma unei stimulări electrice a țesutului erectil. Chiar dacă acetilcolina nu este neurotransmițătorul principal, ea contribuie indirect la erecție prin inhibiția presinaptică a neuronilor adrenergici și prin stimularea eliberării de NO din celulele endoteliale. Unii cercetători consideră că polipeptidul intestinal vasoactiv poate fi unul din neurotransmițătorii implicați în erecție (41).

Majoritatea studiilor arată că NO eliberat prin neurotransmițătorii nonadrenergici și noncolinergici și din endoteliu este principalul neurotransmițător implicat în erecție. NO crește producția de GMPc care, la rândul său, relaxează mușchii netezi cavernoși. În penis, NO eliberat din terminațiile nervoase sau din celulele endoteliale se răspândește în celulele musculare netede, unde activează guanilil ciclaza solubilă, producând GMPc. Mecanismul cel mai probabil prin care GMPc intracelular induce relaxarea musculară netedă este activarea proteinkinazei GMPc – specifice. Rezultă astfel fosforilarea și inactivarea lanțurilor ușoare de miozină, ce are ca efect disocierea miozinei și actinei și relaxarea celulelor musculare netede (48).

Figura 2.3.5.-1. Mecanismul producerii oxidului nitric.

Activarea sistemului nonadrenergic/noncolinergic(NANC) produce erecție prin generarea de oxid nitric.

Preluat din van der Horst C. et al. (15).

2.3.6. Mecanismul molecular al contracției și relaxării musculaturii netede

Relaxarea și contracția musculaturii netede sunt reglate de Ca2+liber citosolic. Stimulii care induc contracția mușchilor netezi declanșează o creștere tranzitorie a Ca2+ liber citosolic de la un nivel de repaus de 120–270 nM la 500–700 nM. Ca2+ se leagă de calmodulină și determină schimbarea conformațieisale, cu expunerea situsurilor de legare cu kinaza lanțurilor ușoare de miozină. Aceasta catalizează fosforilarea lanțurilor ușoare de miozină,cu formarea ciclică a unor poduri transversale între capetele miozinice și filamentele de actină, rezultând producerea forței musculare. În plus, aceeași fosforilareactivează ATP-aza miozinică care hidrolizează ATP și produce energia necesară contracției musculare (60). Pe lângă rolul central al fosforilării miozinei în contracția mușchilor netezi, alte mecanisme pot ajusta cu precizie starea de contracție. De exemplu, caldesmonul este implicat în faza de blocare, în care forța de contracție este menținută cu un nivel scăzut al fosforilării miozinice și cu o cheltuială energetică minimă. Relaxarea mușchilor este consecutivă scăderii Ca2+liber în sarcoplasmă. Calmodulina se detașează apoi de kinaza lanțurilor ușoare de miozină,care se inactivează. Miozina este defosforilată de fosfataza lanțurilor ușoare de miozină din filamentele de actină și astfel mușchiul se relaxează. AMPc și GMPc sunt mesagerii secunzi implicați în relaxarea mușchiului neted. Ei activează protein–kinazele AMPc și GMPcdependente, care la rândul lor fosforilează anumite proteine și canale ionice și determină deschiderea canalelor de K+ și hiperpolarizarea membranară,depozitareaCa2+ intracelular în reticulul endoplasmic, precum și închiderea canalelor de Ca2+ voltaj–dependente, cu blocarea influxului acestui ion. În consecință, scade cantitatea de Ca2+ liber citosolic și se relaxează musculatura netedă(114). Mușchii netezi nu au un sistem de tubuli T și nici un reticul sarcoplasmic bine dezvoltat. Prin urmare, Ca2+ extracelular joacă un rol important, el trebuind să intre în citoplasmă prin membrana plasmalemală în timpul duratei unui potențial de acțiune. Trei proteine transmembranare reglează influxul și efluxul deCa2+. Astfel, canalele ionice controlează influxul, în timp ceschimbătorul Ca2+/Na+ și Ca2+-ATP-aza controlează efluxul ionic din celulele musculare. Există mai multe tipuri ale canalelor de K+ în mușchii netezi cavernoși. Astfel, unelesuntCa2+sensibile, altele reglate metabolic, dar există și canale de tip redresor întârziat saupentru influxrapid tranzitoriu. Canalele de potasiu Ca2+sensibile participă la relaxarea musculaturii netede mediată de AMPc. Scăderea concentrației intracitosolice de K+ și modificarea conductibilității membranare pentru potasiu justifică tratamentelecu acetilcolină și nitropusiat de sodiu (125).

Figura 2.3.6.-1. Mecanismul molecular al producerii erecției.

Preluat de pe „UK Pharmacy Blog” <http://ukonlinetablets.com/blog/physiology-of-an-erection.html> (147)

Superfamilia fosfodiesterazelor (PDE) cuprinde 11 familii de proteine care sunt codificate de cel puțin 17 gene. Fiecare PDE conține o regiune catalitică conservată, cu o lungime de aproximativ 275 de aminoacizi și este localizată în porțiunea C–terminală a proteinei. Porțiunea N–terminală conține domenii reglatoare care diferă în funcție de tipul de PDE, incluzând situsuri de legare pentru Ca2+/calmodulină, domenii localizate membranar și situsuri de fosforilare. Dintre cele 11 familii de izoenzime PDE, doar PDE 5, 6 și 9 au ca substrat specific GMPc. PDE 1, 2, 3, 10 și 11 hidrolizează atât AMPc, cât și GMPc. PDE 4, 7 și 8 hidrolizează doar AMPc. Chiar dacă PDE 2, 3 și 4 se găsesc, de asemenea, în corpii cavernoși, ei au un rol minor în erecțiile fiziologice față de PDE 5 (101).

2.3.7. Comunicarea intercelulară

În timpul erecției și detumescenței există o comunicare între mușchii netezi cavernoși pentru sincronizarea relaxării și contracției. Această comunicare are loc datorită prezenței joncțiunilor Gap în membrana celulelor musculare adiacente. Aceste canale intercelulare permit schimbul de ioni precumCa2+. Componenta majoră a joncțiunilor Gap este conexina 43, o proteină membranară cu diametrul mai mic de 0,25 μm, care a fost identificată în membranele celulelor musculare netede ale corpilor cavernoși. Comunicarea intercelulară prin aceste joncțiuni Gap explică răspunsul erectil sincronizat (113).

Tabel 2.3.7.-1.Agenții care stimulează sau inhibă producerea erecției.

Modificat dupa Bella A.J., et al. (146).

2.3.8. Neurotransmițătorii centrali și hormonii neuronali

O mare varietate de neurotransmițătorisunt implicați în reglarea funcțiilor sexuale, printre caredopamina, norepinefrina, 5-HT, dar și hormoni neuronali, precum oxitocina, prolactina. Se presupune că receptorii adrenergici și dopaminergici stimulează funcția sexuală, în timp ce receptorii 5–HT o inhibă (47), (35). Există multe sisteme dopaminergice în creier, cu axoni ultrascurți, intermediari sau lungi. Corpurile lor celulare sunt localizate în nucleul ventral, substanța neagră și în hipotalamus.La aceste niveluri, sistemul tuberoinfundibular secretă dopamina în vasele hipofizare din sistemul port pentru a inhiba secreția de prolactină (41). Există cinci tipuri diferite de receptori dopaminergici, de la D1 la D5,iar câteva dintre acestea se găsescîn mai multe forme. La bărbați, apomorfina, care stimulează atât receptorii D1,cât șiD2, provoacă erecția peniană,fără excitație sexuală (47). Răspunsul erectil indus de injecțiile cu apomorfină în aria paraventriculară poate fi blocat atât de blocanții receptorilor de dopamină, cât și de blocanții receptorilor de oxitocină. Injecțiile cu oxitocină în aria paraventriculară induc, de asemenea, erecții, dar acestea nu pot fi blocate de blocanții receptorilor de dopamină. Aceste descoperiri sugerează faptul că neuronii dopaminergici activează neuronii oxitocinergici în aria paraventriculară și că eliberarea de oxitocină produce erecție (48). Agoniștii dopaminei, precum apomorfina și pergolidul, dar și inhibitorii de absorbție ai dopaminei, printre care nomifensinul și bupropionul, au rol în creșterea dorinței sexualea pacienților (47).

Serotonina este secretată de neuroni care au corpurile celulare localizate în nucleii rafeului median ai trunchiului cerebral (49). 5–HT inhibă copulația, deși are atât efecte inhibitorii, cât și benefice, pentru funcția sexuală. Agoniștii receptorului 5–HT–1A inhibă activitatea erectilă, dar facilitează ejacularea. Stimularea receptorilor 5–HT–2C produce erecția, iar agoniștii 5–HT–2 inhibă erecția, dar facilitează emisia seminală și ejacularea. Stimularea concomitentă a receptorilor 5–HT–2 și a celor 5–HT–2C crește secreția de oxitocină șiinhibă reflexele spinale, prin acțiunea asupra măduvei lombare (35). Corpurile celulare ale neuronilor care conțin norepinefrină sunt localizate în locus coeruleus, în timp ce corpurile celulare ale neuronilor A5 catecolaminergici sunt localizate în punte și în măduvă. Axonii acestor neuroni noradrenergici au traiect ascendent spre nucleii paraventricular, supraoptic și periventricular ai hipotalamusului,dar și spretalamus și neocortex, precum și traiectdescendent la măduva spinării și la cerebel. Acțiunea centrală a norepinefrineieste stimulența pentru funcția sexuală (44). Clonidina, un agonist –adrenergic, inhibă norepinefrinași suprimă comportamentul sexual. Yohimbina, un antagonist al receptorului , are rol în creșterea activității sexuale. β–blocanții agravează disfuncția sexualădatorită efectelor adverse centrale, precum sedarea, tulburările de somn și depresia (34). Opioizii endogeni afectează funcția sexuală, dar mecanismul lor de acțiune este incomplet elucidat. Injecțiile cu doze mici de morfină facilitează comportamentul sexual, dar doze mai mari inhibă erecția peniană. Oxitocina este un hormon secretat de neuroni în circulație. Pe lângă glanda pituitară posterioară, neuronii secretori de oxitocină se mai găsescși în nucleul paraventricular, astfel că oxitocina poate funcționa și ca neurotransmițător. Nivelul sanguin al oxitocinei este crescut în timpul activității sexuale. Calciul este considerat ca fiind al doilea mesager care mediază erecția peniană indusă de oxitocină (48). Nivelurile crescute de prolactină suprimă funcția sexuală, scad reflexul genital și afectează comportamentul sexual. Mecanismul de acțiune al prolactinei este descris ca fiind prin inhibiția activității dopaminergice și scăderea nivelului de testosteron. În plus, prolactina poate avea un efect direct asupra penisului prin efectul contractil pe care îl are asupra musculaturii netede cavernoase (41).

3. Ejacularea precoce–date generale

3.1. Definiție

În anul 2013, Societatea Internațională de Medicină Sexuală (ISSM) a definit ejacularea precoce ca fiind o disfuncție sexuală masculină caracterizată prin ejacularea care are loc întotdeauna sau aproape întotdeauna înainte sau în termen de aproximativ un minut de la penetrarea vaginală, care începe de la primul contact sexual vaginal, aceasta fiind ejacularea precoce primară, sau care prezintă o reducere clinică semnificativă în timpul până la momentul ejaculării, de cele mai multe ori până la aproximativ trei minute sau mai puțin, aceasta fiind ejacularea precoce secundară, adicădobândită (2). Alături de una din situațiile precedente, se mai poate caracteriza și prin incapacitatea de a întârzia ejacularea la fiecare sau aproape la fiecare penetrare vaginală, cu consecințe personale psihice negative, precum stresul, suferința, frustrarea și/sau evitarea intimității sexuale (141), (142).Definiția se aplică atât pentru ejacularea precoce primară, cât și pentru cea secundară, dar este limitată la activitatea sexuală intravaginală, deoarece alte tipuri de contacte sexuale nu sunt la fel de frecvente.

Definiția DSM a ejaculării precoce, publicată în 2013, este în conformitate cu definiția ISSM ce include criteriile precum că timpul de ejaculare după penetrarea intravaginală (IELT –Intravaginal Ejaculatory Latency Time) este de un minut, dar și că persoana în cauză este suferindă. De asemenea, ea cere clinicianului să specifice subtipul, dacă este primară sau secundară, generalizată sau situațională, precum și gradul de severitate al disfuncției (143).

Ejacularea anteportală este termenul aplicat la bărbații care ejaculează înaintea penetrării vaginale și este considerată cea mai gravă formă de ejaculare precoce. Bărbații care suferă de această afecțiune se prezintă la medic atunci când întâmpină dificultăți de procreare (3). Se estimează că între 5% și 20% dinbărbații cu ejaculare precoce primară suferă de ejaculare anteportală (25).

Waldinger a propus două „subtipuri” suplimentare de ejaculare precoce pentru bărbații care sunt stresați privind funcția lor ejaculatorie, dar care nu îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru ejacularea precoce: variable premature ejaculation (VPE) și subjective premature ejaculation (SPE). VPE este caracterizată prin timpul scurt până la ejaculare, care se produce neregulat,alături de senzația pierderii controlului asupra momentului ejaculării. Acest subtip nu este considerat o disfuncție sexuală, ci mai degrabă o variație normală în performanța sexuală (24). SPE este caracterizată prin percepția subiectivă a unui IELT scurt, preocuparea că timpul până la momentul ejaculării este prea scurt, sau prin lipsa de control asupra momentului declanșării reflexului de ejaculare, în condițiile unui IELT aflat în realitate în limite normale sau chiar de durată mai lungă. De asemenea, acești pacienți pot avea o capacitate scăzută de a controla ejacularea, de a o reține, în momentul ejaculării iminente, dar și preocuparea că este vorba despre o altă tulburare mentală (23).

Figura 3.1.-1. Proporția tipurilor de ejaculare precoce.

Preluat din Serefoglu E.C. et al (29).

3.2. Elemente de epidemiologie

Ejacularea precoce a fost recunoscută ca un sindrom de mai bine de 100 de ani. În ciuda acestei istorii lungi, prevalența acestei boli rămâne neclară. Această ambiguitate provine în cea mai mare parte din dificultatea definirii, a ceea ce constituie ejacularea precoce dintr-un punct de vedere clinic relevant (11).

Natura subiectivă a ejaculării precoce împiedică în continuare fiabilitatea studiilor epidemiologice. Fracția mică a populației masculine dispusă să răspundă întrebărilor referitoare la viața lor sexuală nu poate fi reprezentativă pentru o populație mare de bărbați (2). De asemenea, unii bărbați cu ejaculare precoce pot fi reticenți în a raporta această problemă, deoarece își fac griji că vor fi stigmatizați social. În schimb, indivizi sănătoși pot raporta episoade de ejaculare precoce deoarece știu că li se vor oferi stimulente de către cercetători, cred că pot avea beneficii dacă vor participa la un sondaj, sau nu înțeleg gravitatea acestei afecțiuni (15).

Pe lângă dificultățile date de definiții și eșantioane, o altă variabilă de seamă este suferința marcatăprovocată de ejacularea precoce. Numeroase studii au caracterizat ejacularea precoce ca fiind cea mai frecventă disfuncție sexuală masculină, cu o rată de prevalență de 20–30%. Este totuși puțin probabil ca prevalența să fie de 20–30%, dat fiind numărul relativ scăzut de bărbați care se prezintă pentru tratamentul ejaculării precoce (3). În două sondaje realizate online, unul pentru bărbații arabi din Orientul Mijlociu, iar al doilea pentru bărbații americani, 82,6% și respectiv 78% dinparticipanți au raportat un anumit grad de ejaculare precoce(61), (62). Incidența atât de ridicată a ejaculării precoce este justificată de includerea bărbaților cu VPE sau SPE. În studiul realizat în Orientul Mijlociu, doar 15,3% din bărbați au raportat că întotdeauna au ejaculat înainte de a fi dorit, în timp ce 46% și 21% s-au descris ca ejaculând uneori, respectiv aproape mereu, înainte de momentul dorit (54).

Figura 3.2.-1. Incidența ejaculării precoce la nivel mondial.

Preluat de pe „Promescent” <https://www.promescent.com/about-premature-ejaculation/adult-circumcision-premature-ejaculation> (148).

În cadrul studiului din SUA, 78% din bărbați au acuzat un anumit grad de ejaculare precoce, dar numai 14,4% au declarat că mereu sau aproape mereu ejaculează înainte de momentul dorit (117). Studiile privind IELT la bărbații din populația generală, desfășurate în Turcia, SUA, Marea Britanie, Olanda și Spania, au arătat că timpul mediu a fost de 5,4-6,0 minute. În aceste studii, 2,5% din bărbați au avut un IELTde mai puțin de un minut și 6% dinei de mai puțin de două minute. Aceste procente nu sunt în mod necesar echivalente cu prevalența de-a lungul vieții a ejaculării precoce, deoareceevaluarea nu a fost prospectivă și stresul nu a fost evaluat(115), (99). Pe baza acestor date și a definițiilor ISSM privind ejacularea precoce, cu un IELT mediu de aproximativ un minut, prevalența ejaculării precoce pe tot parcursul vieții este puțin probabil să depășească 4% din populația generală (98).Datele epidemiologice indică faptul că aproximativ 5% din bărbați au o latență de ejaculare intravaginală mai scurtă de două minute, demonstrândo prevalență de aproximativ 5% a ejaculării precoce primară și secundară în populația generală (98).Există diferențe semnificative între ratele de prevalență aejaculării precoce în populația generală și în clinică, deoarece majoritatea bărbaților cu ejaculare precoce nu solicită tratament (19). Dintrepacienții care solicită asistență medicală pentru această boală, 36–63% au forma primară și 16–28% pe cea secundară (80), (82).

3.3. Etiologia ejaculării precoce

Primele studii privind ejacularea precoce nu au diferențiat tipulprimardecel secundar. De asemenea, nu au existat criterii obiective pentru ceea ce constituie ejacularea precoce în general. După publicarea definiției ISSMși descrierea tipurilor VPE și SPE, studiile etiologice sunt concepute pentru fiecare formă de boală în parte (79), (88).Ambiguitatea definiției ejaculării precoce a produs o listă diversă de factori etiologici potențiali sau consacrați (10).

Tabel 3.3.-1.Principalele etiologii propuse pentru ejacularea precoce.

Modificat dupa McMahon C.G. et al. (156).

În mod clasic, ejacularea precoce are la bază factori psihologici și interpersonali, precum anxietatea și experiențele sexuale timpurii. Pe parcursul ultimelor două decenii au fost descrise etiologii somatice și neurobiologice, printre care hipersensibilitatea glandului penian, tulburări ale neurotransmisiei centrale serotoninergice, dificultăți erectile, dar și comorbidități,precum prostatita cronică (57), (58), sindromul pelvic dureros cronic (37), (39) și tulburările tiroidiene (20), (22). De asemenea, sunt incriminatealte tratamente medicamentoase prescrise (18), dar și consumul de alcool (38) sau de droguri de recreere. Este de remarcat faptul că niciuna dintre aceste etiologii nu a fost confirmată în studiile la scară largă.

3.4. Neurobiologia ejaculării precoce

Serotonina este neurotransmițătorul de cel mai mare interes în controlul ejaculării. Waldinger și colab. au emis ipoteza că ejacularea precoce primară la om poate fi explicată printr-o hiposensibilitate a receptorilor 5-HT-2C și/sau printr-o hipersensibilitate a receptorilor 5-HT-1A(34). Serotonina întârzie ejacularea, iar bărbații cu neurotransmisia 5–HT scăzută și/sau cu receptorul 5-HT-2C hiposensibil au pragul de ejaculare scăzut (35), (49). Această ipoteză etiologică a ejaculării precoce primare poate explica doar 2–5% din cazurile de boală în populația generală. Dopamina și oxitocina au un rol important în ejaculare. Elementele de biologie ale acestor neurotransmițători în relația cu ejacularea nu sunt clarificate, dar în studiile pe animale ambele par să aibă un efect stimulator asupra ejaculării (41), (47), (48). Neuronii spinotalamici lombari au un rol esențial în ejaculare (42), (43) deoarece activeaza neuronii motori somatici si autonomi din maduva spinarii toraco-lombara si lombo-sacrata in momentul cand sistemul nervos central este stimulat peste pragul ejaculator. Aceasta activare ordonata declanseaza faza de expulzie din cadrul reflexului ejaculator avand ca rezultat contractia succesiva coerenta a sfincterului vezical, muschiului sfincter uretral extern si ale celor bulbospongios si perineali.

3.5. Genetica ejaculării precoce

Variațiile genetice descrise în literatura de specialitatepot diferenția factorii neurobiologici asociați cu ejacularea precoce. Există studii de prevalență familială pentru cauza genetică a ejaculării precoce primare, 80% dinrudele de gradul I ale pacienților examinați având, de asemenea, boala(10). Polimorfismul genei pentru proteina transportoare de serotonină, 5-HTTLPR, a fost evaluat în asociere cu durata IELT la pacienții cu și fără ejaculare precoce, în mai multe studii clinice. În funcție de tipurile de alele ale pacientului, lungi sau scurte, la nivelul fantei sinaptice sunt active proteine transportoare mai mult sau mai puțin eficiente Astfel, pacienții cu alele lungi au un nivel mai scăzut al serotoninei sinaptice și, în consecință, intervale IELT mai mici. Studiile realizate pe această temă au obținut rezultate contradictorii(103), (104), (109), (110).

Alte studii clinice au evaluat implicarea genei DAT–1, care codifică proteina transportoare de dopamină, în etiologia ejaculării precoce (107), (108). Unele studii, efectuate în special pe gemenii de sex masculin, au investigat polimorfismul genelor pentru receptorii de serotonină, oxitocină și/sau vasopresină.

Dovezile actuale sugerează că polimorfismul genetic individual exercită un efect minor asupra IELT, dar datele sunt insuficiente și controversate (105), (106).

3.6. Probleme psihologice, sociale și de self-respect

Factorii psihologici și interpersonali pot declanșa, întreține sau agrava ejacularea precoce. Aceștia pot fiindividuali, cum sunt imaginea asupra propriului corp, depresia și anxietatea (83), (84), personali, precumabuzul sexual și atitudinea față de sex dezvoltată în copilărie (66), (67)și relaționali, cum sunt scăderea intimității și conflictele cu partenerul de viață (75), (76).Factorii personali și de dezvoltare sunt responsabili de favorizarea apariției clinicea ejaculării precoce, dar sunt necesari și alți factori secundari pentru dezvoltarea bolii (73), (74). Factorii psihologici pot cauza ejacularea precoce, sau viceversa. Probabil că pentru mulți bărbați relația este reciprocă, fie când ejacularea precoce cauzează exacerbarea unui factor psihologic, fie invers. De exemplu, anxietatea de performanță poate duce la ejaculare precoce, care la rândul ei exacerbează și mai mult anxietatea inițială (72). Unii bărbați care au ejaculare precoce sunt reticenți în a raporta această problemă, deoarece se tem că vor fi stigmatizați social (78).

Bărbații cu ejaculare precoce au frecvent dificultăți personale mai mari decât cei sănătoși și, de asemenea, partenerele lor au descris mai des probleme în relație față de restul populației generale (77). Acești bolnavi simt că își dezamăgesc partenerele și consideră că ar fi avut o calitate mai bună a relației dacă nu ar fi avut ejaculare precoce (75), (76).Studiile observaționale care prezintă consecințele ejaculării precoce asupra factorului psihosocial, a calității vieții partenerului, a lui însuși și a relației, au confirmat constant un nivel ridicat al stresului la bărbații cu ejaculare precoce și la partenerele lor (71), (72). Bărbații cu ejaculare precoce au o stimă de sine mult mai micăfață de ceilalți (74) și o treime dintre ei au raportat anxietate față de raporturile sexuale (71). Impactul negativ al ejaculării precoce la pacienții care nu au partenere este mai mare decât la cei implicați într-o relație, deoarece aceștia consideră boala lor drept o barieră în implicarea într-o relație (72), (73).

Figura 3.6.-1. Comparație între intervalul normal până la ejaculare și cel din ejacularea precoce.

Preluat de pe „www.sustinexprematureejaculation.com” http://www.sustinexprematureejaculation.com/what_is_premature_ejaculation.asp. (152)

Atât bărbații, cât și partenerele lor, prezintă efectenegative, dificultățiinterpersonale, precum și o reducere globală a calității vieții legate de ejacularea precoce (96), (98). Există dovezi ale impactului negativ al bolii asupra sexualității partenerei. Acest lucru a fost confirmat în mai multe studii epidemiologice în care ejacularea precoce a fost corelată cu disfuncția sexuală feminină, cândraporturile sexuale nu sunt plăcute, dorite, excitante, dar și cu lipsa orgasmului șiprezența unei satisfacții sexuale scăzute (75),(76), (89). Pe de altă parte, disfuncția sexuală feminină crește riscul partenerului de a avea ejaculare precoce (68), (87).

4. Diagnosticul ejaculării precoce

4.1. Protocolul de diagnostic al ejaculării precoce

4.1.1. Anamneza

Diagnosticul de ejaculare precoce se bazează pe istoricul medical și sexual al pacientului. Medicul trebuie să diferențieze forma primară de cea secundară de boală și să stabileascăcaracterul ocazional, dacă se întâmplădoar în anumite condiții sau cu o anumită parteneră, sau permanent al bolii. Trebuie acordată o atenție specială la durata timpului de ejaculare, la gradul de stimulare sexuală, la impactul asupra activității sexuale, precum și la consumul de medicamente sau de droguri (141), (142). De asemenea, este important să se distingă ejacularea precoce de disfuncția erectilă (36), (65), dar și să se identifice boli asociate, importante pentru diagnostic și tratament, precum prostatitele cronice (58), (59), hipotiroidismul și bolile psihice (144), (16), (18). Numeroși pacienți cu disfuncție erectilă (DE) dezvoltă ejaculare precoce (EP) secundară dincauza anxietățiidate de dificultățile în atingerea și menținerea erecției. În plus, unii pacienți nu sunt conștienți de faptul că pierderea erecției după ejaculare este normală și se pot plânge în mod eronat de DE, în timp ce problema reală este EP (69), (70), (113).

Există mai multe definiții suprapuse ale EP, cu patru factori comuni, rezultând un diagnostic multidimensional. Aceștia țin cont de timpul de latență intravaginală până la momentul ejaculării (IELT), de controlul perceput de pacient asupra momentului declanșării reflexului de ejaculare, de impactul bolii asupra pacientului,evaluat prin starea de anxietate și stres, dar și de dificultățile interpersonale determinate de ejacularea precoce (143), (9), (12), (13).

4.1.1.1. Antecedentele sexuale

Medicul trebuie să solicite informații despre relațiile sexuale din trecut și desprecele actuale, dar și despre starea emoțională actuală, debutul și durata EP, consulturi anterioare și eventuale tratamente. Trebuie făcută o descriere amănunțită cu privire la IELT (81), precum și asupra problemelor legate de excitație, ejaculare și orgasm. Se vor aplica chestionare precum Indicele de Ejaculare Precoce (IPE), care vor facilita obținerea de informații privind funcția erectilă, orgasmul, dorința sexuală, ejacularea, contactul sexual și satisfacția generală, precum și cele legate de impactul anumitor tratamente specifice (144), (14), (16).

În vederea obținerii tuturor datelor clinice necesare în mod corect și complet, o anamneză atentă durează aproximativ 50 de minute.

4.1.2. Examenul fizic

Figura 4.1.2.-1.Abordarea pacientului cu ejaculare precoce.

Preluat din Colpi G. Et al (144).

Medicul trebuie să insiste asupra examenului aparatelor genitourinar, endocrin, cardiovascular și al sistemului nervos. În EP primară, un examen fizic este recomandabil, dar nu obligatoriu. Unii pacienți consideră liniștitor examenul fizic realizat de un medic. La EP secundară, examenul fizic este recomandabil dar, de asemenea, nu este obligatoriu. Scopul unui examen fizic la pacienții cu EP secundară este acela de a evalua comorbiditățile, factorii de risc și etiologiile (63), (64).

4.2. Timpul de latență al ejaculării intravaginale (IELT)

Doar utilizarea IELT nu este suficientă pentru a defini EP, deoarece valoarea saeste semnificativă pentru controlul asupra ejaculării, dar nu evaluează stresul personal privind ejacularea sau satisfacția actului sexual. În plus, controlul perceput asupra ejaculării are un efect direct în ceea ce privește stresul, dar și satisfacția actului sexual (8), (21), (81).

Cronometrul pentru măsurarea latenței ejaculării este utilizat în studiile clinice și observaționale pentru EP, dar nu și în managementul clinic al bolii, în pofida avantajuluiunei măsurători obiective, deoarece utilizarea sa reduce plăcerea sexuală șispontaneitatea. Pe de altă parte, pentru pacienții care conștientizează boala și solicită asistență medicală și tratament, mai multe studii au indicat faptul că pacientul și partenera saraportează subiectiv un timp de latență intravaginală, corelat cu cel măsurat obiectiv cu cronometrul (8), (21).

În timp ce IELT este un instrument obiectiv de evaluare a ejaculării precoce, un studiu recent a arătat că satisfacția sexuală și stresul sunt corelate mai mult cu sentimentul de control decât cu IELT auto-raportat (74).

4.3. Chestionare de evaluare a ejaculării precoce

Recomandările pentru diagnosticul EP prevăd utilizarea chestionarelor validate și cronometrarea IELT. Aceste măsuri sunt relativ noi și au fost concepute în primul rând pentru a fi utilizate ca instrumente de cercetare. Ele pot fi folositoare și pentru evaluarea clinică sau în screening.

Există mai multe chestionare pentru evaluarea EP primare și secundare testate psihometric și validate. Profilul EP (PEP) și Indicele de EP (IPE) îndeplinesc cele mai multe dintre criteriile de dezvoltare și de testare. Al treilea procedeu de diagnostic (PEDT) este disponibil pentru practica clinică, dar are o bază de date modestă (141), (85), (86). În funcție de nevoia specifică, PEP sau IPE continuă să fie măsurătorile preferate de chestionare pentru evaluarea EP primare și secundare, mai ales când se monitorizează răspunsul la tratament. În general, aceste măsuri pot servi ca adjuvanți utili, dar nu ar trebui să înlocuiască istoricul sexual detaliat efectuat de către un medic cu competență în domeniu.

Tabel 4.3.-1.Descrierea chestionarelor validate pentru diagnosticul ejaculării precoce.

Preluat din Althof S. Et al. (145).

5. Opțiuni terapeutice în abordarea ejaculării precoce

Strategia de tratament pentru pacientul cu EP constă în stabilirea etiologiei bolii și tratarea acesteia, nu doar a EP izolate. EP poate fi asociată cu o serie de factori modificabili sau reversibili, inclusiv stilul de viață sau medicația prescrisă. Acești factori pot fi modificați, fie înainte, fie concomitent cu tratamentul EP, prin terapii specifice. Cei mai mulți bărbați vor primi terapii care nu sunt îndreptate împotriva cauzei. Se va concepe astfel o strategie de tratament care depinde de eficacitate, siguranță, invazivitate, cost și de preferința pacientului (144), (16).

5.1. Psihoterapia

Psihoterapia pentru bărbații și cuplurile care suferă de EP este centrata pe două obiective carora se adreseaza pentru a ameliora suferinta produsa de aceasta boala. În primul rând, scopul intervențiilor psihologice este de a ajuta bărbații să dezvolte abilități sexuale care să le permită întârzierea ejaculării, creșterea gradului de încredere în sine și diminuarea anxietății. Al doilea obiectiv se concentrează pe rezolvarea problemelor psihologice și interpersonale care pot fi precipitate, menținute, ca urmare a simptomelor EP pentru bărbat, parteneră și cuplu (133). Tratamentul poate fi furnizat individual, în cuplu sau în grup. Din păcate, majoritatea studiilor despre tratamentul psihoterapeutic al EP au rezultate neconcludente. Cele mai multe studii au fost realizate pe cohorte mici și mijlocii care au primit intervenții psihologice diferite, fără o post-urmărire. În plus, criteriile de includere utilizate de aceste studii au variat considerabil și au inclus bărbați care nu corespund definiției ISSM a EP.

Există mai multe tehnici sexuale concepute pentru tratamentul ejaculării precoce. Acestea se bazează pe fiziologia reflexului de ejaculare a cărui cale eferentă este asigurată de neuronii motori somatici și autonomi localizați la nivelul măduvei spinării toraco-lombare și lombo-sacrate. În momentul când sistemul nervos central este stimulat peste pragul necesar, acești neuroni declanșează ejacularea. Tehnicile sexuale au scopul de a crește controlul pacientului asupra ejaculării prin identificarea momentului premergător declanșării acestui reflex și amânarea sa prin reducerea sau modularea cantității și intensității stimulilor aferenți sistemului nervos central în timpul actului sexual (132), (135). O astfel de metodă recomandă pacienților să își concentreze atenția asupra unei ținte distinctă de actul sexual. Pe lângă dificultatea intrinsecă evidentă în a aplica consecvent această metodă, abordarea este relativ ineficientă și grevată de scăderea comfortului și mulțumirii ambilor parteneri (89).O altătehnică sexuală presupune penetrarea vaginală cu viteză mult redusă și cu retragerea completă a penisului (87). De asemenea, se recomandă utilizarea mai multor prezervative simultan pentru a reduce cantitatea de stimuli aferenți în timpul intromisiunii. Această tehnică este riscantă din punct de vedere al siguranței contracepției, deoarece prezervativele se pot rupe datorită frecării crescute (68).

Psihoterapia trebuie solicitată de către bărbații cu SPE, care au valori IELT în limite normale, dar care sunt preocupați de controlul asupra ejaculării, și mai puțin de bărbații cu VPE, care au ejaculare rapidă neregulată și sentimentul că nu dețin controlul asupra ejaculării (87), (89).

5.2. Tehnici comportamentale

Terapiile comportamentale utilizate cel mai frecvent sunt tehnicile „stop-start” și „squeeze”. Ambele au fost concepute pentru a ajuta bărbații să recunoască nivelele proprii de excitare. Aceste metode au fost propuse de Masters și Johnson, inițial sub forma tehnicii stoarcerii, apoi sub cea „stop–start”, mai ușor de aplicat. Prima are la bază suprimarea reflexului de ejaculare înainte ca pacientul să atingă pragul liminal de stimulare al sistemului nervos central. Aceasta presupune exercitarea unei compresii ferme, de scurtă durată, la nivelul șanțului balano-prepuțial, în momentul identificat de pacient, din experiență, ca fiind premergător ejaculării (66). Datorită dificultății practice, autorii au descris ulterior metoda „stop-start”, care presupune dobândirea de către pacient a cunoașterii, apoi a controluluiasupra excitabilității și dinamicii ejaculării. Bărbații dobândesc aptitudini pentru a identifica capacitatea proprie de excitare printr-o serie graduală de exerciții, începând cu autostimularea, urmată de stimularea cu mâna partenerei, apoi actul sexual static și, în final, tehnica de penetrare „stop-start”. Acest proces se pare că ar conduce treptat la o creștere a IELT, precum și a încrederii în sine, deși există puține studii care să susțină această afirmație (132), (135). Studiile necontrolate legate de tehnica „de stoarcere” (squeeze technique) au raportat o rată de eșec de 2,2% imediat după tratament și de 2,7% după 5 ani de tratament. Alte studii au constatat rate de succes cuprinse între 60% și 90%(96), (97).

5.3. Tratamentul farmacologic

Mai multe forme de farmacoterapie au fost utilizate în tratamentul EP. Acestea includ utilizarea de anestezice locale (120), (121), inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) (111), (116), (119), tramadol(100), inhibitori ai 5-fosfodiesterazei (PDE5i) (60), (101) și α-blocante adrenergice (102). Utilizarea anestezicelor locale, cum ar fi lidocaina, prilocaina sau benzocaina, singure sau în asociere, pentru a diminua sensibilitatea glandului, este cel mai vechi tratament farmacologic cunoscut pentru EP. Introducerea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), printre careparoxetina, sertralina, fluoxetina, citalopram, precum și a antidepresivelor triciclice (TCA), cum ar ficlomipramina, au revoluționat tratamentul EP. Aceste medicamente blochează recaptarea axonală a serotoninei din fanta sinaptică aneuronilor serotoninergici centrali de către transportorii 5-HT, rezultând îmbunătățirea neurotransmisiei 5-HT și stimularea membranei receptorilor postsinaptici 5-HT (111),(112).

5.3.1. Anestezicele locale

Anestezicele locale acționează local asupra structurilor nervoase, reducând procesele de excitație-conducere prin stabilizarea membranei neuronale, cu ridicarea consecutivă a pragului excitabilității și împiedicarea depolarizării. Aceste substanțe blochează impulsurile nervoase prin scăderea permeabilității membranei celulare neuronale la ionii de sodiu. Anestezicele locale se folosesc pentru anestezie de suprafață, anestezie prin infiltrație sau anestezie de conducere. Cea prin infiltrație se realizează prin injectarea strat cu strat a soluției anestezice. Anestezia de conducere presupune injectarea substanței în vecinătatea unei structuri nervoase. Cea de suprafață constă în aplicarea anestezicului pe tegumente sau mucoase. Efectul asupra tegumentului intact este nul, substanțele fiind active numai în regiunile cu leziuni. Asupra mucoaselor acționează prin difuzie până la nivelul terminațiilor nervoase senzitive, dar fără interesarea țesutului submucos (120).După potența de acțiune, există anestezice locale cu potență mare, medie și mică. Lidocaina și prilocaina aparțin celei de-a doua categorii. Lidocaina este eficientă în 4 minute de la administrarea pe mucoase, efectul durând 45 de minute. Aceasta determină relativ frecvent efecte adverse precum amețeală și greață.Nu se administrează celor cu alergie la lidocaină sau la alte anestezice amidice, celor cu insuficiență cardiacă saubloc atrio-ventricular de grad III. În cazul celor cu infarct miocardic recent și al celor cu insuficiență hepatică, se administrează doze reduse (121).Prilocaina intră mai lent în acțiune, dar efectul anestezic local se menține pentru 2 ore. Are efect vasoconstrictor intrinsec și nu necesită adăugarea unui vasoconstrictor de tipul adrenalinei. Are o toxicitate redusă asupra sistemului nervos central, provocând uneori somnolență.Se administrează în cantitate redusă pacienților cu insuficiență cardiacă și pulmonară, deoarece din metabolizarea sa rezultă ortotoluidina, care determină methemoglobinemie. Pentru această complicație există tratament intravenos cu soluții de albastru de metilen sau acid ascorbic.

Aceste anestezice locale sunt disponibile sub formă de gel, cremă sau spray. Cremele și gelurile necesită asocierea prezervativului în vederea evitării transmiterii efectului anestezic la parteneră. Spray-urile sunt superioare din acest punct de vedere, deoarece au absorbție imediată și nu prezintă risc anestezic pentru parteneră (122). Diminuarea sensibilității glandului poate inhiba reflexul arcului spinal responsabil pentru ejaculare. Spray-ul cu lidocaină sau prilocaină aplicat pe penis cu 5 minute înaintea actului sexual determină creșterea de 6,3 ori a IELT, dar și îmbunătățirea controlului și a satisfacției sexuale. Aceleași studii au descris rare cazuri de anesteziere a penisului și de transfer al efectului anestezic la parteneră (120), (121), (122). Anestezicele locale nu sunt aprobate pentru tratamentul la cerere al ejaculării precoce.

5.3.2. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) și antidepresivele triciclice (TCA)

EP poate fi tratată la cerere cu singurul SSRI aprobat, dapoxetina. Alte medicamente din aceeasi clasa, precum clomipramina, paroxetina, sertralina și fluoxetina nu au inca aprobare pentru tratametul oral, la cerere, al ejacularii precoce. De asemenea, terapia medicamentoasa zilnicz cu paroxetina, clomipramina, sertralina, fluoxetina și citalopramul administrarezilnicănu este inca aprobata (110), (118).

Dapoxetina este aprobată pentru tratamentul EP în peste 50 de țări din întreaga lume. Are acțiune rapidă și un timp de înjumătățire scurt, cu un profil farmacocinetic potrivit tratamentului la cerere a EP. Nu au fost descrise interacțiuni ale dapoxetinei cu alte substanțe medicamentoase, nici măcar cu inhibitori ai fosfodiesterazei (116), (119). În studiile clinice randomizate, dapoxetina în doze de 30 mg sau de 60 mg, administrată cu 2-3 ore înaintea actului sexual, este mai eficace decât placebo încă de la prima doză, rezultând în creșterea IELT, a controlului asupra momentului ejaculării, diminuarea stresului și creșterea satisfacției (109), (110). Dapoxetina s-a dovedit eficace atât pentru EP primară, cât și pentru cea secundară, și a avut un efect similar și pentru bărbații cu EP și DE concomitentă tratați cu inhibitori de 5-fosfodiesterază(105), (106). Reacțiile adverse nu au fost frecvente, acestea incluzând greață, diaree, cefalee și amețeli. Nu a existat creșterea riscului de ideație suicidală sau simptome de sevraj la întreruperea bruscă a tratamentului cu dapoxetină (114), (118).

5.3.3. Tratamentul neaprobat (off-label) cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) și antidepresive triciclice (TCA)

Tratamentul zilnic cu paroxetină 10-40 mg, clomipramină 12,5–50 mg, sertralină 50–200 mg, fluoxetină 20–40 mg sau citalopram 20–40 mg este, de obicei, eficient în întârzierea ejaculării. O meta–analiză a datelor publicate sugerează faptul că paroxetina exercită cea mai puternică întârziere a ejaculării, crescând IELT de 8,8 ori față de valoarea inițială (118). Întârzierea ejaculării apare, de obicei, după 5–10 zile de la începerea tratamentului, dar efectul terapeutic complet poate necesita 2–3 săptămâni de tratament și este deseori susținut în timpul utilizării pe termen lung (110), (112). Efectele adverse sunt de obicei minore, încep în prima săptămână de tratament și pot dispărea treptat sau în decurs de 2–3 săptămâni. Acestea includ astenie fizică, greață ușoară, diaree sau transpirații profuze (114). SSRI pot afecta motilitatea spermatozoizilor, determinând infertilitate (25). Efectele adverse neurocognitive includ agitație psihomotorie, hipomanie, la un număr mic de pacienți, iar tratamentul cu SSRI este interziscelor cu depresie bipolară (118).Analiza sistematică a studiilor clinice randomizate asupra controlului antidepresiv la pacienții cu depresii și/sau tulburări de anxietate indică o creștere mică a riscului de ideație suicidală sau de tentative de suicid în rândul tinerilor (24), dar nu și la adulți (23), iar acesta nu este prezent la pacienții fără depresie, dar care suferă de EP (118). Tratamentul cu SSRI la adolescenții sub 18 ani cu EP și la bărbații cu EP, care suferă concomitent detulburare depresivă și idei suicidale, trebuie administrat prudent șiaceștia trebuie avertizați să evite încetarea bruscă a tratamentului, datorită riscului apariției de sevraj la SSRI(114).Administrarea la cerere a clomipraminei, paroxetinei, sertralinei și fluoxetinei, cu 3–6 ore înaintea actului sexual, este bine tolerată, dar mai ineficientă decât tratamentul zilnic. Tratamentul la cerere poate fi combinat cu un tratament zilnic cu doze mai mici. Pacienții sunt adesea reticenți în a începe tratamentul cu SSRI cu indicație neaprobată pentru EP. Unii refuză să ia dapoxetină, iaralții renunță la tratament în primul an, fie datorită reticenței față de tratamentul antidepresiv, fie datorită rezultatelor sub așteptări sau costurilor ridicate (106), (108), (110).

5.3.4.Inhibitorii de 5–fosfodiesterază (PDE5i)

Inhibitorii de 5–fosfodiesterază, sildenafil, tadalafil și verdanafil, sunt eficienți pentru tratamentul DE. Mai mulți autori au raportat utilizarea inhibitorilor de 5-fosfodiesterază, singuri sau în combinație cu SSRI, ca tratament pentru EP (124), (125). Analizele sistematice nu au demonstrat, însă, eficacitatea PDE5i în tratamentul EP, cu excepția bărbaților tratați pentru EPcare au concomitent și DE (60), (110). Tratamentul EP primare cu PDE5i la bărbații cu funcție erectilă normală nu este aprobat.

5.3.5.Alte tratamente farmacologice

Tramadolul nu este aprobatpentru tratarea EP. Metabolitul său principal, M1, are o afinitate de 200 de ori mai mare pentru receptorul opioid µ. Datorită timpului său lung de înjumătățire,de 6 ore, alături de cel al metabolitului M1, care este de 9ore, pacienții vor avea un risc mai scăzut să dezvolte dependență, comparativ cu alți agoniști ai receptorilor opioizi µ. Aceste proprietăți farmacocinetice impun ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Eficacitatea tramadolului poate fi consecutivă efectelor anestezice și antinociceptive, darmecanismul de acțiune nu este complet elucidat. Mai multe studii au demonstrat îmbunătățirea IELT sub tratament zilnic sau la cerere cu tramadol. Rezultatele unor studii aratăo creștere a IELT de la 20la 120 de secunde, de aproximativ 6 ori, alături de creșterea satisfacției, întimpul tratamentului cu tramadol (100). În schimb, alte studii au arătat că această creștere diminuă în timp, IELT rămânând, totuși, de patru ori mai mare decât înaintea tratamentului (103), (104). Creșterea duratei IELT în timpul tratamentului cu tramadol este dependentă de doza administrată, câștigul fiind de 5, 8 și 12 ori, pentru dozele de 25, 50, respectiv 100 mg, administrate cu 3 ore înaintea actului sexual (100), (103). Tramadolul poate fi o opțiune eficientă pentru tratarea EP. Cu toate acestea, din cauza riscului mare de reacții adverse și de dependență, el trebuie luat în considerare doar în cazul în care alte tratamente au eșuat. Nu se administrează alături de SSRI, deoarece crește riscul de sindrom serotoninergic, cu potențial letal (114), (118).

S-a demonstrat că oxitocina scurtează latența de ejaculare și perioada refractară post–ejaculare la injectarea în ventriculul cerebral, dar și la administrarea sistemică la șobolanii masculi(100). Alte studii au arătat că introducerea în SNC a unui antagonist selectiv al receptorilor de oxitocină inhibă comportamentul sexual și ejacularea la șobolanii masculi, cu o eficacitate dependentă de doză, dar administrarea sistemică nu produce o schimbare semnificativă (35), (41). Ultimele studii demonstrează că noii antagoniști de oxitocină non-peptidici, foarte selectivi, inhibă ejacularea, atât la administrarea periferică, cât și centrală. Astfel, blocarea receptorilor centrali de oxitocină cu un antagonist foarte selectiv este un tratament promițător pentru EP. Aceste descoperiri arată un rol potențial al medicamentelor antioxitocină în tratarea EP(47), (48).

Studiile umanenu au demonstrat încă eficiența antagoniștilor de oxitocină în îmbunătățirea IELT (109), (110).

Tabel 5.2.5.-1. Terapiile disponibile pentru tratamentul ejaculării precoce.

Preluat din Althof S.E. (141).

5.3. Terapii invazive

5.3.1. Crioablația și neuromodulația nervului penian dorsal

Ablația și modularea nervului penian dorsal, principala cale somato-senzorială eferentă a penisului, a fost evaluată ca tratament pentru EP. Ablația percutană cu radiofrecvență (RFA) a nervilor penieni dorsali, bilateral, determină o creștere a IELT de la 20 la 140 de secunde(123). Neuromodulația nervului penian dorsal este o procedură invazivă și ireversibilă care determină creșterea IELT (127). Aceste proceduri încă nu sunt standardizate și încă nu sunt aprobate (128).

Figura 5.3.1.-1. Ablația percutană cu radiofrecvență a nervului penian dorsal.

Aplicarea impulsurilor de radiofrecvență asupra nervului penian dorsal.

Preluat din Seref Basal et al (158).

5.3.2. Injectarea intracavernoasă pentru ejacularea precoce

Puține studii au analizat eficiența injectării intracavernoase a medicamentelorvasoactive în tratamentul EP. Majoritatea au prezentat doar rezultatele evaluării subiective efectuate de pacienți și de partenerele lor, nu și evoluția duratei IELT (129). Aceste proceduri nu sunt aprobate pentru tratamentul ejaculării precoce (131).

Tabel 5.3.2.-1. Terapii propuse pentru injectarea intracavernoasă în tratamentul ejaculării precoce.

Preluat din Serefoglu E.C. et al. (131).

5.3.3. Acupunctura

Tratamentul ejaculării precocecu ședințe de acupuncturăde două ori pe săptămână determină creșterea valorii IELT, dar în mai mică măsură față de tratamentul medicamentos, întrucât, în primul caz, valorile sunt de 65 s, iar sub terapie farmacologică ajung la 85 s (130). Această terapie nu este aprobată pentru tratamentul ejaculării precoce.

5.4. Tratamentul farmacologic combinat cu cel psihologic

Combinarea intervențiilor medicale cu cele psihologice crește beneficiul ambelor terapii și oferă pacienților o ameliorare mai rapidă a simptomelor. În toate studiile publicate, terapia combinată a fost superioară farmacoterapiei individuale, din punct de vedere al eficienței evaluate prin valorile IELT, darșicu ajutorulchestionarelor (73), (74). Tratamentele psihologice sunt eficiente și necesare, alături de cele farmacologice, pentru factorii care țin de pacient,cum sunt anxietatea de performanță sexuală și încrederea în sine (71), (72), cei care țin de parteneră, precumdisfuncția sexuală (75), (77), dar și pentrufactorii relaționali, cum sunt conflictele și lipsa de comunicare (76), (132). Aceste terapii sunt utile și pentru factorii sexuali, precum satisfacția sexuală (89), (133), dar și pentru cei contextuali, cum este stresul (66), (89). Combinarea unei abordări medicale cu una psihologică poate fi extrem de utilă, în special la bărbații cu EP secundară, unde există o problemă psihologică evidentă (96), (97), dar și la cei cu EP primară, unde problemele individuale sau de cuplu intervin în tratamentul medical și succesul terapiei (68), (87). De asemenea, la bărbații cu EP și DE concomitentă, terapia combinată poate fi de ajutor pentru a gestiona aspectele psihosociale ale acestor disfuncții sexuale (65), (113), (135).

5.5. Terapii de viitor

Într-un studiu pe cobai, un SSRI puternic, administrat oral și intravenos,a inhibat potent ejacularea mediată de para–cloroamfetamină și de meta–clorofenilpiperazină(64). Într-un alt studiu pe cobai, administrarea aceleiași substanțe în mușchiul bulbospongios a dus la inhibarea fazei de expulzie, prin modificarea activității acestuia, dar și la întârzierea fazei de emisie, prin blocarea creșterii presiunii în vezicula seminală (103). Difenilmetil sulfinil–2–acetamida este un medicament utilizat în tratamentul narcolepsiei, care determină întârzierea marcată a ejaculării la cobai, după administrarea orală (118). Mușchiul bulbospongios are un rol esențial în realizarea fazei de expulzie a ejaculării, scăderea activității sale contractile prin injecții cu toxină botulinică putând fi utilă în tratamentul EP. Un studiu pe cobai a demonstrat că injecția cu toxina botulinică A (0,5–1U/ml) în mușchiul bulbospongios a crescut semnificativ latența ejaculării la șobolanii masculi (129).

II. Partea specială

2.1.Introducere

În mod normal, reflexul ejaculator se declanșează după 6,5 minute din momentul începerii penetrării vaginale. Ejacularea precoce determină scăderea încrederii în sine a bolnavului si anxietate, fiind o sursă de tensiune pentru relația de cuplu (73), (77). Aceasta afectează puternic atât calitatea relației interumane, cât și pe cea a vieții sexuale, astfel că diagnosticarea timpurie și tratarea eficientă ameliorează simțitor calitatea vieții pacienților (71).

Diagnosticul de ejaculare precoce se stabilește în urma unei consultații la medicul urolog, după anamnezăși examen clinic. Medicul evaluează intervalul de timp de latență intravaginală, gradul de control asupra momentului declanșării reflexului ejaculator, impactul afecțiunii asupra calității vieții pacientului, dar și a cuplului. În final, pacientul primește recomandările și tratamentul adecvate bolii sale (141), (142).

AEU a stabilit o serie de principii generale pentru diagnosticul ejaculării precoce.

Tabel 2.1.-1. Recomandări de diagnostic și tratament pentru ejacularea precoce.

Preluat din ghidul AEU (141); NE= nivel de evidență, GR= grad de recomandare.

Diagnosticul de ejaculare precoce se stabilește prin anamneză și examen clinic; examenele paraclinice nu se efectuează decâtdacăsunt necesare pentru a confirma saua infirma o anumită suspiciune clinică. Examenul clinic identifică prezența altor patologii ale pacientului; de asemenea, evidențiazăasocierea unei eventuale tulburări de erecție. Anamneza și istoricul pacientului permit clasificarea ejaculării precoce în primară și secundară. De asemenea, stabilesc impactul asupra calității vieții personale și de cuplu. În cazul pacienților care nu sunt incluși în studii clinice nu este necesară utilizarea cronometrului pentru determinarea exactă a timpului de latență intravaginală (IELT), acesta fiind evaluat subiectiv de către pacientși partenera sa,cu valori apropiate de cele cronometrate (141), (142), (143).

2.1.1. Scopul lucrării

Studierea ejaculării precoce este dificilă, deoarece metodele de abordare sunt diferite. De asemenea, se folosesc mai multe definiții ale bolii, precum și metode variate de determinare a timpului de latență intravaginală. O altă problemă o reprezintă variabilitatea stimulului sexual, în prezent tratamentele aprobate fiind validate doar pentru penetrarea vaginală. Pentru celelalte tipuri de raporturi sexuale mai rar întâlnite există mult mai puține studii clinice, dar fără metode validate de diagnostic și fără vreun tratament aprobat (141), (142).De asemenea, timpul de latență intravaginalăeste dificil de măsurat cu acuratețe. Evaluarea exactă a IELT este obligatorie în toate studiile clinice, dar în practica medicală curentă acesta este doar estimat, atât de către pacient, câtși de partenera sa (81). Pe de altă parte, anamneza pacienților cu ejaculare precoce folosește ca mijloace de diagnostic chestionare validate în numeroase populații, care evaluează parametrii subiectivi, această metodă determinând o inflație inerentă a numărului de pacienți bolnavi prin includerea unor bărbați sănătoși (85), (86), (83), (84). Acest aspect poate fi compensat prin validarea unor mijloace noi de diagnostic care să grupeze cele mai reprezentative întrebări conținute în chestionarele deja consacrate.

Această lucrare este realizată pentru a prezenta actualități de diagnostic și tratament în ejacularea precoce.

2.1.2. Obiectivele lucrării

Prezentarea recomandărilor pentru diagnosticul ejaculării precoce ale AEU valabile în România.

Prezentarea metodelor de tratament aprobate în România și în țările Uniunii Europene pentru ejacularea precoce.

Prezentarea metodelor de tratament presupus eficace, dar neaprobate în țările Uniunii Europene, pentru ejacularea precoce.

2.2. Descrierea studiului

Acesta este un studiu de tip descriptiv. Înrolarea pacienților s-a făcut voluntar, după semnarea unui Formular de consimțământ al pacientului informat (Anexa 1). Aceste proceduri au avut loc în perioada 2014-2015. Au fost incluși 15 pacienți cu ejaculare precoce din județele Ilfov, Ialomița, Slobozia, Călărași și din municipiul București. Toți pacienții incluși în studiu se aflau la prima prezentare la medicul urolog pentru o disfuncție sexuală, chiar dacă unii dintre ei au solicitat anteriorși au aplicat, cu rezultate diferite, alte abordări curative pentru ejacularea precoce.

Acest studiu s-a desfășurat pe durata unui an și a inclus o evaluare inițială, în momentul înrolării în studiu, cu stabilirea diagnosticului de ejaculare precoce și instituirea unui tratament farmacologic aplicabil la nevoie, cu 2-3 oreînainte de momentul estimat al actului sexual, folosind 60 mg dapoxetină. Au urmat apoi încă patru evaluări succesive la intervale de câte trei luni, informațiile acumulate la fiecare vizită medicală fiind consemnate în fișa individuală a pacientului și în baza de date a studiului. În momentul înrolării în studiu, toți pacienții au fost informați complet, în termeni pe care i-au înțeles, cu privire la studiul la care urmau să participe, iar aceștia au semnat un Formular de consimțământ al pacientului informat. Atât la prima ocazie, cât și la fiecare vizită medicală programată pe parcursul desfășurării studiului, toți pacienții au fost evaluați în clinica de Urologie a Spitalului Universitar de Urgență „Sfântul Ioan” din București, de către un medic urolog, atât printr-un examen fizic detaliat, cât și anamnestic, cu ajutorul unor chestionare standardizate, aplicate verbal. Datele rezultate au fost introduse în baza de date a acestui studiu.

Pentru a asigura obiectivitatea colectării datelor, toți pacienții posibil participanți la studiu au primit, la momentul prezentării în clinică, un material informativ cu privire la disfuncția sexuală masculină, la scopul și obiectivele studiului și la modul său de implementare. Dacă pacienții eligibili de participare și-au exprimat disponibilitatea de a fi înrolați în studiu, după consultul medical pentru care s-au prezentat în clinică, medicul urolog a efectuat și o evaluare anamnestică a disfuncției sexuale. În acest sens, dacă pacientul nu a inițiat el însuși discuția până în acel moment, întrebările au fost adresate de către medicul urolog.

2.2.1.Criterii de includere și criterii de excludere din studiu

2.2.1.1. Criterii de includere

De la toți pacienții incluși în studiu au fost obținute date anamnestice și de examen clinic, conform recomandărilor AEU valabile în România. În toate cazurile au fost evaluate clar așteptările de la tratamentul aplicat. Tuturor pacienților li s-a administrat singurul tratament aprobat în România și în alte țări ale Uniunii Europene, cel cu dapoxetină.

Diagnosticul de ejaculare precoce a fost stabilit conform ultimei definiții a Societății Internaționale de Medicină Sexuală.

Tabel 2.2.1.1.-1. Definiția ISSM a ejaculării precoce.

Cea mai severă formă a ejaculării precoce este cea anteportală, în care reflexul apare înaintea intromisiunii, iar diagnosticul se stabilește în contextul examinărilor pentru stabilirea cauzei de infertilitate în cuplu (25). Niciunul dintre pacienții înrolați în studiu nu a prezentat această formă de boală.

2.2.1.2. Criterii de excludere

Din acest studiu au fost excluși acei pacienți care nu îndeplinesc condițiile de diagnostic prezentate anterior, chiar dacă ei sunt preocupați de acestea.Pacienții de acest fel sunt diagnosticați cu ejaculare precoce variabilă sau cu ejaculare precoce subiectivă. Ei nu primesc tratament oral cu dapoxetină la cerere, dar au nevoie de consult medical de specialitate (54), (62), (63). Cei din prima categorie nu au o disfuncție sexuală reală, întrucât valorile IELT sunt normale și acești pacienți prezintă, doar în decursul unora dintre raporturile sexuale, o fluctuație negativă a timpului de penetrare vaginală, alături de senzația de pierdere a controlului asupra momentului declanșării reflexului de ejaculare (64), (71). Nici pacienții din cea de-a doua categorie nu au disfuncții sexuale, și nici boli psihiatrice, dar resimt o pierdere a controlului asupra momentului ejaculării și sunt preocupați de acest aspect al dinamicii lor sexuale, chiar dacă valoarea IELT este normală sau crescută (72), (84).

Pacienții au frecvent ejaculare precoce secundară datorită prostatitei cronice (58), (59). Astfel, în temeiul recomandărilor ISSM, toți pacienții cu acest tip de tulburare de dinamică sexuală, care au și ejaculare dureroasă, au fost evaluați pentru prostatită de cauză bacteriană sau inflamatorie prin examen fizic și teste paraclinice (37), (39). Acești pacienți au fost excluși din studiu, dar au fost tratați cu antibioticele adecvate, alături de administrarea orală a dapoxetinei la nevoie.

Pacienții cu disfuncții sexuale pot avea, uneori, tulburări de dinamică sexuală comorbide; în aceste cazuri, tratamentul adresat numai ejaculării precoce este mai puțin eficient și, de asemenea, insuficient (36), (65). În aceste condiții, la includerea în studiu, pacienții au fost evaluați pentru a se exclude o tulburare de erecție asociată (113). Pe de altă parte, asocierea tulburării de erecție la cea de ejaculare precoce secundară agravează simptomatologia, determinând scăderea IELT sub valorile celor cu forma primară de boală, dar reduce și responsivitatea la tratament (75), (81). Cei diagnosticați cu această patologie au primit, însă, tratamentul recomandat de Societatea Europeană de Urologie pentru această tulburare de dinamică sexuală masculină. Tratamentul oral cu dapoxetină la nevoie le-a fost administrat numai pacienților diagnosticați cu ejaculare precoce, nu și celor care scurtau voit timpul de penetrare vaginală în vederea atingerii climaxului înainte de dispariția erecției.

Tabel 2.2.1.2.-2. Criterii de excludere din studiu.

2.2.2. Anamneza și examenul clinic efectuate la includerea în studiu

În momentul înrolării în studiu, pentru fiecare pacient a fost completată o fișă cu rezultatele anamnezei și ale examenului clinic al fiecărui pacient (Anexa 2).Anamneza la înrolare și la fiecare vizită ulterioară din timpul studiului a cuprins întrebări menite să stabilească diagnosticul de ejaculare precoce, tipul de afectare, prezența unei tulburări de erecție asociată, impactul asupra vieții personale și asupra vieții de cuplu, dar și descrierea unor posibile tratamente anterioare.

În cazul pacienților depresivi, aflați în tratament farmacologic cu agenți IMAO, nu se administreazătratamentul cu dapoxetină, datorită mecanismului similar de acțiune.

Tabel 2.2.2.-1.Patologiile asociate care interzic tratamentul sau impun modificarea dozelor de dapoxetină.

2.3. Pacienți și metodă

În acest studiu au fost incluși doar pacienții cu tulburare de dinamică sexuală masculină de tip ejaculare precoce, nu și cei cu suferință de tip tulburare de erecție. În acest scop, pacienții au fost înrolați în studiu după evaluarea anamnestică cu ajutorul chestionarelor validate pe populații mari și aprobate în scop diagnostic (141), (36), (85), (86). A fost folosit și cel pentru diagnosticul tulburării de erecție, care cuprinde cinci întrebări la care pacientul răspunde subiectiv folosind scara analog-vizuală, cu valoarea minimă 0 și cea maximă 5. Chestionarul evaluează capacitatea de a obține erecția, de a obține prin stimulare sexuală o erecție suficientă pentru penetrarea vaginală, de a menține erecția în timpul intromisiunii, de a menține erecția până la climax, dar și nivelul personal de satisfacție asupra performanței sexuale (65), (113).

Pacienții au oferit informații demografice generale precum vârsta, mediul de viață, nivelul de instruire și ocupatie. De asemenea, au fost obținute date despre istoricul medical și sexual al pacienților, cum sunt durata relației actuale și, eventual, a celor anterioare, frecvența raporturilor sexuale în decurs de o lună, dar și valoarea estimată a IELT. De asemenea, la fiecare dintre cele cinci vizite medicale, pacienții au fost rugați să-și evalueze subiectiv suferința, folosind o scară analog-vizualăcu privire la severitatea ejaculării precoce, a controlului asupra momentului declanșării reflexului de ejaculare, a impactului psihologic personal, al celui asupra partenerei, dar și al celui asupra calității și stabilității relației de cuplu (75), (76), (77), (78).

2.3.1. Evaluarea IELT la pacienții înrolați în studiu

IELT (intravaginal ejaculatory latency time) reprezintă timpul scurs din momentul intromisiunii până la cel al ejaculării intravaginale și este un instrument eficient de cuantificare a răspunsului pacientului la tratament, dar și de standardizare și obiectivare a ejaculării precoce (81). Evaluarea IELT se face prin cronometrarea timpului de latență intravaginală doar pentru pacienții înrolați în studii clinice; în restul cazurilor, valoarea acestui parametru se evaluează de către pacient și de către partenera sa, întrucât folosirea cronometrului poate constitui o piedică în calea spontaneității și a satisfacției sexuale.Acest parametru a fost evaluat în dinamică pentru fiecare pacient înrolat în studiu. Măsurătorile s-au realizat cu ajutorul aceluiași tip de cronometru, atâtînainte de începerea tratamentului cu dapoxetină, cât și pe durata desfășurării studiului, pacienții prezentând, cu aceste ocazii, media valorilor IELT de la cel puțin cinci și maxim zece raporturi sexuale.

2.3.2. Chestionarele utilizate în cadrul anamnezei

Tabel 2.3.2.-1. Întrebările recomandate de Societatea Europeană de Urologie pentru diagnosticul ejaculării precoce.

Modificat dupa Althof S.E. (141).

Există cinci chestionare pentru evaluarea ejaculării precoce, care se folosesc mai ales în studiile clinice, dar sunt aplicate și în practica clinică curentă. Dintre acestea, doar PEP (Premature Ejaculation Profile) și IPE (Index of Premature Ejaculation) sunt validate în numeroase populații (141), (142).

2.3.2.1. Chestionarul PEP (Premature Ejaculation Profile)

Prima metodă de diagnostic cuprinde 4 întrebări, este ușor de administrat pacienților, evaluează ținta de tratament, dar are doar câte o singură întrebare pentru fiecare aspect evaluat. Scorul PEP evaluează controlul perceput de pacient asupra momentului declanșării reflexului de ejaculare, satisfacția personală a pacientului, impactul psihologic al bolii asupra pacientului, dar și asupra relației de cuplu (141), (142), (85).

Tabel 2.3.2.1.-1.Chestionarul PEP aplicat participanților la studiu.

Modificat dupa Althof S.E. (141).

2.3.2.2. Chestionarul PEDT (Premature Ejaculation Diagnostic Tool)

Tabel 2.3.2.2.-1. Chestionarul PEDT aplicat pacienților incluși în studiu.

Modificat dupa Althof S.E. (141).

Atât în momentul înrolării în studiu, cât și cu ocazia controalelor programate, pacienții au fost evaluați cu ajutorul metodelor descrise mai sus, dar și cu chestionarul PEDT (Premature Ejaculation Diagnostic Tool) (141), (142), (86).

2.3.2.3. Chestionarul IPE(Index of Premature Ejaculation)

Chestionarul IPE cuprinde 10 întrebări și evaluează controlul perceput asupra momentului declanșării reflexului deejaculare, satisfacția față de calitatea vieții sexuale și impactul psihologic personal și asupra partenerei. Este relativ ușor de administrat pacienților, are în vedere țintele de tratament, dar nu are norme standardizate de aplicare. Întrebările din chestionar fac referire la raporturile sexuale vaginale din luna precedentă (141), (142), (74), (77).

Tabel 2.3.2.3.-1. Chestionarul IPE aplicat participanților la studiu.

Modificat dupa Althof S.E. (141).

Inventarul Golombok Rust al Satisfacției Sexuale (GRISS = Golombok Rust Inventory of Sexual Satisfaction) este un chestionar validat în numeroase populații, atât pentru bărbați, cât și pentru femei, care evaluează calitatea vieții sexuale a respondentului, dar care evidențiază și disfuncțiile sale sexuale, atât pe cele nespecifice, cât și pe cele specifice (83). Se completează ușor și rapid de către pacient, în aproximativ 5-10 minute, și conține 28 de întrebări. Este conceput atât pentru domni, cât și pentru doamne, și evaluează atât calitatea funcției sexuale, cât și disfuncțiile sale. Este util în supravegherea eficienței tratamentului urmat de pacient (84). Răspunsurile la întrebările chestionarului sunt „mereu”, „adesea”, „uneori”, „rar” sau „niciodată”.Acest instrument complex de evaluare a dinamicii sexuale oferă un scor global al fiecărui pacient, dar și o încadrare diagnostică individuală de tipul tulburare de erecție sau ejaculare precoce pentru bărbați și vaginism sau anorgasmie pentru femei. De asemenea, oferă încadrări comune atât pentru domni, cât și pentru doamne, precum evitarea intimității sexuale, lipsa satisfacției sexuale și a comunicării (142), (143), (83), (84).

2.3.2.4. Chestionarul CHESS (Checklist for Early Ejaculation Symptoms)

Chestionarul de evaluare a simptomelor ejaculării precoce cuprinde întrebări referitoare la disfuncția sexuală a pacienților, așa cum a fost percepută în ultimele șase luni (73), (74), (75), (77).

Tabel 2.3.2.4.-1.Chestionarul CHESS aplicat pacienților incluși în studiu.

Modificat dupa Althof S.E. (141).

PGIC (Patient reported Global Impression of Change) este un instrument subiectiv de evaluare globală a impactului ejaculării precoce asupra bolnavului (79), (80). Fiecare pacient înrolat în studiu a declarat la intervale regulate valorile obținute prin această metodă de evaluare. Raportarea s-a făcut pe baza unei scale analog-vizuale cu șapte puncte, unde cea mai mică valoare corespunde unei înrăutățiri marcate a calității vieții sexuale sub tratament (mult mai rău = – 3), iar cea maximă, unei ameliorări substanțiale (mult mai bine = + 3).

2.3.3.Tratamentul prescris pacienților cu ejaculare precoce înrolați în studiu

Tratamentul de primă intenție în ejacularea precoce primară este cel farmacologic, cu 30 mg dapoxetină cu 2-3ore înainte de contactul sexual, cel mult o doză în 24 de ore (98). Dacă tratamentul nu este eficient și nu au existat reacții adverse specifice sau sincopa vaso-vagală, se poate crește doza la 60 mg cu 2-3 ore înaintea raportului sexual estimat, cel mult o dată pe zi. Tratamentul nu se administrează zilnic, acesta se folosește doar la nevoie (89), (99). În cazul dozelor mai mari crește și riscul de reacții adverse (114), (118). Acest inhibitor selectiv al recaptării serotoninei determină creșterea de 2,5–3 ori a valorii IELT, ameliorează simțitor satisfacția vieții sexuale și scade impactul psihologic negativ al bolii asupra pacientului și al partenerei sale (115), (117). Dapoxetina nu determină depozite și nici sevraj la întreruperea bruscă a administrării (114), (118). Cele mai frecvente reacții adverse sunt insomnia, cefaleea, greața, diareea (82), (88). Acest medicament este eficient atât în forma primară, cât și în cea secundară de boală, dar și în cazul asocierii sale cu tulburarea de disfuncție erectilă, fără ca să reducă eficiența tratamentului cu inhibitori de 5–fosfodiesterază (79), (80).

Dapoxetina este un inhibitor selectiv de recaptare a serotoninei cu durată scurtă de acțiune, care se absoarbe rapid după administrarea orală, atingând concentrația plasmatică maximăîn 1,5 ore de la acel moment. Are un timp de înjumătățire de două ore și se elimină fără să realizeze depozite (79), (80). Substanța este eficientă încă de la prima administrare, efectul fiind mai evident dacă este administrată cu 1-3 ore înainte deraportul sexual. Tratamentul cu inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei este de interes în tratamentul ejaculării precoce datorită efectului lor secundar de a provoca întârzierea ejaculării (116), (119). Astfel, această substanță acționează ca blocant puternic al transportorului de serotonină, dar diferă semnificativ de celelalte substanțe din aceeași clasă, care au timp de înjumătățire de 4 zile și realizează depozite în cazul unui tratament cronic (111), (112). În aceste condiții, este primul și singurul medicament aprobat pentru tratamentul ejaculării precoce. Efectele adverse ale dapoxetinei sunt, de obicei, ușoare și tolerabile, cel mai frecvent apărând insomnia, cefaleea, amețeala, diareea și greața(141), (142).

2.4.Rezultate

Pacienților care s-au prezentat pentru examen medical de specialitate în Clinica de Urologie a Spitalului Universitar de Urgență „Sfântul Ioan” din București, în luna decembrie 2013, le-a fost propusă înrolarea în acest studiu. Au acceptat invitația 28de pacienți, dar au fost incluși doar 15, care întruneau criteriile de înrolare. Șapte dintre cei interesați nu sufereau de ejaculare precoce primară sau secundară, conform definiției ISSM (141), (142), patru dintre aceștia având ejaculare precoce subiectivă, în timp ce trei au fost diagnosticați cu forma variabilă (63), (64). Șase dintre pacienții eligibili au fost excluși din studiu datorită patologiilor asociate, patru fiind diagnosticați cu prostatită cronică (37), (39), pentru care au primit tratamentul antibiotic corespunzător, dar și farmacoterapia orală cu dapoxetină la nevoie. Doi dintre pacienți au fost excluși din studiu datorită tulburării de erecție asociate (65), (113), însă aceștia au primit tratament cu sildenafil și dapoxetină.

2.4.1. Caracteristicile pacienților incluși în studiu

Pacienții cu disfuncții sexuale care au solicitat asistența medicală de specialitate apartin tuturor grupelor de varsta. Acestia s-au prezentat la medicul urolog pentru consult de specialitate după perioade de timp variabile față de momentul conștientizării bolii, în funcție de nivelul lor de instruire și de ocupatie. Astfel, cei din mediul rural s-au prezentat mai rapid la control, fata de cei cu domiciliul in mediul urban, datorita unei mai bune comunicari intre membrii acelor comunitati. Bolnavii cu studii superoare au întârziat mai mult vizita la medicul urolog, față de ceilalți, principalul motiv pentru această abordare a problemei lor de sănătate fiind pudoarea.

Figura 2.4.1.-1. Vârsta pacienților înrolați în studiu.

Ejacularea precoce este o patologie care afectează toate grupele de vârstă.

Figura 2.4.1.-2. Variația intervalului de timp din momentul identificării disfuncției sexuale și până la prezentarea la medic.

Pacienții mai vârstnici amână mai mult prezentarea la medicul urolog pentru disfuncția lor sexuală.

Parametrii demografici ai fiecărui pacient inclus în studiu sunt prezentați în tabelul de mai jos.

Tabel 2.4.1.-1. Caracteristicile demografice ale pacienților înrolați în studiu.

Majoritatea pacienților consideră că medicii urologi și de familie ar trebui să evalueze la fiecare control medical prezența unei disfuncții sexuale, chiar dacă, o parte dintre aceștia au dificultăți în a discuta despre problemele lor de dinamică sexuală cu un medic de sex opus si de acelasi sex uneori. Pacienții cu ejaculare precoce au o părere mai proastă despre sine și au dificultăți mai mari în planul vieții afective, manifestate atât în cazul celor implicați în relații stabile, dar mai ales în cazul celor cu relații pasagere, deoarece aceștia evită să inițieze o nouă relație personală.

2.4.2. Caracteristicile pacienților la momentul înrolării în studiu

Tabel 2.4.2.-1. Caracteristicile pacienților la momentul înrolării în studiu.

Figura 2.4.2.-1.Frecvența raporturilor sexuale în funcție de vârsta pacienților înrolați în studiu.

2.4.3. Răspunsul la tratament al pacienților înrolați în studiu

Tabel 2.4.3.-1. Valorile IELT declarate la controalele medicale din timpul studiului.

În studiile clinice pentru eficacitatea și eficiența clorhidratului de dapoxetină în tratamentul ejaculării precoce s-a urmărit creșterea intervalului IELT, obținerea unei scăderi a frustrării personale cu cel puțin un grad și o creștere a sentimentului de control asupra ejaculării cu cel puțin două grade în evaluările folosind chestionarele descrise anterior (141), (142), (111), (112). Acest parametru s-a ameliorat simțitor în timpul tratamentului în cazul tuturor pacienților, dar trei dintre ei nu au fost mulțumiți de rezultatele obținute.

Figura 2.4.3.-1. Variația IELT între momentul înrolării în studiu și finalul tratamentului.

Pacienții înrolați în studiu au raportat, în majoritatea cazurilor, o ameliorare de cel puțin două categorii a elementelor evaluate de chestionarul PEDT. Cu toate acestea, trei dintre ei nu au fost mulțumiți de rezultatele obținute, deși valorile finale ale IELT sunt, și în cazul lor, crescute de cel puțin cinci ori.

Figura 2.4.3.-2. Răspunsurile inițiale ale pacienților înrolați în studiu la chestionarul PEDT. Graficele prezintă rezultatele chestionarului din tabelul 2.3.2.2.-1.

Figura 2.4.3.-3. Răspunsurile finale ale pacienților înrolați în studiu la chestionarul PEDT. Graficele prezintă rezultatele chestionarului din tabelul 2.3.2.2.-1.

Figura 2.4.3.-4. Variația răspunsurilor la chestionarul PEDT între începutul și finalul studiului. Valoarea PEDT este calculată conform tabelului 2.3.2.2.-1.

Tabel 2.4.3.-2. Valorile scorului PEDT la înrolare și la finalul studiului.

Tabel 2.4.3.-3. Evoluția rezultatelor scorului PEP între înrolare și finalul studiului.

Aproape toți pacienții înrolați în studiu au raportat o ameliorare de cel puțin două categorii a elementelor evaluate de chestionarul PEP. Cu toate acestea, trei dintre ei nu au fost mulțumiți de rezultatele obținute, deși valorile finale ale IELT sunt, și în cazul lor, crescute de cel puțin cinci ori.

Figura 2.4.3.-5. Răspunsurile inițiale ale pacienților înrolați în studiu la întrebările chestionarului PEP. Graficele prezintă rezultatele chestionarului din tabelul 2.3.2.1.-1.

Figura 2.4.3.-6. Răspunsurile finale ale pacienților înrolați în studiu la întrebările chestionarului PEP. Graficele prezintă rezultatele chestionarului din tabelul 2.3.2.1.-1.

2.4.4. Reacțiile adverse ale tratamentului cu dapoxetină

Reacțiile adverse ale tratamentului cu dapoxetină apar mai frecvent la doza de 60 mg. De aceea, tratamentul se începe cu 30 mg, cu 2-3 ore înaintea raportului sexual estimat, cel mult o dată pe zi,și se continuă cu 60 mg în aceleași condiții, numai dacă la prima doză nu au apărut reacții adverse și dacă rezultatele nu sunt satisfăcătoare (112), (114). Toți pacienții înrolați în studiu au folosit doze de 60 mg oral, cu 2-3 ore înaintea actului sexual, cel mult o dată pe zi.

Cel mai grav efect advers al tratamentului cu dapoxetină este pierderea conștienței consecutivă bradicardiei sau asistoleiprovocate. Acestea apar mai frecvent dacă se utilizează dozede 60 mg. Niciunul dintre pacienții incluși în acest studiu nu a prezentat vreo asemenea complicație. În timpul studiului, pacienții au descris, totuși, apariția unora dintre complicațiile caracteristice inhibitorilor selectivi de recaptare a serotoninei. Acestea au fost evenimente acute, asociate tratamentului cu dapoxetină, de scurtă durată, cu intensitate redusăși care s-au rezolvat de la sine.

Datorită unora dintre efectele adverse, unii participanți înrolați în alte studii clinice pentru evaluarea ejaculării precoce au întrerupt terapia. Toți participanții la acest studiu s-au prezentat la toate controalele medicale programate și au oferit, de fiecare dată, toate informațiile medicale solicitate.

Tabel 2.4.4.-1. Efectele adverse ale tratamentului cu dapoxetină raportate de participanții la studiu.

Figura 2.4.4.-1. Efectele adverse ale tratamentului cu dapoxetină la pacienții incluși în studiu.

2.5. Discuții

Disfuncția sexuală este o problemă de sănătate publică cu prevalență mare, dar care nu este evaluată și diagnosticată corespunzător de către medicii de familie, în principal deoarece pacienții nu abordează acest subiect în timpul controalelor medicale de rutină (2), (19), (78). Aceste patologii sunt specifice pentru fiecare sex în parte, dar, cel mai des, pacienții suferă de o neîmplinire generalizată, nespecifică, despre care nu discută cu partenerul, dar care determină evitarea intimității sexuale, ducând la raporturi sexuale nemulțumitoare și rare (71), (77). Disfuncțiile sexuale specifice ale doamnelor sunt reprezentate de vaginism șianorgasmie, iar cele ale domnilor de tulburare de erecție și ejaculare precoce (83), (84). Majoritatea pacienților au un medic de familie, dar puțini dintre aceștia discută probleme de dinamică sexuală în timpul controalelor periodice ( 134), (136).

Ejacularea precoce este o tulburare de dinamică sexuală care determină atingerea climaxului și declanșarea reflexului ejaculator într-un timp scurt de la începerea actului sexual, după stimulare peniană minimă (3). Această patologie reprezintă o sursă de tensiuni și probleme, atât pentru pacientul afectat, cât și pentru partenera sa (141), (143), (72), (77).Ejacularea precoce reprezintă o patologie masculină prevalentă, chiar dacă este mai puțin raportată comparativ cu disfuncția erectilă. Se estimează că boala afectează 30% din pacienți (9), (15).

Această disfuncție sexuală afecteazăuniform toate grupele de vârstă începând cu 18 ani, contrar supozițiilor anterioare potrivit cărora ar fi apanajul tinerilor (24), (61). Rezultatele prezentului studiu sunt concordante cu cele publicate în literatura de specialitate. Pacienții mai vârstnici amână mai mult prezentarea la medicul urolog pentru disfuncția lor sexuală. Prin distribuția sa, ejacularea precoce diferă de disfuncția erectilă, care reprezintă o importantă problemă de sănătate sexuală a bărbaților după vârsta de 60 de ani (36), (65). Prevalența exactă a ejaculării precoce este dificil de calculat în diferitele populații, pentru că așteptările și percepția pacienților și a partenerelor acestora sunt diferite (11), (54).

Ținta tratamentului ejaculării precoce este de a oferi pacientului posibilitatea de a obține raporturi sexuale satisfăcătoare. Ejacularea precoce se tratează diferit în funcție de severitatea patologiei, așa cum este resimțită și raportată de pacient, ținând cont de categoria de afectare (114), (118). Înainte de stabilirea tratamentului,este necesară identificarea și eradicarea infecțiilor cronice nespecifice prostatice care determină prostatita (37), (39). De asemenea, trebuie identificatăși tratată tulburarea de disfuncție erectilă a pacientului (113).Pacienții care au ejaculare precoce primară primesc tratament medicamentos cu dapoxetină la cerere, deoarece tehnicile comportamentale sunt mai puțin eficiente și au dezavantajul de a fi laborioase, necesitând timp îndelungat de practică și participarea unei partenere (66), (116), (119). Doar dapoxetina, un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei este autorizată în unele țări ale Uniunii Europene pentru tratamentul farmacologic al ejaculării precoce (111), (112).Chiar dacă unele tratamente ameliorează timpul de latență intravaginală premergător reflexului ejaculator, acestea trebuie evaluate din punct de vedere al siguranței medicamentului, duratei tratamentului, posologiei, menținerii rezultatului în cazul celor la care tratamentul a fost eficient și care au întrerupt tratamentul. De asemenea, substanța trebuie evaluată pentru stabilitatea efectului în cazul întreruperii administrării și al reluării tratamentului după o întrerupere importantă (114), (118).Singura terapie farmacologică cu eficacitate dovedităeste tratamentul oral cu dapoxetină, administrat la cerere. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei pot determina anorgasmie, precum și tulburări de funcție erectilă (141), (142), (103), (104). Tratamentul cu dapoxetină este eficient de la prima administrare, dar poate determina amețeală, greață, diaree, cefalee. Efectele adverse ale tratamentului cu dapoxetină includ insomnii, somnolență, amețeală, senzație de gură uscată, cefalee, scaune diareice, greață, vomă, sudorație excesivă, palpitații, scăderea libidoului, tulburare de erecție și durere la nivelul penisului (111), (114), (119). Toți pacienții înrolați în acest studiu au primit tratament oral cu câte 60 mg dapoxetină, la cerere, cu 3 ore înaintea actului sexual vaginal, cel mult o dată pe zi. Toți au avut ameliorări importante ale valorilor IELT în timpul tratamentului, aceste rezultate fiind conforme cu cele din literatura de specialitate. Cu toate acestea, nu toți pacienții participanți la studiu au evaluat favorabil eficiența terapiei.

Limitările prezentului studiu sunt durata scurtă, de numai un an, cu cinci controale medicale realizate astfel: primul în momentul înrolării în studiu și celelalte după stabilirea diagnosticului de ejaculare precoce, încadrarea ca formă primară sau secundară și inițierea tratamentului, fiecare dintre ele efectuându-se o dată la trei luni. O altă problemă este legată de designul cercetării, care este orientată spre pacient și are la bază raportările subiective ale participanților, chiar dacăacestora li s-a prezentat clar în momentul înrolării și apoi li s-a cerut explicit să cronometreze timpul IELT și să prezinte, la fiecare vizită medicală, o medie a cel puțin cinci și maxim zece astfel de măsurători. Acest studiu cuprinde întrebări cu caracter personal adresate fiecărui pacient, la fiecare control medical, și poate conține în consecință eroare legată de pacient.Studiul cuprinde un lot modest de pacienți și s-a desfășurat într-o singură locație, dar este primul studiu de acest tip, realizat într-o clinică universitară de prestigiu, la care au acces pacienți din mai multe județe ale țării, indiferent de starea economică sau de nivelul de instruire. Studiul are la bază anamneza laborioasă, realizată în baza unui chestionar complex, care grupează întrebări preluate din principalele mijloace de diagnostic a ejaculării precoce, validate la acest moment în populațiile lumii și recunoscute de către ISSM. Acesta a fost aplicat la fiecare vizită medicală direct de către medicul urolog.Metoda de abordare a fost interpersonală, recunoscută drept superioară în termeni de reproductibilitate față de cea a chestionarului completat la distanță, de către pacient, chiar dacă cea din urmă are avantajul de a reduce oarecum pudoarea celui intervievat.

Concluzii

Deși această patologie este descrisă de foarte mult timp, rămâne puțin cunoscută, iar definirea sa clară, unitară și standardizată este dificilă. De asemenea, nu se cunoaște prevalența sa reală la nivel global, datorită faptului că pacienții bolnavi nu solicită asistență medicalăspecializată de teama unei posibile stigmatizări sociale, iar unii pacienți normali caută tratamente și solicită consult urologic, pentru că nu cunosc durata normală și reală a contactului sexual vaginal sau consideră că aceasta poate fi crescută de un tratament experimental.

Majoritatea pacienților cu ejaculare precoce nu consideră această tulburare ca fiind patologică și, în consecință, nu solicită consult medical de specialitate. Cu toate acestea, dacă este conștientizată, boala determină o scădere a încrederii în sine cu anxietate sau chiar depresie, fiind o sursă de tensiune pentru relația de cuplu.

Tratamentul este cronic, deoarece inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei nu vindecă ejacularea precoce. Efectele adverse ale tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei pentru ejacularea precoce sunt cele ale tratamentului depresiei, dar frecvența de apariție a acestora este mai mică, deoarece pacienții nu au, în general, afecțiuni psihice, iar dozele utilizate sunt mai mici.

Ejacularea precoce este o problemă de sănătate care determină o scădere însemnată a calității vieții pacienților și a partenerelor acestora. Totuși, această boală este numai ocazional luatăîn calcul în timpul controalelor medicale de rutină, rămânând rar diagnosticată și chiar și mai rar tratată, deoarece pacienții nu discută, de obicei, despre disfuncțiile lor sexuale cu medicul de familie și astfel întârzie prezentarea la medicul urolog. În aceste condiții, este necesară o politică de sănătate publică direcționată către educarea populației cu privire la tipurile de disfuncții sexuale masculine și feminine, cu sublinierea necesității stabilirii prompte a unui diagnostic corect și a administrării tratamentului specific.

Acesta este un studiu descriptiv privind diagnosticul și tratamentul ejaculării precoce.

Bibliografie

(1) Conf. Dr. I. Sinescu, Conf. Dr. L. Iliescu, Conf. Dr. I. Sinescu, Dr. M. Manu, Ed. Medicală AMALTEA, București, 1998, Urologie clinică – UMF „Carol Davila”, București „Anatomia aparatului genital masculin” pag. 20-23, „Disfuncțiile sexuale masculine. Impotența” pag. 363-375, Fiziologia erecției pag. 369-370, Hemodinamica erecției pag. 370.

(2) Conf. Dr. Petrișor Geavlete, V. Cauni, V. Iconaru, Ed. S.C. COPERTEX S.R.L., București, 1999 Urologie vol. II, P. Geavlete-„Disfuncția erectilă” pag. 773-781.

(3) Conf. Dr. Petrișor Geavlete, Dr. V. Mirciulescu, Ed. S.C. COPERTEX S.R.L., București, 1997, Compendiu de patologie urologică, P. Geavlete, A. Mirea, Infertilitatea masculină, pag. 579-586

(4) Prof. Dr. Stelian Persu, Conf. Dr. Valentin Ambert, Conf. Dr. Viorel Jinga, Ed. Universitară „Carol Davila”, București, 2007, Urologie pentru rezidenți. Fiziologia ejaculării pag. 467-468, Fiziologia erecției. Tipurile de erecție pag. 489-490, Inervația penisului pag. 21-22.

(5) Cornelia Amălinei, Ed. Junimea, Colecția Esculap, Iași, 2005, Histologie speciala, Veziculele seminale, Glandele bulbouretrale, Penisul, pag 117.

(6) Carmen Zamfir, Ed. Universitară „Carol Davila”, București, 2005, Histologie specială medicala, „Aparatul genital masculin”, pag. 260-280.

(7) Masters W, Johnson V. Human sexual inadequacy. Boston:Little, Brown; 1970.

(8) Waldinger M, Quinn P, Dilleen M, Mundayat R,Schweitzer D, Boolell M. A multinational population surveyof intravaginal ejaculation latency time. J Sex Med 2005;

2:292–7.

(9) World Health Organization. International classification ofdiseases and related health problems. 10th edition. Geneva:WHO; 1994.

(10) Waldinger M. Premature ejaculation: Differentpathophysiologies and etiologies determine its treatment. JSex Marital Ther 2008;34:1–13.

(11) Jannini E, Lenzi A. Ejaculatory disorders: Epidemiology andcurrent approaches to definition, classification and subtyping World J Urol 2005;23:68–75.

(12) 12 McMahon CG, Althof SE, Waldinger MD, Porst H, DeanJ, Sharlip I, Adaikan PG, Becher E, Broderick GA, Buvat J,Dabees K, Giraldi A, Giuliano F, Hellstrom WJ, Incrocci L,Laan E, Meuleman E, Perelman MA, Rosen RC, RowlandDL, Segraves R. An evidence-based definition of lifelongpremature ejaculation: Report of the International Societyfor Sexual Medicine (ISSM) ad hoc committee for thedefinition of premature ejaculation. J Sex Med 2008;5:1590–606.

(13) Waldinger M. Pathophysiology of lifelong premature ejaculation.In: Jannini EA, McMahon CM, Waldinger MD, eds.Premature ejaculation from etiology to diagnosis and treatment.Italia: Springer-Verlag; 2013:71–80.

(14) Gross S. Practical treatise on impotence and sterility andallied disorders of the male sexual organs. Edinburg: YJPentland; 1887.

(15) Carson C, Gunn K. Premature ejaculation: Definition andprevalence. Int J Impot Res 2006;18:S5–13.

(16) Hatzimouratidis K, Amar E, Eardley I, Giuliano F,Hatzichristou D, Montorsi F, Vardi Y,Wespes E. Guidelineson male sexual dysfunction: Erectile dysfunction and prematureejaculation. Eur Urol 2010;57:804–14.

(17) Waldinger M. The neurobiological approach to prematureejaculation. J Urol 1998;168:2359–67.

(18) Laumann E, Paik A, Rosen R. Sexual dysfunction in theUnited States: Prevalence and predictors. J Am Med Assoc1999;281:537–44.

(19) Dunn KM, Croft PR, Hackett GI. Sexual problems: A studyof the prevalence and need for health care in the generalpopulation. Fam Pract 1998;15:519–24.

(20) Fugl-Meyer K, Fugl-Meyer AR. Sexual disabilities are notsingularities. Int J Impot Res 2002;14:487–93.

(21) Rowland D, Perelman M, Althof S, Barada J, McCullough A,Bull S, Jamieson C, Ho KF. Self-reported premature ejaculationand aspects of sexual functioning and satisfaction, J SexMed 2004;1:225–32.

(22) Liang CZ, Hao ZY, Li HJ, Wang ZP, Xing JP, Hu WL,Zhang TF, Ge WW, Zhang XS, Zhou J, Li Y, Zhou ZX,Tang ZG, Tai S. Prevalence of premature ejaculation and itscorrelation with chronic prostatitis in Chinese men. Urology2010;76:962–6.

(23) Serefoglu EC, Yaman O, Cayan S, Asci R, Orhan I, Usta MF,Ekmekcioglu O, Kendirci M, Semerci B, Kadioglu A. Prevalenceof the complaint of ejaculating prematurely and the fourpremature ejaculation syndromes: Results from the TurkishSociety of Andrology Sexual Health Survey. J Sex Med2011;8:540–8.

(24) Mialon A, Berchtold A, Michaud PA, Gmel G, Suris JC.Sexual dysfunctions among young men: Prevalence and associatedfactors. J Adolesc Health 2012;51:25–31.

(25) Lotti F, Corona G, Rastrelli G, Forti G, Jannini EA, MaggiM. Clinical correlates of erectile dysfunction and prematureejaculation in men with couple infertility. J Sex Med 2012;9:2698–707.

(26) Gao J, Zhang X, Su P, Liu J, Xia L, Yang J, Shi K, Tang D,Hao Z, Zhou J, Liang C. Prevalence and factors associatedwith the complaint of premature ejaculation and the fourpremature ejaculation syndromes: A large observational studyin china. J Sex Med 2013;10:1874–81.

(27) Waldinger M, McIntosh J, Schweitzer DH. A five-nationsurvey to assess the distribution of the intravaginal ejaculatorylatency time among the general male population. J Sex Med2009;6:2888–95.

(28) Waldinger MD. Recent advances in the classification neurobiology and treatment of premature ejaculation. AdvPsychosom Med 2008;29:50–69.

(29) Serefoglu EC, Cimen HI, Atmaca AF, Balbay MD. The distributionof patients who seek treatment for the complaint ofejaculating prematurely according to the four prematureejaculation syndromes. J Sex Med 2010;7:810–5.

(30) Serefoglu EC, Yaman O, Cayan S, Asci R, Orhan I, Usta MF,Ekmekcioglu O, Kendirci M, Semerci B, Kadioglu A. Thecomparison of premature ejaculation assessment questionnairesand their sensitivity for the four premature ejaculationsyndromes: results from the Turkish society of andrologysexual health survey. J Sex Med 2011;8:1177–85.

(31) Schapiro B. Premature ejaculation, a review of 1130 cases. JUrol 1943;50:374–9.

(32) Xin ZC, Choi YD, Rha KH, Choi HK. Somatosensoryevoked potentials in patients with primary premature ejaculation.J Urol 1997;158:451–5.

(33) Fanciullacci F, Colpi G, Beretta G. Cortical evoked potentialsin subjects with true premature ejaculation. Andrologia1988;20:326–30.

(34) Waldinger M, Berendsen HH, Blok BF, Olivier B, HolstegeG. Premature ejaculation and serotonergic antidepressantsinduceddelayed ejaculation: The involvement of theserotonergic system. Behav Brain Res 1998;92:111–8.

(35) Giuliano F. 5-Hydroxytryptamine in premature ejaculation:Opportunities for therapeutic intervention. Trends Neurosci2007;30:79–84.

(36) Jannini EA, Lombardo F, Lenzi, A. Correlation betweenejaculatory and erectile dysfunction. Int J Androl 2005;28(suppl 2):40–5.

(37) Screponi E, Carosa E, Di Stasi SM, Pepe M, Carruba G,Jannini EA. Prevalence of chronic prostatitis in men withpremature ejaculation. Urology 2001;58:198–202.

(38) Peugh J, Belenko S. Alcohol, drugs and sexual function: Areview. J Psychoactive Drugs 2001;33:223–32.

(39) Gonen M, Kalkan M, Cenker A, Ozkardes H. Prevalence ofpremature ejaculation in Turkish men with chronic pelvicpain syndrome. J Androl 2005;26:601–3.

(40) Carani C, Isidori AM, Granata A, Carosa E, Maggi M, LenziA, Jannini EA. Multicenter study on the prevalence of sexualsymptoms in male hypo- and hyperthyroid patients. JCEM

2005;90:6472–9.

(41) Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, GiulianoF, Melotto S. Delay of ejaculation induced by SB-277011, aselective dopamine D3 receptor antagonist, in the rat. J SexMed 2009;6:980–8.

(42) Borgdorff AJ, Bernabe J, Denys P, Alexandre L, Giuliano F.Ejaculation elicited by microstimulation of lumbarspinothalamic neurons. Eur Urol 2008;54:449–56.

(43) Truitt W, Coolen L. Identification of a potential ejaculationgenerator in the spinal cord. Science 2002;297:1566–9.

(44) Coolen L, Allard J, Truitt W, McKenna K. Central regulationof ejaculation. Physiol Behav 2004;83:203–15.

(45) Staudt MD, Truitt WA, McKenna KE, de Oliveira CV,Lehman MN, Coolen LM. A pivotal role of lumbarspinothalamic cells in the regulation of ejaculation viaintraspinal connections. J Sex Med 2012;9:2256–65.

(46) Chehensse C, Bahrami S, Denys P, Clement P, Bernabe J,Guiliano F. The spinal control of ejaculation revisited. Asystematic review and meta-analysis of anejaculation in spinalcord injured patients. Hum Reprod Update 2013;19:507–26.

(47) Santtila P, Jern P, Westberg L, Walum H, Pedersen CT,Eriksson E, Sandnabba N. The dopamine transporter gene(DAT1) polymorphism is associated with premature ejaculation.

J Sex Med 2010;7:1538–46.

(48) Jern P, Westberg L, Johansson A, Jonsson L, Corander J,Sandnabba NK, Santtila P. Are single nucleotidepolymorphisms in the oxytocin and vasopressin 1A/1B receptorgenes likely candidates for variation in ejaculatory function?BJU Int 2012;110:E1173–80.

(49) Luo S, Lu Y, Wang F, Xie Z, Huang X, Dong Q, Zhang S.Association between polymorphisms in the serotonin 2Creceptor gene and premature ejaculation in Han Chinesesubjects. Urol Int 2010;85:204–8.

(50) Cihan A, Demir O, Demir T, Aslan G, Comlekci A, Esen A.The relationship between premature ejaculation and hyperthyroidism.J Urol 2009;181:1273–80.

(51) Corona G, Jannini EA, Lotti F, Boddi V, De Vita G, Forti G,Lenzi A, Mannucci E, Maggi M. Premature and delayedejaculation: Two ends of a single continuum influenced byhormonal milieu. Int J Androl 2011;34:41–8.

(52) Ozturk MI, Koca O, Tuken M, Keles MO, Ilktac A, KaramanMI. Hormonal evaluation in premature ejaculation. Urol Int2012;88:454–8.

(53) Corona G, Jannini EA, Vignozzi L, Rastrelli G, Maggi M.The hormonal control of ejaculation. Nat Rev Urol2012;9:508–19.

(54) Corona G, Mannucci E, Jannini E, Lotti F, Ricca V, MonamiM, Boddi V, Bandini E, Balercia G, Forti G, Maggi M.Hypoprolactinemia: A new clinical syndrome in patients withsexual dysfunction. J Sex Med 2009;6:1457–66.

(55) Corona G, Jannini E, Mannucci E, Fisher AD, Lotti F,Petrone L, Balercia G, Bandini E, Chiarini V, Forti G, MaggiM. Different testosterone levels are associated with ejaculatorydysfunction. J Sex Med 2008;5:1991–8.

(56) Liang CZ, Zhang XJ, Hao ZY, Shi HQ, Wang KX. Prevalenceof sexual dysfunction in Chinese men with chronicprostatitis. BJU Int 2004;93:568–70.

(57) Trinchieri A, Magri V, Cariani L, Bonamore R, Restelli A,Garlaschi MC, Perletti G. Prevalence of sexual dysfunction inmen with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome.Arch Ital Urol Androl 2007;79:67–70.

(58) Shamloul R, el-Nashaar A. Chronic prostatitis in prematureejaculation: A cohort study in 153 men. J Sex Med2006;3:150–4.

(59) Lotti F, Corona G, Mancini M, Biagini C, Colpi G, InnocentiSD, Filmberti E, Gacci M, Krausz C, Sforza A, Forti G,Mannucci E, Maggi M. The association between varicocele,premature ejaculation and prostatitis symptoms: possiblemechanisms. J Sex Med 2009;6:2878–87.

(60) el-Sakka AI. Efficacy of sildenafil citrate in treatment of erectiledysfunction: impact of associated premature ejaculationand low desire. Urology 2006;68:642–7.

(61) Porst H, McMahon C, Althof S, Sharlip I, Bull S, Rivas DA.Baseline characteristics and treatment outcomes for men withacquired or lifelong premature ejaculation with mild or noerectile dysfunction: Integrated analysis of two phase IIIdapoxetine trials. J Sex Med 2010;7:2231–42.

(62) McMahon CG. Screening for erectile dysfunction in menwith lifelong premature ejaculation—Is the Sexual HealthInventory for Men (SHIM) reliable? J Sex Med 2009;6:567–73.

(63).Cooper AJ, Cernovsky ZZ, Colussi K. Some clinical andpsychometric characteristics of primary and secondarypremature ejaculators. J Sex Marital Ther 1993;19:276–88.

(64) Jannini EA, Porst H. A practical approach to prematureejaculation. J Sex Med 2011;8(suppl 4):301–3.

(65) Ozturk B, Cetinkaya M, Saglam H, Adsan O, Akin O, MemisA. Erectile dysfunction in premature ejaculation. Arch ItalUrol Androl 1997;69:133–6.

(66) Althof S, McCabe M, Assalian P, Chevret-Measson M,Leiblum S, Simonelli C, Wylie K. Psychological and interpersonaldimensions of sexual function and dysfunction. In:Montorsi F, Basson R, Adaikan G, Becher E, Clayton A,Giuliano F, Khory S, Sharlip I, eds. Sexual Medicine: Sexualdysfunctions in men and women. Editions 21. Paris: Editions21; 2010:121–82.

(67) McCabe M. The development and maintenance of sexualdysfunction: An explanation based on cognitive theory. SexMarital Ther 1991;6:254–60.

(68) Michetti P, Rossi R, Bonanno D, DeDominicis C, Lori F,Simonelli C. Dysregulation of emotions and premature ejaculation(PE): Alexithymia in 100 outpatients. J Sex Med2007;17:18–23.

(69) Graziottin A, Althof S. What does premature ejaculationmean to the man, the woman, and the couple? J Sex Med2011;8(suppl 4):304–9.

(70) Mohr D, Bentler L. Erectile dysfunction: A review of diagnosticand treatment procedures. Clin Psychol Rev1990;10:123–50.

(71) Patrick DL, Althof SE, Pryor JL, Rosen R, Rowland DL, HoKF, McNulty P, Rothman M, Jamieson C. Premature ejaculation:An observational study of men and their partners. J SexMed 2005;2:358–67.

(72) Rosen R, Althof S. Impact of premature ejaculation: Thepsychological quality of life and sexual relationship consequences.J Sex Med 2008;5:1296–307.

(73) Rowland D, Patrick D, Rothman M, Gagnon D. The psychologicalburden of premature ejaculation. J Urol2007;177:1065–70.

(74) Symonds T, Roblin D, Hart K, Althof S. How does premature ejaculation affect a man’s life? J Sex Marital Ther2003;29:361–70.

(75) Hobbs K, Symonds T, Abraham L, May K, Morris MF.Sexual dysfunction in partners of men with premature ejaculation.Int J Impot Res 2008;20:512–7.

(76) Limoncin E, Tomassetti M, Gravina GL, Ciocca G, CarosaE, Di Sante S, Gentile V, Mirone V, Montorsi F, Lenzi A,Jannini EA. Premature ejaculation results in female sexualdistress: Standardization and validation of a new diagnostictool for sexual distress. J Urol 2013;189:1830–5.

(77) Oberg K, Sjogren Fugl-Meyer K. On Swedish women’s distressingsexual dysfunctions: Some concomitant conditionsand life satisfaction. J Sex Med 2005;2:169–80.

(78) Schein M, Zyzanski SJ, Levine S, Medalie JH, Dickman RL,Alemagno SA. The frequency of sexual problems amongfamily practice patients. Fam Pract Res J 1988;7:122–34.

(78) Humphrey S, Nazareth I. GP’s view on their management ofsexual dysfunction. Fam Pract 2001;18:516–8.

(79) Rowland D, McMahon C, Abdo C, Chen J, Jannini E,Waldinger MD, Ahn TY. Disorders of orgasm and ejaculationin men. J Sex Med 2010;7:1668–86.

(80) Jannini E, Maggi M, Lenzi A. Evaluation of premature ejaculation.J Sex Med 2011;8:328–34.

(81) Pryor JL, Broderick GA, Ho KF, Jamieson C, Gagnon D.Comparison of estimated versus measured intravaginal ejaculatorylatency time in men with and without premature ejaculation.J Sex Med, 2005;3:54.

(82) Rosen R, McMahon C, Niederberger C, Broderick G,Jamieson C, Gagnon DD. Correlates to the clinical diagnosisof premature ejaculation: Results from a large observationalstudy of men and their partners. J Urol 2007;177:1059–64.

(83) Corona G, Jannini E, Maggi M. Inventories for male andfemale sexual dysfunctions. Int J Impot Res 2006;18:236–50.

(84) Patrick DL, Giuliano F, Ho KF, Gagnon DD, McNulty P,Rothman M. The premature ejaculation profile: Validation ofself-reported outcome measures for research and practice.BJU Int 2008;103:358–67.

(85) Symonds T, Perelman M, Althof S, Giuliano F, Martin M,Abraham L, Crossland A, Morris M, May K. Further evidenceof the reliability and validity of the premature ejaculationdiagnostic tool. Int J Impot Res 2007;19:521–5.

(86) Symonds T, Perelman M, Althof S, Giuliano F, Martin M,May K, Abraham L, Crossland A, Morris M. Developmentand validation of a premature ejaculation diagnostic tool. EurUrol 2007;52:565–73.

(87) Althof S. Psychological approaches to the treatment of rapidejaculation. J Mens Health Gend 2006;3:180–6.

(88) Althof S. Treatment of rapid ejaculation: Psychotherapy,pharmacotherapy, and combined therapy. In: Leiblum S, ed.Principles and practice of sex therapy. 4th edition. New York:Guilford Press; 2007:212–40.

(89) Jannini E, Simonelli C, Lenzi A. Sexological approach toejaculatory dysfunction. Int J Androl 2002;25:317–23.

(90) Kaplan HS. The new sex therapy. New York: Bruner Mazel;1974.

(91) Levine SB. Sexual life: A clinician’s guide. New York:Plenum; 1992.

(92) McCarthy B. Cognitive behavioral strategies and techniquesin the treatment of early ejaculation. In: Leiblum S, Rosen R,eds. Principles and practice of sex therapy: Update for the1990s. New York: Guilford Press; 1990:141–67.

(93) Hawton K. Treatment of sexual dysfunctions by sex therapyand other approaches. Br J Psychiatry 1995;167:307–14.

(94) De Carufel F, Trudel G. Effects of a new functional sexologicaltreatment for premature ejaculation. J Sex Marital Ther2006;32:97–114.

(95) Fruhauf S, Gerger H, Schmidt HM, Munder T, Barth J.Efficacy of psychological interventions for sexual dysfunction:A systematic review and meta-analysis. Arch Sex Behav

2013;42:915–33.

(96) Melnik T, Althof S, Atallah Á, Puga MS, Glina S, Riera R.Psychosocial interventions for premature ejaculation.Cochrane Database Syst Rev 2010;1:CD008195.

(97) Berner M, Gunzler C. Efficacy of psychosocial interventionsin men and women with sexual dysfunctions—A systematicreview of controlled clinical trials: Part 1-the efficacy of psychosocialinterventions for male sexual dysfunction. J SexMed 2012;9:3089–107.

(98) Giuliano F, Clement P. Pharmacology for the treatmentof premature ejaculation. Pharmacol Rev 2012;64:621–44.

(99) McMahon C. Clinical trial methodology in premature ejaculationobservational, interventional and treatment preferencestudies- Part 1- Defining and selecting the study population.J Sex Med 2008;6:1805–16.

(100) Kaynar M, Kilic O, Yurdakul T. On-demand tramadol hydrochlorideuse in premature ejaculation treatment. Urology2012;79:145–9.

(101) Aversa A, Pili M, Francomano D, Bruzziches R, Spera E,La Pera G, Spera G. Effects of vardenafil administration onintravaginal ejaculatory latency time in men with lifelongpremature ejaculation. Int J Impot Res 2009;21:221–7.

(102) Cavallini G. Alpha-1 blockade pharmacotherapy in primitivepsychogenic premature ejaculation resistant to psychotherapy.Eur Urol 1995;28:126–30.

(103) Althof S, Levine S, Corty E, Risen C, Stern E, Kurit D.Clomipramine as a treatment for rapid ejaculation: A doubleblindcrossover trial of fifteen couples. J Clin Psychiatry1995;56:402–7.

(104) Atmaca M, Kuloglu M,Tezcan E, Semercioz A. The efficacy ofcitalopram in the treatment of premature ejaculation:A placebo-controlled study. Int J Impot Res 2002;14:502–5.

(105) Hellstrom WJ, Althof S, Gittelman M, Streidle C, Ho KF,Kell S, Nilson-Beijber A. Dapoxetine for the treatment ofmen with premature ejaculation (PE): Dose-finding analysis.

J Urol 2005;173:238. abstract 877.

(106) McMahon CG. Treatment of premature ejaculation withsertraline hydrochloride: A single-blind placebo controlledcrossover study. J Urol 1998;159:1935–8.

(107) McMahon CG, Althof SE, Kaufman JM, Buvat J, Levine SB,Aquilina JW, Tesfaye F, Rothman M, Rivas DA, Porst H.Efficacy and safety of dapoxetine for the treatment of prematureejaculation: Integrated analysis of results from five phase3 trials. J Sex Med 2011;8:524–39.

(108) McMahon CG.Touma K.Treatment of premature ejaculationwith paroxetine hydrochloride as needed: 2 single-blindplacebo controlled crossover studies. J Urol 1999;161:1826–30.

(109) Buvat J, Tesfaye F, Rothman M, Rivas DA, Giuliano F.Dapoxetine for the treatment of premature ejaculation:Results from a randomized, double-blind, placebo-controlledphase 3 trial in 22 countries. Eur Urol 2009;55:957–67.

(110) Pryor JL, Althof SE, Steidle C, Rosen RC, Hellstrom WJ,Shabsigh R, Miloslavsky M, Kell S. Efficacy and tolerabilityof dapoxetine in treatment of premature ejaculation: An integratedanalysis of two double-blind, randomised controlledtrials. Lancet 2006;368:929–37.

(111) Dresser MJ, Desai D, Gidwani S, Seftel AD, Modi NB., Dapoxetine, a novel treatment for premature ejaculation,does not have pharmacokinetic interactions withphosphodiesterase-5 inhibitors. Int J Impot Res 2006;18:104–10.

(112) Jannini EA. Editorial comment on: Dapoxetine for the treatmentof premature ejaculation: Results from a randomized,double-blind, placebo-controlled phase 3 trial in 22 countries.Eur Urol 2009;55:967–8.

(113) McMahon CG, Giuliano F, Dean J, Hellstrom WJ, Bull S,Tesfaye F, Sharma O, Rivas D, Aquilina J. Efficacy and safetyof dapoxetine in men with premature ejaculation andconcomitant erectile dysfunction treated with aphosphodiesterase type 5 inhibitor: Randomized, placebocontrolled,phase III study. J Sex Med 2013;10:2312–25.

(114) Levine L., Evaluation of Withdrawal Effects with Dapoxetinein the Treatment of Premature Ejaculation (PE). Poster presentedat SMSNA 2006.

(115)Waldinger M, Zwinderman A, Schweitzer D, Oliver B. Relevanceof methodological design for the interpretation ofefficacy of drug treatment of premature ejaculation: A systematicreview and metaanalysis. Int J Impot Res 2004;16:1–13.196 McMahon

(116)McMahon C.G. Long term results of treatment of prematureejaculation with selective serotonin re-uptake inhibitors. Int JImpot Res 2002;14:S19.

(117) Waldinger MD. Premature ejaculation: Definition and drugtreatment. Drugs 2007;67:547–68.

(118)Black K, Shea CA, Dursun S, Kutcher S. Selective serotoninreuptake inhibitor discontinuation syndrome: Proposed diagnosticcriteria. J Psychiatry Neurosci 2000;25:255–61.

(119) 204 Kim SW, Paick JS. Short-term analysis of the effects of asneeded use of sertraline at 5 PM for the treatment of prematureejaculation. Urology 1999;54:544–7.

(120)Berkovitch M, Keresteci AG, Koren G. Efficacy ofprilocaine-lidocaine cream in the treatment of prematureejaculation. J Urol 1995;154:1360–1.

(121) Busato W, Galindo CC. Topical anaesthetic use for treatingpremature ejaculation: A double-blind, randomized, placebocontrolledstudy. BJU Int 2004;93:1018–21.

(122) Pu C, Yang L, Liu L, Yuan H, Wei Q, Han P. Topicalanesthetic agents for premature ejaculation: A systematicreview and meta-analysis. Urology 2013;81:799–804.

(123) Wieder JA, Brackett NL, Lynne CM, Green JT, Aballa TC.Anesthetic block of the dorsal penile nerve inhibits vibratoryinducedejaculation in men with spinal cord injuries. Urology2000;55:915–7.

(124) Jannini EA, McMahon C, Chen J, Aversa A, Perelman M.The controversial role of phosphodiesterase type 5 inhibitorsin the treatment of premature ejaculation. J Sex Med

2011;8:2135–43.

(125) McMahon CG, Stuckey B, Andersen ML. Efficacy of Viagra:Sildenafil citrate in men with premature ejaculation. J SexMed 2005;2:368–75.

(126)Yang CC, Bradley WE. Peripheral distribution of the humandorsal nerve of the penis. J Urol 1998;159:1912–6, discussion16–7.

(127) David Prologo J, Snyder LL, Cherullo E, Passalacqua M,Pirasteh A, Corn D. Percutaneous CT-guided cryoablation ofthe dorsal penile nerve for treatment of symptomatic prematureejaculation. J Vasc Interv Radiol 2013;24:214–9.

(128) Basal S, Goktas S, Ergin A, Yildirim I, Atim A, Tahmaz L,Dayanc M. A novel treatment modality in patients with prematureejaculation resistant to conventional methods: Theneuromodulation of dorsal penile nerves by pulsedradiofrequency. J Androl 2010;31:126–30.

(129) Fein RL. Intracavernous medication for treatment of prematureejaculation. Urology 1990;35:301–3.

(130) Sunay D, Sunay M, Aydogmus Y, Bagbanci S, Arslan H,Karabulut A, Emir L. Acupuncture versus paroxetine forthe treatment of premature ejaculation: A randomized,placebo-controlled clinical trial. Eur Urol 2011;59:765–71.

(131)Serefoglu EC, Silay MS. Botulinum toxin A injection may bebeneficial in the treatment of life-long premature ejaculation.Med Hypotheses 2010;74:83–4.

(132)McMahon C, Abdo C, Incrocci L, Perelman M, Rowland D,Stuckey B, Waldinger M, Xin ZC. Disorders of orgasm andejaculation in men. In: Lue T, Basson R, Rosen R, eds. Sexualmedicine: Sexual dysfunctions in men and women (2nd InternationalConsultation on Sexual Dysfunctions). Paris: HealthPublications; 2004:409–68.

(133) Jannini E, Isidori A, Aversa A, Lenzi A, Althof SE. Which first? The controversial issue of precedence in the treatmentof male sexual dysfunctions. J Sex Med 2013;10:2359–69.

(134) American Academy of Family Physicians. Definition ofPrimary Care. Available at: http://www.aafp.org/online/en/home/policy/policies/p/primarycare.html (accessed November

11, 2014).

(135) Annon J. Behavioral treatment of sexual problems: Brieftherapy. Hagerstown, MD: Harper & Row; 1976.

(136) Sadowsky R. The role of the primary care clinician in themanagement of erectile dysfunction. Rev Urol 2002;4:S54–63.

(137) Junqueira, Carneiro, Basic Histology-text and atlas, Ed. McGraw-Hill’s Access Medicine, 2005-„The male reproductive system” pag. 429-433.

(138) Patrick C. Walsh, Alan B. Retik, Alan J. Wein, E. Darracott, Campbell’s Urology, 8th edition, Ed. Saunders Elsevier Science, Volume 2, Tom F. Lue, M. D.-„Physiology of Penile Erection and Pathophysiology of Erectile Disfunction and Priapism” pag. 1596-1604.

(139) Sadler TW. Urogenital System. In: Sadler TW, ed. Langman’s Medical Embriology, 10th edition. Vishal 2006:239.

(140) Moore KL, Persaud TVN. Development of the genital system. In: Moore KL, Persaud TVN,ed.The Developing Human, Clinically Oriented Embriology, edition. Saunders:263.

(141)Althof SE, McMahon CG, Waldinger MD, Serefoglu EC, Shindel AW, Adaikan PG, Becher E, Dean J, Giuliano F, Hellstrom WJ, Giraldi A, Glina S, Incrocci L, Jannini E, McCabe M, Parish S, Rowland D, Segraves RT, Sharlip I, Torres LO, AnUpdate of the International Society of Sexual Medicine's Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Premature Ejaculation (PE), Sex Med.2014 Jun;2(2):60-90. doi: 10.1002/sm2.28.

(142) Althof S, Abdo C, Dean J, Hackett G, McCabe M, McMahon CG, Rosen RC, Sadovsky R, Waldinger MD, Becher E, Broderick G, Buvat J, Goldstein I, El-Meliegy A, Giuliano F, Hellstrom W, Incrocci L, Jannini EA, Park K, Parish S, Porst H, Rowland D, Segraves R, Sharlip I, Simonelli C, Tan HM. International Society for SexualMedicine’s Guidelines for the diagnosis and treatment of premature ejaculation. J Sex Med 2010;7:2947–69.

(143) American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders 4th edition text revision. Washington DC: American Psychiatric Association; 2000.

(144) Colpi G, Weidner W, Jungwirth A, Pomerol J, Papp G,Hargreave T, Dohle G. EAU guidelines on ejaculatory dysfunction.Eur Urol 2004;46:555–8.

(145) Lupu G, Editura Universitară „Carol Davila”, 2005, Anatomia omului. Aparatul genital, Penisul, pag. 68-80.

(146) Bella A.J., Lue T.F., Male Sexual Dysfunction. In: Tanagho E.A., McAninch J.W. ed. Smith’s General Urology, 17th edition: McGraw Hill Medical 2008: 593.

(147) „UK Pharmacy Blog” <http://ukonlinetablets.com/blog/physiology-of-an-erection.html>.

(148) ” Promescent” https://www.promescent.com/about-premature-ejaculation/adult-circumcision-premature-ejaculation.

(149) „Romedic” http://anatomie.romedic.ro/sistemul-genital-masculin

(150) „Vaxaid” http://www.vaxaid.com/erectile-dysfunction/how-the-penis-works/

(151) Henry Vandyke Carter, Henry Gray, 1918, Anatomy of the Human Body, Gray's Anatomy, Plate 1148.

(152) „www.sustinexprematureejaculation.com” http://www.sustinexprematureejaculation.com/what_is_premature_ejaculation.asp.

(153) van der Horst C., Stuebinger H., Seif C., Melchior D., Priapism-etiology, pathophysiology and management, Official Journal of the Brazilian Society of Urology, Vol. 29 (5): 391-400, September – October, 2003.

(154) Fazio L, Brock G. Erectile dysfunction: management update. CMAJ. 2004;170: 1429-37.

(155) Roger S Kirby, Education & Debate – Fortnightly Review, Impotence: diagnosis and management of male erectile dysfunction, bmj00435-0039.

(156) McMahon C.G., Abdo C., Incrocci L., Perelman M., Rowland D., Waldinger M., Zhong Cheng Xin, Disorders of Orgasm and Ejaculation in Men, Journal of Sexual Medicine Vol. 1, No. 1, 2004.

(157) Wagner G., Mulhall J., Pathophysiology and diagnosis of male erectile dysfunction,

2001, BJU International 88 Suppl. 3, 3±10.

(158) Seref Basal, Serdar Goktas, Atilla Ergin, Ibrahim Yldirim, Abdulkadir Atim, Lufti Tahmaz, Murat Dayanc, A Novel Treatment Modality in Patients With Premature Ejaculation Resistant to Conventional Methods: The Neuromodulation of Dorsal Penile Nerves by Pulsed Radiofrequency, Journal of Andrology, Vol. 31, No. 2, March/April 2010.

(159)