Aspecte Histo Patologice In Tumorile Renale
Cuprins
Prefață
Cuvânt înainte
CLASIFICAREA TUMORILOR RENALE
TUMORILE PEDIATRICE
Capitolul I. Nefroblastomul
1.1. Embriologia aparatului urinar
1.2. Date de anatomie
1.3. Date de histologie
Capitolul II. Date clinice si paraclinice privind nefroblastomul
2.1. Epidemiologie și etiopatogeneză
2.2. Manifestarile clinice ale nefroblastomului
2.3. Investigații paraclinice
Capitolul III. Morfopatologia nefroblastomului
3.1. Caractere macroscopice
3.2. Date generale privind histopatologia, imunohistochimia
și microscopia electronică
3.3. Criterii de evoluție (prognostic) ale nefroblastomului
3.4. Clasificările histopatologice ale nefroblastomului
Capitolul IV. Morfogeneza nefroblastomului și relații cu tulburările de dezvoltare embrionară a rinichiului. Nefroblastomoza.
Capitolul V. Particularitățile citogenetice ale nefroblastomului
Capitolul VI Nefroblastom – Studii speciale
Capitolul VII Discuții asupra nefroblastomului
Capitolul VIII. Concluzii asupra nefroblastomului
Capitolul IX. Alte tumori renale ale copilului
9.1 Sarcomul cu celule clare
9.2 Tumora rabdoidă
9.3 Nefromul mezoblastic (Tumora Bolande)
9.4 Nefromul chistic
TUMORILE ADULTULUI
Capitolul X Tumorile renale epiteliale
10.1 Stadiul tumoral
10.2 Gradul tumoral
10.3 Tumorile epiteliale benigne
– Adenomul cortical
– Adenomul metanefric
– Oncocitomul renal
10.4 Tumori epiteliale maligne
– Carcinomul cu celule clare
Tumorile chistice cu celule clare
Carcinoamele sarcomatoide
– Carcinomul papilar
– Carcinomul cu celule cromofobe
– Carcinomul de tubi colectori
– Carcinomul medular
10.5 Tumorile endocrine
10.6 Carcinomul tranzițional
Capitolul XI Tumori mezenchimale benigne
11.1 Angiomiolipomul
11.2 Alte tumori mezenchimale benigne
Capitolul XII Tumori mezenchimale maligne
Capitolul XIII Tumori mixte
13.1 Tumora aparatului juxtaglomerular
13.2 Tumora renomedulară interstițială
Capitolul XIV Limfomul renal
Capitolul XV Tumori mai puțin obișnuite
15.1 Tumora mixtă epitelială și stromală
15.2 Tumora neuroectodermală periferică (RNET)
15.3 Sarcoame sinoviale
15.4 Tumora ASPL – TFE3
Capitolul XVI Investigații paraclinice în tumorile adultului
16.1 Aspecte ecografice
16.2 Aspecte de rezonanță magnetică nucleară
Capitolul XVII Recomandări pentru rezultatul final al cancerului renal
Bibliografie
PREFAȚĂ
Lucrarea intitulată „Tumorile renale ale copilului și adultului” este o reușită deoarece actualizează clasificarea tumorilor renale oferind date recente în ceea ce privește diagnosticul acestora însoțite de o iconografie personală bogată.
Volumul reprezintă o contribuție inedită în peisajul literaturii medicale din România și va contribui cu siguranță la abordarea unitară a acestei patologii de către specialiștii anatomopatologi și urologi.
Totodată această carte oferă un material de studiu complex, util în procesul de pregătire al medicilor rezidenți.
Tuturor le recomandăm prezentul volum cu căldură.
Prof. Dr. Paul G. Nicolescu
CUVÂNT ÎNAINTE
Prin lucrarea de față am dorit să oferim date cât mai precise și recente legate de acest capitol atât de vast al patologiei. Tumorile renale a căror abordare și clasificare s-a schimbat foarte mult în ultimii 10 ani ca urmare a datelor noi oferite de studiile speciale de imunohistochimie și citogenetică. De asemeni am dorit să fie o lucrare accesibilă pluridisciplinară oferind informații utile atât clinicienilor cât și anatomopatologilor.
Imaginile histopatologice fac parte din cazuistica personală, sunt originale reflectând experiența în domeniu.
La fiecare entitate tumorală descrisă am introdus date de imunohistochimie deoarece actualmente este o metodă practic obligatorie pentru stabilirea diagnosticului majorității tipurilor tumorale.
Lucrarea mai are și un scop didactic fiind utilă ca îndreptar sau ghid practic pentru medicii rezidenți în specialitățile de anatomie patologică, urologie și pediatrie, cât și pentru specialiști sau medicii experimentați interesați de acest domeniu de activitate.
În final mulțumim d-nei Conf. dr. Carmen Ardeleanu care ne-a ajutat să realizăm studiile speciale de imunohistochimie, dascălilor noștrii Prof. dr. Paul G.Nicolescu, Prof. dr. Florin Hălălău care prin talentul didactic au fost un permanent punct de reper în redactarea acestui volum, d-lui dr. Florinel Pop, d-lui Petre Leahu care ne-a ajutat la tehnoredactare și utilizarea tehnicilor punându-ne la dispoziție un material calitativ din punct de vedere al tehnicii histopatologice.
Dr. Amelia Petrescu Asis. Univ. Liviu Niculescu
Medic primar anatomo patolog Medic primar anatomo patolog
UMF Carol Davila
Sp. Cl. „Prof. Dr. Th.Burghele” Sp. Cl. de Urgență de copii
București Gr. Alexandrescu București
CLASIFICAREA TUMORILOR RENALE
Clasificarea tumorilor renale
După David J. Gringon și John N. Eble
(Heptinstall’s Pathology of the Kidney – 1998)
Tumori pediatrice
Tumora Wilm’s
Nefromul mezoblastic
Sarcomul cu celule clare
Tumora rabdoidă
Tumori ale adultului
Tumori epiteliale
Benigne
Adenomul renal cortical
Adenomul metanefric
Oncocitomul
Maligne
Carcinomul renal cu celule clare
Carcinomul renal cu celule cromofobe (sau carcinomul papilar)
Carcinomul renal cu celule cromofobe
Carcinomul de duct colector
Carcinomul urotelial
Tumori neuroendocrine
Se mai pot adăuga:
Carcinomul renal neclasificat
Tumori nediferențiate și de blastem
Nefroblastomul adultului
Sarcom cu celule clare
Tumori mezenchimale
Benigne
Angiomiolipom Alte tumori mezenchimale benigne
Maligne
Sarcom primitiv
Tumori mixte
Nefromul chistic
Tumora juxtaglomerulară
Tumora de medulară
Tumori hematopoetice și limforeticulare
Metastaze
Această clasificare permite definirea unor grupuri de tumori cu o evoluție diferită.
Înapoi la cuprins
TUMORILE PEDIATRICE
CAPITOLUL 1
NEFROBLASTOMUL
1.1 Embriologia aparatului urinar
Nefroblastomul este considerat ca un model de dezvoltare embrionară aberantă (Gian Re și colab., 1994)[1], dezvoltându-se din focare de celule sau țesut embrionar care persistă în viața postnatală și care manifestă un potențial de a forma tumori embrionare (Murphy și colab.)[2]
Dezvoltarea cunoștințelor asupra organogenezei rinichiului uman au permis elucidarea dinamicii de dezvoltare și a mecanismelor de control în timpul embriogenezei.
Încă din descrierile clasice ale tumorilor renale la copil au apărut ca evidente asemănările histologice ale acestor tumori cu blastemul metanefrogenic din viața embrionară și fetală.
Paul în 1886 a observat că aceste tumori cresc direct din anomalii de dezvoltare ale rinichiului în contrast cu tumorile adulte derivate din țesuturi diferențiate, dar cu capacitate de transformare în forme mai puțin diferențiate. [3].
De aceea am considerat ca foarte necesară prezentarea embriologiei și a histologiei rinichiului ca o primă introducere în cunoașterea morfogenezei nefroblastomului. Dezvoltarea din mezoderm explică varietatea de celule și de țesuturi componente ale acestei tumori. Rinichiul se dezvoltă în întregime din mezoderm (Bareliuc si Neagu, 1977) [4]. Pronefrosul este tranzitoriu, fiind înlocuit de mezonefros, iar acesta este înlocuit de metanefros care reprezintă rinichiul definitiv. În ceea ce privește dezvoltatea embrionară se cunoaște că pronefrosul apare în săptămâna a treia embrionară derivând din celulele mezenchimale ale cordoanelor nefrogene din dreptul somitelor 4-9. Aceste celule diferențiază șase-zece vezicule nefrogene din care se formează nefronii pronefronetici, capsula glomerulului renal și tubii. Capilarele glomerulului pronefrotic se diferențiază din celule mezenchimale care se află în raport cu foița internă a capsulei renale.
Pronefrosul are doua tipuri de nefroni:
interni, care își elimină produsul elaborat prin ultrafiltrare în cavitatea celomica intraembrionară;
externi, care își elimină produsul elaborat prin canalul pronefrotic care se deschide în cloacă.
Adiacent cu fiecare tub, ramuri din aorta se arborizează formând glomerulii.
Pronefrosul regresează rapid, este nefuncțional. Segmentele sale cefalice dispar, în timp ce segmentele caudale sunt încă în plină formare.
Mezonefrosul începe să se evidențieze caudal de pronefros încă înainte de dispariția acestuia. Apare în săptămâna a patra. Mezonefrosul se întinde caudal până la nivelul celei de-a treia vertebre lombare, în dreptul somitelor 8-28. Pentru fiecare somită se dezvoltă doi-nouă tubi, fiecare tub fiind format dintr-o porțiune proximală secretorie și una distală excretorie care se varsă în canalul wolffinian. Capătul proximal al fiecărui canal mezonefric primește o ramură din aortă care formează glomerulul.
Calea care produce rinichiul normal este aceea în care celulele stem pluripotente pierd progresiv capacitatea de diviziune și devin viitoarele elemente care evoluează către fenotipul final. Perturbari în aceste mecanisme și care favorizează totodată proliferarea vor da naștere la celule alterate care urmează diferențieri aberante așa cum se întâmplă în tumora Wilms în care se văd schițe distorsionate ale diferențierii normale constând în celule blastemale persistente care par a avea o variată capacitate de a se diferenția către, tubi epiteliali sau stroma mezenchimală sau chiar în mod anormal în fibre musculare striate și celule cartilaginoase.
Între a 8-a și a 12-a săptămână de gestație douăsprezece generații de nefroni se formează și împing celulele blastemului la periferia lobilor.
Procesul de lobulație ajunge la un maxim în a 28-a săptămână de viață fetală. Lobii, care sunt aproximativ în număr de 14 pentru fiecare rinichi, sunt aranjați în seturi anterioare și posterioare, fiecare constituiți din patru până la șase lobi, fiecare lob fiind asociat cu un calice în care predomină papila respectivă. În fazele următoare ale dezvoltării fetale lobii renali fuzionează într-o manieră neuniformă așa încât septurile dintre aceștia se șterg. De asemenea unele din papile și calicele sunt remodelate și scad ca număr. Ca urmare, unele calice conțin o singură papilă iar altele o papilă mai dezvoltată, mai complexă, ca urmare a fuzionării componentelor inițiale. Se pare că procesul de fuzionare lobară poate continua după naștere până la adult (Sykes) [5]. În faza aceasta, la rinichiul dezvoltat calicele sunt în număr mai redus decât papilele, iar fiecare calice poate drena două până la patru papile provenind din lobi separați. Papilele compise apar predominant la polii rinichiului și sunt relativ mai rare în porțiunea mijlocie. Descrierea dezvoltării rinichiului uman din patrusprezece unități individuale este încă în discuție. După numeroase studii ale lui Inke [6], rinichiul uman se dezvoltă din numai patru protolobi, care ulterior sunt divizați într-o modalitate variabilă; bazat pe această ipoteză apariția rinichiului cu mai mult de patrusprezece papile este de înțeles.
Nefronul mezonefric este funcțional, prin el produșii de excreție aduși de sânge trec din canalul mezonefric și în cloacă.
Degenerarea mezonefrosului începe în săptămânile 12-14 și este completă în săptămânile 16-18.
A treia etapă de dezvoltare embriofetală este metanefrosul, care este format din:
o porțiune excretorie: ureter, bazinet, calice, canale papilare și tubi colectori, derivate din mugurele ureteral care începe să se dezvolte din canalul mezonefric din săptămâna a 5-a;
o porțiune secretorie: capsula Bowman, tubul contort proximal și distal, ansa Henle.
Metanefrosul se dezvoltă caudal față de mezonefros, țesutul metanefrogenic coafând ramificațiile mugurelui ureteral. Primele 3-5 generații de ramificații se dilată progresiv și formează bazinetul; următoarele 3-5 ramificații dau prin coalescență calicele mari; calicele mici provin din ramificările 10-25. Fiecare calice mic primește 10-20 canale colectoare papilare. Fiecare complex tubular care drenează în calicele mici constituie o piramidă cu baza acoperită de corticală și vârful proiectat în calice.
Diferențierea nefronilor metanefronici începe în săptămâna a 8-a și continuă până la naștere. În formarea nefronului, mezenchimul nefrogenic se condensează, apoi devine vezicular și formează un tub în S. Curba proximală a acestei vezicule face rapid conectarea cu ampula mugurelui ureteral adiacent. Celelalte porțiuni formează elementele nefronului.
Ascensionarea metanefrosului din poziția sa pelvină începe din săptămânile a 7-a și 8-a, concomitent cu rotirea medială a rinichilor. În luna a 5-a intrauterină rinichiul ajunge cu polul superior la coasta a 11-a, poziție identică cu cea a adultului.
După naștere, creșterea rinichiului se face în întregime prin alungirea tubilor fără formarea de noi nefroni (Diculescu și colaboratorii) [7].
Tumora Wilms este un foarte bun exemplu al relațiilor posibile între malignitate și diferențierea aberantă [8]. În primul rând tumora se dezvoltă din celule blastemale metanefrice care se diferențiază în mod normal în componentele nefronului. În al doilea rând aceste tumori includ structuri care recapitulează diferite stadii ale dezvoltării nefronului. Mecanismele tumorigenezei trebuie ca urmare să fie analizate și înțelese în contextul dezvoltării normale a rinichiului.
Este o strânsă relație atât fizică cât și temporală între dezvoltarea rinichiului și a aparatului gonadal-genital. Rinichiul este aparatul excretor final în succesiunea fetală a trei structuri implicate în embriogeneza rinichiului. Pronefrosul nonfuncțional apare precoce în a 4-a săptămână a gestației împreună cu precursorul ductului ureteral. Mezonefrosul se dezvoltă între a 4-a și a 5-a săptămână și funcționează până la apariția metanefrosului; metanefrosul începe în jurul celei de a 35-a zi de gestație prin interacțiunea dintre mugurele epitelial ureteral și blastemul metanefric mezenchimal. Mugurele ureteral se bifurcă formând sistemul colector din pelvisul renal și care avansează către cortex. În timpul procesului de ramificare, celulele stem mezenchimale (nefroblastele) sunt induse spre a se diferenția în nefroni predominant epiteliali formând corpusculi renali (glomerulii renali) și tubii care se unesc cu tubii colectori derivați din mugurele ureteral. Celulele blastemale dispar în jurul celei de a 36-a săptămâni de gestație în dezvoltarea umană normală, în acest timp formându-se circa un milion de nefroni. O dată cu începutul dezvoltării metanefrice apar și crestele genitale la ambele sexe prin îngroșarea epiteliului celomic alăturat metanefrosului. Celulele germinale primordiale migrează atunci în gonade, urmând dezvoltarea și diferențierea dependentă de sex. La sexul masculin tubii mezonefrici persistenți sunt transformați în canale epididimare și vestigii anterioare ale căilor mezonefrice formând în final canalul deferent. Vestigii ale căilor mezonefrice nu participă în mod semnificativ la dezvoltarea sistemului reproductiv feminin care este format predominant din derivate ale canalului Mullerian.
Înapoi la cuprins
1.2 Date de anatomie
Rinichii sunt în număr de doi, dimensiunile și greutatea lor prezentând variații în funcție de vârstă. Astfel, la un nou-născut rinichiul are o greutate de 10-12 grame, cu o lungime de 4-5 cm, lățime de 2-2,5 cm, grosime de 2 cm. La un an, greutatea ajunge la 30-40 grame, iar la 5 ani măsoara 6-7 cm lungime, 3-4 cm lățime și 2-2,5 cm grosime. La adult rinchiul cântărește 115-150 grame, are 10-12 cm lungime, 5-6 cm lățime și circa 3 cm grosime.
Forma rinichilor este cu totul particulară, comparată cu aceea a bobului de fasole, reniformă. La nou-născut rinichii sunt rotund-ovoidal.
Hilul renal este o despicătură de pe marginea medială, situată mai aproape de extremitatea superioară a rinichiului. Hilul este străbătut de elementele pediculului renal.
Rinichii sunt situați retroperitoneal, în profunzimea abdomenului, în fosa lombodiafragmatică, respectiv în loja renală, înconjurați de capsula adipoasă. Rinichiul ajunge în sus până la orizontala ce trece prin corpul vertebrei a 11-a, iar în jos până la orizontala ce traversează corpul vertebrei lombare a 2-a sau a 3-a. Medial, rinichii ajung până la orizontala ce trece prin vârful proceselor transversale ale vertebrelor, iar lateral până la verticala ce trece la două lățimi de degete în afara mușchilor masei comune lombare. Rinichiul drept este situat de obicei cu 1-2 cm mai jos decât cel stâng. La naștere rinichii nu-și ocupă încă poziția definitivă, astfel încât extremitatea inferioară este sub creasta iliacă. Prin procesul de ascensiune rinichii ocupă treptat poziția lor definitivă.
Fascia renală care învelește rinichii este alcatuită din doua lame:
fascia prerenală anterioară;
fascia retrorenală posterioară.
Fața posterioară a celor 2 rinichi are aceleași raporturi la dreapta și la stânga. Aceste raporturi se realizează prin intermediul capsului adipoase, a lamei retrorenale, și a grăsimii perirenale. Fața posterioară a fiecărui rinichi vine în raport cu coasta a 12-a și cu ligamentul arcuat lateral, aceasta reprezentând inserția inferioară a diafragmei. Fața posterioară a rinichilor are deci o porțiune toracică și o porțiune lombară. În porțiunea toracică aceasta vine în raport cu diafragma și, prin intermediul ei cu recesurile costodiafragmatice ale pleurelor și cu plămânii. Așa se explică de ce o tumoră renală cu evoluție ascendentă poate avea simptomatologie toracică; același raport cu pleura face din porțiunea superioară a rinichiului un segment periculos din punct de vedere chirurgical.
Sub coasta a 12-a și sub ligamentul arcuat lateral, rinichii vin în raport cu planurile regiunii lombare. În grăsimea perirenală se găsesc următorii nervi: subcostalul, iliohipogastricul și ilioinghinalul. Prezența acestor nervi explică iradierea durerilor renale (colica renală, nefrite, tumori) în regiunea inghinală, genitală și spre coapsă.
Fața anterioară a celor doi rinichi este încrucișată cu mezocolonul transvers, așa că rinichiul este situat atât în etajul superior, cât și în cel inferior al abdomenului. Raporturile feței anterioare sunt diferite la dreapta și la stânga dupa Tischer și colab. [9].
Rinichiul drept are următoarele raporturi:
cu flexura colică dreaptă;
cu fața viscerală a ficatului;
cu porțiunea descendentă a duodenului;
cu glanda suprarenală dreapta.
Rinichiul stâng are următoarele raporturi:
cu flexura colică stângă;
cu fața renală a splinei;
cu corpul pancreasului;
cu fața posterioară a stomacului;
cu ansele intestinului subțire (ansele jejunale);
cu glanda suprarenală stângă.
Înapoi la cuprins
1.3 Date de histologie a rinichiului
Histologic rinichiul este alcătuit dintr-un parenchim înconjurat de o capsulă fibroasă.
Capsula fibroasă este o membrană translucidă cu grosimea de 0,2 mm ce înconjoară în întregime suprafața rinichiului. La nivelul hilului capsula pătrunde în interiorul sinusului renal și se continuă cu tunica fibroasă a calicelor. Capsula se detașează ușor de rinichi. Capsula este alcatuită dintr-un țesut fibros conjunctiv, sărac în fibre elastice (motiv pentru care este extensibilă), și din celule musculare netede situate în stratul profund.
Parenchimul renal prezintă pe o secțiune frontală prin rinichi, doua zone: o zonă centrală (medulară) și o zonă periferică (corticală). Medulara internă este mai scurtă decât medulara externă (Kriz)[10]. Medulara este alcătuită din piramidele renale Malpighi care sunt formațiuni tronconice cu o baza orientată spre marginea laterală a rinichiului și un vârf, papila renală, convergent în sinusul renal. Papila prezintă 10-20 orificii papilare, care reprezintă capetele distale ale tubilor colectori Bellini. În medie sunt 44 de asemenea deschideri pentru fiecare papilă, cu variații de la 20-72 (Olivier) [11]. Canalele colectoare terminale ale lui Bellini se deschid în calice în aria cribroza. În papilele compuse, caracterele arhitecturale ale orificiilor canalelor lui Bellini sunt aparent permanent deschise și nu pot fi compresionate de refluxul veziculoureteral. În calicele simple, deschiderea canalelor lui Bellini este diferită, cu orificii care pot sa fie închise la presiunea determinată de refluxul urinar, mecanism care previne refluxul intrarenal. Rinichii la nou-născut prezintă lobi netezi, separați la suprafață de septuri, această lobulație persistând la unele persoane până la viața adultă. Acest aspect al rinichiului este cunoscut sub denumirea de persistența lobulației fetale (Potter)[12].
Suprafața intracaliceală a papilei se numește aria ciuruită. Papila piramidelor compuse prezintă 30-80 orificii papilare. Piramidele au o culoare roșie-brună și consistență relativ fermă, mai crescută decât a corticalei. Numărul piramidelor Malpighi este de 7-18 pentru fiecare rinichi. Unele piramide sunt simple, în timp ce altele sunt compuse prin unirea la nivelul vârfurilor a mai multor piramide simple. Piramidele vecine sunt separate între ele prin porțiuni de substanță corticală numite coloane renale. Pe secțiune frontală piramidele au formă triunghiulară, cu striațiuni longitudinale date de vasele sanguine și tubii uriniferi pe care le străbat. Fiecare piramidă este împărțită într-o zona papilară sau internă și o zonă limitantă sau externă. Zona papilară are o culoare gălbuie și se proiectează sub formă de papilă în sinusul renal. Zona limitantă este alcătuită din tubii colectori și din vasele sanguine care dau aspectul striat caracteristic, striuri galbene alternând cu striuri roșii.
Corticala are o culoare brun-gălbuie sau cenușie, cu aspect granulat determinat de prezența unor corpusculi roșii, corpusculii renali. Corticala prezintă mai multe porțiuni, partea din corticală situată central în jurul piramidelor renale formează coloanele renale Bertin. Acestea ajung până la nivelul sinusului renal unde determină proeminențele intercapilare. Substanța corticală situată la periferie sub formă unor benzi continue în afara piramidelor Malpighi are o grosime de aproximativ 1 cm. Pe secțiune frontală, la examenul cu lupa, banda corticală periferică prezintă două porțiuni: pars radiata și pars convoluta. Porțiunea radiată (piramidele Ferrein, radiațiile medulare Ludwig) este alcătuită din tubii colectori și partea dreaptă a tubilor proximali și distali. De la baza fiecărei piramide Malpighi pleacă spre exterior 400-500 radiații medulare. Fiecare radiație medulară cuprinde 50-100 tubi uriniferi. Porțiunea convolută, numită și labirintul renal, este situată între piramidele Ferrein și este formată din corpusculii renali Malpighi, tubi contorți și vasele sanguine. Zona cea mai externă a corticalei, dispusă continuu, neîntreruptă de radiațiile medulare, se numește cortex corticis, care are o grosime de 1 mm și este lipsită de glomeruli.
Rinichiul este divizat în lobi, iar lobii în lobuli (Diculescu, Hodson)[7,13].
Lobul renal este format dintr-o piramidă renală Malpighi, împreună cu toate piramidele Ferrein dependente de ea, și corticala adiacentă. Delimitarea tubilor este dată de arterele interlobare care trec prin mijlocul coloanelor Bertin.
Lobulul renal reprezintă unitatea de structură formată dintr-un grup de nefroni care drenează în același tub colector. Lobulul aparține numai corticalei și este format dintr-o piramidă Ferrein, în axul căreia se găsește un tub colector, și din porțiunea convolută înconjurătoare care cuprinde nefronii tributari canalului colectori respectiv.
Rinichiul în ansamblu poate fi considerat ca fiind constituit dintr-o serie de rinichi unipapilari care au fuzionat (Hodson)[13].
Nefronul este unitatea morfofuncțională și structurală a parenchimului renal. Fiecare rinichi conține aproximativ 1-1,3 milioane de nefroni (Olivier) [11]. Nefronul este un tub subțire, cu lungimea de 30-50 mm și diametrul de 20-50 m, având o terminație închisă, sferică, în strânsă relație cu o rețea capilară și o terminație deschisă spre un tub colector. Nefronul este alcătuit din corpusculul renal și tubul renal. Nefronii pot fi caracterizați ca nefroni scurți și nefroni alungiți. În primii, porțiunile buclei (anselor tubului sau ansa Henle) se curbează înapoi în medulara externă. Nefronii cu ansa alungită (nefronii alungiți) sunt în general mai lungi și se curbează înapoi în medulara internă. Sunt și nefroni superficiali care se curbează formând anse scurte chiar în cortex. În general se apreciază că nefronii cu anse scurte sunt de 6-7 ori mai numeroși decât nefronii cu ansă lungă în rinichiul uman. Există o varietate a numărului acestor tipuri de nefroni în funcție de specie (Janison)[14].
Tubul renal începe la nivelul glomerulului și se deschide într-un tub colector prin intermediul unei piese de legătură. Tubii renali străbat atât corticala, cât și medulara. Porțiunile tubilor situate în labirintul renal sunt încolăcite și se numesc tubi renali contorți, iar cele situate în piramidele Ferrein și în medulară sunt drepte și se numesc tubi renali drepți. Fiecare tub renal are 3 segmente: proximal, intermediar și distal. Fiecare segment are mai multe porțiuni bine individualizate atât histologic, cât și funcțional.
Tubii contorți proximali sunt situați exclusiv în cortex.
Segmentul proximal este format din tubul contort de ordinul I (tubul contort proximal, pars convoluta) are o lungime de 15 mm și un diametru mediu de 50-60 m și un lumen larg în vivo. Peretele tubului contort proximal este format dintr-o membrană bazală, continuare a membranei bazale a foiței parietale a capsulei Bowman la nivelul polului urinar al glomerulului. Nefrocitul este o celulă care se distruge foarte repede după recoltarea rinichiului. Nefrocitul conține un nucleu ovalar situat bazal; în citoplasmă se găsesc bine reprezentate organitele celulare: reticulul endoplasmic în special rugos, ribozomi liberi, lizozomi în număr mare, complex Golgi proeminent, mitocondrii abundente situate în număr mare în regiunea subnucleară între faldurile membranei plasmatice bazale. Ele sunt alungite, paralele între ele și paralele cu axul mare al celulei. Datorită acestui aranjament celula prezintă la microscopul optic un aspect citoplasmatic striat bazal. În celulă se mai găsesc microtubuli și vacuole. Membrana plasmatică prezintă la polul apical numeroși microvili de înălțime egală care realizează marginea în perie. Suprafața lor externă este acoperită de un strat gros de glicocalix. Numărul nefrocitelor poate crește foarte mult în unele stări patologice când se însoțesc și de anomalii structurale (Potter)[12]. Fețele laterale ale plasmalemei realizează complexe joncționale cu celule vecine, de tipul zona occludens, zona adherens și macula densa. Porțiunea bazală a membranei trimite către celulă o serie de învaginări care delimitează mici compartimente bazale unde se găsesc mitocondriile.
La nivelul nefrocitului s-au evidențiat o serie de activități enzimatice, printre care cele oxido-reductorii sau ale fosfatazei și ATP-azei, localizate pe membrana microvilară apicală.
La nivelul tubului contort proximal se resoarbe mai mult de 2/3 din apa filtratului urinar primar. Această resorbție este marcată prin numeroasele microvezicule ce se găsesc la baza microvililor și în citoplasma apicală, iar energia necesară este generată de activitatea locala a ATP-azei. Odată cu apa, la nivelul nefrocitelor, este resorbită și glucoza, o parte din clorura de sodiu și din fosfații ce se găsesc în filtratul primar, vitamina C, unii aminoacizi.
La nivelul tubului contort proximal pot avea loc procese de secreție și sinteză tubulară. Pot fi secretați acizii organici, baze organice.
Segmentul intermediar sau segmentul subțire continuă partea descendentă sau dreaptă a tubului contort proximal, corespunzând cu porțiunea descendentă și ascendentă a ansei Henle. Are o lungime de 2-12 cm și diametrul de 12-25 microni. Nefronii care se găsesc în zona externă a corticalei au un segment subțire, scurt, ce de multe ori nu pătrunde în medulară. Nefronii care se găsesc în zona mijlocie și internă a corticalei prezintă un segment intermediar foarte lung, ce coboară foarte jos în medulară în piramidele Malpighi până aproape de papilele urinare.
Segmentul subțire este format dintr-o membrană bazală pe care se găsește un rând de celule epiteliale turtite. Polul lor apical prezintă microvili mari și inegali. Porțiunea bazală a plasmalemei este foarte puțin sinuoasă și invaginată. Citoplasma conține un număr redus de ribozomi și rare mitocondrii, rari microtubuli. La nivelul segmentului subțire au loc fenomene de concentrare și diluție a urinei.
Segmentul distal continuă segmentul subțire și se varsă în tubii colectori printr-un mic tub sau pasaj intercalar. Are lungime de 14 mm și diametru de 30-40 microni. Este compus dintr-o porțiune dreaptă sau ascendentă, cu o porțiune medulară și o alta corticală și dintr-o porțiune contortă.
Porțiunea ascendentă a tubului contort distal prezintă un lumen mai larg decât brațul ascendent al segmentului subțire. Prezintă celule epiteliale puțin înalte, cu o membrană celulară bazală ce trimite numeroase invaginări. Aceste celule au mitocondrii alungite și reticul endoplasmic sărac, microvili la polul apical.
Porțiunea contortă cuprinde macula densă și un segment simplu de tub urinifer care are un perete asemănător segmentului ascendent al tubului distal.
Pasajul intercalar se gasește în coticala rinichiului și face legătura între tubul contort distal și tubul colector. Are un lumen îngust și un perete format dintr-o membrană bazală pe care se găsește un rând de celule turtite.
Corpusculul renal reprezintă porțiunea incipientă a nefronului, situată în zona corticală labirintică și în coloanele Bertin. În cortex corticis numărul lor este foarte redus. Are o formă rotund ovalară, culoare roșiatică închisă și un diametru de 150-250 microni. Glomerulii situați lângă baza piramidelor Malpighi au un diametru cu 50% mai mare față de cei din cortexul renal (Smith, Olivier)[15,11].
Suprafața medie de filtrare pe glomerul a fost măsurată prin tehnici stereologice și s-a stabilit a fi de 0,136 mmp la om față de 0,184 mmp la șobolan (Jorgensen și Bentzon;[16] Shea și Morrison)[17].
Corpusculul renal este format la rândul sau din glomerul sau ghemul de capilare vasculare așezate central, capsula Bowman, care este considerată o prelungire a tubului urinifer și învelește la periferie glomerulul vascular, și din mezangiu care reprezintă componenta din interiorul corpusculului Malpighi și care este situat între capilare și membrană. Corpusculul renal prezintă 2 poli, unul vascular prin care pătrunde arteriola aferentă și iese arteriola eferentă, și altul urinar de la care pleacă tubul contort proximal, precum și camera de filtrare sau spațiul de filtrare.
La polul urinar al glomerulului epitelial al capsulei Bowman se continuă cu epiteliul tubului proximal, iar membrana bazală a foiței parietale cu membrana bazală a tubului proximal. În zona polului urinar se descrie colul glomerulului care păstrează celulele epiteliale cubice ale foiței parietale.
Arhitectura glomerulului prezintă următoarele componente (Diculescu, Latta)[7,18]:
glomerulul vascular, alcătuit dintr-o rețea de anse capilare situate între arteriola aferentă și cea eferentă;
membrana bazală glomerulară formată prin unirea membranei bazale capilare cu lamina bazalis a epiteliului visceral capsular;
foița viscerală a capsulei Bowman care acoperă ansele capilare și este formată dintr-un strat de celule epiteliale cu caracteristici particulare, celule numite podocite;
mezangiul intraglomerular care reprezintă axul de susținere al glomerulului, alcătuit din celule mezangiale și matrice mezangială (Jorgensen)[16].
Polul vascular sau hilul glomerular reprezintă locul prin care pătrunde arteriolă aferentă și iese arteriola eferentă. Tot aici, epiteliul visceral al capsulei Bowman se continuă cu epiteliul parietal al acestei capsule. După ce pătrunde în glomerul arteriola aferentă se divide dicotomic în 4-8 ramuri primare scurte, fiecare din ele ramificându-se într-o rețea capilară anastomozată (aproximativ 50 anse capilare/glomerul). Rețeaua capilară drenează în tot atâtea ramuri primare eferente ce se unesc pentru a forma arteriola eferentă. Acest mod de ramificare capilară a impus introducerea noțiunii de lobul glomerular. Un lobul glomerular este format din capilarele tributare unei singure ramuri primare aferente și drenează într-o singură ramură primară eferentă. Se descriu pentru fiecare glomerul 4-8 lobuli. Fiecare lobul are ca țesut de susținere axul mezangial. Au fost descrise anastomoze atât între capilarele aceluiași lobul, cât și între capilarele lobulilor vecini, ceea ce face ca adevărata lobulație să existe numai în porțiunile periferice ale glomerulului. De asemenea, s-au descris șunturi între arteriola aferentă și arteriola eferentă, dar existența acestora este atribuită mai probabil proceselor patologice care afectează nefronii.
Se discută următoarele roluri ale celulelor mezangiale:
produc materialul matricei mezangiale;
au proprietăți fagocitare, fixează macromoleculele care pătrund în spațiul intercapsular;
rol de susținere a ghemului capilar;
emit pseudopode în lumenul capilar cu rol posibil de presoreceptori;
rol contractil, grație filamentelor ce conțin actinomiozina;
în unele situatii patologice, celulele mezangiale produc fibre de colagen.
Matricea mezangială este amorfă și are o densitate similară cu aceea a membranei bazale glomerulare cu care este în continuitate. Matricea mezangială are o structura mai fibrilară decât membrana bazală glomerulară și este mai puțin electrodensa.
Capsula Bowman învelește ghemul vascular. Ea este compusă din foița parietală externă, foița viscerala internă, iar între ele se găsește cavitatea corpusculului (Gibson și colaboratorii)[19].
Foița parietală este formată din membrana bazală tapetată pe fața internă de un singur rând de celule epiteliale de formă cubică.
Foița viscerală este continuarea celei parietale și este reprezentată de celule epiteliale (podocite), membrana bazală a foiței parietale continuându-se cu lamina densă. Podocitele sunt situate pe fața externă a capilarelor și sunt atașate la lamina rară externă a membranei bazale glomerulare (Latta)[18].
Pedicelele sunt fixate de membrana bazală glomerulară prin filamente fine care traversează întreaga grosime a laminei rara externa. Citoplasma din zona bazală a pedicelelor conține grupuri dense de filamente de actină (Andrews)[20].
Podocitele sunt așezate unistratificat și prezintă un corp celular în care se găsește un nucleu rotund sau ovalar, numeroase organite citoplasmatice, numeroși microtubuli de aproximativ 200A și fibrile de 50-100A asemănătoare cu miofilamentele din mușchiul neted. Membrana bazală a podocitelor este acoperită de un strat subțire de glicocalix. Corpul celular al podocitelor este separat de lamina densa printr-un spațiu subpodocitar.
În podocite s-a evidențiat un reticul endoplasmatic care are cisterne dilatate umplute cu material dens asemănător celui din structura membranei bazale. După Shea [17] podocitele ar sintetiza membrana bazală glomerulară care este într-un continuu turn over.
Din partea centrală, largită podocitele pornesc o serie de prelungiri denumite procese primare care sunt separate de peretele capilar prin spațiul subpodocitar. Din procesele primare se desprind procese secundare, iar din acestea procese terțiare denumite pedicele.
Pedicelele vin în contact cu membrana bazală a unuia sau mai multor capilare. Baza pedicelelor pătrunde adânc în stratul extern al membranei bazale. Între pedicele există un spațiu îngust (250-600A) la nivelul membranei bazale care le separă. Această regiune sub formă de fantă a fost numită slite pore sau filtration pore. Suprafața totală a acestor pori a fost calculată ca reprezantând 2-3 % din aria capilarelor glomerulare. Polul de filtrare este acoperit de o membrană subțire sub formă de diafragm numita slite diaphragm. Suprafața pedicelelor este acoperită de un strat gros granular (100-150A) numită glicocalix care se întinde și peste fantele dintre ele. Acest strat reprezintă o bariera în calea moleculelor filtratului glomerular deoarece este alcătuit dintr-o glicoproteină polianionică ce conține acid sialic.
În mai multe nefropatii care prezintă proteinurie, pediceleel sunt înlocuite de o bandă continuă citoplasmatică, motiv pentru care acest proces a fost considerat ca o fuziune a proceselor pediculate. Se pare însă că nu este vorba de fuziune adevarată a pedicelelor ci probabil are loc o modificare arhitecturală a acestora, constând din retracția unor pedicele și extinderea celor rămase pe suprafețe mari ale membranei bazale.
Aparatul juxtaglomerular este format din celule diferențiate cu anumite particularități structurale și funcționale (Latta și Momusbach; Latta și colaboratorii) 21,22]:
celule care intră în alcătuirea mediei arteriolelor aferente și eferente ale glomerulului renal;
celulele pernuței polare;
macula densa.
Pernuțele polare sau lascisul prezintă celule care sunt puține la număr, motiv pentru care la microscopul optic sunt greu de vizualizat dacă secțiunea nu trece prin hilul glomerulului. Aceste celule sunt mici, rotunde cu nucleul granular, alungit, tangențial la macula densa. Citoplasma este granulară și se caracterizează prin sărăcia în organite, conține un aparat Golgi proeminent, puține mitocondrii și reticul endoplasmatic. Celulele lascisului se aseamănă și se continuă cu celulele mezangiului intraglomerular motiv pentru care sunt considerate celule mezangiale extraglomerulare.
Datorită poziției centrale în aparatul juxtaglomerular, relației constante cu macula densa și a joncțiunilor intercelulare cu elementele aparatului juxtaglomerular, celulele lascisului sunt considerate o legătură funcțională necesară între macula densa și orice posibil efector celular în cadrul mecanismului de feedback.
Celulele granulare: pe măsură ce arteriola aferentă se apropie de glomerul își pierde țesutul elastic, iar celulele musculare netede sunt înlocuite de celule epitelioide, unele având în citoplasmă granulații sau vezicule omogene. Celulele granulare propriu-zise sunt în număr de 5-6 pentru fiecare arteriolă aferentă, dar în afară de ele se găsesc în peretele arteriolei aferente și celule agranulare, precum și multe forme intermediare împreună cu celule musculare netede. Acest fapt precum și prezența miofibrilelor în citoplasma celulelor granulare și agranulare demonstrează că ele provin din celule musculare netede. A fost demonstrată de către unii autori prezența celulelor granulare și peretele arteriolei eferente, motiv pentru care și porțiunea inițială a arteriolei eferente este inclusă în aparatul juxtaglomerular.
La microscopul optic pe colorațiile cu hematoxilin-eozină celulele granulare sunt greu de identificat. Granulele pot fi evidențiate pe preparatele colorate PAS sau mai bine prin metoda Bowie. Celulele granulare sunt mai mult sau mai puțin sferice, voluminoase, cu nucleu mare, iar în citoplasmă se găsește un aparat Golgi bine dezvoltat, un număr moderat de mitocondrii mici, reticul endoplasmatic bine reprezentat, miofibrile și numeroase granule sferice sau rotunde. Au fost identificate cel puțin două tipuri de granule specifice și nespecifice. Granulele specifice sunt ovale, rotunde, înconjurate de o membrană unică sau dublă, cu un conținut dens, cristalin, osmiofil și omogen care este foarte probabil forma de depozitare a reninei. Renina este secretată la nivelul reticulului endoplasmatic rugos și transportată în complexul Golgi unde se depozitează sub forma de protogranule din care se formează granulele specifice. Granulele nespecifice au o formă neregulată și sunt înconjurate de o membrană formată din mai multe straturi. Matricea granulelor nespecifice este fragmentată, granulară și conține picături lipidice și incluziuni cristaline. Granulele nespecifice pot lipsi din citoplasma celulelor epitelioide, dar se pot gasi în macula densa și se află în număr mare în celulele juxtaglomelurare neepitelioide.
Macula densa este o formațiune specializată a tubului distal în locul unde acesta intră în contact intim cu glomerulul, la nivelul polului vascular. Celulele tubului contort distal situate în apropierea polului vascular se modifică pentru a forma macula densa. Ele devin cilindrice, cu nucleul asezat apical și majoritatea organitelor așezate sub nucleu către suprafața bazală a celulei. Microvilii polului apical sunt deobicei absenți. Faldurile membranei bazale devin mai puțin adânci, mai subțiri în timp ce spațiile intercelulare se măresc. Acest ultim aspect sugerează existența unor procese de transport de apă și sodiu. Pentru existența unor procese de transport la nivelul polului bazal al celulelor pledează și poziția complexului Golgi, situat bazal sub nucleu spre deosebire de celelalte celule tubulare. La nivelul faldurilor laterale și bazale ale membranei celulare se găsesc rareori mitocondrii. O altă caracteristică o reprezintă absența la suprafața membranelor celulare a proteinei Horsfall prezentă la suprafața celulelor segmentului larg ascendent.
Membrana bazală a maculei densa este continuă cu cea care înconjoară celulele agranulare și granulare ale regiunii mezangiale extraglomerulare, precum și cu matricea ce înconjoară celulele mezangiale intraglomerulare.
Inervația aparatului juxtaglomerular a fost confirmată prin studii de microscopie optică (impregnare argentică) și studii de microscopie electronică.
Inervația este reprezentată de fibre nervoase amielinice monoadrenergice care ajung la aparatul juxtaglomerular o dată cu arteriola aferentă. Aceasta este înconjurată de o rețea densă de axoni terminali care trec de-a lungul aparatului juxtaglomerular de la arteriola aferentă la arteriola eferentă. La nivelul aparatului juxtaglomerular axonii au contact cu celulele musculare netede, celulele granulare, celulele lascisului periferic, celulele parietale ale capsulei Bowman, celulele periferice ale maculei densa. Fibrele nervoase nu patrund în interiorul aparatului juxtaglomerular și nici între lascis și macula densa. Este dovedit faptul că celulele musculare netede și celulele granulare sunt celule țintă pentru catecolaminele terminațiilor nervoase. Un stimul simpatic poate produce eliberarea reninei din celulele granulare.
În ceea ce privește rolul aparatului juxtaglomerular numeroase studii morfologice și de imunofluorescență au demonstrat că renina este secretată și depozitată de către celulele granulare ale aparatului juxtaglomerular. A fost discutată și o altă funcție endocrină a aparatului juxtaglomerular, secreția de eritropoetină (Robbins; Tangner)[23,24].
Referitor la vascularizație, la nivelul hilului, în rinichi pătrunde artera renală ce ia naștere din aorta abdominală. Imediat, aceasta se împarte în una sau în două artere renale anterioare care reprezintă ramura sau ramurile cele mai mari ce iriga 2/3 din organ și artera renală posterioară, mai mică. Fiecare ramură arterială se divide în ramuri mai mici. Acestea pătrund în medulara rinichiului printre piramidele Malpighi realizând astfel arterele interlobare, situate câte una în fiecare coloană Bertin. Ajunse la baza piramidelor, arterele interlobare dau câteva ramuri, dintre care cea mai mare, pornită în unghi drept din prima, merge de-a lungul bazei piramidelor lui Malpighi, paralel cu suprafața rinichiului. Aceasta se numește artera arcuată sau artera arciformă. Din arterele arcuate pleacă înspre cortex ramuri mai mici, arteriolele interlobulare. Ele sunt situate în labirintul cortical între piramidele Ferrein și delimitează lobul renal. Ramurile terminale ale arterelor arcuate urcă în corticala rinichiului distribuindu-se printre arteriole de calibru din ce în ce mai mic și apoi prin capilare, capsula de înveliș a organului. Din arteriolele interlobulare se detașază arteriolele eferente destinate corpusculilor renali. Arteriolele aferente se capilarizează și apoi se regrupează în arteriola eferentă care după ce părăsește corpusculul renal se împarte în ramuri mici și apoi în capilare realizând un bogat plex vascular capilar peritubular. Plexul capilar rezultat din aceste arteriole eferente se distribuie formațiunilor tubulare din zona labirintică a corticalei și din piramidele Ferrein. Din arteriolele eferente ale glomerulilor juxtamedulari pornesc în unghi drept și alte ramuri arteriale paralele, ce pătrund în piramidele lui Malpighi și se numesc arteriolele în ploaie falsă sau arteriolele drepte polare sau arteriolae rectae spuriae.
Venele rinichiului iau naștere la nivelul capsulei din patul capilar al acestuia. Primele venule care se formează în capsulă și în partea externă a corticalei sunt venele stelate care se continuă cu venele interlobulare care fuzionează și formează venele arciforme. La nivelul zonei medulare, venele arciforme colectează sângele prin venele drepte din plexul capilar existent în jurul tubilor colectori și al porțiunilor din ansa lui Henle. În final venele arciforme se unesc și formează venele interlobare care se varsă în vena renală care părăsește rinichiul prin hil.
Inervația rinichiului este realizată de formațiunile nervoase care pătrund în interior printr-un plex renal nervos situat în hil. Cele mai multe dintre fibrele plexului renal sunt de natură simpatică, provenind din ganglionul aortic și celiac; cele mai puține fibre nervoase aparțin sistemului parasimpatic din nervul vag. După ce pătrund în rinichi fibrele nervoase se ramifică abundent în trunchiuri din ce în ce mai mici, ce se termină prin ramuri și fibre nervoase amielinice în pereții vasculari și tubulari. Filetele nervoase sunt prezente și în interiorul glomerulilor renali, terminându-se pe pereții capilarelor sanguine.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL II
DATE CLINICE ȘI PARACLINICE PRIVIND NEFROBLASTOMUL
2.1 Epidemiologie și etiopatogeneza
Nefroblastomul (tumora Wilms) este o neoplazie embrionară care reprezintă prin excelentă tumora renală a copilului și cel mai frecvent neoplasm al aparatului urogenital al primei copilării.
Studii întreprinse de NWTS în numeroase țări din Africa, Asia, America de Nord și de Sud, Australia și Europa au arătat o incidență relativ apropiată a tumorii Wilms dar și unele particularități regionale. Astfel rata incidenței în Japonia și în populația din alte țări din Asia de Est (India, Singapore) a fost mai redusă decât la populațiile din Europa și America de Nord [26,27].
La populațiile de rasă albă incidența tumorii Wilms s-a situat la 6-9 cazuri/100.000 copii, în timp ce rata incidenței în cele mai multe populații din răsăritul Asiei a fost mai redusă ajungând la 3-4 cazuri/100.000 copii. În schimb la populația din Africa și populația neagră din America incidența ajunge la 10 cazuri/100.000 copii. Rolul apartenenței rasiale este dovedit și prin faptul că rata mai redusă a tumorii Wilms a fost înregistrată și la populațiile asiatice care locuiesc în Marea Britanie (Breslow și colab.) [31].
Nefroblastomul reprezintă aproximativ 20% din toate tumorile maligne ale copilului, din punct de vedere al incidenței situându-se pe locul 2 după neuroblastom în cadrul tumorilor maligne ale copilului. Se apreciază că incidența sa actuală este de 8 cazuri pentru 100.000 de copii sub 15 ani la noi în țară.
Se semnalează că 90% din cazuri vârsta de apariție a tumorii se situează până la 5 ani cu maxim între 3-4 ani [25] ceea ce concordă cu constatarea după care cele mai multe tumori embrionare apar în primii 7 ani (Bunin) [27].
La populațiile din Asia un procent mai mare de tumori apare în primul an de viață (25-40%) față de țările din Occident unde procentul la aceeași grupă de vârstă este de circa 15% din totalul cazurilor de tumori Wilms (Stiller și Parkin) [26,28]. Prin comparație o rată ridicată a incidenței la copii de vârste mai mari se înregistrează la populația de rasă neagră din SUA fapt care contribuie la incidența mai ridicată a tumorii față de populația albă.
Vârsta medie de diagnostic în cazul tumorilor unilaterale este de 36,5 și 42,5 luni într-o statistică bazată pe 1500 copii de sex masculin și 1678 copii de sex feminin cu tumora Wilms (Breslow și colaboratorii) [26]. Pe cazuri de tumori bilaterale vârsta de diagnostic a fost mai scăzută variind între 20,5 și 30,5 luni pe o cazuistică de 100 copii de sex masculin și 141 cazuri copii de sex feminin [26,27,186].
Tumora se poate dezvolta însă și la copilul mare și chiar la adult [104,105]; tumora Wilms la adult reprezintă 2% din totalul de nefroblastoame consemnate în literatură (Breslow și colaboratorii) [26,29, 31].
Pe 218 cazuri personale Sabetay și Zaharia [30] au constatat următoarea distribuție pe grupe de vârstă:
0 – 1 an: 41 cazuri;
1 – 2 ani: 47 cazuri;
2 – 3 ani: 39 cazuri;
3 – 5 ani: 60 cazuri;
peste 5 ani: 31 cazuri, dintre care între 8 – 13 ani numai 5 cazuri;
Autorii subliniază că în 41 din cazuri tumora a fost întâlnită în perioada de sugar. Se subliniază de asemenea faptul că vârsta apariției poate să fie uneori în primele 6 luni dupa naștere; reprezentând până la 2% din totalul tumorilor maligne congenitale descrise de Nicholson [29] și Mount [35].
După Hou și Holman [33] dezvoltarea tumorii a fost constatată și la fetuși, precum și la prematuri și nou născuți, de aceea ei consideră că un număr semnificativ de nefroblastoame sunt leziuni congenitale.
Distribuția pe sexe arată o prevalență pentru sexul masculin față de sexul feminin (1,2/1), totuși pe o cazuistică de 320 bolnavi cu tumoră unilaterală grupul național de studiu al tumorii Wilms–SUA (NWTS), între anii 1969-1985 se observă o mică preponderență statistică la fetițe (F/M = 1,1/1).
În majoritatea cazurilor nefroblastomul se dezvoltă ca tumoră unicentrică, dar în 12% din cazuri s-a observat formarea de mase tumorale multicentrice într-un singur rinichi.
Deși nefroblastomul apare în marea majoritate a cazurilor ca o tumoră unilaterală totuși în 2 – 10% din cazuri au fost semnalate și tumori bilaterale. Astfel, pe o cazuistică de 241 bolnavi, au fost întâlnite tumori bilaterale în 7% din cazuri (NWTS). De semnalat că pacienții cu tumori bilaterale au fost mai tineri în momentul diagnosticului, față de cei cu tumori unilaterale, vârsta medie fiind de circa 25,2 luni.
Preponderența afectării de fetițe a fost substanțial mai mare în cazul tumorilor multicentrice (57%) și bilaterale (58,8%).
S-a semnalat și prezența de nefroblastoame extrarenale ca de exemplu în vecinătatea rinichiului, dezvoltate posibil prin transformarea neoplazică a unei ramuri aberante a unui mugure ureteral. De asemenea s-a mai semnalat localizare mediastinală, retroperitoneală, inghinală, gonadală [36, 202] sau juxtagonadală [37, 38], col uterin [39] dezvoltarea acestor tumori s-ar face pe seama unor resturi de blastem metanefrogen sau din celulele nefrogenice ectopice (Mount și colab. [35], Wakely și colab.) [34]. Caracterul congenital al nefroblastomului explică frecventa asociere a acestuia cu o serie de sindroame cu determinism genetic: sindromul Drash, sindromul Beckwith-Wiedemann, sindromul Wech, McAdams.
Trebuie făcută distincția între forma ereditară familială de nefroblastom întâlnită cam într-o treime din cazuri și forma nefamilială sporadică.
Înapoi la cuprins
2.2 Manifestarile clinice ale nefroblastomului
În stadii precoce:
inapetența, mai ales la un copil cu pierdere ponderală,
digestie dificilă,
greața sau vărsăturile,
constipația sau diarea.
Deformarea abdomenului cu prezența tumorii poate constitui unul din primele semne ale bolii. Volumul masei tumorale este foarte variabil, diametrul mediu fiind în jur de 12 cm. Prezența masei abdominale este descoperită cel mai adesea de părinți sau la un examen medical de rutină.
Hematuria apare ca semn precoce cam în 5-10% din cazuri în aproximativ 60% din cazuri cu hipertensiune arterială rezultată din ischemia renală produsă cel mai probabil de presiunea tumorii asupra arterei renale [40].
Febra este o manifestare clinică.
În stadii mai avansate creșterea de volum a abdomenului și prezența unei mase tumorale dure, neregulate, în unul din flancuri constituie, de multe ori, singurul semn clinic. Alte semne sunt nespecifice și includ, ca și în stadiile inițiale, manifestări digestive gastro-intestinale, febră, dureri abdominale, hematurie.
Formațiunea abdominală palpabilă are adesea contact lombar, este boselată sau netedă, dură, ocupă flancul, uneori și fosa iliacă, dar mai rar depășește linia mediană. Forma tumorii este variabilă. Ea poate fi ovalară, rotundă sau uneori triunghiulară, îngustându-se spre pediculul renal.
După Sabetay și Zaharia [30] palparea trebuie făcută cu blândețe pentru decelarea caracterelor sale dominante deoarece tumora este de obicei fragilă, friabilă, susceptibilă de rupturi, existând pericolul diseminării celulelor neoplazice. Masa tumorală este mată la percuție [41, 42].
În cursul evoluției nefroblastomul poate prezenta aderențe la colon, pancreas, splină, vasele mari.
În ciuda unui aparent bogat și variat tablou simptomatic și cu tot volumul destul de mare al tumorii există în multe cazuri o lungă perioadă de timp de evoluție compatibilă cu o bună stare generală fapt care explică în parte diagnosticul tardiv al afecțiunii.
Ca forme clinice se menționează forma ereditară (familială) întâlnită în cca 1/3 din cazuri și forma nefamilială, sporadică.
Nefroblastomul poate fi unilateral sau bilateral mult mai rar poate prezenta o localizare extrarenală.
Sabetay și Zaharia propun și o clasificare în funcție de “calitatea materialului genetic mostenit” recunoscând :
tumori apărute la copii cu multiple malformații genetice (aniridie, cataractă, hemihipertrofie, malformații urogenitale, etc) [43];
tumori apărute la copii aparent indemni din punct de vedere genetic.
Nefroblastomul poate fi asociat cu sindroame denotând perturbări genetice importante cum ar fi sindromul WAGR (tumora Wilms, aniridia, malformații genitourinare, întârziere mintală) [44] și sindromul Denys-Drash caracterizat prin tumora Wilms, nefropatie și anomalii genitale. În acest ultim caz diagnosticul de tumoră Wilms este de obicei pus după vârsta de 12 luni și tumora este în cele mai multe cazuri bilaterală (Hata și colab.) [45]. Dezvoltarea tumorii în asemenea cazuri se explică printr-o deleție apărută la nivelul cromozomului 11p13. Existența unei anomalii genetice la nivelul cromozomului 11p13 explică și asocierea tumorii Wilms cu sindromul Beckwith-Wiedemann care prezintă asimetrie congenitală prin hemihipertrofie, macroglosie, visceromegalie și predispoziție pentru dezvoltarea mai multor tipuri de neoplasme embrionare [45, 46, 47].
Înapoi la cuprins
2.3 Investigații paraclinice
Diagnosticul clinic beneficiază în mod curent și de datele furnizate de investigațiile paraclinice:
Examenele radiologice
Radiografia abdominală pe gol
Urografia
Fig.1. Nefroblastom în hilul renal stâng și în polul inferior renal.
Fig.2. Nefroblastom dezvoltat în polul superior renal și invadând parenchimul renal aproape în totalitate.
Tomografia computerizată
Fig.3. Secvențe de tomografie computerizată cu substanță de contrast care pune în evidență deformarea rinichiului stâng printr-o formațiune tumorală voluminoasă care ocupă mai mult de jumătate din hemiabdomenul stâng, lasând la vedere numai o mică porțiune din parenchimul renal opacifiat.
Examenul ecografic (ultrasonografic) care are avantajul de a fi o investigație neinvazivă și care poate oferi informații extrem de utile și concludente asupra existenței tumorii, a localizării, volumului și formei acesteia, a eventualei ei extinderi și a prezenței de metastaze intraabdominale.
Aceste examene pot fi completate, dacă este necesar, și cu arteriografii selective, scintigrafie, venocavografie inferioară, limfografie.
Examenul paraclinic trebuie completat obligatoriu și cu:
Hemoleucograma completă;
VSH;
Ureea sanguină, creatinina, acidul uric pentru evaluarea functiei renale.
Examenul de urină mai trebuie să urmărească piuria, hematuria, prezența celulelor tumorale în sediment.
S-a mai stipulat urmărirea unor markeri tumorali întrucât valorile acestora ar putea să orienteze prognosticul pre și postoperator. Dintre aceștia sunt mentionați alfa-fetoproteina, fosfat-dehidrogenaza, fosfataza alcalină și mai recent, gama-enolaza.
Autorii sunt de acord că principala investigație paraclinică este reprezentată de examinarea anatomopatologică, corelată cu stadializarea tumorii și care precizează diagnosticul și oferă indicații asupra prognosticului.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL III
MORFOPATOLOGIA NEFROBLASTOMULUI
3.1 Caractere macroscopice
Nefroblastomul are cel mai frecvent localizare unilaterală și, după cei mai mulți autori, nu prezintă predilecție evidentă pentru unul din rinichi, deși unele studii arată o ușoară predominentă pentru rinichiul stâng.
Nefroblastomul se poate dezvolta și bilateral. Incidența nefroblastoamelor primitive bilaterale este variabilă de la 2 la 10% din cazuri. Studiul NWTS [103] arată că din 487 tumori, numai 27 (5,8%) au fost bilaterale în momentul depistării [50, 51, 85].
Macroscopic, nefroblastomul tipic se prezintă în cele mai multe cazuri ca o formațiune neoplazică rotundă, variabilă ca mărime, putând ajunge până la diametre mari înainte de a fi depistate, fapt explicabil prin poziția sa în interiorul abdomenului și absența semnelor clinice pentru o lungă perioadă de timp înainte de a fi depistată. Studiul NWTS apreciază diametrul tumoral mediu la 12 cm pentru 258 tumori alese la întâmplare și o greutate medie a rinichiului tumoral la 540 g. Tumora se poate dezvolta în orice regiune a rinichiului; mai frecvent este situată medial, alteori la nivelul polilor, dar din cauza dimensiunilor sale mari față de cele ale rinichiului copilului, deseori parenchimul renal este redus la aspectul unei rame în jurul tumorii și nu permite stabilirea originii sale corticale sau medulare. În cazul tumorilor mici și multicentrice, originea din corticala renală apare ca fiind mai probabilă [30].
După Sabetay și Zaharia [30] pseudocapsula tumorală este constant prezentă, fiind una din trăsăturile macroscopice caracteristice, ea fiind alcătuită din țesut renal comprimat, capsulă renală și țesut perirenal adiacent. În fazele avansate ale dezvoltării tumorale pseudocapsula apare invadată de țesut tumoral.
Pe secțiune nefroblastomul poate apare ca o formațiune nodulară bine delimitată când este de dimensiuni reduse. Consistența este în general renitentă. În cazul tumorilor mai voluminoase consistența tumorii este redusă, iar țesutul tumoral are o culoare cenușiu-albicioasă, realizând aspecte de tumoră encefaloidă sau de carne de pește. În afara cazurilor cu aspect omogen, uniform, se pot întâlni și tumori cu un aspect neomogen datorită focarelor de necroză și hemoragie. Alte ori suprafața de secțiune poate apare fermă când componenta stromală este bogată și matură sau când țesutul neoplazic este străbătut de septuri evidente, realizând un aspect lobulat al tumorii. Dimpotrivă, hemoragia și necroza pot fi uneori deosebit de accentuate, tumorile aparând uneori aproape în totalitate infarctizate sau hemoragice.
Sunt semnalate deasemenea protruziuni polipoide ale tumorii în sistemul pelvicaliceal, iar în cazul în care tumora se dezvoltă foarte aproape de suprafață rinichiului se tinde la îndepărtarea sa de substanța renală așa încât, în asemenea cazuri, tumora poate ajunge la o formă pedunculată și simulează o afecțiune pararenală.
Câteodată prezența chisturilor intratumorale poate constitui, când este deosebit de marcată, caracteristica respectivelor cazuri.
Calcificările intratumorale pot surveni în 3-14 % din cazuri, ele apărând circumferențiale sau liniare, spre deosebire de cele din neuroblastoame în care calcificările sunt difuze (Sabetay si Zaharia) [30].
Tumora crescând în volum, compresionează sau invadează rinichiul din ce în ce mai mult și formează o masă enormă. Pelvisul este comprimat, deformat și invadat de către tumoră. Limita dintre tumoră și rinichi este, deobicei, netă, datorită pseudocapsulei dense a tumorii.
Pentru clasificarea, cât și pentru stadializarea tumorii este deosebit de importantă cunoașterea structurii capsulei în cursul evoluției neoplaziei și în care sunt implicate pseudocapsula intrarenală a tumorii, capsula renală, pseudo-apsula perirenală, fascia perirenală; extrem de importantă este existența invaziei tumorale a pseudocapsulei și a depășirii acesteia.
Prin depășirea capsulei renale tumora poate să invadeze și să adere la organele vecine: ficat, splină, colon, pancreas, diafragm și să disemineze la nivelul peritoneului.
Este frecventă extensia în vena renală și uneori chiar în vena cavă, în schimb invazia neoplazică a arterei renale este rară [86, 87, 88]. Este posibilă de asemenea extensia prin permeație în limfaticele regionale și constituirea de metastaze în ganglionii limfatici regionali [91]. Extensia prin permeație a vaselor sanguine și limfatice intrarenale poate produce o falsă impresie de tumoră multicentrică. Asemenea aspecte sunt observate cel mai frecvent în tumorile predominant blastemale [89, 90].
Vereanu și colaboratorii [50] descriu patru varietăți macroscopice ale nefroblastomului:
Tumori mici care invadează aparatul pielocaliceal și produc hematurii masive;
Tumori masive cu infarctizări și hemoragii intratumorale;
Tumori chistice multiloculare;
Tumori necrotice explicate prin sărăcia circulației colaterale dezvoltate din ramurile arcuate ale arterei renale.
În afara acestor forme, Jones și Campbell [51] au descris încă două variante macroscopice:
În unele tumori este prezentă o lobulație pronunțată, tumorile fiind uneori moi, alteori ferme, dure la palpare, de culoare gălbuie. Cele ferme sunt bine diferențiate, având o structură asemănătoare cu aceea de fibrom (Mares) [52].
Nefroblastomul dezvoltat în rinichii cu modificări displazice are o mare incidență la bolnavii cu malfomații asociate, incluzând hemihipertrofia corporeală primară și aniridia, dar mai ales la cei cu anomalii ale sistemului genito-urinar (rinichi în potcoavă, criptorhidie, rinichi polichistic, etc.).
Pentru consemnarea cât mai corectă a datelor morfopatologice ale tumorilor se fac următoarele recomandări privind piesele de nefrectomie (Beckwith) [53].
Piesa chirurgicală intactă trebuie să fie prezentată patologistului fără a fi secționată de chirurg și trebuie să fie însoțită de o expunere a intervenției chirurgicale, cu suficiente date necesare pentru o stadializare corectă a tumorii.
Trebuie notate deasemenea: greutatea și dimensiunile specimenului.
Ruptura și fisurile trebuie să fie menționate. Tumora trebuie secționată printr-o incizie longitudinală, urmată de examinarea și consemnarea caracterelor suprafeței de secțiune și a prezenței ganglionilor macroscopic bine evidențiați.
Măsurarea dimensiunilor tumorii.
Este crucial pentru a desemna și eventual a fotografia suprafața de secțiune multichistică și a menționa procesul de necroză tumorală.
Se recoltează materiale proaspete pentru tehnicile care urmează a fi efectuate.
Pentru examinarea histopatologică trebuie să se recolteze din diferite arii ale tumorii pentru a evidenția eventualele deosebiri ale caracterelor morfologice ale țesutului neoplazic din marginea tumorii și a țesutului renal din piesa extirpată.
Se prelevează deasemenea ganglioni limfatici și eventual zone anormale din țesutul renal.
Se examinează cel puțin 2 blocuri din rinichiul aparent normal și mai multe arii din capsula care sunt suspectate de invazie tumorale și arii din grăsimea perirenală suspectă de infiltrare tumorală precum și țesut gras din marginea exciziei chirurgicale.
Materialul recoltat trebuie să fie fixat în formol tamponat 10%.
Durata de fixare este de 24-48 ore.
Rezultatele sunt excelente daca materialul examinat este lăsat la frigider în timpul nopții.
Fig.4. Tumora Wilms cu zone de necroză și hemoragie (după Sabetay și Zaharia).
Fig.5. Nefroblastom cu aspect encefaloid și cu reducerea masivă a parenchimului renal.
Fig.6. Nefroblastom solid cu zone chistice, hemoragice și de necroză.
Înapoi la cuprins
3.2 Date generale privind histopatologia, imunohistochimia și microscopia electronică
Histologic, prin diferențierea divergentă a celulelor de origine nefroblastoamele prezintă o diversitate a patternului lor deosebit de marcată, amintind într-o oarecare măsură de diversitatea histologică din teratoame. Au fost identificate în structura histologică a acestor tumori 3 componente majore: țesut blastemal nediferențiat, țesut mezenchimal și țesut epitelial. Multe tumori Wilms prezintă toate cele 3 componente în proporții variate, (pattern trifazic) dar pot fi întâlnite și leziuni cu pattern bifazic sau chiar monofazic.
Proporțiile relative din fiecare tip de celule și fiecare tip de țesut variază de la un caz la altul și în același timp, diversele tipuri de celule pot prezenta grade diferițe de diferențiere, rezultând o relativ infinită varietate de patternuri histologice menționate și în lucrarea lui Ashley [54]. Cele mai multe din cele 3 componente, blastemală, mezenchimală și epitelială reprezintă componente tisulare care apar în cursul nefrogenezei normale sau anormale, deși unele, ca de exemplu fibrele musculare striate sunt elemente heterologe reprezentând potențiale de diferențiere aberantă a celulelor precursoare nefrogenice [57,58].
Componenta blastemală, respectiv zonele blastemale, se aseamănă cu țesutul renal embrionar, blastomatos din care se dezvoltă rinichii. Ele sunt zone dens celulare, chiar cu hipercelularitate, compuse din celule mici primitive, rotunde sau ovale cu citoplasma de obicei foarte redusă și cu numeroase mitoze și minimă diferențiere către aspecte epiteliale sau structuri stromale. Componenta blastemală este prezentă în cele mai multe nefroblastoame și poate fi singura componentă din structura tumorală. Celulele blastemale se dispun în mai multe patternuri distincte, ca de exemplu în pattern difuz, nodular, bazaloid sau serpentoid. Se pot găsi în aceeași tumoră mai multe din aceste patternuri histologice, recunoașterea lor ușurând diagnosticul diferențial, în special în metastazele de nefroblastoame.
În patternul difuz celulele blastemale formează câmpuri întinse de celule tumorale dispuse foarte dens. Pe unele preparate apare o lipsă de coeziune celulară și un pattern agresiv cu invazie în țesut conjunctiv învecinat și în vase. Tumorile cu acest pattern histologic se extind adesea în afara rinichiului și par să aibă un caracter infiltrativ difuz, mai frecvent decât un aspect delimitat al țesutului tumoral. Asemenea leziuni, în general, răspund totuși la terapeutica curentă și nu sunt clasificate printre tumorile cu aspect histologic nefavorabil. Cel mai ades nefroblastoamele compuse din celule blastemale deși fără pattern clar de agregare celulară prezintă o coeziune celulară mai marcată. Aceste leziuni au o vascularizație bogată și microscopic sunt mai puțin agresive și invazive. Pot prezenta deasemenea schițe vagi de formațiuni tubulare. Celulele blastemale în acest tip de pattern histologic sunt, de obicei, rotunde sau poligonale sau pot fi ușor alungite. Nucleii sunt relativ mici și regulați, predominând cei de forma rotundă sau ovală. Cromatina tinde să fie dispersată uniform și nucleolii sunt de obicei mici. Detalii ale structurii nucleare pot varia foarte mult și în funcție de condițiile de fixare ale țesutului tumoral. Fixarea întârziată adesea produce clamping al cromatinei, în timp ce fixatorii rapizi pot produce un aspect de cromatină foarte delicată. Citoplasma este sărăcă și, de obicei, nu se colorează foarte intens cu hematoxilină, dar colorații citoplasmatice acidofile pot fi evidente în unele regiuni ale tumorii. Acidofilia citoplasmatică este însoțită de picnoza nucleară și apare ca un fenomen degenerativ. Membranele celulare sunt adesea slab vizibile mai ales dupa fixarea în formol. Figurile mitotice sunt relativ numeroase, pe cele mai multe preparate histologice.
Patternul blastemal serpentoid (șerpuit, serpentinoid) este una dintre cele mai frecvente componente întâlnite în nefroblastoame. Este caracterizat prin prezența de cordoane ondulate constituite din celule blastemale dispuse într-o stromă laxă, mixoidă sau fibromixoidă. Cordoanele prezintă din loc în loc anastomoze între ele. Asemenea forme tind să fie lipsite de invazivitatea agresivă caracteristică pentru unele forme difuze de nefroblastoame. Cordoanele blastemale sunt bine conturate. Patternul serpentoid de nefroblastoame blastemale este rareori confundat cu alte tumori primitive ale copilului și nu ridică probleme de diagnostic diferențial. Dificultăți de diagnostic pot apare însă, în special, în ariile cu cordoane mai largi și cu un anumit grad de trecere de la forma conturată la forma difuză.
Patternul blastemal nodular se aseamănă cu cel serpentoid, exceptând faptul că grupările de celule blastemale sunt rotunde pe secțiune și, probabil că, dacă le-am putea examina tridimensional ar fi sferice. Stroma lor este asemănătoare cu aceea din patternul serpentoid. În centrul unor noduli se pot distinge tubi bine conturați care amintesc de condensări ale blastemului în jurul unor terminații ampulare ale ramurilor mugurilor ureterali din cursul dezvoltării rinichiului.
Patternul blastemal bazaloid apare când grupările tumorale de tip serpentinoid sau nodular sunt delimitate de un strat epitelial distinct în contact cu stroma înconjurătoare și care este constituit din celule care amintesc de celulele bazale epiteliale.
Componenta epitelială se întâlnește în numeroase nefroblastoame. În unele tumori această componentă apare sub formă de rozete care ar reprezenta forme tubulare incipiente. Alte nefroblastoame sunt compuse predominent sau exclusiv din formațiuni tubulare ușor de recunoscut sau formațiuni papilare. Cele mai multe structuri epiteliale recapitulează diverse stadii din nefrogeneza normală: tubii obisnuiți se aseamănă cu canale colectoare în curs de dezvoltare sau cu nefroni din rinichiul fetal; alte structuri epiteliale reproduc diferite stadii ale glomerulo-genezei și unele structuri glomerulare se aseamănă foarte mult cu cele din rinichiul normal. În general, structurile glomerulare din nefroblastoame sunt lipsite de capilare, dar există și excepții. Gradul de diferențiere al elementelor nefronice variază foarte mult. Focare de celule mature cu o rată mitotică redusă pot reprezenta evoluția către un stadiu benign, un proces comparabil cu maturarea neuroblastoamelor în ganglioneuroame. Diferențieri epiteliale heterologe pot apare, deasemenea, cele mai obișnuite elemente fiind epiteliul mucinos și scuamos, iar ocazional se poate găsi și epiteliu ciliat.
Componenta stromală poate prezenta deasemenea o anumita varietate; sunt găsite astfel în aproape toate preparatele celule mixoide sau alungite, asemănătoare celor din mezenchimul embrionar, ele formând matricea (stroma) pentru cele mai multe focare epiteliale și blastemale. În cuprinsul plajelor de celule stromale pot fi prezente fibre musculare netede și fibroblaști maturi. Structura heterologă cea mai obișnuită este însă reprezentată de fibre musculare striate, ele putându-se întâlni în numeroase zone ale tumorii. Pot fi, deasemenea, găsite elemente mioblastice mai primitive, incluzând elemente mezenchimale condensate, caracteristice pentru stratul cambium din rabdomiosarcomul embrionar botrioid.
În unele nefroblastoame se poate întâlni orice tip de diferențiere stromală: cartilaj, țesut adipos, os, osteoid, fibre musculare, precum și elemente de origine neurogenă ca de exemplu celule ganglionare mature. Heterogenitatea poate fi pronunțată într-atât încât să sugereze diagnosticul de teratom și, de fapt, foarte numeroase leziuni, comunicate în literatură ca teratom renal, sunt probabil nefroblastoame. Termeni ca nefroblastomul rabdomiomatos fetal sau nefroblastomul teratoid sunt sugestive pentru leziuni cu diferențiere heterologă pronunțată [71, 81, 92, 93, 94]. Diversitatea structurală întâlnită în nefroblastoame ofera posibilitatea unor descrieri fără sfârșit. De aceea trebuie luate în considerare numai subtipurile cu importanță și implicații clinice deosebite, și pentru fiecare se pot folosi și termeni adecvați.
Anaplazia: recunoașterea diversității histologice a nefroblastoamelor este importantă în primul rând pentru stabilirea unui diagnostic corect. Efectul unei terapii este, ca și în majoritatea tumorilor, în legătură cu varietatea aspectelor tumorale și în funcție de caracterul histologic al acestora. Cu toate acestea, un procent relativ ridicat de nefroblastoame este marcat de o evoluție nefavorabilă și chiar din grupul celor cu aspecte histologice care sugerează evoluție favorabilă sunt unele marcate de o evoluție clinică nefavorabilă. S-a constatat că multe dintre aceste tumori prezintă arii de anaplazie sau mai rar focare de carcinom renal cu înalt grad de malignitate. Prezența anaplaziei înclină diagnosticul către caracter histopatologic nefavorabil.
În studiile lui Beckwith și Palmer [55] asupra nefroblastomului, autorii disting subtipul favorabil și subtipul nefavorabil. Subtipul favorabil se referă în special la tumorile cu structură trifazică. Subtipul nefavorabil se referă la nefroblastomul anaplazic și nefroblastomul sarcomatos.
Asemenea observații au scos în evidență importanța deosebită a anaplaziei microscopice în caracterizarea histopatologică a nefroblastomului, fenomen morfologic condiționat în parte de hiperploidia și rearanjamentele cromozomiale din cuprinsul tumorii Wilms (Coopers și colab.) [59].
După cum s-a stabilit de Centrul de Patologie NWTS, anaplazia se referă la o atipie nucleară foarte marcată, mai curând decât la lipsa de diferențiere celulară.
Definiția arbitrară a anaplaziei folosită în analiza histologică a cazurilor din studiul NWTS a fost reluată de Zuppan și colaboratorii [56] care au urmărit să stabilească o serie de criterii reproductibile pentru diagnosticul corect al acestei particularități microscopice din structura unor nefroblastoame.
Un prim asemenea criteriu constă în mărimea nucleului de peste 3 ori în 2 axe perpendiculare. Aprecierea acestei măriri trebuie făcută și cu obiectivele cu trepte mari ale microscopului. Măsurători într-un singur ax pot fi eronate. Unele artefacte precum mase de ADN, calcificări și precipitate colorabile de mucină bazofilă extracelulară pot mima aspectele de nuclei anaplazici. De aceea observațiile efectuate la obiectivele mici trebuie analizate și cu obiectivele cu treaptă mare de mărire.
Criteriul hipercromaziei nucleare trebuie deasemenea să fie luat în considerare ca o expresie a conținutului cromatinian ridicat al nucleului și care corespunde probabil și prezenței de conținut ADN hipertetraploid. Deși foarte mulți nuclei măriți arată și o densitate crescută a colorației, totuși conținutul cromatinian aparent scăzut trebuie deasemenea luat în considerare când volumul nuclear este mult mărit și prezintă o densitate normală a colorabilității.
Prezența de figuri mitotice multipolare constituie o caracteristică fundamentală și un criteriu major pentru anaplazie. Asemenea particularități mitotice se însoțesc de poliploidie sau hiperdiploidie. Aberațiile mitotice care nu se însoțesc de o creștere a numărului de cromozomi nu trebuie luate în considerare. Trebuie interpretată de aceea cu multă atenție existența de mitoze tripolare sau cu dispoziție în Y sau X a cromozomilor și care pot determina confuzii [55, 56, 57, 58].
Sintetic caracterele citologice ale anaplaziei sunt următoarele:
nuclei mult măriți și cu figuri mitotice multipolare;
mărirea nucleilor de peste 3 ori în comparație cu nucleii învecinați din același tip de celule;
hipercromazia nucleară în special a nucleilor măriți.
Toate cele 3 criterii sunt în principiu obligatorii și ele trebuie stabilite pe secțiuni multiple din tumoră.
Totuși în condițiile unor biopsii cu fragmente foarte mici de țesut tumoral prezența de mitoze multipolare constituie un criteriu sugestiv pentru existența anaplaziei.
Mai multe criterii pot facilita recunoașterea tumorilor care pot prezenta sau nu anaplazie. În cazuistica NWTS anaplazia histologică a fost observată numai la 4,5% din nefroblastoame. Astfel anaplazia este mai neobișnuită în tumorile la copiii mai mici de 2 ani ajungând la 10% în tumorile care se întâlnesc la vârsta de 6 ani, la copilul mare și la adult. Frecvența anaplaziei este de două până la de trei ori mai mare la indivizii de rasă neagră decât la cei de rasă albă și este mai mare la sexul feminin și în tumorile care au un lung stadiu de evoluție.
Raportul dintre anaplazie, vârsta medie a bolnavilor, sexul acestora, mărimea medie a tumorii, existența de metastaze, stadiul tumoral și supraviețuirea reiese evident din următorul tabel datorat lui Zuppan și colaboratorii [56].
Tabel nr. 1
În ceea ce privește prezența de atipie celulară moderată aceasta trebuie interpretată cu rezerve și în funcție și de alte criterii. Anaplazia apare deosebit de evidentă în nucleii stromali probabil pentru că fondul de colorabilitate al acestora este palid și astfel se mărește contrastul ușurând recunoașterea anomaliilor nucleare. Pe de altă parte ratele mitotice ridicate, aspectul nucleilor celulelor stromale și fenomenele degenerative intracitoplasmatice asemănătoare corpilor Russell sunt criterii nespecifice și pot fi observate frecvent în tumorile Wilms cu anaplazie.
În contrast cu observațiile de cazuistică NWTS, în care s-a semnalat frecvența anaplaziei, alți autori nu au constatat o predilecție a prezenței anaplaziei în metastazele tumorale.
O atenție deosebită se acordă numărului de secțiuni care trebuie examinate pentru a stabili prezența anaplaziei. În general se recomandă examinarea de secțiuni multiple pentru că numai în 20% din cazuri anaplazia a putut să fie recunoscută pe mai puțin de 3 preparate microscopice. Deasemenea este necesară examinarea de fragmente multiple din masa tumorală, iar în tumorile multicentrice trebuie cercetată fiecare leziune în parte. În același sens se recomandă să se efectueze secțiuni din fiecare centimetru de tumoră, modalitate de lucru care a permis evidențierea anaplaziei în 75% din cazurile examinate.
Anaplazia poate să fie focală sau difuză și pentru stabilirea caracterelor sale trebuie efectuate secțiuni multiple din fragmente recoltate așa cum s-a arătat.
Tumorile sunt caracterizate ca având o anaplazie focală dacă 10% sau mai puțin din secțiunile histopatologice conțin celule anaplazice și sunt considerate ca tumori având o anaplazie difuză dacă mai mult de 10% conțin celule anaplazice.
Anaplazia este cel mai important caracter histologic care se asociază cu un prognostic nefavorabil când ea este distribuită difuz. Anaplazia focală redefinită recent ca prezența unei singure regiuni sau a unei regiuni limitate dintr-o tumoră primară în care se găsesc atipii nucleare este însoțită de un prognostic aproximativ același ca pentru tumori cu histologie favorabilă. Este important de notat că anaplazia focală, așa cum este definită în prezent, necesită ca modificările anaplazice să fie prezente în porțiunea de tumoră intrarenală.
Eforturile care se depun în prezent pentru a redefini caracterele histologice nefavorabile în nefroblastoame folosind tehnici citometrice cantitative au oferit rezultate contradictorii. Flow-citometria este mai puțin concludentă decât histologia convențională pentru identificarea tumorilor cu un prognostic nefavorabil, deși flow-citometria efectuată în combinație cu analiza cu înaltă rezoluție a cariotipului este mai sensibilă. Analiza de imagini oferă date mai promițătoare când abordează anomalii ale formei nucleare corelate cu evoluția nefavorabilă.
Focare de carcinoame renale în cuprinsul tumorilor Wilms sunt rare. Când regiunile carcinomatoase sunt de grad histologic de înaltă malignitate, ele constituie un criteriu de agresivitate și de prognostic nefavorabil, similar cu acela al unui carcinom high-grade la adult. Acest pattern histologic poate fi adăugat la modificările nucleare anaplazice ca un indicator al histologiei nefavorabile în nefroblastoame, dar rămâne să se determine cât din această particularitate histologică este necesară pentru a indica și a conferi un prognostic nefavorabil [62].
Imunohistochimic s-a constatat, că prezintă ca o particularitate semnifi-ativă, o reacție marcată pentru gena WT1 [63], la nivelul nucleului atât în tumorile Wilms ale copilului cât și în cele ale adultului. Este cunoscut că această genă are un rol esențial în dezvoltarea normală a rinichiului embrionar. S-a dovedit deasemenea că produsul proteic WT1 este prezent în țesuturile embrionare ale nefronului, respectiv în blastem, în glomerulii în curs de formare și în tubul proximal. Prezența sa în tumorile renale este dovedită pentru nefroblastom, atât la nivelul componentei blastemale cât și a celei epiteliale; reacția este pozitivă și în nefroblastomul chistic parțial diferențiat precum și în resturile nefrogenice [58, 59]. Țesutul tumoral nefroblastomatos prezintă, deasemenea, o colorație difuză pentru CD57, o glicoproteină prezentă într-o largă varietate de țesuturi normale și neoplazice. Reacții imunohistochimice asemănătoare au fost puse în evidență între diferite componente morfologice ale nefroblastomului și echivalente tisulare din rinichiul în curs de dezvoltare embrionară. Astfel componenta blastemală prezintă focare pozitive pentru vimentină și uneori coexpresia de citocheratine cu greutate mică în unele celule. Celulele epiteliale sunt imunoreactive pentru cheratină cu greutate moleculară mică sau mare, EMA, diferite secține și pentru componente ale membranei bazale. Elementele mezenchimale arată o reactivitate pozitivă pentru vimentină, fibronectină, colagen tip VI și reacții dependente de unele componente posibil existente ca de exemplu reacție pozitivă pentru mioglobină și desmină în focarele cu diferențiere rabdomiomatoasă. Deasemenea eventualele elemente neurale arată o reactivitate pozitivă pentru enolaza neuron specifică, proteina S100 și proteinele acide fibrilare gliale.
În tumorile Wilms s-au mai pus în evidență receptori pentru factori de creștere de tip I (insulin-like), factori care ar putea fi responsabili pentru proliferarea accentuată a țesutului tumoral dar și pentru diferențierea acestuia [61].
Pe lângă datele menționate, de o deosebită utilitate sunt reacțiile imunohistochimice pentru evidențierea factorilor de proliferare și în special a factorului de proliferare nucleară (PCNA), care oferă indicații utile privind capacitatea proliferativă a tumorii.
Studiile de microscopie electronică nu au fost folosite în mod obișnuit pentru diagnosticul nefroblastoamelor, dar aceste studii pot fi de ajutor când o tumoră predominant blastemală trebuie să fie diferențiată de alte tumori cu celule mici, ca de pildă limfoamele și neuroblastoamele. Microscopia electronică este utilă numai dacă o cantitate suficientă de țesut este investigată [62]. După Mierau și colab. [63] ultrastructural, celulele din nefroblastoame se aseamănă foarte mult cu cele din metanefrosul în dezvoltare. Constatările electronomicroscopice sunt dependente de tipul celular și de gradul de diferențiere al celulelor. Agregatele laxe cu aspectul de stroma mixoidă care se observă în microscopia electronică apar mai primitive ultrasutructural decât celulele grupate dens de tipul celor din blastem. Celulele blastemale primitive au organite în număr redus, dispersate intracitoplasmatic, numeroși ribozomi liberi și un număr moderat de mitocondrii. Multe celule interpretate ca blastemale în microscopia electronică prezintă joncțiuni intercelulare bine dezvoltate și numeroase organite. Un strat gros de material electronodens aderă frecvent la suprafața celulară. Microvilii sunt în număr variabil și pot apare, deasemenea, fagolizozomi și vacuole lipidice [63].
Caracterele ultrastructurale care pot fi de folos în stabilirea diagnosticului în nefroblastoamele monomorfe, slab diferențiate, includ celule cu desmozomi slab dezvoltați și un material dens aderent la suprafața celulară. Cilii sunt mai numeroși decât în alte tumori ale copilului. Deasemenea, prezența de cisterne de reticul endoplasmic în celulele blastemale constituie un caracter mai pronunțat decât în alte tumori renale ale copilului.
Diagnosticul diferențial
Nefroblastoamele trebuie deosebite de alte tumori sau neoplasme renale și extrarenale ale copilului, compuse din celule mici slab diferențiate.
Diagnosticul diferențial este important, în special, cu tumorile abdominale foarte mari a căror origine, din cauza aceasta, nu poate fi stabilită clinic.
Principala tumoră renală ce trebuie diferențiată de nefroblastom este nefromul mezoblastic congenital. Aceasta se manifestă de obicei în primele luni de viață și în multe cazuri este prezentă la naștere. Tumora are de obicei un comportament benign. Macroscopic prezintă o delimitare vagă de parenchimul renal normal și frecvent se extinde în afara capsulei. Pe secțiune seamănă cu leiomiosarcoamele uterine cu suprafață uniformă, fin trabeculată, uneori cu modificări chistice și zone hemoragice. Microscopic patternul histologic predominant este reprezentat de o intricare de fascicule leiomiosarcomatoase. Se mai pot găsi fibre musculare striate, zone mixoide sau țesut cartilaginos. Un aspect caracteristic al nefromului mezoblastic congenital este patternul proliferativ în care fascicule mici de fibre leiomiofibromatoase se întrepătrund difuz cu structurile paremchimului renal adiacent, fără a comprima țesutul renal.
Nefroblastomul trebuie diferențiat de nefroblastomatoza, aceasta reprezentând mai degrabă o tulburare congenitală disontogenetică decât una neoplazică. Nefroblastomatoza apare sub formă de insule subcapsulare de epiteliu metanefric primitiv, unice sau multiple, uni sau bilaterale.
O altă tumoră de care trebuie diferențiat nefroblastomul este neuroblastomul intrarenal care poate invada rinichiul secundar pornind de la localizarea în suprarenală sau de la alte localizări retroperitoneale sau poate apare ca o tumoră intrarenala primitivă. Caracterele clinice care pledează pentru neuroblastom includ nivele înalte de metaboliți ale catecolaminelor, calcificări întinse pe imagini radiologice și metastazele foarte întinse în organe ca plămân, ficat și ganglioni limfatici. Histopatologic, rozetele din unele neuroblastoame sau tumori neuroepiteliale primitive se pot asemăna cu formațiuni tubulare foarte incipiente din nefroblastoamele tubulare. Tubulogeneza într-un nefroblastom este caracterizată în mod obișnuit printr-un singur strat de nuclei aranjați paralel, în timp ce clasica rozetă din neuroblastom tinde să aibă o zonă de concentrare de nuclei în jurul unui centru fibrilar, fără formarea unui strat distinct de nuclei paraleli. În cazuri cu dificultăți deosebite de diagnostic se poate recurge la investigația imunohistochimică și electronomicroscopică.
De asemenea trebuie făcut diagnosticul diferențial al nefroblastomului cu tumora rabdoidă care este un neoplasm monomorf ce interesează întotdeauna regiunea medulară și prezintă în general un pattern proliferativ difuz dar și alveolar sau trabecular.
Nefroblastomul trebuie diferențiat de sarcomul cu celule clare care este o proliferare malignă renală distinctă. Macroscopic tumora prezintă margini infiltrative, suprafața de secțiune omogenă de culoare cafenie. Microscopic prezintă un pattern proliferativ difuz cu celule mici cu nuclei rotunzi normocromi cu nucleoli palizi citoplasmă slab colorată și cu limite celulare imprecise.
Celulele dintr-un limfom pot să se asemene uneori cu patternul blastemal difuz dintr-un nefroblastom, dar fenotipul imunohistochimic rezolvă în mod obișnuit acest diagnostic.
Nefroblastomul cu pattern heterolog se poate asemăna până la un punct cu un mezoteliom, cu sarcomul sinovial, cu hepatoblastomul sau pancreatoblastomul. Imunohistochimia poate să fie de ajutor în diferențierea acestor diagnostice. La această listă se poate adauga tumora intraabdominală recent descrisă ca tumoră desmoplastică cu celule mici rotunde. Benzile de celule mici, albastre, alternează cu zonele desmoplastice văzute în această tumoră și care pot să se asemene cu patternul blastemal serpentoid din nefroblastoame, dar stroma din nefroblastoame este rareori bogată în colagen.
Înapoi la cuprins
3.3. Criterii de evoluție (prognostic) ale nefroblastomului
Evoluția nefroblastomului
Extensia locală, cu depășirea capsulei tumorale externe, denotă un comportament tumoral agresiv, având semnificația unui prgnostic nefavorabil (Sabetay și Zaharia) [30].
În cazurile avansate, invazia locală se traduce prin infiltrarea pelvisului renal. Noduli tumorali cu aspect polipoid pot umple pelvisul renal și ureterul. Rareori se pot întâlni chiar implante tumorale în vezica urinară. Invazia directă a pelvisului renal, ca și a ureterului sunt însă rare și tardive. Dacă tumora a ajuns în țesuturile moi perirenale, poate interesa glanda suprarenală, intestinul, ficatul și deasemenea ureterul.
Invadarea vaselor sanguine și a limfaticelor intrarenale este un aspect frecvent întâlnit.
Extinderea prin vena renala spre vena cavă poate determina propagarea tumorii în atriul drept.
Incidența metastazării în ganglionii limfatici regionali (din hilul renal, paraaortici) este în jur de 15% [64, 65]. Suficient de frecventă pentru a justifica explorarea chirurgicală și examinarea histopatologica sistematică de rutina a acestora în timpul nefrectomiei .
Sediile cele mai obișnuite ale metastazelor la distanță sunt reprezentate de plămâni, ficat, peritoneu; dintre localizările metastatice neobișnuite au fost citate glanda tiroidă, orbită, mandibulă, testiculul, nazofaringele, amigdala, parotida, maduvă osoasă și creierul.
Dacă metastazele apar deobicei în primii 2 ani de la diagnosticul tumorii primare și excepțional după această perioadă, recidivele și metastazele după nefrectomie apar în special în primii 2 ani după intervenția chirurgicală deși au fost semnalate metastaze și recidive chiar după 5 până la 8 ani și chiar după 10 ani [73, 74].
Aspectul histopatologic al metastazelor este la fel de polimorf ca și acela al tumorii primitive.
Cei mai importanți factori de prognostic recunoscuți în prezent se referă la vârsta bolnavului în momentul diagnosticului tumorii (și intervenției terapeutice), sexul bolnavului, caracteristicile macroscopice și microscopice ale tumorii, stadiul anatomo-clinic al acesteia.
În ceea ce privește invazia capsulei renale, aceasta a fost corelată cu un prognostic nefavorabil (25% supraviețuire după 3 ani) în comparație cu bolnavii fără invazia capsulei care au avut o supraviețuire de 68,3% după 3 ani.
Alt criteriu este invazia venei renale. Tumorile cu invazia venei renale au un prognostic nefavorabil cu o supraviețuire de 23% după 3 ani de la tratamentul inițial în comparație cu bolnavii fără invazie demonstrată care au avut o supraviețuire de 69%.
Invazia (metastaza) ganglionilor limfatici s-a dovedit un criteriu nefavorabil. S-a constatat o supraviețuire de 10% după 3 ani de la tratament pentru cei cu metastaze limfoganglionare în contrast cu cei fără metastaze limfoganglionare care au prezentat o supraviețuire de 54,6% după 3 ani. Metastazele hepatice și peritoneale imprimă deasemenea un prognostic sever.
Adaptarea intervenției chirurgicale la condițiile particulare de dezvoltare a tumorii și a stadializării bolii s-a dovedit a ameliora prognosticul post-operator.
În ceea ce privește corelația prognosticului cu caracteristicile (patternul) histologice ale tumorii, deși nu sunt totdeauna absolut concludente a arătat, totuși că în general, bolnavii cu tumori bine diferențiate, au prezentat o supraviețuire mai bună decât cei cu pattern malign, sarcomatos.
O contribuție utilă se datorează Clinicii de chirurgie pediatrică din Iași care împarte tumorile Wilms în 2 grupe în funcție de gradul de risc și anume:
gradul I: tumori cu risc înalt în care predomină din punct de vedere histologic elemente de nediferențiere, mitoze, atipii, tendința spre o formă sarcomatoasă;
gradul II: tumori cu risc scăzut în care există o tendință spre diferențiere netă, în care elementele de nediferențiere sunt mult mai puțin prezente și unde în general se conturează o structură apropiată de structurile tubulare și glomerulare ale rinichiului.
Și în cadrul acestei clasificări cu grade de risc autorii apreciază că s-ar putea vorbi și de un grup intermediar în care se situează cazurile cu elemente histopatologice de granița între cele două grupuri principale fără a avea însă o tendința netă spre grupul I cu o nediferențiere marcată.
Un criteriu histologic nefavorabil este constituit de prezența de focare carcinomatoase.
Eforturile care se depun în prezent pentru a redefini caracterele histologice nefavorabile ale nefroblastoamelor folosind tehnici citometrice cantitative au oferit rezultate contradictorii. În ceea ce privește flow-citometria s-a dovedit a fi mai puțin concludentă decât aprecierile obținute pe baza histopatologiei convenționale, deși flow-citometria efectuată în combinație cu analiza cu înaltă rezoluție a cariotipului este mai sensibilă. Analiza de imagini oferă date mai promițătoare când abordează anomalii ale formei nucleului corelate cu evoluția nefavorabilă. Criteriile de imunohistochimie au un rol limitat în evaluarea gradului de malignitate al nefroblastoamelor. Evoluția nefroblastomului este condiționată în mare parte și de prezența sau absența anaplaziei.
În sfârșit, terapia citostatică aplicată în ultimii ani aduce speranțe justificate pentru ameliorarea prognosticului nefroblastomului iar numeroase lucrări subliniază efectul benefic al chimioterapiei preoperatorii [119, 121, 125, 123, 127].
Înapoi la cuprins
3.4 Clasificările histopatologice ale nefroblastomului
Una din cele mai cunoscute clasificări este aceea a lui Bodian și Rigby [68], după care se disting următoarele forme:
Reniform – asemănarea cu rinichiul normal a diferențierii tumorale este remarcabilă;
Tubular – tumora este formată din tubi, cu diferențiere variabilă, cu puțin țesut nediferențiat;
Papilar – mase papilare vegetante în pelvis sau în cavități chistice mari sau în multiple chiste mici;
Mezenchimal – în care predomină elementele mezenchimale cu diferențiere de țesut conjunctiv și muscular;
Focal blastemal – format din mase sferice, blastice situate în țesut mezenchimal tânăr și asociate cu tubi colectori;
Mixt mezenchimal – blastemal – amestec al ambelor elemente embrionare;
Masiv blastemal – apare compus din țesut blastic cu minimă diferențiere de tubi.
Dintre aceste forme, tipul mezenchimal – blastemal și tipul masiv blastemal sunt deosebit de numeroase și prezintă un prognostic mai sever, în sensul că numărul de cazuri care supraviețuiesc un timp mai îndelungat este foarte redus .
Una din clasificările mai actuale este aceea a NWTS (National Wilms Tumor Study) bazată de asemenea pe criteriile histopatologice, clasificare reluată de Beckwith și colab. 53, 55, 57, 65], care deosebesc 10 forme histopatologice de nefroblastom expusa și de Sabetay și Zaharia”
Pattern-ul trifazic cuprinde aspectul clasic care asociază, intricate, elementele blastemale cu cele mezenchimale și epiteliale, oricare dintre acestea pot predomina, frecvent observându-se zone de tranziție progresivă ale elementelor blastemale în țesut epitelial sau stromal. Componenta blastemală are un aspect compact, fiind formată din celule de formă ovoidală, cu dimensiuni reduse și citoplasmă puțină. Adesea zonele blastemale au aspect de noduli circumscriși sau aranjament trabecular datorită elementelor stromale care le înconjoară. În interiorul zonelor blastematoase se pot observa elemente epiteliale tubulare dispuse aleator, fie central, fie periferic marginal.
Pattern-ul mixt este cel care reproduce, prin aranjamentul elementelor tumorale, histogeneza renală normală. Elementele blastemale grupate în insule cuprind în interiorul lor structuri tubulare ramificate, asemănătoare canalelor colectoare.
Pattern-ul blastemal difuz se caracterizează printr-o proliferare densă de celule primitive, rotunde sau ovale, cu citoplasma de obicei redusă. Nefroblastoamele în care predomină acest aspect se aseamănă foarte mult cu alte tumori cu celule mici ale copilariei. În interiorul insulelor blastematoase se pot observa discrete schițe tubulare sau diferențieri tubulare primitive. Aceste tumori au o componentă agresivă cu metastazare precoce.
Pattern-ul blastemal serpentoid se prezintă, de obicei, sub formă de insule blastemale bine delimitate, separate de benzi stromale fibromixoide.
Pattern-ul blastemal bazaloid are un aspect asemănător cu cel blastemal serpentoid, dar insulele blastemale sunt delimitate la periferie de un rând de celule alungite, tahicromatice, dispuse palisadic. Acest aranjament al celulelor din periferia insulelor blastemale amintește de carcinomul epidermoid bazocelular.
Pattern-ul tubular monomorf este format din numeroase structuri tubulare, prezentând un grad mediu de diferențiere. Structurile tubulare pot fi mici, rotunde, uneori simulând rozetele din neuroblastom. În aceste situații, componenta epitelială tubulară prezintă un lumen tapetat de un singur rând de celule, așezat pe o membrană bazală distinctă și este înconjurată de o stromă fibromixoidă.
Pattern-ul cu diferențiere glomerulară apare format caracteristic din numeroase structuri glomeruloide metanefrice care sunt asemănătoare cu cele întâlnite în diversele stadii ale dezvoltarii embrionare. Componenta epitelială glomerulară coexistă cu insulele blastemale și cu structuri tubulare primitive într-o stromă fibromixoidă.
Pattern-ul cu mușchi striat constituie o varietate heterologă frecvent întâlnită în nefroblastoamele diagnosticate în primi 2 ani de viață. Tumorile prezintă caracteristic un grad moderat de diferențiere al fibrelor musculare striate. Acestea sunt înguste, cu nuclei situați central și cu striații transversale. Uneori se pot observa și fibre musculare anaplazice ca în rabdomiosarcomul pleomorf.
Pattern-ul cu cartilagiu prezintă ca element component al stromei tumorale, cartilagiu care de obicei este bine diferențiat.
Pattern-ul cu epiteliu mucos conține elemente epiteliale mucosecretorii care derivă din tubii colectori.
În plus față de aspectele histopatologice expuse, mai sunt descrise în cuprinsul stromei prezența de zone cu aspect fibromixoid, zone cu fibre musculare netede și striate, insule epiteliale pavimentoase și mucoide, țesut osteoid și cartilaginos, grupuri de celule grase și țesut limfoid.
Una din clasificările de interes teoretic și practic foarte larg elaborată în ultimii ani este clasificarea de lucru – Stockholm a tumorilor renale la copii elaborată în 1994.
Clasificarea este axată și dezvoltă în particular formele anatomoclinice ale nefroblastomului și numai în mod secundar se referă și la alte tipuri de tumori renale la copil importante pentru diagnosticul diferențial.
Clasificarea ține seama totodată de tendința evolutivă a diferitelor forme de nefroblastom îmbinând astfel aspectele clinice cu formele anatomopatologice. Bazată pe corelarea dintre caracterele histologice și diferitele forme raportate la prognostic acestea au fost sistematizate inițial în 3 grupe principale:
Tumori cu prognostic favorabil
Forme intermediare
Tumori cu prognostic nefavorabil.
De observat că grupul de tumori cu prognostic favorabil și intermediar corespunde cu grupul de tumori cu prognostic favorabil din National Wilm’s Tumor Study.
Mai recent s-a convenit că în locul nomenclaturii de tumori cu grad scăzut de malignitate (prognostic favorabil), grad intermediar (standard) și grad ridicat de malignitate (nefavorabil) să se folosească termenii de risc scăzut, risc intermediar și risc ridicat al tumorilor renale.
Totodată plecând de la constatarea că histogeneza nefromului mezobloastic, sarcomului cu celule clare al rinichiului și tumora rabdoidă a rinichiului este nesigură s-a recomandat a fi tratate independent față de nefroblastom. Totuși ele sunt incluse în clasificarea SIOP deoarece sunt tumori renale tipice ale copilului și cu implicații în diagnosticul diferențial al nefroblastomului.
Noua clasificare SIOP include astfel nu numai nefroblastomul, dar toate tumorile renale tipice ale copilului care trebuie studiate în cadrul oncologiei infantile.
Această clasificarea de lucru – Stockholm a tumorilor renale la copil 1994 cuprinde schematic următoarele 5 grupuri de tumori.
I .Tumori cu risc scăzut (prognostic “favorabil”)
Nefroblatomul chistic parțial diferențiat
Nefroblastomul cu structuri de tip fibroadenomatos
Nefroblastomul de tip epitelial înalt diferențiat
Nefroblastomul complet necrozat (după chimioterapie preoperatorie)
Nefroma mezoblastic
II. Tumori cu risc intermediar (prognostic “standard”)
Nefroblastomul non-anaplazic cu variantele sale
Nefroblastomul necrozat dar cu unele câmpuri persistente (< 10%)
III. Tumori cu risc ridicat (prognostic “nefavorabil”)
Nefroblastomul cu anaplazie
Sarcomul cu celule clare a rinichiului
Tumora rabdoidă a rinichiului
IV. Alte tumori sau leziuni
Nefromul chistic
Carcinoamele renale (toate variantele)
Carcinomul cu celule tranziționale
Tumori neuroepiteliale
Sarcoame diferite
Limfomul renal
Angiomiolipomul
Adenoamele
Alte tumori și leziuni
Metastaze cu punct de plecare în alte localizări
V. Addendum
Prezența/absența de resturi nefrogenice trebuie să fie în mod clar menționată.
În clasificarea menționată se fac următoarele descrieri și precizări ale acestor subtipuri.
Nefroblastomul chistic parțial diferențiat
Această tumoră este compusă în întregime din chisturi și septurile lor.
Aceasta formează o masă bine demarcată față de parenchimul renal nonchistic.
Septurile subțiri sunt singurele porțiuni solide ale tumorii corespunzând la liniile de demarcare ale chistelor fără prezența de noduli solizi.
Chistele sunt delimitate de un epiteliu aplatizat, cuboidal sau în rachetă și de septuri care conțin celule blastemale în cantități diferite cu sau fără tipuri de celule embrionare, stromale sau epiteliale. Se mai pot găsi în aceste septuri printre celule blastemale și formațiuni glomeruloide, tubi, celule mezenchimale, fibre musculare striate, elemente cartilaginoase, țesut fibros și țesut gras.
Prezența numai de structuri tubulare bine diferențiate nu este suficientă pentru a face diagnosticul acestei tumori.
Prin definiție nefroblastomul chistic parțial diferențiat este format din chiste și septuri. Când există și porțiuni solide în tumoră nu se mai vorbește de aceeași formă de nefroblastom ci de nefroblastom cu chiste care este o tumoră cu risc intermediar. Nefroblastomul chistic parțial diferențiat a mai fost comunicat sub denumirile de nefroblastom polichistic bine diferențiat și nefroblastom diferențiat chistic benign. De asemenea și sub denumirea de nefrom chistic care desemnează chiste multilobulare ale rinichiului dar și nefroblastom chistic parțial diferențiat.
Termenul de nefrom chistic poate fi rezervat pentru leziuni predominant chistice compuse în întregime de elemente diferențiate fără blastem și fără țesuturi embrionare. Denumirea de nefroblastom chistic parțial diferențiat poate fi aplicată la leziuni predominent chistice fără leziuni solide în care să fie prezente componente blastemale sau alte celule embrionare în septurile acestui țesut.
Cele două tipuri de leziuni nu trebuie confundate cu nefroblastomele în care chistele sunt rezultatul hemoragiei sau necrozei.
Nefroblastomul de tip fibroadenomatos
Criteriul pentru acest diagnostic se bazează pe prezența de formațiuni lobulare imprecis conturate formând lumene înguste și neregulate ca în fibroadenomul ovarian și de sân (Delamarre și colab.) [90]
Aceste structuri pot constitui patternul predominant al tumorii.
Totuși nefroblastomul cu creștere polipoida în pelvisul renal nu trebuie să fie clasificat ca nefroblastom cu structuri de tip fibroadenomatos.
Nefrobalstomul de tip epitelial înalt diferențiat
Componenta blastemală în această formă este fie absentă fie reprezintă mai puțin decât 5 procente din masa tumorală.
Diferențierea epitelială este fie numai tubulară fie o mixtură de tubuli și structură pseudoglomerulară (Delamarre și colab. [71], Hardwick si Stowens [69]).
Nefroblastomul complet necrozat
Această formă este rezultatul chimioterapiei prechirurgicală în care tumorile respective sunt complet necrozate și numai arhitectura generală cu umbrele celulelor tumorale poate fi recunoscută.
Asemenea tumori au un prognostic foarte bun, motiv pentru care trebuie considerate și tratate ca tumori cu risc scăzut.
Nefromul mezoblastic
Este o tumoră benignă compusă din celule alungite dispuse în benzi și sau fascicule care se întrepătrund.
Delimitarea față de țesutul renal este neregulata și expansiuni ale țesutului tumoral în țesutul renal adiacent sunt caracteristice.
De asemenea în cuprinsul tumorii se observă mici resturi de țesut conjunctiv cu tubuli preexistenți.
Se recunosc 2 tipuri de nefrom mezoblastic:
tipul clasic (leiomiomatos)
tipul celular
Ultimul poate fi cu foarte multă dificultate diferențiat de sarcomul cu celule clare al rinichiului, numai pe baza histologiei sale.
Distincția dintre cele două tipuri de nefrom mezoblastic nu are implicații din punct de vedere terapeutic.
Au fost descrise în câteva cazuri recidive locale și metastaze în special la copii peste 6 luni.
Nefroblastomul fetal rabdomiomatos
Această formă tumorală a fost inclusă în această grupă de nefroblastom de către Wigger [72], Harms și colab.[73]. În clasificarea precedentă acest grup include multe subtipuri de nefroblastom ca de exemplu nefroblastomul cu epitelii slab diferențiate, nefroblastomul cu componentă blastemală regulată sau neregulată și nefroblastomul cu componență mixtă.
Nefroblastomul nonanaplazic cu variantele sale
Acest grup de tumori include nefroblastomul clasic trifazic ca și nefroblastomul cu componentă predominantă blastemală, epitelială sau stromală, dar în care nu sunt caractere de anaplazie.
De asemenea acest grup include și nefroblastomul fetal rabdomiomatos.
În clasificări anterioare acest grup includea multe alte subtipuri de nefroblastom ca de exemplu nefroblastomul de tip epitelial slab diferențiat, nefroblastomul cu blastem regulat sau neregulat și nefroblastomul mixt cu blastem atât regulat cât și neregulat.
Nefroblastomul necrotic dar cu câmpuri tumorale persistente în mai puțin de 10%.
Acest grup cuprinde nefroblastoamele care sunt profund modificate de necroza indusă prin chimioterapie preoperatorie, de fibroză și proliferarea de celule xantomatoase, dar în care sunt încă prezente componente histologice viabile de tip blastemal sau tubuli neoplazici.
Totuși dacă > 10% din țesutul tumoral este persistent tumora trebuie să fie clasificată ca una din variantele de nefroblastom nonanaplazic.
Aceste tumori sunt tratate ca tumori cu risc intermediar în clasificarea prezentă, dar care pot fi evaluate ca un grup separat care prezintă un prognostic, mai bun. Este de aceea foarte important pentru patologist să cuantifice în rezultat și cantitatea de țesut tumoral viabil.
Nefroblastomul cu anaplazie
Anaplazia poate să apară în populația de tip blastemal, epitelial sau stromal al nefroblastomului.
Diagnosticul poate fi făcut numai dacă cele 3 criterii pentru anaplazie sunt prezente, incluzând:
prezența de nuclei mari, pleomorfi și hipercromatici în celule tumorale
figuri mitotice anormale multipolare (atipice)
mărime marcată nucleară cu variații evidente în diametrul nuclear al celulelor tumorale, de minim 3 ori față de celelalte celule tumorale (Beckwith și Palmer) [55]
Anaplazia poate să fie difuză sau focală. Prima este ușor de recunoscut în mod obișnuit chiar la trepte de mărire redusă în timp ce anaplazia focală este mai dificil să fie recunoscută. Trebuie urmăriți cu atenție factorii care ar putea produce confuzii precum: blastem foarte polimorf, cu activitate mitotică sau celule degenerate produse prin tratament preoperator.
Sarcomul cu celule clare al rinichiului
Tumora este formată din celule poligonale cu citoplasmă clară, aranjate în fascicule, trabecule sau cordoane.
Caracterul principal este un pattern vascular particular constând în vase sanguine subțiri, arborizate care creează un pattern alveolar sau trabecular. Pot exista hialinizări întinse.
Această tumoră poate fi confundată cu nefroblastoame care prezintă scleroză datorită tratamentelor preoperatorii precum și cu tumora rabdoidă a rinichiului.
Tumora rabdoidă a rinichiului
Criteriul pentru tumora rabdoidă a rinichiului include prezența de celule rabdoide cu citoplasmă abundentă care conține în unele celule incluzii proeminente citoplasmatice.
În alte celule nucleii conțin nucleoli mari, localizați central, eozinofili.
Totuși pe lângă acest pattern clasic au fost descrise alte numeroase tipuri de pattern cu diagnostic foarte dificil în unele cazuri.
Resturi nefrogenice
Resturile nefrogenice, termen care a fost introdus de Beckwith [78] pentru a descrie leziunile renale care prezintă o asemănare cu caracterele de țesut renal embrionar considerat a fi precursor potențial al tumorii Wilms. Asemenea resturi nefrogenice pot fi găsite nu numai la pacienții cu tumori Wilms, dar și în examinări postmortem de rutină în rinichi perinatali.
În literatura de specialitate mai sunt menționate o serie de forme sau aspecte particulare ale nefroblastomului de un interes deosebit atât pentru diagnosticul histopatologic cât și din punct de vedere al corelației anatomoclinice. O asemenea variantă este tumora Wilms teratoidă care prezintă caracterul de nefroblastom cu pattern trifazic dar cu componente extrem de variate care amintesc de caracterele hitopatologice ale teratoamelor. Astfel în aceste tumori apar incluzii de mușchi scheletici, fibre musculare netede, țesut adipos, cartilaj, țesut osteoid și osos ca diferențieri aberante mezenchimale. Totodată apar diferențieri epiteliale neobișnuite ca prezența, de exemplu epiteliul scuamos (epidermoid), epiteliu mucosecretor, epiteliu de tip respirator și celule argentafine. Mai particular este cazul descris de către Sadick Varied și colaboratorii (1984) [75] care au prezentat un nefroblastom bilateral în care tumora din unul din rinichi prezintă caractere tipice de nefroblastom, în timp ce în rinichiul contralateral structura tumorii era extrem de complexă prezentând toate variantele de țesuturi mezenchimale și epiteliale menționate mai sus. Analizând acest caz autorii ajung la concluzia că componentele tumorale deși atât de diverse au origine comună dar că elementele de origine au suferit o diferențiere prin intervenția unor factori încă neelucidați.
Fig. 7. Nefroblastom trifazic cu dispoziție nodulară a componentei tubuloblastemale
Colorație HE Ob. 10x.
Fig. 8. Nefroblastom trifazic. Colorație HE Ob. 10x.
Fig. 9. Acelaș caz(40 . Zonă cu pattern tubular cu frecvente mitoze atipice
Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 10. Nefroblastom trifazic cu componentă glomeruloidă
Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 11. Nefroblastom cu pattern mixt; insule blastemale cuprinzând formaâiuni tubulare .
Colorație HE Ob. 20x.
Fig. 12. Același caz. Detaliu Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 13. Același caz . Colorație AZAN evidențiind componenta stromală și fibrilara bogată
Colorație AZAN Ob. 20x.
Fig. 14. Nefroblastom blastemal difuz Colorație HE Ob. 10x.
Fig. 15. Pattern blastemal difuz . Detalii celulare. Colorație HE, Ob. x40.
Fig. 16. Același caz colorație AZAN care evidențiază componenta fibrilară
Colorație AZAN Ob. 10x.
Fig. 17. Nefroblastom blastemal difuz cu zone de anaplazie a componentei blastemale prezentând nucleii voluminoși hipercromatici și frecvente mitoze. Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 18. Nefroblastom cu pattern blastemal difuz . Colorație HE Ob. 10x.
Fig. 19. Același caz prezentând relative uniformitate a celulelor blastemale și componentă mezenchimală redusă. Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 20. Același caz, impregnație argentică care arată redusa componență reticulinică din stroma tumorală. Impregnația argentică Ob. 10x.
Fig. 21. Nefroblastom cu caracter serpentinoid. Colorație AZAN Ob. 10x.
Fig. 22. Nefroblastom blastemal nodular. Colorație HE Ob. 10x.
Fig. 23. Nefroblastom bazaloid. Colorație HE Ob. 20x.
Fig. 24. Detaliu evidențiind caracterele celulelor tumorale și dispoziția lor palisadică din vacinătatea stromei. Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 25. Nefroblastom pattern tubular. Colorație HE Ob. 10x.
Fig. 26. Nefroblastom tubular prezentând formațiuni tubulare de mărimi inegale
Colorație HE Ob. 20x.
Fig. 27. Același caz; formațiuni tubulare cu celule imature prezentând nucleii cu 3 – 4 nucleoli și agregate cromatiniene. Colorașie HE Ob. 40x.
Fig. 28. Nefroblastom de tip papilar
Colorație HE Ob. 10x.
Fig. 29. Nefroblastom de tip papilar
Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 30. Același caz cu detaliu al formațiunilor tubulare și papilare.
Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 31. Nefroblastom chistic. Colorație HE Ob. 10x.
Fig. 32. Nefroblastom – Pattern glomeruloid.
Fig. 33. Nefroblastom cu pattern glomeruloid. Colorație HE Ob. 20x.
Fig. 34. Nefroblastom cu pattern trifazic, cu prezență de fibre musculare în stromă. Colorație HE Ob. 20x.
Fig. 35. Același caz (40). Detaliu de stromă cu prezență de fibre musculare striate
Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 36. Nefroblastom cu bogată componență mezenchimală cu numeroase calcificări și arii de metaplazie condroidă și osteoidă. Colorație HE Ob. 10x.
Fig. 37. Același caz – detaliu. Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 38. Insule epiteliale cu insule de epiteliu cheratinizat în stroma tumorală.
Fig. 39. Nefroblastom trifazic cu insule de epiteliu cheratinizat localizate în stroma tumorală. Colorație HE Ob. 20x.
Fig. 40. Același caz , detaliu evidențiind epiteliul cheratinizat
Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 41. Același caz. Arii de adipocite și lipospongiocite în stroma tumorală.
Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 42. Nefroblastom trifazic cu zona întinsă de anaplazie
Colorație HE Ob. 20x.
Fig. 43. Zonă anaplazică cu celule voluminoase cu tahicromazie și frecvente mitoze
Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 44. Nefroblastom cu structură microscopică variabilă zonal.
Colorație HE.
Fig. 45. Nefroblastom tubular cu invazie în capsula renală. Colorație HE Ob. 40x.
Fig. 46. Nefroblastom blastemal difuz cu zonă de invazie vasculară. Colorație HE Ob. 10x.
Fig. 47. Metastază în peretele apendicular.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL IV
MORFOGENEZA NEFROBLASTOMULUI ȘI RELAȚII CU TULBURĂRILE DE DEZVOLTARE EMBRIONARĂ A RINICHIULUI – NEFROBLASTOMATOZA
Nefroblastomul (tumora Wilms) este un neoplasm embrionar derivat din celulele blastemale nefrogenice, și care s-a dovedit a fi un model excepțional de demonstrativ pentru întelegerea patogenezei neoplaziilor umane.
Numeroase teorii au fost elaborate privitor la explicarea naturii și genezei acestei neoplazii.
S-a postulat originea tumorii din rudimente ale corpului Wolffian, teorie abandonată când frecvent s-a realizat că asemenea reziduuri ale tubilor pronefretici și mezonefretici nu s-au găsit în rinichi. Wilms consideră că nefroblastomul este un derivat aberant din celule mezodermale inclus în rinichi și cu potențial de diferențiere foarte variat. Cei mai mulți autori consideră însă că această tumoră embrionară este derivată din blastemul renal malign nediferențiat (D’Angio) [77]. Cercetări histopatologice sistematice au arătat astfel că nefroblastomul mimează microscopic evenimentele de dezvoltare ale rinichiului, patogeneza sa fiind strâns legată de dezvoltarea biologică a rinichiului. În acest sens o atenție deosebită a fost și este acordată leziunilor considerate ca având potențial de evoluție către tumora Wilms. Asemenea precursori se pot întâlni la aproximativ 1% din cazurile de necropsii la nou născuți și în 30-40% din rinichii extirpați pentru nefroblastom (Bove și McAdams [76]; Beckwith și colab. [78]). Asemenea leziuni precursoare au fost desemnate sub denumiri foarte variate ca: blastem nodular persistent, hamartom metanefric sclerozant, nefroblastom în situ, nefroblatomatoza multifocală, etc.
Existența de resturi nefrogenice ridică câteva chestiuni fundamentale privind patogeneza tumorii Wilms, cu atât mai mult cu cât și resturile hiperplazice sunt detectabile în mod obișnuit macroscopic și pot constitui o sursă de investigații biologice.
Recunoașterea acestor leziuni precursoare ale nefroblastomului are importante implicații atât teoretice dar și practice, pentru clinică. Teoretic, evidențierea unor anomalii cromozomiale în celulele acestor leziuni în concordanță cu cele din tumori permite înțelegerea filiației între cele 2 condiții patologice. Pentru clinicieni, diferitele aspecte ale acestor leziuni pun o serie de probleme de diagnostic și terapeutice, cu atât mai mult cu cât metodele moderne de investigare sunt capabile să evidențieze leziuni de dimensiuni foarte mici în rinichi.
În prezent leziunile considerate ca precursoare și cu potențial de formare a tumorii Wilms sunt desemnate sub denumirile de resturi nefrogenice și de nefroblastomatoză (Beckwith și colab.) [78].
Prin termenul de rest nefrogenic se desemnează un focar de celule nefrogenice persistente anormale în care se găsesc și celule care pot fi induse pentru a forma tumora Wilms.
În funcție de localizarea lor în rinichi, se recunosc resturi nefrogenice intralobare (ILNR) și resturi nefrogenice perilobare (PLNR) dar se recunoaște și posibilitatea coexistenței lor.
Termenul de nefroblastomatoză desemnează prezența de resturi nefrogenice difuze și multifocale sau de derivatele lor. Denumirea a fost sugerată prin analogie cu aceea de polip și respectiv polipoză când leziunile sunt multiple.
În general resturile nefrogenice se pot prezenta sub mai multe forme, prezentarea acestora evidențiind și relații cu procesele neoplazice. Plecând de la necesitatea aprofundării acestor leziuni Beckwith și colab. propun următoarea sistematizare a subtipurilor de resturi nefrogenice.
Tabel nr. 2
Resturile nefrogenice incipiente sau dormante: sunt compuse predominent din celule blastemale sau celule epiteliale primitive (embrionare) asemănătoare acelora din nefroblastom sau rinichiul embrionar. Aceste resturi sunt de mărime microscopică cu un diametru foarte mic care nu depășește diametrul glomerulilor adiacenți. Resturile incipiente și dormante au un aspect identic, ele deosebindu-se numai prin vârsta bolnavului la care sunt evidențiate. La nou născuți și copilul mic termenul de resturi nefrogenice incipiente este cel corect, în timp ce pentru leziuni cu aspect asemănător, dar observate la copilul mare pentru aceste resturi care nu au mai crescut și nici nu s-au maturizat dupa naștere termenul corect este de resturi nefrogenice dormante. Aceste resturi nefrogenice dormante deși neobișnuite sunt observate ocazional la pacienți din a doua copilărie și adolescentul tânar.
Resturile nefrogenice regresive (sclerozate) sunt întâlnite cel mai frecvent sub formă de resturi nefrogenice perilobare. Modificările regresive includ maturarea și scleroza. Resturile nefrogenice sclerozate au un aspect caracteristic cu structuri tubulare sau papilare compuse din epiteliu nestratificat cuboidal, bazofil dispus în zone de stromă hialinizată. Corpi psamomatoși sunt prezenți frecvent și activitatea mitotică este în mod obișnuit absentă, deși celule imature dispersate cu oarecare activitate proliferativă pot fi prezente ceea ce arată că modificările regresive nu apar întotdeauna sincron în tot cuprinsul resturilor nefrogenice. Resturile nefrogenice involuate sunt constituite în special din elemente stromale hialinizate fără celule epiteliale sau rare celule epiteliale și reprezintă aparent stadiul final al regresiunii acestor resturi. Cele mai mici resturi involuate constau din focare minuscule de îngroșare a capsulei sau de focare imature a căror natură nu are corespondent în structura rinichiului normal. Resturile nefrogenice intralobare sclerozate și involuate nu pot fi diferențiate de focare de displazie renală.
Resturile pot rămâne nemodificate față de forma lor incipientă fără a manifesta nici creștere nici maturizare (resturi nefrogenice în curs de formare și dormante), pot prezenta modificări regresive (scleroză și involuție) sau pot suferi modificări proliferative de 2 tipuri distincte:
creștere generalizată a restului nefrogenic ca un întreg (rest nefrogenic hiperplazic)
proliferare localizată de celule (clonală) în restul nefrogenic (rest nefrogenic neoplazic)
Resturile nefrogenice hiperplazice sunt macroscopic leziuni care histologic se aseamănă cu tumora Wilms cu care pot fi ușor confundate sau cu resturile nefrogenice de alt tip rezultând dintr-o creștere excesivă generalizată a acestor resturi ca un întreg. Creșterea hiperplazică implică proliferarea tuturor sau a celor mai multe celule din restul nefrogenic și atunci au o tendință de a păstra forma leziunilor originale incipiente. Inducția (transformarea) neoplazică care își are originea în celulele unui singur rest tinde să realizeze un nodul sferic, expansiv în restul nefrogenic respectiv.
Recunoașterea existenței de rest nefrogenic hiperplazic se face când sau unde se găsește un strat gros periferic de țesut anormal care are ca rezultat o mărire a zonei renale respective dar cu respectarea formei originale a țesutului renal. Această leziune poate să rezulte numai din mărirea relativ sincronă a restului nefrogenic perilobar care a format o bandă continuă de țesut în jurul întregii periferii a lobilor renali. Respectarea formei restului original este criteriul cel mai clar pentru proliferarea hiperplazică în contrast cu modificarea neoplazică. Restul nefrogenic hiperplazic mai curând decât leziunea neoplazică nefroblastomatoasă poate fi suspectat când forma leziunii este ovoidă, lenticulară, liniară sau neregulată. O leziune de formă sferică este mai probabil să fie o tumoră Wilms deși mase sferice pot fi de asemenea de origine hiperplazice.
Respectarea configurației originale de rest nefrogenic implică o mărire sincronă a leziunii ca un întreg și aceasta sugerează că cele mai multe celule din leziune au participat la procesul hiperplazic. Creșterea în exces poate apare numai în resturi care sunt compuse dintr-o populație omogenă de celule blastemale sau celule epiteliale primitive, toate celulele fiind capabile în mod egal de o proliferare activă. Inițial s-a considerat că patternul uniform al hiperplaziei a fost recunoscut drept un caracter al acestei leziuni; ulterior s-a revenit asupra acestui concept considerat prea simplist și s-au observat nodulii hiperplazici neregulați constituiți adesea dintr-o asociere de structuri tubulare inactive și scleroză. Asemenea aspecte sunt interpretate ca aspecte mai obișnuite decât hiperplaziile uniforme rezultând din creșterea în exces hiperplazică care a fost însă precedată de regresiune în cuprinsul aceluiași rest nefrogenic. Neuniformitatea structurală a unor resturi nefrogenice hiperplazice poate rezulta din faptul că maturarea și evoluția nu sunt perfect sincrone în celulele aceluiași rest nefrogenic și întrucât în cuprinsul restului pot exista celule embrionare capabile de răspuns viguros la stimuli de creștere, amestecate cu celule care sunt mai puțin capabile de răspuns și cu celule epiteliale și stromale diferențiate care sunt într-un stadiu de incapacitate de a răspunde la stimulii de creștere. Stimulul de creștere în asemenea rest nefrogenic poate să aibă ca rezultat o distribuție neregulată (neuniformă) a modificării hiperplazice în restul nefrogenic. În restul nefrogenic hiperplazic de acest tip nodulii proliferativi de forme și mărimi variate sunt amestecați cu elemente dormante sau sclerozate. Rezultatul este o hiperplazie multifocală în contrast cu hiperplazia uniformă. În resturile nefrogenice hiperplazice multifocale unii noduli sunt compuși din celule embrionare cu o rată mitotică ridicată asemănătoare cu cea din tumora Wilms, în timp ce alți noduli sunt mai diferențiați cu activitate mitotică redusă sau absentă. Aceștia din urmă corespund probabil cu nodulii denumiți adenomatoși în unele lucrări.
Deși nodulii hiperplazici multifocali pot avea componente celulare identice cu cele din nefroblastom ei pot adesea să fie recunoscuți datorită formei lor regulate și faptului că nodulii solizi sunt separați de resturi dispersate de resturile nefrogenice sclerozate. O mică tumoră Wilms pe de altă parte este adesea sferică și resturi nefrogenice dacă sunt prezente vor fi găsite numai la periferia tumorii. Unii noduli hiperplazici sunt lipsiți de pseudocapsulă la periferie în timp ce cele mai multe tumori Wilms prezintă un asemenea caracter. Este important de subliniat că biopsiile incizionale nu pot să făcă o distincție clară între nodulii hiperplazici și nodulii neoplazici.
În lumina acestor date rezultă că numeroase leziuni interpretate în lucrările anterioare ca tumori Wilms mici sau de mărime medie în special în cazuri de tumori bilaterale sau multicentrice sunt de fapt resturi nefrogenice hiperplazice.
Unele leziuni cu caractere macroscopice de resturi nefrogenice hiperplazice pot prezenta microscopic aspecte de resturi nefrogenice sclerozate [94, 98]. Asemenea aspecte sugerează că modificările regresive s-au constituit după o perioadă anterioară de hiperplazie și că încetarea spontană a creșterii hiperplazice nu este rară.
Amestecul de elemente regresive și hiperplazice în același rest nefrogenic sugerează că viața elementelor unui anumit rest nefrogenic nu este sincronă, nu este un proces continuu și că faza de creștere și de regresie poate apare repetat în cuprinsul aceluiași rest nefrogenic. Denumirile, termenii descriptivi folosiți pentru asemenea leziuni pot fi variați ca de exemplu rest nefrogenic perilobar sclerozat hiperplazic.
Resturile nefrogenice neoplazice sunt caracterizate prin mase sferice, expansive demarcate de resturi restante înconjurate de parenchim renal. Tendința de a realiza formațiuni nodulare este explicată prin aceea că o tumoră rezultă dintr-o creștere clonală, dintr-o singură celulă precursoare, celulele fiice tinzând să fie orientate întâmplător în spațiu, exceptând intervenția unor factori mecanici locali sau focare de necroză sau alte modificări secundare.
Componenta tumorală din resturile nefrogene neoplazice poate fi benignă, de aspect adenomatos, sau malignă cu caractere de nefroblastom.
Beckwith și colab. [78] au propus și termenul de tumorletă Wilms pentru tumori încapsulate și cu diametre până la 3,5 cm. Asemenea tumori au fost desemnate și sub termenul de nefroblastom (tumora Wilms) incipient sau microscopic.
În ceea ce privește morfologia resturilor nefrogenice perilobare și intralobare, datele literaturii de specialitate arată următoarele .
Resturile nefrogenice perilobare pe lângă poziția caracteristică resturile nefrogenice perilobare sunt obișnuit bine demarcate de cortexul renal adiacent fără a se intrica cu elemente renale adiacente ca în resturile nefrogenice intralobare. Resturile nefrogenice perilobare în curs de formare sau dormante prezintă ca și componentă celulară o predominență a celulelor blastemale. Asemenea resturi se observă de obicei la sugari dar pot fi întâlnite și la copiii mai mari și adolescenți. Mitozele sunt rare. Aceste resturi foarte mici sunt ușor lezate sau distruse prin decapsulare renală.
Resturile nefrogenice perilobare involutive sunt caracterizate prin grade diferite de diferențiere epitelială și stromală și scleroză tumorală. Sunt adesea prezenți corpi psamomatoși și uneori sunt numerosi glomeruli imperfect structurați. Asemenea resturi nefrogenice perilobare involutive corespund cu hamartoame metanefrice sclerozante descrise în 1976 de către Bove și McAdams [76]. Odată cu progresiunea sclerozei multe resturi nefrogenice perilobare involutive devin foarte dificil și în final imposibil să fie identificate. Structurile epiteliale pot dispare lăsând o regiune mică cu fibroză sub capsula renală.
Resturile nefrogenice perilobare hiperplazice sunt macroscopic aparente și păstrează conturul resturilor nefrogenice originare. Ele pot apare sub formă difuză sau focală. În timpul fazei proliferative active resturile nefrogenice perilobare hiperplazice sunt compuse în mod obișnuit din celule epiteliale blastemale sau celule epiteliale slab diferențiate. Prezența de resturi nefrogenice perilobare mari în curs de maturare sau sclerozare este explicată prin admiterea unei faze de maturare și regresie spontană care a fost precedată de o perioadă de proliferare activă.
Resturile nefrogenice perilobare neoplazice sunt caracterizate de prezența de noduli sferici mai mult sau mai puțin expansivi sau de grupări celulare dense în resturi dormante hiperplazice sau sclerozante. Resturile din care se formează un asemenea nodul sunt adesea compresionate la periferia leziunii. Deși densitatea celulară a tumorii este mai mare decât a structurilor înconjurătoare, acestea variază de la leziune la leziune. Asemenea tumori compuse din agregate blastemale dense sau elemente epiteliale embrionare cu numeroase figuri mitotice sunt identice cu tumorile Wilms convenționale. Ele prezintă o continuitate între leziunile de mărime microscopică și cele mari voluminoase. În tumorile mai mici componentele reziduale de la periferia focarelor sunt identice cu cele din tumora originară. Faptul că tumorile sunt adesea găsite în noduli nefrogenici sclerozanți sugerează că inducerea tumorală s-a produs relativ tardiv în restul involutiv. Unii noduli neoplazici sunt caracterizați printr-o densitate celulară redusă iar celulele acestora au un caracter epitelial mai înalt diferențiat, cu o densitate mai redusă decât în tumorile Wilms și formează structuri tubulare sau papilare, unele din acestea cu aspecte de glomeruli abortivi. Figurile mitotice sunt practic absente iar compresiunea asupra structurilor din jur mai puțin evidentă decât în tumorile Wilms precoce. Pentru aceste tumori mai diferențiate și cu aspecte mai puțin agresive termenul de adenom pare mai apropiat, iar termenul rest nefrogenic perilobar adenomatos se referă la asemenea noduli.
Resturile nefrogenice intralobare sunt în mod obișnuit mai dificil de recunoscut decât cele perilobare. Cauza majoră a acestor dificultăți constă în faptul că resturile acestea nefrogenice sunt găsite în mod obișnuit la periferia tumorii Wilms, sugerând că tumora se dezvoltă în asemenea resturi. Marginea nedistinctă a resturilor nefrogenice intralobare față de țesuturile peritumorale și întrepătrunderea componentei celulare a acestora cu elemente renale adiacente pot fi uneori observate chiar la examenul macroscopic. Densitatea celulară a acestor resturi este în general mai redusă decât a tumorii adiacente constituind un criteriu de diagnostic. Resturile nefrogenice intralobare apar oriunde în corticală sau medulară renală și chiar în sistemul pericalicial. Rareori sinusul renal este obstruat, țesutul anormal extizându-se din parenchimul renal în peretele calicial adiacent. Resturile nefrogenice intralobare sunt deasemenea ocazional întâlnite în periferia corticalei. Structura resturilor nefrogenice intralobare variază foarte mult, cele mai multe conțin cuiburi mici de celule blastemale, dar rareori sunt formate numai din celule blastemale. Multe resturi sunt predominent stromale obișnuit cu caracter mixoid sau fibros și cu țesut gras matur. Rareori se poate găsi mușchi striat ca o componentă a acestor leziuni. Un caracter de diagnostic important este extensia neregulată de stromă fibroasă sau mixoidă în interstițiul renal adiacent formând o margine rău definită în contrast cu marginea netă a formațiunilor mixte de tumora Wilms și noduli perilobari. Se pot găsi deasemenea structuri tubulare în aceste resturi nefrogenice, iar distincția între stroma acestor resturi și parenchimul renal adiacent este adesea greu de recunoscut ca și marginea însăși a acestor resturi.
În resturile nodulare intralobare tipice se găsesc tubi de aspect embrionar înconjurați de celule stromale și blastemale. Formațiuni chistice pot fi deasemenea evidente rezultând din dilatarea tubilor tumorali. Resturile nefrogenice intralobare sclerozante sunt caracterizate prin prezența de celule alungite bine diferențiate mai frecvente decât hialinoza din nodulii perilobari. Prin maturarea sclerozei leziunile de resturi nefrogenice intralobare ajung să se asemene cu displazii renale focale.
Resturile intralobare hiperplazice și neoplazice sunt comparabile cu resturile perilobare. Resturile nefrogenice intralobare sunt caracterizate printr-un aspect uniform și cel mai important prin interfața neregulată, întrepătrunsă, cu parenchimul renal adiacent. Resturile nefrogenice intralobare neoplazice conțin noduli de celule adenomatoase sau maligne bine demarcate față de resturile înconjurătoare cu semne de compresiune la periferia nodulilor expansionați.
Nefroblastomatoza a fost aparent descoperită de Hon și Holman în 1961, în descrierea unui caz de sugar cu o nefromegalie bilaterală masivă în care exista un rinichi cu formă aparent normală dar în care parenchimul era dezorganizat în mod difuz prin componenta embrionară cu aspectul asemănător aceluia de tumora Wilms. Acest termen a fost ulterior folosit într-un sens diferit de numeroși autori și a devenit o sursă de mare confuzie în literatura de specialitate.
În sensul lui Beckwith și colaboratorii [78] termenul trebuie folosit pentru a denota prezenta într-un caz dat de resturi nefrogenice multiple sau difuze.
Termenul poate să fie deasemenea aplicat în cazurile când nu mai sunt prezente resturi nefrogenice multiple dar când prezența lor anterioară poate fi presupusă, ca de pildă în cazuri de tumori Wilms bilaterale sau multicentrice dar în care nu sunt observate resturi nefrogenice reziduale
Cazurile cu nefroblastomatoză pot fi clasificate astfel:
Nefroblastomatoze perilobulare și nefroblastomatoză intralobulară. Când resturi nefrogenice perilobare și intralobare sunt găsite la același pacient, este mai corect termenul de nefroblastomatoză combinată. Termenul de nefroblastomatoză universală sau panlobulară este recomandat în rarele cazuri când sunt prezente anomalii difuze ale întregului parenchim renal (Hou, Holman, Hsuehw și colaboratorii [79]) .
Nefroblastomatoza combinată este mai des întâlnită decât nefroblastomatoza universală. Ele diferă prin aceea că în primul caz se găsesc focare multiple de resturi nefrogenice intralobare și perilobare net distincte, separate de parenchimul renal. În nefroblastomatoza universală (panlobulară) întreg parenchimul renal este afectat în mod difuz ca și în cazurile lui Hon și Holman.
Menționăm că Heiderman [95] că și Bove [96] și Bergeron și colab. [97] consideră nefroblastomatoza ca o leziune tisulară cu potențial de transformare maligna în tumora Wilms.
Diagnosticul diferential al resturilor nefrogenice
Aspectele microscopice ale resturilor nefrogenice și ale tumorii Wilms pot fi uneori dificil de diferențiat. O asemenea diferențiere între resturile hiperplazice și leziunile neoplazice este posibilă numai prin asocierea aspectelor macroscopice ale leziunilor cu caracterele lor microscopice.
Secțiuni din resturi nefrogenice latente, resturi nefrogenice hiperplazice sau tumori Wilms pot prezenta aspecte microscopice asemănătoare, diagnosticul depinzând în aceste cazuri de localizarea, forma și mărimea leziunii în cauză. În practica clinică modernă, studiile de imagistică sunt adesea mijlocul cel mai bun pentru a evalua caracterul macroscopic al leziunii. Aceste aspecte imagistice nu necesită întotdeauna o confirmare patologică. Totuși pentru unele din aceste leziuni este necesar așa zisul second look chirurgical. Acest procedeu este de folos în special în cazul creșterii macroscopice a leziunii care se dovedește rezistența la terapia utilizată. Studiile de imagistică au un avantaj important față de explorarea chirurgicală în unele cazuri pentru că ele oferă informații asupra particularităților de creștere a leziunilor dubioase.
Resturile nefrogenice perilobare în curs de maturare, sclerozate sau în involuție pot fi extrem de dificil de sesizat și deseori sunt diagnosticate greșit în plus, decât este cazul în realitate. Totuși, cicatrici subcapsulare, tubuli regenerativi într-un focar la periferia rinichiului lezat și infiltrate inflamatorii nodulare pot să fie greșit interpretate ca resturi nefrogenice perilobare.
De asemenea leziuni distinctive, denumite hiperplazie embrionară, care apar în rinichi în urma unei dialize prelungite pot să se asemene cu resturile nefrogenice (Hughson și colaboratorii 1978) [80] dar asemenea hiperplazii sunt pur epiteliale și adesea interesează stratul parietal al capsulei Bowman. Astfel de leziuni pot apare de asemenea în cuprinsul cortexului și trebuie diferențiate de resturile nefrogenice perilobare.
Cea mai frecventă problemă de diagnostic este aceea de a diferenția resturile nefrogenice intralobulare peritumorale de infiltrarea neoplazica a tumorii Wilms deoarece cele mai multe resturi nefrogenice intralobare sunt întâlnite la periferia neoplasmelor. În acest sens trebuie să se aibă în vedere că tumorile Wilms blastemale pot infiltra agresiv având o margine greu de delimitat, în timp ce forma mai clasică de tumoră Wilms mixtă este caracterizată de o margine clară, distinctă. Prezența de joncțiuni ale țesutului renal cu evidente zone de neoplazie infiltrativă într-o tumoră Wilms trifazică, trebuie să ridice imediat suspiciunea unor resturi nefrogenice intralobare. Amestecul gradual de celule atipice cu interstițiul renal pledează în general pentru un diagnostic de resturi nefrogenice intralobare, în timp ce cuiburi bine definite de celule anormale pledează pentru diagnosticul de infiltrare tumorală. În sfârșit o tumoră Wilms extensivă infiltrând sistemul este adesea dificil să fie deosebită de resturile nefrogenice intralobare bine diferențiate vascular intrarenal poate deasemenea să creeze dificultăți de interpretare.
Displazia focară renală. Într-adevar se consideră că unele cazuri de displazie renală reprezintă resturi nefrogenice intralobare maturizate. Amândouă leziunile pot prezenta chiste, colerete peritubulare de celule alungite și mezenchim pronunțat. Numai prezența de blastem diferențiază clar resturile nefrogenice intralobare de displazia focară.
Aspecte privind terapia resturilor nefrogenice. Chimioterapia tumorii Wilms produce adesea modificări considerabile ale morfologiei resturilor nefrogenice. Celule proliferative activ sunt adesea restrânse cantitativ cu prezența de tipuri celulare dormante sau slab replicative și relativ bine diferențiate. După terapie cele mai multe resturi nefrogenice se aseamănă cu resturile nefrogenice perilobare sclerozante și cu resturile nefrogenice intralobare așa cum au fost descrise mai sus. Conceptul că resturile nefrogenice adenomatoase sunt benigne este bazat pe observația că asemenea leziuni adesea rămân nemodificate de chimioterapie în timp ce elemente de tumori Wilms obișnuite sunt distruse cu succes. Este evident că prezența de resturi nefrogenice sclerozante sau involutive în rinichii tratați prealabil pentru tumora Wilms nu constituie prin ele însele o indicație pentru o nouă chimioterapie.
Localizarea caracteristică profundă în parenchimul renal a resturilor nefrogenice intralobare limitează capacitatea chirurgului de a vizualiza și rezeca tumori precoce care se dezvoltă din asemenea resturi.
Cele mai multe leziuni precursoare par a nu fi implicate în formarea de tumori, ele suferind procese de involuție astfel că îndepărtarea lor chirurgicală de rutină nu este indicată. În multe cazuri nefrectomia bilaterală ar fi singura cale de a îndepărta toate aceste resturi nefrogenice, ceea ce reprezintă un procedeu inaplicabil. Trebuie să se aibă în vedere că în toate cazurile prezervarea funcției renale este fundamentală. Această considerație justifică eforturile de a reduce dimensiunea tumorii înaintea intervenției chirurgicale, în special când leziunile sunt astfel situate încât ar implica extirparea întregului organ.
Resturile nefrogenice sclerozante și cele cu elemente foarte diferențiate nu dispar după chimioterapie.
În rezumat eficiența dovedită a chimioterapiei moderne asupra tumorilor Wilms asociată cu tehnologia de imagistică constituie o bază pentru atitudine conservatoare în cazul în care o intervenție chirurgicală ar afecta grav funcția renală.
Tehnicile moderne imagistice sunt indicate în prezent pentru a detecta noi resturi nefrogenice ca și evaluarea mărimii, formei, limitelor ratei de creștere și răspunsului terapeutic al acestora. Deasemenea se apreciază valorile și limitele aportului biopsiei în diagnosticul acestor leziuni. Dificultățile pleacă de la faptul că aspectele microscopice ale hiperplaziei de resturi nefrogenice și ale tumorii Wilms sunt dificil uneori chiar imposibil de diferențiat pe materiale bioptice. În schimb în cazuri în care biopsia este concludentă se poate aplica o chimioterapie diferențiată.
Biopsiile “second-look” sunt limitate ca valoare și nu trebuie utilizate ca metode de rutină în aprecierea postterapeutică. Celule diferențiate reziduale de tumora Wilms sunt găsite în mod curent după chimioterapie și trebuie deosebite de elementele din resturile nefrogenice sclerozate. Biopsia trebuie să fie utilă în leziunile care rămân vizibile după chimioterapie și poate chiar să stabilească în ce măsură elemente observate pe materialul bioptic prezintă sau nu potențial de evoluție malignă. Totuși studii imagistice seriate sunt utile deasemenea pentru a evidenția natura reală a unor asemenea leziuni. Faptul că rămășitele din resturile nefrogenice sclerozate și hiperplazice sunt adesea găsite pe biopsii postchimioterapie sugerează că celule relativ mature și nonreactive din resturile nefrogenice nu sunt afectate de chimioterapia curentă efectuată pentru tumora Wilms. Totuși întrucât celule embrionare activ proliferative în resturile nefrogenice sunt rar găsite în specimene recent tratate îndreptățesc opinia că chimioterapia are posibilitatea de a scădea potențialul oncogen al resturilor nefrogenice prin reducerea numărului de celule ținte capabile de inducție neoplazică. Aceste date pun în discuție conceptul privind indicația chimioterapiei pentru prevenirea și tratarea tumorii și deschide perspectiva ca pacienții suspectați sau cunoscuți de a avea resturi nefrogenice să fie tratați profilactic. Deoarece tumorile Wilms metacrone pot apare în rinichiul contralateral la unii pacienți tratați pentru tumora Wilms în trecut agenții terapeutici utilizați curent pentru tumora Wilms se dovedesc că nu sunt eficienți în prevenirea de noi tumori în toate cazurile.
Aceste observații sunt necesare a fi evidențiate în viitor.
Importanța resturilor nefrogenice în geneza tumorii Wilms reiese și din datele privind incidența acestora în general și în particular la bolnavii cu nefroblastom (dupa Bennington și Beckwith ) [81].
Aspecte privind incidența resturilor nefrogenice
Într-un studiu retrospectiv pe 1035 de necropsii la copii sub 3 luni de viață Beckwith a întâlnit 6 cazuri (0,87%) de resturi nefrogenice perilobare și intralobare. Această constatare arată o prevalență de aproximativ de 100 de ori mai mare decât incidența tumorii Wilms care este de aproximativ 1 caz la 10000 de copiii. Această constatare sugerează de asemenea că în marea majoritate a cazurilor de copii născuți cu resturi nefrogenice perilobare și intralobare nu se vor dezvolta niciodată tumori Wilms.
Resturile nefrogenice intralobare sunt constatări excepțional de rare în afara cazurilor de tumori Wilms. Pe 2000 de necropsii de copii fără tumori Wilms au fost întâlnite numai 2 cazuri cu resturi nefrogenice intralobare.
Incidența de resturi nefrogenice în cazuri de tumori Wilms unilaterale
Pe 282 cazuri de tumori Wilms unilaterale au fost găsite resturi nefrogenice intralobare în 60 de cazuri adică 22%, resturi nefrogenice perilobare în 48 de cazuri adică în 17% și resturi nefrogenice perilobare și intralobare în 8 cazuri adică 3 %. În total pe aceste 282 de cazuri au fost găsite resturi nefrogenice în 42% din cazuri.
Vârsta la care se găsesc tumori Wilms unilaterale asociate cu resturi nefrogenice este variabilă. Tumori asociate cu resturi nefrogenice intralobare se întâlnesc la vârste mai mici decât cele asociate cu resturi nefrogenice perilobare. Această diferență de vârstă este explicabilă prin vârstele mai mici la care apar resturi nefrogenice intralobare în viața fetală.
Incidența de resturi nefrogenice în tumori Wilms sincroane bilaterale
Pe 104 cazuri s-a constatat că resturile nefrogenice perilobare s-au găsit în 72 de cazuri (73%), resturi intralobare în 32 de cazuri (35%).
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL V
PARTICULARITĂȚI CITOGENETICE ALE NEFROBLASTOMULUI
Nefroblastomul (tumora Wilms) face parte din grupul cancerelor embrionare și prezintă forme ereditare și forme sporadice. Formele ereditare (familiale) reprezintă circa 1% din cazuri.
Tumorile embrionare (tumori ale copilăriei) au determinat un interes deosebit dată fiind particularitatea lor de a fi modele relativ simple potențiale pentru înțelegerea carcinogenezei. Întrucât aceste neoplazii au fost și sunt privite ca o consecință a mutațiilor acumulate, vârsta precoce a debutului sugerează că sunt necesare foarte puține mutații pentru a produce malignitatea.
Teoria “two-hit “ a lui Knudson și Strong [98, 99] a servit mult timp ca un concept de bază pentru a înțelege patogeneza anumitor tumori embrionare așa cum sunt retinoblstomul și nefroblastomul (tumora Willms).
Pentru retinoblastom genetica a arătat că incidența și natura mutațiilor se conformează unor posibilități statistice. Pierderea funcțiilor ambelor copii ale genei RB este practic dovedită [119, 120].
Pentru nefroblastom teoria lui Knudson și Strong [99] a servit de asemenea ca un concept de bază, dar treptat biologia și genetica acestei tumori s-au dovedit a fi mult mai complexe.
Spre deosebire de retinoblastom în care s-a dovedit intervenția unui anumit locus genetic pe cromozomul 13 iar filiația celulară între elementele embrionare și cele mature urmează o schemă uniform constantă în cazul nefroblastomului apare evidentă o acumulare de mai multe locusuri genetice care pot interveni în predispoziția și progresia tumorii în concordanță și cu complexitatea embriogenezei renale.
Majoritatea cancerelor pediatrice își au originea în tipuri celulare prezente exclusiv în stări embrionare. De regulă astfel de tipuri celulare își încheie procesul de diferențiere înainte sau la scurt timp după naștere devenind celule neproliferante. Rezultă că elementele inițiatoare ale dezvoltării tumorilor embrio nare trebuie să se producă anterior intrării celulelor în stadiul post mitotic și anume încă în cursul vieții intrauterine ceea ce explică precocitatea debutului.
Astfel în cazul nefroblastomului atât în formele ereditare cât și în cele sporadice celulele precursoare renale sunt purtătoare de mutații ale genelor generatoare de tumori care devin aparente cel mai frecvent între a 18 a zi și a 40 lună după naștere, dar alteori și mai curând sau chiar la scurt timp după naștere.
Se consideră ca nefroblastomul se poate dezvolta din elemente blastice persistente și resturile nefrogenice, acestea constituind precursorii cei mai importanți dar nu exclusivi ai acestei tumori. Astfel nefroblastomul apare ca o manifestare vizibilă a unui prim eveniment mutațional și că tumora ca atare este rezultatul unui al doilea asemenea eveniment care interesează una sau mai multe celule din restul nefrogenic. Prezentă, în unele cazuri, ale aceleiași mutații somatice a genei WT1 atât în tumora Wilms cât și resturile nefrogenice asociate indică că aceste leziuni sunt derivate din celule precursoare comune.
Cercetări mai recente au confirmat că evenimentele genetice postulate sunt cauzate de inactivarea ambelor alele ale genelor supresoare. În multe cazuri prima alelă este inactivată de o mutație în gena însăși în timp ce o a doua alelă este inactivată printr-o pierdere de material cromozomial revelată de așa numita pierdere a heterozigotismului la unul sau mai mulți markeri. Aceste mecanisme genetice au permis localizarea cromozomială a genelor implicate în tumora Wilms.
Studiile efectuate privind asocierea unor malformații cum ar fi aniridia și sindromul WAGERE cu tumora Wilms au demonstrat rolul mutațiilor genei WT 1 la bolnavii cu nefroblastom unilateral [100, 101]. Asocierea acestei tumori și cu alte malformații precum și apariția tumorii și fără asocierea cu anomalii congenitale a sugerat intervenția și a altor locusuri genetice în formarea tumorii Wilms. Investigațiile privind pierderea heterozigozității în liniile celulare provenite din țesuturi tumorale au condus in prezent la identificarea a 4 loci denumiți WT 1,WT 2,WT 3,WT 4 situați pe cromozomii 11p13, 1p15, 16 q,17q-q21 și ocupați de gene supresoare ale creșterii tumorale [100, 101, 102, 103, 104].
Dintre acestea cel mai bine studiat este rolul genei WT1 ca genă tumor supresoare și care recent s-a constatat că formează un complex fizic cu proteina p53. Această asociere contribuie la capacitatea genei WT 1 de a represa gene transcripționale. În rinichi gena WT1 este evidențiată în celulele renale și epiteliul glomerular toate acestea putând fi sediul de origine al tumorii Wilms. Singura tumoră embrionara generată cu certitudine de mutațiile genei WT 1 este nefroblastomul deși după naștere ea poate fi întâlnită într-un spectru larg de țesuturi și organe: mușchi, testicule, ovare, splină, sistem nervos central, plămâni, rinichi. Există totuși dovezi ale posibilelor implicări ale alterărilor mutaționale ale acestei gene și în progresiunea unor leucemii și cancere ovariene.
Gena WT 1 are o funcție supresoare privind activitatea genelor inductoare ale creșterii cum ar fi EGR 1 (early growth response 1), IGF 2 (insulin growth factor 2), PDGFA (platelet derived growth factor A chain), pe cea a genei antiapoptotice BCL 2 si a oncogenelor MYB și MYC. Cel mai bine studiat este antagonismul funcțional diintre factorii de transcriere dintre WT 1 și EGR 1, între care există o omologie structurală de peste 60%. Acționând la nivelul unei aceleiași secvențe reglatoare, WT 1 determină inhibarea, iar EGR 1 activarea transcrierii genelor structurale controlate de secvența respectivă. Gena EGR 1 este exprimată ubicuitar și face parte din categoria celor mai rapid activate gene ca răspuns la acțiunea de stimulare a creșterii și proliferării celulare exercitată de factorii serici. În celulele precursoare renale, activitatea ei este antagonizată de cea a genei WT1, ceea ce determină comutarea de pe programul de proliferare pe cel de diferențiere. Se explică astfel de ce pierderea în celulele renale ale ambelor alele WT 1 se soldează cu accelerarea proliferării și consecutiv, cu apariția tumorilor. La intensificarea proliferării contribuie și supraexprimarea genei IGF 2, eliberată de cotrolul restrictiv exercitat de gena WT 1.
Complexitatea funcțiilor genei WT 1 este atestată de date recente care demonstrează participarea produsului ei proteic la formarea agregatelor, a căror funcție constă în ablația intronilor în cursul procesării moleculelor de ARN mesager heterogen ( Ștefănescu); Call si colab. [105].
Un al doilea locus identificat în tumora Wilms pe cromozomul 11p15 corespunde cu gena WT 2. Ea intervine si în sindromul Beckwith –Wiedemann. Relația cu sindromul Beckwith-Wiedemann este neclară, deși studii moleculare în cazuri de tumoră Wilms au confirmat lezări ale ADN în locusul 11p15, constatare care corespunde cu locusul unei gene supresoare pe același cromozom găsindu-se și gena IGF 2. În timp ce IGF 2 are expresie constituțională pe alele paternale unele cazuri de tumoră Wilms au expresie pe amândouă alelele IGF 2 dovedind o creștere a expresiei acestui factor de creștere. Deși rolul precis al genei IGF 2 în dezvolzarea tumorii Wilms este neclar aceste constatări sugerează încheierea unui mecanism epigenetic în dezvoltarea unor tumori Wilms.
În prezent incidența mutațiilor WT 2 în tumora Wilms sporadică nu poate fi încă determinată desi ea pare să fie substanțială.
Pe lângă aceste două gene (WT 1,WT 2) localizate pe cromozomul 11, studiile genetice au demonstrat și existența altor gene WT 3 și WT 4 menționate mai sus și care au fost constatate în aproximativ 20% din cazurile de tumori Wilms [105].
Studii mai recente au evidențiat importanța mutațiilor genice supresoare p 53 localizată pe cromozomul 17p13 în tumora Wilms. Analiza acestor mutații în 140 de cazuri de nefroblastom a arătat o asociere între apariția mutațiilor lui p53 și tumoraWilms cu caractere anaplazice cu prognostic sever (Chitra si colab.) [120]. Interpretarea corectă a acestei asociații este discutabilă întrucât mutații ale p53 au fost observate și în cazuri de tumori Wilms cu evoluție favorabilă, așa încât rămîne de stabilit în ce măsură alterările genei p53 pot fi folosite ca un marker molecular pentru tumorile Wilms anaplazice.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL VI
NEFROBLASTOM – STUDII SPECIALE
Au fost studiate imunohistochimic un număr de 14 cazuri cu caractere histopatologice diferite.
În toate cazurile reacția pentru anticorpul MIC2 a fost negativă. În contrast cu varietatea formelor histopatologice, anticorpul EMA a fost constant pozitiv la nivelul componentelor epiteliale (Fig.48,51) precum și pe zone restrânse blastemale (Fig.48,52) care prezentau tendința de diferențiere către aspecte epiteliale. Reacție pozitivă s-a observat și în structurile glomeruloide în cazurile cu asemenea diferențieri și foarte rar în vase și în mezenchim (Fig.49). Distribuția produsului final de reacție a fost prezentă numai intracitoplasmatică, dar heterogenă, variată din punct de vedere calitativ și cantitativ de la o celulă la alta. Nu s-a observat o corelație între intensitatea produsului final de reacție și anaplaziile celular – nucleare. Deasemenea S100 a fost pozitiv pe unele zone din componenta stromală și tubulară (Fig.60,61,63).
Vasele din componenta stromală au prezentat constant reacție pozitivă pentru anticorpul de mușchi neted (actina), reacție pozitivă s-a constatat și în zonele cu structuri de tipul fibrelor miogene (Fig.64,65,66,67). Reacția pentru CD34 a fost pozitiv în vasele tumorale în 3 cazuri și slab pozitivă în celalalte cazuri.
Vimentina a fost pozitivă constant în stromă și în 13 din 14 cazuri (Fig.54,55,56) în componenta blastemală și în zonele periferice ale tumorii (Fig.57). Deasemenea a fost pozitivă și în majoritatea celulelor din structurile tubulare (Fig.53,59).
NSE a fost pozitiv în 2 cazuri în componenta blastemală (Fig.68) și în țesutul renal de vecinătate.
Proteina pentru retinoblastom a fost constant negativă în toate componentele tumorale din cele 14 cazuri de nefroblastom.
Reacțiile pentru P53 au fost negative în toate cazurile.
În ceea ce privește anticorpii de proliferare tumorală, imunoreacția pentru PCNA a fost pozitivă în 5 cazuri iar anticorpul Ki 67 a fost pozitiv în 6 din 10 cazuri. Imunoreacția pentru anticorpul de proliferare a fost pozitivă în special în marea majoritate a celulelor maligne din componenta blastemală și intens pozitivă în zonele cu anaplazie. Nucleii pozitivi au fost omogen colorați dar de intensități variate, majoritatea nucleilor prezentând reacție moderată din punct de vedere al intensității.
Reacția pozitivă pentru Ki 67 s-a localizat strict la nivel nuclear, produsul final de colorație fiind dispus granular. Intensitatea maximă a imunoreacției s-a notat la nucleii cu anaplazie și mai ales la nucleii aflați în mitoza atipică (Fig.69,70,71,72,74).
Imunoreacțiile pentru PCNA și Ki 67 au fost inconstant pozitive la nivelul componentelor celulare ale stromei.
Tabel nr. 3
Fig. 48. Colorație IHC EMA pozitiv în tubi și zonal în celule blastemale.
Fig. 49. Colorație IHC – EMA pozitiv în vase și în mezenchim.
Fig. 50. Colorație IHC – EMA pozitivă în rinichiul normal.
Fig. 51. Colorație IHC EMA pozitivă în tubi.
Fig. 52. Colorație IHC – EMA pozitiv în structurile tubulare și componentă blastemală.
Fig. 53. Colorație IHC – VIM pozitiv în tubi și interstiții.
Fig. 54. Colorație IHC – VIM pozitiv în stromă și în schițele glomeruloide.
Fig. 55. Colorație IHC VIM pozitiv în stromă și în schițele glomeruloide .
Fig. 56. Colorație IHC – VIM pozitivă în componentă blastemală.
Fig. 57. Colorație IHC – VIM pozitiv la periferia tumorii.
Fig. 58. Colorație IHC – VIM pozitiv în mezenchim.
Fig. 59. Colorație IHC – VIM pozitivă în tubi și mezemchim.
Fig. 60. Colorație IHC S100 pozitiv în țesutul tumoral.
Fig. 61. Colorație IHC S100 pozitiv în stroma tumorală.
Fig. 62. Colorație IHC S100 pozitiv în epiteliul tubular și glomeruloid.
Fig. 63. Colorație IHC – S100 pozitiv în tubi.
Fig. 64. Colorație IHC Alfaactina pozitivă în fibrele musculare din stroma tumorală.
Fig. 65. Coloratie IHC Alfaactina pozitiv în mezenchin.
Fig. 66. Colorație IHC Alfaactina pozitiv în vase și mezemchim.
Fig. 67. Colorație IHC – Alfaactina intens pozitivă în vase și mezemchim.
Fig. 68. Colorație IHC NSE slab pozitiv în celulele blastemale.
Fig. 69.Colorație IHC KI 67 pozitiv în proporție de 25 % în componenta blastemală și tubulară.
Fig. 70. Colorație IHC Ki67 pozitiv în 25 % în celulele din tubii tumorali.
Fig. 71. Colorație IHC Ki67 pozitiv în 25 % din celulele blastemale.
Fig. 72. Colorațtie IHC – Ki67 pozitiv 25 % în celulele blastemale.
Fig. 73. Colorație IHC – Ki67 pozitiv 25 % în mezenchim.
Fig. 74. Colorație IHC Ki67 pozitiv 25% în celula blastemală.
Fig. 75. Colorație IHC – WT1 pozitiv în blastem.
Fig. 76. Colorație IHC – WT1 pozitiv în tub și blastem.
Fig. 77. Colorație IHC – WT1 pozitiv în tubii tumorali.
Electronomicroscopic celulele tumorale din nefroblastom se aseamană cu cele din dezvoltarea embrionară a metanefrosului (Ito și colab.). Aspectele celulare sunt dependente de componenta celulară de care aparțin. Astfel celulele blastemale au fost dispuse în cordoane și grupări laxe cu foarte rare joncțiuni intercelulare (Fig. 78, 79). Celulele erau ovale cu nucleu voluminos și citoplasmă redusă. Citoplasma conținea numeroși ribozomi și poliribozomi liberi, redus reticul endoplasmic și rare mitocondrii. Nucleul voluminos prezenta un contur neregulat cu nucleoli multiplii și numerosi corpi nucleari (Fig. 80, 81). În jurul celulelor blastemale și intercelular deseori se găsea un material fin granular de tipul celui din membranele bazale.
Celulele epiteliale dispuse de obicei sub formă de tubi prezentau o formă cuboidală sau alungită cu nuclei deasemenea voluminoși, în citoplasmă s-au observat ribozomi și poliribozomi liberi, redus reticul endoplasmic rugos și un număr moderat de mitocondrii rotunde sau ovale. Celulele epiteliale erau dispuse alăturat cu frecvente joncțiuni intercelulare, iar către lumen prezentau și microvili. În nuclei deasemenea s-au observat nucleoli multiplii și rari corpi nucleari. Grupările de celule epiteliale erau înconjurate de un material fin granular discontinuu. Elementele stromale dispuse lax cu prelungiri în contact unele cu altele și numeroși microvili prezentau caractere de elemente atipice nediferențiate (Fig. 78).
Fig. 78. Grupuri de celule blastemale în contact cu celule stromal – mezenchimale x 10,000.
Fig. 79. Celule blastemale cu nuclei voluminoși prezentând corpi nucleari; număr redus de organite în citoplasmă x 10.000.
Fig. 80. Celule blastemale; corpi intranucleari x 10.000.
Fig. 81. Corpi nucleari cu structură fibrilară în nucleu de celulă blastemală x 30.000.
Aspectele NORs se corelează bine cu gradul de diferențiere celulară în toate cele 3 compartimente histogenice (blastem, mezenchim, epiteliu).
Componentele blastemale indiferent de întinderea lor, de modul de organizare solidă sau difuză prezintă în proporție de peste 80% din celule aspecte de clasa III – IV (Fig. 82, 84-90, 94, 95-99), restul celulelor prezentând aspecte de clasa II – III.
Componenta mezenchimală prezintă o mare variație a aspectelor NORs: unele elemente cu aspect fibroblastic cu dispoziție izolată sau fasciculată prezintă aspecte de clasa IV indicând faptul că reprezintă elemente mezenchimale primitive maligne (Fig.93).
În funcție de gradul de diferențiere celulele mezenchimale pot prezenta focal aspecte de clasa III, II (Fig. 91) sau chiar I (elemente izolate), aceste aspecte este necesar să fie corelate cu aspecte imunohistochimice care să evidențieze direcțiile de diferențiere ale acestor elemente.
Un caz particular este reprezentat de elementele de clasa NORs II în celulele cu diferențiere de tip mioepitelial evidențiate imunohistochimic prin imunoreactivitate pentru anticorpii monoclonali antifilamente de alfa actina de mușchi neted.
Un aspect interesant al NORs-ului l-am întâlnit la nivelul componentei epiteliale. Aceste componente prezintă o marcată reacție la nivel membranar al anticorpului antigen epitelial comun (EMA).
Componenta epitelială prezintă aspecte de NORs de clasă mică I – II cu ariile în care organizarea glomeruloida este bine reprezentată (Fig. 82-84, 92). În ariile în care se găsește o dispoziție nodulară relativ compactă a celulelor epiteliale acestea se încadrează în clasa NORs de tip III care devin dominante (Fig. 99).
O problemă de diagnostic diferențial este reprezentată de ariile cu dispoziție tubulară (Fig. 88, 91, 94, 95), tubulopapilară sau papilară (Fig. 96, 97, 98) în care aspectele NORs variază de la un amestec de celule din clasa II – III până la arii de tip IV. În mod cert aceste zone prezintă histogeneze diferite; prezența unei populații celulare epiteliale de clasa II – III indică o diferențiere epitelială certă, pe când ariile cu celule preponderent din clasa IV reprezintă elemente slab diferențiate cu organizare tubulară sau tubulopapilară.
În concluzie aspectele NORs sunt utile pentru aprecierea procentuală a claselor de diferențiere celulară cu implicații directe în aprecierea malignității diferitelor componente tumorale.
Fig. 82. Nefroblastom glomeruloid cu NORs clasa III-IV.
Fig. 83. Idem. În unele zone se observă focal aspecte de Nors de clasa II.
Fig. 84. Nefroblastom glomeruloid – formele de nefroblastom cu aspecte glomeruloide indicând o diferențiere histologică mai bună și deci un grad mai redus de malignitate prezintă o expresie a Nors-ului caracteristică clasei a III –a.
Fig. 85. Aspect al stromei din jurul blastemului solid Nors clasa a III- a ceea ce indică natura neoplazică a celulelor stromale.
Fig. 86. Pattern blasteml difuz cu NORs clasa a – IV-a.
Fig. 87. Se observă un Nors clasa a III-a cu elemente de tip fibroblastic incluse într-o stromă mixoidă. Acest aspect arată că celulele de tip fibroblastic sunt neoplazice, nu reactive.
Fig. 88. Zonă de diferențiere tubulară cu Nors de clasa a III a arată grad bun de diferențiere.
Fig. 89. Zonă de proliferare fibroblastică tumorală cu caractere de Nors clasa IV a. Ne arată faptul că pe alte zone proliferarea stromala neoplazica este net agresiva (net maligna).
Fig. 90. Zonă de blastem difuz cu NORs clasa IV.
Fig. 91. Pattern tubular cu NORs clasa II – III, indică grad bun de diferențiere a tumorii.
Fig. 92. Pattern glomeruloid cu NORs clasa II – III indică grad bun de diferențiere a tumorii.
Fig. 93. Pattern bazaloid cu NORs II – III: zonele bazaloide nu sunt așa agresive. Aspecte de palisadare la nivelul frontului de invazie, iar în stroma învecinată se găsesc rare celule fibroblastice cu Nors normal.
Fig. 94. Nefroblastom tubular cu NORs cu clasa III-IV.
Fig. 95. Structuri tubulare cu grade variate de diferențiere ajungând
până la NORs clasa IV.
Fig. 96. Nefroblastom papilar cu NORs clasa IV.
Fig. 97. NORs clasa IV într-un nefroblastom papilar .
Fig. 98. NORs clasa IV într-un nefroblastom papilar .
Fig. 99. Nefroblastom blastemal nodular cu NORs clasa IV.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL VII
DISCUȚII ASUPRA NEFROBLASTOMULUI
În toate cele 14 cazuri investigate imunohistochimic componenta blastemală a fost pozitivă pentru vimentină reprezentând cea mai constantă proteină filamentoasă intermediară la nivelul celulelor tumorale [111]. Această caracteristică imunofenotipică este confirmată și de lucrările lui Takagi și colab. [108], Garvin și colab. [61], precum și de Wick și colab. [109]. Toate celelalte reacții imunohistochimice pentru antigenul carcinoembrionic, mioglobina, S100, etc. s-au dovedit a fi negative (tabelul). În plus s-a remarcat pozitivitatea reacției pentru EMA în unele arii de celule blastemale așa cum au observat și Altmannsberger și colab. [111], Magee și colab. [110]. Acești autori au demonstrat reactivitatea focală pentru citokeratină în ariile de celule blastemale, ceea ce susține premiza că celulele blastemale sunt elementele primitive totipotente cu capacitate de diferențiere facultativă epitelială. În același sens pledează și reacția pozitivă pentru citokeratina a unora din celulele blastemale în culturi de țesuturi (Garvin și colab.) [61] precum și producerea de proteine de constituție a membranelor bazale de către celulele blastemale (Kumar și colab. [112]). Prezența acestor zone sugerează că asemenea celule blastemale sunt echivalente ale unor celule primitive totipotente cu capacitate de evoluție către diferențieri epiteliale facultative. În acest sens pledează și observațiile lui Kumar și colab. [112] care au demonstrat capacitatea de producție de proteine componente ale membranelor bazale.
În ceea ce privește reacțiile imunohistochimice ale componentei epiteliale acestea s-au caracterizat printr-o reacție EMA constant pozitivă caracteristică concordanță și cu dispoziția tubulară și glomeruloidă a celulelor epiteliale. Wick și colab. [109] au demonstrat în plus reactivitate pozitiva pentru citokeratina în 11 din 20 de cazuri investigate iar în 3 cazuri reacție pozitivă pentru LEU 7.
Reactivitatea pozitivă pentru LEU 7 în focarele de celule epiteliale din nefroblastom are o semnificație nesigură dar sugerează posibilitatea ca asemenea celule să aibă caractere neuroendocrine. În materialul personal am întâlnit de asemenea 2 cazuri în care celulele epiteliale prezentau reacție pozitivă pentru antigenul NSE susținând astfel o dată în plus ipoteza posibilității de diferențiere a unora din elementele epiteliale către celule cu caracteristici neuroendocrine [158, 159]. Totodată existența unor asemenea diferențieri pe grupuri restrânse de celule concordă cu observațiile histopatologice privind capacitatea ca – în nefroblastom – să se producă diferențieri epiteliale multifocale în cuprinsul țesutului tumoral. Takagi și colab [108] au evidențiat – în plus – în unele cazuri și asocierea diferențierii epiteliale cu capacitatea acestor celule de a elabora constituenți de membrană bazală. Asemenea rezultate confirmate și de Kumar și colab. [112] susțin totodată conceptul că unii determinanți epiteliali sunt dependenți de stadiul de diferențiere celulară.
Reacția pentru vimentină a fost frecvent pozitivă și la nivelul elementelor stromale. Particulară însă a fost reacția pentru actină relativ frecvent pozitivă într-o serie de celule stromale în care colorațiile de rutină hitopatologice evidențiau celule de tip conjunctiv cu reduse caractere morfologice de malignitate dar mult mai accentuată în stroma tumorilor în care histopatologic a fost evidentă prezența de elemente miogene. Aceste observații sunt concordante cu datele lui Altmannsberger și colab. [111] și cu cele ale lui Giangaspero și colab. [107] care au demonstrat deasemenea diferențierea miogenică stromală prin metode imunohistochimice. Tipizarea acestor elemente s-a realizat cu anticorpi monoclonali specifici prin tehnici imunohistochimice. S-au evidențiat astfel frecvente celule de tip miogen cu pozitivitate citoplasmatică la anticorpi antifilamente de actină. În aceste arii au fost observate și aspecte de NORs clasa III – IV deosebindu-se de aspectul normal sau de acela de NORs clasa II evidente în elementele stromale reactive. Mai rar a fost observată reacția pozitivă pentru proteina S100 la nivelul elementelor stromale așa cum au observat și Magee și colab. [110]. Autorii sunt de acord în unanimitate să sublinieze absența markerilor epiteliali în stroma din nefroblastom. În toate cazurile reacțiile pentru RBP și pentru MIC2 au fost negative.
Capacitatea de proliferare a celulelor tumorale a fost confirmată și prin reacția pentru markeri imunohistochimici ai proliferării și anume factorul Ki 67 care a fost frecvent pozitiv în toate cele 14 cazuri investigate, iar factorul PCNA pozitiv în 5 din 14 cazuri. Reacția pentru Ki 67 a fost intens pozitivă în special în celulele blastemale și în zonele de anaplazie ceea ce concordă și cu malignitatea histologică accentuată a acestor componente tumorale precum și cu aspectele NORs care sunt în special de clasa III și IV la nivelul acelorași elemente tumorale, observații concordante cu datele prezentate de Gerdes și colab. [113] și de Ssaki [114].
Metoda de evidențiere a organizatorilor nucleolari (metoda NORs) ca și microscopia electronică aduc câteva contribuții prețioase pentru stabilirea particularității de diferențiere ale celulelor tumorale.
Investigația electronomicroscopică a adus unele precizări privind caracterul celulelor tumorale și potențialul lor proliferativ.
Am constatat astfel caracterul nediferențiat sau slab dierențiat atât al celulelor blastemale cât și al celor epiteliale demonstrat de numărul mare de ribozomi și poliribozomi liberi intracitoplasmatic cu redus reticul endoplasmic rugos și în general cu organite în număr foarte redus.
În plus trebuie menționată prezența de foarte rare joncțiuni intercelulare la celulele blastemale în contrast cu frecvența lor la celulele epiteliale (Mierau și colab. [63], Sharon și colab. [64].
Aspectele electronomicroscopice ale nucleilor caracteristice pentru celulele tumorale prin volum și contur neregulat prezintă numeroși corpi nucleari, multitudinea acestora fiind semnificativă pentru înaltul potențial proliferativ al celulelor tumorale și în special al celulelor blastemale (Bouteille și colab. [116], Nicolescu și colab.[115]). Aceste caractere ultrastructurale ale celulelor tumorale sunt concordante cu aspectele histopatologice și cu cele privind organizatorii nucleolari și factorii imunohistochimici de proliferare celulară.
Aspectele NORs se corelează cu particularitățile elementelor celulare și cu gradul lor de diferențiere în toate cele 3 componente histologice (blastem, epiteliu, mezenchim).
În formele și zonele de blastem difuz (masivele blastemale) se observă aspecte intricate de clasa III – IV NORs cu mare pondere a elementelor din clasa IV. Aspecte similare sunt prezente și în ariile de tip serpentoid, nodular și bazaloid, dovedind că aceste forme de expresie a tumorii prezintă un grad scăzut de diferențiere și o agresivitate clinica înaltă. În aceste zone celulele blastemale sau dovedit pozitive doar la vimentina și la WT1.
În zonele blastemale cu diferențiere organoidă aspectele NORs pot fi intricate II – III cu rare elemente de tip IV, demonstrând policlonalitate tumorală în aceste situații.
Componenta epitelială prezintă clase NORs variate, în raport cu diferențierea celulară. Astfel în zonele epiteliale cu dispoziție compactă, foarte slab diferențiate se găsește în special aspect de clasa NORs de tip III.
În ariile de organizare tubulară a elementelor epiteliale care presupun un grad mai ridicat de diferențiere celulară se observă aspecte intricate de clasa II – III. În zonele cu diferențiere tubulară ridicată există și mai puține atipii. De asemenea în ariile cu organizare glomeruloida în general cu reduse atipii, aspectele NORs sunt de clasa I – II [117, 118].
O deosebită varietate a tipurilor de NORs s-a constatat și la nivelul celulelor stromal-mezenchimale. Izolat acestea prezentau aspecte de clasa I, II, III și IV cu semnificație evidentă a caracterului lor malign și participării lor la procesul de proliferare tumorală. Un caz particular este acela al elementelor stromale cu diferențiere de tip miogen (evidențiate imunohistochimic) și la care s-au găsit frecvente elemente NORs clasa II.
Aspectele NORs se corelează bine în aceste situații cu aspectele de histologie convențională reprezentate de atipia nucleară și numărul de mitoze.
Astfel, cu cât țesutul tumoral este mai diferențiat aspectul NORs este de tip normal sau de clasa I – II și dimpotrivă, cu cât este mai nediferențiat clasa NORs este de tip III – IV [117].
Asocierea acestor criterii cu cele histopatologice și imunohistochimice oferă astfel un plus de informații privitor la caracterele biologice ale țesutului tumoral și permite diferențierea celulelor benigne sau cu redus grad de malignitate constituită sau/și cele cu malignitate accentuată (autori). Astfel în cazurile de nefroblastom studiate în zonele blastemale cu diferențiere organoidă aspectele NORs pot fi intricate de tip II si tip III cu rare elemente de tip IV, demonstrând – și din acest punct de vedere – policlonalitatea țesutului tumoral. În schimb, în cazurile cu pattern blastemal difuz, țesutul tumoral prezintă aspecte intricate de NORs clasa III – IV, cu mare pondere a elementelor de clasa IV confirmând malignitatea accentuată a acestor forme tumorale. Aspecte similare sunt prezente și în ariile de tip serpentoid, nodular și bazaloid, dovedind că aceste forme de expresie a neoplaziei prezintă un grad scăzut de diferențiere și o agresivitate tumorală înaltă. În aceste zone celulele blastemale s-au dovedit pozitive numai la vimentina și la WT1 [100, 102].
La fel, în ariile de organizare tubulară a țesutului tumoral aspectele NORs pot fi intricate de tip II – III în timp ce în ariile cu structuri tubulare mai diferențiate și cu mai puține atipii predomină aspectele NORs de tip I – II. Apare evidentă astfel semnificația organizatorilor nucleolari în raport cu potențialul de malignitate al celulelor tumorale independent de tipul lor histologic blastemal, epitelial sau stromal.
Coroborarea datelor de histopatologie cu cele de imunohistochimie cu cele privind organizatorii nucleolari și aspectele electronomicroscopice evidențiează pregnant caracterul multiclonal al cvasitotalității cazurilor de nefroblastom studiate [128].
Această particularitate este justificată cel mai probabil de apariția în cursul evoluției tumorilor de multiple linii celulare secundare derivate din linia tulpinală primară malignă, care în cazul nefroblastomului este consituită de celule blastemale (De Vita) [130]. Asemenea fenomene sunt dovedite în multiple tumori maligne fiind determinate de abateri genetice ale celulelor tumorale față de linia tulpinală principală initială (De Vita) [130] și au ca urmare geneza de clone tumorale multiple, așa cum sunt menționate și în nefroblastom (Gurtl) [126]. Amprenta puternică a malignității celulelor blastemale, dominantă asupra celorlalte componente tumorale, este dovedită și prin participarea cvasi constantă a componentei blastemale în procesele de anaplazie, în care predomină numeric și ca severitate. În plus celulele blastemale din cauza coeziunilor intercelulare foarte reduse în comparație cu celelalte componente tumorale prezintă o abilitate infiltrativă și metastazantă deosebit de marcată, care se regăsește în caracterul predominent blastemal al metastazelor acestei tumori.
Analizând histopatologia cazurilor studiate dar și datele din literatura, reiese că anaplazia tumorală apare deasemenea ca un fenomen derivat din linia tumorală primară. Numai astfel se poate explica absența anaplaziei la tumorile apărute în primul an de viață, așa cum am constatat și pe materialul personal. Este probabil ca anaplazia să se constituie pe linii celulare modificate genetic în comparație cu linia celulară primitivă, fenomen care presupune adaptare în timp la celulelor maligne.
Evoluția nefavorabilă în majoritatea cazurilor studiate consideram că poate fi explicată prin dezvoltarea tumorală inaparentă un timp îndelungat, suficient pentru a produce invazie neoplazică și metastaze loco-regionale hepatice și pulmonare, etc. Surprinderea majorității tumorilor în stadii avansate, constituie un argument în acest sens. Recent Plesko (122) pe 2535 cazuri de tumori Wilms la copii între 0 și 14 ani provenind din 16 țări din Europa și Asia a subliniat că evoluția favorabilă este în mare parte condiționată de diagnosticarea în stadii incipiente. Criterii de prognostic cu valoare mai discutabilă ar fi mărimea tumorii și vârsta pacienților care confirmă în mare parte datele din literatura. Criterii majore se dovedesc însă cele privind histopatologia tumorii, în primul rând cele privind predominența componentei blastemale, atipia celulară și anaplazia tumorală.
Pe lângă aceste criterii anatomoclinice și histopatologice, deosebit de utile pentru apreciere potențialului evolutiv al tumorii se dovedește a fi utilizarea investigației imunohistochimice, electronomicroscopice și a organizatorilor nucleolari.
Diagnosticul anatomopatologic al nefroblastomului după cum reiese din cele mai sus se cere să fie elaborat în prezent pe baza unui set cât mai larg de date – clinice, macroscopice, paraclinice, histopatologice, imunohistochimice, electronomicroscopice și aspectele NORs, metodologie care se cere a fi standardizată ca o condiție a unei mai bune cunoașteri a acestei neoplazii și a combaterii ei cât mai eficiente.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL VIII
CONCLUZII ASUPRA NEFROBLASTOMULUI
Deși în literatură părerile asupra importanței imunohistochimiei în analiza tumorii Wilms sunt controversate, din studiul efectuat reiese că această metodă își demonstrează utilitatea în unele cazuri. Astfel markeri de proliferare ca PCNA, Ki67 sunt utili pentru aprecierea gradului de malignitate și a prognosticului, iar evidențierea genei WT1 este utilă pentru stabilirea diagnosticului diferențial față de neuroblastom. Vimentina a fost constant pozitivă în componenta blastemală în cazurile selectate, ceea ce sugerează că acest marker ar putea constitui o caracteristică a nefroblastomului față de celelalte tumori renale embrionare. În ceea ce privește ceilalți markeri studiați rezultatele se mențin orientative, în unele cazuri rezultatele fiind negative sau slab pozitive.
Electronomicroscopic s-a constatat caracterul slab diferențiat al elementelor tumorale iar existența de corpi nucleari multiplii a subliniat caracterul malign și potențialul intens proliferativ al celulelor tumorale în special al celulelor blastemale.
Analiza organizatorilor nucleolari a arătat în general aspecte de tip III – IV în special la nivelul celulelor blastemale și mai rar la nivelul celulelor epiteliale, precum și în unele arii stromale cu precădere în zonele cu aspecte miogene subliniind malignitatea acestor elemente stromale. Deasemenea aspectele NORs prezintă variații zonale în cuprinsul tumorilor, variații concordante cu diversitatea diferențierii celulelor tumorale și cu aspectele histopatologice.
Evoluția a fost într-un mare număr de cazuri nefavorabilă cu toate că intervenția chirurgicală a fost completată cu tratamente citostatice și radio sau cobalto terapie.
Raportarea acestei evoluții la datele anatomopatologice a scos în evidență evoluția mai gravă a formelor predominent blastemale și a celor cu anaplazie în care datele histopatologice, imunohistochimice, electronomicroscopice și de organizatori nucleolari au indicat un potențial malign proliferativ accentuat. La evoluția nefavorabilă a contribuit și prezentarea bolnavilor în stadii avansate de evoluție a tumorii.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL IX
ALTE TUMORI RENALE ALE COPILULUI
9.1. Sarcomul cu celule clare
Epdemiologie
Este o tumoră pediatrică rară ce reprezintă aproximativ 6% din tumorile renale ale copilului vârsta este cuprinsă între 1-3 ani. Este excepțional de rară în primele 6 luni de viață și la adulți la care s-au decris cazuri izolate. Aproximativ 2 – 3 din cazuri apar la băieți cu un raport de 1,6:1. Sarcomul cu celule clare este invariabil o tumoră unilaterală. Se diferențiază de nefroblastom prin aspectul histologic (prezența componentei cu celule clare) predilecția pentru metastaze osoase și prognostic nefavorabil.
Etiologia acestei proliferări tumorale este necunoscută deși inițial a fost considerată ca o variantă morfologică a tumorii Wilms. Din cauza predilecției de diseminare a mai fost și denumită și tumora renală cu metastazare osoasă.
A fost recunoscută ca entitate clinicopatologică și separată de nefroblastom de către Kidd în 1971. Tumorile renale ale copilului sunt histogenetic heterogene, histologic și clinic distinctive.
Stabilirea diagnosticului de sarcom cu celule clare este importantă deoarece s-a comunicat recent îmbunătățirea duratei de supraviețuire prin administrarea de doxorubicin (D Angio GJ și colab. 1989) (132). Celulele componente sunt histologic nediferențiate, dar unii autori sugerează o diferențiere spre mezenchimul nefrogenic primitiv. Nu este o boală familială și nu se asociază cu malformații specifice, anomalii cromozomiale, genetice sau sindroame neobișnuite.
Macroscopic
Sarcoamele cu celule clare sunt tumori mari, bine circumscrise cu o greutate de obicei mai mare de 500g. Pe suprafața de secțiune aspectul este variabil. Unele tumori sunt omogene, de culoare cenușie, lobulare. Alte tumori sunt heterogene fiind compuse din arii de culoare cenușie, consistență fermă spiralate și zone roz albicioase de consistentă moale. În unele cazuri putem constata o cantitate abundentă de mucină precum și prezența unor cavități chistice cu dimensiuni ce variază de la câțiva milimetrii la câțiva centimetri diametru. Sarcoamele cu celule clare sunt localizate la nivelul medularei sau în regiunile centrale ale rinichiului și au o formă neregulată.
Microscopic
În multe cazuri diagnosticul poare fi suspectat prin examinarea secțiunilor colorate hematoxilină-eozină în microscopia optică. Sarcoamele cu celule clare pot prezenta o mare varietate de aspecte histologice.
1.Aspectul clasic:
La obiectiv mic-șiruri monotone de celule cu citoplasma palidă.
La obiectiv mare-observăm că celulele tumorale sunt aranjate sub formă de cordoane separate prin septuri ramificate compuse din celule fuziforme cu nuclei întunecați și mici vase de sânge. Celulele din cordoane sunt uniforme au o citoplasmă palidă ce conține mici vacuole și membrane citoplasmatice nedistincte.
În ciuda denumirii, citoplasma clară nu reprezintă un aspect neobișnuit decât în 20% din cazuri și prin urmare nu este cheia diagnosticului.
În acest tip de tumori aspectul nuclear este caracteristic și reprezintă cheia diagnosticului. Nucleii au cromatina ușor dispersată și nucleolii mici în contrast cu nucleii întunecați al componentei blastemale din nefroblastom și nucleolii proeminenți tipici pentru tumora rabdoidă. De asemeni în sarcomul cu celule clare marginile tumorii au un aspect infiltrativ, tubii restanți sunt frecvent înconjurați de către proliferarea sarcomatoasă. Deși veziculele par să fie intracitoplasmatice pe preparatele uzuale, ele par să fie mai mult intercelulare pe secțiunile subțiri și în microscopia electronică. În funție de fixare vacuolele par să fie goale, fie umplute cu mucopolizaharide. Acest material este un aspect vizibil pe multe eșantioane și inclusiv diferitele variante tumorale. Contribuie la aspectul pal, vezicular al citoplasmei și reprezintă baza termenului de sarcom cu celule clare.
Când predomină celulele cu citoplasmă eozinofilă poate semăna cu tumora rabdoidă. În multe cazuri pot să apară mai multe variante în aceeași leziune, dar se asociază de obicei și cu patternul clasic.
Aceste aspecte variate reflectă transformarea morfologică a patternului clasic.
Varianta epiteloidă se poate confunda cu nefroblastomul. De obicei acest pattern apare focal la nivelul proliferării tumorale și poate forma noduli discreți compuși dintr-o densitate celulară mai crescută decât celulele uniforme cu citoplasmă palidă din apropierea lor. Aceasta sugerează că focarele epiteloide se pot dezvolta mai rapid decât restul tumorii. Rareori componenta epitelioidă formează rozete sau structuri tubulare. La început condensarea cordoanelor celulare apare obișnuit central dar se poate dezvolta de-a lungul septurilor vasculare formând pe suprafața de secțiune rozete perivasculare. Tubii tumorali umpluți cu mucină produc un aspect caracteristic aspectului epitelioid. Celulele ce tapetează aceste spații tubulare prezintă o reacție negativă cu citokeratinele și antigenul epitelial de membrană în contrast cu tubii renali restanți care sunt pozitivi.
Varianta fuziformă ce poate fi uneori predominentă în sarcomul cu celule clare. Este alcătuită din combinarea expansiunii celulelor fuziforme de la nivelul septurilor ce apar în varianta clasică și alungirea cordoanelor celulare proliferate. Când cordoanele celulare sunt alungite, diferența dintre ele și celulele septale se pierde. Apare un aspect de șiruri late de celule fuziforme ce mimează leziuni sarcomatoase variate.
Varianta sclerozantă se caracterizează prin existența unor zone de scleroză colagenoasă ce pot fi utile diagnosticului de sarcom cu celule clare deoarece colagenul este rareori evident în nefroblastoamele netratate (cu excepția ariilor de infarct). Scleroza este cel mai adesea limitată la cordoanele celulare păstrând dimensiunile originale ale acestora. Benzile colagenice de la nivelul septurilor scleroase se pot extinde difuz, izolând celulele indivuduale sau mici grupuri celulare într-o matrice densă ce se poate hialiniza. Se produce astfel un aspect osteosarcomatoid similar cu cel ce apare în tumora rabdoidă.
Mucopolizaharidele sunt caracteristice sarcomului cu celule clare când se acumulează difuz printre cordoane și celulele septale se creează un pattern mixoid.
Varianta chistică ce apare prin mai multe mecanisme.
Acumularea intercelulară a mucinelor interstițiale ce determină formarea de chiste netapetate epitelial.
Dilatarea tubilor colectori și a nefronilor poate determina apariția de chiste tapetate de epiteliu tubular
Chiste delimitate de structuri pseudoepiteliale ca în varianta epiteloidă
Varianta palisadică se întâlnește în aproximativ 15% din cazuri și reprezintă una din cele mai distincte variante de sarcom cu celule clare. Acest pattern se caracterizează prin prezență focală de zone compuse din celule fuziforme cu nuclei paraleli alterând cu zone nucleare libere. Asemănarea cu pailsadele nucleare din neurilemoame este foarte mare. Studii speciale de imunohistochimie au demonstrat că aceste zone nu prezintă o reacție pozitivă pentru pentru proteina S-100 și mici modificări ultrastructurale ce apar în neurilemoame.
Varianta pleomorfă (anaplazică) – caracterizată prin prezența unor celule cu nuclei monstruoși, polipoizi cu figuri mitotice multipolare.
Mai putem observa și un pattern hemangiopericitomlike (sinusoidal).
Studiile imunohistochimice arată o reacție pozitivă pentru vimentină ce poate fi focală sau puternică și reacții negative pentru citokeratine, antigenul epitelial de membrană, desmină sau proteina S-100.
Determinarea flowcitometrică a evidențiat un index ADN diploid și tetraploid. În ciuda evoluției clinice agresive nu s-au semnalat cazuri de sarcoame cu celule clare aneuploide astfel că determinarea ploidiei nu este utilă ca factor de prognostic în acest tip de tumori.
Diagnosticul diferențial include nefroblastomul,nefromul mezoblastic și uneori tumora rabdoidă.În afară de metastaze osoase mai poate determina metastaze în ganglionii locoregionali, creier, pulmon, ficat, țesuturi moi, mușchi scheletici.
Fig. 100. Sarcom cu celule clare – priliferare de celule cu margini nu foarte bine vizibile și nuclei rotunzi sau ovali. Se remarcă o stromă fibrovasculară delicată.
Col. HE 20x
Înapoi la cuprins
9.2 Tumora rabdoidă
Epidemiologie
Tumora rabdoidă este cea mai agresivă tumoră renală a copilăriei având un potențial metastatic ridicat și diseminare multiviscerală, determinând decese în mai puțin de 1an de la data diagnosticării în ciuda instituirii unui tratament intensiv.
La 13% din copii poate apare o tumoră cerebrală de un tip histologic diferit: cel mai adesea meduloblastom și uneori tumoră neuroectodermică primitivă sau gliom.
Vârsta medie este de 11 luni, dar s-au descris și cazuri după 3 ani. Predomină sexul masculin cu un raport de 3:2. Deși multă vreme a fost considerată ca o variantă solidă, monofazică sau rabdomiosarcomatoidă de nefroblastom, astăzi este tratată ca entitate clinicopatologică distnctă. În afară de asocierea cu tumori embrionare ale sistemului nervos central unele cazuri pot prezenta hipercalcemie paraneoblastică. Denumirea tumorii afost sugerată de asemănarea superficială a celulelor tumorale, pe secțiunile histologice cu rabdomioblastele diferențiate. Etiologia este necunoscută iar histogeneza este controversată. S-au descris și tumori extrarenale cu aspecte rabdoide.
Macroscopic
Tumorile rabdoide sunt mai puțin circumscrise decât nefroblastoamele sau sarcoamele cu celule clare, sunt unilaterale și localizate în regiunea centrală a rinichiului cu invazia caracteristică a zonei hilare.
Pe suprafața de secțiune au o culoare galben deschisă sau cenușiu gălbuie, consistență friabilă, cu focare de necroză și hemoragie.
Fig. 101. Tumoră rabdoidă. Aspect macroscopic
Microscopic
Este o tumoră monomorfă, alcătuită din celule poligonale de talie mare sau medie, cu citoplasmă eozinofilă abundentă și nuclei rotunzi cu membrane nucleare îngroșate; nucleoli mari proeminenți. Prezintă un pattern de creștere alveolar sau trabecular. Aspectul cel mai caracteristic este prezența la nivelul citoplasmei a unei incluziuni hialine eozinofile globulare ce împinge nucleul lateral rezultând o imagine plasmocitoid-like. Ultrastructural aceste globule sunt formate din filamente intermediare.
Studiile imunohistochimice arată o reactivitate intens pozitivă pentru vimentină și keratine. S-a înregistrat o reactivitate negativă pentru desmină, mioglobină și alți markeri specifici pentru musculatura scheletică.
Se constată focare de necroză. Strome este dens colagenă și poate deveni hialinizată.
Au fost descrise numeroase variante histologice:
epiteloidă
sclerozantă
limfomatoidă
histiocitoidă
fuziformă
vasculară
pseudopapilară
chistică
De obicei se constată aspecte mixte sau aceste variante histologice se asociază cu tipul clasic. Ultima ipoteză cu privire la histogeneza tumorii rabdoide este aceea a unei tumori dezvoltate din celule multipotente localizate, la nivelul medularei.
Diagnosticul diferențial include: nefroblastomul cu incluzii citoplasmatice, carcinomul de tubi colectori, carcinomul tranzițional, carcinomul cu celule clare cu incluzii, nefromul mezoblastic, rabdomiosarcomul, leiomiosarcomul, tumorile neuroepiteliale.
Tumori extrarenale ce mimează tumorile rabdoide: rabdomiosarcom, leiomiosarcom, ganglioneuroblastom, carcinoidul, schwannomul epiteloid, melanomul, gliomul, sarcomul epiteloid, sarcomul sinovial, sarcomul histiocitic, limfomul cu celule mari, tumora Yolk-sac, carcinomul hepatocelular, angiosarcomul.
Fig. 102.Tumoră rabdoidă – proliferare tumorală alcătuită din șiruri solide de celule monomorfe, rotunde sau poligonale. Col. HE ob x 40
Fig. 103. Tumoră rabdoidă – aspect caracteristic cu incluzii hialine intracitoplasmatice. Col. HE ob x 40
Înapoi la cuprins
9.3. Nefromul mezoblastic
Tumora Bolande
Epidemiologie
Nefromul mezoblastic reprezintă mai puțin de 3% din tumorile renale ale copilăriei. Este cea mai frecventă tumoră în primele 3 luni de viață și rareori după vârsta de 6 luni.
Nașterea copiilor cu nefrom mezoblastic este adesea complicată cu polihidramnios și prematuritate. Mai este cunoscută și sub denumirile de hamartom mezenchimal fetal sau hamartom leiomiomatos fetal. Este o tumoră aproape întodeauna benignă. S-au descris 2 variante: forma clasică descrisă de Bolande în 1967 și o formă atipică sau celulară.
Aceste variante sunt diferite dar există forme de pasaj și forme mixte care nepermit să considerăm, este vorba de aceeiași entitate (Pettitano G și colab. 1989).
Nu există o predilecție legată de sex.
Macroscopie
Forma clasică se prezintă ca o tumoră de culoare albicioasă, consistență fermă, omogenă, cu aspect fasciculat pe suprafața de secțiune (asemănător leiomiofibromului uterin). Nu este încapsulată, marginile nu sunt bine delimitate și nu există un plan de clivaj cu rinichiul netumoral. Putem observa și zone de infiltrare a parenchimului renal. Forma atipică are o consistență cefaloidă, friabilă, cu modificări chistice, zone de necroză și hemoragie.
În această varietate putem observa și rupturi tumorale. Cele mai multe nefroame mezoblastice sunt localizate aproape de hil și aproape toate interesează sinusul renal.
Microscopic
Forma clasică este alcătuită din celule fuziforme de alură fibroblastică dispuse în fascicule. Este o proliferare monomorfă. Mai puțin de 1/3 din cazuri prezintă această histologie. Densitatea celulară amintește de miofibromatoză. Nucleii sunt regulați, iar mitozele nu sunt numeroase. Spre periferie fasciculele tumorale se infiltrează în parenchimul renal izolând mici grupuri de tubi și glomeruli normali. Structurile renale adiacente sunt puțin comprimate de proliferarea tumorală, sugerând că tumora și rinichiul fetal s-au dezvoltat ca o unitate integrală. Rareori putem constata mici noduli de cartilaj,focare de hematopoeză extramedulară sau tubi displazici. Tumora poate infiltrat capsula renală, sinusul renal și mai rar țesutul adipos perirenal.
Forma atipică se caracterizează printr-o densitate celulară mare. Celulele tumorale sunt aranjate sub formă de cuiburi, mitozele sunt numeroase dar niciodată monstruoase. Nucleii sunt mari, veziculoși cu citoplasma abundentă. Putem observa un pleomorfism nuclear ușor sau moderat și zone de necroză. Această formă a fost semnalată de Joshi în 1986. Periferia tumorii este mai puțin infiltrativă decât forma clasică. Forma hiperpcelulară operastă înainte de vârsta de 3 luni nu necesită un tratament complementar deoarece prognosticul este favorabil. După 3 luni unii autori preconizează un tratament adjuvant pentru a evita riscurile de recidivă locală sau metastazare. Recidive locale au fost observate în cazurile de excreză incompletă sau ruptură. Metastazele sunt excepționale și au interesat pulmonul și creierul (a fost descris un caz de metastază pulmonară documentată). Studiile imunohistochimice au demonstrat reacții pozitive pentru vimentină, desmină, actină, fibronectină și reacții negative pentru laminină.
Sunt tumori diploide
Studierea cariotipului a evidențiat diverse anomalii dar cel mai frecvent trisomie11.
Diagnosticul diferențial include celelalte tumori renale pediatrice. Pacienții cu o vârstă mai mare de 6 luni în momentul diagnosticului prezintă forma celulară și o rată crescută de recidive.
La adult nefromul mezoblastic este foarte rar (Block NL și colab. 1973; Bruet A și colab, 1989) predomină la sexul feminin cu vârste cuprinse între 20-69 ani. Au prezentat cel mai frecvent forma tipică descrisă de Bolande.
În varianta celulară și nucleară o tumoră malignă prin histologia sa și pentru că infiltrează țesuturile perirenale. Se instituie o terapie adjuvantă în cazurile în care ablația tumorii a fost incompletă și pentru eventualele recidive.
Fig. 104. Nefrom mezoblastic
Înapoi la cuprins
9.4. Nefromul chistic
Epidemiologie
Este o tumoră benignă rară ce pune probleme de diagnostic diferențial cu nefroblastomul chistic parțial diferențiat.
Macroscopic
Nefromul chistic este o tumoră unică, bine delimitată de o capsulă groasă și alcătuite din chiste cu perete îngroșat ce nu comunică unele cu altele.
Microscopic
Chistele sunt tapetate de celule caracteristice în cui de tapițer. În peretele chistic putem găsi tubi bazofili dar niciodată blastem în contrast cu nefroblastomul chistic parțial diferențiat.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL X
TUMORILE ADULTULUI
Tumorile epiteliale definitiv benigne sunt adenomul papilar mai mic de 5mm, adenomul nefrogen sau adenomul metanefric care este foarte rar și oncocitomul care nu trebuie diagnosticat în exces.
Tumorile maligne epiteliale se pot clasifica în 5 categorii.
Carcinomul cu celule clare (70% din tumori) care se caracterizează histologic cel mai frecvent printr-un amestec de celule clare și eozinofile cu predominența în anumite cazuri a celulelor eozinofile și în 5% din cazuri prin prezența unui contingent de celule fuziforme sarcomatoide.
Carcinomul papilar (10-15% din cazuri) încă denumit carcinom cu celule cromofile. Arhitectura papilară nu este obligatorie iar un carcinom va fi considerat ca papilar chiar dacă prezintă un aspect compact dar prezintă anomalii cromozomiale caracteristice (trisomie 7,17,12,16,20 și cu afinități tinctoriale variate).
Carcinomul cromofob (5-10% din cazuri) este caracterizat prin celule eozinofile translucide conținând microvezicule bine vizibile și evidențiate prin colorația Hale. Aceste carcinoame se caracterizează citogenic prin monosomie cromozomială. Prognosticul este încă în curs de evaluare. Prezintă de asemeni variante sarcomatoide.
Carcinomul de tubi colectori Bellini (mai puțin 1% din cazuri) cu individualizare histologică diferită, cu forme chistice și forme cu agresivitate crescută.
Carcinoamele neclasificate reprezintă o categorie de așteptare din care se vor defini poate alte grupe
Tumori renale epiteliale ale adultului
Clasificarea tumorilor epiteliale renale a suferit modificări considerabile în ultimile două decenii. Deși nici o clasificare nu a obținut încă o acceptare generală, sistemul bazat pe caracterele citoplasmatice și citogenice a început să ne lărgească înțelegerea acestui grup de tumori.
Clasificarea OMS
În clasificarea OMS a tumorilor renale din 1981, tumorile epiteliale sunt divizate pe baza aspectelor citologice, arhitecturale și în funcție de locul de origine. Acest sistem într-o formă sau alta a dominat literatura de specialitate din America de Nord. Acest sistem a permis clasificarea tumorilor renale epiteliale pe baza aspectelor histologice și citologice fără a indica o semnificație specifică (clinică) a acestora. Pe măsură ce datele citogenice au devenit disponobile a fost clar că acest sistem nu ne ajută să deosebim grupuri de tumori potențial semnificative.
Sistemul Mainz
În 1986 Thoenes și colab. Au propus un sistem de clasificare bazat pe caracteristicile citoplasmatice ale celulelor tumorale. Aceasta a permis o mai mare subdivizare a tumorilor renale epiteliale în ceea ce autorii au sperat să fie categorii semnificative din punct de vedere clinic.
Astfel, categoriile principale cuprind: carcinomul cu celule clare, carcinomul cu celule cromofobe, carcinomul cu celule cromofile, tumorile mixte, carcinomul de duct colector și oncocitomul.
S-a constatat că acești termeni sunt utili pentru a descrie o tumoră epitelială fără a avea o veritabilă valoare prognostică.
Marea majoritate a carcinoamelor renale sunt constituite în principal din celule clare, celălalt grup important este reprezentat de tumorile cu celularitate mixtă ce au un prognostic mai puțin favorabil. Din punct de vedere al arhitecturii, se descriu tumori compacte, chistice (uni sau multiloculare), tubulare și papilare.
Clasificarea citogenică (Kovacs)
Pe baza cercetărilor personale și date similare publicate în literatură, Kovacs a propus o clasificare a tumorilor renale epiteliale ale adultului luând în considerare anomaliile citogenetice.
El a constatat o remarcabilă corelație între modificările citogenetice și subtipurile histologice descrise de Thoenes și colab.
10.1 Stadiul tumoral
Stadiul tumoral este un factor major de prognostic al tumorilor renale epiteliale. Există două sisteme de stadializare. În America de Nord se utilizează sistemul Robson iar în Europa sistemul T.N.M. Studiile cele mai recente recomandă utilizarea sistemului TNM.
Definirea stadiului histologic prezintă două dificultăți:
pentru a afirma existența unei invazii capsulare este indispensabilă prezența de plaje tumorale la nivelul țesutului fibroadipos perirenal. Invazia grăsimii hilare (sinusul renal) are aceeași semnificație
în ceea ce privește invazia vasculară se iau în considerare doar vasele cu tunica musculară.
Sistemul Robson
Stadiul I – Tumoră limitată la rinichi
Stadiul II – Infiltrarea grăsimii peri-renale limitată la fascia Gerota
Stadiul III – A. Extensie la vena renală sau la vena cavă
B. Metastaze ganglionare regionale
C. Extensie la vena renală și sau vena cavă cu metastaze
ganglionare regionale.
Stadiul IV – A. Extensie la organele din vecinătate,cu excepția suprarenalelor
B. Metastaze la distanță (pe cale hematogenă)
Sistemul TNM 2002
Tx: Tumora primară nu poate fi evaluată
T0: Tumora primară nueste evidentă
T1a: Tumoră de 4cm sau mai mică
T1b: Tumoră mai mare de 4cm dar nu mai mare de 7cm
T2: Tumoră mai mare de 7cm în diametrul cel mai mare limitată la rinichi
T3a: Tumora invadează glanda suprarenală sau țesuturile perinefretice (inclusiv sinusul renal dar nu depășește fascia Gerota)
T3b: Tumora se extinde macroscopic în vena renală sau vena cavă sau peretele ei subdiafragmatic
T3c: Tumora se extinde macroscpic în vena cavă sau în peretele acesteia supradiafragmatic
T4: Tumora invadează fascia Gerota
Nx: Invazia ganglionară nu se poate determina
No: Fără invazie ganglionară
N1: Metastaze într-un singur ganglion regional
N2: Metastaze în mai mult de un ganglion regional
Mx: Metastazele la distanță nu pot fi evaluate
Mo: Fără metastaze
M1: Metastaze la distanță
Înapoi la cuprins
10.2 Gradul tumoral
Este un criteriu prognostic independent de stadiu ce permite în principal recunoașterea între pacienții cu tumori de stadiu I sau II pe aceia a căror evoluție este mai puțin agresivă.
În 1971 Skinner și colab. Au atras atenția asupra corelației dintre aspectele nucleilor și evoluție. Cel mai recent sistem de gradare aparține lui Susan Furhman și colab. Condițiile de diagnosticare și tratament evoluând considerabil în ultimii ani un grad histoprognostic pentru tumorile renale epiteliale este actualmente la fel de util ca și Scorul Gleason pentru cancerul prostatic. Astfel sistemul de gradare nuclear Furhman răspunde criteriilor ce se impun unui sistem de gradare:
simplitate;
reproductibilitate;
definiție precisă;
ține cont de heterogenitatea tumorilor;
valoare prognostică.
Gradul 1: Celulele au nuclei de talie mică aproximativ 10 microni, rotunzi, uniformi, cu nucleol absent sau imperceptibil.
Gradul 2: Celulele au nuclei mai voluminoși, aproximativ 15 microni ale căror contururi nu sunt atât de regulate ca în gradul 1 un nucleol este bine vizibil la o mărire mare (x400)
Gradul 3: Nucleii sunt și mai voluminoși aproximativ 20 microni, prezintă contururi foarte neregulate. Conțin un nucleol proeminent, vizibil la o mărire mică (x100).
Gradul 4: Seamănă cu gradul 3 prezentând în plus nuclei bizari, multilobați cu cromatina dispusă sub formă de bulgări.
Înapoi la cuprins
10.3 Tumorile epiteliale benigne
Adenomul cortical
Epidemiologie
Deși toate clasificările includ adenomul cortical ca o entitate, criteriile pentru a diferenția adenomul de carcinomul renal rămân un subiect nerezolvat în patologia chirurgicală având în vedere numărul crescut al leziunilor mici detectate cu ajutorul mijloacelor imagistice moderne. Din datele comunicate frecvența leziunilor mici epiteliale localizate la nivelul cortexului renal variază între 7-23% în seriile necroptice Eble și Warfel în 1991 au comunicat într-o serie de 400 autopsii consecutive la care rinichii au fost secționați și examinați cu atenție, leziuni epiteliale corticale în 83 de cazuri (21%) cu o frecvență crescută la vârstele înaintate (10% la vârste cuprinse între 21-40 ani vs 40% la vârste ce variază între 70-90 ani). Leziuni similare similare apar cu o frecvență crescută la pacienții supuși hemodializei vreme îndelungată.Adenoame papilare au fost constatate la mai mult de 1/3 din pacienții cu leziuni chistice. Acestea apar mai devreme decât carcinoamele la acest grup de pacienți și se crede că reprezintă leziunea precursoare.
Ishikava și colab. recomandă ca în sindroamele uremice toate tumorile cu dimensiunea mai mare de 1cm să fie considerate maligne.
Macroscopic
Adenoamele corticale sunt identificabile de la dimensiunea de 1mm,sunt bine circumscrise de culoare gălbui-cenușie și sunt localizate cortical.
Microscopic
Majoritatea reprezintă o arhitectură tubulară, papilară sau tubulopapilară corespunzând cel mai adesea tipului celular cromofil-bazofil descris de Thoenes și colab. (1986). Celulele prezintă nuclei rotunzi–ovalari cu nucleoli minusculi, citoplasmă puțină, amfofilă spre bazofilă. Mai puțin frecvent leziunile sunt alcătuite din alte tipuri celulare ce includ: celule cromofile eozinofile, celule cromofobe, oncocitare și clare.
În 1950 Bell a clasificat toate tumorile cu diametrul mai mic de 3cm ca adenoame în ciuda faptului că s-au dezvoltat metastaze la 3 din 65 pacienți (4,6%) cu tumori prezentând această dimensiune. Numeroase date publicate despre leziunile corticale mici demonstrează comportamentul malign confirmând că mărimea singură nu este un criteriu unic de diferențiere.
În clasificarea Thoenes și colab. adenomul este definit ca orice tumoră cu dimensiunea mai mare de 1cm cu gradul 1 citologic (nuclei mici uniformi cu cromatina delicată sau condensată, nucleoli minusculi, absența mitozelor)
Epstein a sugerat termenul de tumori renale epiteliale nici cu potențial de malignitate scăzut pentru tumorile histologic benigne cu diametru mai mic de 3cm. În ambele abordări sunt incluse în acest grup toate categoriile de tumori inclusiv cel cu celule clare.
Farrow definește ca adenoame acea categorie a leziunilor epiteliale corticale alcătuită din pachete tubulare apropiate cu sau fără aspecte papilare prezentând celule cuboidale, mici, regulate cu nuclei rotunzi, uniformi fără modificări anaplazice. Mitozele sunt rare sau absente.Această descriere corespunde tipului celular cromofil-bazofil.
Ca și alți autori suntem de acord cu Farrow că această descriere este singura ce corespunde și definește adenomul cortical și că ar trebui să considerăm ca maligne toate leziunile cu celule clare indiferent de mărime.
Studiile imunohistochimice cu anticorpi anti-lecitină sugerează originea din epiteliul tubular distal. Prezența celulelor clare, a activității mitotice pleomorfismului nuclear a stratificării celulare sau necrozei exclude diagnosticul de adenom. Aceste leziuni indiferent de mărime sunt carcinoame renale mici (O Tool K.M. și colab 1993)
Fig. 105. Adenom cortical. Col HE ob.x10
Adenomul metanefric
Epidemiologie
Tumorile denumite adenoame metanefrice sunt rare și au fost descrise detaliat relativ recent (Davis C.J: și colab.1995). Apare la toate categoriile de vârstă dar este mai obișnuit la vârsta mijlocie cu predominență la sexul feminin (raport2:1 femei-bărbați).
Aproximativ 50% din cazuri sunt descoperite întîmplător la pacienții care se prezintă la medic pentru dureri abdominale sau la nivelul flancului, prezența de formațiuni tumorale abdominale, hematurie sau policitemie.Incidental pot fi asociate cu carcinoamele renale.
Macroscopic
Dimensiunile variază între 0,6-8cm în axul cel mai mare cu o medie de 4,7cm fiind localizate fie la nivelul polului inferior, fie la nivelul polului superior, fie la nivelul regiunii mediohilare. În mod obișnuit sunt bine delimitate, de culoare roz-gălbuie, aspect nodular, consistență fermă. Poate proemina în țesutul adipos perirenal. Se pot constata hemoragii focale, modificări chistice și zone de necroză în unele cazuri.
Microscopic
Se constată o proliferare tumorală neâncapsulată, localizată la nivelul corticalei cu extensie spre zona medulară, este delimitată de parenchimul renal înconjurător, iar când proemină spre exterior o pseudocapsulă fibroasă o separă de țesutul adipos peri-renal.
Tumora este alcătuită din tubi rotunzi, mici, uniformi înglobați într-o stromă laxă. Nucleii celulelor sunt mici și uniformi, cu nucleoli absenți sau minusculi; citoplasmă puțină. Ocazional, putem găsi tubi ramificați, dilatați și elongați. De asemeni pot exista aspecte papilare asemănătoare glomerulilor glomeruloid-like ce reprezintă o reminiscență a țesutului fetal metanefric timpuriu. Uneori zonele papilare conțin capilare mici, alteori corpii glomeruloizi sunt lipsiți de vascularizație.
Adpectul blastemal lipsește. Uneori la nivelul tubilor se poate constata prezența unui material palid eozinofil. Rareori se pot observa figuri mitotice tipice precum și prezența de calcosferite în lumenul tubular sau la nivelul țesutului conjunctiv stromal. La nivelul stromei mai putem găsi limfocite și ocazional eozinofile. Alteori putem constata microscopic și zone de necroză și hemoragie.
Colorațiile histochimice PAS și Albastru alcian la pH=2,5 nu au demonstrat prezența de glicogen intracitoplasmatic. Colorația Tricom Masson și cea pentru reticulină au pus în evidență stroma cu o vascularizație fină și prezența de fibre coalescente împrejurul tubilor și cuiburilor celulare precum și prezența ocazională a unor benzi groase de colagen. Colorația Oil red O nu a evidențiat existența de lipide la nivelul citoplasmei.
Testele imunohistochimice evidențiază o imunoreactivitate moderată spre puternică a celulelor tumorale pentru Leu7 (CD57) și CD24 și o imunoreactivitate variabilă pentru VIM, citokeratine, EMA, MSA. Imunoreactivitatea este negativă pentru S-100, NSE (enolaza neuron specifică), desmină, alfa-1-antitripsină, CEA, sinaptofizină.
Studiile imunohistochimice sugerează originea la nivelul nefronului distal sau tubilor colectori. Aceste studii adiționale sunt importante pentru înțelegerea acestei categorii de tumori dar nu sunt indispensabile pentru diagnostic. Profilul imunofenotipic este similar cu cel al rinichiului fetal. Pozitivitatea pentru CD24 un antigen pozitiv la nivelul tubilor embrionari demonstrează că este o tumoră mai apropiată de epiteliul renal embrionar decât de epteliul tubilor renali din rinichiul adult.
Supravegherea clinică nu a constatat existența de recurențe locale sau metastaze. Analiza flowcitometrică a conținutului de ADN a demonstrat că acest tip de tumori sunt diploide. Analiza citogenică a evidențiat existența unui cariotip normal în cazurile studiate.
Este importantă diferențierea adenomului metanefric al rinichiului adult de o tumoră Wilms a adultului, ultima fiind o tumoră malignă cu un prognostic nefavorabil în ciuda tratamentului agresiv.
Spre deosebire de tumora Wilms, adenoamele metanefrice au un aspect în întregime monofazic, liniștit, fără prezențe de zone blastemale sau alte aspecte histopatologice caracteristice tumorii Wilms. Din punct de vedere citogenic adenoamele metanefrice au un cariotip normal în contrast cu nefroblastomul ce prezintă anomalii la nivelul brațului scurt al cromozomului 11.
S-a sugerat că adenomul metanefric renal este varianta benignă a tumori Wilms. Leziuni adenomatoase renale au fost recunoscute și în contextul complexului tumoral Wilms al copiluluii ca posibile leziuni precursoare sau ca tumori care nu au parcurs treptele biologice necesare pentru dezvoltarea unei tumori maligne. Tumora Wilms și carcinomul renal, fiecare cu caracteristicile sale morfologice și clinice reprezintă entități distincte și separate. Totuși, embriologic ambele tumori se dezvoltă din țesutul metanefric. Acest lucru este demonstrat și de faptul că de pot întâlni focare de carcinom renal în cadrul tumorii Wilms sau se pot evidenția tumori renale cu aspecte intermediare între carcinomul renal și nefroblastom. De asemeni se pot dezvolta carcinoame renale pe fragmentele renale restante după tratamentul pentru tumoră Wilms. Adenomul metanefric al rinichiului adult poate reprezenta o legătură histogenetică între adenomul renal și resturile nefrogenice ale complexului tumoral Wilms.
Oncocitomul renal
Epidemiologie
În 1942, Zippel a publicat primul caz de oncocitom renal, care a fost apoi confirmat prin comunicarea unor cazuri sporadice în următorii 30 de ani.
În 1976 termenul de oncocitom renal a fost larg acceptat pentru a defini o entitate clinopatologică tumorală pe baza unei serii de 13 cazuri de tumori renale ale adultului comunicate de Kleih și Valensi alcătuite din oncocite și având o evoluție clinică aparent benignă.
După datele din literatură oncocitoamele reprezintă aproximativ 4% (3-7%) din tumorile primitive renale ale adultului. Multe apar la vârsta de peste 50 ani cu un raport bărbați/femei de 2-3:1.
Majoritatea sunt descoperite întâmplător, dar pacienții se pot prezenta cu hematurie sau existența unei mase tumorale abdominale palpabile.
Numeroasele controverse în ceea ce privește oncocitoamele provin din dificultățile de interpretare histologică. Pe de o parte există variante de oncocitom mai puțin tipice (variante cu nuclei atipici, varianta cu celule mici, varianta pseudoinfiltrativă) iar pe de altă parte reexaminarea unor cazuri mai vechi a condus la evidențierea unor tumori cu o evoluție malignă care au fost considerate ca nefiind oncocitoame ci de fapt carcinoame (varianta eozinofilă a carcinomului cu celule cromofobe).
Faptul că oncocitoamele reprezintă un grup distinct de tumori renale este susținut și de datele citogenice ce au evidențiat un mozaic de aspecte: fie cariotipuri normale, fie aberații cromozomiale (deleții ale cromozomilor X,7,3,14); translocații: t(9;11)(q23;q12) fără anomalii 3p, ce sunt caracteristice carcinomului cu celule clare.
Din analiza flowcitometrică a cazurilor studiate reiese că 50% sunt tumori diploide, 39% sunt tumori tetraploide și 11% tumori aneuploide.
Macroscopic
Oncocitoamele sunt tumori circumscrise,dar neâncapsulate cu un aspect omogen pe suprafața de secțiune și culoare gălbui maronie sau brun-roșcată. Mulți autori au comunicat și cazuri de oncocitoame cu o culoare similară cu cea a parenchimului renal adiacent. De asemeni au fost descrise tumori bilaterale sau leziuni multifocale. Rareori putem constata macroscopic o multitudine de aspecte, situație în care se utilizează termenul de oncocitomatoză (Warfel K.A. și colab, 1982). Pot exista zone hemoragice, dar necroza este absentă. Cicatricea stelată centrală este caracteristică. Totuși în leziunile de mici dimensiuni cicatricea poate să nu fie bine dezvoltată fiind vizibilă numai la examinarea microscopică. Aspectul macroscopic omogen este esențial pentru diagnostic, de acea orice tumoră cu aspect variat trebuie analizată minuțios prin punerea în lucru de fragmente multiple și executarea de secțiuni multiple înainte de a stabili diagnosticul de oncocitom. Din aceste motive trebuie evitată stabilirea diagnosticului pe secțiunile la ghiață (examenele extemporanee). Oncocitoamele pot coexista cu carcinoamele renale, de asemeni pot infiltra grăsimea peri-renală în unele cazuri (echivalent cu stadiul II Robson).
Fig. 106. Oncocitom – aspect macroscopic
Microscopic
Oncocitoamele sunt alcătuite dintr-o proliferare de celule cu citoplasmă abundentă, granulară, intens eozinofilă. Celulele au o formă cuboidală sau columnară fiind aranjate sub formă de cuiburi bine definite și adesea separate printr-o stromă laxă aproape de centrul tumorii. Ocazional putem constata tubi sau microchiste. Chistele pot fi asociate cu hemoragie. Necroza este absentă. Nucleii sunt rotunzi sau ovali;cu cromatina granulară și nucleoli centrali. Se pot observa și celule cu nuclei pleomorfi,bizari ce sunt considerate ca modifcări degenerative. Figurile mitotice lipsesc. Cuiburile sau trabeculele celulare tumorale înglobate la nivelul cicatricei prezintă și citoplasmă clară. Aceste zone nu sunt similare cu cele care sunt tipice pentru carcinomul renal cu celule clare sau pentru carcinomul cu celule cromofobe. În cazurile problematice se acordă o atenție sporită arhitecturii și aspectului nuclear Granularitatea citoplasmei; este în aproape toate cazurile fină și uniformă, ocazional citoplasma poate fi eozinofilă, uniform densă cu un aspect mai puțin granular. Datele de ultrastructură pun în evidență prezența unui număr mare de mitocondrii, alte organite fiind rare.
Colorația Hale este negativă sau rareori pozitivă apical.
Fig. 107. Oncocitom – tumora este alcătuită dintr-o populație de celule uniforme cu nuclei regulaț, rotunzi, mici majoritatea localizați central . Col. HE ob x 20
Fig. 108. Oncocitom. Col VIM negativă ob x 20.
Fig. 109. Oncocitom. Imunoreacție citokeratină pozitivă apical.
Fig. 110. Oncocitom. Epithelial membrane Antigen pozitivă apical și difuz ob x 20.
Chei diagnostice pentru oncocitoamele tipice:
Culoare maronie
Proliferare sub formă de cuiburi într-o stromă laxă
Celule cu citoplasma granulară, eozinofilă
Colorația Hale negativă
Mahul B.Amin și colab 1997 sintetizează modul de abordare al tumorilor renale pentru stabilirea diagnosticului histopatologic de oncocitom:
Recoltarea unui număr adecvat de fragmente (cel puțin 1 fragment/cm de tumoră)
Aspectul macroscopic tumoră bine circumscrisă, omogenă localizată cortical culoare brun-roșcată prezența cicatricei scleroase centrale absența necrozei macroscopice abesnța invaziei macroscopice a venei renale.
Arhitectura:
Clasică celulele tumorale sunt aranjate sub formă de cuiburi sau îmbracă un aspect organoid solid, tubi și trabecule stromă mixoidă, edematoasă, hialinizată cuiburile celulare sunt înconjurate, rețea de reticulină
Tubulochistică tubi de dimensiuni variabile și chiste înconjurate de o cantitate minimă de stromă: se acceptă un aranjament papilar focal
Mixtă
Citoplasma exclusiv sau predominent eozinofilă și fin granulară focal clarificată:
nu trebuie să fie confluentă sau predominentă ca în carinoamele cu celule clare
nu trebuie să fie perinucleară cu accentuarea periferică a granularității ca în carcinoamele cu celule cromofobe
Nucleul
nuclei rotunzi cu contur regulat cromatina egal distribuită
nucleoli absenți sau proeminenți activitate mitotică absentă sau rareori prezentă pleomorfism, hipercromazie
Aspecte atipice acceptate invazia țesutului adipos peri-renal hemoagie necroză microscopică minimă mitoze tipice rare invazie microvasculară
Aspecte neacceptate arhitectură papilară extinsă arii de carcinom cu celule clare zone cu aspect sarcomatoid necroză macroscopică mitoze frecvente inclusiv mitoze atipice invazia macroscopică a venei renale.
Dacă aceste criterii sunt îndeplinite aspectele histologice fiind tipice pentru oncocitom unele atipii precum: polimorfismul nuclear, invazia grăsimii peri-renale, invazia microvasculară, hemoragia și zone minime de necroză-pot fi acceptate.
Oncocitoamele atipice
Atipiile citonucleare și mitozele sunt admise de către unii autori fără a influența prognosticul, în timp ce pentru alții prezența lor reprezintă un argument de prognostic nefavorabil.
Unii autorii gradează oncocitoamele folosind sisteme de gradare personale (Lieber), în timp de alții gradează utilizând sistemul nuclear Furhman.
Modificările citoplasmatice pot creea de asemeni dificultăți diagnostice (prezența celulelor clarificate, prezența celulelor de talie mică cu citoplasma granuloasă).
Fig. 111. Oncocitom atipic – celulele tumorale sunt separate prin țesut conjunctiv lax.
Col HE ob x 20
Fig. 112. Oncocitom atipic – se observă celule tumorale cu citoplasmă redusă și atipii nucleare. Col HE ob x 20
Înapoi la cuprins
10.4 Tumori epiteliale maligne
Carcinoame renale
Astăzi carcinomul renal definește un grup de tumori ce au originea comună la nivelul epiteliului tubilor renali dar cu aspecte morfologice și genetice distincte. Până în 1980 carcinoamele renale au fost cel mai adesea clasificate după aspectul citoplasmei în carcinoame cu celule clare și granulare. Tumorile cu ambele tipuri de celule erau denumite mixte și erau considerate ca forme Klein și Valensi au extras oncocitomul renal (tumoră benignă) din categoria tumorilor cu celule granulare a acestui spectru. În 1985 grupul Mainz a comunicat primul caz dintr-o categorie cu aspecte morfologice distincte pe care a denumit-o carcinoame cromofobe. Deși carcinoamele cromofobe originale au ieșit la iveală din ceea ce înainte au fost denumite carcinoame cu celule clare, repede a apărut varianta eozinofilică a carcinoamelor cromofobe din ceea ce înainte reprezentau carcinoamele cu celule granulare. Tot în aceeași perioadă s-a emis ipoteza originii carcinoamelor renale la nivelul epiteliului tubilor proximali și distali. De asemena au început să fie recunoscute carcinoamele de duct colector printre tumorile care anterior erau denumite carcinoame cu celule granulare.
Noile entități reprezintă circa 15-20% din carcinoamele renale în timp ce carcinoamele cu celule clare reprezintă aproximativ 70%. Separarea atâtor entități noi în cadrul carcinoamelor cu celule granulare și recunoașterea faptului că în cadrul carcinoamelor cu celule clare pot exista și arii de celule cu citoplasma eozinifilă au făcut utile carcinoamele cu celule granulare numai ca termen descriptiv și demodate ca diagnostic.
Noua clasificare s-a dezvoltat pe baza aspectelor morfologice dar începând din 1985 a fost validată de studiile genetice prin descrierea anomaliilor cromozomiale ce caracterizează fiecare grup diagnostic.
Carcinoamul cu celule clare
Epidemiologie
Vârsta medie a pacienților este de 60ani, iar raportul pe sexe este de 2:1 (bărbați/femei). Au fost descrise cazuri și la copii sau adulți tineri.
Sunt cazuri sporadice și forme familiale la pacienți cu maladie von Hippel-Lindau ce se caracterizează prin hemangioblastom al retinei cerebelului, chiste pancreatice și renale, chistadenom papilar al epididimului și feocromocitom. Carcinomul renal se poate asocia cu rinichiul polichistic și chistele renale dobândite. Fumatul reprezintă un factor de risc important. Alți factori de risc sunt reprezentați de obezitate (în special la femei), agenți chimici, utilizarea îndelungată de fenacitină și acetaminofen deși acestea din urmă sunt mai mult asociate cu carcinoamele tranziționale ale pelvisului renal.
Clinic: hematurie, dureri la nivelul flancului, prezența unei mase tumorale abdominale. Alte simptome sunt: hipertensiunea, piederea în greutate, anemie, febră, VSH crescut.
Macroscopic
Dimensiunile variază de la câțiva milimetri la 8 centimetri și chiar dimnensiuni mai mari corespunzătoare la câteva kilograme. Pe secțiune prezintă o culoare gălbui-aurie datorită conținutului de lipide. Multe tumori prezintă un aspect variat cu zone de hemoragie și necroză. Zone de culoare maronie pot fi expresia unor hemoragii mai vechi. Pot exista și zone cenușiu-albicioase ce pot indica un grad de diferențiere crescut, sau existența unei componente sarcomatoide, sau o proporție mai mare de celule eozinofile, zonele de fibroză pot determina o consistență fermă și de asemeni o culoare cenușiu-albicioasă localizându-se frecvent în centrul leziunii. Cele mai multe sunt tumori bine circumscrise delimitate de o capsulă sau o pseudocapsulă fină ce o separă de țesuturile adiacente. Putem observa și modificări chistice în aproximativ 15% din cazuri. Din datele comunicate în literatură reiese că între 6,5-44% din cazuri sunt multifocale și aproximativ 1% sunt bilaterale mai ales la pacienții cu maladie von Hippel-Lindan. Stadiul tumoral nu este întodeauna ușor de apreciat. Există problema supraevaluării invaziei țesutului gras perinefritic de către anatomopatolog. O tumoră cu dezvoltare extra-renală fără infiltrarea dovedită histopatologic a grăsimii capsulare stadializează cu pT2.
De asemeni pentru stadializare nu se ține cont pentru invazia vasculară decât invazia vaselor mari.
Fig. 113. Carcinom renal cu celule clare. Aspect macroscopic.
Microscopic
Carcinoamele renale cu celule clare au o arhitectură compactă, tubulară, papilară, angiogeneză prezentă citoplasma este clară, cu margini celulare bine delimitate și conțin o cantitate variabilă de glicogen și lipide (colorația Sudan pozitivă). Colorațiile pentru mucină sunt negative. În unele celule putem observa un material fin eozinofil împrejurul nucleului. Acest aspect se asociază adesea cu un grad nuclear crescut.
Alteori pot exista mai multe tipuri de celule: clare, eozinofile, fuziforme (aspecte sarcomatoide). Nucleii sunt de obicei centrali și aproape sferici dar pot avea și aspect pleomorf cu prezența de macronucleoli. Rata figurilor mitotice este variabilă. Gradul crește în funcție de proporția de celule eozinofile și fuziforme. Se utilizează sistemul de gradare nuclear Furhman și se ține seama de arile unde gradul este cel mai ridicat. Se pot asocia zone cu aspect de carcinom cu celule cromofobe și chiar aspecte de celule rabdoide cu nuclei excentrici, citoplasmă abundentă, eozinofilă; aceste celule sunt adesea asociate cu o arhitectură alveolară. Ocazional celulele pot pot conține hialin citoplasmatic focal și cu localizare perinucleară. Când tumora prezintă și o arhitectură papilară nu trebuie inclusă în grupul carcinoamelor cromofile.
Imunoreactivitatea pentru citokeratină și vimentină, prezența unei cantități crescute de glicogen sunt caracteristice pentru carcinomul renal cu celule clare. Aceste studii speciale pot fi utile în evaluarea metastazelor a căror origine primară nu este cunoscută. Locul de origine pentru tumorei este epiteliul tubului proximal. Originea carcinomului cu celule clare a fost controversată până în 1960 când Oberling și colab. au evidențiat marginea în perie apicală ceea ce aindicat histogeneza la nivelul tubilor proximali. Deși existența în marea majoritatea cazurilor a celulelor clare a dat denumirea acestei categorii de tumori după cum am văzut și alte aspecte morfologice sunt importante pentru diagnostic. Patternul arhitectural majoritar este compact (alveolar) tubular și chistic, cu apariție izolată sau în combinații variate. Aspectul vascular constă într-o rețea bine vizibilă de vase sanguine cu păereți subțiri cu o foarte mică cantitate de țesut fibros de susținere. Studiile citogenetice au studiat că în 96% din cazuri pierderea unei alele de pe brațul scurt al cromozomului 3(3p13). În 15% din cazuri această anomalie este unică și apare mai ales la tumorile cu dimensiuni de circa 11mm, în cazul său cel mai mare carcinoamele renale cu celule clare ce se dezvoltă la pacienți cu boală von Hippel-Lindan prezintă de asemeni deleți parțiale ale cromozomului 3p cu o ruptură în punct la nivelul brațului scurt proximal aproape de localizarea genei pentru această maladie. În cazurile fără anomalii citogenetice, studiile de biologie moleculară au arătat pierderea heterozigoției la nivelul 3p. Adesea sunt prezente anomalii asociate: trisomie 5,14.
Fig. 114. Carcinom renal cu celule clare. Col HE ob x 20.
Fig. 115. Carcinom renal cu celule clare. Col HE ob x 10.
Fig. 116. Carcinom renal cu celule clare – diferite grade de diferențiere. Col HE ob x 20.
Fig. 117. Carcinom renal cu celule clare – detaliu. Col HE ob x 40.
Fig. 118. Carcinom renal cu celule clare cu zone palilare. Col HE ob x 20.
Fig. 119. Carcinom renal cu celule clare cu zone papilare – detaliu. Col HE ob x 40.
Fig. 120. Carcinom renal cu celule clare. Col HE ob x 20.
Chei diagnostice pentru carcinomul cu celule clare
Culoare gălbui-aurie
Patern vasculkar sinusoidal
Citoplasma clară raport nucleo/citoplasmatic scăzut
Coexprimă citokeratine și vimentine
Tumorile chistice cu celule clare
Degenerescența chistică nu este neobișnuită în cadrul carcinoamelor renale cu celule clare.
Într-o revizuire a cazurilor existente la Armed Forces Institute of Pathology, Washington DC, Hartman și colab. Au constat că 15 % din carcinoamele renale existente în seria lor au fost chistice și au recunoscut că probabil este vorba de o supraestimare. Ei au subclasificat carcinoamele renale chistice în 4 subtipuri:
Carcinoame chistice ce se dezvoltă dintr-un pattern de creștere multilocular intrisec;
Carcinoame chistice ce se dezvoltă dintr-un poattern de creștere unilocular intrisec;
Carcinoame ce apar pentru degenerescența chistică a unei tumori anterior solide;
Carcinoame cu originea la nivelul unui chist benign.
Problema pusă de aceste leziuni este mai ales diagnostică atât pentru urolog cât și pentru anatomopatolog, preoperator și postoperator,diagnosticul histopatlogic final putând fi dificil.
Aceste tumori pot fi descoperite întâmplător pe o piesă de nefrectomie realizată pentru o altă patologie. Primul tip este mai frecvent și se caracterizează printr-o mărime variabilă; cavitățile chistice nu comunică și sunt separate prin septuri fibroase, neregulate, subțiri.
La nivelul septurilor se constată o hialinizare marcată și pot exista calcificări și chiar focare de osificare. Cel mai adesea cuiburile de celule tumorale dar în celule clare.
Chistele sunt delimitate de celulele tumorale dar în unele zone acestea pot fi absente.
Acest grup de tumori prezintă un grad nuclear scăzut, sunt limitate la rinichi și sunt asociate cu un prognostic foarte bun.
Varianta uniloculară prezintă un perete neregulat și gros tapetat de celule tumorale care de obicei sunt clare.
Putem observa existența unor excrescențe papilare cu papilele tapetate de celule clare. În cazurile ce apar prin necroza chistică a unei tumori anterior solide, chistul conține zone hemoragice vechi și recente precum și necroză tisulară. Peretele chistic este neregulat și îngroșat.
Carcinoamele cromofobe prezintă în mod frecvent un astfel de aspect. Aceste cazuri pot pune probleme de diagnostic dacă stratul epitelial ce tapetează chistul este absent.
Conținutul chistic este adesea lichidian, clar, serocitrin asemănător cu cel al unui chist urinar banal.
Alteori conținutul chistic poate fi galben închis sau hemoragic. Aspectul gelatinos apare cu predilecție în tumorile chistice multiloculare.
Conținutul poate fi uneori mucoid sau „filant”. Necroza apare mai ales în leziunile pseudochistice.
Examenul citologic al conținutului chistic poate fi negativ, pozitiv sau suspect. În practică acest examen nu este important.
Menționăm că numeroase chiste netumorale conțin celule de aspect macrofagic care se pot asemăna și pot fi confundate cu celulele clare.
În cazurile în care celulele clare sunt rare sunt necesare eșantioane și secțiuni multiple pentru a stabili diagnosticul final.
Orice formațiune chistică renală cu zone hemoragice și material necrotic trebuie suspectată de malignitate și necesită un număr crescut de prelevări pentru a evidenția tumora. În astfel de cazuri tumora poate fi prezentă focal iar identificarea unor arii cu celule clare sau cromofile indică diagnosticul de malignitate.
Diagnosticul diferențial se face cu chistele simple (remaniate prin hemoragie, inflamație sau necroză) abcesele cronice, hematoamele vechi, tumorile tubulopapilare. În cazul tutror chistelor renale operate sau puncționate anatomopatologul trebuie să caute în mod sistematic celulele clare.
Fig. 121. Tumoră chistică cu celule clare. În peretele chistic se observă o plajă de carcinom cu celule clare. Col HE ob x 10.
Fig. 122. Tumoră chistică cu celule clare – detaliu. Col HE ob x 40.
Carcinoamele renale sarcomatoide
Reprezintă între 1-6% din carcinoamele renale.
S-au utilizat variate denumiri pentru această categorie de tumori. Unele dintre denumiri reflectă diferite concepte legate de histogeneză, iar altele sunt simple reflecții legate de experiența practică.
Farrow și colab. au fost primii care le-au denumit carcinoame sarcomatoide.
Deși nu sunt considerate ca entitate distinctă în clasificarea lui Thoenes și colab., aspectele sunt destul de caracteristice pentru o abordare separată.
Carcinoamele sarcomatoide apar la pacienții mai vâstnici cu o predominență a sexului masculin. Clinic se caracterizează ca și alte tumori renale prin hematurie, dureri la nivelul flancului și prezența unei mase tumorale abdominale palpabile. În momentul diagnosticului se prezintă ca tumori într-un stadiu avansat și au un prognostic nefavorabil.
Într-o serie comunicată de RO JY și Ayala AG în 1987 la centrul de Cancerologie M.D. Anderson rata de supraviețuire la 3 luni a fost de numai 19,1% iar durata medie de supraviețuire a fost de 6,8 luni.
Macroscopic
Aspectul macroscopic este dependent și completat de aspectul histologic. Elementele sarcomatoide au o consistență moale, cărnoasă de culoare cenușiu albicioasă cu margini infiltrative. Componenta de carcinom cu celule clare se recunoaște prin prezența zonelor gălbui cu arii de necroză și hemoragie. Variantele sarcomatoide ale carcinoamelor cromofile, cromofobe și de duct colector sunt mai puțin frecvente, majoritatea având originea din carcinoamele cu celule clare.
Microscopic
Componenta sarcomatoidă este alcătuită din celule fuziforme cu pleomorfism nuclear accentuat și mitoze frecvente. Celulele sunt ranjate cel mai adesea sub formă de fascicule mai dezordonate îmbrăcând un aspect asemănător histiocitomului fibros malign. Tumorile pot mima aspect de leiomiosarcom, fibrosarcom, angiosarcom, rabdomiosarcom și hemangiopericitom. Se pot întâlni zone osteoide sau cartilaginoase ce pot determina prezența unei arii cu aspect osteosarcomatos și condrosarcomatos.
Menționăm că formarea de țesut osos heterotopic se poate observa și în carcinoamele renale fără modificări de tip sarcomatoid. Natura epitelială a tumorii poate fi stabilită prin recunoașterea unei componente epiteliale,deși uneori pot fi necesare studii imunohistochimice sau de microscopie electronică. Astfel, De Long și colab., în 1994 au constatat o pozitivitate focală a citokeratinei în celulele fuziforme în 17 din cele 18 cazuri de carcinoamne renale sarcomatoide. Ca și De Long în studiul său și alți autori au sesizat că cel mai sensibil marker epitelial a fost amestecul de pan-citokeratine.Identificarea ultrastructurală a desmozomilor și microvililor sprijină diagnosticul (Deitchman B și colab 1980.). Mutațiile p53 sunt mult mai frecvente în variantele sarcomatoide ale carcinoamelor renale decât în alte tipuri (Kattar MM. Și colab.1996).
Fig. 123. Carcinom renal sarcomatoid – în acestă imagine se observă trecerea de la elementele cacinomatose tipice la elemente sarcomatoide. Col HE ob x 20
Fig. 124. Carcinom renal sarcomatoid – tumora este foarte fibrogenă, sunt prezente celule cu nuclei bizari. Col HE ob x 40
Fig. 125. Carcinom renal sarcomatoid – se remarcă patternul storifom și prezența celulelor cu nuclei mari, atipici. Col HE ob x 40
Fig. 126. Carcinom renal sarcomatoid – se observă fascicule de celule fuziforme care se intersectează. Col HE ob x 20.
Fig. 127. Carcinom renal sarcomatoid – se remarcă atât prezența de elemente carcinomatoase cât și elemente sarcomatose. Col HE ob x 20.
Diagnostic diferențial
Toate tumorile maligne renale cu celule fuziforme al adult trebuie considerate ca variante sarcomatoide ale carcinoamelor renale (Grignon DJ și colab., 1990).
Diagnosticul diferențial cel mai important se face cu sarcomul primitiv renal. Pentru identificarea componentei epiteliale în cazurile de carcinom renal sarcomatoid este necesară prelevarea unui număr generos de fragmente (1bloc/cm de tumoră).
Carcinoamele renale pot prezenta metastaze la distanță: pulmonare, osoase (cel mai frecvent la nivelul pelvisului și femurului), glande suprarenale, ficat piele, țesuturi moi, sistemul nervos central etc. Aceste metastaze sunt adesea solitare chiar și în cazul autopsiilor 8% din pacienți prezintă metastaze la nivelul unuia sau două organe.
Gokden N și colab., 2000 au descris cazuri de carcinoame renale cu aspecte rabdoide la adulți cu vârste cuprinse între 33-84 ani (cu o medie de vârstă 61,8ani) și predominență a sexului masculin.
Histologic focarele au aspect rabdoid, sunt alcătuite din cordoane și plaje de celule cu coeziune variabilă; celulele sunt mari, cu aspect epiteloid prezentând nuclei veziculoși localizați excentric, cu nucleoli bine vizibili și incluziuni hialine intracitoplasmatice paranucleare. Prezența acestor componente rabdoide se asociază cu un grad histologic Fuhrman crescut al componentelor carcinomatoase non rabdoide și de asemeni cu un stadiu clinic crescut prezentând extensie extrarenală. Zonele rabdoide se caracterizează printr-un grad histologic crescut. Mărimea componentei rabdoide variază între 1 mm și mai mult de 2mm.
Ultrastructural celulele rabdoide prezintă agregate filamentoase intermediare paranucleare sau condensări paranucleare ale organitelor citoplasmatice asociate cu vaculizări periferice. Identificarea componentei rabdoide este importantă fiind asociată cu un grad și un stadiu ridicate. Carcinoamele renale ale adulrului cu elemente rabdoide trebuie diferențiate de tumorile rabdoide pure renale, în lumina diferențelor clinicopatologice ale acestora. Au fost comunicate foarte puține cazuri de tumori renale maligne rabdoide pure la adult (Clausen HV și colab, 1994; Ebbinghaus SW și colab., 1995).
Comparativ cu tumorile rabdoide pure pediatrice, carcinoamele renale adulte au aspecte rabdoide sunt mai puțin extinse extrarenal în momentul diagnosticării și par să aibă o evoluție mai bună
Înapoi la cuprins
Carcinoamele renale papilare (cromofile)
Epidemiologie
Reprezintă aproximativ 10-15% din carcinoamele renale. Predomină sexul masculin cu un raport bărbați/femei de aproximativ 2:1. Media de vârstă este cuprinsă între 50-55 ani cu vârste extreme de 27-78 ani. Această categorie de carcinoame prezintă o mortalitate mai mică de 16% la 10 ani de la diagnostic și uneori putem constata metastaze. Se asociază cu dureri lombare, hematurie și uneori sunt descoperite întâmplător prin examen ecografic. Formează o entitate lezională particulară prezentând caractere histologice și citogenetice diferite de celelalte tumori renale fiind considerate ca tumori cu un prognostic mai bun.
Macroscopic
Carcinoamele cromofile sunt tumori bine circumscrise,de culoare albicioasă sau chiar gălbui-maronie pe suprafața de secțiune, mai ales atunci când sunt de talie mică. Când sunt mai voluminoase au un aspect friabil sau granular reflectând aspectul papilar pe care îl constatăm în microscopie. Aproximativ 66% din cazuri se asociază cu hemoragie și necroză ceea ce face ca aceste tumori să apară hipovascularizate radiologic. Tumorile mari sunt adesea înconjurate de o bandă de țesut fibros dens. De asemeni în 1/3 din cazuri se pot întâlni calcificări.Sunt localizate cortical și polar. Pot fi adesea multiple și sunt frecvent însoțite de leziuni de nefropatie cronică sau pionefroză ce sugerează un mecanism patogenic particular.
Microscopic
În mai mult de 90% din cazuri arhitectura este predominent papilară sau tubulopapilară. Sectoarele tubulare predomină uneori dând un aspect compact proliferării tumorale. Papilele au axe fibrovasculare delicate, tapetate de un singur strat de celule, de talie mică cu citoplasma bazofilă, nucleu central, alungit și raport nucleo/citoplasmatic crescut. Uneori pot exista și celule cu citoplasma clarificată sau eozinofilă dar ele au întodeauna talie mică. Atipiile și mitozele sunt rare. Carcinoamele cromofile sunt de gradul 1 sau 2 Furhman. Papilele îmbracă forme variabile. La nivelul axelor fibrovasculare se găsesc se găsesc grupuri de celule macrofage cu citoplasma spumoasă. Această imagine fără a fi patognomonică este frecvent întâlnită în această categorie de tumori. Se asociază uneori cu siderofage și limfocite. Putem observa și corpi psamomatoși. Carcinoamele cromofile prezintă anomalii citogenetice caracteristice și anume trisomie sau tetrasomie 7și 17 în circa din cazuri. Trisomia sau tetrasomia unui cromozom 7 sau 17 pare să se coreleze cu gradul nuclear scăzut. Dezvoltarea altor trisomii se poate corela cu progresia.
Nu s-au constat anomalii 3p.
Teste imunohistochimice pozitive pentru EMA, CK7 și negative pentru VIM.
Carcinoamele cromofile voluminoase necesită nefrectomie lărgită. Postoperator se recomandă supravegherea radiologică prelungită a rinichiului controlateral datorită caracterului multifocal și bilateral al acestui tip de carcinoame. Tumorile de talie mică se pot trata mai conservator. Diagnosticul diferențial se face cu alte tipuri de tumori renale epiteliale. Bazofilia intensă ce apare pe secțiunile colorate H.E. este caracteristică carinoamelor cromofile bazofile. Absența paternului alveolar, prezența unei mici cantități sau absența glicogenului și imunoreactivitatea negativă pentru VIM sunt în favoarea diagnosticului de carcinom renal cromofil.
Carcinomul de duct colector prezintă de asemeni o arhitectură tubulară dar se diferențiază prin aspectul infiltrativ al componentei tubulare și asocierea cu o stromă desmoplazică.
Fig. 128. Carcinom renal papilar. Se observă prezența macrofagelor cu citoplasmă spumoasă în axul fibrovascular. Col. HE ob x 20.
Fig. 129. Carcinom renal palilar. Col. HE ob x 20.
Chei diagnostic pentru carcinoamele papilare
Capsulă îngroșată
Arhitectură papilară sau tubulopapilară
Macrofage spumoase în axele fibrovasculare
Celule cu citoplasma intens bazofilă sau eozinofilă
Înapoi la cuprins
Carcinomul renal cu celule cromofobe
Epdemiologie
Primul caz de carcinom renal cu celule cromofobe a fost descris de Thoenes și colab în 1995. Până în 1988 au fost comunicate 32 cazuri. În prezent sunt mai mult de 100cazuri. Nu sunt foarte rare și prezintă aproximativ 5% din tumorile renale. Vârsta variază între 27 și 86 ani cu o medie de aproximativ 55-60 ani. Nu are predilecție legată de sex.
Macroscopic
Carcinoamele cu celule cromofobe tipice sunt solide,de culoare bej sau maro deschis, circumscrise, aproape sferice, bine separate de parenchimul renal netumoral, de talie variabilă (2,5-15 cm cu o medie de 7cm în axul cel mai mare). Unele tumori invadează vena renală iar altele prezintă mici focare de hemoragie, necroză și modificări chistice. Sunt localizate la nivelul corticalei și medularei,se poate extinde în țesutul gras perirenal și al regiunii hilare simptomatologie clinică nespecifică.
Fig. 130. Carcinom cu celule cromatofobe. Aspect macroscopic.
Microscopic
Pe secțiunile colorate hematoxilină-eozină (H.E.) carcinoamele renale cu celule cromofobe prezintă 2 variante: cea”tipică” și cea „eozinofilă”. Celulele tumorale sunt de talie mare, cu citoplasmă moderată sau abundentă, aranjate sub formă de plaje compacte sau trabecular, separate de septuri fibroase delicate. Există de asemeni o stromă fin vasculară. Nucleul este rotund sau prezintă incizură, este localizat central sau puțin excentric. Cromatina este grosieră iar nucleolii sunt adesea proeminenți. Membrana citoplasmatică este rigidă și bine conturată. Se pot observa și puține figuri mitotice. La o examinare minuțioasă celulele pot fi divizate în 3 categorii.
TIPUL I – Aceste e celule deși mai puțin frecvente sunt prezente în toate cazurile. Au un diametru mai mic comparativ cu celelalte 2 tipuri. Citoplasme este compactă, ușor granulară, fără vacuolizări. Nucleii sunt rotunzi, localizați central.
TIPUL II – Sunt celule mai mari decât tipul I; citoplasma prezintă o zonă translucidă („un halou”) perinuclear citoplasma periferică este asemănătoare tipului I.
TIPUL III – Sunt celule de talie mare cu citoplasma mai abundentă decât tipul II. Citoplasma este translucidă și reticulată.
Varianta eozinofilă a carcinomului renal cu celule cromofobe a fost descrisă câțiva ani mai târziu. La acest subtip celulele prezintă o citoplasmă eozinofilă, fin granulară. Împrejurul nucleului citoplasma este palidă, ceea ce crează un aspect „halou” perinuclear. Diagnosticul diferențial al variantei eozinofile poate fi dificil și este reprezentat de oncocitom. În aceste situații trebuie să căutăm un contingent mic de celule cromofobe clasice (clare care sunt întodeauna prezente.
Ultrastrucural celulele cromofobe conțin în citoplasmă numeroase microvezicule rotunde, cu un diametru de 100-350 nm delimitate de o membrană unică cu suprafața netedă. În unele vezicule se pot identifica câteva particule de glicogen. Numărul și localizarea microveziculelor variază considerabil cu tipul celular. În varianta eozinofilă citoplasma conține numeroase mitocondrii intercalate printre vezicule.
Fig. 131. Carcinom cu celule cromofobe. Se constată celule mari cu citoplasmă fin granulară și margini celulare bine conturate „aspect de paviment”. Col. HE ob x 20.
Fig. 132. Carcinom cu celule cromofobe. Col. HE ob x 20.
Fig. 133. Carcinom cu celule cromofobe. Sunt prezente și celule mai mici cu citoplasmă eozinofilă și halo perinuclear. Col. HE ob x 40.
Fig. 134. Carcinom cu celule cromofobe – detaliu. Col. HE ob x 40.
Histochimic
Colorațiile PAS, Albastru alcian, Carmin Best sunt ușor pozitive. Colorația cu fier coloical Hale pune în evidență o multitudine de formațiuni granulare ce se colorează albastru, fiind dispersate în citoplasmă. Această colorație este specifică carcinomului renal cu celule cromofobe fiind pozitivă atât în varianta clasică cât și în cea eozinofilă. În contrast celelalte tipuri de carcinoame renale și oncocitomul sunt negative. Conținutul veziculelor nu este identificat cu certitudine dar ar putea fi vorba de proteogliconi ce ar determina pozitivitatea colorației Hale.
Studiile de citogenetică au demonstrat alterări cromozomiale ce interesează cel mai adesea cromozomii 1, 2, 10, 13, 6, 21, și 17 în 90% din cazuri.
Teste imunohistochimice: citokeratina 8, 18, 19 pozitive, EMA pozitivă difuz sau focal (mai intensă în tipurile celulare I și II), VIM negativă.
Fig. 135. Carcinom cu celule cromofobe. Reacție Hale pozitivă ob x 20.
Tabel diagnostic diferențial
Înapoi la cuprins
Carcinomul de tubi colectori Bellini
Epidemiologie
Carcinomul de tubi colectori este o categorie distinctivă ce reprezintă aproximativ 1% din carcinoamele renale. Foot și Papanicolaou în 1949 au descris primul caz de carcinom de tubi colectori la o femeie de 70 ani ce a prezentat ca simptomatologie hematuria. Examenul citologic urinar efectuat pe eșantioanele recoltate de la nivelul ureterului drept a arătat prezența de celule maligne. La examinarea piesei de nefrectomie nu s-a constatat prezența unei formațiuni tumorale dar examenul histopatologic a evidențiat modificări de carcinom ”in situ” la nivelul tubilor colectori. După aceea au fost comunicate cazuri izolate de adenocarcinoame papilare atipice renale cu aspecte sugestive pentru originea la nivelul tubilor colectori (Cromie WJ și colab., 1979; Hai MA și colab.,1982). Din 1986 carcinoamele de tubi colectori au fost recunoscute ca subtip clinicopatologic ca urmare a descrierii detailate a unei serii de 6 cazuri de către Fleming și Lewi. Ulterior au fost comunicate și alte serii au confirmat studiile lui Fleming și care au stabilit că aceste tumori reprezintă un subtip de carcinoame renale agresive, cu o înaltă incidență a metastazelor și mortalitae crescută. (Rumpelt HJ și colab., 1991; Dimopoulos MA și colab., 1993). Tumorile predomină la sexul masculin cu un raport bărbați/femei de aproximativ 1,7:1. Vârsta variază între 13-83 ani (media fiind de circa 53 ani).
Simptomatologie nespecifică: hematurie, durere, scădere ponderală, febră
Macroscopic
Carcinoamele de tubi colectori sunt localizate la nivelul medularei renale, deși în cazul tumorilor mai mari acest lucru nu se poate defini. Pe suprafața de secțiune prezintă o culoare cenușiu albicioasă și un pattern de creștere infiltrativ, consistență fermă, arii de necroză și rareori hemoragie. Aceste tumori au margini neregulate cu extensie la nivelul cortexului, țesutului adipos hilar sau sistemului pelvicaliceal. Uneori pot îmbrăca aspect chistic. Multifocalitatea este rară.
Fig. 136. Carcinom de tubi colectori. Aspect macroscopic.
Microscopic
La obiectiv mic, aceste tumori prezintă o arhitectură complexă tubulopapilară ce poate coexista cu zone de aspect crobriform sau cu aspect de celule fuziforme. Acest tip de carcinoame se caracterizează prin existența unui strome desmoplazice. Focare de displazie sau carcinom in situ se pot observa în tubii colectori adiacenți. Ocazional pot apare și modificări chistice ce prezintă în interior proliferări papilare. În zonele cu o morfologie tubulară și chistică putem observa intraluminal o secreție de mucină PAS pozitivă. La obiectiv mai mare se constată pleomorfism nuclear și existența unor nucleoli proeminenți.
Tumorile au un grad nuclear crescut corespunzător gradelor 3 și 4 Furhman. S-au descris și cazuri cu grade nucleare mai mici, cazuri cu existența unei componente carcinomatoase.
Fig. 137. Carcinom de duct colector – detaliu. Hiperplazie atipică a epiteliului tubilor colectori cu prezența unei secreții intraluminale. Col. HE ob x 20.
Fig. 138. Carcinom de duct colector, imagine de ansamblu. Se remarcă răspunsul desmoplazic al stromei. Col. HE ob x 10.
Fig. 139. Carcinom de duct colector, se remarcă secreție PAS pozitivă. Col. PAS ob x 20.
Fig. 140. Carcinom de duct colector imunoreacție pozitivă pentru citokeratine. Ob x 20.
Fig. 141. Carcinom de duct colector imnunoreacție pozitivă pentru vimentină. Ob x 20.
Înapoi la cuprins
Carcinomul medular
Epidemiologie
Aceste tumori apar la tinerii africani, americani prezentând anemie cu hematii în formă de seceră. În 1974 Berman a enumerat 6 nefropatii ce pot fi întâlnite la această categorie de pacienți. Toate acestea s-ar datora stazei vasculare asociată cu forma celulelor eritrocitare sau reducerii presiunii oxigenului și hipertoniei interstițiale de la nivelul zonele medulare. Hematuria macroscopică este o trăsătură caracteristică și se datorează sângerării epiteliului de la nivelul pelvisului renal. Cea de-a duoa nefropatie este necroza papilară. Sindromul nefrotic este cea de-a treia nefropatie. Sindromul nefrotic nu este foarte bine înțeles, dar morfologic putem constata modificări de tip glomerulonefrită membranoproliferativă sau glomeruloscleroză focală. Mai apare infarctul renal precipitat probabil de staza vasculară și pielonefrita datorată susceptibilității la infecții. La sfârșitul decadei anilor „70 a început să se considere că tumorile medulare pot fi cea de-a șaptea manifestare ce apare la bolnavii cu acest tip de anemie. Carcinomul medular renal este tumoră agresivă mai puțin obișnuită ce apare la pacienții cu vârste sub 40 ani și predomină la rase negre. Durata de supraviețuire este mai mică de 1 an.
Macroscopic
Aceste tumori sunt localizate în regiunea medulară a rinichiului. Pe suprafața de secțiune au o culoare cenușiu albicioasă și un aspect infiltrativ extinzându-se frecvent la nivelul calicelor sau în pelvis. Se pot observa mici noduli tumorali sateliți în corticală, se poate extinde de asemeni și la nivelul țesutului adipos perinefric și peripelvic. Prezintă o consistență fermă cu zone variabile de necroză și hemoragie. Mărimea tumorii variază între 4-12 cm, cu o medie de 7cm. Pot exista și arii mucoide sau cavitare.
Microscopic
Carcinomul renal medular se caracterizează histologic printr-un pattern de creștere reticular, în care plajele de celule tumorale formează spații de dimensiuni variabile sau de aspecte asemănătoare cu tumorile Yolk-sac testiculare reticulare. Apar și zone compacte cu aspect adenoid-chistic sau chiar chiste cu micropapile. Multe cazuri prezintă și arii mai puțin diferențiate alcătuite din șiruri compacte de celule tumorale. Celule individuale pot prezenta nuclei pleomorfi cu mitoze frecvente. În mod obișnuit putem constata și un infiltrat inflamator alcătuit din polimorfonucleare precum și un răspuns stromal desmoplazic. Se pot identifica și eritrocite în formă de seceră. Celulele tumorale au o citoplasmă întunecată, nuclei clari și nucleoli bine vizibili. În unele cazuri a fost descris și un aspect scuamoid dar fără keratinizare. Uneori celulele pot avea caractere rabdoide sau plasmocitoide. Nu se întâlnesc arii asemănătoare cu carcinoamele tranziționale. Strome este hipocelulară cu zone mucoide, mixoide, edematoase sau mai dens colagene. Se observă de asemeni multiple arii de hemoragie și necroză (ischemică, supurativă sau comedo).
Studiile imunohistochimice au demonstrat o imunoreacție pozitivă pentru citokeratine, reacție variabilă pentru EMA ȘI NEGATIVĂ PENTRU ea.
Diagnosticul diferențial include alte tumori infiltrative cu localizare centrală (carcinomul de tubi colectori, carcinomul tranzițional) și având în vedere vârsta tânără de apariție cu tumorile pediatrice (nefroblastomul și tumora rabdoidă).
Înapoi la cuprins
10.5 Tumorile endocrine
Epdemiologie
Tumorile neouroendocrine renale includ carcinoidul, carcinoidul atipic și carcinomul cu celule mici. Au fost descrise și cazuri de feocromocitom și neuroblastom intrarenal. Tumorile neuroendocrine renale apar la pacienți de toate vârstele și nu prezintă o predilecție pe sexe. Bolnavii prezintă o simptomatologie hematuria și durerile și durerile abdominale. Evoluția nefavorabilă cu 75% decese în cazul carcinoamelor cu celule mici. Chiar și tumorile carcinoide pot prezenta metastaze deși au un prognostic favorabil. Carcinomul cu celule mici este o entitate tumorală rară la rinichi fiind descrise aproximativ 20 cazuri în literatură. Uneori tumorile neuroendocrine sunt descoperite întâmplător.
Macroscopic
Carcinoamele cu celule mici sunt tumori mari, voluminoase, infiltrative cu zone extensive de necroză. Tumorile carcinoide sunt bine circumscrise și prezintă pe o secțiune o culoare brun roșcată și zone hemoragice. Unele carcinoide sunt localizate primitiv la nivelul parenchimului renal în timp ce altele au un epicentru la nivelul pelvisului renal. În cele mai multe din carcinoamele cu celule mici nu este posibilă stabilirea cu certitudine a locului de origine.
Microscopic
Carcinoamele cu celule mici au nuclei cu dimensiuni variabile cu cromatina fin distribuită și nucleoli mai puțin vizibili sau chiar absenți. Celulele tumorale au citoplasmă puțină. Se constată frecvent mitoze precum și celule individuale necrozate. În cazurile cu origine în pelvisul renal poate fi prezentă o componentă celulară tranzițională. S-au descris și cazuri de tumori carcinoide asociate cu teratoame. Carcinoidele prezintă celule cuboidale regulate aranjate trabecular sau sub formă de cordoane, au cromatina densă, stroma tumorală este hialinizată și bogat vascularizată. Nu se constată atipii citonucleare sau activitate mitotică. Colorația Grimelius evidențiază secreție argirofilă intracelulară. Studiile imunohistochimice demonstrează o reactivitate pozitivă a celulelor tumorale cu anticorpi anti-citokeratine (KL1), neuron specific enolase (NSE), cromogranină A și Leu-7.
Ultrastructural s-au evidențiat evidențiat granule neurosecretorii.
Diagnosticul diferențial pentru carcinoamele cu celule mici include metastazele carcinoamelor cu celule mici, limfoamele maligne și nefroblastoamele adultului.
Limfoamele maligne sunt compuse din celule non-coezive ce infiltrează difuz parenchimul renal printre structurile normale și prezintă o reacție pozitivă pentru antigenul comun leucocitar. Nefroblastoamele adultului sunt trifazice ca și cele pediatrice. Componenta blastemală este este citokeratin negativă și Vimentin (VIM) pozitivă. Carcinoidele se pot asocia clinic cu sindroame paraneoplazice secundare secreției hormonale. Pentru carcinoamele cu celule metastazice sunt necesare corelații anatomoclinice pentru a exclude alte origini.
Înapoi la cuprins
10.6 Carcinomul tranzițional
Epidemiologie
Carcinomul urotelial al pelvisului renal reprezintă aproximativ 5-10% din tumorile renale primitive ale adultului.
Factorii de risc sunt: vârsta avansată, fumatul, expunerea la o varietate de agenți toxici, abuzul de analgezice.
În mai mult de 50% din cazuri aceste carcinoame sunt sincrone sau asincrone cu tumori uroteliale la alte nivele ale tractului urinar. Sunt mai frecvente la bărbați cu un raport 3-4:1.
Simptomatologie: hematurie macroscopică, dureri la nivelul flancului și masă tumorală abdominală palpabilă. Tratamentul chirurgical constă în nefroureterectomie. Supraviețuirea la 5 ani este în medie 50% fiind puternic influențată de grad și stadiu.
Tumorile non-invazive de grad scăzut sunt asociate cu o durată de supraviețuire la 5ani mai mare de 90% comparativ cu mai puțin de 10% pentru carcinoamele de grad scăzut.
Se utilizează stadializarea modificată aplicată carcinoamelor vezicale astfel:
pTis-carcinom in situ
pTa-carcinoame papilare non-invazive
pT1-invazia laminei propria
pT2-invazia tunicii musculare superficiale
pT3-invazia tunicii musculare profunde/țesutul adipos pelvic
pT4-invazia structurilor adiacente(inclusiv rinichiul)
Într-o comunicare recentă Fujimotot și colab., susțin că dacă infiltrarea rinichiului este limitată intratubular fără invazie stromală, prognosticul rămâne favorabil.
Clasificarea TNM a carcinoamelor pelvisului renal
pTis-carcinom in situ
pTa-carcinoame papilare non-invazive
pT1-carcinoame invazive în stroma subepitelială
pT2-carcinoame invazie în musculatura proprie
pT3-carcinoame invazive în țesutul peripelvic sau în parenchimul renal
pT4-carcinoame invazive în organele adiacente sau depășesc rinichiul infiltrând grăsimea perinefrică.
Macroscopic
Cele mai multe carcinoame tranziționale ale pelvisului renal sunt papilare având aspect de proliferare exofitică cu arborizați fine în suprafață (vegetații). În mai mult de 1/3 din cazuri leziunile sunt multiple. Uneori tumorile se prezintă ca mase solide ce pot fi infiltrative. Tumorile care au componentă sarcomatoidă au frecvent un aspect macroscopic exofitic sau polipoid.
Microscopic
Mai mult din 90% din tumorile pelvisului renla, histologic sunt uroteliale și numai ocazional adenocarcinoame, carcinoame scuamoase și carcinoame cu celule mici. Când sunt papilare au un ax fibrovascular acoperit de celule de tip urotelial cu grade variabile de anaplazie. Se utilizează sistemul OMS de gradare a carcinoamelor vezicale. Tumorile de grad crescut prezintă ca și în cazul localizării vezicale componente de diferențiere scuamoasă și/sau glandulară în circa 20% din cazuri. Acestea sunt diagnosticate ca tumori (carcinoame) uroteliale (tranziționale) cu diferențiere scuamoasă sau glandulară. Diagnosticul de carcinom scuamos sau adenocarcinom este rezervat pentru tumorile pure alcătuite din aceste elemente. Studiile citogenetice au demonstrat existența delețiilor 5p, trisomie7, monosomie9. Imunoreactivitate pozitivă pentru antigenul carcinoembrionic (CEA) în 75% din cazuri și pentru citokeratinele cu greutate moleculară crescută în 50% din cazuri. Diagnosticul diferențial pentru tumorile de grad scăzut include papiloamele și papiloamele invertite. Pentru carcinoamele de grad crescut extinse sau primitive ce infiltrează parenchimul renal diagnosticul diferențial include carcinomul de tubi colectori, carcinomul renal cu celule clare și carcinoamele metastatice. Menționăm că au fost comunicate și cazuri asociate de carcinom de tubi colectori/carcinom urotelial. Au fost descrise și rare cazuri de aspecte cu producție de gonadotrofină corionică și morfologie sincițiotrofoblastică. În cazurile slab diferențiate, diferențierea de carcinoamele renale cu celule clare poate fi dificilă, de aceea studiile speciale de histochimie și imunohistochimie pot fi utile.
Fig. 142. Carcinom tranzițional papilar cu grad crescut de malignitate.. Col. HE ob x 20.
Fig. 143. Carcinom tranzițional papilar cu grad crescut de malignitate.. Col. HE ob x 40.
Carcinomul epidermoid primitiv renal
Diagnosticul pozitiv de carcinom epidermoid bazinetal necesită existența unei diferențieri malpinghiene în toată masa tumorală în contrast cu ariile epidermoide ce sunt frecvent asociate cu carcinoamele uroteliale de grad crescut. Carcinoamele epidermoide reprezintă 9-17% din tumorile pielocaliceale primitive. Vârsta medie variază între 56-69 ani. Există predominență masculină.
Factorii de risc esențiali sunt reprezentați de litiază și infecțiile cronice ale căilor de excreție superioare ce favorizează apariția metaplaziei malpinghiene.
Macroscopic
Carcinoamele epidermoide sunt mai puțin exofitice, sunt infiltrative și se asociază frecvent cu necroză.Aceste tumori sunt unifocale iar invazia este locoregională. Raritatea diseminării pe cale urotelială le diferențiază de carcinoamele tranziționale. Dau metastaze osoase, pulmonare, hepatice. Prognosticul lor este mai sumbru decât pentru carcinoamele uroteliale.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL XI
TUMORI MEZENCHIMALE BENIGNE
11.1 Angiomiolipomul
Epidemiologie
Angiomiolipomul este o tumoră renală benignă alcătuită din celule musculare netede, vase de sânge cu pereți îngroșați și țesut adipos. Au fost considerate ca hamartoame dar studiile genetice au arătat că sunt proliferări tumorale clonale. Aproximativ 15% apar în contextul sclerozei tuberoase, restul fiind cazuri sporadice. Între50-80% din pacienții din pacienții cu scleroză tuberoasă dezvoltă angiomiolipom. La acești pacienți tumorile diagnosticate devreme la o vârstă medie de 25 ani sunt mai mici și nu sunt simptomatice. Cazurile sporadice sunt diagnosticate mai târziu la o vârstă medie de 45 ani și prezintă ca simptomatologie: dureri la nivelul flancului, hematurie, masă tumorală palpabilă sau o combinație între aceste simptome. Cea mai periculoasă combinație a angiomiolipomului este hemoragia retroperitoneală. Angiomiolipomul se asociază ocazional cu limfangioleiomiomatoza pulmonară. Studiile imagistice sunt utile diagnosticului preoperator, în special tomografia computerizată ce evidențiază țesutul adipos la nivelul masei tumorale. Se poate extinde în ganglionii locoregionali sau și de asemeni la nivelul vanei renale. Această extindere nu trebuie interpretată ca semn de malignitate,pacienții prezentând o evoluție favorabilă.
Etiologia și patogeneza nu sunt cunoscute. Aceste tumori reprezintă 0,7-2% din tumorile renale. Au o predilecție pentru sexul feminin cu un raport de 2:1. S-au descris și la copii. Nu există o predilecție legată de rasă. Angiomiolipoamele au fost observate la pacienți cu boli ereditare: maladia von Hippel–Lindan, maladia von Recklinghausen, boala polichistică autosomal dominantă, scleroza tuberoasă Bourneville. Tumori cu morfologia angiomiolipomului se pot observa la nivelul capsulei renale, atașate de capsula renală, retroperitoneal fără legătură cu rinichiul,la nivelul organelor abdominale (ficat, splină, trompe, ganglioni regionali).
Macroscopic
Angiomiolipomul tipic este o tumoră intrarenală care înlocuie o porțiune din parenchimul renal, circumscrisă dar neîncapsulată. Pe suprafața de secțiune prezintă un aspect variabil. Tumorile compuse predominent din mușchi neted au o culoare cenușiu-albicioasă, sunt cărnoase, asemănătoare sarcoamelor sau carcinoamelor sarcomatoide. Necroza apare uneori, dar pot prezenta hemoragii întinse. La pacienții cu scleroză tuberoasă tumorile sunt multiple, bilaterale și mici în contrast cu cazurile sporadice care sunt unice, unilaterale și mari. Ocazional angiomiolipomul se poate asocia cu carcinomul renal. Tumorile mari pot comprima parenchimul renal restant sau structurile renale normale sunt izolate și înconjurate de proliferarea tumorală. Tubii renali se pot dilata formând chiste. Rareori acest proces este atât de pronunțat încât tumorile îmbracă un aspect polichistic.În cadrul sclerozei tuberoase angiomiolipomul se asociază cu retardare, epilepsie, hamartoame cutanate cutanate, pete depigmentare, fibroame subunghiale la nivelul degetelor.
Microscopic
Angiomiolipoamele sunt alcătuite din 3 componente: celule musculare netede, țesut adipos și vase de sânge cu pereți îngroșați amestecate în diferite proporții. Când există o cantitate mică de țesut adipos este dificil de stabilit dacă acesta face parte intrisecă din leziune sau dacă reprezintă invazia grăsimii perinefretice de către componente cu celule fuziforme. Aceasta este și mai dificil de stabilit când proemină celulele musculare netede cu modificări atipice. Recunoașterea vaselor cu pereți îngroșați este adesea cea mai bună cheie diagnostică pentru a stabili adevărata natură a leziunii. Putem observa și aspecte atipice precum: pleomorfism nuclear, figuri mitotice și necroză.
Componenta musculară poate avea un aspect epiteloid prezentând celule cu citoplasmă eozinofilă abundentă și nuclei mari excentrici cu nucleoli proemonenți. Unele tumori pot prezenta o populație de celule musculare netede imature sau leiomioblaste cu nuclei rotunzi, citoplasma clară, aranjate în palisade, cu o arteriolă centrală. Alteori celulele musculare par că se dezvoltă din porțiunea externă a peretelui vascular.
În multe zone țesutul muscular al vaselor de sânge este înlocuit prin țesut conjunctiv fibros dens cu o grosime neregulată. Aceste vase seamănă cu niște vene arterializate. Lamina elastică internă este absentă poate fi fragmentată și reduplicată.
Angiomiolipoamele se pot maligniza. Primul caz documentat de malignizare a fost comunicat în 1991 de către Ferry J.A și colab., care a descris focare de transformare sarcomatoasă. Se pot dezvolta angiomiolipoame noi în rinichiul rămas după nefrectomie pentru o leziune contralaterală.
Fig. 144. Angiomiolipom – zonă de proliferare lipomatoasă și prezența a două vase cu pereți îngroșați. Col. VG ob x 20.
Fig. 145. Angiomiolipom – zonă de proliferare angiopmatoasă și focal lipomatosă.
Col. VG ob x 20.
Fig. 146. Angiomiolipom – zonă de proliferare miomatoasă. Col. VG ob x 20.
Înapoi la cuprins
11.2 Alte tumori mezenchimale benigne
Leiomiomiomul
Este o tumoră rară ce apare nivelul corticalei sau capsulei.
Leiomioamele capsulare au fost observate în aproximativ 5% din cazuri la autopsii având aspect nodular, cu dimensiuni cuprinse între 0,1-0,3 cm în axul cel mai mare. Unii pacienți sunt asimptomatici. Alte cazuri apar în cortexul angiomiolipoamelor. Tumorile apar în special la adulți, dar au fost communicate cazuri și la copii.
Din punct de vedere histopatologic, nu diferă de leiomioamele cu alte localizări. Leiomioamele ce apar la copii trebuie diferențiate de nefroamele mezoblastice.
Lipomul
Lipoamele renale sunt tunori extrem de rare care apar la mai puțin de 1% din autopsii. Foarte puține sunt simptomatice. Cele mai multe sunt localizate intrarenal și apar cu predilecție la femei de vârstă mijlocie. Sunt descoperite întâmplător. Se dezvoltă din capsula renală sau țesutul adipos hilar. Lipoamele intrarenale trebuie diferențiate de angiomiolipoame. Lipoamele renale sunt tumori adevărate și ar trebui diferențiate de lipomatoza parapelvică ce apare ca urmare a atrofiei renale corticale asociată de obicei cu hidronefroza.
Hemangiomul
Hemangioamele renale sunt localizate la nivelul corticalei, medularei sau pelvisului renal. Se dezvoltă la adulți tineri și de vârstă mijlocie. De obicei sunt tumori unice dar aproximativ 12% pot fi multiple și bilaterale. Unele dintre cazurile multifocale se asociază cu sindroame ce prezintă leziuni vasculare precum Sindromul Klippel-Trenaunary și Sturge-Weber. Hemangiolipoamele renale sunt tumori mici și asimptomatice, posibil congenitale. Pacienții pot prezenta hematurie. Tumorile mai mari localizate la nivelul pelvisului renal pot prezenta sângerări massive. Cele mai multe sunt hemangioame de tip cavernos și mai rar de tip capilar.
Limfangiomul
Limfangioamele renale sunt mai puțin frecvente decât hemangioamele. Apar la adulți tineri și pot prezenta clinic: hematurie sau mase tumorale la nivelul flancului 1/3 din cazuri se pot dezvolta la copii. Sunt localizate cel mai frecvent peripelvic. Limfangioamele intrarenale au un aspect de figure de miere multichistic cu spații cavernoase de diferite dimensiuni.
Microscopic, aceste spații sunt tapetate de celule endoteliale aplatizate, iar septurile fibroase pot conține elemente musculare netede. În interior spațiile conțin limfă.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL XII
TUMORI MEZENCHIMALE MALIGNE
Tumori mezenchimale maligne
Printre sarcoamele primitive renale, cel mai frecvent este leimiosarcomul. Reprezintă 40-60% din cazurile communicate (Tsukamoto T și colab.1992).
Leiomiosarcoamele sunt localizate obișnuit periferic dezvoltându-se din capsula renală, din țesutul muscular neted de la nivelul peretelui pelvisului renal sau peretele vaselor renale 1/3 din cazuri sunt tumori intrarenale. Trebuie diferențiate de angiomiolipoame sau carcinoamele sarcomatoide. Pe suprafața de secțiune sunt cenușii albicioase, au o consistență fermă și cărnoasă.
Microscopic
Se evidențiază celule fuziforme aranjate în fascicule ce se intersectează, cu citoplasmă eozinofilă. Pleomorfismul nuclear și rata mitotică sunt variabile.
Grignon DJ și colab. 1990 au recomandat diagnosticul de leiomiosacom când este prezentă necroza, pleomorfismul nuclear, una sau mai multe figuri mitotice pe 10 HPF (high- power fields).
Studiile imunohistochimice au demonstrat o reacție pozitivă pentru vimentină, actină și desmină.
Imunoreacția negativă pentru HMB-45 este utilă pentru diferențierea de angiomiolipom.
Reactivitatea pentru citokeratine este de obicei negativă. Tratamentul este chirurgical, deși, având în vedere prognosticul nefavorabil chemoterapia adjuvantă este utilă.
Fig. 147. Fibrosarcom renal – se remarcă aspectul palisadic al proliferării și prezența de fante vasculare. Col. HE ob x 20.
Alte sarcoame renale ale adultului
Liposarcoame
Fibrosarcoame
Histiocitoame fibroase maligne
Hemangiopericitoame
Osteosarcoame
Rabdomiosarcoame
Angiosarcoame
Sarcoame mixte
Sarcoame cu celule rotunde
Angiomioliposarcoame
Schwannoame maligne
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL XIII
TUMORI MIXTE
13.1 Tumora aparatului juxtaglomedular
A fost descrisă în 1967 de Robertson și colab. Până în present au fost communicate mai mult de cazuri de cazuri în literatură. Toți pacienții au prezentat valori crescute ale tensiunii arteriale associate cu hipokalcemie și hiperaldosteronism secundar hipersecreției de renină determinată prin cateserizarea selectivă a venei renale. Tumora se dezvoltă la adulți tineri au o predilecție pentru sexul feminine. Sunt unilaterale.
Macroscopic
Tumora apartului juxtaglomerular este bine circumscrisă, mică (mai mică de 3cm), de culoare cenușiu-albicioasă.Pe suprafața de secțiune putem observa și prezența de mici chiste.
Microscopic
Tumora este alcătuită din celule poligonale mici aranjate sub formă de trabecule într-o stromă mixoidă. Aspectul histologic este destul de variat deoarece putem observa aspecte tubulare, papilare, chistice sau plaje solide. Putem afirma că tumora aparatului juxtaglomerular reprezintă cel mai dificil diagnostic pe secțiunile de rutină.
Studiile speciale imunohistochimice pot evidenția secreția de renină. Imunoreacții positive s-au înregistrat și pentru actină și vimentină. Ultrastructural putem observa prența de cristale romboide caracteristice localizate la periferia celulei (protogramele de renină). Este o tumoră benignă, fără recurențe sau metastaze.
Patternurile predominant papilare trebuie diferențiate de carcinoamele renale cu celule clare ce prezintă și componente papilare, carcinoamele tranziționale și carcinoamele de tubi colectori.
Înapoi la cuprins
13.2 Tumora renomedulară interstițială
Reprezintă o descoperire incidurală.
Se dezvoltă din celule interstițiale renomedulare specializate în reglarea presiunii vasculare.
Mai mult de 50% din cazuri au fost descrise la pacienți cu vârsta peste 20 ani.
Macroscopic
Aceste tumori sunt mici cu diametru mai mic de 5mm localizate la nivelul regiunii medulare. Sunt bine circumscrise, de culoare cenușiu-albicioasă.
Microscopic
Tumorile renomedulare interstițiale sunt alcătuite din celule stelate incluse într-o stromă fasciculară laxă. La nivelul stromei mai putem observa prezența de amiloid. Menționăm că sunt tumori benigne ce nu necesită un tratament specific.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL XIV
LIMFOMUL RENAL
Limfomul renal
Epdemioligie
Interesarea renală asimptomatică este deseori întâlnită în cazurlie de limfoame diseminate. Limfoamele cu alte localizări pot interesa rinichiul pe măsura progresiei și evoluției bolii, sau rinichiul poate fi sediul recăderilor. Rareori se poate produce insuficiență renală ce duce la decesul pacienților. În contrast cu aceste cazuri limfoamele renale primitive sunt rare și pot fi însoțite de simptome urologice: hematurie, dureri la nivelul flancului, insuficiență renală. Din cauza varietății sale limfomul primitiv renal poate fi confundat clinic, radiologic și chiar patlogic cu alte formațiuni tumorale renale (de obicei cu carcinoamele). Predomină la bărbați, vârsta pacienților este cuprinsă între 40-77 ani cu o medie de 67 ani.
Macroscopic
Limfoamele renale sunt relativ bine circumscrise,dar la o atentă examinare a marginilor se constată infiltrarea marginilor. Examinarea pieselor de nefrectomie evidențiază tumori cu aspecte variate. Consistența poate fi moale, cărnoasă, fermă sau dură. Culoarea variază de asemeni de la cenușiu-rozată, gălbuie sau gălbui albicioasă cu focare de necroză sau hemoragie. Pe suprafața de secțiune au un aspect omogen. Se prezintă ca tumori unice sau noduli multiplii.Dimensiunea este cuprinsă între 5,7-22 cm, cu o medie de 7,5cm. Tumorile pot fi lobulate sau bine demarcate deși pot invada țesutul gras perinefretic.Se poate extinde la suprarenale, vasele renale, ureter, mușchiul psoas, diafragmul și ficatul.
Microscopic
Se constată infiltrarea difuză a interstițiului de către o populație celulară monotonă cu aspect de celule limfoide precum și prezența unor tubi sau glomeruli renali intercalați în această proliferare. Aspectele citologice depind de tipurile de limfom, cel mai frecvent fiind limfomul cu celulă mare B. S-au descris și cazuri de boală Hodkin sau plasmocitom. Studiile imunohistochimice au arătat reacții pozitive pentru antigenul comun leucocitar. În limfoamele cu celulă B studiul clonalității confirmă diagnosticul. Tratamentul depinde de stadiu și tipul histologic.
Fig. 148. Limfom renal – se remarcă proliferare celulară de aspect monoton ce infiltrează parenchimul renal, se păstrează și un rest de parenchim renal. Col. HE ob x 20.
Fig. 148. Limfom renal imunoreacție pozitivă difuză în tumoră pentru CLA.
Col. HE ob x 40.
Fig. 150. Limfom – vimentină pozitivă difuz. Col. ob x 20.
Fig. 151. Limfom – MNF 116, negativ în tumoră pozitiv în epiteliul tubular.
Col. ob x 20.
Fig. 152. Limfom renal – L26, pozitiv difuz în celule tumorale. Col. ob x 20.
Fig. 153. Limfom renal – UCHL1 pozitiv în frecvente limfocite mici dispersate în tumoră.
Col. ob x 20.
Tumorile metastatice
Din studiile pe serii necroptice reiese că rinichii sunt interesați în procesele metastatice la mai mult de 7,2% din pacienții decedați prin cancer. Metastazele pot fi unice sau multiple fără aspecte macroscopice specifice.
Microscopic
Histologia tumorii reflectă locul de origine care poate fi pulmonul, pielea (melanomul malign), tractul gastrointestinal, ovarul, testiculul și rinichiul controlateral.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL XV
TUMORI MAI PUȚIN OBIȘNUITE
15.1 Tumora mixtă epitelială și stromală a rinichiului
Epidemiologie
A fost descrisă ca tumoră renală distinctă în ultimii 10 ani. Este alcătuită din componente stromale și epiteliale prezentând o arhitectură solidă și chistică. Ariile chistice ale acestei prolferări sunt compuse din glande complexe dilatate, în timp ce ariile solide constau în proliferări de celule fuziforme amestecate focal cu elemente glandulare. Această componentă prezintă aspecte variabile iar celularitatea variază de la zone dens celulare la zone fibroase paucicelulare.
În unele cazuri predomină aranjamentul fascicular al celulelor musculare netede, reminiscență a leiomioamelor, astfel că un număr din aceste tumori au fost diagnosticate ca nefroame mezoblastice adulte.
Mihal și Syrucek au comunicat astfel de tumori în 1998. Predomină la sexul feminine. Aceste femei s-au tratat vreme îndelungată cu estrogeni orali, au prezentat în antecedente, histerectomie cu salpingo-oophorectomie și administrare de contraceptive orale vârsta pacienților variază între 31-71 ani cu o medie de 56 ani. Aceste tumori fie sunt descoperite incidental fie sunt descoperite, pacienții prezentându-se cu simptome ca: durere și infecții determinate de prezența masei tumorale.
Macroscopic
Se prezintă ca tumori unilaterale bine circumscrise limitate la rinichi, cu dimensiuni ce variată între 3-12 cm cu o medie de 6cm. Sunt localizate la nivelul pelvisului renal în unele cazuri iar în altele se extind și înlocuiesc parenchimul renal fără o localizare specifică. Ariile solide au o consistență fermă, sunt omogene, de culoare albicios gălbuie, în alte cazuri pot avea consistență moale și culoare galben deschisă în funcție de predominența țesutului fibros collagen sau ariilor celulare. Chistele variază ca formă și mărime de la câțiva milimetrii la cîțiva centimetrii diametru.
Microscopic
Componenta epitelială este variabilă atât ca arhitectură cât și ca tip celular. Glandele sunt depărtate unele de altele în stromă sau sunt apropiate formând complexe de glande aranjate ”spate în spate”. Glandele pot fi dilatate, sau ramificate și papilare. Rareori au fost descrise glande tapetate de celule cu citoplasma spumoasă sau eozinofilă cu nuclei mici.
Componenta cu celule fuziforme variază de la zone fibroase paucicelulare la zone bogat celulare aranjate fascicular. Alteori pot alterna zone hipo și hipercelulare cu zone fibroase asemănătoare cu cicatricele keloide. Putem observa și vase de sânge cu pereți îngroșați sau dilatați, precum și zone cu modificări mixoide. Nu se constată arii de necroză. Figurile mitotice sunt rare. Tumora este bine delimitată de parenchimul renal înconjurător uneori existând o pseudocapsulă. S-au obținut imunoreacții positive ale celulelor fuziforme cu vimentina, desmina și actina. Receptorii estrogenici și progesteronici sunt intens și difuz pozitivi în nuclei celulelor fuziforme.
Elementele epiteliale sunt uniform pozitive pentru citokeratine și vimentină.
Sunt tumori brnigne ce trebuie diferențiate de alte tumori renale în special nefromul mezoblastic.
Înapoi la cuprins
15.2 Tumora neuroectodermală periferică PNET)/Sarcom Ewing renală
Tumorile renale cu celule mici sunt un grup heterogen ce seamănă histologic cu limfoamele sau carcinoamele neuroendocrine. Se dezvoltă la dulșii tineri și este o tumoră extrem de agresivă cu decese ce survin rapid în cele mai multe cazuri. Numărul de PNET primitiv renale descrise în literatură a crescut (Rodriguez-Galindo C. și colab.,1997). Sunt tumori cu celule albastre, fără diferenșieri tubulare și glomerulare. Uneori apar aspecte de rozetă, alteori aspecte de carcinoame cu celule mici. Citogenetic se caracterizează prin translocație: t(11;22) (q24,q12). Studiile imunohistochimice demonstrează reacții positive pentru citokeratine (KL) și enolaza neuron specifică (NSE). Reacțiile pentru cromogranină sunt negative. Este o tumoră renală primitivă foarte rară ce trebuie diferențiată de alte tumori cu celule rotunde inclusive tumora Wilms cu componentă predominant blastemală.
Înapoi la cuprins
15.3. Sarcoame sinoviale
Aceste tumori erau denumite înainte ca sarcoame chistice embrionare. Se dezvoltă la pacienți cu vârste cuprinse între 20-50 ani. Sunt considerate ca entități tumorale distincte. Unele cazuri se caracterizează prin recurențe locale după nefrectomie.
Microscopic
Se caracterizează prin proliferare de celule fuziforme monomorfe. Chistele sunt tapetate de celulele epiteliale mitotice, inactive, fără atipii celulare evidente. Celulele fuziforme sunt reactive cu EMA, CD56, și uneori CD99. Nu reacționează cu desmina, actina, S-100 sau citokeratinele. Epiteliul chistic este citokeratin pozitiv.
Citogenetic se caracterizează printr-o fuziune genică SYT-SSX rezultată din translocația t(x,18) (Argani P și colab.2000).
Înapoi la cuprins
15.4 Tumora ASPL-TFE3
Recent, Argani și colab., au descris la copii și adulții tineri tumori ce prezintă translocații cromozomiale t (x,17= și fuziune genică ASPL-TFE3 identice cu modificările descrise în sarcoamele alveolare de părți moi.
Așa cum reiese din cazurile individuale communicate în literatură, din punct de vedere morfologic aceste tumori au celule clare și o arhitectură papilară.
Imunohistochimic aceste tumori sunt fie complet negative la citokeratine fie prezintă o pozitivitate focală. Deoarece tumorile renale au translocații, prezintă aspecte de carcinom și sarcom alveolar de părți moi, sunt considerate ca entități tumorale distincte.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL XVI
INVESTIGAȚII PARACLINICE ÎN TUMORILE ADULTULUI
16.1. Aspecte ecografice
Tumorile renale au aspecte ecografice variate, în funcție de structura histologică.
Oncocitomul este un adenom renal ce se dezvoltă din celule tubulare proximale. Leziunile sunt izoecogene, respectând parenchimul renal. Tumorile pot fi și hipoecogene și pot avea aproape același aspect cu carcinomul renal. Dimensiunile sunt de la 1 cm până la 20 cm, sunt rotunde și bine delimitate. Caracteristic tumorii este o cicatrice centrală stelată, care poate pune diagnostic de certitudine, dar nu poate fi întotdeauna decelată (fig. 154).
Fig. 154. Oncocitom fără cicatrice centrală.
Adenomul renal. Nu există, încă, elemente de diferențiere a unui adenom (fig. 155) de un adenocarcinom cu grad scăzut de malignitate; diferențierea făcută doar prin dimensiuni (sub 3 cm, adenom) nu este susținută de majoritatea autorilor.
Fig. 155. Adenom renal.
Angiomiolipoamele sunt considerate hamartoame ale rinichiului și sunt alcătuite din cantități variabile de grăsime, mușchi neted și vase. Tumoarea este rotundă, bine circumscrisă, de la 2-3 mm la 20 cm (fig. 156).
a) b)
Fig. 156.Angiomiolipom: a) ecografie convențională; b) ecografie Power – Doppler.
Leziunea este unilaterală, dar și bilaterală. Ecografic, ea este intens hiperecogenă, omogenă, dar poate fi uneori și hipoecogenă. Angiomiolipoamele se asociază cu scleroza tuberoasă și chisturi renale.
Cancerul renal. Tumorile simptomatice au dimensiuni mai mari de 5 cm. Chirurgia tumorilor sub 3 cm (majoritatea decelate incidental) poate îmbunătăți spectaculos supraviețuirea. De aceea, examinarea corectă a rinichilor bolnavilor prezentați la explorări pentru alte afecțiuni este absolut necesară pentru decelarea timpurie a cancerului renal. Doar 4% din cancerele renale au fost depistate incidental, dar date curente sugerează că aproape ½ din cancerele renale pot fi decelate în acest mod.
În literatură s-a discutat mult ecogenitatea tumorilor renale. S-au descris frecvent conținutul lor în țesut gras, vascularizația, gradul de necroză, prezența chisturilor etc. Într-adevăr, aspectul carcinomului renal este foarte variabil. Unele tumori au ecogenitate descrisă crescută față de cortexul renal, altele izoecogenă cu cea a sinusului renal; altele sunt izoecogene cu cortexul renal și altele, relativ hipoecogene; unele pot fi chistice, altele pot fi complexe, cu zone solide alternând cu chisturi (fig. 157).
a) b)
Fig. 157. Tumoare a) hipoecogenă; b) izoecogenă.
Studii in vitro au confirmat corelația ecogenității cu histologia, ele nefiind în relație directă, dar existând o relație directă cu numărul interfețelor de impedanță acustică diferit din interiorul tumorii. În afara zonelor calcificate, cel mai probabil acest aspect este dat de interfețele grăsimii cu alte structuri. Măsurători ale coeficienților de dispersare posterioară și ale atenuării dependente de frecvență au arătat că structurile cu interfețe multiple grăsime/non-grăsime au coeficienți mari față de rinichiul normal, incluzând și sinusul renal. Formațiunea cu potențial mare de neomogenitate grăsime/non-grăsime, angiomiolipomul, are coeficienții de dispersie și atenuare mari. În realitate, diagnosticul exact și specificitatea examinării sunt mult mai dificile. Nu se poate aprecia patologia doar pe baza ecogenității tumorii. Această distincție este imposibilă în organismul uman, din cauza specificului individual, a grăsimii peri- și pararenale, a coeficienților de atenuare și dispersie diferiți. Cancerul renal nu poate fi diagnosticat pe seama ecogenității tumorii, dar caracteristicile auxiliare (invazia venei renale) pot, uneori, să ofere diagnostic specific.
Carcinomul renal. Dimensiunea acestei tumori este variabilă, iar ecogenitatea a fost tocmai descrisă (fig. 158). Prezența de calcificări într-o parte solidă a tumorii este o caracteristică a carcinomului renal. Peste 50% din astfel de tumori dovedesc malignitate la examenul anatomo-patologic. În contrast, o calcificare a marginii unei mase tumorale a fost considerată ca o caracteristică a benignității, dar numai în cazul în care este fină și regulată. Totuși, din calcificările marginale, 30% și-au dovedit malignitatea. În această situație, este important să caracterizezi natura, densitatea și grosimea calcificării, ca și natura solidă sau chistică a țesutului înconjurat de marginea calcificată. Decelarea invaziei locale a structurilor peri- și pararenale de către tumoarea renală este relativ nesigură prin ecografie. Straturile de grăsime pararenală nu sunt, în general, separat identificate, astfel că infiltrarea tumorală este greu de demonstrat; de aceea, se impun examenele CT sau IRM. În contrast cu infiltrarea locală, extensia intravasculară tumorală poate fi ușor și rapid demonstrată prin ecografie, deși diferențierea între cheagul venos renal și cheagul tumoral este dificilă.
Fig. 158. Carcinom renal.
Stadializarea carcinomului renal. În general, prin ecografie se reușește o stadializare bună a cancerului renal, dar, din cauza unor factori defavorizanți, aceasta poate fi suboptimală. Nodulii limfatici locali apar ca formațiuni hipoecogene și se vizualizează loco-regional (fig. 159); metastazele hepatice pot fi ușor decelate prin ecografie, cu aspect hipoecogen față de parenchim și halou și mai hipoecogen în majoritatea cazurilor. De asemenea, se vizualizează trombii în venele renale și VCI (fig. 160).
Fig. 159. Adenopatie în hilului renal. Fig. 160. Trombus în vena cavă inferioară.
Alte carcinoame renale. Carcinomul tubulo-papilar este o tumoare rară, cu potențial malign redus față de cel cu celule clare. Această tumoare are ecogenitate mai redusă decât parenchimul renal, deși structura este frecvent mixtă, cu degenerescență chistică. Ecografia Doppler evidențiază o tumoare hipovasculară.
Sarcomul renal. Sarcoamele renale primare ale rinichiului sunt rare. Cele mai comune în rinichi sunt leiomiosarcomul, fibrosarcomul și liposarcomul. Ele sunt prost delimitate, ca mase rotunde ce ies din capsula renală și se proiectează în spațiul perirenal, comprimând parenchimul subiacent; uneori, pot apare ca o masă intrasinusală.
Metastazele renale apar în stadii finale ale cancerului de sân, plămân (25%). Alte metastaze apar în limfoame, leucemie, carcinom renal controlateral, neoplasm de intestin. Metastazele pot fi unice, multiple sau infiltrative și, când sunt unice, sunt hipoecogene, prost delimitate, dar și izoecogene. Dacă aspectul devine infiltrativ, rinichiul se mărește, arhitectura renală se modifică.
Tumorile sistemului colector. Carcinomul tranzițional este cel mai comun cancer al sistemului colector și constituie 8% din tumorile maligne, dar rolul ecografiei în evaluarea acestora este mai puțin stabilit în comparație cu diagnosticul tumorilor renale de parenchim.
Majoritatea tumorilor sinusului renal implică pelvisul renal sau ureterul proximal și calice; toate sunt carcinoame tranziționale.
Fig. 161. Tumoare de ureter lombar.
Ecografic, apare o tumoare de sinus, solidă, cu ecogenitate egală sau mai mare ca a cortexului renal, deși uneori poate fi hipoecogenă (fig. 161). Dacă masa tumorală produce distensia sistemului colector, atunci marginile tumorii se pot proiecta în pelvisul dilatat (fig. 162).
Fig. 162. Tumoare bazinetală.
Însă, aceleași caracteristici pot apare și în malakoplakie, deși, în această situație, anomaliile pielo-caliceale au o formă mai puțin lobulată și un aspect mai mult plat.
Se descrie o formă neobișnuită de limfom al sinusului renal, cu infiltrarea difuză a pereților pelvisului renal și a ureterului proximal, producând un perete gros, hipoecogen, cu lumen centrat ecogenic, ce obstruează calicele sau pelvisul renal. Acest aspect este rar, dar, când există, este patognomonic. Ocazional, se pot diferenția cu dificultate carcinomul tranzițional și cel cu celule scuoamoase, ale pelvisului sau calicelor, de boala calculoasă. Poate avea loc formarea de perle de keratină în cadrul carcinomului cu celule scuoamoase, în particular, care pot determina hiperecogenități strălucitoare în sistemul colector, uneori cu con de umbră posterior, mimând calculii.
Caracteristicile morfologice ale tumorilor sinusului renal nu permit diferențierea histologică a acestora. Deoarece majoritatea tumorilor sunt de origine tranzițională sau cu celule scuoamoase, diferențierea nu își are rostul (fig. 163).
Fig. 163. Tumoare tranzițională nevascularizată. Fig. 164. Tumoare de sinus renal.
Tumorile tranziționale mari pot să invadeze întreg parenchimul, pot da invazie tumorală venoasă și metastaze la distanță precum și metastaze ganglionare, astfel că diferențierea de carcinomul renal Grawitz este imposibilă. Sensibilitatea ecografiei în decelarea tumorilor de sinus renal (fig. 164) a fost mult timp discutată.
Studii comparative cu urografia intravenoasă în decelarea tumorilor sistemului colector au evidențiat prioritatea investigației urografice în diagnosticul de certitudine (ecografia are o sensibilitate de 37%; urografia, de 82% și 12% suspiciuni). Ecografia nu este investigația de primă intenție în evaluarea pacienților cu suspiciune de tumoare renală de sinus renal.
Rolul ecografiei în investigarea hematuriei este complex. Există dovezi multiple că ecografia nu are sensibilitate pentru decelarea tumorilor tractului urotelial superior, dar, pentru că acestea constituie doar 7% din tumorile renale și acuratețea ecografiei în decelarea tumorilor renale Grawitz și a celor vezicale este echivalentă sau întrece pe cea a urografiei, mulți autori recomandă ecografia ca primă investigație în hematurie. Dacă ecografia și cistoscopia sunt negative, iar hematuria persistă și/sau citologia urinei este anormală, se indică urografia.
Examenul ecografic Doppler al tumorilor renale
Importanța examenului Doppler în diagnosticul maselor renale este mult discutată în prezent. Odată cu evoluția tehnică a aparatelor ce utilizează ultrasunetele pentru investigație, s-a sugerat că dacă există neovascularizație tumorală (angiogeneză indusă de tumoare), aceasta permite diferențierea tumorilor benigne de cele maligne. Angiogeneza: noile capilare se dezvoltă din mici venule și alte capilare sub influența factorilor tumorali angiogenezici. Acest proces începe când tumoarea are dimensiuni de 1-2 mm, peste care tumorile nu pot crește neavând aprovizionare cu sânge. Decelarea unei astfel de neovascularizații, la aceste dimensiuni, dacă este posibilă, va deveni un important criteriu de diferențiere a benignului de malign.
În neovascularizația tumorală, vasele sunt mari, pereții subțiri, cu șunturi arterio-venoase directe. Fluxul sanguin în tumoare va avea velocitate mare și impedanță periferică scăzută. Semnele clasice Doppler de neovascularizație la marginea tumorii sunt velocitatea mare, măsurând 3 KHz sau mai mult și impedanța scăzută (IR scăzut sub 0,6). Unii autori au concluzionat, astfel, că sensibilitatea metodei este de 70%, iar specificitatea de 90%. Diferențierea tumorilor maligne s-a făcut cu pielonefrita focală, cu hematoamele sau coloane Bertin și nu față de adenoame, angiomiolipoame sau alte tumori benigne. Corelația dintre semnele Doppler anormale cu hipervascularizația și caracteristicile angiografice este, însă, mai potrivită. Recent, se determină flux scăzut în tumorile hipovascularizate. În tumorile mari, extrem de vascularizate, schimbarea fluxului poate fi decelată în artera renală, cu velocitate crescută și impedanță scăzută. Dacă invazia venoasă produce compromiterea venei renale sau ocluzia, fluxul în artera renală are un aspect caracteristic de venă renală trombozată, adică absența fluxului diastolic sau inversarea fluxului în diastola timpurie. Pe imaginea fluxului color, poate fi identificat în interiorul venei renale defectul de umplere. Dacă trombusul intraluminal este determinat direct de invazia hipervasculară tumorală, atunci examenul Doppler color poate identifica neovascularizația în masa intraluminală.
În tumorile care prezintă lipsa vascularizației, fie benigne sau maligne, nu se găsesc caracteristici discriminatorii decelabile prin studii Doppler color sau spectral. Nu există elemente caracteristice pentru diferențierea malignului de benign, dovadă fiind intensa vascularizație a angiomiolipomului și avascularizația tipică din carcinomul tubulo-papilar sau o minoritate din carcinoamele cu celule clare, care sunt avasculare.
Examinarea Doppler este indicată și după completarea unui examen CT inițial pentru precizarea extensiei venoase a cancerului sau după proceduri chirurgicale conservatoare, în scopul de a găsi complicația vasculară post-operatorie.
Caracterul vascular al unei mase renale solide poate fi demonstrat cu studiul Doppler cu o sensibilitate comparabilă cu angiografia (fig. 165).
a) b)
c)
Fig. 165. Tumoare: a) hipovascularizată; b) avasculară; c) hipervascularizată.
În cancerul tipic hipervascular, înregistrările Doppler pulsat arată semnale arteriale cu modulație sistolo-diastolică și/sau semnale de tip venos, uneori semnale de șunt arterio-venos cu circulație rapidă. În caz de tumoare chistică sau masiv necrozată, Doppler-ul poate repera semnale de flux în perete sau în cloazonările (cloison = perete subțire, membrană) intratumorale, dar rămâne mai puțin sensibil decât celelalte metode, CT sau IRM cu substanță de contrast, în cazuri de neovascularizație discretă. Sensibilitatea și specificitatea investigației tumorii sunt îmbunătățite de “Doppler power” – Doppler-energie – și de utilizarea substanței de contrast. Doppler-ul “power” sau D-energie este de concepție relativ veche, dar introducerea în practică este recentă, la aparatele de rezoluție înaltă. Primul filtru recunoaște un semnal Doppler pe ecou, dar apoi codarea semnalului nu se face prin analiza specifică a diferitelor frecvențe care compun semnalul Doppler, ci integrând totalitatea amplitudinilor semnalului, aria de sub învelișul semnalului. Semnalul rezultat are o intensitate mai crescută ca semnalul Doppler frecvențial, dar noțiunea de hemodinamică este practic pierdută. Intensitatea semnalului este teoretic proporțională cu puterea ecoului și energia retrodifuzată; acest mod se pretează la o imagistică bidimensională a celulelor sanguine în mișcare și este legat de hematocrit. În practică, formarea semnalului este mai complexă, cu variații legate de modificările locale de concentrație a hematiilor sau de aranjarea lor în fișicuri, în special în ariile turbulente (zone post-stenotice, jeturi intraanevrismale).
Avantajele oferite de studiile Doppler-energie sunt: absența totală a aliasing-ului (codajul sub curbă este identic în caz de replierea spectrului); slaba dependență vis-à-vis de unghiul incident (codajul amplitudinii are loc chiar în caz de pseudo-lărgire a spectrului); sensibilitatea mai mare la flux, care apare mai mare la unghiuri crescute, dar care rămâne încă limitat în profunzime; rezoluția spațială bună, analogă sau superioară celei a modului ecografic bidimensional. Aceste avantaje permit să se obțină o vizualizare excelentă, continuă, favorizată de un mare grad de persistență a arborizației vasculare, care face ca Doppler-ul energie să fie o metodă de explorare morfologică a vaselor mari (stenoze, curburi, plicaturi), a microvascularizației parenchimelor – tiroidă, rinichi, ficat – sau a vascularizației tumorale.
Dezavantajele metodei: absența codajului de sens al fluxului și pierderea hemodinamicii intravasculare; mare sensibilitate la artefactele de mișcare (respiratorie, bătăi cardiace sau aortice, gaz etc.).
Indicații ale Doppler-ului energie:
1. studiul microvascularizației:
a) studiul perfuziei cortexului renal (și pentru rinichiul transplantat);
b) decelarea hipervascularizației de tip inflamator la nivelul părților moi periferice (artrite, hiperplazii sinoviale), a aparatului digestiv (apendicite, colecistite), noduli de endometrioză;
c) studiul vascularizației scrotale în torsiunile acute și subacute ale testiculului și în patologia infecțioasă;
d) analiza fluxului intratumoral, cu aprecierea vascularizației;
2. studiul lumenului vascular de dimensiuni mari: carotide, urmărirea stenturilor (grefe) vasculare sau a transplantului renal pentru complicații vasculare.
Substanțele de contrast în examenele Doppler. Agenții de contrast în ecografie sunt clasificați după capacitatea lor de a trece bariera alveolo-capilară pulmonară și durata de viață. Contradicția importantă la care cercetătorii au fost nevoiți să răspundă a fost: pentru a trece bariera alveolo-capilară pulmonară, diametrul bulelor trebuie să fie mai mic de 10 m, dar atunci viața lor este prea scurtă pentru a ajunge în inima stângă. Durata de viață a microbulelor a fost analizată, stabilizându-le prin mijlocirea derivaților de albumină umană (Albunex®), de galactină (Echovist® și Levovist®), de polimeri sau de lipozomi (Aerosomi™ MRX 115). Utilizarea de gaz puțin solubil în plasmă, de exemplu perfluorocarbonați, a permis ameliorarea eficacității agenților de contrast (Echogen®, FSO 69, MRX 115, Aerosomes™).
Agenții de contrast (care sunt în permanentă dezvoltare pentru imagistica funcțiilor metabolice, urmărirea substanțelor active etc.) apar utili în toate circumstanțele în care intensitatea semnalului Doppler este insuficientă, ca în vasele profunde, cu diametru mic, sau în caz de flux lent și unde unghiul între vas și fasciculul ultrasonic este apropiat de 90o. Imagistica în armonie permite decelarea doar a semnalului provenit de la fluxul circulant (care conține microbule). În funcție de talie, microbulele unor agenți de contrast supuși unei unde ultrasonice de 3,5 MHz intră în rezonanță și reflectează o undă a cărei secundă de armonie la 7 MHz este de intensitate puțin diferită de frecvența fundamentală. Dezvoltarea imagisticii în armonie a fost inițiată de Burns. Frecvența recepționării este dublă față de frecvența de emisie și nu decelează decât semnalul provenind de la microbule, pentru că țesuturile solide nu intră în rezonanță. În curând, se vor utiliza agenții de contrast specifici prin legarea de antigene particulare, atașând anticorpi specifici, ca în imagistica nucleară, astfel ca produsul să se concentreze la nivelul tumorii, trombusului sau să-i incorporeze microsfere, lipozomi, agenți farmaceutici (droguri citolitice sau anticoagulanți), permițând chiar și dozarea locală, cu reducerea efectelor adverse.
Imagistica tridimensională (3D) color a fluxurilor vasculare este la primii săi pași, dar s-au realizat importante progrese.
Achiziția tridimensională se face după un reperaj în spațiu (senzor câmp magnetic) al mișcărilor sondei sau grație sondelor electronice cuplate la o deplasare laterală mecanică, permițând baleiaj automat în spațiu. În viitor, probabil, se vor introduce sonde 3D complexe electronice. Vizualizarea fluxului necesită mod Doppler sau velocimetric. Doppler energie (putere) pare că este cel mai adecvat pentru marea sa sensibilitate, fără a fi dependent de unghi și cu nivel scăzut al zgomotului.
Examenul ecografic Doppler al venelor renale și al VCI joacă un rol determinant în diagnosticul de extensie venoasă a cancerului renal (fig. 166 și 167).
Fig. 166. Vena renală și vena cavă libere. Fig. 167. Trombus în vena cavă.
De asemenea este indicat după explorarea CT. Codajul color facilitează localizarea exactă a extremității mugurelui tumoral în VCI, grație fluxului circulant caracteristic în lumenul încă permeabil al venei. Prezența unei neovascularizații în trombusul neoplazic este vizibilă uneori la Doppler color.
Sensibilitatea Doppler color este excelentă, dacă explorarea este corectă, în unele situații devenind, însă, insuficientă (pacienți pletorici, meteorism abdominal, tumoare foarte mare).
Invazia incipientă în vena lobară la nivelul sinusului renal constituie limita ecografiei Doppler, care este comună tuturor metodelor imagistice, dar cu puțină importanță în atitudinea terapeutică și prognostic.
Înapoi la cuprins
16.2. Aspecte de rezonanță magnetică nucleară
Cancerul renal are caracteristici diferite în funcție de gradul vascularizației, prezența sau absența hemoragiei, necrozei, calcificărilor și prezența particulelor de fier în celulele tumorale.
În absența hemoragiei sau necrozei, cancerul renal este izointens cu parenchimul în T1 și T2. Tumorile mici sunt mai evidente în T1.
Dacă sunt prezente hemoragii și necroze, semnalul este heterogen în T1 și T2 (fig. 168). Injectarea substanței de contrast nu modifică aspectul, dar este indicată a se utiliza și pentru depistarea tumorilor mici. Hemoragia din tumoare duce la depunerea fierului în rinichi, ceea ce scade intensitatea semnalului în T1 și T2, dar efectul nu este specific în cancer și apare în orice hemoragie.
a) b)
Fig. 168. Hemoragie intratumorală (secțiune transversală): a) T1; b) T2.
Diagnosticul diferențial al unei leziuni hipointense în T1 și T2 include: fibrom, chist calcificat și alte leziuni calcificate. Leziunile calcificate nu se vizualizează în RM.
Tumorile sub 3 cm sunt detectate cu o acuratețe de 60 la 64% pe secvențe fără contrast, în timp ce cele mari, peste 3 cm, sunt vizualizate 100%.
Pentru că este o tumoare care tinde să fie mai curând hipervascularizată, imaginile precoce GE cu respirația suspendată după injectarea de gadolinium, arată zone mai hipointense. După câteva minute, aceste zone pot să-și scadă intensitatea sau nu. Tumorile avasculare pot să determine, dimpotrivă, creșterea intensității. Variabilitatea spectrelor este foarte mare, mai ales pentru tumori mici sub 3 cm (47%-93%). Imaginile T1 post-contrast cu supresia grăsimii s-au dovedit mai sensibile la vizualizarea maselor renale mici decât cele GE; vizualizarea se îmbunătățește și în T1 SE după contrast.
După injectarea substanței de contrast, diferențierea leziunilor solide de cele chistice este mai bună, iar leziunile hemoragice au semnal crescut.
Față de CT, IRM se pare că este mai sensibil în caracterizarea maselor tumorale. După autorii americani, CT rămâne prima investigație în depistarea cancerului renal, iar IRM are un rol complementar în evaluarea acestuia, dacă, bineînțeles, CT nu are contraindicații; atunci IRM rămâne de discutat în ce context și algoritm se va alege.
Stadializarea cancerului renal urmărește calsificarea Robson sau TNM.
Stadiul I indică tumoarea care nu depășește capsula renală. Pe imaginile IRM, această leziune are o margine intactă a parenchimului renal, sau, dacă este localizată periferic, are o margine netedă (fig. 169).
Fig. 169. Cancer renal stadiul 1.
Tumoarea este în stadiul II când prezintă o extensie prin capsula renală, dar leziunea este în interiorul fasciei perirenale. IRM stabilește neregularitatea marginii între tumoare și grăsimea perinefretică sau invazia grăsimii și a glandei suprarenale (fig. 170). Leziunile periferice care proemină și împing capsula renală sunt greu de stadializat. Capsula renală nu este vizibilă pe imagini RM și invazia microcapsulară a leziunii după criterii IRM nu poate fi decelată. Aceste leziuni sunt clasificate ca stadiul II. Evaluarea extensiei tumorale în grăsimea perinefretică este mai bine decelată cu secvențe T1. Limita perirenală de țesut neted (ca o linie de semnal slab spre intermediar) sau îngroșarea fasciei perirenale nu este considerată ca o caracteristică definitivă a invazei tumorale și poate să reprezinte modificări perirenale secundare, inflamatorii.
Invazia glandei suprarenale poate fi sugerată când glanda suprarenală controlaterală este mărită și are semnal crescut sau heterogen pe T2.
Stadiul III este subclasificat în trei categorii: stadiul IIIa indică invazia venei renale și/sau a venei cave inferioare, stadiul IIIb implică extensia la nodulii limfatici, iar stadiul IIIc indică extindere venoasă și invazia nodulilor limfatici locali (fig. 171).
a) b)
c) d)
Fig. 171. Cancer renal stadiul III: a) IIIa, pierderea semnalului în vena renală stangă; b) IIIa, trombus în vena cavă inferioară; c) IIIb cu adenopatie paraaortică și în hil; d) IIIc.
Cea mai frecventă indicație pentru IRM în evaluarea cancerului renal este evaluarea trombilor intravasculari (fig. 172).
a) b)
Fig. 172. Trombus în vena cavă: a) secțiune transversală; b) secțiune frontală
IRM este capabil să demonstreze prezența și extinderea trombilor, după statistici recente ale mai multor autori, se pare cu o acuratețe de 100%, comparativ cu CT, 88% și 75% pentru ecografie. Acuratețea stabilită în determinarea trombilor în vena renală este de 88%. Aceștia sunt, de obicei, izointenși cu tumoarea primară. Trombusul sanguin poate, uneori, simula trombul tumoral pe imagini SE. Trombusul tumoral este diferențiat, uneori, în imagini GE prin semnal crescut, iar cei hematici sunt cu semnal scăzut, datorită conținutului în hemosiderină. Dar există și trombi tumorali cu hemoragie, ceea ce împiedică total diferențierea.
Nodulii limfatici au semnal intermediar pe T1 și semnal crescut pe T2. Metastaza ganglionară se bazează pe decelarea unei dimensiuni crescute a ganglionului, cu diametrul 10 mm și peste (pe secțiunea transversală) (fig. 173). 60% dintre nodulii limfatici între 1-2,2 cm s-au dovedit hiperplazici sau inflamatori într-un cancer renal.
Mărirea dimensiunilor ganglionilor și modificările acestora după și înainte de utilizarea susbtanței de contrast nu sunt elemente de bază pentru a diferenția IRM ganglionii inflamatori de cei metastazici. Puncția cu ac fin poate fi utilă pentru diagnostic și stadializare.
a) b)
c)
Fig. 173. Noduli limfatici (adenopatie paraaortică): a) secțiune frontală; b) secțiune transversală; c) secțiune frontală GE.
Stadiul IV de boală implică invazia în organele adiacente (IVa) sau metastaze la distanță (IVb). Evaluarea extensiei tumorale în structurile adiacente este cel mai ușor de făcut cu imagini T2, pentru că tumoarea renală are semnal mai crescut față de ficatul normal, pancreas sau mușchi.
Invazia directă a ficatului poate fi considerată când linia de demarcație cu tumoarea este prost vizualizată și neregulată. Artefactele de mișcare pot să degradeze imaginea și precizia diagnosticului.
Evaluarea extensiei în mușchi și splină se face la fel, doar că pentru splină se urmărește și T1 și T2, pentru că semnalul tumorii și splinei trebuie să fie la fel.
Acuratețea diagnosticului de stadializare prin IRM după statistici recente se pare că este aceeași cu CT pentru stadiile I și II și mai mare în stadiile III și IV pentru IRM, care este superior (80-94%).
Metastazele renale. O mare varietate de cancere primitive metastazează în rinichi, de exemplu: cancerul de sân, stomac, colon, plămân; limfomul; melanomul; leucemia. Metastazele sunt mici, mute clinic și descoperite necropsic. Metastazele renale, unice sau multiple, nu se deosebesc de cancerul renal primitiv pe imaginile IRM.
Tumori de căi excretorii
Cancerul sistemului pielo-caliceal (urotelial) este mai puțin frecvent decât cel al parenchimului și apare mult mai frecvent la nivelul pelvisului și al ureterului proximal decât în vezica urinară (fig. 174).
a) b)
c)
Fig. 174. Cancer de bazinet: a) secțiune sagitală; b) secțiune transversală;
c) urografie IRM.
Carcinoamele tranziționale care apar în calice pot produce, ocazional, defecte de semnal în T1, vizibile ca mase cu semnal intermediar înconjurate de urină adicentă cu semnal scăzut. Masele polipoide sunt mai frecvente decât plaje de țesut. Extensia tumorii în grăsimea perirenală se vizualizează cu imagini T1.
Datorită artefactelor de mișcare, nu se recomandă IRM pentru screeningul tumorii.
Pentru diagnosticul acestor tumori, se folosesc în ordine și după caz: urografia, pielografia retrogradă și ureteroscopia.
Carcinomul renal chistic
Carcinomul renal prezintă și în imagistica IRM multe probleme de diagnostic diferențial, iar caracterul malign poate fi precizat în particular după studiul cu substanță de contrast.
Secvențele T1 rapide arată, în cazul chisturilor complicate, tumoare solidă încapsulată, cu margini subțiri hipointense, septată, care prezintă hemoragie hiperintensă centrală, ceea ce poate să modifice diagnosticul de chist deja stabilit prin alte mijloace imagistice (ecografia, urografia, CT). Administrarea de substanță de contrast duce la întărirea semnalului capsulei și septurilor și, deci, la confirmarea ariilor tumorale solide.
Comparativ, secvențele IRM diferite (secvențe SE cu sau fără supresia grăsimii, cu sau fără contrast) în examenul tumorilor renale arată că cele cu supresia grăsimii după contrast oferă avantaje în caracterizarea leziunilor. În comparație cu CT, are aceeași valoare în demonstrarea și caracterizarea leziunilor, este mai bun în stadializarea cancerului renal și mult mai bun în demonstrarea trombilor renali tumorali.
Infiltrarea perinefretică, infiltrarea venoasă, limfadenopatia metastazică și metastazele la distanță se evaluează corect prin toate metodele.
Carcinoamele renale mici în stadiul T1 se diferențiază cu secvențe GE (tehnica secțiunilor multiple).
Comparativ cu CT, cele două tehnici au rezultate comparabile după unii autori. Stadiul T este bine evaluat cu IRM cu contrast în 84% și 78% în studiul CT cu contrast, la fel și stadiul N. Imaginile IRM au avantaje în diagnosticul infiltrării perirenale și în excluderea infiltrării sub fascia Gerota.
Oncocitomul
Imaginile rapide pre-contrast arată în oncocitom o intensitate omogenă a semnalului izointens cu parenchimul renal. Uneori, are focare frecvente cu semnal intens la periferie, reprezentând vase dilatate (fig. 175).
a) b)
Fig. 175. Oncocitom renal drept: a) T1; b) T2.
După contrast, la 80 de secunde oncocitomul apare omogen, iar semnalul este izointens cu cortexul renal, după care tumoarea își scade intensitatea semnalului. Cicatricea centrală cunoscută ca specifică oncocitomului apare hipointensă central în imagini pre-contrast, secvențe SE T1 ponderate. Semnalul dat de tumoare este mai intens decât cel al parenchimului renal și are o cicatrice centrală hipointensă.
După contrast cu supresia grăsimii, secvențe SE, T1 ponderate arată tumoarea cu contrast mare, iar cicatricea centrală rămâne întunecată.
Angiomiolipomul
Imaginile rapide pre-contrast și T1 ponderate în secvențe SE prezintă aspectul angiomiolipomului neomogen și hiperintens față de parenchimul renal. Intensitatea semnalului persistă pe imaginile cu supresia apei, dar nu și pe cele cu supresia grăsimii.
Acest aspect indică prezența fracției grăsoase a leziunii și este caracteristic pentru angiomiolipoame (fig. 176).
a) b)
c) d)
Fig. 176. Angiomiolipom: a) formațiuni hiperintense (secvență T2 cu supresia grăsimii); b) formațiuni hiperintense și hipointense (secvența T1); c) formațiune hiperintensă T2; d) (T2) fără supresia grăsimii.
Dacă se utilizează secvențe GE, angiomiolipomul prezintă o intensitate a semnalului omogenă, care este foarte aproape de cea a cortexului renal.
În studiul cu contrast, pe imagini rapide, o tumoare arată un contrast omogen la 80 de secunde (izointens cu cortexul), urmează o scădere a intensității semnalului, care apare ca arii hipointense, prost delimitate de cortexul hiperintens.
Diagnosticul diferențial al leziunilor renale
Carcinomul renal versus chisturi simple: după contrast, carcinoamele renale au semnal crescut ca intensitate și se disting de chisturile simple fără semnal.
Carcinomul renal versus chisturi complicate: chisturile complicate și carcinoamele renale necrotice apar la fel pe imagini IRM convenționale. Diferențierea este vizibilă doar după contrast, pe baza comportamentului diferit al contrastului: chistul fără întărirea contrastului, carcinomul cu întărirea contrastului distinctă.
Carcinomul renal versus oncocitom și angiomiolipom: în timp ce carcinomul are trei aspecte diferite de întărire a contrastului (în special periferic, neomogen sau omogen), amândouă – oncocitomul și angiomiolipomul – sunt distincte prin întărirea intensă și omogenă a contrastului pe toată aria.
Imaginile multiplanare în evaluarea rinichiului (frontale, sagitale, transversale și oblice) oferă posibilitatea diferențierii corecte a cortexului renal de medulara renală (fig. 177).
a) b)
c)
Fig. 177. IRM prin rinichi: a) secțiune frontală; b) secțiune sagitală; c) secțiune transversală).
Datorită grăsimii perirenale, rinichii sunt foarte bine delimitați pe imaginea în T1 (grăsimea are intensitatea semnalului foarte mare). Capsula fibroasă a rinichiului nu poate fi vizualizată ca structură distinctă. Cortexul renal are viteze de relaxare T1 și T2 mai scurte decât medulara, ceea ce permite diferențierea acestor structuri, mai ales în T1. Pierderea diferențierii cortico-medulare este un indicator nespecific al statusului patologic renal (care ține și de starea de hidratare). Grăsimea intrasinusală are semnal de intensitate crescută, iar vasele au structură de hiposemnal (lipsa de semnal a sângelui circulant).
Artefactele de mișcare și incapacitatea de a evidenția calculii sunt într-adevăr importante, dar în comparație cu informațiile pe care le oferă nu sunt esențiale. Tehnica IRM nu este iradiantă pentru pacient. Aspectul căilor excretorii este pus în evidență și prin programe speciale, care vizualizează doar lichidul, dând aspectul de urografie fără substanță de contrast, dar nu precizează elementele de obstacol. Urografia i.v. rămâne principala metodă de investigație care poate pune în evidență tumorile de căi excretorii.
Tumorile solide renale dau semnal neomogen, de intensitate variabilă și depind de secvența de puls folosită și de compoziția tumorii (hemoragie sau necroză tumorală, țesut tumoral). Timpul de relaxare T1 este mai lung pentru tumori în comparație cu cel al țesutului renal normal, valorile timpilor de relaxare T2 sunt similare sau mai mari decât ale rinichiului normal. Variațiile de intensitate a semnalelor în carcinomul renal celular sunt de la semnal hiperintens la semnal hipointens față de parenchimul renal adiacent (prezența de zone cu semnal hiperintens dovedește existența hemoragiilor intratumorale). Apar și rezultate contradictorii la tumorile cu dimensiuni mai mari de 1 cm, de aceea se perfectează încă tehnicile, cu alegerea celor tridimensionale, care dau diagnostic corect al tumorilor mici.
Examenul IRM poate depista extensia perirenală a tumorii, în vena renală sau vena cavă inferioară și, de asemenea, metastaze la distanță. Se evidențiază ganglionii limfatici măriți, ce se diferențiază ușor de vasele sanguine adiacente. Extensia tumorii la organele vecine se vizualizează în diferite planuri prin interfața dintre tumora renală și structurile vecine. Imaginile sagitale și frontale dau o bună definiție a polilor renali, greu realizată pe secțiune transversală.
IRM rămâne, după părerea multor cercetători, metodă de diagnostic nu atât a tumorii, dar în special a stadializării carcinomului renal.
Tumorile renale au fost subiect de discuție permanent pentru imagistică, mai ales că în ultimul timp se discută și tentativele de caracterizare tisulară.
Studii recente ce au avut ca material de evaluat carcinomul cu celule clare care conțin lipide intracitoplasmatice au folosit secvențe IRM în opoziție de fază pentru a le recunoaște, așa cum se face în mod curent pentru studiul adenomului suprarenal. S-a observat o pierdere a semnalului, semnificativ superioară în opoziție de fază, a carcinomului cu celule clare în raport cu alte carcinoame. Consecințele clinice sunt de evaluat, pentru că numărul cazurilor studiate a fost foarte mic.
Evidențierea unei pseudocapsule în jurul masei renale orientează spre diagnosticul de carcinom. Pentru evidențierea ei, pentru că este foarte fină, o sensibilitate mai mare o are detecția T2, mai ales când tumoarea este hipovasculară sau intramedulară, pentru care CT este mai puțin performant (fig. 178).
Fig. 178. Pseudocapsulă – carcinom renal.
În fine, pentru precizarea raporturilor tumorii cu suprafața rinichiului, sistemul colector, hilul și vasele, sistemul 3D este cel ce prezintă interes, pentru că permite o astfel de analiză.
Înapoi la cuprins
CAPITOLUL XVII
RECOMANDĂRI PENTRU REZULTATUL FINAL
AL CANCERULUI RENAL
DESCRIERE MACROSCOPICĂ :
1. Numărul de containere în care este adus eșantionul.
2. Condițiile în care este primit eșantionul: în stare proaspătă, fixat în formol, intact, incizat de chirurg sau patologist.
3. Identificare: numele pacientului, numărul din registrul de operații (sau foaia de observație), lateralitatea, numele organului.
4. Structurile atașate de rinichi: ureter, glandă suprarenală, grăsime perirenală, ganglioni limfatici hilari/vase de sânge, alte organe sau părți de organe.
5. Dimensiunile întregului eșantion.
6. Descrierea tumorii:
a) localizarea în interiorul rinichiului
b) mărimea tumorii, forma, consistența, culoarea, necroză, chisturi, cicatrici, hemoragii
c) corticală și medulară
d) prezervarea (păstrarea) conturului renal exterior
e) vecinătatea celei mai apropiate margini
f) relația cu grăsimea perinefretică/fascia Gerota
g) relația cu/distanțe de pelvis / ureter dacă este posibil
h) tumori satelite, dacă sunt prezent
i) invazia macroscopică a: venei renale/venei cave; ganglionii limfatici regionali; organele adiacente; glanda suprarenală; pelvisul renal; ureterul.
7. Alte leziuni renale și ureterale.
8.Țesut prelevat pentru investigații speciale (ex. flowcitometrie).
INFORMAȚII DIAGNOSTICE.
1. Topografie : rinichi drept sau stâng
2. Tehnica operatorie indicată de chirurg (ex. nefrectomie radicală sau parțială)
3. Tipul histologic: Clasificarea OMS a carcinoamelor renale
carcinom cu celule renale
carcinom tranzițional
carcinom scuamos
tumoare Wilms/precursori/subtipuri histologice
nefrom mezoblastic congenital
sarcom cu celule clare
angiomiolipom
tumoare rabdoidă malignă
carcinom cu tubi colectori
tumoare renomedulară intesrtițială
tumoare juxtaglomerulară
tumori de țesuturi moi
metastaze.
4. Gradul histologic: se va utiliza gradul Furmann.
5. Invazia pelvisului, ureterului, venelor hilare, venelor intrarenale, glandei suprarenale, grăsimii perirenale.
6. Metastaze la nivelul ganglionilor limfatici: se indică numărul ganglionilor invadați și numărul total al ganglionilor prelevați.
7. Starea histologică a pelvisului renal/ureterului (displazie/neoplazie urotelială; metaplazie scuamoasă/displazie, neoplasm papilar microscopic.
8. Acuratețea exciziei locale (evaluarea vaselor hilare, a ureterului și a suprafeței externe a rinichiului (preferabil marcate cu tuș de China) care delimitează tumora.
9. Alte boli renale semnificative.
ASPECTE OPȚIONALE:
1. Stadiul: TNM, AJCC/UICC
2. Rezultatele investigațiilor suplimentare (ex. flowcitometria)
3. Starea ganglionilor trimiși separata de către chirurg
4. Prezența și tipul infiltratului inflamator
5. Existența unor focare tumorale microscopice multifocale.
EVALUAREA MACROSCOPICĂ A TUMORII PRINCIPALE
ORIGINEA : R. DREPT… POL SUPERIOR… POL INFERIOR…
R. STÂNG… MEDULARE…. MULTICENTRICITATE
EXTENSIA : PELVISUL RENAL… VENA RENALĂ… DIFUZ…
DIMENSIUNI :….. cmX …. cmX…. cm
LOCALIZARE ÎN RINICHI : DA….. NU….
EXTENSIA ÎN GRĂSIMEA PERIRENALĂ : DA… NU…
HISTOLOGIC :
CARCINOM CU CELULE RENAL…
CARCINOM TRANZIȚIONAL…
CARCINOM TRANZIȚUIONAL CU METAPLAZIE GLANDULARĂ…
CARCINOM TRANZIȚIONAL CU METAPLAZIE SCUAMOASĂ…
CARCINOM SCUAMOS…
TUMOARE DE ȚESUTURI MOI…
ONCOCITOM…
ANGIOMIOLIPOM…
PRECURSORI TUM. WILMS
TUMORA WILMS
NEFROM CONGENITAL MEZOBLASTIC
TUMOARE MALIGNĂ RABDOIDĂ
CARCINOM DE TUBI COLECTORI
SARCOM CU CELULE CLARE
TUMOARE INTERSTIȚIALĂ
TUMOARE JUXTAGLOMERULARĂ…. METASTAZE….
ALTE TIPURI TUMORALE
INFORMAȚII HISTOLOGICE ÎN CAZUL CARCINOMULUI CU CELULE RENALE
SUBTIPUL…. GRAD (1-4)
INVAZIA GRĂSIMII PERIRENALE DA… NU…
INVAZIA VENEI RENALE DA… NU…
MARGINI TUMORALE FĂRĂ INVAZIE DA… NU…
INFORMAȚII HISTOLOGICE ÎN CAZUL CARCINOMULUI TRANZIȚIONAL DIN PELVIS
GRAD 1… GRAD 2… GRAD 3… SARCOMATOID… PAPILAR…
APLATIZAT (CIS)
INVAZIE SUBUROTELIALĂ… INVAZIE LIMFATICĂ…
INVAZIA VASELOR SANGUINE…
ÎMPINGEREA MARGINILOR… INFILTRAREA MARGINILOR…
MARGINI CHIRURGICALE POZITIVE DA… NU…
INFORMAȚII HISTOLOGICE ÎN TUMORA WILMS :
BLASTEM… EPITELIU… STROMĂ %…
EPITELIU HETEROLOG… DA… NU… SESPECIFICĂ TIPUL
DIFERENȚIERE STROMALĂ… ȚESUT ADIPOS… CARTILAJ… OS… MUȘCHI SCHELETIC…
OSTEOID… CELULE GANGLIONARE MATURE…
NEUROGLIE…
FIGURI MITOTICE MULTIPOLARE… PREZENTE… ABSENTE…
ANAPLAZIE NUCLEARĂ… FOCALĂ… DIFUZĂ…
COMPONENTE DE CARCINOM CU CELULE RENALE… PREZENTE… ABSENTE…
GLANDA SUPRARENALĂ
NEIDENTIFICATĂ… NEREMARCABILĂ..
EXTENSIE TUMOARE DIRECTĂ… METASTAZE…
ALTELE…
INVESTIGAȚII SPECIALE
FLOWCITOMETRIE DA… NU…
ALTELE (SE SPECIFICĂ) DA… NU…
SE APLICĂ TUTUROR TUMORILOR
MARGINI CHIRURGICALE : URETER… VENA RENALĂ… ȚESUTURI MOI… PARENCHIM RENAL…
METASTAZE GANGLIONARE
Înapoi la cuprins
BIBLIOGRAFIE
Re Gian G., Hazen – Martin Debra J.,Donald A.Sens, Julian Garvin. Nephrroblastoma (Wilms Tumors): A model system of aberrant renal development. Seminars in Diagnostic Pathology vol.11 pag.126-135;1994
Murphy William M., J.Bruce Beckwith, George M.Farrow. Tumors of the Kidney, Bladder and related urinary structures. Third series Fascile 11 pag, 30-75.1994.
Paul F.T: Congenital adenosarcoma of the Kidney. Trans Pathol. Soc. (London) vol.37 pag.292, 1886.
Bareliuc Lucia, Neagu Natalia. Embriologie umana. Ed Medicala pag. 175-184. 1977
Sykes D. The morphology of renal lobulations and calyces and their relationships to partial nephrectomy. Br. J. Surg. vol.51 pag.294,1964.
Inke G. The protolobar structure of the Kidney. Its biologic and clinical significance. New York:Alan R.Liss.pag 22-27.1988.
Diculescu I., OnicescuD, Ramniceanu C. Histologie. Ed. Didactica si Pedagogica. Bucuresti. pag. 224-244.1971
Van Heyningen Veronica and Hastie Nicholas D.Wilms Tumor: reconciling genetics and biology.Elservier Science Publishers Ltd.vol. 8, pag.16-21, 1992.
Tisher CC, Madsen K.M. Anatomy of the Kidney. In: Brenner B.M., Rector F.C.Jr., of the Kidney 3rd ed.Philadelphia.W.B.Saunders pag3-60,1986.
Kriz W. Structural organization of the renal medulla: comparative and functional aspects Am.J.Phisiol.vol.3, pag.241,1981.
Olivier J. Nephrons and Kidneys: A quantitative study of development Renal Arhitectonics. New York: Hoeber .pag.120-133,1968.
Patter E.L. Normal and abnormal Development of the Kidney. Chicago:Year Book Medical Publisher. pag. 81-123,1972.
Hodson J. The lobar structure of the Kidney Br. J. Urol. vol.44, pag.246-260, 1972
Janison R.L., Kriz W. Urinary concentrating mechanism: Structure and Function. New York: Oxford University Press. pag.191-219,1982.
Smith H.W. The Kidney: Structure and Function in Health and Disease, New York: Oxford University Press.pag.133-154,1951.
Jorgensen F., Bentzon M.W. The ultrastructure of the normal human glomerulus: Thickness of the glomerular basement membrane. Lab. Invest. vol.18, pag.42-57,1968.
Shea S.M., Morrison A.B. A stereological study of the glomerular filter in the rat: Morphometry oh the slit diaphragm and basement mambrane. J. Cell. Biol. vol.67, pag. 436-451,1975
Latta H. The glomerular capillary wall. J. Ultrastruct. Res. vol.32, pag.526-532, 1970
Gibson I.W., Dowiniett More IA., Lindop G.B.Immune complex deposition in Bowman`s capsule is associated with parietal podocytes.Journal of Pathology 1734, pag.53-59,1994.
Andrews .P.M., Bates S.B.Filamentous actin bundles in the Kidney.Anat Rec. vol.210, pag.1-11,1984.
Latta H., Maunsbach A.B. The juxtaglomerular apparatus as studied electron microscopically. J. Ultrastruct Res. vol.6, vol.547-556,1962
Latta H., Johnston W.H., Stanley T.M. Sialoglycoproteines and filtration barress in the glomerular capillary wall. J. ultrastruct. Res.vol.51, pag.354-362, 1975
Robbins S.L., Vinay Kumar Basic Pathology W. B. Saunders Comp. Philadelphia, pag. 1575-1601,1987
Taugner R., Burrle C.P., Hackenthal E., Nobiling R.Morphology of the juxtaglomerular apparatus and secretory mechanism. Contrib.nephrol. vol.43, pag.76-80, 1984
Schmidt D, Harms D, Leuschner L. Malignant renal tumors of childhood ; Path. Res. Pract. vol.188, pag.1-15, 1992
Breslow NE., Olshan A., Beckwith JB., Green DM. Epidemiology of Wilms' tumour. Med.Pediatr. Oncol. Vol.2;pag.172-181; 1993
Bunin G.R., Meadows A., Epidemiology and Wilms Tumor: Approaches and Methods Medical and Pediatric Oncology vol. 21 pag. 169 – 171, 1993
Stiller C.A., Parkin D.M.: International variations in the incidence of childrood renal tumors. Br. J. Cancer. vol.62, pag.1026-1030,1990
Nicholson GW. An embryonic tumor of the kidney in a foetus. Y Pathol Bacteriol vol. 34, pag.711-730, 1991
Sabetay C, Zaharia B. Nefroblastomul (tumora Wilms') ; Ed. Didactica si Pedagogica Bucuresti, 1977
Breslow N. et.al. Age distribution of Wilms' tumor; Report from the National Wilms' Tumpur Study in Cancer Res. vol.48, pag. 1653-1657, 1998
Hou T, Holmann RL. Bilateral nephroblastomatosis in a premature infarct. J. Pathol. Bacterial. vol.82, pag.249-255, 1991
Paul E., Wakely Jr., Robert I. Sprague, Michael J.Kornstein. Extrarenal Wilms`Tumor: An analysis of four cases.Hum.Pathol.vol.20, pag.691-695, 1989.
Mount SL, Dickerman JD, Taatjes DJ. Extrarenal Wilms' tumor: an ultrastructural and imunoelectron microscopic case report. Ultrastructural Pathol, vol.20, pag.155-165, 1996
Wakely PE, Spragueri Komstein MY . Extrarenal Wilms' tumor : an analysis of four cases. Hum. Pathol vol.20, pag.691-695, 1989
Pereira F., Carrascal E., Canas C., Florez L. Extrarenal Wilms' toumor of the left ovary : a case report. Journ. Ped.Hemat. Oncol. vol.22 pag.88-89; 2000
Andrews P., Panayotis P., Extrarenal Wilms' tumor . Journ Pediatr. Surg. Vol.27; pag.1182-84;1994
Broecker B.M. , Maurer NBH. Primary extrarenal wilms' tumor in children. Chirurg Pediatrique, vol.2, pag.131, 1990
Babin E.A., Davis J.R., Hatch K.D., Hallum A.V.3 rd . Wilms' tumour of the cervix: a case report and review of the literature . Gyne. Oncol. vol.76(1); pag.107-111, 2002
Zamfir T. , Basca I., Jianu M., Curs de chirurgie – ortopedie pediatrica . Tipografia Universitatii, Bucuresti . pag.153-156; 1991
Popescu V. Dragomir D., Balaban I,Arion C., Balasoiu D., Bleahu D., Masele abdominale la copil – probleme de diagnostic. Pediatria . vol. 2, pag.97-122; 1987
Popescu V., Bleahu D. Probleme legate de tratamentul bolilor maligne la copil. Pediatria. vol. 3; pag.271-288; 1988
Davis L.M., Stallard R., Thomas G.H., Couillin P., Junien C., Nowak N.J., Shows T.B. Two anonymous DNA segments distinguish the Wilms' tumor and aniridia loci. Science vol. 241; pag. 840-842, 1988
Hata J, Fukuzawa R, Takata A, Kikuchi H. Wilms' tumors and malformation complexes. Nippon Rinsho – Jap Journ of Clinical Med., vol.58, pag. 1419-25, 2000
Coppes MJ, Leifers GJ, Paul B, Yeger H, Williams BRG. Homozygous somatic WT1 point mutations in sporadic unilateral Wilms' tumor. Proc. Nat. Acad. SCI USA, vol. 90, pag.1416-1419, 1993
Satelo -Avilla C, Gooch WM. Neoplasms associated with the Beckwith – Wiedemann Syndrom. Perspect. Pediatr. Pathol. vol.3 pag.255-264, 1976
Gow KW., Roberts I.F., Jamieson D.H., Bray H., Magee JF., Murphy JJ. Local staging of Wilms tumours = computerized tomography correlation with histological findings. Journ. Ped. Surg. vol. 35; pag.677-679; 2000
Bishop HC, Tefft M, Evans AE, D'Angio GJ. Survival in bilateral Wilms' tumor: review of 30 National Tumor study cases. J. Pediatr. Surg vol.12, pag.631-638, 1977
Vereanu D. Curs de chirurgie si ortopedie infantila. Ed. Medicala Bucuresti. pag.199-202, 1970
Jones P., Campbell P. Tumors of Infancy and childhood (dupa Sabetay si Zaharia-Nefroblastomul. Ed.Didactica si Pedagogica.Bucuresti 1997)
Mares V. Morfopatologia aparatului urinar. Anatomia patologica editata de I. Moraru, vol.2, pag.459-521, 1980
Beckwith JB: Wilms' tumor and other renal tumors of childhood. In Feingold Med: Pathology of Neoplasia in Children and Adolescents WB. Sounders, Philadelphia pag. 313, 1983
Ashley D. J .B., Evans` histological appearances of tumors. Churchill Livingstone Edinburgh pag. 1203-1218, 1978.
Beckwith JB, Palmer NF. Histopathology and prognosis of Wilms' tumor. Results from the First National Wilms' Tumor Study. Cancer vol.41, pag. 1937, 1978
Zuppan CW, Beckwith BJ, Luckey DW. Anaplasia in unilateral Wilms' tumor; Hum. Path., vol.19, pag. 1199-1209, 1988
Faria P., Beckwith J.B., Mishra K., Zuppan C., Douglas A., Weeks A., Breslow N., Green D., Focal versus diffuse anaplasia in Wilms tumor – new definitions with prognostic significance Am. J. Sourg. Pathol. vol. 20 pag. 909 – 920, 1996
Beckwith JB, Zuppan CE, Browning NG. Histological analysis of agresivness and responsivness in Wilms' tumor; Medical and pediatric Oncology, vol.27. pag.422-428, 1996
Coppes MJ, Campbell CE, Williams BRG. The rol of WT1 in Wilms' tumor genesis Faseb J, vol.7, pag.886-895, 1993
Lee SB, Haber DA. Wilms tumor and the WT1 gene. Experimental Cell Research vol.264(1), pag. 74-99, 2001
Garvin AJ, Sullivan JL, Bennett DD. The in vitro growth, heterotransplantation immunohistochemical characterization of blastomatous component of Wilms' tumor. J. Pathol. vol. 129, pag. 353, 1987
Ito J, Johnson W. Ultrastructure of Wilms tumor J. Natl. Cancer Inst. vol.42, pag.77–99, 1969
Mierau G.W., Beckwith J.B. Ultrastructure and histogenesis of the renal tumors of chidhood Ultrastruct. Pathol. vol.11, pag.313 – 333, 1987
Sharon L., Joseph D., Douglas J., Extrarenal Wilms’ tumor: an ultrastructural and immunoelectron microscopic case report. Ultrastructural Pathology, vol.20, pag.155 –165, 1996
Beckwith JB Wilms' tumor and other renal tumors of childhood: a selective review from the National Wilms' Tumor Study Pathology Center Hum. Pathol pag.14, vol.481-492, 1983
Bannayan GA, Huvos AG, and d'Angio GJ. Effect of irradiation on the maturation of irradiation of Wilms' tumor. Cancer, vol.27, pag. 812-818, 1971
Kenny GM et.al. – Results from treatment of Wilms' tumor at Roswell Park. J Surg Oncol, vol 1, pag. 49-61, 1969
Bodian M, Rigby C. The pathology of nephroblastoma; Neoplastic disease at various sites, 5 (tumors of the kidney), pag.219-234, 1964
Hardwick D.F., Stowens D.Wilms tumors. J. Urol. vol.85, pag. 903-910, 1961
Delamarre JFM, Sandstedt B, Tournade MF. Nephroblastoma with fibroadenomatous – like structure; Histopathology, vol.8, pag.55-62, 1984
Delamarre JFM, Rey A, and. al. Epithelial type of nephroblastoma ; favourable histology; MPO, vol.20, pag. 435, 1992
Wigger H.J.Fetal Rhabdomyomatous nephroblastoma -a variant of Wilmis` tumor. Hum.Pathol. vol.7, pag. 613-623, 1976
Harms D., Gutjahr P., Hohenfeller R., Wilhe E. Fetal rhabdomyomatous nephroblastoma.Eur.J.Ped. vol.133, pag.167-180,1980.
Bove KE, Mc Adams AJ. The nephroblastomatosis complex and its relationship to Wilms' tumor: a clinico pathological treatise. Perspect Pediatr Pathol. vol.7, pag.170 – 178, 1976
Sadick Varied ,Spicer R.D.,Mackinnon A.E.Teratoid Wilms`Tumor.Cancer. vol.53, pag.1936-1942, 1984
Bove KE, Mc Adams AJ . Multifocal nephroblastic neoplasia. J. Natl. Cancer Inst. vol.61, pag.285, 1978
D'Angio GJ, Pediatric Oncology seen through the prism of Wilms' tumor.; vol.13, pag.53-58, 1996
Beckwith JB, Kiviat N, Bonadio J. Nephrogenic rests, nephroblastomatosis and pathogenesis of Wilms' Tumor ; Pediatric Pathol, vol.10,pag.1-30, 1990
Hsuehw, Gonzalez Crussi F. Bilateral renal dysplasia with features of nephroblastomatosis. Pediatr. Pathol. ; vol.7, pag.437-446, 1987
Hughson MD, Mc Maniss JEA, Henningar GR. Studies on "end-stage" kidneys , II Embrional hyperplasia of Bowman's capsular epithelium . Amy Pathol. vol 91, pag.71-84, 1978
Bennington YL, Beckwith JB. Tumors of the kidney, Renal Pelvis and Ureter In : Atlas of tumor Pathology. Second series . Fascicle 12. Armed Forces Institute of Pathology, Washington DC , pag.26 – 27, 1975
Palmer NF, Sutow W . Clinical aspects of the rhabdoid tumor of the kidney. A woman of the National Wilms' Tumor Study Group. Med. Pediatr. Oncol. vol.11, pag.242, 1983
National Wilms' Tumor Study Committee: Status Report. J Clinical Oncol, vol.9, pag. 877-87, 1991
Abe K., Wada T., Ueda M., Ohishi Y. Adult Wilms' tumour : a case report. Hino. Kiyo- Acta Urologica . Jap. vol.46, pag.405 – 408; 2000
Lurie M., Adult nephroblastoma . Cancer. vol 11; pag.2342-2347; 1988
Coppes MJ de Kraker J, Van Dijken PJ et.al. Bilateral Wilms' tumor : long-term survival and some epidemic logical features. J Clin Oncol vol.7, pag.310, 1989
Czauderna P., Katski K., Kowalczyk J., Kurylak A., Lopatka B., Skotnicka K.G., Sawicz B.K., Godzinski J. Venoocclusive liver disease (VOD) as a complication of Wilms' tumour management in the series of consecutive 206 patients. Europ. Journ. of Ped.Surg. vol.10; pag.300-303; 2000
Giannoulia K.A., Moschovi M., Kooutsovitis P., Tolis G., Tzortzatou S.F. Inferior vena cava and right atrial thrombosis in children with nephroblastoma : diagnostic and therapeutic problems . Journ. Ped. Surg. vol.35; pag.1459-1461, 2000
Schettini S.T., daFonseca J.H., Abib S.C., Telles C.A., Haber M.X., Rizzo M.F., Sarba da Silva N.S., Petrilli A.S. Management of Wilms' tumour with intracardiac extension. Ped.Surg. Intern. vol.16; pag.529-532, 2002
Sripathi V., Muralidharan K.V., Ramesh S., Muralinath S. Wilms' tumour with vena caval, atrial, and middle hepatic vein tumour thrombus. Ped. Surg. Int. vol.16; pag.447-448; 2000
Viithayasai N., Ningsanond V., Niramis R. Wilms' tumour with metastasis to duodenum – the first reported case in Thailand. Journ. Med. Assoc. of Thailand. vol.83; 1116-1119; 2000
Jereb B., Tournade M.F., Lemerle J., Voute A., Delemarre J.F., Lymph Node invasion and prognosis in Nephroblastoma Cancer vol. 45, pag.1632 – 1636, 1980
Fabre M, Terrier – Lacombe MJ. Malignant rabdoid tumor of the kidney ; Archives d'Anatomie et de Cytologie Pathologique, vol.44, pag.49-52, 1996
Harms D., Gutjahr P., Hohenfeller R. And Wilhe E. Fetal rhabdomyomatous nephroblastoma. Pathologic histology and special clinical and biological features. Eur. J. Ped., vol.33, pag.167, 1980
Heiderman R, Mc Gauran L, Waldstein G. Nephroblastomatosis and 11p: The potential etiologic, relationship to subsequent Wilms' tumor. An Pediatr Hematol Oncol vol.8, pag.231-234, 1986
Bove KE . Nephroblastomatosis. An overview . Arch. Pathol. Lab. Med vol.13, pag.110 – 115, 1989
Bergeron C., Iliescu C., Thiesse P., Bouvier R., Dijoud F., RanchereVience D., Basset T., Chappuis J.P., Buclon M., Frappaz D., Brunat-Mentigny M., Philip T. Does nephroblastomatosis influence the natural history and relapse rate in Wilms' tumour ? A single centre experience over 11 years . Europ. Journ. of Cancer. vol.37; pag.385; 2001
Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc.Mate. Acad. SCI USA, vol.68, pag.820-823, 1971
Knudson AG. Strong LC. Mutation and cancer: a model for Wilms' tumor of the kidney . J. Nat. Cancer Inst. vol. 48, pag. 313-324, 1972
Franky J, Rauscher . The WT1 Wilms' tumor gene product : a developmentally regulated transcription fator in the kidney that functions as a tumor supresor. The Faseb Journal vol.7, pag.896-903, 1993
Park S, Bernard A, Bove KE et. al . Inctivation of WT1 in nephrogenic rests, genetic precursors to Wilms' tumor . Nat Genet, vol. 5, pag. 363-367, 1993
Waber PG, Chen J, Niesen PD. Infrequency of ras , p53, WT1 or RB Gene Alterations in Wilms' Tumors. Cancer vol.72, pag.3732-3738, 1993
Maw M, Grundy PE, Millow LJ et.al. : A third Wilms' tumor locus on chromosome 16q. Cancer Res , vol.52, pag. 3094-3098, 1992
Pelletier J., Bruening W., Li F.P., Haber D.A., Glaser T., Housman D.E. WT1 mutations contribute to abnormall genital system development and hereditary Wilms' tumour. Nature; pag.353, 431-434, 1991
Call K.M., Glaser T., Ito C.Y., Buckler AJ., Pelletier J., Haber D.A., Rose E.A., et. al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms' tumour locus. Cell vol.6, pag.509-520, 1990
Sariola H, Ekblom P, Rapola J. et.al. Extracelular matrix and epithelial differentiation of Wilms' tumor . Am J Pathol vol.27, pag.96 – 98, 1987
Velascos, D'amico D, Schneider R, Timmons C, Chappelle E, Leed Nisen PD . Molecular and cellular heterogeneity of Wilms' Tumor Cancer vol.53, pag. 672-679, 1993
Giangaspero F, Zanetti G, Mancini A, Rosito P.: Sarcomatous variant of Wilms' tumor : a light and immunohistochemical study of four cases. Tumori vol.67, pag.367, 1981
Takagi M, Takakuwa T, Ushigome S. et.al. : Sarcomatous variants of Wilms' tumor : immunohistochemical and ultrastructural classical Wilms' tumor . Cancer vol.59, pag. 121 – 124, 1987
Wick MR, Manivel JC, O'Leavy TP, Che DL: Nephroblastoma : a comparative imnocytochemical and lectin-histochemical study. Arch.Pathol.Lab.Med. vol.110, pag.630, 1986
Magee F, Mah RG, Taylor GP. Neural differentiation in Wilms' tumor Pathol vol. 18, pag.33,1987
Altmannsberger M, Osborn M, Schafer H. et.al. : Distinction of nephroblastomas from other childhood tumors using antibodies to intermediate filaments. Virchows Arch [B] vol.45, pag.113, 1984
Kumar S, Carr T, Marsden HB, Crespo MC: Study of childhood renal tumor using antisera to fibronection, laminin, an endothelial membrane antigen. J. Clin. Pathol., vol.8, pag.22-24, 1986
Gerdes J. Cell cycle analysis of a cell proliferation associated huan nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67. J. Immunol., vol.133, pag. 1710-1715, 1984
Ssaki K. The cell cycle associated change of the Ki -67 reactive nuclear antigen expression . J. Cell Physol., vol.133, pag. 579-584,1987
Nicolescu P, Constantinescu A. Contributii la ultrastructura si semnificatia corzilor nucleari in unele procese neoplazice. Morfologia normala si patologica , vol.15, pag.119-126, 1970
Bouteille M, Kalifats R, Decatuhy R. Ultrastructural variations of nuclear bodies in human diseases . J. Ultrastruct. Res. vol.19, pag.474-487, 1967
Gaillard D., Bouvier R., Sonsino E., Nucleolar organizer regions in congenital mesoblastic nephroma Pediatric Pathology vol.12, pag. 811 – 821, 1992
Delahunt B., Ribas J., Nacey J., Nucleolar organizer regions and prognosis in renal cell carcinoma. J. Pathol. vol.31, pag.163, 1991
Breslow ME, Palmer NF, Hill LR,Buring J, D'Angio GY. Wilms' tumor: prognostic factors for patients without metastases, Cancer vol. 41, pag.1577-1589, 1978
Chitra Lahoti, Paul Thormer, David Malkin and Herman Yeger. Immunohistochemical Detection of p53 in Wilms' tumors correlates with cs unfarorable outcome, American Journal of Pathology vol.148, pag.1577-1589, 1996
Ciurdariu A. Chimipoterapia in tumora Wilms ; Colectia Enciclopedia Oncologica, vol.12, pag.408-413, 1983
Plesko I, Kramarova E, Stiller CA, Coebergh JW, Santaquilani M. Survival of children with Wilms' tumor in Europe. European Journal of Cancer vol.37(6), pag.736-743, 2001
Coppes MJ, Pritchard -Jones K. Peinciples of Wilms' tumor biology. Uro Clin of North Am, vol.27, pag.423-433, 2000
Douglas E.C., Look A.T., Webber B., Parham D., Wiliams J.A., Green A.A., Roberson PK. Hyperbiploidy and chromosomal rearrangements define the anaplastic variant of Wilms' tumour . J. Clin . Oncol vol.4, pag.975-981, 1986
Webber B.L., Parham DM., Drake LG., Williams J.A. Renal tumours in childhood. Pathol. Ann. vol.27; Pag.191-232, 1992
Gurtl B., Ratschek M., Harms D., Janig U., Bocker W., Poremba C., Hofler G. Analysis of clonality of nephroblastomas in patients with Wilms' tumours.Verh. der Deutsch Gese. Fur Path. vol.84; pag.162-163, 2000
Honda A., Shima M., Onoe S., Hanada M., Nagai T., Nakajima S., Okada S. Botryoid Wilms' tumour : case report and review of literature. Ped.Nephr. vol.14; pag.59-61; 2000
Florescu P., Mihaila D., Aprodu G., Gavrilescu S. Corelatia histologie-prognostic in tumora Wilms' la copii. Conferinta Internationala de Chirurgie Pediatrica-Craiova 1993.
Ledlie EM., Mynors LS., Draper GJ., Gorbach TD. Natural history and treatment of Wlms' tumor – an analisys of 335 cases occuring in England and Walles . British Medical Journal vol.5, pag.195 – 200, 1970
Vincent F., De Vita J.R., Samuel H., Steven A., Rosenberg – Cancer – Principles and Practice of Oncology, ed. a 6-a. Ed. Lippincott Williams si Wilkins CD Publication, 2001
Kidd JM. – Exclusion of certain renal neoplasm from the category of Wilms tumor (abstract). Am. J. Pathol, 59:16:1971
D. Angio GJ, Breslow N, Beckwith JB et al-Treatment of Wilms tumor: results of the third National Wilms Tumor Study. Cancer, 47:2302-2311:1989.
Bolande RP, Brough AJ, Izant RJ – Congenital mesoblastic nephroma of infancy. Pediatrics, 40:272-278:1967
Pettitano G, Manivel JC, Wick MR, Dehner LP. – Classical and cellular (atypical) congenital mesoblastic nephroma clinicopathologic, ultrastructural, immunohistochemical and flowcytometric study. Hum. Pathol, 20:682-690: 1989.
Joshi V.V., Kasznica J, Walters TR – Atypical mesoblastic nephroma. Pathologic characterization of a potentially aggressive variant of congenital mesoblastic nephroma. Arch Pathol Lab. Med, 110:100-106:1986.
Block NL, Grabstald HG, Melamed MR. – Congenital mesoblastic nephroma (leiomyiomatous hamartoma): first adult case J.Urol, 110:380-383:1973.
Bruet A, Fingerhut A, Felsenheld C, Laffra I, Mathe C, Fendler JP. – Le nephrome mesoblastique congenital de l adulte. Ann.Urol (Paris),23:27-29: 1989
Grignon J.D., Eble J.N. Renal neoplasms Hepstinstall`s Pathology of the Kidney,5th ed. edited by J.C.Jennette, J.L Olson, M.M. Schwar tz, F.G. Silva. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia,1542-1567:1998
Thoenes W, Stoerkel S, Rumpelt HJ-Histopathology and Classification of renal cell tumors (adenomas, oncocytomas and carcinomas). Path. Res Pract, 181:125-143:1986
Furhman S.A., Lasky L.C., Limas C.-Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am.J.Surg. Pathol.6:655-662:1986
Eble J., Warfel K.-Early human renal cortical epithelial neoplasia. Mod. Pathol., 4:45A:1991
O`Tool K.M., Brown M., Hoffmann P.-Pathology of benign and malignant Kidney tumors. Urol. Clinics of North America, 20 (2):193-205:1993
Davis C.J.jr., Barton J.H., Sesterhenn IA, Mostofi F.K- Metanephric adenoma clinicopathological study of fifty patients. Am J Surg Pathol, 19: 1101-1114:1995
Zippel L.-Zur Kenntnis der Onkocyten.Virchows Arch Path Anat, 308: 360-382:1942.
Klein Mj, Valens QJ.-Proximal tubular adenomas of Kidney with so-called oncocytic features: a clinicopathologic study of 13 casess of a rarely reported neoplasm. Cancer, 38:906-914:1976
Warfel KA, Eble JN-Renal oncocytomatosis. J.Urol,127:1179-1180:1982.
Amin M.B., Crotty TB, Tckoo SK,Farrow GM-Renal oncocytoma: A reappraisad of morphologic features with clinicopathologic findings in 80 cases. Am.J.Surg Pathol.,21(1): 1-12:1997.
De Long W, Grignon D.J., Eberwein P, Shum DT, Wyatt JK-Sarcomatoid renal cell carcinoma: An immunohistochemical Study of 18 cases. Arch Pathol Lab.Med,117:636-640:1993
Deitchman B, Sidhu G.S. Ultrastructural study of a sarcomatoid variant of renal cell carcinoma. Cancer,46:1152-1157:1980
KattarMM, Grignon DJ, Sarkar F.H et al p53 gene expression in sarcomatoid renal cell carcinoma: A clinicopathologic analysis and immunohistochemical study and review of the literature. J.Urol.Pathol,5:207-221:1996
Grignon DJ, Ro JY, Ayala AG.-Mesenchimal tumors of the Kidney. In: Eble JN, ed Tumors and Tumor like conditions of the Kidneys and ureters. New York, NY:Churchill Livingstone,123-144:1990
Gokden N, Nappi O, Swanson PE, Pfeifer J.D et al-Renal cell carcinoma with rhabdoid features. Am J.Surg Pathol,24(10):1329-1338:2000
Clausen HV, Horn T, Anagnostaki L, Larsen S.-Malignant rhabdoid tumor of the Kidney in an adult: a case report with immunohistochemical and ultrastructural investigation. Scand J Urol Nephrol,157(suppl):123-128:1994.
Ebbinghaus SW, Herrera G, Marshall Me.-Rhabdoid tumor of the Kidney in an adult:riview of the literature and report of a case responding to interleukin. 2 Cancer Biother,10:237-241:1995
Foot NC, Papanicolau GN.-Early renal carcinoma in situ: Detected by means of smears of fixed urinary sediment. Jama,139:356-358:1949
Cromie WJ, Davis CJ, De Ture FA-Atypical carcinoma of Kidney:possibly originating from collecting duct epithelium. Urology,13:315-317:1979.
Hai MA, Diaz-Perez-Atypical carcinoma of Kidney originating from collecting duct epithelium. Urology, 19:89-92:1982.
Fleming S, Lewi HJE,-Collecting duct carcinoma of the Kidney. Histopathology,10:1131-1134:1986
Rumpelt HJ, Storkel S, Moll R, Scharfe T, Thoenes W.-Bellini duct carcinoma: further evidence for this rare variant of renal cell carcinoma. Histopathology., 18:115-122:1991.
Dimopoulos MA, Logothetis CJ, Markowitz A, Sella A, Amato R, Ro JY. Collecting duct carcinoma of the Kidney. Br.J.Urol,71:388-391.1993.
Ferry J.A., Malt RA, Young RH.-Renal angiomyolipoma with sarcomatous transformation and pulmonary metastates.
Tsukamoto T, Lieber MM.-Sarcomas of the Kidney,urinary bladder, prostate, spermatic cord paratestis and testis in adults. In:Raaf JH, ed. Soft tissue saromas: diagnosis and treatment. St.Louis:Mosby Yearbook,358-372:1992
Robertson PW,Klidjian A,Harding LK et al Hypertension due to a rennin-secreting renal tumour.Am J.Med 43:963-976:1976
Mihal M, Syrucek M.-Benign mixed epithelial and stromal tumor of the Kidney. Pathol Res Pract, 198:445-448:1998
Rodriguez Galindo C, Marina N.M.Fletcher B.D., Parham DM, Bodner SM., Meyer W.H.-Is primitive neuroectodermal tumor of the Kidney a distinct entity? Cancer.79:2243-2250:1997
Argani P, Faria P.A., Epstein JI, Reuter VE, Perlman EJ, Beckwith J.B and Ladany M.-Primary renal synovial sarcoma: molecular and morphologic delineation of an entity previously included among embryonal sarcomas of the Kidney. Am J.Urol Pathol,24:1087-1096:2000.
Argani P., Antonescu CR., Ielei PB., Lui M.Y., Timons CF et al. Primary renal neoplasms with the ASPL-TFE3 gene fusion of alveolar soft part sarcoma: a distinctive tumor entity previously included among renal cell carcinomas of children and adolescents.
Am J.Pathol, 159:179-192:2001
Înapoi la cuprins
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Aspecte Histo Patologice In Tumorile Renale (ID: 156129)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.