Aspecte Epidemiologice Si Clinice ale Tumorilor Maligne Pelvilinguale

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

„IULIU HAȚIEGANU” CLUJ-NAPOCA

Facultatea de Medicină Dentară

LUCRARE DE LICENȚĂ

Aspecte epidemiologice și clinice ale tumorilor maligne pelvilinguale

Îndrumător științific:

Asist. Univ. Dr. Mădălina Anca Lazăr

Absolventă:

Carmen Szabó

Cluj-Napoca

2016

CUPRINS

I. Epidemiologie 5

II. Etiopatogenia cancerului pelvilingual 9

II.1. Mecanisme carcinogenice 9

II.2. Factori implicați 10

II.2.1 Factori determinanți: alcoolul concentrat și tutunul 10

II.2.2. Factori favorizanți 12

III. Diagnosticul formațiunilor tumorale pelvilinguale 15

III.1. Aspectul clinic 15

III.1.1. Leziuni cu potențial de malignizare 15

III.1.2. Leziuni preinvazive 17

III.1.3. Leziuni premaligne 17

III.1.5. Forme de debut 18

III.1.6. Forme ale perioadei de stare 20

III.2. Examinări complementare 21

IV. Anatomie patologică 28

V. Stadializarea formațiunilor tumorale pevilinguale 30

VI. Tratamentul 32

VI.1. Tratamentul preventiv 32

VI.2. Tratamentul curativ 33

VII. Prognosticul 43

VII.1. Rata supraviețuirii 43

VII.2. Calitatea vieții 44

VIII. Perspective de viitor 46

Introducere

Cercetarea medicală a cunoscut o evoluție semnificativă pe parcursul ultimelor decade, progres datorat în mare măsură dezvoltărilor din domeniul tehnologic. Cu toate acestea însă, medicina modernă nu a reușit să găsească încă tratamente eficiente pentru unele boli complexe, precum cancerul, care este responsabil de pierderea anuală a milioane de vieți, clasându-se printre primele cauze ale mortalității în lume.

Având în vedere caracterul entropic al carcinogenezei, controlul asupra absenței inițierii unei stări de agitație celulară pare încă un obiectiv dificil de atins. De aceea, majoritatea liniilor de acțiune propuse au drept scop asigurarea unei stări de sănătate optime prin eliminarea pe cât posibil a factorilor de risc ai bolii (prevenția primară), precum și decelarea precoce a oricăror minime modificări apărute (prevenția secundară).

Din nefericire, majoritatea cancerelor orale sunt inițial asimptomatice, ceea ce face ca diagnosticarea să se efectueze frecvent în stadii avansate, când tulburările funcționale sunt grave, cu caracter mutilant, calitatea vieții scăzută, iar prognosticul mult diminuat.

În acest context, rolul medicului stomatolog este unul covârșitor, acesta fiind persoana în măsură să evalueze și să monitorizeze în mod regulat pacienții prin examinarea oncologică preventivă, coroborând aspectele clinice (uneori oligosimptomatice) cu examinările complementare. În acest sens, consider că ar fi binevenită includerea în programe de sănătate publică a screening-ului populației țintă, împreună cu alte măsuri de profilaxie orală.

Printre situsurile orale cunoscute a fi cu risc oncologic crescut se numără și planșeul bucal și fețele ventro-laterale ale limbii, debutul carcinoamelor cu celule scuamoase din această regiune survenind frecvent la nivelul șanțului pelvilingual. Având în vedere particularitățile specifice ale localizării, lucrarea de față își propune să trateze aspectele esențiale în abordarea complexă și distinctă impusă în gestionarea acestor situații.

Epidemiologie

În lumea Occidentală, cancerul reprezintă o cauză majoră de deces, precedată doar de patologia cardiacă. (1)

Aproximativ 635 000 de noi cazuri de cancer al capului și gâtului sunt diagnosticate anual în întreaga lume, reprezentând astfel a șasea cea mai frecventă formă de cancer la nivel mondial. (2)

Din păcate, jumătate din aceste cazuri au metastaze regionale oculte la momentul diagnosticării, astfel că peste 76000 de pacienți mor în fiecare an. (3) Organizația Mondială a Sănătății a raportat că, dintre toate cancerele maligne, cel al cavității orale prezintă cea mai rată a mortalității. (4)

Conform celor mai recente estimări ale GLOBOCAN, efectuate în 2012, s-au înregistrat aproximativ 300373 de noi cazuri de cancer oral la nivel mondial, cu o medie de 4.0 per 100000. Conform OMS, cele mai înalte rate s-au înregistrat în Asia de Sud-Est, urmată apoi de Europa și regiunea Est-Mediteraneană, SUA, Africa și în final regiunea Vest-Pacifică. (5)

Fig. . Incidența cancerului oral la nivel mondial, conform estimărilor GLOBOCAN 2012 (5)

Studiile arată că în SUA, în medie, la fiecare oră, o persoană moare din cauza cancerului oral. (6) (7)

Incidența cancerului oral în rândul bărbaților este mai mare în Bas Rhin în Franța, în sudul Indiei (unde este cea mai comună formă de cancer), în câteva regiuni din centrul și estul Europei, precum și în zone din America Latină. (8, 9)

În subcontinentul indian, carcinomul oral cu celule scuamoase însumează însă mai mult de 40% dintre toate formele de cancer, ceea ce indică existența unor factori culturali și de mediu în influențarea prevalenței acestei patologii. (1)

În ceea ce privește trend-ul epidemiologic, în ultimele decenii (1978-2012) s-a observat o creștere a incidenței cancerului oro-faringian în numeroase țări dezvoltate, precum Canada, Danemarca, Olanda, Portugalia, Korea, Australia. În privința cancerului oral, multe regiuni au raportat menținerea sau chiar diminuarea incidenței (Franța, Germania, Canada, Australia, Slovenia, Ucraina, Slovacia, Olanda), în timp ce altele au descris trenduri semnificativ crescânde (Islanda, Finlanda, Irlanda). (10-12)

În România, cancerul oro-maxilo-facial reprezintă aproximativ 5% din totalul cancerelor. (13)

Tradițional, cancerul oral a fost considerat ca o boală a populației vârstnice, 98% dintre pacienții cu cancer având vârsta de peste 40 de ani. (13) Statisticile din ultimii ani suprind însă o creștere a incidenței cancerului oral în rândul persoanelor sub 40 de ani cu 20%, fără ca factorii de risc să poată fi încă decelați cu exactitate. (14, 15)

Mai mult decât atât, studii de cohortă arată că incidența cancerului oral a crescut în ultimele decade, la nivel global, pe toate grupele de vârstă. (9) Pentru cancerul oral și oro-faringian, programul SEER a raportat vârsta media la diagnosticare ca fiind de 62 de ani. (16)

Cu toate că incidența globală a cancerului oral raportată la totalul tumorilor maligne este de 3% în rândul bărbaților și de 2% în rândul femeilor, rata de supraviețuire este una dintre cele mai scăzute – 50% la 5 ani. (1, 17)

Fig. . Incidența cancerului oral la populația masculină (grupul 0-69 ani), 2012 (18)

Fig. . Incidența cancerului oral la populația feminină (grupul 0-69 ani), 2012 (18)

În anul 2008, Dimitroulis clasifica incidența tumorilor maligne orale astfel:

Fig. . Incidența tumorilor maligne orale în funcție de tip (19)

Fig. . Incidența tumorilor maligne orale în funcție de localizare (19)

Astfel, cancerul limbii împreună cu cancerul de planșeu oral însumează cea mai mare frecvență, tendință menținută încă de la primele observații, din anul 1967. (20)

Studiile clinico-statistice arată că 75% dintre tumorile maligne pelvilinguale sunt cu localizare anterioară. (21)

Etiopatogenia cancerului pelvilingual

II.1. Mecanisme carcinogenice

Există la momentul de față mai multe teorii privind carcinogeneza, dintre care cele mai cunoscute sunt:

Modelul stochastic (evoluția clonală): pretinde că transformarea malignă ar fi rezultatul unei mutații accidentale care poate afecta orice celulă. Astfel, evoluția tumorală consecutivă ar surveni prin progresia clonală a celulei mutante, care, dobândind calități proliferative însoțite de instabilitate genomică, duce la acumularea unor evenimente epigenetice și genetice și la selectarea de subclone din ce în ce mai agresive. (22) Dezvoltarea de către aceste subclone a diverse caracteristici fenotipice și proliferative ar fi astfel responsabile de heterogenicitatea tumorală, de scăderea activității genelor supresoare și de reducerea coeziunii intercelulare. Conform acestui model, prin exacerbarea activității protooncogenelor (bcl, myc, ras) și alterarea concomitentă a antioncogenelor (gena p53, situată pe cromozomul 17, „îngerul păzitor al genomului”), cancerul este considerat a fi o boală de tip proliferativ. (21, 23, 24)

Ipoteza celulelor stem canceroase: atribuie dezvoltarea cancerului celulelor stem, care prin durata de viață crescută sunt supuse unui risc cumulat de dezvoltare a multiple mutații, chiar și în cursul mecanismelor de reactivare. Studiile au estimat că pentru transformarea malignă a unei celule normale ar fi nevoie de un număr de 3 până la 6 evenimente oncogenice. (25) În cancerul oral cu celule scuamoase a fost propus un model genetic de progresie tumorală, bazat pe corelația dintre acumularea de alterări genetice și progresia fenotipică spre malignizare. (26)

Stresul oxidativ este o cauză tot mai des evocată în mecanismele carcinogenetice. S-a constatat că radicalii liberi ROS (specii reactive de oxigen) și RNS (specii reactive de nitrogen) pot funcționa ca inițiatori și promotori ai carcinogenezei; la polul opus, antioxidanții asigură protecția împotriva modificărilor celulare și moleculare produse de ROS și RNS. (27)

Creșterea ROS și RNS se consideră că poate conduce la consumarea și reducerea sistemelor antioxidante salivare, explicând astfel stresul oxidativ asupra ADN-ului și proteinelor și, în consecință, dezvoltarea cancerului oral. (28) Se pare că oxidul nitric (NO) ar putea stimula creșterea tumorală și metastazarea prin îmbunătățirea abilităților migratorii, invazive și angiogenice ale celulelor tumorale; aceste abilități ar putea fi declanșate și prin activarea ciclooxigenazei-2 (COX-2). (29) Studiile care au urmărit rolul COX-2 în carcinogeneză au pus în evidență expresia crescută a acesteia în carcinomul oral și în leziunile premaligne ale cavității orale, cu specificitate crescută față de leziunile orale cu risc înalt. (30) Un nivel semnificativ crescut de SONi (sintetaza inductibilă a oxidului nitric – enzimă responsabilă de creșterea nivelului de oxid nitric) a fost detectat în carcinomul oral cu celule scuamoase. (31) Printre sursele de stres oxidativ ce acționează asupra cavității orale se regăsesc: diverse alimente (de compoziții, texturi, temperaturi variate), alcoolul, inflamația, fumul de țigară, precum și anumite materiale dentare. (32)

II.2. Factori implicați

Majoritatea tumorilor maligne orale sunt carcinoame cu celule scumoase, având o etiologie multifactorială: genetică, de mediu, socială, comportamentală. (33)

II.2.1 Factori determinanți: alcoolul concentrat și tutunul

Studii multicentrice pe loturi mari, precum și studii case-control efectuate în Europa, Asia și SUA au atribuit mai mult de jumătate dintre cancerele orale și oro-faringiene etiologiei legate de consumul de alcool și/sau tutun. (34-36)

Metaanalize recente au estimat că riscul relativ pentru cancerul scuamos oral și orofaringian este de 1,3 pentru consumul a 10 g etanol/zi, comparativ cu 13,0 pentru consumul a 125 g etanol/zi. (37) La un consum de alcool concentrat de 60g/zi, 4-7 băuturi/ săptămână, studiile au cuantificat creșterea probabilității de dezvoltare a cancerului oral ca fiind de 4,1 până la 8,8 ori mai mare decât în lotul martor. (38)

În ceea ce privește tutunul, studiile au calculat un risc relativ de 3,43 pentru cancerul oral cu celule scuamoase, printre fumătorii de tutun, comparativ cu nefumătorii. (39) Acest risc asociat fumatului pare să fie dependent de doză și se corelează cu consumul zilnic si cumulativ. (40) Bazată pe evidențe suficiente privind carcinogenicitatea la om, IARC (International Agency for Research on Cancer) clasifică fumatul drept carcinogen de grup 1, atât pentru cavitatea orală, cât și pentru orofaringe, iar tutunul drept principalul factor de risc în dezvoltarea cancerului de la nivelul planșeului oral. (41, 42) Tutunul fumat a fost asociat în special cu carcinomul verucos și cu leucoplazia (19) Tutunul mestecat (nuca de betel, paan, chaalia, gutka, naswar, arecam shammah) consumat în diverse regiuni din Asia de Sud-Est, Insulele Pacificului, India, Peninsula Arabică a fost asociat cu formațiuni orale precum leucoplazia și lichenul plan. (43) (44) Cu toate că utilizarea tutunului a urmat o scădere sau cel puțin menținere în majoritatea țărilor cu nivel de trai ridicat, în cele cu nivel mediu sau scăzut a suferit o creștere, acestea înglobând în momentul de față aproape 80% din cei 1 miliard de fumători existenți la nivel global. (45) Pentru cei care renunță la fumat, riscul cancerului oral și orofaringian cu celule scuamoase diminuează în timp și s-ar părea că poate să ajungă să îl egaleze pe cel al nefumătorilor după 10 ani de la renunțarea la fumat. (40)

Mecanisme

Studii recente sugerează că alcoolul și tutunul intervin la nivel cromozomial, producând alterări ale genei p53 supresoare. De fapt, se apreciază că tutunul este o sursă majoră de agent mutagen și că el provoacă leziuni la nivelul ADN-ului celular, iar alcoolul reduce eficiența mecanismelor de reparare a ADN-ului, care ar putea fi necesare după ce mutagenii au cauzat vătămarea acestuia. (46) (47) Astfel, combinația între fumatul de tutun și consumul de alcool, în cantități mari, determină, printr-un efect sinergic, un risc relativ mai mare de 15 pentru dezvoltarea cancerului scuamos de cap și gât. (38)

Etanolul pur nu este carcinogen, însă el este metabolizat de celulele epiteliale și microfloră până la acetaldehidă, care este un carcinogen recunoscut. Mai mult, unele băuturi alcoolice pot conține variați contaminanți carcinogeni, cum ar fi hidrocarburile aromate policiclice și nitrozaminele (48, 49) Acești compuși nu mai sunt limitați de o barieră naturală, deoarece concomitent se produce și o creștere a permeabilității mucoasei, atât prin efect local (alcoolul concentrat generând microleziuni la acest nivel), cât și general (afectare hepatică și deficiențe nutriționale secundare). (19) În plus, au fost identificate polimorfisme cu risc în genele care codează enzimele metabolizatoare ale etanolului (alcool dehidrogenaza 1B, alcool dehidrogenaza 1C, aldehid dehidrogenaza 1, aldehid dehidrogenaza 2). (50, 51)

II.2.2. Factori favorizanți

II.2.2.1. Factori favorizanți locali

Factori dentari: prin microiritații cronice produse de margini dentare anfractuoase, obturații și/sau lucrări protetice incorect adaptate (21) (52), cărora li se poate supraadăuga efectul negativ al unei igiene orale deficitare, prin interacțiunea mutagenică importantă pe care placa dentară supragingivală polimicrobiană o poate realiza cu saliva. (53)

Agenții infecțioși (Candida albicans, virusul papiloma uman, virusul Herpes simplex) pot contribui la dezvoltarea cancerului prin diverse mecanisme: metabolismul procarcinogenilor (exemplu: conversia etanolului la acetaldehidă de către specii de Candida, Neisseria și streptococi); producția de carcinogeni (exemplu: producerea de nitrozamine de către Candida); inducerea inflamației cronice (exemplu: de către bacteriile parodontopatogene), cu producerea de citokine proinflamatorii, care stimulează proliferarea celulară și inhibă apoptoza celulară; influențe directe ale bacteriilor asupra mecanismelor de semnalizare intercelulară; afectarea directă a ADN-ului prin toxinele bacteriene; inducerea de mutații tumorale în celulele infectate prin inserarea unor părți din genomul viral în ADN-ul gazdă; suprimarea activității de reglare a creșterii proto-oncogenelor; accelerarea proliferărilor celulare (19, 54-57) Subtipul 16 al virusului papiloma uman pare a fi implicat în creșterea riscului de dezvoltare al cancerului oral și în special orofaringian. (58, 59)

II.2.2.2. Factori favorizanți generali

Vârsta peste 45-50 ani reprezintă un factor favorizant suplimentar, deși în ultimii ani incidența bolii a crescut semnificativ în rândul populației sub 40 de ani.

Deficiențele nutriționale de fier, folați, vitaminele B12, A, C, E, printr-un mecanism de atrofie a mucoasei conduc la o creștere a activității mitotice și la o scădere a capacității de reparație a celulelor și, în consecință, la o creștere a susceptibilității de dezvoltare a cancerului. (19, 60-62) Câteva investigații au evidențiat rate crescute ale deficienței de vitamina D la bolnavii cu cancer oral și faringian; s-a observat o oarecare asociere inversă între cancerul oral și aportul alimentar suficient de vitamina D. (63-65)

Explicația faptului pentru care cei mai mulți fumători și consumatori de băuturi alcoolice distilate nu dezvoltă cancere orale rezidă în absența unui factor de susceptibilitate intrinsecă. Susceptibilitatea poate fi corelată cu un anumit grad de incapacitate individuală de reparare a ADN-ului lezat, care ar permite leziunilor mici să persiste și să se acumuleze. (66)

În prezent, se admite teoria „imuno-supravegherii”, conform căreia apărarea antitumorală implică mecanisme proprii sistemului imun umoral și celular, capabile să recunoască celulele malignizate sau cu diverse aberații, precum și celulele îmbătrânite. Apariția unor deficite ale sistemului imun, fie ele defecte genetice condiționate, fie dobândite, duc la creșterea incidenței proliferărilor. (66, 67) Comparativ cu populația generală, pacienții seropozitivi și cei transplantați prezintă o incidență crescută a cancerului oral și faringian. (68-70)

Tratamentele antitumorale radioterapice și chimioterapice sunt tot mai mult luate în considerare ca factori ce contribuie prin ei înșiși la evoluția cancerului, diminuând imunitatea naturală a pacientului și mărind astfel șansele de multiplicare ale celulelor maligne reziduale sau ale metastazelor tumorale. Incidența crescută în ultimul timp a tumorilor primare multiple la bolnavii tratați de cancer ar putea avea această explicație. (66)

Expunerea la agenți industriali poluanți (nichel, crom, azbest, arsenic, formaldehidă, pulberi, solvenți, reziduuri industriale): studii au raportat asocieri cu anumite ocupații (construcții, pictură, tâmplărie, prelucrarea metalului, industria de mașini și utilaje). (71) În regiuni din Taiwan care înregistrează rate alarmante de cancer oral, cercetătorii au determinat în sol concentrații crescute ale unor metale grele, precum arsenul, cromul și nichelul; legătura însă necesită mai multe cercetări. (72-74)

Surprinzător, câteva studii caz-control efectuate la scară largă au remarcat o relație de asociere inversă între alergii și cancerul capului și gâtului. Se presupune că imunitatea ridicată de tip T-helper 2 a pacienților alergici și astmatici ar fi responsabilă de protecția organismului împotriva creșterilor tumorale, însă sunt necesare studii viitoare în acest sens. (75, 76)

Diagnosticul formațiunilor tumorale pelvilinguale

Examinarea clinică, studiile histopatologice și biopsia reprezintă metodele clasice și cele mai acceptate în diagnosticarea leziunilor orale precanceroase și canceroase. Examinarea convențională a cavității orale poate fi utilă în descoperirea unor leziuni orale, însă nu permite identificarea tuturor leziunilor premaligne și maligne. De vreme ce majoritatea cancerelor cavității orale debutează sub forma unor mici leziuni asimptomatice, procedurile de diagnosticare încep doar atunci când practicianul sau pacientul remarcă prezența unor țesuturi anormale. (77, 78) În plus, etapa de diagnosticare microscopică a unui cancer progresiv ajunge frecvent a fi efectuată prea tardiv pentru a mai putea beneficia de un succes terapeutic. (79)

III.1. Aspectul clinic

Clinica debutului și a evoluției tumorale comportă o varietate de forme, de la cea cu potențial de malignizare, preinvazivă (in situ), minim invazivă, premalignă, până la forme caracteristice perioadei de debut și în final, celei de stare. Încadrarea unei afecțiuni într-una dintre aceste entități prezintă o importanță clinică deosebită, îndeosebi dacă este o formă incipientă, întrucât o diagnosticare precoce se dovedește a avea un prognostic mult mai favorabil.

III.1.1. Leziuni cu potențial de malignizare

Leziunea cu potențial de malignizare este definită de către Organizația Mondială a Sănătății drept „un țesut morfologic alterat în care se poate dezvolta un cancer, cu o frecvență mai mare decât în țesutul de aceeași structură aparent normal”. Așadar, este o stare anatomo-clinică dinamică, a cărei evoluție este influențată de diverși factori. În această categorie au fost incluse fibroza submucoasă orală (subiectiv senzație de arsură, iar obiectiv vezicule, peteșii, melanoză sau chiar ulcerație), candidoza cronică hiperplazică (pete albicioase care nu pot fi îndepărtate prin raclaj superficial), disfagia sideropenică (mucoasă linguală atrofică, depapilată, netedă, roșie, senzație de arsură, odinofagie și/sau disfagie, cheilită angulară), glosita sifilitică atrofică (atrofia difuză a papilelor filiforme linguale, xerostomie, stomatopiroză și parestezii sau dureri la nivelul limbii) și lichenul plan idiopatic (keratoză cutaneo-mucoasă cu un polimorfism lezional accentuat). Cea mai frecventă formă de lichen plan este cea reticulară (rețea ramificată cu arborizații ca nervurile unei frunze de ferigă), însă potențialul crescut de malignizare îl are forma erozivă (leziuni eritematoase, atrofice, extinse, având zona centrală ulcerativă și zona periferică albicioasă, de aspect striat; sensibile la alimentația condimentată sau fierbinte). Lichenul plan al planșeului bucal, cea mai rară localizare a lichenului plan oral, se prezintă sub forma unei rețele licheniene sau a striurilor albicioase, cu tendința de a se dispune paralel cu rebordul alveolar mandibular. (80, 81) Diagnosticul diferențial cu reacțiile alergice lichenoide este dificil, diagnosticul de certitudine fiind dat de examenul histopatologic. Dezvoltarea unui carcinom cu celule scuamoase pe un lichen plan oral preexistent survine în 0,4-5% (unii autori citează chiar valori de 10%) din cazuri, în special când leziunile orale evoluează peste 5 ani. (82, 83) (84, 85) Chiar dacă evoluția este de lungă durată, rebelă la tratament, cu discrete puseuri evolutive, în contextul unei supravegheri medicale atente, pentru majoritatea pacienților cu lichen plan oral prognosticul este favorabil. (86, 87)

III.1.2. Leziuni preinvazive

Forma preinvazivă este mai avansată decât cea descrisă anterior, deși semnele clinice locale și generale de malignizare sunt absente. Leziunea este decelabilă doar histologic și se consideră ca fiind o alterare citologică reversibilă, având în vedere lipsa invaziei membranei bazale.

III.1.3. Leziuni premaligne

Leziunile premaligne sunt leziuni cu caracter ireversibil, care se consideră că ar evolua în mod cert spre malignitate: leucoplazia (cu precădere forma verucoasă proliferativă), eritroleucoplazia și eritroplazia.

Leucoplazia este definită de către Organizația Mondială a Sănătății ca fiind o „pată sau placă albă, nu mai mică de 5 mm diametru, care nu poate fi înlăturată prin ștergere și nu poate fi clasificată în nicio altă boală”. Sunt descrise 3 forme clinice (primele 2 cu potențial de malignizare, cea din urmă premalignă): omogenă (pată albă sidefie nereliefată), nodulară (rar), respectiv verucoasă proliferativă (placarde leucoplazice multiple, slab delimitate, cu suprafață anfractuoasă, rugoasă și cu tendință de extindere progresivă). Inițial asimptomatică, prezintă ulterior o evoluție de lungă durată, cu senzație de jenă la masticație și la contactul cu alimentele iritante. Leucoplazia este un marker al unui risc crescut de dezvoltare a unui cancer oral, dar nu există caracteristici clinice sau histologice care să poată fi utilizate în predicția evoluției leucoplaziei spre regresie spontană sau progresiei spre cancer. Mai multe studii recente sugerează o transformare malignă a leucoplaziilor în procent de 8% până la 18%, cele mai supuse malignizării fiind leucoplazia pătată sau erozivă și leucoplazia verucoasă. (88-92) Printre factorii asociați cu riscul crescut de transformare malignă a leucoplaziilor se numără prezența displaziei la biopsia inițială, localizarea pelvilinguală, aspectul clinic heterogen (granular, verucos), dimensiunea mai mare de 100 mm2, vârsta înaintată. (93-95) Analize microsatelite moleculare au fost utilizate pentru a identifica p16, p53, ciclina D1 în scopul chemoprevenției utile în tratamentul leucoplaziei. (96)

Eritroleucoplazia (leucoplazia pătată) se descrie prin placarde leucoplazice alternând cu pete roșii de eritroplazie; este expresia clinică a displaziei de diferite grade, cu zone de displazie de gradul III pe care se grefează multiple focare de neoplazie intraepitelială (carcinom in situ). (21)

Eritroplazia (boala Bowen, eritroplazia Queirat), considerată de către Organizația Mondială a Sănătății ca fiind singura leziune precanceroasă a mucoasei orale, se prezintă ca o pată bine delimitată, cu contur neregulat, de culoare roșie vie, catifelată, solitară sau, dimpotrivă, mai multe pete cu tendință de confluare, caz în care insulele de mucoasă sănătoasă care despart petele eritroplazice apar prin contrast mai albicioase. Suprafața lor depinde de cele două forme sub care se prezintă: forma hipertrofică (suprafața neregulată, granulară, ușor reliefată față de țesutul din jur și acoperită pe alocuri cu zone de hiperkeratoză), respectiv forma atrofică (suprafața netedă, ușor denivelată prin depapilare și fără zone de hiperkeratoză). Nu trebuie confundată cu stomatitele infecțioase, provocate de proteză și de agenții fizici sau chimici, care ating arii mai extinse, corespunzător cu agentul cauzal și cedează odată cu suprimarea lui sau răspund la tratamentul antiinflamator. Rebelă la tratament, în timp se poate maligniza, prin apariția unor eroziuni pe suprafața plăcii eritroplazice, care se acoperă de cruste. (21)

III.1.5. Forme de debut

Formele de debut la nivelul limbii se localizează cel mai frecvent la nivelul marginii laterale a acesteia, pe fața ventrală și în șanțul pelvilingual și mai rar pe vârful limbii sau pe fața dorsală a acesteia. (21)

Majoritatea tumorilor maligne de la nivelul planșeului oral sunt situate paramedian anterior și au un prognostic mai favorabil decât al celor situate posterior, spre șanțul amigdaloglos. (21)

Simptomatologia de debut depinde de localizarea tumorii: o localizare anterioară parafrenulară se însoțește de dureri moderate, în timp ce localizarea laterală și/sau posterioară este surprinzător de silențioasă. (66)

Forma minim invazivă se caracterizează printr-o invazie ușor mai extinsă a celulelor neoplazice, însă limitată la corion, ceea ce îi conferă multe șanse de vindecare în urma tratamentului curativ. Clinic, se prezintă sub formă de pete roșii și pete albe hipertrofice (leucoplazie, eritroleucoplazie, eritroplazie evoluate prin ruperea membranei bazale).

Forma ulcerativă se prezintă sub un aspect asemănător unei ulcerații traumatice sau chiar unei afte banale, însă având baza indurată, imprecisă, granulară, necrotică sau hemoragică, marginile elevate și rulate spre interior, cu versantul intern anfractuos, iar cel extern neted, congestiv.

Forma vegetantă (exofitică) se prezintă ca o formațiune conopidiformă, burjonată, fisurată, cu baza fermă, imprecisă, iar suprafața acoperită de depozite fibrinoase, sângerânde spontan sau la palpare.

Forma infiltrativă, nodulară (endofitică) se prezintă sub forma unui nodul mic, ferm și nedureros, inițial cu mobilitate pe planurile supra și subiacente, însă ulterior aderent și infiltrativ la nivelul țesuturilor învecinate. Creșterea în dimensiuni determină în timp superficializarea și ulcerarea mucoasei supraiacente, moment în care își continuă dezvoltarea asemenea formei ulcerative.

III.1.6. Forme ale perioadei de stare

Intrarea în perioada de stare este marcată de un cumul de evenimente: adâncirea ulcerației, indurarea bazei leziunii, transformarea anfractuoasă a marginilor, acoperirea suprafeței cu un țesut de granulație extrem de ușor sângerând, pe un fond de congestie și tumefacție, aspectul fiind comparat cu cel al unei „cărți deschise” (sau „în foaie de carte”). Evoluția tumorilor maligne pelvilinguale este de regulă rapidă, invadând progresiv atât țesuturile moi, cât și pe cele dure (osul mandibular) învecinate. Invazia nervului lingual și/sau a nervului glosofaringian, adesea tardivă, poate duce la exacerbarea marcată a simptomatologiei dureroase. (21)

Odată ajunsă în perioada de stare, îmbracă una din cele două forme: ulcero-distructivă sau ulcero-vegetantă. (13)

Forma ulcero-distructivă evoluează prin liza țesuturilor, având o bază largă și o suprafață acoperită cu detritusuri gri-murdare, fetide. (66)

Forma ulcero-vegetantă (proliferativă) se prezintă sub forma unei ulcerații acoperite de muguri cărnoși, cu suprafață necrotică, fetidă. (66)

Printre semnele funcționale se regăsesc: durerea atroce, spontană, iradiantă, secreția salivară reflexă abundentă, fetidă, dificultăți în masticație și deglutiție, nu numai din cauza durerilor, ci și din cauza fixării de către tumoră a planșeului și a limbii („anchiloză pelvi-linguală”), vorbirea grav alterată, greu inteligibilă. (21)

Semne generale sunt anemia gravă dată de hemoragiile repetate și de lungă durată și alterarea stării generale cu scădere în greutate din cauza dificultăților de alimentare. (66)

Caracterul puternic limfofil determină invadarea precoce a limfonodulilor submandibulari și jugulo-carotidieni, constatată din păcate într-un precent mare, de aproximativ 50% din bolnavii aflați la prima prezentare. Localizarea anterioară a tumorii determină o diseminare bilaterală, în timp ce o localizare laterală diseminează cel mai adesea homolateral, existând însă și posibilitatea de diseminare bilaterală sau chiar și contralaterală (prin compensarea unei eventuale obstrucții). În timp, limfonodulii se fixează, iar în final se ulcerează. (21)

Se impune a se realiza diagnosticul diferențial al tumorilor maligne pelvilinguale cu: ulcerațiile traumatice, aftele bucale, ulcerația tuberculoasă, sifilisul primar, tumorile benigne, chisturi ale planșeului bucal, litiaza canalului Wharton, precum și cu abcesul limbii, abcesul lojei sublinguale, abcesul lojei submandibulare, flegmonul planșeului bucal. (21)

III.2. Examinări complementare

În sprijinul diagnosticului prezumtiv, stabilit pe criterii clinice, au fost găsite și continuă să fie cercetate multiple examinări paraclinice, bazate pe studiul mecanismelor incriminate în carcinogeneză.

Deși biopsia rămâne încă standardul de aur în această privință, tendințele actuale sunt de trecere de la metode histopatologice la tehnici moleculare, întrucât acestea reprezintă metode simple de obținere a unor probe ADN. (97)

Colorația cu albastru de metilen sau cu albastru de toluidină reprezintă metode facile, adjuncte judecății clinice și selecției optime a sitului bipsic, care au însă dezavantajul unei sensibilități și a unei specificități moderate. Pentru fiabilitatea lor, acestea continuă să fie utilizate, fiind disponibile și sub formă de kituri comerciale cu protocol pentru screening-uri pe scară largă. (98)

Fluorescența în vizualizare directă este tot o metodă facilă, dar care necesită echipament specializat (dispozitiv care emite lumină fluorescentă), iar momentan există doar un număr restrâns de studii, aparținând în general firmelor producătoare. (98)

Pierderea heterogenității, împreună cu alte modificări moleculare indicatoare ale carcinogenezei orale sunt aspecte care pot fi identificate cu ușurință în celulele exfoliate. (99) Citologia exfoliativă are însă dezavantajul subiectivismului interpretării. În formele incipiente de cancer este dificilă stabilirea exactă a provenienței celulelor tumorale. În plus, pot exista celule anormale și în absența bolii manifeste. (98)

Metode ultrasonice sunt utile în depistarea adenopatiilor cervicale metastatice, cu excepția micropoliadenopatiilor. De asemenea, se dovedesc importante în ghidarea biopsiei prin aspirație cu ac fin. Ecografia intraorală s-a arătat a fi o alternativă acceptabilă RMN-ului în evaluarea preoperatorie a grosimii tumorilor linguale. (100)

Imagistica adițională se dovedește necesară în determinarea inițială a extinderii tumorale și în evaluarea nodulilor limfatici regionali. CT-ul oferă o achiziție rapidă a imaginii și o rezoluție excelentă în privința implicării osoase. RMN-ul este superior CT-ului în caracterizarea gradului de invazie locală a țesuturilor moi, a gradului de invazie perineurală și a implicării măduvei osoase. (101) Stadiile III și IV necesită CT al capului și gâtului, cu și fără substanță de contrast, pentru a evalua T și N. Pacienții cu dureri severe sau trismus pot prezenta implicare nervoasă (nn lingual, nn hipoglos) sau invazie musculară (mm pterigoidian), având astfel indicație pentru efectuarea de CT diagnostic. (102) În mod particular pentru tumorile linguale, RMN-ul este modalitatea cea mai bună de determinare a extinderii tumorii primare (inclusiv legat de localizarea tumorii în raport cu linia mediană), a invaziei musculaturii profunde și a rezectabilității. (103)

Pentru detectarea metastazelor de la nivelul nodulilor limfatici ai gâtului sunt utilizate investigațiile CT, RMN, ecografia și PET-CT, însă niciuna dintre ele nu este capabilă să detecteze toate micrometastazele. (104, 105)

Rapidă și eficientă, chemiluminiscența poate ajuta la îmbunătățirea vizualizării leziunilor albe. (106)

Aparatul VELscope, al cărui sistem este bazat pe activarea autofluorescenței tisulare a celulelor sănătoase, care conțin fluorofori endogeni generatori de emisii fluorescente când sunt expuși la anumite lungimi de undă, s-a dovedit a fi util în identificarea leziunilor cu potențial de malignizare care nu pot fi observate cu ochiul liber. (106)

Diagnosticul fotodinamic: bazat pe fluorescența generată prin administrarea unui compus exogen fotoactivat, care se acumulează în celulele cu potențial malign, în scopul unei fotoiradieri ulterioare. (106)

Spectroscopia Raman este o tehnică spectroscopică vibrațională bazată pe difuziunea inelastică a luminii, provenită de la un laser cu spectru vizibil, din apropierea IR sau UV, care generează o histologie tisulară în timp real. Tehnica este însă limitată de dificultatea de a captura semnale tisulare scăzute și achiziții spectrale de viteză relativ scăzută, fiind mare consumatoare de timp. (106)

Spectroscopia prin difuziune elastică, o tehnică rar utilizată, presupune generarea de diverse spectre de lungimi de undă, care să reflecte modificări morfologice și structurale intratisulare. (106)

Imagistica de bandă îngustă este o tehnică bazată pe profunzimea penetrării fasciculului luminos raportat la lungimea sa de undă, care poate îmbunătăți vizualizarea suprafeței mucoasei și a microvascularizației. (106)

Tomografia în coerență optică („biopsia optică”) este o tehnologie optică în plină dezvoltare, care presupune producerea de secțiuni tisulare cu rezoluție de 10-20μm (până la 1-2 mm profunzime), ce reflectă semnale cu potențial de reconstrucție structurală a imaginii prin măsurarea energiei luminoase (asemănător principiului ecografiei, care însă presupune măsurători ale energiei acustice). Tehnica poate ajuta practicianul în vizualizarea tridimensională a structurilor mucoasei, fiind înalt sensibilă și specifică, însă necesită timp pentru examinarea minuțioasă, pe suprafețe mici (106)

Endomicroscopia laser confocală este o adaptare a microscopiei în lumină albă, care presupune vizualizarea structurilor tisulare și celulare prin stimularea emisiei de lumină utilizând un fascicul laser cu putere scăzută ulterior aplicării unor agenți de contrast fluorescenți. Imaginea regiunii scanate poate fi construită digital prin măsurarea luminii revenite la detector. (106)

Microscopia de reflectanță confocală este o nouă metodă imagistică bazată pe proprietățile reflexive ale luminii, care poate ajuta practicianul în vizualizarea structurilor tridimensionale ale mucoasei. (106)

Tehnicile PET (positron emission tomography) nu și-au dovedit utilitatea în screening-ul cancerului, întrucât nu prezintă sensibilitate pentru leziunile mici, sunt consumatoare de timp și costisitoare. (107)

Au fost utilizate, de asemenea, tehnici PCR pentru amplificarea ADN și analiza restriction-fragment length polymorphisms (RFLPs). (108) În cadrul unui studiu ce a folosit această tehnică PCR, s-a constatat la un procent de 66% dintre tumorile analizate o lipsă a heterogenității într-una dintre pozițiile p53. (109)

Un studiu publicat în 2016 prezintă o metodă demonstrată ca fiind de succes în monitorizarea pacienților cu carcinom scuamos al cavității orale, ca test diagnostic sau post-terapeutic, bazat doar pe dozarea a doi biomarkeri sangvini, utilizând tehnologia EDIM (detecția epitopilor în monocite). Nivele crescute de TKTL1 (transkelotaza-like1) și Apo10 pot oglindi existența unei tumori primare, secundare sau recurente, în timp ce scăderea lor postchirurgicală este un indicator prognostic favorabil. (110)

O combinație strategică de dozare a unui panel standardizat prestabilit de biomarkeri metabolici sangvini este util și a fost recomandat, alături de examinările coloristice, în diagnosticarea precoce a leziunilor premaligne și maligne ale mucoasei orale. Printre aceștia se numără: TKTL1, LDH (lactat dehidrogenaza) și izoenzimele sale anaerobe, Apo10, SCC-Ag (antigenul carcinomului cu celule scuamoase). (111) Cu rol diagnostic au fost dozați și CEA (antigenul carcinoembrionic), CA50, TA4, Bmi-1, Ki-67, PCNA, p53. (109) Imunoexpresia scăzută a Bmi-1, proteină ce controlează ciclul celular șu autoregenerarea celulelor stem, ar putea servi drept marker de prognostic nefavorabil în cancerul oral cu celule scuamoase. (112) Antigenul KI-67, un marker al proliferării celulare ce poate fi determinat și dozat prin imunohistochimie, s-a dovedit a fi util în selecția pacienților cu risc crescut de recurență loco-regională, în scopul indicației în aceste cazuri a radioterapiei postchirurgicale. (113) În celulele normale, p53 prezintă nivele atât de scăzute, încât este aproape nedetectabilă prin tehnicile imunohistologice. În schimb, ea a fost detectată imunohistochimic în 50-80% dintre cazurile de carcinom oral cu celule scuamoase cu ajutorul anticorpilor Ab240. (46) (114).

Biomarkerii salivari, precum miARN-184 și IL-6 pot fi indicatori utili în detectarea precoce și în monitorizarea dinamică a leziunilor orale cu potențial de malignizare. (106)

Numeroase studii au demonstrat existența unor diferențe în privința microbiotei orale între indivizii sănătoși și cei cu cancer oral. (54) În acest sens, saliva s-a dovedit a fi un marker foarte util în detectarea precoce a bolii, prin dozarea nivelelor endotelinei-1, semnificativ crescute la pacienții cu carcinom oral și, astfel, utilă în monitorizarea celor cu risc. (115)

În încercarea de a cuantifica leucotrienele B4 (produs 5-hipooxigenază a acidului arahidonic, depistat pentru prima oară în leucocitele polimorfonucleare ale bolnavilor cu cancer), s-au remarcat, atât experimental, cât și la om, creșteri de 10-30 de ori ale concentrației acestei substanțe în țesuturile tumorale comparativ cu cele martor. (116)

Expresia profilului anumitor citokeratine precum K8 și K19 s-a dovedit a oferi informații utile în ceea ce privește statusul de diferențiere celulară, în special coroborat cu profilul ADN, însă potențialul acestora pentru diagnosticarea precoce este unul limitat. (117-119)

Studii care au utilizat șiruri de cADN au identificat gene precum keratin 17 și 19, laminin-5, connexin-26 și factorul de creștere al endoteliului vascular care erau exprimate diferit în țesuturile provenind din carcinoame cu celule scuamoase ale capului și gâtului, comparativ cu țesuturi sănătoase. (120)

În momentul de față nu există o strategie unanim acceptată pentru aplicarea tehnicilor non-invazive în detectarea și diagnosticul leziunilor orale cu potențial de malignizare. Luând în calcul sensibilitatea, specificitatea, costurile și dezabilitatea tehnicilor amintite, Liu et al propun în anul 2016 un protocol pentru spitale și centre medicale, după cum urmează:

Fig. . Protocolul propus de Liu et al pentru spitale și centre medicale, în cazul leziunilor suspecte de la nivelul mucoasei orale, 2016

Biopsia a rămas deocamdată standardul de aur în stabilirea diagnosticului de certitudine, chiar dacă sensibilitatea sa este limitată, întrucât ajunge de multe ori să depindă de subiectivitatea anatomopatologului. (109)

Anatomie patologică

Leucoplazia presupune o keratinizare a mucoasei, cu apariția stratului cornos și granulos, care lipsesc în mod normal. În epiteliu se pot constata displazii epiteliale de diferite grade. Leucoplazia omogenă este adesea expresia clinică a displaziei de gradul I sau II, iar cea verucoasă proliferativă a displaziei de gradul III.

Eritroplazia este expresia clinică a displaziei severe și a carcinomului in situ, așadar o formă de debut a tumorilor maligne ale cavității orale. Arhitectura epitelială este bulversată din cauza unui grad înalt de displazie, ce afectează toate straturile mucoasei, păstrând însă integritatea membranei bazale.

În lichenul plan se constată modificări dermo-epidermice, în care se găsește parakeratoza, hiperkeratoza, acantoza sau degenerescența tonofibrilelor la nivelul laminei bazale și a stratului bazal.

Cancerul preinvaziv (in situ) prezintă aceleași caractere histopatologice, cu excepția invaziei membranei bazale, atât cât poate fi apreciată cu microscopul optic.

Microcancerul (cancerul microinvaziv, cancerul minimal invaziv): este un cancer superficial, limitat la o suprafață de 1-2 cm și o adâncime de 3-4 mm. Invazia este limitată la corion. Un număr mic de celule sau prelungiri tumorale au penetrat deja membrana bazală, pătrunzând în corion.

Printre caracterele citologice de malignizare vizibile la microscopul optic se numără: gradul scăzut de diferențiere celulară, volumul nuclear de dimensiuni mai mari, precum și frecvența crescută a mitozelor. (121) Un aspect patologic care însă nu poate fi vizibil decât la microscopul electronic îl reprezintă afectarea membranei bazale, informație cu un deosebit caracter practic în privința evaluării histopatologice a unei biopsii incizionale, excizionale sau a unei piese de rezecție.

Coexistența diferitelor modificări histopatologice conferă natura heterogenă a cancerului, prezentă în diferite genotipuri și fenotipuri. (122)

Există 2 explicații pentru fenomenul marginilor pozitive la examenul histopatologic. Prima este accea că tumora microscopică se poate extinde dincolo de tumora vizibilă și palpabilă clinic. Frecvent se efectuează rezecția tumorală cu 1 cm limită de siguranță, în țesutul clinic sănătos din jurul tumorii, ceea ce frecvent duce a obținerea unei margini de minim 5 mm de țesut histopatologic sănătos; cu toate acestea, uneori această margine nu este suficientă. Cea de-a doua explicație rezidă în existența unor extensii digitiforme sau insule tumorale pot invada din principala masă tumorală, rezultând în margini mult mai mici decât cele anticipate. În plus, retracția tisulară postrezecțională și procesarea patologică a specimenului pot cauza micșorarea marginilor tisulare cu până la 15%. (123, 124) (125) Bineînțeles, aceste aspecte se pot cumula.

Într-un studiu efectuat pe un lot de 61 de pacienți cu cancer oral cu celule scuamoase supuși intervenției chirurgicale curative pentru rezecția tumorii primare, cu margini de 1 cm, s-a constatat o discrepanță semnificativă statistic între marginile in situ și cele histopatologice, diferită în funcție de localizarea anatomică a marginii: discrepanță de 47,6% pentru mucoasa vestibulară, 4,8% pentru planșeul oral, 9,5% pentru procesul alveolar mandibular și 33,3% pentru limbă. Discrepanța dintre marginile măsurate intraoperator și cele măsurate microscopic de către histopatolog conduce la dificultăți în luarea deciziei privind indicația radioterapiei postoperatorii (126)

Stadializarea formațiunilor tumorale pevilinguale

De-a lungul timpului, au fost propuse mai multe stadializări, dintre care astăzi cea mai folosită este cea a The American Joint Committee, prescurtată TNM (127, 128):

T (tumora primară)

Tx: tumora primară nu poate fi evaluată

T0: nu există dovezi despre prezența unei tumori primare

Tis: tumoră in situ (tumoră malignă care prezintă toate caracterele de invazie locală și metastazare, dar pe care încă nu le-a exercitat, membrana bazală fiind integră)

T1: tumoră de până la 2 cm în dimensiunea sa maximă

T2: tumoră de 2-4 cm în dimensiunea sa maximă

T3: tumoră mai mare de 4 cm în dimensiunea sa maximă

T4: tumoră care invadează structurile adiacente:

T4a (operabilă): tumora invadează structuri adiacente: corticala osoasă, musculatura extrinsecă a limbii (mușchii genioglos, hioglos, palatoglos, stiloglos), tegumente

T4b (inoperabilă): tumora invadează spațiul masticator, lamele apofizei pterigoide, baza craniului sau include artera carotidă internă

N (ganglionii loco-regionali)

Nx: ganglioni limfatici regionali ce nu pot fi evaluați

N0: nu există dovezi despre prezența adenopatiei metastatice cervicale

N1: un singur ganglion ipsilateral cu diametru mai mic de 3 cm

N2: unul sau mai muțti ganglioni, cu diametru între 3 și 6 cm

N2a: un singur ganglion ipsilateral între 3 și 6 cm

N2b: mai mulți ganglioni ipsilaterali mai mici de 6 cm

N2c: unul sau mai mulți ganglioni situați contralateral sau bilateral mai mici de 6 cm

N3: unul sau mai mulți ganglioni cu diametrul mai mare de 6 cm

M (metastazele la distanță)

Mx: prezența metastazelor la distanță nu poate fi evaluată

M0: metastaze la distanță absente

M1: metastaze la distanță prezente

Tab. 1. Stadializarea tumorilor maligne OMF

G (gradul de diferențiere a tumorii maligne)

Gx: gradul de diferențiere nu poate fi evaluat

G1: tumora este bine diferențiată

G2: tumora este moderat diferențiată

G3: tumora este slab diferențiată

G4: tumora este nediferențiată

Semnificația gradului de diferențiere este îndeosebi una evolutivă, întrucât tumorile G1-G2 prezintă un prognostic mai favorabil în comparație cu cele G3-G4. (21, 127)

Tratamentul

VI.1. Tratamentul preventiv

Prevenția primară a fost estimată ca fiind metoda cea mai eficientă din punct de vedere al costurilor în ceea ce privește prevenția cancerului oral. (129)

Multiple studii epidemiologice au evidențiat că o dietă bogată în fructe și legume ar fi asociată cu scăderea riscului dezvoltării de cancer oral și faringian. (130-132) În acest sens, studii intervenționale în care s-a efectuat suplimentarea dietelor în concordanță cu carențele pacienților au demonstrat efecte benefice în situația unor leziuni premaligne. (133, 134)

Prevenția secundară include programele de screening, precum și tratamentul leziunilor cu potențial de malignizare și al celor premaligne. (135)

Screeningul cancerului ar trebui să fie o componentă esențială a prevenției secundare în țările dezvoltate și în curs de dezvoltare (98)

Autoinspecția de către pacient: necesită educarea populației generale, precum și motivația continuă a populației aflate la risc. (98)

Atitudinea față de formele de debut ale tumorilor maligne orale: dacă se decelează un posibil factor cauzal, acesta se va îndepărta, se va face asanarea cavității orale, iar pacientul va urma un tratament local timp de 10-14 zile, menținând o igienă bucală riguroasă. Dacă leziunea se va remite, pacientul va fi menținut sub monitorizare, orice reapariție a leziunii fiind un semn de alarmă. Dacă leziunea însă nu va remite, pacientul va fi trimis de urgență în serviciul de specialitate. De asemenea, orice leziune pentru care nu se poate indentifica un factor cauzal, necesită trimitere de urgență în serviciul de specialitate. (21)

Un program de screening inițiat în anul 2004 în Taiwan și revizuit în 2010 având populația țintă formată din persoane peste 30 de ani, fumătoare sau consumatoare de betel, a condus la diagnosticarea a aproape 50% dintre cancerele orale în stadiul I sau II, cu impact major în scăderea ratelor mortalității. (18)

VI.2. Tratamentul curativ

Tratamentul curativ este unul multidisciplinar, implicând specialiști în chirurgie BMF și reconstrucții microvasculare, radiologie, radioterapie oncologică, oncologie, patologie, asistență medicală, stomatologie generală, logopedie, nutriție. (102)

Tratamentul chirurgical este imperativ în cazul tuturor leziunilor care dau semne de agitație celulară și urmărește obținerea atât a controlului local (excizia radicală, cu margini negative), cât și a controlului regional (limfonoduli N-).

Conduita terapeutică pentru bolnavii cu carcinom scuamos al capului și gâtului variază în funcție de stadiul la prezentare. Din păcate, majoritatea pacienților se prezintă într-un moment în care boala se află deja într-un stadiu avansat, III sau chiar IV. (136)

Pentru stadiile incipiente, monoterapia limitează toxicitatea la care este expus pacientul. În cazurile de cancer al cavității orale, rezecția chirurgicală a tumorii este soluția terapeutică utilizată pe scară largă.

În stadii avansate ale bolii (III, IV), terapia multimodală (chirurgicală de primă intenție, iar apoi radio sau chimioterapie adjuvantă postoperatorie), poate asigura cea mai bună opțiune curativă.

Pacienții cu cancer al capului și gâtului pun adesea la încercare chirurgii în privința alegerii tehnicii rezective și a reconstrucției, din cauza proximității unor structuri anatomice critice. Managementul decizional trebuie bazat atât pe probabilitatea vindecării, cât și, în egală măsură, pe deficitele structurale, funcționale și cosmetice rezultate, care pot influența în mod negativ calitatea vieții pacienților. (137, 138)

Radioterapia postoperatorie sau chimioradioterapia pot fi adăugate tratamentului în următoarele situații: identificarea unor situații de mare risc, precum afectarea extracapsulară a nodulilor, margini pozitive, tumoră primară pT3, afectare N2, invazie perineurală, embolism vascular (139-142). S-a dovedit că marginile mai mici de 5 mm prezintă rate semnificativ crescute ale recurenței (38,5%) în comparație cu cele mai mari sau egale cu 5 mm (10,2%). Aceste constatări sugerează faptul că, dacă în urma examenului histopatologic al fragmentelor excizate se decelează margini mai mici de 5 mm, trebuie luat în calcul tratamentul adjuvant postoperator. (143, 144)

Rezecția chirurgicală singură poate genera un impact negativ asupra deglutiției, fizionomiei, vorbirii, în timp ce radioterapia asociată poate cauza xerostomie, disfagie, alterarea gustului, apariția cariilor dentare și a osteoradionecrozei, cu efect negativ asupra calității vieții. (145)

Principii de extirpare a tumorilor pelvilinguale și de plastie reconstructivă a defectelor rezultate, în funcție de criteriul T din clasificarea TNM

În T1, tumorile maligne pelvilinguale se rezecă prin biopsie excizională, cu margini libere de aproximativ 1-2 cm în suprafață și în profunzime, până la nivelul planului mușchiului milohioidian. Vindecarea se va face per secundam, permițând astfel un bun control local. (21)

În T2, dacă tumora nu interesează periostul mandibular, se practică glosopelvectomie parțială, cu margini libere tridimensionale. O posibilitate de reconstrucție în acest caz o reprezintă aplicarea unei grefe de piele de grosime parțială la nivelul întregului defect. În anumite situații, se poate alege închiderea defectului lingual prin sutură (per primam), iar pentru defectul planșeului fie vindecare per secundam, fie aplicarea unei grefe despicate de piele. Dacă însă tumora interesează și periostul mandibular, este necesară glosopelvectomia parțială cu rezecție osoasă marginală, reconstrucția defectului fiind diferită în funcție de localizarea anterioară sau laterală a procesului tumoral. Anterior, defectul limbii va fi închis prin sutură (per primam), iar osul restant și o parte din defectul planșeului vor fi acoperite prin lambou mucos labial. Lateral, peste defect se vor sutura două lambouri: unul provenit din mucoasa jugală, iar celălalt de la nivel lingual. (21)

În T3, în absența interesării periostului mandibular, se practică o intervenție ce poartă numele de „pull through” și presupune extirparea monobloc, prin abord mixt, a formațiunii tumorale (hemiglosopelvectomie), concomitent cu piesa de evidare cervicală. Ca o particularitate, situarea posterioară, post-sulcală a procesului tumoral implică, în scopul extirpării monobloc, realizarea unei osteotomii laterale la nivelul corpului mandibular. În cazul în care este invadat tumoral și periostul mandibular, procedura chirurgicală prin care se intervine poartă denumirea de „pull through modificat” și presupune, față de intervenția „pull through”, adăugarea unui timp operator de rezecție marginală mandibulară, cu păstrarea continuității osoase. În toate aceste situații T3, defectele rezultate vor beneficia de reconstrucții prin intermediul lambourilor: fie de tip local (linguale sau jugale), fie pediculate regionale (temporo-frontal, sternocleidomastoidian, mio-cutanat din platisma), fie pediculate la distanță (delto-pectoral, pectoral mare), fie liber vascularizate (radial, fibular). (21)

În T4, dacă nervul alveolar inferior nu este interesat, excizia tumorală radicală presupune hemiglosopelvectomie însoțită de rezecție segmentară mandibulară, concomitent cu evidarea cervicală. Întreruperea mandibulei va implica un timp suplimentar al reconstrucției, de refacere a continuității osoase, fie prin intermediul unei plăci de reconstrucție primară, căreia i se poate asocia o grefă osoasă liber vascularizată (cel mai adesea recoltată de la nivelul fibulei sau al crestei iliace), fie printr-un lambou liber vascularizat compozit osteo-mio-cutanat. În cazul invaziei de către tumoră a nervului alveolar inferior, este obligatorie realizarea intervenției de tip „comando”: hemiglosopelvimandibulectomie monobloc cu evidarea cervicală. Hemirezecția de mandibulă se va întinde de dinaintea găurii mentoniere și până posterior de spina Spix (fără dezarticulare) sau până dincolo de spina Spix, dacă este infiltrat și ramul vertical (cu dezarticulare, necesitând ulterior o proteză de condil). (21)

În general, pentru reconstrucția defectelor moderate sunt recomandate lambourile regionale, iar pentru cea a defectelor mari lambourile libere microvascularizate.

Lambourile orale regionale (cum este lamboul musculomucos din buccinator) au avantajul înlocuirii mucoasei linguale cu același tip de mucoasă, nu determină morbiditatea locului donor și prezintă rezultate funcționale și cosmetice optime. (146)

Grefele de piele de grosime parțială sunt de asemenea eficiente pentru defectele moderate ca întindere, pot fi recoltate din mai multe regiuni ale corpului, prezintă disponibilitate mare și vindecare intraorală rapidă, iar riscul de rejet este aproape nul. În schimb, au dezavantajul de a fi un țesut keratinizat. (147)

Lambourile libere, deși „standard de aur” în defectele de mare volum, prezintă și dezavantaje, printre care complexitatea intervenției chirurgicale și morbiditatea situsului donor.

O opțiune particulară o reprezintă grefele biologice (alogrefe sau xenogrefe), inclusiv grefele durale, utilizate inițial pentru închiderea defectelor de bază de craniu. Avantajoase din punct de vedere al evitării de creare a unui sit donor (cu morbiditatea și durerea asociate), aceste țesuturi au dezavantajul unui risc mai mare de rejet, al unui cost crescut și al unei disponibilități mai scăzute. (148)

Conduita terapeutică cervicală

Carcinomul oral cu celule scuamoase este caracterizat printr-un risc crescut de metastaze regionale, în nodulii limfatici de la nivelul gâtului. (149)

Carcinoamele linguale au dovedit o predispoziție mai marcată la metastazarea regională decât carcinomele de planșeu oral. (150)

Aceste metastaze regionale survin de obicei în sistemul limfatic de la nivelele I-III. (151, 152)

Spre deosebire de limfadenectomie (care se practică îndeosebi în adenopatiile cervicale specifice), evidarea cervicală se adresează ganglionilor din adenopatiile metastatice și reprezintă extirparea acestora, împreună cu glanda submandibulară, fascia cervicală superficială și mijlocie, vase, mușchi, țesut celulo-adipos. (21)

Având în vedere caracterul extrem de limfofil, se recomandă tratamentul chirurgical cervical în majoritatea situațiilor. (21)

Opțiunile terapeutice includ observația, evidarea electivă a gâtului, biopsia santinelă a nodulilor limfatici și radioterapia. Biopsia santinelă (identificarea și evaluarea primului limfonodul în care drenează tumora primară) este considerată o metodă corespunzătoare de apreciere a necesității terapeutice în cN0 din T1/T2, având raportate valorile predictive negative ca încadrându-se în intervalul 88-100%. (153-158) În cazul tumorilor pelvilinguale, cel mai frecvent sunt vizați limfonodulii supraomohioidian (care drenează porțiunea anterioară a limbii și planșeul bucal anterior) și retrodigastric (Kuttner I). (21)

Se efectuează evidare ganglionară ori de câte ori implicarea nodulilor limfatici este evidentă și în cazurile de risc crescut de metastază regională ocultă. (102)

Standardizarea evidărilor cervicale a fost realizată de Academy’s Committee for Head and Neck Surgery and Oncology, clasificarea revizuită în anul 2002 fiind următoarea:

Evidare cervicală radicală

Evidare cervicală radicală modificată

Tipul I: cu conservarea nervului accesor

Tipul II: cu conservarea nervului accesor și a venei jugulare interne

Tipul III: cu conservarea nervului accesor, a venei jugulare interne și a mușchiului sternocleidomastoidian

Evidări cervicale selective

Evidarea cervicală supraomohioidiană

Evidarea cervicală laterală

Evidarea cervicală postero-laterală

Evidarea cervicală anterioară

Evidare cervicală radicală/ selectivă extinsă (21)

Algoritmul terapeutic cervical în funcție de criteriul N al clasificării TNM

În cN+ (ganglioni cervicali palpabili, prezumtiv metastatici) se recomandă evidarea cervicală terapeutică (radicală/ radicală modificată/ selectivă). (21)

În cN- (absența de limfonoduli palpabili cervical) se recomandă, în pofida tulburărilor funcționale și estetice secundare, evidarea cervicală profilactică (selectivă/ radicală modificată tip III). (21) (105, 159) Deși unele studii recomandă evidarea selectivă supraomohioidiană în aceste cazuri (160), alte studii atrag atenția asupra procentelor diseminărilor limfatice oculte consecutive acestei alegeri terapeutice: 6-25% în T1, respectiv 20-45% în T2. Factorii asociați cu riscul crescut de diseminare nodulară limfatică ocultă includ clasificarea T, stadiul tumoral, adâncimea mare a invaziei (mai mult de 4 mm în leziunile limbii), grosimea crescută a tumorii, prezența invaziei perineurale sau limfovasculare. (161-164)

În T1 sau T2 se preferă efectuarea evidării cervicale într-o a doua ședință, spre deosebire de T3 sau T4, când se recomandă evidarea în aceeași ședință cu exereza tumorală.

Pentru localizările anterioare sau cele din apropierea liniei mediene, se recomandă evidarea cervicală bilaterală.

S-a constatat existența unei legături în sens predictiv între grosimea tumorii și existența metastazelor regionale în cancerele de planșeu oral: tumorile cu o grosime de 2,1-4 mm prezintă o rată crescută a metastazării regionale. Astfel, se recomandă evidarea ganglionară în toate tumorile planșeului oral cu grosime ≥ 2 mm, precum și în cele ale limbii cu o grosime ≥ 4 mm. (165, 166)

Inițial, s-a considerat că utilizarea post-chirurgicală precoce a limbii și faringelui prin alimentarea per os timpurie ar plasa un stres excesiv asupra istmului bucofaringian, conducând astfel la dehiscența lamboului, la posibilitatea contaminării și a formării unei fistule orale. De aceea, în mod tradițional, chirurgii au adoptat abordarea conservativă de excludere a alimentării orale în primele 6-12 zile postintervenționale. (167) Însă din 1990, odată cu introducerea terapiei multimodale și a programelor îmbunătățite de recuperare postoperatorie, aceste idei legate de întârzierea exercitării funcțiilor s-au schimbat. (168)

S-a raportat o rată de infectare postchirurgicală de 22 până la 80% la nivelul lamboului în cazurile de rezecție a cancerelor de cap și gât fără profilaxie antibiotică. (169) În momentul de față, cea mai eficientă profilaxie antibiotică s-ar dovedi a fi amoxicilina asociată cu sulbactam, urmată de cefuroxim în reconstrucțiile orale cu lambou liber microchirurgical; se dorește a se utiliza această schemă până la efectuarea unui trial controlat prospectiv multicenter viitor, ce va compara standardele actuale cu antibiotice mai noi. (170)

Prognosticul

VII.1. Rata supraviețuirii

Într-un studiu retrospectiv efectuat în 2015 pe un lot de pacienți diagnosticați cu carcinom lingual și de planșeu oral în stadii avansate, tratați chirurgical (prin rezecție tumorală și evidare cervicală) și adjuvant, s-a constatat că prognosticul a fost influențat negativ de 6 factori legați de tumoră. Dintre aceștia, pentru 2 corelația are semnificație statistică: extinderea extracapsulară a metastazelor nodulilor limfatici, respectiv invazia perineurală. Pentru celelalte 4 criterii (T, grosimea tumorii, un număr mai mare de 2 noduli pozitivi, invazia limfovasculară) există, de asemenea, o corelație, însă fără semnificație statistică. (172)(173)

Cel mai important factor predictiv în evaluarea supraviețuirii în cancerul cu celule scuamoase al cavității orale și orofaringelui a fost acceptat pe scară largă (în urma mai multor studii) ca fiind cel legat de metastazele la nivelul nodulilor ganglionari cervicali. (174-177)

Metastazele regionale oculte ar reduce supraviețuirea la 5 ani de la 90% la 65%. (178)

Fig. . Prognosticul și supraviețuirea la 5 ani, în funcție de stadializarea clinică, potrivit unui review sistematic realizat în anul 2015 (179)

În ciuda progreselor considerabile în diagnosticarea precoce și în îmbunătățirea tehnicilor terapeutice, aceste tumori au în continuare un prognostic rezervat, cu o rată de supraviețuire la 5 ani estimată la doar 56% (Europa de Vest, SUA). (9)

În esență, prognosticul scăzut se datorează stadiului avansat al bolii la prezentare. (171)

Cancerul în fază terminală de la nivelul capului și gâtului este foarte dificil de manageriat. Singura opțiune curativă rămâne în prezent cea chirurgicală, însă de mult ori aceasta nu este posibilă. Adeseori însă, o terapie paleativă eficientă este obținută prin tratamente chirurgicale minim invazive, cum este terapia fotodinamică direcționată imagistic. Prin intermediul unor grile anterior planificate, este optimizată fotoactivarea laser a agentului chemosensibilizant. Frecvent, această procedură duce la un control local rapid al tumorii, permițându-i pacientului să beneficieze atât de a calitate mai bună a vieții, cât și de o rată mai ridicată a supraviețuirii. (180)

VII.2. Calitatea vieții

Calitatea vieții a fost descrisă ca diferența dintre așteptările pacientului și realitate. (181)

Aceasta reprezintă o apreciere multidimensională, subiectivă a impactului unei patologii sau al unui tratament asupra vieții pacientului. Ea încorporează sănătatea fizică, socială, psihologică, cognitivă, precum și emoțională. (182, 183)

Prioritățile în ceea ce privește calitatea vieții pot ghida luarea deciziilor în anumite situații oncologice, printre care și îngrijirea paleativă, cazuri cu rată mare de supraviețuire și cazuri în care două opțiuni terapeutice diferă doar prin efectele secundare. (184)

Tumorile în stadiu avansat, rezecția chirurgicală extensivă, necesitatea reconstrucției utilizând lambouri, evidarea ganglionară și radioterapia postoperatorie sunt asociate cu cele mai scăzute rate ale calității vieții. (179)

Sediul tumorii are un impact variabil asupra calității vieții; astfel, o localizare anterioară prezintă preoperator nivele mai scăzute ale calității vieții, însă postoperator înrăutățirea calității vieții se petrece în mai mică măsură decât în cazul localizărilor posterioare. (185, 186)

Stadiile avansate au fost asociate cu o calitate a vieții scăzută per ansamblu și simptome deranjante specifice în masticație, deglutiție, vorbire, fizionomie, precum și trismus și disfuncția umărului. (179, 188-191) (187)

Problemele uzuale apărute în urma tratamentului pentru carcinomul scuamos oral includ xerostomia, mucozita, deficitele fonetice, iar printre cele severe (dar mai rare) se numără fibrozarea marcată și trismusul, malocluzia, disfagia și osteoradionecroza. (192-194)

Conform chestionarului UW-QoL (Universitatea din Washington – Calitatea vieții), majoritatea pacienților au considerat radioterapia postoperatorie mai invalidantă decât rezecția chirurgicală, percepând-o ca pe un trigger al limitărilor funcționale și al stresului emoțional, iar, în consecință, declanșatoare a scăderii calității vieții. (195)

Diferențe considerabile și mult mai semnificative s-au înregistrat în ceea ce privește funcționalitatea (fizionomie, deglutiție, masticație, fonație, gust, caracteristicile salivei) decât în privința trăsăturilor socio-emoționale (durere, activitate-repaus, mobilitatea umărului, dispoziție, anxietate). Raportările cele mai favorabile ale pacienților au fost în cazul celor aflați în stadii incipiente, fără a beneficia de radioterapie, la polul opus aflându-se stadiile avansate și asocierea radioterapiei. (195)

Perspective de viitor

Evoluțiile din ultimele decade în privința tratamentelor chirurgicale, a radioterapiei și a chimioterapiei nu au reușit din păcate să aducă îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește rata supraviețuirii. Momentan, se urmărește dezvoltarea de noi terapii care să acționeze în mod reversibil asupra leziunilor displazice ale epiteliului oral.

Noile strategii terapeutice implică terapia genică asociată sau nu cu chimioterapia (5-fluorouracil), imunoterapia (adenovirusuri ce acționează la nivelul genelor alterate p53), „suicide gene therapy”, virusuri oncolitice, inhibarea expresiei genelor prin microARN antisens (complementară și antiparalelă ARN-ului mesager). (196)

Recent, o serie de markeri diagnostici moleculari au fost utilizați în încercarea de detectare a cancerului oral. (109)

În plus, detectarea enzimelor salivare antioxidante se arată ca markeri de viitor în diagnosticarea moleculară a cancerului cavității orale și nu numai. (197)

TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) a fost descoperit de Wiley et al (198) și aparține familiei de citokine TNF (factori de necroză tumorală). (199) TRAIL prezintă capacitatea de a induce selectiv apoptoza unei varietăți largi de linii celulare transformate, fără a afecta creșterea și diferențierea majorității celulelor și țesuturilor normale. (200) Terapii experimentale in vitro au demonstrat că TRAIL, mediat de vectori adenovirali, împiedică în mod eficient formarea și dezvoltarea tumorilor xenogrefă. (201) Deși mecanismul specific de acțiune nu este cunoscut în întregime, se consideră că TRAIL are un potențial promițător în terapia antitumorală a carcinomului oral cu celule scuamoase printr-o abordare complet nouă, ce presupune interacțiunea sa cu revers transcripaza (telomeraza), reacție mediată de nanoparticule magnetice PEI+-Fe3O4 modificate. (202)

PARTEA SPECIALĂ

Introducere

Lucrarea de față prezintă rezultatele statistice în privința pacienților cu carcinom pelvilingual care s-au prezentat în cadrul Clinicii de Chirurgie Cranio-Maxilo-Facială II din Cluj-Napoca în perioada 2012-2015.

Obiectivele statistice ale acestei lucrări constau în:

Evaluarea numărului de cazuri de tumori maligne pelvilinguale înregistrate în Clinica de Chirurgie Cranio-Maxilo-Facială II din Cluj-Napoca, în perioada 2012-2015

Distribuția pacienților în funcție de anul prezentării

Distribuția pacienților pe grupe de vârstă la momentul prezentării

Distribuția pacienților în funcție de gen

Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență

Distribuția pacienților în funcție de indicatorii T, N și M ai clasificării TNM

Distribuția pacienților în funcție de stadiul la prezentare

Distribuția pacienților în funcție de sediul tumorii

Distribuția pacienților în funcție de infiltrarea mandibulară

Distribuția pacienților în funcție de gradul de diferențiere histologică a tumorii

Distribuția pacienților în funcție de conduita terapeutică în privința controlului local

Distribuția pacienților în funcție de conduita terapeutică în privința controlului regional

Distribuția pacienților în funcție de conduita terapeutică în privința reconstrucției chirurgicale post-rezective

Material și metodă

Studierea foilor de observație și a buletinelor histopatologice

Prelucrarea datelor obținute cu ajutorul programului Microsoft Excel

Caz

Rezultate

1. Evaluarea numărului de cazuri de tumori maligne pelvilinguale înregistrate în Clinica de Chirurgie Cranio-Maxilo-Facială II din Cluj-Napoca, în perioada 2012-2015

Din totalul de pacienți înregistrați între anii 2012 și 2015 în Clinica de Chirurgie Cranio-Maxilo-Facială II din Cluj-Napoca, un număr de 52 au fost diagnosticați cu tumori maligne pelvilinguale.

2. Distribuția pacienților în funcție de anul prezentării

Cel mai mare număr de prezentări s-au înregistrat în anul 2013 (37%), urmat de anul 2014 (29%), 2012 (19%) și în final 2015 (15%).

Fig. . Distribuția pacienților în funcție de anul prezentării

3. Distribuția pacienților pe grupe de vârsta la momentul prezentării

Pacienții aflați în decada a șasea de vârstă medie 57 de ani

Fig. . Piramida vârstelor la momentul prezentării

4. Distribuția pacienților în funcție de gen

O singură pacientă de gen feminin s-a adresat pentru patologie malignă cu localizare pelvilinguală, însă diagnosticul a fost de carcinom adenoid chistic și nu de carcinom cu celule scuamoase, precum în cazul celorlalți 51 de pacienți de gen masculin.

Fig. . Distribuția pacienților în funcție de gen

5. Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență

Dintre ce 52 de pacienți, un număr de 32 (62%) proveneau din mediul urban, mai mulți decât cei din mediul rural (38%). Acest aspect se poate datora mai multor factori, printre care și adresabilității mai scăzute a populației din mediul rural. Pe de altă parte, alimentația procesată, agenții poluanți și stresul oxidativ specifice populației urbane ar putea contribui la creșterea incidenței în acest mediu.

Fig. . Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență

6. Distribuția pacienților în funcție de indicatorii T, N și M ai clasificării TNM

Fig. . Distribuția pacienților în funcție de parametrul T al clasificării TNM

Fig. . Distribuția pacienților în funcție de parametrul N al clasificării TNM

Fig. . Distribuția pacienților în funcție de parametrul M al clasificării TNM

7. Distribuția pacienților în funcție de stadiul la prezentare

Cu toate că pentru 92% dintre pacienți nu au putut fi evaluate metastazele la distanță, din datele existente rezultă, chiar și în absența acestui criteriu, că minim 51% dintre pacienți se aflau în stadiul IV de boală în momentul diagnosticării.

8. Distribuția pacienților în funcție de sediul tumorii

Localizarea la nivelul planșeului oral anterior a fost mai frecventă (31 de cazuri) decât cea la nivel lateral (21 de cazuri).

Fig. . Distribuția pacienților în funcție de sediul tumorii

9. Distribuția pacienților în funcție de infiltrarea mandibulară

Proporția de cazuri în care procesul tumoral a infiltrat mandibula a fost egală cu cea limitată la țesuturile moi.

Fig. . Distribuția pacienților în funcție de prezența sau absența infiltrării mandibulare

10. Distribuția pacienților în funcție de gradul de diferențiere histologică a tumorii

Forma moderată de diferențiere (G2) predomină în buletinele histopatologice ale pacienților. Astfel, 35 de formațiuni (67%) au fost încadrate drept moderat diferențiate (G2), 11 drept bine diferențiate (G1) și 6 drept slab diferențiate (G3), fără a se constata forme complet nediferențiate (G4).

Fig. . Distribuția pacienților în funcție de gradul de diferențiere histologică (G)

11. Distribuția pacienților în funcție de conduita terapeutică în privința controlului local

Majoritatea tumorilor diagnosticate au fost supuse tratamentului chirurgical, de excizie radicală. Astfel, din 52 de pacienți prezentați în perioada 2012-2015, 41 (79%) au fost supuși tratamentului curativ chirurgical prin excizie radicală, pentru 6 (11%) s-a efectuat în acestă perioadă doar biopsia incizională, 2 pacienți (4%) au putut fi tratați prin biopsie excizională, 2 bolnavi (4%) au refuzat tratamentul, iar o persoană (2%) a fost îndrumată spre un tratament prechirurgical prin chimioterapie de reconversie.

Fig. . Distribuția pacienților în funcție de conduita terapeutică în privința controlului local

12. Distribuția pacienților în funcție de conduita terapeutică în privința controlului regional

Excluzând cazurile în care nu s-a efectuat exereza chirurgicală (6 biopsii incizionale, 1 pacient îndumat spre chimioterapie de reconversie, 2 refuzuri de tratament), conduita terapeutică în privința controlului regional poate fi evaluată pentru 43 de pacienți. În 19 (44%) dintre cele 43 de cazuri s-a practicat în aceeași ședință evidare cervicală bilaterală, radicală în 15 (35%) dintre cazuri, respectiv radicală modificată tip III în celelalte 4 (9%). Un număr de 15 pacienți (35%) au avut indicație de evidare cervicală radicală, dintre care 11 (26%) radicală, 3 (7%) radicală modificată tip III, iar 1 (2%) selectivă supraomohioidiană. Numărul cazurilor în care nu s-a efectuat evidare ganglionară cervicală a fost de 9 (21%).

Fig. . Distribuția pacienților în funcție de conduita terapeutică în privința controlului regional

13. Distribuția pacienților în funcție de conduita terapeutică în privința reconstrucției chirurgicale post-rezective 

Diagrama acestei distribuții este raportată la cei 43 de pacienți în cazul cărora s-a efectuat exereza tumorală.

Fig. . Distribuția pacienților în funcție de conduita terapeutică în privința reconstrucției chirurgicale post-rezective

Discuții

Cu toate că pentru 92% dintre pacienți nu au putut fi evaluate metastazele la distanță, din datele existente chiar și în absența acestui criteriu, rezultă, pe baza tabelului de schematizare de mai jos, că minim 51% dintre pacienți se aflau în stadiul IV de boală în momentul diagnosticării. Procentul este comparabil cu cel din literatură. (144)

Tab. . Schematizarea stadiilor tumorilor maligne oro-maxilo-faciale, conform clasificării TNM

Incidența metastazelor cervicale oculte pentru cei aflați în primul stadiu al bolii a fost de 21%, iar pentru cei aflați în al doilea stadiu de 62%, ceea ce recomandă evidarea ganglionară încă din aceste stadii. Procentul controlului local al pacienților tratați unimodal chirurgical a fost de 81%, iar cel regional de 71%. (144)

CMF București, 320 pacienți: 2/3 prezentau adenopatie cervicală la primul consult de specialitate

Într-un studiu de tip review retrospectiv efectuat în Marea Britanie pentru perioada 1996-2009, au fost analizate 1248 cazuri de cancer din sfera orală. Dintre acestea, 58 de leziuni precursoare identificate au devenit maligne, dar numai 25 dintre ele au prezentat displazie la biopsia inițială. În schimb, 19 din 33 de leziuni non-displazice s-au prezentat clinic doar sub forma unei inflamații lichenoide. SCC a avut ca sediu primar, cel mai adesea, marginea ventrolaterală a limbii și planșeul oral. Timpul mediu de transformare malignă a fost de 29,2 luni, semnificativ mai scăzut în cazul bărbaților și a persoanelor peste 70 de ani. Așadar, rezultatele biopsiei incizionale și gradul histologic al displaziei (G) au utilizare limitată ca modalități predictive, cancerul putând evolua chiar în absența unei displazii epiteliale decelabile. == monitorizare clinică atentă și frecventă a pacienților cu leziuni orale suspecte, indiferent de rezultatele HP. (203)

PREZENTĂRI DE CAZ

CAZUL 1

Date personale: E.M.

Vârsta: 61 ani

Mediul de proveniență: rural

Antecedente heredo-colaterale:

Antecedente personale patologice:

Condiții de viață și de muncă:

Istoricul bolii actuale:

Boala actuală a debutat insidios…

Fig. . Aspectul endooral preoperator

Fig. . Proiectarea desenului tegumentar al lamboului, având o lungime de 7 cm

Fig. . Proiectarea desenului tegumentar al lamboului, având o lățime de 3 cm

Fig. .

Fig. .

Fig. . Aspectul intraoperator al lamboului submentonier

Fig. . Sutura lamboului submentonier în noua poziție, la nivelul defectului rezultat din exereza tumorală

Fig. . Aspectul endooral al reconstrucției, imediat postchirurgical

Fig. . Aspectul exooral postchirurgical

Fig. . Aspectul endooral la 7 zile postoperator

Fig. . Aspectul exooral la 7 zile postoperator

Fig. . Examinare OPT: evidențierea plăcuței de osteosinteză de la nivelul corpului mandibular

Fig. . Aspectul endooral la 1 lună postoperator

CAZUL 2

Date personale: I.D.

Vârsta: 49 ani

Mediul de proveniență: urban

Antecedente heredo-colaterale: fără importanță pentru sfera oro-maxilo-facială

Antecedente personale patologice: hipertensiune arterială esențială compensată medicamentos

Condiții de viață și de muncă: pacientul neagă consumul de alcool și declară că este fumător, cu un istoric de 21 AT (ani tabac).

Istoricul bolii actuale:

Boala actuală a avut un debut insidios, în urmă cu aproximativ 6 luni, când pacientul decelează prezența unei tumefacții nedureroase la nivelul marginii laterale stângi a limbii. Formațiunea crește lent în volum, însă rămâne nedureroasă, până în urmă cu 2 săptămâni, când pacientul simte apariția unei tensiuni dureroase la acest nivel, motiv pentru care în data de 17.05.2013 se prezintă în Clinica de Chirurgie Cranio-Maxilo-Facială II Cluj-Napoca pentru diagnostic și tratament de specialitate.

Lamboul submentonier: un lambou tegumentar, introdus relativ recent în arsenalul terapeutic din sfera oro-maxilo-facială. Vascularizația pelotei cutanate se face prin vase perforante. Vascularizația arterială a lamboului: prin artera submentonieră, ramură din artera facială. Vascularizația venoasă: prin plexul mentonier, care se poate drena prin vena jugulară anterioară și vena facială. Avantaje: dimensiuni medii (corespunzătoare acestui tip de reconstrucție), consistență fermă, cicatrice mascată cu ușurință (în special la vârstnici, prin laxitatea tegumentară crescută). Dezavantaje: pilozitatea, ușoara asimetrie la nivelul locului donor, se poate folosi doar în N0.

Fig. . Aspect facial și cervical preoperator (cazuistica dr. Iuliu Moldovan)

Fig. . Aspect endooral preoperator

Fig. . Desenul tegumentar al lamboului submentonier

Fig. . Aspectul exooral la 8 zile postchirurgical

Fig. . Aspectul endooral la 8 zile postchirurgical

Fig. . Aspectul endooral la 8 zile postchirurgical. Se observă păstrarea mobilității musculaturii linguale.

Fig. . Aspectul endooral la 4 săptămâni postchirurgical. Se observă păstrarea mobilității musculaturii linguale.

Fig. . Aspectul endooral la 7 săptămâni postchirurgical

Fig. . Aspectul endooral la 11 săptămâni postchirurgical. Se observă păstrarea funcționalității musculaturii linguale.

Fig. . Aspectul endooral la 6 luni postoperator. Se observă viabilitatea lamboului și diminuarea gradului de pilozitate de la acest nivel.

CAZUL 3

Lamboul miomucos jugal: recent utilizat, dimensiuni mici, bine vascularizat. Vascularizația arterială și cea venoasă: aa. și vv. facială. Indicații: tumori planșeu și tumori linguale de mici dimensiuni. Avantaje: local, bine vascularizat, aduce aport de mucoasă, nu lasă cicatrici externe. Dezavantaje: dimensiuni mici, locul donor trebuie închis cu lambouri (bula grăsoasă a lui Bichat)

Fig. . Aspectul endooral preoperator

Fig. . Aspect intraoperator al lamboului miomucos jugal

Fig. . Aspect endooral imediat postoperator al reconstrucției defectului pelvilingual anterior

Într-un studiu retrospectiv care evaluează parametrii clinici și histopatologici ca factori de prognostic ai supraviețuirii într-un lot de 64 de pacienți (59 bărbați, 5 femei) cu carcinom scuamos de planșeu lingual și limbă în stadiul III sau IV ce au suferit tratament chirurgical (rezecția tumorii și evidare ganglionară)…. s-a evidențiat faptul că prognosticul este puternic influențat de statusul ganglionar (N) și de caracteristicile histopatologice ale tumorii primare. Toți pacienții au beneficiat de intervenție chirurgicală ca terapie de primă intenție. În plus, 51,56% dintre pacienți au urmat postoperator și un tratament radioterapic. Intervalul de vârstă al pacienților: 36-73 ani (media de vârstă: 55,7 ani). Nu au fost incluși în studiu pacienții cu metastaze la distanță în momentul prezentării… perioada de observație a lotului a fost de 22 de ani sau până la momentul decesului, în funcție de caz, cu o perioadă medie de urmărire de 67 de luni. Factorii prognostici evaluați în studiu au fost … Rata supraviețuirii la 5 luni, respectiv 22 de ani a fost de 34,4%, respectiv 6,3%. La un procent de 17,2% din lot, decesul a survenit în urma apariției unei tumori primare succesorii, iar la 12,5% în urma unor patologii suprapuse. Prin regresia hazardului proporțional (modelul lui Cox), s-a evidențiat faptul că principalii factori asociați cu supraviețuirea (p<0,001) au fost invazia nodulilor, numărul metastazelor și stadiul de evoluție a tumorii.

CAZ

Într-un studiu efectuat în Marea Britanie pe un lot de pacienți (media de vârstă: 68 de ani) operați pentru cancer oral și care au beneficiat de reconstrucții cu lambouri libere vascularizate radiale sau fibulare s-a constatat că jumătate dintre ei au tolerat ingestia fluidelor pe cale orală încă din prima zi postoperatorie, iar cealaltă jumătate dintr-a doua zi postoperatorie (=îndepărtarea traheostomei). Majoritatea au reușit să treacă la o dietă pasirată chiar din a patra zi (=îndepărtarea sondei nazo-gastrice). Rezecție hemiplanșeu + hemimandibulă + evidare ganglionară + reconstrucție lambou liber radial = trecerea la alimentația pasirată: ziua 7. Durata medie de spitalizare a fost de 11 zile, favorabil mai scăzută decât în studii precedente. (204)

1. Dimitroulis G. Illustrated Lecture Notes in Oral &

Maxillofacial Surgery. Quintessence Publishing Co, Inc; 2008, 277-323 

2. Regezi JA, Sciubba JJ, Jordan RCK:

Oral pathology: clinical, pathologic correlations, 5th ed. Saunders Elsevier, St Louis (MO); 2008.

3. Feng Z, Guo W, Zhang C, Xu Q, Zhang P, Sun J, et al. CCND1 as a predictive biomarker of neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. PLoS One. 2011;6(10):e26399.

4. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer. 2001;94(2):153-6.

5. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):E359-86.

6. Kademani D. Oral cancer. Mayo Clin Proc. 2007;82(7):878-87.

7. Neville BW, Day TA. Oral cancer and precancerous lesions. CA Cancer J Clin. 2002;52(4):195-215.

8. Franceschi S, Bidoli E, Herrero R, Muñoz N. Comparison of cancers of the oral cavity and pharynx worldwide: etiological clues. Oral Oncol. 2000;36(1):106-15.

9. Moore SR, Johnson NW, Pierce AM, Wilson DF. The epidemiology of mouth cancer: a review of global incidence. Oral Dis. 2000;6(2):65-74.

10. Ariyawardana A, Johnson NW. Trends of lip, oral cavity and oropharyngeal cancers in Australia 1982-2008: overall good news but with rising rates in the oropharynx. BMC Cancer. 2013;13:333.

11. Johnson-Obaseki S, McDonald JT, Corsten M, Rourke R. Head and neck cancer in Canada: trends 1992 to 2007. Otolaryngol Head Neck Surg. 2012;147(1):74-8.

12. Choi SW, Moon EK, Park JY, Jung KW, Oh CM, Kong HJ, et al. Trends in the incidence of and survival rates for oral cavity cancer in the Korean population. Oral Dis. 2014;20(8):773-9.

13. Burlibașa C, Chirilă L, Gănuță N, Gogalniceanu D, Herescu C et al. Chirurgie orală și maxilofacială, ediția a II-a. București: Editura Medicală; 1999.

14. Dahlstrom KR, Little JA, Zafereo ME, Lung M, Wei Q, Sturgis EM. Squamous cell carcinoma of the head and neck in never smoker-never drinkers: a descriptive epidemiologic study. Head Neck. 2008;30(1):75-84.

15. Llewellyn CD, Johnson NW, Warnakulasuriya KA. Risk factors for squamous cell carcinoma of the oral cavity in young people–a comprehensive literature review. Oral Oncol. 2001;37(5):401-18.

16. Howlader N, Noone AM, Krapcho

M, et al. eds. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012 [based on the November

2014 SEER data submission, posted to the SEER website, April 2015]. Bethesda,

MD: National Cancer Institute; 2015. seer.cancer.gov/csr/1975_2012/. Accessed

June 2, 2015.

17. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin. 2001;51(1):15-36.

18. Sankaranarayanan R, Ramadas K, Amarasinghe H, et al. Oral Cancer: Prevention, Early Detection, and Treatment. In: Gelband H, Jha P, Sankaranarayanan R, et al., editors. Cancer: Disease Control Priorities, Third Edition (Volume 3). Washington (DC): The International Bank for Reconstruction and Development / The World Bank; 2015 Nov 1. Chapter 5.

19. Dimitroulis G. Illustrated Lecture Notes in Oral & Maxillofacial Surgery. Quintessence Publishing Co, Inc; 2008, 277-323.

20. Moore C, Catlin D. Anatomic origins and locations of oral cancer. Am J Surg. 1967;114(4):510-3.

21. Bucur A, Navarro Vila C, Lowry J, Acero J. Compendiu de chirurgie oro-maxilo-facială. Vol. 2. București: Editura Q Med Publishing; 2009.

22. Wicha MS, Liu S, Dontu G. Cancer stem cells: an old idea–a paradigm shift. Cancer Res. 2006;66(4):1883-90; discussion 95-6.

23. Shakib K, Schrattenholz A, Soskic V. Stem cells in head and neck squamous cell carcinoma. Br J Oral Maxillofac Surg. 2011;49(7):503-6.

24. Pérez-Sayáns M, Somoza-Martín JM, Barros-Angueira F, Reboiras-López MD, Gándara Rey JM, García-García A. Genetic and molecular alterations associated with oral squamous cell cancer (Review). Oncol Rep. 2009;22(6):1277-82.

25. Hahn WC, Weinberg RA. Rules for making human tumor cells. N Engl J Med. 2002;347(20):1593-603.

26. Gollin SM. Chromosomal alterations in squamous cell carcinomas of the head and neck: window to the biology of disease. Head Neck. 2001;23(3):238-53.

27. Rasheed MH, Beevi SS, Geetha A. Enhanced lipid peroxidation and nitric oxide products with deranged antioxidant status in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol. 2007;43(4):333-8.

28. Bahar G, Feinmesser R, Shpitzer T, Popovtzer A, Nagler RM. Salivary analysis in oral cancer patients: DNA and protein oxidation, reactive nitrogen species, and antioxidant profile. Cancer. 2007;109(1):54-9.

29. Lala PK, Chakraborty C. Role of nitric oxide in carcinogenesis and tumour progression. Lancet Oncol. 2001;2(3):149-56.

30. Wang Z. The role of COX-2 in oral cancer development, and chemoprevention/ treatment of oral cancer by selective COX-2 inhibitors. Curr Pharm Des. 2005;11(14):1771-7.

31. Chen YK, Hsue SS, Lin LM. Increased expression of inducible nitric oxide synthase for human buccal squamous-cell carcinomas: immunohistochemical, reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) and in situ RT-PCR studies. Head Neck. 2002;24(10):925-32.

32. Choudhari SK, Chaudhary M, Gadbail AR, Sharma A, Tekade S. Oxidative and antioxidative mechanisms in oral cancer and precancer: a review. Oral Oncol. 2014;50(1):10-8.

33. Wake M. The urban/rural divide in head and neck cancer–the effect of atmospheric pollution. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1993;18(4):298-302.

34. Anantharaman D, Marron M, Lagiou P, Samoli E, Ahrens W, Pohlabeln H, et al. Population attributable risk of tobacco and alcohol for upper aerodigestive tract cancer. Oral Oncol. 2011;47(8):725-31.

35. Hashibe M, Brennan P, Chuang SC, Boccia S, Castellsague X, Chen C, et al. Interaction between tobacco and alcohol use and the risk of head and neck cancer: pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(2):541-50.

36. Petti S, Mohd M, Scully C. Revisiting the association between alcohol drinking and oral cancer in nonsmoking and betel quid non-chewing individuals. Cancer Epidemiol. 2012;36(1):e1-6.

37. Turati F, Garavello W, Tramacere I, Pelucchi C, Galeone C, Bagnardi V, et al. A meta-analysis of alcohol drinking and oral and pharyngeal cancers: results from subgroup analyses. Alcohol Alcohol. 2013;48(1):107-18.

38. International Agency for Research on Cancer (IARC). Section 2.2. Cancer of the oral cavity and pharynx.

In: IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, eds.

IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Alcohol Consumption and thylcarbamate.

39. Gandini S, Botteri E, Iodice S, Boniol M, Lowenfels AB, Maisonneuve P, et al. Tobacco smoking and cancer: a meta-analysis. Int J Cancer. 2008;122(1):155-64.

40. Humans IWGotEoCRt. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 2004;83:1-1438.

41. Pearce N, Blair A, Vineis P, Ahrens W, Andersen A, Anto JM, et al. IARC monographs: 40 years of evaluating carcinogenic hazards to humans. Environ Health Perspect. 2015;123(6):507-14.

42. Macfarlane GJ, Zheng T, Marshall JR, Boffetta P, Niu S, Brasure J, et al. Alcohol, tobacco, diet and the risk of oral cancer: a pooled analysis of three case-control studies. Eur J Cancer B Oral Oncol. 1995;31B(3):181-7.

43. Chen PC, Pan CC, Kuo C, Lin CP. Risk of oral nonmalignant lesions associated with human papillomavirus infection, betel quid chewing, and cigarette smoking in Taiwan: an integrated molecular and epidemiologic study. Arch Pathol Lab Med. 2006;130(1):57-61.

44. Scheifele C, Nassar A, Reichart PA. Prevalence of oral cancer and potentially malignant lesions among shammah users in Yemen. Oral Oncol. 2007;43(1):42-50.

45. World Health Organization (WHO). WHO Report on the Global Tobacco Epidemic 2013.

who.int/tobacco/global_report/2013/en/. Accessed June 3, 2015.

46. Langdon JD, Partridge M. Expression of the tumour suppressor gene p53 in oral cancer. Br J Oral Maxillofac Surg. 1992;30(4):214-20.

47. Slavkin HC. The human genome, implications for oral health and diseases, and dental education. J Dent Educ. 2001;65(5):463-79.

48. International Agency for Research on Cancer (IARC). Section 1.6. Chemical composition of alcoholic beverages, additives and contaminants. In: IARC Working Group on the Evaluation of

Carcinogenic Risks to Humans, eds. IARC Monographs on the Evaluation of

Carcinogenic Risks to Humans. Alcohol Consumption and Ethylcarbamate. Volume

96. Lyon, France: IARC Press; 2010:79-137.

49. Lachenmeier DW, Monakhova YB. Short-term salivary acetaldehyde increase due to direct exposure to alcoholic beverages as an additional cancer risk factor beyond ethanol metabolism. J Exp Clin Cancer Res. 2011;30:3.

50. Chang JS, Straif K, Guha N. The role of alcohol dehydrogenase genes in head and neck cancers: a systematic review and meta-analysis of ADH1B and ADH1C. Mutagenesis. 2012;27(3):275-86.

51. Tsai ST, Wong TY, Ou CY, Fang SY, Chen KC, Hsiao JR, et al. The interplay between alcohol consumption, oral hygiene, ALDH2 and ADH1B in the risk of head and neck cancer. Int J Cancer. 2014;135(10):2424-36.

52. Rosenquist K, Wennerberg J, Schildt EB, Bladström A, Göran Hansson B, Andersson G. Oral status, oral infections and some lifestyle factors as risk factors for oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. A population-based case-control study in southern Sweden. Acta Otolaryngol. 2005;125(12):1327-36.

53. Bloching M, Reich W, Schubert J, Grummt T, Sandner A. The influence of oral hygiene on salivary quality in the Ames Test, as a marker for genotoxic effects. Oral Oncol. 2007;43(9):933-9.

54. Wang L, Ganly I. The oral microbiome and oral cancer. Clin Lab Med. 2014;34(4):711-9.

55. Hooper SJ, Wilson MJ, Crean SJ. Exploring the link between microorganisms and oral cancer: a systematic review of the literature. Head Neck. 2009;31(9):1228-39.

56. Shillitoe EJ, Lapeyre JN, Adler-Storthz K. Gene therapy–its potential in the management of oral cancer. Eur J Cancer B Oral Oncol. 1994;30B(3):143-54.

57. Shillitoe EJ, Kamath P, Chen Z. Papillomaviruses as targets for cancer gene therapy. Cancer Gene Ther. 1994;1(3):193-204.

58. D'Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, Pawlita M, Fakhry C, Koch WM, et al. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2007;356(19):1944-56.

59. Llewellyn CD, Johnson NW, Warnakulasuriya KA. Risk factors for oral cancer in newly diagnosed patients aged 45 years and younger: a case-control study in Southern England. J Oral Pathol Med. 2004;33(9):525-32.

60. Taghavi N, Yazdi I. Type of food and risk of oral cancer. Arch Iran Med. 2007;10(2):227-32.

61. Pelucchi C, Talamini R, Negri E, Levi F, Conti E, Franceschi S, et al. Folate intake and risk of oral and pharyngeal cancer. Ann Oncol. 2003;14(11):1677-81.

62. Richie JP, Kleinman W, Marina P, Abraham P, Wynder EL, Muscat JE. Blood iron, glutathione, and micronutrient levels and the risk of oral cancer. Nutr Cancer. 2008;60(4):474-82.

63. Grimm M, Cetindis M, Biegner T, Lehman M, Munz A, Teriete P, et al. Serum vitamin D levels of patients with oral squamous cell carcinoma (OSCC) and expression of vitamin D receptor in oral precancerous lesions and OSCC. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2015;20(2):e188-95.

64. Lipworth L, Rossi M, McLaughlin JK, Negri E, Talamini R, Levi F, et al. Dietary vitamin D and cancers of the oral cavity and esophagus. Ann Oncol. 2009;20(9):1576-81.

65. Orell-Kotikangas H, Schwab U, Österlund P, Saarilahti K, Mäkitie O, Mäkitie AA. High prevalence of vitamin D insufficiency in patients with head and neck cancer at diagnosis. Head Neck. 2012;34(10):1450-5.

66. Rotaru A, Băciuț G, Rotaru H, Băciuț MF, Câmpian RS, Dinu C. Chirurgie maxilo-facială, vol. II. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară; 2003.

67. Goutzanis L, Vairaktaris E, Yapijakis C, Kavantzas N, Nkenke E, Derka S, et al. Diabetes may increase risk for oral cancer through the insulin receptor substrate-1 and focal adhesion kinase pathway. Oral Oncol. 2007;43(2):165-73.

68. Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet. 2007;370(9581):59-67.

69. van Leeuwen MT, Grulich AE, McDonald SP, McCredie MR, Amin J, Stewart JH, et al. Immunosuppression and other risk factors for lip cancer after kidney transplantation. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(2):561-9.

70. Collett D, Mumford L, Banner NR, Neuberger J, Watson C. Comparison of the incidence of malignancy in recipients of different types of organ: a UK Registry audit. Am J Transplant. 2010;10(8):1889-96.

71. Riechelmann H. [Occupational exposure and cancer of the oral cavity and pharynx]. Laryngorhinootologie. 2002;81(8):573-9.

72. Chiang CT, Lian IB, Su CC, Tsai KY, Lin YP, Chang TK. Spatiotemporal trends in oral cancer mortality and potential risks associated with heavy metal content in Taiwan soil. Int J Environ Res Public Health. 2010;7(11):3916-28.

73. Su CC, Tsai KY, Hsu YY, Lin YY, Lian IB. Chronic exposure to heavy metals and risk of oral cancer in Taiwanese males. Oral Oncol. 2010;46(8):586-90.

74. Lin WC, Lin YP, Wang YC, Chang TK, Chiang LC. Assessing and mapping spatial associations among oral cancer mortality rates, concentrations of heavy metals in soil, and land use types based on multiple scale data. Int J Environ Res Public Health. 2014;11(2):2148-68.

75. Michaud DS, Langevin SM, Eliot M, Nelson HH, McClean MD, Christensen BC, et al. Allergies and risk of head and neck cancer. Cancer Causes Control. 2012;23(8):1317-22.

76. Hsiao JR, Ou CY, Lo HI, Huang CC, Lee WT, Huang JS, et al. Allergies and risk of head and neck cancer: an original study plus meta-analysis. PLoS One. 2013;8(2):e55138.

77. Dolan RW, Vaughan CW, Fuleihan N. Symptoms in early head and neck cancer: an inadequate indicator. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;119(5):463-7.

78. Epstein JB, Zhang L, Rosin M. Advances in the diagnosis of oral premalignant and malignant lesions. J Can Dent Assoc. 2002;68(10):617-21.

79. Just T, Stave J, Kreutzer HJ, Guthoff R, Pau HW. [Confocal microscopic evaluation of epithelia of the larynx]. Laryngorhinootologie. 2007;86(9):644-8.

80. Pambuccian Gr. Morfopatologie stomatologică. București,

Editura Medicală, 1987; 215-221.

81. Pop A. Patologia mucoasei orale. Partea I. Cluj-Napoca:

Editura Dacia, 1997; 98-102.

82. Silverman S, Bahl S. Oral lichen planus update: clinical characteristics, treatment responses, and malignant transformation. Am J Dent. 1997;10(6):259-63.

83. Lodi G, Scully C, Carrozzo M, Griffiths M, Sugerman PB, Thongprasom K. Current controversies in oral lichen planus: report of an international consensus meeting. Part 2. Clinical management and malignant transformation. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2005;100(2):164-78.

84. Țovaru Ș. Patologie medicală stomatologică. București:

Editura Cerma, 1999, 121-129.

85. Duffey DC, Eversole LR, Abemayor E. Oral lichen planus and its association with squamous cell carcinoma: an update on pathogenesis and treatment implications. Laryngoscope. 1996;106(3 Pt 1):357-62.

86. Tyldesley W.R. Color atlas of oral medicine, 2nd edition,

Mosby-Wolfe; 1994.

87. Rotaru DI. Lichenul plan oral. Cluj-Napoca: Editura

Medicală Universitară „Iuliu Hațieganu”; 2006, 46, 59-60.

88. Silverman S, Gorsky M, Lozada F. Oral leukoplakia and malignant transformation. A follow-up study of 257 patients. Cancer. 1984;53(3):563-8.

89. Lind PO. Malignant transformation in oral leukoplakia. Scand J Dent Res. 1987;95(6):449-55.

90. Bouquot JE, Gorlin RJ. Leukoplakia, lichen planus, and other oral keratoses in 23,616 white Americans over the age of 35 years. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1986;61(4):373-81.

91. Liu W, Wang YF, Zhou HW, Shi P, Zhou ZT, Tang GY. Malignant transformation of oral leukoplakia: a retrospective cohort study of 218 Chinese patients. BMC Cancer. 2010;10:685.

92. Brouns E, Baart J, Karagozoglu K, Aartman I, Bloemena E, van der Waal I. Malignant transformation of oral leukoplakia in a well-defined cohort of 144 patients. Oral Dis. 2014;20(3):e19-24.

93. Ho MW, Risk JM, Woolgar JA, Field EA, Field JK, Steele JC, et al. The clinical determinants of malignant transformation in oral epithelial dysplasia. Oral Oncol. 2012;48(10):969-76.

94. Liu W, Shi LJ, Wu L, Feng JQ, Yang X, Li J, et al. Oral cancer development in patients with leukoplakia–clinicopathological factors affecting outcome. PLoS One. 2012;7(4):e34773.

95. van der Waal I. Oral potentially malignant disorders: is malignant transformation predictable and preventable? Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014;19(4):e386-90.

96. Rosin MP, Cheng X, Poh C, Lam WL, Huang Y, Lovas J, et al. Use of allelic loss to predict malignant risk for low-grade oral epithelial dysplasia. Clin Cancer Res. 2000;6(2):357-62.

97. Ogden GR. The future role for oral exfoliative cytology–bleak or bright? Oral Oncol. 1997;33(1):2-4.

98. Bobdey S, Balasubramanium G, Kumar A, Jain A. Cancer Screening: Should Cancer Screening be Essential Component of Primary Health Care in Developing Countries? Int J Prev Med. 2015;6:56.

99. Partridge M, Pateromichelakis S, Phillips E, Emilion GG, A'Hern RP, Langdon JD. A case-control study confirms that microsatellite assay can identify patients at risk of developing oral squamous cell carcinoma within a field of cancerization. Cancer Res. 2000;60(14):3893-8.

100. Yesuratnam A, Wiesenfeld D, Tsui A, Iseli TA, Hoorn SV, Ang MT, et al. Preoperative evaluation of oral tongue squamous cell carcinoma with intraoral ultrasound and magnetic resonance imaging-comparison with histopathological tumour thickness and accuracy in guiding patient management. Int J Oral Maxillofac Surg. 2014;43(7):787-94.

101. Law CP, Chandra RV, Hoang JK, Phal PM. Imaging the oral cavity: key concepts for the radiologist. Br J Radiol. 2011;84(1006):944-57.

102. Chi AC, Day TA, Neville BW. Oral cavity and oropharyngeal squamous cell carcinoma–an update. CA Cancer J Clin. 2015;65(5):401-21.

103. Arya S, Chaukar D, Pai P. Imaging in oral cancers. Indian J Radiol Imaging. 2012;22(3):195-208.

104. Castelijns JA, van den Brekel MW. Imaging of lymphadenopathy in the neck. Eur Radiol. 2002;12(4):727-38.

105. Kowalski LP, Sanabria A. Elective neck dissection in oral carcinoma: a critical review of the evidence. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2007;27(3):113-7.

106. Liu D, Zhao X, Zeng X, Dan H, Chen Q. Non-Invasive Techniques for Detection and Diagnosis of Oral Potentially Malignant Disorders. Tohoku J Exp Med. 2016;238(2):165-77.

107. Myers LL, Wax MK. Positron emission tomography in the evaluation of the negative neck in patients with oral cavity cancer. J Otolaryngol. 1998;27(6):342-7.

108. Huang MF, Chang YC, Liao PS, Huang TH, Tsay CH, Chou MY. Loss of heterozygosity of p53 gene of oral cancer detected by exfoliative cytology. Oral Oncol. 1999;35(3):296-301.

109. Khalili J. Oral cancer: risk factors, prevention and diagnostic. Exp Oncol. 2008;30(4):259-64.

110. Grimm M, Kraut W, Hoefert S, Krimmel M, Biegner T, Teriete P, et al. Evaluation of a biomarker based blood test for monitoring surgical resection of oral squamous cell carcinomas. Clin Oral Investig. 2016;20(2):329-38.

111. Grimm M, Hoefert S, Krimmel M, Biegner T, Feyen O, Teriete P, et al. Monitoring carcinogenesis in a case of oral squamous cell carcinoma using a panel of new metabolic blood biomarkers as liquid biopsies. Oral Maxillofac Surg. 2016.

112. Häyry V, Mäkinen LK, Atula T, Sariola H, Mäkitie A, Leivo I, et al. Bmi-1 expression predicts prognosis in squamous cell carcinoma of the tongue. Br J Cancer. 2010;102(5):892-7.

113. Gontarz M, Wyszyńska-Pawelec G, Zapała J, Czopek J, Lazar A, Tomaszewska R. Proliferative index activity in oral squamous cell carcinoma: indication for postoperative radiotherapy? Int J Oral Maxillofac Surg. 2014;43(10):1189-94.

114. Ogden GR, Kiddie RA, Lunny DP, Lane DP. Assessment of p53 protein expression in normal, benign, and malignant oral mucosa. J Pathol. 1992;166(4):389-94.

115. Pickering V, Jordan RC, Schmidt BL. Elevated salivary endothelin levels in oral cancer patients–a pilot study. Oral Oncol. 2007;43(1):37-41.

116. el-Hakim IE, Langdon JD, Zakrzewski JT, Costello JF. Leukotriene B4 and oral cancer. Br J Oral Maxillofac Surg. 1990;28(3):155-9.

117. Lane EB, Alexander CM. Use of keratin antibodies in tumor diagnosis. Semin Cancer Biol. 1990;1(3):165-79.

118. Ogden GR, Chisholm DM, Adi M, Lane EB. Cytokeratin expression in oral cancer and its relationship to tumor differentiation. J Oral Pathol Med. 1993;22(2):82-6.

119. Ogden GR, Cowpe JG, Chisholm DM, Lane EB. DNA and keratin analysis of oral exfoliative cytology in the detection of oral cancer. Eur J Cancer B Oral Oncol. 1994;30B(6):405-8.

120. Villaret DB, Wang T, Dillon D, Xu J, Sivam D, Cheever MA, et al. Identification of genes overexpressed in head and neck squamous cell carcinoma using a combination of complementary DNA subtraction and microarray analysis. Laryngoscope. 2000;110(3 Pt 1):374-81.

121. Pambuccian G. Morfopatologie Stomatologică. Ed. Medicală, București: 1987.

122. Zhou ZT, Jiang WW. Cancer stem cell model in oral squamous cell carcinoma. Curr Stem Cell Res Ther. 2008;3(1):17-20.

123. Mistry RC, Qureshi SS, Kumaran C. Post-resection mucosal margin shrinkage in oral cancer: quantification and significance. J Surg Oncol. 2005;91(2):131-3.

124. Boonstra H, Oosterhuis JW, Oosterhuis AM, Fleuren GJ. Cervical tissue shrinkage by formaldehyde fixation, paraffin wax embedding, section cutting and mounting. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1983;402(2):195-201.

125. Cheng A, Cox D, Schmidt BL. Oral squamous cell carcinoma margin discrepancy after resection and pathologic processing. J Oral Maxillofac Surg. 2008;66(3):523-9.

126. El-Fol HA, Noman SA, Beheiri MG, Khalil AM, Kamel MM. Significance of post-resection tissue shrinkage on surgical margins of oral squamous cell carcinoma. J Craniomaxillofac Surg. 2015;43(4):475-82.

127. American Joint Committee on Cancer (AJCC). Lip and oral cavity. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz

AG, Greene FL, Trotti A, eds. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer; 2010:29-40.

128. Sobin LH, Wittekind C.TNM Classification of Malignant Tumours, 6th ed. John Wiley & Sons. New Jersey; 2002.

129. Petti S, Scully C. Oral cancer knowledge and awareness: primary and secondary effects of an information leaflet. Oral Oncol. 2007;43(4):408-15.

130. Bravi F, Bosetti C, Filomeno M, Levi F, Garavello W, Galimberti S, et al. Foods, nutrients and the risk of oral and pharyngeal cancer. Br J Cancer. 2013;109(11):2904-10.

131. Edefonti V, Hashibe M, Ambrogi F, Parpinel M, Bravi F, Talamini R, et al. Nutrient-based dietary patterns and the risk of head and neck cancer: a pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology consortium. Ann Oncol. 2012;23(7):1869-80.

132. Chuang SC, Jenab M, Heck JE, Bosetti C, Talamini R, Matsuo K, et al. Diet and the risk of head and neck cancer: a pooled analysis in the INHANCE consortium. Cancer Causes Control. 2012;23(1):69-88.

133. Pavia M, Pileggi C, Nobile CG, Angelillo IF. Association between fruit and vegetable consumption and oral cancer: a meta-analysis of observational studies. Am J Clin Nutr. 2006;83(5):1126-34.

134. Hunter KD, Parkinson EK, Harrison PR. Profiling early head and neck cancer. Nat Rev Cancer. 2005;5(2):127-35.

135. Holmstrup P, Vedtofte P, Reibel J, Stoltze K. Oral premalignant lesions: is a biopsy reliable? J Oral Pathol Med. 2007;36(5):262-6.

136. Vokes EE, Weichselbaum RR, Lippman SM, Hong WK. Head and neck cancer. N Engl J Med. 1993;328(3):184-94.

137. Broglie MA, Soltermann A, Haile SR, Röösli C, Huber GF, Schmid S, et al. Quality of life of oropharyngeal cancer patients with respect to treatment strategy and p16-positivity. Laryngoscope. 2013;123(1):164-70.

138. Ko C, Citrin D. Radiotherapy for the management of locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Oral Dis. 2009;15(2):121-32.

139. National Comprehensive Care Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN

Guidelines): Head and Neck Cancers, Version 2.2014. <nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#head-and-neck> Accessed June 3, 2015.

140. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefèbvre JL, Greiner RH, et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004;350(19):1945-52.

141. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, Jacobs J, Campbell BH, Saxman SB, et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004;350(19):1937-44.

142. National Comprehensive Cancer Network. Head and Neck Cancer (Version 2.2014), <http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/head-andneck.pdf>, Accessed 27 November 2014.

143. Anderson CR, Sisson K, Moncrieff M. A meta-analysis of margin size and local recurrence in oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol. 2015;51(5):464-9.

144. Hicks WL, Loree TR, Garcia RI, Maamoun S, Marshall D, Orner JB, et al. Squamous cell carcinoma of the floor of mouth: a 20-year review. Head Neck. 1997;19(5):400-5.

145. Fang FM, Chien CY, Kuo SC, Chiu HC, Wang CJ. Changes in quality of life of head-and-neck cancer patients following postoperative radiotherapy. Acta Oncol. 2004;43(6):571-8.

146. Bianchi B, Ferri A, Ferrari S, Copelli C, Sesenna E. Myomucosal cheek flaps: applications in intraoral reconstruction using three different techniques. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2009;108(3):353-9.

147. Girod DA, Sykes K, Jorgensen J, Tawfik O, Tsue T. Acellular dermis compared to skin grafts in oral cavity reconstruction. Laryngoscope. 2009;119(11):2141-9.

148. Al-Ghamdi KB, Bakhsh ZA. Partial glossectomy and floor of mouth (FOM) defect repair with biological dural graft: A case report. Int J Surg Case Rep. 2015;11:78-82.

149. Yuen AP, Wei WI, Wong YM, Tang KC. Elective neck dissection versus observation in the treatment of early oral tongue carcinoma. Head Neck. 1997;19(7):583-8.

150. Jerjes W, Upile T, Petrie A, Riskalla A, Hamdoon Z, Vourvachis M, et al. Clinicopathological parameters, recurrence, locoregional and distant metastasis in 115 T1-T2 oral squamous cell carcinoma patients. Head Neck Oncol. 2010;2:9.

151. Shah JP, Candela FC, Poddar AK. The patterns of cervical lymph node metastases from squamous carcinoma of the oral cavity. Cancer. 1990;66(1):109-13.

152. Woolgar JA. Detailed topography of cervical lymph-note metastases from oral squamous cell carcinoma. Int J Oral Maxillofac Surg. 1997;26(1):3-9.

153. Civantos FJ, Zitsch RP, Schuller DE, Agrawal A, Smith RB, Nason R, et al. Sentinel lymph node biopsy accurately stages the regional lymph nodes for T1-T2 oral squamous cell carcinomas: results of a prospective multi-institutional trial. J Clin Oncol. 2010;28(8):1395-400.

154. Govers TM, Hannink G, Merkx MA, Takes RP, Rovers MM. Sentinel node biopsy for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx: a diagnostic meta-analysis. Oral Oncol. 2013;49(8):726-32.

155. Chaturvedi P, Datta S, Arya S, Rangarajan V, Kane SV, Nair D, et al. Prospective study of ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology and sentinel node biopsy in the staging of clinically negative T1 and T2 oral cancer. Head Neck. 2015;37(10):1504-8.

156. Flach GB, Bloemena E, Klop WM, van Es RJ, Schepman KP, Hoekstra OS, et al. Sentinel lymph node biopsy in clinically N0 T1-T2 staged oral cancer: the Dutch multicenter trial. Oral Oncol. 2014;50(10):1020-4.

157. Den Toom IJ, Heuveling DA, Flach GB, van Weert S, Karagozoglu KH, van Schie A, et al. Sentinel node biopsy for early-stage oral cavity cancer: the VU University Medical Center experience. Head Neck. 2015;37(4):573-8.

158. Melkane AE, Mamelle G, Wycisk G, Temam S, Janot F, Casiraghi O, et al. Sentinel node biopsy in early oral squamous cell carcinomas: a 10-year experience. Laryngoscope. 2012;122(8):1782-8.

159. Kowalski LP. Results of salvage treatment of the neck in patients with oral cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2002;128(1):58-62.

160. Guo CB, Feng Z, Zhang JG, Peng X, Cai ZG, Mao C, et al. Supraomohyoid neck dissection and modified radical neck dissection for clinically node-negative oral squamous cell carcinoma: a prospective study of prognosis, complications and quality of life. J Craniomaxillofac Surg. 2014;42(8):1885-90.

161. Results of a prospective trial on elective modified radical classical versus supraomohyoid neck dissection in the management of oral squamous carcinoma. Brazilian Head and Neck Cancer Study Group. Am J Surg. 1998;176(5):422-7.

162. Okamoto M, Nishimine M, Kishi M, Kirita T, Sugimura M, Nakamura M, et al. Prediction of delayed neck metastasis in patients with stage I/II squamous cell carcinoma of the tongue. J Oral Pathol Med. 2002;31(4):227-33.

163. Thiele OC, Seeberger R, Flechtenmacher C, Hofele C, Freier K. The role of elective supraomohyoidal neck dissection in the treatment of early, node-negative oral squamous cell carcinoma (OSCC): a retrospective analysis of 122 cases. J Craniomaxillofac Surg. 2012;40(1):67-70.

164. Monroe MM, Gross ND. Evidence-based practice: management of the clinical node-negative neck in early-stage oral cavity squamous cell carcinoma. Otolaryngol Clin North Am. 2012;45(5):1181-93.

165. Kowalski LP, Medina JE. Nodal metastases: predictive factors. Otolaryngol Clin North Am. 1998;31(4):621-37.

166. Balasubramanian D, Ebrahimi A, Gupta R, Gao K, Elliott M, Palme CE, et al. Tumour thickness as a predictor of nodal metastases in oral cancer: comparison between tongue and floor of mouth subsites. Oral Oncol. 2014;50(12):1165-8.

167. Skoner JM, Andersen PE, Cohen JI, Holland JJ, Hansen E, Wax MK. Swallowing function and tracheotomy dependence after combined-modality treatment including free tissue transfer for advanced-stage oropharyngeal cancer. Laryngoscope. 2003;113(8):1294-8.

168. Kehlet H, Slim K. The future of fast-track surgery. Br J Surg. 2012;99(8):1025-6.

169. Mücke T, Koschinski J, Wagenpfeil S, Wolff KD, Kanatas A, Mitchell DA, et al. Functional outcome after different oncological interventions in head and neck cancer patients. J Cancer Res Clin Oncol. 2012;138(3):371-6.

170. Mücke T, Rohleder NH, Rau A, Ritschl LM, Kesting M, Wolff KD, et al. The value of perioperative antibiotics on the success of oral free flap reconstructions. Microsurgery. 2015;35(7):507-11.

171. Ellison MD, Campbell BH. Screening for cancers of the head and neck: addressing the problem. Surg Oncol Clin N Am. 1999;8(4):725-34, vii.

172. López-Cedrún JL, Andrés de Llano J. A 22 years survival and prognostic factors analysis in a homogeneous series of 64 patients with advanced cancer of the tongue and the floor of the mouth. J Craniomaxillofac Surg. 2015;43(3):376-81.

173. Jardim JF, Francisco AL, Gondak R, Damascena A, Kowalski LP. Prognostic impact of perineural invasion and lymphovascular invasion in advanced stage oral squamous cell carcinoma. Int J Oral Maxillofac Surg. 2015;44(1):23-8.

174. Layland MK, Sessions DG, Lenox J. The influence of lymph node metastasis in the treatment of squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, larynx, and hypopharynx: N0 versus N+. Laryngoscope. 2005;115(4):629-39.

175. Shingaki S, Takada M, Sasai K, Bibi R, Kobayashi T, Nomura T, et al. Impact of lymph node metastasis on the pattern of failure and survival in oral carcinomas. Am J Surg. 2003;185(3):278-84.

176. Greenberg JS, El Naggar AK, Mo V, Roberts D, Myers JN. Disparity in pathologic and clinical lymph node staging in oral tongue carcinoma. Implication for therapeutic decision making. Cancer. 2003;98(3):508-15.

177. Capote-Moreno A, Naval L, Muñoz-Guerra MF, Sastre J, Rodríguez-Campo FJ. Prognostic factors influencing contralateral neck lymph node metastases in oral and oropharyngeal carcinoma. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68(2):268-75.

178. Kelner N, Vartanian JG, Pinto CA, Coutinho-Camillo CM, Kowalski LP. Does elective neck dissection in T1/T2 carcinoma of the oral tongue and floor of the mouth influence recurrence and survival rates? Br J Oral Maxillofac Surg. 2014;52(7):590-7.

179. Rathod S, Livergant J, Klein J, Witterick I, Ringash J. A systematic review of quality of life in head and neck cancer treated with surgery with or without adjuvant treatment. Oral Oncol. 2015;51(10):888-900.

180. Jerjes W, Upile T, Akram S, Hopper C. The surgical palliation of advanced head and neck cancer using photodynamic therapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2010;22(9):785-91.

181. Calman KC. Quality of life in cancer patients–an hypothesis. J Med Ethics. 1984;10(3):124-7.

182. Ware JE, Keller SD, Gandek B, Brazier JE, Sullivan M. Evaluating translations of health status questionnaires. Methods from the IQOLA project. International Quality of Life Assessment. Int J Technol Assess Health Care. 1995;11(3):525-51.

183. Development of the World Health Organization WHOQOL-BREF quality of life assessment. The WHOQOL Group. Psychol Med. 1998;28(3):551-8.

184. Morton RP. Toward comprehensive multidisciplinary care for head and neck cancer patients: quality of life versus survival. Otolaryngol Head Neck Surg. 2012;147(3):404-6.

185. Rogers SN, Lowe D, Brown JS, Vaughan ED. The University of Washington head and neck cancer measure as a predictor of outcome following primary surgery for oral cancer. Head Neck. 1999;21(5):394-401.

186. Rogers SN, Humphris G, Lowe D, Brown JS, Vaughan ED. The impact of surgery for oral cancer on quality of life as measured by the Medical Outcomes Short Form 36. Oral Oncol. 1998;34(3):171-9.

187. Vartanian JG, Carvalho AL, Yueh B, Priante AV, de Melo RL, Correia LM, et al. Long-term quality-of-life evaluation after head and neck cancer treatment in a developing country. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130(10):1209-13.

188. Schliephake H, Neukam FW, Schmelzeisen R, Varoga B, Schneller H. Long-term quality of life after ablative intraoral tumour surgery. J Craniomaxillofac Surg. 1995;23(4):243-9.

189. Rogers SN, Miller RD, Ali K, Minhas AB, Williams HF, Lowe D. Patients' perceived health status following primary surgery for oral and oropharyngeal cancer. Int J Oral Maxillofac Surg. 2006;35(10):913-9.

190. Rogers SN, Johnson IA, Lowe D. Xerostomia after treatment for oral and oropharyngeal cancer using the University of Washington saliva domain and a Xerostomia-Related Quality-of-Life Scale. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;77(1):16-23.

191. de Graeff A, de Leeuw JR, Ros WJ, Hordijk GJ, Blijham GH, Winnubst JA. A prospective study on quality of life of patients with cancer of the oral cavity or oropharynx treated with surgery with or without radiotherapy. Oral Oncol. 1999;35(1):27-32.

192. Beadle BM, Liao KP, Chambers MS, Elting LS, Buchholz TA, Kian Ang K, et al. Evaluating the impact of patient, tumor, and treatment characteristics on the development of jaw complications in patients treated for oral cancers: a SEER-Medicare analysis. Head Neck. 2013;35(11):1599-605.

193. Raber-Durlacher JE, Brennan MT, Verdonck-de Leeuw IM, Gibson RJ, Eilers JG, Waltimo T, et al. Swallowing dysfunction in cancer patients. Support Care Cancer. 2012;20(3):433-43.

194. Bensadoun RJ, Riesenbeck D, Lockhart PB, Elting LS, Spijkervet FK, Brennan MT, et al. A systematic review of trismus induced by cancer therapies in head and neck cancer patients. Support Care Cancer. 2010;18(8):1033-8.

195. Mücke T, Koschinski J, Wolff KD, Kanatas A, Mitchell DA, Loeffelbein DJ, et al. Quality of life after different oncologic interventions in head and neck cancer patients. J Craniomaxillofac Surg. 2015;43(9):1895-8.

196. Ayllón Barbellido S, Campo Trapero J, Cano Sánchez J, Perea García MA, Escudero Castaño N, Bascones Martínez A. Gene therapy in the management of oral cancer: review of the literature. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008;13(1):E15-21.

197. Yang J, Lam EW, Hammad HM, Oberley TD, Oberley LW. Antioxidant enzyme levels in oral squamous cell carcinoma and normal human oral epithelium. J Oral Pathol Med. 2002;31(2):71-7.

198. Wiley SR, Schooley K, Smolak PJ, Din WS, Huang CP, Nicholl JK, et al. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis. Immunity. 1995;3(6):673-82.

199. Pitti RM, Marsters SA, Ruppert S, Donahue CJ, Moore A, Ashkenazi A. Induction of apoptosis by Apo-2 ligand, a new member of the tumor necrosis factor cytokine family. J Biol Chem. 1996;271(22):12687-90.

200. Kim K, Fisher MJ, Xu SQ, el-Deiry WS. Molecular determinants of response to TRAIL in killing of normal and cancer cells. Clin Cancer Res. 2000;6(2):335-46.

201. Kim CY, Jeong M, Mushiake H, Kim BM, Kim WB, Ko JP, et al. Cancer gene therapy using a novel secretable trimeric TRAIL. Gene Ther. 2006;13(4):330-8.

202. Miao L, Liu C, Ge J, Yang W, Liu J, Sun W, et al. Antitumor effect of TRAIL on oral squamous cell carcinoma using magnetic nanoparticle-mediated gene expression. Cell Biochem Biophys. 2014;69(3):663-72.

203. Goodson ML, Sloan P, Robinson CM, Cocks K, Thomson PJ. Oral precursor lesions and malignant transformation–who, where, what, and when? Br J Oral Maxillofac Surg. 2015;53(9):831-5.

204. McAuley D, Barry T, McConnell K, Smith J, Stenhouse J. Early feeding after free flap reconstruction for oral cancer. Br J Oral Maxillofac Surg. 2015;53(7):618-20.

Anexa 1

Tehnici non-invazive în detectarea și diagnosticarea clinică a leziunilor orale cu potențial de malignizare și a cancerului oral (106)