ASPECTE ENDOSCOPICE IN METAPLAZIA GASTRIC Ă COORDONATOR ȘTIINȚIFIC Prof. Dr. Jinga Mariana ABSOLVENT Dulgheru Iulia BUCUREȘTI 2020 Cuprins… [619091]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
“CAROL DAVILA” – BUCUREȘ TI
FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC
Prof. Dr. Jinga Mariana

ABSOLVENT: [anonimizat]
2020

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
“CAROL DAVILA” – BUCUREȘ TI
FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ

ASPECTE ENDOSCOPICE IN METAPLAZIA GASTRIC Ă

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC
Prof. Dr. Jinga Mariana

ABSOLVENT: [anonimizat]
2020

Cuprins

Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ..4
I. PARTEA GENERALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 6
Capitolul 1 Date generale despre mucoasa gastrică ………………………….. ………………………….. ….6
1.1 Definitie.Alcatuire ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 6
1.2 Caractere generale ……………………………………………………………………………………………… 6
1.3 Tipuri de glande gastrice ……………………………………………………………… ………. ……………..6
Capitolul 2 :Epidemiologie………………………………………………….. ………………… …….8
Capitolul 3: Factorii de risc implicati in patogeneza………………………………………….. 9
3.1 Infectia cu Helicobcater pylori …… .…………………………………………………….9
3.1.1 Microscopie …………………………………………………………………………….10
3.1.2 Aspecte i munohistochimi ce………… ..……………………………………………….12
3.2 Gastrita autoimuna ………………………………………………………………………13
3.3 Boli reumatologice ……………………………………………………………………….15
3.4 Factori genetici ce tin de gazda …………………………………………………………15
3.5 Fumatul ………………………………………………………………………………….16
3.6 Refluxul biliar ……………………………………………………………………………16
3.7 Dieta ……………………………………………………………………………………..17
3.8 Microbiota ……………………………………………………………………………….17
Capitolul 4 Date generale despre metaplazia gastric a………………………………………….18
4.1 Metaplazia cardiei ………………………………………………………………………..18
4.2 Metaplazia intestinala distal a…………………………………………………………….19

4.3 Aspect e Histo patologie si nomenclatur a….…………… .……………………………..20
Capitolul 5: Implicații clinice ………………………………………………………………… 24
5.1 Supravegherea metapl aziei si a riscului de cancer ..………… ….…………………….. 24
5.1.1 Endoscopie digestivă superioară ……………………………………………………. 24
5.1.2 Determinarea pepsinogenului ……………………………………………………….. 30
5.2 Preventia cancerului gastric …………………………………………………………… 31
5.2.1 Preventia primara: vaccinarea anti -H.pylori ………………………………………… 31
5.2.2 Preventia secundara ………………………………………………………………….. 31
Capitolul 6 : Tratament ………………………………………………………………………… 33
6.1 Eradicarea infectiei cu Helicobacter pylori ……………………………………………. 33
6.2 Tratamentul chirurgical al cancerului gastric ………………………………………….. 34

4

Introducere
Am ales această temă pentru lucrarea de diplomă deoarece metaplazia intestinală a
mucoasei gastrice este o leziune precanceroasă frecvent întâlnită. Ea e ste definită ca înlocuirea
țesutului normal al mucoasei gastrice cu epiteliu de tip intestinal, ce duce la pierderea structurală
dar și funcțională a glandelor din mucoasa gastrică ( atrofie gastrică).
Atrofia glandelor gastrice poate apărea , fie prin dispariția completă a acestora din structura
normală a mucoasei, fie prin înlocuirea acestora cu glande ce au suferit un proces de metaplazie,
cu aspect de glande pseudopilorice sau de tip intestinal. Acest tip de epiteliu metaplazic se poate
diferenția și poate căpăta proprietățile unor celule canceroase,fără capacitate a de invazivitate, dar
poate evolua catre cancer gastric intraepitelial.
Mai mulți factori de risc au fost asociați cu evoluția metaplaziei intestinale spre cancer
gastric, printre care sunt menționa ți factorii de mediu, pr ecum infecția cu Helicobacter pylori,
factori ce ț in de genomica gazdei, boli reumatologice concomitente, modificări în dietă dar și
modificări în microbiota intestinală ce pot duce la o proliferare haotică a acesteia.
Deoarece se cunoaște acest istoric al patogenezei cancerului gastric, există și rațiunea
patologică și clinică prin care putem pune în aplicare strategii de prevenție primară și secundară a
acestui tip de cancer. Prin prevenția primară se încearcă eradicarea infecției cu Helicobacter pylori,
iar prin prevenția secundară se urmărește investigarea endoscopică a pacienților cu risc crescut de
a dezvolta cancer gastric.
După efectuarea unei biopsii de mucoasă gastrică este dificil a include această patologie
într-o clasificare tipică, ceea ce crea ză incertitudini în alegerea managementului cel mai potrivit
pentru tratarea și urmărirea pacienților afectați. Studiile au arătat că este util ă prelevarea de biopsii
asociat ă cu realizarea probelor de serologie în vederea evidențierii unei posibile infecț ii cu
Helicobacter pylori, dar și a markerilor de inflamație cronică, precum pepsinogenul I,
pepsinogenul II și gastrina la pacienții cu risc scăzut de a dezvoltă cancer gastric. La pacienții cu
risc crescut este recomandată efectuarea unei endoscopii cu realizarea de multiple biopsii din antrul
piloric, incizură angulară și corpul gastric( marea și mica curbură).

5
În 2015, s -au înregistrat aproximativ 1.3 milioane de pacienți noi ce au prezentat cancer
gastric , dar și 819.000 cazuri de pacienți ce au dece dat din cauza cancerului gastric . Acest tip de
cancer este de două ori mai frecvent în rândul bărbaților decât la femei și riscul crește semnificativ
cu vârsta. Chiar dacă în ultimii ani, incidența acestei neoplazii a scăzut global, sunt de remarcat
anum ite diferențe etnice în cadrul aceleiași regiuni geografice.
În unele regiuni precum Asia sau America Latină, incidența acestei patologii este una
destul de frecventă, spre deosebire de țările vestice și Statele Unite ale Americii, unde incidența
este una mult mai mică. Aceste deosebiri destul de importante în ceea ce privește incidența face
ca un program de urmărire a pacienților dintr -o populație mai extinsă să fie destul de greu de pus
în aplicare.
Scopul acestei lucrări este să asiste medicul clinician în identificarea unor subgrupuri de
pacienți cu risc crescut de a dezvolt a cancer gastric în prezența metaplaziei intestinale dar și de a
propune un algoritm potrivit pentru managementul acestei patologii, luând în considerare lipsa
unor ghiduri care pot fi aplicate pentru o populație extinsă.
La finalizarea acestei lucrări de diplomă, doresc să menționez că lucrarea de față nu ar fi
putut fi dusă la bun sfârșit fără îndrumarea competentă și susținută a doamnei Prof Dr Jinga
Mariana si Dr. Bucurica Sand ica, cărora le adres ez sincere mulțumiri.

6
I. PARTEA GENERALĂ
Capitolul 1
Date generale despre mucoasa gastrică
1.1.Definiție și alcătuire
Mucoasa gastrică reprezintă primul strat din tunicile ce căptușesc stomacul, fiind alcătuită
din glande gastrice și cripte gastrice. Are o grosime de aproximativ 1 mm și suprafață sa este
netedă, fină și are o culoare ușor roz. În alcătuirea s a intră epiteliul simplu cilindric, lamina propria
și muscularis mucosae.
Suprafața mucoasei este acoperită d e un singur strat de epiteliu cilindric. Acesta începe
foarte brusc la nivelul jonctiunii esogastrice -linia Z , realizând o tranziție de la epiteliul de tip
stratificat de la nivelul esofagului .
1.2.Caractere generale
La examinarea mucoasei în timpul endos copiei , se observă o culoare ușor roz spre capătul
piloric și o culoare mai roșiatica sau roz -somon pe restul suprafeței acesteia. Este mai subțire în
regiunea orificiului cardia și mai groasă spre capătul piloric. În timpul fazei de contracție tonică,
aceasta se organizează sub forma unor pliuri de mucoasă care se află dispuse pe o direcție
longitudinală pe marea majoritate a sa și sunt mai proeminente spre capătul piloric și pe marea
curbură gastrică. Spre deosebire de această fază, în timpul distensiei stomacului, aceste pliuri devin
insesizabile.
Apelând la mărirea imaginii cu endoscopia cu magnifica ție, putem observa că mucoasa
gastrică are o structura ce poate fi asemănată cu un fagure de miere, deoarece prezintă foveole
gastrice organizate sub formă poligonală sau hexagonală cu diametru de 0.12-0.25 mm. Acestea
reprezintă ductele glandelor gastrice, iar pe fundul acestora se pot observă mici orificii, ce sunt de
fapt, deschiderea glandelor gastrice. Ele sunt glande simple tubulare sau ramificate , ce iau naștere
din profunzimea foveolelor gastrice și sunt înconjurate de mucoasa gastrică.

7
1.2.1 Tipuri de glande gastrice
Exist ă trei tipuri de glande ce intră în alcătuirea mucoasei gastrice: glandele din zona
orificiului cardia( în partea proximală a s tomacului), glandele oxintice din zona fundică a
stomacului și glandele pilorice.
Glandele din zona cardială conțin în mare parte celule ce produc mucus denumite celule
foveolare. Partea profundă a glandelor oxintice este ocupată de celule principale ce pr oduc
pepsinogen ( precursor inactiv al pepsinei). Celulele parietale ce produc acid clorhidric sunt
diseminate în structura glandelor, dar ocupă în majoritatea cazurilor partea de mijloc a glandelor.
În partea superioară a glandelor se găsesc celule mucoase ale gâtului glandelor gastrice. Glandele
pilorice conțin celule ce secretă mucus.
O multitudine de celule endocrine se găsesc în toată mucoasa gastrică. Glandele pilorice
conțin celule de tip G ce produc gastrină și astfel stimulează producția de a cid clorhidric din
celulele parietale. Celulele enterocromafin -like ce se găsesc la nivelul glandelor oxintice secretă
histamină, care e de asemenea un puternic stimulant al secretiei de acid clorhidric, dar și serotonină
care stimulează contracția muscula turii netede a stomacului. . (1)

Figura 1: aspectul schematic al unei glande gastrice . Imagine preluata de pe
http://audilab.bmed.mcgill.ca/HA/html/dig_7_F.html accesat pe 17.09.2019

8
Capitolul 2 Epidemiologie
Deși cancerul gastric a înregistrat o scădere a incidenței începand cu anii 1930, datorită
folosirii refrigerării mâncărurilor în locul afumării mezelurilor, ca metodă de prezervare a acestora
și a fost demonstrat că procesul de afumare determină apariția de cancerigene , cu toate acestea,
cancerul gastric r ămâne a treia cauz ă de mortalitate global ă, dar și al cincilea cel mai frecvent tip
de cancer, cu peste 7 23 000 morți în anul 2012, ca raportare a Organizației Mondiale a Sănătății
(OMS) (2), (3)
Chiar dacă prevalența metaplaziei intestinale a mucoasei gastrice este încă necunoscută,
aceasta este core lată cu incidența crescută a cancerului gastric regional . (4)
Un important studiu retrospectiv realizat de Sonnenberg a arătat că la 78.985 pacienți ce
au urmat o endoscopie digestivă superioară în Statele Unite ale Americii, prevalenț a metaplaziei a
fost de peste 7 %. (5)

9
Capitolul 3 Factorii de risc implicați în patogeneză
3.1 Infecția cu Helicobacter pylori
Leziunile precanceroase ale mucoasei gastrice sunt într -o strânsă corelație cu infecția cu
H. pylori. De fapt, în 1994 infecția cu H. pylori a fost recunoscută ca tipul I de carcinogen de către
OMS și o meta -analiză a arătat că infecția cu H.pylori conduce la creșterea riscului de a dezvolta
cancer gastric de 2 până la 3 ori. Este estimat că inflamația determinată de această bacterie este
responsabilă de 75% din populația globala ce prezinta cancer gastric. . (6); (7); (8)
Facto rii de virulență ai H.pylori derivă din genomul bacterian și determină leziuni ale
mucoasei gastrice. Odată ce proteina bacteriană de semnalizare cagA ajunge în citoplasma
celulelor mucoasei gastrice, este capabilă de a altera generațiile de celule progeni toare și deci să
determine cancer gastric, prin schimbările în activitatea mitotica a celulelor, dar și în procesul de
apoptoză și semnalizare celulară.
Este de notat că prezența proteinei cagA determină o dublare a riscului de cancer, dar
absența acestei proteine determină și ea o creștere a riscului de dezvoltare a cancerului gastric
distal. (9); (10)
Tulpinile de H.pylori ce conțin mai multe gene ce codifica factori de virulență cresc cel
mai mult riscul de metaplazie intestinală. Riscul de a dezvolta leziuni mai severe ale mucoasei
gastrice a fost direct proporțional cu numărul de factori de virulență incluși în genotipul tulpinii
respective de H.pylori . (11)
Un studiu longitudinal de cohortă a urmărit 4655 pacienți asimptomatici sănătoși pe o
perioada de 7.7 ani și a arătat că 45 dintre aceștia a dezvoltat cancer gastric. Nu s -a raportat nici
un pacient în grupul cu H.pylori negativ/protein cagA negativă.
Riscul de cancer gastric a crescut progresiv de la H.pylori negativ/cagA negativa până la
H.pylori pozitiv/cagA negativă, H.pylori pozitiv/cagA pozitivă și în final până la H.pylori
negativ/cagA pozitivă. Acest lucru s -a datorat dezvoltării metaplaziei intesi nale extensive la cei
fară infecție cu H.pylori.

10
Acest studiu a arătat că gastrita severă împreună cu metaplazia intestinală severă a
mucoasei gastrice poate cond uce la cancer gastric, mai mult decât simpla infecție cu H.pylori . (12)
A fost dovedit că există o corelație între infecția cu H.pylori și anemia prin deficiență de
fier. Markerii acestui tip de anemie sunt strânși corelați cu riscul mai ridicat de a dezvolta cancer
gastric.
Este propusă teoria conform căreia inflamați a cronică pe care o generează H.pylori
determină up -regularea hepcidinei și poate reprezenta meca nism de aparitie al anemiei prin deficit
de fier. Cele mai virulente tulpini de H.pylori, cele cu ambele proteine cagA și vacA pot trăi mult
mai bine în medii cu deficit de fier. De aceea, mediile cu deficit de fier selectează tulpinile foarte
virulente, ceea ce va crea un mediu un grad mai mare de inflamație și proneoplazic . (13); (14)
3.1.1 Aspecte microscopice
Colonizarea mucoasei gastrice cu H. pylori se produce de obicei prin localiz area H.pylori
în stratul de mucus ce acoperă epiteliul mucoasei gastrice și în partea proximală a foveolelor
gastrice. Bacteriile se pot găsi dispersate sau în grupuri ce aderă la suprafața apicală a celuelor
epiteliului gastric, ocazional în partea distala a foveolelor gastrice sau în profunzimea mucoasei la
nivelul glandelor gastrice . (15)

11

Figura 2: Grup de H.pylori ce poate fi identificat microscopic prin coloratie H&E.Imagine
preluata de pe https://emedicine.medscape.com/article/1610541 -overview#a7 accesat pe
17.09.2019
H.pylori poate fi regăsită l a nivelul glandelor oxintice din mucoasa corpului și fornixului
gastric, mai ales la pacienții cu tratament cronic cu inhibitori de pompă de protoni. Prezența
bacteriei conduce la răspuns inflamator al mucoasei gastrice afectate, caracterizat de o combina ție
de gastrită activă și cronică. . (16)
Răspunsul inflamator cronic al gazdei la H. pylori este alcătuit predominant din limfocite
T și B, puține eozinofile și mastocite, care în principal se localizează la nivelul laminei propria.
De asemenea, se poate găsi și infiltrat inflamator cu polimorfonucleare neutrofile care infiltrează
lamina propria și eventual fagocitează bacteriile . (17); (18); (19)

12

Figura 3: Biopsie din mucoasa gastrică antrală la pacient cu infecție H.pylori. Se poate
observa inflamația cronică la nivelul chenarului, dar si H.pylori aderent la nivelul suprafeței
mucoasei.Imagine preluată de pe https://emedicine.medscape.com/article/1610541 -overview#a7 ,
accesată pe 17.09.2019.
3.1.2 Aspecte imunohistochimice
Identificarea H.pylori poate fi făcută prin colorarea hematoxilină -eozină a fragmentelor de
mucoasă obținute prin biopsie la aproximativ 70 -80% din pacienții infectați. Colorarea prin
metoda Gram, impregnare argentică, Giemsa,colorare prin imunohistochimine poate detecta
infecția cu H.pylori la restul de 20% dintre pacienți.
Colorarea prin metode imunohistochimice se realizează în cazul unei densitați mici de
bacterii sau la pacienții tratați anterior pentru infecția cu H.pylori sau la cei cu metaplazie
intestinală . (20)

13

Figura 4: Helicobacter pylori la nivelul suprafeței apicale a celulelor gastrice evidențiat în
maro, imagine obținută prin imunohistochimie. Mărire 400X. Imagine preluată de pe
https://emedicine.medscape.com/article/1610541 -overview#a8 , accesat pe 17.09.2019

3.2 Gastrita autoimună
Gastrita autoimună este cauzată de distrugerea celulelor parietale; spre deosebire de alte
cauze de gastrită cronică atrofică ( infecția cu H.pylori , medicamentos -indusă), aceasta se va găsi
numai în corpul și fornixul gastric, loc unde se află numai celule parietale.
O scădere a funcției celulelor parietale poate avea drept rezultat o secreție acidă gastrică
mai scăzută și o creștere a pH -ului gastric peste limita superioară necesară absorbției ionilor
anorganici, ceea ce va conduce la un deficit de fier și de factor intrinsec și eventual la malabsorbție
de vitamina B12 și a nemie pernicioasă.

14
Gastrita autoimună este corelată cu două tipuri de cancer gastric, unul dintre acestea fiind
adenocarcinomul gastric. Cu toate acestea, nu s -a demonstrat că gastrita autoimună ,fară infecția
cu H.pylori poate determina casacada de trans formări ale mucoasei gastrice, de la epiteliul normal
la carcinom invaziv. . (21); (22); (23).

Figura 5 : Reprezentarea schematică a progresiei clinice a infectiei cu H.pylori si cascada
leziunilor precanceroase. Imagine preluata de pe
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1751 -2980.2011.00550.x , accesat pe data de
1.10.2019
Acest tip de gastrită este asociat însă cu tipul I de tumori carcinoide gastrice. Acestea
rezultă din hiperplazia celulelor enterocromafine, determinate de hipersecreția de gastrină a
celulelor de tip G antrale, ca rezultat al aclorhidiei cronice. (24)
Mai mult de 50% din tumori carcinoide gastrice sunt însoțite de anemie pernicioasă . (25)

15
3.3 Asocierea cu boli sistemice
Mai multe boli reumatologice sunt corelate cu risc ul ridicat de a dezvolta cancer gastric.
Dintre acestea Sindromul Sjogren se corelează cu limfoamele mucoasei gastrice,iar stomacul este
cea mai comună localizare extraglandulară a limfomului în cadrul acestui sindrom.
În plus, sindromul Sjogren se corelea ză , pe lângă riscul de limfoame ale mucoasei gastrice
și cu riscul de a dezvolta și alt tip de tumori gastrice, cel mai frecevent întâlnit fiind
adenocarcinomul gastric (26)
De asemena, acest sindrom mai este cu siguranță aso ciat cu gastrita atrofică, cu toate că nu
cu formele severe de gastrită, ci cu cele ușoare . (27)
Nu în ultimul rând, gastrita cronică atrofica asociată sindromului Sjogren are o corelație
pozitivă cu inflamația sistemică, măsura tă prin markeri specifici precum rata de sedimentare a
hematiilor, nivelul seric de imunoglobuline A, dar și anticorpii anti –SS. (28)
Pentru alte boli reumatologice, precum osteoartrita și poliartrita reumatoida la femei, s -a
demonstrat un risc scăzut de a dezvolta cancer gastric. Acest risc scăzut se datorează cel mai
probabil medicației , ce a re un efect protector. (29)
3.4 Factori genetici
Cancerul gastric ce se dezvoltă la nivelul cardiei are caracteristici clinico -evolutive diferite
fata de cancerul gastric ce se dezvoltă la nivel distal. Factori de risc comuni ambelor tipuri de
cancer sunt: vârsta înaintată, bărbații, fumatul, istoricul familial de cancer gastric . (30)
Aproximativ 70% din cancerele gastrice sunt diagnosticate între 55 -84 ani, iar bărbații au
un risc de 5 ori mai mare de a dezvolta cancer gastric. Mecanismul prin care bărbații sunt mai
predispuși la cancer gastric este multifactorial. B ărbații fumează mai mult, iar estrogenul este
considerat a avea un rol protector la femei , ca și perioada fertilă și menopauza târzie ce sustin
același efect. (31)
Istoricul familial de cancer gastric este considerat unul di n principalii factori de risc pentru
riscul de cancer gastric.

16
În 2010, Edgren și colegii săi au evaluat asocierea dintre grupele de sânge și riscul de
cancer gastric și ulcer gastric întru -un studiu de tip prospectiv, cu donator de sânge din Suedia și
Danemarca. Studiul a monitorizat 1.089.022 donatori de sânge cu vârstă de până la 35 ani și a
arătat că grupul de sânge A e asociat cu riscul crescut de a dezvolta cancer gastric . (32)
3.5 Fumatul
În 2004, după un studiu îndelungat al dovezilor prezente, OMS -Asociația Internațională a
Cercetării Cancerului, a constatat că fumatul este un factor de risc determinant în dezvoltarea
cancerului gastric . (33)
Într-o meta -analiza a 40 studii, s -a demo nstrat că pacienții fumători au un risc de până la
1.5-1.6 mai mare de a dezvolta cancer gastric față de nefumători. A fost estimat că până la 80.000
de cazuri de cancer gastric , au fost determinate de fumat anua l. (34)
Mecani smul propus prin care se încearcă explicarea patogenezi fumatului se referă la riscul
crescut de displazie al mucoasei gastrice la fumători. Un studiu realizat în China pe 3.000 indivizi
a arătat că fumatul a dublat riscul de cancer gastric la aceștia, dar și faptul că majoritatea cazurilor
înregistrate au fost asociate cu grupa de sânge A (35)
3.6 Refluxul biliar
O concentrație ridicată de acizi biliari , dar și o dietă bogată în grăsimi, precum și refluxul
de acizi biliari în lumenul gastric s -au corelat cu un risc crescut de cancer gastric, prin
predispunerea mucoasei gastrice la leziuni acute.
Un studiu prospectiv pe 767 pacienți cu H.pylori pozitiv a demonstrat că refluxul de acizi
biliar i promovează metaplazia intestinală și carcinogeneza gastrică. Acizii biliari distrug ADN -ul
epiteliului gastric în mod indirect prin inducerea stresului oxidativ și promovarea apoptozei . (36)

17
3.7 Dieta
Asociația Internațională de Cercetare a Cancerului a concluzionat că dieta bazată pe fructe
și legume poate avea un efect protector asupra mucoasei gastrice, iar o dietă cu consum inadecvat
de sare, dar și consumul de carne afumată cresc riscul de cancer gastric (37)
Consumul ridicat de sare a fost întotdeauna corelat cu un risc ridicat de a dezvolta cancer
gastric, datorită predispoziției la infecții cu H.pylori, dar și prin creșterea virulenței tulpinii cagA
pozitivă de H.pylori.
Consumul de alimente cu compuși N -nitrozo ( din afumături/prăjeli) crește riscul de cancer
gastric distal prin promovarea carcinogenezei. Carnea procesată, sau cea care a fost supusă unui
proces de prezervare prin sărare sau afumare, va determina un cancer gastric distal printr -un mod
doză -dependent. (38)
Modul prin care carnea procesată determină cancer gastric distal e multifactorial și se
relaționează cu un nivel ridicat de sare și de compuși de tip nitrit și nitrat în aceasta.
În plus, un factor din dietă ce determină un risc scăzut de cancer gastric este acidul folic,
prin scăderea virulenței tulpinilor de H.pylori și deci a gradului de inflamație și de displazie . (39)
3.8 Microbiota
Microbiota gastrointestinală, în special prin relația dintre H.pylori și anumite
microorganisme precum Firmicutes sau tipul enterohepatic al speciei H.pylori, po ate determina un
risc crescut de cancer gastric.

18

Capitolul 4 Date generale despre metaplazia gastrică
4.1 Metaplazia cardiei
Zona orificiului cardia este o zonă a cărei mucoasă începe distal de joncțiunea scuamo –
columnară ( linia Z) și se află proximal de mucoasa oxintică, ce constă în epiteliu columnar la
suprafață și glande ce secret ă mucus cu morfologie asemănătoare celor din zona antrumului piloric.
Diagnosticul și managementul metaplaziei intestinale a zonei cardia prezintă importanță
deoarece a crescut incidența adenocarcinomului în această zonă a stomacului dar și a esofagului
distal, dar și incidența factorilor de risc a ce duce la acest tip de cancer este modificată : boală de
reflux gastroesofagian și esofagul Barett.
Carcinoamele ce apar în aceste zone sunt dificil de încadrat ca localizare deoarece tind să
afecteze joncțiu nea esogastrică, făcând astfel greu de diferențiat un adenocarcinom al zonei cardia
față de un adenocarcinom al esofagului distal . (40)
Carcinomul esofagian a fost corelat cu boala de reflux gastroesofagian, în timp ce
carcinom ul de zona cardia prezintă factori de risc mai puțin eviden ți. Este considerat ca având
etiologie duală: unele fiind determinate de boala de reflux, iar unele determinate de infectia cu
Helicobacter pylori.
Metaplazia intestinală a zonei cardia și esofagu l Barett au un risc diferit de transformare
malignă și un management al bolii diferit. De aceea, trebuie să distingem foarte bine între cele
două patologii prin efectuarea de biopsii multiple din zona de joncțiune esogastrică.
Astfel, au fost descoperite c âteva modificări importante histopatologice: în esofagul Barett
e prezent epiteliul de tip scuamos, dar și ducte ale glandelor gastrice la nivelul esofagului, acestea
apărând exclusiv în tipul acesta de patologie. În acest fel se poate distinge între un es ofag Barett
și o metaplazie intestinală a zonei cardia . (41)

19
4.2. Metaplazia intestinală distală
Chiar dacă incidența metaplaziei intestinale distale ce conduce la cancer gastric a scăzut în
țările vestice în decursul ultim ului secol, rămâne totuși a două cauză de mortalitate globală.
Agenția Internațională a Cercetării asupra Cancerului susține că infecția cu H. Pylori este
prima cauză de efect cancerigen asupra mucoasei gastrice distal e. Această infecție conduce la un
proces inflamator cronic în mucoasa gastrică, care mai târziu poate determina prin atrofia mucoasei
gastrice metaplazie de tip intestinal și cancer gastric.
Metaplazia intestinală este deseori regăsită în examenul histopatologic din biopsiile
mucoasei gast rice la populația care se află la risc ridicat de a dezvolta acest tip de metaplazie, cu
precădere în Europa de Est, în estul Asiei, dar și în America Latină . (42)
În Statele Unite ale Americii, majoritatea populației se află la risc scăzut de a dezvolta
cancer gastric,dar sunt câteva grupuri entice populaționale care au risc înalt de a dezvolta cancer
gastric. Printre acestea se pot enumera: americanii africani, amer idienii , dar și imigranții din Asia
și America latină . (43)
Modelul acceptat pentru dezvoltarea adenocarcinomului gastric de tip intestinal are
următoarea succesiune de stări precanceroase: gastrită non -atrofică, gastrită multifocală atrofică,
metaplazia intestinală și în final displazia . Deci, metaplazia intestinală a mucoasei gastrice
reprezintă doar un pas într -un proces cu durată lungă.
Factorii de risc asociați cu cancerul gastric sunt : infecția cu H. pylori, consumul crescut
de sare, fumatul, consumul de alcool și refluxul biliar c ronic.
Focarele de metaplazie tind să apară în primă fază la joncțiunea antru -corp gastric, în
special la nivelul incizurii angulare. Pe măsură ce procesul se cronicizează, aceste focare se lărgesc
și se unesc, ajungând să ocupe aproape întregul antrum ș i corp gastric.
Focarele de displazie pot să apară în interiorul focarelor de metaplazie; acestea sunt de
obicei mici în dimensiune și de aceea, pot conduce la erori de diagnostic prin biopsierea nețintită
a mucoasei gastrice.

20
Severitatea și viteza de trec ere prin toate aceste stări precanceroase pot fi influențate de
factorii de virulență ai tulpinii de H. pylori, dar și de factori genetici și de mediu. . (44)
4.3 Aspecte histopatologice și nomenclatură
În general, metaplazia intestinală este ușor de recunoscut la examenul histopatologic al
biopsiilor mucoasei gastrice colorate cu hematoxilină -eozina (H&E). Acest tip de leziune e ste
considerată a fi una foarte heterogenă și de aceea au fost propuse o serie de clasifi cări ale acesteia.
Matsukura și -a bazat modelul său de clasificare pe existența unor cantități mici de enzime
intestinale. În tipul complet de metaplazie intestinală, majoritatea enzimelor sunt exprimate, față
de tipul incomplet de metaplazie unde acestea sunt parțial exprimate sau chiar absente. Diferența
între tipul complet și incomplet de metaplazie a fost îndelung studiată de patologiști și clinicieni
și au ajuns la concluzia că diferența se va face pe baza caracterelor morfologice ale biopsiilor
colora te hematoxilină -eozină.
Metaplazia completă e actual diagnosticată când epiteliul mucoasei gastrice seamănă cu
fenotipul mucoasei de intestin subțire, cu enterocite care alcătuiesc marginea în perie ( cu microvili
cu rol în absorbție) și celule care secret ă mucus. Celule de tip Paneth pot fi de asemenea prezente.
În tipul incomplet de metaplazie intestinală, se poate observa o asemănare cu fenotipul
epiteliului colonic, cu numeroase si neregulate picături de mucină în citoplasma celulelor și
absența margini i în perie . (45)
O altă clasificare, utilizată în cercetare, și nu de rutină în practică clinică, ia în considerare
și caracterele morfologice descrise la metaplazia completă și incompletă, dar și tipul de vezicule
de mucină e xprimate.
Histochimic, în mod normal, aceste vezicule au un pH neutru. Ele se colorează în mov în
colorația periodic -acid Schiff (PAS). În metaplazia intestinală, aceste vezicule de mucină sunt
înlocuite de vezicule acide , ce se colorează în albastru prin colorația albastru alcian la un pH 2.5.
Corelând cele două tipuri de colorații, se poate face distincția între epiteliul gastric normal și
metaplazia intestinală.

21
Mucinele acide pot fi de asemenea combinate cu acid sialic sau sulfatate. Acestea se
colorează în brun prin coloratia cu diamina de fier. Combinând coloratia albastru alcian cu diamina
de fier se pot evalua ambele tipuri de metaplazie.

Figura 6: Diverse coloratii ale metaplziei intestinale. (a, c) Periodic acid –Schiff –
Albastru Alcian. Mucinele neutre sunt colorate în mov ( săgețile arată epiteliul normal), iar
mucinele acide sunt colorate în albastru. ( b, d) Albastru Alcian –diamina de fier diferențiază
mucinele acide.Sialomucinele sunt colorate albastru, iar sulfomucinele sunt m aro. ( a, b)
Metaplazie intestinală completă(tip I) în care se observă doar sialomucine. ( c, d) Metaplazie
intestinală incompletă (tip III) în care se observă sialomucine,dar și o mixtură de mucine neutre cu
sulfomucine în celulele cilindirice. (Mărire ori ginală , ×400.)

Filipe și asociații au studiat din punct de vedere histochimic aceste tipuri de mucine și au
propus o clasificare. Metaplazia intestinală de tip I (completă) va exprima numai sialomucine, cea
de tip III( incompletă) va exprima numai sulf omucine, în timp ce tipul II ( incomplet) este un hibrid

22
între cele două tipuri de metaplazie descrise mai sus și exprimă un amestec de mucine de tip gastric
și intestinal . (46)
Dacă aceste modificări urmează o ordine cronologi că sau nu este încă un subiect ce intră
în discuție în zilele de astăzi.
Displazia sau așa -numitul carcinom intraepitelial sau carcinoma neinvaziv, este
caracterizată de un fenotip neoplazic, atât din punct de vedere al morfologiei celulare cât și al
organ izării arhitecturale.
Epiteliul displazic prezintă numeroși nuclei hipercromatici, aglomerați, măriți de volum,
iar celulele rămân tasate de membrana bazală. Mitozele sunt frecvente în acest epiteliu. Arhitectura
țesutului nu mai păstrează structura bine organizată glandular: acestea devin neregulate apical, se
pot ramifica și pot căpăta aspect pseudopapilar.
Aceste procese se pot succeda progresiv, de la o displazie bine diferențiată pana la una slab
diferențiată. Au fost clasificate ca displazie de grad scăzut sau de grad înalt din punct de vedere
al riscului fenotipurilor de a trece în stadiul de cancer gastric.
Există o serie de clasificări ale displaziei, dar clasificarea de la Padova este cea mai des
utilizată, ea având în vedere numai displazia gast rică . Această clasificare a fost dezvoltată de un
grup international de gastroenterologi și medici patologi după lungi studii ale biopsiilor pacienților
din Europa, Canada, Statele Unite ale Americii si Japonia.
Clasificarea Padova recunoaște următoarel e categorii lezionale: a) fără displazie ,b)
displazie nedefinită , c) carcinom non -invaziv ( subclasificat in displazie de grad scăzut și înalt)
d) suspiciuni de carcinom invaziv, e ) adenocarcinom invaziv. (47)

23

Figura 7: Imagine ce arată o displazie de grad înalt dezvoltată pe o metaplazie intestinală
incompletă. Epiteliul displazic prezintă nuclei hipercromatici, măriți de volum si aglomerați în
centrul celulei si o lipsă de polaritate cu referire la membrana bazală.Colo rație HE. Mărire
originalaX200. Imagine preluată de pe https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1751 –
2980.2011.00550.x , accesat la data de 1.10.2019

24

Capitolul 5: Implicații clinice
5.1 Supravegherea metaplaziei si a riscului de cancer
5.1.1 Endoscopie digestivă superioară
Pacienții cu risc crescut de a dezvolta cancer gastric și care au efectuat o endoscopie
digestivă superioară beneficiază de cartografierea mucoasei gastrice odată cu prelevarea de
multiple biopsii din zona antrului gastric, corpului gastric, din incizură angulară și din leziunile
vizibile. Din cauza caracterului multifocal al metaplaziei intestinale s -a recurs la o cartografiere
extensivă a mucoasei gastrice.
Cea mai importantă diferență care trebuie făcută este între tipul complet și cel incomplet
de metaplazie intestinală, care se face pe baza colorației HE a secțiunii de mucoasă gastrică
prelevată. Dacă rapor tul inițial nu are în vedere această diferența, se va recurge la părerea unui
patologist. Numeroase studii au arătat că există o strânsă relație între tipul incomplet și carcinomul
gastric. Un diagnostic al metaplaziei de tip complet nu necesită obligatori u monitorizare prin
endoscopie digestivă superioară.
Un raport privind managementul pacienților cu metaplazie intestinală arată că paciențîi din
Statele Unite ale Americii prezintă un risc scăzut de a dezvolta cancer gastric și de aceea
supravegherea prin endoscopii superioa re nu este obligatorie. D ar Societatea Americană de
Endoscopie Gastrointestinală a demonstrat că pentru pacienții din America ce prezintă metaplazie
intestinală nu s -au efectuat suficiente studii .
Cu toate acestea, supravegherea endoscopică și cartografierea mucoasei gastrice trebuie
efectuată la pacienții ce provin din anumite grupuri entice, precum America latină, imigranții din
regiunile cu risc înalt de a dezvolta cancer gastric, dar și la pacienții cu istoric fa milial de cancer
gastric.
Sistemul Sydney Modificat este acceptat ca sistemul standard de clasificare al gastritelor
de când a fost implementat în 1944. Acest sistem evaluează gastritele din două puncte mari de

25
vedere: histologic si endoscopic. Din punct d e vedere histologic se focusează pe combinarea
informațiilor topografice, morfologice si etiologice, care sunt reproductibile si importante clinic.
A fost stabilit că pe lângă biopsierea leziunilor mucoasei gastrice, biopsierea non -specifică
din antrumul gastric ( marea curbură , mica curbură ), incizura angulară și corpul gastric ( marea
si mica curbură) însumând un total de 5 biopsii, poate stabili cu acuratețe statusul infecției cu
H.pylori.

Figura 8: Locații recomandate pentru bio psierea mucoasei gastrice: (1) antrumul gastric –
marea curbură la 3 -5 cm de la nivelul orificiului piloric.(2) antrumul gastric -mica curbură la 3 -5
cm de la nivelul pilorului. (3) incizura angulară.(4) corpul gastric -mica curbură și (5) corpul
gastric -marea curbură.
Biopsiile din corpul gastric au fost de importanță crescută, mai ales dupa tratamentul
prelungit cu inhibitorii de pompă de protoni, deoarece mucoasa oxintică e afectată în principal.
Biopsiile din incizura angulară au fost de asemenea importa nte deoarece s -a putut observa un grad
maxim de atrofie, metaplazie intestinală si displazie premalignă . (48)

26

Ghidul MAPSII recomandă ca pacienții ce prezintă modificări severe de gastrită( adică fie
atrofie, fie metaplazie intestinală afectând corpul gastric cât și antrumul gastric ) să fie identificați
precoce deoarece aceștia sunt la risc înalt să dezvolte adenocarcinom gastric.
Displazia de grad înalt și carcinomul invaziv ar trebui să fie prevenite la acei pacienți ce
sunt tratați pentru modificările de gastrită cronică atrofică sau metaplazie gastrică. Pacienții cu
leziunie tipice de displazie joasă și de grad înalt, dar și de carcinom invaziv vizibile endoscopic
trebuie supuși stagingului și tratamentului .
Ori de câte ori este necesar și medicii cunosc aplicarea tehnicilor si interpretarea lor ,
cromendoscopia virtuală, cu sau fără magnificație ar trebui să fie folosită in diagnostic ul leziunil or
premaligne. În acest fel, biopsia de mucoasă gastrică poate fi ghidată pentru a putea stadializa
gastrită atrofică și leziunile metaplazice și pentru a identifica posibilele neoplazii.
Pentru a stadializa eficient leziunile premaligne, la acei pacienți la care se execută o
endoscopie digestivă superioară, ar tre bui inclu sa și o biopsie atât pentru diagnosticul infecției cu
H.pylori, cât și pentru identificarea gastritei atrofice.
Biopsiile care se fac din două localizări topografice ale leziunilor ( din antrumul gastric și
din corpul gastric, cât și din marea și mica curbură) trebuie introduse în flacon și etichetate separat.
De asemenea, biopsii adiționale din leziunile suspecte de a fi neoplazice ar trebui luate.
Clasificarea histopatologică OLGA și OLGIM pot fi folosite pentru a identifca pacienții
care p rezintă leziuni severe de gastrită atrofică. Dacă se utilizează aceste sisteme, ar trebui
prelevate biopsii suplimentare din incizura gastrică.
Nivelurile serice scăzute de pepsinogen I, dar și un raport pepsinogen I/pepsinogen II pot
fi folosite pentru a identifică pacienții cu leziuni severe de gastrită atrofică. Este recomandată
folosirea unei endoscopii digestive superioare la acești pacienți, mai ales dacă serologia pentru
infecția cu H.pylori este negativă.

27
Chiar dacă au fost realizate diverse stu dii ce au corelat vârsta, genul, infecția cu H.pylori,
dar și factori de risc genetici, nu există nicio recomandare clinică care să sugereze modul în care
ar trebui diagnosticați și urmăriți pacienții bazându -ne pe acești factori.
La pacienții ce prezint ă leziuni displazice , dar nu prezintă leziuni definite la endoscopie,
ar trebui reanalizați utilizând cromendoscopia. Dacă nici la această endoscopie de calitate înaltă
nu sunt detectate leziuni, ar trebui prelevate biopsii pentru stadializarea gastritei atrofice ( dacă nu
au fost prelevate înainte), dar și urmăriți prin endoscopie o dată la 6 luni ( dacă displazia e de grad
înalt) sau anual daaca displazia e de grad scăzut.
La pacienții la care s -a observat o atrofie ușoară spre moderată numai a antrumu lui gastric
nu e recomandată urmărirea acestora prin endoscopie.
Pacienții care prezintă o localizare unică de metaplazie intestinală a mucoasei gastrice au
un risc mai mare de a dezvolta adenocarcinom gastric. Cu toate acestea, nu e justificată urmărire a
acestora prin endoscopie,dacă cromendoscopia și biopsiile au exclus stadiile avansate de gastrită
atrofică.
La pacienții cu localizare unică a leziunii metaplazice, dar cu istoric familial de cancer
gastric sau cu metaplazie incompletă, infecție persi stență cu H.pylori, este recomandată urmărirea
prin cromendocopie și biopsierea ghidată la 3 ani.
Pacienții cu leziuni severe de gastrită atrofică sau leziuni metaplazice atât în antrumul
gastric, cât și în corpul gastric, dar și încadrați în OLGA/OLGIM stadiul III/IV, ar trebui urmăriți
prin cromendoscopie la 3 ani.
Pacienții cu leziuni severe de gastrită atrofică și istoric familial de cancer gastric pot
beneficia de o urmărire la fiecare 1 -2 ani de la diagnosticul acestora. Pacienții cu gastrită
autoimună ar trebui urmăriți prin endoscopie la fiecare 3 -5 ani.
Eradicarea infecției cu H.pylori vindecă leziunile de gastrită non -atrofică, induce regresie
a leziunilor de gastrită atrofică și reduce riscul de cancer gastric la acei pacienți atât cu gastri tă
atrofică, cât și non -atrofică. De aceea, este recomandată la acești pacienți.

28
La acei pacienți la care s -a stabilit diagnosticul de metaplazie intestinală a mucoasei
gastrice, dar la care s -a și eradicat infecția cu H.pylori, nu s -a observat un risc m ai scăzut de a
dezvoltă cancer gastric, cel puțin pe termen scurt. Cu toate acestea, acești pacienți au un nivel
scăzut de inflamație al mucoasei gastrice ,dar și un grad mai scăzut de atrofie.
Este recomandată eradicarea infecției cu H.pylori la pacienț ii care au suferit terapie
endoscopica pentru un carcinom gastric.
Chiar dacă medicamentele de tip inhibitori ai ciclooxigenazei 1 și 2 pot încetini progresia
leziunilor precanceroase, acestea nu pot fi utilizate pentru acest scop. O doză mică de aspirin ă
zilnic este recomandată de aceste ghiduri pentru prevenția cancerului gastric la pacienții
selecționați.
Nu în ultimul rând, în regiunile cu risc moderat sau înalt ca pacienții să dezvolte cancer
gastric, identificarea și supravegherea leziunilor precanceroase este eficientă. (49)
Macroscopic, pe măsură ce atrofia mucoasei gastrice progresează, pliurile gastrice dispar.
Această pierdere a pliurilor mucoasei gastrice alături de paloarea acesteia și vizibilitatea accentuat ă
a vaselor sanguine prin transparența mucoasei gastrice sunt principalele modificări întâlnite la
endosc opia cu lumina albă a gastritei atrofice.
Metaplazia intestinală poate apărea la endoscopia cu lumina albă că o serie de leziuni
parcelare de culoare gri -albicioasă, înconjurate de hiperemia mucoasei gastrice, dar și de zone
palide ale acesteia.
Chiar dacă endoscopia digestiv ă superioară ce utilieaza lumina albă este cea mai utilizată
metodă de screening, există și alte metode care pot furniza informații de detaliu al mucoasei
gastrice prin endoscopie.
Imagi nea prin banda îngustă sau NBI este o metodă endoscopica de rezoluție înaltă , care
pune în evidența leziunile mucoasei gastrice.
Folosind endoscopia cu lungimi de undă ce realizează o colorație verde sau albastră a
mucoasei se pot observă detaliile leziunilor mucoasei gastrice, în special colora rea în albastru
intens a leziunilor de metaplazie intestinală.

29
O altă metodă prin care se pot pune în evidența detaliile lezionale mult mai bine decât prin
endoscopie cu lumina albă este cromendoscopia. Prin această metodă se aplica pigmenți și
coloranți in mucoasa gastrică pentru a caracteriza in detaliu țesutul folosind endoscopia de
magnificatie. De asemena se poate folosi endomicroscopia confocală, ce implică reconstrucția
imaginilor de detaliu la nivel microscopic. (50)

Figura 9: Imagini endoscopice ale metaplaziei intestinale ale mucoasei gastrice:
A)Imagine prin endoscopie în lumină albă în care se poate observa metaplazia intestinală parcelară
de culoare gri-albicioasă .B) Imagine prin endoscopie cu bandare îngustă cu accentuarea reliefului
mucoasei gastrice. C+D) Imagini endoscopice ce pune în evidență o hipercaptare de culoare
albastră pe suprafața leziunii metaplaziei intestinale

30
5.1.2 Determinarea p epsinogenului
Un indicator util în aprecierea extinderii leziunilor de atrofie și metaplzie gastrică este
măsurarea nivelului seric de pepsinogen, propus inițial de Samloff, ca o potențială “ biopsie
serologică” . (51)
Pepsinogenul de tip I este secretat de celulele principale și de cele mucoase din gâtul
glandelor gastrice din corp și fornix gastric, în timp ce pepsinogenul de tip II este secretat de aceste
celule , dar și de celule din glandele pilorice și cele din gla ndele Brunner. Se știe că nivelul seric
de pepsiongen reflectă statusul morologic și funcțional al mucoasei gastrice.
Cum a fost menționat anterior, procesul precanceros începe la joncțiunea antru -corp
gastric, iar pe măsură ce atrofia și metaplazia se extind, pot ajunge să ocupe aproape toată
suparafața antrului și corpului gastric. O scădere semnificativă a nivelului seric de pepsiongen I
indică o atrofie severă a mucoasei corpului gastric.
În studiile efectuate în Japonia, atrofia gastrică este diag nosticată la un nivel al
pepsinogenului I mai mic de 70 micrograme/l și un raport pepsiongen I/II mai mic decât 3.
Folosind aceste crieterii, Ohata a realizat un studiu longitudinal de cohortă care a arătat că
există un risc crescut de a dezvolta cancer gastric în primele etape la pacienții cu infecție cu H.
pylori, iar în etapele tardive riscul acesta este dat de severitatea atrofiei mucoasei gastrice.
La anumiți pacienți cu cancer gastric, nivelul seric de pepsiongen poate avea valori
normale deoarece procesul de atrofie și metaplazie gastrică e prezent doar la nivelul mucoasei
antrale. (52)
Măsurarea nivelului seric de pepsinogen s -a demonstrat a fi foarte util și potrivit în
screeningul pacienților cu risc înalt de cancer gastric, pentru că este minim -invaziv, dă rezultate
rapide și este ușor de efectuat.

31
5.2 Prevenția cancerului gastric
5.2.1 Prevenția primară: vaccinarea anti -H.pylori
Infecția cu H.pylori și procesul inflamator cronic ce conduce la dezvoltarea de ca ncer
gastric poate fi prevenit cel puțin teoretic prin vaccinare. Ca orice alt tip de vaccin, un vaccin bun
împotrivă H.pylori trebuie să îndeplinească anumite condiții: mecanismul să fie potrivit împotrivă
țintei antigenice bacteriene, adjuvanții să aibă efect, iar modul de administrare să fie ușor de
realizat.
Realizarea unui vaccin împotrivă H.pylori este greu de efectuat deoarece se cunoaște
coexistența acestei bacterii cu gazda timp de mii,chiar sute de mii de ani. Răspunsul imun anormal
determinat g azdei de această bacterie,dar și rezultatul în timp al acestui răspuns, a făcut dificilă
realizarea unor streatgii corecte de imunizare.
Chiar dacă uneori unele studii au arătat rezultate încurajatoare, cu până la 72 % protecție
cu un vaccin recombinant, după mai bine de 20 ani de cercetare, rezultatele au arătat că acest
vaccin are efect profilactic , dar și terapeutic numai în cazul animalelor, nu și al oamenilor. (53)
5.2.2 Prevenția secundară
Nu există ghiduri internaț ionale de prevenție a cancerului gastric. În țările cu risc crescut
de a dezvolta cancer gastric, strategia pentru prevenția secdunară ține cont de mai multe aspecte:
de performanța metodelor de diagnostic utilizate, de costuri, de rata de participare a p acienților, de
vârsta la care a fost făcut screeningul inițial.
Chiar dacă prin screening endoscopic se poate realiza diagnosticul mai multor pacienți,
cele mai recente ghiduri de screening endoscopic ale Japoniei arată că se poate folosi fie
fotofluoro grafia sau endoscopia începând de la vârstă de 50 ani, cu interval de 2 ani între cele două
testări.
Antiinflamtoarele nesteroidiene au fost studiate pentru potențialul lor efect
chemopreventiv în diferite tipuri de cancer. Chiar dacă mai este nevoie de unele studii pentru a
susține acest efect asupra cancerului gastric, e recunoscut potențialul efect al acestora în cancerul
gastric.

32
În 2010, o meta -analiză a 21 de studii a arătat că antiinflamatoarele au efect protectiv
asupra mucoasei gastrice, dar aj ustate la factorii de risc ai pacienților. Mai mult, unele studii mici
au arătat efectul protectiv al antiinflamatoarelor de tip celecoxib, un inhibitor selectiv de
ciclooxigenaza -2(COX -2).
La pacienții care au urmat tratament de eradicare a infecției cu H.pylori,apoi timp de 8 –
12 săptămâni au urmat tratament cu celecoxib,s -a observat o diminuare a leziunilor precanceroase:
atrofie gastrică, metaplazie intestinală și displazia de grad scăzut.
Mecanismul propus pentru efectul protectiv al inhibitorilor selectivi de COX -2 se referă
la inducerea apoptozei și la supresia proliferării celulare și angiogenezei . (54)

33
Capitolul 6 : Tratament
6.1 Eradicarea infecției cu Helicobacter pylori
Tipul de terapie pentru eradicarea infecției cu H.pylori este de obicei ales luând în
considerare disponibilitatea produselor, recomandările medicului clinician și tipul de rezistență al
bacteriei.
Tripla terapie rămâne metodă de bază de eradicare a infecției la pacienți i cu incidență mai
mică de 15 % a rezistenței la claritromicină, conform recomandărilor grupului de lucru de la
Maastricht V.
Aceasta are la bază următoarele medicamente:inhibitori de pompă de protoni( omeprazol
20 mg, lansoprazol 30 mg, esomepra zole 40 mg, pantoprazole 40 mg ), asociați cu Claritromicină
500 mg ( la pacienții cu rezistență la acest antibiotic mai mică decât 15% și pacienții tratați anterior
cu macrolide) sau Metronidazol 500 mg ( la pacienții cu rezistentă la claritromicină), aso ciate în
ultimul rând cu Amoxicilină 1000 mg sau Metronidazol 500 mg( dacă nu a fost deja selectat ).
O meta -analiză realizată pe 55 studii a ajuns la concluzia că 14 zile sunt suficiene pentru
eradicarea în proporție de 82% a infecției cu H.pylori, față de o proporție de 72 % în cazul terapiei
timp de 7 zile.
Terapia secvențială fără săruri de bismut sau cvadrupla terapie include următoarea schemă
de tratament: inhibitori de pompă de protoni 40 mg asociați cu Amoxicilină 1 g timp de 5 -7 zile;
apoi se t rece la administrarea inhibitorilor de pompă de protoni cu alte două antibiotice timp de
încă 5 -7 zile, Claritromicină și Metronidazol fiind uzual alese, dar se pot utiliza și tetracicline sau
Levofloxacin.
Terapia concomitentă sau alternativa la terapia cvadruplă secvențială constă în
administrarea concomitentă de inhibitori de pompă de protoni 40 mg, Amoxicilină 1 g,
Claritromicină 1 g și Metronidazol 500 mg.
Terapia concomitentă se realizează pe o durată de 10 -14 zile și se adresează în special
tuplinilor rezistente la Claritromicină. Acest tip de terapie este superioară unei triple terapii de 14
zile , cu o rată de vindecare de peste 90 %.

34
Terapia cu săruri de bismut este o alternativă a terapiei de prima linie ( în regiuni cu
rezistentă crescută l a Claritromicină sau Metronidazol, sau la pacienții care au fost tratați cu
macrolide sau la cei alergici la Penicilină ) sau o alternativă a terapiei de a două linie.
Ea constă în administrarea următoarelor medicamente: inhibitori de pompă de protoni
asociați cu un blocant de receptor H2 (ranitidina 150 mg și lansoprazol 30 mg), cu bismut
subsalicilat 525 mg, cu Metronidazol 250 mg sau 500 mg și Tetraciclină 500 mg.
Acest tip de terapie se administrează pe o durată de 14 zile.
Terapia bazată pe Lev ofloxacină constă în administrarea de inhibitori de pompă de protoni
cu Amoxicilină 1 g si Levofloxacină 500 mg, pe o durată de 14 zile recomandată de Ghidurile
Americane de Gastroenterologie 2017 . (55)
6.2 Tratamentul chir urgical al cancerului gastric
Astăzi tratamentul chirurgical al cancerului gastric este singura opțiune de tratament
curativ. Scopul tratamentului chirurgical este să indeparteze masa de țesut canceros în cea mai
mare parte și să obțină marginile de siguranță oncologică adiacente tumorii.
Extensia rezecției gastrice depinde de localizarea tumorii ( conform clasificării ICD -O).
Cancerele gastrice localizate la nivelul corpului gastric necesită gastrectomie totală .
Continuitatea tranzitului digestiv este apoi realizată prin anastomoză Roux -en-Y cu
esojejunostomă . (56)
Cancerele gastrice localizate la nivelul antrului gastric și la nivelul pilorului necesită
gastrectomie subtotală distală. Reconstrucția tractului digestiv se realizează prin metodă Bilroth I
sau II. Metodă Roux -en-Y ( gastrojejunostomă) trebuie asociată cu vagotomie pentru prevenirea
ulcerului peptic de anastomoză . (57)
Pentru leziunile limitate l a orificiul cardia se poate recurge la gastrectomie totală, iar pentru
leziunile care se extind și la nivelul esofagului distal se recurge la esogastrectomie proximală prin
abord abdominal și toracic lateral drept . (58)

35
II. PARTEA SPECIALĂ
IPOTEZE DE LUCRU
Pacientii cu gastrita atrofica sau metaplazie intestinala sunt la risc de a dezvolta
adenocarcinom gastric. Cancerul gastric reprezinta o problema de importanta mondiala, fiind a
cincea cauza de mortalitate globala si a trei a cauza de mortalitate datorata cancerului. In ciuda
faptului ca putem identifica stadiile premergatoare si putem trata, majoritatea pacientilor sunt
diagnosticati in stadii avansate si acest fapt duce in cele din urma la deces.
Unul din scopurile acestui studiu este asadar de a identifica pacientii ce prezinta stadii
premergatoare cancerului gastric, precum metaplazia intestinala prin efectuarea unei endoscopii
digestive superioare ca metoda de screening și de a identifica diferite aspecte endoscopice ale
modificarilor histologice de metaplazie intestinala. La pacienții cu modificări endoscopice
sugestive la nivelul mucoasei gastrice s -au prelevat biopsii standardizate în vederea confirmarii
suspiciunii diagnostice și corelarii cu examenul histopatologic.
Un alt obiectiv pe care l -am urmărit a fost identificarea factorilor de risc care au dus la
modificările de tip inflamator sau de metaplazie intestinala la nivelul mucoasei gastrice și în ce
măsură s -au corelat cu prezența metaplaziei intestinale în cadru l lotului de studiu, cunoscându -se
în special influența infecției cu Helicobacter pylori.
S-au utilizat recomandarile protocolului de biopsii Sydney updatat. Acesta este cel mai
utilizat protocol pentru clasificarea si gradingul gastritelor. In acest proto col, este recomandata
efectuarea a 5 biopsii: doua biopsii prelevate din antrul gastric – din marea si mica curbura gastrica,
la distanta de cel putin 3 cm de pilor, o biopsie prelevata din incizura gastrica si doua biopsii
prelevate din corpul gastric -din mica curbura la 4 cm proximal de incizura si din mijlocul marii
curburi.
Acest protocol difera fata de cel initial, care recomanda efectuarea doar a 4 biopsii: doua
din corpul gastric si doua din antrul gastric, fara a include insa si incizura gastrica.

36

MATERIALE ȘI METODE
În perioada noiembrie 2018 -decembrie 2019 în cadrul Spitalului Universitar de Urgenta
Militar Central “Dr Carol Davila”, Bucuresti, au fost recrutați 42 de pacienti care s -a prezentat
pentru epigastralgii cronice, meteorism abdominal si alte simptome dispeptice la care s -au
identificat modificari la nivelul mucoasei gastrice la endoscopia digestiva superioara de gastrita
atrofica cu diferite fenotipuri macroscopice.
Utilizand metoda endoscopica in lumina alba si cromoendoscopia virt uala(NBI), s -au putut
vizualiza modificarile mucoasei gastrice cu aspect sugestiv gastritei atrofice cu diverse fenotipuri
( zone de mucoasa gastrica albicioasa, pattern vascular modificat) si sugestiv pentru prezenta
metaplazi ei intestinale la nivelul muc oasei gastrice.
S-au obtinut esantioane din mucoasa gastrica a pacientilor inclusi in studiu care au fost
biopsiati dupa protocolul Sydney updatat care presupune 5 biopsii: 2 de la nivelul antrului gastric
de la circa 2 -3 cm distanta de pilor, anterior si posterior, 1 din incizura gastrica si 2 biopsii din
corpul gastric, respectiv mica curbura la 4 cm de incizura gastrica si mijlocul marii curburi.
Pacientii au avut varste cuprinse intre 29 si 79 de ani, cu o medie a varstei de 59 de ani. La
acestia pacie nti s-au urmarit factori de risc precum consumul de alcool, fumatul, consumul de
AINS sau IPP, prezenta infectiei cu Helicobacter pylori și prezenta refluxului biliar.
Fiecare pacient si -a dat în scris consimțământul informat pentru efectuarea endoscopiei
digestive superioare și pentru prelevarea biopsiilor gastrice înainte de includerea în studiu.
Biopsiile au fost recoltate pe endo kit si orientate, apoi examinate in cadrul laboratorului
de anatomie patologica a Spitalului Universitar de Urgenta Militar C entral “Dr Carol Davila”,
Bucuresti.
Examenul histopatologic al biopsiilor efectuat pe coloratiile Hematoxilin eozina si unele
Giemsa a urmarit gradul gastritei(usoara, moderata, severa), activitatea gastritei( pe baza
infiltratului inflamator – inactiva, u soara/ moderata/ severa), prezenta atrofiei(absenta/prezenta,

37
gradul si localizarea(antrala/fornix gastric/ difuza), prezenta metaplaziei( completa/incompleta) si
extinderea acesteia(antrala/fornix gastric/difuza in mai mult de 2 zone).
Avand in vedere dat ele din literatura ce sustin ca prezenta Helicobacter pylori conduce la
raspuns inflamator al mucoasei gastrice afectate, caracterizat de o combinatie de gastrita activa si
cronica, am considerat necesara determinarea prezentei Helicobacter pylori.
Raspuns ul inflamator cronic al gazdei la H. pylori este alcatuit predominant din limfocite
T si B, putine eozinofile si mastocite, care in principal se localizeaza la nivelul laminei propria. In
functie de aspectul infiltratului inflamator s -a clasificat gradul d e activitate al gastritei atrofice.
Metaplazia completă a fost diagnosticată prin identificarea la nivelul mucoasei gastrice de
elemente asemenatoare cu fenotipul mucoasei de intestin subțire, cu enterocite eozinofilice care
alcătuiesc marginea în perie ( cu microvili cu rol în absorbție) și celule care secretă mucus.
În tipul incomplet de metaplazie intestinală, s -a observat o asemănare cu fenotipul
epiteliului colonic, cu numeroase neregulate picături de mucină în citoplasma celulelor și absența
margini i în perie.
Ghidul MAPSII recomandă ca pacienții ce prezintă modificări severe de gastrită( adică fie
atrofie, fie metaplazie intestinală afectând corpul gastric cât și antrumul gastric ) să fie identificați
precoce deoarece aceștia sunt la risc înalt să dezvolte adenocarcinom gastric .
Displazia de grad înalt și carcinomul invaziv ar trebui să fie prevenite la acei pacienți ce
sunt tratați pentru modificările de gastrită cronică atrofică sau metaplazie gastrică. Pacienții cu
leziunie tipice de displazie joasă și de grad înalt, dar și de carcinom invaziv vizibile endoscopic
trebuie supuși stagingului și tratamentului.
Ori de câte ori este necesar și medicii sunt pregătiți, cromendoscopia virtuală, cu sau fără
magnificație ar trebui să fie folos ită ca să diagnosticheze leziunile premaligne. În acest fel, este
ghidată biopsia de mucoasă gastrică pentru a putea stadializa gastrită atrofică și leziunile
metaplazice și pentru a identifica posibilele neoplazii.

38
Pentru a stadializa eficient leziunile premaligne, la acei pacienți la care se execută o
endoscopie digestivă superioară, ar trebui să includem și o biopsie atât pentru diagnosticul infecției
cu H.pylori, cât și pentru identificarea gastritei atrofice.
Biopsiile care se fac din două localiz ări topografice ale leziunilor ( din antrumul gastric și
din corpul gastric, cât și din marea și mica curbură) trebuie introduse în flacon și etichetate separat.
De asemenea, biopsii adiționale din leziunile suspecte de a fi neoplazice ar trebui luate.
Clasificarea histopatologică OLGA și OLGIM pot fi folosite pentru a identifca pacienții
care prezintă leziuni severe de gastrită atrofică. Dacă se utilizează aceste sisteme, ar trebui
prelevate biopsii suplimentare din incizura gastrică.
Nivelurile seric e scăzute de pepsinogen I, dar și un raport pepsinogen I/pepsinogen II pot
fi folosite pentru a identifică pacienții cu leziuni severe de gastrită atrofică. Este recomandată
folosirea unei endoscopii digestive superioare la acești pacienți, mai ales dacă s erologia pentru
infecția cu H.pylori este negativă.
Chiar dacă au fost realizate diverse studii ce au corelat vârsta, genul, infecția cu H.pylori,
dar și factori de risc genetici, nu există nici o recomandare clinică care să sugereze modul în care
ar tre bui diagnosticați și urmăriți pacienții bazându -ne pe acești factori.
La pacienții ce prezintă leziuni displazice , dar nu prezintă leziuni definite la endoscopie,
ar trebui reanalizați utilizând cromendoscopia. Dacă nici la această endoscopie de calitat e înaltă
nu sunt detectate leziuni, ar trebui prelevate biopsii pentru stadializarea gastritei atrofice ( dacă nu
au fost prelevate înainte), dar și urmăriți prin endoscopie o dată la 6 luni ( dacă displazia e de grad
înalt) sau anual daaca displazia e de grad scăzut.
La pacienții la care s -a observat o atrofie ușoară spre moderată numai a antrumului gastric
nu e recomandată urmărirea acestora prin endoscopie.
Pacienții care prezintă o localizare unică de metaplazie intestinală a mucoasei gastrice au
un risc mai mare de a dezvolta adenocarcinom gastric. Cu toate acestea, nu e justificată urmărirea
acestora prin endoscopie,dacă cromendoscopia și biopsiile au exclus stadiile avansate de gastrită
atrofică.

39
La pacienții cu localizare unică a leziunii meta plazice, dar cu istoric familial de cancer
gastric sau cu metaplazie incompletă, infecție persistență cu H.pylori, este recomandată urmărirea
prin cromendocopie și biopsierea ghidată la 3 ani.
Pacienții cu leziuni severe de gastrită atrofică sau leziuni metaplazice atât în antrumul
gastric, cât și în corpul gastric, dar și încadrați în OLGA/OLGIM stadiul III/IV , ar trebui urmăriți
prin cromendoscopie la 3 ani.
Pacienții cu leziuni severe de gastrită atrofică și istoric familial de cancer gastric pot
beneficia de o urmărire la fiecare 1 -2 ani de la diagnosticul acestora. Pacienții cu gastrită
autoimună ar trebui urmăriți prin endoscopie la fiecare 3 -5 ani.
Eradicarea infecției cu H.pylori vindecă leziunile de gastrită non -atrofică, induce regresie
a leziunilor de gastrită atrofică și reduce riscul de cancer gastric la pacienți i care prezinta gastrită
atrofică, cât și la cei care prezinta gastrită non-atrofică.
La acei pacienți la care s -a stabilit diagnosticul de metaplazie intestinală a mucoasei
gastrice, dar la care s -a și eradicat infecția cu H.pylori, nu s -a observat un risc mai scăzut de a
dezvoltă cancer gastric, cel puțin pe termen scurt. Cu toate acestea, acești pacienți au un nivel
scăzut de inflamație al mucoasei gastrice ,dar și un grad mai scăzut de atrofie.
Este recomandată eradicarea infecției cu H.pylori la pacienții care au suferit terapie
endoscopica pentru un carcinom gastric.
Chiar dacă medicamentele de tip inhibitori ai ciclooxigenazei 1 și 2 pot încetini progresia
leziunilor pre canceroase, acestea nu pot fi utilizate pentru acest scop. O doză mică de aspirin ă
zilnic este recomandată de aceste ghiduri pentru prevenția cancerului gastric la pacienții
selecționați.
Nu în ultimul rând, în regiunile cu risc moderat sau înalt ca pacienții să dezvolte cancer
gastric, identificarea și supravegherea leziunilor precanceroase este eficientă pentru a tine sub
control riscul de a dezvolta cancer gastric.

40

Figura 11: Endosco p Olympus Exera

41
REZULTATE
În acest studiu au fost incluși 42 de pacienți adulți cu vârsta cuprinsă între 29-79 ani,
distribuiți astfel:

Tabel 1. Distribuția pacienților pe sexe

Figura 12. Distribuția pacienților pe sexe
Observăm conform graficului din figura 12, că repartiția pe sexe a pacienților
examinați endoscopic a variat ușor în favoarea sexului feminin(55%) si nu se poate vorbi de o
repartiție aproape egală a acestora, diferența fiind de 11 % în favoarea sexului feminin .

Sex masculin Sex feminin
19 23

42

Tabel 2. Distribuția pacienților pe grupe de vȃrstă

Figura 13. Distribuția pacienților pe grupe de vȃrstă
Observăm în figura 13 că cea mai mare pondere în cadrul pacienților din studiu care au
avut indicație pentru endoscopie digestivă superioară au avut cei cu vârste cuprinse între 60 -69 de
ani, reprezentând 36 % din totalul persoanelor examinate. La o diferență semnificativa ,
reprezent ând 2 4 % se situează pacientii cu vârste cuprinse între 70-79 de ani. Putem observa de
asemenea prin insumarea acestor două grupe că pacienții cu vârste cuprinse 60-79 ani au
repreze ntat mai mult de jumătate ( 60 %) din cei care au avut indicație pentru endoscopie digestivă
superioară si au prezentat modificari de gastrită.
Vȃrsta 29-39 40-49 50-59 60-69 70-79
Nr. pacienți 5 5 7 15 10

43
Celalate grupe de varsta au fost distribuite diferit, cele mai mari valori fiind reprezentate
de grupa de vârstă 50 -59 de ani (16 %), iar grupele de pacienti cu vârste cuprinse intre 29 -39 de
ani si 40 -49 de ani au avut valori egale ( 12 %).
Varsta 29-39 40-49 50-59 60-69 70-79
Sex masculin 3 2 2 6 6

Tabel 3. Distribuția pacienților de sex masculin pe grupe de vȃrstă

Figura 14. Distribuția pacienților de sex masculin pe grupe de vȃrstă
În ceea ce privește pacienții de sex masculin ce au fost examinați endoscopic observăm că
cei cu varste cuprinse intre 60 -69 de ani si 70 -79 de ani reprezinta fiecare 32 % din totalul
populatiei generale examinate, insumand un procentaj de 64 %, ceea ce reprezinta mai mult de
jumatate dintre pacienti. Observam de asemenea ca grupa de varsta intre 29 -39 de ani de pacienți

44
de sex masulin ocupa numai 16 % , in timp ce grupele de varsta intre 40 -49 de ani si 50 -59 de ani
reprezinta fiecare 10 % din totalul pacienților examinați.
Varsta 29-39 40-49 50-59 60-69 70-79
Sex feminin 2 3 5 9 4

Tabel 4. Distribuția pacienților de sex feminin pe grupe de vȃrstă.

Figura 15. Distribuția pacienților de sex feminin pe grupe de vȃrstă.
Observăm și în cadrul distribuției persoanelor de sex feminin examinate o distribuție
aproape similară a ponderii grupelor de vârstă ce au reprezentat indicație pentru endoscopie
digestivă superioară. Grupa de varsta intre 60 -69 de ani reprezinta 3 9%, iar cea intre 70 -79 de ani

45
numai 17 %, dar insumand aceste doua grupe de varsta, ele reprezinta 56 % din totalul pacientilor
examinati.
Observăm aici ponderea mai mare a pacientilor de sex feminin examinate intre 50 -59 de
ani ( 22%) si ponderea asemana toare a pacientilor cu varste intre 29 -39 ani (9 %) si 40 -49 de ani
(13%).

Figura 16. Distribuția pacienților pe sexe ȋn funcție de grupa de vȃrstă.

Observăm în această figură diferența foarte mică între cele 2 sexe a persoanelor care au
prezentat indi cație pentru endoscopie digestivă superioară pentru grupele de varsta intre 29 -39 de
ani, 40 -49 de ani si 70 -79 de ani. De asemenea se mai poate observa ca pentru grupele de varsta
intre 50 -59 de ani si 60 -69 de ani diferenta a fost semnificativa intre per soanele de sex masculin si
cele de sex feminin, cazurile femeilor care au avut indicatie de endoscopie digestiva superioara
fiind cu 3 mai multe pentru ambele grupe de varsta.

46

Figura 17 . Frecvența consumului de AINS ca factor de risc
In figura este r eprezentat faptul ca 94 % din pacientii examinati au afirmat faptul ca nu
consuma in mod cronic antiinflamatoare nesteroidiene, iar diferenta de doar 6 % pana la 100% au
afirmat consumul de antiinflamatoare nesteroidiene.
Exista studii ce confirma efectul protectiv al AINS asupra mucoasei gastrice, reducand
riscul de cancer gastric. In studiul de cohorta al Societatii Americane de Cancer a fost demonstrat
o reducere a riscului de deces prin cancer gastric la consumatorii de aspirina. De asemenea un
studiu caz -control realizat in Rusia a aratat ca utilizarea de aspirina reduce semnificativ riscul de
cancer gastric, chiar daca efectul favorabil pare sa fie limitat la pentru paceintii cu cancer de corp
gastric si infectie cu H. pylori . (59)
Putem deci deduce, avand in vedere numarul redus de pacienti ce au consumat AINS, ca
acesta nu a influentat semnificativ rezultatul examenului histopatologic al biopsiei de mucoasa
gastrica. 6%
94%Frecvența consumul ui de AI NS ca f actor de
risc
Consumatori de AINS
Fără consum de AI NS

47

Figura 18 : Frecvența consumului de alcool c a factor de risc 6%
94%Frecvența consumul ui de al cool ca f actor de
risc
Consumatori de alcool
Fără consum de al cool

48

Figura 19. Frecvența fumatului ca factor de risc
Din figura 18 si 19 se observă ca 94 % din pacientii examinati au negat consumul de alcool
cronic si fumatul, in timp ce doar 6 % au afirmat consumul de alcool si 5,88% s -au declarat
fumatori .
Desi studiile din literatura au arătat ca atat fumatorii cronic i( mai mult de 20 pachete pe
an) dar si fostii fumatori si consumul de alcool cronic contribuie la aparitia modificarilor la nivelul
mucoasei gastrice de tip inflamator,in grupul pacientilor de studiu nu putem afirma ca fiind factori
de risc majoritari deoarece un procent mic din grupul pacientilor a afirmat consumul de alcool sau
tutun. (60) Asadar, acesti factori de risc nu au influentat decisi v rezultatul examenului
histopatologic.
6%
94%Frecvența fumatul ui ca f actor de ri sc
Fumători
Nefumători

49

Figura 20 : Frecvența consumului de IPP ca factor de risc
Procentul pacientilor consumatori de inhibitori de pompa de protoni(IPP) este ușor mai
crescut(17,65%) fata de ceilalti factori de risc de mai sus dupa cu m reiese din Figura 19, 82,35%
dintre pacientii din studiu negând consumul de astfel de medicamente.
Consumul de IPP poate modifica rezultatele examenului endoscopic, reducand leziunile de
gastrita. Astfel se poate explica procentul relativ mare de pacien ti ce au prezentat forma usoara de
gastrita la examenul histopatologic(45 %).
Un studiu epidemiologic a aratat totusi ca administrarea pe termen lung a IPP poate creste
riscul de cancer gastric prin hipergastrinemia consecutiva reducerii secretiei acide ga strice din
gastrita cronica atrofica . (61)
Avand in vedere faptul ca pacientii nu au consumat o perioada lunga de timp acest tip de
medicatie, putem explica de ce rezultatele acestui studio nu s -au aplicat si in studiul de fata.
18%
82%Frecvența consumul ui de I PP ca factor de ri sc
Consumatori de IPP
Fără consum de I PP

50

Figura 21 : Frecvența refluxul biliar ca factor de risc
Avand in vedere prezenta refluxului biliar ca factor de risc in aparitia atrofiei gastrice
putem observa din figura de mai sus ca 29% din pacienti au prezentat reflux biliar in cadrul
examinarii endoscopice, in timp ce la 71% dintre acestia a fost absent. De asemenea, se poate
observa ca dintre toti factorii de risc, refluxul biliar a avut frecventa cea mai ridicata la pacientii
examinati, astfel explicandu -se modificarile inflamatorii prezente la nivelul mucoasei gastrice la
pacientii examinati.
Numeroase studii au subliniat faptul ca refluxul biliar duodenogastric conduce mai ales la
metaplazia intestinala a orificiului cardia, dar si a antrumului gastric prin modificarile pe care le
produce ADN -ului celular . (62)

29%
71%Frecvența refl uxul bi l i ar ca f actor de ri sc
Cu reflux biliar
Fără refl ux bi l i ar

51

Figura 22. Distribuția aspectelor endoscopice ȋntȃnite la pacienții examinați endoscopic.

În ceea ce privește variația acestor aspecte endoscopice în cadrul lotului examinat, am
observat faptul că întâlnim în cel mai mare procent gastrita atrofica difuza ce reprezintă 60%,
urmată de gastrita atrofica antrala în 21 % din cazuri, apoi gastrita eritematoasa antrala, cu un
procent de 10%, gastrita eritematoasa difuza cu 5 % si numai i n 2 % din cazurile examinate
endoscopic am intalnit gastrita eroziva antrala si gastrita atrofica a fornixului.

52

Figura 23. Distribuția gradului gastritelor la pacienții examinați endoscopic.
La examenul histopatologic se poate observa ca aproape j umatate din pacientii examinati
endoscopic au prezentat o gastrita usoara ( 45 %), 43 % dintre acestia au prezentat un grad moderat
de gastrita, in timp ce numai 12 % au prezentat un grad de gastrita severa.
Deși unele studii au arătat că prezența gastrite lor cu activitatea moderată și severă este mai
mare la persoanele in vârstă,studiul de față a subliniat faptul că,prin prezența pacienților cu vârstă
cuprinsă in intervalul 60 -79 ani, au fost întâlnite mai des cazuri de gastrită ușoară și moderată . Cu
toate acestea , având în vedere că majoritatea pacienților ce au participat la studiu nu au prezentat
comportamente la risc pentru o formă de gastrită, putem să explicăm de ce au fost întâlnite
majoritar cazuri de gastrită ușoară și moderată. (63)

53

Figura 24. Distribuția gradului de activitate al gastritelor observate
In figura 24 se poate observa ca 48 % dintre pacientii la care s -a efectuat o endoscopie
digestiva superioara au prezentat gastrita inactiva, in timp ce numai 33 % dintre acestia au
prezentat gastrita cu activitate usoara si doar 19 % gastrita de activitate moderata.

54

Figura 25. Distribuția gradului de atrofie gastric ă la pacienții cu gastrită inactivă

După cum se observă în Figura 24., la pacientii care au prezentat la efectuarea endoscopiei
digestive superioare o gastrita inactiva, atrofia gastrică a fost absentă in proportie de 90 %, in timp
ce doar la 10 % dintre acestia s -a putut observa si un grad de atrofie a mucoasei gastrice.
Acest lucru ne arată că, desi infiltratul inflamator este redus sau absent in cadrul gastritei
inactive, modificarile de la nivelul mucoasei gastrice sunt incipiente, si că in puține cazuri(10%)
absența infiltratului inflamator se poate explica prin faptul ca prezenta atrofiei ga strice avansate
duce la distructia epiteliului glandular si fibroza laminei propria.
În cascada modificărilor ce apar postinflamatie cu H. pylori, prima modificare este un
infiltrat inflamator cu neutrofile, de tip acut ,care va iniția mai departe modifică ri tipice de gastrită
non-atrofică și pe măsura trecerii timpului va apărea atrofia gastrică.

55

Figura 26. Distribuția gradului de atrofie gastrică la pacienții cu gastrită usoar ă.

La pacientii care au prezentat la examenul histopatologic o gastrita cu activitate usoara nu
s-a decelat si prezenta unei atrofii gastrice in proportie de 71 %, in timp ce la 29 % dintre acestia
s-a putut observa si un grad de atrofie a mucoasei gastrice.

56

Figura 27 . Distribuția gradului de atrofie gastrică la pacienții cu gastrită moderat ă

La pacientii care au prezentat la efectuarea endoscopiei digestive superioare o gastrita cu
activitate moderată, atrofia gastrică a fost absentă in proportie de 88 %, in timp ce la 12 % dintre
acestia s -a putut observa si un grad de atrofie a mucoasei gastrice.
Cele mai multe cazuri de atrofie a mucoasei gastrice ce insoteste un grad de gastrita se
poate observa in asociere cu gastrita cu activitate scazuta, 29 % dintre acesti pacienti prezentand
atrofie gastrica, fata de doar 10 % in cazul gastritei inactive si 12 % in cazul gastritei cu activitate
moderata.
Acest lucru se poate explica prin prezenta gradului de activitate scazut al gastritei, ce poate
conduce la observarea mai usoara a modificarilor atro fice ale mucoasei gastrice, in lipsa
infiltratului inflamator bogat.

57

Figura 28 . Distribuția pe sexe a pacienților cu atrofie gastrică
Se poate observa ca 57% dintre cazurile intalnite ce prezinta atrofie gastrica au fost in
favoarea sexului feminin, in t imp ce 43 % dintre cazurile cu atrofie gastrica au fost intalnite la
barbati. Diferenta dintre cele doua grupuri este semnificativa, atingand un procent de 14 % in
favoarea sexului feminin.

58

Figura 29 . Distribuția diferitelor tipuri de metaplazie observa te la pacienți

În cadrul lotului de studiu s -a observat că la mai mult de jumatate(57 %) dintre pacientii
la care s -a efectuat o endoscopie digestiva superioara nu s -a pus in evidență metaplazia mucoasei
gastrice la nivelul biopsiilor examinate, iar la 4 1 % dintre acestia s -a descoperit o leziune de
metaplazie complete si numai la 2% dintre ei s -a putut evidentia metaplazia incompleta.
Acest lucru poate fi explicat prin faptul că leziunile de metaplazie intestinală a mucoasei
gastrice se dezvoltă,așa cum s-a arătat în numeroase studii,pe leziuni de atrofie gastrică a zonei
antrale. Acest lucru se întâmplă pentru că mucoasa gastrică pierde din celulele parietale normale
sub influența tulpinilor virulente de H.pylori, apoi se ajunge la atrofia acestora in timp. Pe fondul
acestor modificări se suprapun leziuni de metaplazie intestinală .La pacienții cuprinși în studiul de
față s -au observat majoritar leziuni de gastrită non -atrofică și de aceea putem deduce existența unui
procent mic de pacienți la care s -a observat un tip de metaplazie al mucoasei gastrice.

59

Figura 30 . Distribuția atrofiei gastrice la pacienții cu metaplazie absent ă.
În cadrul lotului de studiu, deși pacientii au prezentat modificari endoscopice sugestive si
de atrofie, aceasta a fos t evidentiata la doar 25 % din pacientii care nu aveau inca leziuni de
metaplazie.

60

Figura 31 . Distribuția atrofiei gastrice la pacienții cu metaplazie complet ă.
Spre deosebire de pacientii la care nu s -au observat leziuni de metaplazie, dar s -a pus in
evidenta totusi atrofie gastrica intr -un procent de 25 %, in figura de mai sus se poate observa ca in
6% din cazurile unde s -a pus in evidenta metaplazia completa a mucoasei gastrice s -a decelat si
atrofie. Acest lucru ce ne indică frecvența ridicată a metap laziei gastrice non -atrofice in lotul de
studiu, atrofia fiind absentă in 94% din cazurile de metaplazie completă.
Inflamatia cronica a mucoasei gastrice poate initia cascada carciongenzei. In acest fel,
numeroasele citokine, specii reactive de oxigen pot distruge ADN -ul , dar si proteinele celulare
pentru ca, in final, dupa o perioada indelungata de inflamatie cronica sa se ajunga la atrofia
mucoasei gastrice,apoi la metaplazia intestinala a acesteia.
Desi studiile au aratat ca aceste modificari se succed intr -o cascada, studiul de fata ne -a
demonstrat ca majoritatea cazurilor de metaplazie intestinala completa au survenit pe o mucoasa
fara modificari de atrofie gastrica. (64)

61
Fără localizare Metaplazie an trală Metaplazie corp Metaplazie difuză
Nr. pacienți 25 7 4 6

Tabel 5: Distribuția pacienților in funcție de topografia metaplaziei

Figura 32 : Frecventa topografiilor metaplaziei
La 60 % din pacientii examinati prin endoscopie digestiva superioara nu s -a identificat
nicio leziune metaplazica la nivelul biopsiilor prelevate, iar la un procent de 17 % s -a identificat o
metaplazie a antrului gastric, un procent aproximativ egal cu cel al localizarii difuze a metaplaziei
(14%), in timp ce met aplazia corpului gastric a fost regasita doar la 9 % din pacientii examinati.
Acest lucru poate fi explicat prin faptul ca leziunile metaplazice se dezvolta in general in
prezenta gastritei atrofice a antrului gastric, iar procentul de 9 % din pacientii c u metaplazie a
corpului gastric nu au prezentat niciun grad de atrofie gastrica.

62

Figura 33: Frecvența topografiilor metaplaziei la pacienții cu metaplazie

Daca luam in considerare numai numarul de pacienti care au prezentat metaplazie(17),
putem observ a ca exista o majoritatea a metaplaziei cu localizare antrala (41 %) si o impartire
aproximativ egala a localizarii pe corpul gastric si difuze a metaplaziei ( 30%, respective 29%), ce
confirma studiile ce au aratat ca metaplazia intestinala survine mai al es la nivelul antrului gastric.

Infecție cu H.pylori Fără infecție cu H.pylori
Nr. pacienți 15 27

Tabel 6: Distribuția pacienților in funcție de infecția cu H. pylori
41%
30%29%Frecvența topografi i l or metapl azi ei
la pacienți i cu metapl azi e
Localizare antral ă
Localizare corp gastric
Localizare difuz ă

63

Figura 34 : Frecvența infecției cu Helicobacter pylori
În privința asocierii prezenței metaplaziei cu infectia cu H. pylori conform Figurii 33. se
poate observa ca 64 % din pacientii examinati nu au prezentat infectie cu H. pylori, in timp ce 36
% din acestia au prezentat infectie cu H. pylori. Putem concluziona ca infect ia concomitenta cu
H.pylori nu a avut un efect determinant asupra prezentei metaplaziei intestinale a mucoasei
gastrice pentru ca doar 43 % din acesti pacienti au prezentat metaplazie, in timp ce 57 % nu au
avut leziuni de metaplazie.
Am ales o serie de im agini endoscopice ce obiectiveaza leziuni specifice acestui studiu,
imagini pe care le voi prezenta in cele ce urmeaza.

64

Figura 35: Imagine endoscopica de gastrita atrofica difuza

65

Figura 36: Imagine de cromendoscopie virtuala ce arata gastrita a trofica difuza

66

Figura 37: Imagine endoscopica de gastrita atrofica difuza

67

Figura 38: Imagine endoscopica de gastrita atrofica difuza

68

Figura 39: Imagine endoscopica de gastrita atrofica antrala

69

Figura 40: Imagine endoscopica de gastrita atrofica antrala

70
Concluzii
Metaplazia intestinala gastrică este o leziune precursoare cancerului gastric, putând duce
în timp la displazie. Persistența factorilor de risc care au dus la metaplazie, nediagnosticarea la
timp a lezi unilor si lipsa unei supravegheri endoscopice adecvate la intervale regulate de timp sunt
câteva cauze care ar putea fi îmbunătățite.
În urma evaluării factorilor de risc si a rezultatelor examenelor histopatologice biopsiilor
unui lot de pacienți diagno sticați endoscopic cu leziuni cu grade diferite de gastrită confirmate prin
biopsii efectuate conform protocolului Sydney updatat, s -a demonstrat:
1. Atrofia a fost cea mai intalnita in formele de gastrita cu activitate usoara in procent de
29 %, fenomen ce poate fi explicat prin distrucția epiteliului glandular.
2. Cel mai frecvent tip de gastrită întâlnit la pacienții din studiu a fost gastrita atrofica
difuza in procent de 60 %.
3. Cel mai important factor de risc pentru metaplazia intestinala gastrica a fost refluxul
billiar, in timp ce corelatia cu infectia cu H. pylori a fost una negativa ???(aici trebuie sa faci
corelatii si sa vezi daca sunt pozitive sau negative)
4. Contrar așteptărilor, prezența atrofiei gastrice in doar 6% din pacienții cu metaplazie
completa ne indica faptul ca in lotul de studiu metaplazia completa non -atrofica a
predominat(94%).
5. Cel mai frecvent tip de metaplazie întâlnit a fost metaplazia completa in procent de 41
% din totalul pacientilor din studiu, metaplazia inc ompleta fiind prezenta la doar 2%. Procentul
ridicat al incidentei metaplaziei intestinale de tip complet susține importanța folosirii protocolului
de biopsiere Sydney updatat cu includerea incizurii gastrice pentru identificarea si stadializarea
corectă a gastritelor.
6. Topografia cea mai întâlnită a metaplaziei a fost cea a antrului gastric în procent de 41%
din cei care au prezentat metaplazie intestinală, iar cea de tip difuz prezentă in cel puțin 2 regiuni
gastrice a fost 35%.

71
Bibliog raphy
1. Henry Gray F.R.S, Warren H. Lewis M.D. Anatomy of The Human Body. 20th. 1918. p. 1166.
2. Electric refrigerator use and gastric cancer risk. La Vecchia C, Negri E, D'Avanzo B, Franceschi S. 1990,
Br J Cancer, pp. 136 -137.
3. International Agency for Research on Cancer, World Health Organisation. GLOBOCAN 2012:
estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. [Online]
http://globocan.iarc.fr/Default.aspx.
4. Intestinal metaplasia, atrophic gastritis and stomach cancer:trends over time. Sipponen P, Kimura K.
1994, Eur J Gastroenterology Hepatology, pp. 79 -83.
5. A national study of Helicobacter pylori infection in gastric biopsy specimens. Sonnenberg A, Lash RH,
Genta RM. 2010, Gastroenterology, pp. 1894 -1901.
6. Global cancer statistics,2002. Parkin DM, Bray F,Ferlay J, Pisani P. 2005, CA Cancer J Clin, pp. 74 -108.
7. Meta -analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric cancer. Huang
JQ, Sridhar S,Chen Y,Hunt RH. 1998, Gastroenterology, pp. 1169 -1179.
8. Pathobiology of Helicobacter Pylori -induced gastric cancer. Amieva M, Peek RM. 2016,
Gastroenterology, pp. 64 -78.
9. Research Group on Prevention of Gastric Carcinoma Among Young Adults. Association between
infection with Cag positive or negative strains of H.pylori and risk for gastric cancer in young adults.
Kikuchi S, Crabtree JE, Forman D, Kurosawa M. 1999, Am J Gastroenterology, pp. 3455 -3459.
10. Helicobacter pylori virulence factors -one part of a big picture. Hocker M, Hohenberger P. 2003,
Lancet, pp. 1231 -1233.
11. Vaculoating cytotoxin A(VacA), a key toxin for Helicobacter pylori pathogenesis. Palframan SL, Kwok
T, Gabriel K. 2012, Front Cell Infection Microbiol, p. 92.
12. Progres sion of chronic atrpohic gastritis associated with Helicobacter pylori infection increases risk of
gastric cancer. Ohata H, Kitauchi S, Yoshimura N. 2004, Int J Cancer, pp. 138 -143.
13. Dramatic and prompt efficacy of Helicobacter pylori eradication in the treatment of severe refractory
iron deficiency anemia in adults. Yamanouchi J, Azuma T, Yakushijin Y,Hato T,Yasukawa M. 2014, Ann
Hematology, pp. 1779 -1780.
14. Iron deficiency accelerates Helicobacter pylori – induced carcinogenesis in rodents and humans. Noto
JM, Gaddy JA,Lee JY,. 2013, J Clin Invest2, pp. 479 -492.
15. Helicobacter pylori -negative gastritis: seek, yet ye shall not always find. Genta RM, Lash RH. August
2010, Am J Surg Pathol.

72
16. Helicobacter pylori in metabolic related diseases. Rizzatti G, Matteo MV, Ianiro G, Cammarota G,
Franceschi F, Gasbarrini A. 2018, Minerva Gastroenterol Dietol., pp. 297 -309.
17. Carditis is associated with Helicobacter pylori -induced gastritis and not reflux esophagitis. Jang TJ,
Kim NI, Yang CH. January 2003, J Clin Gastroenterol.
18. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the
Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. October 1996,
Am J Surg Pathol., pp. 1161 -1181.
19. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection.
Chey WD, Wong BC,. 2007, Am J Gastroenterol., pp. 1808 -1825.
20. Helicobacter heilmannii gastritis: a case study with review of literature. Singhal AV, Sepulveda AR.
2005, Am J Surg Pathol., pp. 1537 -1539.
21. Autoimmune atrophic gastritis:current perspectives. Minalyan A, Benhammou JN, Artashesyan A,
Lewis MS, Pisegna JR. 2017, Clin. Exp. Gastroenterology, pp. 19 -27.
22. The causative H+/K+ ATPase antige n in the pathogenesis of autoimmune gastritis. Toh BH, Sentry
JW, Alderuccio F. 2000, Immunology Today, pp. 348 -354.
23. Achylia gastrica mit anamie. K., Faber. 1909, Med Klin, p. 1310.
24. The achlorhydria -carcinoid sequence: role of gastrin. . W., Creutzfeldt. 1988, Digestion, pp. 61 -79.
25. Current concepts on gastric carcinoid tumors. Nikou GC, Angelopoulos TP. 2012, Gastroenterol Res
Pract. 2012.
26. Types of atrophic gastritis in patien ts with primary Sjögren’s syndrome. Pokorny G, Karácsony G,
Lonovics J, Hudák J, Németh J, Varró V. 1991, Ann Rheum Dis, pp. 97 -100.
27. Gastritis classified in accordance with the Sydney system in patients with primary Sjögren’s
syndrome. Collin P, Karvon en AL, Korpela M, Laippala P, Helin H. Gastritis classified in accordance with
the Sydney system in patients with primary Sjögren’s syndrome. 1997, Scand J Gastroenterol., pp. 108 –
111.
28. Atrophic gastritis in Sjögren’s syndrome. Morphologic, biochemical, and immunologic findings.
Maury CP, Törnroth T, Teppo AM. 1985, Arthritis Rheum., pp. 388 -394.
29. Risk of malignancy among patients with rheumatic conditions. Thomas E, Brewster DH, Black RJ,
Macfarlane GJ. 2000, Int J Cancer, pp. 497 -502.
30. Screening and surveillance for gastric cancer in the United States: is it needed? Kim GH, Liang PS,
Bang SJ, Hwang JH. 2016, Gastrointest Endosc, pp. 18 -28.

73
31. Epidemiologic trends in esophageal and gastric cancer in the United States. Brown LM, Devesa SS.
2002, Su rg Oncol. Clin. N Am., pp. 235 -256.
32. Risk of gastric cancer and peptic ulcers in relation to ABO blood type: a cohort study. . Edgren G,
Hjalgrim H, Rostgaard K, et al. 2010, Am J Epidemiol., pp. 1280 -1285.
33. IARC Working Group on the Evaluation of Ca rcinogenic Risks to Humans. Tobacco smoke and
involuntary smoking. . 2004, IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. , pp. 1 -1438.
34. Tobacco smoking and gastric cancer: review and meta -analysis . Trédaniel J, Boffetta P, Buiatti E,
Saracci R, Hirsch A. 1997, Int J Cancer., pp. 565 -573.
35. Cigarette smoking and other risk factors for progression of precancerous stomach lesions. . Kneller
RW, You WC, Chang YS, et al. 1992, J Natl Cancer Inst. , pp. 1261 -1266.
36. Bile acid promotes intestinal metaplasia and gas tric carcinogenesis. . Tatsugami M, Ito M, Tanaka
S, et al. 2012, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., pp. 2101 -2107.
37. The second World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research expert report.
Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. M., Wiseman.
2008, Proc Nutr Soc, pp. 253 -256.
38. Dose -dependent promoting effects of sodium chloride (NaCl) on rat glandular stomach
carcinogenesis initiated with N -methyl -N’-nitro -N-nitrosoguanidine. Takahashi M, Nishikawa A,
Furukawa F, Enami T, Hasegawa T, Hayashi Y. 1994, Carcinogenesis, pp. 1429 -1432.
39. Folic acid increas es global DNA methylation and reduces inflammation to prevent Helicobacter –
associated gastric cancer in mice. Gonda TA, Kim YI, Salas MC, et al. 2012, Gastroenterology. , pp. 824 –
833.
40. Epidemiologic trends in esophageal and gastric cancer in the United States. Brown LM, Devesa SS.
2002, Surg Oncol Clin N Am 2002, pp. 235 -256.
41. Morphologic features are useful in distinguishing Barrettesophagus from carditis with intestinal
metaplasia. Srivastava A, Odze RD, Lauwers GY, et al. 2007, Am J Surg Pathol 200 7, pp. 1733 -1741.
42. Global cancer statistics. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. 2005, CA Cancer J Clin 2005, pp. 74 -108.
43. Gastric intestinal metaplasia in ethnic groups in thesouthwestern United States. . Fennerty MB,
Emerson JC, Sampliner RE, et al . 1992, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1992, pp. 293 -296.
44. Carcinoma and intestinal metaplasia of the stomach in Colombianmigrants. Correa P, Cuello C,
Duque E. 1970, J Natl Cancer Inst 1970, pp. 297 -306.
45. Distribution of marker enzymes and mucin i n intestinalmetaplasia in human stomach and relation
to complete and incomplete types of intestinal metaplasia to minute gastric carcinomas. Matsukura N,
Suzuki K, Kawachi T, et al. 1980, J Natl Cancer Inst, pp. 231 -240.

74
46. Intestinal metaplasia types and the risk of gastric cancer: a cohortstudy in Slovenia. . Filipe MI,
Munoz N, Matko I, et al. 1994, Int J Cancer, pp. 324 -329.
47. Gastric dysplasia: the Padova international classification. . Rugge M, Correa P, Dixon MF et al.
2000, Am J Surg Pathol , pp. 167-176.
48. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the
Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. 1996, Am J Surg
Pathol., pp. 1161 -1181.
49. Management of e pithelial precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS II). Pedro
Pimentel -Nunes, MD PhD. 2019, Endoscopy, pp. 365 -388.
50. A new method of diagnosing gastric intestinal metaplasia: narrow -band imaging with magnifying
endoscopy. . Uedo N, Ishih ara R, Iishi H, et al. 2006, Endoscopy., pp. 819 -824.
51. Relationships among serum pepsinogen I, serum pepsinogenII, and gastric mucosal histology. A
study in relatives of patients with pernicious anemia. Samloff IM, Varis K, Ihamaki T, et al. 1982,
Gastr oenterology 1982, pp. 204 -209.
52. Helicobacter pylori infection and gastric cancer. A nested case -control study in a rural area of
Japan. Watanabe Y, Kurata JH, Mizuno S, et al. 1997, Dig Dis Sci 1997, pp. 1383 -1387.
53. Current status and prospects for a Helicobacter pylori vaccine. . Blanchard TG, Czinn SJ. 2015,
Gastroenterol Clin North Am 2015, pp. 677 -689.
54. Anti -Helicobacter pylori therapy followed by celecoxib on progression of gastric precancerous
lesions. . Zhan g LJ, Wang SY, Huo XH, et al. 2009, World J Gastroenterol, pp. 2731 -2738.
55. Management of Helicobacter pylori infection -the Maastricht V/Florence Consensus Report. P.,
Malfertheiner. 2016, Gut 2016, pp. 1 -25.
56. Jejunal pouch reconstruction after total gastrectomy for cancer. A randomized controlled trial.
Nakane Y, Okumura S, Akehira K. et al. 1995, Ann Surg., pp. 27 -35.
57. Total duodenal diversion in the treatment of complicated peptic esophagitis. Perniceni T, Gayet B,
Fékété F. 1988, Br J Surg. , pp. 1108 -1111.
58. Carcinoma of the gastric cardia. Surgical management and long term survival. Moreaux J, Msika S.
1988, World J Surg. , pp. 229 -235.
59. Non -steroidal anti -inflammatory drugs in prevention of gastric cancer. Yun Dai, Wei -Hong Wang.
May 2006, World J Gastroenterol., pp. 2884 -2889.
60. Effects of Lifestyle. Smoking and Diet on Development of Intestinal Metaplasia in H.pylori -Positive
Subjects. A.Russo, G.Maconi,P.Spinelli,G. Di

75
Felice,M.Eboli,S.Andreola ,F.Ravagnani,D.Settesoldi,D.Ferrari,C.Lombardo,L.Bertario. May 2001, Am J
Gastroenterol., pp. 1402 -1408.
61. Proton pump inhibitor:The dual role in gastric cancer. Moon Kyung Joo, Jung -Jae Park,Hoon Jai
Chun. May 2019, World J Gastroenterol., pp. 2058 -2070 .
62. Bile Acid Promotes Intestinal Metaplasia and Gastric Carcinogenesis. Masana Tatsugami, Masanori
Ito, Shinji Tanaka. September 2012, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev, pp. 2101 -2107.
63. Review of Atrophic Gastritis and Intestinal Metaplasia as a Prem alignant Lesion of Gastric Cancer.
Yo Han Park, Nayoung Kim. 2015, J Cancer Prev., pp. 25 -40.
64. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis. P, Correa. 1995, Am J Surg Pathol., pp. S37 -43.