Aspecte clinico-morfologice în subtipuri histologice particulare de tumori mamare maligne Conducător științific – Prof. univ. Dr. Alis Dema T i m i ș… [303078]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

“VICTOR BABEȘ” [anonimizat] – Prof. univ. Dr. Alis Dema

T i m i ș o a r a

2 0 1 6

CUPRINS

PARTEA GENERALĂ

I. INTRODUCERE

II. DATE GENERALE PRIVIND TUMORILE MAMARE MALIGNE

II.1. EPIDEMIOLOGIE

II.1.1. EPIDEMIOLOGIA TUMORILOR MAMARE MALIGNE

II.1.2. FACTORI DE RISC

III. MORFOPATOLOGIA TUMORILOR MAMARE MALIGNE

III.1. CLASIFICAREA HISTOLOGICĂ A TUMORILOR MAMARE

MALIGNE

III.2. STADIALIZAREA TUMORILOR MAMARE MALIGNE

III.3. SUBTIPURI HISTOLOGICE PARTICULARE DE TUMORI

MAMARE MALIGNE

III.4. FACTORI DE PROGNOSTIC

PARTEA SPECIALĂ

IV. SCOPUL LUCRĂRII

V. MATERIALUL DE STUDIU ȘI METODELE DE LUCRU

VI. REZULTATE

VII. DISCUȚII

VIII. CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

Lista abrevierilor

AJCC American Joint Committee of Cancer

CgA cromogranina A

CK citocheratina

DAB diaminobenzidina

ER receptor de estrogen

GCDFP-15 [anonimizat]2 human epidermal growth factor receptor 2

IHC imunohistochimie

NSE enolaza specific neuronală

OMS Organizația Mondială a [anonimizat] – Bloom – Richardson

SCJU Spitalul Clinic Județean de Urgență

SP scor procentual

Syn sinaptofizina

UICC Union for International Cancer Control

PARTEA GENERALĂ

I. [anonimizat], [anonimizat]. [anonimizat] (1). [anonimizat], [anonimizat] 10 % [anonimizat]. [anonimizat], în scopul de a face cea mai bună alegere de tratament și de a prevedea prognosticul (1). [anonimizat] o [anonimizat], [anonimizat]. Raritatea multora dintre aceste neoplasme nu permite studii mari sau randomizate pentru a defini tratamentul optim. Multe dintre descrierile acestor tipuri de cancer sunt rapoarte de caz sau serii mici de cazuri analizate (2). Standardul de terapie pentru majoritatea carcinoamelor mamare este lumpectomia/mastectomia cu biopsia ganglionul santinelă sau evidarea axilară. [anonimizat], cribriform, medular și carcinomul mucinos au un risc scăzut de a [anonimizat] condiții de siguranță (3). Cercetările ultimilor ani s-au focusat pe descrierea în detaliu a aspectelor microscopice și imunohistochimice (IHC) ale tumorilor mamare și pe descifrarea profilului molecular al cancerului mamar. Aceste informații noi au contribuit la conturarea unor entități morfologice noi sau la o mai bună definire a celor existente. Cu toate aceste progrese, există multe întrebări fără răspuns în ceea ce privește cancerul mamar. De exemplu, este dificil de explicat de ce unele dintre tumorile triplu-negative [estrogen receptor (ER)-, progesteron receptor (PR)-, Human Epiderma Growth factor Receptor (HER2)-, precum carcinomul bazal-like evoluează agresiv, în timp ce altele au un prognostic bun.

II. DATE GENERALE PRIVIND TUMORILE MAMARE MALIGNE

II.1. EPIDEMIOLOGIE

II.1.1. EPIDEMIOLOGIA TUMORILOR MAMARE MALIGNE

După statisticile publicate de către Organizația Mondială a Sănătății (OMS), în anul 2006, mai mult de 1.2 milioane de persoane vor fi diagnosticate cu neoplasm mamar  în întreaga lume (4).

Conform datelor raportate pe plan internațional, cancerul de sân rămâne cel mai frecvent cancer în rândul femeilor, cu o estimare de 1.38 milioane de cazuri noi diagnosticate în anul 2008, reprezentând 23 % din toate tipurile de cancer (1).

Se estimează că aproximativ 464.000 de femei au fost diagnosticate în 2012 cu cancer de sân în Europa (4). Cancerul mamar a fost lider al neoplasmelor în rândul femeilor din toate țările din Europa, reprezentând 29% din toate cazurile noi de cancer la sexul feminin (4). Pentru același an, rata deceselor prin cancer mamar a fost estimată la 131.000, reprezentând 17% din totalul deceselor prin cancer la sexul feminin în Europa, fiind astfel cea mai comună cauză de deces prin cancer la sexul feminin (4). Cancerul mamar este, după cancerul pulmonar și cu excepția cancerului de piele non-melanocitar, al doilea cancer, ca frecvență, în lume (1,67 milioane, 25 % din total ) și cancerul cel mai frecvent la femei (1). Pentru anul 2012, statisticile arată că 6.000 de românce au fost diagnosticate cu cancer de sân (1).Potrivit datelor Institutului Național de Statistică, 90% dintre femei au fost diagnosticate într-un stadiu avansat, ceea ce scade dramatic șansele de supraviețuire (1).

II.1.2. FACTORI DE RISC

Studiile epidemiologice au identificat o serie de factori care sunt asociați cu un risc crescut al femeilor de a dezvolta cancer de sân (5).

Factorii genetici

Mutațiile genetice și istoricul familial sunt responsabile pentru 3-5% din cancerele mamare (6,7). Deși 60% din cancerele moștenite sunt rezultatul mutațiilor genetice BRCA1 și BRCA2, există cel puțin 20 de alte gene cunoscute ca având un rol în cancerul mamar moștenit (6,7). Riscul cumulativ de cancer mamar, atribuit mutațiilor genetice, este discutabil, valorile variind între 25 și 85% (8). Istoricul familial este important, deoarece mutațiile BRCA se moștenesc autozomal dominant și pot crește susceptibilitatea pentru alte forme de cancer (8).

Vârsta și sexul

Vârsta și sexul feminin sunt factori de risc bine cunoscuți pentru cancerul de sân. Cancerul de sân sporadic este mai puțin întâlnit la femeile mai tinere de 40 de ani, dar crește semnificativ după această vârstă (5). Înaintarea în vârstă crește riscul de apariție a cancerului mamar. Se estimează că una din 8 femei care trăiesc până la vârsta de 90 de ani va dezvolta cancer mamar (9).

Factorii hormonali

Vârsta înaintată la prima sarcină, nuliparitatea, menstruația și menopauza tardivă au fost asociate cu un risc crescut de cancer de sân. Unul din cei mai studiați factori în etiologia  cancerului de sân este utilizarea hormonilor exogeni, sub forma contraceptivelor orale sau a terapiei de substituție hormonală. Unele cercetări arată un risc de până la 25% mai mare la utilizatoarele de contraceptive orale (10).

Factorii de mediu

Consumul de alcool pare să crească riscul de apariția a cancerului mamar. Utilizarea de suplimente cu acid folic poate reduce incidența cancerului mamar la persoanele care consumă alcool (8). Factorii alimentari (grăsimile, cafeina) sunt responsabili de variația geografică a incidenței cancerului mamar (8).

Sarcina

Femeile primipare înaintea vârstei de 20 de ani și care duc sarcina la termen au un risc mai mic de cancer mamar pe toată durata vieți în comparație cu nuliparele (11). Indiferent de vârsta maternală, un număr mai mare de sarcini este asociat cu un risc mai mic de cancer mamar față de nulipare. În comparație cu femeile nulipare, pacientele cu un număr mai mare de 5 sarcini au un risc mai mic cu aproximativ 50% (12).

III. MORFOPATOLOGIA TUMORILOR MAMARE MALIGNE

III.1. CLASIFICAREA HISTOLOGICĂ A TUMORILOR MAMARE MALIGNE

Clasificarea tumorilor mamare se face după scheme variate, realizate în funcție de aspectul histopatologic, gradul, stadiul tumorii, expresia proteică și genică. Clasificarea histopatologică este realizată după criterii descriptive, iar în prezent cea mai utilizată clasificare este cea propusă de OMS (13).

I. Tumorile epiteliale maligne

1. Carcinomul ductal infiltrativ, NOS

Carcinomul mixt.

Carcinomul pleomorf.

Carcinomul cu celule gigante de tip osteoclastic.

Carcinomul cu trăsături coriocarcinomatoase.

Carcinomul cu trăsături melanotice.

2. Carcinomul lobular infiltrativ.

3. Carcinomul tubular.

4. Carcinomul cribriform infiltrativ.

5. Carcinomul medular.

6. Carcinomul mucinos și alte tumori cu mucină abundentă:

Carcinomul mucinos.

Chistadenocarcinomul și carcinomul mucinos cu celule columnare.

Carcinomul cu celule în ”inel cu pecete”.

7. Tumorile neuroendocrine:

Carcinomul neuroendocrin solid.

Tumora carcinoidă atipică.

Carcinomul cu celule mici/cu celule în ,,bob de ovăz”.

Carcinomul neuroendocrin cu celule mari.

8. Carcinomul papilar infiltrativ.

9. Carcinomul micropapilar infiltrativ.

10.Carcinomul apocrin infiltrativ.

11.Carcinomul metaplazic:

Carcinomul metaplazic pur epitelial.

Carcinomul scuamos infiltrativ.

Adenocarcinomul cu metaplazie cu celule fusiforme.

Carcinomul adenoscuamos.

Carcinomul mucoepidermoid.

Carcinomul metaplazic mixt, epitelial/mezenchimal.

12. Carcinomul cu conținut abundent în lipide.

13. Carcinomul secretor.

14. Carcinomul oncocitar.

15. Carcinomul adenoid-chistic.

16. Carcinomul cu celule acinare.

17. Carcinomul cu celule clare cu conținut abundent în glicogen.

18. Carcinomul sebaceu.

19. Carcinomul inflamator.

20. Neoplazia lobulară – carcinom lobular in situ.

23. Carcinomul microinvaziv.

24. Carcinomul papilar intrachistic.

II. Tumorile fibroepiteliale maligne:

Tumora filoidă malignă.

Sarcomul stromal periductal cu grad jos de malignitate.

IV. Alte tumori maligne:

1. Limfoamele maligne:

Limfomul difuz cu celule mari B.

Limfomul Burkitt.

Limfomul de tip Malt extranodal al zonei marginale cu celule de tip B.

Limfomul folicular.

2. Tumorile metastatice.

3. Tumorile maligne ale glandei mamare la bărbat:

Carcinomul

Carcinomul invaziv

Carcinomul in situ

III.2. STADIALIZAREA TUMORILOR MAMARE MALIGNE

Odată cu introducerea clasificării TNM cu mai mult de 50 de ani în urmă, stadiul TNM al tumorii a devenit cel mai important factor de prognostic în managementul cancerului. Sistemul TNM este revizuit periodic, pentru a încorpora noile evidențe și a corecta deficiențele identificate în practica clinică (14).

Tumora primară (T):

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

T0 – nu există dovezi care să indice prezența unei tumori primare

Tis – carcinom in situ (DCIS, LCIS, boală Paget cu afectare strict mamelonară)

T1 ( include T1a , T1b și T1c ) – tumoră cu diametrul maxim </= 2 cm

T2 – tumora este mai mare de 2 cm, dar nu mai mult de 5 cm.

T3 – tumora este mai mare de 5 cm.

T4 ( include T4a , T4b , T4c și T4D ) – tumoră de orice dimensiune, interesarea peretelui toracic sau a pielii. Acesta include cancerul de sân inflamator .

Ganglionii limfatici regionali (N):

Nx – invazia ganglionilor limfatici nu poate fi evaluată

N0 – nu există invazie tumorală în ganglionii limfatici

N1 – ganglionii axilari sunt invadați și își păstrează mobilitate

pN1mi: micrometastaze în ganglionii axilari (focare tumorale de 0, 2 – 2 mm)

pN1a: invazia a 1 – 3 ganglioni axilari

pN1b: micrometastaze în ganglionii mamari interni

pN1c: atât pN1a și pN1b se aplică

N2 – cancerul s-a extins la 4 – 9 ganglioni limfatici axilari sau la ganglionii limfatici mamari interni (N2a sau N2b, dar nu ambele ) .

pN2a: invazia a 4 – 9 ganglioni axilari (cel puțin un focar tumoral > 2 mm)

pN2b: invazia ganglionilor mamari interni, fără invazia ganglionilor axilari

N3 – oricare din următoarele caracteristici:

pN3a: invazia a > 10 ganglioni axilari (cel puțin un focar tumoral > 2 mm) sau invazia ganglionilor subclaviculari

pN3b: invazia ganglionilor mamari interni și invazia a cel puțin 1 ganglion axilar sau invazia ganglionilor mamari interni și invazia a cel puțin 4 ganglioni axilari

pN3c: invazia ganglionilor supraclaviculari

Metastazele la distanță (M):

Mx – prezența metastazelor la distanță nu poate fi evaluată

M0 – nu există metastaze la distanță

M1 – există metastaze la distanță (14)

III.3. SUBTIPURI HISTOLOGICE PARTICULARE DE TUMORI MAMARE MALIGNE

a) Carcinomul tubular

Carcinomul tubular al sânului este un subtip histologic mai puțin frecvent, cu o incidență de 1-2% din numărul total al cazurilor de cancer de sân (15). Diagnosticul de carcinom tubular (TC) se atribuie tumorilor cu peste 90% arhitectură tubulară – structuri tubulare mici, rotunde sau ovale, cu un singur strat de celule epiteliale aflate în contact direct cu stroma desmoplastică (16). Când arhitectura tubulară reprezintă mai puțin de 90% din masa tumorală, tumora este diagnosticată ca și carcinom ductal infiltrativ cu caracteristici tubulare, sau ca și carcinom mixt (16). În comparație cu carcinoamele invazive nespecifice (NST), carcinomul tubular este diagnosticat, de regulă, în premenopauză sau în menopauza timpurie și are dimensiuni reduse (17). Diagnosticul diferențial al carcinomului tubular se face în principal cu cicatricea radială și cu adenoza microglandulară, care prezintă trăsături histologice asemănătoare. Caracteristicile specifice carcinomului tubular sunt: absența celulelor mioepiteliale și membranei bazale, distribuire anarhică a glandelor și infiltrarea țesutului adipos la periferia leziunii (17). Conform unui studiu realizat pe un număr de 444 de pacienți cu carcinom tubular, prognosticul pacienților este foarte bun, prezentând metastaze ganglionare în 4% -17% din cazuri. Supraviețuirea medie la 5 ani a pacienților cu interesare ganglionară, este, potrivit unui studiu, de 94% (18).

b) Carcinomul cribriform

Carcinomul cribriform invaziv reprezintă 0,1 % -0.6 % din cazurile de cancer de sân și este caracterizat printr-o componentă invazivă care prezintă un model predominant cribriform (19). Vârsta medie a persoanelor diagnosticate este de 54-63 ani (19). Tumorile pot fi pure sau mixte. Carcinomul cribriform pur prezintă model de creștere cribriform într-un procent de minim 90%. Tumorile mamare maligne care prezintă predominant model de creștere cribriform, dar conțin și elemente tubulare invazive, în proporție de maxim 50%, sunt considerate tot carcinoame cribriforme pure (20). Diagnosticul diferențial al carcinomului cribriform se face cu carcinomul adenoid chistic și cu carcinomul secretor. In carcinomul cribriform nu se identifică material de membrană bazală în interiorul lumenelor din spatiile cribriforme (specific carcinomului adenoid chistic) sau secreții eozinofile (specific carcinomului secretor) (20). Conform unui studiu pe nouă paciente diagnosticate cu carcinom cribriform într-un spital din China în perioada 2007-2012, a fost demonstrată asocierea acestuia cu factori de prognostic favorabili: dimensiune mai mică a tumorii, prezența mai rară a metastazelor ganglionare axilare, expresia receptorilor hormonali (ER și PR), absența expresiei HER2 și un indice de proliferare mai scăzut (21). Același studiu a mai demonstrat un prognostic mai puțin favorabil pentru formele mixte de carcinom cribriform și apariția de metastaze osoase în cazul netratării carcinomului cribriform pur (22).

c) Carcinomul mucinos

Carcinomul mucinos al sânului este un subtip histologic particular, mai puțin frecvent, ce apare în 1 % -4 % din totalul cazurile de cancer de sân, fiind în general diagnosticat la vârste mai înaintate (23). Diagnosticul de carcinom mucinos pur impune prezența unei componente mucinoase mai mare de 90%, iar tumorile care conțin o componentă mucinoasă de 50 % -90 % intră în categoria carcinoamelor mucinoase mixte (24). Un procent mai mic de 50% indică un carcinomul ductal cu o componentă mucinoasă (24). Mucina este extracelulară și/sau intracelulară. Carcinomul mucinos se caracterizează morfologic prin cuiburi de celule tumorale care plutesc în lacuri de mucină, în timp ce forma mixtă conține, de asemenea, elemente de carcinom ductal infiltrativ (25). Diagnosticul diferențial, în formele pure, se face cu carcinomul cu celule ”în inel cu pecete” care nu prezintă mucină extracelulară (25). Conform unui studiu retrospectiv pe 11.400 de cazuri de carcinom mucinos pur, prognosticul acestui subtip tumoral este unul favorabil, cu o vârsta medie la diagnostic de 71 de ani (26). Supraviețuirea la 10, 15 și 20 de ani a fost 89% , 85% și respectiv 81% , pentru cazurile mucinoase pure, comparativ cu 72% , 66% și 62% pentru cazuri de carcinom ductal infiltrativ (26).

d) Carcinomul medular

Carcinomul medular are o incidență mai mică de 2% din totalul carcinoamele mamare și o frecvență crescută la femeile tinere (3). Diagnosticul de carcinom medular clasic se atribuie tumorilor mamare maligne circumscrise, compuse din celule slab diferențiate, cu nuclei veziculoși, mari și nucleoli proeminenți, cu arhitectură sincițială. Caracteristica distinctivă este un infiltrat limfocitar proeminent, atât în ​​interiorul tumorii cât și la periferie. Cazurile care nu îndeplinesc toate aceste criterii sunt definite ca și carcinoame medulare atipice sau carcinoame cu caracteristici medulare (23). Diagnosticul diferențial se face în special cu limfomul malign cu celule mari, ambele subtipuri prezentând infiltrat limfocitar și absența ductelor sau a glandelor. Pentru discriminare, este necesară uneori investigația IHC (27). În ciuda caracteristicilor histologice nefavorabile, prognosticul pacienților cu carcinom medular este în general bun (28), cu o rată a metastazelor ganglionare mai redusă decât a carcinoamelor NST. Într-o serie de 46 de cazuri, supraviețuirea fără recidivă la 10 ani, a ajuns la 95 % (28).

e) Carcinomul apocrin

Incidența carcinomului apocrin este raportată în intervalul de 0,3 % -4 % (29) din totalul cazurilor, mai ales din cauza lipsei unor criterii uniforme pentru diagnosticarea acestuia. Vârsta la diagnostic variază de la 19 la 90 de ani. Cele mai multe paciente sunt în menopauza și cu 5 până la 10 ani mai în vârstă decât pacientele cu carcinoame ductale non-apocrine (29). Diagnosticul se bazează pe prezența celulelor tipice, apocrine, cu citoplasmă granulară eozinofilă, abundentă și cu nucleoli proeminenți/multipli (30). Unele definiții mai stricte consideră carcinom apocrin numai acele neoplasme compuse în totalitate sau predominant din epiteliu de tip apocrin (30). Diagnosticul diferențial se face în principal cu carcinomul bogat în lipide și cu carcinomul secretor, pe baza prezentei citoplasmei granulare eozinofile în carcinomul apocrin (31). Anumite studii au raportat că prognosticul carcinomului apocrin este același cu al altor tipuri de carcinom mamar (32).

f) Carcinomul cu celule în ”inel cu pecete”

Carcinomul cu celule în ”inel cu pecete” este un subtip unic de adenocarcinom producător de mucină, care poate apărea la nivelul stomacului, sânului, colonului, plămânului și prostatei (33). Carcinomul cu celule în ”inel cu pecete” primar al sânului este o tumoră rară, cu o frecvență care variază de la 2 % la 4,5 % din totalul carcinoamelor mamare (33). Marca histologică a tumorii sunt celulele în ”inel cu pecete”, cu nucleii deplasați la un pol al celulei de către mucina intracitoplasmatică abundentă (33). Diagnosticul diferențial se face cu carcinomul mucinos. În carcinomul cu celule în ”inel cu pecete mucina este predominant intracelulară (34). Prognosticul tumorii este mai puțin favorabil, de aceea trebuie să fie diferențiat de alte tipuri de carcinom mamar (34).

g) Carcinomul adenoid chistic

Carcinomul adenoid chistic este o formă foarte rară de carcinom mamar, reprezentând mai puțin de 0,1% din carcinoamele mamare (35). Vârsta medie de apariție este 50-63 ani (35). Diagnosticul de carcinomul adenoid chistic presupune prezența a două tipuri celulare: celulele mioepiteliale mici, bazaloide, cu un aranjament solid, cribriform sau tubular, înconjurând spații pseudoglandulare care conțin un material de tipul membranei bazale (componenta pseudoglandulară sau cilindromatoasă) și celulele epiteliale aranjate în jurul unor lumene glandulare adevărate (componenta adenoidă) (23). Diagnosticul diferențial între carcinomul adenoid chistic și carcinomului cribriform invaziv este dificil (36). Prognosticul pacienților cu carcinom mamar adenoid chistic este favorabil, cu o rată de supraviețuire globală la 5 ani de 88 % (37).

h) Carcinomul micropapilar invaziv

Carcinoamele cu un model de creștere predominant micropapilar reprezintă mai puțin de 2% din toate cazurile de cancer mamar invaziv, iar media de vârstă la diagnostic este de 52,5 ani (38). Histologic, carcinomul micropapilar invaziv este format din celule neoplazice columnare sau cuboidale, cu citoplasma fin granulară sau dens eozinofilă, dispuse în grupuri mici, înconjurate de spații optic goale dispuse într-o stromă fibroasă. Este frecventă invazia vaselor limfatice, corelată cu o rată mare de metastazare ganglionară, mergând până la 70 % din cazuri (39). Diagnosticul diferențial al carcinomului invaziv micropapilar se face cu carcinomul mucinos și metastazele carcinoamelor cu morfologie micropapilară de la nivelul ovarului, plămânilor, colonului și tractului urinar (40). Acest subtip este asociat cu un prognostic nefavorabil. Conform unui studiu care a inclus 98 de cazuri de carcinom micropapilar invaziv, supraviețuirea la 10 ani a fost de 48% (38).

i) Carcinomul papilar invaziv

Carcinoamele papilare invazive ale sânului reprezintă mai puțin de 1-2% din totalul cazurilor de cancer mamar invaziv (41). Apar mai frecvent la femeile în menopauză, în decada a-6, a-8 a vieții (41). Histologic, carcinomul papilar invaziv se caracterizează prin prezența axelor fibrovasculare tapetate de celule epiteliale atipice, în absența celulelor mioepiteliale în interiorul papilelor sau la periferia tumorii (42). Diagnosticul diferențial include leziuni benigne (hiperplazia ductală atipică) cât și leziuni maligne (carcinomul ductal invaziv) (42). În 75% din totalul cazurilor de carcinom papilar tumora se extinde la ganglionii limfatici. Cu toate acestea, în general, prognosticul acestor paciente este mai bun comparativ cu alte tipuri de cancer mamar (42).

j) Carcinomul secretor

Carcinomul secretor este un subtip foarte rar, dar distinct de carcinom mamar reprezentând mai puțin de 0,15 % din toate cazurile de cancer de sân (43). După cum sugerează și denumirea, caracteristica morfologică este prezența unei cantități mari de secreție eozinofilă, atât intracelular cât și extracelular. Deși a fost inițial descris ca un carcinom mamar juvenil, cele mai multe cazuri au fost raportate la adulții cu vârste cuprinse între 33 și 40 de ani, la ambele sexe (44). Carcinomul secretor are un prognostic favorabil la copii și adolescenți, dar pare puțin mai agresiv la pacienții mai în vârstă (45).

k) Cancerul mamar inflamator

Cancerul de sân inflamator este o formă rară și agresivă de cancer de sân, cu o incidență de 1% – 5 % din toate cazurile de cancer de sân (46) și este diagnosticat, de regulă, la femei mai tinere, cu o probabilitate mai mare de a prezenta metastaze în comparație cu alte forme de cancer de sân (46). Diagnosticul de cancer mamar inflamator rămâne un diagnostic clinic, cu confirmare patologică a bolii invazive, fără criterii patologice specifice suplimentare (47). Prognosticul pacienților cu cancer de sân inflamator s-a îmbunătățit cu o combinație de tratamente care includ chimioterapia neoadjuvantă, mastectomia cu limfadenectomie axilară, radioterapia și tratamentul endocrin. În ciuda acestui progres, prognosticul rămâne nefavorabil, cu o supraviețuire medie globală de aproximativ 40% la 60 de luni (48).

l) Carcinomul metaplazic

Cancerul de sân metaplazic este întâlnit în mai puțin de 1 % din toate cazurile de cancer mamar. Vârsta raportată la diagnostic variază în literatura de specialitate între 48 și 59 de ani (49). Este caracterizat histologic prin prezența celulelor fuziforme sau scuamoase și diferite tipuri de celule mezenchimale. Carcinomul metaplazic nu a fost recunoscut oficial ca o entitate distinctă histologică până în anul 2000, iar datele referitoare la evoluție sunt limitate datorită rarității sale (49). Prognosticul este unul mai puțin favorabil, cu o incidență a metastazelor ganglionare de 6% – 26% (50).

m) Tumori neuroendocrine (NE)

Tumorile NE ale sânului sunt rare și incomplet studiate sau caracterizate. Potrivit OMS, acest tip de tumori reprezintă aproximativ 0.1% – 1% din cancerele de sân (23). Diagnosticul histopatologic se bazează pe prezența cuiburilor și a trabeculelor de celule tumorale pozitive pentru markeri NE, separate de o stroma fibrovasculară (51). Histogeneza tumorilor NE mamare este neclară, dar se crede că provin din diferențierea NE a unui carcinom mamar, mai degrabă decât din celulele NE preexistente (51). Gradul histologic este cel mai important predictor al prognosticului (51).

n) Tumora phyllodes

Tumora phyllodes reprezintă cea mai frecventă neoplazie epitelial-mezenchimală a sânului, deși reprezintă doar aproximativ 1% din tumorile mamare maligne (52). Acest subtip tumoral apare aproape exclusiv la femei și excepțional la bărbați, la persoane de orice vârstă, dar vârsta medie este 55 de ani(52). Tumorile phyllodes sunt tumori fibroepiteliale alcătuite dintr-o componentă epitelială dezvoltată din structurile tubulare ale canalelor galactofore și o componentă formată din fibroblaști dispuși sub formă de fascicule, sau anarhic. Diagnosticul diferențial între tumorile phyllodes și fibroadenoamele mamare este dificil de realizat, în ambele cazuri având loc o proliferare a stromei și epiteliului (53). În ciuda potențialului de creștere agresivă la nivel local și de răspândire a bolii la distanță, prognosticul este un favorabil, îndeosebi pentru tumorile filodes benigne si borderline (53).

o) Tumori mamare secundare sau metastatice

Metastazele la nivelul sânului de la nivel de tumoră primară non-mamară sunt întâlnite într-un mod excepțional, aproximativ 0.5 – 2% din tumorile maligne ale sânului (54). Aceste metastaze se regăsesc de obicei la nivel de țesut adipos subcutanat în comparație cu tumorile maligne primare ale sânului care au o dezvoltare din și la nivel de țesut glandular (54).

Cele mai frecvente metastaze la nivel de sân au ca sursă sânul contralateral, iar cele mai comune surse de metastaze extra-mamare sunt reprezentate de: limfom, melanom, sarcom, cancer gastric, cancer pulmonar (54).

III.4. FACTORI DE PRONOSTIC

Prognosticul pacienților cu cancer mamar este dependent în primul rând de factorii clasici de prognostic: mărimea tumorii, statusul ganglionilor axilari, gradul de diferențiere histologică, subtipul histologic și rata de proliferare (55).

Gradul de diferențiere histologică

Analizele multifactoriale au indicat că gradul de diferențiere tumorală este un factor independent de prognostic și un element de decizie terapeutică (în cancerele mamare stadiul I, cu axilă negativă) (55).

Metastazele ganglionare

Metastazele reprezintă un factor prognostic de o importanță covârșitoare. În cancerele mamare, prezența metastazelor ganglionare este în mod semnificativ corelată cu diseminarea metastatică la distanță (55). Unele studii au indicat importanța valorii prognostice a extensiei ganglionare, mai ales la femeile în premenopauză (55). Tratamentele adjuvante (chimio-hormonoterapie) sunt administrate și în funcție de acest parametru prognostic (55).

Metastazele la distanță

Descoperirea metastazelor la momentul bilanțului preterapeutic (circa 30% din toate cazurile) (55) reprezintă un factor prognostic nefavorabil care anulează semnificația majorității altora. Metastazele nu au întotdeauna aceeași semnificație. Astfel, în cancerul mamar, metastazele cutanate și osoase sunt, de regulă, hormonoresponsive și prezintă un prognostic mai bun față de metastazele viscerale (pulmon, ficat, creier) (55).

Vârsta

În unele neoplazii, vârsta apare ca un element de prognostic nefavorabil. De exemplu, femeile cu neoplazii mamare cu tumori mai mari de 1cm în diametru, cu tumori ER-, cu vârste sub 35 de ani, reprezintă grupa de prognostic nefavorabil în cadrul categoriei de paciente fără metastaze în limfonodulii axilari (55).

Factorii moderni de prognostic

Tumorile receptor pozitive urmează un parcurs al bolii de obicei indolent și prezintă responsivitate la tratament hormonal. Testele de identificare a receptorilor de estrogen și progesteron sunt în mod uzual folosite pentru valoarea lor prognostică. Analiza histopatologică a țesutului tumoral pentru a stabili gradul histologic și determinarea expresie de ER/PR și statusul HER2, ele reprezintă ținte fundamentele în determinarea prognosticului și a tratamentului. Determinarea expresiei Ki-67 este folosită pentru a evidenția rata de diviziune a celulelor tumorale. Cu cât celulele tumorale sunt mai pozitive pentru Ki-67 cu atât tumora prezintă o rată de diviziune mai ridicată, o corelație direct proporțională. O pozitivitate <10% este considerată scăzută, 10 – 20% la limită (borderline) și >20% crescută. Determinarea Ki-67 prezintă prognostic pentru agresivitatea cancerului(56).

PARTEA SPECIALĂ

IV. SCOPUL LUCRĂRII

Tumorile mamare maligne continuă sa fie o problemă de mare actualitate deoarece pe de o parte frecvența îmbolnăvirilor prin această localizare se menține la un nivel ridicat, iar pe de altă parte cercetările în domeniu au adus o serie de date extrem de valoroase pentru terapie, prognostic și predicție a evoluției (24). OMS estimează că aproximativ 17% din totalul de decese provocate de cancere în rândul femeilor din România sunt cauzate de cancerul mamar, în contextul în care numai în 2014 au fost diagnosticate 8981 de cazuri noi de cancer de sân (23). Tratamentul este multidisciplinar, secvențialitatea metodelor terapeutice și tipul de terapie fiind condiționate de forma histologică, dimensiunile tumorii, prezența metastazelor limfonodale, vârsta pacientei, prezența receptorilor hormonali și statusul menopauzal. Confirmarea histologică a malignității, stabilirea a tipului de tumoră și un bilanț preterapeutic complet reprezintă prima etapă pentru stadializare și precizarea conduitei terapeutice inițiale, decisivă pentru prognosticul pacientei (2).

Având in vedere că recunoașterea unor subtipuri particulare de tumori mamare maligne reprezintă rezultatele unor cercetări recente, incidența reală și comportamentul biologic al acestor tumori sunt insuficient cunoscute. Scopul acestei lucrări este de a determina incidența subtipurilor histologice particulare de tumori mamare maligne și particularitățile lor clinico-morfologice. Deoarece unele dintre aceste tumori sunt foarte rare, iar încadrarea lor nu s-a bazat pe criterii standardizate, nu există suficiente date privind incidența, tratamentul optim, răspunsul tumorilor la terapie și prognostic. În cele mai multe situații aceste tumori au beneficiat de terapia standard, deoarece nu există suficiente date care să indice protocoale speciale (2).

V. MATERIALUL DE STUDIU ȘI METODELE DE LUCRU

MATERIALUL DE STUDIU

Lucrarea de față reprezintă o analiză retrospectivă a subtipurilor particulare de tumori mamare maligne diagnosticate în Serviciul de Anatomie patologică al Spitalului Clinic Județean de Urgență “Pius Brinzeu” Timișoara (SCJUPBT) într-o perioadă de 5 ani (ianuarie 2011 – decembrie 2015). Au fost identificate și selecționate, din registrele SCJUPBT, cazurile de tumori mamare maligne diagnosticate histopatologic în intervalul 1 ianuarie 2011 – 31 decembrie 2015. Dintre acestea au fost selectate doar subtipurile particulare de tumori mamare, respectiv alte carcinoame decât carcinoamele invazive no special type (NST), vechile carcinoame ductale invazive fără altă specificație – not otherwise specified (NOS) (57).

METODELE DE LUCRU

Pentru lotul de tumori mamare particulare au fost analizate principalele informații privind pacienții (sex, vârstă) și tumorile maligne ale acestora: subtipul histologic, gradul de diferențiere, localizarea și extinderea tumorii primare și/sau stadiul tumorii, profilul IHC al tumorii. Tumorile au fost stadializate patologic conform sistemului TNM/AJCC 2010 (58), încadrarea ca subtip histologic de tumoră s-a realizat conform clasificării OMS 2003 (24) și 2012 (14), iar gradul de diferențiere a fost apreciat, în cazul carcinoamelor mamare primare, conform sistemului Scarff-Bloom-Richardson, modificat de Elston și Ellis (grad 1 – tumoră bine diferențiată, grad 2 – tumoră mediu diferențiată și grad 3 – tumoră slab diferențiată) (59). Pentru stabilirea subtipului de tumoră mamară și a principalilor factori histopatologici de prognostic, fragmentele tisulare din tumoră și limfonodulii axilari au fost prelucrate conform procedeului standard, prin fixare în formol 10%, includere în parafină și colorare hematoxilină-eozină (HE). Pentru cazurile particulare de tumoră, la care diagnosticul a fost dificil de stabilit pe colorațiile uzuale, s-a recurs la investigația suplimentară IHC cu ajutorul anticorpilor mono- sau policlonali, în funcție de situație: CKAE1/AE3, CK7, CK20, E-caderină, mamaglobină, GCDFP-15, CgA, Syn, CD56, NSE, LCA, CD20, CD3, S100, HMB45, Melan A, sistem de vizualizare polimeric, vizualizare cu diaminobenzidină (DAB), contracolorare cu hematoxilină.

VI. REZULTATE

În intervalul de timp investigat (ianuarie 2011 – decembrie 2015) au fost diagnosticate 285 de cazuri de tumori mamare maligne, la pacienți cu vârste cuprinse între 30 și 87 ani, vârsta medie 48 de ani.

Din cele 285 de tumori mamare maligne 280 (98 %) au fost diagnosticate la femei și doar 5 cazuri (2 %) la bărbați (Grafic nr. 1). Tumorile mamare diagnosticate la bărbați au fost în exclusivitate carcinoame ductale invazive/carcinoame invazive NST.

Grafic nr.1. Distribuția în funcție de sex a tumorilor maligne mamare.

Majoritatea tumorilor mamare maligne diagnosticate în această perioadă au fost tumori primare, cu excepția unei metastaze mamare a unui melanom malign (Fig.1, 2). Din cele 284 de tumori mamare maligne primare 74 (26%) de cazuri au fost reprezentate de subtipuri histologice speciale, particulare, iar restul de 210 (74%) de cazuri au fost carcinoame mamare invazive NST (Grafic nr.2).

Grafic nr.2. Incidența subtipurilor histologice particulare de tumori mamare maligne primare (n=210)

Analizând repartiția pe grupe de vârstă (Tabel nr.1, Grafic nr.3) a lotului de tumori mamare particulare, am remarcat că cel mai mare număr de cazuri a aparținut grupei de vârstă 65 – 74 de ani (37,8%), urmat de intervalul de vârstă 55-64 de ani (20,2%). Incidența a fost mică atât la pacientele tinere cât și la cele cu vârsta peste 85 de ani.

Tabel nr.1. Repartiția pe grupe de vârstă a tumorilor mamare maligne particulare (n=74)

Grafic nr.3 Distribuția cazurilor în funcție de vârstă (n=74)

Analizând cele 74 de cazuri de tumori mamare maligne particulare, a rezultat faptul că cei doi sâni au fost afectați în proporție aproximativ egală (Grafic nr.4).

Grafic nr.4 Distribuția cazurilor in funcție de sânul afectat

Au fost identificate următoarele subtipuri histologice particulare de tumori mamare maligne (Tabel nr.2, Grafic nr.5): carcinom lobular invaziv – 17 cazuri, carcinom mucinos – 10 cazuri (Fig.3), carcinom papilar – 9 cazuri (Fig.4), carcinom apocrin – 3 cazuri (Fig.5, 6, 7, 8), carcinom tubular (Fig.9.) – 1 cazuri, carcinom metaplazic – 4 cazuri (carcinom metaplazic cu diferențiere mezenchimală – 3 cazuri (Fig.10, 11, 12) și carcinom metaplazic cu diferențiere scuamoasă – 1 caz), carcinom neuroendocrin – 2 cazuri (Fig.13, 14, 15, 16), carcinom adenoid-chistic – 1 caz , tumoră phyllodes – 3 cazuri (Fig.17, 18), limfom mamar – 1 caz.

Tabel nr.2. Repartiția în funcție de tipul histologic

Fig.5 Carcinom mamar apocrin, HE (Ob. 40X

În ceea ce privește dimensiunea tumori mamare a cazurilor din lotul analizat am remarcat că majoritatea tumorilor s-au încadrat în stadiul pT2 (68,42%) (Tabel nr.3, Grafic nr.6,). Statusul limfonodulilor axilari a putut fi determinat în 46 de cazuri, astfel că din acestea 14 au prezentat metastaze limfonodulare (Tabel nr.4, Grafic nr.7). Un carcinom mamar neuroendocrin a prezentat metastază la distanță.

.

. Tabel nr.4. Repartiția cazurilor în funcție de statusul limfonodulilor axilari.

Grafic nr.7. Repartiția cazurilor în funcție de statusul limfonodulilor axilari.

Prin gruparea tumorilor în trei categorii prognostice (Tabel nr.5, Graficul nr 8), corespunzătoare cancerelor bine diferențiate (G1), moderat diferențiate (G2) și slab diferențiate (G3) am remarcat că majoritatea tumorilor mamare maligne particulare (47,29%) s-au încadrat în categoria tumorilor moderat diferențiate. Observăm procentul mai redus, de 25,67%, al tumorilor bine diferențiate. Tabel nr. 5. Repartiția în funcție de gradul de diferențiere

Grafic nr. 8 Distribuția procentuală a cazurilor în funcție de gradul de diferențiere

Analizând statusul receptorilor hormonali, determinat în 71 de cazuri, am remarcat că 58 (81,69%) dintre tumori au prezentat imunoreactivitate pentru ER/PR, restul (13 cazuri, 18,30%) fiind hormonoindependente. Expresia oncoproteinei HER2/neu a fost determinata IHC în 43 de cazuri (58,10%), toate fiind negative (Grafic nr.9). Grafic nr. 9. Repartiția cazurilor în funcție de statusul receptorilor hormonali.

VII. DISCUȚII

Conform datelor raportate pe plan internațional cancerul de sân rămâne cel mai frecvent cancer în rândul femeilor, cu o estimare de 1.38 milioane de cazuri noi diagnosticate în anul 2008, reprezentând 23 % din toate tipurile de cancer (4). Cancerul de sân este o boală heterogenă, care cuprinde numeroase entități distincte, cu caracteristici biologice și comportamente clinice diferite. Cel mai des întâlnit tip de cancer mamar este carcinomul ductal invaziv, denumit și carcinom invaziv nespecial (NST). Conform OMS, subtipurile histologice particulare de tumori mamare maligne reprezintă până la 25% din toate cazurile de cancer mamar (23).

În studiul nostru am identificat 285 de pacienți cu tumori mamare maligne, din care 210 (74%) de cazuri au fost carcinoame invazive NST, in timp ce 74 (26%) de cazuri au fost încadrate ca subtipurile histologice particulare/speciale, aspect care confirma datele din literatură care se referă la incidența subtipurilor histologice particulare de tumori mamare maligne.

Datele noastre arată o incidență crescută a subtipurilor histologice particulare de tumori mamare maligne la grupele de vârstă 65 – 74 de ani (37,8%), urmat de intervalul de vârstă 55-64 de ani (20,2%). Incidența a fost mică atât la pacientele tinere cât și la cele cu vârsta peste 85 de ani. Compararea rezultatelor privind incidența cancerului de sân la diverse grupe de vârstă este foarte dificilă dacă se au în vedere diferențele ce țin de particularitățile demografice, speranța de viață, tipul de cancer. Cu toate acestea, rezultatele noastre confirmă ideea conform căreia incidența acestei neoplazii crește proporțional cu înaintarea în vârstă.

O serie de studii realizate în perioada 1965 – 2005, pe 264 de pacienți cu carcinom mucinos, arată că vârsta medie la diagnostic a fost de 57 de ani (60), față de 63 de ani care a reprezentat vârsta medie a lotului nostru de paciente diagnosticate cu carcinom mucinos. Un alt studiu efectuat în România, în perioada 2010 – 2014, pe 25 de paciente cu carcinom mucinos, a relevat o vârstă medie de diagnostic similara studiului nostru (62,5 ani) (61). În ceea ce privește vârsta medie la diagnostic a pacientelor cu carcinom papilar, date noastre au indicat o medie de 62 de ani, vârsta minimă de 45 de ani, iar cea maximă de 84 de ani. Comparând datele noastre cu cele din literatura de specialitate (41) remarcăm că atât vârsta medie, cât și cea minimă și cea maximă a lotului de pacienți din studiul nostru este mai mică, altfel spus, pacientele din studiul nostru au dezvoltat carcinom papilar la vârste mai mici comparativ cu alte studii. Carcinomul apocrin a fost diagnosticat la 3 paciente cu vârste cuprinse între 45 de ani și 74 de ani, vârsta medie la diagnostic fiind de 59,5 de ani. Rezultate similare au fost obținute și de un studiu efectuat în 2008 pe 57 de pacienți, în care vârsta medie a fost de 58,5 +/- 10,9 ani (31).

În lotul examinat s-au identificat 5 cazuri de carcinom infiltrativ la bărbați cu vârste cuprinse între 82 și 87 de ani. Vârsta medie la diagnostic a fost 83 de ani. În literatura de specialitate, tumorile mamare maligne la bărbați se pot dezvolta la orice vârstă, dar este de obicei identificat la bărbați între 60 și 70 de ani (40). Aceste diferențe ar putea fi cauzate de numărul mic de pacienți luați în studiul nostru comparativ cu studiile internaționale care cuprind un număr mult mai mare de pacienți și se desfășoară pe parcursul a câtorva decenii.

Coroborând datele studiului nostru cu studiile internaționale în ceea ce privește vârsta medie la diagnostic a tumorilor phyllodes maligne am observat că datele sunt asemănătoare, cu o vârstă medie de 55 de ani (52).

O serie de studii realizate în Coreea în perioada 1995 – 2011, pe un lot de 70 de paciente cu carcinom tubular, arată că vârsta medie la diagnostic a fost de 47 de ani, vârsta minimă 36 de ani și vârsta maximă 74 de ani (62). Comparând cu datele noastre, observăm că atât vârsta medie (60 de ani), cât și cea minimă (55 de ani) a lotului de pacienți din studiul nostru este mai mare, iar cea maximă (64 de ani) este mai mică, altfel spus că pacientele din studiul nostru au dezvoltat cancere tubulare la vârste mai înaintate.

Am identificat 2 cazuri de cancere mamare neuroendocrine la două femei, cu vârsta de 45 și respectiv 84 de ani. Rezultate similare au fost obținute și de un studiu efectuat în Maroc, Rabat, în 2007 – 2010, pe un lot de 7 pacienți (63). O serie de studii realizate în perioada 2000 – 2017 pe 70 de pacienți cu carcinom metaplazic arată că vârsta medie la diagnostic a fost de 46 de ani (64), față de 56 de ani care a reprezentat vârsta medie a lotului nostru de pacienți cu diagnosticul de carcinom metaplazic. În ceea ce privește vârsta medie la diagnostic a pacientelor cu carcinom medular, date noastre au indicat o medie de 60 de ani, vârsta minimă de 47 de ani, iar cea maximă 74 de ani. Comparând datele noastre cu cele din literatura de specialitate (3) remarcăm că vârsta medie, cât și cea maximă a lotului de pacienți din studiul nostru este mai mare, vârsta minimă fiind similară.

Am identificat câte un singur caz de carcinom adenoid chistic, sarcom mamar și limfom malign.

În ceea ce privește distribuția pe sexe a tuturor cazurilor de tumori mamare maligne, datele noastre au indicat diferențe semnificative între cele două sexe, în acord cu majoritatea studiilor internaționale. Daca la femei se pot întâlni toate subtipurile histologice particulare de tumori mamare maligne, la bărbați cel mai frecvent se întâlnește carcinomul ductal infiltrativ și din subtipurile particulare s-au descris cazuri de carcinom inflamator, carcinom papilar intrachistic și boala Paget a mamelonului (65). Nu există date în literatura de specialitate despre localizarea specifică a subtipurilor histologice particulare. În studiul nostru, din cele 74 de cazuri, 36 (49%) de tumori au afectat sânul stâng și 38 (51%) sânul drept. Toate cele 3 cazuri de tumori phyllodes au fost localizate la nivelul sânului drept. Carcinoamele infiltrative ale bărbaților s-au localizat preponderent la nivelul sânului drept – 80% ( 4 cazuri). Din cele 5 cazuri de carcinom medular, 4 (80%) au afectat sânul stâng.

În lotul de tumori analizate am identificat 10 (13,5%) cazuri de carcinom mucinos. În cadrul lotului extins de tumori mamare maligne carcinomul mucinos a avut o incidență de 4,7%. Majoritatea studiilor internaționale prezintă o incidență ce variază între 1% – 2%. Interesant, carcinomul mucinos constituie 5,2% din totalul cancerelor de sân tratate la un singur centru din Tanzania (66). Deosebirile constatate în ceea ce privește incidența, între studiul de față și literatura de specialitate, pot fi explicate prin faptul că studiul de față a cuprins un lot relativ restrâns de pacienți. Din cele 74 de cazuri de subtipuri histologice particulare de tumori mamare maligne 9 (12,1%) cazuri au fost diagnosticate ca și carcinoame papilare. Incidența carcinomului papilar în lotul tumorilor mamare maligne a fost de 4,2%. Incidența raportată la nivel internațional, reprezintă mai puțin de 1-2% din totalul cazurilor de cancer mamar invaziv (41). Aceste diferențe ar putea fi cauzate de numărul mic de pacienți luați în studiul nostru comparativ cu studiile internaționale care cuprind un număr mult mai mare de pacienți.

Potrivit ultimelor studii, incidența carcinomului apocrin variază între 0,3% – 4% din totalul cazurilor, mai ales din cauza lipsei unor criterii uniforme pentru diagnosticarea acestuia (29). Acest lucru este in concordanță cu studiul nostru, în care au fost diagnosticate 3 (4%) cazuri de carcinom apocrin, cu o incidență de 1,4% din totalul tumorilor mamare maligne. Studiul nostru a identificat 5 cazuri de carcinom metaplazic – 5,4% din tumorile particulare și 1,9% din totalul tumorilor mamare maligne, date care se corelează cu cele din literatura de specialitate, întrucât potrivit unui studiu efectuat pe un lot de 21 de pacienți, în perioada 1991 – 2003, incidența raportată a carcinomului metaplazic a fost de aproximativ 1% (67).

Din cele 285 de tumori mamare maligne, 5 cazuri au fost carcinoame medulare (2,3%). În literatura de specialitate, carcinoamele medulare se întâlnesc în 1% – 7% din totalul de cancere mamare (68). Rezultate similare au fost obținute și de un studiu efectuat în Seoul, Coreea, în perioada 1995 – 2010, pe un lot de 7.848 de pacienți, dintre care doar 52 de cazuri (0,7%) au fost carcinoame medulare (68). O serie de studii realizate în India, în perioada 2001 – 2010, pe un lot de 26 de pacienți, arată că incidența carcinomului infiltrativ la bărbați este de aproximativ 1% (69). Rezultatele obținute în studiul nostru în ceea ce privește incidența carcinomului infiltrativ la bărbați se corelează cu datele din literatura de specialitate, micile diferențe fiind datorate numărului mai mic de pacienți diagnosticați în cadrul studiul nostru. A fost identificat un singur caz de carcinom mamar adenoid chistic, cu o incidență de 0,4% din totalul tumorilor mamare maligne diagnosticate și 1,5% din totalul subtipurilor particulare, date similare cu cele din literatura de specialitate potrivit cărora carcinomul adenoid chistic are o incidență de 0,1% (36).

Din cei 285 de pacienți diagnosticați cu tumori mamare maligne, 3 (1,4%) cazuri au fost reprezentate de tumori phyllodes. Datele noastre corespund în mare parte rezultatelor raportate de California Cancer Registry, care a analizat 753 de cazuri de tumori mamare phyllodes diagnosticate în intervalul 1988 – 2003. Potrivit acestuia, incidența tumorilor maligne phyllodes este 1% din totalul tumorilor mamare maligne diagnosticate (53). O serie de studii realizate în perioada 1910 – 2000, în Arizona, la Clinica Mayo de Patologie chirurgicală, pe 25 de pacienți diagnosticați cu sarcom mamar, arată că incidența sarcomului mamar este mai mică de 1% (70). În lotul examinat s-a identificat un singur caz de sarcom mamar, cu o incidență de 0,35% din totalul tumorilor diagnosticate. Se poate deci spune că datele studiului nostru se corelează cu datele din literatură în ceea ce privește incidența sarcomului mamar.

În studiul de față am întâlnit un caz (0,4%) de carcinom mamar tubular, rezultate diferite față de cele raportate în literatura de specialitate, în care incidența carcinomului tubular este de 1% – 2% (16). Diferențele ar putea tine de numărul relativ mic de cazuri analizate și de criteriile utilizate pentru încadrare.

Limfomul mamar malign, cu un singur caz identificat, a avut o incidență de 0,4% din totalul tumorilor mamare maligne. Aceste rezultate se corelează cu cele obținute de studii internaționale conform cărora incidența limfomului mamar malign este de aproximativ 0,05% – 0,53% (71).

Rezultatele noastre privind incidența tumorilor mamare neuroendocrine se corelează cu datele din literatura de specialitate (51), în sensul că acestea au valori cuprinse între 0,1% și 1%.

Majoritatea cazurilor subtipuri histologice particulare de tumori mamare maligne au fost încadrate ca tumori pT2 (68 de cazuri = 42%), fiind urmate de tumorile pT1 (13 cazuri, 22,80%). În categoria pT3 și pT4 au fost încadrate doar câte 6 cazuri (10,52%). Analizând gradul de diferențiere (G) în cazul celor 74 de tumori mamare maligne particulare și grupând tumorile în 3 categorii prognostice, am remarcat ponderea mare a tumorilor mediu diferențiate – 35 de cazuri (47,29%) și slab diferențiate – 20 de cazuri (27,02%). Datele obținute de noi privind gradul de diferențiere a subtipurilor histologice de tumori mamare maligne sunt similare cu cele consemnate de literatura de specialitate (2). Un aspect interesant observat a fost în cazul carcinoamelor metaplazice. Din cele 4 cazuri diagnosticate, două cazuri au fost carcinoame metaplazice simple, 1 caz cu diferențiere scuamoasă și un caz producător de matrice, cu diferențiere adenomioepitelială. Din cele 74 de cazuri de tumori mamare (subtipuri histologice particulare), la 46 de cazuri a fost posibilă evaluarea statusului limfonodal.28 de cazuri au fost încadrate pNx (37,83), 30 de cazuri (40,54%) au fost încadrate pN0, 6 (8,10%) cazuri au fost încadrate pN1, 4 (5,40%) cazuri au fost încadrate pN2 și 6(8,10%) au fost încadrate pN3. În ceea ce privește implicarea ganglionară axilară a tumorilor mamare neuroendocrine, rezultatele studiului nostru, care semnalează prezența metastazelor ganglionare într-unul dintre cele 2 cazuri, sunt concordante cu majoritatea studiilor internaționale potrivit cărora majoritatea tumorilor mamare neuroendocrine au, în momentul diagnosticului, afectare ganglionară (72). Din cele doua cazuri de tumori neuroendocrine, unul a prezentat metastaze la distanță.

9 cazuri din cele analizate au fost carcinoame mamare papilare, iar interesarea ganglionilor limfatici axilari a fost prezentă în două cazuri. Literatura internațională raportează că în 75 % din totalul cazurilor de carcinom papilar, cancerul se extinde la ganglionii limfatici; cu toate acestea, în general, pacienții cu carcinoame papilare au un prognostic mai bun decât pacienții cu alte tipuri de cancer mamar (42). Carcinoamele mucinoase, tumorile phyllodes, carcinomul adenoid chistic, sarcomul mamar și limfomul malign nu au prezentat interesări secundare ale ganglionilor axilari. Rezultate studiului nostru nu pot fi comparate cu datele studiilor internaționale, nefiind relevante din cauza unui număr mult prea mic de pacienți.

Statusul receptorilor hormonali a fost determinat în 71 de cazuri, 58 (81,69%) dintre tumori prezentând imunoreactivitate pentru ER/PR, restul (13 cazuri, 18,30%) fiind hormonoindependente. Expresia oncoproteinei HER2/neu a fost determinata imunohistochimic în 43 de cazuri (58,10%), toate tumorile fiind negative. Carcinoamele metaplazice (4 cazuri) au prezentat imunoreactivitate doar pentru ER. Stabilirea subtipului particular de tumoră a impus utilizarea unui panel relativ extins de markeri IHC. Pentru diagnosticul limfomului malign difuz cu celula mare B, varianta anaplazică/pleomorfă, s-au utilizat : LCA (pozitiv în celule tumorale), CD3 (a marcat un număr important de limfocite mici), CD30 și CD79a (pozitive în celulele tumorale), CK AE1-AE3, HMB45 și CD15 (negative). Pentru diagnosticul carcinomului apocrin s-a utilizat CKMNFI16, care a marcat celulele rare, în general izolate, cu un pattern de reacție citoplasmatic granular intens, diferit de cel al celulelor epiteliale și GCDFP-15, care a confirmat, prin reacția pozitivă, caracterul apocrin al celulelor.

Anti – S100 și anti-p63 au fost utile în diagnosticul carcinomului tubular și metaplazic formator de matrice. Anti-S100, alături de HMB45 si Melan A au facilitat diagnosticul de metastază de melanom malign în glanda mamară.

Investigațiile IHC utile pentru diagnosticul carcinomului medular au fost: CK7 (pozitiv), CK19 ( intens pozitiv) și LCA ( negativ).

CK5/6 a marcat celulele mioepiteliale și celulele proliferate intraductal, fiind util în stabilirea caracterului invaziv al tumorii, la cazurile dificile.

Deși IHC este indispensabilă pentru confirmarea diagnosticului în cazul subtipurilor histologice particulare de tumori mamare maligne, se dovedește utilă doar atunci când sunt create diagnostice diferențiale logice, în condițiile unei procesări corecte a leziunii, a examinării microscopice atente și a unei corelări adecvate a aspectelor morfologice cu datele clinice și radiologice (48).

Studiul de față are limitările și lipsurile sale. Datele obținute nu reflectă neapărat realitatea în ceea ce privește incidența subtipurilor histologice particulare de tumori mamare maligne la nivelul populației din zona de Vest a României deoarece numărul pacienților incluși în studiu este mai mic comparativ cu numărul total al pacienților cu tumori mamare maligne. Diferențele dintre studiul de față și datele din literatura de specialitate pot fi explicate prin faptul ca studiile internaționale citate au investigat zone geografice mai extinse și loturi mult mai mari de pacienți. Un alt motiv ar putea fi diferențele dintre loturile de pacienți studiate, fiecare lot având particularități legate de rasă, de predispoziția genetică sau de expunerea la factori de risc.

VIII. CONCLUZII

Studiul de față, care a urmărit identificarea subtipurilor histologice particulare de tumori mamare maligne, s-a realizat pe un lot de 285 de pacienți diagnosticați cu cancer de sân în Spitalului Clinic Județean de Urgență “Pius Brinzeu” Timișoara (SCJUPBT) în intervalul ianuarie 2011-decembrie 2015).

Tumorile mamare maligne au predominat net la sexul feminin – 98% (280 de cazuri).

Din cele 285 de cazuri de tumori mamare maligne, 74 (26%) de cazuri au fost reprezentate de subtipuri particulare de tumoră.

Vârsta medie a pacienților cu tumori mamare maligne particulare a fost de 48 de ani (limite cuprinse între 30 și 87 ani). Majoritatea tumorilor maligne mamare particulare au fost diagnosticate la pacienți cu vârste cuprinse între 65 și 74 de ani.

Subtipurile particulare de tumori mamare maligne cel mai des întâlnite au fost: carcinomul mucinos ( 4,7% din subtipurile particulare și 13,5% din tumorile mamare maligne) și carcinomul papilar (4,2% din subtipurile particulare și 12,1% din tumorile mamare maligne).

Carcinomul adenoid chistic și carcinomul tubular reprezintă subtipurile histologice cel mai rar întâlnite de carcinom mamar (0,4% din subtipurile particulare și 1,35 % din tumorile mamare maligne).

Tumorile nonepiteliale maligne mamare au fost foarte rare: câte un caz de limfom malign, sarcom și de metastază de melanom malign.

35 de cazuri (47,29%) din subtipurile histologice particulare de tumorile maligne au prezentat un grad mediu de diferențiere.

În grupul tumorilor maligne mamare particulare au predominat tumorile încadrate pT2, fără metastaze limfonodale.

Investigația IHC a facilitat diagnosticul și se dovedește indispensabilă pentru încadrarea corectă a unora dintre subtipurile histologice particulare de tumori mamare maligne.

Investigația IHC de identificare a factorilor moderni de prognostic (ER, PR, Ki67 și HER2), efectuată în 71 de cazuri (95% din totalitatea subtipurilor histologice particulare), a arătat că 58 (81,69%) dintre tumori au fost hormonodependente. Oncoproteina HER2/neu nu a fost pozitivă în niciunul din cele 43 (58,10%) de cazuri investigate.

BIBLIOGRAFIE

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al.Cancer Incidence and Mortality Worldwide: Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013.

2. Steponaviciena L., Gudaviciene D., Meskauskas R., et al. Rare types of breast carcinoma: Acta Medica Lituanica. 2012. Vol. 19. No. 2. P. 81–91

3. Yerushalmi R., Hayes M. , Gelmon A., Breast carcinoma—rare types: review of the literature: Annals of Oncology Advance. 2009

4. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer (2013) 49, 1374–1403.

5.http://amethyst-radiotherapy.ro/cancerul-de-san/cauze-si-factori-de-risc-pentru-aparitia-cancerului-mamar/

6. Dumitrescu RG, Cotarla I. Understanding breast cancer risk—where do we stand in 2005: J Cell Mol Med. 2005;9(1):208–221.

7. Laden F, Hunter DJ. Environmental risk factors and female breast cancer. Annu Rev Public Health. 1998;19:101–123.

8. Dema A, Tăban S, Coroianu M, et al-Morfopatologie specială, Editura EUROBIT, Timișoara, 2013;7(1):203-204

9. Zhang SM. Role of vitamins in the risk, prevention, and treatment of breast cancer. Curr Opin Obstet Gynecol. 2004;16(1):19–25

10. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2002;346(26):2025-32.

11. Kelsey JL, Gammon MD, John EM. Reproductive factors and breast cancer. Epidemiol Rev. 1993;15(1):36–47

12. Lambe M, Hsieh C, Trichopoulos D, et al. Transient increase in the risk of breast cancer after giving birth. N Engl J Med. 1994;331(1):5–9.

13. Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ et al. WHO Classification of Tumours, 4th edition. IARC WHO Classification of Tumours, IARC Press, Lyon, 2012

14. Stephen B. E, Roswell P, et al. AJCC TNM Staging 7th Edition, New York, 2014

15. Swart R, Stopeck T, Downey L, et al. Breast Cancer Histology 2015

16. Cabral AH, Recine M, Paramo JC et al. Tubular carcinoma of the breast: an institutional experience and review of the literature. 2003; 9(4): 298–301

17. http://www.breastcancer.org/symptoms/types/tubular/symptoms_diagnosis

18. Louwman MW, Vriezen M, van Beek MW et al. Uncommon breast tumors in perspective: Incidence, treatment and survival in the Netherlands. Int J Cancer 2007;121:127–135.

19. Venable JG, Schwartz AM, Silverberg SG: Infiltrating cribriform carcinoma of the breast: a distinctive clinicopathologic entity. Hum Pathol. 21:333–338. 1990

20. Page DL, Dixon JM, Anderson TJ et al. Invasive cribriform carcinoma of the breast. Histopathology 1983; 7(4): 525–53

21. Zhang W, Zhang T, Lin Z, et al: Invasive cribriform carcinoma in a Chinese population: comparison with low-grade invasive ductal carcinoma-not otherwise specified. Int J Clin Exp Pathol. 6:445–457. 2013.

22. Zhang W, Lin Z, Zhang T, et al: A pure invasive cribriform carcinoma of the breast with bone metastasis if untreated for thirteen years: a case report and literature review. World J Surg Oncol.10: 251. 2012.

23. Tavassoli FA, Devilee P. World Health Organization Classification of Tumors, Tumors of the Breast and Female Genital Organs, 2nd edition. Lyon, France: IARC Press 2003.

24. Tan PH, Tse GMK, Bay BH. Mucinous breast lesions: Diagnostic challenges. J Clin Pathol 2008;61: 11–19

25. Capella C, Eusebi V, Mann B et al. Endocrine differentiation in mucoid carcinoma of the breast. Histopathology 1980;4:613–630

26. Di Saverio S, Gutierrez J, Avisar E. A retrospective review with long term follow up of 11,400 cases of pure mucinous breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat 2008;111:541–547.

27. Eichhorn JH. Medullary carcinoma, provocative now as then. Semin Diagn Pathol. 2004 Feb;21(1):65-73.

28. Vu-Nishino H, Tavassoli FA, Ahrens WA et al. Clinicopathologic features and long-term outcome of patients with medullary breast carcinoma managed with breast-conserving therapy . Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:1040–104

29. Dellapasqua S, Maisonneuve P, Viale G, et al. Immunohistochemically defined subtypes and outcome of apocrine breast cancer. Clin Breast Cancer 2013;13:95-102

30. Zagorianakou P, Zagorianakou N, Stefanou D et al. The enigmatic nature of apocrine breast lesions. Virchows Arch 2006;448:525–531

31. Tanaka K, Imoto S, Wada N, et al.  Invasive apocrine carcinoma of the breast: clinicopathologic features of 57 patients. Breast J. 2008 Mar-Apr;14(2):164-8.

32. Kristen A., Atkins C., Kong E. A Diagnostic Approach: A Volume in the Pattern Recognition Series Health Sciences, . Practical Breast Pathology: 2012; 97-98

33. Chu PG, Weiss LM, Am Clin J. Immunohistochemical characterization of signet-ring cell carcinomas of the stomach, breast, and colon. Pathol. 2004 Jun; 121(6):884-92

34. Rosen P, Hoda SA. Breast pathology. Diagnosis by Needle Core Biopsy; second edition, Lippincott Williams and Wilkins, 2006.

35. Merino MJ, Livolsi VA. Signet ring carcinoma of the female breast: A clinicopathologic analysis of 24 cases. Cancer. 1981;48:1830–7.

36. Rosen P. Adenoid cystic carcinoma of the breast. A morphologically heterogeneous neoplasm. Pathol Annu 1989;pt2: 237-254

37. Kulkarni N, Pezzi CM, Greif JM, et al. Rare breast cancer: 933 adenoid cystic carcinomas from the National Cancer Data Base. Ann Surg Oncol. 2013;20(7):2236–41

38. Pettinato G, Manivel CJ, Panico L et al. Invasive micropapillary carcinoma of the breast: Clinicopathologic study of 62 cases of a poorly recognized variant with highly aggressive behavior. Am J Clin Pathol 2004;121:857–866.

39. Chen L, Fan Y, Lang RG et al. Breast carcinoma with micropapillary features: Clinicopathologic study and long-term follow-up of 100 cases. Int J Surg Pathol 2008;16:155–163.

40. Adelsberg R, Ben-Dor B, Braza F. et al. Rosen's Breast Pathology, 2nd Edition. 2001;pt2: 562-700

41. http://www.breastcancer.org/symptoms/types/rare_idc/papillary.jsp

42. Swaroop K., Prakash G.. Invasive Papillary Breast Carcinoma : A Rare Case Report Int J Med Health Sci. Jan 2014,Vol-3;Issue-1

43. Costa NM, Rodrigues H, Pereira H, et al. Secretory breast carcinoma—case report and review of the medical literature. Breast 2004;13:353–355.

44. Serour F, Gilad A, Kopolovic J, et al. Secretory breast cancer in childhood and adolescence: report of a case and review of the literature. Med Pediatr Oncol 1992;20:341–344. .

45. Dali Li, Xiuying X. Secretory breast carcinoma: a clinicopathological and immunophenotypic study of 15 cases with a review of the literature Modern Pathology (2012) 25, 567–575.

46. Dushkin H, Cristofanilli M. Inflammatory breast cancer. J Natl Compr Canc Netw 2011;9:233–40

47. Rea D, Francis A. Inflammatory breast cancer: time to standardise diagnosis assessment and management, and for the joining of forces to facilitate effective research .British Journal of Cancer (2015) 112, 1613–1615

48. Woodward WA, Krishnamurthy S, Yamauchi H, et al. Genomic and expression analysis of microdissected inflammatory breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2013;138:761–72

49. Fritz A, Percy C, Jack A, et al: In International Classification of Diseases of Oncology 3. Geneva: World Health Organization; 2000

50. Sayed AD, Weshi AN, Tulbah AM, et al.: Metaplastic carcinoma of the breast clinical presentation, treatment results and prognostic factors. Acta Oncol 2006, 45: 188–195.

51. Ajisaka H, Maeda K, Miwa A, et al. Breast cancer with endocrine differentiation: report of two cases showing different histologic patterns. Surg Today. 2003;33:909–12

52. Parker SJ, Harries SA. Phyllodes tumours. Postgrad Med J. 2001 Jul. 77(909):428-35.

53. Jones AM, Mitter R, Springall R, et al. A comprehensive genetic profile of phyllodes tumours of the breast detects important mutations, intra-tumoral genetic heterogeneity and new genetic changes on recurrence. J Pathol. 2008;214(5):533-44.

54. Feder JM, De paredes ES, Hogge JP et-al. Unusual breast lesions: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 1999;19 Spec No : S11-26

55.http://www.umfiasi.ro/Rezidenti/suporturidecurs/FacultateadeMedicina/Oncologie/oncologiemedicalatematicacursrezidenti.Factorideprognosticincancer.pdf

56. Conant EF, Brennecke CM. Breast imaging, case review. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer, v.3.2014

57. Lakhani S, Ellis I, Schnitt S, et al. WHO Classification of Tumours of the Breast. 4th. Lyon: IARC Press; 2012.

58. Edge S, Byrd DR., Compton CC, et al (Eds.) – AJCC Cancer Staging Manual. 7th Ed. Springer-Verlag New York, 2010.

59. Elston CW, Ellis IO. Assessment of histological grade. In: Elston CW, Ellis IO (Eds). The breast. Vol 13. Churchill Livingstone, Edinburgh, New York, 1998: 356-38

60. Chustecka Z. Mucinous Breast Cancer Should Not Be Undertreated, , 2009

61. Dumitru A, Procop A, Iliesu A , Mucinous Breast Cancer: a Review Study of 5 Year Experience from a Hospital-Based Series of Cases. Maedica (Buchar). 2015 Mar; 10(1): 14–18.

62. Yejin M, Soo Youn B, Hyun-Chul L, Breast Cancer. 2013 December; 16(4): 404–409. 2013

63. Ghanem S, Kabaj H, Naciri S, et aL Primary neuroendocrine carcinoma of the breast: A rare and distinct entity 2013

64. Gultekin M, Gulnihan E, Babacan T, et al. Metaplastic Breast Carcinoma: a eterogeneous Disease 2014

65. Korde, L.; Zujewski, J.; Kamin, L, et al . "Male Breast Cancer Treatment". National Cancer Institute. 2006.

66. Rambau PF, Chalya PL, Manyama MM, et al. Pathological features of breast cancer seen in Northwestern Tanzania: a nine years retrospective study. BMC Res Notes 20 11;4:214.

67. Gibson, Glen R., Qian, et al. Metaplastic Breast Cancer: Clinical Features and Outcomes American Surgeon;Sep2005, Vol. 71 , p725

68. Weigelt B, Horlings HM, Kreike B, et al. Refinement of breast cancer classification by molecular characterization of histological special types; JL J Pathol. 2008 Oct; 216(2):141-50

69. Chikaraddi SB, Deshmane V, Krishnappa R Indian Journal of Cancer, Vol. 49, No. 3, July-September, 2012, pp. 272-276

70. Adem C , Reynolds C , Ingle J N, et al. Primary breast sarcoma: clinicopathologic series from the Mayo Clinic and review of the literature. British Journal of Cancer (2004) 91, 237–241

71. Domchek SM, Hecht JL, Fleming MD, et al. Lymphomas of the breast: primary and secondary involvement. Cancer 2002; 94: 6–13

72. Ghanem S, Kabaj H, Naciri S, et aL Primary neuroendocrine carcinoma of the breast: A rare and distinct entity 2013