ASPECTE CLINICE ȘI TERAPEUTICE ÎN CANCERUL MAMAR TRIPLU NEGATIV Coordonator științific, Conf. Dr. Laura Rebegea Absovent, Popovici Alina 2017 CUPRINS… [604765]

UNIVERSITATEA „DUNĂREA DE JOS” GALAȚI
FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
MEDICINĂ

ASPECTE CLINICE ȘI TERAPEUTICE ÎN
CANCERUL MAMAR TRIPLU NEGATIV

Coordonator științific,
Conf. Dr. Laura Rebegea
Absovent,
Popovici Alina

2017

CUPRINS

I. PARTEA GENERALĂ

INTRODUCERE. Motivația și importanța lucrării……………….. …………………………. .pag. 1

CAPITOLUL I
ANATOMIA ȘI EMBRIOLOGIA GLANDEI MAMARE ………………………pag. 3

CAPITOLUL II
EPIDEMIOLOGIA ȘI FACTORII DE RISC ÎN CANCERUL
MAMAR ………………………………………………………………………… ………………………………..pag. 7
II.1. Epidemiologia cancerului mamar……….. ………………………………………………….. ………. pag. 7
II.2. Factorii de risc în cancerul mamar…………………………………………………………… ……… pag. 8

CAPITOLUL III
CLASIFICAREA, STADIALIZAREA ȘI DISEMINAR EA CANCERULUI
MAMAR ………………………………………………………………………………………………… ……… pag. 11
III.1. Clasificarea histologică………………………………………………………………….. …………… pag. 11
III.2. Clasificarea TNM………………………………………………………………………………. ………. pag. 12
III.3 Căi de diseminare……………………………………………………………………………….. ………. pag. 15

CAPITOLUL IV
DIAGNOTICUL CANCERULUI MAMAR ………………………………………….. ..pag. 17
IV.1. Examenul clinic……….. …………………………………………………………………………………pag. 17
IV.2. Examene paraclinice………………………………………………………….. ………………………. pag. 20
IV.3. Screeningul cancerului mamar……………………………………………. ……………………….. pag. 25

CAPITOLUL V
FACTORI PROGNOSTICI AI CANCERULUI MAMAR ………………. .pag. 29
V.1. Factori prognostici de generația întâi………………………………………………………………pag. 29
V.2. Factori prognostici de generația a doua…………………………………….. …………………….pag. 34

CAPITOLUL VI
PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN CANCERUL M AMAR ȘI
URMĂRIREA POSTTERAPEUTICĂ ……………………… ………………………….. .pag. 39

II. PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL V II
STUDIU RETROSPECTIV AL CANCERULUI MAMAR ………… …….pag. 49
VII.1. Scopul lucrării……………………………………………………………………………………….. ….pag. 49
VII.2. Materiale și metodă…………………………………………………….. ………………………… …..pag. 50
VII.3. Rezultate și discuții……………………………………………………… ………………………… ….pag. 51

VII.4. Discuții……………………………………………………………………………. …………………… ….pag. 82
VII.5. Concluzii…………………………………………………………….. ………………………… …………pag. 85

I. PARTEA GENERALĂ
Noțiuni teoretice generale

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
1

INTRODUCERE

Cancerul reprezintă o problemă de sănătate publică mondială, constituind a doua cauză
de deces după bolile cardio -vasculare. În ciuda progreselor pe care medicina le -a obținut prin
cercetare, procentul ridicat al cancerului e în continuă creștere în ultimele decenii atât în țările
industrializate cât și în cele în curs de dezvoltare. Prin cele 10 milioane de cazuri
diagnosticate anual în prezent și cele 6,5 milioane de decese prin cancer, boala neoplazică
devine principala cauză d e deces.
Cancerul mamar reprezintă cea mai frecventă cauză de deces în rândul femeilor, el deținând
locul suprem în topul morbidității și al mortalității dintre toate tipurile de cancer, nu doar
dintre cele ginecologice. Afectarea survine frecvent în prem enopauză și în postmenopauză
(45-50 de ani, respectiv 55 -60 de ani) însă, în ultimii ani s -a constatat scăderea vârstei de
apariție.
Creșterea incidenței acestui tip de neoplazie se datorează factorilor ce țin de mediu (poluare),
schimbărilor apărute în p attern -ul reproductiv uman (menarha precoce, menopauza tardivă,
prima sarcină la o vârstă de peste 30 de ani, lipsa sarcinii) dar și stilului de viață (
sedentarim,consum de alimente bogate în lipide și calorii), însă cel mai mare risc îl prezintă
femeile cu antecedente de cancer mamar pe linie maternă. Cu toate acestea, femeile sunt
afectate indiferent de vârstă, categorie socială sau etnie. [57]
Factorii prognostici privind supraviețuirea pacientelor diagnosticate cu neoplasm mamar
se întâlnesc în analiza histopatologică ce include:
 statusul ganglionilor limfatici loco -regionali
 dimensiunea tumorii
 gradul de diferențiere
 tipul și subtipul histopatologic
 invazia limfatică și vasculară
 statusul receptorilor hormonali și în evaluarea unor markeri m oleculari.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
2
În ceea ce privește tratamentul, cel utilizat în prezent diferă semnificativ comparativ cu
cel utilizat în trecut. Pe baza cercetărilor, s -a constatat că metastazele pot apărea și în stadii
incipiente astfel nefiind de elecție doar tratamentul local, impunându -se deci, și terapia
adjuvantă ( hormonoterapie, chimioterapie). De asemenea, chimioterapicele sunt mai
numeroase, în privința hormonoterapiei, inhibitorii de aromatază s -au alăturat Tamoxifenului.
Creșterea supraviețuirii se bazează pe întelegerea factorilor de risc, screeningul eficient și
stabilirirea conduitei terapeutice în urma analizei factorilor prognostici.
Prin urmare, cunoașterea a cât mai multe informații despre cancerul mamar oferă, pe de -o
parte, oameni lor, posibilitatea de a își schimba stilul de viață, să renunțe la tutun, alcool,
alimente cu conținut crescut de lipide, să combată sedentarismul, să practice sport, dar, pe de
altă parte, oferă o putere imensă celor ce tratează afecțiunea.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
3

CAPITOLUL I
ANATOMIA ȘI EMBRIOLOGIA GLANDEI MAMARE

Glanda mamară este un organ simetric, pereche, aparținând exclusiv mamiferelor.
Originea glandei este ectodermală, aceasta fiind comună cu celelalte glande cutanate: sebacee,
sudoripare, odorante. Ambele sexe prezintă acest tip de glandă însă atribuțiile funcționale sunt
diferite astfel că, la bărbați, sunt organe primitive care ulter ior vor involua, pe când la femei
au un rol deosebit de important, atât fiziologic cât și estetic, evoluția și dezvoltarea acestora
depinzând de funcția ovariană.
Încă din viața intrauterină începe dezvoltarea glandelor mamare, cu apariția pe fața anterio ară
a embrionului a două excrescențe, așa numitele creste mamare, acestea prezentând de -a lungul
lor 5 -7 noduli care cresc și se rotunjesc, în timp ce părțile intermediare ale acestora se
atrofiază. Nodulii reprezintă punctul de plecare al viitoarelor glan de mamare. Spre luna a III -a
de sarcină, crestele involuează, rămânând numai un singur nodul de fiecare creastă (mugurele
mamar primar). Acesta va forma în profunzime, în luna a IX -a gestațională, un număr de 15 –
20 de muguri secundari din care vor lua nașt ere ulterior canalele gal actofore și acinii
glandulari. [21]
Glanda mamară este identică structural la naștere la cele două sexe, diferențele apar numai la
pubertate la sexul feminin, ea înainte având un volum redus. Datorită influenței hormonilor
ovarieni , glanda se dezvoltă brusc, odată cu restul aparatului genital, ajungând destul de
repede la configurația ei obișnuită de la femeia adultă, reducându -se din nou spre menopauză.
Dezvoltarea glandei mamare se definitiveză în timpul sarcinii, când sistemul gl andular crește
foarte mult datorită acțiunii mai multor hormoni: ovarieni, hipofizari, tiroidieni, suprarenali,
hormonilor de creștere, insulinei, hormonului lactogen placentar și gonadotrop corionic, însă
glandele continuă să sufere modificări și după sar cină, pe parcursul ciclului ovarian. [42]

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
4
Regiunea mamară este o regiune parietală pereche, suprapusă regiunii costale în partea sa
antero -superioară, ea fiind ocupată de către mamelă, aceasta dând forma caracteristică
regiunii.
Limitele topografic e ale regiunii mamare sunt următoarele:
 superior – coasta III
 inferior – coasta VI sau VII
 medial – marginea sternului
 lateral – linia axilară anterioară
În profunzime se întinde până la fascia mușchiului pectoral mare. Inferior, glanda mamară
este delimitată de șanțul submamar iar între cele două mamele se găsește șanțul intermamar,
ce corespunde regiunii sternale.
Stratigrafia regiunii este următoarea: [1], [21], [42], [43]
a) pielea -care acoperă glanda mamară prezintă în centru areola și mamelonul. Areo la este
o zonă circulară ce înconjoară baza mamelonului, la nivelul vârfului acestuia
deschizându -se 10 -20 de orificii, reprezentând deschiderea canalelor galactofore
b) planul celulo -adipos premamar – mai gros la periferia mamelei, se subțiază progresiv
spre centrul ei
c) corpul mamelei – este o formațiune aproximativ discoidală, alb -gălbuie, cu un contur
neregulat, prezintă o față anterioară, una posterioară și o circumferință. Pe fața
anterioară se află crestele fibroglandulare Duret care delimitează fosete ce c uprind în
ele grăsime. Pe ele se fixează ligamentele Cooper. Structural, este alcătuit din
parenchim și stromă.
Parenchimul glandular se compune din 10 -20 de lobi, separați prin stromă. Stroma e
de natură conjunctivo -adipoasă și înconjoară parenchimul din toate părțile.
d) planul celulo -adipos retromamar – este întotdeauna subțire, se interpune între glanda
mamară și planul musculo -aponevrotic profund. Grație lui, glanda mamară alunecă pe
planul subjacent.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
5

Figura 1 Structura glandei mamare [55]

Vascularizația arterială a sânului este asigurată de: artera toracică internă (ramuri perforante),
artera toracică laterală, toracica supremă și intercostale posterioare II -III-IV. Mai primește
ramuri din artera toracoacromială. A doua, a treia și a patra arteră perforantă anterioară dau
ramuri care se ramifică ca artere mamare mediale.
Circulația venoasă e dispusă sub forma a două rețele:
 superficială, situată subcutanat și evidențiată în timpul sarcinii și lactației. Această
rețea formează cercul venos subareolar Haller și drenează în vena jugulară externă
 profundă, colectează sângele mamelei și al peretelui toracic și este dirijat în trei
direcții: medial – în vena mamară internă, lateral – în vena mamară externă și posterior
– în venele intercostale

Limfaticele sunt reprezentate de:
 grupele ganglionare axilare, cinci la număr și anume: ganglionii venei axilare,
mamar extern, scapular, central și subclavicular
 ganglionii mamari interni dispuși între cartilajele costale, stern și pleură
 ganglionii supra claviculari
 ganglionii interpectorali Rotter

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
6
 canalul toracic în stânga și marea venă limfatică în dreapta.
Sistemul limfatic al sânului se realizează printr -un sistem superficial și unul profund. Vasele
limfatice superficiale colectează limfa pielii și a stratului subdermic prin plexul areolar și
subareolar a lui Sappey. Acesta dirijează limfa în lanțul gangli onar interpectoral Rotter și
nodulii limfatici axilari. Există căi secundare ale acestui sistem care se varsă în nodulii
limfatici axilari de partea opusă. Drenajul limfatic al sânului are o compartimentare teritorială
relativ constantă și anume: cadranul supero -extern drenează în nodulii limfatici axilari, cel
supero -intern în nodulii limfatici supraclaviculari și sternali, dispuși de -a lungul arterei
mamare interne, cadranul infero -intern în limfaticele subperitoneale dinapoia liniei albe și în
nodulii di afragmatici, iar cadranul infero -extern în nodulii axilari.
Inervația glandei mamare este asigurată de nervii intercostali 4, 5, 6, ramurile
supraclaviculare ale plexului cervical, de ramurile toracice ale plexului brahial și de
simpaticul toracal (fibre secretorii). [20], [21], [43]

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
7
CAPITOLUL II
EPIDEMIOLOGIA ȘI FACTORII DE RISC ÎN CANCERUL
MAMAR

II. 1. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI MAMAR
Cancerul mamar este cel mai frecvent cancer la femei în aproape toate țările, inclusiv în
cele în curs de dezvoltare. [12] Riscul unei femei de a dezvolta în cursul vieții un cancer de
sân este de o femeie din 8 în SUA, una din 12 în Franța, una di n 19 în Marea Britanie și o
femeie din 34 în România. Din punct de vedere al incidenței, apare foarte rar înainte de vârsta
de 20 de ani, nefiind citate cazuri apărute înainte de pubertate. Peste această vârstă incidența
sa crește progresiv astfel încât ap roximativ un sfert dintre cazurile de cancer de sân survin
înainte de vârsta de 50 de ani și sub 5% înainte de 35 de ani.
Există variații geografice ale incidenței cancerului mamar, cele mai mari valori
înregistrându -se în țările Europei de Vest și ale Americii de Nord, cu un număr de
aproximativ 108 cazuri la suta de mii de locuitori. Valori minime s -au regăsit la populația de
rasă neagră din Africa și în Asia, unde s -au întâlnit aproximativ 3,6 cazuri la suta de mii de
locuitori. Țările din Europa de Est și America de Sud înregistrează valori valori intermediare,
România fiind situată pe locul 22 între țările Europei în ceea ce privește incidența cancerului
mamar.
Creșterea incidenței acestui tip de cancer din ultima jumătate de secol este pusă în
principal pe seama schimbărilor produse în stilul de viață al persoanelor (dietă occidentală,
obezitate, consumul de alcool), o contribuție semnificativă având și med iul ambiant
(poluarea).
În majoritatea țărilor occidentale, rata mortalității a scăzut în ultimii ani, cu precădere în
grupele de vârstă tinere datorită progreselor terapeutice și depistării precoce a neoplasmului.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
8
Cu toate acestea, cancerul de sân continuă să fie principala cauză de deces prin cancer în
rândul femeilor din Europa [44], cele mai multe dintre acestea datorându -se recidivelor sau
bolii metastatice. Aproximativ 5% – 10% dintre cancerele mamare sunt metastatice l a
momentul diagnosticului, dintre aceste paciente aproximativ o cincime vor supraviețui la 5
ani. [12]
În lume sunt descoperite mai mult de 1.000.000 de cazuri anual și au loc circa 373.000 de
decese pe an. În ceea ce privește România, în anul 2001 s -au înregistrat circa 6.600 de cazuri
noi și 3.000 de decese, cifre ce corespund unei incidențe de 58 de cazuri la 100.000 de femei
pe an și a unei mortalități de 26 de cazuri la 100.000 de femei pe an.

II. 2. FACTORII DE RISC
Factorii de risc s unt utili pentru definirea categoriilor de paciente care prezintă risc
crescut pentru apariția și dezvoltarea cancerului mamar.
II. 2.1. SEXUL
Cancerul mamar afectează preponderent femeile, raportul femei/bărbați fiind de 146/1.
Cazurile la sexul mas culin sunt rare, reprezentând aproximativ 1% dintre acestea. [44]
II. 2.2. VÂRSTA
Sub 5 % din neoplasmele mamare survin înainte de 35 de ani. Grupele de vârstă cele mai
afectate sunt între 45 -50 de ani, dar poate afecta orice vârstă. [44], [61]
II. 2. 3. FACTORII GENETICI
Cancerele mamare ereditare reprezintă 5 -10% din totalitatea cazurilor de cancer mamar.
Riscul major este asociat cu mutații a două gene supresoare tumoral numite BRCA1 (17q21)
și BRCA2 (13q12 -13) identificate prin analiza indirectă a ADN -ului și clonarea pozițională.
Mai recent a fost descoperită gena RAD51C ca factor predispozant asociat cu un risc înalt de
cancer în familiile cu cancer de sân sau ovarian.
Mutațiile liniei germinative în hCHK2 și PTEN au fost semnalate în unele cancere de sân
familiale. Cancerele de sân sporadice pot avea multe alterări genetice, inclusiv supraexpresia

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
9
HER2/neu în 25% dintre cazuri, mutații ale p53 în 40% dintre cazuri și pierderea
heterozigozității la nivelul altor boli. În ciuda cercetărilor, în peste 70% dintre cazuri le de
cancer de sân familial, rămâne necunoscută cauza care a produs declanșarea bolii. [18], [26],
[34]
II. 2.4. ISTORICUL FAMILIAL
Cancerul mamar prezent la unul din membrii familiei constituie unul din factorii de risc
foarte importanți. Dacă o per soană prezintă în antecedentele heredo -colaterale o rudă de
gradul I diagnosticată cu cancer mamar, riscul ca acea persoană să dezvolte la rândul ei acest
tip de neoplasm este de 1,7 ori mai mare ( risc mai crescut la soră decât la mamă).
II. 2.5. ANTECEDE NTE PATOLOGICE LA NIVELUL GLANDEI MAMARE
Patologia beningnă, în special boala fibrochistică a sânului, prezența ei într -un sân
reprezintă un factor de risc de malignizare. Printre leziunile cu risc crescut se mai numără
hiperplazia ductală atipică, ac easta având un risc al apartiției cancerului mamar de până la 5
ori față de restul populației și carcinomul ductal/lobular in situ. De asemenea, femeile cu
istoric de cancer ovarian, endometrial sau de col prezintă risc crescut de a dezvolta neoplasm
mamar . [34], [61]
II. 2.6. FACTORII ENDOCRINI
 menstruația precoce – față de media grupului populațional respectiv, reprezintă un
risc de 1,4 – 2 ori mai mare pentru cancerul mamar
 menopauza tardivă – risc de 1,3 – 2 ori mai mare
 lipsa sarcinilor sau nașterea pr imului copil peste vârsta de 30 de ani reprezintă un
risc de 4 – 5 ori mai mare

II. 2.7. FACTORII DE MEDIU
Câștigul ponderal crește riscul relativ de a dezvolta cancer mamar la femeile în
postmenopauză cu 1,08 pentru fiecare 5 kg, în timp ce creșterea indicelui de masă corporală
cu o unitate crește acest risc cu 3%. Printre factorii ce mai contribuie la dez voltarea
neoplasmului mamar se mai numără consumul excesiv de alcool, fumatul, sedentarismul. [35]

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
10

II. 2.8. TRATAMENTE HORMONALE
Unii cercetatori susțin că hormonii estrogeni pot promova diviziunea celulară în țesutul
mamar și pot crește riscul mutaț iilor. Terapia de substituție estrogenică pe durată îndelungată
(ERT), de exemplu 10 -15 ani, poate crește riscul de apariț ie a cancerului de sân.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
11

CAPITOLUL III
CLASIFICAREA, STADIALIZAREA ȘI DISEMINAREA
CANCERULUI MAMAR

III. 1. CLASIFICAREA HISTOLOGICĂ A TUMORILOR MAMARE
Tumori epiteliale:
A. benigne
 papilom intraductal
 adenomul mamelonului
 adenoame tubulare
B. maligne
1. non invazive – carcinoame intraductale in situ
– carcinoame lobulare in situ
2. invazive
 carcinom ductal invaziv
 carcinom ductal invaziv cu o componentă predominent intraductală
 carcinom lobular invaziv
 carcinom mucinos
 carcinom papilar
 carcinom tubular
 carcinom adenoid chistic
 carcinom secretant
 carcinom cu celule aprocrine

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
12
 carcinom cu metaplazie de tip – scuamos
– fusiform,
– cartilaginos și osos
– mixt
3. Boala Paget a mamelonului

III. 2. CLASIFICAREA STADIALĂ TNM A A CANCERULUI MAMAR
[20], [36] , [37]
T (tumoră primară)
Tx – tumora primară nu poate fi evaluată
T0 – nu există dovezi de tumoră primară
Tis – carcinom is situ – carcinom ductal in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala
Paget a mamelonului fără evidența tumorii primare
T1 – cea mai mare dimensiune a tumorii ≤ 20 mm
T1a – cea mai mare dimensiune a tumorii > 1 mm, însă ≤ 5 mm
T1b – cea mai mare dimensiune a tumorii > 5 mm, însă ≤ 10 mm
T1c – cea mai mare dimensiune a tumorii > 10 mm, însă ≤ 20 mm
T2 – cea mai mare dimensiune a tumorii > 20 mm, însă ≤ 50 mm
T3 – cea mai mare dimensiune a tumorii > 50 mm
T4 – tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la peretele toracic și/sau tegum ent
T4a – extensie la peretele toracic, care nu include numai invazia muschiului pectoral
T4b – edem ( inclusiv pielea în „coajă de portocală”), noduli de permeație
T4c – prezența concomitentă a T4a și T4b

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
13
Ganglionii limfatici regiona li (N)
Nx – ganglionii regionali nu pot fi evaluați
N0 – fără metastaze în ganglionii regionali
N1 – metastaze în ganglionii axilari homolaterali mobili
N2 – metastaze în ganglionii axilari homolaterali ficși, metastaze clinice aparente în ganglionii
mamar i interni homolaterali, în absența adenopatiilor axilare clinice aparente
N2a – metastaze în ganglionii axilari homolaterali fixați unii de alții sau de alte structuri
N2b – metastaze clinic aparente în ganglionii mamari interni homolaterali, î n absența
adenopatiilor axilare clinic aparente
N3 – metastaze în ganglionii subclaviculari homolaterali cu sau fără afectare ganglionară
axilară sau în ganglionii mamari interni, clinic aparente, în prezența adenopatiilor axilare
clinic aparente, sau meta staze în ganglionii supraclaviculari cu sau fără afectarea ganglionilor
mamari interni
N3a – metastaze în ganglionii subclaviculari
N3b – metastaze în ganglionii mamari interni, ganglionii axilari
N3c – metastaze în ganglionii supraclaviculari
Metastaze la ditanță (M)
Mx – prezența metastazelor nu poate fi demonstrată
M0 – absența metastazelor la distanță
M1 – prezența metastazelor la distanță

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
14
CLASIFICAREA TNM PATOLOGICĂ
Categoriile pT, pN, pM corespund categoriilor T, N, M clinice. Clasificarea pT include
infiltrarea marginilor de rezecție, confirmată microscopic, când marginile de rezecție sunt
infiltrate macroscopic, se clasifică ca pTx.
pN – pentru clasificarea pat ologică este necesar examenul a cel puțin 6 ganglioni axilari
pN0 – fără metastaze în ganglionii regionali
pN1 – metastaze în 1 -3 ganglioni axilari homolaterali și/sau mamari interni cu
micrometastaze determinate prin ganglionul santinelă dar nu prin evide nță clinică
PN1mi – micrometastaze > 0,2 mm, dar nu mai mari de 2 mm
pN1a – metastaze în 1 -3 ganglioni axilari
pN1b – micrometastaze în ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului santinelă dar clinic inapare nte
pN1c – micrometastaze în 1 -3 ganglioni axilari și în ganglionii mamari interni detectate
prin biopsierea ganglionului santinelă dar clinic inaparente (când sunt > 3 ganglioni pozitivi
se clasifică ca pN3b)
pN2 – mestastaze în 4 -9 ganglioni axil ari sau în ganglionii mamari interni evidente clinic în
absența metastazelor în ganglionii axilari
pN2a – metastaze în 4 -9 ganglioni axilari
pN2b – metastaze clinic aparente în ganglionii mamari interni în absența metastazelor în
ganglionii axilari
pN3 – metastaze în ≥ 10 ganglioni axilari sau în ganglionii subclaviculari sau clinic aparente
în ganglionii mamari interni
pN3a – metastaze în ≥ 10 ganglioni axilari sau metastaze în ganglionii subclaviculari
pN3 – metastaze în ga nglionii mamari interni evidențiate clinic în prezența a ≥ 1
ganglioni axilari pozitivi sau în > 3 ganglioni axilari și mamari interni cu boală microscopică,
detectați prin disecția ganglionului santinelă, dar fără evidență clinică

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
15
pN3c – metastaze în g anglionii supraclaviculari homolaterali

III. 3. CĂILE DE DISEMINARE ALE NEOPLASMULUI MAMAR
Cancerul mamar poate disemina prin:
a) extensie directă – prin invazia directă a parenchimului mamar, a ductelor și a limfaticelor
poate conduce la afectar ea peretelui toracic, a mușchilor pectorali și chiar uneori a
tegumentelor supraiacente
b) metastazare pe cale limfatică – prin canalele limfatice ale glandei mamare pot trece
emboli de celule tumorale în ganglionii limfatici supraclaviculari, axilari, mam ari interni și
interpectorali.
 în 40 -50% din cazuri, ganglionii axilari sunt invadați neoplazic, mai ales dacă
leziunile sunt situate la nivelul cadranelor superioare.
 ganglionii limfatici mamari interni sunt mai puțin fr ecvent invadați decât cei de la
nivel axilar, mai ales dacă leziunile sunt situate la nivelul cadranelor interne și central
c) metastazare pe cale hematogenă – diseminarea se realizează prin vasele sanguine la
organele situate le distanță de glanda mamară.
Printe cele mai frecvente localizări ale diseminării metastatice se numără:
 plămânul 59 -69%
 osul 44 -71%
 ficatul 56 -65%
 pleura 23 -51%
 glandele suprarenale 31 -49%
 tegumentul 7 -34%
 creier 9 -22%

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
16
Pacienții cu volum metastatic redus la nivelul tegume ntelor, oaselor sau ganglioni
limfatici, prezintă o rată de supraviețuire mai mare spre deosebire de pacienții cu interesare
viscerală ( creier, plămân), aceștia având rata de supraviețuire scăzută.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
17
CAPITOLUL IV
DIAGNOSTICUL CANCERULUI MAMAR

IV. 1. EXAMENUL CLINIC
Ignoranța, spaima de diagnostic dar și lipsa educației sanitare fac ca în țara noastră
diagnosticul bolii să se realizeze în stadii avansate, când tratamentul rămâne numai paliativ.
Datorită creșterii incidenței cancerului mamar, și rolul autoexaminării a crescut exponențial.
[21]
Femeile trebuie încurajate să -și examineze singure sânii.
Autocontrolul începe de la vârsta de 16 -18 ani, lunar, în săptămâna ce urmează s fârșitului
ciclului menstrual, pentru a evita, astfel, modificările induse de menstruație. Inspecția se
realizează în fața oglinzii, atât din față cât și din profil, urmărindu -se: volumul, poziția, forma,
mobilitatea. [21] Chiar dacă medicina a evoluat pr in introducerea programelor de screening
mamografic, cu ajutorul cărora pot fi depistate forme oculte de cancer și leziuni nepalpabile,
nu trebuie neglijat nici examenul clinic complet, anamneza și examenul fizic.
Anamneza joacă un rol deosebit de imp ortant privind evaluarea riscului apariției
cancerului mamar, întrucât oferă informații prețioase legate de prezența sau absența
simptomatologiei, eventuale anomalii și localizarea acestora. Ulterior se obține istoricul
fiziologic și patologic al pacientei , fiind relevante: vârsta apariției primei menstruații, vârsta
instalării menopauzei, existența nașterilor și vârsta primei nașteri, durata alăptării la sân,
modificările sânilor în timpul sarcinii, precum și consumul de contraceptive orale sau de
tratamen te de substituție hormonală. De asemenea, este important de aflat existența altor
patologii, în special cele genitale sau endocrine, (prezența unui fibrom uterin este asociată
uneori cu neoplasmul mamar), alte tratamente administrate. Examenul fizic încep e cu
inspecția glandelor mamare, pacienta fiind examinată atât în ortostatism sau în poziție
șezândă, cât și în decubit dorsal. Se vor nota eventuale:

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
18
 modificări tegumentare: eritem, edem, tegumente în „coajă de portocală ”
 modificări de simetrie
 modificări mamelonare: retracții mamelonare, scurgeri, decolorări, sângerări,
eroziuni c are ar putea sugera boala Paget .
Următorul pas este palparea glandei mamare. Examinarea se începe cu pacienta în
ortostatism, se palpează sânul stâng , efectuând în prealabil o palpare superficială, blândă,
urmată de explorarea mai profundă, care aplică lobulii glandulari pe planul toracic ( manevra
Velpeau). Fața palmară a mâinii drepte explorează cu blândețe parenchimul glandular,
începând din regiune a subclaviculară până la baza toracelui, palpând inițial cadranele laterale
apoi cele mediale și la final cadranul 5, premamelonar.

Figura 2 Cadranele regiunii mamare [56]

Pentru un examen complet al sânului, pacienta va fi examinată în poziție șezândă și în
decubit dorsal, mâinile fiind pe lângă corp, ulterior ridicate deasupra capului și așezate pe cap.
Se vor urmări în timpul palpării:
 consistența și elasticitatea țesut ului mamar
 sensibilitatea

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
19
 exprimarea mamelonului
 prezența formațiunilor tumorale.

Figura 3 Palparea glandei mamare [60]

Examinarea sânilor se încheie întotdeauna cu palparea lanțurilor ganglionare:
 grupul mamar extern
 grupul brahial
 grupul axilar central
 grupul subclavicular
 grupul subscapular.
Zona supraclaviculară se palpează cu pacienta în poziție șezândă, examinatorul aflându –
se în spatele acesteia. Zona axilară se palpează cu pacienta în poziție șezândă, brațul aferent
axilei examinate fiind susținut de examinator. [4], [21]

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
20

IV. 2. EXPLOR ĂRI PARACLINICE

Ecografia mamară
Acest tip de investigație se bazează pe principiul absorbției diferențiate a undelor
ultrasonice în funcție de caracteristicile fizice ale mediului examinat și frecvența de emisie a
fasciculului utilizat.
Ecografia este cea mai simplă și mai accesibilă metodă imagistică utilă în orientarea
diagnosticului către neoplasmul mamar, oferind informații atât despre tumoră cât și asupra
gradului de invazie. [21]
Ecografia cu rezoluție crescută detectează leziunile foarte mici și crește acurate țea
diferențierii formațiunilor solide benigne de cele maligne, dar identifică numeroase leziuni
benigne care necesită investigații suplimentare. Rata fals pozitivă este între 5% -7% în studiile
care au evaluat acuratețea ecografiei în diagnosticul cancerul ui mamar. [8], [29], [41]
Studii recente arată că ecografia are o sensibilitate de până la 89% în sugerarea
caracterului de malignitate al unei tumori.
Ecografia mai poate fi utilizată pentru a identifica microcalficicări și în orientarea biopsiilo r,
putând conduce până la procente de reușită similare cu ale biopsiei stereotactice.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
21

Figura 4 Ecografie mamară [59]

Mamografia
Această investigație reprezintă în prezent tehnica de bază pentru detectarea cancerului
mamar la femeile asimptomatice, reducând astfel rata mortalității , informație regăsită în
numeroase studii.
Mamografia poate fi simplă sau computerizată; cea simplă reprezintă explorarea
radiologică a sânului cu un fascicul de raze X de joasă tensiune și cu intensitate crescută. [21]

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
22

Figura 5 Examenul mamografic [60]

Mamografia are un grad de sensibilitate de până la 90%, se efectuează bilateral, în două
incidențe cranio -caudal și medio -lateral, la femeile cu vârsta peste 35 de ani. Însă toate
pacientele cu neoplasm mamar trebuie să efectueze această investigați e indiferent de vârstă,
datorită informațiilor oferite despre gradul de extensie al formațiunilor tumorale. [4]

Termografia
Investigația se bazează pe principiul că tumorile de sân sunt termogenetice, înregistrându –
se diferențe de temperatură; în ca zul tumorilor maligne crește temperatura locală cu peste 4 °C.

Elastografia ultrasonografică
Este o investigație ce permite reconstrucția distribuției elasticității tisulare și oferă
informații directe asupra proprietăților fizice ale țesuturilor.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
23
Elastosonografia
Reprezintă o tehnică complementară, utilă în reducerea numărului rezultatelor bipsiilor
benigne pentru leziunile non -suspecte.

CT și RMN
Aceste investigații nu se efectuează ca și explorări de rutină tocmai datorită costurilor
ridicate. Sunt tehnici complementare mamografiei și ecografiei.
Recent s -au dezvoltat noi tehnici ce ar putea oferi informații detaliate despre existența
unui eventual neoplasm mamar, însă acestea sunt încă în cercetare: diffusion -weighted
images, spectroscopie prin RM.

Metode standard de diagnostic cito -/histologic
Se efectuează preoperator și se poate realiza prin:
 puncție aspirativă cu ac fin
 puncție -biopsie ghidată ecografic sau prin RMN
 biopsie cu ac dispozitiv de tăiere (Trucut)
 biopsie incizională și excizională
 biopsie stereotaxică sub control mamografic.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
24

Figura 6 Puncție aspirativă cu ac fin [62]

Evaluarea histopatologică
 histologie, tip tumoral (invazie sau in situ), grad de diferențiere histologică
 aprecierea invaziei tumorale în marginile de excizie, a invaziei vasculare
 statusul imunohistochimic, receptorii de estrogen, progesteron, HER2/neu, factorii de
proliferare (Ki 67, indexu l mitotic) și angiogeneză.

Investigații de laborator
 antigenul carcino -embrionar (ACE) – este rar crescut în cancerul mamar primar
 determinarea fosfatazei alcaline, calcemiei, calciuriei în cancerul mamar avansat
 markerii: CA – 13-3, CA -549 sunt crescuți în cancerul mamar primar

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
25
Explorări pentru identificarea eventualelor metastaze
 VSH -ul peste 40/oră
 determinarea unor factori genetici și a markerilor tumorali:
-factorul mamar de creștere derivat (MDGF1) – arată modificări autocrine și paracrine
în celule le maligne
-nivelul antigenelor CA -15-3, MCA, TAG72
-nivelul catepsinelor
-mutații ale genei BRCA1 – indică moștenirea directă a unor defecte genetice
 radiografia pulmonară – poate sugera metastaze
 scintigrafia osoasă
 testele hepatice: transaminazele [21]

IV. 3. SCREENING -UL CANCERULUI MAMAR
Deși un număr semnificativ de medici recomandă pentru screening -ul cancerului mamar
autoexaminarea, examinarea clinică și mamografia la femeile cu risc mediu, studii recente au
pus sub semnul întrebării opo rtunitatea fiecărei metode. [24]
Autoexaminarea reprezintă o metodă controversată întrucât tumorile de mici dimensiuni
pot fi descoperite în urma palpării însă deseori metoda este practicată incorect. Studiile au
arătat că numai 2 -3% din femei efe ctuează o examinare ideală. Această metodă se realizează
la sfârșitul fiecărui ciclu, pacienta fiind instruită privind propria anatomie, reperele anatomice
normale.
Examinarea clinică relevă rezulatate benefice numai în condițiile în care este efect uată
corect, cunoscându -se tehnica inspecției și a palpării și foarte atent. Se recomandă inițierea
examenului clinic al sânului la vârsta de 20 de ani, la fiecare 3 ani pentru vârstele între 20 -39
de ani și anual după 40 de ani.
Mamografia este o me todă de elecție ce se efectuează anual începând cu vârsta de 40 de
ani, la persoanele cu risc mediu de neoplasm mamar, având ca indicație absolută cancerele ce

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
26
nu sunt detectabile la palpare, la pacientele asimptomatice pentru depistarea cancerului
mamar o cult.
Numeroase studii au stârnit controverse cu privire la efectuarea mamografiei de
screening începând cu vârsta de 40 de ani. Au apărut următoarele idei:
 boala este mult mai rară la grupa de vârstă 40 -49 de ani și în general screening -ul are
succes mai mic în cazul problemelor mai rare
 prelucrarea anomaliilor mamografice la grupul de vârstă 40 -49 de ani diagnostichează
mai rar cancerul
 până la 50% dintre femeile care au fost examinate anual prin mamografie, cu vârsta
între 40 -49 de ani, au prez entat o anomalie la un moment dat, care a necesitat o
procedură diagnostică (de obicei, biopsie), dar foarte puține evaluări descoperă
cancerul.
Cu toate acestea, mulți specialiști cred în valoarea mamografiei de screening începând cu
vârsta de 40 de ani . După 13 -15 ani de urmărire, femeile care au început examenul de
screening mamar la 40 de ani au un mic beneficiu în ce privește supraviețuirea. [26]

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
27

Figura 7 Abordarea unei formațiuni mamare palpabile [26]

Pacientă în menopauză Pacientă în postmenopauză (cu
formațiune dominantă)
Îngroșare tumorală
nesigură Formațiune dominantă
Reexaminare în faza foliculară
a ciclului menstrual Formațiunea persistă aspirație
Formațiunea a dispărut
chist Formațiune solidă
Urmărirea de rutină suspectă mamogramă
biopsie benignă
Realizarea celor trei teste
diagnostice sau a biopsiei

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
28
Datorită acestor metode de screening nivelul de supraviețuire a crescut cu 25% deoarece
pacienții au putut fi diagnosticați în stadii incipiente urmând ulterior un tratament curativ.
Cei ce benef iciază cel mai mult de screening sunt pacienții care au vârsta medie de
apariție a cancerului mamar (55 de ani), în timp ce grupele înaintate de vârstă ( peste 70 de
ani) au cele mai mici beneficii, întrucât tratamentul se rezumă doar la creșterea calităț ii vieții.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
29

CAPITOLUL V
FACTORII PROGNOSTICI ÎN CANCERUL MAMAR

Este importantă înțelegerea mecanismului de apariție a neoplasmului mamar pentru a
conduce la o decizie clinică și terapeutică, un rol major având factorii prognostici calculând
astfel riscul de recidivă și nivelul de supraviețuire.
Un factor prognostic trebuie să îndeplinească mai multe criterii și anume:
 să se determine printr -o metodă larg acceptată și disponibilă
 să nu consume foarte mult țesut, acesta fiind necesar și altor teste
 rezultatele să aibă o valoare predictivă, validate pr in teste clinice și să fie cu ușurință
interpretate de către medic.

V. 1. FACTORII PROGNOSTICI DE GENERAȚIA ÎNTÂI

V. 1. 1. DIMENSIUNEA TUMORALĂ
Dimnsiunea tumorală are o valoare recunoscută în cancerul mamar, este corelată cu
evoluția și prognosticul bolii, fiind direct proporțională cu acestea, astfel că, o evoluție mai
agresivă și un prognostic rezervat corespund unei dimensiuni tumorale ma i mari.
Semnificația prognostică e relevată atât în tratamentul local cât și în tratamentul adjuvant,
factorul fiind util în aprecierea riscului de apariție a recidivei locale sau a metastazelor.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
30
Tumorile a căror dimensiune se află sub 1 cm, l a pacienții cu N0 prezintă un prognostic
favorabil, mortalitatea fiind de 2% într -un interval de 5 ani. Scăderea nivelului de
supraviețuire se întâlnește frecvent în tumorile cu dimensiuni ce depășesc 6 cm.

V. 1. 2. TIPUL HISTOLOGIC
Carcinoamele in vazive au fost clasificate în funcție de prognostic în 4 clase, după cum
urmează:
 carcinoame cu prognostic favorabil – întâlnit în carcinoamele tubulare, tubulo –
lobulare, mucinoase, cribriforme, secretorii, metaplazice
 carcinoame cu prognostic bun – întâlnit în carcinoame ductale mixte, tubulare mixte
 carcinoame cu prognostic mediu – întâlnit în carcinoamele medulare, invazive
papilare, lobulare
 carcinoame cu prognostic nefavorabil – întâlnit în carcinoamele lobulare solide, mixte
lobulare/ ductale, d uctale invazive (NOS), formele nediferențiate și inflamatorii.

Tabel I Supraviețuirea la 10 ani în funcție de prognostic [38]

Prognostic

%
favorabil

>80%
bun

60-80%
mediu

50-60%
nefavorabil

<50%

Unele studii asociază mutațiile BRCA1 și BRCA2 cu tipul histologic întrucât s -a
identificat în cancerul mamar triplu negativ, unde RE, PgR și HER2/neu sunt absenți, mutația
BRCA1.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
31

V. 1. 3. GRADUL NUCLEAR ȘI DIFERENȚIEREA TISULARĂ
În prezent, cel mai utilizat sistem este Scarff -Bloom -Richardson (SBR) și gradul nuclear
Fisher. Sistemul se obține prin însumarea punctajului a 3 scoruri reprezentate de: formarea de
tubi, pleiomorfismul nuclear și numărul de mitoze, punctajul fiecărui scor fiind de la 1 la 3.
Scorul total variază între 3 și 9 puncte, semnificând:

Tabel II Puncte în funcție de gradul de diferențiere

Grad de diferențiere

Puncte
G1

3-5
G2

6-7
G3

8-9

Cu cât gradul de diferențiere este mai scăzut, cu atât prognosticul este mai bun. Nivelul de
supraviețuire al pacienților cu G1 la un interval de 10 ani poate ajunge la 85% în timp ce
pacienții cu G3 au o rată de supraviețuire de până la 45%. [49]

V. 1. 4. INVAZIA GANGLIONILOR LIMFATICI LOCO -REGIONALI
Cel mai puternic indicator prognostic e reprezentat de numărul ganglionilor axilari
pozitivi. Pentru o evaluare corectă, disecția ganglionară axilară trebuie să preleve > 6
ganglioni. Invazia a mai mult de 4 ganglioni se asociază cu un prognostic nevaforabil.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
32
Există 3 grupe prognostice în funcție de numărul de ganglioni invadați:
 fără ganglioni invadați (N0)
 1-3 ganglioni invadați
 ≥ 4 ganglioni invadați
În funcție de statusul ganglionilor loco -regionali, nivelul de supraviețuire este următorul:

Tabel III Supraviețuirea la intervale de 5 și 10 ani corelată cu statusul ganglionilor limfatici

Numărul ganglionilor
Supraviețuire %
fără ganglioni limfatici invadați
65-78%
1-3 ganglioni limfatici invadați
38-62%
≥ 4 ganglioni limfatici invadați
13-32%

Până la 70% din persoanele cu invazie ganglionară prezintă recidive după tratamentul
loco-regional. Cu cât crește gradul de invazie, cu atât crește și riscul metastazării.
Pentru a stabili dacă boala s -a extins la nivelul ganglionilor lomfati ci, se practică
biopsia ganglionului santinelă, la pacienții aflați în stadiile I și II de boală, atunci când
ganglionii nu pot fi detectați la examenul clinic sau ecogafic. Se preferă această metodă
întrucât a redus semnificativ riscul de apariție al limf edemului și a rigidității umărului.
Stadiile avansate impun disecția axilară.
Chiar dacă numărul ganglionilor pozitivi reprezintă factorul prognostic cu cea mai mare
importanță, e necesară evaluarea și a altor factori în vederea stabiliri i atitudinii terapeutice.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
33

V. 1. 5. INVAZIA VASCULARĂ
Invazia vasculară constituie un factor important, având rolul de a prezice recidiva locală
după tratamentul chirurgical (radical sau conservator).
Atunci când se asociază cu alți factori nefavorabili, devine factor de risc în ceea ce
privește recidiva locală, contraindicându -se astfel sectorectomia.

V. 1. 6. STATUSUL RECEPTORILOR HORMONALI
Pacienții a căror formațiuni tumorale prezintă receptori de estrogen și progesteron
pozitivi, au un nivel de supraviețuire mai crescut spre deosebire de cei cu tumori a căror
receptori sunt negativi, acest lucru datorându -se răspunsului la hormonoterapie.
Expresia receptorilor hormonali trebuie analizată în toate cancerele invazive , pentru cele
non-invazive încă nu s -a impus analiza de rutină.
Imunohistochimia ce relevă absența receptorilor hormonali ER, PgR cât și a expresiei
HER2/neu se întâlnește la femeile tinere și se asociază cu lipsa de răspuns la terapia
hormonală și răspuns slab la chimioterapie, triplul test negativ sugerând, așadar, existența uni
cancer cu evoluție agresivă. [16]
Atunci când triplul test negativ se asociază cu supraexpresia Chemokine Receptor Type 4
(CXCR4) se întărește ideea de tumoră primar ă ce prezintă un potențial agresiv.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
34

V. 2. FACTORII PROGNOSTICI DE GENERAȚIA A DOUA

V. 2. 1 MARKERI MOLECULARI FOLOSIȚI PENTRU PRECIZAREA
DIAGNOSTICULUI, CONDUITEI TERAPEUTICE ȘI PROGNOSTICULUI
CANCERULUI MAMAR

a) ONCOGENA C -ERB2 (HER2/neu)
HER2/neu reprezintă un receptor tirosinekinazic transmembranar ce aparține familiei de
receptori asociați cu factorul epidermal de creștere. [58]
Literatura de specialitate asociază supraexpresia HER2/neu cu o evoluție mai agresivă a
bolii și un nivel de supraviețuire mai scăzut la pacienții ce prezintă invazie ganglionară
limfatică. Supraexpresia prezintă de asemenea rezistență la tratamentul hormonal și citotoxic,
identificând astfel cazurile cu prognostic nefavorabil. [46]
Utilizarea tehnologiei ADN microarrays și a „semnăturii genetice” a permis o nouă
clasificare a cancerului mamar în funcție de statusul RE, PgR și al HER2/neu în patru
subtipuri:

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
35

Tabel IV Clasificarea subtipurilor moleculare ale cancerului mamar [34], [44]

Subtip molecular

Definiție surogat clinică și
anatomo -patologică Caracteristici
Luminal A

ER pozitiv
HER2/neu negativ
Nivel Ki 67 scăzut
Nivel PgR înalt -reprezintă 67% din totalul
cancerelor mamare
-întâlnit mai frecvent la
femeile în postmenopauză
-sunt tumori bine diferențiate
(G1)
-sunt tratate prin
hormonoterapie
-prognosticul este considerat
favorabil

Luminal B

Similar celui luminal B
(HER2/neu negativ)
 ER pozitiv
 HER2/neu negativ
Și fie nivel Ki 67 înalt sau
PgR scăzut
Similar celui luminal B (
HER2/neu pozitiv)
 ER pozitiv
 HER2/neu pozitiv
Orice nivel Ki 6, orice
nivel PgR -reprezintă 20% din totalul
cancerelor mamare
-tumorile prezintă dimensiuni
mai mari
-sunt slab diferențiate
-evoluția e mai bună în urma
administrării de inhibitori de
aromatază
-se întâlnește asocierea
hormonoterapiei cu
chimioterapia
Supraexpresia
HER2/neu

ER, PgR negativi
HER2/neu pozitiv -reprezintă 15% din totalul
cancerelor mamare
-apare mai frecvent la
persoanele tinere

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
36
-tumorile prezintă risc crescut
de metastazare
-se asociază cu un prognostic
nefavorabil
Similar celui
bazal
Triplu negativ

ER, PgR, HER2/neu negativi -reprezintă 20% din totalul
cancerelor mamare
-apare mai ales la femeile în
premenopauză
-sunt tumori cu grad de
diferențiere redus (G3)
-sunt asociate cu un
prognostic nefavorabil
s-a propus chimioterapie cu
agenți experimentali

b) INDICELE DE PROLIFERARE Ki 67
Ki 67 este o proteină nucleară, expresia sa fiind evaluată prin indexul de proliferare.
Metoda cea mai indicată de analiză a indicelui Ki 67 este examenul imunohistochimic
efectuat pe țesut mamar biopsiat și presupune numărarea nucleilor ce se vor colora la
anticorpii specifici anti -antigen Ki 67.
Valoarea prognostică a antigenului Ki 67 a fost dezbătută de -a lungul mai multor
cercetări, concluzionându -se că un antigen pozitiv semnifică risc crescut de recidivă dar și de
mortalitate. O valo are crescută a antigenului a fost asociată cu un prognostic nefast. [49]

c) PROTEINA p53
Proteina p53 este o fosfoproteină alcătuită din 393 de aminoacizi. Constituie produsul
unei gene supresor tumoral aflată pe cromozomul 17p13.1, având rol în me nținerea integrității
genomului și în reglarea ciclului celular. [53]

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
37
Mutațiile genei p53 se acumulează în nucleul celulelor neoplazice, fiind evidențiate prin
marcaj imunohistochimic. Evidențierea expresiei p53 în țesutul mamar are valoare
prognost ică. Supraexpresia markerului p53 denotă prezența riscului major de recurență și
deces. Mutațiile genei p53 asociate cu supraexpresia HER2/neu constituie o combinație de
markeri ce întărește prognosticul cazului de neoplasm mamar. Pozitivitatea lor sugerea ză
evoluția unui tip de cancer mamar cu prognostic sumbru. [47]

d) CA 15 -3 ȘI ANTIGENUL CARCINOEMBRIONAR
Valoarea diagnostică și prognostică a recidivei și a ratei de supraviețuire se află în strânsă
legătură cu acești markeri. Valoarea serică a ac estora poate preconiza apariția metastazelor la
până la 80% din pacienții cu neoplasm mamar. [30], [50]

e) GENELE BRCA1 ȘI BRCA2
Sunt gene supresoare prezente în tumorile care codifică proteine cu rol în procesele de
reparare ale ADN -ului. Mutațiil e sunt asociate cu risc crescut de cancer mamar la femei și la
bărbați.
Existența sindromului ereditar de cancer mamar implică prezența cel puțin a unei alele
defectuoase BRCA1 sau BRCA2 provenite de la unul din părinți. Procesul neoplazic se
dezvo ltă în condițiile în care cea de a doua alelă devine nefuncțională. [26], [47]

V. 2. 2. MARKERI IMPLICAȚI ÎN OPTIMIZAREA POSIBILITĂȚILOR DE
DIAGNOSTIC ȘI TERAPIE
Printre markerii implicați în procesele de diagnostic și de strategie terapeutică se numără
Caveolinele, factorii de creștere (VEGF, HGF, IGF), Proliferating Cell Nuclear Antigen,
Chemokine Receptor Type 4, Chemokine Ligands 2 și 5.
Caveolinel e (CAV1, CAV2, CAV3) sunt existente în aproape toate celulele mamare,
având rol în reglarea ciclului celular. Studiile au arătat că există o relație strânsă între absența
receptorilor hormonali și supraexpresia CAV1 și CAV2. [27]

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
38
Factorul vascular de creștere endotelială (VEGF) vizează dezvoltarea și homeostazia
vaselor sangvine și limfatice. Inhibarea căii VEGF tirosinkinazică blochează
neovascularizația, ducând la blocarea creșterii tumorale. [33] Factorii de creștere pot indica
gradul de evoluț ie al bolii respectiv de recurență în cazul neoplasmelor mamare.
În ceea ce privește markerul Chemokine Receptor Type 4 (CXCR4) în prezent încă se
realizează cercetări asupra utilității sale în supravegherea terapiei cancerului mamar, în urma
admin istrării de antagoniști AMD3100 ai receptorilor CXCR4.
În studierea factorilor prognostici ai cancerului mamar la bărbat, s -a constatat că aceștia
sunt dependenți de dimensiunile tumorale și de prezența sau absența invaziei ganglionare.
Supraviețuir ea bărbaților cu neoplasm mamar este similară cu cea a femeilor, diferența
constând într -o evoluție agresivă și mai nefavorabilă decât la sexul feminin, acest lucru
datorându -se prezentării la medic în stadii tardive.
Utilizarea markerilor în practic a clinică și -a dovedit eficiența, întrucât s -a putut stabili
diagnosticul, prognosticul, ba mai mult, s -a putut evalua riscul de recidivă sau metastazare și
să se estimeze șansele de supraviețuire în funcție de răspunsul la terapie.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
39

CAPITOLUL VI
PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN CANCERUL MAMAR
TRIPLU NEGATIV ȘI URMĂRIREA POSTTERAPEUTICĂ

Alegerea unei atitudini terapeutice eficiente se bazează pe localizarea tumorei, stadiul
acesteia, gradul de diferențiere, afectarea ganglionilor re gionali, caracteristicile biologice,
starea generală, vârsta, dar totodată se va ține cont și de preferințele pacienților. De regulă,
tratamentul este multimodal, constă în metode ce acționează la nivel local precum intervenția
chirurgicală și radioterapia , și metode ce acționează asupra celulelor canceroase prezente în
tot organismul, aici menționând chimioterapia.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL
Tratamentul chirurgical poate avea intenție de radicalitate ce presupune ablația sânului,
complexul facial și ganglionii axilari și pectorali sau poate avea intenție paliativă în stadii
avansate. Printre cele mai utilizate procedee chirurgicale se n umără:

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
40
Tabel V Tipuri de procedee chirurgicale [44], [61]

Tip de intervenție chirurgicală

Mastectomie tip Halsted
-avantaj în privința evitării ganglionare
axilare
-dezavantaj: sechele severe dacă se practică
mai ales după radioterapie
-indicat pentru tumori ce afectează mușchiul
pectoral, invazia ganglionilor interpectorali
Mastectomie tip Patey
-este o mastectomie radicală ce presupune
ridicarea sânului cu fascia marelui pectoral și
țesutul ganglionar axilar, suprimând micul
pectoral, dar cu conservarea marelui pectoral
Mamectomie radicală modificată cu
limfadenectomie axilo -transpectorală
-conservă marele pectoral
-realizează ablația complexului fascial
claviculo -pectoral, ganglionii interpectorali,
fără a leza pediculul ma relui pectoral a
țesutului limfoganglionar axilar, pe grupe
Mastectomie radicală modificată
-presupune crearea unui ecran muscular
pretoracic după ce în prealabil s -a efectuat
evitarea limgoganglionară axilară
interpectorală, cu extirparea întregului
complex fascial al regiunii pectoro -axilare

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
41
RADIOTERAPIA
Radioterapia constituie un rol fundamental, fiind parte integrată a tratamentului
cancerului mamar , având indicații diferite în funcție de stadiile clinice ale afecțiunii. Zonele
cel mai des iradiate sunt reprezentate de: sân, tegument, plan musculo -aponevrotic, regiunea
ganglionilor axilari, regiunea ganglionilor supraclaviculari, regiunea ganglionilor mamari
interni, doza fiind de 1000 radiații/săptămână, 200 -250 radiații în 4 -5 fracțiu ni. [61]
 Radioterapia întregului sân – reduce riscul de recidivă locală cu două treimi; oferă o
reducere suplimentară a riscului de 50% și este indicată la pacienții cu factori de risc
nefavorabili
 Iradierea parțială accelerată a sânului – este considerat ă ca fiind o terapie acceptabilă
la pacienții > 50 de ani, cu cancer unicentric, cu ganglioni limfatici absenți; această
abordare scurtează durata totală a tratamentului
 Iradiere după mastectomie – reduce de până la patru ori riscul de recidivă locală la
pacienții cu afectare ganglionară. Este indicată când sunt afectați cel puțin patru
ganglioni axilari și/sau tumori T3 -T4. Se instituie și când sunt invadați 1 -3 ganglioni
axilari în asociere cu factori de risc suplimentari
 Doze și fracțiuni radioterapice – în mod normal, dozele utilizate pentru iradierea
adjuvantă locală și/ sau regională sunt de 45 -50 Gy în 25 -28 fracțiuni a câte 1,8 -20 Gy,
doza boost tipică find de 10 -16 Gy în doze unice de 2 Gy
 Pacienți cu tumoră nerezecabilă – inițial se tratează cu ter apie sistemică primară,
ulterior remisiunea se obține cu doze de până la 50 Gy și o doză boost de până la 60 –
76 Gy, în funcție de doza administrată la nivelul organelor de risc. Pacienții sunt
evaluați periodic, pentru că s -ar putea efectua rezecție, în un ele cazuri după 45 -50 Gy,
cu rezervarea dozei boost circumstanțelor postoperatorii pe baza rezultatelor
anatomopatologice. [44]

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
42
CHIMIOTERAPIA
Chimioterapia este recomandată în majoritatea cazurilor de cancer triplu negative,
HER2 -pozitive și în tumorile luminale HER2 -negative cu risc înalt. Chimioterapia cu un
singur medicament este preferată față de o combinație de medicamente, deoarece se asociază
cu o calitate mai bună a vieții și nu determină o scădere a duratei de viață. Regimurile de
tratament utilizate cel mai frecvent conțin antracicline și/sau taxani. Adăugarea taxanilor
îmbunătățește eficacitatea chimioterapiei, independent de vârstă, dimensiunea sau gradul
tumorii, afectarea ganglionilor, reducând, în asociere cu antraciclinele, mort alitatea prin
cancer de sân cu până la o treime. Este administrată de obicei timp de 12 -24 de săptămâni (4 –
8 cicluri), în funcție de riscul de recidivă. [44]
Din cauza frecvenței mari a afectării viscerale, a evoluției agresive și a riscului de
deteriorare rapidă a stării de sănătate, adesea este necesară administrarea unei chimioterapii
combinate. Persoanele cu receptori de progesteron și estrogen negativi sunt considerate
candidate pentru regimuri de chimioterapie mai prelungite. Durata ficăru i regim și numărul
regimurilor sunt individualizate pentru fiecare pacient.
Protocoalele de chimioterapie acceptate în tratamentul adjuvant sunt: [6]
 CMF x 6 secvențe ( preferabil oral) la pacienții cu N0
 AC x 4 secvențe sau CMF x 6 secvențe la pacienții cu 1-3 ganglioni invadați tumoral
 CAF x 4 secvențe sau FEC x 6 secvențe la pacienții cu peste 3 ganglioni invadați
tumoral

Tratament secvențial: [6]
 AC x 4 secvențe, urmat de CMF x 3 secvențe la pacienții cu peste 3 ganglioni invadați
tumoral
 AC x 4 secv ențe, urmat de Paclitaxel x 4 secvențe
La pacienții cu risc cardiologic sau modificări cardiologice, Doxorubicina se va înlocui cu
4 Epidoxorubicin.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
43
Linia 1:
AC-IA. 1.
ADRIAMICINĂ (DOXORUBICINĂ) 60 mg/m2 i.v. ziua 1
CICLOFOSFAMIDĂ 1200 mg/m2 i.v. ziua 1
Repetată la interval de 3 săptămâni x 4 secvențe.

FEC -IA. 1.
FLUOROURACIL 500 mg/m2 i.v. zilele 1 și 8
EPIRUBICINĂ 60 mg/m2 i.v. zilele 1 și 8
CICLOFOSFAMDĂ 75 mg/m2 p.o. zilnic timp de 14 zile
Repetată la interval de 4 săptămâni.

CMF I.V. – IA.1.
CICLOFOSFAMIDĂ 600 mg/m2 i.v. ziua 1
METOTREXAT 40 mg/m2 i.v. ziua 1
FLUOROURACIL 600 mg/m2 ziua 1
Repetată la interval de 3 săpt ămâni.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
44
CMF P.O. IA. 1
CICLOFOSFAMDĂ 100 mg/m2 p.o. zilnic, timp de 14 zile
METOTREXAT 40 mg/m2 i.v. zilele 1 și 8
5 FLUOROURACIL 600 mg/m2 i.v. zilele 1 și 8
Repetată la interval de 4 săptămâni.

FAC (CAF) – IA. 1.
5 FLUOROURACIL 500 mg/m2 i.v. zilele 1 și 8
ADRIAMICINĂ (DOXORUBINĂ) 50 mg/m2 i.v. ziua 1
CICLOFOSFAMIDĂ 500 mg/m2 i.v. ziua 1
Repetată la interval de 3 săptămâni.

FEC – IA. 1.
5 FLUOROURACIL 500 mg/m2 i.v. ziua 1 și 21
EPIRUBICINĂ 50 mg/m2 i.v. zilele 1 și 21
CICLOFOSFAMIDĂ 500 mg/m2 i.v. zilele 1 și 21
Repetată la interval de 3 săptămâni.

Linia 2
D – IA. 2.
DOCETAXEL 100 mg/m2 i.v. ziua 1
Repetată la interval de 3 săptămâni.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
45
P – IA. 2.
PACLITAXEL 135 -225 mg/m2 i.v. perfu zie de 3 h, zilele 1, 21
Repetată la interval de 3 săptămâni.

EC
EPIRUBUCINĂ 120 mg/m2/zi i.v. ziua 1
CICLOFOSFAMIDĂ 600 mg/m2/z i i.v. ziua 1
Repetată la interval de 3 săptămâni
NFL – IA. 1.
MITOXANTRONĂ 12 mg/m2 i.v ziua 1
ACID FOLINIC 300 mg i.v. perfuzie de 30 -60 min. zilele 1 -3
5 FLUOROURACIL 650 mg/m2 i.v. zilele 1 -3
Repetată la interval de 3 săptămâni.
PA – IA. 2.
PACLITAXEL 200 mg/m2 i.v. perfuzie de 3 h zilele 1, 21
DOXORUBICINĂ 60 mg/m2 i.v. în bolus zilele 1, 21
Repetată la interval de 3 săpt ămâni.
AD – IA. 2.
DOXORUBICINĂ 75 mg/m2 i.v. în bolus ziua 1
DOCETAXEL 100 mg/m2 i.v. în bolus ziua 1
Repetată la interval de 3 săptămâni.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
46
VD – IA. 2.
VINORELBINĂ 20 -25 mg/m2 i.v. zilele 1, 8
DOXORUBICINĂ 40 -50 mg/m2 i.v. ziua 1
Repetată la interval de 3 săptămâni, până la o DT de Doxorubicină de 450 mg.
VI – IA. 2.
VINORELBINĂ 25 mg/m2 i.v. zilele 1, 8
IFOSFAMIDĂ 2000 mg/m2 perfuzie continuă zilele 1 -3
Repetată la interval de 3 săptămâni.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
47
URMĂRIREA POSTTERAPEUTICĂ
Are rolul de a evalua și trata eventualele complicații ale tratamentului efectuat, recidiva
cancerului sau apariția acestuia în sânul controlateral, și bine înțeles de a asigura pacientelor
suportul psihologic în vederea revenirii la o viață normală.
În ciuda faptului că nu există dovezi din studiile clinice care să susțină un anumit model
sau protocol de monitorizare, stabilirea unui echilibru între nevoile pacienților și costurile
asociate urmăririi, se recomandă vizite regulate la fiecare 3 -4 luni în primii 2 ani, la 6 luni în
anii 3 -5 și ulterior anual. [44]
Urmărirea postterapeutică cuprinde:
 anamneza amănunțită cu istoricul medical
 examenul clinic la fiecare 3 -6 luni în primii 2 ani și la 6 -12 luni timp de 3 ani și
ulterior anual
 efectuare a mamografiei ipsilaterale dacă nu s -a efectuat mastectomie la 2 luni de la
încheierea tratamentului efectuat și mamografie controlateral ă la fiecare 1 -3 ani
 RMN este indicat la pacientele tinere, atunci când există o predispoziție genetică sau
familială, femeile cu vârsta sub 35 de ani sau femei cărora li s -a efectuat reconstrucție
mamară.
 în absența semnelor și simptomelor, nu sunt necesare teste de laborator sau imagistice
(hemoleucogramă, teste uzuale de biochimie, scintigrafie osoasă, radiografie tora cică,
CT toracic și abdominal, markeri tumorali: CA 15 -3, CEA – nu sunt recomandați de
rutină, au semnificație limitată )
 în prezența simptomatologiei relatate de paciente se vor efectua investigații specifice
Revenirea la o viață normală presupune:
 efectua rea de exerciții fizice moderate, având un efect favorabil, prevenind astfel
sedentarismul și obezitatea
 renunțarea la fumat
 înscrierea în grupuri pentru pacientele care caută suport moral , pentru diminuarea
sechelelor psihologice, fizice și sociale

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
48
 servi cii de reabilitare ce ar ajuta pacientele să -și corecteze deficiențele posturale
prezente în urma intervenției chirurgicale, tratamentul limfedemului în vederea
restabilirii mobilității umărului și brațului

II. PARTEA SPECIALĂ
Cercetare proprie asupra aspectelor clinice și terapeutice în cancerul mamar triplu negativ,
efectuată pe un lot de 74 de pacienți luați în evidență și tratați în secția de Oncologie Medicală
a Spitalului Clinic de Urgență „ Sfântul Apostol Andrei ” din G alați.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
49
CAPITOLUL VII
STUDIU RETROSPECTIV PRIVIND CANCERUL MAMAR

1. SCOPUL LUCRĂRII
Ținând cont de varietatea cazurilor clinice din cadrul secției de Oncologie Medicală a
Spitalului Clinic de Urgență „ Sfântul Apostol Andrei ” din Galați, am expus în această
lucrare un studiu clinic retrospectiv al cărui scop a fost sublinierea importanței aspec telor atât
clinice cât și terapeutice privind neoplasmul mamar, dar și rata de supraviețuire în urma
tratamentului efectuat.
Cancerul mama r este neoplazia cea mai frecventă la sexul feminin, ocupând locul 1 între
cauzele de deces prin cancer la femei, cu peste 1 000 000 de cazuri noi / an pretutindeni în
lume și aproximativ 373 000 de decese / an, majoritatea fiind datorate recidivelor sau b olii
metastatice.
Motivul pentru care abordez această temă este să evidențiez problema de mare
actualitate în onco logie deoarece, pe de -o parte, frecvența îmbolnăvirilor prin această
localizare se menține la un nivel foarte ridicat, iar de pe altă parte, evoluția este gravă mai ales
în stadiile avansate, devenind astfel o problemă obsedantă a lumii moderne, boala cul egându –
și victimele în mod cinic și perfid.
Obiectivele studiului constau în:
 Stabilirea frecvenței afecțiunii la nivelul populației
 Stabilirea incidenței pe grupe de vârstă
 Stabi lirea mediului social de proveniență a celor incluși în studiu
 Stabilirea tipului histopatologic al neoplasmului
 Identificarea stadiului tumoral
 Determinarea pacienților cu metastaze
 Stabilirea metodei terapeutice

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”

50
 Efectuarea schemelor chimioterapice.

2. MATERIALE ȘI METODĂ
Obiectul acestui studiu este reprezentat de lotul alcă tuit din 74 de pacienți luați în
evidență și tratați î n cadrul secției de Oncologie Medicală a Spitalului Clinic de Urgență „
Sfântul Apostol Andrei ” din Galați, în perioada 2008 -2016.
Criteriil e pe baza cărora pacienții au fost incluși în studiu sunt reprezentate de:
 Pacienți diagnosticați cu neoplasm mamar
 Pacienți ce au efectuat examene de histopatologie și în special imunohistochimie în
vederea stabilirii subtipului molecular al neoplasmulu i
 Pacienți ce au prezentat ulterior metastaze.
Studiul retrospectiv al cancerului mamar triplu negativ în perioada 2008 -2016 s-a bazat pe
studierea foilor de observație , respectiv a foilor de radioterapie ale bolnavilor, aflate în
evidența Secției de Oncologie Medicală a Spitalului Clinic de Urgență „ Sfântul Apostol
Andrei ” din Galați.
S-au urmărit pentru fiecare caz în parte:
 Datele personale ( sex, vârstă )
 Mediul de proveniență
 Comorbidități
 Stadializare
 Examene histopatologice și imunohistochimice
 Tratamentul instituit.

Datele obținute au fost centralizate și prelucrate prin intermediul programului Excel.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
51
3. REZULTATE ȘI DISCUȚII
Analizând distribuția cazurilor pe ani calendaristici, am observat că cele mai
numeroase dintre acestea predomină în anul 2009, regăsindu -se în mod egal și în anii 2013
și 2014, numărul lor fiind de 11 persoane.

Tabel V I Distribu ția cazurilor pe ani c alendaristici

Anul

Număr pacienți %
2007

9 12%
2008

6 9%
2009

11 15%
2010

8 11%
2011

4 5%
2012

4 5%
2013

11 15%
2014

11 15%
2015

9 12%
2016

1 1%

Din cei 74 de pacienți incluși în studiu, 73 sunt reprezentate de femei și un caz
reprezentat de sexul masculin, de aici evidențiindu -se faptul că neoplasmul mamar afectează
preponderent femeile, raportul femei/ bărbați fiind de 146/1. Bărbații sunt afect ați într -un
procent de 1%, fapt dovedit și de către studiile de specialitate.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
52

Figura 8 Distribuția cazurilor pe sexe

Privind vârsta de apariție a acestui tip de cancer, am observat că cele mai multe cazuri s –
au încadrat în categoria 50-59 de ani, urmate de cele din categoria 60 -69 de ani, cele mai
puține aflându -se în categoria 80 -89 de ani. Media vârstei de apariție a cancerului mamar
potrivit studiilor de specialitate este de 55 de ani, incid ența crescând o dată cu vârsta, fapt
dove dit și în urma rezultatelor acestui studiu.
În tabelul ce urmează am subliniat faptul că acest tip de cancer apare și la vârstă mai
tânără: 7 cazuri ce au sub 40 de ani și 10 cazuri aflate sub 50 de ani. Cu cât vârsta este mai
tânără, cu atât progn osticul este mai nefavorabil datorită apariției recidivelor locale.

0 20 40 60 80 1% 99% Bărbați Femei

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
53

Tabel VI I Repartizarea cancerului mamar pe grupe de vârstă

Categorie de vârstă

Număr pacienți %
30-39 ani

7 9%
40-49 ani

10 14%
50-59 ani

31 42%
60-69 ani

21 28%
70-79 ani

3 4%
80-89 ani

2 3%

Studiind distribuția cazurilor de cancer mamar pe zone geografice, am observat că în
mediul urban predomină cele mai multe, înregistrându -se un număr de 58 de cazuri, spre
deosebire de mediul rural, unde s -au înregistrat 16 cazuri. Datele procentuale privind
distribuția cazurilor în funcție de mediul de proveniență sugerează un procentaj mai crescut,
de 78% în mediul urban, comparativ cu cel din mediul rural de 22%.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
54

Figura 9 Distribuția cazurilor în funcție de mediul de proveniență

În funcție de tipul histopatologic al neoplasmului, din datele obținute am remarcat că
48 de cazuri au prezentat carcinom ductal invaziv, de altfel fiind și cele mai numeroase
încadrate în această categorie, acest tip având un prognostic nefavorabil, 8 pacien ți au
prezentat carcinom ductal în asociere cu carcinom intraductal.
Studiile de specialitate au arătat că rata de supraviețuire a acestor tipuri de carcinoame este de
până la 50% , în vreme ce prognosticul e mai bun la alte subtipuri histologice (carc inom
coloid, medular, tubular).

22%
78% Rural
Urban

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
55

Tabel VII I Repartizarea cazurilor în funcție de tipul histopatologic

Tipul histopatologic

Număr pacienți
Carcinom ductal invaziv

48
Carcinom ductal și carcinom intraductal

8
Carcinom medular

6
Carcinom lobular invaziv

5
Carcinom in situ

4
Carcinom apocrin

2
Carcinom papilar

1

Gradul de diferențiere al cancerului mamar constituie un factor prognostic, așa încât
tumorile cu histologie slab diferențiată și grad nuclear crescut au un prognostic nefavorabil.
Dintre cancerele mamare analizate, un număr de 44 de cazuri au fost moderat diferențiate,
G2, 24 de cazuri –slab diferențiate, G3 și în final, cele mai puține au fost reprezentate de un
număr de 6 cazuri bine di ferențiate, G1.

Tabel IX Repartizarea cazurilor în funcție de gradul de diferențiere

Grad de diferențiere

Număr pacienți
G1

6
G2

44
G3

24

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
56
Privind repartizarea procentuală a gradului de diferențiere, se evidențiază că 60% din
cazuri au avut grad de diferențiere moderat, G2, 32% au fost slab diferențiate, G3 și doar 8%
au fost bine diferențiate, G1.

Figura 10 Repartizarea procentuală în funcție de gradul de diferențiere

În funcție de stadiul tumoral, rezultatele au fost încadrate astfel: în stadiul I – 9 cazuri,
stadiul II – 32 de cazuri, stadiul III – 21 de cazuri. Din numărul total, 12 sunt încadrate în
stadiul IV, acesta având ca obiectiv creșterea calității vieții și nu vindecarea cum e pentru
celelalte stadii.

8%
60% 32%
G1
G2
G3

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
57
Tabel X Stadializarea cancerului mamar

Stadiul tumoral

Număr pacienți %
I

9 12%
II

32 43%
III

21 29%
IV

12 16%

Dintre cazurile analizate, am observat că cele mai multe au f ost diagnosticate în stad iul II,
unde s -a înregistrat un procent de 43% și stadiul III cu 29%. Stadiul I e reprezentat de 12%
dintre cazuri, iau stadiul IV reprezintă 16% din total.

Figura 11 Repartizarea procentuală a cancerului mamar în funcție de stadiu

12%
43% 29% 16%
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
Stadiul IV

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
58

Figura 12 Stadii TNM cancer mamar [64]

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
59
În ceea ce privește prezența metastazelor, din totalul pacienților incluși în studiu, un număr
de 12 cazuri au prezentat metastaze.

Figura 13 Repartizarea procentuală a prezenței metastazelor

Acestea sunt împărțite în visc erale, din care au făcut parte 7 cazuri și non -viscerale, cu 5
cazuri. De aici reiese că procentajul cazurilor cu metastaze viscerale este mai mare
comparativ cu al celor non -viscerale, însă supraviețuirea este mai redusă în prima categorie.

16%
84% cu metastaze
fără metastaze

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
60

Figura 14 Distribuția procentuală a tipurilor de metastaze

Din analiza metastazelor, am evidențiat prezența lor atât la nivelul unui singur
organ, cât și la nivelul mai multor organe. În prima categorie s -au încadr at 10 cazuri, din care:
 3 pacienți au prezentat metastaze osoase
 4 pacienți –metastaze cerebrale
 1 pacient –metastază pulmonară
 1 pacient –metastază hepatică
 1 pacient –metastază cutanată
Metastaza mai multor organe a fost evidențiată la doar 2 cazuri, din care :
 1 pacient a prezentat metastază osoasă asociată cu m etastază pulmonară și hepatică
 în cel de -al doilea caz s-a găsit asocierea metastazelor pulmonare cu metastaze
cerebrale .
În urma datelor obținute, am observat că neoplasmul mamar a metastazat în procent de
83% într-un singur organ și într -un procent mult mai scăzut, de 17% la mai multe organe.
58% 42% 0%
metastaze viscerale
metastaze non -viscerale:
osoase, cutanate

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
61

Figura 15 Reprezentarea procentuală a metastazării cancerului mamar

Figura 16 Distribuția metastazelor în funcție de localizare

0% 20% 40% 60% 80% 100% metastază la un singur organ metastază la mai multe organe
25%
33% 8% 8% 8% 18%
Metastaze osoase
Metastaze cerebrale
Metastaze pulmonare
Metastaze cutanate
Metastaze hepatice
Metastaze asociate

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
62
Aproximativ 5 -10% dintre cancerele mamare sunt metastatice la momentul
diagnosticului; dintre acești pacienți, aproximativ 1/5 vor supraviețui la 5 ani. În funcție de
modul de apariție al metastazelor, 3 dintre acestea au survenit ca urmare a tratamentului
instituit, în timp ce restul se datorează proliferării și propagării celulelor la nivelul altor
organe. Intervalul de timp scurs de la diagnosticul cancer ului mamar și până la apariț ia
metastazelor diferă astfel:
 3-4 ani pentru metastazele osoase
 6 ani pentru metastaza pulmonară
 4-5 ani pentru metastazele cerebrale
 4 ani pentru metastaza hepatică
 10 luni pentru metastaza cutanată.
Pacienții aflați î n stadiul IV primesc îngriji ri paliative, spre deosebire de stadiile I și II,
unde obiectivul constă în vindecarea bolii.

Tabel X I Tratament pali ativ în funcție de localizarea metastazei

Localizare metastază

Tratament paliativ
metastaze osoasă

RTE paliativă + bisfosfonați ( acid
zoledronic, acid ibandronic)
metastaze cerebrală

RTE paliativă + tratamentul sindromului HIC
( Manitol, Dexametazonă)
metastaze pulmonară

Chimioterapie paliativă
metastaze cutanată

RTE cu electroni sau RTE cu ortovoltaj

metastaze hepatice

Chimioterapie paliativă, când valorile
transaminazelor TGP, TGO < 100 unități

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
63
În funcție de prezența comorbidităților, din cele 74 de cazuri înregistrate, un număr de 27
de persoane nu au prezentat și alte boli asociate. Restul de 47 de persoane au prezentat și alte
boli asociate după cum urmează:

Tabel X II Distribuția cazurilor în funcție de comorbidități

Comorbiditate
Număr pacienți
HTA esențială
22
DZ tip 2
12
obezitate
11
dislipidemie
4
insuficiență venoasă cronică
4
steatoză hepatică
3
chist hepatic esențial
2
AVC sechelar
2
cardiomiopatie ischemică
2
hepatită cronică cu virus B, C
2
insuficiență respiratorie acută
2
hepatomegalie
2
boală artrozică
2

Cele ma i frecvente comorbidități au fost cu HTA, urmate de DZ tip 2 și obezitate.
Obezitatea este considerată un factor de risc important pentru apariția cancerului mamar,
datorată alimentației nesănătoase, aportului hipercaloric și lipsei de mișcare. Totodată crește
riscul apariției complicațiil or postoperatorii respectiv postradioterapie.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
64
Procentual, din totalul cazurilor, 64 % dintre acestea sunt reprezentate de pacienți c u
comorbidități prezente, iar 36 % nu au comorbidități asociate.

Figura 17 Distribuția cazurilor în funcție de prezența comorbidităților

Stadializarea este un instrument de decizie terapeutică și influențează diferitele sale
aspecte, dacă intenția terapeutică este curativă sau p aliativă. Stadializarea clinică este un
element de decizie în alegerea unui tratament primar la pacienții cu cancere potențial curabile.
Astfel, clasificările T și N reflectă, de multe ori, limitele de rezecabilitate chirurgicală.
În funcție de dimensiunea tumorală, cele mai multe caz uri s-au înregistrat în intervalul
2-5 cm, din această categorie T2 făcând parte 28 de cazuri, fiind urmată de categoria T3 ( > 5
cm) cu 14 cazuri.

64% 36%
Comorbidități prezente
Fără comorbidități

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
65
Tabel XII I Distribuția cazurilor în funcție de dimensiuni

Dimensiunea tumorală
Număr pacienți %
Tx- tumora nu poate fi
evaluată
1 1%
T0- nu există dovada tumorii
primare
0 0%
Tis- carcinom in situ
1 1%
T1a- ≤ 0,5 cm
4 5%
T1b- 0,5-1 cm
2 3%
T1c- 1-2 cm
13 18%
T2- 2-5 cm
28 38%
T3- > 5 cm
14 19%
T4a-T4b- T cu orice diametru
cu extensie directă la peretele
toracic (a) sau la tegument
(b)
11 15%

Dimensiunea tumorală constituie un factor prognostic important în cancerul mamar. Cu cât
dimensiunea tumorei este mai mică, de preferat sub 1 cm la pac ientele cu N0, cu atât
mortalitatea va scădea. În acest studiu predomină cancere le a căror dimensiune depășește 2
cm sugerând faptul că pacientele sunt diagnosticate într -un stadiu avansat atunci când se
prezintă la medic.
Numărul ganglionilor axilari pozitivi reprezintă cel mai puternic indicator prognostic.
Conform datelor acestui studiu, 36 de cazuri nu au prezentat invazie ganglionară. În funcție de
numărul de ganglioni invadați, am distribuit cazurile astfel:

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
66
Tabel X IV Prezența adenopatiilor loco -regionale

Adenopatii loco -regionale ( N )

Număr pacienți
N0- metastaze în ganglionii regionali
absenți

36
N1- metastaze în 1 -3 ganglioni axilari

19
N2- metastaze în 4 -9 ganglioni axilari

14
N3- metastaze în ≥ 10 ganglioni axilari

5

Procentual, cazurile sunt distribuite după cum urmează:

Figura 18 Distribuția procentuală a cancerului mamar în funcție de prezența adenopatiilor

49%
26% 18% 7%
N0
N1
N2
N3

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
67
Atunci când sunt afectați mai mult de 4 ganglioni limfatici, prognosticul este nefavorabil.
Chiar dacă proc entul cazurilor fără invazie (49 %) este mai mare față de cazurile ce prezintă
mai p uțin de 4 ganglioni invadați (26 %), respectiv mai mare decât cazurile cu mai mult de 4
ganglioni invadați (18 %), până la 30% dintre cazurile cu ganglioni limfatici negativi și până la
70% dintre cele cu ganglioni limfatici poziviti, vor recivida. Probabilitatea de apariție a
recidivei pentru cazurile din categoria N3 este de 80%.

Figura 19 Distribuția procentuală în funcție de numărul de ganglioni invadați

Un alt factor de prognostic important în cancerul de sân este reprezentat de markerul de
proliferare Ki 67, o valoare crescută a acestuia indicând un prognostic nefavorabil. Am
evidențiat factorul de proliferare în urma analizei efectuate pe lotul alcătuit din 74 de pacienți,
clasificându -i valoarea în 4 categorii, după cum urmează:
 Ki 67 ≤ 5%
 Ki 67 6% -20%
 Ki 67 21% -50%
 Ki 67 > 50%

74% 26% 0%
< 4 ganglioni invadați
> 4 ganglioni invadați

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
68
Conform datelor, predomină cazurile încadrate în categoria Ki 67 6% -20%, cu un număr
de 37 de persoane, fiind urmate de categoria Ki 67 21% -50% unde s -au încadrat 16 cazuri.
Cele mai puține dintre acestea s -au regăsit în categoria Ki 67 ≤ 5%, cu un num ăr de 7 cazuri.

Tabel XV Repartizarea cazurilor în funcție de valorile factorului de proliferare Ki 67

Valori ale antigenului Ki 67

Număr pacienți
Ki 67 ≤ 5%

7
Ki 67 6% -20%

37
Ki 67 21% -50%

16
Ki 67 > 50%

14

Procentual, cea mai mare distribuire îi aparține categoriei Ki 67 6% -20%, unde
persoanele incluse au reprezentat un procent de 50%; urmează categoria Ki 67 21% -50% cu
un procent de 22%, pentru cazurile din categoria Ki 67 > 50% s -a înregistrat un pr ocent de
19%. Doar 9% din totalul persoanelor au avut valoarea markerului mai mică de 5%.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
69

Figura 20 Distribuția procentuală a cazurilor în funcție de valorile lui Ki 67

Am dezvoltat valoarea factorului de proliferare Ki 67 raportată la grupele de vârstă și am
remarcat că:
 antigenul Ki 67 este crescut în ciuda vârstei tinere, din categoria 30 -39 de ani, 2 din 3
cazuri având o valoare mai mare de 20%
 din grupa de vârstă 40 -49 de ani, cei mai mulți pacienți s-au încadrat în categoria Ki
67 situat între 6% -20%. Peste această valoare au existat 3 cazuri.
 pentru grupa de vârstă 50 -59 de ani, predomină cazurile aflate în categoria Ki 67 >
50%
 în ceea ce privește grupa de vârstă 60-69 de ani, cele mai multe cazuri s -au înregistrat
în categoria Ki 67 6%-20%, cu un număr de 12 persoane
 de asemenea, pacienții a căror vârstă depășește 70 de a ni predomină în categoria Ki67,
6%-20%.

Clasificarea pe grupe de vârstă unde factorul de proliferare depășește 50% este următoarea:

9%
50% 22% 19% 0%
Ki 67 – ≤ 5 %
Ki 67 6 % – 20 %
Ki 67 21 % – 50 %
Ki 67 > 50 %

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
70
Tabel X VI Repartiția cazurilor cu antigenul Ki 67 > 50%

Vârstă

Număr cazuri
30-39 de ani

1
40-49 de ani

2
50-59 de ani

7
60-69 de ani

3
>70 de ani

1

În funcție de categoria de vârstă, procentul markerului Ki 67 cu cea mai mare valoare este
distribuit astfel:

Figura 21 Distribuția procentuală a cazurilor cu Ki 67 >50%

7%
14%
51% 21% 7%
30-39 ani
40-49 ani
50-59 ani
60-69 ani
>70 ani

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
71

Cu cât vârsta este mai înaintată, cu atât valoarea procentuală a lui Ki 67 >50% este mai
scăzută.

Tabel XVI I Repartizarea valorilor Ki 67 pe grupe de vârstă

Vârsta Ki 67 ≤ 5 % Ki 67 6 % –
20 %
Ki 67 21 % –
50 %
Ki 67 > 50 %
30-39 ani 0
1 1 1
40-49 ani 1
11 1 2
50-59 ani 4
4 4 7
60-69 ani 1
12 7 3
>70 ani 1
9 3 1

În ceea ce privește tratamentul cancerului mamar triplu negativ, opțiunile sunt limitate
datorită lipsei posibilității unei terapii țintite împotriva receptorilor de estrogen, progesteron,
sau Her2/neu. Alegerea strategiei terapeutice se bazează pe extinderea și pe localizarea
tumorii (dimensiunea și localizarea tumorii primare, numărul de leziuni, numărul și amploarea
interesării ganglionare) și pe caracteristicile bi ologice (caracteristici anatomopatologice
incluzând biomarkeri, expresie genetică), dar și pe vârsta și starea generală de sănătate a
pacienților și de preferințele personale ale acestora.
Vârsta trebuie corelată cu alți factori și nu trebuie să reprezinte factorul decisiv pentru
respingerea sau alegerea unui tratament. Concepțiile actuale preconizează un tratament
„multimodal” cuprinzând metode chirurgicale și medicale reprezentate de chimioterapie și
radioterapie.
Cei 74 de pacienți incluși în studiu au fost clasificați, în funcție de tratamentul efectuat în
4 grupe după cum urmează:

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
72

Tabel XVII I Repartizarea cazurilor în funcție de tratamentul efectuat

Tratament instituit
Număr pacienți
Intervenție chirurgicală + chimioterapie
35
Intervenție chirurgicală + chimioterapie +
radioterapie
32
Chimioterapie
3
Chimioterapie + radioterapie
4

Din analiza datelor, cel mai mare procent, de 48% îl au pacienții la care s -a intervenit
chirurgical în asociere cu chimioterapie, iar cel mai mic, de 4% s -a înregistrat la persoanele
care au efectuat doar chimioterapie. De asemenea, se observă un procent crescut de 43%,
acesta atribuindu -se persoanelor ce au asociat intervenția chirurgicală cu chimioterapia și
radioterapia. Doar 5% dintre pacienți au asociat chimioterapia cu radioterapia.

Figura 22 Distribuția procentuală privind tratamentul acordat
48%
43% 4% 5% intervenție chirurgicală
+ chimioterapie
intervenție chirurgicală
+ chimioterapie +
radioterapie
chimioterapie
chimioterapie +
radioterapie

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
73

De primă intenție este tratamentul chirurgical, având 2 opțiuni: fie intervenție
conservatoare, fie mastectomie, ambele asociate cu evidarea ganglionilor axilari.
Din cei 74 de pacienți incluși în studiu, unui număr de 49 de persoane li s -a efectuat
mastectomie, din care 47 au avut mastectomie radicală modificată tip Madden cu
limfadenectomie axilară, 2 persoane cu mastectomie radicală modificată tip Patey și unui
număr de 18 pacienți li s -a practicat sectorectomie în asociere cu limfadenectomi e axilară.

Figura 23 Reprezentarea cancerului mamar în funcție de tipul de intervenție chirurgicală

0 10 20 30 40 50
Mastectomie radicală
modificată tip
Madden Mastectomie radicală
modificată tip Patey Sectorectomie cu
limfadenectomie
axilară

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
74

Figura 24 Reprezentarea procentuală a tratamentului chirurgical efectuat

Cel mai mare procent e reprezentat de pacienții ce au efectuat mastectomie radicală
modificată tip Madden, urmat de pacienții ce au beneficiat de sectorectomie cu
limfade nectomie axilară. Procentul de 3 % revine persoanelor la care s -a practicat mastectomie
radicală modificată tip Patey.

Radioterapia post -mastectomie la pacienții cu interesare ganglionară reduce de 4 ori riscul
de recidivă locală, însemnând o reducere de 5 % a mortalității prin cancer de sân la 15 ani.
Tradițional, dozele folosite pentru iradierea adjuvantă locală și/sau regională sunt de 45 -50
Gy, în 25 de fracții, doza per fracție fiind de 200 cGy. Zona iradiată este parenchimul
glandular restant în urma intervenției chirurgicale conservatoare, peretele toracic după
mastectomie și a stațiilor ganglionare (radioter apia axilei, a fosei supraclaviculare, a
ganglionilor mamari interni).

70% 3% 27% 0%
mastectomie radicală
modificată tip Madden
mastectomie radicală
modificată tip Patey
sectorectomie cu
limfadenectomie axilară

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
75
Toți pacienții au efectuat tratament radioterapic după cum urmează:

Tabel XIX Repartizare cazuri în funcție de tratamentul radioterapic

Tratament radioterapic
Număr pac ienți
iradiere perete toracic
20
iradiere perete toracic + ganglioni axilari +
ganglioni supraclaviculari + ganglioni
mamari interni 25
iradiere glandă mamară
16
iradiere glandă mamară + ganglioni axilari +
ganglioni supraclaviculari + ganglioni
mamari interni
13
RTE paliativă
9

Din totalul pacienților care au efectuat tratament radioterapic, 9 dintre aceștia au asociat si
RTE paliativă , aceasta efectuându -se în cazul determinărilor secundare osoase și cerebrale,
doza fiind de 30 Gy.

Figura 25 Repartizarea procentuală a tratamentului radioterapic
27%
34% 22% 17% 0%
iradiere perete toracic
iradiere perete toracic +
Gax + GSCV + GMI
iradiere glandă mamară
iradiere glandă mamară
+ Gax + GSCV + GMI

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
76

În urma tratamentului radioterapic pot apărea o serie de efecte secundare. Majoritatea
persoanelor au puține reacții adverse, dar pentru unele, acestea pot fi de intensitate medie.
Există și efecte pe termen lung, a căror apariție poate dura luni și, uneo ri, ani.
Au fost împărțite în:
 reacții generale
 reacții cutanate
 reacții hematologice

Tabel X X Reacții adverse radioterapie

Reacții

Manifestări
-generale

oboseală, greață, alopecie, micțiuni frecvente
-cutanate

leziuni eritematoase, limfedem
-hematologice leucopenie, trombocitopenie

Majoritatea persoanelor incluse în studiu au prezentat reacții generale și hematologice,
18 dintre acestea au avut limfedem în urma înlăturării ganglionilor axilari.
Chimioterapia este recomandată în majoritatea cazurilor de cancer triplu negative.
Analizând lotul alcătuit din 74 de pacienți, am observat că 40 dintre aceștia au efectuat PCT
neoadjuva ntă, 15 dintre ei PCT adjuvantă. 7 cazuri au asociat PCT neoadjuvantă cu PCT
adjuvantă , pentru administrarea curelor chimioterapice s -a ținut cont de factorii prognostici,
numărul ganglionilor axilari, gradul de diferențiere, stadiul tumoral și factorul de proliferare
Ki 67.
Doar 12 pacienți au beneficiat de PCT paliativă.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
77
Tabel XX I Repartizarea paciențil or în funcție de tratamentul chimioterapic

PCT

Număr pacienți
chimioterapie neoadjuvantă

40
chimioterapie adjuvantă

15
chimioterapie neoadjuvantă + chimioterapie
adjuvantă

7
chimioterapie paliativă

12

Procentual, PCT neoadjuvantă reprezintă 54% din total, fii nd urmată de PCT adjuvantă cu
20%. 10 procente corespund asocierii PCT neoadjuvată cu PCT adjuvantă. PCT paliativă
reprezintă 16% din total.

Figura 26 Distribuția pro centuală privind tratamentul chimioterapic

54%
20% 10% 16% PCT neoadjuvantă
PCT adjuvantă
PCT neoadjuvantă +
PCT adjuvantă
PCT paliativă

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
78
În funcție de numărul de cure de PCT, din cei 74 de pacienți, un număr de 21 au
efectuat 8 cure de PCT, 42 de pacienți 6 cure de PCT, 8 pacienți 4 cure de PCT și 3 pacienți
mai puțin de 4 cure.

Figura 27 Distribuția cazurilor î n funcție de numărul de cure chimioterapice

Din cauza frecvenței mari a afectării viscerale, a evoluției agresive și a riscului de
deteriorare rapidă a stării de sănătate, adesea este necesară administrarea unei chimioterapii
combinate. Persoanele cu receptori de progesteron și estrogen negativi sunt considerate
candidate pentru regimuri d e chimioterapie mai prelungite. Durata ficărui regim și numărul
regimurilor sunt individualizate pentru fiecare pacient.

28%
57% 11% 4%
8 cure PCT
6 cure PCT
4 cure PCT
< 4 cure PCT

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
79
Tabel XXII Administrare trata ment chimioterapic

În cazul chimioterapiei, efectele adverse sunt foarte frecvente. Ele depind de
medicamentele administrate, de doza lor, dar și de anumiți factori individuali.
Au fost clasificate astfel:
 reacții generale
 reacții hematologice
 reacții digestive
 reacții cu tanate

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
80
Tabel XXI II Reacții adverse chimioterapie

Reacții

Manifestări
-generale

oboseală, dureri de muschi și de
încheieturi, tensiune scăzută, tulburări
oculare, ritm cadiac scăzut, țiuit în urechi,
tulburări ale auzului, tulburări cognitive,
deshidratare, parestezii extremități
-hematologice

trombocitopenie, anemie, leucopenie
-digestive

anorexie, greață, vărsături, diaree
-cutanate

roșeață, iritații, inflamația mucoasei
bucale, căderea părului, schimbări la
nivelul unghiilor și la nivelul tegumentelor

Pot apărea și alte efecte secundare mai puțin frecvente, dar mai grave. Acestea includ
accidentul vascular cerebral, infarctul miocardic, afectarea rinichilor și a ficatului. Pentru
femeile tinere, care nu au intrat la menopauză, unele medicamente folosite în chimioterapie
pot duce la menopauză timpurie, prin oprirea producției de hormoni de către ovare.
În consecință, pot apărea simptome ale menopauzei, care includ amenoreea, bufeurile,
transpirațiile, schimbăr ile de dispoziție și uscăciunea vaginală. Poat e fi afectată și infetilitatea.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
81
În ceea ce privește rata de supraviețuire, pacienții ce se prezintă la medic în stadii
incipiente au un procent supraviețuitor mai mare față de cei cu stadii av ansate, unde procentul
e puțin peste 10%.

Tabel XXIV Rata supraviețuirii la 5 ani în cancerul de sân în funcție de stadiu [26]

Stadiu

Supr aviețuire la 5 ani (% dintre pacienți)
0

99
I

92
IIA

82
IIB

65
IIIA

47
IIIB

44
IV

14

Sunt excluși pacienții cu determinări secundare deoarece prognosticul lor este influențat
de evoluția metastazelor.

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
82

DISCUȚII

 cancerul mamar este neoplazia cea mai frecventă la sexul feminin, ocupând locul I între
cauzele de deces prin cancer la femei
 cancerul mamar la bărbat este o neoplazie rară, întâlnită la 0,7 -1% din toate cancerele
mamare, estimându -se un raport femei/bărbați de 146/1, însă literatura confirmă
continua c reștere, dar fără modificarea mortalității care se menține constantă în ultimii
20 de ani; media de vârstă la momentul diagnosticului e cuprinsă între 60 -70 de ani,
însă toate vârstele pot fi afectate
 descoperirea cancerului mamar în stadii incipiente spo rește supraviețuirea,
îmbunătățind astfel prognosticul
 se recomandă, mai ales la persoanele cu risc crescut, efectuarea mamografiei ca metodă
de screening întrucât oferă rezultate satisfăcătoare
 antecedentele personale patologice, antecedentele familiale, expunerea crescută la
estrogeni, factorii igieno -dietetici, displaziile mamare constituie factori de risc pentru
apariția neoplasmului mamar
 media vârstei de apariție e de 55 de ani, dar poate afecta orice vârstă
 în ceea ce privește mediul de proveniență, incidența acestui tip de neoplasm e mai
crescută în rezidența urbană spre deosebire de mediul rural datorită nivelului socio –
economic și a implicațiilor sale, un rol important jucând obezitatea și sedentarismul,
favorizând astfel apariția comorbidităților de tipul HTA și DZ tip 2
 examenul histopatologic furnizează: diagnosticul de certitudine, studiul și descrierea
morfologică a tumorii, elemente prognostice, predictive și informații biologice
necesare evaluării genezei, progresiei și riscului de recidivă a carcinoamelor mamare
 75-80% dintre cancerele mamare sunt carcinoame ductal invazive și 10% sunt
carcinoame lobulare invazive, prognosticul acestora fiind similar; celelalte subtipuri
histologice invazive ( coloid, medular, tubular) prezintă un prognostic mai bun
 tumorile cu histologie slab diferențiată și grad nuclear crescut au prognostic
nefavorabil

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
83
 în ceea ce privește dimensiunea tumorii, cele sub 1 cm prezintă un prognostic favorabil
la pacienții cu N0
 cel mai puternic indicator prognostic e reprezenta t de numărul ganglionilor axilari
pozitivi, disecția ganglionară axilară trebuie să preleve ≥ 10 ganglioni pentru o
evaluare adecvată
 ignoranța, spaima de diagnostic dar și lipsa educației sanitare fac ca în țara noastră
diagnosticul bolii să se realizeze în stadii avansate; peste 50% din pacienți se prezintă
la medic în stadiile III și IV
 markerul de proliferare Ki 67 reprezintă un factor de prognostic important în cancerul
de sân, o valoare crescută a acestuia indicând un prognostic nefavorabil
 studiile d e specialitate relevă că o activitate proliferativă crescută ( Ki 67 > 20%) și
absența receptorilor hormonali sunt factori înalt predictivi pentru CR (complete
response) clinic și patologic la chimioterapia neoadjuvantă bazată pe antracicline
 în funcție de imunoexpresia receptorilor hormonali, carcinoamele mamare se clasifică
în patru subtipuri sau fenotipuri, tipul bazal, status „triplu negativ” reprezentând 20%
din totalul neoplasmelor mamare
 cancerul mamar triplu negativ reprezintă un subtip molecular ap arte caraterizat prin
absența receptorilor de estrogen, progesteron și lipsa amplificării HER2/neu
 această afecțiune este considerată ca fiind o boală heterogenă nu numai la nivel
molecular, dar și la nivel clinic și patologic
 spre deosebire de celelalte s ubtipuri moleculare, cancerul mamar triplu negativ se
asociază cu mortalitate crescută datorită unei recidive mai timpurii sau bolii
metastatice, neexistând un tratament specific țintit
 tumorile a căror receptori sunt pozitivi prezintă un prognostic mai b un
 cancerul mamar triplu negativ se întâlnește mai frecvent la femeile în premenopauză,
de rasă afro -americană (20% dintre toate cancerele mamare)
 sunt tumori cu grad de diferențiere redus (G3), indice de proliferare crescut, cu mutații
BRCA1 reduse, însă sunt foarte frecvente mutațiile p53, chimiosensibile la alkilanți,
rezistente la taxani, trastuzumab și hormonoterapie
 acest tip de neoplasm prezintă particularitatea de a da metastaze mai frecvent viscerale
(pulmorare, cerebrale) decât non -viscerale (cutanate, osoase)
 caracteristici ce sunt obligatorii în stabilirea conduitei terapeutice sunt statusul
receptorilor estrogenici și progesteronici, oncogena HER2/neu și Ki 67

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
84
 sunt considerate că ar avea un prognostic foarte nefavorabil și sunt propuse pent ru
tratament inițial cu chimioterapie high-dose sau cu agenți experimentali

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
85

CONCLUZII

1. Studiul clinico -statistic a fost efectuat pe o perioadă de 10 ani, 2007 -2016 și a inclus
74 de pacienți cu cancer mamar triplu negativ
2. Analiza datelor clinico -epidemiologice a indicat repartizarea inegală a cazurilor pe
parcursul celor 10 ani
3. Distribuția pe ani calendaristici a indicat o incidență în creștere a neoplasmului mamar
triplu negativ
4. Raportul femei/bărbați este de 73/1
5. Din analiza lotu lui, am observat că cel mai mare număr de pacienți s -a încadrat în
grupa de vârstă 50 -59 de ani, cu un număr de 31 de cazuri, procentual reprezentând
42% din total, urmat de categoria 60 -69 de ani, cu 21 de pacienți, reprezentând 28%.
În grupa 30 -39 de ani s-au încadrat 7 cazuri (9%), grupa 70 -79 de ani, 3 cazuri (4%)
iar cele mai puține dintre acestea s -au regăsit în grupa 80 -89 de ani, înregistrându -se 2
cazuri (3%)
6. În funcție de mediul de proveniență , am remarcat un procentaj crescut, de 78% în
mediul ur ban
7. Studiul imunohistochimic efectuat pentru 74 de pacienți a evidențiat absența
receptorilor de estrogen, progesteron și HER2/neu
8. Tipul histologic cel mai frecvent a fost carcinomul ductal invaziv, el regăsindu -se la
48 de pacienți din cei incluși în stud iu, într-un procent de
9. Gradingul histologic – repartiția tumorilor în funcție de gradingul histologic a fost
următoarea: grading histologic G1 la 8% din cazuri, grading histologic G2 la 60% din
cazuri și grading histologic G3 la 32% din cazuri
10. În ceea ce p rivește stadializarea cancerului mamar, cazurile au fost repartizate astfel:
stadiul I – 9 cazuri (12%) , stadiul II – 32 de cazuri (43%) , stadiul III – 21 de cazuri
(29%) . Din numărul total, 12 cazuri (16%) sunt încadrate în stadiul IV, acesta având
ca obiect iv creșterea calității vieții
11. Din totalul pacienților incluși în studiu, 12 au prezentat metastaze la distanță (16%) ,
corelate stat istic cu dimensiunea tumorală și stadiul bolii

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
86
12. Din analiza lotului a reieșit predominența metastazelor viscerale, cu un proc ent de
58%
13. Numărul sediilor metastatice a fost: un singur sediu metastatic pentru 83% din
pacienți, mai multe sedii metastatice pentru 17% dintre aceștia
14. În funcție de prezența comorbidităților, 27 de cazuri (36%) nu au prezentat
como rbidități asociate, restul de 47 (64%) au confirmat prezența acestora, cele mai
multe dintre ele având HTA, urmate de obezitate și DZ tip 2
15. În funcție de dimensiunea tumorală, cele mai multe cazuri s -au înregistrat în intervalul
2-5 cm, din această categorie T2 făcând parte 2 8 de cazuri (38%), fiind urmată de
categoria T3 cu 14 cazuri (19%) si categoria T1c cu 13 cazuri (18%)
16. Din datele obținute, am remarcat că 36 de cazuri (49%) nu au p rezentat invazie
ganglionară. 19 pacienți din lot (26%) au prezentat metastaze în 1 -3 gang lioni axilari,
numărul lor fiind urmat de 14 dintre aceștia (18%) cu metastaze în 4 -9 ganglioni
axilari. Cel mai mic număr, de 5 pacienți (7%) au avut metastaze în mai mult de 10
ganglioni axilari. Când sunt afectați mai mult de 4 ganglioni limfatici , prog nosticul
este nefavorabil
17. În ceea ce privește factorul de proliferare Ki 67, din analiza datelor, am observat că
predomină cazurile încadrate în categoria Ki 67 6% -20%, cu un număr de 37 de
pacienți (50%) , fiind urmate de categoria Ki 67 21% -50% unde s -au încadrat 16
cazuri (22%) . Cele mai puține dintre acestea s -au regăsit în categoria Ki 67 ≤ 5%, cu
un număr de 7 cazuri (9%)
18. Am remarcat, făcând o corelație între factorul de proliferare Ki 67 și grupele de vârstă
că antigenul Ki 67 este crescut în ciud a vârstei tinere, 2 din 3 persoane din categoria
30-39 de ani având o valoare mai mare de 20%. Pentru grupa de vârstă 50 -59 de ani,
predomină cazurile aflate în categoria Ki 67 > 50%. Cu cât vârsta e mai înaintată, cu
atât procentul persoanelor cu Ki 67 > 50% e mai scăzut
19. Numărul ganglionilor axilari pozitivi și factorul de proliferare Ki 67 sunt factori
prognostici cu valoare recunoscută în cancerul mamar, fiind utili în stabilirea unei
metode terapeutice eficiente atunci când sunt asociați și cu alți fac tori prognostici
20. Tratamentul acordat a fost multimodal, a constat în asocierea intervenției chirurgicale
cu chimioterapia și radioterapia

Popovici Alina „Aspecte clinice și terapeutice în
cancerul mamar triplu negativ”
87
21. Datorită absenței receptorilor de estrogen și progesteron și a oncogenei HER2/neu,
cancerul mamar nu are indicație de tratament hormonal, la ora actuală tratamentul
făcându -se în funcție de subtipul molecular
22. Metastazele au beneficiat de îngrijire paliativă în funcție de localizare
23. Cancerul mamar nu mai trebuie considerat astăzi ca o fatalitate, datorită mijloacelor
moder ne și multiple pe care medicina le are în prezent la dispoziție
24. În diagnosticul precoce al cancerului mamar cheia vindecării aparține ed ucației
oncologice a populației, în sensul cunoașterii elementelor principale pentru
autodepistare și a prezentării la acțiunile de depistare și educația oncologică a
medicilor.

ANEXA 6
LISTA FIGURILOR

CAPITOLUL I
Figura 1. Structura glandei mamare

CAPITOLU L IV
Figura 2. Cadranele regiunii mamare
Figura 3. Palparea glandei mamare
Figura 4. Ecografia mamară
Figura 5. Examenul mamografic
Figura 6. Puncția aspirativă cu ac fin
Figura 7. Abordarea unei formațiuni mamare palpabile

CAPITOLUL VI I
Figura 8. Distribuția cazurilor pe sexe
Figura 9. Distribuția cazurilor în funcție de mediul de proveniență
Figura 10. Repartizarea procentuală în funcție de gradul de diferențiere
Figura 11. Repartizarea procentuală a cancerului mamar în funcție de stadiu
Figura 12. Stadii TNM în cancerul mamar
Figura 13 . Repartizarea procentuală în funcție de prezența metastazelor

Figura 14 . Distribuția procentuală a tipurilor de metastaze
Figura 15 . Reprezentarea procentuală a metastazării cancerului mamar
Figura 16 . Distribuția metastazelor în funcție de localizare
Figura 17 . Distribuția cazurilor în funcție de prezența comorbidităților
Figura 18 . Distribuția procentuală a cancerului mamar în funcți e de prezența adenopatiilor
Figura 19 . Distribuția procentuală în funcție de numărul de ganglioni invadați
Figura 20 . Distribuția procentuală a cazurilor în funcție de valorile lui Ki 67
Figura 21 . Distribuția procentuală a cazurilor cu Ki 67 > 50%
Figura 22. Distribuția procentuală privind tratamentul acordat
Figura 23 . Reprezentarea cancerului mamar în funcție de tipul de intervenție chirurgicală
Figura 24 . Reprezentarea procentuală a tratamentului chirurgical efectuat
Figura 25 . Reprezentarea procentuală a tratamentului radioterapic
Figura 26 . Distribuția procentuală privind tratamentul chimioterapic
Figura 27 . Distribuția cazurilor în funcție de numărul de cure chimioterapice

ANEXA 7
LISTA TABELELOR

CAPITOLUL V
Tabel I. Supraviețuirea la 10 ani în funcție de prognostic
Tabel II. Puncte în funție de gradul de diferențiere
Tabel III. Supraviețuirea la intervale de 5 și 10 ani corelată cu statusul ganglionilor limfatici
Tabel IV. Clasificarea subtipurilor moleculare ale cancerului mamar

CAPITOL UL VI
Tabel V. Procedee chirurgicale

CAPITOLUL VI I
Tabel V I. Distribuția cazurilor pe ani calendaristici
Tabel VI I. Repartizarea cancerului mamar pe grupe de vârstă
Tabel VII I. Repartizarea cazurilor în funcție de tipul histopatologic
Tabel IX . Repartizar ea cazurilor în funcție de gradul de diferențiere
Tabel X. Stadializarea cancerului mamar
Tabel X I. Tratament paliativ în funcție de localizarea metastazei

Tabel XI I. Distribuția cazurilor în funcție de comorbidități
Tabel XIII . Distribuția cazurilor în funcție de dimensiuni
Tabel X IV. Prezența adenopatiilor loco -regionale
Tabel X V. Repartizarea cazurilor în funcție de valorile factorului de proliferare Ki 67
Tabel XV I. Repartizarea cazurilor cu antigenul Ki 67 > 50%
Tabel XVI I. Repartizarea valorilor Ki 67 pe grupe de vârstă
Tabel XVI II. Repartizarea cazurilor în funcție de tratamentul efectuat
Tabel XIX . Repartizarea cazurilor în funcție de tratamentul radioterapic
Tabel X X. Reacții adverse radioterapie
Tabel XX I. Repartizarea pacienților în funcție de t ratamentul chimioterapic
Tabel XXII. Administrare tratament chimioterapic
Tabel XX III. Reacții adverse chimioterapie
Tabel XXIV . Rata supraviețuirii la 5 ani în cancerul de sân în funcție de stadiu

BIBLIOGRAFIE

1. Albu Ion, Anatomie topografică, Editura ALL, București, 1994, ISBN 973 -9156 -41-x,
pag. 94 -98
2. Angelescu Nicolae, Tratat de patologie cirurgicală, Vol I, Editura Medicală, București,
2003, pag. 1163 -1207
3. Anthony J. Neal, Peter J. Hoskin, Clinical Oncology, Basic principles and practice, 2009
4. Barber D. Matthew, Thomas St. J. Jeremy, Dixon J. Michael, An atlas of investigation and
management -breast cancer, Oxford UK, 2008, ISBN: 9781904392958, pag. 1 -17, 45 -53,
73-76
5. Bădulescu Florinel, Pato logia malignă a glandei mamare, Editura Medicală, București,
2007, ISBN: 978973390603 -2
6. Bădulescu Florinel, Ghid terapeutic de referință în oncologia medicală, Editura Medicală,
București, 2002, ISBN: 973 -39-0498 -8, pag. 71 -86
7. Benson John, Jatoi Ismail, Ma nagement options in breast cancer, Informa Healthcare USA
Inc, New York, 2009, ISBN: 9780415423106, pag. 14 -20
8. Berman CG. Recent advances in breast -specific imaging.Cancer Control. 2007 14: pag.
338-349
9. Blamery RW., Pinder SE., Ball GR et al, Reading the p rognosis of the individual with
breast cancer, Eur J Cancer, 2007, 43: pag 1545 -1547
10. Brenton JD., Carey LA., Asthour A. et al, Molecular classification and molecular
forecasting of breast cancer: ready for clinical application, J Clin Oncol 2005, 29(25), p ag
7361 -7362
11. Calle EE., Kaaks R., Overwwight, obesity and cancer: epidemiological evidence and
proposed mechanism, Nat Rev Cancer, 2004 4(8), pag. 579 -591
12. Cardoso F., Harbeck N, et all – Cancerul mamar recurent local sau metastatic, Ghidul
ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament și urmărire
13. Caseiato Dennis A., Manual of clinical Oncology, 6th edition, Lippincott Williams and
Wilkins, Philadelphia, 2009, ISBN: 978078176884

14. Charmichael AR., Obesity as a risk factor for development and poor prognosis of breast
cancer, BJOG, 2006, 113(10), pag. 1160 -1166
15. Chen X., Yuan Y., et al, Accuracy of estrogen receptor, progesteron receptor and
HER2/neu status between core needle and open excizion biopsy in breast cancer, Ann
Oncol. 2013, 24, pag. 2206 -2223
16. Cho Ey, Chang MH., Choi JL., et al. Potential candidate biomarkers for heterogeneity in
triple -negative breast caancer (TNBC), Cancer Chemother Phamacol. 2001, 68(3): pag
753-61
17. DeVita Vincent Jr., Lawrence S. Theodore, Rosenberg A. Steven, DeVita, Hel lman and
Rosenberg’s cancer principles and practice of oncology, 2011, pag. 227 -228, 610 -615
18. Diez O., Balmana J., et al – BRCA în cancerul de sân, Ghidul ESMO de practică clinică
pentru diagnosticare, tratament și urmărire
19. F. André C. C. Zielinski, Optimal strategies for the treatment of metastatic triple -negative
breast cancer with currently approved agents
20. Firescu Dorel, Elemente de patologie chirurgicală, Vol I, Editura Medicală, București,
2005, ISBN 973 -39-0539 -9, pag. 325 -328, 336 -345
21. Firescu Dorel, Ch irurgia în semne și simptome, Editura Didactică și Pedagogică,
București, 2008, ISBN 978 -973-30-2113 -1616 -089, pag. 365 -416
22. Gasparini Giampetro, Hayes F. Daniel, Biomarkers in breast cancer: molecular diagnosis
for predicting and monitoring therapeutic eff ect, Humama Press Inc, Totowa New Jersey,
2006, pag. 159 -177
23. Gerald McMahon, VEGF Receptor signaling in tumor angiogenesis, The Oncologist April
2000, Vol 5, pag. 3 -10
24. Gotzsche PC., Nielsen M., Screening for breast cancer with mammography, Colchrane
Databa se Syst Rev 2011, 1, CD0011877
25. Harris L., Freitsche H., Mennel R., et al, American Society of Clinical Oncology 2007
update of recomandation for the use of tumor markers in breast cancer, J. Clin Oncol,
2007, 25: pag. 5287 -312
26. Harrison, Manual de Medicină, Ediția a 18 -a, Editura ALL, Burcurești, 2014, ISBN 978 –
606-587-332-2, pag. 441 -446
27. Huasko R., Lisanti MP, The biology of caveolae: lessons frem caveolin knockout unice
and implications for human disease. Molecular interventions, 2003, 3(8):pag. 445 -64

28. Inwald EC et al, Ki 67 is a prognostic parameter in breast cancer patients: result of a large
population , Breast Cancer Rest Treat, 2013, 139, pag. 539 -552
29. Irwig L, Houssami N, van Vliet C. New technologies in screening for breast cancer: a
systematic review of their accuracy. Br J Cancer 2004; 90: pag. 2118 -2122
30. Jager W., Eibner K., Loffler B., Gleixner S., et al. Serial CEA and CA 15 -3 measurement
during follow -up of breast cancer patients Anticancer Res, 2000, 20(6): pag. 5179 -28
31. Louise Hanna, et al, Pract ical Clinical Oncology, Cambridge University Press, 2008,
ISBN -13 978 -0-511-37854 -6, pag. 190 -193
32. Mansel I. Robert, Fodstad Oystein, Jiang G. Wen, Metastatis of breast cancer, Springer,
ISBN: 9781402058660, 2007, pag. 279 -307
33. McShane LM., Altman DG., et al , Reporting recommandation for tumor markers
prognostic studies, J. Natl Cancer Inst., 2005, 97, pag. 1180 -4
34. Miron Lucian, Terapia oncologică -opțiuni bazate pe dovezi, Institutul European, Iași,
2008, ISBN 9789736115387, pag. 273 -310
35. Miron Lucian, Marinca Mihai, Oncologie generală, Ediția a II -a, Editura Gr. T. Popa, Iași,
2012, pag. 97
36. Miron Lucian, Miron I., Chimioterapia cancerului -principii și practică, Editura Kolos,
Iași, 2005, pag. 323 -373
37. National Cancer Institute. PDQ® Breast Cancer Treatment. Bethesda, MD: Nation al
Cancer Institute, 2013
38. Newmann LA, Hayes DF. Evidence based management of breast cancer, eds. Oncology –
an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 951 -982
39. Nishimura Reiki, et al, Ki 67 as a prognostic marker according to br east cancer subtype
and a predictor of recurrence time in primary breast cancer, Experimental and Therapeutic
Medicine I, 2010, pag. 747 -754
40. Pasqualini R. Jorge, Breast cancer, prognosis treatment and prevention, Informa
Healthcare USA Inc, New York, 2008, ISBN: 9781420058727, pag. 409 -445
41. Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E, et al. Diagnostic performance of digital versus film
mammography for breast -cancer screening. N Engl J Med. 2005; 353: pag. 1773 -1783
42. Pricop Mihai, Pricop Zenovia, Glanda mamară, Editura Aukarom, Iași, 1995, pag.
43. Ranga V, Șeicaru T, Alexe FL, Anatomia Omului, Editura Kullusys, București, ISBN
973-87881 -3-7, pag. 517 -518

44. Senkus E ., Kyriakides S., et al, Cancerul de sân primar: Ghidul ESMO de practică clinică
pentru diagnostic, tratament și monitorizare, Journal of Radiotherapy and Medical
Oncology, Vol 20, 2014, pag. 131 -147
45. Screening for breast cancer: current recommendations and future directions. Am Fam
Physician. 2007; 75: pag. 1660 -1666
46. Slamon DJ., Clark GM. et al. Human breast cancer correlation of relapse and survival
with amplification of HER2/neu oncogene. Science, 1987, 235(4785): pag. 82 -177
47. Stănculescu Ruxandra, Banșic Vasilica – Markeri moleculari utilizați pentru diagnostic,
prognostic și terapie în cancerul mamar – review, pa g. 35 -36
48. Stuart -Harris R., Caldas C., Prinder SE., Proliferation markers and survival in earlu breast
cancer: a systematic review and meta -analysis of 85 studies in 32 825 patients, Breast
2008, 17(4), pag. 323 -335
49. Trihia H., Murray S., Price K. et al, Ki 67 as prognostic marker in early breast cancer – a
meta –analysis of published studies involving 12 155 patients, Br. J Cancer, 2007, 96(10),
pag. 1504 -1513
50. Uehara M., Kinoshita T., Hojo T., Long -term prognostic study of carcinoembryonic
antigen (CEA) an d carbohydrate antigen 15 -3 in breast cancer. Int J clin Oncol, 2008,
13(5): pag. 447 -51
51. Walker A. Rosemary, Thompson M. Alistar, Prognotic and predictive factors in breast
cancer, Informa UK, 2008, ISBN: 0415422256
52. Winchester J. David, Winchester P. David , Atlas of clinical Oncology breast cancer BC
Decker Inc, Ontario, 2000, ISBN: 1550091123, pag. 113 -125
53. http://bioinformatics.org/p53/introduction.html
54. www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/breast/healthprofessional
55. http://www.gyniel.ro/afectiuni -notiuni -anatomie -genitala
56. http://www.rasfoiesc.com/sanatate/medicina/EXAMENUL -LOCAL36.php
57. www.referat.ro
58. www.revistaginecologia.ro
59. http://www.saptamanamedicala.ro/articole/Ecografia -mamara.html
60. https://ro.scribd.com/doc/307556086/228497886 -Cancer -Mamar -Cazuri -Copy
61. https://ro.scribd.com/doc/122540694/Cancer -Mamar -Lucrare
62. https://ar.scribd.com/document/137156484/Neoplasm -Mamar
63. www.tocilar.ro

64. http://www.gynecoland.ro/articles/Mastectomia+condamnare+sau+salvare