Aspecte Clinice Si Diagnostice In Hemangioamele Infantile Cutanate

I. PARTE GENERALĂ

Hemangioamele infantile sunt cele mai frecvente tumori benigne ale copilului și au o evoluție caracteristică.Ele nu sunt prezente la naștere, apar la scurt timp dupa nastere și au o creștere rapidă urmată de o regresie lentă. Absența la naștere și creșterea accelerată în primele 2 luni de viață constituie semnul caracteristic al hemangioamelor infantile, un criteriu important în diagnosticul diferențial cu alte malformații vasculare. Hemangioamele profunde au un pattern de creștere diferit față de cele superficiale, caracterizat printr-o întârziere de circa o lună atât a debutului fazei proliferative cât și a instalării regresiei [1].

Localizarea predominantă este la nivelul capului și gâtului, urmată de trunchi și, în mai mică măsură la nivelul membrelor.

Marea majoritate a hemangioamelor au o evoluție benignă, sunt localizate, fără complicații sau sechele importante. În anumite localizări, însă, pot determina complicații funcționale sau estetice. O altă complicație de luat în seamă este ulcerația, iar consecințele acesteia pot fi: durere, sângerare, suprainfecție și atrofie cicatricială.

În ultimii zece ani, abordarea terapeutică a hemagioamelor infantile a evoluat semnificativ. Datorită evoluției naturale spre involuție progresivă, până nu demult, atitudinea medicală era de expectativă. Totuși, s-a observat că, pentru anumite forme clinice există un risc mare de complicații funcționale, precum și posibilitatea de a produce cicatrici și desfigurări, cu un impact psihosocial important. Din acest motiv ar fi oportun tratamentul precoce al hemangioamelor în timpul fazei evolutive. De multe ori poate fi necesară o abordare multidisciplinară pentru a rezolva cazul.

Vârsta mică de apariție se asociază cu probleme terapeutice, atât datorită faptului că studiile farmacologice pe această grupă de varsta sunt dificil de efectuat, îngreunând găsirea de noi alternative terapeutice, iar pe de altă parte, de lipsa de informație. Fiind vorba de copii, decizia trebuie luată de părinte, care trebuie să fie coresct informat. De multe ori ne-am lovit de reticența medicilor de familie sau chiar a unor pediatri în fața tratamentelor propuse sau de modificări ale dozelor indicate, ceea ce a influențat complianța terapeutică.

Metodele terapeutice existente au rezultate parțiale și sunt grevate de reacții adverse importante, unele terapii necesitând supravegherea în clinici de oncologie pediatrică, deja suprasolicitate. A apărut astfel necesitatea găsirii unor metode de tratament mai eficiente și care pot fi administrate fără a necesita spitalizare continuă.

Corticosteroizii sistemici reprezentau terapia de prima linie pentru hemangioamele infantile, fiind utili în fazele inițiale ale etapei proliferative pentru oprirea creșterii hemangiomului. Totuși, aceeastă terapie se însoțește de reacții adverse semnificative (sindromul Cushing, hipertensiune arterială, supresie adrenală, hiperglicemie, imunosupresie, gastrită și întârziere a creșterii somatice.

Terapiile de linia a doua includ Vincristina și Interferonul alpha, terapii soldate cu reacții adverse importante, context în care necesită supraveghere minuțioasă.

Tratamentul intralezional acționează prin producerea unei tromboze intravasculare. Dezavantajul metodei constă în faptul că necesită ședințe repetate și anestezie generală. Reacțiile adverse comune sunt durerea și o reacție inflamatorie moderată, manifestată prin eritem și edem pentru care se pot administra analgezice și antiinflamatoare timp de 5-7 zile. Pot apărea și alte reacții (necroza tisulară, prin pătrunderea agentului sclerozant în circulația arterială, injuria nervilor din vecinătate, tromboza intravasculară și coagulopatie de consum secundară, embolism pulmonar sau hemoglobinuria). Rar, au fost raportate și reacții mai severe, ca ocluzia arterei retiniene centrale cu orbire, fibroză pulmonară sau stopul cardiac. Rezoluția poate fi completă sau cu țesut cicatricial, ce impune corecția chirurgicală ulterioară.

Tratamentul cu lasere vasculare este util pentru hemangioamele superficiale, unda laser având o penetrabilitate destul de scăzută la nivelul epidermului. Reacțiile adverse ce pot apărea sunt ulcerația, edemul, hiperpigmentarea sau hipopigmentarea și cicatricile atrofice.

Au fost raportate cazuri cu răspuns favorabil la diverse terapii topice, dar aceste terapii se aplică în special în cazul hemangioamelor mici, superficiale, neavând aplicabilitate în cazul hemangioamelor mari, complicate.

Metodele chirurgicale se însoțesc atât de riscul sângerării în timpul intervenției, cât și de necesitatea acoperirii defectului rămas după excizia formațiunii tumorale. În cazul hemangiomelor segmentale sau a celor mari nu se poate realiza această intervenție. Înainte efectuării unei intervenții chirurgicale trebuie evaluat rezultatul estetic final prin prisma dezvoltării unei cicatrici postoperatorii comparativ cu leziunile sechelare post involuție. Se recomandă ca intervențiile reconstructive să înceapă după vârsta de 3-5 ani, când se încheie perioada involutivă.

La nivelul feței, acoperirea defectului primar necesită tehnici complexe de chirurgie plastică, lambouri sau grefe cutanate, pentru a obține diformități estetice minime și a păstra aspectul funcțional al diferitelor organe.

A apărut astfel necesitatea unei terapii eficiente, sigure și ușor de administrat.

Articole recent publicate în literatura de specialitate internațională, precum și comunicările științifice recente, aduc în atenție un tratament nou pentru hemangioamele infantile cutanate și anume: Propranololul (beta-blocant neselectiv). La momentul începerii acestei teze de doctorat, nu existau studii clinice randomizate privind eficacitatea și siguranța Propranololului în hemangioamele infantile, doar niște raportări de cazuri, cu răspuns excelent, la copii ce primeau Propranolol pentru alte afecțiuni.
Am dorit ca prin acest studiu să putem clarifica anumite aspecte ale tratamentului cu Propranolol, plecând de la niște articole recent publicate în literatura privind eficiența acestuia în acest tip de tumori, observând grupele și categoriile care sunt mai responsive decât altele.

Tema tezei de doctorat este justificată prin frecvența crescută a hemangiomelor infantile cutanate în practică pediatrică, majoritatea fiind localizate la nivelul feței, cu consecințe imediate, estetice sau funcționale, și la distanță, prin afectarea calității vieții. Nu trebuie să uităm că o dezvoltare psiho-socială armonioasă este unul din scopurile principale în abordarea oricărei patologii infantile, cu atât mai mult cu cât vorbim de o afecțiune potențial invalidantă, chiar de la vârste tinere.

Cercetările personale au avut ca scop stabilirea unui protocol de tratament cu Propranolol a hemangioamelor cutanate infantile. Studiul a inclus discuții detaliate privind elaborarea de parametri decizionali optimi în ceea ce privește inițierea tratamentului și alegerea metodei în funcție de raportul beneficii/riscuri. Prin analiza unei serii de cazuri reprezentative, am detaliat caracteristici individuale clinice la fiecare caz în parte, cât și detalii riguroase privind urmărirea tratamentului. Rezultatele au fost urmărite în timp atât din punct de vedere estetic cât și funcțional.

CAPITOLUL 1

Aspecte clinice și diagnostice în hemangioamele infantile cutanate

1.1. Generalități asupra hemangioamelor infantile cutanate

Hemangiomele infantile cutanate sunt tumori vasculare benigne ale copilului cu o evoluție caracteristică, apărând la scurt timp după naștere și având o creștere rapidă în primele luni de viață, urmată de o regresie lentă până la vârsta de 5 ani. Apariția lor este sugerată de prezența, în aproximativ 50% din cazuri, a unor leziuni prodromale, sub formă de macule roșii sau roșii-albăstrui sau a unor teleangiectazii. În zilele următoare se constituie hemangiomul, care poate fi difuz, infiltrativ în țesuturile vecine sau bine delimitat, proeminent, roșu strălucitor. Cele subcutanate apar mai târziu decât cele superficiale. Primul semn al involuției hemangiomului îl constituie prezența unei zone gri-albicioase pe suprafața acestuia. Treptat, culoarea începe să pălească și hemangomul pierde din fermitate la palpare. Involuția poate fi urmată de vindecare completă, cum se întâmplă în cazul hemangioamelor mici, bine delimitate sau de persistenta unor teleangiectazii, zone atrofice, cutix laxa, modificări pigmentare, noduli fibrolipomatosi. Perioada până la involuția completă poate dura între 3 și 5 ani. Nu există factori predictivi pentru a putea spune care din hemangioame vor regresa complet și care nu.

1.2. Epidemiologia hemangioamelor infantile cutanate

Incidenta reală a hemangioamelor nu poate fi estimată, datorită dificultatilor în definiția acestora și a evoluției naturale a acestor tumori, ce apar în primele săptămâni de la naștere și au o creștere accelerată, cu un maxim în jurul vartsei de 3-4 luni [2]. Incidența variază mult în funcție de vârsta copiluluilui, ajungând de la 1-2% în prima lună la 10% la vârsta de 1 an. O estimare corectă a incidentei ar fi apreciataîn jurul vârstei de 3-4 luni.

Demografic, se observă că hemangioamele afectează în principal sexul feminin, rasa caucaziană copiii prematuri, dismaturi, copiii proveniti din sarcini multipare. La prematuri aceasta patologie se asociază cu vârsta înaintată a mamei, cu placenta praevia și cu pre-eclamsia[3]. Raportul fete: băieți a fost estimat de 5:1 în cazul hemangioamelor segmentale, aproape dublu față de cel al hemangioamelor focale, unde raportul este de 3:1 [4]. Majoritatea hemangioamelor apar sporadic, neexistând diferențe semnificative statistic între gemenii mono sau dizigoți [5].

Cele mai frecvente zone afectate sunt capul și gâtul (60%), apoi trunchiul (25%) și extremitățile (15%). Hemangioamele cutanate sunt de obicei unice, dar în 20% din cazuri pot fi multiple.

1.3. Etiopatogenia hemangioamelor infantile cutanate

Cu toate hemangioamele infantile sunt cele mai frecvente tumori benigne ale copilului, etiopatogenia acestor pune încă multe semne de întrebare. In timp au fost propuse mai multe teorii, cea mai susținută se refera la originea hemangioamelor din celule stem care au o diferențiere anormală, astfel celulele stem se diferentiaza în celule endoteliale care păstrează însă, caractere de imaturitate specifice celulelor progenitoare. Totuși, mecanismele implicate în tranziția din faza evolutivă în cea involutivă, sau din celule stem în celule endoteliale, nu sunt pe deplin cunoscute.

1.3.1. Genetică

Diferențele care exista în ceea ce priveste evoluția hemangioamelor sugerează o combinație complexă între predispoziția genetică și influența factorilor de mediu [6]. În majoritatea cazurilor, hemangioamele infantile apar sporadic. Există și cazuri familiale, cu o transmitere autozomal dominantă, legată de cromozomul 5q [7]. Unii autori sugereaza un risc relativ dublu de apariție la descendenții pacienților afectați de hemangioame infantile cutanate [8]. Ipoteza unor mutații somatice este susținută de existența clonalității și de asocierea cu alte sindroame malformative [9].

1.3.2. Considerente embriologice

Asocierea hemangioamelor cu malformații care au originea în săptămânile 6-8 de gestație, cum ar fi anomalii ale sistemului nervos central din cadrul sindromului PHACES sau afectarea concomitentă a glandei parotide în hemangioamele segmentale supraiacente, au ridicat suspiciunea unei posibile anomalii în timpul dezvoltării embriologice [10],[11]. Ulterior, mai mulți autori au observat, în cazul hemangioamele faciale segmentale, suprapunerea cu segmentele embriologice de dezvoltare.

Dezvoltarea feței începe în săptămâna a 4-a de gestatie în jurul stomodeumului, și membranei orale. Cele 5 primordii inițiale (fig. 1) care derivă din mezenchimul crestei neurale sunt:

-Două mandibulare care dau naștere buzei inferioare, mandibulei și bărbiei;

-Două maxilare care dau naștere buzei superioare și maxilarului (cu excepția filtrumului), palatului posterior și obrajilor;

-Unul frontonazal ce formează fruntea, dosul nasului, apexul. Placodele nazale se dezvoltă ulterior, formând aripile nazale, vârful nasului, columela și filtrumul.

Fig. 1: Configurația finală a placodelor faciale (a 12a săptămână de gestație). [12]

Hemangioamele segmentale din zona facială inferioară se suprapun pe subunitățile embriologice de dezvoltare, ca cel maxilar sau mandibular, respectând modelul de dezvoltare. Astfel hemangioamele buzei superioare se dezvoltă fie unilateral, respectând marginile filtrumului, fie afectează doar filtrumul, spre deosebire de hemangioamele buzei inferioare care se pot întinde de la o comisură la cealaltă. [10], [4]. În ceea ce privește etajul superior al feței, observațiile diferă. Unii autori [10] au indentificat un model de dezvoltare cu două segmente distincte (fig. 2), frontonazal, care se limitează la zona frontală mediană și frontoparietal, care cuprinde zonele laterale. Aceste segmente nu corespund dermatoamelor faciale sau liniilor lui Blashcko, expresia migrației neuroectodermale. Zona periorbitală nu se încadrează într-unul din cele 4 segmente, aceasta putând fi izolată sau în contiguiate cu segmentul 1 sau segmentul 2, ceea ce sugerează independența în dezvoltare a zonei orbitale [10]. Există și hemangioame segmentale incomplete, care nu afectează întregul segment [10] sau hemangioame multiple, în segmente diferite, fără a fi în contiguitate [4].

Fig.2: Segmentele de dezvoltare ale hemangioamelor segmentale. Seg.1 – frontotemporal – zona frontală laterală, zona temporală anterioară și laterală; Seg.2 – maxilar – între șanțul medionazal și zona preauriculară, fără a o afecta pe aceasta sau filtrumul; Seg.3 – mandibular – include buza inferioară cu vermilionul, bărbia, mandibula și zona preauricularî; Seg.4 – frontonazal. – Zona frontală mediană, baza nasului, filtrumul. [10].

In teoria dezvoltării vascularizației feței se precizeaza ca placodele faciale se alimentează prin artere terminale, care ar putea favoriza sechestrarea în aria lor de perfuzie a celulelor embolizate, anastomozele între segmentele faciale dezvoltându-se ulterior [4].

S-a observat și o asociere mai mare a hemangioamelor din segmentul 1 cu Sindromul PHACES, și a celor din segmentul 3 cu malformații cardiace.

În ceea ce privește hemangioamele focale de la nivel facial, acestea au un model de creștere de tip tumoral, cu o distribuție predominant la nivelul liniilor de fuziune a subunităților embriologice [4].

Fiecare primordiu conține, sub învelișul ectodermic, două populații de celule mezenchimale, una derivată din crestele neurale, care va forma țesutul conjunctiv și una derivata din mezoderm, din care va lua naștere rețeaua vasculară. Modele animale sugerează delimitarea la nivelul zonei temporale între țesuturile ce provin din mesoderm și cele neurale, ceea ce ar explica diferențele de pattern observate în etajul superior al feței. Totuși angioblastele din mesodermul de la nivelul regiunii cefalice nu respectă aceste limite, ci migrează în toate direcțiile formând vascularizația la nivelul întregii fețe. Acest fenomen sugerează mai degrabă o dereglare a mecanismelor implicate în formarea microvascularizatiei cutanate, sub acțiunea influențelor de mediu. Semnalele pentru proliferarea celulelor endoteliale implicate în creșterea hemangioamelor ar putea fi inițiate de celule care manifestă specificitate regională, cum ar fi celulele cu origine in creasta neurală. O legătură directă între celulele endoteliale și cele neurale este dovedită prin existența pericitelor (celulele țesutului conjunctiv) cu rol în susținerea, maturarea și remodelarea vaselor de sânge, care derivă din celulele crestei neurale. Pe baza acestor observații, corelate cu studii pe modele animale, se postulează că țesutul mezenchimal derivat din crestele neurale, spre deosebire de cel derivat din mezoderm, ar fi foarte receptiv la precursorii vasculari externi. Neavând angioblaste endogene vascularizația acestuia s-ar baza pe migrarea angioblastelor din alte zone, sub acțiunea factorilor chemotactici [4].

Prezența la nivelul hemangioamelor a unor markeri (proteina 1 transportoare a glucozei: GLUT-1, receptorul II al Fcϒ, merosina, antigenul Lewis Y), care nu apar și în alte proliferări vasculare (granulom piogenic, țesut de granulație, angiom plan, hemangioendoteliom kaposiform sau malformații vasculare), ci doar la nivelul vililor corionici placentari, da naștere altor teorii. Una din acestea sugereaza embolizarea celulelor placentare în țesuturi fetale receptive, în timpul gestației sau nașterii. Cealalta sugereaza diferențierea angioblastelor în țesut vascular de tip placentar datorită unor mutații somatice sau a unor factori inductori locali, anormali [4]. Teoria embolizarii este susținută și de incidența crescută a hemangioamelor la copii ai căror mame au fost supuse amniocentezei cu biopsie corionică placentară în timpul sarcinii [11].

Ipoteza hipoxiei fetale ca trigger pleacă de la observația potrivit careia incidența hemangioamelor este mai mare la copii cu greutate mică la naștere sai/și care provin din sarcini complicate [3] sau exista anomalii placentare [12]. S-a demonstrat efectul sinergic al asocierii hipoxie – hormoni estrogeni asupra proliferării hemangiomului [13].

1.3.3. Teoria celulelor progenitoare mezenchimale [14]

Un număr mic de celule mezenchimale se găsesc în hemangioame, atât în faza proliferativă cât și în cea involutivă. În faza proliferativă, care se întinde pe parcursul primului an de viață, hemangioamele apar ca mase celulare imature cu vascularizație dezorganizată, cu vase de neoformație și eritrocite vizibile în lumenul vascular. În faza de maturare, ce are loc între vârsta de 1 an și 3-5 ani, creșterea hemangiomului se oprește, vasele încep să se organizeze și să se mărească în dimensiuni. Faza de rezoluție este atinsă în jurul vârstei de 5-8 ani, când vasele sunt înlocuite de un țesut cicatriceal fibro-adipos și se observă vase capilare. Masele celulare sunt compuse din celule stem multipotente (CD133+), celule endoteliale imature (CD31+), celule dendritice (factorul XIIIa+), celule mesenchimale cu potențial adipogenic și pericite (SMA+). Expresia moleculei de adeziune ICAM-3 servește ca un martor al vascularizației imature și de neoformație. Cele mai multe celule proliferative au fost identificate în țesutul interstițial înconjurător, nu în lumenul vascular. Acestea exprima markerii α-SMA, antigenul neural glial 2, receptorul β al factorului de crestere plachetar, calponina și lanțul greu al miozinei mușchiului neted, tipici pentru pericite și celule musculare netede. Se pare că pericitele suferă un proces de maturație, împreună cu celulele endoteliale. Se observă, că la asocierea celulelor endoteliale cu pericitele din hemangiom și implantarea lor ulterioară pe model murin, acestea au o capacitate crescută de a forma vase noi, ce se unesc cu vasele prexistente [9]. Mastocitele se întâlnesc în număr crescut în țesutul interstițial, numărul lor fiind corelat cu fazele evolutive ale hemangiomului. Nu se cunoaște influența mastocitelor în etiopatogenia hemangioamelor dar studiile întreprinse arată prezența acestui tip de celule la nivelul tumorilor cutanate [9]. Celulele interstițiale au un indice de proliferare net superior celulelor endoteliale și o rezistență mai mare datorită expresiei crescute a genei anti-apoptotice bcl-2. Acest aspect se întâlnește mai frecvent în hemangioamele cu o vascularizație bogată. Acest lucru sugerează că, în cazul acestor hemangioame, faza prolferativă este mai lungă și poate servi în indentificarea hemangioamelor ce vor atinge dimensiuni problematice. Este dovedită diferența între celulele endoteliale de la nivelul hemangiomului de cele normale de la nivel cutanat, atât prin markerii pe care îi exprimă cât și prin diferența de reacție în timpul expunerii la anumiți factori stimulatori sau inhibitori ai angiogenezei (factorul de crestere endotelial A, endostatina). Pe lângă markerii exprimati de celulele de la nivel cutanat (CD31, factorul Von Wilebrand și E-selectină), celulele hemangiomului exprimă, în cantități crescute, o serie de alti factori. Astfel, în timpul fazei involutive celulele endoteliale de la nivelul hemangiomului exprima colagenaza tip IV, factorul de creștere al endoteliului vascular (VEGF) și factorul de creștere insulin-like tip 2, iar in timpul fazei involutive exprima inhibitorul tisular al matrix metaloproteinazei tip 1. Urokinaza și factorul de creștere fibroblastic sunt crescute în timpul ambelor faze. Celulele din hemangiom sunt asemănătoare cu celulele fetale endoteliale, dar diferite de celulele neo-natale endoteliale, ceea ce îi face pe autori să concluzioneze că hemangioamele ar fi cauzate de o diferențiere întârziată, anormală a celulelor progenitoare mesodermale. Celulele progenitoare izolate din hemangioame au o capacitate mare proliferativă și clonogenică. Totuși, numai celulele endoteliale ale hemangiomului provin dintr-o singură celulă progenitoare, celelalte nefiind clonale. Antigenul cheie ce determină diferențierea în hemangioame infantile, hemangioame congenitale sau alte tumori vasculare este proteina 1 transportoare a glucozei (GLUT-1) [15].

1.3.4. Teoria angiogenetică

Teoria angiogenetica a fost propusă în urmă cu peste 50 de ani de Pack și Miller [16]. Conform acestei teorii, hemangioamele s-ar dezvolta prin proliferarea de vase de neformatie din celulele progenitoare, sub influența unui stimul angiogenetic, iar apoi s-ar forma legături prin proliferarea vaselor existente în țesuturile vecine,

Angiogeneza este procesul responsabil de formarea vaselor de sânge atât în timpul perioadei de embriogeneză cât și pe parcursul vieții. Acest proces are un rol fundamental în reproducere, dezvoltare și vindecarea rănilor. Capacitatea organismului de a produce noi vase de sânge este un mecanism de apărare împotriva bolilor ischemice precum infarctul miocardic. Pe de altă parte, în anumite condiții (hipoxie, inflamație) poate fi stimulată o formare aberantă de vase de neoformație ce produc boli invalidante precum retinopatia diabetică sau poliartrita reumatoidă. La baza proceselor neoplazice stă tot un proces de angiogeneză care determina creșterea tumorală și metastazarea.

Procesul de angiogeneză se realizeaza cu ajutorul celulelor progenitoare ale endoteliului, care se diferențiază, proliferează și migrează din măduvă, în circulație, spre organele țintă unde vor forma vase și plexuri vasculare complexe, specifice organelor respective. Acest proces este inițiat de hipoxia din organele ținta și este influențat de factori de creștere, citokine și hormoni [5].

Există 2 tipuri de angiogeneză si anume:

– Morfogeneza tubulară, care constă în activarea celulelor endoteliale pre-existente în vasele de sânge, sub acțiunea factorului angiogenetic, migrarea acestora în afara lumenului vascular prin zonele de continuitate din membrana bazală, realizate prin digestia de către proteaze (matrix metaloproteinaze) și proliferarea în matricea extracelulară de vecinătate, cu formarea lumenului vascular. Acest proces este dependent de factorul vascular de creștere endotelial (VEGF).

– Angiogeneza intususceptivă constă în formarea de noi vase din vasele existente prin stabilirea unei zone de contact între cele 2 fețe ale peretului capilar, cu reorganizarea joncțiunii endoteliului capilar prin perforare centrală și formarea unui nucleu interstițial ce va fi invadat de pericite și miofibroblaste. Spre deosebire de prima formă, aici nu există proliferarea celulelor endoteliale și nici permeabilitate vasculară crescută.

Inducerea angiogenezei este stimulată inițial de factorul de creștere al endoteliului vascular (VEGF), ulterior intervenind angiopoietinele 1 și 2 necesare pentru maturarea vaselor de sânge, factorul B de creștere plachetar (PDGF-B) și epinefrinele. Pericitele, modulate de factorul B de creștere plachetar (PDGF B), au un rol important în contractilitate, în reglarea funcției celulelor endoteliale, ele acționând ca macrofage. Activatorii tisulari ai plasminogenului și urokinazei au rol în formarea substratului de fibrină pe care se vor atașa celulele endoteliale. Factorul de creștere fibroblastică (FGF) tip 1 și 2 au rol în promovarea proliferării celulelor endoteliale și organizarea lor în structuri tubulare. In plus, acești factori au au rol și în vindecarea rănilor prin stimularea formării țesutului de granulație.

Calea semnalizării prin intermediul factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGF) este una din cele mai importante căi de semnalizare atât în angiogeneza normală cât și în cea patologică. Semnalizarea anormală la nivelul receptorilor factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGF) de pe celulele stem ale hemangiomului determină proliferarea și diferențierea acestora [14]. Ambii receptorii ai factorului de creștere al endoteliului vascular VEGFR-1 cât și VEGFR-2 sunt prezenți la nivelul hemangioamelor. Totuși, VEGFR-1 are o expresie scăzută. Din acest motiv nu își mai poate exercita rolul de supresie, normal, asupra lui VEGFR-2, rezultând o creștere aberantă a hemangiomului [17].

Alte mecanisme implicate în etiopatogenia hemangioamelor sunt căile de semnalizare receptorul tirosin-protein kinaza/angiopoietină, Notch și sistemul renină-angiotensină. Semnalizarea Notch este implicată în determinarea rolului celular în timpul embriogenezei. Patru gene ale receptorilor (Notch 1-4) și doi liganzi Notch (Jagged-1 și Delta-like-4) au fost identificați la nivelul hemangioamelor. Mai mult, expresia Notch diferă în cursul fazelor de evoluție [18]. Celulele stem și celulele endoteliale din hemangioame au expresii complet diferite ale Notch sugerând un rol în multipotenta celulelor stem și în diferențierea spre celule endoteliale [19]. Enzima de conversie a angiotensinei și receptorul 2 al angiotensinei sunt prezenți în hemangioamele proliferativeDe cealaltă parte, există și numeroși factori inhibitori ai acestui proces. Angiostatina induce apoptoza celulelor endoteliale, iar endostatina inhibă migrarea indusă de VEGF.

Hipoxia joacă un rol extrem de important în coordonarea mediatorilor implicați în angiogeneză, iar forțele hemodinamice în remodelarea tisulară. Giatromanolaki et al. sugerează că activarea căii HIF-2α (factorul inductor al hipoxiei) și supraexpresia VEGF în celulele endoteliale ar fi implicate în patogeneza hemangioamelor [20].

Procesul de maturare a vaselor nou formate este extrem de complex. Se formează o nouă membrana bazală înconjurată de celulele perivasculare atrase de angiopoietina 1. Reglarea circulației intracapilare și a morfogenezei capilarelor este realizată de pericite prin „determinarea” presiunilor hemodinamice locale. Monocitele și macrofagele au rol în migrarea celulelor endoteliale și degradarea matricei extracelulare pentru a crea loc noilor capilare. Adeziunea monocitelor de peretele endotelial se face sub influența factorilor de adeziune intercelulari ICAM 1 și 2, și a integrinelor Mac-1 și LFA-1. Monocitele se maturează în macrofage, apare inflamația locală, faza de proliferare a celulelor musculare netede, fibroblastelor și celulelor endoteliale, în paralel cu faza de remodelare.

Există o expresie crescută a 2,3 deoxigenazei indolaminei (IDO), o proteină întâlnită în tumorile maligne, ce catalizează degradarea Triptofanului și inhibă funcția limfocitelor T. Se pare că rolul ei este de a încetini involuția hemangiomului prin rezistență la acțiunea limfocitelor T citotoxice. Apoptoza ar putea fi stimulată prin expresia factorilor de maturare ai celulelor endoteliale ICAM-1 sau de pierderea stimulului angiogenetic VEGF [133].

Aceste informații, aduc o contribuție majoră în elucidarea etiopatogeniei hemangioamelor, dând naștere unor ipoteze de lucru viitoare. Rămâne de identificat care este originea celulei stem a hemangiomului. Este o celulă stem normală, care a suferit mutații sau perturbări în procesul de diferențiere sau este o entitate separată? A luat naștere în locul respectiv sau a migrat din placentă sau din măduva? Descoperirea elementelor care stau la originea hemangioamelor și care contribuie la dezvoltarea și apoi la involuția tumorii, ne-ar ajuta să dezvoltăm terapii țintite, care să prevină dezvoltarea complicațiilor sau a sechelelor.

1.4. Clasificarea hemangioamelor infantile cutanate

Hemangioamele infantile fac parte din categoria malformațiilor vasculare benigne. Ele se clasifica in functie de stadiu, profunzime si localizare.

1.4.1. Clasificarea anomaliilor vasculare (conform Societății Internaționale de Studiu a Anomaliilor Vasculare 2014)cuprinde urmatoarele variante [2] :

Tumori vasculare benigne

Hemangioame infantile

Hemangioame congenitale

– Rapid involutive

– Neinvolutive

-Partial involutive

Angioame plane (cu sau fără sindrom Kassabach-Merritt)

Hemangioendoteliom cu celule fusiforme

Hemangiom epitelioid

Granulomul piogen

Altele

Tumori local agresive sau borderline:

1.Hemagioendoteliom Kaposiform

2.Hemangioendoteliom retiform

3.Angioendoteliom intralimfatic papilar

4.Hemangioendoteliom compus

5.Sarcom Kaposi

6.Altele

Tumori vasculare maligne:

1.Angiosarcom

2.Hemangioendoteliom epitelioid

3.Altele

Malformații vasculare simple

1.Malformații capilare

2.Malformații venoase

3.Malformații limfatice

4.Malformații arteriovenoase

5.Fistule arteriovenoase

6.Malformatii combinate

1.4.2. Clasificarea hemangioamelor infantile după profunzime:

I. Superficiale

II. Profunde

III. Mixte

1.4.3. Clasificarea hemangioamelor infantile după localizare:

I. Hemangioame localizate: afectează o zonă limitată. Acestea pot fi sub formă de noduli sau plăci. Există 9 subtipuri de leziuni localizate: nodular-superficiale plane, nodular-superficiale proeminente, nodular-mixte, nodular-profunde, placă subțire (<2mm), placă groasă (>2mm), placă teleangiectatică, placă papulara, localizate-superficiale.

II. Hemangioame segmentale: afectează un teritoriu cutanat, în general unilateral, delimitate de linia mediană. Acestea pot corespunde sau nu dermatoamelor cutanate. Altele se pare că se corelează cu dezvoltarea metamerelor faciale. Există 5 subtipuri de leziuni segmentale: segmentale-superficiale teleangiectatice, segmentale-superficiale papulare, segmentale superficiale subțiri, segmentale superficiale groase, segmentale mixte. Nu toate leziunile segmentale au dimensiuni mari, unele pot avea dimensiuni reduse. Acestea sunt considerate segmentale datorită apariției într-o unitate de dezvoltare embriologică. Un exemplu ar fi hemangiomul vârfului nasului ce corespunde cu placoda nazală.

III. Hemangioame nedeterminate: nu se pot încadra nici la cele localizate, nici la cele segmentale, având caracteristici corespunzătoare ambelor categorii.

IV. Hemangioame multifocale: se caracterizează prin prezența a 8 sau mai mult de 8 leziuni distincte[21].

În anumite cazuri sunt necesare investigații suplimentare pentru a determina tipul hemangiomului sau extensia acestuia.

1.5. Aspecte clinice

Aspectul clinic variază în funcție de profunzime.

Hemangiomele superficiale se prezintă ca o pată de culoare roșu aprins care, pe măsura evoluției, se închide la culoare. Aceasta poate fi proeminentă la suprafața pielii, dar nu implică țesutul subcutanat (fig.3).

Fig.3. Hemangiom superficial

Hemangiomele profunde sunt formațiuni localizate în țesutul subcutanat, palpabile. Culoarea poate varia în funcție de profunzime, putând fi acoperit de piele normală sau având o tentă albastru-violacee. Pe suprafață se pot observa teleangiectazii sau vase supeficiale dispuse radiar în jurul hemangiomului (fig. 4). Consistența la palpare este fermă, elastică și manevra nu determină durere locală.

Fig.4. Hemangiom profund

Hemangiomele mixte: caracterizate prin prezența celor 2 componente, superficială și profundă (fig. 5).

Fig.5. Hemangiom mixt

Hemangiomele segmentale: pot fi superficiale, profunde sau mixte și afectează un metamer sau un segment din dezvoltarea embriologică (fig. 6).

Fig. 6. Hemangiom segmental

1.6. Diagnostic

Diagnosticul pozitiv are la bază anamneza, examenul clinic și investigațiile.

Cel mai important element în diagnosticul pozitiv al hemangioamelor îl reprezintă anamneza. O întrebare esențială, care orientează conduita terapeutică, este dacă leziunea a fost sau nu prezentă la naștere. Fiind o boală multidisciplinară, încadrarea inițială este importantă pentru a ști către ce specialitate trebuie orientat pacientul sau, în cazul leziunilor complexe, care va fi ordinea manevrelor terapeutice.

Prezența hemangiomului la naștere îl încadrează în grupul malformațiilor vasculare sau a hemangioamelor congenitale. Acestea din urmă sunt complet dezvoltate la naștere spre deosebire de hemangioamele infantile, care apar la scurt timp după naștere, și se caracterizeaza printr-o fază de crește de 6-9 luni, urmată de involuție.

Examenul fizic stabilește dacă leziunea este superficială, profundă sau mixtă și extensia afectării cutanate.

Uneori este dificil de diferențiat, doar pe baza examenului obiectiv, un hemangiom superficial de o malformație în pată de vin, sau un hemangiom profund de o malformație vasculară; alteori trebuie să stabilim extensia viscerală sau afectarea funcțională a anumitor organe. În aceste cazuri avem nevoie de investigații complexe de tip ecografie, ecografie Doppler, MRI, angiografie la care se asociază și consulturile interdisciplinare (tabel 1). Cu ajutorul acestor investigații clinice și paraclinice putem ajunge la diagnosticul pozitiv, nu înainte de a lua în discuție și alte entitați clinice pe care sa le putem exclude. Totuși, în anumite situații, acestea nu sunt suficient de relevante și se impune biopsierea leziunii cu examen histopatologic și imunohistochimic.

Tabel 1. Investigațiile complementare în diagnosticul hemangioamelor

.

Aspectul ecografic al hemangioamelor diferă în funcție de faza proliferativă în care se află. Inițial se observă o masă ecogenă, bine delimitată, cu densitate vasculară crescută. În faza involutivă hemangioamele sunt hipoecogene iar circulația sanguină nu se mai vizualizează. Examenul Doppler este o investigație simplă, cu costuri reduse, fără iradiere, fără a necesita sedare, Prin acest examen se pot diferenția hemangioamele de alte tumori datorită densității crescute a vaselor (peste 5/cm2) și a unui peak arterial înalt (peste 2kHz) [22]. În etapa prodromală, hemangioamele infantile se pot prezenta sub forma unor macule roșii sau rosii-albastrui, a unor teleangiectazii sau a unor leziuni „în pată de vin”. Pentru a putea diferenția hemangioamele de alte malformații vasculare, în acest stadiu, ecografia color duplex este utilă. Aceasta arata o balonizare a structurii duble laminare din derm. Pe măsură ce hemangiomul evoluează se poate identifica o structură hipoecogenă fără vascularizație vizibilă sau ștergerea structurii dublu laminare tipice pielii. Ulterior se poate observa o hipercapilarizare direct proporțională cu proliferarea hemangiomului. Faza de regresie se caracterizează prin zone hiperecogene, de transformare fibrolipomatoasă și remanența unor vene mari, reticulare. Într-un hemangiom pot exista concomitent zone hiperecogene, de regresie și zone hipoecogene corespunzătoare fazei proliferative incipiente.

Aspectul MRI este variat în funcție de faza de evoluție a hemangiomului. În faza de creștere se observă mase localizate de țesut, lobulate, omogene, izointense în T1, hiperintense în T2, cu vase de sânge dilatate, cu flux crescut. În faza involutivă aspectul se confundă cu țesutul adipos înconjurător.

Angiografia este necesară în cazurile în care urmează o abordare terapeutică invazivă. Hemangioamele prezintă un pattern lobular, fără șunturi intratumorale, arterele și venele aferente fiind dilatate, dar fără anomalii. Angiografia este necesară în cazul în care se impune o embolizare. Cea mai utilă abordare presupune injectarea intralezională pentru a se vizualiza prezența sau absența unei vene de drenaj.

Examenul histopatologic

Examenul histopatologic al hemangiomului diferă în funcție de faza de evoluție.

În faza evolutivă apare o proliferare a celulelor endoteliale, ce formează mase sincitiale, cu sau fără lumen, la care se adaugă îngroșarea laminei bazale. Celulele endoteliale sunt hipertrofiate și au un nucleu pal. Se vizualizează numeroase mastocite și multe plexuri vasculare formate din capilare, venule și vene mici. În timp se constată o scădere a numărului de celule endoteliale și mastocite. Are loc aplatizarea straturilor de celule endoteliale, dilatarea vaselor care alimentează tumora și depunerea progresivă perivascular, intralobular și interlobular de țesut fibros. Membrana bazală este încă multilaminată. La finalul fazei de involuție se observă o structură de „burete”, cu vase rare, cu pereți subțiri, formați din celule endoteliale plate [11].

Hemangioame infantile sunt formate din celule endoteliale, pericite, celule mieloide și mastocite. Celulele endoteliale din hemangioamele infantile sunt diferite de cele de la nivelul vaselor de sânge sau ale malformațiilor vasculare. Ambele tipuri de celule exprimă CD31, factorul Von Wilebrand și E-selectină. În plus fată de acesti markeri, celulele de la nivelul hemangiomelor infantile exprimă, în cantități crescute colagenaza tip IV, factorul de creștere al endoteliului vascular (VEGF) și factorul de creștere insulin-like tip 2, în timpul fazei proliferative și inhibitorul tisular al matrix metaloproteinazei tip 1, în timpul fazei involutive. Urokinaza și factorul de creștere fibroblastic sunt crescute în timpul ambelor faze. Markerii: GLUT-1, receptorul II al Fcϒ, merosina, antigenul Lewis Y sunt prezenți la nivelul hemangioamelor infantile, dar nu și în alte proliferări de tip vascular. În faza involutive este prezent și un infiltrat inflamator cu limfocite T citotoxice CD8+, unde regăsim exprimată granzima B [6].

1.7. Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial al hemangioamelor infantile se face cu alte tumori vasculare, benigne sau maligne, cu malformații vasculare sau cu alte tumori cutanate nevasculare.

– Tumorile vasculare sunt reprezentate de:

Hemangioamele congenitale pot fi asemănătoare clinic cu hemangioamele infantile, insă acestea din urmă sunt prezente la naștere și nu prezintă cele 3 faze de evoluție. Hemangioamele congenitale cresc progresiv odată cu copilul. Acestea sunt de două tipuri: rapid involutive (dispar până la vârsta de 1 an) sau non-involutive. Ecografic, hemangioamele congenitale sunt asemănătoare hemangioamelor infantile doar că sunt mai heterogene și prezintă calcificări intratumoral. Pe măsură ce hemangiomul involuează apar aspecte diferite. Hemangioamele rapid involutive prezintă canale tortuoase compresibile, cu circulație venoasă, în timp ce hemangioamele neinvolutive prezintă microșunting.

Angioamele plane sunt prezente de la naștere și se pot însoți de fenomenul Kassabach-Merritt (trombocitopenie prin coagulopatie de consum). Aceste leziuni sunt localizate, superficiale, cu o grosime maximă de 1 cm, înconjurate de țesut adipos. La ecografie au un aspect hiperecogene și sunt slab vascularizate.

Hemangioendoteliomul infantil este prezent de la naștere și se poate însoți de fenomenul Kasabach-Merritt. În forma cu regresie rapidă apare fibroză, iar vasele sunt rare. Forma non-involutivă prezintă o microcirculație intensă în lobulii divizați de septuri, nu central ca și în cazul hemangioamelor. La examenul Doppler hemangioendoteliomul infantil este prost definit, prezintă calcificări, densitate moderată a vaselor și peak arterial înalt. La MRI se observă vasele aferente mici, neconordante cu dimensiunea tumorii [23]. La examenul angiografic, hemangiomele congenitale rapid involutive prezintă artere mari, neregulate, dezorganizate, cu vascularizație neomogenă, apar sunturi arteriovenoase directe și trombi intravasculari. Hemangioendotelioamele neinvolutive au o arteră ce se bifurcă în capilare nodulare și vene dilatate.

Granulomul piogen este o tumoră vasculară benignă, dobândită, care se localizează pe piele sau pe mucoase, pe locul unui mic traumatism penetrant. Clinic, se prezintă ca o papulă sau un nodul vascular ce crește rapid în dimensiuni și sângerează la atingere.

– Malformațiile vasculare sunt reprezentate de malformații capilare, venoase sau arteriale.

Hemangioamele infantile se deosebesc de malformatiile vasculare pe baza aspectului clinic și a evoluției (tabel 2).

Tabel 2: Diferența între hemangioame infantile și malformații vasculare [24]

Malformațiile capilare se prezintă ca macule bine circumscrise, de culoare roz pal până la violet, care se accentuează la efortul de plâns sau în febră. Cu timpul, leziunea devine mai groasă, de culoare roșu aprins sau violet și poate sângera. Poate determina hipertrofia țesuturilor subcutanate sau osoase subiacente.

Malformațiile venoase se prezintă sub formă de canale venoase dilatate, cu deficiențe la nivelul musculaturii netede și a valvelor, manifestate prin stază venoasă. Afectează în principal capul și gâtul, extremitățile, mai rar trunchiul. Organele afectate pot fi: pielea, mușchii, oasele sau viscerele. Ele sunt prezente de la naștere, nu involuează, cresc proporțional cu pacientul și pot fi afectate de modificările hormonale care apar la pubertate și în timpul sarcinii. La examenul obiectiv malformațiile venoase au aspect de macule bleu, moi, compresibile, nepulsatile. La examenul ecografic apar heterogene. În plus se pot vedea spații cavernoase localizate, canale vasculare hipoecogene sau anecogene, vene displazice. La examenul Doppler se poate vizualiza un flux venos monofazic, cu presiune scăzută (acesta poate fi absent datorită trombozelor) și fleboliti hiperecogeni, cu con de umbră. MRI este util în apreciere extinderii leziunii către țesutul subcutanat, muscular, osos. La nivelul extremităților malformațiile venoase tind să se orienteze paralel cu planurile fasciale. La adăugarea substanței de contrast există o umplere hiperecogenă, fără variații de flux, fără evidențierea unei artere aferente sau a unei vene de drenaj [23].

Malformațiile limfatice se prezintă sub formă de canale limfatice dilatate cărora le lipsește comunicarea normală cu sistemul limfatic. În funcție de dimensiuni se pot împărți în microchistice, macrochistice sau combinate. Ele pot fi prezente la naștere sau pot apărea în primii 2 ani de viață. Afectează predominant capul și gâtul, rar regresează spontan. Pielea de la suprafață poate fi normală sau poate avea mici vezicule patognomonice. Malformațiile limfatice apar ecografic ca niște chisturi, fără flux sanguin. Se pot observa mici artere și vene la nivelul peretelui. La MRI malformațiile limfatice macrochistice sunt isointense sau hipointense în T1, hiperintense în T2, cele microchistice pot fi confundate cu mase solide.

Malformațiile cu flux rapid se formează datorită unor conexiuni directe între artere și vene fără a se interpune patul capilar. Se prezintă ca o masă pulsatilă, roșie, caldă, cu freamăt. Ele au o creștere progresivă prin formarea de șunturi, datorită presiunii crescute și recrutarea vaselor adiacente ce au, în mod normal, presiune scăzută.

– Alte tumori cutanate sau subcutanate de care trebuie diferențiate hemangioamele infantile sunt : angiosarcoame, fibrosarcoame, miofibroame, granuloame piogene, teratoame etc.

1.8. Complicații

Marea majoritate a hemangioamelor au o evoluție benignă, cu evoluție locală, fără complicații sau sechele importante. De departe, cel mai important factor de predicție al complicațiilor este subtipul morfologic. Hemangioamele segmentale fiind cele mai predispuse la complicații, anomalii asociate și fiind însoțite de un prognostic mai prost. Localizarea și dimensiunea joacă un rol important în afectarea funcțională sau estetică a unor organe cheie. În schimb, factorii demografici și perinatali, ca sexul, rasa, prematuritatea, greutatea mică la naștere, istoricul familial sau bolile cronice ale mamei nu se asociază cu o rata crescută a complicațiilor. [3]

1.8.1. Complicații locale

Complicațiile locale se împart în trei mari categorii: ulcerația, afectarea funcțională a anumitor organe vitale și afectarea estetică.

1.8.1.1. Ulcerația

Ulcerația apare în procent de 15-25% din cazuri, cu o incidență maximă între vârstele de 6-8 luni [25]. Formele de hemangioame care ulcerează mai frecvent sunt cele segmentale, cele mixte, cu componentă profundă și cele foarte mari. Localizările cu risc crescut pentru ulcerație sunt buza și regiunea anogenitală. Aceste zone sunt supuse permanent umezelii și fricțiunii. În zona facială, hemangioamele cele mai predispuse la complicatii sunt localizate la nivelul segmantului maxilar și la nivelul buzelor. Prezența unei zone de culoare alb-gri pe suprafața unui hemangiom care apare în jurul vârstei de 2-3 luni la un sugar poate previziona apariția unei ulcerații [26].

Consecințele clinice imediate și la distanță ale ulcerației sunt: durerea, sângerarea, suprainfecția și atrofia cicatricială. Durerea ce însoțește ulcerația este semnificativă, putând determina iritabilitate, inapetență sau chiar impotența funcțională a unui membru daca hemangiomul afectează această zonă. Sângerarea locală, în majoritatea cazurilor, nu este importantă din punct de vedere cantitativ. Suprainfecția bacteriană apare rar, dar colonizarea bacteriană este frecventă [25]. Semnele suprainfecției sunt: eritem, indurație la nivelul țesuturilor perilezionale, durere, miros neplăcut sau o colecție purulentă la nivelul ulcerației. Ulcerația se vindecă în majoritatea cazurilor cu apariția unei cicatrice. La nivelul buzei, daca ulcerația s-a produs, aceasta poate determina pierderea conturului normal al buzei[3].

1.8.1.2. Afectarea funcțională

Localizările perioculare sau intraorbitale pot obstrua axul vizual ducând la ambliopie. Hemangioamele pot comprima globul ocular cu riscul de apariție al anisometropiei și astigmatismului secundar sau se pot însoți de cataractă primară. Perioada critică pentru dezvoltarea normală a funcției oculare este între 3 luni și 2 ani.

La nivelul urechii hemangioamele pot determina distructii ale cartilajului, retenție de lichid cu infecții secundare sau chiar surditate prin obstrucția conductului auditiv.

La nivel nazal hemangioamele pot determina obstrucție sau distructia cartilajului piramidei nazale..

Localizarea hemangiomului perioral se asociază frecvent de complicații precum: tulburări de masticație, deglutiție, vorbire, tulburări de erupție dentară. Aceste hremangioame se pot însoți de hemangioame la nivelul căilor aeriene superioare, cu afectarea funcțională a aparatului respirator. Hemangioamele mandibulare se asociază cel mai frecvent cu obstrucție de căi aeriene, în special la nivelul hipofaringelui. În aceste cazuri toți pacienții trebuie să efectueze un consult ORL chiar în absența simptomelor [25]. De asemenea, părinții trebuie să fie instruiți să observe precoce orice zgomot ce însoțește respirația. Frecvent apare stridor bifazic, dar nu înainte de săptămânile 6-8 de viață. [27].

1.8.1.3 Afectarea estetică

În ultimii ani a început să se acorde o importanță mai mare rolului dezvoltării fizice armonioase ca factor major pentru dezvoltarea psiho-socială și integrarea individului în societate. Hemangioamele, atât datorită incidenței crescute, cât și datorită afectării predominante a populației pediatrice, pot determina leziuni cicatriceale semnificative, afectând dezvoltarea normală a copilului și astfel reprezentând un factor de stress pentru el și familie.

Localizarea hemangiomului este un factor important în ceea ce privește afectarea estetică. Localizarea facială, chiar și în cazul hemangioamelor mici, poate determina cicatrici semnificative. Odată stabilit potențialul de vindecare defectuoasă, momentul intervenției terapeutice trebuie să fie imediat pentru minimizarea riscului de apariție a unor complicații ulterioare.

1.8.1.4. Afectarea viscerală și sistemică

Ficatul este cel mai frecvent organ extracutanat afectat. Pacienții cu mai mult de 5 leziuni cutanate au un risc crescut să prezinte hemangioame și la nivel hepatic. În astfel de situații se impune efectuarea periodică a unei ecografii abdominale [28]. Majoritatea pcientilor cu hemangioame hepatice nu necesită tratament. Leziunile mari sau multiple pot determina insuficiență hepatică, insuficiență cardiacă congestivă sau hipotiroidism [29], [30]. Hemangioamele multifocale pot duce la insuficiență cardiacă congestivă prin suprasarcină, cele mari și difuze pot da sindrom de compartiment și hipotiroidism sever cu coma mixedematoasă [31]. Acestea necesită tratament chirurgical de urgență, chiar transplant [32].

1.8.2. Anomalii structurale asociate

1.8.2.1. Sindromul PHACES

Un subgrup de copii cu hemangioame segmentale la nivelul feței pot dezvolta anomalii structurale asociate și la nivelul creierului, vascularizației cerebrale, sistemului cardiovascular, ochiului și peretelui toracic. Se mai pot întâlnii defecte structurale ale glandei tiroide și pituitare.

Acronimul reprezintă inițialele în engleză ale defectelor asociate: P – Malformații ale fosei cerebrale posterioare, H – hemangiom, A – anomalii arteriale, C – malformații cardiace și coarctație de aortă, E – malformații oculare, S – malformații sternale.

Cauza acestor anomalii nu este cunoscută. Se presupune că este un defect de dezvoltare din perioada intrauterină precoce. Deși nu există dovezi care să ateste că acest sindrom se transmite genetic, nefiind citate cazuri familiale, un studiu recent ridică suspiciunea unei mutații genetice pe cromozomul X [33], ca urmare a incidenței crescute (de 8-9 ori mai mare) a acestui sindrom la fete.

Sunt afectați predominant copiii care provin din sarcini unice, la termen, cu greutate normală la naștere. În contrast cu hemangioamele normale ce afectează copii prematuri, cu greutate mică la naștere.

Copiii cu acest sindrom pot să prezinte una sau mai multe anomalii din cele enumerate. Anomaliile cerebrale și cerebrovasculare sunt cele mai frecvente. Acestea se manifestă cu stenoze și ocluzii ce pot duce la accidente vasculare cerebrale. Zona cea mai predispusă de a dezvolta malformații în cadrul sindromului PHACES este cea frontotemporală. Există și aspecte necaracteristice, hemangioame localizate la nivelul toracelui sau brațelor asociate cu malformații cardiace sau arteriale locoregionale.

Cele mai frecvente malformații cardiace care apar în cadrul sindromului PHACES implică arcul aortic și vasele brahiocefalice. Coarctația de aortă poate fi amenințătoare de viață prin scăderea marcată a fluxului sangvin de la acest nivel. În coarctația de aorta clasică stenoza este localizată la nivelul emergentei arterelor brahiocefalice, fapt ce permite identificarea unei diferențe de gradient de presiune între membrele superioare și cele inferioare la un examen fizic atent. Localizarea stenozei este proximal sau la nivelul emergenței vaselor mari. De asemenea stenozele se întind pe porțiuni mai lungi. Frecvent, artera subclavie dreapta prezintă o origine aberantă, distal de artera subclavie stânga, trecând apoi posterior de esofag. În acest caz, ambele artere își au originea distal de porțiunea stenozată, nemaiexistând diferența de gradient de presiune între membrele superioare și inferioare. Spre deosebire de coarctația de aorta clasică, în sindromul PHACES nu s-au descris valvulopatii asociate.

Manifestările oculare pot fi aproape interpretate ca manifestări secundare ale unor fenomene vasculare sau neurologice. În cazul unor hemangioame perioculare, consultul oftalmologic (teste vizuale, examinarea anexelor, a orbitei, a fundului de ochi) este de mare importanță pentru a determina posibilele modificări de acuitate vizuală. Ambliopia se manifestă ca o modificare vizuală fără un substrat patologic. Cauza acesteia poate fi anizometropia, ptoza sau strabismul. Ptoza poate fi cauzată de masă tumorala a hemangiomului propriu zis sau de un sindrom Horner (ptoză, anhidroză, mioză) determinat de o inervație simpatică anormală a aparatului ocular. Aceasta triadă poate fi prezentă de la naștere sau se poate instala progresiv, o dată cu apariția modificărilor vasculare (disecția de carotidă, anevrism al arcului aortic). Afectarea nervului ocular se manifestă prin: stafilom papilar, hipoplazia și atrofie peripapilară. Aceste manifestări apar datorită anomaliilor vaselor retiniene. S-au mai asociat și alte anomalii: colobome oculare localizate oriunde de la cornee, la nervul optic. Acestea sunt determinate de fuzionarea incompletă a fisurii coroidale care se produce în viața intrauterină. Colobomele pleoapei, ce apar mai târziu în dezvoltarea embriologică, nu se asociază sindromului PHACES. Microftalmia a fost frecvent raportată în asociere cu acest sindrom.

Malformațiile vaselor cerebrale sunt cele mai frecvente manifestări extracutanate din cadrul sindromului PHACES. Sunt afectate predominant arterele cerebrale mari și cele cervicale. Circulația anterioară este mai frecvent implicată decât cea posterioară, iar manifestările apar ipsilateral cu regiunea cutanată afectată sau bilateral. Deși anomaliile vasculare descrise sunt vaste și variate, ele au fost împărțite în scop didactic în următoarele categorii: displazii (ectazii, traiect sinuos, răsuciri, dilatații fuziforme); îngustări (hipoplazie, agenezie, stenoze, ocluzii); traiect sau origine aberantă; persistenta anastomozelor embrionice. O altă clasificare a anomaliilor vasculare ar putea fi: statice (prezente de la naștere, rămân nemodificate pe parcursul vieții) și progresive (stenoze, ocluzii). Anomaliile progresive au riscul de a determina accidente vasculare cerebrale. Progresia în timp este sugerată și de dezvoltarea graduală de colaterale în zonele afectate. Cu ajutorul rezonanței magnetice cu substanță de contrast majoritatea anomaliilor vasculare pot fi detectate.

Modificări structurale cerebrale au fost de asemenea raportate în sindromul PHACES. Dintre acestea, mai frecvente sunt malformații ale cerebelului și ale structurilor fosei posterioare. Sunt descrise diverse anomalii cum ar fi: hipolplazia cerebrală ipsilaterală, asociată cu anomalii vasculare cerebrale, displazii focale, leziuni multiple supratentoriale (agenezii de corp calos, polimicrogirie, heterotopia substanței gri, displazie corticală). Anomalii ale glandei pituitare și apariția consecutivă de endocrinopatii (hipopituitarism, hipotiroidism, deficiență de hormon de creștere, diabet insipid) sunt de multe ori subdiagnosticate. Folosirea tot mai frecvență a RMI cu substanța de contrast a condus la diagnosticarea tot mai frecvent a hemangioamelor intracraniene la pacienții cu sindrom PHACES.

Majoritatea copiilor cu afectare cerebrală prezintă deficite în dezvoltarea neuropsihică care interesează vorbirea sau dezvoltarea motorie. În aceste circumstanțe examenul clinic neurologic este de mare ajutor [34].

Prezența acestor malformații și raportarea la perioada intrauterină poate reprezenta o metodă de identificare a unor tulburări apărute în cursul dezvoltării embriologice. Astfel dezvoltarea structurilor cerebrale și ale oaselor cutiei craniene se produc concomitent. Cu toate acestea modificările din cadrul sindromului PHACES apar doar la nivel cerebral, ceea ce sugerează o cauză secundară injuriei vasculare. Polimicrogiria și hipoplazia cerebelară unilaterală neasociate cu sindromul PHACES sunt cauzate de anomalii vasculare apărute in utero.

O problemă importantă o reprezintă asocierea destul de frecventă (până la 50%) cu hemangioame localizate la nivelul căilor aeriene, ce pot pune în pericol funcția respiratorie dacă nu sunt diagnosticate la timp [35]. În aceste situații se recomandă efectuarea unei laringoscopii sau a unei bronhoscopii la toți pacienții cu sindrom PHACES ce prezintă o simptomatologie respiratorie.

Studii recente arată că afectarea arterială cerebrală sau facială este ipsilaterala hemangiomului cutanat, sugerând că hemangiomul ar putea fi consecința unei hipoxii intrauterine. Cu toate acestea localizarea anomalii arteriale nu se poate corela cu localizarea hemangiomului [36].

1.8.2.2. Sindromul PELVIS/SACRAL

Sindromul PELVIS se caracterizează prin asocierea hemangioamelor perineale cu malformații ale organelor genitale externe, lipomielomeningocel, malformații ale aparatului urinar, imperforație anală și papiloame cutanate.

CAPITOLUL 2

Tratament

2.1. Introducere

În ultimii zece ani, abordarea terapeutică a hemagioamelor infantile a evoluat semnificativ. Datorită evoluției naturale spre involuție a hemangioamlor, până nu demult, atitudinea medicală era de expectativă. Totuși, s-a observat că, pentru anumite forme clinice există un risc mare de complicații funcționale, precum și posibilitatea de apariție a unor cicatrici și desfigurări, cu un impact psihosocial important. Din acest motiv ar fi oportun tratamentul precoce al hemangioamelor în timpul fazei evolutive. Scopul tratamentului este de a stopa proliferarea și a grăbi regresia, pentru un prognostic mai bun [37]. De multe ori poate fi necesară o abordare multidisciplinară pentru a rezolva pacientul cu hemangiom.

De departe, cel mai important factor de predicție al complicațiilor care apar secundar unui hemangiom este subtipul morfologic, dar și localizarea și dimensiunea joacă un rol important în afectarea funcțională sau estetică a unor organe cheie [6].

Decizia terapeutică trebuie să fie individualizată, cu evaluarea atentă a riscurilor în fața potențialelor beneficii. Vârsta mică la care apar hemangioamele se asociază cu probleme terapeutice, atât datorită faptului că studiile farmacologice la această categorie de vârstă sunt dificil de efectuat (îngreunând găsirea de noi alternative terapeutice) iar pe de altă parte, de lipsa de informație a părinților, care ajung la medic târziu. Prezența unor factori de prognostic negativ, impune instituirea cât mai rapidă a unui tratament, încă de la începutul fazei proliferative.

Hemangioamele care necesită tratament sunt:

Hemangioamele care afectează funcția unui organ (perioculare, periorale);

Hemangioamele cu potențial desfigurant (la nivelul feței, ano-genitale sau cele din regiunea mamară la fete);

Hemangioamele cu creștere rapidă și tendința la infiltrare difuză;

Hemangioame ulcerate, dureroase sau care nu răspund la alt tratament;

2.2. Tratament sistemic

Tratamentul sistemic presuune utilizarea mai multor clase de medicamente:

2.2.1. Corticosteroizii sistemici

Au fost considerați, de mulți ani, prima linie terapeutică a hemangioamelor proliferative complicate. Există o experiență îndelungată în ceea ce privește folosirea lor în tratamentul hemangioamelor (încă din 1960) după ce s-a observat regresia acestora la copiii tratați pentru trombocitopenie. Mecanismul prin care corticosteroizii acționează în hemangioame nu este pe deplin cunoscut. Studiile în vitro arată că corticosteroizii produc o inhibare a angiogenezei (prin down-regularea expresiei factorilor angiogenetici [38]) și un efect apoptotic direct pe celulele endoteliului vascular (prin up-regularea citocromului b mitocondrial și a clusterin/ApoJ [39]) . În prezent, corticoterapia sistemica în doze mari pe termen scurt (3mg/kg/zi pe o durată medie de 2 săptămâni) poate fi un tratament de elecție la pacienții ce nu pot primi Propranolol, cu reacții adverse semnificativ mai puține decât în cazul corticoterapiei pe termen lung [40].

Farmacocinetica [41]:

După administrare orală,corticoizii se absorb în proporție de peste 80%. Alimentele pot întârzia absorbția acestora, dar nu o scad. Peak-ul plasmatic este atins după 30-100 de minute de la administrare.

Cortizolul endogen se leagă în proporție de 80-90% de transcortină, restul reprezentând forma activă. Corticosteroizii sintetici se leagă de transcortina rămasă după legarea cortizolului sintetic, rămânând astfel o cantitate mai mare activă. Prednisolonul are cea mai mare capacitate de legare, putând chiar îndepărta cortizolul sintetic. Corticosteroizii, atât endogeni cât și sintetici, se distribuie ubiquitar în majoritatea țesuturilor.

Metabolizarea cortizonului în cortizol și prednisonului în prednisolon, doar cele din urmă fiind forme active, se face la nivel hepatic.

Timpul de înjumătățire plasmatic nu se corelează cu activitatea biologică. Timpul de înjumătățire biologic, ehivalent cu timpul de supresie al ACTH după o singură doză, este de 8-12 ore pentru cortizon și hidrocortizon, 24-36 de ore pentru prednison, prednisolon și metilprednisolon și de 36-54 de ore pentru Dexametazonă și Betametazonă.

Excreția se face renal, după transformarea în metaboliți hidrosolubili la nivel hepatic.

Interacțiuni

Transcortina este scăzută în hipotiroidism, boli renale și hepatice, obezitate, ceea ce crește fracția liberă activă de corticosteroizi.

Terapia cu estrogen, sarcina și hipertiroidismul cresc nivelul de transcortină, ducând la scăderea efectului terapeutic.

Reacții adverse:

Cel mai adesea asociate cu terapia reprezentată de corticosteroizi sunt:

Supresia axului hipotalamo-hipofizar cu insuficiență adrenală și aspect cushingoid

Metabolice: hiperglicemie, hipertensiune, hiperlipidemie

Sistem osos: osteoporoza, întârzierea creșterii

Sistem digestiv: gastrita

Sistem nervos: insomnie, iritabilitate

Cutanat: acnee, hirsutism,

Altele: imunosupresie cu susceptibilitate crescută la infecții. Au fost raportate două cazuri de pneumonie cu Pneumocystis carinii la copii ce primeau doze mari de corticosteroizi [37], [42].

Copii ce primesc acest tratament trebuie evaluați la fiecare 2-4 săptămâni, cu monitorizarea înălțimii, greutății, tensiunii arteriale și a glicemiei serice. Profilactic se asociază blocanti ai receptorilor H2 – ranitidină. Vaccinurile vii atenuate sunt absolut contraindicate pe parcursul tratamentului. Vaccinurile inctivate pot fi administrate după ce se începe scăderea dozei inițiale de corticosteroizi.

Mod de administrare:

Nu există un regim terapeutic standardizat în ceea ce privește dozele și durata tratamentului cu corticosteroizi sistemici, acestea fiind la latitudinea medicului curant. Dozele utilizate sunt de 2-5 mg/kg/zi, administrate în 1-2 prize, timp de 4-12 săptămâni, cu scădere lentă în lunile ce urmează. Aparent, dozele mai mari sunt mai eficiente. S-a demonstrat că o doză de 2mg/kg/zi, timp de 3 luni, urmată de scădere lentă în următoarele 6-9 luni este mai eficientă decât puls terapia cu doze mari de metilprednisolon – 30mg/kg/zi, 3zile/lună, 3 luni [39].

Răspunsul la tratament este variabil. Primele efecte apar după 2-3 săptămâni. Se obervă stabilizarea leziunii, stoparea creșterii, iar în unele cazuri regresia. Vârsta la care este inițiat tratamentul, sexul pacientului, localizarea și dimensiunile tumorii nu influențează răspunsul la corticosteroizi [43]. Reboundul la oprirea bruscă a tratamentului poate fi prevenit prin scăderea lentă a dozelor [44].

2.2.2. Vincristina

Vincristina este un alcaloid obținut din frunzele plantei Catharanthus roseus, cu rol antimitotic, folosit de obicei în oncologie.

În tratamentul hemangioamelor sau a malformațiilor vasculare este un medicament rezervat pentru tumorile ce reprezintă un pericol funcțional sau vital și care nu răspund la alte tratamente [45]. Se utilizează doze de 1mg/m2 (0,05mg/m2 la copii sub 10kg) intravenos, inițial săptămânal, apoi se crește intervalul între administrări în funcție de răspunsul clinic [46].

Reacțiile adverse sunt prepoderent de tip neurotoxic (neuropatie periferică senzitivă și motorie, neuropatie autonomică cu dureri abdominale, constipație, ileus).

2.2.3. Interferonul α

Interferonul [47] este o proteină cu greutate moleculară mică, ce face parte din familia citokinelor. Prin legarea de receptori specifici, reglează proliferarea, diferențierea și activitatea funcțională a celulelor. În funcție de originea celulară și de diferențele structurale, funcționale, biochimice și antigenice interferonul este clasificat aftfel: tip 1 – α, β, ω, ε, κ; tip 2 –ϒ; tip 3 – λ.

Interferonul α este produs de diferite tipuri celulare (leucocite, macrofage și celulele endoteliale, celulele tumorale, keratinocite și celulele mezenchimale) prin stimulare virală, infecțioasă sau de către celulele tumorale.

Mecanism de acțiune

După legarea de receptori, interferonul induce expresia a peste 300 de gene. Acțiunea imunomodulatorie se exercită și la doze scăzute, în timp ce acțiunea antitumorală este direct proporțională cu doza.

Acțiunea antitumorală se manifestă atât prin reglarea proliferării și diferențierii celulare, cât și prin modularea expresiei antigenelor tumorale și a inducerii, de către celulele tumorale, a expresiei antigenelor de clasa I și a IIa. Efectul citostatic se realizează prin blocarea celulelor în faza G1, inhibarea protooncogenei c-myc, inducerea apoptozei, inducerea expresiei genelor supresoare tumorale.

Farmacocinetica

În cazul administrării de interferon α subcutanat sau intramuscular, acesta atinge concentrația maximă la 1-12 ore și are un timp de înjumătățire de 12 ore. Formele retard (pegilat interferonul) pot fi administrate o dată pe săptămână.

După absorbție, interferonul pătrunde în lichidul interstițial, pasajul transcapilar fiind influențat de presiunea plasmatică. Acesta se distribuie cu precădere în ficat, splină, măduva osoasă, și într-o mică măsură în rinichi, intestin sau piele. Cantitatea care ajunge la celulele tumorale nu poate fi previzionată. O mică parte din interferon se leagă de celulele endoteliale, parenchimatoase și de leucocitele circulante.

Interferonul este metabolizat în ficat și eliminat renal, catabolismul fiind dependent de doză.

Administrare:

Se administrează subcutanat în doze de 1-3×10⁶UI/m2.

Folosirea intralezională crește eficiența și diminuează riscul de dezvoltare al reacțiilor adverse.

Monitorizare terapeutică

La începutul tratamentului, la o lună și apoi la 1-3 luni, în funcție de doză: hemoleucograma completă, ionograma sangvină, bilanț hepatic, monitorizarea funcției renale, proteine serice, trigliceride, colesterol, β-HCG, electrocardiograma.

La 6 luni: Ecografie cardiacă pentru doze peste 5MUI.

Anual: funcție tiroidiană, ATPO, anticorpi anti-TG, anti-TSH-R.

Reacții adverse. După administrarea de interferon s-au semnalat mai multe tipuri de reacții adverse. Dintre acestea:

– Sindrom pseudogripal: febră, frisoane, mialgii, artralgii, cefalee. Preventiv, se poate administra Paracetamol, concomitent cu injecția.

– Alterarea stării generale cu astenie, dificultăți de concentrare, anorexie (dependente de doză).

– Modificari ale constantelor biologice: neutropenie, trombocitopenie, anemie, limfopenie, citoliza hepatică (de obicei ca o reacție la asocierea cu alte medicamente), hipotiroidie, hipocalcemie, hipertrigliceridemie, hiperlipidemie, toxicitate renală (reversibile la 2-4 săptămâni după oprire, cu excepția distiroidiei).

– Afecțiuni neurologice: cefalee, dificultăți de concentrare, confuzie, convulsii.

– Afecțiuni psihiatrice: depresie, insomnie, anxietate, instabilitate emoțională, tulburări de somn.

– Afecțiuni cardio-vasculare: palpitații, tulburări de ritm și de conducere, decompensări ale unor boli cardiace preexistente.

– Afecțiuni gastro-intestinale: greață, dureri abdominale, diaree.

-Afecțiuni cutanate: alopecie difuză (reversibilă), xeroza cutanată, rash, eczeme, agravarea psoriazisului, urticarie, lichen, sindrom Raynaud, acrocianoză, toxidermie.

– Sindroame autoimune induse

Contraindicațiile utilizării interferonului-α sunt nenumărate. Printre acestea menționăm:

Insuficiența hepatică sau renală severă

Insuficiența medulară

Epilepsie necontrolată cu afectare cerebrală

Boli psihiatrice severe

2.3. Tratament intralezional

2.3.1. Corticosteroizii

Corticosteroizii administrați intralezional au fost recomandați în diferite scheme terapeutice (triamcinolon 1-4mg/kg/C) în una sau mai multe ședințe la intervale de 4-12 săptămâni între ședințe. Aceste scheme terapeutice au avut un răspuns pozitiv în 50% din cazuri.

O indicație în care corticosteroizii sunt utilizați sunt localizarea perioculară, craniană și cervicală [48]. Inițierea tratamentului precoce în faza proliferativă poate diminua riscul de dezvoltare a ambliopiei. Astigmatismul este o indicație de inițiere imediată a tratamentului cu corticosteroizi intralezionali [49]. Deși Smith et al. (2008) au semnalat riscul de ocluzie a arterei retiniene centrale [50], un studiu recent publicat [51], arată că acest risc poate fi minimizat prin adaptarea tehnicii la particularitățile anatomice ale zonei. Aceștia recomandă evitarea canalizării unei artere și folosirea unei presiuni de injecatare mai mică decât presiunea arterială sistemică medie. Mai multe studii recente sugerează că tratamentul hemangioamelor localizate la nivelul capului și gâtului cu corticosteroizi intralezional, rămâne o opțiune eficientă, alături de tratamentul cu propranolol sau atunci când tratamentul cu propranolol nu poate fi administrat [52], [53]. Dexametazona inhibă capacitatea vasculogenică a celulelor stem derivate din hemangioamele infantile și scade expresia VEGF-A [54]. Administrarea intralesională de corticosteroizi ar determina o creștere a numărului de mastocite, o scădere a epresiei PDGF-A, PDGF-B, IL6, TGF-beta1 șiTGF- beta 3. În schimb expresia bFGF și VEGF cât și nivelul urinar al bFGF rămân ridicate [55].

Efectele adverse locale pot fi minimizate când sunt realizate de oftalmologi experimentați. Totuși, utilizarea corticosteroizilor intralezional creste riscul de supresie al axului hipotalamo-hipofizar [56],[57], și induce sechele post tratament, cum ar fi atrofie sau hipocromie. Durerea asociată injectării poate fi combătută prin administrarea unei soluții orale de sucroză 24% [58].

2.3.2. Agenții sclerozanți

Agenții sclerozanți acționează prin producerea unei iritații la nivelul pereților vasculari, urmată de tromboză, inflamație locală și necroză tisulară, ce au ca și consecință fibroza și contractură tisulară. Tromboza obținută după injectarea acestora poate fi definitivă sau temporară, în funcție de fluxul în vasul respectiv. Astfel, dacă fluxul în vasul respectiv e mare, acesta reușește să spele trombul obținut.

Reacțiile adverse comune sunt durerea și o reacție inflamatorie moderată, manifestată prin eritem și edem. Pentru aceste reacții locale se pot administra analgezice și antiinflamatoare 5-7 zile. Excepțional au fost raportate, cazuri însoțite de reacții adverse importante, ca ocluzia arterei retiniene centrale cu orbire, după injectarea de agent sclerozant la nivelul unui hemangiom din zona glabelară [59], fibroză pulmonară după injectarea de Bleomicină sau stopul cardiac după injectarea de Polidocanol [60].

Rezoluția poate fi completă sau cu țesut cicatricial ce impune corecția chirurgicală ulterioară.

2.3.2.1. Etanolul absolut

Etanolul absolut nu trebuie injectat în proximitatea unei artere deoarece, la nivelul patului capilar poate determina necroză tisulară severă. De asemenea, poate determina neuroliză locală. Nu se folosește niciodată în zona orbitală. Reacții adverse: deprimarea sistemului nervos central, hipoglicemie, hipertensiune, hipertermie, aritmii cardiace, vasoconstricție pulmonară cu hipertensiune pulmonară și disociație electromecanică cu colaps cardiovascular. Pentru a preveni aceste reacții, etanolul trebuie injectat în cantități mici (max 1ml/kg/ședință), cu timp de recuperare suficient între administrări și monitorizarea presiunii în artera pulmonară.

2.3.2.2. Detergenții sclerozanți

Detergenții sclerozanți acționează prin alterarea peretelui vascular cu tromboza secundară. Preparatele sub formă de spumă sunt mai eficiente decât soluția injectabilă. Cantitatea maximă pe injectare este 0,5mg/kg.

Polidocanolul este eficient și complet nedureros dar se însoțește de riscul de stop cardiac dacă ajunge în circulația sistemică.

Tetradecil sulfatul de sodiu 3% are un profil de siguranță bun dar și o eficacitate mai redusă decât a celorlalți agenți sclerozanți [64].

Etanolamina are, de asemenea, un profil de siguranță bun, dar de multe ori nu determină rezoluția completă a tumorii.

2.3.2.3. Bleomicina

Izolată dintr-o ciupercă de la nivelul solului (Streptomyces verticillius), Bleomicina are un efect direct citotoxic dependent de concentrație. Aceatsa induce apoptoza celulelor cu creștere rapidă și are un efect sclerozant asupra endoteliului vascular, util în faza proliferativă a neoplasmelor vasculare [59], [62]. Dozele folosite sunt între 0,5-1mg/kg/ședință pentru copiii sub 1 an și de 1-15mg/ședință pentru cei peste 1 an, la un interval de 3-4 săptămâni. Simptome de tip pseudogripal se pot întâlni după injecatarea intralezională [62]. Unii autori mixează flaconul de 8mg cu Lidocaină 2% 3ml și Dexametazonă 1ml (5mg) obținând o concentrație de 2mg/ml [63].

Reacții adverse ale tratamentului cu Bleomicină: fibroză pulmonară, alopecie tranzitorie, simptome pseudo-gripale, modificări pigmentare. Limfangita și fenomenul Raynaud au fost rar raportate [64].

Tehnica de administrare:

Se realizează cu anestezie generală. Doza folosită: 0.5 mg/kg (0.2 – 0.9 mg/kg pe injectare la vârstă mai mică de 1 an). Volum: doza în miligrame, calculată în funcție de greutate, se diluează cu un volum de ser fiziologic echivalent volumului leziunii; de exemplu, dacă leziunea măsoară 1 × 2 × 2 cm = 4 cm3, doza calculată se diluează în 4 ml de ser. Tehnica constă în injectarea de Bleomicină în mai multe puncte ale tumorii, apoi se aplică presiune locală timp de 10 minute. Post injectare se administrează analgezice pentru a reduce durerea. Evaluarea hemangiomului se face la 4 săptămâni. Atunci se poate repeta tratamentul [61], [62], [63].

Complicațiile scleroterapiei sunt numeroase.Dintre acestea enumerăm:

Necroza tisulară se poate produce prin afectare locală, hemangioamele fiind localizate la nivel cutanat, sau prin pătrunderea agentului sclerozant în circulația arterială.

Injuria nervoasă se poate produce prin 3 mecanisme:

– Extravazarea etanolului în jurul unui trunchi nervos, cu demielinizare și necroză;

-Penetrarea agentului sclerozant în artera care alimentează trunchiul nervos urmată de necroză ischemică;

– Edemul sever post scleroterapie care produce “sindrom de compartiment” cu afectare nervoasă secundară

Efecte hematologice: Tratamentul hemangioamelor de mari dimensiuni poate determina tromboza intravasculară și coagulopatie de consum. Tratamentul profilactic cu heparină poate minimiza această complicație.

Embolismul pulmonar: Se poate produce în cazul hemangioamelor mari prin migrarea de microtrombi în circulație. La nou-născuți, dacă există o persistență de foramen ovale, trombii pot migra în circulația sistemică producând infarct de miocard sau accident vascular.

Hemoglobinuria: Cantități mari de agenți sclerozanți pot produce hemoliza și hemoglobinurie. Complicația poate fi evitată prin hidratare abundentă și alcalinizarea urinei. În absența hidratării adecvate poate să apară insuficiență renală.

2.4. Tratament topic

Tratamentul topic poate fi utilizat pentru tratamentul hemangioamelor superficiale, care pot determina probleme minore de ordin estetic, dar fără afectare funcțională sau cosmetică semnificativă.

2.4.1. Corticosteroizi topici

Există cazuri izolate în literatură, în care au fost descrise terapii locale cu corticosteroizi topici potenți pentru hemangioame mici, superficiale. Această abordare terapeutică s-a soldat cu mai puține efecte adverse și este lipsită de durere. Pentru a aborda pe scară largă această terapie se impun ample studii clinice [65], [66]. Reacțiile adverse ale corticoterapiei topice pot fi: atrofie cutanată, vergeturi, ulcerații.

2.4.2. Imiquimod 5%

Imiquimodul crește răspunsul imun local fiind folosit cu succes în tratamentul carcinoamelor bazocelulare superficiale, carcinoamelor spinocelulare în situ, keratozelor actinice și a condiloamelor. Efectul de stimulare a răspunsului imun local se realizează prin stimularea sintezei de citokine (interferon α, IL 6 și TNF-α), creșterea activității celulelor natural killer și activarea macrofagelor cu producerea de oxid nitric, stimularea proliferării și maturarii limfocitelor B. Imunitatea dobândită este stimulată prin producția de IL- 1, 5, 8, 10 și 12 și a factorilor de stimulare ai granulocitelor și macrofagelor. IL- 12 determină creșterea numărului de limfocite T citotoxice și eliberarea de IFN ϒ [67]. S-a observat și un efect proapoptotic independent de răspunsul imun pe care îl induce [68].

Folosirea imiquimodului pentru tratamentul hemangioamelor cutanate a fost raportată sporadic în literatură, cu rezultate satisfăcătoare [69, 70], dar există și cazuri în care răspunsul nu a fost spectaculos. Reacțiile adverse locale sunt frecvente, ceea ce demonstrează stimularea unui răspuns imun local. Reacțiile locale se prezintă sub formă de eritem, cruste sau eczemă de contact. În aceste circumstanțe se impune o întrerupere temporară a tratamentului, datorită riscului de penetrabilitate crescută a imiquimodului la nivelul tegumentului lezat. Au fost raportate și infecții bacteriene secundare administrării de imiquimod [71].

2.5. Laserele vasculare

Laserele sunt surse de lumină coerentă, ce acționează la nivelul țesuturilor prin următoarele mecanisme, dependente de durata pulsului: fotochimic (de la zeci de secunde la zeci de minute), fototermic (de la sutimi de microsecundă la secunde), fotoablativ (de la 10 nanosecunde la 1 microsecundă), fotomecanic (10 picosecunde la 100 nanosecunde). Mecanismul fototermic (de conversie a luminii în căldură) este cel mai utilizat în dermatologie. Acesta are drept scop o fototermoliză selectivă (prin încălzirea țesutului țintă la 41-44 de grade Celsius) cu distrugerea acestuia. Dacă se folosesc energii mari (temperaturi de 50-90 de grade Celsius), căldura difuzează de la nivelul țesutului țintă la țesuturile vecine, realizând o fotocoagulare selectivă, sau neselectivă (la energii și mai mari). Volatilizarea țesuturilor se realizează la încălzirea peste 100 de grade Celsius, în timp foarte scurt. Pentru vasele de sânge este necesară o temperatură de cca 70 de grade.

Cu cât lungimea de undă este mai mare, cu atât penetrabilitatea este mai mare. Alegerea tipului de laser depinde de țesutul țintă vizat. Cu cât lungimea de undă crește spre spectrul infraroșu, lumina este absorbită de apă, ceea ce îi limitează penetrabilitatea.

Oxihemoglobina și deoxihemoglobina sunt principalii cromofori vizați în leziunile vasculare. Vârfurile de absorbție ale hemoglobinei sunt 418 nm (lumină albastră), fără aplicabilitate terapeutică datorită penetrabilității scăzute în piele, 542 nm (lumină verde), 577 (lumină galbenă), precum și un spectru larg între 800-1100 nm. Mai există un tip de lasere, cu o lungime de undă mai mare, ca alexandritul 755 nm, Nd-yag 1064 nm, care au o selectivitate pentru oxihemoglobină, permițând tratamentul leziunilor mai profunde, de tipul varicozităților cu diametru mai mare de 1 mm.

O caracteristică ce trebuie luată în calcul în cazul terapiei laser, este fototipul Fitzpatrick, deoarece melanina absoarbe lumina competitiv cu hemoglobina, în special lungimile de undă vizibile și razele ultraviolete. Folosirea unor lungimi de undă mai lungi la pacienții cu fototip închis scade riscul de discromii.

Parametrii se aleg în funcție de diametrul vasului și de profunzime. Astfel, pentru vase mici, în special la nivel facial, se folosesc spoturi mici, cu fluență mare și timp scurt. Pentru vase mai mari și mai profunde se aleg spoturi mai mari, care asigură o penetrabilitate mai mare și o energie mai mare livrată, cu fluențe mai mici și timp mai lung. Pentru anumite leziuni se pot combina mai multe setări ale aceluiași tip de laser sau mai multe tipuri de laser.

Laserul pulsed-dye (PDL) cu o lungime de undă de 585 nm sau 595 nm, are o penetrabilitate mică la nivel dermic, de cca 2 mm. Parametrii se ajustează în funcție de caracteristicile leziunii, vizându-se doze subpurpurice, pentru a scădea riscul de cicatrici. Reacțiile adverse ce pot apărea sunt: purpură, edem, vezicule, cruste, ulcerații, discromii tranzitorii și cicatrici atrofice.

Laserul KTP, cu o lungime de undă de 532 nm, are o eficientă similară laserului PDL pe hemangioame mici, superficiale. Avantajul acestuia constă intr-o prevalență mai scăzută a purpurei, veziculelor, crustelor și hiperpigmetarii, dar produce un edem mai pronunțat și mai persistent. Riscul de cicatrici este asemănător cu al PDL. Acest laser poate fi utilizat și pe leziunile vasculare reziduale [72], [73], [74]. Pentru hemangioamele din cavitatea orală, acest tip de laser a fost utilizat cu succces, ca metodă de prima intenție. Se poate aborda o terapie laser combinată, folosind KTP pentru porțiunile profunde și PDL pentru cele superficiale. Fibroza asociată cu tratamentul porțiunii profunde, poate fi minimizată prin injectarea locală a unei soluții de corticosteroizi [75].

Laserul Nd-Yag, cu o lungime de undă de 1064 nm, are o penetrabilitate mai mare la nivelul dermului (2-3mm) și are specificitate mai mare pentru vase. Se recomandă o doză purpurică minimă (fluența minimă ce determină închiderea la culoare a vasului sau purpura cu durata peste 15 min). Nu se suprapun pulsurile în cadrul aceleași ședințe. Pulsurile trebuie aplicate la o distanță de 2 mm pentru a preveni arsura și cicatricile. Se urmărește obținerea unei purpure ușoare, cu evitarea decolorării zonei. Răcirea este o parte importantă a tratamentului. Ședințele se repetă la un interval de 6-8 săptămâni. După tratament apar edemul și eritemul ce persistă câteva zile, pot apărea eroziuni, cruste sau hiperpigmentare. Riscul de atrofie este mai mare decât în cazul celorlalte tipuri de laser. Dacă apar leziuni cu aspect urticarian pe locul tratat se pot utiliza dermatocorticoizi cu potență moderată [76].

Laserul Nd-Yag poate fi folosit în hemangioamele mai profunde, percutan sau intralezional, și pe leziunile vasculare restante. Se folosesc fluențe de 80-90J/cm2 cu scopul de a obține albirea imediată a leziunii [77].

Lumina intens pulsată (IPL), este o lumină policromatică, necoerentă, ce emite un spectru larg, filtrat selectiv. Prin adaptarea filtrelor folosite, pentru o lungime de undă între 540-1000 nm, poate fi utilizată și în tratamentul leziunilor vasculare. IPL a fost folosită în câteva studii pentru hemangioame centrofaciale [76]. Eritemul și senzația de arsură pot persista 2 zile. Sunt necesare mai multe ședințe decât în cazul laserelor.

Procesul de răcire este un pas important în tratament, pentru scăderea durerii și edemului și a complicațiilor de tipul arsuri, depigmentări, cicatrici. Acest procedeu permite livrarea unor fluențe mai mari, pentru o eficacitate crescută. Răcirea se poate realiza prin gheață, gel rece sau fereastră de safir, convecție cu aer rece sau spray cu criogen lichid. Durata aplicării criogenului lichid trebuie să fie scăzută în cazul fototipului închis pentru a evita arsurile și depigmentările.

Metodele de răcire pot oferi o anestezie parțială, însă, în cazul copiilor este necesară sedarea sau anestezia generală, mai ales în cazul leziunilor mari. Anestezia locală are dezavantajul că produce vasoconstricție, ceea ce scade eficiența tratamentului.

Măsuri de îngrijire post laser-terapie constă din aplicarea de gheață pentru a reduce edemul imedat, analgezice, antibiotice topice pentru vezicule și cruste. Fotoprotecția zonei tratate este obligatorie pentru a preveni hiperpigmentarile.

Pentru leziunile vasculare pediatrice nu există un standard de tratament cu laser datorită absenței studiilor randomizate și a variabilitătii parametrilor folosiți. Se vizează o injurie limitată a endoteliului vascular, urmată de tromboză, activarea complementului și producerea unei vasculite [76].

Se pare că laserul PDL rămâne cel mai eficient procedeu în tratamentul hemangioamelor infantile, aflate în fazele precoce, înainte ca leziunea să crească excesiv, pentru leziunile plane, precum și pentru componentele superficiale ale hemangioamelor mixte. Ca parametri, se folosesc fluențe scăzute (6-7J/cm2 pentru laserul de 585 nm și 9-12J/cm2 pentru laserul de 595 nm), durata lungă a pulsului 1,5-20 ms și o suprapunere a spotului între 10-20% [134]. În general sunt necesare ședințe repetate la 3-4 săptămâni.

În faza evolutivă, tratamentul laser este rezervat hemangioamelor ulcerate, pentru a grăbi închiderea vaselor superficiale. Sunt necesare 1-2 ședințe la interval de 2 săptămâni, iar durererea asociată ulcerației diminuează din ziua a 3-a post-tratament [76].

Pentru hemangioamele intraluminale, ca cele endotraheale extensive sau a celor din cavitatea bucală, a fost utilizat cu succces laserul KTP, ca metodă de prima intenție [73, 74]. În acest tip de hemangioame se poate aborda o terapie laser combinată, folosind KTP pentru porțiunile profunde și PDL pentru cele superficiale. Fibroza secundară asociată cu tratamentul porțiunii profunde, poate fi minimizată prin injectarea unei soluții de corticosteroizi [68].

Cicatricile atrofice și leziunile mici, superficiale pot beneficia de Er: Yag sau CO2 fracționat [78].

2.6. Tratament chirurgical

Există anumite situații în care se impune tratamentul chirurgical. În această categorie intră:

– Hemangioame în faza proliferativă care pun în pericol funcțiile vitale și care nu răspund la tratament medicamentos.

– Hemangioame ce nu au răspuns la tratament după 8-12 luni.

– Hemangioame ulcerate, sângerânde.

– Hemangioamele subcutanate perioculare ce pot afecta axul vizual și hemangioamele ce afectează nasul, pentru a evita retracția cartilajelor alare după involuție.

Înaintea efectuării unei intervenții chirurgicale trebuie evaluat rezultatul estetic final prin prisma dezvoltării unei cicatrici postoperatorii comparativ cu leziunile sechelare post involuție. Studii recente au demonstrate că faza involutivă se termină între 3-5 ani, de aceea se recomandă că intervențiile reconstructive să înceapă în jurul acestei vârste. O întârziere peste această vârstă poate conduce la sechele importante, cu un impact psihosocial semnificativ [79].

Intervenția chirurgicală se impune în anumite cazuri și după involuția hemangiomului pentru tratarea atrofiei, țesutului fibro-adipos remanent sau a redundanței tegumentare. Teleangiectaziile răspund la tratamentul laser.

Controlul sângerării intraoperatorii este principala preocupare, mai ales în cazul hemangioamelor mari. Excizia poate fi făcută în mai mulți timpi.

Tehnica inciziei lenticulare și suturii liniare se folosește pentru leziuni cu bază mai mare de 3 cm. Incizia trebuie orientată paralel cu liniile de relaxare ale pielii. Pentru controlul sângerării se poate folosi o pensă specială, care clampează baza tumorii în țesutul subcutanat, plasată printr-o incizie oarbă la marginea tumorii. Se injectează local epinefrină 0,1% în soluție salină pentru a scădea vascularizația înainte de aplicarea pensei. Se folosește electrocauterul pentru rezecția tumorii și pensă bipolară pentru hemostaza ulterioară îndepărtării pensei. Același lucru se poate realiza și plasând temporar un fir atraumatic de polipropilenă sau nylon în jurul bazei tumorii. Marginile plăgii se suturează [5]. Dacă defectul rămas este prea mare se pot utiliza lambouri sau tehnici combinate. În funcție de localizarea tumorii, firele se lasă 7-14 zile.

Tehnica exciziei circulare și suturii “în gură de sac” descrisă de Mulliken, folosită pentru leziuni cu diametrul sub 3 cm, lasă o cicatrice mai mică, dar poate necesita o a doua intervenție pentru corectarea cicatricii și se însoțește cu un risc crescut de infecții sau vindecare întârziată [80]. Se recomandă o disecție intumescentă cu soluție salină pentru a detașa tumora de țesuturile subiacente. Hemostaza intraoperatorie se face cu fir atraumatic trecut în jurul bazei tumorii.

CAPITOLUL 3

Tratamentul cu betablocante în hemangioamele infantile cutanate

3.1. Tratamentul sistemic cu betablocante – Propranolol

Până de curând, corticosteroizii sistemici erau recomandați ca medicație de prima linie în hemangioamele infantile. Efectul Propranololului în hemangioamele infantile a fost descoperit întâmplător, la copii tratați cu acest medicament pentru boli cardiace congenitale, care asociau și hemangioame cutanate. După inițierea terapiei s-a observat că, la acești copii, hemangioamele au înregistrat o reducere marcată în dimensiuni până la regresie completă [81].

Începând cu anul 2008, s-au raportat numeroase cazuri de hemangioame cutanate cu răspuns excelent la administratrea de Propranolol în doză de 2-3 mg/kg/zi, administrate în 2 sau 3 prize.

Propranololul este un beta-blocant neselectiv, care inhibă răspunsul la stimuli adrenergici prin blocarea competitivă a receptorilor beta adrenergici beta-1 de la nivel miocardic si beta-2 de la nivelul bronhiilor si musculaturii netede vasculare. Ambii receptori au fost identificați la nivelul hemangioamelor[17], dar mecanismul exact prin care acționează nu este cunoscut. Au fost sugerate ca mecanisme scăderea presiunii sanguine prin scăderea debitului cardiac, scăderea activității simpatice a sistemului nervos central sau prin suprimarea eliberării de renină.

3.1.1. Noțiuni de farmacologia Propranololului [82] :

Farmacocinetica

După administrare orală, Propranololul se absoarbe aproape integral dar, după primul pasaj hepatic, în circulație ajunge doar 25%. Bioaviabilitatea este mai mare dacă este administrat cu alimente bogate în proteine sau în caz de insuficiență hepatică. Are un peak plasmatic la 1-4 ore și o durată a acțiunii de 6-12 ore.

Propranololul se leagă în proporție de 90% de proteinele plasmatice la adulți și doar 68% la nou-născuți. Restul se distribuie în plămâni, ficat, rinichi, inimă și poate trece bariera hemato-encefalică, prin placentă sau se poate excreta în laptele matern. Este o substanță lipofilă, acumulându-se intens în creier.

Nivelul toxic în plasmă este de cca 2000 ng/dl.

Metabolizarea are loc la nivel hepatic pe citocromul P450 prin enzimele CYP2D6, 1A2 și 2C19, rezultând metabolitul activ 4-hidroxipropranolol și ceilalți metaboliți majori: Propranolol glucuronid, acidul naftiloxilactic, acidul glucuronic și conjugații sulfați ai 4 hidroxipropranololului.

Timpul de înjumătățire al Propranololului este de 3-4 ore, iar al metabolitului activ de aproximativ 5-7 ore. Excreția este urinară în proporție de 96-99%.

Nivelul plasmatic al Propranololului la 6 ore este mai mare după administrare unică, dar și eliminarea este mai rapidă. În schimb, administrarea în două prize, la interval de 8 ore, permite menținerea unor concentrații mai mari de Propranolol timp de 10 ore [83].

Interacțiuni

Nivelul plasmatic și toxicitatea Propranololului pot fi crescute dacă se administrează concomitent cu medicamente ce se metabolizează pe aceeași cale: inhibitori ai enzimelor CYP1A2, CYP2D6 și CYP2C19. Asocierea cu anumite medicamente determină o scădere a concentrației plasmatice a acestuia: săruri de aluminiu, colestiramină, colestipolul, inductorii metabolismului hepatic.

Atenționări privind asocierea cu alte medicamente:

Nu se asociază cu blocantele canalelor de calciu ce au efecte inotrop negative- Verapamilul, Diltiazemul- pentru că aceste efecte se potențează, mai ales la pacienții cu funcție ventriculară alterată sau cu tulburări de conducere.

Propafenona, disopiramida și amiodarona sunt antiaritmice ce potențează efectele inotrope sau cronotrope negative ale Propranololului.

Asocierea cu unii inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei poate exacerba hipotensiunea sau crește hiperreactivitatea bronșică.

Asocierea cu alfa-blocante poate determina hipotensiune posturală.

Administrarea concomitentă de epinefrină poate stimula excesiv receptorii alfa producând hipertensiune greu de controlat.

Pacienții ce primesc rezerpina pot dezvolta hipotensiune, bradicardie, vertij, atacuri sincopale și depresie.

Efectele Propranololului sunt contracarate de administrarea de dobutamină sau izoproterenol (inhibitori competitivi ai agoniștilor receptorilor beta)

Antidepresivele triciclice și inhibitorii MAO exacerbează hipotensiunea.

Anestezicele Metoxifluran și Tricloroetilenă deprimă contractilitatea miocardică când sunt asociate cu Propranololul. Haloperidolul poate determina hipotensiune și stop cardiac.

Asocierea cu tiroxina determină o scădere a concentrației T3.

Reacții adverse

La nivel cardiovascular: deprimarea funcției miocardice, hipotensiune, prelungirea intervalului QT (supradozare), fenomen Raynaud

La nivelul sistemului nervos central: depresie, fatigabilitate, insomnii, parestezii, manifestări psihotice

La nivel respirator: bronhospasm, dispnee, edem pulmonar, wheezing, insuficiență respiratorie

Altele: hipoglicemie, greață, vărsături, prurit

Supradozajul

Simptomele supradozarii includ: bradicardie, hipotensiune, insuficiență cardiacă acută și bronhospasm.

Tratamentul hipotensiunii se realizează prin administrarea de fluide i.v., apoi glucagon i.v. simultan sau alternativ cu simpatomimetice. Se pot administra isoprenalină sau dopamină.

Pentru bradicardie se administrează atropină; uneori este necesar un pace-maker temporar.

Bronhospasmul se tratează cu beta-2 agoniști sau xantine.

Hipoglicemia răspunde la glucoză sau glucagon. Pacienții trebuie monitorizați în primele 6 ore pentru că există riscul de convulsii și deces.

3.2. Tratamentul intralezional cu betablocante

Administrarea de Propranolol intralezional poate determina oprirea evoluției hemangioamelor, fără însă a determina regresia, nici dupa tratamente repetate, dar cu posibilitatea reboundului dupa oprire.[84] Unele studii relatează scăderea în dimensiuni a hemangioamelor, cu rezultate comparabile cu ale corticosteroizilor intralezional. Totuși, deși nu s-au înregistrat efecte adverse notabile, intervenția a necesitat anestezie generală si 4 din pacienți au prezentat rebound la întreruperea tratamentului.[85]

3.3. Tratamentul topic cu betablocante

Tratamentul topic cu Propranolol poate fi util, în special în cazul hemangioamelor superficiale, fără efecte adverse notabile. Au fost raportate cazuri de corectare a astigmatismului determinat de hemangioame din zona perioculară după aplicarea topică de Timolol 0,5% pe o durată intre 4 si 8 săptămani.[86],[87] Alte studii au raportat efecte pozitive dupa aplicarea de geluri cu Timolol 0,1 sau 0,5%[88]sau cu Propranolol 2% [89]