Aspecte Clinice Si Dermatoscopice ale Melanomului Subtire

LUCRARE DE LICENTA

Aspecte clinice si dermatoscopice ale melanomului subtire

Cuprins

Partea generala

Introducere

Istoric

Definitie

Date de epidemiologie

Etiopatogenie

Fiziopatologie

Histopatologie

Forme anatomo- clinice

Diagnostic

Evolutie si prognostic

Stadializare

Tratament

Partea speciala

Introducere

Obiectivele si ipotezele cercetarii

Rezultate

Concluzii

Bibliografie

Introducere

Considerata in trecut ca o tumora rara, melanomul a devenit in ultima perioada una din cele mai studiate tumori datorita cresterii semnificative a incidentei in ultimele decenii si a mortalitatii cauzate de aceasta.

Melanomul reprezinta cea mai frecventa cauza de deces a bolilor de piele, decese care ar putea fi prevenite printr-un diagnostic si tratament precoce.

De-a lungul timpului au fost efectuate numeroase studii privind factorii de risc care determina aparitia acestei neoplazii precum si identificarea persoanelor care prezinta un risc inalt de a dezvolta cancer, lucruri foarte importante pentru depistarea intr-o faza precoce a bolii crescand asftel sansele de vindecare.

Melanomul poate fi vindecat daca este depistat si tratat in stadiile incipiente cand este localizat numai la nivel tegumentar, tratamentul constand in excizia chirurgicala a tumorii, chimioterapie si radioterapie. In stadiile avansate prognosticul este mai prost datorita metastazarii pe cale limfatica sau hematogena la alte organe.

Istoric

Prima mentionare privind melanomul a fost facuta de Hipocrate in scrierile sale in secolul V I.H. Numeroase mentiuni referitoare la “tumorile negre fatale cu metastaze si lichid negru in corp “ sunt intalnite in literatura europeana intre 1650-1760.

Primul care a operat pentru prima data un melanom a fost John Hunter, in 1787, nestiind ce e l-a descris ca fiind o “formatiune canceroasa fungica”. Tumora excizata a fost pastrata la Muzeul Hunterian al Colegiului Regal al Chirurgilor din Anglia. De-abia in anul 1968, examenul microscopic a aratat ca era vorba despre un melanom metastatic.

Medicul francez Rene Laennec, a fost primul care a descris melanomul ca boala, numind-o initial “melanoza”, fiind prezentata in cadrul unui curs la Facultatea de Medicina din Paris in 1804 si fiind publicata in 1806.

Prima recunoastere a melanomului in faza avansata ca boala incurabila a fost facuta in anul 1840 de catre Samuel Copper. El afirma ca “singura sansa de supravietuire depinde de indepartarea cat mai precoce a bolii”.

Cea mai interesanta marturie a existentei melanomului a fost descoperirea a 9 mumii pre-Columbiene ale incasilor din Peru cu o vechime de aproximativ 2400 de ani care prezentau mase melanotice in piele si metastaze difuze la nivelul oaselor in special la nivelul craniului si extremitatilor (1).

Definitie

Melanomul este cea mai severa neoplazie a pielii ce apare prin transformarea maligna a melanocitelor.

In timpul dezvoltarii fetale, melanoblastii migreaza de la nivelul crestelor neurale in epiderm si derm si se diferentiaza in melanocite care invadeaza pielea intre luna a treia si a sasea a vietii intrauterine. Melanocitele sintetizeaza pigmentul melanina cu rol de protectie a tegumentelor fata de radiatia solara.

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Anatomy_The_Skin_-_NCI_Visuals_Online.jpg

Melanomul apare de obicei la nivelul pielii, dar poate avea si localizari extrategumentare, la nivelul unor tesuturi si organe unde sunt prezente celule melanocitare cum ar fi: la nivelul mucoaselor cavitatii bucale, genitala, esofagiana, ochi, meninge, sistem nervos central.

Melanomul se dezvolta de multe ori pe leziuni pigmentare preexistente (nev nevocelular, melanoza Dubreuilh, nev albastru celular). Sunt insa si multe, frecvente cazuri aparute pe pielea sanatoasa, melanoame care de fapt erau melanoame extensive in suprafata in care etapa maculoasa, incipienta a fost foarte scurta.

Poate apare oriunde pe suprafata corpului, regiunile cel mai frecvente intalnite fiind:

membre inferioare- 40%

capul si gatul- 28%

trunchiul- 19%

membre superioare- 10% (2)

Date de epidemiologie

1.Epidemiologie generala

Incidenta melanomului a crescut semnificativ la nivel mondial in ultima decada astfel ca la momentul actual reprezinta 1-2% din totalul tumorilor maligne si 2-7% din totalul cancerelor cutanate. La femei se intalneste mai frecvent pe gambe, iar la barbati pe toracele superior (3).

Ca si frecventa de aparitie a cancerelor este pe locul 5 la barbati si 7 la femei.

Conform raportului IARC din anul 2012 in Europa decesele datorate melanomului reprezinta 2.3 % din totalitatea deceselor provocate de cancer (4).

http://eco.iarc.fr/eucan/Country.aspx?ISOCountryCd=968

http://eco.iarc.fr/eucan/Country.aspx?ISOCountryCd=968

2. Diferente geografice

S-a constatat incepand cu anul 1950 o crestere constanta a incidentei melanomului in multe zone din Australia, Noua Zeelanda, America de Nord si Europa (5). Cea mai mare incidenta conform proiectului Globocan 2012 privind informatiile statistice ale cancerului la nivel mondial fiind in Noua Zeelanda si Australia.

S-a observat o stabilizare a incidentei in Europa de Vest si o crestere in Europa de Sud si de Est (6).

In Romania, datele raportate conform proiectului GLOBOCAN, in anul 2012 arata o incidenta la ambele sexe de 3.5/100000 si o mortalitate de 1/100000 (7).

3. Diferente in functie de varsta si sex

Frecventa maxima este inregistrata la grupa de varsta de 40-60 ani,varsta medie de diagnostic fiind de 52 ani cu 10-15 ani mai devreme decat celelalte forme de cancere mai frecvente cum ar fi: cancerul de san, prostata, plamani sau colon (8). Poate aparea si prepuberal fiind de obicei rezultatul transformarii unor nevi congenitali giganti. Exceptional de rar, melanomul poate aparea inaintea nasterii, de novo sau prin transfer metastatic transplacentar de la mama bolnava la fat (3).

In 2009, conform “American Cancer Society”, melanomul reprezinta 5% din totalitatea neoplaziilor in populatia masculina si de 4% in populatia feminina.

La femei se intalneste mai frecvent pe gambe, iar la barbati pe toracele superior, dar poate aparea oriunde pe corp (3).

4. Diferente rasiale

Caucazienii cu o usoara pigmentare au o rata de incidenta mult mai mare decat indivizii hispanici, asiatici si afro-americani.

Etiopatogenie

Etiologia este necunoscuta. Sunt citati urmatorii factori:

1.Expunerea la radiatiile ultraviolete

1.1 Naturale

Expunerea intensa la soare este considerata factorul de risc principal in aparitia melanomului. Studii epidemiologice au dovedit ca pacientii cu un istoric de arsuri solare au un risc dublu de a dezvolta melanom de-a lungul vietii (9).

Un alt argument care vine in favoarea rolului soarelui privind aparitia melanomului il constituie incidenta crescuta a melanomului privind distributia anatomica astfel apare mai frecvent pe torace posterior la barbati si pe gambe la femei.

Soarele emite radiatii ultraviolete pe parcursul intregului an, vara fiind de aproximativ trei ori mai puternice decat iarna. In functie de lungimea undelor sunt de trei tipuri: A, B si C. Ultraviolete de tip B (cu lungimea de unda de 280- 315 nm) si de tip A (cu lungimea de unda de 315-400 nm) penetreaza pielea si afecteaza ADN-ul celular, inducand astfel modificari celulare care, in timp, duc la aparitia cancerului.

Exista un risc crescut de melanom la persoane care si-au petrecut copilaria in zone geografice insorite sau au emigrat in zone mai insorite fapt demonstrat de numeroase studii (10).

1.2 Artificiale

In ultima perioada, folosirea solarului a devenit din ce in ce mai frecventa mai ales de catre populatia alba, solarul fiind o sursa de radiatie ultravioleta artificiala. Pentru a dovedi asocierea dintre solar si melanom sau alte cancere de piele au fost efectuate numeroase studii epidemiologice si biologice publicate in “International Journal of Cancer” privind efectele solarului asupra pielii care au aratat ca populatia care a ales o bronzare artificiala a avut un risc crescut de melanom, iar in cazul celor pana in 35 de ani riscul a crescut pana la 75% (11).

O alta forma de radiatie ultravioleta artificiala implicata in dezvoltarea melanomului este PUVA (psoralen si radiatii ultraviolete de tip A), fotochimioterapie care este un tratament eficient pentru psoriazis. Cercetatori de la Harvard au descoperit ca dupa 15 ani de la primul tratament cu PUVA terapie riscul de melanom a crescut de aproximativ 5 ori, riscul cel mai mare fiind la cei care au primit peste 250 astfel de tratamente sau mai multe (12).

2.Caracterele fenotipice

Sistemul de clasificare al tipurilor de piele a fost elaborat de catre dermatologul Thomas Fitzpatrick in anul 1975 si depinde de tipul de ten si capacitatea de bronzare astfel incat fiecare individ are o fotosensibilitate proprie (13).

Melanomul este mai frecvent la persoanele cu fototipurile cutanate I si II (blonde si roscate cu piele alba si ochii albastri) intrucat acestia au pigment redus si fac mai usor arsuri cutanate la expunerea solara. Incidenta este mai scazuta la rasa neagra, melanomul avand o localizare preferential, de regula pe regiunile cutanate mai putin pigmentate, in special la nivelul palmelor, plantelor si mucoaselor.

3.Antecedente personale de melanom

Existenta in istoric a unui melanom creste riscul de a dezvolta o afectiune asemanatoare cu 5-15%, acest risc este legat de predispozitia genetica a indivizilor care prezinta mutatii la nivelul unor gene care controleaza oncogeneza (14), (15), (16).

La pacientii cu melanoame multiple jumatate vor dezvolta altele in aceiasi regiune a corpului (trunchi, extremitati, cap si gat), iar jumatate in regiuni diferite (15).

4.Antecedente heredocolaterale de melanom

Posibilitatea unui factor ereditar, demonstrat la unele rase de animale (de exemplu la cal) a fost discutata si la om, iar Anderson, Wallace, Exton si Mc Leod afirma ca determinarea genetica ar interveni in 6-11% din cazuri, situatii in care se pare ca transmiterea se produce autosomal sau printr-un mecanism poligenic (2).

Astfel ca prezenta unei rude de gradul I diagnosticata cu melanom dubleaza riscul aparitiei acestei neoplazii pe cand prezenta a trei sau a mai multor rude de gradul I creste riscul intre 35-70% (17).

5.Leziuni melanice preexistente

Aproximativ 30% dintre cazurile de melanom se dezvolta pe un nev pigmentar nevocelular. Melanomul este mai frecvent la cei cu sindromul nevilor displazici. Se pare ca in transformarea maligna joaca un rol important si traumatismele cronice (mecanice,chimice) (3).

6.Mutatii in p16, BRAF si MC1R

CDKN2A-CDK4-TP53

Kinaza ciclin-dependenta inhibitoare 2A (“Cyclin- Dependent Kinase Inhibitor 2A-CDKN2A) numita si MTS1 (Multi Tumor Suppresor) este gena majora implicata in patogeneza si progresia melanomului fiind responsabila de aproximatov 40% din cazurile de melanoma ereditar. Gena este localizata pe cromozomul 9p21 si codifica doua proteine: p16 si p14ARF (alternate reading frame).

p16 regleaza ciclul celular care leaga si inhiba kinazele CDK4 (cyclin-dependent-kinaze 4 care indeplineste functia de activator prin fosforilare a proteinei Rb1- retinoblastoma si asigura progresia in faza G1 a ciclului celular) si CDK6. Astfel afectarea cantitativa sau calitativa a acestei proteine prin existenta unei mutatii germline duce la multiplicarea celulelor si aparitia neoplaziei.

P14ARF actioneaza prin intermediul proteinei p53 pentru a induce oprirea ciclului celular sau apoptoza celulara. Cel mai frecvent mutatia afecteaza doar p16, mai rar ambele proteine.

CDKN2A reprezinta gena cu penetranta ridicata pentru susceptibilitate la melanom fiind influentata de expunerea la razele UV (18).

BRAF

Gena BRAF contine informatia pentru sinteza unei protein care este componenta a pathway-ul de semnalizare MAPK, implicat in controlul cresterii si diviziunii celulare. Localizarea citogenetica a genei este 7q34. Mutatia acestei gene consta in inlocuirea aminoacidului valina cu acidxpunerea la razele UV (18).

BRAF

Gena BRAF contine informatia pentru sinteza unei protein care este componenta a pathway-ul de semnalizare MAPK, implicat in controlul cresterii si diviziunii celulare. Localizarea citogenetica a genei este 7q34. Mutatia acestei gene consta in inlocuirea aminoacidului valina cu acidul glutamic in pozitia 600 a proteinei BRAF (Val600Glu). Cea mai mare prevalenta a mutatiilor oncogenice BRAF au fost semnalate in stadiile tardive ale tumorilor (19).

MC1R

MC1R (Melanocortin-1 –Receptor) codifica receptorul hormonului melanocito-stimulator (MSHR) si este gena care determina pigmentarea pielii, fiind asociata cu culoarea parului si a pielii, precum si cu riscul pentru producerea melanomului. Localizarea citogenetica a genei este 16q24.3. O serie de modificari ale genei MC1R duc la cresterea riscului de producere a cancerului de piele, mai ales a celui legat de melanocite (melanom). Mutatii ale genei afecteaza capacitatea receptorului melanocortin 1 de a declansa productia de eumelanina in melanocite, eumelanina avand rolul de a proteja pielea de efectul radiatiilor UV astfel ca lipsa pigmentului face ca pielea sa fie mai sensibila la expunerea la soare, acesta fiind si principalul factor de risc pentru dezvoltarea melanomului (19).

Alte gene:

BRCA 2- purtatorii acestor gene susceptibile pentru cancer de san par a avea un risc crescut pentru melanom. Astfel s-au efectuat studii in care au fost luate in evidenta femeile care au avut supravietuit in urma cancerului de san si conform SEER supraveghere, epidemiologie și End Rezultat (SEER) înregistrat în baza de date in perioada 1973-1999 SEER pentru dezvoltarea unui al doilea CM și feminin de pacienti CM pentru dezvoltarea unui al doilea BC. Numărul estimat de cazuri a fost apoi comparată cu numărul observat de cazuri, folosind rapoarte standardizate de incidenta. risc crescut modest, dar semnificativ statistic a melanomului printre supravietuitori BC sex feminin și viceversa. Printre pacientii BC tineri, am observat un risc de 46% crescut de un al doilea CM. Femeile care au suferit o radioterapie au prezentat un risc de 42% crescut de CM. completari (20)

MITF- (Micropthalmia-associated transcription factor) are rol in reglarea genelor de pigmentare, lucru evidentiat de existenta in gena a unor secvente de ADN care leaga o serie de promotori ai genelor pentru enzimele pigmentarii: tirozina, Tzrp1, Dct si pmel17. MITF este implicata atat in pathway-urile diferentierii celulare, cum ar fi procesul de pigmentare, cat si in proliferarea si/sau supravietuirea melanocitelor, determinand diferentierea acestora si iesirea din ciclul celular (19).

KIT- Mutatia ale acestei tirozin kinaza influenteaza aparitia melanomului in special cel acral si cel al mucoaselor. Imatinib inhibitor de tirozin kinaza este de folos in tratamentul melanoamelor produse de mutatiile acestei gene (21).

7.Xeroderma pigmentosum (XP)- este o boala autosomala recesiva datorata sensibilitatii la UV si este caracterizata prin fotosensibilitate, schimbari pigmentare, imbatranirea prematura a pielii, neoplazie si repararea ADN-ului anormal. Este o dermatoza congenitala si familiala grava, care apare in primele luni ale vietii, sub actiunea razelor solare. Astfel, de obicei primavara, isi face aparitia pe partile descoperite, dar mai ales pe fata, mai intai o roseata la care cu timpul se adauga si o usoara veziculatie, iar dupa un anumit timp, pielea devine mai uscata, lucitoare si presarata cu un numar de pete rosietice, altele pigmentare sau albicioase pana la un bob de mazare, unele din ele devenind hiperkeratozice si putandu-se transforma in epitelioame cutanate de diferite tipuri (22), (23). Afecteaza in principal ochii si zonele de piele care sunt expuse la soare. Unii pacienti pot avea si complicatii neurologice.

8.Supresia imuna

Imunosupresoare cum ar fi azatioprina si ciclosporina, precum si PUVA terapia utilizata in tratamentul psoriazisului sunt clasificate de IARC (International Agency for Research on Cancer) drept cauze declansatoare de melanom (24).

Pacientii cu HIV/SIDA sau pacientii supusi unui transplant prezinta un risc mai mare de a dezvolta melanom (25).

9.Hormonii

S-a demonstrat ca folosirea contraceptivelor sau a terapiei hormonale de substitutie nu cresc riscul pentru melanom la femei. Aparitia unei sarcini la o femeie cu melanom nu agraveaza evolutia melanomului , dar totusi medicii sfatuiesc pacientele cu melanom sa amane sarcina timp de 5 ani pana trece perioada in care melanomul poate metastaza fetal si placentar (26).

Fiziopatologie

Melanocitele intraepidermice prolifereaza daca sunt expuse la radiatii ultraviolet… In cazul in care proliferarea continua, melanocitele formeaza un nev melanocitar. Nevomelanocitele sau celule nevice migreaza din epiderm unde interactioneaza cu celulele stromale. La nivelul dermului, aceste celule sufera o diferentiere terminala devenind astfel senescente. Aceasta diferentiere se mai numeste maturare dermica si determina modificari ale morfologiei, expresiei genice si modificari biochimice functionale care clasifica celulele nevice in mai multe tipuri:

Tip A- celule rotunde cu aspect epiteloid avand aceiasi capacitate de a sintetiza melanina cu melanocitele epidermice

Tip B- celule mai mici, localizate in portiunile profunde ale dermului si care produc melanina intr-o cantitate mai mica

Tip C- celule fuziforme, ce produc melanina in cantitate foarte mica sau deloc (3)

Histopatologie

Diagnosticul standard a melanomului consta in evaluarea histopatologica a biopsiei de catre un anatomopatolog.

Histologic, melanoamele sunt leziuni asimetrice si slab circumscrise. Indiferent de forma clinica, melanomul are originea la nivelul jonctiunii dermo-epidermice; singura exceptie de la aceasta regula o constituie melanomul dezvoltat pe un nev congenital, care are originea la nivelul dermului. Diagnosticul histologic se bazeaza pe criterii citologice si arhitecturale.

Dermul este invadat de multiple agregate de celule tumorale (insule, travee) si uneori chiar de celule izolate. Desi aceste celule au o mare variabilitate de forma si marime, se pot recunoaste doua tipuri majore: celule epiteloide (cele mai frecvent intalnite) si celule fusiforme. Ele prezinta caractere evidente de malignitate: pleomorfism, diviziuni celulare si nuclei atipici (anizocarioza, nuclei mari, hipercromatici cu nucleoli proeminenti)

Tumora este dens celulara, cu stroma saraca si contine vase hiperemiate. Infiltratul inflamator este relativ sarac si este mai abundent la periferia tumorii.

Intre tipurile de melanom exista diferente din punct de vedere histologic, diferente care vor fi descrise ulterior (3).

Forme anatomo-clinice

Melanomul se manifesta initial prin aparitia unei leziuni hiperpigmentate localizate insotita de obicei de o reactie inflamatorie discreta si uneori de prurit (3).

Initial au fost descrise 5 forme clinice-patologice de melanom de catre Clark si McGovern (1970)

Melanom extensiv in suprafata (Allen-Spitz/ melanom pagetoid)

Melanom lentigo malign (melanoza precanceroasa Hutchinson-Dubreuilh)

Melanom nodular

Melanom acral lentiginos

Melanom desmoplazic (melanom neurotrofic)

Mai tarziu, in anul 1980, Dr. Ackerman Albert a respins clasificarea de mai sus pe baza faptului ca toate melanoamele evolueaza in mod similar si ca niciun element clinic sau histologic nu permite sa diferentieze un melanom de altul. El pledeaza exclusiv pentru un diagnostic de melanom cu o notatie la locul si grosimea tumorii.

Proportia relativa a fiecarui tip de melanom variaza astfel ca incidenta lentigoului malign este mai mare in zonele tropicale si subtropicale decat in zonele temperate. Mai multe rapoarte:

Melanom extensiv in suprafata 70%

Melanom nodular 15-30%

Lentigo 10-15%

Melanom acral lentiginos 5%

Melanom desmoplazic rar (27)

Melanom extensiv in suprafata (Allen-Spitz/melanom pagetoid)

Clinic: Este forma clinica cea mai frecvent intalnita (70% din totalul melanoamelor). Apare de obicei la persoanele cu varsta cuprinsa intre (30-50 ani), varsta medie fiind de 37 de ani. Afecteaza in principal femeile. Incidenta este mai mare la populatia alba, la populatia neagra fiind de aproximativ 2% afectand planta. Se localizeaza cel mai frecvent pe zonele expuse la radiatiile solare: gambe, spate, zona decolteului., zonele de electie fiind trunchiul la barbati si gambele la femei. Istoricul melanomului extensiv in suprafata este existenta unei leziuni pigmentare care se modifica incet , evolutia fiind atat de lenta incat pacientul nu isi da seama ca leziunea creste in dimensiuni, putand trece uneori cativa ani neobservata. Extinderea in suprafata se face radiar, neuniform, cu o durata ce variaza de la cateva luni la ani fiind urmata de extinderea pe verticala in profunzime determinand aparitia nodulilor care se pot ulcera.

Bibliografie: Ciarletta P, Foret L, Ben Amar M. The radial growth phase of malignant melanoma: multi-phase modelling, numerical simulations and linear stability analysis. J R Soc Interface. 2011 Mar 6;8(56):345-68.

Sub aceasta forma pot evolua si melanoamele maligne ale mucoaselor bucala (gingivala), nazala, anala, genitala. Prognostic mai putin grav decat acela al melanomului nodular; caracterul de extensie jonctionala si lateral “pagetoida” al acestei forme a constituit un criteriu important in aprecierea prognosticului mai putin malign decat forma nodulara. Poate exista o perioada neobisnuita de lunga inainte sa apara semnele caracteristice de metastaza (anemia, disproteinemia si casexia) fiind un progres relativ rapid al bolii catre complicatii si deces.

Macroscopic: Se prezinta ca o pata hiperpigmentata plana de 2-3 cm diametru, de obicei neuniform colorata (cu nuante de negru, brun, roz-rosu, gri si chiar alb), usor infiltrate, cu margini neregulate, contur net, ce se dezvolta lateral.

http://dermis.net/dermisroot/en/17664/image.htm

Microscopic: Din punct de vedere histologic, este alcatuit dintr-o componenta epidermica (caracterizata prin crestere radiala) si una dermica (crestere verticala).

Componenta epidermica este alcatuita din melanocite atipice, aflate individual sau in grupuri, imprastiate de-a lungul epidermei. Celule tumorale sunt mari, de regula poligonale, au citoplasma in abundenta uneori incarcate cu granule fine de pigment melanic, polimorfism nuclear, nucleoli proeminenti. Caracteristic este asismetria componentei intraepidermice : celule tumorale fiind neregulate, distribuite lateral cat si in grosimea epidermului, invazia pagetoida este marcata; celulele tumorale se extind de-a lungul anexelor cutanate.

Componenta dermica este alcatuita din cuiburi de melanocite atipice, epiteloide cu polimorfism nuclear, nucleoli proeminenti si citoplasma cu pigment melanic ca pulberea.

Prezinta regresie tumorala care poate fi completa, segmentara sau partiala.

Bibliografie: Phan A, Touzet S, Dalle S, Ronger-Savlé S, Balme B, Thomas L. Acral lentiginous melanoma: histopathological prognostic features of 121 cases. Br J Dermatol. 2007 Aug;157(2):311-8.

http://www.dermnetnz.org/common/image.php?path=/pathology/img/e/mm-fig-11.jpg

Diagnosticul diferential se face cu:

Nevi atipici

Nevi comuni

Keratoza seboreica

Carcinom bazo-celular

Dermatoscopic se caracterizeaza prin:

-asimetrie pe doua axe

-puncte/ globuli neregulati, negri

-pseudopode la periferia melanomului

-reteaua pigmentara: vizibila, asimetrica, largita, atipica si care uneori dispare partial generand striuri ramificate

-multitudinea de culori: maro, negru, val alb-bleu, alb (determinat de fenomenul de regresie din structura melanomului) si globuli rosii-maro determinate de neovascularizatia celulelor

2. Melanom nodular

Clinic: Melanomul nodular este pe locul doi ca frecventa, reprezentand 15-30% din totalul melanoamelor. Apare predominant in decada a 5a sau a 6a de viata, sexul masculin fiind mai des afectat. Se localizeaza in special pe trunchi. Evolutia este mai rapida, mai agresiva datorita faptului ca extensia se face mai repede si pe verticala, invadand precoce dermul in comparatie cu celelalte forme. Tumora este pigmentata, izolata, variabila in dimensiuni. De obicei apare ca un nodul rotunjit, emisferic cu suprafata neteda; in unele cazuri ea nu intereseaza decat o portiune a tumorii sau apare ca un lizereu negricios peritumoral. Ia uneori aspectul unui placard tumoral intens pigmentat, bine conturat, cu suprafata boselata de noduli proeminenti, inegali. Se erodeaza precoce si sangereaza spontan dupa care ulceratia se acopera cu o crusta sangvinolenta sau negricioasa. In unele cazuri de sub ea se scurge putin lichid brun, pigmentat, care imbiba pansamentul reprezentand astfel o particularitate cu valoare diagnostica a melanomului ulcerat.

Macroscopic: Desi exista o varietate mare de melanoame nodulare, leziunea tipica este un nodul friabil care sangereaza usor, de dimensiuni variabile (de la 6-7mm la cativa cm). Culoarea difera de la negru, brun inchis sau deschis cand poate fi usor de confundat cu un nev. Extinderea pigmentului melanic in jurul leziunii nodular, sub forma unei macule cu periferia neregulata si culoare neuniforma ajuta la stabilirea diagnosticului.

Bibliografie: Mangas C, Paradelo C, Puig S, Gallardo F, Marcoval J, Azon A, Bartralot R, Bel S, Bigatà X, Curcó N, Dalmau J, del Pozo LJ, Ferrándiz C, Formigón M,González A, Just M, Llambrich A, Llistosella E, Malvehy J, Martí RM, Nogués ME, Pedragosa R, Rocamora V, Sàbat M, Salleras M. [Initial evaluation, diagnosis, staging, treatment, and follow-up of patients with primary cutaneous malignant melanoma. Consensus statement of the Network of Catalan and Balearic Melanoma Centers]. Actas Dermosifiliogr. 2010 Mar;101(2):129-42.

http://dermis.net/dermisroot/en/18028/image.htm

Microscopic: Melanomul nodular creste vertical, extensia intraepidermica in lateral fiind foarte redusa, astfel ca are aspect polipoid, asimetric, acoperit de epiderm atrofic, eventual ulcerat. Componenta dermica este alcatuita din plaje sau cuiburi de melanocite atipice cu hipertrofie si hipercromazie nuclear, nucleoli proeminenti si mitoze frecvente. Cel mai frecvent celule tumorale sunt epiteloide.

http://www.dermnetnz.org/common/image.php?path=/pathology/img/e/figure-48.jpg

Diagnosticul diferential se face cu:

Formatiuni pigmentate

Nevi comuni

Nevi albastri

Nevi pigmentati Spitz

Carcinom bazo-celular

Formatiuni amelanotice

Carcinom bazo-celular

Hemangiom

Granulom piogenic

Carcinom cu celule Merkel

Dermatoscopic are doua aspecte in functie de grosimea tumorii. Daca tumora este subtire, are un aspect pagetoid datorita melanocitelor atipice din epiderm si cantitatii crescute de melanina in straturile superioare. Daca tumora este groasa, cu un indice Breslow>3mm diagnosticul este mai dificil deoarece dermatoscopic se identifica structuri mai putine, 5-6 culori, leziunile pot fi simetrice cel putin intr-un ax si de aceea trebuie cautate structurile melanocitare specifice care nu sunt asa usor de observant cum ar fi: valul bleu-alb, arhitectura vasculara atipica, polimorfa cu vase neregulate.

Lentigo malign

Clinic: Lentigo malign reprezinta 5% din totalitatea cazurilor de melanom cutanat si dintre acestea 30% devin invazive. Melanomul pe melanoza precanceroasa Hutchinson-Dubreuilh sau lentigo malign (LMM) este o leziune (pata) maculara, plana care apare pe zonele expuse la soare, in special pe fata si urechi, mai rar pe pielea scalpului si a gatului. Apare de obicei in decadele 6-7 de viata, iar frecventa creste odata cu varsta. Transformarea maligna si debutul unui melanom este marcata odata cu aparitia unor noduli tumorali intens pigmentati care se ulcereaza rapid si sangereaza.

La nivelul limbii sau pe conjunctive pot aparea, mai rar, pete pigmentare asemanatoare cu melanoza Dubreuilh care pot degenera malign constituind melanoza Reese. O alta forma de melanoza premaligna este melanoza premaligna a minima (Mascaro) care presupune existenta unor mici pete pigmentare de 3-10 mm pe spate, in special la barbati, care in cadrul activitatilor lor profesionale stau expusi excesiv la soare; petele fiind frecvent confundate cu efelidele solare, de care se deosebesc printr-o pigmentatie bruna sau neagra, avand marginile net delimitate si contururile usor neregulate. Ca si melanoza Dubreuilh pot evolua spre un melanom malign.

Macroscopic: La inceput, este asemanatoare unor pistrui cu margini neregulate care se maresc incet avand o evolutie cronica in cursul careia sufera modificari de culoare de la brun deschis “cafea cu lapte” la brun inchis si negru, avansand astfel radial “in pata de ulei”. Prognosticul este favorabil in comparatie cu celelalte forme deoarece cresterea verticala se dezvolta relativ tarziu.

Lentigo malign- leziune policroma: maro inchis cu pistrui negri

http://dermis.net/dermisroot/en/18086/image.htm

Microscopic: schimbarile epidermice in LMM includ atrofie epidermica cu pierderea partiala sau totala a rigiditatii si proliferarea melanocitelor displazice cu extensie (melanocitele atipice bazale cu forme si marimi diferite, cu nuclei de dimensiuni diferite, hipocromatici si neregulati). Diagnosticul se pune cu ajutorul biopsiei din zona cea mai inchisa la culoare si palpabila.

Melanom in situ

http://www.dermnetnz.org/pathology/melanoma-path.html

Diagnosticul diferential se face cu:

Lentigo solar

Keratoza actinica pigmentata

Keratoza seboreica plata

Carcinom bazo-celular pigmentat superficial

Dermatoscopic:

Melanomul acral lentiginos

Clinic: Reprezinta 5% din melanoame. Apare cu o frecventa de 10% la populatia alba si de 50% la cei de culoare. Apare adesea la varstnici, varsta medie fiind de 65 de ani. Afecteaza in principal barbatii. Leziunile se gasesc predominant plantar sau palmar, cel mai frecvent la extremitatea degetelor, peri- sau subunghial . Sunt caracterizate printr-o pata hiperpigmentata, cu extindere superficial, urmata de dezvoltarea unei formatiuni nodulare cu extindere verticala. Prognosticul acestui tip de melanom este în general slab deoarece este depistat în stadii avansate,pentru a îmbunătăți prognosticul, depistarea precoce este esențială.

Macroscopic: Se prezinta sub forma unor pete pigmentare negre, brune sau colorate neomogen, neregulate care evolueaza in suprafata, dar si in profunzime dupa cativa ani determinand aparitia unor nodule care se ulcereaza si sangereaza.

http://dermis.net/dermisroot/en/17466/image.htm

Microscopic: Melanomul acral are doua caracteristici importante: localizarea acrala si cresterea intraepidermica lentiginoasa. Prezinta un epiderm supraiacent ingrosat care ascunde leziunea propriu-zisa asemanator carcinoamelor spino-celulare sau focarelor hemoragice vechi ceea ce face ca diagnosticul sa fie tardiv. Aspectul microscopic depinde de stadiul evolutiv:

-faza de crestere radiala prezinta melanocite atipice care prolifereaza de-a lungul membrane bazale a epidermului cu invazie pagetoida a epidermului supraiacent. Celulele tumorale sunt mari cu citoplasma incarcata cu pigment melanic, nucleii sunt mari, neregulati, pleiomorfi

-faza de crestere verticala consta in insule de celule tumorale care invadeaza dermul si structurile subiacente (tesut adipos, muschi,os). Celulele tumorale sunt alungite si poligonale; stroma tumorala este de regula abundenta.

http://www.dermnetnz.org/common/image.php?path=/pathology/img/e/figure-52.jpg

Diagnosticul diferential se face cu:

Neg plantar

Hematom

Nev palmo-plantar

Melanonichia longitudinala

Onicomicoza

Granulom piogenic

Dermatoscopic prezinta puncte negre grupate in model liniar. Semnul caracteristic este localizarea pigmentului la nivelul crestelor schitand un desen liniar paralel al crestelor.

Bibliografie: Saida T, Koga H, Uhara H. Key points in dermoscopic differentiation between early acral melanoma and acral nevus. J Dermatol. 2011 Jan;38(1):25-34

O alta varianta a acestei forme clinice o reprezinta melanomul subunghial (panaritiul melanic) care se localizeaza mai ales la haluce sau police. La debutul acestui melanom, leziunea poate fi confundata cu un hematom subunghial sau hemoragii liniare unghiale. Pe masura ce evolueaza apare hiperpigmentare repliului unghial si distructia lamei unghiale de catre tumora.Macroscopic are aspectul unei pete negre, deseori acromic cand se poate confunda cu un panaritiu. Microscopic, proliferarea lentiginoasa este alcatuita predominant din celule melanice atipice cu invazie pagetoida. Reactia inflamatorie limfomonocitara are aspect lichenoid.

http://www.dermnetnz.org/common/image.php?path=/hair-nails-sweat/img/a/amelanotic-melanoma.jpg

Melanom desmoplazic

Clinic:

Macroscopic:

Microscopic:

http://www.dermnetnz.org/common/image.php?path=/pathology/img/e/figure-54.jpg

Alte forme de melanom

Melanomul si sarcina

Melanomul este al doilea ca frecventa in randul cancerului la femeile de varsta fertila, constituind astfel una dintre cele mai comune tipuri de cancer in sarcina care este caracterizata printr-o crestere mai rapida si printr-o metastazare la nivelul placentei si fatului. De-a lungul timpului au existat controverse în ceea ce privește evoluția clinică a melanomului asupra sarcinii. Baza potențialelor efecte hormonale incluzand hiperpigmentare asociate cu sarcina și cota??? de hormoni endogeni, inclusiv estrogeni si hormonul de stimulare de melanocite. Cu toate acestea, literatura de specialitate demonstrează că sarcina nu creste riscul de a dezvolta melanom.

S-a dovedit faptul ca o femeie diagnosticata cu melanom înainte, în timpul sau după sarcina nu pare să influențeze supravietuirea globala, desi fara boala potential de supravietuire poate fi scurtcircuitat

Nu au fost raportate diferente in ceea ce priveste distributia sau stadiul bolii, grosimea tumorii si supravietuirea la nivel global pentru melanomul asociat sarcinii, prognosticul de melanoma din timpul sarcinii fiind acelasi cu cel de la non-gravide. Este recomandat un diagnostic preoce si un tratament prompt

femeile gravide cu melanom ar trebui să beneficieze de aceleași tratamente chirurgicale, inclusiv limfatic santinela biopsie nod ca pacientii care nu gravide; cu toate acestea anumite chimioterapice și imunologice regimuri utilizate în melanom avansat poate fi contraindicat în timpul sarcinii

după diagnosticul inițial și tratamentul melanomului nu există nici un standard, orientări definite pentru pacientii care doresc să rămână însărcinate.

Nu exista nicio dovada ca medicamentele anticonceptionale ar avea vreun efect asupra producerii melanomului nimeni că terapia de substituție hormonală trebuie evitată elevație??

Desi s-au facut numeroase studii privind cercetarea influentelor contraceptivelor orale asupra evolutiei melanomului se pare ca acestea nu ar reprezenta un factor de risc pt melanom….Femeilor insarcinate cu melanoma li se administreaza acelasi tratamet ca si al celor neinsarcinate cu melanoma insa fara chimioterapieRiscul fatului de a fi afectat daca exista metastaza in placenta la nastere este de 22% ??? melanom si sarcina

Melanomul la copil

Melanomul in copilarie si in adolescenta este rar, aproximativ 1-3% din malignitatile specifice acestei varste.

Bibliografie: Rao BN, Hayes FA, Pratt CB, Fleming ID, Kumar AP, Lobe T, Dilawari R, Meyer W, Parham D, Custer MD.Malignant melanoma in children: its management and prognosis. J Pediatr Surg. 1990 Feb;25(2):198-203

Dintre toate cazurile noi diagnosticate cu melanom 1-4% apare la pacienti mai tineri de 20 de ani si doar 0.3-0.4% la copii in perioada prepubertara. S-a observat o frecventa mai ridicata a melanoamelor dezvoltate pe nevi pigmentari giganti congenitali.

Conform programului SEER (The Surveillance, Epidemiology and End Results) de la Institutul National de Cancer care se ocupa cu furnizarea datelor privind statisticile mai multor cancere s-a observant o crestere a incidentei de 2.9% a melanomului pediatric din anul 1973 pana in 2001, the rate of increase was lower in young children lessthan 10 years

Diagnostic

Anamneza este foarte sugestiva intrucat ofera informatii importante privind anumiti factori de risc cum ar fi: antecedentele personale si heredocolaterale de melanom, precum si date privind prelevarea de biopsii, in trecut, a unor nevi atipici cat si despre expunerea excesiva la radiatiile ultraviolete in copilarie sau recent.

Examen fizic

Un alt pas important in depistarea melanomului este stabilirea fototipului cutanat si examinarea întregii suprafețe corporale; trebuie inspectate și zone precum axila, scalpul, zonele interdigitale, cavitatea orală, regiunea anală și genitală. Examenul clinic al tegumentelor si mucoaselor trebuie facut intr-o camera cu lumina naturala, cu pacientul complet dezbracat, cercetand atent toate zonele descrise mai sus. Pentru evaluarea precisa a leziunilor se va folosi o lupa.

Mai nou, se recomanda fotografierea la intervale regulate de timp pentru o mai buna diagnosticare,respectiv o depistare mai precoce in ceea ce priveste o noua leziune sau modificarea alteia anterioare.

Se poate observa modificarea de dimensiune, forma si culoare a unui nev pigmentar preexistent la nivelul tegumentului precum si apariția unei leziuni cutanate noi, relevantă mai ales când survine după vârsta de 40 ani, când apariția de nevi noi este rară.

Examinarea ganglionilor limfatici este obligatorie; trebuie examinate toate grupele ganglionare accesibile.

Sunt doua metode de diagnostic clinic care ajuta la identificarea leziunilor maligne: metoda americana ABCDE si metoda Glasgow (7 puncte).

Metoda americana ABCDE:

A – asimmetry – leziune asimetrică

B – border – margini neregulate

C – color – culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate

D – dimension – diametru > 6 mm

E – elevation, enlargement – supradenivelare > 1 mm, creștere recentă > 1 cm

Metoda Glasgow este impartita in 3 criterii majore si 4 criterii minore:

Criteriile majore sunt:

Modificari ale dimensiunilor

Modificari ale formei

Modificari ale culorii

Criteriile minore:

Diametrul mai mare de 5 mm

Prezenta inflamatiei

Prezenta crustei sau sangerarii

Senzatia de durere, prurit, usturime, intepatura

Se considera ca orice leziune care prezinta un criteriu major necesita indepartarea leziunii, iar prezenta unuia sau mai multor criteria minore arata suspiciunea de melanom.

Bibliografie: Bishop JN, Bataille V,  Gavin A,  Lens M,  Marsden J,  Mathews T,  Wheelhouse C. Clin Med. 2007 Jun;7(3):283-90.The prevention, diagnosis, referral and management of melanoma of the skin: concise guidelines. Clin Med. 2007 Jun;7(3):283-90.

Dermatoscopie (dermoscopia sau microscopia in epiluminescenta) este o metoda non-invaziva, folosita foarte frecvent de dermatologi in ultima perioada. Se utilizeaza un microscop de putere mica, care prin contact direct cu pielea sau cu ajutorul unui ulei de imersie si a luminii polarizate permit vizualizarea leziunilor pigmentate, cat si a celor nepigmentate.

Leziunile elementare evidentiate cu ajutorul dermatoscopului sunt reprezentate:

Reteaua pigmentara- neregulata, linii de diverse dimensiuni si grosimi, ochiurile neuniforme ale retelei fiind reprezentate de carfurile papilelor dermice

Petele negre- arii astructurale de diverse dimensiuni

Punctele si globulele pigmentate- localizate periferic, histopatologic aceste leziuni corespund unor agregate de pigment prezente in stratul cornos, epiderm, la jonctiunea dermo-epidermica sau in epidermul papilar

Striuri si pseudopode- neregulate si distribuite la marginea leziunii

Val alb-albastru –sugereaza existent unui epiderm acantotic cu hipergranuloza focala, in derm existand plaje de melanocite intens pigmentate

Depigmentarea cicatricel-like- faza cronica a regresiei este vazuta ca o cicatrice; reprezentata de arii extensive nergeulate, albe

Pattern vascular atipic- structuri vasculare neregulate de-a lungul leziunii; pot fi intalnite vase: liniare neregulate, punctiforme si polimorfe

Multitudinea de culori- sugerata de prezenta neovascularizatiei si a melaninei. Pentru a fi un criteriu semnificativ trebuie sa fie 5 culori din 6 (rosu, maro deschis, maro inchis, negru, gri, albastru).

O alta posibilitate este utilizarea dermatoscopiei digitale (teledermatoscopia) care consta in fotografierea imaginilor si stocarea lor intr-un computer pentru a detecta apoi posibilele transformari maligne. Teledermatoscopia este superioara dermatoscopiei deoarece permite analiza computerizata a imaginilor digitalice si detectarea unor eventuale modificari aparute in timp care pot fi folosite ca termen de comparatie.

Examene paraclinice

Biopsia leziunii primare este singurul examen prin care se poate pune diagnosticul cert de melanom. Se face în funcție de mărimea și localizarea acesteia. Se prefera biopsia excizională în totalitate și în profunzime a leziunii, cu limite de siguranță în tegumentul sănătos, care mai apoi va fi evaluată de către un anatomopatolog.

Semnele biologice care ilustreaza transformarea maligna a unui nev nevocelular sunt:

Activitatea de jonctiune intensa si dezordonata cu migrare de melanocite spre stratul cornos, provocand dezorganizarea si subtierea epidermului cu ulceratie

Invazia dermului prin plaje intinse si dense de celule tumorale

Polimorfismul celulelor tumorale cu frecvente atipii si diviziuni tipice si atipice

Infiltrat inflamator limfocitar intra- si peritumoral

Invazia peretelui vascular si patrunderea celulelor tumorale in lumen ()

Dermatovenerologie Al. Coltoiu, edidura didactica si pedagogica, R.A.-Bucuresti 1993, pag 612

Biopsia ganglionilor limfatici – ganglionii palpabili suspectați a fi invadați pot fi diagnosticați prin puncție-aspirație cu ac fin. Dacă examenul citologic este pozitiv se realizează disecția totală cu evidarea ganglionară, însă un examen citologic negativ nu exclude metastazarea în ganglionii regionali.

Biopsia ganglionului-santinelă – în 30% din cazuri pacienții cu melanom prezintă invadarea ganglionilor limfatici, chiar fără semne clinice. De aceea, tehnica detectării ganglionului „santinelă” (prima stație limfatică) este extrem de eficace.

Examene imagistice si de laborator pentru a detecta metastazele clinic oculte: radiografie pulmonara, ecografie abdominala, tomografie computerizata (CT), rezonanta magnetic nucleara (RMN), biopsie medulara, scintigrafie osoasa, tomografie cu emisie de pozitroni (PET). Analize de laborator pentru a observa eventuale modificari: hemoleucograma pentru a vedea numarul leucocitelor si hematiilor. In general pacientii cu neoplasm fac anemie datorita pierderilor de sange, scaderii duratei de viata a hematiilor sau datorita supresiei productiei de eritrocite.

In stadiile incipiente ale melanomului (stadiul I si II), screening-ul bio-umoral nu indica modificari. In stadiile avansate (melanom diseminat loco-regional sau la distanta) odata cu dezvoltarea metastazelor se pot evidentia nivele serice crescute ale LDH-ului. (ca marker al prezentei metastazelor hepatice). Alte analize folositoare sunt teste functionale hepatice: TGO, TGP, GGT si fosfataza alcalina care cresc. Totodata, se mai pot evidentia in ser prezenta unor markeri tumorali cu un anumit grad de specificitate si sensibilitate pentru detectia precoce a bolii sau evaluarea raspunsului terapeutic in boala avansata.

Evolutie si prognostic

Melanomul este una dintre cele mai agresive tumori deoarece disemineaza relativ si frecvent pe cale limfatica si sanguina.

Prognosticul pacientilor cu melanom este dependent de stadiul tumorii in momentul diagnosticului. Factorii de prognostic sunt reprezentati de:

Factori de prognostic clinic

Varsta – cu cat varsta este mai mare, prognosticul este mai prost datorita sistemului imun deficitar al varstnicului. 434

Zalaudek I, Horn M, Richtig E, Hödl S, Kerl H, Smolle J. Local recurrence in melanoma in situ: influence of sex, age, site of involvement and therapeutic modalities. Br J Dermatol. 2003 Apr;148(4):703-8.

Sexul – femeile au un prognostic mai bun decat barbatii indiferent de varsta. 436 –Carte Biblioteca

Localizare anatomica – Melanomul de pe trunchi este mai agresiv comparativ cu alte localizari Carte Biblioteca

Gillgren P, Brattström G, Frisell J, Persson JO, Ringborg U, Hansson J. Effect of primary site on prognosis in patients with cutaneous malignant melanoma. A study using a new model to analyse anatomical locations. Melanoma Res. 2005 Apr;15(2):125-32.

Factori de prognostic legati de tumora (criterii histopatologice)

Nivelul de invazie Clark – definit in 1969 clasifica extensia in profunzime a tumorii in cinci stadii: stadiul I (invazie exclusiv epidermica), stadiul II (invazie discontinua a dermului papilar), stadiul III (invazie continua a dermului papilar), stadiul IV (invazia dermului reticular), stadiul V (invazia hipodermului)

Indicele Breslow – descris initial de Breslow in 1970 care a stabilit relatia dintre grosimea tumorii si prognostic; supravietuirea fiind mai mica cu cat indicele Breslow este mai mare. Indicele Breslow reprezinta grosimea maxima a tumorii , exprimata in mm2, masurata de la nivelul stratului granulos pana in partea ei cea mai profunda. Carte Biblioteca

Corelația între nivelele Clark-Breslow și supraviețuire în MMC (dupa Balch si Milton)

Activitatea mitotica – serveste la calcularea indicelui prognostic (IP) fiind calculate drept produsul dintre numarul mitozelor/mm2 si grosimea tumorii.

Ulceratia- sugereaza o malignitate agresiva datorita ischemiei tumorale secudare unei cresteri rapide. Se caracterizeaza histologic ca intrerupere a continuitatii epidermului.

Zettersten E, Shaikh L, Ramirez R, Kashani-Sabet M. Prognostic factors in primary cutaneous melanoma. Surg Clin North Am. 2003 Feb;83(1):61-75.

Faza de crestere radiala sau verticala- cresterea radiala semnifica extensia tumorii in epiderm, iar cresterea verticala extensia tumorii in derm. Numeroase studii au demonstrat faptul ca melanoamele in faza de crestere verticala se coreleaza cu invadarea ganglionilor regionali. Carte Biblioteca

Bibliografie la fel ca ulceratia

Infiltratul inflamator tumoral- reprezinta raspunsul imun al gazdei malignitate. Acesta poate fi intens (limfocite prezente in peste 90% din tumora), mediu (infiltratia focala a tumorii cu limfocite) sau absent ( limfocite prezente strict perivascular sau la marginile tumorii). Prezenta unui infiltrate limfocitar bogat se asociaza cum un prognostic bun fapt dovedit de numeroase studii.

Invazia vasculara-reprezinta prezenta celulelor tumorale in lumenul vascular. Prezenta invaziei vasculare creste riscul metastazelor regionale si la distanta. Existenta metastazelor au un prognostic mai prost

Hacene K, Le Doussal V, Brunet M, Lemoine F, Guerin P, Hebert H. Prognostic index for clinical Stage I cutaneous malignant melanoma. Cancer Res. 1983 Jun;43(6):2991-6.

Stadializare

Stadializare

Clasificarea cel mai des folosita pentru stadializarea melanomului este clasificarea TNM (T=marimea tumorii, N=nodul, M=metastaze) care conform AJCC revizuita in 2002 se bazeaza pe faptul ca celulele tumorale urmeaza un anumit pattern de evolutie temporal: tumoara primara isi mareste dimensiunile, invazie locala, invazia ganglionilor limfatici regionali si invazie sistemica pe cale limfatica sau hematogena. Categoriile TNM sunt reprezentate de 5 stadii (0-IV) cu rate de supravietuire similare in fiecare stadiu si diferite intre stadii, astfel ca pacientii in stadia precoce au un prognostic mai bun prezentand un potential curativ mare, iar in cazul celor cu metastaze supravietuirea este limitata.Tumorile in stadiu I si II nu metastazeaza, stadiul III poate fi asociat sau nu cu metastaze la distanta, iar stadiul IV este intotdeauna metastatic. In general, aproximativ 85% dintre pacienti se prezinta cu boala localizata (stadiul I si II), 15 % cu stadiul III si 2% cu stadiul IV.

Sistemul de stadializare actual AJCC 2002 clasifica pacientii dupa:

Tumora primara (T)

Ganglioni limfatici regionali (N)

Metastaze la distanta (M)

Clasificarea T

Clasificarea N

Clasificarea M
Metastazele de melanom pot sa apara la nivelul oricarei structuri a organismului. Cele mai frecvente locuri dupa cele tegumentare si subcutanate sunt intalnite la nivelul plamanilor, ficatului, sistemului nervos central, oaselor si tractului gastro-intestinal.

Profilaxie

Posibilitatea de prevenire a acestor formatiuni maligne intra in discutie numai pentru cazurile care se dezvolta pe leziuni nevice preexistente. Astfel, se impune o educatie sanitara adecvata si o informare corecta a populatiei asupra riscurilor posibile de transformare maligna a acestor leziuni nevice pigmentare. Se recomanda extirparea profilactica a nevilor mai ales al celor localizati in zone tegumentare foarte expuse si evitarea expunerii exagerate la soare sau la orice alta forma de radiatie ultravioleta.

Cea mai potrivita varsta pentru extirparea profilactica a nevilor este varsta copilariei si a pubertatii in care riscul de transformare maligna este redus. Dermatovenerologie Al. Coltoiu, edidura didactica si pedagogica, R.A.-Bucuresti 1993, pag. 615

Se recomanda, de asemenea, fotografierea la intervale regulate de timp a leziunilor preexistente pentru o depistare mai precoce in ceea ce priveste o noua leziune sau modificarea alteia anterioare.

Diagnostic precoce reduce considerabil morbiditatea si mortalitatea prin melanom fitzpatrick

Tratament

Cu cat este mai precoce depistat si tratat cu atat prognosticul bolii este mai bun. Sunt mai multe mijloace terapeutice care se pot aplica, separate sau combinate, in functie de forma clinica si stadiul tumorii.

Tratament chirurgical

Chimioterapie

Radioterapie

Imunoterapie

1.Tratamentul chirugical

tratamentul leziunii primare (excizia tumorii)

tratamentul ganglionilor limfatici

tratamentul metastazelor si recidivelor

a)Tratamentul clasic al melanomului il reprezinta excizia chirurgicala a tumorii. Se poate face cu bisturiul obisnuit sau cu cel electric. Reprezinta metoda de electie mai ales in formele de debut. Se va lua in considerare o marja de siguranta care este de:

1-2 cm in cazul melanoamelor sub 1,5- 2 mm grosime (Breslow) si a celor situate in regiunea fetei, urechilor, scalpului, gatului, mainilor, mucoaselor

3-5 cm in cazul melanoamelor nodular in special cele situate in regiunea trunchiului si membrelor, in functie de marimea lor (peste 2 mm) si de stadiu (inclusive cele cu metastaze regionale)

Alte metode chirurgicale de indepartare a tumorii sunt: electrocoagularea, criochirurgia, distrugerea cu lasere; utilizarea lor este contraindicata deoarece nu pot fi evaluate microscopic marginile tumorii.

Metoda Mohs descrisa de dr. Frederic Mohs in anul 1941 este o tehnica microchirurgicala care a fost folosita initial in carcinoamele spino- si bazo-celular. Ulterior s-au facut studii privind folosirea acestei metode si in cazul melanomului dovedindu-se a fi un adevarat succes. Tumora este indepartata sub anestezie locala, sectiunile fiind examinate la microscop in timpul procedurii. Marginile de excizie standard pentru melanom sunt calculate in functie de aspectul clinic si de grosimea tumorii. Vindecarea se poate produce pe cale naturala sau cu ajutorul chirurgiei reconstructive, prin realizarea unui lambou sau a unei grefe de piele.
Folosirea tehnicii Mohs a fost limitata doar la melanoamele superficiale cu localizare faciala, scalp si gat, dar si la nivelul tumorilor localizate subunghial sau pe mucoasa genitala.

Avantajul chirurgiei microscopice Mohs este reprezentat de posibilitatea conservarii tesutului in timpul exciziei conferind astfel o rata mare de supravietuire comparative cu excizia chirurgicala clasica.

Bibliografie: Whalen J, Leone D Mohs micrographic surgery for the treatment of malignant melanoma. Clin Dermatol. 2009 Nov-Dec;27(6):597-602

b)Tratamentul ganglionilor limfatici consta in excizia completa a nodulilor limfatici regionali (limfadenectomie regionala)

Ganglionul santinela?

In urma efectuarii limfadenectomiei pot aparea complicatii precum: infectii ale plagii, necroza de lambou cutanat, limfedem, tromboflebita, deficite senzitive si motorii, deficite functionale.

c)Tratamentul metastazelor si recidivelor

Metastazarea la distant se poate produce oriunde, dar mai frecvent la nivelul plamanilor, ficatului, creierului, oaselor si intestinelor.

2.Chimioterapia reprezinta un tratament anticanceros care consta in intrebuintarea de citostatice singure sau asociate intre ele (polichimioterapie) cu rol in oprirea cresterii celulelor canceroase. Când chimioterapia este administrat pe cale orală sau injectat într-o venă sau mușchi, medicamentele intra in sistemul circulator si poate ajunge la celulele canceroase oriunde in corp (chimioterapia sistemica). Când chimioterapia este plasat direct în lichidul cefalorahidian, un organ sau o cavitate a corpului, cum ar fi abdomenul, medicamentele afecteaza in principal celulele canceroase din acea zona (chimioterapie regionala). Modul in care se aplica chimioterapia depinde de tipul și stadiul de cancer al pacientului.

Se utilizeaza ca terapie adjuvanta dupa excizia chirurgicala, in stadiul I al melanoamelor cu risc crescut si in stadiul II, precum si ca metoda de terapie paliativa in stadiul III. Se prefera polichimioterapia in combinatii variate, de obicei trei sau patru citostatice.

Dintre citostaticele ce si-au dovedit o activitate eficienta in melanom amintim: Dacarbazina (DTIC- dimetil-triazeno-imidazol-carboxamida), Nitrozureele, Bleomicina, Vincristinul, Vinblastinul, Melfalanul. Rar se utilizeaza si: Ciclofosfamida, Metrotrexatul, Doxorubicina.

Se folosesc scheme variate de polichimioterapie ce combina trei sau patru citostatice. In general se recomanda sase cicluri de cate cinci zile lunar in tumorile superficial si 12-24 cicluri de cate

3.Radioterapia este o metoda care foloseste raze X de înaltă energie sau alte tipuri de radiatii pentru a distruge celulele canceroase sau pentru a incetini procesul de creștere. Există două tipuri de radioterapie: radioterapia externa care utilizeaza un aparat in afara corpului pentru a trimite radiatii catre cancer si radioterapia interna care foloseste substante radioactive sigilate in ace, fire, sau catetere care sunt plasate direct în sau în apropierea tumorii. Modul în care se aplica radioterapia depinde de tipul și stadiul de cancer care este tratat.

Acest tratament are o valoare limitata intrucat melanomul este putin sensibil la radiatiile X. Totusi, poate fi utilizata in melanomul de tip lentigo malign, in melanomul conjunctival, postoperator (daca marja de siguranta nu a fost suficienta), preoperator (cu sase-opt saptamani inainte), la cei care nu este posibila (varstnici, tumora metastatica prea voluminoasa) sau la cei care refuza interventia chirurgicala. Se administreaza prin radioterapie de contact (Chaoul) sau prin radioterapie cu radiatii moi prin aparate cu fereastra de beriliu, 800-900 r/doza, 3 doze/cura, trei cure la intervale de doua si respectiv trei saptamani.

Complicatiile radioterapiei:

acute: radioepitelita (uscata sau umeda)

tardive: limfedem, necroza, fibroza subcutana

4.Imunoterapia reprezinta un tratament care foloseste sistemul imunitar al pacientului de a lupta cu cancerul. Substanțele produse de organism sau efectuate într-un laborator sunt folosite pentru a stimula, direct sau a restabili apararea naturala a organismului impotriva cancerului.

Se urmareste stimularea imunitatii organismului bolnav pe cale specifica sau nespecifica.

Imunoterapia activa specifica consta in stimularea imunitatii cu vaccinuri cu celule tumorale, omorate sau vii inactive, autologe (de la bolnavul respectiv) si/sau alogene (din tumorile altor bolnavi sau din liniile celulare cultivate in vitro).

Imunoterapia activa nespecifica foloseste agenti imunomodulatori precum bacilul Calmette-Guerin (BCG)…, Corynebacterium parvum…., Dinitroclorbenzenul (DNCB)

Imunoterapia pasiva…

Interferon și interleukina-2 (IL-2) sunt tipuri de tratament biologic folosite pentru a trata melanomul. Interferonul afectează diviziunea celulelor canceroase și pot incetini cresterea tumorii. IL-2 stimuleaza cresterea si activitatea multor celule ale sistemului imunitar, în special limfocitelor (un tip de globule albe). Limfocitele poate ataca si distruge celulele canceroase.

Factorului de necroză tumorală (TNF) terapie este un tip de terapie biologic folosit cu alte tratamente pentru melanom. TNF este o proteina facute de celule albe din sânge ca răspuns la un antigen sau infecție. Factorul de necroză tumorală poate fi făcută în laborator și utilizat ca un tratament pentru a distruge celulele canceroase.

Ipilimumab este un tip de tratament biologic utilizat pentru a trata melanomul. Acesta este un anticorp monoclonal care crește răspunsul imun împotriva celulelor de melanom. Alte anticorpi monoclonali sunt studiate în tratamentul melanomului.

???