Aspecte Clinic Epidemiologice ale Infectiilor Herpetice

Aspecte clinic-epidemiologice ale infectiilor herpetice

I. PARTEA GENERALĂ

Capitolul I

DEFINIȚIA VIRUSURILOR HERPETICE

Familia herpesvirusurilor este foarte numeroasă cuprinzând peste 100 de virusuri care pot infecta diverse specii de animale. Dintre toate herpesvirusurile numai 8 sunt strict patogene pentru om, fiind numite herpesvirusuri umane.

Herpesvirusurile se caracterizează prin persistenta “latentă” în unele celule ale organismului gazda. În unele condiții, ele se pot reactiva, manifestăndu-se ca recurențele herpetice.

Figura 1 Reprezentarea schematică a unui herpesvirus

Sursa: Fred Wang, Elliott Kieff, Harrison, Teora, Bucuresti, 2003, 1177

Virusurile din familia herpesviridelor au dimensiuni între 160 și 200 nm și structură similară. [Figura 1] Centrul virusului este dens și conține genomul viral cu ADN dublu catenar, înconjurat de o capsidă icosaedrică și o membrană glicoproteică, specifică pentru fiecare subfamilie virală. Invelișul exterior dublu lipidic are pe suprafață antigene glicoproteice, cu formă de spiculi scurți, care se pot fixa pe receptorii celulari.

I. 1. Clasificarea herpesvirusurilor

Toate virusurile patogene umane sunt clasificate în familii, după tipul acidului nucleic, formă, structură, și modalitatea de replicare. În interiorul fiecărei familii s-au diferențiat mai multe genuri, dupa structura antigenică.

Familia Herpesviride este impărțită în 3 subfamilii denumite alfa, beta și gama, cu 25 de serotipuri. [Tabelul 1] Până acum se cunosc 8 herpesvirusuri patogene pentru om, numite Human Herpes Virus (HHV), numerotate de la 1 la 8. Toate cele 8 HHV au asemănări structurale, antigenice și biologice.

Tabelul nr. 1: Clasificarea Familiei Herpesviridae

I. 2. Etiologia herpesvirusurilor

I.2.1. Virusurile herpes simplex

Virusul herpes simplex se prezinta sub două tipuri antigenice HSV-1 si HSV-2, diferite prin repartiția topografică a infecției pe care o generează.

Genomul virusului herpes simplex este o moleculă ADN liniară, dublu spiralată cu greutate moleculară de aproximativ 100×106, care codifica peste 70 de gene. Structura genomului celor două subtipuri HSV este similară, iar secvențele omoloage ale HSV-1 și HSV-2 se suprapun în proporție de aproximativ 50% ceea ce explică apariția unor anticorpi încrucișați.

Replicarea virală a fost detectată prima dată în neuroni, în timpul reactivării in vitro, sugerând faptul că genomurile virale sunt menținute de către celulă într-o stare de depresie, denumită latență. Procesul de activare a genomului viral, care conduce la multiplicare virală și produce leziuni recurente, se numește reactivare.

HSV sunt inactivate de căldură, eter, radiații solare.

Figura 2 Virusul herpes simplex – microscop electronic

Sursa: darwin.bio.uci.edu

I.2.2. Virusul varicelo-zosterian

Virusul varicelo-zosterian este alfa herpes virusul uman 3. Dimensiunile sale sunt de 200 nm, fiind cel mai mic reprezentant al familiei sale.

Asocierea clinică între varicelă si herpes zoster s-a facut încă de acum aproape 100 de ani. Acest virus a fost izolat in anul 1958, mai tarziu, prin analiza ADN-ului viral, demonstrându-se riguros, că varicela și herpesul zoster sunt produse de același virus.

Virusul varicelo-zosterian este unitar antigenic (există un singur serotip), el având o morfologie și un ciclu de dezvoltare similar virusului herpes simplex. VZV este un virus dermotrop, dar afectează și unele organe și se poate cultiva pe o varietate de culturi de țesuturi (umane sau de maimuță). Imunoflorescența specifică virală poate fi detectată în celule la aproximativ 8-10 ore după infecție. VZV se gasește în conținutul elementelor eruptive și în sângele bolnavilor cu varicelă. Virusul este puțin rezistent în mediul extern, pierzându-și contagiozitatea în câteva ore. (1) Decontaminarea poate fi eficientă prin metode uzuale, naturale sau mecanice (aerisirea încăperilor, ștergerea umedă) (31). Replicarea virala in vitro este inhibată de acyclovir si vidarabina.

Varicela este manifestarea clinică a primo-infecției, după care virusul persistă latent în celulele nervoase. Reactivarea virusului din aceste celule poate determina, la unele persoane adulte, un tablou clinic de herpes zoster.

Figura 3 Virus varicella-zoster, agent etiologic comun pentru varicelă și herpes zoster

Sursa: Augustin Cupșa, Boli infecțioase transmisibile, Medicală Universitară, Craiova, 2007, 821

I.2.3. Virusul citomegalic

Virusul citomegalic (CMV) a fost inițial asociat cu boala congenitală cu incluzii, dar în prezent este recunoscut ca un agent patogen important pentru toate grupele de vârsta.

Citomegalovirusul se replică în nucleul celulelor gazdă și determină o infecție acută, cu replicare si liză celulară, sau o infectie latentă. Ciclul viral începe cu aderarea glicoproteinelor învelișului viral la receptorii celulei gazdă. Sinteza proteinelor virale are loc secvențial, în trei etape, la nivelul nucleului, ca și asamblarea virionului. Invelișul viral este dobândit în momentul înmuguririi prin membrana nucleară sau celulară.

Sub aspect patogenetic, CMV are capacitatea de a difuza intercelular în prezența anticorpilor circulanți. Virusul este transmis predominant prin celule infectate (limfocite, leucocite), în interiorul cărora este protejat de acțiunea anticorpilor. El poate stabili infecții latente în macrofage, în celulele T sau în diverse organe (rinichi, cord). In condiții de imunosupresie se poate reactiva (ex. corticoterapie, infecție cu HIV) sau prin stimulare alogenică (răspunsul gazdei la celule transfuzate sau transplantate).

Imunitatea mediată celular este esențială pentru controlul infecției. CMV însuși este însă, imunosupresiv. Infecția primară produce o creștere a celulelor T supresoare, care conduce la scăderea raportului CD4/CD8.

Figura 4 Citomegalovirusul un herpes virus banal pentru populația generală, dar periculos pentru produsul de conceptie și gazdele cu apărare deficitară.

Sursa: www.biosciences.bham.ac.uk

I.2.4. Virusul Epstein-Barr

Agentul etiologic al mononucleozei infecțioase este EBV, un gammaherpesvirus. Virusul conține ADN dublu catenar într-o capsidă icosaedrică și are un înveliș extern. Ca și alte herpesvirusuri, EBV poate produce infecție litică sau infecție latentă.

În celulele infectate latent, genomul viral este menținut sub formă circulară (plasmidă); se transcrie un număr limitat de regiuni genomice și se sintetizează un număr redus de proteine virale. Celulele infectate latent cresc continuu.

În cazul infecției litice, genomul este linearizat; se transcriu porțiuni mari din genom, se sintetizează numeroase proteine, virionii sunt eliberați în exterior și celula gazdă este distrusă.

Argumente în favoarea rolului etiologic al EBV sunt urmatoarele (dupa Miller):

imunitatea în favoarea mononucleozei infectioase (MI) este legată de prezența anticorpilor anti EBV: aceștia sunt absenți înainte de îmbolnăvire (persoane susceptibile); tritrul lor crește în timpul bolii, scade în convalescență dar se menține la niveluri detectabile toata viața;

EBV este prezent în secrețiile orofaringiene (în timpul bolii și încă mult timp după boala acută) și în culturile de leucocite ale bolnavului;

in vitro, EBV infectează limfocitele B ale primatelor, ducând uneori la apariția unei angine, a Ac heterofili și a Ac specifici;

in vivo, virusul a fost evidențiat în celulele epiteliale ale mucoasei bucale, glandelor salivare, limbii, ectocervixului uterin. La nivelul cavitații bucale, epiteliul canalelor Stenon și celulele scuamoase orofaringiene sunt locuri de replicare litică.

transfuzia de sânge (de la persoanele purtătoare de EBV) la persoane susceptibile, a indus o MI.

Figura 5 Virusul Epstein-Barr, un virus herpetic gamma

Sursa: shomes.web.weslezan.edu

I.2.5. Virusurile herpetice umane 6, 7 si 8

HHV-6 a fost izolat în 1986 de către Salahuddin în limfocitele unor bolnavi de SIDA care aveau sindroame limfoproliferative. În 1988,Yamanishi a izolat HHV-6 din limfocitele a 4 copii care sufereau de roseolă infantum (sau exantemul subit al sugarului). Deși inițial s-a crezut că este B-limfotrop și de aceea a fost numit virusul uman B-limfotrop, HHV-6 este în mod clar în primul rând T-limfotrop.

HHV-6 produce o infecție ubicuitară, majoritatea adulților posedând anticorpi anti HHV-6. Celulele țintă HHV-6 sunt: limfocitele T CD4 (având alți receptori decât HIV), limfocitele T CD8, limfocitele B, monocite-macrofage, celule NK, megacariocite, celulele glandelor salivare.

HHV-6 contine un ADN bicatenar (160 kb) a cărui structură este foarte asemănătoare cu CMV și HHV-7. El are o anvelopă și prezintă o mare variabilitate genetică. Au fost descrise două variante de HHV-6: varianta A – izolată numai de la adulți cu SIDA; varianta B – izolată de la copii cu exantem subit.

Figura 6 Virusul herpetic uman 6 – microscopie electronica

Sursa: en.wikipedia.org/wiki/Human_herpesvirus_6

HHV-7 a fost izolat în 1991 de către Frenkel în limfocitele CD4 ale unui adult sănătos. Ulterior HHV-7 a fost izolat de la adulți cu sindrom de astenie cronică.

Structura și caracteristicile HHV-7 nu sunt suficient cunoscute, motiv pentru care majoritatea studiilor asupra HHV-7 sunt seroepidemiologice.

Se pare că virusul este frecvent dobândit în timpul copilăriei și este prezent frecvent în saliva adulților sănătoși.

Recent, HHV-7 a fost izolat din limfocitele unui copil care avea tablou clinic tipic de exantem subit (ES). Acest copil avusese 2 episoade tipice de ES în interval de 2 luni. În timpul primului episod ES s-a izolat HHV-6, iar în al doilea HHV-7. Astfel s-a demonstrat că primoinfecția HHV-7 are același tablou clinic cu cea HHV-6, fiind reprezentată de ES.

Studiile seroepidemiologice au aratat că seroconversia HHV-7 are loc mai târziu decât cea HHV-6. Totuși, 75% din copii sub 3 ani poseda anticorpi anti HHV-7, deci primoinfecția HHV-7 are loc tot în primii 3 ani de viață.

Figura 7 Imagine la microscopul electronic – biopsie ficat – HHV-7 cuprins de un lizozom

Sursa: www. bioworldantibodies.com/contents/en-us/d56.html

HHV-8 a fost foarte recent descris (1995) la Institutul de cercetare a cancerului din Londra, fiind numit inițial herpes virus asociat sarcomului Kaposi (KSHV) și etichetat ulterior HHV-8. Sarcomul Kaposi (SK) este cel mai frecvent cancer al bolnavilor cu SIDA afectând 15-20% din aceștia.

S-a arătat că peste 55% din bolnavii infectați HIV, la care s-a izolat HHV-8, au sau vor face SK în următoarele luni. La indivizii sănătoși nu s-a decelat HHV-8, însă el a fost izolat la 52% din bolnavii SIDA cu SK și la 8 % din cei fără SK. Sunt necesare studii suplimentare pentru confirmarea acestei ipoteze.

Figura 8 HHV-8 vizualizat prin microscopie electronica

Sursa: Sivayathorn A. Kaposi`s sarcoma associated herpevirus,N Engl J Med 1997, 233

I. 3. Epidemiologia herpesvirusurilor

I.3.1. Virusurile herpes-simplex

Infecția herpetică are răspândire universală, peste 90% din populația adultă posedă anticorpi față de tipul 1 din a cincea decadă de viață. Infecția cu VHS-1, în afara perioadei de nou-născut, se realizează în prima copilărie, în timp ce infectia cu VHS-2 apare după începutul vieții sexuale.

În cadrul populațiilor cu condiții socio-economice scăzute, o mare parte din indivizi sunt infectați cu HSV-1 înainte de a treia decadă de viața. Anticorpii pentru HSV-2 nu sunt detectați, de obicei, înainte de pubertate. Rata prevalenței anticorpilor este corelata cu activitatea sexuală anterioară și prezintă variații mari între diferite grupuri populaționale.

Sursa de infecție. Omul constituie unicul rezervor de virus. Sursa fiind bolnavi, cu infecții primare sau cu recurențe.

Transmiterea se face prin:

contact direct pe cale – orală (sărut)

– genitală (sexual)

contact indirect prin – picături nazofaringiene

– contact cu instrumente medico-chirurgicale contaminate

(risc pentru stomatologi, ORL-iști)

transplant de organe

Modalități de transmitere a infecției de la mamă la copil (127, 128, 300, 307) sunt:

în peste 90% din cazuri contaminarea copilului are loc intrapartum în cursul traversării filierii genitale infectate a mamei. Copilul vine în contact cu:

veziculele sau ulcerații herpetice din cursul PIH materne sau RH materne;

virusul excretat asimptomatic în secrețiile genitale ale mamei, la o mama cu antecedente de HG sau la o mama fără antecende de HG.

în 5 % din cazuri fătul se infectează prepartum “in utero”. Placenta este o barieră reală în fața infectării fătului cu HSV. Totuși infecția in utero este posibilă.

în 5% din cazuri contaminarea are loc postpartum, prin contactul apropiat cu mama sau cu cadrele medicale purtătoare de leziuni herpetice active sau excretoare asimptomatice de HSV. Cu cât copilul este mai mic, cu atât infecția cu HSV este mai severă.

Infectarea cu HSV se produce pe tot parcursul anului. Perioada de incubație este între 1 si 26 de zile (cu o medie de 6-8 zile).

Rezervorul mare de purtători neidentificați de HSV-2 și reactivările asimptomatice frecvente ale virusului din tractul genital au întreținut continua răspândire a herpesului genital în întreaga lume. Infecția cu HSV-2 s-a demonstrat a fi un factor de risc independent pentru infectare cu virusul imunodeficienței umane tip1 (HIV-1). Printre persoanele coinfectate, virionii HIV-1 pot fi raspândiți din leziunile herpetice ale regiunilor genitale. Această răspândire poate facilita diseminarea HIV prin intermediul contactului sexual.

Figura 9 Epidemiologia și patogeneza infecție HSV cutaneo-mucoasă

Sursa: www. sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673607619084

I.3.2. Virusul varicela-zoster

Raspandire geografică. Varicela este o boala cu raspandire universală.

Ca mod de manifestare a procesului epidemiologic, varicela evolueaza endemo-epidemic prezantând periodic focare epidemice, în special iarna și primăvara. Afectează preponderent vârsta copilăriei, astfel, în țările cu climă temperată, 90-95% din copii s-au îmbolnăvit de varicelă înaintea vârstei de 10 ani. Îmbolnăvirile apărute la vârsta adultă sunt mult mai puține deoarece probabilitatea ca o persoană să nu fi venit în contact cu VZV scade odată cu înaintarea în vârstă.

Herpesul zoster este o reactivare a infecției latente, evoluând sporadic. El afectează mai ales adulții și vârstnicii, în 90% din cazuri vârsta depășind 20 de ani, grupa de vârstă cea mai afectată este cea cuprinsă între 50-70 de ani. Reactivarea este dependentă de balanța între virus și organismul-gazdă. Al doilea episod de HZ survine doar în 4% din cazuri. La imunocompromiși (infecție HIV, hemopatii maligne, alte neoplasme, tratamente imunodeprimante, imunodepresii congenitale )incidența este net crescută.

Uneori, reactivarea VZV nu poate fi pusă pe seama unei imunodepresii demonstrabile, fiind declanșată de factori cum sunt: expunerea la soare, efort fizic, stres psihic, traumatisme, boli febrile, puncții lombare, etc.

Sursa de infecție. Omul este singurul rezervor cunoscut de VZV, sursa de infecție fiind reprezentată de bolnavii cu varicelă sau cu herpes zoster.

Receptivitatea la boala este aceeași, pentru toate persoanele, indiferent de sex sau rasă.

Mecanisme de transmitere:

direct – prin secrețiile respiratorii (aerosoli, picături Pflugge), fapt dovedit prin detectarea ADN-ului VZV prin tehnica PCR

– prin contact intim cu tegumentele sau mucoasele bolnavului

indirect prin obiecte contaminate proaspăt cu lichid vezicular

vertical (transplacentar) este excepțional, dar herpesul zoster a apărut în cursul primilor 2 ani de viața, ceea ce pledează pentru varicelă intrauterina cu reactivare la vârstă mică.

HZ apărut în sarcină nu expune fătul la infecția cu VZV, deoarece viremia este absentă.

Contagiozitatea este foarte mare, indicele de contagiozitate fiind de 85-95%. Perioada de incubație variază între 10 și 21 de zile, dar de obicei este de 14-17 zile. Pacienții sunt contagioși cu 48 de ore înainte de erupția veziculelor, în timpul formării veziculelor (de obicei 4-5 zile) și până când veziculele au crustă.

Herpesul zoster este o boală transmisibilă, dar cu un indice de contagiozitate mult mai redus decât varicela. De la bolnavul cu herpes zoster, virusul transmis la o persoană receptivă poate produce varicelă, care să fie punctul de plecare al unei epidemii.

Receptivitatea este totală la persoanele seronegative pentru VZV. Cu frecvență ridicată la vârsta copilăriei. Sugarii, datorită imunitătii transmise de la mamă, fac excepțional varicelă până la vârsta de 6 luni.

Imunitatea după varicelă durează practic toată viața, reîmbolnăvirile fiind excepționale.

Morbiditatea si mortalitatea. Evoluția varicelei este diferită în funcție de starea imunității organismului și de vârstă, mortalitatea anuală în SUA se ridică la 100 decese, la copii normali este sub 2 la 100.000 cazuri, iar la adulți riscul crește de 15 ori mai mult. La imunocompromiși, în special cu leucemie apar complicații viscerale în proporție de 30-50% din cazuri, care pot fi fatale la 15% din ei.

Pe durata 2000-07, au existat 5,435,223 cazuri de varicelă raportate de cele 15 țări cu sistem obligatoriu de notificare. Aceasta corespunde cu o incidență medie cumulată de 319 cazuri de varicela la 100.000 de locuitori. (Figura 10)

Figura 10 Raportarea incidentei medii a cazurilor de varicela la 100.000 de locuitori în Țările EUVAC.NET, 2000-07

Sursa: Surveillance of Varicella and Herpes Zoster in Europe, 2010, EUVAC.NET

I.3.3. Virusul citomegalic

CMV are răspândire universală. În țările cu standard de viață scăzut, infecția este dobândită timpuriu (90-100% din adulți prezintă anticorpi și numai 40% în țările dezvoltate). Traiul în comun și igiena personală deficitară facilitează răspândirea precoce. În Europa, 40-75% din gravide sunt seropozitive la începutul sarcinii (50-60% la americance din clasa mijlocie). Riscul de seroconversie în timpul sarcinii este evaluat la 0,5- 13% (în medie 2-2,5%) iar rata infecției congenitale după infecția primară maternă de 15-50% și 0,1-1% după infecția recurentă.

Sursa de infectie: omul este singurul rezervor cunoscut de CMV uman.

Cai de transmitere: virusul este prezent în lapte matern, salivă, fecale, urină, secreții cervicale, spermă.

Transmiterea CMV a fost pusă în evidență la:

copiii mici de la grădinițe și a fost urmărit traseul transmiterii de la copilul infectat la mama gravidă și apoi la făt. Când un copil infectat introduce CMV în familie (pe cale respiratorie), 50% din membrii receptivi ai familiei prezintă seroconversie în timp de 6 luni. Virusul nu se răspândește ușor prin contact întâmplător, ci necesită un contact intim repetat sau prelungit pentru a se realiza transmiterea.

în perioada de adolescență târzie și cea de adult tânăr, CMV este adesea transmis pe cale sexuală, iar purtătorii asimptomatici de virus în spermă și secrețiile cervicale sunt numeroși. Valoarea titrului de anticorpi anti-CMV detectabili se apropie de 100% la prostituate și la bărbații homosexuali activi. Adulții activi sexual pot găzdui mai multe tulpini de CMV simultan.

transfuzia cu sânge integral sau cu produse de sânge ce conțin leucocite viabile este, de asemenea, o cale de transmitere a virusului, cu o frecvență de 0,14-10% pe unitate transfuzată.

Transmiterea verticala se poate face:

– in utero, transplacentar, atât în primoinfecția maternă, cât și în cazul reactivării unei infecții latente a mamei;

– intra partum prin contactul copilului cu secrețiile cervicale materne contaminate;

– post partum prin lapte matern.

Odată infectat, individul rămâne probabil pe viață un purtător de virus. Cea mai mare parte dintre aceste infecții rămân latente. Totuși, destul de frecvent apare sindromul de reactivare a CMV, odată cu compromiterea imunității mediate de limfocite T, așa cum se întâmplă după transplantul de organe (datorita tratamentului cu Cyclosporina A ce reduce dramatic imunitatea mediată de limfocitele T), în asociere cu neoplasmul limfoid și în unele imunodeficiențe dobândite (în particular cea cauzată de virusul imunodeficienței umane sau HIV). Cele mai multe infecții primare cu CMV la primitorii de organe transplantat rezultă prin transmiterea virusului chiar prin grefă. La primitorii de transplant CMV seropozitivi, infecția se produce prin reactivarea virusului latent sau, mai rar, prin reinfecția cu o tulpină nouă de CMV.

Riscul de infecție verticală, în cazul primoinfecției gravidei, crește de la 2% în primul trimestru la 29% în ultimul trimestru de sarcină.

Figura 11 Pentru fiecare 1000 de sarcini care duc la o naștere de copii vii, aproximativ 1- 2 copii vor avea probleme permanente legate de CMV

Sursa: www.cdc.gov/cmv/images/how-many-babies-lg.jpg

I.3.4. Virusul Epstein-Barr

Infecțiile cu EBV apar pe tot globul, dar incidența infecției este variabilă de la o la alta. Aceste infecții sunt mult mai frecvente în copilăria timpurie, cu un al doilea vârf în timpul adolescenței târzii. În perioada adultă, 80-90% din populație posedă anticorpi specifici anti- EBV, ceea ce arată trecerea prin infecția EBV.

Mononucleoza infecțioasă este, de obicei, o boală a adultului tânăr.

Sursa de infecție: Rezervorul de EBV este exclusiv uman fiind reprezentat de secrețiile orofaringiene ale bolnavului sau convalescentului de mononucleoza infecțioasă. Eliminarea virusului prin secreții respiratorii, se poate prelungi până la 1 an.

Transmiterea se face prin contact intim, cu transfer oro-oral “boala sărutului” aerogen sau mai rar prin transfuzii de sânge sau grefe de organe. Ratele de transmitere a virusului sunt înalte, în special, printre pacienții cu MI și cei cu imunosupresie.

Receptivitatea față de infecție este generală. În grupurile cu status socioeconomic redus și în zonele lumii cu standarde scăzute de igienă (de ex. țările în curs de dezvoltare), EBV tinde să infecteze copiii cu vârste fragede, un procent de 99% din cei sub 10 ani sunt deja imuni, iar MI simptomatică este rară. În zonele cu standarde de igienă înalte (de ex. SUA), infecția cu EBV este deseori întârziată până la vârsta adulă și MI este mai frecventă.

Imunitatea postinfecțioasă este solidă și durabilă; excepțional apar îmbolnăviri la persoanele cu anticorpi anti EBV.

Tabel 1 Incidența stării de portaj a EBV la diverse categorii populaționale

Sursa: Augustin Cupșa, Boli infecțioase transmisibile, Editura Medicală universitară, Craiova, 2007, 434

I.3.5. Virusurile herpetice umane 6, 7 si 8

Virusul HHV-6 are distribuție universală. Ca toate herpesvirusurile, produce o infecție cronică latentă caracterizată prin: primoinfecție HHV-6 care apare la sugari (exantemul subit sau roseola infantum), afectează limfocitele circulante și este urmată de seroconversie. După primoinfecție, HHV-6 persistă în organism în stare latentă în celulele epiteliale ale glandelor salivare, în rinichi și în celulele mononucleate sanghine.

Reactivarea HHV-6 se produce mai ales în caz de imunodepresie celulară, producând diferite tablouri clinice.

Calea de transmitere:

este mai ales salivară (HHV-6 persistând în glandele salivare)

prin grefe de organe este certă ca și pentru CMV

prin transfuzii de sânge rămâne încă incertă

transplacentară fără a se cunoaște încă rolul HHV-6 în patologia congenitală, rămâne să fie demonstrată prin studii ulterioare, seroepidemiologice (5, 30)

Contaminarea si recontaminarea pot fi realizate prin sânge, secreții orofaringiene (15) sau/și lapte matern.

Primoinfecția are loc după vârsta de 6 luni, pe masură ce anticorpii materni dispar. Majoritatea primoinfecțiilor apar în primul an de viață, iar restul până la vârsta de 3 ani, astfel încât 90% din copiii de 4 ani au deja anticorpi HHV-6. Primoinfecțiile HHV-6 apar de obicei ca mici forme epidemice în colectivitățile de copii mici.

În cazul HHV-7, calea de transmitere este în proportie de 60-80% prin lichidul oral al persoanelor contaminate, fiind identificat și la nivelul mucoasei cervicale a căilor genitale feminine (2). Caracteristicile de receptivitate ale populației generale sau ale eventualelor grupuri de risc sunt controversate încă. Este cert faptul că reactivitatea serologică pentru HHV-6 nu previne infecția cu HHV-7 (10).

Există actualmente insuficiente date referitoare la celulele țintă, sediul latenței, cauzele reactivării, manifestărilor clinice de reactivare, dar se presupune că există mari similitudini între HHV-6 și HHV-7 .

Recent s-a demonstrat că HHV-7 ar putea inhiba multiplicarea HIV. Cele două virusuri par să aibe aceeași receptori celulari, reprezentați de moleculele CD4. În acest fel poate apare un fenomen de competiție asupra receptorilor, între HIV și HHV-7, fapt soldat cu scăderea penetrării HIV în celule și implicit blocarea replicării acestuia.

Față de HHV-6 și HHV-7, unde seropozitivitatea este mai frecvent semnalată, înainte de pubertate, în cazul HHV-8 acesta este întâlnit, mai ales, la adulți, ceea ce subliniază faptul că transmiterea se poate realiza cel mai frecvent pe cale sexuală. În mod particular, prevalența bolii este redusă la femei, comparativ cu bărbații homosexuali și bisexuali HIV pozitivi (26). HHV-8 a fost detectat în lichidul oral, iar prezența lui în alte secreții ale organismului și în lichidul seminal rămâne încă să fie demonstrată.

Alte moduri de transmitere sunt mai puțin probabile, argumentele fiind reduse în cazul contaminării prin lichidul oral (32) sau prin sânge și derivatele sale.

Seroprevalența HHV-8 este deosebit de redusă sau chiar nulă în populația generală americană sau europeană, spre deosebire de grupurile cu risc: seropozitivii HIV, hemoliticii sau transfuzații. La aceștia din urma, titrurile sunt reduse, dar nu absente. Un caz particular îl reprezintă prevalența crescută a titrurilor de anticorpi anti HHV-8 în populația generală uguandeză, explicabilă prin răspândirea de tip endemic a formelor de SK în Africa Centrală și Orientală subsahariană (31).

Izolarea recentă a HHV-8 în culturi de celule ar trebui să ajute la stabilirea rolului în boli, făcând disponibile tehnici diagnostice mai eficiente.

Tabelul 2 Epidemiologia variantelor sarcomului Kaposi

Sursa: Sivayathorn A, Kaposi`s sarcoma associated herpevirus, In Management strategies in herpes, The 4th Annual Meeting of the International Herpes Management Forum, iunie 1997

Capitolul II

FORME CLINICE ALE INFECȚIILOR HERPETICE

Exită un procent mare de forme clinice asimptomatice, precum și o excreție virală asimptomatică, care contribuie la extinderea “endemica” a infecțiilor herpetice.

II.1. Diagnostic clinic

II.1.1 Herpes simplex virus

A. Primoinfecția cu HSV-1 (PIH-HSV-1)

PIH-HSV-1 este reprezentată de leziunile apărute în urma primului contact cu HSV-1 al unui individ care nu posedă Ac anti HSV-1. Primul contact cu HSV-1 are loc de obicei în copilărie sau adolescență.

A.1. Gingivostomatita herpetică are urmatoarele particularități: (19, 189, 190)

Debutează cu febra până la 39oC, alterarea stării generale, disfagie și greață;

După 2-3 zile apare un tablou de stomatită veziculoasă foarte dureroasă. Afectează mucoasa jugală, palatină, gingivală, amigdaliană, linguală și se extinde deseori la buze, menton și perioronazal. Ulcerațiile au un diametru de 2-5 mm, sunt foarte dureroase, acoperite cu un depozit cenușiu, emană o halenă fetidă și se însoțesc de hipersialoree. Se asociază cu adenopatie sensibilă submentonieră, submandibulară și mai rar laterocervicală;

A.2. Angina herpetică sau faringita herpetică (19, 189, 190, 196)

Se caracterizează prin odinofagie și disfagie importante. Examenul orofaringelui evidențiază vezicule care erodează rapid, transformându-se în ulcerații localizate la nivelul faringelui posterior, pe amigdale, pilieri și palat. Se insoțește de febră și adenopatii laterocervicale.

A.3. Keratoconjuctivita herpetică (19, 189, 190, 191, 192)

Afectează pleoapele, conjuctivele, corneea, de obicei unilateral. Initial apare o blefaroconjuctivită foliculară unilaterală, cu prurit intens, iritație, secreții vâscoase mucopurulente, edeme palpebrale, buchete de vezicule pe pleoape, adenopatie preauriculară.

A.4. Encefalita herpetică (EH) (19, 189, 190, 196, 200)

Are o faza prodromică de scurtă durată care debutează brusc cu febră, alterarea stării generale, semne de infecție acută de căi respiratorii superioare.

O faza de stare care se caracterizează prin: semne de afectare a lobului temporal ± frontal cu tulburări de comportament (anxietate, halucinații olfactive/ auditive/ gustative), convulsii, obnubilare, comă, amnezie anterogradă. În formele acute, HIC crește progresiv cu riscul angajării temporale, moartea survenind în mai puțin de două săptămâni. În formele subacute evoluția este prelungită, supraviețuitorii rămânând cu sechele neurologice definitive.

A.5. Eczema herpeticum sau pustuloza varioliforma Kaposi-Juliusberg (19, 189)

Leziunile cutanate sunt pustulo-hemoragice și sunt localizate mai ales la față. În formele severe apar diseminări pluriviscerale (mai ales hepatice), afectări oculare, necroze de suprarenală, șoc.

A.6. Panarițiu herpetic sau herpesul digital (19, 189, 190, 196)

El apare mai ales la copii cu stomatită herpetică care iși sug policele și la personalul medical, care vin în contact cu leziunile sau secrețiile infectate ale pacienților. Infecția HSV se grefează în acest caz pe leziunile cutanate preexistente și afectează tegumentele periunghiale ale degetelor, unde apar vezicule sau ulcerații mai mult sau mai puțin întinse.

A.7. Rinita herpetică

Constă în apariția de vezicule pe mucoasa nazală și pe tegumentele perinazale, rinoree, febră și adenopatie laterocervicală.

A.8. Esofagita herpetică

Însoțește uneori o stomatită herpetică și se manifestă prin odinofagie.

A.9. Herpesul diseminat la imunodeprimați (19, 189, 190, 196)

Poate îmbrăca aspectul unei septicemii cu erupție veziculoasă profuză și determinări pluriviscerale, mai ales hepatice, encefalitice, esofagiene, suprarenaliene, pneumonii etc.

A.10. Vulvovaginita HSV-1 (19, 189, 190, 196)

Este rară apărând mai ales la fetițe, prin autoinoculare (degetele contaminate) în cursul unei gingivostomatite herpetice.

B. Recurentele cu HSV-1 (RH-HSV-1)

RH sunt deseori precedate de factori declanșatori cunoscuți de pacient: stress (surmenaj, anxietate, emoții), factori fizici (expunere la ultraviolete), factori hormonali (menstră), factori infecțioși (pneumonii, meningoencefalite, gripă, malarie, vaccinări), factori traumatici (microtraumatisme, intervenții chirurgicale sau tratamante stomatologice) etc.

Comparativ cu PIH, leziunile RH au aceeași localizare, sunt mai puțin severe și persistă aproximativ 7 zile pe piele și 10 zile pe mucoase. Ele sunt însoțite uneori de adenopatie satelită sensibilă.

Formele clinice obișnuite de recurențe HSV-1 sunt:

Herpesul labial

Keratita herpetică

Formele clinice mai rar întâlnite sunt:

Encefalita herpetică

Panarițiu herpetic

Formele diseminate sau cronice (la ID)

Figura 12 Evoluția naturală a herpesului labial recurent în lipsa tratamentului

Sursa: Steens JM, Infections herpetiques, nr.33, 1989, 21

C. Primoinfecția cu HSV-2 (PIH-HSV-2)

Apare de obicei la inceputul vieții sexuale, afectând deci cu predilecție adolescenții și tinerii. Rareori sunt afectați copiii, care se autoinoculează prin intermediul degetelor, de la un focar bucofaringian, rezultând o vulvovaginită sau balanită HSV-1.

C.1.Vulvovaginita herpetică (VVH) (19, 189, 195, 197, 198, 300, 307)

Tabloul clinic este zgomotos și se caracterizează prin:

semne generale: febră (38oC), cefalee, mialgii, afectarea stării generale;

semne locale: inițial mici vezicule, apoi ulcerații, care confluează în leziuni buloase sau ulcerative întinse, foarte dureroase (făcând imposibilă examinarea vaginului și colului), localizate la nivelul vulvei, vaginului, perineului, șanțului interfesier, însoțite de adenopatie inghinală bilaterală dureroasă. Leziunile evolueaza spontan către crustificare și reepitelizare, vindecandu-se fără a lăsa cicatrici;

deseori se însoțește de cervicită exprimată prin leucoree abundentă, alb-gălbuie sau de uretrită exprimată prin tulburări de micțiune, determinând deseori probleme de diagnostic diferențial cu infecțiile urinare. În 40% din cazuri apar mialgii și fotofobie, alcătuind un tablou pseudogripal.

C.2. Cervicita herpetică (19, 189, 195, 197, 198, 300) poate însoti VVH sau poate fi singura manifestare a PIH-HSV-2. Se manifestă clinic prin leucoree și eroziuni cervicale nespecifice, care trec deseori neobservate.

C.3. Endometrita herpetică este rareori diagnosticată, frecvența ei fiind necunoscută (300).

C.4. Uretrita însoțește deseori VVH, determinând disurie, care în formele severe poate induce RAU. La debut, VVH este deseori confundată cu o infecție urinara joasa (307).

C.5. Meningita limfocitară bengină (19, 189, 195, 197, 197, 300) însoțește uneori PIH-HSV-2, având toate caracterele unei meningite virale.

C.6. Panarițiu HSV-2 (19, 195, 197, 198, 300) apare fie prin autoinocularea degetelor de la leziuni genitale, fie la personalul medical care vine in contact cu leziuni HSV2.

C.7. Balanita herpetică (19, 189, 195, 197, 198, 300) se caracterizează prin apariția unor buchete de vezicule sau ulcerații acoperite de cruste serohemoragice, la nivelul glandului, prepuțului, șanțului balanoprepuțial, de unde se pot extinde către tegumentele penisului și scrotului. Ea se însoțește de adenopatie inghinală bilaterală sensibilă și deseori de uretrită, care se poate complica cu RAU.

Figura 13 Herpes genital primar la bărbați

Sursa: Victoria Aramă, Infecții cu Herpesvirusuri, Info Medica, București, 2002, 87

C.8. Farginita HSV-2 este rar întâlnită și se datorează contectelor orogenitale. Este greu de diferențiat clinic de faringita HSV-1.

C.9. Proctitele HSV-2 (19, 195, 197, 198, 300) apar la homosexuali atât ca PIH, cât mai ales ca RH-HSV-2. Se manifestă prin congestia dureroasă a mucoasei, asociată cu prezența de ulcerații.

C.10. Herpesul perianal (19, 195, 197, 198, 300) se manifestă prin leziuni ulcerative sau veziculoase perianale, deseori confundate cu hemoriizii, care apar mai ales la homosexuali ca PIH sau ca RH.

C.11. PIH-HSV-2 extragenitală. Leziunile apar mai ales la nivelul fesei, coapsei, sau degetelor și sunt mai frecvente la femei față de bărbați. Uneori PIH-HSV-2 se manifestă prin leziuni veziculoase sau ulcerative “în buchete”, la nivelul feselor sau coapselor, greu de diferentiat de herpesul zoster.

C.12. PIH-HSV2 în timpul sarcinii îmbracă un tablou clinic mai zgomotos decât în absența sarcinii. Sarcina crește mult riscul de diseminare viscerală, în special către ficat (hepatită fulminantă) și SNC (encefalită) cu mortalitate peste 50%.

D. Recurențele cu HSV-2

Recidivele de HG atunci când sunt clinic evidente, sunt declanșate de factori favorizanți, cunoscuți de pacient: traume locale, stress, surmenaj, menstră etc. Uneori, RH genitale apar după fiecare menstră (herpes catamenial). Ele se manifestă prin vulvo-vaginite, cervicite, balanite, însoțite uneori de adenopatie satelită. Mai rar sunt localizate la nivelul feselor, unde RH sunt rare dar prelungite.

Forme atipice de RH genitale

Deseori HGR îmbracă forme atipice care pot trece neobservate și nediagnosticate cum ar fi: fisuri cutaneomucoase lineare (mai ales la bărbați pe prepuț); furuncule; escoriații; eritem vulvar nespecific; puncte roșii; prurit vulvar; leziuni extragenitale (coapsă, fesă). Apariția periodică a acestor leziuni atipice, cu aceeași localizare care se vindeca în 4-7 zile sugerează diagnosticul de HGR.

E. Herpesul neonatal (HHN) (19, 131, 132, 189, 199, 295, 300, 307)

E.1. Forma clinică cu afectarea pielii ochilor și gurii (SEM)

la nivel cutanat apar buchete de vezicule (0,1-1 cm) pe un fond eritematos, localizate în special la nivelul prezentației și a zonelor cutanate traumatizate cu electrozi, forceps etc. Ele se ulcerează rapid și sunt foarte bogate în HSV;

la nivelul ochilor apare conjunctivită sau kerato-conjunctivită herpetică;

la nivelul cavitații bucale apare gingivostomatită ± faringită herpetică;

E.2. Forma clinică cu afectarea SNC

tabloul de meningo-encefalită severă, cu debut progresiv, caracterizată prin:

semne generale: febră, iritabilitate.

sindrom encefalic: convulsii, bombarea fontanelei anterioare, opistotonus, sindrom piramidal și instalarea comei dupa 2-3 zile

E.3. Herpesul diseminat neonatal îmbracă tabloul unei septicemii neonatale cu afectări multiviscerale caracterizate prin:

debut precoce, în primele săptămâni de viața. Debutul este de obicei necaracteristic (semănând cu alte afecțiuni neonatale infecțioase sau neinfecțioase): febră, refuzul sânului/biberonului, apnee, peteșii, icter ± hepatosplenomegalie, hipoglicemie, acidoză.

II.1.2. Tabloul clinic al varicelei

Varicela, cunoscută în popor ca “vărsat de vânt”, este o febră eruptivă a copilariei, cu evoluție beningnă, autolimitată, cu excepția cazurilor apărute la imunodeprimați, gravide si nou-nascut care pot evolua sever, uneori fatal.

A.1. Forma clinică comună de varicelă

Varicela este o boală ciclică care parcurge mai multe stadii:

Incubația durează în medie 14 zile și este total asimptomatică. La sfârșitul celei de-a doua săptămâni de incubație au loc două viremii succesive, după care se instalează exantemul.

Perioada preeruptivă durează 2-3 zile și se manifestă clinic prin: subfebrilitate, rinofaringită discretă, conjunctivită, adenopatii laterocervicale, fără modificarea stării generale. În 50% din cazuri apare un rash preeruptiv fugace, care precede cu 24 de ore erupția veziculoasă. El constă într-un exantem scarlatiform. În această perioadă, varicela poate fi confundată cu o infecție banală de căi respiratorii superioare, bolnavul nefiind izolat și constituind o importantă sursă de infecție pentru mebrii anturajului său.

Perioada eruptivă durează în medie 3 săptămâni: în prima săptămână apar vezicule, în a 2-a săptămână veziculele se transformă în cruste, iar în a 3-a săptămână are loc căderea crustelor. Erupția din varicelă are caracter “metastatic”, ceea ce înseamnă că în cursul viremiei, VZV însămânțează tegumentele, astfel încât veziculele vor avea conținut infecțios.

Perioada de convalescență durează 1-2 săptămâni.

A.2. Formele clinice severe de varicelă apar la:

=> pacienții imunocompetenți:

Nou-născut, care poate fi infectat perinatal, postnatal sau nozocomial;

Sugar, la care înainte de 6 luni principala cauză de deces este pneumonia, iar după 6 luni encefalita;

Copiii între 5-13 ani care prezintă astm bronșic corticodependent sau eczeme cronice;

Adolescenții și adulții, la care riscul de deces este de peste 25 de ori mai mare decât la copil. Principala cauză de deces este penumonia variceloasă;

Subiecții în vârstă de peste 50 de ani, la care varicela este rară dar severă, cu risc mare de complicații neuromeningee și pulmonare;

Femeia gravidă;

=> pacienți imunodeprimați:

Forma necroticohemoragică, în care veziculele au conținut hemoragic și evoulează spre necroză cutanată și uneori CIVD.

Forma gangrenoasă, datorată suprainfectiilor cutanate cu bacterii anaerobe.

Forma buloasă este cunoscută și sub numele de pemfigoid varicelos.

Forma visceralizată, cu afectări multiviscerale: encefalite, pneumonii, hepatite etc.

A.3. Forme clinice ușoare, larvate sau abortive, în aceste forme clinice elementele eruptive sunt rare și nu depășesc stadiul de papulă, trecând deseori neobservate. Ele apar la sugarii sub 6 luni, la copiii mici și la subiecții vaccinați anti-VZV.

A.4. Varicela la femeia gravidă

În timpul sarcinii poate avea implicații materne și fetale. Implicațiile materne sunt prezentate de severitatea formei clinice, datorate în primul rând penumoniei variceloase.

Pneumonia variceloasă survine la 2-5 zile după debutul erupției și atunci când este simptomatică se manifestă prin: tuse seacă, dispnee, dureri toracice, mai rar hemoptizie. Prezența leziunilor veziculoase sau aftoase pe mucoasa bucofaringiană este mai frecvent observată la gravidele care vor dezvolta ulterior pneumonie. Ascultația pulmonară poate evidenția raluri crepitante și/sau semne de revărsat pleural.

Infecția fătului poate avea consecințe variate: moartea fătului in utero, avort spontan sau naștere prematură, malformații fetale (varicelă congenitală), herpes zoster în primii ani de viața sau un simplu răspuns imun.

a b

c d

Figura 14 Exantem tipic de varicela la nou-nascut (a), copil (b), adolescent (c) si adult (d)

Sursa: Whitley R, Diagnosis of herpesvirus infections, Recommendations from the IHMF at Annual Meeting, 1993

Tabel 3 Malformații observate în cadrul sindromului de varicelă congenitală

Sursa: Daffos F , Varicelle: epidemiologie, aspects cliniques, traitement, Editions medicales et scientifiques, 1999, 14

II.1.3. Tabloul clinic al herpesului zoster

HZ este cunoscut și sub numele de zona. El apare prin reactivarea VZV latent din unul sau mai mulți ganglioni nervoși senzitivi spinali sau omologi ai nervilor cranieni. Reactivarea constă în reluarea replicării virale, care va antrena o inflamare a ganglionului cu două consecințe imediate: apariția unei nevralgii intense pe traiectul rădăcinii senzitive a ganglionului și propagarea centrifugă a VZV, în lungul filetelor nervoase, către dermatoamele aferente.

A.1. Forma clinică comună de HZ

HZ are o evoluție ciclică, care parcurge mai multe stadii:

perioada predormală sau preeruptivă durează câteva zile și constă într-o nevralgie intensă, lancinantă, continuă dar mai accentuată noaptea, localizată la unul sau două dermatoame aflate pe traiectul nervului senzitiv dependent de ganglionul afectat. Durerea se poate însoți de febră, adenopatie regioanală, hiperestezie cutanată și afectarea stării generale. Ea apare cu 2-10 zile înaintea erupției, dar au fost citate și cazuri în care durerea a precedat erupția cu câteva săptămâni sau chiar luni (95). Uneori durerea prodromală nu este urmată de erupție, entitate cunoscută sub numele de zona sine herpete.

perioada eruptivă durează 2-3 săptămâni. Erupția se caracterizează prin distribuție radiculară, afectând strict dermatoamele dependente de rădăcina senzitivă a ganglionului în care s-a reactivat VZV; caracter “zonal”, în “bandă” fiind strict localizată la nivelul a 1 sau 2 dermatoame; unilaterală, oprindu-se strict la linia mediană anterioară și posterioară; se instalează în câteva pusee succesive; erupția zosteriană se însoțește de o durere intensă, de tip nevralgic, care uneori persistă luni sau ani de zile după vindecarea leziunilor cutanate.

A.2. Forme clinico-topografice de HZ

cu afectarea ganglionilor nervoși spinali:

HZ toracic sau intercostal, este localizarea cea mai frecventă, dermatomul cel mai des afectat este T3;

HZ cervical, cervicooccipital și cervicobrahial;

Hz toracobrahial sau toracoabdominal;

HZ lombar afectează mai frecvent L4;

HZ sacrat se însoțește de disurie și uneori de retenție acută de urină;

HZ localizat la nivelul membrelor în special la nivelul membrului superior unde poate fi favorizat de mastectomii cu evidări ganglionare axilare.

cu afectarea ganglionilor omologi ai nervilor cranieni:

HZ oftalmic se datorează reactivării VZV în ganglionul senzitiv trigeminal. Apare de obicei la persoane în vârstă de peste 50 de ani și la bolnavii cu imunitate celulară deficitară. Clinic se constată erupții eritemo-veziculoase în teritoriul senzitiv al trigemenului, precedată cu 24-48 ore de durere, însoțită uneori de febră și alterarea stării generale.

HZ cu afectarea ramurii mandibulare sau maxilare a trigemenului este mai rară, se manifestă prin erupție la nivelul 1/3 medii sau 1/3 inferioară a feței, prezența de elemente eruptive pe mucoasa bucală și nevralgie de trigemen. Atunci când sunt afectate și ramurile nazale apare și o coriză dureroasă.

HZ Ramsay-Hunt afectează ganglionul geniculat și nervul VII bis, se manifestă prin erupție localizată la nivelul conductului auditiv extern, timpanului și pavilionului urechii, paralizie facială homolaterală de tip periferic, hipoacuzie, acufene, tulburări de echilibru și tulburări gustative la nivelul a 2-3 anterioare ale limbii.

HZ diseminat sau HZ varicelosum apare la pacienții puternic imunodeprimați.

HZ visceralizat apare la pacienții imunodeprimați, prin patrunderea VZV reactivat și diseminarea lui pe cale hematogenă în diferite organe, producând pneumonii, encefalite, hepatite etc.

Figura 15 Herpes zoster oftalmic

Sursa: Whitley R, Diagnosis of herpesvirus infections, Recommendations from the IHMF at Annual Meeting, 1993

II.1.4. Tabloul clinic al infecției cu CMV

A. La pacienții imunocompetețti

Primoinfecția CMV apare de obicei la sugar, copil sau adolescent și mult mai rar la adult.

A.1. Sindromul febril prelungit: febră (39-40C), în platou, care persistă peste 15 zile, rareori până la 3 luni. Se poate însoți de astenie, artralgii, cefalee, faringită și adeno-hepato-splenomegalie.

A.2. Sindromul mononucleozic se caracterizează prin sindrom febril prelungit, adeno-hepato-splenomegalie și are de obicei evoluție favorabilă, fără complicații. Angina albă este mai rar întâlnită, pneumonia interstițială cu evoluție benignă este rareori întâlnită, exantemul maculopapular sau rubeoliform apare indus sau nu de ampicilină și este de obicei moderat.

B. La pacienții imunodeprimați

La imunodeprimați atât primoinfecția CMV cât și reactivările și reinfecțiile CMV îmbracă forme mai severe decât la imunocompetenți, antrenând o mortalitate ridicată.

B.1. Manifestări clinice la pacienții cu infecție HIV.

Retinita este cea mai frecventă manifestare clinică. Apare în stadii tardive ale infecție HIV, de obicei la 18 luni după declararea debutului SIDA și atunci când numarul limfocitelor CD4 scade sub 50/mmc (14, 19, 31, 32, 33). Ea este asimptomatică, fiind descoperită întâmplător cu ocazia efectuării sistematice a unui FO. În cazuri simptomatice pacienții se plâng de tulburări de vedere ca “muște zburătoare”, privire încețoșată, scotoame sau scăderea acuității vizuale. Forma tipică de retinită CMV este edematoasă și constă în prezența de infiltrate retiniene albe vătoase perivasculare, care alternează cu zone de hemoragie retiniană, fără reacție inflamatorie asociată și fără afectarea segmentului anterior al ochiului.

Manifestări neurologice CMV sunt mai frecvent descoperite necroptic decât în timpul vieții și reprezintă întotdeauna un factor de prognostic nefavorabil.

Pneumonia interstițială este rar întâlnită în infecția HIV.

Manifestări digestive: esofagită ulcerativă, colita ulcerativă și/sau peudomembranoasă, pancreatită, hepatită, colecistită nelitiazică (14,18, 31, 34).

Adrenalita pare a fi frecventă, dar insuficiența suprarenaliană este rară. Pacienții pot avea o limitare a capacitații de a raspunde la stress (18).

Tabelul 4 Manifestări neurologice CMV

Sursa: Wood MJ, Interaction between HIV and Herpesviruses, Worshop and 2nd Annual Meeting, 1995, 3

B.2. Manifestări clinice la pacienții imunodeprimați post-transplant

Cele mai frecvente manifestări clinice după grefele medulare sunt : pneumonia interstitială, manifestarile eso-gastro-intestinale și hepatita. Mult mai rar sunt întâlnite retinita și encefalita.

C. Infecții congenitale cu CMV

C.1.Manifestările clinice ale infecției cu CMV la făt “in utero”

Infecția fetală este în majoritatea cazurilor este asimptomatică, astfel încât diagnosticul este pus rareori în timpul sarcinii , cu excepția cazurilor în care mama a facut o primoinfecție CMV simtomatică, confirmată serologic.

Anomaliile cele mai frecvent întâlnite sunt : retardul creșterii, oligoaminos, anasarcă, imagini hiperecogene intraabdominale, calcificări intrahepatice însoțite de ascită(25,26,42). Aceste anomalii pot duce la moartea “in utero” a fătului.

C.2. Manifestările clinice ale infecției cu CMV la naștere

Infecția CMV simptomatică la naștere. Ea este cunoscută clasic sub numele de „boala cu incluziuni citomegalice a nou născutului” și este rar întalnită , fiind evaluată la 1/10000 de nașteri. Aceasta se manifestă clinic ca o afecțiune severă cu afectări pluriviscerale și neurologice (42).

Infecția CMV asimptomatică la naștere. Surditatea este handicapul cel mai frecvent întâlnit. Ea este uni sau bilaterală, progresivă și are severitate variabilă de la caz la caz. Alte sechele observate mai rar la acești copii sunt : retardul psihomotor, corioretinita și distrofiile de smalț dentar.

II.1.5. Entitați clinice asociate infecției cu EBV

Ca toate celelalte herpesvirusuri, EBV produce în copilărie primoinfecția reprezentată de mononucleoza infecțioasă simptomatică sau asimptomatică, după care rămâne indefinit în organism, în stare latentă. În timpul latenței se pot produce reactivări ale EBV, asimptomatice la imunocompetenți și simptomatice la imunodeprimați.

A. Primoinfecția cu EBV

A.1. Mononucleoza infecțioasa la imuncompetenți

a) Forma comună și tipică de MI

Ea are o evoluție clinică, parcurgând mai multe etape.

Incubația variază între 30-50 de zile.

Perioada de prodromală durează 3-5 zile și se caracterizează printr-un debut insiduos cu febră, cefalee, transpirații, astenie fizică, inapetență, edem periorbital, odinofagie, mialgii și limfadenopatie generalizată.

Perioada de stare durează 2-3 săptămâni și se caracterizează printr-un mare polimorfism clinic. Manifestările cele mai frecvent întâlnite în forme comune și tipice de MI sunt:

Febra predominent vesperală. Persistă 1-3 săptămâni, uneori depășind 6 săptămâni.

Angina poate avea diverse aspecte clinice: angină eritematoasă, angină albă de tip folicular și angină pseudomembranoasă. Odinofagia este unul dintre cele mai constante și mai supărătoare simptome. Faringele este eritematos, amigdalele sunt mărite de volum, iar pe amigdale apare un exudat alb.

Poliadenopatiile superficiale sunt prezente în marea majoritate a cazurilor, fiind mai evidente retrooccipital și laterocervical, unde persistă mai multe săptămâni. Ganglionii sunt mobili, nedureroși spontan și au consistență normală.

Hepatomegalia moderată și sensibilă la palpare.

Splenomegalia este prezentă. Ea se instalează mai târziu, atinge dimensiunile maxime după 2-3 săptămâni de debut și regresează în urmatoarele 7-10 zile.

Manifestări dermatologice, diverse forme de exantem: macular, peteșial, scarlatiform, urticarian, eritem polimorf-like etc.

b) Forme severe și atipice de MI

Tabelul 5 Semne și simptome clinice întâlnite în formele atipice sau severe de MI

Sursa: Anderson J, Infectious mononucleosis: clinical charactetistics, complications and management, 1988, 15

A.2. Mononucleoza infecțioasa la imunodeprimați

Pacienții cu imunodepresie congenitală sau dobândită pot dezvoltă după primoinfecția EBV un sindrom hemofagocitic, agamaglobulinemie, anemie aplastică sau sindroame limfoproliferative.

primoinfecția EBV la pacienții cu deficit imunologic legat de cromozomul X

Au fost descrise cazuri fatale de MI la baieți din aceeași familie, apare o forma gravă de MI numită și sindrom Purtilo sau boala Duncan. Pacienții sunt aparent sănătoși până în momentul apariției semnelor clinice de MI (53). Boala se caracterizează printr-o proliferare limfohistiocitară importantă, care infiltrează ficatul și organele limfoide. Decesul survine după 1-2 luni de la debutul bolii.

sindromul hemofagocitic

Se caracterizează printr-o fagocitoză a hematiilor de către macrofage și celule dendritice și are manifestări clinice similare bolii Duncan, dar se deosebește de aceasta prin absența mutației la nivelul cromozomului X (3).

primoinfecția EBV la pacienții transplantați

Utilizarea unei terapii antivirale supresive, active pe EBV, înainte de debutul clinic al primoinfecției EBV, conduce la scăderea replicării EBV și probabil la scăderea riscului de sindrom limfoproliferativ post-transplant. În cazul în care a apărut deja se impune reducerea dozelor terapiei imunosupresoare.

B. Limfomul Burkitt

Clinic, limfomul Burkitt (african) se caracterizează prin tumori maxilare la copiii mici și uneori tumori abdominale la copiii mai mari. În zonele extra-endemice, limfomul Burkitt se manifestă clinic prin adenopatii difuze și hepatosplenomegalie.

C. Carcinomul nazofaringian

Este un carcinom puțin diferențiat sau nediferențiat care poate afecta orice zonă a mucoasei nazofaringiene, însă în majoritatea cazurilor este localizat la nivelul spațiului postnazal, în foseta Rosenmuller.

Clinic prezintă adenopatii cervicale, otită seroasă, insuficiență tubară, diminuarea auzului, obstrucție nazală, rinoree purulentă, invadarea bazei craniului cu afectarea nervilor cranieni.

D. Manifestări clinice asociate EBV în cursul infecție HIV

D.1. Leucoplazia paroasă a limbii (LPL) este expresia clinică a unei infecții productive cronice cu EBV în celulele epiteliale ale limbii.

Se caracterizează prin apariția unor striațiuni albe, verticale, paralele, de dimensiuni variabile (mm sau cm), foarte aderente, nedetașabile, neregulate, localizate mai ales la nivelul marginilor laterale ale limbii, bilateral. Suprafața medie a leziunilor din LPL este de 800 mm2. Ele se extind rareori spre fața dorsală sau ventrală a limbii, planșeul bucal, palat sau altă zonă a mucoasei bucale. Aceste leziuni sunt în general asimptomatice, rareori exprimându-se prin arsuri, dureri sau senzație de corp străin pe limbă. Disconfortul este mai degrabă estetic decât funcțional.

Figura 16 Leucoplazia paroasă a limbii

Sursa: Dolivo M., Atlas peau et HIV, Edite pour laboratoires Janssen par les Edittions de l’interligne, 1998, 25

D.2. Pneumonia limfoidă cronică (PLC) constă în apariția de infiltrate limfocitare în septurile interalveolare. Deseori este asimptomatică, alteori se poate manifesta prin tuse, tahipnee, bronhospasm, hipoxie, insuficiență cardiacă, apnee în somn sau sindrom de hipervâscozitate.

E. Infecția congenitală cu EBV

Din cauza rarității mononucleozei în timpul sarcinii, există studii puține și restrânse asupra implicațiilor infecției EBV materne asupra fătului. Nu există niște malformații sau manifestări clinice specifice infecției congenitale cu EBV. Se pare însă că afectarea fetală miocardică ar fi mai frecvent asociată cu primoinfecția EBV în primul trimestru de sarcină (32).

F. Infecția cronică activă cu EBV

Poate îmbrăca 2 forme clinice distincte una benignă și alta severă.

Tabelul 6 Definițiile și manifestările clinice ale celor 2 forme de infecție cronică activă cu EBV

Sursa: Alfieri C., Chronic active EBV infections, 1988, 12

II.1.6. Tabloul clinic al infecțiilor cu HHV-6, HHV-7 și HHV-8

A. Primoinfecția cu HHV-6

A.1. Primoinfecția cu HHV-6 la copil

Este reprezentată de exantemul subit al sugarului (ES), cunoscut și sub numele de roseola infantul sau a șasea febră eruptivă a copilariei sau pseudorubeolă.

ES al sugarului survine de obicei în primul an de viață, incubația este cuprinsă între 5-15 zile, iar debutul clinic este brusc, cu febră mare (39-41oC), care persistă 3-5 zile, fără a fi influențată de antibiotice. Pacientul mai prezintă iritabilitate, limfaadenopatie occipitală, care apare la sfârșitul zilei a 3-a de febră, și convulsii febrile.

În momentul în care febra începe să scadă apare un exantem micropapulos, rubeoliform sau scarlatiniform, cu elemente mici (2-3 mm), de culoare roz care dispar la presiune, localizate cu predilecție pe gât și trunchi, de unde se pot extinde către față și membre. Erupția este fugace durând maxim 24-48 de ore. Uneori erupția lipsește sau este discretă trecând neobservată. Ea se poate însoți de adenopatii latero-cervicale, catar respirator superior, tuse, otită cu inflamarea timpanului, catar digestiv cu greață, vărsături, diaree (14).

A.2. Primoinfecția cu HHV-6 la adulți

La adult, primoinfecția cu HHV-6 îmbracă alte tablouri clinice cum ar fi:

Sindromul mononucleozic non-EBV, în care numărul de limfocite atipice este modest, iar Ac heterofili sunt absenți.

Hepatitele sunt rareori citate dar pot imbrăca forme fulminante. Ele sunt obiectivate prin creșterea nivelului transaminazelor serice.

Pneumonii

Meningo-encefalite, care pot apare izolat sau pot însoți un ES frust.

Histiocitoza sinusală cu adenopatii importante. (38)

B. Boli cronice asociate cu infecția HHV-6

Infecția persistentă și reactivările HHV-6 au fost asociate de unii autori cu diverse afecțiuni, fără a exista însă dovezi certe în acest sens. Printre afecțiunile asociate cu infecția HHV-6 se numără: sindromul de astenie cronică postinfecțioasă, unele boli autoimune (colagenoze, sindromul Sjögreen), scleroză multiplă, limfoproliferări policlonale atipice, limfoame maligne, etc.

C. Infecția cu HHV-6 la imunodeprimați

HHV-6 se reactivează la imunodeprimați prin infecția HIV, transplante, leucemii sau limfoame, fiind probabil un important agent oportunist. Reactivarea HHV-6 este incriminată în urmatoarele entități clinice:

Pneumonii interstițiale severe

Hepatite

Encefalite demielinizante

Retinite

Episoade febrile neexplicate

Limfoproliferări maligne

Fenomenul de rejet al grefei

Tabelul 7 Caracteristicile clinice ale infecției cu HHV-6 la pacienții transplantați

Sursa: Gentile G., Post-transplant HHV-6 diseases, 2000, 24

D. Primoinfecția cu HHV-7

Aceasta se manifestă clinic printr-un sindrom ES-like, care nu poate fi diferențiat de ES produs de HHV-6.

Apare mai târziu în copilărie comparativ cu primoinfecția HHV-6, motiv pentru care deseori este interpretată ca o recurență a ES.

Unii autori au raportat cazuri de primoinfecție HHV-7 manifestată printr-un tablou de infecții de cpi respiratorii superioare sau printr-un sindrom hemofagocitic. (16)

E. Infecția cu HHV-7 la pacienții imunodeprimați

A fost studiată mult mai putin decât infecția cu HHV-6. Până acum nu există date concludente.

F. Primoinfecția cu HHV-8

Nu se cunoaște tabloul clinic al primoinfecției HHV-8.

G. Sarcomul Kaposi

SK este un proces tumoral angiogenenic multifocal, care poate afecta nu numai pielea, ci se poate extinde la mucoase, ganglioni, tract intestinal sau respirator.

Figura17 Sarcom Kaposi conjuctival

Sursa: Dolivo M., Atlas Peau and HIV, Edite pour les Laboratoires Janssen, 1998, 14

Actualmente SK este clasificat din punct de vedere clino-epidemiologic în 4 forme distincte:

SK clasic este întâlnit la bărbații vârstnici, se caracterizează prin leziuni cutanate;

SK endemic, afectează deseori viscerele;

SK iatrogen la pacienții imunodeprimați după terapii imunosupresive și transplant de organe, leziunile sunt de obicei localizate;

SK asociat SIDA este forma cea mai agresivă, cu afectări cutanate și viscerale.

După localizare SK poate fi:

SK cutaneomucos

SK ganglionat

SK digestiv

SK pulmonar

SK cardiac

SK hepato-splenic

SK cerebral

H. Limfoproliferări maligne asociate infecției cu HHV-8

H.1. Limfoame non-Hodgkiene. Tabloul clinic este nespecific, caracterizându-se prin febră prelungită de etiologie neprecizată, altetarea stării generale și poliadenopatii.

Principala caracteristică clinică a LNH asociată infecției HIV este localizarea extraganglionara. Principalele localizari sunt: SNC, maduva hematogenî, tractul digestiv. Mai rar sunt intâlnite localizările subcutanate, epidurale, gingivale, sinusale, cardiace, pericardice.

H.2. Limfomul cavităților este o formă rară de LNH, care afectează inclusiv sau predominent cavitățile seroase, producând revărsat lichidian, fără mase tumorale detectabile.

Tabloul clinic se caracterizează prin:

Simptome sistematice: febră, astenie fizică, inapentență, scădere ponderala;

Afectarea pleurală însoțită sau nu de afectarea pericardică (cu sau fără tamponadă) și peritoneală;

Hepatosplenomegalie;

Manifestări extraseroase, rareori întâlnite: adenopatie periferică, glande submandibulare, esofag, pulmon, cord etc.

H.3. Boala Castelman este un hamartom limfovascular ce afectează tinerii și se caracterizează printr-o adenopatie mediastinală însoțită de anemie hipocromă și hipergamaglobulinemie.

Forma localizată afectează adultul tânăr și constă în apariția unor mase mediastinale și retroperitoneale.

Forma multicentrică, cu manifestări sistematice este asociată infecției HIV, are un prognostic rezervat. Ea se complică frecvent cu infecții, limfoame maligne și SK. Cele mai frecvente manifestări sunt: febra, anemia, scăderea ponderală și hipergamaglobulinemie.

Diagnosticul de laborator

Diagnosticul de laborator in infectiile cu HSV

Se poate clasifica in:

diagnostic direct – virusologic

diagnostic indirect – serologic.

diagnosticul direct sau virusologic

A.1. Evidentierea HSV in culturi celulare

Aceasta reprezinta diagnosticul standard si de referinta al infectiilor HSV acute, simptomatice, cu leziuni active, fiind metoda care asigura diagnosticul de certitudine. Cultura este cu atat mai performanta cu cat leziunile sunt mai proaspete, mai veziculoase si prelevarile mai corect efectuate. Ea ramane insa examenul cel mai performant si pentru leziunile vechi, minime, nonveziculoase. (Arama V., 1997)

Avantajele culturii sunt: permite tiparea HSV si testarea sensibilitatii HSV la anti-virale.

Dezavantejele culturii sunt: rezultat tardiv; necesitatea respectarii unor conditii riguroase de recoltare si transport; tehnica laborioasa; cost ridicat.

A.2. evidentierea particulelor virale prin microscopie electronica (ME) sau imunoelectromicroscopie (IEM)

Ea este utila in diagnosticul infectiilor cu HSV acute, simptomatice, cu leziuni active. Prelevarile se fac steril, din veziculele proaspete. La ME, HSV-1 si HSV-2 si VZV apar ca niste particule rotunjite sau hexagonale, cu centru electronodens nucleocapsida si halou clar anvelopa. (Volpi A., 1998). Aceasta metoda nu este de uz curent datorita urmatoarelor dezavantaje: rezultat tardiv; tehnica laborioasa si costisitoare; imposibilitatea diferentierii HSV1 de HSV-2 si de VZV; sensibilitate mai mica decat cultura.

A.3. evidentierea antigenelor virale prin imunoflorescenta directa (IFD), imunoenzimatic (EIA) sau radioimunologic (RIA)

Ele sunt mai rapide (2-6 h) si mai specifice, dar necesita prezenta de leziuni veziculoase proaspete. Sunt utile in diagnosticul infectiilor cu HSV acute, simptomatice, cu leziuni active. (Ramel F., 1996)

A.4. evidentierea ADN-HSV prin hibidare moleculara (HM) sau polimerase chaine reaction (PCR)

PCR este cea mai moderna metoda de diagnostic in infectia HSV si are urmatoarele avantaje: rapiditate (24 h), fiind foarte utila diagnosticului de infectii herpetice severe; specificitate inalta; sensibilitate de 8 ori mai mare decat cultura; este capabila sa tipeze HSV: nu este dependenta de conditii riguroase de transport. (David K., 1998)

Din pacate, detectarea ADN-ului viral cu ajutorul PCR este inca o metoda greu accesibila, costisitoare, care necesita laboratoare specializate.

diagnosticul serologic

Ca orice virus, HSV induce aparitia de anticorpi specifici cu ocazia PIH. In infectia HSV titrurile de anticorpi nu sunt corelate cu clinica. In plus, pentru majoritatea reactiilor serologice exista reactii incrucisate intre HSV-1 si HSV-2. din aceste motive serologia HSV are importanta diagnostica redusa, ea fiind utila in special pentru studii seroepidemiologice (Simon E., 1998)

Avantajele oferite de testele serologice moderne:

permit un diagnostic mai corect la pacientii asimptomatici.

stabilesc susceptibilitatea individului la infectie atunci cand este seronegativ.

ajuta diagnosticul HG la gravida si permit aplicarea unor masuri de profilaxie a HNN.

alerteaza pacientii asupra existentei unei infectii HSV asimptomatice, nediagnosticate pana atunci si asupra riscului de contagiozitate pentru anturajul apropiat.

ajuta la rezolvarea problemelor aparute in cuplurile, in care unul din parteneri are HG.

Dezavantajele si capcanele testelor serologice moderne:

specificitatea nu este 100%.

au valoare predictiva redusa in populatiile cu seroprevalenta mica.

nu pot diagnostica HG produs de HSV-1.

rezultatele pozitive pot produce anxietate sau depresie.

cost ridicat

se impun eforturi si costuri pentru consilierea pacientilor.

Diagnosticul histopatologic (citodiagnosticul Tzanck)

El consta in evidentierea unor modificari histologice caracteristice HSV pe frotiuri colorate HE, efectuate dupa raclarea fundului veziculelor proaspete. Aspectul histologic caracteristic este identic pentru HSV-1, HSV-2 si VZV, constand in aparitia unor celule gigante, balonizate, sincitiale, multinucleate, cu nuclei multilobati si cu incluziuni eozinofilice intranucleare, cunoscute sub numele de celule Unna. (Arama V. 1997)

Avantajele acestui mod de diagnostic: este facil, rapid (10 minute), ieftin si accesibil.

Dezavantaje: nu diferentiaza HSV-1 de HSV-2 si de VZV; are accesibilitate redusa.

Diagnosticul de laborator in infectia VZV

In general diagnosticul clinic al infectiilor VZV este usor, deoarece formele comune de varicela si herpes-zoster imbraca un tablou clinic tipic. Rareori este nevoie de confirmarea suspiciunii clinice prin tehnici de laborator specifice.

Diagnosticul virusologic

Evidentierea antigenelor virale in prelevatul proaspat prin:

imunoflorescenta pe frotiu, care ofera un rezultat rapid (2-3 ore) si care are o buna sensibilitate (70-80%) si specificitate (80-90%). Tehnica este utila pentru leziunile cunateo-mucoase vizibile.

Tehnici imunoenzimatice

Evidentierea antigenelor virale dupa 48 de ore de cultura virala pe medii celulare, cu ajutorul anticorpilor monoclonali fluorescenti.

Evidentierea ADN-VZV prin PCR este o metoda rapida si fidela de diagnostic, utila mai ales in afectarile neurologice.

Cultura pe medii celulare continua sa prezinte metoda standard si de referinta in diagnosticul virusologic al infectiilor VZV.

Diagnosticul serologic

Diagnosticul serologic nu are nici un rol in diagnosticarea reactivarii VZV, deoarece cresterea titrului de anticorpi IgG anti-VZV in cursul reactivarii este inconstanta.

Tehnica cea mai des utilizata in diagnosticul VZV este ELISA. Imunoflorescenta directa si fixarea complementului au sensibilitate si specificitate mai mica. Recent s-a introdus o noua tehnica FAMA (Fluorescence Antibody to Membrane Antigen), care pare cea mai performanta, dar care nu se utilizeaza inca in practica curenta.

Tehnici nespecifice de diagnostic

Citodiagnosticul Tzanck

Microscopia electronica permite vizualizarea parcticulelor virale in lichidul din vezicule.

Dozarea interferonului alfa, poate fi efectuata in LCR, sange sau lichid amniotic.

Diagnosticul de laborator in infectia CMV

Diagnosticul de laborator al infeciei CMV are 3 componente: diagnosticul histopatologic, virusologic si serologic.

Diagnosticul histopatologic

El consta in evidentierea la nivelul tesutului biopsiat a unor modificari histopatologice (HP) caracteristice, reprezentate de aparitia unor celule gigante cu incluziuni intranucleare mari (citomegalice), asemanatoare „ochilor de bufnita”. Simpla prezenta a CMV intr-un tesut sau fluid biologic nu este suficienta pentru a afirma ca CMV a produs sindromul clinic de organ, deoarece acest virus este deseori prezent ca „pasager inofensiv” in diverse organe sau secretii, mai ales la pacientii infectati HIV. Deci, prezenta modificarilor HP este markerul unei infectii active, replicative in tesutul biopsiat.

Diagnosticul virusologic

Izolarea CMV in culturi celulare

Produsele patologice in care se poate izola CMV sunt:

sangele – prezenta CMV in sange semnifica viremie

urina – prezenta CMV in urina semnifica virurie

LCR, lavaj bronhoalveolar, aspiratul bronsic, exudatul faringian, secretiile genitale, lichidul amniotic, biopsiile tisulare

Decelarea de antigene CMV intracelulare solubile

Antigenele virale sunt detectate prin tehnici de IF sau ELISA cu ajutorul Ac monoclonali. Avantajele acestei metode de diagnostic sunt simplitatea si rapiditatea.

Evidentierea AND-CMV

Principala tehnica folosita pentru evidentierea AND-CMV este PCR, ea putand evidentiat cantitati mici de ADN-CMV in leucocite, ser sau alte fluide biologice. Actualmente exista atat tehnici PCR calitative cat si cantitative. (Morris Dj, 1997)

Diagnosticul serologic

Evidentierea IgM, IgG si IgA anti-CMV

Actualmente se utilizeaza tehnici ELISA care necesita o mixtura de proteine virale recombinate, considerate markeri de infectie acuta (pp150, 52,65 si 38). Pentru trierea rapida a donatorilor se utilizeaza teste de aglutinare latex. (Morris Dj, 1997)

Evaluarea afinitatii IgG anti-CMV fata de CMV

Aceasta metoda apreciaza riscul infectiei congenitale CMV, la gravidele care au IgM anti-CMv la debutul sarcinii. O afinitate mica a IgG anti-CMV fata de CMV (<35%) semnifica primoinfectie recenta si risc major de infectie congenitala cu CMV, in timp ce o afinitate mare a IgG anti-CMV fata de CMV (>65%) semnifica infectie veche CMV si absenta riscului de infectie congenitala. (Arama V., 1999)

Diagnosticul de laborator al infectiei EBV

Diagnosticul de laborator al infectiei EBV pune numeroase probleme datorita proprietatilor particulare ale acestui virus: latenta, tropism dublu pentru celulele epiteliale si LB, asocierea EBV cu patologii foarte variate.

Diagnostic virusologic consta in evidentierea virusului, a antigenelor sale sau a ADN-ului viral, utilizant culturi, tehnici de biologie moleculara si evidentierea antigenelor virale in situ prin imunoflorescenta sau imunohistochimie.

Diagnosticul serologic este indispensabil diagnosticului primoinfectiei EBV, avand insa valoare diagnostica redusa pentru infectia cronica si bolile maligne asociate EBV. In infectia EBV apar doua tipuri de anticorpi: nespecifici si specifici. (Arama V., 2002)

Diagnosticul de laborator al infectiilor cu HHV-6, HHV-7 si HHV-8

Diagnosticul de laborator al infectiei cu HHV-6 si HHV-7 nu a intrat inca in practica clinica curenta. El se bazeaza pe izolarea virusului in culturi celulare, teste serologice si evidentierea ADN-HHV-6 prin PCR. Diagnosticul de laborator al infectiei cu HHV-8 este similar cu cel al infectiei cu HHV-6 si HHV-7.

Capitolul III. Managementul infecțiilor herpetice

III. 1.Tratament

III.1.1. Chimioterapia antiherpetica (CHAH)

HHV, spre deosebire de alte familii virale, se bucura de existenta unui mare numar de CHAH active asupra lor. Lista chimioterapicelor disponibile actualmente si a spectrului antiviral este prezentata in tabelul 29.

Tabelul 29. chimioterapicele antiherpetice (Arama V, 1998)

Obiectivele chimioterapiei antivirale (CHAV)

Obiectivele CHAV in infectiile virale acute la imunocompetenti sunt:

reducerea severitatii bolii,

scaderea riscului de complicatii si scaderea contagiozitatii

Obiectivul CHAV in infectiile virale cronice este prevenirea leziunilor viscerale severe (ficat, pulmon, SNC, tract gastrointestinal)

Obiectivele CHAV profilactice sunt:

supresia (mentinere replicarii virale sub nivelul producerii leziunilor tisulare in infectiile asimptomatice)

tratarea pacientilor viremici, inaintea aparitiei simptomelor

La pacientii ID este mult mai important tratamentul supresiv decat cel curativ, deoarece eficienta acestuia din urma este limitata. (Balfour H, 1999)

III.1.2 Acyclovir

Acyclovirul (AV) ramane antiherpeticul cel mai utilizat, cel mai eficace si cel mai bine tolerat, fiind considerat inca „tratamentul standard” al infectiilor herpetice.

Acyclovirul inhiba replicarea HHV in celulele infectate prin stoparea sintezei ADN-ului viral. Mecanismul intim de actiune al AV se desfasoara in trei etape succesive:

patrunderea selectiva a AV numai in celulele infectate cu HHV

realizarea formei active a AV, numita AV-trifosfat

AV-trifosfat blocheaza replicarea virala, stopand sinteza ADN-ului viral.

Particularitatile farmacocitenice sunt:

Absorbtia digestiva este lenta si incompleta;

Biodisponibilitatea este redusa 15-30%;

Dupa administrarea unei doze de 200mg concentratiile plasmatice depasesc IC-50 al HSV-1 si HSV-2, in timp ce pentru VZV este necesara administrarea unei doze de 800mg;

T ½ plasmatica este scrut (2-3 h), fapt care impune administrarea de 5 ori/zi;

T ½ intracelulara al AV-trifosfat este de 1-2 h;

Difuzia tisulara este buna, inclusiv in SNC;

Metabolizarea hepatica este redusa (15%);

Eliminarea se face predominent renal (85%) sub forma activa (nemetabolizat), fapt care impune ajustarea dozelor in functie de clearance-ul la creatinina.

Reactii adverse sunt rar intalnite. Ele sunt:

1. Dupa administrarea po: greata, varsaturi, colici abdominale, diaree. Rareori este necesara reducerea dozelor.

2. Dupa administrarea iv: flebita de cateter din cauza alcalinitatii solutiei de AV (ph=11). Se recomanda evitarea extravazarii paravenoase.

3. Cefalee din cauza efectului direct asupra SNC al AV sau al metabolitilor sai. Se impune reducerea dozelor. (Balfour H, 1999)

4. Rash prin idiosincrazie, care in formele moderate si severe impune sistarea tratamentului.

Contraindicatii:

contraindicatie majora este sensibilizarea anterioara la Acyclovir;

sarcina si lactatia sunt contraindicatii relative.

III.2. profilaxie

Profilaxia infectiei cu HSV

Educatia sexuala a unui pacientu cu herpes genital

Educatia sexuala a pacientilor se face in vederea evitarii contaminarii contactilor. Constientizarea bolii de catre pacient este primul pas in profilaxia transmiterii acestei infectii.

Medicul trebuie sa faca pacientului o prezentare sumara a acestei boli, explicandu-i pe intelesul lui ca: este o infectie virala contagioasa pe care o poate transmite partenerului prin contact sexual sau copilului in timpul nasterii.

Sfaturile acordate bolnavului in vederea evitarii contaminarii altor persoane sunt: (Connat M, 1996)

protectie mecanica cu prezervativ

evitarea spermicidelor si a altor antiseptice locale

abstinenta sexuala in cursul puseelor simptomatice

tratament antiviral precoce (perioada prodromala)

Educatia sanatira a unui pacient cu herpes labial recurent (HLR)

Educatia pacientului se face in vederea protejarii lui de o eventuala autoinoculare, precum si pentru a preveni contaminarea anturajului sau.

In timpul primoinfectiei riscul de diseminare a infectiei este mare in urmatoarele situatii: ID subiacenta, tulpina virala foarte agresiva, dermatoza cronica preexistenta, sarcina, nou-nascut.

Pacientii sunt sfatuiti sa pastreze cu strictete regulile de igiena. Acest deziderat este mai greu de realizat in cazul copiilor mici, mai ales al celor care isi sug degetul, la care pare utila instituirea precoce a unui tratament cu AV care scade multiplicarea virala.

In timpul recurentelor de HL riscul de autoinoculare este foarte redus atat in cazul RH simptomatice, cat si a celor asimptomatice, cu exceptia pacientilor ID. (Ramel F, 1996) Riscul de contaminare a anturajului este insa mare, motiv pentru care pacientii cu recurente de HL trebuie sfatuiti: (Connat M, 1996)

sa evite imbratisarea si sarutarea altor persoane, in special a nou-nascutilor, sugarilor, pacientilor ID si a celor cu dermatoze extinse.

Sa evite imprastierea particulelor de saliva catre pacientii enumerati mai sus, chiar si in absenta leziunilor clinice vizibile. Se recomanta purtarea de masca.

Sa evite contactele oro-genitale in perioadele cu risc de excretie virala.

educatia sanitara a unei femei cunoscute cu herpes genital care doreste sa devina mama

Medicul trebuie sa le explice gravidelor ca: (Bohbot J, 1994)

in absenta leziunilor vizibile la nastere riscul de HNN este de 1/1000.

In prezenta leziunilor genitale la nastere si in absenta aplicarii masurilor de prevenire a infectarii copilului riscul de HNN este de 2-5%.

Nu sunt expuse riscului de PIH-HSV in sarcina, situatie care ar avea riscul cel mai mare de HNN (50-70%).

Ele poseda Ac anti-HSV in sarcina, care ajunsi transplacentar la fat il vor proteja intr-o oarecare masura de HNN.

La nastere se vor asigura toate masurile de supraveghere clinica si virusologica, atat la mama cat si la copil si se vor evita orice manevre care ar putea leza pielea copilului.

Atunci cand exista cel mai mic risc de infectare al fatului se va recurge la operatie cezariana (dupa scoala franceza) sau nastere pe cale naturala sub protectie de AV (dupa scoala anglo-saxona).

Atunci cand exista cea mai mica suspiciune de HNN, copilul va primi AV.

Vaccinuri anti-herpesvirusuri

Vaccinarea ramane metoda ideala de prevenire a infectiilor virale. Profilaxia infectiilor HSV se loveste de problema aparitiei recurentelor in pofida imunitatii umorale.

Administrarea vaccinurilor antiherpetice inaintea PIH protejeaza organismul impotriva infectiei primare, asigura prevenirea latentei si sechelelor datorate recurentelor (Inglis S, 1995)

Profilaxia infectiei cu VZV

Vaccinul antivaricelic

Utilizarea vaccinului cu virus viu atenuat permite scaderea morbiditatii asociate si ar putea probabil conduce la o diminuare a incidentei HZ.

Acctualmente sunt disponibile mai multe vaccinuri, iar recomandarile privind vaccinarea difera de la o tara la alta. Aceste diferente in strategiile de vaccinare antivaricelica se explica prin perceperea si interpretarea diferita a importantei sanitare, economice si sociale a varicelei, precum si impactul epidemiologic al vaccinarii asupra infectiei VZV.

In Romania in cursul anului 2001 a fost avizat si comercializat vaccinul antivaricelic produs de catre GlaxoSmithKline sub numele de Varilrix. El exista in farmacii si poate fi efectuat copiilor la indicatia medicului de familie sau la solicitarea parintilor. In romania nu s-a stabilit o strategie de vaccinare.