Aspecte ale extracției dentare la pacienții cu medicație anticoagulantă [311711]

Universitatea de Medicină și Farmacie "Iuliu Hațieganu" Cluj-Napoca

Facultatea de Medicină Dentară

LUCRARE DE LICENȚĂ

Aspecte ale extracției dentare la pacienții cu medicație anticoagulantă

Îndrumător științific:

Șef de lucrări Dr. Onișor Florin

Absolvent: [anonimizat] 4

II. Partea generală

1. Hemostaza 5

1.1. Sistemul vascular 6

1.2. Trombocitele 7

1.3. Sistemul coagulării 9

1.4. Kininele 11

1.5. Fibrinogenul și produșii de degradare ai fibrinogenului 11

1.6. Sistemul complement 12

1.7. Teste utilizate în evaluarea coagulării 12

1.7.1. Timpul parțial de tromboplastină activată 12

1.7.2. Timpul de protrombină 13

2. Medicamentele cumarinice 14

2.1. Mecanismul de acțiune al medicamentelor cumarinice 14

2.2. Farmacocinetica 15

2.3. Doza 15

2.4. Contraindicații 16

2.5. Supradozare 17

2.6. Acenocumarol vs. warfarina 18

3. Heparina 19

3.1. Mecanismul de acțiune al heparinei 19

3.2. Farmacologia heparinei nefracționate 20

3.2.1. Limitele heparinei 22

3.3. Heparina cu greutate moleculară mică 23

3.3.1. Proprietăți farmacologice 23

4. Noile anticoagulante orale 26

4.1. Farmacologie 26

4.2. Indicații 31

4.3. Contraindicații 31

4.4. Dabigatran etexilat 32

4.4.1. Implicațiile dabigatranului în stomatologie 34

4.5. Rivaroxaban 35

4.5.1. Implicațiile rivaroxabanului în stomatologie 36

4.6. Apixaban 38

4.6.1. Implicațiile apixabanului în stomatologie 38

4.7. Concluzii 39

III. Partea specială

1. Introducere 41

2. Materiale și metode 43

3. Rezultate 55

4. Discuții 76

IV. Concluzii 85

Bibliografie…………………………………………………………………………………. 87

INTRODUCERE

Extracția dentară reprezintă una dintre cele mai comune manopere chirurgicale cu care medicul stomatolog se va confrunta în practica de zi cu zi. Atunci când un dinte prezintă distrucții coronare severe care nu mai poate beneficia de o [anonimizat], fracturi radiculare sau s-a [anonimizat], atunci va fi îndepărtat de pe arcadă.

O [anonimizat] o atenție și pregătire pre-, intra- [anonimizat]. [anonimizat] o medicație anticoagulantă riguroasă pentru a preveni complicațiile. Este dificil de stabilit o [anonimizat].

Scopul acestei lucrări este de a evidenția cel mai eficient mod de rezolvare a unui astfel de caz.

Partea generală a [anonimizat], heparinei și ale noilor anticoagulante orale recent introduse.

În partea specială este prezentat un studiu retrospectiv realizat pe un lot de 100 [anonimizat] 1 [anonimizat], [anonimizat].

PARTEA GENERALĂ

1. HEMOSTAZA

Hemostaza este un termen care înglobează toate mecanismele implicate în oprirea sângerării. Acest proces reprezintă o combinație între factorii celulari și biochimici, menită să mențină sângele într-o stare fluidă în artere, vene și să împiedice pierderea de sânge în urma unui traumatism prin formarea cheagurilor[1]. Este un proces complex, alcătuit din mai multe sisteme, al căror echilibru și interacțiune determină o hemostazie reușită. Sistemele implicate în hemostazie sunt reprezentate de: sistemul vascular, plachetele sanguine, sistemul de coagulare, sistemul fibrinolitic, kinine, inhibitori de proteaze serine și sistemul complement[2]. Sistemele lucrează împreună pentru a forma cheaguri atunci când integritatea endoteliului vascular este lezată de un agent traumatic mecanic, chimic sau de factori fizici. Aceste cheaguri opresc sângerarea iar în cele din urmă sunt dizolvate de către sistemul fibrinolitic. Drept urmare există un echilibru fragil între formarea și dizolvarea cheagurilor în timpul procesului de hemostazie, un echilibru care, dacă este perturbat, poate provoca hemoragie sau tromboză ca și consecință a hipocoagulării, respectiv a hipercoagulării[1].

Hemostaza este împărțită în două categorii: primară și secundară. În hemostaza primară sunt implicate sistemul vascular și trombocitele. Apare în momentul în care un vas este lezat, are loc vasoconstricția, mobilizarea și agregarea plachetară care se leagă de componentele subendoteliului vascular[3]. Legarea plachetelor are loc cu ajutorul unor factori, cum ar fi factorul von Willebrand și receptorii plachetari (IIb/IIIa și Ib/IX). Plachetele suplimentare sunt atrase la sediul leziunii de conținutul granular plachetar, cum ar fi adenosin difosfat[3]. Fibrinogenul intervine și stabilizează dopul plachetar. Astfel, o afectare a funcției trombocitare sau boala von Willebrand poate genera o hemoragie severă[1]. Hemostaza secundară presupune intervenția sistemului de coagulare. Rezultatul hemostazei primare este formarea dopului plachetar iar hemostaza secundară determină formarea trombului.

În continuare va fi discutat fiecare sistem amintit.

1.1. Sistemul vascular

Sistemul vascular are proprietăți procoagulante, anticoagulante și fibrinolitice, fiind alcătuit din vasele de sânge. Stratul cel mai profund al unui vas de sânge (intima) este alcătuit din celule endoteliale, care formează o suprafață netedă, integră, determinând o curgere lină, fluidă a sângelui și previne generarea turbulențelor care pot declanșa activarea trombocitelor și proteinelor plasmatice. Celulele endoteliale sunt susținute de o membrană bazală bogată în colagen și înconjurate de țesut conjunctiv[1]. O lezare a unui vas este rapid reparată pentru a menține integritatea vasculară și circulația sanguină. Sistemul vascular menține hemostazia prin vasconstricție, astfel se limitează cantitatea de sânge care trece prin vas, activarea plachetelor prin contactul acestora cu endoteliul lezat, urmată de agregarea lor și activarea coagulării[4].

Trombocitele sunt activate de colagenul din membrana bazală. Celulele endoteliale secretă factor von Willebrand, necesar pentru aderarea plachetelor la colagenul subendotelial expus. Celulele endoteliale produc și alte molecule necesare adeziunii, printre care: P-selectine, molecule de adeziune intercelulară (ICAMs) și molecule de adeziune a celulelor endoteliale plachetare (PECAMs)[1]. Celulele musculare netede și fibroblastele eliberează factor tisular, care activează factorul VII[1]. Sistemul vascular deține și proprietăți anticoagulante, care previne declanșarea și propagarea procesului de coagulare. Coagularea este inhibată de trombomodulina, care determină activarea proteinei C și heparan sulfat, care activează antitrombina III, care inhibă trombina[3]. Celulele endoteliale eliberează și factor tisular de inhibare a căii de coagulare (tissue factor pathway inhibitor- TFPI), care blochează FVIIa[5].

1.2. Trombocitele

Trombocitele sau plachetele sanguine sunt fragmente anucleare formate din megacariocitele din măduva osoasă și au o durată de viață de 7-10 zile. Au o structură internă complexă, care le reflectă capacitatea hemostatică. Cele două granule intracelulare majore prezente în trombocite sunt α-granulele și corpii denși. α-granulele conțin: trombospondin, care împreună cu fibrinogenul, are un rol important în agregarea plachetară[6], fibrinogen, fibronectină, factor von Willebrand, factor plachetar 4, factor derivat de creștere plachetară, β-tromboglobulină și factorii de coagulare V și VIII. Granulele dense conțin adenosin difosfat (ADP), adenosin trifosfat (ATP) și serotonină. Când trombocitele sunt stimulate, α-granulele și corpii denși sunt eliberați prin deschiderea sistemelor canaliculare[7]. Când are loc agregarea plachetară, trombocitele își pierd integritatea membranei și formează o masă celulară numită syncytium[7]. În afară de formarea dopului plachetar, trombocitele agregate eliberează particule din membrană bogate în fosfolipide și diverse proteine de coagulare cu rol în etapa de coagulare[1].

Trombocitele și celulele endoteliale au un rol biochimic în metabolizarea acidului arahidonic, care parcurge câteva cicluri până se obține tromboxan A2, un agonist puternic care induce agregarea plachetară. În timpul hemostazei primare, trombocitele interacționează cu elementele peretelui vascular lezat care vor duce la formarea dopului plachetar. Această interacțiune presupune o serie de evenimente care cuprind: aderarea plachetelor la nivelul subendoteliului, activarea, modelarea, eliberarea granulelor plachetare, formarea agregatelor plachetare stabilizate de fibrină și retracția cheagului[3]. În acest proces, activarea trombocitelor împreună cu expunerea fosfolipidelor încărcate negativ determină asamblarea factorilor de coagulare pe membrana trombocitelor activate, ducând la formarea trombinei și depozitelor de fibrină[3].

În unele afecțiuni, numărul trombocitelor poate fi normal, dar cu toate acestea dopul plachetar nu se formează normal și astfel, timpul de sângerare va fi prelungit (valoarea normală este 2-4 minute). Această disfuncție poate fi de cauză intrinsecă sau extrinsecă, ereditară sau dobândită. Testele pentru etapa de coagulare a hemostazei cum ar fi PT și aPTT arată valori normale dacă sunt aplicate pacienților care prezintă doar tulburări ale trombocitelor. Când aflăm din antecedentele personale patologice ale pacientului că acestuia îi apar ușor echimoze, că sângerează mai mult după o extracție dentară, tonsilectomie sau altă intervenție chirurgicală iar numărul de trombocite este normal dar timpul de sângerare este prelungit, atunci poate fi vorba de o afectare a funcției trombocitare. Trombocitopatiile pot fi ereditare (exemplu: boala von Willebrand, trombastenia Glanzmann), dobândite (exemplu: anemie aplastică, alcoolism, deficit de vitamina B12 sau acid folic, purpura trombocitară, autoanticorpi, carcinoame, după transplant de măduvă osoasă, tratament imunosupresor etc.) sau prin afectarea funcțională a trombocitelor în trombastenie, insuficiență hepatică[3]. Medicamentele ca aspirina sau alte antiinflamatoare nesteroidiene afectează funcția plachetară.

1.3. Sistemul coagulării

Sistemul coagulării presupune totalitatea factorilor care interacționează pentru formarea cheagului de fibrină. Acest sistem presupune transformarea fibrinogenului, un component major al exudatului inflamator, în fibrină. Cheagul de fibrină ranforsează dopul plachetar rezultat din hemostaza primară. Numeroși factori proteici inactivi din sânge participă la sistemul de coagulare. Aceste proteine sunt numerotate cu cifre romane după ordinea în care au fost descoperite și nu după ordinea în care interacționează în cascada coagulării.

Tabel I: Factorii de coagulare[3]

După cum este prezentat în Tabelul I unii dintre factorii coagulării au nume proprii, cum ar fi fibrinogenul (factor I) sau protrombina (factor II) iar restul sunt doar numerotate cu cifre romane. Pentru notarea unui factor activat, se adaugă litera "a" la numărul factorului (de exemplu VIIa, IXa, Xa). Unele nume proprii pentru acești factori au fost împrumutate de la numele pacienților care prezentau anumite simptome care au dus la determinarea factorului deficitar, cum ar fi factorul Christmas (FXI) sau factorul Hageman (FXII)[3].

Factorii coagulării pot fi împărțiți în trei categorii: substrat (o moleculă asupra căreia acționează o enzimă), cofactori și enzime. Principalul substrat este fibirnogenul. Cofactorii accelerează activarea enzimelor implicate în cascada coagulării. Exemple de cofactori sunt: factorul tisular, FV, FVIII și factorul Fitzgerald. De asemenea, factorii coagulării pot fi împărțiți în trei categorii după proprietăție lor fizice: proteine de contact (FXI, FXII, prekallikreine, kininogen cu greutate moleculară mică), proteine protombinice (factorii II, VII, IX, X) și proteine sensibile la fibrinogen sau trombină (factorii I, V, VIII și XIII)[3].

1.4. Kininele

Kininele sunt peptide formate din 9 – 11 aminoacizi, dintre care cel mai important reprezentant este bradikinina, un factor al permeabilității vasculare. Kininele sunt activate de factorul XII al coagulării. De asemenea, bradikinina este un mediator chimic pentru durere, unul din simptomele inflamației acute. Astfel, bradikinina este capabilă să determine multe dintre caracterele inflamției, cum ar fi modificările locale ale presiunii sanguine, edem, durere iar rezultatul este vasodilatația și creșterea permeabilității vasculare[9]. Kininogenul cu greutate moleculară mare este secționat de calicreina urinară umană rezulatând eliberarea de kinină și o proteină care păstrează activitatea procoagulantă a moleculei din care provine[3]. Este o proteină multifuncțională și un cofactor pentru factorul XI.

1.5. Fibrinogenul și produșii de degradare ai fibrinogenului

Este util să fie evaluat nivelul de fibrinogen pentru detectarea deficitului acestuia și alterările care apar la conversia fibrinogenului în fibrină. Valoare normală a fribrinogenului este 200-400 mg/dl[3]. Această valoare poate fi mai mică în afecțiunile hepatice sau în coagularea intravasculară accelerată din cauza consumului mare de fibrinogen.

O creștere a produșilor de degradare ai fibrinogenului reprezintă o metodă de identificare a pacienților cu CID. Cel mai sensibil test utilizat pentru diagnosticarea acestei afecțiuni sunt markerii moleculari pentru activarea coagulării sau de formarea a fibrinei[10]. Alte teste utilizate sunt aPTT și PT, care prezintă valori prelungite din cauza consumului crescut de proteine de coagulare. Concentrația plasmatică a fibrinogenului, FV și FVIII este scazută în CID.

1.6. Sistemul complement

Sistemul complement a fost descris prima oară la sfârșitul anilor 1800 și a fost numit astfel datorită capacității de a potența activitatea antibacteriană a sistemului imun[11]. Studii recente au demonstrat capacitatea sistemului de a participa și în alte fenomene, altele decât răspunsul inflamator, cum ar fi coagularea, hematopoieza, regenerarea hepatică, hemostaza, apoptoza, metabolismul și dezvoltarea SNC-ului[11].

Primele observații au arătat o concentrație mai crescută a componentelor complementului în serul uman decât în sângele care nu se coagulează, ceea ce a dus la sugestia că activarea complementului are loc în timpul procesului de coagulare a sângelui[12]. Proprietatea procoagulantă a complementului poate activa cascada coagulării fie direct (prin activarea trombinei), fie indirect.

Efectorii complementului pot facilita modificări morfologice și biochimice în structura endoteliului, modulând astfel coagularea sângelui. De exemplu, C5a în combinație cu anticorpi anti celulelor endoteliale poate determina eliberarea de heparan sulfat, cu rol în activarea antitrombinei, un inhibitor pentru câteva dintre componentele cascadei coagulării[12].

Pe lângă efectele asupra cascadei de coagulare, complementul poate să moduleze agregarea trombocitară. C3a poate induce direct activarea și agregarea trombocitelor[12].

1.7. Teste utilizate în evaluarea coagulării

1.7.1. Timpul parțial de tromboplastină activată (aPTT)

APTT a fost dezvoltat datorită observațiilor făcute la hemofilici, care au un timp de coagulare prelungit. Prin adaugarea de tromboplastină tisulară, cheagurile se formează ca și la un pacient sănătos. Tromboplastinele sunt lipoproteine. Prin adăugarea de activatori cu sarcină negativă în plasmă scade și mai mult timpul de formare a cheagurilor. Este cel mai utilizat test pentru evaluarea factorilor deficitari din calea intrinsecă și comună; astfel, reflectă factorii XII, XI, VIII, X, V, II, I și HMWK. APTT poate fi prelungit din cauza scăderii unui factor sau din cauza prezenței anticoagulantelor în circulație. Valoarea normală a aPTT-lui este mai mică de 35 secunde[3].

1.7.2. Timpul de protrombină (PT)

PT este un test de rutină utilizat pentru evaluarea defectului de factori I, II, V, VII și X. Este testul de elecție pentru monitorizarea pacienților aflați sub medicație cu antagoniști ai vitaminei K. Este ultilizat și în evaluarea bolilor care afectează unul sau mai mulți factori ai coagulării, cum ar fi insuficiența hepatică severă sau CID. Anticoagulantele orale sunt folosite pentru reducerea riscului trombembolic prin reducerea cantitativă a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K. PT evaluează producția de trombină și de formare a fibrinei prin calea extrinsecă și comună. Valoarea normală a PT-lui este de 10-13 secunde[3].

Deoarece valoare PT-lui variază de la un laborator la altul și pentru evitarea confuziei se utilizează International Normalized Ratio (INR), care reprezintă raportul dintre PT-ul pacientului și PT-ul standard. Valoarea normală a INR-lui este cuprinsă între 0,9-1,3[3].

2. MEDICAMENTELE CUMARINICE

Terapia anticoagulantă este indicată în prevenirea și tratarea afecțiunilor care pot duce la formarea de trombemboli. Printre cele mai utilizate astfel de medicamente se numără antagonistele de vitamina K: warfarina și acenocumarol.

Din punct de vedere structural, acenocumarolul diferă de warfarină prin faptul că prima prezintă o grupare nitro (NO2) în poziția para a inelului de fenil[14].

Acenocumarolul inhibă vitamina K reductaza, ducând la o scădere a formei reduse a vitaminei K (vitamina K2). Deoarece această vitamină reprezintă un cofactor în procesul de carboxilare al rezidurilor glutamice ale capetelor N-terminale ale factorilor de coagulare dependeți de vitamina K, gama-carboxilarea este îngreunată și, în consecință, și activarea proteinelor de coagulare dependente de vitamina K (factorii II, VII, IX, X). Astfel, nivelul de protrombină scade, și odata cu ea, cantitatea de fibrinogen transformată în fibrină[14].

2.1. Mecanismul de acțiune al medicamentelor cumarinice

Aceste medicamente acționează prin inhibarea sintezei hepatice a factorilor coagulării ce aparțin complexului protrombinic (II, VII, IX, X). Mecanismul este dat de antagonizarea competitivă a epoxireductazei, o enzimă care activează vitamina K, transformând-o din forma inactivă (epoxi) în cea activă (hidrochinonică). Ca rezultat al absenței hepatice de vitamină K activă este blocată carboxilarea unor factori ai coagulării, cu scăderea concentrației lor plasmatice. Această scădere a nivelului plasmatic a factorilor coagulării este dependentă de timpul lor de înjumatățire, care este de 60 de ore pentru factorul II (trombina). Asta explică latența de instalare a efectului anticoagulant (aproximativ 36-72 de ore), timp necesar consumării factorilor plasmatici ai coagulării. De asemenea, persistența efectului anticoagulant după întreruperea tratamentului este mare, de până la 10 zile, perioadă necesară resintezei hepatice a acestor factori[21].

2.2. Farmacocinetica

Acenocumarolul este rapid absorbit din tractul gastrointestinal, ajungând la concentrația maximă de 0,3 (±0,05) µg/ml în 2-3 ore. Are o capacitate foarte mare de legare de proteinele serice, de aproximativ 99%. Timpul de înjumătățire este de 10,9 (±1,5) ore. După administrarea orală are loc o creștere rapidă a timpului de protrombină într-un interval de 24-30 ore. Eliminarea medicamentului este realizată pe cale renală (60%) și prin materii fecale (29%)[14].

Un studiu[16] a demonstrat că există posibilitatea unei interacțiuni între acenocumarol și diclofenac, ibuprofen, ceea ce duce la creșterea INR-ului și, în consecință, la creșterea riscului de sângerare.

CYP 2C9 este o genă cu rol în biotransformarea medicamentului. Enzima prezintă câteva polimorfisme, printre care CYP 2C9*2 și CYP 2C9*3 sunt cele mai frecvente la caucazieni. Pacientii cu forma CYP 2C9*3 au nevoie de o doză de menținere mai mică de acenocumarol rancemic. Tot la acești pacienți, în cazul administrării de S-acenocumarol, clearance-ul medicamentului scade iar timpul de înjumătățire crește[13].

2.3. Doza

Acenocumarolul se administrează oral, o dată pe zi, la aceași oră. Este necesar să se monitorizeze efectul anticoagulant cu ajutorul timpului de protrombină sau INR pentru a evalua dacă este necesar să se ajusteze doza. În cazul pacienților adulți, cu timpul de protrombină în limita valorilor normale, se administrează 4 mg/zi de acenocumarol. Doza poate fi redusă în situația în care pacientul ia și heparină. Dacă valorile INR sau timpul de protrombină sunt normale, atunci nu este necesară inițierea terapiei cu o doză de atac. În a doua zi, doza administrată variază între 4-8 mg. Dacă INR-ul este mai mic de 1,3, se mai adaugă 1mg/zi la doza inițială iar în situația în care INR-ul este cuprins între 1,4-2, se mai adaugă 0,5mg. Atâta timp cât valoarea este cuprinsă între 2,1-3, se menține doza. În schimb, dacă INR-ul este cuprins între 3,1-3,5 sau 3,6-4, doza este redusă cu 0,5mg/zi, respectiv cu 1mg/zi. Dacă depașește valoarea 4, atunci administrarea medicamentului este întreruptă timp de trei zile iar dacă este mai mare de 4, se sistează terapia cu acest medicament. Pentru majoritatea afecțiunilor care necesită terapie anticoagulantă se dorește menținerea INR-ului la un nivel de 2-3, dar în situația pacienților care au suferit un infarct miocardic INR-ul trebuie adus la o valoare între 3-4[14].

Acesta reprezintă protocolul standard de dozare al acenocumarolului, dar ținând cont de caracteristicile, genotipul individului și polimorfismul genelor CYP2C9 și VKORC1 a fost creat un algoritm mai fidel pentru evaluarea efectelor medicamentului în funcție de doză[15].

2.4. Contraindicații

Acenocumarolul nu trebuie administrat pacienților cu insuficiență hepatică sau renală gravă. De asemenea, nu se utilizează în sarcină (în special în primul și ultimul trimestru), la persoanele cu alergie la acenocumarol sau derivați cumarinici (warfarina), la pacienții cu afecțiuni care prezintă risc mare de sângerare, de exemplu, ulcer gastric, cei cu diateze hemoragice (hemofilie, trombocitopenie, CID)[14].

Într-un studiu[17], s-a demonstrat o posibilă interacțiune între acenocumarol și amoxicilină, în sensul creșterii valorii INR-ului și apariției spontane a unor peteșii. Posibilele cauze sunt considerate: modificările florei intestinale determinate de amoxicilină sau inhibarea metabolismului hepatic al acenocumarolului provocat de antibiotic .Cu toate acestea, studiul nu este concludent iar cercetări suplimentare sunt necesare pentru a stabilii cu certitudine mecanismul de interacțiune.

Alte medicamente care potențează efectul anticoagulant al acenocumarolului sunt: amiodarona, metronidazol, eritromicina, claritromicina, unele cefalosporine, tetraciclina, aspirina, fluorouracil, antiinflamatoare non-steroidiene, glucagonul (în doze mari)[14].

2.5. Supradozare

Chiar dacă o doză unică nu este periculoasă, inclusiv în cantități mari, semnele și simptomele clinice ale supradozării pot să apară în situația în care medicamentul este folosit pe o perioadă îndelungată în doze mai mari decât este necesar.

Severitatea semnelor și simptomelor depinde de sensibilitatea individului la acenocumarol, de cantitatea administrată și durata terapiei. Hemoragia este principalul semn al intoxicației cu anticoagulante orale: hemoragia cutanată, hematuria, hematoamele, sângerarea gastrointestinală, hematemeză, sângerare uterină, epistaxis, gingivoragie. Testele de laborator relevă o creștere semnificativă a INR-ului sau a timpului de tromboplastină, afectarea γ-carboxilării factorilor II, VII, IX sau X[14].

Tratamentul de urgență al hemoragiilor severe din intoxicația cu anticoagulante orale constă în transfuzii de sânge, administrarea de plasmă proaspăt congelată, concentrat de factor VII, vitamina K1 (fitomenadiona)[21].

2.6. Acenocumarol vs. warfarina

În România este utilizat acenocumarolul (sintrom, trombostop) care se găsește sub formă de comprimate de 2 mg, care se administrează inițial o doză de atac de 4 mg/zi, iar apoi se continua după 2-3 zile cu 1-2 mg/zi, tinând cont de valoarea INR-lui[21].

Warfarina se folosește mai mult în SUA și are un efect mai lent (după aproximativ 60 de ore) și durează mai mult (se menține 5-7 zile).

Un număr de studii[14,18,19] au demonstrat superioritatea acenocumarolului față de warfarină iar altul nu a găsit vreo diferență în performanța celor două medicamente[20]. Printre avantajele acenocumarolului se numără: instalarea rapidă a efectului (în 2-3 ore), durata scurtă a efectului (48 ore, față de 2-5 zile la warfarină), stabilitate anticoagulantă mai bună față de warfarină, pentru reducerea sângerării este necesară o cantitate mică de vitamina K1 (2-5 mg per os în caz de hemoragie moderată, 5-10 mg i.v. administrat lent în caz de efect anticoagulant semnificativ iar în caz de hemoragii minore, nesemnificative clinic, cum ar fi epistaxis de durată scurtă, este suficient să se reducă doza)[14].

3. HEPARINA

3.1. Mecanismul de acțiune al heparinei

Heparina a fost descoperită în 1916 de McLean[22]. Două decenii mai târziu, Brinkhous et al[23] a demonstrat că heparina are nevoie de un cofactor plasmatic pentru a-și îndeplini efectul anticoagulant; acest cofactor a fost numit antitrombina III dar în prezent se numește, simplu, antitrombină (AT). Acțiunea anticoagulantă a heparinei este dată de capacitatea ei de a se lega și potența activitatea inhibitoare a antitrombinei împotriva unor proteaze serine ale coagulării, cei mai importanți fiind factorul IIa (trombina), IXa, Xa, XIIa[24].

Aproximativ o treime din doza de heparină administrată se leagă de AT, și aceast fragment este responsabil în cea mai mare parte de efectul anticoagulant. Dintre efectele antihemostatice ale heparinei se numără: legarea de AT-III și catalizează inactivarea factorilor IIa, IXa, Xa, XIIa, care reprezintă principalul mecanism de producere a efectului anticoagulant, legarea de cofactorul II care catalizează inactivarea factorului IIa, legarea de trombocite, care inhibă funcția plachetară[25]. Prin faptul că inactivează trombina, heparina nu numai că previne formarea fibrinei din fibrinogen dar și inhibă activarea factorilor V și VIII de către trombină[25].

Heparina este hetrogenă în ceea ce privește greutatea moleculară, activitatea anticoagulantă și proprietățile farmacocinetice. Greutatea ei moleculară variază între 3000 și 30.000 de Da, cu o greutate moleculară medie de 15.000 Da[24].

Deoarece are o moleculă polară care nu poate fi absorbită digestiv, heparina nu este activă pe cale orală; în plus ea este inactivată la nivel gastric. La nivel hepatic este metabolizată și eliminată renal, cu risc de acumulare în caz de insuficiență renală.

In vitro, heparina se leagă de plachetele sanguine și, în funcție de condițiile experimentale, induce sau inhibă agregarea plachetară[26]. Heparina cu greutate moleculară mare cu afinitate redusă pentru AT are un efect mai mare asupra funcției plachetare decât heparina cu greutate moleculară mică cu afinitate mare pentru AT[27]. Interacțiunea dintre heparină cu tromocitele și cu celulele endoteliului vascular poate cauza hemoragie indusa de heparină printr-un mecanism independent de efectul anticoagulant[27].

Pe lângă efectul ei anticoagulant, heparina crește permeabilitatea peretelui vascular[28], scade rata de proliferare a celulelor musculare netede vasculare[29], inhibă formarea osteoblastelor și activează osteoclastele, ceea ce determină osteoporoză[30].

3.2. Farmacologia heparinei nefracționate

Heparina nefracționată se administrează pe două căi: intravenos continuu sau subcutanat. Când calea de administrare aleasă este cea subcutanată trebuie să se țină cont de faptul că prin această metodă biodisponibilitatea medicamentului este redusă iar doza administrată trebuie să țină cont de acest aspect. Dacă se dorește obținerea unui efect rapid anticoagulant, dozei inițiale se asociază o injecție intravenoasă in bolus, deoarece efectul anticoagulant pe calea subcutanată se atinge în 1-2 ore[24].

După ce a intrat în circulație, heparina se leagă de proteine plasmatice, ceea ce, în doze mici, reduce efectul anticoagulant și astfel răspunsul organismului la medicament este variabil la pacienții cu afecțiuni trombembolitice și poate duce la fenomenul de rezistență la heparină. Heparina se leagă și de celulele endoteliale și macrofage, astfel îngreunând farmacocinetica. Se poate lega și de factorul von Willebrand, inhibând astfel interacțiunea dintre trombocite și factorul von Willebrand[24].

După administrarea parenterală, heparina este eliminată din circulația sanguină prin două mecanisme: saturat și nesaturat. Mecanismul saturat de clearance este realizat de sistemul mononuclear fagocitar și de celulele endoteliale, față de care heparina se leagă cu o afinitate crescută. Mecanismul nesaturat este reprezentat de eliminarea pe cale renală. Contribuția celor două mecanisme de clearance ale heparinei depinde de doza administrată și de greutatea moleculară a heparinei. În doze mici, heparina nefractionată este eliminată prin mecanismul saturat, rapid, în timp ce la doze mari clearance-ul este îndeplinit de către mecanismul nesaturat, lent[31]. După injectarea intravenoasă in bolus, heparina este eliminată la o rată invers proporțională cu doza. Astfel, timpul de înjumătățire al heparinei crește de la 30 minute pentru o doză de 25 U/kg la 60 de minute pentru o doză de 100 U/kg și la 150 de minute pentru o doză de 400 U/kg[32].

Monitorizarea este esențială pentru evaluarea efectului anticoagulant al heparinei nefracționate și pentru reglarea dozei administrate în vederea menținerii unei valori terapeutice optime. Cel mai folosit test pentru măsurarea efectului anticoagulant al heparinei nefracționate este timpul parțial de tromboplastină activată (aPTT), care evaluează calea intrisecă și comună a coagulării. Valoarea normală este sub 40 de secunde iar intervalul terapeutic este situat între 1,5-2,5 înmulțit cu valoare nivelului de control. Există numeroase variabile care pot influența valoarea aPTT-ului când sunt monitorizați pacienții aflați sub medicație cu heparină. Acestea sunt: variabile pre-analitice (metode de colectarea și procesare a mostrei de sânge), variabile analitice (instrumente utilizate) și variabile biologice, care țin de farmacocinetica heparinei nefracționate (modificări ale volumului intravascular- vârsta, obezitatea), de relația dintre doză și efect (creșterea concentrației de factor VIII și fibrinogen, scăderea concentrației de antitrombină în boli congenitale, afecțiuni hepatice, tromboză acută, scăderea concentrației de proteine ale coagulării din boli hepatice sau coagulopatie de consum)[33].

Principala reacție adversă a heparinei o reprezintă hemoragiile, care apar din cauza supradozării, fiind mai frecvent la femeile în vârstă și la pacienții cu insuficiență renală cronică. În cazul unor hemoragii severe se utilizează pe cale i.v. un antidot specific reprezentat de protamina sulfat, care este o proteină bazică ce formează un complex stabil cu heparina, inactivând-o[21].

3.2.1 Limitele heparinei

Limitele heparinei sunt determinate de proprietățile farmacocinetice, biofizice și biologice. Toate acestea sunt influențate de capacitatea heparinei de a se lega de proteine și suprafețe prin legături dependente de sarcină și independente de antitrombină. Limitele farmacocinetice sunt produse de legăturile independente de antitrombină ale heparinei de proteinele plasmatice, proteine eliberate de trombocite și posibil de celulele endoteliale, efecte care pot duce în cele din urmă la rezistență la heparină[25].

Limitele biofizice sunt determinate de incapacitatea de inactivare a factorului Xa de către complexul heparină-antitrombină. Astfel pot fi cauzate osteopenie și trombocitopenie indusă de heparină. Osteopenia este rezulatatul legării heparinei de osteoclaste[34], care eliberează factori ce activează osteoclastele iar trombocitopenia este rezultatul legării heparinei de factorul 4 plachetar formând un epitop (parte a antigenului de care se leagă anticorpul) de care se leagă anticorpul trombocitopeniei induse de heparină[35].

Trombocitele, fibrina, suprafețele vasculare, proteinele plasmatice influențează efectul anticoagulant al heparinei. Trombocitele limitează efectul anticoagulant al heparinei prin protecția care o acordă factorului Xa față de acțiunea inhibitoare a complexului heparină-antitrombină și, de asemenea, secretă factor plachetar 4, o proteină care neutralizează heparina[36]. Fibrina reduce efectul anticoagulant deoarece se leagă de trombină și astfel este protejată de acțiunea inhibitoare a complexului heparină-antitrombină[37]. Trombina se leagă de matricea proteică subendotelială, unde este protejată de acțiunea heparinei[38].

3.3. Heparina cu greutate moleculară mică

Comparativ cu omologul ei (heparina nefracționată), aceasta are un efect mai mare în activarea anti-factorului Xa față de anti-factorul IIa[39], un raport risc-beneficiu mai bun și proprietăți farmacocinetice superioare[32]. Cu alte cuvinte, ea inhibă semnificativ factorul Xa.

3.3.1. Proprietăți farmacologice

Heparina cu greutate moleculară mică este obținută prin depolimerizarea parțială pe cale enzimatică sau chimică a heparinei nefracționate. Majoritatea studiilor efectuate pe oameni, care au cercetat proprietățile farmacocinetice ale heparinei cu greutate moleculară mică au avut în vedere acțiunea anticoagulantă a acesteia asupra factorilor de coagulare activați. Acest tip de heparină conține atât fragmente pentru antitrombina III de afinitate mare cât și afinitate mică. Eficacitatea antitrombotică a acesteia depinde de ambele tipuri de fragmente. Ea atinge concetrația maximă saguină în 10 minute după administrarea intravenoasă și poate fi detectată și după 5-8 ore. Pentru evaluarea activității ei este necesar monitorizarea a doi markeri: anti-factor Xa și anti-factor IIa. După administrare subcutanată, concentrația maximă a anti-factorului Xa poate fi detectată și după 12 ore sau mai mult, pe când anti-factorul IIa este eliminat mai rapid[40].

Calea de administrare de elecție este cea subcutanată iar doza optimă este de 100U/kgcorp pentru tratarea pacienților cu tromboză venoasă profundă[41] iar pentru prevenirea accidentului vascular cerebral ischemic la pacienții care suferă de fibrilații atriale, doza este de 60 mg de heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparin) administrată subcutanat la 12 ore sau 1000U/oră intravenos continuu[42]. După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea anti-factorului Xa este direct proporțională cu doza injectată iar la doze mari aceasta tinde să fie de 100%. Acest medicament este eliminat pe cale renală prin mecanism nesaturat. Astfel se poate explica legătura dintre proprietățile farmacocinetice și doza administrată, biodisponibilitatea excelentă după injectarea subcutanată la orice doză și creșterea timpului de înjumătățire în caz de insuficiență renală cronică[31], de aceea, doza de heparină trebuie redusă cu 50% la pacienții al căror nivel de creatinină e sub 30ml/min[43].

Așa cum s-a menționat mai sus, heparina cu greutate moleculară mică este obținută prin depolimerizarea parțială pe cale chimică sau enzimatică a heparinei nefracționate. Deoarece se obține prin tehnici diferite de depolimerizare, există o varietate de tipuri de heparină al căror proprietăți farmacologice și efecte anticoagulante nu sunt identice, astfel nu este recomandat să se treacă la un alt produs cu proprietăți diferite. Acest tip de heparină are o greutate moleculară medie de 4500-5000 Da dar poate să fie cuprinsă oriunde între 1000-10000 Da[39].

Depolimerizarea heparinei duce la fragmente cu greutate moleculară mică care se leagă mai greu de proteine și celule. Astfel, diferența dintre proprietățile farmacologice și anticoagulante dintre heparina nefracționată și heparina cu greutate moleculară mică, se poate explica pe seama gradului mai mic de legare a celei din urmă. Față de heparina nefracționată, heparina cu greutate moleculară mică are o capacitate mai redusă de a inactiva trombina deoarce fragmentele mai mici nu se pot lega simultan de anti-trombină și de trombină. Pe de alta parte ele pot inactiva factorul Xa la fel de eficient ca moleculele mai mari. Capacitatea mai redusă de a se lega de proteinele plasmatice a dus la un răspuns anticoagulant mai predictibil și astfel monitorizarea a devenit mai puțin necesară. Deoarce se legă mai greu de macrofage și celule endoteliale este prelungit timpul de înjumătățire iar asupra trombocitelor duce la o scădere a incidenței anticorpilor heparinici și se reduce riscul de trombocitopenie indusă de heparină. În final, capacitatea redusă a moleculelor mici de a activa osteoclastele, duce la o incidență mai redusă de apariție a osteopeniei[25].

4. NOILE ANTICOAGULANTE ORALE

Terapia anticoagulantă orală este utilizată pentru prevenirea și tratarea afecțiunilor care pot genera evenimente trombembolitice. În mod clasic, warfarina și acenocumarolul sunt medicamentele de elecție utilizate, prima determinând o reducere cu 60% a AVC-urilor la pacienții cu fibrilație atrială[44]. Cu toate acestea, anticoagulantele crează un risc mare de sângerare, o complicație care poate fi combătută greu. O meta-analiză demonstrează faptul că warfarina este responsabilă pentru 44% din totalul riscurilor de sângerare din cauza unor valori supraterapeutice ale INR-ului și 48% din evenimentele trombembolitice au apărut din cauza valorilor subterapeutice[45]. Problemele care pot apărea în timpul terapiei cu medicamentele cumarinice sunt determinate de timpul lung până la instalarea efectului anticoagulant, proprietățile farmacologice și numeroasele interacțiuni cu alte medicamente și alimente. Noile anticoagulante orale oferă o farmacocinetică mai previzibilă, posibilitatea de a calcula o doză mai exactă, mai puține interacțiuni cu alte medicamente sau alimente, un raport risc-beneficiu îmbunătățit în ceea ce privește riscul unui eveniment trombembolitic sau sângerare. Acestea acționează direct asupra factorului Xa sau IIa, nu necesită monitorizare de rutină și au un spectru terapeutic larg[46]. Printre acestea se numară: dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto; Bayer HealthCare AG and Janssen Research & Development LLC, a Johnson & Johnson Company) și apixaban (Eliquis; Pfizer and Bristol-Myers Squibb).

4.1. Farmacologie

Noile medicamente anticoagulante țintesc factori de coagulare specifici, cum ar fi factorul Xa sau factorul IIa. Factorul Xa este situat la intersecția dintre calea extrinsecă și calea intrinsecă a cascadei de coagulare. Activarea factorului X, împreună cu factorul Va, conduce la transformarea protombinei în trombină, care determină conversia fibrinogenului în fibrină insolubilă, formând astfel trombul. Spre deosebire de inhibitorii indirecti ai FXa cum sunt heparina nefracționată sau heparina cu greutate moleculară mică, efectul anticoagulant al noilor medicamente nu depinde de antitrombină ca și cofactor, deoarece ele se leagă direct de zona activă a FXa, împiedicând alte interacțiuni cu restul proteinelor[47]. Inhibitorii direcți de trombină se leagă direct de trombină și împiedică scindarea fibrinogenului în fibrină. Prin inhibarea trombinei scade rata de activare a unor factori ai coagulării, a căror activare depinde de trombină (Va, VIIIa, XIa)[47].

Spre deosebire de warfarină, noile anticoagulante prezintă o serie de avantaje cum sunt: absența interacțiunilor cu alimente, puține interacțiuni cu medicamente, instalarea rapidă a efectului și durata scurtă a acestuia, timpul de înjumătățire redus, lipsa necesității monitorizării de rutină[48].

În contrast cu anticoagulantele care acționează asupra vitaminei K, care pot fi influențate de aportul alimentar, mai ales de alimentele care conțin vitamina K, cele noi nu sunt asociate cu asemenea interacțiuni. Este un aspect important, deoarce pacienții aflați sub tratament nu trebuie să evite asemenea alimente[49].

În general, există puține interacțiuni între anticoagulantele orale noi și alte medicamente, ceea ce perminte pacienților utilizarea concomitentă a altor medicamente pentru tratarea afecțiunilor existente. Cu toate acestea, există și excepții. Un mecanism de interacțiune pentru noile medicamente constă, după ce acesta a fost absorbit în intestin, în resecreția unui transportor P-gp, care este implicat în eliminarea renală[50]. 2/3 din rivaroxaban este metabolizat de enzima CYP, în special CYP3A4. Asupra multor medicamente utilizate pentru tratarea fibrilației atraiale actionează P-gp, cum ar fi amiodarona și verapamil. Astfel, nu este indicată utilizarea simultană a noilor anticoagulante cu medicamente care inhibă (ex: amiodarona, eritromicina, fluconazol, verapamil) sau cresc (ex: carbamazepina, dexametazona, fenobarbital) acțiunea CYP3A4 deoarece poate crește sau reduce concentrația plasmatică a anticoagulatului[51]. În mare parte, apixabanul este eliminat pe cale hepatică, doar o cantitate mică fiind metabolizată de CYP3A4 și astfel interacțiunea anticoagulantului cu enzima este mai puțin importantă[52]. Dabigatranul are puține interacțiuni cu alte medicamente dar, similar cu rivaroxaban, acționeaza asupra lui P-gp. Astfel, utilizarea lui concomitentă cu verapamil, amiodarona și ketoconazol trebuie evitată deoarece duce la creșterea efectului anticoagulant al dabigatranului, pe când, utilizarea lui cu rifampicină poate să-i reducă efectul[53]. Spre deosebire de anticoagulantele care acționează asupra vitaminei K, care prezintă un număr mai mare de interacțiuni cu alte medicamente, anticoagulantele orale noi au mult mai puține interacțiuni.

Cel mai important avantaj al acestor medicamente noi îl reprezintă instalarea rapidă a efectului anticoagulant după administrarea orală (aprox. 1,5-3 ore) și un timp de înjumătățire scurt, ceea ce permite întreruperea bruscă a terapiei, fapt important în condițiile în care un pacient are nevoie de o intervenție chirurgicală. Aceste proprietăți reduc necesitatea trecerii la un anticoagulant administrat parenteral la pacienții cu risc mare de tromoză[54].

Un alt aspect important al acestor noi medicamente este reprezentat de faptul că nu au nevoie de monitorizare de rutină[57], indiferent de vârstă, sex[55] sau masă corporală[56]. Totuși, există situații clinice în care este necesar să se cunoască concentrația plasmatică a acestor anticoagulante cum ar fi: intervenții chirurgicale urgente, sângerări masive, interacțiuni cu alte medicamente sau pacienții cu insuficiență renală[58]. În practică se utilizează timpul de protrombină (PT) și timpul parțial de tromboplastină activată (APTT), dar aceste teste nu măsoară exact efectul anticoagulant al noilor medicamente. Sensibilitatea acestor teste nu este identică pentru toate anticoagulantele și nu poate fi standardizat între laboratoare. Linearitatea și reproductibilitatea acestor teste nu permite o cunatificare suficientă pentru concentrația plasmatică a medicamentelor[57]. Cu toate acestea, au fost testați câțiva markeri biochimici pentru evaluarea anticoagulantelor noi. De exemplu, efectul dabigatranului se măsoară cu timpul modificat de coagulare a trombinei (HEMOCLOT)[59]. Pentru rivaroxaban, metoda cromogenic anti-FXa, folosind calibratori specifici pentru rivaroxaban, este utiliă în măsurarea concentrației plasmatice a acestui medicament[60]. Aceași metodă, folosind calibratori specifici, este utilizată pentru măsurarea efectului apixabanului[61].

Pe lângă avantajele prezentate mai sus, noile anticoagulante orale nu sunt ideale deoarece sunt contraindicate în unele circumstanțe. Niciunul dintre aceste medicamente nu a fost aprobat să fie utilizat în sarcină, la bebeluși sau copii[62]. Nu au fost aprobate nici pentru pacienții care prezintă proteza valvulară mitrală[63], pentru cei cu afecțiuni maligne și cei cu sindrom antifosfolipidic, care poate duce la creșterea riscului de trombofilie[64].

Prețul crescut al acestor medicamente reprezintă un alt dezavantaj. În funcție de circumstanțe, timpul scurt de înjumătățire poate fi considerat un avantaj sau un dezavantaj. De exemplu, timpul scurt de înjumătățire face posibilă o intervenție chirurgicală de urgența iar riscul de sângerare apărut din cauza acumulării medicamentului în sânge scade. Pe de altă parte, pacientul poate uita să și-l administreze, ceea ce crește riscul unui eveniment trombembolic. Lipsa unui antidot specific este o problemă în cazul unei sângerări spontane apărute din cauza unei supradoze sau în cazul unei leziuni traumatice care necesită o intervenție chirurgicală.

Anticoagulantele orale noi sunt mai sigure decât restul și au risc mai mic de a produce cea mai nedorită complicație: hemoragia intracerebrală. Împreună, noile anticoagulante reduc acest risc cu mai mult de 50%. Totuși, chiar și cu aceste noi medicamente există riscul de complicații hemoragice iar mulți practicieni le consideră mai problematice față de clasicele anticoagulante deoarece, spre deosebire de warfarină sau acenocumarol pentru care se utilizează INR-ul pentru cuantificarea lor, nu orice laborator dispune de capacitatea de a efectua testele pentru evidențierea capacității lor anticoagulante[65].

Noile anticoagulante orale acționează direct asupra unui singur factor al coagulării și îi reduce funcția, dar cantitativ rămâne nemodificat. Ele previn proteina specifică țintită să participe la coagulare, astfel administrarea acelui factor de coagulare nu rezolvă problema. Administrarea de vitamină K nu determină vreun efect. Pentru a adresa acest inconvenient s-au dezvoltat doua antidoturi: idarucizumab pentru dabigatran și andexanet alfa pentru apixaban, edoxaban și rivaroxaban[65].

În anul 2015, rezultatele pentru idarucizumab au fost publicate iar acestea demonstrează că este eficient în întreruperea completă a efectului anticoagulant al dabigatranului pentru 88-98% dintre pacienții tratați[23]. Idarucizumab este un fragment de anticorp monoclonal care se leagă de dabigatran și îi neutralizează efectul[66].

În anul 2016 un studiu[67] a demonstrat eficiența andexanetului alfa ca și antidot pentru anticoagulantele orale care acționează direct asupra FXa. În mod normal, FXa împreună cu FVa formează complexul protrombinază cu rol în transformarea protrombinei în trombină. Inhibitorii direcți ai FXa (apixaban și rivaroxaban) acționează aspura sediului activ al FXa și astfel împiedică legarea protrombinei. Andexanetul alfa este un FXa recombinat modificat care acționează ca o momeală și se leaga de inhibitorii direcți ai FXa, astfel ele nu se mai leagă de factorul Xa și acțiunea lor anticoagulantă este întreruptă.

4.2. Indicații

Noile anticoagulante orale sunt indicate în afecțiunile care pot cauza evenimente trombembolice cum ar fi accidentul vascular cerebral sau fibrilațiile atriale[68]. De asemenea, sunt indicate în prevenirea și tratarea trombozei venoase profunde și a trombembolismului pulmonar la adulți[69]. Rivaroxaban a fost primul dintre noile anticoagulante care să fie aprobat în Europa pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții cu sindrom coronarian acut. Apixaban, dabigatran și rivaroxaban sunt aprobate în Europa pentru prevenirea trombembolismul venos după operații de protezare a genunchiului sau a șoldului[48].

4.3. Contraindicații

Există o serie de contraindicații pentru noile anticoagulante, de exemplu: sângerări active, afecțiuni asociate cu hemoragii severe, insuficiență renală severă, diateze hemoragice, insuficiență hepatică severă cu coagulopatie (la bolnavii cu ciroză hepatică), când pacientul urmează un tratament cu alte anticoagulante, antiinflamatoare nesteroidiene sau antiagregante plachetare și în caz de hipersensibiliate la noile medicamente anticoagulante[70].

Pentru a face o paralelă între noile anticoagulante și medicamentele cumarinice, vor fi prezentate o serie de contraindicații relative și absolute ale celor din urmă. Printre contraindicațiile relative se numără: hipertensiunea decompensată, boli hepatice severe, intervenții chirurgicale recente și intervenții la nivelul sistemului nervos, ochi sau coloana vertebrală. Contraindicațiile absolute sunt: diatezele hemoragice, alergii, sarcina[71]. Ținând cont de aceste contraindicații, există date în literatura de specialitate care sugerează că riscurile noilor anticoagulante nu depășesc beneficiile warfarinei[48].

În continuare vor fi prezentate în detaliu cele trei anticoagulante prezentate mai sus și implicațiile lor în domeniul stomatologiei.

4.4. Dabigatran etexialt (Pradaxa)

Dabigatran etexilat este un inhibitor direct de trombină, reversibil, specific, care după administrarea orală este absorbit rapid și transformat în forma activă, dabigatran. Mecanismul lui de acțiune constă în atașarea de zona activă a trombinei (factorul IIa), care previne convertirea fibrinogenului în fibrină. Efectul se instalează rapid iar concentrația maximă în plasmă este atinsă în 0,5-4 ore. Este eliminat din sistem în 12-14 ore la pacienții sănătoși, 14-17 ore la vârstnici și până la 27 de ore la pacienții cu insuficientă renală severă (clearanceul creatininei <15-30ml/min)[72]. Un studiu a demonstrat că, la un număr de 18.113 pacienți cu fibrilație atrială, o doză de 150 mg de dabigatran de două ori pe zi a fost asociată cu un număr mai mic de AVC și embolism dar cu aceași rată de sângerări majore ca la pacienții care iau warfarină. La o doză de 110 mg de două ori pe zi, dabigatranul a determinat aceași rată de AVC și fenomene embolice ca și warfarina dar mai puține cazuri de sângerări majore[73].

În general, nu este necesară monitorizarea dabigatranului, dar în situații de urgență se utilizează timpul de coagulare a trombinei. Timpul parțial de tromboplastină activată este mai puțin senzitiv, mai ales la dozele mari de dabigatran, dar indicat în situațiile de urgență datorită disponibilității lui mari. Timpul de protrombină/INR este mai puțin sensibil la activitatea acestui medicament și nu este recomandat[74].

În cazul sângerărilor minore în timpul unei intervenții orale se pune problema dacă să se întrerupă terapia cu dabigatran sau să se întârzie următoarea doză, dar tinând cont de posibile accidente ischemice. Pentru sângerările moderate sau severe, tratamentul cuprinde: compresii mecanice, intervenție chirurgicală, înlocuirea fluidelor, suport hemodinamic și hemodializă. Pentru sângerările care pun în pericol viața, tratamentul presupune administrarea de concentrat complex de protrombină sau cărbune administrat oral în cazul ingestiei recente de dabigatran[75], cu toate că ultimele investigații nu au arătat un efect al concentratului complex de protrombină asupra aPTT sau a timpului de coagulare a trombinei[76]. În 2015 a fost introdus idarucizumab ca și antidot pentru dabigatran etexilat. După administrarea intravenoasă a 5 g de idarucizumab efectul anticoagulat al dabigatranului a fost inversat complet în decursul a câtorva minute[77].

4.4.1. Implicațiile dabigatranului în stomatologie

Cel mai mare risc pentru pacienții care iau inhibitoare directe de trombină este sângerarea severă în intervențiile chirurgicale orale. Introducerea idarucizumabului reduce semnificativ acest risc. Până în prezent nu există studii publicate despre incidența de sângerare la pacienții care iau dabigatran. Cu toate acestea, există studii care demonstrează că riscul de sângerare la pacienții care iau dabigatran este similar cu riscul celor care iau warfarină când valoarea INR-lui este cuprinsă între 2-3[72]. Pentru pacienții care au nevoie de extracție dentară sau intervenții chirurgicale minore (intervenții periodontale, rezecții apicale, recoltarea de biopsii) se consideră că riscul este similar celor care iau antagoniști ai vitaminei K la un INR<3[76]. Ca și regulă principală în reducerea riscului de sângerare este ca intervenția să fie executată cât mai târziu după administrarea de anticoagulant. După intervenție se vor aplica măsuri hemostatice locale, cum ar fi introducerea meșelor de celuloză, gelaspon, sutura plăgii, clătirea gurii cu acid tranexamic 5% de 4 ori pe zi, timp de 7 zile[78,79].

În evaluarea riscului de sângerare se vor lua în considerare doi factori: care țin de pacient și chirurgicali. Factorii care depind de pacient sunt: vârsta, funcția renală, coagulopatii, congenitale sau dobândite, consumul de medicamente cu efect anticoagulant sau antiagregant plachetar (acid acetilsalicilic sau alte antiinflamatoare nesteroidiene); pentru indentificarea acestor factori este necesară o anamneză atentă. Factorii chirurgicali depind de dificultatea și de invazivitatea actului. Pentru cuantificarea efectului anticoagulant al dabigatranului, se poate efectua aPTT sau testul de trombină cu 6-12 ore înainte de intervenție[76].

Orice modificare adusă terapiei cu dabigatran trebuie discutată cu medicul curant cardiolog sau hematolog pentru optimizarea intervenției chirurgicale fără a cauza evenimente trombembolice. Pentru pacienții care au nevoie de menținerea efectului anticoagulant în timpul unor intervenții orale majore se ia în considerare trecerea pe heparină cu greutate moleculară mică. În etapa postoperatorie se administrează analgezice, dar trebuie avut grijă la unele antiinflamatoare nesteroidiene deoarece pot crește riscul de sângerare. Paracetamolul, opioidele sau medicamente strict antialgice (algocalmin) reprezintă o alternativă mai sigură[76].

În încheiere, trebuie precizat că administrarea simultană de dabigatran și rifampicină, dexametazonă sau carbamazepină scade concentrația plasmatică a anticoagulantului[72].

4.5. Rivaroxaban (Xarleto)

Rivaroxaban este un inhibitor selectiv, reversibil, direct al FXa, care se administrează oral și împiedică transformarea protrombinei (FII) în trombină[81]. Rivaroxabanul poate inhiba forma liberă a FXa dar și forma care intră în structura cheagului și cea legată de complexul protrombinasei[82]. Efectul anticoagulant al acestui medicament se instalează rapid și atinge concentrația plasmatică maximă în 2,5-4 ore de la administrarea orală. Timpul de înjumătățire este de 5,7-9,2 ore (până la 12-13 ore la persoanele peste 75 de ani) și aproximativ 51% din medicament este metabolizat fără implicarea citocromului P-450. El determină o creștere mică a aPTT și PT. În general, nu este necesară monitorizarea de rutină, dar cel mai precis test de determinare al efectului anticoagulant este măsurarea anti-factorului Xa[72].

Rivaroxabanul este indicat în prevenirea trombembolismului venos la adulții care au suferit operații de protezarea a genunchiului sau șoldului, în tratamentul trombozei venoase profunde și al embolismului pulmonar[83]. Studiile recente au demonstrat că inhibitorii de FXa reduc semnificativ numărul de AVC-uri și evenimente trombembolice comparativ cu warfarina la pacienții cu fibrilație atrială; de asemenea, reduc și incidența sângerărilor majore și hemoragiile intracraniene față de warfarină[84].

Rivaroxabanul nu beneficiază de un antidot specific, deși unele studii sugerează utilizarea factorului VIIa recombinat sau concentrat complex de protrombină activă pentru combaterea efectului anticoagulant[85]. În ultimul timp este cercetată o formă modificată a FXa ca și un posibil antidot pentru inhibitorii de FXa[86].

4.5.1. Implicațiile rivaroxabanului în stomatologie

Întreruperea terapiei cu rivaroxaban nu este necesară pentru intervențiile chirurgicale simple precum extracția dentară necomplicată[87]. În general, indicațiile date dabigatranului se aplică și acestui medicament. Astfel, el poate fi administrat fără întrerupere pentru extracțiile dentare simple la pacienții cu funcție renală normală[80]. Ca și dabigatranul, rivaroxabanul trebuie întrerupt cu cel puțin 24 de ore înaintea unei intervenții chirurgicale orale sau maxilofaciale la pacienții cu risc mare de sângerare sau cu afecțiuni ale hemostaziei. Pacienții cu insuficiență renală severă necesită o perioadă mai lungă de 24 de ore de la întreruperea administrării deoarece are un timp de înjumătățire mai mare și atinge o concentrație plasmatică mai mare. După ce a fost întrerup, administrarea de rivaroxaban nu trebuie reluată imediat, ci după 24-48 de ore datorită timpul rapid de instalare al efectului[81]. La fel ca și alte anticoagulante, decizia de întrerupere a terapiei trebuie discutată atent cu medicul cardiolog sau hematolog pentru evitarea complicațiilor trombembolice.

APTT și PT nu sunt teste utile din punct de vedere clinic pentru evaluarea efectului anticoagulant la pacienții care iau rivaroxaban înainte de o intervenție chirurgicală orală[81].

În cazul unor patologii orale sau dentare care necesită administrarea unor medicamente, trebuie ținut cont de faptul că 2/3 din rivaroxaban este metabolizat de sistemul citocrom P-450 și este un substrat pentru transportorii P-gp[80]. Trebuie evitată utilizarea simultană de inhibitori puternici CYP3A4 și P-gp, cum ar fi ketoconazol, itraconazol și vericonazol, care duc la creșterea concentrației plamatice a rivaroxabanului[72]. Doar fluconazolul poate fi administrat simultan dar cu atenție[80]. Claritromicina duce la o ușoară creștere a concentrației plasmatice a rivaroxabanului când se administrează în doză de 500 mg de două ori pe zi. De asemenea, nici eritromicina nu duce la o creștere importantă a concentrației plasmatice a anticoagulantului când se administrează 500 mg de două ori pe zi[81]. Rifampicina, un potențator al enzimei CYP3A4, poate duce la creșterea metabolizării rivaroxabanului, scăzând concentrația anticoagulantului în sânge[80].

Nu au fost raportate interacțiuni între rivaroxaban și ampicilină, amoxicilină, cefazolin, cefalexin sau clindamicină[88].

Nu au fost observante interacțiuni semnificative între rivaroxaban și antiinflamatoare nesteroidiene, cu toate că un studiu[89] a remarcat o creștere a timpului de sângerare la pacienții care iau concomitent și naproxen, dar această modificare nu este importantă clinic. Aceași observație a fost făcută și pentru cei care iau simultan și opioide. Ținând cont de acestea, o atenție sporită trebuie acordată pacienților care iau concomitent rivaroxaban cu antiinflamatoare nesteroidiene sau opioide.

4.6. Apixaban (Eliquis)

Apixaban este anticoagulantul direct cel mai recent introdus pe piață, în 2013. Este un inhibitor reversibil al FXa care se administrează oral și are aceleași indicații terapeutice ca și dabigatran și rivaroxaban. După ingestie, concentrația plasmatică este atinsă în 1-3 ore, cu o biodisponibilitate de aproximativ 60%. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 12 ore și este eliminat aproape în totalitate prin bilă. La fel ca și rivaroxaban, nici apixaban nu beneficiază de un antidot; astfel, în situații de urgentă, se pot utiliza FVIIa recombinat, FXa recombinat sau complex de trombină activată. Dacă apar sângerări normale, ca și soluție se poate apela la întreruperea medicamentului sau amânarea următoarei doze. Deoarce este un medicament nou introdus pe piața, nu exista momentan un protocol exact care poate fi urmat în cazul unor hemoragii și sunt necesare studii suplimentare[72].

4.6.1. Implicațiile apixabanului în stomatologie

Deoarece apixaban este un anticoagulant recent introdus, există puține informații sau pași care pot fi urmați în managementul afecțiunilor oro-dentare la pacienții aflați sub terapie cu acest medicament. În general, aceleași măsuri pot fi luate ca și pentru pacienții care iau dabigatran și rivaroxaban[72]. Nu este necesară întreruperea apixabanului înaintea intervențiilor chirurgicale dentare la pacienții fără comorbidități care cresc riscul de sângerare, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a aprofunda acest aspect. La fel ca și pentru rivaroxaban, este contraindicată administrarea simultană de apixaban cu inhibitori CYP3A4 și P-gp[83].

4.7. Concluzii

Toate cele trei medicamente prezintă o variabilitate largă în ceea ce privește farmacocinetica lor, rata de absorbție și de eliminare, preponderent pe cale hepatobiliară sau renală. Absorbția, distribuția, metabolismul și eliminarea lor este influențată de o serie de factori: funcția renală și hepatică, sex, vârstă, greutate, polimorfismul genetic al enzimelor, interacțiunile cu alte medicamente.

După estimarea riscului de sângerare și de trombembolism, se ia decizia dacă medicația se întrerupe sau se continuă. Informațiile privind raportul risc/beneficiu în ceea ce privește întreruperea sau continuarea terapiei sunt limitate iar decizia se ia în funcție de caz.

Intervențiile stomatologice sunt considerate că au un risc redus de sângerare, iar terapia cu aceste noi anticoagulante poate fi continuată pe parcursul acestor proceduri. Cu toate acestea, terapia trebuie sistată dacă riscul de sângerare este considerat prea mare, cum ar fi în cazul: extracțiilor dentare multiple (peste 5 dinți), intervenții chirurgicale care durează mai mult de 45 de minute, intervenții chirurgicale orale sau maxilofaciale extinse la pacienții cu comorbidități[83]. Dacă în situația în care există un risc foarte mare sau mare de eveniment trombembolic, perioada în care nu se administrează anticoagulante trebuie să fie limitată la cel mai scurt interval posibil.

Proprietățile farmacologice ale noilor anticoagulante sunt redate sumar în tabelul de mai jos.

Tabel II: Proprietățile farmacologice ale nolior anticoagulante[96]

Utilizarea noilor anticoagulante orale a crescut în Europa și SUA deoarece prezintă beneficii considerabile. Cu toate acestea, există puține informații privind managementul dentar al pacienților care iau dabigatran, rivaroxaban și apixaban. Lipsa unui protocol exact în această situație reprezintă un motiv de îngrijorare pentru practicianul stomatolog. Studii prospective suplimentare sunt necesare pentru întemeierea unui ghid exact în ceea ce privește managementul dentar al acestor pacienți[96].

PARTEA SPECIALĂ

1. Introducere

Pentru pacienții aflați sub medicație anticoagulantă care necesită asanarea cavității orale prin extracții dentare este importantă cunoașterea afecțiunii de bază care a dus la instituirea acestei terapii, tipul de medicament și modul de abordare în această situație. Fibrilația atrială, protezele valvulare mecanice implantate, tromboza venoasa profundă sunt boli care obligă administrarea medicamentelor anticoagulante pentru a preveni formarea trombilor cu potențial fatal pentru pacient.

Fibrilația atrială este cea mai comună aritmie caracterizată printr-o frecvența cardiacă crescută (110-160 batăi/min) și bătăi neregulate ale inimii. În Europa, afecțiunea este întîlnită la 1-2%[90] din populație iar acest procent se va dubla până în anul 2050, bazat, mai ales, pe creșterea populației vârstnice[91].

Protezele mecanice reprezintă o metodă de înlocuire a valvelor cardiace lezate în urma diverselor procese patologice. Au loc aproximativ 50.000 de intervenții chirugicale pe an pentru înlocuirea valvelor lezate, în Europa[92].

Alte afecțiuni care necesită terapie cu anticoagulante sunt: infarctul miocardic în antecedente, angina pectorală, embolismul pulmonar, accidentul vascular cerebral în antecedente, bypass aorto-coronarian sau stent vascular utilizat în angioplastie. Toate aceste afecțiuni trebuie să atragă atenția medicului stomatolog asupra faptului că pacientul se poate afla sub medicație cu anticoagulante, situație care necesită o atenție specială.

Aceste afecțiuni predispun la apariția intravasculara a trombilor iar pentru a preveni acest risc este necesară instituirea terapiei cu medicamente anticoagulante . Din categoria acestor medicamente fac parte anticoagulatele cumarinice: warfarina, acenocumarol (Sintrom, Trombostop), anticoagulantele noi care acționează țintit pe un singur factor de coagulare (Dabigatran, Xarleto, Pradaxa, Eliquis) și anticoagulatele injectabile precum heparina nefracționată sau heparina cu greutate moleculară mică (Clexane, Fraxiparine).

Un pacient aflat sub medicație cu anticoagulante care necesită efectuarea unor extracții dentare este supus unui risc hemoragic postextracional greu de controlat, dar sunt autori care spun ca nu există o creștere a riscului dacă se continuă administrarea în contrast cu întreruperea administrării[93]. Frecvența hemoragiilor la bolnavii care iau warfarină variază între 5-10%[94]. Pentru a preveni această complicație există posibilitatea de întrerupere a administrării anticoagulantului, dar acest lucru favorizează formarea trombilor care pot duce la aparitia AVC-lui ischemic sau alte evenimente trombembolice. O altă variantă este reprezentată de substituirea anticoagulantului oral cu heparină cu greutate moleculară mică pentru a îmbunătății managementul hemoragiei, deoarece acest medicament permite un control mult mai bun asupra INR-lui și revenirea la medicația inițială după efectuarea extracției dentare. Toate aceste decizii vor fi luate împreună cu medicul cardiolog sau hematolog.

Scopul acestei lucrări este de a evalua conduita terapeutică în efectuarea extracțiilor dentare la pacienții aflați sub medicație anticoagulantă și particularitățile întâlnite în această situație.

2. Materiale și metode

S-a efectuat un studiu retrospectiv pe un lot de 100 de pacienți care au apelat la serviciile clinicii de Chirurgie Orala Și Maxilo-Faciala 1, UMF «Iuliu Hațieganu» Cluj-Napoca, pentru tratamente de specialitate, în perioada 2014-2016.

Criteriile de includere în studiu s-au rezumat la pacienții care au avut nevoie de asanarea cavității orale prin extracție dentară, respectiv cei cu diagnosticul de focare dentare (parodontită apicală cronică, chist radicular) sau incluzii dentare și care, simultan, se aflau sub tratament cu anticoagulante orale pentru diferite patologii.

Parametrii incluși în acest studiu au fost: vârstă, sex, mediu de proveniență, patologie asociată, medicația anticoagulantă curentă, tratamentul substitutiv, INR inițial (înainte de extracție și tratamentul substitutiv), INR-ul la care s-a efectuat extracția și hemoragia postextracțională. Acest studiu nu a urmărit o distribuție egală pe sex și mediul de proveniență.

În ceea ce privește terapia curentă anticoagulantă, au fost urmărite medicamentele: Sintrom, Trombostop, Eliquis, Xarleto, Pradaxa și ne-a interesat, de asemenea, patologia sau condiția pentru care a fost prescrisă această medicație: fibrilația atrială, proteză valvulară mecanică, tromboză venoasă profundă, angină pectorală, infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral în antecedente.

Pentru parametrul "tratament substitutiv" am urmărit modul în care a fost efectuată extracția cu privire la felul cum a fost manageriată terapia anticoagulantă curentă. Astfel, există trei variabile:

terapia a fost întreruptă;

terapia nu a fost întreruptă;

terapia a fost întreruptă și înlocuită cu heparină cu greutate moleculară mică (Clexane sau Fraxiparina).

Datele obținute în urma acestei cercetări au fost prelucrate și interpretate cu ajutorul programului Microsoft Excel 2010.

Protocolul oprerator al extracției dentare la pacienții cu medicație anticoagulantă

În această parte va fi descris protocolul operator și tehnicile necesare efectuării extracției dentare. Un dinte sau o rădăcină poate fi îndepărtată fie prin tehnica simplă cu ajutorul cleștelui sau chirurgical, cu ajutorul unui lambou. Tehnica simplă este cea mai des utilizată în practica de zi cu zi, pe când cea chirurgicală este folosită în situația în care, prin tehnica simplă, nu se poate extrage dintele sau rădăcina[110].

Principalele cerințe pentru obținerea unei extracții dentare simple de succes sunt: informarea și cooperarea cu pacientul pentru reducerea stressului, cunoașterea variabilităților anatomice ale dintelui, o examinare clinică și radiologică detaliată în vederea alegerii celui mai adecvat mod de abordare și pregătirea pacientului, care presupune clătirea cavității orale cu substanțe antiseptice (ex: clorhexidina) și poziționarea corectă a scaunului stomatologic[110].

Decizia privind continuarea sau întreruperea terapiei

Înaintea oricărei intervenții trebuie evaluat riscul hemoragic al pacientului. Este necesar să știm sub ce medicație anticoagulantă se află pacientul și dacă prezintă comorbidități care ar putea crește riscul de sângerare. Diferitele proprietăți farmacologice ale anticoagulantelor au fost discutate într-un capitol precedent.

Există anumite afecțiuni care sunt asociate cu creșterea riscului hemoragic din cauza afectării trombocitelor sau a coagulării cum ar fi bolile renale, cardiace, hepatice sau ale măduvei osoase[106]. Cu toate că aceste efecte nu sunt dependente de medicația anticoagulantă a pacientului este important ca medicul practician să recunoască existența acestor factori de risc care pot duce la complicații hemoragice importante post-intervenție. Fiecare dintre următoarele afecțiuni determină o creștere a riscului de sângerare în diferite moduri. Insuficiența renală cronică cauzează disfuncția trombocitelor, bolile hepatice (cauzate de hepatită virală, imună sau consumul cronic de alcool) determină o scădere a factorilor de coagulare, a numărului de trombocite din cauza splenomegaliei, iar insuficiența cardiacă cauzează insuficiență hepatică. Bolile maligne hematologice afectează funcția plachetară și coagularea, chemoterapia actuală sau recentă (chemoterapie sau radioterapie la nivelul capului și gâtului în urmă cu 3 luni sau radioterapie la nivelul întregului corp în urmă cu 6 luni) duce la trombocitopenie. Unele afecțiuni hemoragice, cum ar fi boala von Willebrand sau hemofilia determină scădearea nivelului plasmatic al factorilor de coagulare[106]. Purpura trombocitară idiopatică cauzează o scădere a numărului de trombocite.

Pentru pacientul care se află sub medicație anticoagulantă, o serie de măsuri suplimentare sunt necesare în vederea realizării unei extracții dentare fără complicații.

Pentru început, ne intereseaza valoarea INR-lui. În cazul individului care nu ia anticoagulante, valoare normală a INR-lui este 1[101]. Această valoare se modifică în cursul terapiei anticoagulante. În managementul acestei probleme se pune în discuție dacă terapia anticoagulantă trebuie întreruptă sau nu, o problemă care trebuie discutată cu medicul cardiolog sau hematolog. Dacă se întrerupe administrarea medicamentului există riscul de apariție a unor evenimente trombembolice iar dacă se continuă administrarea riscul de sângerare crește. Dacă situația impune se poate înlocui medicația curentă cu heparină cu greutate moleculară mică; astfel, dacă pacientul ia acenocumarol (Sintrom, Trombostop), se întrerupe cu 2-3-4 zile înainte de intervenție, iar când INR<2 se trece pe heparină cu greutate moleculară mică (Clexane, Fraxiparină). În dimineața intervenției nu se mai administrează heparină. După extracție, în ziua respectivă se reintroduce heparina și acenocumarolul în doza de dinaintea intervenției până când INR=2, iar apoi se continuă doar cu acenocumarol.

Valoarea terapeutică a INR-lui pentru pacienții care se află în cursul unei terapii cu anticoagulante, în timpul intervenției stomatologice, trebuie să fie între 2-3.5. Unii autori recomandă ca în cazul extracțiilor simple, cu risc minim de sângerare, un INR mai mic de 4 este acceptat. În situația unor hemoragii moderate, cu extracția molarilor de minte incluși sau semiincluși sau pentru extracțiile dentare multiple, INR-ul trebuie redus iar în situația în care riscul de sângerare este mare, INR-ul trebuie să aibe valoarea 3. Se evită manoperele sângerande în situația în care INR-ul este 5[104].

După stabilirea INR-ului în limitele terapeutice se poate trece la extracția dentară.

Poziția pacientului

Figura 1: Poziția scaunului stomatologic în timpul extracțiilor dentare. a) Maxilar: unghiul dintre spătar și podea este 120°. b) Mandibulă: unghiul dintre spătar și podea este 110°[110]

Pentru a asigura o vizualizare potrivită și confort în timpul diverselor manipulări necesare realizării extracției dentare, scaunul stomatologic trebuie mereu poziționat corect. Pentru extracția unui dinte maxilar, gura pacientului trebuie să fie la același nivel cu umărul stomatologului iar unghiul dintre spătarul scaunului și podea să fie de aproximativ 120ș. În plus, suprafața ocluzală a dinților maxilari trebuie să fie la un unghi de 45ș față de orizontală când gura pacientului este deschisă. În timpul extracției dinților mandibulari, scaunul este poziționat mai jos iar unghiul dintre spătar și podea să fie de 110ș. Suplimentar, suprafața ocluzală a dinților mandibulari trebuie să fie paralelă cu podeaua (sau linia orizontală) când pacientul este cu gura deschisă. Poziția dentiștilor dreptaci în timpul extracției cu cleștele este în față și în dreapta pacientului. Dentiștii stângaci trebuie să stea în față și în stânga pacientului. Pentru extracția dinților mandibulari anteriori, dentiștii dreptaci se poziționează în fața sau în spatele și în dreapta pacientului, în timp ce stângacii se poziționează în fața sau în spatele și în stânga lor[110].

Extracția dentară

Se realizează o anestezie locală fără adrenalină prin infiltrație cu ac atraumatic sau anestezie intraligamentară. Tehnica chirurgicală de extracție se efectuează într-o manieră cât mai puțin traumatică.

Extracția este împărțită în 2 etape. În prima etapă (sindesmotomia) dintele este separat de țesuturile moi înconjurătoare (gingia și ligamentele înconjurătoare) cu ajutorul elevatorului sau a sindesmotomului iar în a doua etapă, dintele este scos din alveolă cu cleștele sau cu elevatorul[110].

În prima etapă de extracție simplă a dintelui, se taie țesuturile înconjurătoare atașate de dinte. Două intrumente sunt necesare în această etapă: sindesmotomul drept sau curbat și elevatorul. Sindesmotomul drept este folosit la cei șase dinți maxilari anteriori iar cel curbat la restul dinților maxilari și la toți dinții mandibulari[110].

Sindesmotomul este ținut în mîna dominantă ca un creion și după ce e introdus în șanțul gingival este folosit la secționarea ligamentelor parodontale. Aceasta se realizează printr-o mișcare continuă, unică, începând de la fața distală a dintelui și înconjurând restul suprafețelor. Indexul și policele celeilalte mâini sunt poziționate vestibular și oral pe procesul alveolar pentru a proteja țesuturile moi (obrajii, buzele, limba, palatul). În cazul dinților mandibulari se pot folosi indexul și degetul mijlociu pentru protejarea țesuturilor[110].

Extracția dentară folosind clești este bazată pe o serie de caracteristici menite să asigure extracția dintelui cu eficiență maximă. Acestea presupun priza corectă a cleștelui, aplicarea corectă a cleștelui pe dinte și de mișcările efectuate în timpul extracției[110].

Cleștele este ținut în mâna dominantă iar cealaltă mâna îndeplinește o serie de roluri: îndepărtează limba, buzele și obrajii pentru o bună vizualizare a câmpului operator, susține procesul alveolar al dinților pentru a controla dilatarea osului alveolar și luxarea dintelui, menține capul pacientului, susține și stabilizează mandibula ca și o contraforță în timpul extracției dentare. Fălcile cleștelui sunt poziționate în porțiunea cervicală a dintelui, sub convexitățile maxime, paralele cu axul lung al dintelui, fără a prinde gingia sau osul alveolar. După poziționarea fermă a fălcilor cleștelui pe dinte, se realizează la început mișcări de basculare fine înspre vestibular, apoi spre oral. Treptat, pe măsură ce alveola se dilată, forța aplicată crește în intensitate iar presiunea aplicată înspre vestibular este mai mare decât spre oral, deoarce peretele vestibular al alveolei este mai subțire și mai elastic față de peretele oral. Dacă ne permite anatomia radiculară (rădăcină unică, conică) se pot aplica mișcări suplimentare de rotație. Toate aceste mișcări produc dilatarea osului alveolar și secționarea ligamentelor parodontale. De asemenea, se pot implementa mișcări ușoare de extracție în sens axial pentru a facilita procedura. În ultima etapă a extracției, tracțiunea axială nu este indicată, deoarece există riscul ca în momentul extracției, să traumatizăm dinții de pe hemiarcada antagonistă cu cleștele. Pentru a evita acest accident, ultima mișcare a extracției trebuie să fie în direcția orală sau vestibulară[110].

Figura 2: Instrumentar utilizat la efectuarea unei extracții dentare simple[110].

Figura 3: Mișcările aplicate la extracția unui molar superior. a) Mișcări de basculare spre vestibular. b) Mișcări de basculare spre palatinal.c) Mișcarea finală de tracțiune spre vestibular[110].

Fugura 4: Mișcările aplicate la extracția unui incisiv inferior. a) Mișcări de basculare spre vestibular. b) Mișcări de basculare spre lingual. c) Mișcarea finală de extracție[110].

Hemostaza

După îndepărtarea dintelui din alveolă se realizează hemostaza locală prin diferite mijloace. Alveola se poate umple cu gelaspon, care acționează ca o matrice care facilitează coagularea. În loc de gelaspon se poate folosi surgicel (celuloză oxidată rezorbabilă). Trebuie ținut cont de faptul că orice material similar introdus în alveolă poate deveni un situ pe care se grefează bacteriile și se poate infecta[105].

Colagenul hemostatic furnizează o matrice mecanică iar când sângele intră în contact cu ea determină agregarea trombocitelor. Acest material se rezoarbe, de asemenea, în 14 până la 56 de zile. Se pot utiliza și alte produse, precum bureți de trombină sau bureți de fibrină[105].

Acidul tranexamic 4.8% este un antifibrinolitic topic utilizat pentru a preveni hemoragia excesivă în timpul intervențiilor chirurgicale. Pacientul este instruit să clătească gura cu 10 ml de soluție timp de 2 minute, de 4 ori pe zi, pe o perioadă de 7 zile. Această terapie adjuvantă nu este necesară pentru tratamentele de rutină, dar poate fi utilă în cazul extracțiilor dentare multiple[105].

Adrenostazin este o altă substanță folosită în reducerea hemoragiilor postextracționale. Se comercialiează sub formă de fiole injectabile s.c., i.m., i.v. care conțin 0,3 mg carbazocrom/ml. Soluția este de culoare portocalie și se poate aplica și topic. Este un hemostatic capilar care crește rezistența pereților capilari fără a modifica pulsul sau tensiunea arterială. Este indicat în hemoragii manifeste și în prevenirea sângerărilor din intervenții chirurgicale. Preventiv, se poate administra o fiolă cu 3-4 ore înaintea intervenției și intraoperator[111].

Etamsilat este un hemostatic sistemic care crește rezistența pereților capilari și scade permeabilitatea acestora. Scade și timpul de sângerare, dar nu cauzează hipercoagulabilitate. Se administrează profilactic sau curativ pentru hemoragiile medicale sau chirurgicale. Este indicat în orice situație, atât preoperator cât și intra-, postoperator și nu are contraindicații[111].

ActCel și BloodStop sunt produse noi obținute prin sterilizarea celulozei tratate special care se dizolvă în 1-2 săptămîni de la introducerea în alveolă. Materialul crește de 3-4 ori față de dimensiunea inițială și este transformat rapid în gel. ActCel este bacteriostatic, hipoalergenic și se introduce în alveolă într-o manieră similară cu Surgicelul. Acest material are o serie de efecte: oferă o arie de coagulare crescută, potențează agregarea plachetară și crește disponibilitatea ionilor de calciu în cascada coagulării[105].

Figura 5: Bureți hemostatici[110].

Figura 6: Surgicel.

Sutura plăgii

În ceea ce privește sutura plăgii, există opinii diferite pentru care ar fi cea mai adecvată metodă. S-a sugerat utilizarea firelor de sutură rezorbabile deoarece nu trebuie îndepărtate și astfel se evită traumatizarea inutilă, reducând riscul de sângerare[107]. Pe de altă parte, unii autori preferă firele de mătase nerezorbabile deoarece rețin mai puțină placă bacteriană și astfel se reduce riscul de inflamație și pătrunderea bacteriilor în circulație[108], atât doar că este necesară o vizită la cabinet după 7 zile și există un risc suplimentar de sângerare. Pentru suturare se folosește un ac cu formă triunghiulară pe secțiune deoarece este mai puțin traumatic.

Figura 7: Fire de sutură de mătase, neresorbabile[110].

Scully și Wolf[109], recomandă efectuarea extracțiilor dentare dimineața pentru a rezolva posibilele complicații hemoragice care pot apărea pe parcursul zilei.

Pe lângă particularitățile menționate ale acestui tip de intervenție, este recomandat să se respecte o serie de măsuri suplimentare postchirurgicale pentru a reduce riscul de sângerare a alveolei: aplicarea presiunii timp de 30-40 minute cu un tampon steril pe alveolă, evitarea clătirilor orale energice în primele 24 de ore, aspirării obrajilor, atingerii alveolei și se indică consumarea alimentelor moi și reci în primele 24 de ore[107].

3. Rezultate

Studiul retrospectiv s-a efectuat pe un lot de 100 de pacienți care au fost internați la clinica de Chirurgie Orală Și Maxilo-Facială 1, UMF «Iuliu Hațieganu» Cluj-Napoca în perioada 2014-2016. În urma studiului s-au ajuns la următoarele rezultate:

1. Dintre cei 100 de pacienți, 61 de pacienți au fost de sex masculin iar 39 au fost de sex feminin.

Tabel III: Distribuția procentuală a pacienților funcție de sex

Figura 8: Reprezentarea grafică a pacienților în funcție de sex

2. Din acest lot, 79 de pacienți provin din mediul urban iar 21 provin din mediul rural.

Tabel IV: Distribuția pacienților în funcție de proveniență

Figura 9: Reprezentarea grafică a pacienților în funcție de mediul de proveniență; exprimare procentuală.

3. În ceea ce privește diagnosticul dentar, s-au constatat 34 de cazuri de chist radicular, 1 caz de dinte inclus și 65 de cazuri de parodontită apicală cronică.

Tabel V: Distribuția procentuală a cazurilor în funcție de diagnosticul dentar

Figura 10: Reprezentarea grafică a cazurilor în funcție de diagnosticul dentar; exprimare procentuală.

4. Cu privire la patologia asociată care necesită terapie cu medicamente anticoagulante, 2% prezintă angină pectorală, 2% bypass aorto coronarian, 2% infarct miocardic, 3% trombembolism, 17% AVC, 46% fibrilație atrială, 15% proteză mecanică valvulară și 8% tromboză venoasă profundă.

Tabel VI: Distribuția afecțiunilor pentru care pacientul ia anticoagulante.

Figura 11: Reprezentarea numerică a afecțiunilor pentru care pacientul ia anticoagulate.

5. Despre medicația pe care pacientul cu afecțiuni cardiace o urmează, se constată o preferintă majoră pentru prescrierea de Sintrom 4mg (70%), urmată de Trombostop 2mg (21%), Xarleto 20mg (2%), Eliquis 2,5 mg (2%), Sintrom 1g (1%), Sintrom 8mg (1%), Eliquis 5mg (1%), Pradaxa 110mg (1%) și Clexane 0,2ml. Se poate afirma că în 6% din cazuri sunt utilizate anticoagulantele noi.

Tabel VII: Distribuția medicamentelor anticoagulante utilizate de pacienți

Figura 12: Reprezentarea grafică a diferitelor anticoagulante folosite în tratamentul afecțiunilor cardio-vasculare; exprimare procentuală

6. Referitor la atitudinea terapeutică care a fost luată cu privire la medicația anticoagulantă curentă, se constată următoarele: în 4% din cazuri s-a trecut pe Clexane 2000 UI antiXa/0,2 ml, în 14% din cazuri s-a trecut pe Clexane 4000 UI antiXa/0,4 ml, în 20% din cazuri s-a trecut pe Clexane 6000 UI antiXa/0,6 ml, în 16% din cazuri s-a trecut pe Clexane 8000 UI antiXa/0,8 ml, în 2% din cazuri s-a trecut pe Fraxiparina 2850 UI antiXa/0,3 ml, în 3% din cazuri s-a trecut pe Fraxiparina 3800 UI antiXa/0,4 ml, în 1% din cazuri s-a trecut pe Fraxiparina 5700 UI antiXa/0,6 ml, în 14% din cazuri tratamentul anticoagulant s-a continuat iar în 26% s-a întrerupt tratamentul. Se observă că în 60% din cazuri s-a luat decizia de a trece pacientul pe heparină cu greutate moleculară mică.

Tabel VIII: Distribuția tratamentului substitutiv.

Figura 13: Reprezentarea grafică a preferințelor în ceea ce privește atitudinea terapeutică față de pacientul aflat sub tratament cu anticoagulante.

7. Pentru a arăta valorile inițiale (la internare) și la care s-a realizat extracția dentară ale INR-lui, am realizat un tabel împărțit pe mai multe intervaluri (1,0 – 2,0; 2,0 – 2,5; 2,5 – 3,0; 3,0 – 3,5; 3,5 – 4,0; 4,0 – 4,5) și pentru fiecare interval am determinat numărul de cazuri.

Tabel IX: Valorile INR -ului la internare și la care s-a efectuat extracția.

Figura 14: Reprezentarea grafică a valorilor INR-ului la internare și la extracție a pacienților aflați sub tratament cu anticoagulante.

8. În ceea ce privește rezultatele obținute în urma evaluării hemoragiei postextracționale, s-a observat că în 93 de cazuri nu a apărut o asemenea complicație, în 2 cazuri a apărut hemoragie după 6 ore, într-un caz după 12 ore iar în 4 cazuri după 24 de ore.

Tabel X: Distribuția procentuală a cazurilor cu hemoragie postextracțională

Figura 15: Reprezentarea grafică a numărului de cazuri privind hemoragie postextracțională.

Pentru a exemplifica conduita terapeutică în cazul extracțiilor dentare la pacienții aflați sub tratament cu medicamente anticoagulante, am prezentat trei cazuri tratate în cadrul clinicii de Chirurgie Orală și Maxilo-Facială 1, UMF «Iuliu Hațieganu» Cluj-Napoca.

Cazul 1

Pacientul N.I., în vârstă de 67 de ani, din mediul urban, fumător, se prezintă cu tulburări de masticație și jenă dureroasă. Boala actuală a debutat insidios în urmă cu mai mulți ani prin distrucții coronare progresive și mobilitate dentară, care nu au fost tratate corespunzător. Pacientul se prezintă la medicul stomatolog care, în condițiile patologiei cardiace asociate, îl îndrumă spre clinica de Chirurgie Orală Și Maxilo-Facială 1 din Cluj-Napoca.

Antecedentele heredo-colaterale nu sunt semnificative pentru patologia actuală.

Antecedentele personale patologice relevă prezența fibrilației atriale, extrasistole ventriculare Lown IV B, cardiopatie ischemică cronică, insuficiență mitrală I/II, insuficiență aortică I, insuficiență ventriculară stângă NYHA II, bronhopneumopatie obstructivă cronică Gold II și hipertensiune pulmonară secundară.

Medicația pacinetului constă în Trombostop 2 mg 0-0-1/zi, Aspenter 75 mg, Carvedilol, Sortis.

Examenul obiectiv exooral a pus în evidență un facies simetric, oval, cu tegumentele normal colorate, fără patologie ATM.

Examenul obiectiv endooral:

Diagnosticul odontal: distrucții coronare multiple, focare dentare (3.1, 3.2 3.3, 3.4);

Diagnosticul parodontal: gingivită la nivelul dinților 3.1-3.4, pungi parodontale (3.7, 3.4, 3.3, 4.7), tartru, placă supragingivală;

Diagnosticul chirurgical: extracții dentare multiple (1.7, 1.6, 1.4, 1.2, 2.3, 2.5, 2.6, 3.6, 3.5, 4.2, 4.6, 4.8);

Diagnosticul protetic: maxilar clasa 2, subclasa 4 Kennedy parțial protezată, iar la mandibulă clasa 2, subclasa 2 Kennedy neprotezată;

Diagnosticul ortodontic: mezializare 1.3, 3.7, 4.3, 4.7, distalizare 4.1;

Diagnosticul funcțional: tulburări de masticație și autoîntreținere.

Figura 16: radiografia OPT a pacientului N.I.

Tratament

După efectuarea examenului clinic și radiologic se trece la extracția dinților 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 diagnosticați cu parodontită apicală cronică (focare dentare). Preoperator s-a adminstrat Amoxiplus 600 mg soluție injectabilă, 2 fiole. Pacientul se află sub tratament cu Trombostop 2 mg iar pentru a reduce riscul de sângerare se întrerupe anticoagulantul cu 2 zile înainte de intervenție și este înlocuit cu Clexane 6000 UI, 2 fiole. S-a realizat anestezia locală plexală cu Xilină 1%, 2 fiole, iar extracțiile dentare au fost efectuate la un INR=1,28.

Figura 17: Aspect intraoperator postextracții.

După extracția dinților și chiuretarea alveolelor, se aplică în interiorul acestora Surgicel pentru a reduce hemoragia și se practică sutura cu fir sintetic, nerezorbabil.

Pacientului i s-a administrat postoperator 2 fiole de Amoxiplus 600 mg soluție injectabilă, 2 fiole de Algocalmin 1g/2ml soluție injectabilă și 2 fiole de Adrenostazin 1,5 mg soluție injectabilă.

Figura 18: Surgicel introdus în alveole după efectuarea extracțiilor.

Figura 19: Aspect imediat postoperator.

Postoperator evoluția este favorabilă, fără acuze subiective, iar pacientul este externat cu următoarele recomandări:

igienă locală riguroasă;

evitarea traumatizării zonei operate;

evitarea alimentelor fierbinți/iritante;

alimentație semisolidă 2-3 zile postoperator;

revenire la control și suprimarea firelor de sutură la 7-10 zile postoperator;

continuarea tratamentului anticoagulant oral conform indicațiilor medicului cardiolog curant.

Cazul 2

Pacienta O.A., în vârstă de 64 de ani, din mediul urban, nefumătoare, se prezintă cu tulburări de masticație, de autoîntreținere și jenă dureroasă. Boala actuală a debutat insidios, fără ca pacienta să poată preciza cu exactitate apariția leziunilor carioase care, netratate, au dus la complicații pulpare și parodontale. Pacienta se prezintă la clinica de Chirurgie Orală Și Maxilo-Facială 1 din Cluj-Napoca pentru diagnostic și tratament de specialitate.

Antecedentele heredo-colaterale relevă faptul că mama a avut un AVC iar tatăl suferă de fibrilație atrială.

Antecedentele personale patologice relevă o intervenție chirurgicală suferită în 1998 pentru aplicarea unei proteze valvulare mecanice mitrale, tot în același an a suferit o endocardită infecțioasă la proteza respectivă, fibrilație atrială din 1991, un AVC suferit în 2001, insuficiență cardiacă congestivă NYHA II/III, cardiopatie ischemică, angină pectorală stabilă de efort, stenoză aortică gradul II, aritmie extrasistolică, DZ tip II, astm bronșic și tulburări de depresie.

Medicația pacientei constă în: Nabilet 5 mg 1-0-0 tb/zi, Aspenter 75 mg 0-1-0 cpr/zi, Diurex 50/20 mg 1-0-0 tb/zi, Sintrom 4 mg 0-0-1/2 2 zile și tot a 3-a zi 0-0-1/4, Ascord 20 mg 0-0-1 tb/zi, Seretide 50/500 mg 1-0-1 puffuri/zi, Alprazolam 0,25 mg 0-0-1 tb la nevoie, Digogxin 0,25 mg, Furosemid 40 mg/zi.

Pacienta este alergică la Streptomicină și Eritromicină.

Examenul obiectiv exooral a pus în evidență un facies oval, simetric, cu tegumentele de aspect și culoare normală, fără patologie ATM.

Examenul obiectiv endooral:

Diagnosticul odontal: distrucții coronare multiple, tratamente endodontice multiple, unele necorespunzătoare (1.4, 1.7) deoarece nu respectă lungimea de lucru, 3.3 prezintă carie recidivă, focare dentare (3.1, 3.3, 4.1, 4.2, 4.3);

Diagnosticul parodontal: rezorbție osoasă medie-severă în hemiarcada 4, placă supragingivală;

Diagnosticul chirurgical: absența dinților 1.8, 1.6, 1.5, 2.1, 2.2, 2.4, 2.5, 2.6, 2.8, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.2, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8;

Diagnosticul protetic: maxilar edentație clasa 3, subclasa 2 Kennedy, parțial protezată cu două proteze parțiale fixe metalo-ceramice cu dinții stâlpi 1.7 și 1.4 respectiv 2.7 și 2.3, cea din urmă necorespunzătoare deoarece nu respectă legea lui Ante, DCR-uri pe 1.3 și 1.2 și o coroană metalo-ceramică pe 1.1. Mandibulă edentație clasa 1, subclasa 1 Kennedy, cu o coroană metalo-ceramică cu extensie distală pe 4.3;

Diagnosticul funcțional: tulburări de masticație, funcție și autoîntreținere.

Figura 20: Radiografia OPT a pacientei O.A.

Tratament

În anul 2016, în urma examenelor clinice și radiologice se pune diagnosticul de focare dentare la nivelul lui 3.3, 3.1, 4.1, 4.2, 4.3. Deoarece pacienta se află sub tratament cu Sintrom 4 mg pentru fibrilație atrială și pentru proteza mecanică valvulară, pe perioada efectuării extracțiilor dentare se înlocuiește tratamentul cu Sintrom cu Clexane 8000 U.I., 2 fiole, care se va întrerupe cu 12 ore înaintea intervenției și se va relua tratamentul inițial după 6-8 ore dacă nu apare sângerare. Preoperator se face profilaxia endocarditei infecțioase cu Amoxiplus i.v., 2 fiole și se mai administrează 3 fiole de Algocalmin. După asepsia și antisepsia câmpului operator se realizează anestezia locală plexală cu Xilină 1%, se practică sindesmotomia, luxația și extracția dinților interesați la un INR=2,07. Alveolele sunt chiuretate și se aplică în interiorul lor un agent hemostatic și se practică sutura cu fir sintetic, neresorbabil. La 3 zile de la extracție apare o sângerare la nivelul zonei postextracționale și se aplică un pansament compresiv cu Adrenostazin.

În anul 2017 pacienta revine pentru extracția dinților 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 2.3, 2.7 cu diagnostic de focare dentare. Protocolul operator este identic cu cel din 2016.

Figura 21: Aspect intraoperator.

La o zi de la intervenție apre o sângerare postextracțională la nivelul alveolei lui 2.7. Se introduce în alevolă un agent hemostatic, se suturează cu fir neresorbabil și aplică un pansament compresiv cu Adrenostazin.

Figura 22: Aspect intraoperator la nivelul alveolei lui 2.7.

Figura 23: Aplicarea pansamentului compresiv cu Adrenostazin la nivelul alveolei lui 2.7.

Cazul 3

Pacientul D.S., în vârstă de 68 de ani, din mediul urban, nefumător, se prezintă cu dureri în regiunea hemiarcadei 3, în dreptul dinților 3.4, 3.5. Boala actuală a debutat insidios în urmă cu un interval de timp care nu poate fi precizat de către pacient prin transformarea dinților 3.4, 3.5 în focare dentare. Pacientul se prezintă la clinica de Chirurgie Orală Și Maxilo-Facială 1 din Cluj-Napoca pentru diagnostic și tratament de specialitate.

Antecedentele heredo-colaterale relevă faptul că tatăl prezenta patologie pulmonară iar mama patologie cardiacă.

Antecedentele personale patologice relevă o pielonefrită cronică litiazică stadiul 5 tratată cu hemodializă cronică, hipertensiune esențială gradul III, tahicardie paroxistică supraventriculară, proteză mecanică valvulară mitrală, endocardită infecțioasă pe valva mitrală cu stafilococ aureu meticilinosensibil, fibrilație atrială, fultter, ateromatoză carotidiană, hipoacuzie neurosenzorială.

Medicația pacientului constă în: Aspenter, Venofer 1f/săptămână, Osvaren 3×2/zi, Renagel 3×2/zi, Digoxin 0,25 mg 1/2/zi, Gladycor 6,25 mg 2×1/zi, Sintrom conform INR, Famotidină 20 mg 1×1/zi.

Examenul obiectiv exooral a pus în evidență un facies oval, simetric, cu tegumentele de aspect și culoare normală, fără patologie ATM.

Examenul obiectiv endooral:

Diagnostic odontal: focare dentare 3.4, 3.5;

Diagnostic parodontal: placă supragingivală;

Diagnostic chirurgical: chist radicular la nivelul lui 3.5, absența dinților 1.8, 1.6, 1.4, 1.3, 1.2, 2.3, 2.4, 2.6, 2.8, 3.8, 3.7, 3.6, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7;

Diagnostic protetic: maxilar edentație clasa 3, subclasa 3 Kennedy, protezată necorespunzător cu două PPF deoarece nu respectă legea lui Ante, cu dinții stâlpi 1.7, 1.5, 1.1, respectiv 2.2, 2.5, 2.7 iar mandibular edentație clasa 2, subclasa 1 Kennedy neprotezată;

Diagnostic ortodontic: 4.8 basculat spre mezial;

Diagnostic funcțional: tulburări de masticație și autoîntreținere.

Figura 24: Radiografia OPT a pacientului D.S.

Figura 25: Aspectul clinic intraoral.

Tratament

În urma examenului clinic și radiologic se pune diagnosticul de focare dentare la nivelul dinților 3,4 și 3.5 (chist radicular). Tratamentul anticoagulant nu este întrerupt pe perioada intervenției. Cu 30 de minute înaintea intervenției se realizează profilaxia endocarditei infecțioase cu Amoxiclav 1,2 g i.v. După asepsia și antisepsia câmpului operator se realizează anestezia locală la gaura mentonieră cu Xilină 1% și se practică extracția lui 3.4, 3,5, respectiv chistectomia focarului 3.5 la un INR=5,13. După aceste manopere se realizează chiuretajul alveolelor postextracționale și se aplică ulterior surgicel intraalveolar în vederea obținerii unei hemostaze corespunzătoare. Sutura se realizează cu fir neresorbabil.

Figura 26: Aspectul intraoperator după extracția dinților 3.4 și 3.5.

Figura 27: Aspect intraoperator după sutura plăgilor postextracționale.

Postoperator evoluția este favorabilă, fără acuze subiective, iar pacientul este externat cu următoarele recomandări:

igienă locală riguroasă;

evitarea traumatizării zonei operate;

evitarea alimentelor fierbinți/iritante;

alimentație semisolidă 2-3 zile postoperator;

revenire la control și suprimarea firelor de sutură la 7-10 zile postoperator.

4. Discuții

În medicina dentară și chirurgia orală, principala grijă când vine vorba despre extracția dentară la pacientul care se află sub tratament cu medicamente anticoagulante orale este reprezentată de riscul crescut de hemoragie intraoperator care poate să apară în situația în care nu se reduce INR-ul la o valoare care se permită un control adecvat al sângerării. Pe de altă parte, dacă se întrerupe administrarea medicamentului crește riscul de evenimente trombembolice cu potențial fatal.

Prin această lucrare s-a încercat stabilirea celei mai eficiente conduite de abordare a pacientului și evaluarea statistică a preferințelor terapeutice pe un lot de 100 de pacienți.

Dintre cei 100 de pacienți, 39% sunt femei iar 61% sunt bărbați, un procent deloc surprinzător deoarece prevalența afecțiunilor cardio-vasculare este mai mare la pacienții de sex masculin[112].

Din acest lot, 79% dintre internați sunt din mediul urban, ceea ce denotă o prevalență mult mai mare a afecțiunilor cardio-vasculare la aceștia. O posibilă explicație ar fi că odată cu urbanizarea, populația tinde să aibă o dietă bogată în grăsimi, zahăr, sare și o activitate fizică redusă față de persoanele din mediul rural.

În ceea ce privește starea patologică care a indicat prescrierea unei cure cu medicamente anticoagulante, se observă că patologia dominantă este reprezentată de fibrilația atrială (Fia), prezentă în 67 de cazuri (46%), urmată de stările post-AVC, la 25 de cazuri (17%), pacienții purtători de proteză mecanică valvulară- 22 de cazuri (15%), tromboză venoasă profundă- 11 cazuri (8%), stările de infarct miocardic- 10 cazuri (7%), evenimente trombembolice – 4 cazuri (3%), și, în final, câte 3 cazuri de angină pectorală și bypass aorto-coronarian, ambele egal distribuite procentual (2%). Într-un studiu efectuat pe un lot de 38 de pacienți care necesitau extracții dentare, aflați sub medicație antitrombotică și internați în secția de "Chirugie oro-maxilo-facilă a Centrului Național Științifico-Practic Medicină de Urgență" din Chișinău, 32 de cazuri (84,2%) au suferit intervenții cardiochirurgicale de protezare valvulară, 4 cazuri (10,5%) au prezentat cardiopatie ischemică, 1 caz (2,6%) cu antecedente trombembolice și 1 caz (2,6%) de tromboflebită a membrului inferior[95].

Fibrilația atrială este una dintre cele mai întâlnite patologii cardiace care necesită medicație anticoagulantă pentru prevenirea evenimentelor trombembolice. Această aritmie afectează 1-2% din populația Europei, iar pentru România nu există un procentaj exact, dar se estimează că depășește media europeană[90].

Dintre medicamentele anticoaguante prescrise pentru stările patologice prezentate mai sus, Sintrom (72%) și Trombostop (21%) sunt vizibil cele mai des administrate. Astfel, se poate afirma că acenocumarolul este folosit într-o proporție de 93%. În 6% din cazuri s-au folosit noile anticoagulante (Eliquis, Pradaxa, Xarleto) și într-un singur caz s-a utilizat Clexane. În același studiu efectuat la Chișinău, 21 de pacienți (55,3%) au fost tratați cu Trombostop, 9 pacienți (23,7%) cu Warfarină, 5 pacienți (13,1%) cu Aspirină și 3 pacienți (7,9%) cu Fenilină[95].

Acenocumarolul și Warfarina sunt anticoagulante cumarinice care previn transformarea vitaminei K în forma activă. Acestea prezintă dezavantajul că necesită monitorizarea INR-lui care trebuie să fie situat la o anumită valoare în funcție de patologie: 2-3 pentru fibrilație atrială, AVC, trombembolism sau 2,5-3,5 sau mai mare, chiar 4 pentru cei cu proteze valvulare. Incidența și gradul de sângerare depind nu numai de valoarea INR-lui, dar și de vârsta pacientului (efectul anticoaguant crește cu vârsta), de diferite comorbidități, hipertensiune arterială, polimedicație, insuficiența hepatică sau renală, de alimentație (alimentele bogate în vitamina K)[96].

Noile anticoagulante orale au proprietăți diferite față de acenocumarol ceea ce le conferă siguranță și multiple avantaje. Sunt indicate în prevenirea formării trombilor la pacienții care suferă intervenții chirugicale de înlocuire a genunchiului sau șoldului cu proteze și a AVC-lui la cei cu fibrilație atrială. Ele acționează țintit pe un singur factor de coagulare, inhibând formarea trombinei sau activarea ei; astfel, Dabigatran (Pradaxa) inhibă trombina, în timp ce Rivaroxaban (Xarleto) și Apixaban (Eliquis) inhibă factorul Xa. Spre deosebire de medicamentele cumarinice, acestea au proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice mai previzibile ceea ce le conferă un efect anticoagulant similar sau mai bun și un risc de hemoragie mai redus. Efectul lor se instalează mult mai rapid și este mai stabil la o doză fixă; astfel nu necesită monitorizare zilnică prin evaluarea INR-lui. În plus, au mai puține interacțiuni cu alte medicamente. De asemenea, nu interacționează cu alimente sau cu polimorfismele genetice (cum fac cele cumarinice) care ar putea modifica metabolismul medicamentului. Unul din motivele pentru care nu sunt folosite așa de des noile anticoagulante este reprezentat de absența, la ora actuală, a unui antidot folosit pentru a contracara efectul anticoagulant, deși timpul de înjumătățire este mult mai mic față de warfarină (12-14 ore pentru dabigatran vs. 20-60 ore pentru warfarină) ceea ce permite întreruperea medicamentului în majoritatea cazurilor pentru a opri hemoragia[96].

Într-un studiu realizat în SUA[97] care pune în balanță costul noilor anticoagulante și cel al warfarinei a arătat că, deși noile anticoagulante sunt mai scumpe, pe termen lung costul va fi amortizat deoarece acestea nu necesită monitorizarea zilnică a INR-lui.

Atitudinea terapeutică privind cea mai optimă cale de substituire a medicației anticoagulante curente reprezintă un subiect încă dezbătut. Astfel, în urma acestui studiu s-a descoperit că în 26% din cazuri s-a înterupt medicatia anticoagulantă în vederea reducerii riscului de sângerare, în 14% din cazuri s-a continuat medicația curentă iar în 60% din cazuri s-a sistat medicația curentă și pacientul a fost trecut pe heparină cu greutate moleculară mică (Clexane sau Fraxiparină de concentrații diferite); deoarece heparina este administrată s.c., doza ei poate fi ușor calculată, efectul se instalează mai rapid și INR-ul poate fi adus la o valoare mai exactă, care să asigure un echilibru între riscul de hemoragie postextracțională și apariția unui eveniment trombembolic.

Wahl a studiat consecințele întreruperii terapiei anticoagulante în intervențiile stomatologice cercetând 542 de cazuri documentate, în care au fost implicați 493 de pacienți cărora li s-a întrerupt administrarea anticoagulantelor înaintea unor intervenții orale. A catalogat faptul că 4 pacienți au suferit evenimente trombembolice letale (2 AVC, 1 infarct miocardic, 1 embol), un pacient a suferit 2 complicații trombembolice neletale (1 embol cerebral, 1 embol pe artera brahială), dar majoritatea pacienților nu au avut reacții adverse. 1% a fost incidența complicațiilor trombembolice serioase. Totuși, acestui studiu i se reproșează că anticoagulantele au fost întrerupte pe o perioadă mai lungă de timp decât în practica normală (5-19 zile). Deși nu s-a putut demonstra că întreruperea medicației a fost cauza acestor evenimente, există șanse de instalare a complicațiilor în această situație. În cazul extracțiilor dentare simple, riscul este cuprins între 0.02-1% [102].

Într-un alt studiu, dintr-un lot de 950 de pacienți cărora nu li s-a întrerup administrarea anticoagulantelor în timpul intervențiilor orale, 12 au suferit sângerări fără să li se aplice mijloace locale de hemostază. Este necesar ca acești pacienți să treacă printr-o anamneză atentă și să se recurgă la un consult interdisciplinar cu medicul cardiolog[103].

Trecerea pe heparină este indicată în situațiile în care pacientul prezintă un risc mare de trombembolism dacă se întrerupe medicația curentă. Aceste cazuri sunt: AVC sau alte evenimente tromembolice mai vechi de 3 luni, proteză mecanică mitrală sau aortică, tromboză venoasă mai veche de 3 luni, fibrilația atrială cu risc foarte mare de AVC (scor CHADS2 de 5-6), stent coronar recent (12 săptămâni) și evenimente trombembolice recente care au rezultat în urma întreruperii medicației anticoagulante cronice[71].

Conform unei meta-analize care a cuprins 591 de pacienți pentru evaluarea riscului de hemoragie la pacienții aflați sub tratament cu anticoagulate care necesită extracții dentare, nu există o diferență semnificativă în ceea ce privește hemoragia post intervenție la pacienții care se întrerupe medicația față de cei care continuă terapia[72].

INR-ul trebuie evaluat în dimineața în care a fost programată efectuarea extracției pentru pacienții care iau anticoagulante anti-vitamina K. În procedurile la care riscul de hemoragie este mediu sau sever, medicul stomatolog trebuie să se consulte cu medicul cardiolog pentru a aduce INR-ul la o valoare terapeutică mai mică de 3,5-3, dar această valoare va fi obținută numai după 3-4 zile. Pentru pacienții cu risc mare de trombembolie care sunt supuși unei intervenții orale riscante (ex: chirurgie gingivală, extracții dentare multiple >5, aplicarea implanturilor dentare, extracția dentară chirurgicală sau extirparea unei tumori), se vor înlocui anticoagulantele anti-vitamina K cu heparină cu greutate moleculară mică înainte de intervenție iar în ziua intervenției administrarea heparinei va fi sistată[96]. Intervențiile cu risc mic de sângerare sunt reprezentate de: ≤ 3 extracții dentare simple, intervenții parodontale minore, tratament endodontic.

Dacă pacientul se află sub o cură cu unul din noile anticoagulante orale și necesită o extracție dentară, atunci nu este necesară întreruperea terapiei actuale în vederea reducerii riscului hemoragic[96,98]. Acest lucru este posibil deorece ele au timpul de înjumătățire mult mai redus, efectul anticoagulant mai stabil și interacționeaza cu mai puține medicamente. În majoritatea intervențiilor orale este suficient să se instituie măsuri de hemostază locală, fără întreruprea adminsitrării medicamentului. Dacă este necesară o intervenție orală riscantă unde riscul de hemoragie este mare, noile anticoagulate pot fi întrerupte cu 12-24 de ore înainte de intervenție și apoi reluate la 24 de ore post-intervenție, dar numai după consultul cu medicul cardiolog[96].

Tabel XI: Riscul procedurii și managementul terapiei anticoagulante[96].

Determinarea valorii INR-lui este o măsurătoare care trebuie efectuată înainte de orice intervenție chirurgicală sângerândă pentru a stabili riscul hemoragic și de trombembolism. În mod normal, la un pacinet care nu se află sub tratament anticoagulant, INR-ul este de 0,9-1,3 sau ușor diferit în funcție de laborator. Pentru pacientul aflat sub terapie cu anticoagulante valorea INR-lui este cuprinsă între 2-4[98], cu mențiunea că pentru unele afecțiuni cum ar fi pentru cei cu proteză valvulară mecanică, INR-ul este mai mare (3,5-4) față de cei cu fibrilație atrială (2,5).

Conform Asociației Americane de Cardiologie, pentru a efectua o extracție dentară la un pacient care se află sub medicație anticoagulantă, INR-ul trebuie adus la o valoare de 2-2,5[99]. Alți autori recomandă ca INR-ul să fie ≤2,1[100]. În acest studiu, în majoritatea cazurilor (86) extracția s-a efectuat într-un interval cuprins între 1,0-2,0 și doar în 6 cazuri la valori cuprinse între 2,0-2,5.

Extracția dentară este o manoperă care se poate solda cu hemoragie în funcție de dificultatea intervenției și de modalitatea cât mai puțin traumatică prin care se efectuează. Un pacient aflat sub medicație cu anticoagulante prezintă un risc mai mare de a dezvolta această complicație, rata fiind de 4,32%[98]. Studiul prezent a evaluat hemoragia postextracțională și a aflat că la 7 cazuri aceasta a fost prezentă la diferite valori ale INR-lui (1.15, 1.26, 1.27, 1.37, 1.57, 1.83, 2.17). În toate aceste cazuri pacientul se afla sub tratament cu acenocumarol (6 cazuri cu Sintrom și unul cu Trombostop). Cu toate că acești pacienți se aflau sub limita terapeutică (INR≤2,1), unde coagularea este mai intensă, sângerarea a avut loc. Acest lucru se poate explica prin faptul că în unele cazuri pacientul se afla sub tratament concomitent cu aspirină, ceea ce crește riscul de sângerare. Pentru pacienții care prezintă comorbidități cum ar fi insuficiență renală cronică, diabet zaharat, boli hepatice sau afecțiuni ale măduvei osoase, riscul de hemoragie postextracționlă este mult mai mare și mai sever iar pentru ei INR-ul trebuie setat la o valoare mai mică pentru a reduce acest risc[99].

Asocierea cu inhibitori ai agregării plachetare (aspirina, clopidogrel) și antiinflamatoare nesteroidiene cresc riscul de hemoragie atât la pacienții care iau medicamente cumarinice, cât și la cei care se află sub tratament cu noile anticoagulante. De aceea aspirina sau alte antiinflamatoare nesteroidiene nu trebuie administrate pentru a controla durerea după manoperele stomatologice. Acetaminofen (paracetamol) și inhibitorii specifici COX2 pot fi utilizați în doze reduse pentru a diminua durerea[96].

Unii autori specifică faptul că valoarea optimă a INR-lui pentru realizarea extracțiilor dentare este 2,5, deoarece această limită minimalizează riscul de generare a accidentelor hemoragice cât și a evenimentelor trombembolice[96]. Acestea sunt ghiduri generale care să îndrume practicianul spre modul cel mai optim de realizare a intervenției, INR-ul la care se poate face extracția fiind setat la valori individualizate stabilite de medicul de specialitate curant.

CONCLUZII

În urma acestui studiu se pot concluziona următoarele:

cei mai mulți pacienți care au necesitat asanarea cavității orale prin extracții dentare și care sufereau de afecțiuni cardiace tratate cu medicamente anticoagulante erau din mediul urban și de sex masculin;

fibrilația atrială este cea mai frecventă patologie pentru care bolnavul ia anticoagulante;

majoritatea pacienților se aflau sub tratament cronic cu Sintrom deoarece este cel mai ieftin;

în majoritatea cazurilor, tratamentul substitutiv a fost reprezentat de întreruperea medicației curente anticoagulante și înlocuită cu heparină cu greutate moleculară mică pentru un mai bun control al INR-lui;

în general, pentru mai puțin de 3 extracții dentare simple tratamentul anticoagulant curent se poate continua; în schimb, dacă riscul de sângerare al manoperei este mare atunci se pune în discuție dacă se întrerupe terapia anticoagulantă sau se trece pe heparină cu greutate moleculară mică;

cea mai bună valoare a INR-lui la care se poate face extracția dentară este 2-2,5 deoarece riscul de evenimente trombembolice și accidente hemoragice este cel mai redus;

valoarea INR-lui la care s-a efectuat extracția a fost cuprinsă între 1,0-2,0 la majoritatea pacienților fără să se înregistreze un accident trombembolic iar sângerarea postextracțională a apărut în 6 cazuri;

pacienții care iau simultan aspirină și alte antiinflamatoare nesteroidiene sau care au comorbidități precum insuficiență hepatică, renală, afecțiuni ale măduvei osoase, diabet zaharat prezintă un risc mai mare de sângerare iar INR-ul trebuie adus la o valoare mai mică;

pentru a controla hemoragia locală există numeroase substanțe hemostatice (gelaspon, surgicel, acid tranexamic 4.8%, etamsilat, adrenostazin) și este necesară sutura plăgii postextracționale;

noile anticoagulante orale au proprietăți farmacologice superioare, au mai puține interacțiuni cu alte medicamente și alimente, nu necesită monitorizare de rutină, iar un pacient aflat sub tratament cu acestea este mai ușor de manageriat față de unul căruia s-au prescris anticoagulante cumarinice sau heparină.

BIBLIOGRAFIE

1. Rodak BF. Hematology, Clinical Principles and Applications. 2nd ed. Philadelphia: W.B Saunders; 2002:609-753.

2. Hoffmeister HM. Overview of the relevant aspects of the blood coagulation system-focus and cardiovascular hemostasis. Kongressbd Dtsch Ges Chir Kongr. 2001;118:572-575.

3. Henry O. Ogedegbe. An Overview of Hemostasis. Laboratorymedicine. 2002; 12 (33): 948-53.

4. Harmening DM. Clinical Hematology and Fundamentals of Hemostasis. 3rd ed. Philadelphia: F.D. Davis; 1997:481-508.

5. Bombeli T, Karsan A, Tait JF, et al. Apoptotic vascular endothelial cells become procoagulant. Blood. 1997;89:2429-2442.

6. L L Leung. Role of thrombospondin in platelet aggregation. J Clin Invest. 1984 Nov; 74(5): 1764–1772.

7. Esmon CT. Role of coagulation inhibitors in inflammation. Thromb Haemost. 2001;86:51-56.

8. Colman RW, Schmaier AH. Contact system: A vascular biology modulator with anticoagulant, profibrinolytic, antiadhesive, and proinflammatory attributes. Blood. 90:1997;3819-3843.

9. Marcel M Levi. Disseminated Intravascular Coagulation Workup. Medscape.

10. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol. 2010;11:785–797.

11. Katerina Oikonomopoulou, Daniel Ricklin, Peter A. Ward, and John D. Lambris. Interactions between coagulation and complement—their role in inflammation. Semin Immunopathol. 2012 Jan; 34(1): 151–165.

12. Thijssen HH, Ritzen B. Acenocoumarol pharmacokinetics in relation to cytochrome P450 2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther. 2003 Jul;74(1):61-8.

13. Abhijit Trailokya, JS Hiremath, JPS Sawhney et al. Acenocoumarol: A Review of Anticoagulant Efficacy and Safety. Journal of The Association of Physicians of India. Feb 2016; 64.

14. Rianne M.F. van Schie, Judith A.M. Wessels, Saskia le Cessie, et al. Loading and maintenance dose algorithms for phenprocoumon and acenocoumarol using patient characteristics and pharmacogenetic data. European Heart Journal (2011) 32, 1909–1917.

15. van Dijk KN, Plat AW, van Dijk AA. Potential interaction between acenocoumarol and diclofenac, naproxen and ibuprofen and role of CYP2C9 genotype. Thromb Haemost. 2004 Jan;91(1):95-101.

16. J. Soto, J.A. Sacristan, M.J. Alsar, et al. Probable acenocumarol-amoxycilin interaction. Acta Haematol 1993; 90:195-197.

17. Lengyel M. Warfarin or acenocoumarol is better in the anticoagulant treatment of chronic atrial fibrillation?. Orv Hetil. 2004 Dec 26;145(52):2619-21.

18. Kulo A, Kusturica J, Kapić E, et al. Better stability of acenocoumarol compared to warfarin treatment in one-year observational, clinical study in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Med Glas (Zenica). 2011 Feb;8(1):9-14.

19. Barcellona D, Vannini ML, Fenu L, et al. Warfarin or acenocoumarol: which is better in the management of oral anticoagulants?. Thromb Haemost. 1998 Dec;80(6):899-902.

20. Coman Oana Andreia. Farmacologie pentru medicina dentară. Editura All, București, 2014, p: 201-215.

21. McLean J. The thromboplastic action of cephalin. Am J Physiol. 1916; 41:250 –257.

22. Brinkhous KM, Smith HP, Warner ED, et al. The inhibition of blood clotting: an unidentified substance which acts in conjunction with heparin to prevent the conversion of prothrombin into thrombin. Am J Physiol. 1939;125:683– 687.

23. Elaine Gray , John Hogwood , Barbara Mulloy. The Anticoagulant and Antithrombotic Mechanisms of Heparin. Heparin – A Century of Progress. 2011; 207:43-61.

24. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119(1 suppl):64S–94S.

25. Kelton JG, Hirsh J. Bleeding associated with antithrombotic therapy. Semin Hematol. 1980;17:259 –291.

26. Salzman EW, Rosenberg RD, Smith MH, et al. Effect of heparin and heparin fractions on platelet aggregation. J Clin Invest. 1980;65:64 –73.

27. Blajchman MA, Young E, Ofosu FA. Effects of unfractionated heparin, dermatan sulfate and low molecular weight heparin on vessel wall permeability in rabbits. Ann N Y Acad Sci. 1989;556:245–254.

28. Clowes AW, Karnovsky MJ. Suppression by heparin of smooth muscle cell proliferation in injured arteries. Nature. 1977;265:625– 626.

29. Bhandari M, Hirsh J, Weitz JI, et al. The effects of standard and low molecular weight heparin on bone nodule formation in vitro. Thromb Haemost. 1998;80:413– 417.

30. Boneu B, Caranobe C, Sie P. Pharmacokinetics of heparin and low molecular weight heparin. Baillieres Clin Haematol. 1990 Jul;3(3):531-44.

31. Jack Hirsh, Sonia S. Anand, Jonathan L. Halperin. Guide to Anticoagulant Therapy: Heparin A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2001; 103:4.

32. Eikelboom JW, Hirsh J. Monitoring unfractionated heparin with the aPTT: time for a fresh look. Thromb Haemost. 2006 Nov;96(5):547-52.

33. Shaughnessy SG, Young E, Deschamps P, et al. The effects of low molecular weight and standard heparin on calcium loss from the fetal rat calvaria. Blood. 1995;86:1368 –1373.

34. Visentin GP, Ford SE, Scott JP, et al. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest. 1994;93:81– 88.

35. Lane DA, Pejler G, Flynn AM, et al. Neutralization of heparin-related saccharides by histidine-rich glycoprotein and platelet factor 4. J Biol Chem. 1986;261:3980 –3986.

36. Weitz JI, Leslie B, Hudoba M. Thrombin binds to soluble fibrin degradation products where it is protected from inhibition by heparin-antithrombin but susceptible to inactivation by antithrombin-independent inhibitors. Circulation. 1998 Feb 17;97(6):544-52.

37. Bar-Shavit R, Eldor A, Vlodavsky I. Binding of thrombin to subendothelial extracellular matrix: protection and expression of functional properties. J Clin Invest. 1989;84:1096 –1104.

38. Johnson EA, Kirkwood TB, Stirling Y, et al. Four heparin preparations: anti-Xa potentiating effect of heparin after subcutaneous injection. Thromb Haemost. 1976;35:586 –591.

39. Andrassy K, Eschenfelder V. Are the pharmacokinetic parameters of low molecular weight heparins predictive of their clinical efficacy?. Thromb Res. 1996;81(2 Suppl):S29-38.

40. Handeland GF, Abildgaard U, Holm HA. Dose adjusted heparin treatment of deep venous thrombosis: a comparison of unfractionated and low molecular weight heparin. Eur J Clin Pharmacol. 1990;39(2):107-12.

41. Feiz F, Sedghi R, Salehi A et al. Study of the Efficacy, Safety and Tolerability of Low Molecular Weight  Heparin vs. Unfractionated Heparin as Bridging Therapy in Patients with Embolic Stroke due to Atrial Fibrillation. J Vasc Interv Neurol. 2016 Jun;9(1):35-41.

42. Jonathan D. Marmur, MD; Renee P. Bullock-Palmer, MD; Shyam Poludasu, MD. Avoiding Intelligence Failures in the Cardiac Catheterization Laboratory: Strategies for the Safe and Rational Use of Dalteparin or Enoxaparin during Percutaneous Coronary Intervention. J Invasive Cardiol. 2009;21(12):653-64.

43. Birgitte Klindt Poulsen, Erik Lerkevang Grove, Steen Elkjaer Husted. New Oral Anticoagulants. A Review of the Literature with Particular Emphasis on Patients with Impaired Renal Function. Drugs 2012; 72 (13): 1739-1753.

44. Oake N, Fergusson DA, Forster AJ, van Walraven C. Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a metaanalysis. CMAJ. 2007;176(11):1589-1594.

45. Taki Galanis, Lynda Thomson, Michael Palladino et al. New oral anticoagulants. J Thromb Thrombolysis (2011) 31:310–320.

46. Weitz JI, Eikelboom JW, Samama MM. New antithrombotic drugs: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (2 Suppl.): e120S-51S.

47. Ymer H Mekaj, Agon Y Mekaj, Shkelzen B Duci et al. New oral anticoagulants: their advantages and disadvantages compared with vitamin K antagonists in the prevention and treatment of patients with thromboembolic events. Ther Clin Risk Manag. 2015; 11: 967–977.

48.  Hoffman R, Brenner B. The promise of novel direct oral anticoagulants. Best Pract Res Clin Haematol.2012;25(3):351–360.

49. Gnoth MJ, Buetehorn U, Muenster U, Schwarz T, Sandmann S. In vitro and in vivo P-glycoprotein transport characteristics of rivaroxaban. J Pharmacol Exp Ther. 2011;338(1):372–380.

50. Crowther MA, Warkentin TE. Bleeding risk and the management of bleeding complications in patients undergoing anticoagulant therapy: focus on new anticoagulant agents. Blood. 2008;111(10):4871–4879.

51. Wang L, Zhang D, Raghavan N, et al. In vitro assessment of metabolic drug–drug interaction potential of apixaban through cytochrome P450 phenotyping, inhibition, and induction studies. Drug Metab Dispos. 2010;38(3):448–458.

52. Little JW. New oral anticoagulants: will they replace warfarin? Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;113(5):570–580.

53. Bauer KA. Pros and cons of new oral anticoagulants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:464–470.

54. Kubitza D, Becka M, Roth A, Mueck W. The influence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban – an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Clin Pharmacol. 2013;53(3):249–255.

55. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Body weight has limited influence on the safety, tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of riraroxaban (BAY 59-7939) in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2007;47(2):218–226.

56. Cuker A, Siegal DM, Crowther MA, et al. Laboratory measurement of the anticoagulant activity of the non-vitamin K oral anticoagulants. J Am Coll Cardiol. 2014 Sep 16;64(11):1128-39.

57. Deborah Levenson. Testing Dilemmas for Direct Oral Anticoagulants.

58. Stangier J, Feuring M. Using the HEMOCLOT direct thrombin inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012 Mar;23(2):138-43.

59. Samama MM, Contant G, Spiro TE, et al. Evaluation of the anti-factor Xa chromogenic assay for the measurement of rivaroxaban plasma concentrations using calibrators and controls. Thromb Haemost 2012; 107 (2): 379-87.

60. Barrett YC, Wang Z, Frost C, et al. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost 2010; 104 (6): 1263-7.

61. Holy EW, Beer JH. Update on the status of new oral anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Cardiovasc Med. 2013;16:103–114.

62. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M,et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013 Sep 26;369(13):1206-14.

63. Hoffman R, Brenner B. The promise of novel direct oral anticoagulants. Best Pract Res Clin Haematol.2012;25(3):351–360.

64. Charles V. Pollack, Jr. Antidotes for Bleeding Caused by Novel Oral Anticoagulants. Circulation. 2016;133:e18-e19.

65. Charles V. Pollack, Jr., M.D., Paul A. Reilly, Ph.D., John Eikelboom, M.B., et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015; 373:511-520.

66. Stuart J. Connolly, M.D., Truman J. Milling, Jr., M.D., John W. Eikelboom, M.D., et al. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med 2016; 375:1131-1141.

67.  Holy EW, Beer JH. Update on the status of new oral anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Cardiovasc Med. 2013;16:103–114.

68. Cohen AT, Spiro TE, Büller HR, et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 2013 Feb 7;368(6):513-23.

69. Yates J, Choudhry M, Keys G. A case report describing a suspected rivaroxaban hypersensitivity reaction in a surgical patient. J Clin Pharm Ther. 2013 Apr; 38(2):159-61.

70. Abadi S, Einarson A, Koren G. Use of warfarin during pregnancy. Can Fam Physician. 2002 Apr; 48:695-7.

71. Fulvia Costantinides, Roberto Rizzo, Lorenzo Pascazio et al. Managing patients taking novel oral anticoagulants (NOAs) in dentistry: a discussion paper on clinical implications. BMC Oral Health. 2016; 16: 5.

72. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17; 361(12):1139-51.

73. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate–a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010 Jun; 103(6):1116-27.

74. Dubois EA, Cohen AF. Dabigatran etexilate. Br J Clin Pharmacol. 2010 Jul; 70(1):14-5.

75. Davis C, Robertson C, Shivakumar S.  Implications of Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, for oral surgery practice. J Can Dent Assoc. 2013; 79():d74.

76. Pollack CV Jr1, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20.

77. Borea G, Montebugnoli L, Capuzzi P, et al. Tranexamic acid as a mouthwash in anticoagulant-treated patients undergoing oral surgery. An alternative method to discontinuing anticoagulant therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1993 Jan; 75(1):29-31.

78. Bacci C, Maglione M, Favero L, et al. Management of dental extraction in patients undergoing anticoagulant treatment. Results from a large, multicentre, prospective, case-control study. Thromb Haemost. 2010 Nov; 104(5):972-5.

79. O'Connell JE, Stassen LF. New oral anticoagulants and their implications for dental patients. J Ir Dent Assoc. 2014 Jun-Jul; 60(3):137-43.

80. Firriolo FJ, Hupp WS. Beyond warfarin: the new generation of oral anticoagulants and their implications for the management of dental patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012 Apr; 113(4):431-41.

81. Levy JH, Key NS, Azran MS. Novel oral anticoagulants: implications in the perioperative setting. Anesthesiology. 2010 Sep; 113(3):726-45.

82. Mingarro-de-León A, Chaveli-López B. Alternative to oral dicoumarin anticoagulants: Considerations in dental care. J Clin Exp Dent. 2013 Dec 1; 5(5):e273-8.

83. Bruins Slot KM, Berge E. Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 8; (8):CD008980.

84. Tsiara S, Pappas K, Boutsis D, et al. New oral anticoagulants: should they replace heparins and warfarin?. Hellenic J Cardiol. 2011 Jan-Feb; 52(1):52-67.

85. Das A, Liu D. Novel antidotes for target specific oral anticoagulants. Exp Hematol Oncol. 2015; 4:25.

86. Turpie AG, Kreutz R, Llau J,et al. Management consensus guidance for the use of rivaroxaban–an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost. 2012 Nov; 108(5):876-86.

87. Wynn RL. New antiplatelet and anticoagulant drugs. Gen Dent. 2012 Jan-Feb; 60(1):8-11.

88. Kubitza D, Becka M, Mueck W. Rivaroxaban (BAY 59-7939)–an oral, direct Factor Xa inhibitor–has no clinically relevant interaction with naproxen. Br J Clin Pharmacol. 2007 Apr; 63(4):469-76.

89. Kirchhof P, Ammentorp B, Darius H, et al. Management of Atrial Fibrillation in Seven European Countries after the Publication of the 2010 ESC Guidelines on Atrial Fibrillation: Primary Results of the PREvention oF Thromboemolic Events–European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF). Europace 2014;16(1):6–14.

90. Krijthe B P, Kunst A, Benjamin E J, et al. Projections on the Number of Individuals with Atrial Fibrillation in the European Union, from 2000 to 2060. Eur Heart J 2013;34:2746–51.

91. Eric G. Butchart, Christa Gohlke-Bärwolf, Manuel J. Antunes, et al. Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J (2005) 26 (22): 2463-2471.

92. Shuo Yang, Quan Shi, Jinglong Liu, et al. Should oral anticoagulant therapy be continued during dental extraction? A meta-analysis. 2016 Aug 26. BMC Oral Health. 2016; 16(1): 81.

93. Palareti G. et al., Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT), Lancet, vol. 348, no.9025, p. 423-428, 1996.

94. Dr. Oleg Zanoaga, Prof. Dr. Valentin Topalo, Dr. Dumitru Sîrbu. Particularitatile extractiei dentare la pacientii aflati sub medicatie antitrombotica. Revista de chirurgie oro-maxilo-faciala ?i implantologie. 2010; 1: 41-46.

95. Cringuta Paraschiv, Irina Esanu, Rodica Ghiuru, et al. DENTAL IMPLICATIONS OF THE NEW ORAL ANTICOAGULANTS. Romanian Journal of Oral Rehabilitation. Oct 2015; 7(4): 30-36.

96. Amin A, Bruno A, Trocio J, et al. Comparison of differences in medical costs when new oral anticoagulants are used for the treatment of patients with non-valvular atrial fibrillation and venous thromboembolism vs warfarin or placebo in the US. J Med Econ. 2015 Jun;18(6):399-409.

97. Douketis JD. Perioperative management of patients who are receiving warfarin therapy: an evidence-based and practical approach. Blood 2011; 117:5044.

98. Quan Shi, Juan Xu, Tong Zhang, et al. Post-operative Bleeding Risk in Dental Surgery for Patients on Oral Anticoagulant Therapy: A Meta-analysis of Observational Studies. Front Pharmacol. 2017; 8: 58.

99. Walid Ahmed Abdullah and Hesham Khalil1. Dental extraction in patients on warfarin treatment. Clin Cosmet Investig Dent. 2014; 6: 65–69.

100. Alexandru Bucur. Compendiu de chirugie oro-maxilo-facială. Editura Med Publishing.

101. Mariele Pototski, Jose M. Amenabar. Dental management of patients receiving anticoagulant or antiplatelet treatment. Journal of oral science, 2007, 49(4): 253-8.

102. Wahl MJ. Dental surgery in anticoagulated patients. Arch Intern Med, 1998, 158: 1610-16.

103. Wahl MJ. Myths of dental surgery in patients receiving anticoagulant therapy. J Am Dent Assoc, 131:77-81.

104. Claudio Maranhão Pereira, Patrícia Freire Gasparetto, Danilo Santos Carneiro. et al. Tooth Extraction in Patients on Oral Anticoagulants: Prospective Study Conducted in 108 Brazilian Patients. ISRN Dent. 2011; 2011: 203619.

105. CE (2006), Management of the Dental Patient on Anticoagulant Medication. [http://www.dentistrytoday.com/ce-articles/326–sp-744712584] accesat mai 2017.

106. Scottish Dental Clinical Effectiveness Program. Management of Dental Patients Taking Anticoagulant or Antiplatelet Drugs. August 2015. P: 6-8.

107. Ana Mingarro-de-León, Begonya Chaveli-López and Carmen Gavaldá-Esteve. Dental management of patients receiving anticoagulant and/or antiplatelet treatment. J Clin Exp Dent. 2014 Apr; 6(2): e155–e161.

108. Al-Mubarak S, Al-Ali N, Abou-Rass M, et al. Evaluation of dental extractions, suturing and INR on postoperative bleeding of patients maintained on oral anticoagulant therapy. Br Dent J. 2007 Oct 13; 203(7):E15.

109. Scully C, Wolff A. Oral surgery in patients on anticoagulant therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2002 Jul; 94(1):57-64.

110. Fragiskos D. Fragiskos. Oral Surgery. Springer Science & Business Media, Mar 8, 2007.

111. Ileana Mitre, Grigore Baciuț. Urgențe medico-chirurgicale în medicina dentara. Editura Medicala Universitara "Iuliu Hațieganu" Cluj-Napoca, 2014.

112. Dariush Mozaffarian, Emelia J. Benjamin, Alan S. Go, et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2015 Update. Circulation. January 27, 2015. 131(4):e29-e322