Asocieri Medicamentoase In Mycobacterium Tuberculosis

ASOCIERI MEDICAMENTOASE ÎN MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

CUPRINS

INTRODUCERE

În România Ministerul Sănătății Publice consideră că tuberculoza constituie o problemă majoră de sănătate publică și ca urmare activitățile antituberculoase prevăzute în Programul Național de Control al Tuberculozei (PNCT) diagnosticul și tratamentul bolnavilor de tuberculozã, controlul contacților acestora, tratamentul preventiv, activitãțile de informare, educare, comunicare –sunt gratuite. Chimioterapia tuberculozei a devenit posibilă prin descoperirea streptomicinei la mijlocul anilor 1940. Studiile clinice randomizate au indicat faptul că administrarea streptomicinei la pacienții cu tuberculoză cronică a redus mortalitatea și a condus la vindecare într-un număr de cazuri. Totuși, monoterapia cu streptomicină a fost frecvent asociată cu dezvoltarea rezistenței la streptomicină, însoțită de eșecul tratamentului. Odată cu descoperirea acidului para-amino-salicilic (PAS) și a izoniazidei, a devenit o axiomă faptul că vindecarea tuberculozei necesită administrarea concomitentă a cel puțin doi agenți la care microorganismul să fie sensibil. Mai mult, studiile clinice mai vechi au demonstrat că a fost necesară o perioadă mai lungă de tratament – adică 12-24 luni – pentru a preveni recurența tuberculozei.

Introducerea rifampicinei la începutul anilor 1970 a inițiat era chimioterapiei eficiente cu durată scurtă, cu o durată a tratamentului mai mică de 12 luni. Descoperirea faptului că pirazinamida, care a fost utilizată pentru prima dată în anii 1950, amplifica potența regimurilor cu izoniazidă/ rifampicina, a condus la utilizarea unei cure de 6 luni cu acest regim de trei medicamente, ca tratament standard.

Cinci medicamente majore sunt considerate agenții de prima linie în tratamentul tuberculozei: izoniazidă, rifampicină, pirazinamida, etambutolul și streptomicină. Primele patru, ce sunt administrate de obicei oral, sunt bine absorbite, cu concentrații serice maxime la 2- 4 ore și eliminareaproape completă în 24 ore. Acești agenți sunt recomandați pe baza activității lor bactericide (capacitatea de a reduce rapid numărul microorganismelor viabile), a activității de sterilizare (capacitatea de a omorî toți bacilii și astfel de a steriliza organul afectat, măsurată prin capacitatea de a preveni recăderile) și a ratei scăzute de inducere a chimiorezistenței. Datorită unui nivel scăzut al eficienței și a gradului mai ridicat de intoleranță și toxicitate, unele medicamente din linia a doua sunt utilizate doar pentru tratamentul pacienților cu tuberculoză rezistentă la medicamentele din prima linie, în acest grup sunt incluse medicamentele injectabile, cum sunt kanamicina, amikacina și capreomicina și agenții cu administrare orală: etionamida, cicloserina și PAS.

Recent, antibioticele chinolonice au fost adăugate acestei liste; deși ofloxacina este în general recomandată, sparfloxacina și levofloxacina au fost mai active în studiile experimentale. Alte medicamente din linia a doua includ clofazimina, amitiozona (tiacetazona, utilizată larg cu izoniazidă în țările mai puțin bogate, dar care nu este comercializată în America de Nord sau Europa și amoxicilina/acid clavulanic). Derivații de rifampicină cu acțiune prelungită sunt de asemenea în evaluare pentru tratamentul tuberculozei, incluzând rifabutinul, care este utilizat pentru profilaxia bolii cu CMA la pacienții cu SIDA și este probabil activ împotriva unor bacili tuberculoși cu rezistență de nivel scăzut la rifampicină, și rifapentin, ce poate fi eficient atunci când este administrat doar odată pe săptămână.

Capitolul I

NOȚIUNI GENERALE PRIVIND APARATUL RESPIRATOR

Aparatul respirator este alcãtuit din totalitatea organelor care asigurã mecanismul respirației: al ventilației pulmonare, ca și al schimburilor de gaze de la nivelul alveolelor pulmonare – hematoza. Acestea sunt: cãile respiratorii superioare (cavitațile nazale si faringele), cele inferioare (laringele, trahee si bronhii) si plãmânii, ca organe principale ale actului respirator.Organele aparatului respirator au o origine comunã cu cele ale aparatului digestiv. Cãile respiratorii superioare iau naștere din extremitatea cefalicã a intestinului primitiv, iar cãile respiratorii inferioare si plãmânii, din endodermul intestinului anterior,prin mugurele laringotraheal. Acest mugure dã naștere laringelui, traheei si celor douã bronhii primitive din extremitatea cãrora se vor dezvolta cei doi plãmâni in sens lateral. Acolo iau naștere si cavitãțile pleurale, în care plãmânii, în dezvoltarea lor, se acoperã de mezoteliul celomic, ce va da naștere seroaselor respective.

Cãile respiratorii extrapulmonare sunt reprezentate de: fosele nazale, faringe, laringe, trahee si bronhiile primare.Nasul și cavitatea nazalã formeazã primul segment al acestui aparat. Nasul, formațiunea mediofacialã cu caracteristici specifice fiecãrui individ și cu dublu rol funcțional (respirator și olfactiv) îmbracã forma unei piramide cu fața în jos. Este alcatuit dintr-un schelet osteocartilaginos, compus din oasele nazale, cartilajele laterale, cartilajele aripii nasului (alare mari și mici), ca și alte accesorii, mai mici. La exterior este acoperit de un strat de mușchi superficiali – pieloși și tegument, iar la interior, cãptușit de mucoasa nazalã, cu excepția vestibulului cãptușit de tegument. Nasul prezintã o cavitate nazalã care este impãrțitã de un perete median (sept nazal) în douã cavitãți, numite fose nazale. Septul nazal este format din lama perpendicularã a etmoidului și osul vomer (apex nasi), unde se terminã cu septul fibros, mobil. Fosele nazale comunicã cu exteriorul prin douã orificii, numite narine, iar cu faringle, prin douã orificii largi, meaturi nazofaringiene, choane pe schelet. Fiecare fosã nazalã prezintã anterior, în dreptul aripii nazale, un vestibul nazal, prevãzut cu un prag denumit limen nasi, peri (vibrise) si glande, și fosa nazalã propriu-zisã, ce purificã și umecteazã aerul inspirat. Fosa nazalã are patru pereți, dintre care cel lateral este mai complicat și prezintã trei lame osoase: cornetele (concile) nazale, superior și mijlociu, prelungiri ale osului etmoid, și cel inferior atașat maxilarului ca os independent. Dedesuptul lor se formeazã niște spații numite meaturi nazale în care se deschid sinusurile paranazale, cavitatãți accesorii ale foselor nazale. Acestea sunt sinusurile frontale, etmoidale, ale maxilarului și ale sfenoidului. Cavitãțile nazale sunt cãptușite de o mucoasã foarte bogat vascularizatã și împãrțitã funcțional în douã regiuni: una în treimea superioarã, mucoasa olfactivã, și una în partea inferioarã, mucoasa respiratorie.Faringele reprezintã locul de incrucișare a cãii respiratorii cu cea digestivã, la care va fi deschis.Laringele, alcãtuit dintr-un schelet cartilaginos, îndeplinește funcțional rolul de a proteja calea respiratorie, ca și rolul unui organ al fonației. Este format din unirea a trei cartilaje neperechi: tiroid, cricoid și epiglota, și trei cartilaje perechi: aritenoide, corniculate si cuneiforme, articulate între ele și prezentând ca mijloace de unire, ligamente și membrane. Laringele posedã douã categorii de mușchi: extrinseci și intrinseci, care dupã acțiunea lor sunt: dilatatori ai glotei, sau constrictori ai glotei și tensori ai corzilor vocale. Laringele este un organ cavitar, cãptușit de o mucoasã și prezintã în interior douã perechi de plici dispuse anteroposterior. Plicile superioare se numesc ventriculare sau falsele coarde vocale, iar cele inferioare, plicile vocale – coardele vocale propriu-zise. Cavitatea laringianã se subîmparte, în raport cu plicile, în trei etaje: spațiul dintre plicile vocale formeazã glota sau etajul mijlociu; deasupra se aflã etajul supraglotic sau vestibulul laringian, iar dedesubt, etajul infraglotic, care comunicã direct cu traheea. La formarea vocii ia parte contracția ritmicã a mușchiului vocal care produce vibrațiile coloanei de aer. Calitãțile sunetului: intensitatea, înãlțimea, timbrul, sunt în raport de amplitudinea și numãrul vibrațiilor ca și de integritatea aparatului de rezonanțã, format de cavitațile din jur: vestibul laringian, faringele, cavitatea bucalã, cavitatea nazalã, ca și sinusurile paranazale.Traheea este un tub fibrocartilaginos care continuã în jos laringele și se intinde pânã la nivelul vertebrei a IV-a, a V-a toracalã, cu o lungime de 11-13 cm și cu un diametru de circa 2 cm. Ca structurã traheea este alcatuitã dintr-o tunicã fibromusculocartilaginoasã, în grosimea cãreia se gasesc 6-20 semiinele cartilaginoase, legate între ele prin ligamente inelare. Posterior, unind cele douã capete ale potcoavei cartilaginoase, se aflã membrana traheealã, în grosimea cãreia se aflã mușchiul traheal. Contracția acestuia micșoreaza calibrul traheei. Tunica internã este formatã din mucoasa ciliatã, cu numeroase glande, specifice mucoaselor respiratorii.Plãmânii reprezintã organele principale ale actului respirator. Ei ocupã aproape în intregime cavitatea toracicã, fiind fiecare situați în câte o cavitate pleuralã – dreapta și stânga, separate pe linia medianã de cãtre mediastinul toracic.Unui plãmân i se descriu anumite aspecte morfologice: o bazã în raport cu diafragma abdominalã, un vârf, fețe și margini. Baza plãmânului sau fața diafragmaticã, ușor boltitã acoperitã de pleura bazalã, vine în contact cu fața superioarã a difragmei. Fața costalã, convexã, acoperitã de pleura lateralã, se aflã în raport cu coastele și spațiile intercostale. Fața medialã, acoperitã de pleura omonimã, adãpostește în mijlocul ei hilul pulmonar și are raporturi cu organele mediastinului pentru care prezintã șanțuri sau impresiuni. Fața medialã a pulmonului stâng prezintã în treimea inferioarã o scobiturã importantã pentru cord, impresiunea cardiacã. Marginea anterioara, mai accntuatã, prezintã la pulmonul stâng în treimea inferioarã o scobiturã, numitã incizura cardiacã. Marginea posterioarã este mai puțin accentuatã, iar marginea inferioarã în raport cu șantul sau sinusul costodiafragmatic.Pe fețele costalepulmonare se observã niște fisuri adânci, numite fisuri pulmonare. Plãmânul drept prezintã o fisurã oblicã și una orizontalã, care îi imparte în trei lobi; superior, mijlociu și inferior, iar la stângul, numai fisura oblicã, aceasta impãrțindu-l în cei doi lobi, superior și inferior. La randul lor, fiecare lob pulmonar este divizat în unitãți anatomice și funcționale mai mici, numite segmente. Plãmânul drept prezintã zece segmente: lobul superior (3), lobul mijlociu (2), iar lobul inferior (5). Plãmânul stâng este format de asemenea din zece segmente (uneori doar nouã): lobul superior (5), iar lobul inferior cu aceeași dispoziție segmentarã ca și lobul inferior drept.Cavitatea pleuralã este captușitã pe fața sa internã de seroasã, numita pleurã. Aceasta acoperã în întregime peretele cavitãții, formând pleura parietalã. Ajunsã la hilul pulmonar, se rãsfrânge pe hil, învelind în întregime fețele pulmonului, ca și fețele lui intrafisurale și formeazã pleura visceralã. Pleura parietalã, dupã regiunea de perete pe care îl acoperã, ia denumirea de pleurã sternocostalã, pleura diafragmaticã, pleura mediastinalã și în regiunea superioarã unde închide capacitatea toracicã formeazã domul pleural. La baza cavitãții pleurale, acolo unde pleura trece în unghi dupã un perete lateral pe difragmã se formeazã așa numitele sinusuri: costodiafragmatic – lateral și costomediastinal – medial. Cavitatea pleuralã este de fapt o cavitate virtualã, în care se afla o lamã finã de lichid pleural care ajutã la alunecarea pleurelor între ele și un vid, care ajutã pulmonul sã urmeze peretele toracic. În cazuri patologice în aceastã cavitate poate pãtrunde aer, puroi, sânge, sau sã se formeaze o serozitate abundentã, realizând pleurezia obișnuitã, devenind atunci o cavitate realã.

I.1 Mecanismul respirației

Schimburile gazoase pulmonare se realizeazã datoritã succesiunii ritmice a douã procese: inspirația si expirația. În inspirație, aerul atmosferic pãtrunde prin cãile respiratorii pânã la nivelul alveolelor pulmonare, iar în expirație o parte din aerul alveonar este expulzatã în exterior. Acest proces, prin care se face circulația alternativã a aerului între mediul extern și alveolele pulmonare, constituie ventilația pulmonarã. Inspirația este un proces activ, care constã în contracția mușchilor inspiratori și are drept rezultat mãrirea volumului cutiei toracice prin creșterea celor trei diametre. Diametrul longitudinal se mãrește prin contracția diafragmului, care iși micșoreazã curbura, apãsând asupra organelor abdominale, iar diametrele antero-posterior și transversal se mãresc prin orizontalizarea, ridicarea și rotația coastelor, ca urmare a contracției mușchilor intercostali externi. Modificãrile de volum ale cutiei toracice determinã modificãri corespunzatoare ale volumului plãmânilor, deoarece prin pleura visceralã plãmânii sunt solidari cu cutia toracicã. Pelicula de lichid pleural dintre cele douã foițe pleurale favorizeazã alunecarea acestora, dar și creșterea coeziunii dintre ele. Astfel, în inspirație plãmânii urmeazã expansiunea toracicã și se destind pasiv.Ca urmare, presiunea intrapulmonarã scade cu 2-3mm Hg fațã de cea atmosfericã și de aceea aerul atmosferic pãtrunde în plãmâni. În inspirația forțatã acționeazã și muschii inspiratori accesori, contribuind la ridicarea suplimentarã a coastelor. Expirația este un proces pasiv în condiții obișnuite, toracele revenind la dimensiunile sale de repaus, ca urmare a relaxãrii musculaturii inspiratorii. În consecințã plãmânii nu mai sunt ținuți în stare de tensine și se retractã. Se cedeazã astfel, în interiorul plãmânilor, o presiune superioarã cu 2-4 mm Hg celei atmosferice, ceea ce face ca parte din aerul introdus anterior sã fie expulzat. Expirația se realizezã de CO2 din sânge determinã modificãri ale activitãții centrilor respiratori. O creștere de numai 0,2% a concentrației de CO2 din aerul alveolar, deci și din sângele arterial cu care acesta se aflã în echilibru, determinã dublarea frecvenței și creșterea amplitudinii respirațiilor. Scãderea concentrației O2 dizolvat fizic în plasmã determinã stimularea mai slabã a centrilor respiratori prin mecanisme reflexe, acționând asupra centrilor respiratori, prin intermediul chemoreceptorilor sinusului carotidian și ai crosei aortice.

I.2 Igiena aparatului respirator

Omul poate trãi cinci sãptãmâni fãrã hranã , cinci zile fãrã apã, dar nu poate rezista nici mãcar cinci minute fãrã aer. Creierul și inima nu pot suporta lipsa de oxigen. Viața și sãnãtatea noastrã depind , în primul rând , de aportul respirator, de calitatea aerului respirat , cât și de prevenirea factorilor de risc.

În cazul necunoașterii efectelor factorilor de risc asupra sistemului respirator, apar diverse boli care afecteazã starea întregului organism.

Amigdalele, aflate la baza limbii, se pot infecta adesea. Amigdalita poate daunã maxilarelor și chiar inimii. Este de preferat înlaturarea lor prin operatie.

Gripa este o boala infecțioasã, care se datoreazã unui virus și poate fi periculoasã mai ales pentru copii și la persoanele în vârstã . Este reomandabilã vaccinarea anualã contra virusului.

Laringita este inflamarea mucoasei laringelui datoritã iritãrii acestuia prin consumul de bãuturi reci, suprasolicitãrii coardelor vocale, inspirãrii pe gurã a aerului rece.

Bronșita este inflamarea bronhiilor datoritã frigului, prafului, gazelor toxice. Forma tabacicã a bronșitei, duce la acoperirea cililor mucoasei bronhiilor, cu formarea unui strat ce se încearcã a fi eliminat prin accesele de tuse.

Pneumonia este o boala infecțioasã a plãmânilor. Cancerul pulmonar are drept consecințã distrugerea ireversibilã a țesutului pulmonar. Cauza principalã a declanșãrii acestei grave maladii este fumatul. Mortalitatea prin cancerul pulomonar depinde de vârsta la care se începe fumatul și de numarul de țigãri consumate pe zi. Speranța de viațã a unui fumator înrait (40 țigãri pe zi) este redusã cu opt ani fațã de cea a uni nefumãtor. Tutunul conține numeroase substanțe toxice: nicotina, substanțe iritante, gudronul, monoxid de carbon. Din pãcate și nefumãtorii care trãiesc în preajma fumãtorilor se înbolnavesc de astm bronșic. În zilele noastre , agravatã prin dezvoltarea industriei , înalzirea locuințelor cu cãrbuni sau petrol și extinderea traficului rutier, poluarea aerului a devenit o sursã importantã a bolilor respiratorii, chiar dacã se încearcã limitarea cantitãților de praf și de produși toxici eliminați în atmosferã.

Capitolul II

TUBERCULOZA

Tuberculoza este cauzată de bacterii aparținând complexului Mycobacterium tuberculosis. Boala afectează de obicei plămânii, deși în până la o treime din cazuri sunt implicate alte organe. Dacă este tratată adecvat, tuberculoza cauzată de tulpini chimiosensibile este curabilă în toate cazurile. Dacă nu este tratată, boala poate fi fatală în decurs de 5 ani în mai mult de jumătate din cazuri. Transmiterea are loc de obicei pe cale aerogenă, prin răspândirea particulelor infectante produse de către pacienții cu tuberculoză pulmonară contagioasă.

Istoric:  Faptul că tuberculoza este una dintre cele mai vechi boli ce au afectat umanitatea, a fost demonstrat prin identificarea tuberculozei vertebrale la mumiile egiptene. Grecii denumeau această boală phthisls („consumare"), subliniind aspectul dramatic de emaciere generală, asociat cazurilor cronice netratate. In timpul revoluției industriale și în perioada de urbanizare corespunzătoare din secolele al șaptesprezecelea și al optsprezecelea, tuberculoza a devenit o problemă de proporții epidemice în Europa, cauzând cel puțin 20% din totalul deceselor din Anglia si Țara Galilor în 1650. Pe Coasta de Est a Statelor Unite, rata mortalității anuale prin tuberculoză la începutul secolului al nouăsprezecelea a fost de 400 la 100.000 locuitori.

Etiologia infecțioasă a tuberculozei a fost controversată până la descoperirea bacilului tuberculozei, de către Robert Koch, în 1882. Imbunătățirea condițiilor socioeconomice și izolarea pacienților contagioși în sanatorii a avut un impact favorabil asupra epidemiologiei tuberculozei în prima jumătate a secolului al douăzecilea. Rata mortalității în Europa si Statele Unite a început să scadă cu câteva decenii înainte de introducerea medicamentelor antituberculoase, la mijlocul secolului.

Agentul etiologic: Micobacteriile aparțin familiei Mycobacteriaceae si ordinului Actinomycetales. Dintre speciile patogene aparținând complexului Mycobacterium tuberculosis, agentul cel mai frecvent si important al bolii la om este chiar Mycobacterium tuberculosis. Microorganismele strâns înrudite ce producasemenea infecție la om sunt reprezentate de către Mycobacterium bovils (bacilul tuberculozei bovine, o cauză importantă a tuberculozei transmise prin lapte nepasteurizat în trecut, astăzi, cauza unei mici proporții din cazurile din țările în curs de dezvoltare) și de către Mycobacterium africanum (izolat la o mică parte din cazurile din Africa Centrală și de Vest), în plus, Mycobacterium tuberculosis este înrudit cu alți agenți patogeni aparținând genului Mycobacterium, ce produc boli la om, cum ar fi agentul etiologic al leprei (Mycobacterium leprae) și micobacterii, altele decât cele tuberculoase sau netuberculoase. Unele dintre aceste ultime microorganisme devin agenți patogeni oportuniști din ce în ce mai importanți.

Mycobacterium tuberculosis este o bacterie cu formă de bacii subțire, nesporulată, slab aerobă, cu dimensiuni cuprinse între 0,5 și 3 μ m. Micobacteriile, inclusiv Mycobacterium tuberculosis, nu se colorează cu ușurință și sunt frecvent neutre la colorația Gram. Totuși, odată realizată colorația, bacilii nu pot fi decolorați cu acid-alcool, o caracteristică justificând clasificarea lor ca bacili acid-alcoolo-rezistenți (BAAR). Rezistența la acțiunea acizilor se datorează în principal conținutului mare al microorganismelor în acizi micolici, acizi grași cu lanț lung și legături încrucișate între lanțuri și alte lipide ale peretelui celular. Alte microorganisme, în afară de micobacterii, ce prezintă o anumită acido-rezis-tență includ specii din genurile Nocardia și Rhodococcus, Leglonella micdadei și protozoarele Isospora și Crypto-sporidium. Lipidele din peretele celular al micobacteriilor (de ex. acizii micolici) sunt legate de arabinogalactanii și peptidoglicanii subiacenți. Această structură este responsabilă pentru permeabilitatea foarte scăzută a peretelui celular, si din această cauză, pentru ineficienta majorității antibioticelor asupra acestui microorganism, în plus, unele lipide ca trehalozele acilate, sau „cord factors" pot juca un rol în virulența Mycobacterium tuberculosis, inducând fenomene mediate de citokine. O altă moleculă din peretele celular al micobacteriilor, lipoarabinomananul, este implicată în relația microorganism-gazdă și facilitează supraviețuirea Mycobacterium tuberculosis în interiorul macrofagelor. Cele câteva proteine caracteristice pentru Mycobacterium tuberculosis le includ pe cele din tuberculină, un derivat proteic purificat (purified protein derivative -PPD) format dintr-un amestec de molecule fără specificitate de specie, extrase dintr-un filtrat de cultură.

Epidemiologie: La începutul anilor 1990, erau raportate anual Organizației Mondiale a Sănătății aproximativ 3,9 milioane de cazuri noi de tuberculoză (toate formele, pulmonare si extrapulmonare), 90% dintre ele provenind din țări în curs de dezvoltare. Totuși, datorită nivelului scăzut al detectării și raportării reduse în multe programe naționale, cazurile raportate reprezintă doar o fracțiune din totalul cazurilor. Se estimează că în 1995 au apărut pe plan mondial 8,8 milioane de cazuri, 95% dintre ele fiind înregistrate în țările în curs de dezvoltare din Asia (5,5 milioane), Africa (1,5 milioane), Orientul Mijlociu (745.000) și America Latină (600.000). Se mai estimează că în 1995 au avut loc aproximativ 3 milioane de decese prin tuberculoză, 98% dintre ele în țările în curs de dezvoltare.Incepând cu mijlocul anilor 1980, în multe țări industrializate, numărul cazurilor de tuberculoză semnalate, care înregistrase o scădere constantă, s-a stabilizat sau chiar a început să crească. Acest fenomen a fost observat mai întâi în Statele Unite dar curând s-a înregistrat și în multe țări europene, în 1995 în Statele Unite au fost raportate Centrelor de Control și Prevenție ale Bolilor (Centers of Disease Control and Prevention) 22.813 cazuri de tuberculoză (8,7 cazuri la 100.000 locuitori). Acest număr a reprezentat o creștere de 2,8% față de numărul cel mai scăzut de cazuri înregistrat vreodată (22.201 în 1985). Mai mulți factori au fost implicați în creșterea incidenței tuberculozei în această țară, cei mai importanți fiind infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV), imigrarea din țări cu prevalentă înaltă a tuberculozei și existența unor probleme sociale ca sărăcia, lipsa de locuință și abuzul de droguri, în unele regiuni (de ex., New York) au mai contribuit la agravarea situației și deteriorarea sistemului de sănătate publică și desființare serviciilor de tratament al tuberculozei, în Statele Unite, tuberculoza este rară printre adulții tineri de origine europeană, care au fost doar arareori expuși infecției cu M. tuberculosis în ultimele decenii, în contrast, prevalenta infecției cu M. tuberculosis este relativ crescută în populația vârstnică de origine caucaziană, care rămâne expusă unui risc crescut de dezvoltare a tuberculozei active, în populația americană, tuberculoza este o boală a adulților tineri ce fac parte din grupuri de populație infectate cu HIV, din grupuri de imigranți si din grupuri sociale dezavantajate/marginalizate. In mod similar, în Europa, tuberculoza a revenit ca o problemă importantă de sănătate publică, mai ales ca urmare a cazurilor provenite din rândul imigranților din țările cu prevalentă înaltă. In țările în curs de dezvoltare din Africa și Asia, tendințele tuberculozei în cursul ultimelor câteva decenii nu sunt clare în întregime. Totuși în țările africane sub-sahariene, cu sisteme de raportare credibile, extinderea recentă a epidemiei HIV a fost însoțită de dublarea sau triplarea numărului de cazuri de tuberculoză raportate, într-o perioadă de numai 10 ani. în același timp, numărul crescând de adulți tineri cu infecții cu Mycobacterium tuberculosis a dus la creșterea ratelor tuberculozei active în multe țări în curs de dezvoltare. Dacă situația mondială a controlului cazurilor de tuberculoză rămâne în stadiul actual, se estimează că în anii '90 vor apărea 90 milioane de cazuri noi și 30 milioane decese datorate tuberculozei. De la expunere la infecție M. tuberculosis este transmis cel mai frecvent de la un pacient cu tuberculoză pulmonară contagioasă către alte persoane, prin intermediul particulelor infectante ce sunt aerosolizate prin tuse, strănut sau vorbire. Picăturile de dimensiuni mici se usucă rapid, iar cele mai mici dintre ele (< 5-10 μm diametru) pot rămâne suspendate în aer timp de mai multe ore și pot pătrunde în căile aeriene terminale. Un acces de tuse poate conține aproximativ 3.000 de particule infectante In trecut, o sursă frecventă de infecție era reprezentată de laptele crud ce conținea M. bovis, provenit de la bovinele cu tuberculoză. Alte căi de transmitere a bacililor tuberculoși, cum ar fi cea transcutanată sau transplacentară, sunt rare și fără semnificație epidemiologică.Probabilitatea unui contact cu un caz-sursă al infecției cu M.tuberculosis, intimitatea si durata contactului, gradul de infecțiozitate al cazului și mediul încare are loc contactul sunt factori determinanți importanți ai transmiterii. Mai multe studii efectuate la contacții apropiați au demonstrat clar că pacienții cu tuberculoză a căror spută conține BAAR vizibili la microscop joacă cel mai important rol în răspândirea infecției. Acești pacienți prezintă boală pulmonară cavitară sau tuberculoză a tractului respirator (tuberculoză endobronșică sau laringiană) și produc o spută ce conține până la 105 BAAR/ml. Pacienții cu tuberculoză cu frotiu din spută negativ și culturi pozitive sunt mult mai puțin contagiosi, iar cei cu boală pulmonară cu culturi negative și cei cu tuberculoză extrapulmonară sunt în esență necontagioși. Aglomerările umane în camere prost ventilate reprezintă unul dintre cei mai importanți factori ce influențează transmiterea bacililor tuberculozei, deoarece cresc intensitatea contactului cu un caz de tuberculoză. Pe scurt, riscul de dobândire a infecției cu M. tuberculosis este determinat în principal de către factori exogeni. Datorită întârzierii în prezentarea la medic și în stabilirea diagnosticului, se estimează că de obicei doi sau trei contacți vor fi infectați de către fiecare caz BAAR-pozitiv, înainte de detectare. De la infecție la boală spre deosebire de riscul de dobândire a infecției cu M. tuberculosis, riscul de dezvoltare a bolii după infectare depinde mult de factori endogeni, cum ar fi susceptibilitate nativă individuală la boală și nivelul de eficiență al imunității mediate celular. Boala manifestă clinic apărută imediat după infectare este clasificată ca tuberculoză primară și este frecventă la copiii cu vârsta de până la 4 ani. Deși această formă este frecvent severă și diseminată, de obicei nu este transmisibilă. Când infecția este dobândită la o vârstă mai mare, există o șansă mai crescută ca sistemul imun să o limiteze, cel puțin temporar. La majoritatea indivizilor infectați care vor dezvolta în final tuberculoză, acest lucru este valabil în primul an, sau doi ani după infecție. Totuși bacilii dormanți pot persista mai mulți ani înainte de a fi reactivați pentru a produce tuberculoza secundară, care este frecvent contagioasă. Global, se estimează că aproximativ 10% dintre persoanele infectate vor dezvolta în cele din urmă tuberculoză activă. Reinfecția unui individ infectat anterior, care este probabil frecventă în zone cu o rată crescută a transmiterii tuberculozei, poate favoriza de asemenea dezvoltarea bolii. Analiza fragmentelor de restricție [restriction fragment lenght polymorphism (RFLP)] este o metodă de studiu prin care pot fi confirmate rezultatele investigațiilor epidemiologice standard. RFLP furnizează un model unic si stabil, specific pentru o tulpină, al benzilor de acizii nucleici, de dimensiuni variabile, după digestie cu enzime de restricție (o „amprentă"). Analiza și compararea amprentelor obținute de la tulpini variate de M. tuberculosis a sugerat faptul că până la o treime din cazurile de tuberculoză din Statele Unite din comunitățile urbane sunt determinate mai curând de o transmitere recentă, decât de reactivarea unei infecții latente. După cum s-a sugerat mai sus, vârsta este un factor determinant important al riscului de dezvoltare a bolii după infectare. Printre persoanele infectate, incidența tuberculoasă este cea mai înaltă la sfârșitul adolescenței și la adultul tânăr, motivele fiind neclare. Incidența bolii la femei are un vârf între 25 și 34 de ani. La această grupă de vârstă, incidența la femei este de obicei mai mare decât cea de la bărbați, pe când la vârste mai înaintate, situația se inversează. Riscul poate crește la vârstnici, probabil datorită scăderii imunității.

O varietate de boli favorizează dezvoltarea tuberculozei active. Cel mai puternic factor de risc pentru dezvoltarea tuberculozei la indivizii infectați este în mod evident, coinfecția cu HIV, ce inhibă imunitatea celulară. Riscul de transformare a infecției latente cu M. tuberculosis în boală activă este corelat direct cu gradul de imunodepresie al pacientului, într-un studiu recent efectuat la persoane infectate cu HIV și test la PPD pozitiv, riscul a variat de la 2,6 la 13,3 cazuri la 100 de persoane anual si a depins de numărul de leucocite CD4+. Riscul de dezvoltare a tuberculozei este de câteva ori mai mare la persoanele infectate cu HIV față de persoanele neinfectate cu HIV. Alte afecțiuni cunoscute a crește riscul de apariție al tuberculozei active la persoanele infectate cu bacili tuberculoși includ: silicoza, limfoamele, leucemiile si alte neoplasme, hemofilia, insuficiența renală cronică și hemodializa, diabetul zaharat insulino-dependent, tratamentul imunosupresor si situații asociate cu malnutriția, cum sunt gastrectomia și bypass-ul jejunoileal. Mai mult, prezența unor leziuni tuberculoase fibrotice, vechi, auto vindecate, constituie un risc important de boală activă.

Evoluția naturalã a bolii: Studiile efectuate în diferite țări înainte de apariția chimioterapiei au arătat cu claritate că tuberculoza netratată este frecvent fatală. Aproximativ o treime dintre pacienți au murit în decurs de l an după diagnosticare si o jumătate în decurs de 5 ani. Mortalitatea la 5 ani printre cazurile cu frotiu din spută pozitiv a fost de 65%. Dintre supraviețuitorii la 5 ani, aproximativ 60% au prezentat o remisiune spontană, iar restul au continuat să elimine bacili tuberculoși. Introducerea chimioterapiei eficiente a afectat remarcabil evoluția naturală a tuberculozei. Cu un tratament adecvat, pacienții au șanse mari de vindecare. Totuși, utilizarea improprie a medicamentelor antituberculoase, deși duce la scăderea mortalității, mai poate determina apariția unui număr mare de cazuri cronice contagioase, frecvent cu bacili chimiorezistenți.

Patogenezã și imunitate: Interacțiunea M. tuberculosis cu gazda umană începe atunci când sunt inhalate particulele infectante ce conțin microorganisme provenite de la pacientulcontagios, în timp ce majoritatea bacililor inhalați sunt reținuți în căile aeriene superioare și sunt expulzați de către celulele ciliate ale mucoasei, o parte din ei (de obicei mai puțin de 10%) ajung în alveole. La acest nivel, macrofagele alveolare activate nespecific fagocitează bacilii. Echilibrul între activitatea bactericidă a macrofagului și virulența bacilului este corelat probabil cu existența peretelui celular bacterian bogat în lipide și a capsulei sale glicolipidice, care conferă rezistență la acțiunea complementului și a radicalilor liberi ai fagocitelor. Numărul de bacili invadanți este de asemenea important. Mai multe observații sugerează că si factorii genetici joacă un rol cheie în rezistența nonimună înnăscută la infecția cu M. tuberculosis. Existența acestei rezistențe este sugerată de către gradele diferite de susceptibilitate la tuberculoză în populații diferite. La șoarece, o alelă denumită bcg, pare a firesponsabilă pentru rezistența la bacilul Calmette-Guerin (BCG). Proteina codificată de către gena bcg, denumită Nramp (natural resistance associated macrophage protein = proteina macrofagică asociată cu rezistența naturală) pare a regla rezistența și susceptibilitatea la infecția cu M. tuberculosis prin intermediul macrofagelor. Existența unui omolog al Nramp la om rămâne a fi investigată în continuare. În stadiul inițial al interacțiunii gazdă-bacterie, fie macrofagele gazdei limitează multiplicarea bacilară prin producția de enzime proteolitice și citokine, fie bacilii încep să se multiplice. Dacă bacilii se multiplică, creșterea lor determină rapid distrugerea macrofagului, care se uzează. Monocitele neactivate, atrase din curentul sanguin la locul respectiv de către factori chemotactici diverși, fagocitează bacilii eliberați din macrofagele lizate. Aceste stadii inițiale ale infecției sunt de obicei asimptomatice. La două până la patru săptămâni de la infecție se dezvoltă două reacții suplimentare ale gazdei la acțiunea M. tuberculosis: o reacție de distrugere tisulară și o reacție de activare a macrofagelor. Reacția de distrugere tisulară este rezultatul unei reacții de hipersensibilitate de tip întârziat (DTH -delayed-type hypersensitivity) la diferite antigene bacilare, care distruge macrofagele neactivate ce conțin bacili în diviziune. Reacția de activare a macrofagelor este un fenomen mediat celular, ce determină activarea macrofagelor capabile să distrugă și să fagociteze bacilii tuberculoși. Deși ambele reacții pot inhiba creșterea micobacteriilor, există un echilibru între ele, ce determină forma de tuberculoză ce se va instala ulterior. Odată cu dezvoltarea imunității specifice și acumularea unui număr mare de macrofage activate la sediul leziunii primare, iau naștere leziuni granulomatoase (tuberculii). Aceste leziuni sunt alcătuite din limfocite și macrofage activate, ca de exemplu celulele epiteloide și celulele gigante. Inițial, reacția de distrugere tisulară instalată recent este singurul eveniment capabil de a limita creșterea micobacteriilor în interiorul macrofagelor. Această reacție, mediată de produși bacterieni variați, nu numai că distruge macrofagele, dar mai produce și necroza solidă precoce în centrul tuberculului. Deși M. tuberculosis poate supraviețui, creșterea sa este inhibată în acest mediu necrotic de către presiunea parțială scăzută a oxigenului, pH-ul scăzut și alți factori, în acest moment, unele leziuni se pot vindeca prin fibroză și calcificare, pe când altele vor suferi o evoluție ulterioară.

Imunitatea mediată celular are un rol critic în acest stadiu precoce. La majoritatea indivizilor infectați, macrofagele locale sunt activate atunci când antigenele bacilare procesate de către macrofage stimulează eliberarea de către limfocitele T a interferonului  (IFN ) și a altor limfokine. Aceste celulese aglomerează în jurul centrului leziunii și neutralizează eficient bacilii tuberculoși fără a cauza distracție tisulară ulterioară, în partea centrală a leziunii, materialul necrotic capătă un aspect de brânză moale (necroză cazeoasă). Chiar atunci când are loc vindecarea leziunii, pot rămâne bacili viabili dormanți în interiorul macrofagelor sau în materialul necrotic, timp de mai mulți ani sau pentru toată durata vieții pacientului. Aceste leziuni „vindecate" din parenchimul pulmonar și din ganglionii limfatici hilari se pot calcifica mai târziu (complexul Ranke). Intr-o minoritate de cazuri, reacția de activare a macrofagelor este slabă și creșterea micobacteriilor poate fi inhibată doar prin intensificarea reacțiilor de hipersensibilitate întârziată, ceea ce conduce la distrugere tisulară. Leziunea tinde să se extindă în continuare, iar țesuturile înconjurătoare sunt lezate progresiv, în centrul leziunii materialul cazeos se lichefiază. Pereții bronșici, precum si vasele sanguine, sunt invadați și distruși, formându-se caverne. Materialul cazeos lichefiat, ce conține un număr mare de bacili, este drenat prin bronhii. Bacilii tuberculoși se pot multiplica acum în mod optim în pereții cavernelor și pot disemina în căile aeriene și în mediul înconjurător prin intermediul sputei expectorate. In stadiile precoce ale infecției, bacilii sunt transportați de obicei de către macrofage spre ganglionii limfatici regionali, de la care vor disemina extensiv spre multe organe și țesuturi. Leziunile rezultate pot suferi aceeași evoluție ca cea a leziunilor pulmonare, deși majoritatea lor tind să se vindece. La copiii mici cu o imunitate naturală slab dezvoltată, diseminarea hematologică poate conduce la tuberculoză miliară sau meningită tuberculoasă, cu evoluție fatală. Imunitatea mediată celular conferă o protecție parțială împotriva M. tuberculosis, pe când imunitatea umorală nu are un rol definit în protecție. Două tipuri de celule sunt esențiale: macrofagele, care fagocitează direct bacilii tuberculoși si limfocitele T, care induc protecție prin producția de limfokine. După infectarea cu M. tuberculosis, macrofagele alveolare secretă mai multe citokine: interleukina (IL) l contribuie la apariția febrei, IL-6 contribuie la hiperglobulinemie și factorul necrozei tumorale  (TNF ) contribuie la distrugerea micobacteriilor, la formarea granuloamelor și la apariția unor efecte sistemice ca febra și scăderea ponderală. Macrofagele mai au un rol critic în procesarea si prezentarea antigenelor către limfocitele T. Rezultatul constă într-o proliferare a limfocitelor CD4+, ce joacă un rol crucial în apărarea gazdei împotriva M. tuberculosis. Defectele calitative și cantitative ale limfocitelor T CD4+ explică incapacitatea persoanelor infectate cu HIV de a limita proliferarea micobateriană. Limfocitele CD4+ sunt producători importanți de IFN , al cărui rol în tuberculoză este probabil de a stimula macrofagele să producă TNF și 1,25-dihidroxivitamina D – ambele substanțe fiind inhibitori eficienți ai micobacteriilor. După stimularea de către IFN și TNF , macrofagele pot elibera oxid nitric, care este esențial pentru activitatea lor bactericidă. Dintre limfocitele CD4+, două subpopulații limfocitare Thl și Th2, produc citokine diferite, a căror interacțiune poate determina răspunsul gazdei la micobacterii. Celulele gamma-delta par de asemenea să participe la răspunsul gazdei la infecție.Mycobacterium tuberculosis posedă antigene proteice variate. Unele sunt prezente în citoplasmă și peretele celular, iar altele sunt secretate. Faptul că acestea din urmă sunt mai importante în declanșarea unui răspuns al limfocitelor T, este sugerat de către experimente ce demonstrează apariția imunității de protecție la animale doar după imunizare cu micobacterii vii, ce secretă proteine. Printre antigenele cu un rol protector potențial se numără moleculele de 30 și 32-kDa, ale complexului BCG85, ce pot media adeziunea și invazia bacililor si antigenul de 10-kDa (BCG-a) ce stimulează proliferarea limfocitelor. Proteina din ascensiunile febrile, de 65-kDa, considerată inițial a avea un rol important în imunitate, este recunoscută în prezent ca fiind un antigen slab.Simultan cu apariția imunității se dezvoltă și hipersensibilitatea de tip întârziat la Mycobacterium  tuberculosis. Acest tip patologic de reactivitate a gazdei este evidențiat de către testul cutanat la PPD, care este în mod curent singurul test ce detectează cu fidelitate infecția cu M. tuberculosis la persoanele asimptomatice. Mecanismele celulare responsabile de reactivitatea la PPD sunt legate în principal de prezența limfocitelor CD4+ sensibilizate anterior, ce sunt atrase la locul în care s-a efectuat testul cutanat, în acest loc, ele proliferează și produc citokine.

In 1891, Robert Koch a descoperit componentele M. tuberculosis într-un mediu de cultură lichid, concentrat. Denumit ulterior „old tuberculin" (OT), acest material a fost inițial considerat a fi util în tratamentul tuberculozei (deși această idee a fost dezaprobată mai târziu). A devenit în scurt timp evident că OT era capabil să producă o reacție cutanată atunci când era injectat subcutanat la pacienții cu tuberculoză, în 1932, Seibert și Munday au purificat acest produs prin precipitare cu sulfat de amoniu. Rezultatul a constat în obținerea unei fracțiuni proteice active cunoscute ca derivatul proteic purificat-tuberculină. Totuși, complexitatea și diversitatea constituenților PPD au făcut standardizarea sa dificilă. PPD-S, obținută de către Seibert și Glenn în 1941, a fost aleasă ca standard internațional. Mai târziu, Organizația Mondială a Sănătății și UNICEF au sponsorizat producția pe scară largă a unei șarje de PPD, denumite RT23, făcând-o disponibilă pentru uzul general. Cea mai importantă limitare a PPD este lipsa specificității de specie micobacteriană, proprietate datorată numărului mare de proteine din acest produs ce sunt conținute în proporție mare în diferite specii de micobacterii.În timp ce hipersensibilitatea de tip întârziat este asociată cu imunitatea de protecție (persoanele PPD-pozitive fiind mai puțin susceptibile la o nouă infecție cu M. tuberculosis față de persoanele PPD-negative), ea nu garantează în nici un caz protecția împotriva reactivării, în fapt, cazurile grave de tuberculoză activă sunt frecvent însoțite de reacții cutanate la testul cu PPD intens pozitive.

Manifestãri clinice: Tuberculoza este clasificată de obicei în tuberculoză pulmonară și tuberculoză extrapulmonară. Ȋnainte de descoperirea infecției cu HIV, mai mult de 80% din totalitatea cazurilor de tuberculoză erau limitate la plămâni. Totuși, până la două treimi dintre pacienții infectați cu HIV și care au tuberculoză pot prezenta atât boală pulmonară, cât și extrapulmonară sau doar boală extrapulmonară. Tuberculoza pulmonară Tuberculoza pulmonară poate fi clasificată în tuberculoza primară sau postprimară (secundară).

Tuberculoza primară: Tuberculoza primară pulmonară rezultă în urma unei infecții inițiale cu bacili tuberculoși în zonele cu prevalentă înaltă a tuberculozei, această formă de boală se întâlnește frecvent la copii și este localizată adeseori în câmpurile pulmonare mijlocii și inferioare. Leziunea ce ia naștere după infecție este de obicei periferică și se asociază cu limfadenopatie hilară sau paratraheală, ce poate să nu fie detectată pe radiografia toracică, în majoritatea cazurilor,leziunea se vindecă spontan și poate fi evidențiată mai târziu sub forma unui mic nodul calcificat (leziunea Ghon). La copiii cu defecte imunitare, ca în cazul celor cu malnutritie sau infecție HIV, tuberculoza primară pulmonară poate progresa rapid spre boala manifestă clinic. Leziunea inițială crește în dimensiuni și poate evolua în diferite moduri. Revărsatul pleural, frecvent întâlnit, se datorează pătrunderii bacilare în spațiul pleural, de la nivelul unui focar subpleural adiacent, în majoritatea cazurilor revărsatul dispare spontan, deși, în prezența bolii pulmonare severe multibacilare, se poate instala un empiem tuberculos, în cazurile severe, leziunea primară crește rapid în dimensiuni, porțiunea sa centrală se necrozează si apare cavitație acută (tuberculoză primară progresivă). Tuberculoza la copiii mici este aproape invariabil însoțită de limfadenopatie hilară sau mediastinală, datorată diseminării bacililor din parenchimul pulmonar prin intermediul vaselor limfatice. Ganglionii limfatici hipertrofiați pot comprima bronhiile cauzând obstrucție și în consecință o atelectazie segmentară sau lobară. Obstrucția parțială poate determina apariția emfizemului obstructiv, putând lua naștere și bronșiectazii. Diseminarea hematogenă, care este frecventă și adeseori asimptomatică, poate induce cele mai severe manifestări ale infecției primare cu M. tuberculosis. Bacilii ajung de la nivelul leziunii pulmonare sau al ganglionilor limfatici în curentul sanguin și diseminează în diverse organe, unde pot produce leziuni granulomatoase. Deși frecvent se obține vindecarea, subiecții imunodeprimați (de ex., persoane cu infecții HIV și cei aflați în convalescență după rujeolă) pot dezvolta tuberculoză miliară și / sau meningită tuberculoasă.

Tuberculoza postprimară: Cunoscută și sub denumirile de tuberculoză de tip adult, tuberculoză de reactivare sau tuberculoză secundară, boala postprimară rezultă din reactivarea endogenă a unei infecții latente și este localizată de obicei în segmentele apicale și posterioare ale lobilor superiori, unde concentrația înaltă de oxigen favorizează creșterea micobacteriilor. Ȋn plus, mai sunt frecvent afectate și segmentele superioare ale lobilor inferiori. Gradul afectării parenchimului pulmonar variază în limite largi, de la mici infiltrate la boală cavitară extensivă. După formarea cavernelor, conținutul necrotic lichefiat este descărcat în final în căile respiratorii, determinând leziuni satelite în interiorul plămânilor, ce pot în schimb să evolueze spre cavitație. Afectarea masivă a segmentelor sau lobilor pulmonari cu confluarea leziunilor, produce pneumonia tuberculoasă, în timp ce până la o treime dintre pacienții netratați decedează prin tuberculoză pulmonară severă în decurs de câteva săptămâni sau luni după debut, alții suferă un proces de remisiune spontană sau continuă cu o evoluție cronică, progresiv debilitantă („ftizie"), în aceste circumstanțe, unele leziuni pulmonare devin fibrotice și se pot calcifica mai târziu, dar cavernele persistă în alte zone ale plămânilor. Persoanele cu acest tip de boală cronică continuă să elimine bacili tuberculoși în mediul înconjurător. Majoritatea pacienților au un răspuns evident la tratament, cu defervescență, diminuarea tusei, creștere în greutate și o ameliorare a stării generale, în decurs de câteva săptămâni. La începutul evoluției bolii, simptomele și semnele sunt frecvent nespecifice și insidioase, constând în principal din febră, transpirații nocturne, scădere în greutate, anorexie, alterarea stării generale și astenie. Totuși, în majoritatea cazurilor apare eventual tuse – inițial posibil neproductivă și apoi asociată cu producerea de spută purulentă. Se semnalează frecvent prezența sputei striate cu sânge. Hemoptizia masivă poate surveni ca o consecință a erodării unui vas patent localizat în peretele unei caverne. Totuși, hemoptizia se mai poate datora ruperii unui vas dilatat într-o cavernă (anevrism Rasmussen) sau formării unui aspergilom într-o cavernă veche. Durerea toracică cu caracter pleuritic apare uneori la pacienți cu leziuni parenchimatoase subpleurale, dar mai poate fi o consecință a suprasolicitării musculare datorate tusei persistente. Boala extensivă poate produce dispnee și (ocazional) sindromul detresei respiratorii a adultului (ARDS). Semnele fizice sunt de utilitate restrânsă în tuberculoza pulmonară. Mulți pacienți nu au modificări detectabile la examenul fizic toracic, pe când alții prezintă raluri inspiratorii în zonele afectate, ce apar mai ales după tuse. Ocazional, se pot auzi raluri ronflante datorate obstrucției bronsice parțiale și un suflu amforic clasic, în zonele cu caverne mari. Manifestările sistemice includ febra (frecvent subfebrilitate cu caracter intermitent) și scăderea în greutate, în unele cazuri, apar paloarea și hipocratismul digital. Modificările hematologice cele mai frecvente includ anemia ușoară si leucocitoza. S-a mai descris hiponatremie datorată sindromului de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH).

Tuberculoza extrapulmonară în ordinea frecvenței, localizările extrapulmonare cel mai frecvent afectate de tuberculoză sunt: ganglionii limfatici, pleura, tractul urogenital, oasele și articulațiile, meningele și peritoneul. Totuși, teoretic, pot fi afectate toate sistemele de organe. Ca urmare a diseminăriihematogene la indivizii infectați cu HIV, tuberculoza extrapulmonară este întâlnită astăzi mai frecvent decât în trecut.

Tuberculoza pleuralã: Afectarea pleurală este frecventă în tuberculoza primară și se datorează pătrunderii unui număr mic de bacili în spațiul pleural. în funcție de nivelul de reactivitate revărsatul poate fi mic, poate trece neobservat dispărând spontan sau poate fi suficient de mare pentru a cauza simptome ca febră, durere toracică cu caracter pleuritic și dispnee. Semnele fizice sunt cele ale revărsatului pleural: matitate la percuție și absența murmurului vezicular. Radiografia toracică evidențiază revărsatul și, în mai puțin de o treime din cazuri, mai indică și prezența unei leziuni parenchimatoase. Pentru a stabili natura revărsatului este necesară efectuarea toracocentezei. Lichidul are culoare gălbuie și uneori este hemoragie. Este un exsudat, cu o concentrație a proteinelor ce depășește 50% din concentrația proteinelor serice, o concentrație de glucoza normală sau scăzută, un pH în general < 7,2 și leucocite detectabile (500-2.500/ml). In stadiile inițiale pot predomina polimorfonuclearele neutrofile, prezența mononuclearelor fiind o caracteristică tipică în stadii mai avansate. Celulele mezoteliale sunt în general rare sau absente. BAAR sunt arareori identificați pe frotiul direct, dar culturile pot fi pozitive pentru M. tuberculosisîn până la o treime din cazuri. Puncția-biopsie pleurală este frecvent necesară pentru diagnostic și relevă prezența granuloamelor și/sau furnizează o cultură pozitivă în până la 70% din cazuri. Această formă de tuberculoză pleurală răspunde favorabil la chimioterapie si se poate rezolva spontan.

Empiemul tuberculos este o complicație mai puțin frecventă a tuberculozei pulmonare. El apare de obicei ca rezultat al rupturii unei caverne cu eliberarea unui număr mare de microorganisme în spațiul pleural sau printr-o fistulă bronhopleurală cu punct de pornire de la o leziune pulmonară. Radiografia toracică poate indica prezența piopneumotoraxului cu nivel hidroaeric. Revărsatul este purulent, gros și conține multe limfocite. Frotiul efectuat din lichidul pleural, rezistent la decolorarea cu acid, este frecvent pozitiv la examenul microscopic, culturile din lichidul pleural fiind de asemenea pozitive. Drenajul pleural este necesar de obicei ca adjuvant al chimio-terapiei. Empiemul tuberculos poate duce la fibroză pleurală severă și la pneumopatie restrictivă.

Tuberculoza căilor respiratorii superioare: Tuberculoza căilor respiratorii superioare este aproape întotdeauna o complicație a tuberculozei pulmonare cavitare avansate și poate implica laringele, faringele și epiglota. Simptomele sunt reprezentate de disfonie și disfagie, ce se adaugă unei tuse cronice productive. Manifestările depind de sediul afectării, iar ulcerațiile pot fi vizualizate prin laringoscopie. Frotiul din spută colorat pentru BAAR este frecvent pozitiv dar în unele cazuri poate fi necesară efectuarea biopsiei pentru stabilirea diagnosticului. Și neoplasmul poate avea manifestări similare, dar de obicei este indolor.

Tuberculoza ganglionară (limfadenita tuberculoasă): Una dintre cele mai frecvente forme de manifestare ale tuberculozei extrapulmonare (fiind demonstrată în mai mult de 25% din cazuri), tuberculoza ganglionară este frecventă mai ales printre pacienții infectați cu HIV. Ȋn Statele Unite, și femeile și copii (mai ales cei necaucazieni) par a avea o susceptibilitate specială. Tuberculoza ganglionară debutează cu o tumefiere nedureroasă a ganglionilor limfatici, cel mai frecvent în regiunea cervicală și supraclaviculară. Ganglionii limfatici sunt discret măriți la începutul bolii, dar se pot inflama și pot prezenta un traiect fistulos prin care se drenează cazeum. Apariția simptomelor sistemice este restrânsă de obicei la pacienții infectați cu HIV, boala pulmonară concomitentă putând fi prezentă sau absentă. Diagnosticul este stabilit prin puncție aspirativă sau biopsie chirurgicală. BAAR sunt vizualizați în până la 50% din cazuri, culturile sunt pozitive în 70 până la 80% din cazuri, iar examenul histologic indică leziuni granulomatoase. La pacienții infectați cu HIV nu se evidențiază de obicei granu-loame. Diagnosticul diferențial include și neoplazii, ca limfoa-mele și carcinoamele metastatice.

Tuberculoza pericardică (pericardita tuberculoasă): Datorată progresiunii directe a unui focar primar în interiorul pericardului, reactivării unui focar latent sau rupturii unui ganglion limfatic adiacent, tuberculoza pericardică era frecvent o boală a vârstnicului, în țările cu o prevalentă scăzută a tuberculozei, dar acum apare frecvent la pacienții infectați cu HIV. Debutul poate fi subacut, deși este posibil si un debut acut cu febră, durere retrostemală surdă și frecătură pericardică. în multe cazuri se poate acumula eventual un revărsat, simptomele cardiovasculare și semnele de tamponadă cardiacă putând apărea în cele din urmă. Revărsatul, evidențiabil pe radiografia toracică, este de natură exsudativă și are un număr mare de leucocite (predominant mononucleare). Revărsatul hemoragie este frecvent. Culturile efectuate din lichid relevă prezența M. tuberculosis în aproximativ 30% din cazuri, pe când biopsia are rezultate superioare, în lipsa tratamentului, tuberculoza pericardică este de obicei fatală. Chiar tratată, pot apărea complicații ce includ pericardita cronică constrictivă cu îngroșarea pericardului, fibroză si uneori calcificare, ce pot fi vizibile pe radiografia toracică. O cură scurtă de glucocorticoizi poate preveni constricția.

Tuberculoza genitourinară: Tuberculoza genitourinară reprezintă aproximativ 15% din totalitatea cazurilor de tuberculoză extrapulmonară, poate implica orice porțiune a tractului genitourinar si se datorează de obicei diseminării hematogene ce urmează infecției primare. Predomină simptomele locale. Polakiuria, disuria, hematuria și durerea în flanc sunt manifestări frecvente. Totuși, pacienții pot fi asimptomatici, iar boala poate fi descoperită doar după ce s-au constituit leziuni distructive severe ale rinichilor. Sumarul de urină este patologic în 90% din cazuri, evidențiindu-se piurie și hematurie. Demonstrarea unei piurii cu uroculturi negative și urină acidă crește suspiciunea de tuberculoză. Urografia intravenoasă este utilă pentru diagnostic. Culturile efectuate din trei probe matinale de urină furnizează un diagnostic definitiv în aproape 90% din cazuri.Tuberculoza genitală este diagnosticată mai frecvent la femei decât la bărbați. La femei, ea afectează trompele uterine și endometrul și poate induce infertilitate, dureri pelvine și tulburări menstruale. Diagnosticul necesită efectuarea biopsiei sau a culturilor din probe obținute prin dilatare și chiuretaj. La bărbați, tuberculoza afectează preferențial epididimul, producând o formațiune tumorală ușor dureroasă ce poate drena la exterior printr-un traiect fistulos. Mai pot apărea orhita și prostatita. în aproximativ jumătate din cazurile de tuberculoză genitourinară, boala căilor urinare este de asemenea prezentă. Tuberculoza genitourinară răspunde favorabil la tratament.

Tuberculoza osteoarticulară: În trecut, în unele serii de cazuri de tuberculoză extrapulmonară, afectarea osteoarticulară era responsabilă pentru 8-9% din cazuri. Astăzi, frecvența este mai redusă deoarece tuberculoza osteoarticulară este descrisă doar arareori, la pacienții infectați cu HIV. In boala osteoarticulară, patogeneza este legată de reactivarea focarelor hemato-gene sau de diseminarea de la ganglionii paravertebrali adiacenți. Sunt afectate cel mai frecvent articulațiile solicitate gravitațional (intervertebrale, coxofemurale și tibiofemurale – în această ordine). Tuberculoza vertebrală (morbul Pott sau spondilita tuberculoasă) implică frecvent doi sau mai mulți corpi vertebrali adiacenți, în timp ce la copii localizarea cea mai frecventă a tuberculozei vertebrale este la nivelul coloanei vertebrale toracice superioare, la adulți sunt afectate de obicei vertebrele toracice inferioare și lombare superioare. Leziunea pornește de la unghiul anterosuperior sau inferior al corpului vertebral, cuprinde corpul vertebral adiacent, distrugând si discul interver-tebral. în fazele avansate ale bolii, colapsul corpilor vertebrali determină apariția cifozei (gibbus). Se mai poate constitui un abces paravertebral „rece". La nivelul coloanei vertebrale superioare, abcesul poate difuza până la nivelul peretelui toracic fiind perceput ca o tumoră, iar la nivelul coloanei vertebrale inferioare, poate ajunge la ligamentele inghinale sau se poate manifesta ca un abces de psoas. Tomografia computerizată (CT) sau rezonanța magnetică nucleară (RMN) relevă leziunea caracteristică și sugerează etiologia acesteia, deși diagnosticul diferențial include alte infecții și tumori. Funcția aspirativă a abcesului sau biopsia osoasă confirmă etiologia tuberculoasă, deoarece culturile sunt de obicei pozitive și modificările histologice sunt foarte caracteristice. O complicație catastrofală a morbului Pott este paraplegia, ce se datorează de obicei unui abces sau unei leziuni ce comprimă măduva. Parapareza datorată unui abces mare este o urgență medicală și necesită drenarea abcesului. Tuberculoza articulațiilor coxofemurale cauzează durere și șchiopătare. Tuberculoza genunchiului produce durere și tumefierea articulației, și uneori urmează unui traumatism. Dacă boala nu este diagnosticată la timp, articulațiile pot fi distruse. Tuberculoza osteoarticulară răspunde la chimioterapie, dar cazurile severe pot necesita tratament chirurgical.

Tuberculoza gastrointestinalã: Orice segment al tractului gastrointestinal poate fi afectat de către tuberculoză. Sunt implicate mai multe mecanisme patogenice: ingerarea sputei cu însămânțate directă, diseminarea hematogenă sau (arareori) ingestia de lapte provenind de la vaci afectate de tuberculoza bovină. Localizările cel mai frecvent implicate suntileonul terminal si cecul. Durerea abdominală, uneori similară celei asociate cu apendicita, diareea, obstrucția, hematochezia și palparea unei formațiuni abdominale sunt manifestări frecvente la debut. Febra, scăderea ponderală și transpirațiile nocturne sunt de asemenea frecvente, în afectarea peretelui intestinal, ulcerațiile și fistulele pot simula boala Crohn. Fistulele anale trebuie să conducă la o evaluare în vederea detectării tuberculozei rectale. Având în vedere că în majoritatea cazurilor se impune tratamentul chirurgical, diagnosticul poate fi stabilit prin examen histologic si prin realizarea de culturi din probele prelevate intraoperator. Peritonita tuberculoasă urmează fie diseminării directe al bacililor tuberculoși de la nivelul ganglionilor limfatici rupți sau a unor organe intraabdominale perforate, fie diseminării hematogene. Prezența durerilor abdominale nespecifice, a febrei și ascitei trebuie să crească suspiciunea de peritonită tuberculoasă. Coexistența cirozei la pacienții cu peritonită tuberculoasă complică diagnosticul, în peritonită tuberculoasă, paracenteza evidențiază un lichid cu caracter de exsudat, cu un conținut ridicat de proteine si leucocitoză, de obicei cu limfocitoză (deși uneori predomină neutrofilele). Sensibilitatea frotiului direct și a culturilor este relativ scăzută. Cultivarea unui volum mare de lichid de ascită poate crește sensibilitatea, dar adeseori pentru stabilirea diagnosticului este nevoie de efectuarea biopsiei peritoneale.

Miliaria sau tuberculoza diseminată:Tuberculoza miliară se datorează diseminării hematogene a bacililor tuberculoși. în timp ce la copii această formă este consecința unei infecții primare recente, la adulți se poate datora fie unei infecții recente, fie reactivării unui focar vechi provenit din diseminare hematogenă. Leziunile sunt reprezentate de obicei de granuloame de culoare gălbuie, cu diametru de 1-2 mm, ce seamănă cu semințele de mei (astfel se explică termenul de miliarie atribuit de către anatomopatologii din secolul al nouăsprezecelea). Manifestările clinice sunt nespecifice si polimorfe, depinzând de localizarea predominantă a afectării. In majoritatea cazurilor simptomele de debut sunt reprezentate de febră, transpirații nocturne, anorexie, astenie și scădere ponderală. Uneori pacientul prezintă atât tuse și alte simptome respiratorii datorate afectării pulmonare, cât și simptome abdominale. Semnele fizice includ hepatomegalia, splenomegalia și limfadenopatia. Examenul oftalmologie poate releva, în până la 30% din cazuri, prezența tuberculilor coroidieni, patognomonici pentru tuberculoza miliară. Meningismul survine în mai puțin de 10% din cazuri. Pentru stabilirea diagnosticului de tuberculoză miliară este necesar un indice înalt de suspiciune. Radiografiile toracice evidențiază frecvent o imagine reticulonodulară miliară (vizibilă cu mai mare ușurință pe un film realizat cu raze „moi"), deși în fazele inițiale ale evoluției și la pacienții infectați cu HIV, aspectul radiologie poate fi fără modificări patologice. Alte aspecte radiologice sunt reprezentate de infiltratele mari, infiltratele interstițiale (mai ales la pacienții infectați cu HIV) și de revărsatul pleural. Frotiul din spută este negativ în 80% din cazuri. Se poate demonstra prezența anemiei cu leucopenie sau a leucocitozei cu neutrofilie, fiind semnalate și cazuri de coagulare intravasculară diseminată. La pacienții cu afectare hepatică severă, se evidențiază creșterea nivelului fosfatazei alcaline și alte valori patologice ale testelor funcționale hepatice. Testul la PPD poate fi negativ în până la jumătate din cazuri, dar reactivitatea poate fi restabilită în timpul chimioterapiei. Lavajul bronholaveolar si biopsia transbronșică au o probabilitate mai mare de obținere a confirmării bacteriologice, iar granuloamele se evidențiază la mulți pacienți în piesele de biopsie hepatică sau din măduva osoasă. Dacă diagnosticul nu este stabilit la timp, tuberculoza miliară este letală, cu un tratament adecvat fiind totuși posibil de vindecat. O formă clinică rară, întâlnită la vârstnici, este tuberculoza miliară criptică, care are o evoluție cronică ce este caracterizată prin febră ușoară intermitentă, anemie și, în final, afectare meningeală ce precede decesul. Tuberculoza miliară areactivă, o formă acută septicemică, survine foarte rar și se datorează diseminării hematogene masive a bacililor tuberculoși. Pancitopenia este frecventă în această formă de boală, care conduce rapid la deces. La examenul necroptic sunt detectate leziuni multiple necrotice, dar negranulomatoase („areactive").

Meningita tuberculoasă si tuberculomul: Tuberculoza sistemului nervos central este responsabilă pentru aproximativ 5% dintre cazurile de tuberculoză extrapulmonară. Este întâlnită cel mai frecvent la copiii mici, dar apare și la adulți, mai ales la cei infectați cu HIV. Meningita tuberculoasă apare ca urmare a diseminării hematogene a bolii pulmonare primare sau postprimare, sau datorită rupturii unui tubercul subependimar în spațiul subarhanoidian. Ȋn mai mult de jumătate din cazuri, pe radiografia toracică se găsesc semne ale unor leziuni pulmonare vechi sau cu aspect miliar. Debutul bolii poate fi insidios, cu cefalee și tulburări mentale, sau acut, cu confuzie, somnolență, senzoriu alterat si redoare de ceafă, în mod caracteristic, afecțiunea are o evoluție de una sau două săptămâni – o evoluție mai lungă decât cea a meningitei bacteriene. Pareza nervilor cranieni (a nervilor oculari în particular) este o manifestare frecventă, iar implicarea arterelor cerebrale poate produce ischemie focală. Hidrocefalia este frecventă. Funcția lombară este piatra de temelie a diagnosticului. In general, examinarea lichidului cefalorahidian (LCR) relevă un număr mare de leucocite (de obicei cu predominanța limfocitelor dar frecvent cu o predominanță a neutrofilelor în faza inițială), o concentrație a proteinelor de 1-8 g/l (100-800 mg/dl) și o concentrație scăzută a glucozei; totuși, oricare dintre acești parametri se poate încadra în limitele normale. BAAR sunt vizualizați pe frotiul direct efectuat din sedimentul LCR în doar 20% din cazuri, dar puncțiile lombare repetate cresc frecvența identificării. Culturile din LCR sunt diagnostice în până la 80% din cazuri. Investigațiile imagistice (CT si RMN) pot evidenția hidrocefalia și opacifierea anormală a ventriculilor bazali sau ependimului. Dacă nu este recunoscută, meningita tuberculoasă este întotdeauna fatală. Această boală răspunde la chimioterapie; totuși în 25% dintre cazurile tratate se identifică sechele neurologice, iar în majoritatea acestor situații diagnosticul a fost întârziat. Glucocorticoizii sunt un adjuvant util al chimioterapiei, mai ales în cazurile cu edem cerebral sau proteinorahie crescută. Tuberculomul, manifestare rară a tuberculozei, se prezintă sub forma uneia sau a mai multor leziuni înlocuitoare de spațiu și provoacă de obicei crize epileptice și semne de focar. CT sau RMN relevă leziuni inelare ce fixează substanța de contrast, dar pentru stabilirea diagnosticului este necesară biopsia.

Forme extrapulmonare mai puțin frecvente: Tuberculoza poate cauza corioretinită, uveită, panoftalmie si conjunctivită flictenulară în cadrul reacției de hipersensibilitate. Otita tuberculoasă este rară si se manifestă prin pierderea auzului, otoree și perforația membranei timpanice. La nivelul nasofaringelui, tuberculoza poate simula granulomatoza Wegener. Manifestările cutanate ale tuberculozei includ infecția primară datorată inoculării directe, abcesele și ulcerele cronice, scrofuloza, lupusul vulgar, leziunile miliare și eritemul nodos. Tuberculoza corticosuprarenaliană este o manifestare de boală avansată, ce se manifestă prin semnele insuficienței corticosuprarenaliene. In cele din urmă, tuberculoza congenitală se datorează transmiterii transplacentare a bacililor tuberculoși către făt sau prin ingestia de lichid amniotic contaminat. Această boală rară afectează ficatul, splina, ganglionii limfatici și diverse alte organe.

Tuberculoza asociată cu infecția HIV. Tuberculoza este pe plan mondial o infecție oportunistă importantă printre persoanele infectate cu HIV. Ȋn țările în curs de dezvoltare din Africa, Asia de Sud-Est și America Latină se estimează că la mijlocul anului 1996, 8,5 milioane de persoane erau coinfectate. Ȋn Statele Unite, coinfectiacu HIV și M. tuberculosis este frecventă în unele segmente ale populației, incluzând persoanele ce consumă droguri și unele minorități. O persoană cu infecție cu M. tuberculosis dovedită prin testare cutanată, care dobândește și infecția cu HIV, prezintă un risc anual dedezvoltare a tuberculozei active de 3 – 15%.Asocierea între tuberculoză și HIV este susținută de către alte observații epidemiologice. în primul rând, seropozitivitatea HIV este de câteva ori mai mare printre pacienții cu tuberculoză decât în populația generală: în orașul New York, rata se apropie de 50%, iar în țările africane atinge 60-70%. în al doilea rând, creșterea marcată a numărului de cazuri de tuberculoză a fost raportată în zone afectate puternic de epidemia cu HIV, cum ar fi Zambia, Tanzania, Malawi, nordul Thailandei și orașul New York. Global, proporția cazurilor de tuberculoză asociate cu infecția HIV crește rapid si poate atinge 14% până în anul 2000. HIV atacă direct mecanismele imunologice critice implicate în protecția împotriva tuberculozei. Tuberculoza poate apărea în orice stadiu al infecției HIV, dar manifestările sale variază în funcție de stadiu. Atunci când imunitatea celulară este doar parțial compromisă, tuberculoza pulmonară se manifestă prin aspectul tipic de infiltrate lobare superioare, cu prezența cavernelor, fără adenopatie semnificativă sau revărsat pleural. în stadiile avansate ale infecției HIV, este mai frecvent un aspect de tip tuberculoză primară, cu infiltrate interstițiale difuze sau miliare, cavitație redusă sau absentă și adenopatieintratoracică. în general, frotiurile din spută pot fi mai rar pozitive la pacienții cu tuberculoză și infecție HIV decât la cei fără infecție HIV. Din acest motiv, diagnosticul de tuberculoză poate fi neobișnuit de dificil, mai ales având în vedere diversitatea de afecțiuni pulmonare ce mimează tuberculoza, asociate cu infecția HIV. După cum s-a menționat, tuberculoza extrapulmonară este frecventă printre pacienții infectați cu HIV. în diverse studii efectuate în Statele Unite și în multe țări în curs de dezvoltare, tuberculoza extrapulmonară – singură sau în asociație cu boala pulmonară – a fost demonstrată în 40 până la 60% din totalul cazurilor. Formele cele mai frecvente sunt cele ganglionare, diseminate, pleurale și pericardice. Micobacteriemia și meningita sunt de asemenea frecvente, mai ales în boala HIV avansată. Diagnosticul de tuberculoză la pacienții infectați cu HIV poate fi dificil, nu doar datorită frecvenței crescute a frotiurilor din spută negative (până la 40% din cazurile de tuberculoză pulmonară demonstrată prin culturi), dar și datorită modificărilor radiologice atipice, lipsei formării granulomului clasic în stadiile avansate și rezultatelor negative la intradermoreacția la PPD. Intârzierea inițierii tratamentului se poate dovedi fatală. Răspunsul la chimioterapia de scurtă durată este similar cu cel obținut la pacienții HIV seronegativi. Totuși, efectele adverse pot fi mai pronunțate, incluzând reacțiile cutanate severe sau chiar fatale la amitiozonă (tiacetazonă).

Capitolul III

ASOCIERI MEDICAMENTOASE ÎN MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

Asocierea medicamentelor se impune pentru a extinde chimiosensibilitatea populațiilor bacilare tratate la cvasitotalitatea celulelor bacteriene care o alcãtuiesc. Rezistența primarã (la bolnavii încã netratați) și cea secundarã (dobânditã) reprezintã o limitã terapeuticã importantã și amploarea ei în România va fi ilustratã de datele oferite de ultima anchetã naționalã asupra prevalenței chimiorezistenței M. tuberculosis în România, efectuatã în perioada 1994-1996.

Scopul ei a fost de a furniza Programului Național Antituberculos un important criteriu de performanțã și de a stabili un punct de plecare pentru supravegherea epidemiologicã a fenomenului chimiorezistenței.

Scopul asocierilor medicamentoase în Mycobacterium tuberculosis este: vindecarea pacienților; reducerea riscului de recidive; prevenirea deceselor; prevenirea instalării chimiorezistenței MT; prevenirea complicațiilor și limitarea răspândirii infecției.

Principii care se impun pentru creșterea eficienței terapiei și prevenirea instalării chimiorezistenței:

– terapie standardizată;

– terapie etapizată (regimuri bifazice): faza de atac (inițială sau intensivă) și faza de continuare;

– asocierea medicamentelor antituberculoase;

– regularitatea și continuitatea administrării asigurându-se întreaga cantitate de medicamente necesară pentru întreaga durată a tratamentului;

– individualizarea terapiei numai în următoarele situații:

– chimiorezistența MT

– alte micobacterii

– reacții adverse majore

– boli asociate și interacțiuni medicamentoase

-gratuitatea tuturor mijloacelor terapeutice necesare, inclusiv medicația de suport,pentru toți bolnavii de tuberculoză.

A.Medicamente antituberculoase

Clasificare.Din punct de vedere al utilizarii clinice, medicamentele antituberculoase pot fi grupate astfel:

1.Esentiale,utilizate in tratamentul tuturor formelor si localizarilor de tuberculoza cu germeni sensibili;sunt larg accesibile si relative ieftine.Ele se subimpart in:

-majore:isoniazida si rifampicina, prezente in toate regimurile moderne de chimioterapie antituberculoasa;

-de asociere:pirazinamida, etambutolul, streptomicina.

2.De rezerva(de releu), cu utilizare mai restransa, indicate la cazurile cu chimiorezistenta la medicamentele esentiale, sau la bolnavii care nu tolereaza aceste medicamente.Cu eficacitate modesta si tolernta redusa, sunt putin disponibile si scumpe, fiind folosite in situatii extreme.Aceste medicamente sunt:etionamida si derivatul sau protionamida, cicloserina si derivatul sauterizidona, kanamicina, capreomocona, viomicina, acidul para-aminosalicilic.

3.Exista o serie de medicamente noi, parte derivate din cele cunoscute dar cu insușiri ameliorante(rifamicine, aminoglicozide), parte produși de sinteza cu acțiune antituberculoasã recent descoperitã:derivați de rifampicinã( rifabutin, rifapentin), fluorochinolone ( ofloxacin, ciprofloxacin, sparfloxacin ), aminoglicozide (amikacin) , clofazimina.

1.Isoniazida: Isoniazidum (DCI), Isoniazida (DC).

Proprietăți fizico-chimice :Izonicotinoilhidrazina. Cristale aciculare, incolore sau pulbere cristalinã alba sau slab gãlbuie, fãrã miros, cu gust slab amar, insolubilã în apã, puțin solubilã în alcool.

Isoniazida( INH, H), hidrazida acidului izonicotinic este in vitro și in vivo puternic bactericidã fața de germenii aflați in curs de multiplicare rapidã intracelular, cât si fațã de cei din mediul extracelular, dar mult mai puțin sau deloc asupra celor in curs de multiplicare intermitentã și “dormanți”( bacilii restanti in leziuni dupa consumarea etapei de bactericide initiala rapida si a cãror inlaturare cat mai completa constituie conditia unei vindecari persistente).În vitro concentratia minima inhibitorie este de 0,05-0,2mcg/ml pe mediile solide cu ou, cu mult inferioarã celor realizate in vivo la dozele terapeutice.

Proprietãți farmacocinetice: Absorbție bunã digestivă. Concentrație sanguinã maxima( 1-5μg/ ml) la 1-3 ore dupã ingestie. Concentrațiile eficiente se mențin 10- 24 ore( variații individuale). Este legat de proteine 30%. Difuziune bunã în toate țesuturile( inclusiv în ganglioni și leziuni cazeoase) , în l.c.r. și intracelular. Traverseazã placenta fiind detectatã în circulația fetalã la 15 minute dupã administrare oralã. Poate da la fãt concentrații superioare celor din sângele matern.

Trece în laptele matern (doze de 5-10mg/kg dau concentrații în lapte de 6-12 μg/ml). Volumul de distribuire 60%. Parțial biotransformã (acetilare) cu diferențe individuale, condiționate genetic. Eliminare predominant urinarã. La persoanele cu funcția renalã normal se eliminã 50-70 % în primele 24 ore, netransformatã, ca derivate acetilat și mai puțin sub alte forme. T½ la normali este 0,5-1,5 ore (acetilatori rapizi) sau 2-4 ore (aceilatori lenti). T½ 1,4 ± 0,7 la inactivatori rapizi upa terapie prelungita cu PAS si 8,8 ± 1,2 la inactivatiri lenti in aceleasi conditii. In croza hepatica T½ 6,5 ore.

Proprietati farmacodinamice:Actiune electivă față de Mycobacterium tuberculosis, bacteriostatic( la concentratii 0,01-0,05 μg/ml) și bactericid (10 μg/ml), activ contra bacililor extra și intracelulari. Acțiunea bactericidă se exercită numai asupra bacililor în stare de multiplicare logaritmică( circa 80- 85%) ni și asupra celor cu multiplicare lentă sau intermediară. Rezistența B.K. apare repede, după prima lună la circa 50 % din bolnavii tratați exclusiv cu izoniazidă. Asocierea cu alte antituberculoase reduce frecvența și întârzie apariția rezistenței.Alte efecte:inhibitor de monoaminooxidază, antiinflamator, ganglioplegic ( în anumite condiții de administrare).

Proprietăți farmacotoxicologice: Efecte adverse la circa 30 % din cei tratați cu doze terapeutice. SN vegetativ: constipație, disurie, transpirații, hiposalivație, hipotensiune postural, hiperglicemie; tulburările dispar spontan sau prin tratament simptomatic. SNC și periferic: nervozitate, somnolență sau insomnie, amețeli, parastezii, convulsii, creșterea frecvenței acceselor la epileptici, modificări de character, tulburări psihice; asocierea barbituricelor poate fi utilă; pentru tulburări polinevritice se administrează vitamina B6 (60 mg/zi).Sensibilizare:prurit, eozinofilie, leucopenie, febră. Aparatul digestiv: greață, vărsături, anorexie, hepatită toxică, uneori letală. Efectul hepatotoxic este mai evident la persoane în vârstă de peste 35 ani și la cei care consumă zilnic alcool ( Mitchell, 1976). Izoniazida crește transaminazele serice la 10-20% din cei tratați. Uneori enzimele revin la normal fără a se întrerupe tratamentul ( Mitchell și colaboratorii, 1975). Printre fenomenele care trebuie luate în considerare pentru oprirea administrării s-au recomandat: simptome clinice de hepatită; creșterea transaminazelor serice la valori de 3 ori mai mari decât cele normale; creșterea transaminazelor serice însoțită de hiperbilirubinemie și creșterea fosfatazei alcaline. Ȋn general, când efectele adverse sunt intense se întrerupe tratamentul pentru 7-10 zile, reluându-se cu doze mai mici, dar eficiente, în mai multe prize zilnice. Dacă tulburările reapar se renunță la izoniazidă.

Farmacoterapie: Toate formele de tuberculoză pulmonară și extrapulmonară ( urogenitală, oculară, laringiană, osteoarticulară, intestinală) indiferent de stadiu, dacă bacilul Koch este sensibil la substanță. Indicație deosebită în tuberculoza miliară, meningita TBC și în general diseminările bronhogene și hematogene proaspete. Izoniazida produce scăderea febrei, revenirea apetitului , creșterea greutății corporale, scăderea tusei și expectorației. Dispariția bacililor Koch din spută nu înseamnă vindecarea bolnavului, pentru aceasta fiind necesară intervenția mecanismelor fiziologice de apărare ale organismului. Ȋn profilaxia tuberculozei izoniazida se pare că este singura substanță activă.

Farmacoepidemiologie:Contraindicații:epilepsie, psihoze maniacale.Prudență:hemoptizii, insuficiență hepatică și renală, alergii.

Prezentare comercialã, doze.Comprimate de 100 mg și 300 mg, fiole de 10 ml conținând 250 mg (2,5%) sau 500 mg(5%) substanțã. Se administreazã în doze de 5 mg/kg în cursul tratamentului zilnic și 6/7 și 10 mg/kgc în tratamentul intermittent 3/7. Dozele maxime sunt de 300 mg/zi în tratamentul 6/7 și 7/7, și de 600 mg/zi în cel intermitent 3/7.

2.Rifampicina(RMP, P), derivat semi-sintetic al rifampicinei SV, extrasã din Streptomyces mediteranei, prezintã avantajul administrãrii orale.Este un antibiotic cu spectru larg, dar utilizarea rifampicinei pentru alte afecțiuni decât cele determinate de micobacterii trebuie restrânsã la excepții.

Mecanism de acțiune: Rifampicina are acțiune bactericidã extra- și intracelularã asupra germenilor în curs de diviziune rapidã, lentã sau intermitentã, precum și asupra celor dormanți. Acționeazã prin inhibarea sintezei ARN(acid ribonucleic) bacterian. În vitro acționeazã asupra Mycobacterium tuberculosis de la CMI cuprinse între 0,005 și 0,2 mcg/ml. Tulpinile sãlbatice de Mycobacterium tuberculosis conțin un numãr extreme de mic de mutanți rezistenți (10-10 per ciclu replicativ).

Farmacocineticã: Rifampicina se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal realizând în sânge concentrații maxime de 6-7 mcg/ml la 3-3,5 ore de la administrare. Alimentele și administrarea concomitentã de acid aminosalicilic îi scad disponibilitatea pentru absorbție. T½ plasmatic este de 3-3,5 ore (se poate scurta prin inducție enzimaticã dupã mai multe sãptãmâni de tratament). Deși 75% din medicamenteste legat de proteinele plasmatice, fracțiunea sa liberã difuzeazã bine în toate lichidele și țesuturile organismului, inclusiv LCR. Traverseazã placenta și este prezentã în secreții ( salivã, lape materrn). Realizeazã concentrații terapeutice în exudatele lichidiene și în leziunile necrotic – cazeoase. Nu are acțiune embriocidã sau eratogenã. Rifampicina este metabolizatã enzimaic în ficat prin dezacetilare. Rezultã metaboliți desacetil – rifampicinã (activ) și formil – rifampicinã (inactiv). Eliminarea biliar –fecalã este masivã ( 60 – 65% din dozã ), mai ales sub formã de metaboliți. La 2 -3 ore dupã administrare desacetil-rifampicina reprezintã 50 % din cantitatea eliminate prin bilã, iar la 5 -6 ore 100%. Din intestine metabolitul este parțial reabsorbit intrând în ciclul entero –hepatic. Din urinã se recupereazã 30 – 40% din dozã ( 25 % ca rifampicinã nemodificatã, iar restul ca metabolit). Urina se coloreazã la 3 -6 ore de la administrare în roșu – cãrãmiziu sau roșu – brun.

Efecte adverse majore ale rifampicinei sunt rare. Unele au ca mecanism hipersensibilizarea, cu sau fãrã anticorpi circulanți antirifampicină; ele apar mai ales în cursul tratamentului intermitent. Se manifestă prin dispnee de tip expirator, eventual asociată cu colaps sau șoc, iar în unele cazuri prin purpură trombocitopenică, anemie hemolitică acută și/sau insuficiență renală acută prin nefritã interstițialã sau necrozã tubularã. Aceasta din urmã, de gravitate extremã, poate apãrea la reluarea tratamentului cu RMP dupã o întrerupere de câteva luni a tratamentului intermitent, dacã la reluare administrarea este tot intermitentã. Riscul crește la dozajul mai mare utilizat pentru administrarea intermitentã.

Hepatita se observã cu o frecvențã de 1-2%, mai ales în tratamentele care asociazã RMP și INH. S-a susținut cã RMP ar acționa indirect prin inducție enzimaticã crescând nivelul metaboliților toxici ai INH. Hepatotoxicitatea este mai frecventã la persoanele cu hepatopatii cronice și markeri virali prezenți.Mai puțin grave și de regulã compatibile cu continuarea tratamentului sunt: l. Icterul non-hepatitic (cu teste hepatice normale) apãrut dupã primele sãp-tãmâni de tratament zilnic, mai ales la etilici, bãtrâni sau tarați hepatic. Acest tip de icter apare ca urmare a competiției pentru același mecanism de eliminare al rifampicinei cu bilirubina conjugatã. Suspendarea câtorva prize de RMP (pânã la dispariția colorației icterice) este suficientã pentru înlãturarea definitivã a acestei probleme. 2.Sindromul pseudo-gripal („flu-like syndrome“) se manifestã prin cefalee, frison și febrã la 2-6 ore de la priza de medicament; mecanismul constã în efect Herxheimer – determinat de bactericidia extrem de agresivã a primelor doze,însoțitã probabil de eliminarea în circulație a unor cantitãți mari de componente de tip tuberculinic și/sau TNF. Sindromul pseudogripal apare imediat dupã începerea primului tratament, mai frecvent în cazul administrãrii intermitente și la formele avansate de tuberculozã; dispare spontan dupã câteva ore. Nu este o manifestare de hipersensibilitate (deși este frecvent și eronat interpretatã ca atare), nu necesitã administrare de antihistaminice sau corticoizi și mai ales nu trebuie sã ducã la întreruperea administrãrii RMP.3. Disconfort digestiv (plenitudine gastricã, inapetențã, eventual vãrsãturi). 4. Ocazional, se pot observa erupții cutanate, purpurã trombocitopenicã. Prezentare comercialã, doze. Capsule sau comprimate de 150 mg și 300 mg.Doza este de 10 mg/kgc atât în tratamentul zilnic cât și în cel intermitent, iar doza maximã este de 600 mg/zi indiferent de ritmul de administrare.Existã și preparate care asociazã în același comprimat medicamentele majore ale chimioterapiei de scurtã duratã: R + H în comprimate de 150 mg + 100 mg și 300 mg + 150 mg. Prezintã un interes major în tratamentul ambulator deoarece suprimã riscul monoterapiei.

3.Pirazinamida DCI:PyrazinamiduDC:Pirazinamida

Proprietăți fizico- chimice:Pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust slab amar, puțin solubilă în apă, insolubilă în acizi diluați și în soluții de hidroxizi alcalini.

Proprietăți farmacocinetice: Se absoarbe bine din tubul digestiv.După 1 g oral picul sanguine (45 µg/ml) se atinge în 2 ore. După 15 ore concentrația sanguină este de 10 µg/ml. T1/2 9 -16 ore. Excreție renală, 30 % ca acid pirazinoic, 4% nemodificat, în 24 ore.

Proprietăți farmacodinamice: În vitro nu are acțiune tuberculostatică la pH neutru, dar acționează contra bacililor tuberculoși intracelulari (fagocitați) la pH 5- 5,5 și concentrații de 12,5 µg/ml. Înfluențează și bacilii moderat rezistenți la izoniazidă. Acțiunea tuberculostatică în vivo este mai slabă decât a streptomicinei și izoniazidei, dar mai intensă decât a acidului para-amino-salicilic (PAS), cicloserinei și viomicinei. Rezistența se instalează rapid ( 6 – 8 săptamâni) dacă substanța este administrată singură. Asocierea cu izoniazida întârzie apariția rezistenței.

Proprietăți farmacotoxicologice: În ficat: tulburări diverse, la doze de peste 3 g pe zi incidența lor atingând 15 %, cu rare cazuri de necroză hepatică. Aparatul digestiv: anorexie, grețuri, vome. Hepatotoxicitate( adiție cu izoniazida). Alte efecte adverse: artralgii, disurie, febră, hiperuricemie, hiperglicemie.

Ca efecte adverse minore,frecvente, dar soluționabile prin motivație insistentã a bolnavilor și/sau medicație simptomaticã sunt semnalate:

1. Congestia (roșeața) tegumentarã însoțitã de senzația acutã de cãldurã și înțepãturi, fenomene de fotosensibilizare survenite la 2-6 ore de la prizã, mai frecvente și mai intense dupã dozele mari aplicate în terapia intermitentã (efect vasodilatator comun derivaților acidului nicotinic).

2. Tulburãri gastro-intestinale (gust neplãcut în gurã, greațã, putând ajunge pânã la vãrsãturi și repulsie fațã de medicament), motiv pentru care PZA nu poate fi deseori suportatã dincolo de primele 1-3 luni de tratament.

3.Poate produce creșterea uricemiei (inhibã excreția acidului uric), însoțindu-se uneori de artralgii; manifestãrile acute tip artritã gutoasã (durere și inflamație articularã mai frecvent la haluce, gleznã, genunchi) sunt foarte rare.

Prezentare comercialã, doze. Comprimate conținând pirazinamidã 500 mg.

Doze: 30 mg/kgc în regimurile 7/7 și 6/7, și 40 mg/kgc în regimul 3/7. Nu se vor depãși 2 g zilnic și 2,5 g/prizã în regimul intermitent.

Contraindicații: suferințe hepatice. Precauții: insuficiență renală, guta în antecedente,diabet.

4. Etambutol DCI: Ethambutolum DC: Etambutol.

Etambutolul (EMB, E), compus de sintezã (etilendiamino-dibutanol) este activ in vitro asupra tuturor tulpinilor sãlbatice ale complexului M. tuberculosis și câteva specii de micobacterii „atipice“, cu concentrații minime inhibitorii de 1-2 mcg/ml.

Mecanismul de acțiune este incomplet elucidat. Are efect bacteriostatic la concentrațiile realizate cu dozele comune, fiind activ numai asupra micobacteriilor în diviziune, cãrora le suprimã multiplicarea interferând cu sinteza ARN, indiferent de pH sau de localizare intra- sau extracelularã. Este utilizat în schemele terapeutice, în special pentru protecția pe care o poate asigura fațã de selecția mutanților rezistenți la celelalte droguri asociate .

În tulpinile sãlbatice incidența mutanților rezistenți la etambutol este de 10-7 per ciclu reproductiv. Mecanismul rezistenței este necunoscut.

Farmacocineticã. Etambutolul se absoarbe bine din intestin, cu o biodisponi-bilitate de 75-80%. Dupã administrarea unei doze de 15-25 mg/kg realizeazã con-centrații plasmatice maxime în 2-4 ore. Legarea de proteinele plasmatice este joasã. Timpul mediu de înjumãtãțire plasmaticã este de 3-4 ore. Este captat de țesuturi, ajungând în plãmâni în concentrații de 5-9 ori mai mari decât în plasmã. Nu trece în LCR când meningele sunt normale, dar realizeazã concentrații de 10-50% din cele plasmatice în meningita tuberculoasã. Trece prin placentã, dar nu ajunge în laptele matern. În cazul folosirii cãii orale este metabolizat în ficat în proporție de 15%. Aproximativ 50% din doza administratã se eliminã nemodifi-catã prin urinã și 25% prin scaun.

Efecte adverse. Etambutolul este un medicament bine tolerat de majoritatea bolnavilor. Toxicitatea sa ocularã (nevrite retrobulbare manifestate prin scãderea acuitãții vizuale, scotoame centrale, discromatopsie și îngustarea câmpurilor vizuale periferice) este dependentã de dozã (5% la 25 mg/kg și sub 1% la dozele obișnuite) și, de regulã, reversibilã prin întreruperea tratamentului.

Alte reacții adverse sunt rare:

l. Disconfort digestiv (anorexie, grețuri, vãrsãturi);

2. Febrã și erupții cutane alergice (sub 1%);

3. Dureri articulare;

4. Leucopenie.

Prezentare comercialã, doze. Capsule sau comprimate a 250 mg și 400 mg.

Doza zilnicã este de 25 mg/kgc și nu se vor depãși 1,5 g/zi; pentru tratamentul intermitent doza este de 30 mg/kgc cu o dozã maximã admisã de 2 g.

5. Streptomicina DCI: Streptomycinum.

Streptomicina (SM, S), aminoglicozid produs de Streptomyces griseus. Mecanism de acțiune. Mecanismul de acțiune constã în legarea sa ireversibilã la una sau mai multe proteine-receptor din subunitatea 30 S a ribosomilor bacterieni, interferând cu formarea complexelor dintre ARN m și aceste subunitãți.

Ȋn vitro SM acționeazã bacteriostatic la concentrații joase și bactericid la concentrații de 5-10 ori mai mari decât cele bacteriostatice. In vitro concentrația minimã inhibitorie este de 1-3 mcg/ml. In vivo concentrațiile realizate sunt bactericide. pH-ul acid are efect inactivator (optimal 7,5-8). SM acționeazã exclusiv extracelular (nu traverseazã membranele biologice), pe germenii care se multiplicã în afara zonelor de necrozã recentã.

Incidența mutanților S rezistenți în tulpinile sãlbatice este 10-8 per ciclu reproductiv. Mecanismul rezistenței pare a fi legat de modificarea mutaționalã a țintelor ribosomale, inactivarea enzimaticã a medicamentului și impermeabilitatea celulei fațã de acesta.

Farmacocineticã. SM are absorbție redusã din tubul digestiv; se absoarbe bine și rapid dupã administrarea intramuscularã (și din seroase, de exemplu dupã administrarea intrapleuralã). Injectatã intramuscular în dozã de 1 g reali-zeazã dupã 1-1,5 ore un vârf de concentrație plasmaticã de 10-20 mcg/ml.

Legarea de proteinele plasmatice este în procent de pânã la 48%. Timpul de înjumãtãțire plasmaticã este de 5,3 ore la adult, mai mare la sugari. Se distribuie în majoritatea lichidelor din organism (inclusiv în exsudate: pleural, ascitic), dar pãtrunde greu în lichidul cefalorahidian și nu difuzeazã în secrețiile bronșice. Trece în circulația fetalã (50% din concentrația din sângele mamei) și prezintã risc de toxicitate la fãt: nefrotoxicitate, surditate bilateralã congenitalã ireversibi-lã. Din aceste motive este contraindicatã administrarea la femeia gravidã.

Se eliminã în majoritate renal (75% în 24 ore).

Efectele adverse majore ale SM sunt datorate ototoxicitãții medicamentului pentru perechea a VIII-a de nervi cranieni, manifestatã prin tulburãri vestibulare și auditive, a cãror frecvențã devine semnificativã mai ales în administrarea zil-nicã prelungitã peste 2 luni. Sindromul vestibular se manifestã inițial prin semne de labirintitã acutã (cefalee, greațã, vãrsãturi, vertij, tulburãri de echilibru, nis-tagmus) urmate dupã 1-2 sãptãmâni de o fazã de labirintitã cronicã, cu ataxie. Tulburãrile auditive sunt mai rare; inițial bolnavul acuzã tinitus, apoi o diminuare a frecvențelor înalte, surditate parțialã sau totalã, uneori ireversibilã.

Alte fenomene neurologice sunt paresteziile circumorale și în extremitãți și tulburãrile de vedere (scotoame). Simptomele bolnavilor cu miastenie gravã se agraveazã.

SM are un grad de nefrotoxicitate în special la persoanele vârstnice.

Reacțiile alergice constând în erupții cutanate și febrã sunt relativ frecvente(5%). Șocul anafilactic este rar.

Antibioticul are acțiune iritantã localã.

Prezentare comercialã, doze. Flacoane cu 1 g pulbere liofilizatã. Doza este de 20 mg/kgc în toate regimurile, fãrã a depãși 1 g/zi. Doza se reduce la 75% la bãtrâni și tarați renali.

6. Aminoglicozide de linia a doua. Kanamicina (KM, K), Amikacina (AM, A), Viomicina (VM, V) și Capreomicina (CPM, C) sunt, la fel ca și streptomicina antibacteriene cu spectru larg, dar active și pe micobacterii. Se utilizeazã în ordinea menționatã, care le claseazã în funcție de eficacitate (descrescând spre dreapta), toxicitate, disponibilitate și cost (crescând spre dreapta). Cum chimio-rezistența la o aminoglicozidã implicã chimiorezistența la cele ce o preced dar nu și la cele care o succed (ca regulã generalã), și cum toxicitatea crește și efi-cacitatea scade spre dreapta enumerãrii, se recomandã sã nu se utilizeze niciodatã un aminoglicozid înainte de a epuiza posibilitãțile de valorificare a celui care îl precede.

6.1. Kanamicina și Amikacina, antibiotice aminoglicozidice, similare ca activitate antibacterianã, proprietãți farmacologice, mecanism de acțiune și reacții adverse streptomicinei, sunt folosite limitat, ca medicamente antituberculoase „de rezervã“ în cazurile selecționate de tuberculozã rezistentã la chimioterapicele majore. Mai puțin activã în vitro și în vivo decât SM, Kanamicina poate prezenta dezavantajul rezistenței încrucișate a M. tuberculosis cu celelalte aminoglicozide, ceea ce indicã testarea de rutinã a chimiorezistenței la cazurile de retratament. De asemenea, atât neurotoxicitatea auditivã cât și nefrotoxicitatea sunt mai frecvente decât în cazul SM.

Capreomicina, antibiotic peptidic ciclic produs de Streptomyces capreo-lus are însușiri antibacteriene și farmacologice similare cu cele ale aminoglico-zidelor (streptomicinã, kanamicinã, amikacinã). Folositã pe scarã relativ restrân-sã, utilitatea sa rezidã în faptul cã dezvoltarea CM-rezistenței este la micobac-terii independentã fațã de cea la aminoglicozide.

Viomicina, antibiotic cu structurã chimicã și proprietãți farmacologice asemãnãtoare cu cele ale capreomicinei, produsã de Streptomyces griseus, a avut și are o arie de folosire restrânsã, datoritã activitãții antibacteriene minore și efectelor adverse frecvente, fiind toxicã pentru rinichi și pentru aparatul vestibular.

7.Etionamida (ETM, N), derivat al tioizonicotinamidei și Protionamida (derivat al etionamidei) inhibã in vitro creșterea M. tuberculosis la concentrații de 5-10 ori mai mari. Mecanismul de acțiune al ETM pare a fi asemãnãtor cu al INH (inhibiția biosintezei acizilor micolici). Tulpinile sãlbatice conțin o proporție ridicatã de mutanți rezistenți (peste 1%), dar mecanismul dobândirii rezistenței este necunoscut.

Absorbția din tubul digestiv este rapidã și amplã (80%). Dupã o prizã oralã de tablete, concentrația maximã este atinsã în 2 ore (3-6 ore pentru drajeuri sau supozitoare), nivelul ei depinzând de dozã (1-3 mcg/ml pentru 0,25 g, 3-6 mcg/ml pentru 0,5 g și 5-8 mcg/ml pentru 1 g). Timpul de înjumãtãțire plasmaticã este dupã priza oralã, de 3 (1,5-5) ore. Difuzeazã în întreg spațiul extravascular și acționeazã atât extra- cât și intracelular. Realizeazã concentrații echivalente celor serice în toate țesuturile și fluidele (inclusiv în LCR). Traverseazã placenta; se recomandã evitarea utilizãrii în timpul sarcinii (doze mai mari decât cele uti-lizate clinic s-au dovedit teratogene la iepure și șobolan).

Eliminarea ETM este dominant metabolicã (prin transformare în metaboliți, în majoritate inactivi, din urinã nerecuperându-se decât 0,5-5% substanțã activã).

Toleranța digestivã a medicamentului este mediocrã (anorexie, gust metalic, greațã, vomã) forțând la 10-30% din bolnavi întreruperea tratamentului; afecteazã toxic ficatul (creșterea enzimelor hepatice la 9% din cazuri și hepatitã clinicã la

1-2% din cazuri). Uneori pot apãrea: depresie psihicã, convulsii, polinevrite, hipotensiune posturalã, ginecomastie, erupții cutanate alergice.

Prezentare comercialã, doze. Comprimate de 250 mg atât de etionamidã (Nizotin) cât și de protionamidã. Dozaj: 0,750-1 g/zi.

8.Cicloserina (CS, T) este un antibiotic cu spectru bacterian larg, produs de

Streptomyces orchidaceus, care in vitro acționeazã bacteriostatic și bactericid la concentrații cu puțin superioare celor bacteriostatice.

CS acționeazã inhibând competitiv enzimele ce catalizeazã sinteza unor com-ponente esențiale ale peretelui bacterian (L-alanin-racemaza și D-alanin-D-alanin-sintetaza), ceea ce duce la moartea și liza celulei.

Rata mutațiilor generatoare de CS-rezistențã este ridicatã (10-3/per ciclu reproductiv) iar sediul mutației pare a fi în genele care controleazã enzima D-alanin-D-alanin-sintetaza.

Cicloserina se absoarbe repede dupã administrarea oralã și se distribuie larg în organism, inclusiv în mediul intracelular. Realizeazã în LCR concentrații de 80-90% din cele serice prin meningele inflamat. Traverseazã placenta (concen-trații serice la fãt vecine cu cele materne), dar nu s-au demonstrat efecte terato-gene. Dupã priza oralã, se realizeazã dupã 3-4 ore vârfuri de concentrație plas-maticã de 4-15 mcg/ml (în funcție de dozã). În cursul administrãrii fracționate (4 x 0,25 g) se pot atinge niveluri plasmatice de 15-25 mcg/ml. Timpul de înjumãtãțire este de 10 (8-12) ore. Nu se leagã de proteinele serice. Prin meta-bolizare se pierde 30-35% din dozã, principala cale de eliminare fiind cea renalã.

Se acumuleazã la pacienții cu insuficiențã renalã, de aceea se recomandã ajustarea dozei în funcție de clearence-ul creatininei.

Reacțiile adverse toxice sunt de ordin neuro-psihic: cefalee, iritabilitate ner-voasã, anomalii de comportament, convulsii, psihoze și agravarea tulburãrilor psihice preexistente. Incidența psihozelor este ridicatã (cca. 10%), motiv pentru care este obligatorie monitorizarea atentã a toleranței CS.

Prezentare comercialã, doze. Tebemicinã comprimate conținând cicloserinã 250 mg, în prezent disponibilã și ca terizidonã (Urovalidin) capsule de 300 mg. Terizidona este un derivat de cicloserinã cu eficacitate și toleranțã îmbunãtãțite, permițând un dozaj curent la jumãtate din cel al CS. CS se administreazã în doze de 15-20 mg/kgc/zi, maximum 1 g/zi.

9.Acidul para-amino-salicilic (PAS), medicament esențial în perioada chimioterapiei clasice dar practic eliminat dupã apariția etambutolului, este readus în actualitate în unele țãri (ex.: SUA) datoritã proliferãrii polichimiorezis-tențelor, în special la bolnavii imunodeprimați. Medicamentul are ca unic avantaj capacitatea de a preveni rezistența secundarã la antituberculoasele cele mai active, avantaj contrabalansat însã de activitatea antibacterianã minorã (exclu-siv bacteriostaticã) și de frecvența ridicatã a fenomenelor de intoleranțã, în spe-cial digestivã (greațã, vomã, diaree, crampe) pe care le determinã.

Se administreazã numai oral și trebuie dat în doze mari (10-12 g/zi). Are o biodisponibilitate oralã aproape completã și 80% se excretã prin urinã. Insuficiența renalã impune reducerea dozei.

10.Tiacetazona (tiosemicarbazona), este un medicament de sintezã larg folosit, ca partener al H în țãrile cu resurse limitate din Africa și Asia.

Este pe cale de a fi abandonat datoritã frecvenței reacțiilor adverse (greațã, vãrsãturi, diaree, erupții cutanate, eritrodermie ș.a.). Reacțiile sunt foarte frec-vente și intense la bolnavii cu HIV/SIDA.

Prezentare comercialã, doze. Tabletele de tiacetazonã sunt de 50 mg și 75 mg. Doza zilnicã (adulți) este de 150 mg.

11.Fluorochinolonele(Ofloxacina,Ciprofloxacina, Pefloxacina, Sparfloxacina, Levofloxacina) sunt bactericide cu spectru foarte larg incluzând bacteria Gram pozitive și Gram negative, micoplasme, chlamidii și micobacterii, inclusiv Mycobacterium tuberculosis. Sunt active atât pe germenii în multiplicare cât și pe cei în repaus, intra- și extracelular. Acționeazã inhibând ADN-giraza, enzimã care spiraleazã lanțul ADN în prezența ATP.

Absorbția din tubul digestiv este rapidã și bunã iar distribuția este amplã în toate țesuturile și lichidele organismului, cu excepția LCR; în plãmân realizeazã concentrații de 2-10 ori mai mari decât cele din ser iar în sputã 40% din con-centrația sericã. Rinichii sunt principala cale de eliminare și doza trebuie deci redusã în caz de insuficiențã renalã.

Reacțiile adverse majore sunt reprezentate de toxicitatea la nivelul SNC cu insomnie, amețeli, cefalee, fotofobie. Mai puțin grave sunt efectele secundare digestive (gust neplãcut, dureri abdominale, grețuri, vãrsãturi, diaree), rar di-surie, rash cutanat sau prurit, dureri articulare.

Experiența utilizãrii lor în tratamentul tuberculozei este limitatã dar creșterea frecvenței cazurilor eliminatoare de germeni polirezistenți a stimulat cercetãrile clinice în acest domeniu, multe din ele încã nefinalizate. S-a subliniat cã între chinolone existã rezistențã încrucișatã și cã în cursul retratamentelor riscul rezistenței dobândite este relativ ridicat.

În condițiile de program, fluorochinolonele (în doze zilnice de 600-800 mg ofloxacinã și respectiv 1.000-1.500 mg ciprofloxacinã) pot fi folosite în regimuri de „linia a treia“ aplicabile la cazurile cu tuberculozã multirezistentã (la H, R și S sau H, R, S și E).

Prezentare comercialã, doze sub formã de tablete conținând: – 200 mg ofloxacinã

– 250 mg și 500 mg ciprofloxacinã

Doza zilnicã în timpul fazei inițiale:

– 600-800 mg (3-4 tablete) ofloxacinã

– 1000-1500 mg (4-6 tablete) ciprofloxacinã.

Doza de 800 mg ofloxacinã este mai greu toleratã, doza zilnicã se poate reduce la 400 mg în timpul fazei de continuare.

B. Regimuri standard de chimioterapie recomandate

(Conform Programului Național de Control al Tuberculozei 1997-2000)

În tuberculozã particularitãțile agentului patogen și ale relațiilor gazdã-para-zit, imprimã chimioterapiei unele trãsãturi care o disting de chimioterapia altor infecții. Dintre acestea pe primul plan se aflã:

l. necesitatea asocierii sistematice a medicamentelor

2. posibilitatea administrãrii lor intermitente;

3. durata mare a tratamentului.

Chimioterapia intensivã, bazatã pe administrarea inițialã (2-3 luni) a unor regimuri cvadruple sau triple cu INH, RMP, PZM, cu sau fãrã SM sau EMB, urmatã de regimuri duble (INH și RMP) pânã la 6-9 luni, continuã sã reprezinte tratamentul de fond al oricãrei tuberculoze active, capabil sã ducã la vindecãri în sens de negativãri stabile la culturi în 95% din cazuri sau chiar mai multe.

Frecvența medie actualã a rezistenței inițiale a M. tuberculosis este în Ro-mânia de 10,0%, cu variații ample de la un județ la altul (<5% – >20%).

Rezistența la H afecteazã 7,8% din tulpini, la S 5,2% și la R 3,5%; 2,8% din tulpini sunt rezistente la HR (dublã rezistențã majorã).

Frecvența medie a rezistenței secundare este în prezent de 36,6% cu vari-ații teritoriale ample (<20% – >40%). În ierarhia frecvențelor, pe primul loc se aflã rezistența la H (31,5%) iar pe al doilea rezistența la S și cea la R (ambele 17,2%); la HR rezistența afecteazã 15% din tulpini.

Frecvența globalã pare a fi staționarã în ultimii 16 ani (36-37%) dar R-rezistența (13,5 → 17,2%) și HR-rezistența (9,3 → 15,0%) au înregistrat creșteri semnificative.

În funcție de antecedentele terapeutice se înregistreazã valori care merg de la 20,3% (la cazurile readmise) la 47-49% la cazurile cronice. În consecințã, șansa recuperãrii, prin conservarea chimiosensibilitãții germenilor, este de ~80% la bolnavii aflați la primul retratament și de ~ 50% la bolnavii cronicizați (în condițiile aplicãrii unui tratament adecvat).

Administrare intermitentã a medicamentelor antituberculoase constituie un unicat în chimioterapia infecțiilor, la baza sa aflându-se efectul post-antibiotic. Acest efect constã în faptul cã dupã ce concentrația medicamentului în mediul de culturã sau în sânge și leziuni a scãzut la efecte subinhibitorii, micobacteriile nu își reiau multiplicarea decât cu întârziere de zile; sistarea replicãrii germenilor reduce pânã la anulare necesitatea repetãrii prizelor de medicamente, administrarea acestora putând fi amânatã pânã la reluarea multiplicãrii germenilor.

Durata tratamentului este în chimioterapia tuberculozei mult mai mare decât în cea a infecțiilor bacteriene comune, fapt explicat prin:

l. ritmul lent al replicãrii bacililor tuberculozei;

2.existența în leziunile tuberculoase a unei fracțiuni de germeni cu replicare mult încetinitã sau stagnantã, în mare parte protejați de mediul avascular al leziunilor cazeoase și/sau de sediul lor intracelular.

Medicamentele antituberculoase se asociazã în practicã sub formã de regimuri, astfel alcãtuite încât:sã anuleze riscul apariției chimiorezistenței și eșecului terapeutic consecutive; sã asigure o vindecare durabilã reducând recãderile la proporții neglijabile; sã obținã rezultatul terapeutic în cel mai scurt timp posibil.

Urmãrind obiectivele menționate, majoritatea regimurilor clasice și moderne sunt bifazice, cu o fazã inițialã intensivã (fazã de atac), urmatã de o fazã de continuare, care finalizeazã rezultatul terapeutic.

Scopul major al terapiei în faza inițialã este eliminarea masei de germeni în majoritate extracelulari (liberi) care prolifereazã rapid și continuu în leziunile necrotic-cazeoase.

Este obligatorie utilizarea celor mai puternice bactericide (H plus R la cazurile noi), suplimentate cu 1-2 medicamente cu rol de „parteneri“ destinați sã întãreascã protecția fațã de chimiorezistențã și/sau sã intensifice acțiune celor majore (Z, S, E).În faza de continuare, paucibacilaritatea leziunilor reduce riscul chimiorezistenței, iar populația bacilarã rezidualã are un potențial replicativ minimal sau nul. În aceste condiții asocierile duble cu efect sterilizant, HR în terapia modernã, sunt suficiente.

Tabelul I. Regimuri de chimioterapie inițialã:

*Numãrul trecut înaintea simbolurilor medicamentoase reprezintã numãrul de luni

În condițiile respectãrii unui dozaj corect și ale administrãrii efective a fiecã-rei doze pe întreaga duratã recomandatã, eficacitatea scontatã a tratamentului este asiguratã.

Ritmul zilnic care implicã administrarea a minimum 6 zile consecutiv în fiecare sãptãmânã de medicamente antituberculoase are avantajul unor doze mici, mai bine tolerate de pacienți. Ritmul zilnic este recomandat în faza inițialã, intensivã, a tratamentului tuturor cazurilor (2 luni, respectiv 3 luni în caz de frotiu încã pozitiv la 2 luni și în caz de reluãri de tratament).

În faza de continuare (4 luni) se vor utiliza scheme terapeutice cu ritm de administrare de 3 ori pe sãptãmânã.

Atât în cursul spitalizãrii cât și în condiții de ambulator, tratamentul zilnic sau intermitent, implicã administrarea sub directã observare a fiecãrei doze prescrise.

Tabelul IV. Dozele terapeutice ale medicamentelor antituberculoase (Conform Programului Național de Control al Tuberculozei 1997-2000)

1 Doza se reduce la 75% la bãtrâni și tarați renali.

Dozele terapeutice ale medicamentelor antituberculoase (mg/kgc) sunt identice la adult și la copil.

C. Chimioterapia preventivã (chimioprofilaxia)

Se adreseazã unor categorii de populație sãnãtoasã dar cu risc crescut de infecție și îmbolnãvire. Indicațiile chimioprofilaxiei s-au restrâns astãzi, în spe-cial la contacții din focarele bK pozitive. Conform metodologiei actuale, la copii în vârstã de pânã la 6 ani, fãrã simptome de tuberculozã, în contact cu un caz bK pozitiv, trebuie procedat astfel:

1.dacã testul la tuberculinã nu este disponibil → copilul trebuie sã primeascã chimioterapie preventivã timp de 6 luni (isoniazidã zilnic) în doze de 5 mg/kgc;

2.dacã testul la tuberculinã este disponibil → copilul trebuie sã primeascã chimioterapie preventivã cu isoniazidã timp de 3 luni, apoi sã i se efectueze tes-tul la tuberculinã;

a).dacã indurația la testul la tuberculinã este < de 9 mm în diametru → se oprește chimioterapia preventivã și va fi vaccinat BCG (dacã nu a fost vaccinat anterior);

b).dacã indurația la testul la tuberculinã este > de 10 mm sau mai mult în diametru, se continuã chimioterapia preventivã cu isoniazidã pentru încã 3 luni.

La persoanele în vârstã de peste 6 ani, în contact cu o tuberculozã pulmonarã potențial contagioasã, o chimioterapie preventivã trebuie începutã numai în caz de viraj tuberculinic. În condițiile în care IDR la PPD este pozitiv, dar fãrã noțiune de viraj, chimioterapia este indicatã când cazul sursã este pozitiv microscopic și când existã alți factori de risc.

Chimioterapia preventivã este deosebit de importantã pentru persoanele dublu infectate HIV-TBC, scopul ei fiind de a bloca progresia infecției latente tuberculoase într-o formã de boalã. Chimioprofilaxia se face cu isoniazidã în dozã unicã, zilnicã, de 300 mg pentru adulți și de 15 mg/kgc pentru copii, fãrã a depãși doza de 300 mg, pe o duratã de 6 luni.

D.Monitorizarea tratamentului și evaluarea rezultatelor chimioterapiei

Criteriul principal de monitorizare și evaluare a rezultatelor chimioterapiei este evoluția bacteriologicã. În acest sens, Programul Național de Control al Tuberculozei 1997-2000 prevede monitorizarea bacteriologicã în funcție de cate-goria bolnavilor conform schemei de mai jos:

Tabelul II. Schema investigației bacteriologice (bolnavi pulmonari)

1 Dacã nu se obțin 2 rezultate pozitive din primele 3 produse examinate, se exami-neazã alte 3 produse, acordând un surplus de atenție la recoltarea lor și solicitând prelucrarea prin concentrare (dupã omogenizare-centrifugare).

2 Cu efectuarea obligatorie a unei ABG pentru tulpina izolatã dupã 3 luni de tratament sau provenind de la bolnavii la care se reinstituie tratamentul.

La împlinirea a 12 luni de la începerea unui tratament antituberculos, pentru fiecare bolnav pulmonar confirmat bacteriologic se efectueazã o evaluare a evoluției sub tratament.

Categoriile de evoluție sub tratament pentru bolnavii confirmați bacteriologic inițial sunt urmãtoarele:

l vindecați – pacienții care au cel puțin 2 examene de sputã negative (micro-scopie și culturã) din care unul între lunile 5-6 și urmãtorul de la încheierea tratamentului corect efectuat pânã la împlinirea unui an;

2. tratament încheiat – pacienții care au efectuat întreaga curã de tratament prescrisã și care nu au fost controlați de 2 ori bacteriologic;

3. eșec terapeutic – pacientul care este pozitiv la 5 luni sau ulterior, în cursul primului an de la începerea tratamentului;

-bolnavul care a întrerupt administrarea medicamentelor pe o perioadã echivalentã cu cel puțin 2 luni din durata tratamentului prescris, fiind bacteriologic pozitiv;

-bolnavul care inițial a fost negativ la examenul bacteriologic și s-a pozi-tivat pe parcursul tratamentului;

4. deces tbc – bolnavul decedat din orice cauzã în cursul tratamentului tuber-culostatic;

5. mutat – bolnavul transferat în alt dispensar (noua adresã cunoscutã), la care nu se poate stabili rezultatul final al tratamentului;

6. abandon – bolnavul care a întrerupt administrarea medicamentelor pe o perioadã echivalentã cu cel puțin 2 luni din durata tratamentului prescris, fiind bacteriologic negativ;

7. pierdut – bolnavul la care nu existã date suficiente pentru a fi evaluat.

Tratamentul regulat, pe toatã durata necesarã, pânã la vindecare, a tuturor cazurilor de tuberculozã pulmonarã înalt contagioase (microscopie pozi-tivã) constituie obiectivul principal al Programului Național de Control al Tuberculozei 1997-2000. În acest fel, la sfârșitul perioadei de aplicare a pro-gramului actual, se sconteazã cã vindecãrile vor atinge cel puțin 85% din cazurile noi cu tuberculozã pulmonarã cu microscopie pozitivã în momentul diagnosticului.

În cazul bolnavilor pulmonari neconfirmați bacteriologic sau cu localizãri extrapulmonare, singurul indiciu de evaluare a rezultatului tratamentului este corectitudinea administrãrii acestuia.

E. Probleme speciale de conduitã terapeuticã

1. Sarcina și alãptarea. Streptomicina este singurul medicament antituber-culos a cãrui acțiune nocivã asupra foetusului a fost demonstratã. S trece în circulația fetalã și în laptele matern și dacã este administratã în primele luni de sarcinã poate afecta dezvoltarea urechii interne producând surditãți congenitale. Efecte similare sunt de așteptat pentru oricare dintre aminoglicozide, de unde recomandarea înlocuirii sistematice, la femeia gravidã, a aminoglicozidelor cu EMB. De subliniat este faptul cã toate celelalte medicamente esențiale (RMP, HIN, PZM) nu sunt contraindicate în sarcinã și alãptare, ceea ce permite apli-carea regimurilor standard de scurtã duratã la gravide și femeile care alãpteazã, cu condiția, deja menționatã, a înlocuirii SM cu EMB.

2. Tuberculoza la vârstnici. TBC la vârstnici este o boalã tratabilã și curabilã dacã se respectã aceleași principii terapeutice ca pentru orice grup de vârstã. Chimiorezistența este mai rarã la bãtrâni, deoarece boala este, în general, o recrudescențã a unei infecții cãpãtate cu mulți ani în urmã. Trebuie avute în vedere totuși o serie de aspecte ce se pot ivi în cursul tratamentului:

1.datoritã scãderii acuitãții vizuale, memoriei slabe și lipsei de claritate men-talã, pacienții vârstnici pot sã nu fie cooperanți în a lua medicamente, necesitând supraveghere de cãtre o persoanã de încredere și modalitãți cât mai simplificate de administrare a terapiei (preparate asociate H+R, respectarea orarului zilnic și sãptãmânal, regimuri de scurtã duratã, etc.);

2.bãtrânii pot sã nu recunoascã efectele secundare adverse ale medica-mentelor de la început, de aceea, cei care îi supravegheazã trebuiesc instruiți asupra acestor efecte; studierea funcției hepato-renale prin teste specifice se va efectua la începutul terapiei și ori de câte ori în cursul tratamentului apar semne clinice care sugereazã o intoleranțã majorã;

3.deoarece multe persoane vârstnice primesc medicamente și pentru alte afecțiuni medicale, trebuie avute în vedere și interacțiunile medicamentoase.

3. Boli și stãri morbide asociate. Unele boli asociate, în special cele croni-ce, potențeazã efectele adverse ale medicamentelor antituberculoase, impunând adaptãri ale conduitei terapeutice. Astfel:

a). Etilismul. Poate compromite pânã la anulare aderența bolnavului la tratament și, în același timp, favorizeazã reacțiile adverse hepato- și neurotoxice.

Dificultãțile în tratamentul acestui grup de bolnavi sunt foarte mari: promiscuitatea condițiilor de viațã și o mare mobilitate faciliteazã rãspândirea bolii, posi-bil cu germeni chimiorezistenți. Statusul nutrițional sãrac, afectarea funcției hepatice în diferite grade, tulburãrile psihice asociate care merg pânã la ignorarea totalã a bolii, dezaxarea socio-profesionalã și familialã sunt alte caracteris-tici care fac din acest grup sursa principalã a „delincvenților“ chimioterapiei (de-faulters).

b).Diabetul zaharat deja cunoscut în momentul îmbolnãvirii sau descoperit cu prilejul diagnosticãrii tuberculozei, trebuie echilibrat prin tratament corect, cele douã boli agravându-se reciproc. La diabetici riscul hepato-, nefro-, neuro-și oculotoxicitãții medicamentelor antituberculoase crește, în special la bolnavii vârstnici, ceea ce impune un plus de atenție în monitorizarea efectelor adverse.

c). Hepatopatiile cronice, în mãsura în care nu sunt evolutive (active) sau nu au produs insuficiențe hepatice severe reprezintã contraindicații relative ale

chimioterapiei. Dozele medicamentelor hepatotoxice (RHZ) vor fi stabilite prin tatonare, cu monitorizarea riguroasã a stãrii clinice și a datelor de laborator (transaminaze, bilirubinã). Cel mai frecvent nu este necesarã modificarea regimurilor standard, incidența hepatitelor iatrogene nedepãșind 1%.

d). Nefropatiile. Streptomicina, mai ales la vârstnici și la pacienții cu insufi-ciențã renalã, este potențial nefrotoxicã, în special în administrare zilnicã; în asemenea situații este recomandatã reducerea dozei la 0,5-0,75 g. Doze mai reduse sunt recomandate și pentru etambutol, medicament care se eliminã numai pe cale renalã. R, H și Z în dozele terapeutice uzuale sunt practic lipsite de nefrotoxicitate.

4. Tratamentul tuberculozei la infectații HIV. Regimurile standard eficace ca asociere, dozã, ritm sunt capabile sã asigure vindecarea tuberculozei atunci când sunt administrate corect. Pentru a preveni recãderile, durata tratamentului tuberculozei asociatã infecției cu HIV este de minimum 9 luni sau cel puțin 6 luni dupã negativarea culturilor (varianta cea mai lungã), unii autori recomandând chiar administrarea continuã, pe viațã, a isoniazidei, dupã încetarea tratamentului.

Reacțiile adverse sunt frecvente la adulții HIV pozitivi, în special la gravide, lehuze, bolnavi cu afecțiuni hepatice cronice și neuropatii periferice, toxicomani, survenind mai ales în primele douã luni de la instituirea tratamentului antituberculos.

Complianța bolnavilor HIV pozitivi la tratamentul antituberculos este dificil de asigurat, fiind cauza eșecurilor terapeutice în 1% din cazuri și a recãderilor în

5% din cazuri.

Chimioterapia preventivã este deosebit de importantã pentru persoanele dublu infectate HIV-tuberculozã, datoritã riscului crescut de dezvoltare a tuberculozei clinice precum și datoritã riscului vital al populației infantile HIV+PPD+, fãrã manifestãri clinico-radiologice de tuberculozã. Profilaxia secundarã se adreseazã gazdelor imunocompromise cu antecedente bacilare de infecție și/sau tuberculozã boalã, cu o reacție la PPD de minim 5 mm diametru, în absența ma-nifestãrilor clinico-radiologice evocatoare de tuberculozã, precum și cele PPD+ cu infecție HIV suspectã.

CONCLUZII

După o creștere temporară în perioada 1980 -1990, incidența tuberculozei este acum în declin în toate cele 6 regiuni ale OMS. Tuberculoza omoară mai multe personae decât orice altă boală infecțioasă, exceptând infecția HIV și, deoarece afectează în special adulții tineri în perioada lor poductivă are un impact economic important. Ȋn plus, tuberculoza cu germeni chimiorezistenți este în creștere, iar în unele zone ale globului aceasta nu poate fi tratată cu succes datorită costului ridicat al drogurilor de linia a II-a. Ȋn ciuda acestor probleme, există strategii care s-au dovedit eficiente în prevenția și controlul tuberculozei. Ȋn țările unde există un suport politic aceste programe au fost implementate. Tuberculoza este o boală care poate fi tratată cât și prevenită, chiar și la persoanele infectate HIV. Până când nu se va ajunge la un control global al tuberculozei, cunoștințele asupra acestei boli vor continua să rămână importante pentru medicii din orice parte a lumii.

Chimioterapia tuberculozei a devenit posibilă prin descoperirea streptomicinei la mijlocul anilor 1940. Studiile clinice randomizate au indicat faptul că administrarea streptomicinei la pacienții cu tuberculoză cronică a redus mortalitatea și a condus la vindecare într-un număr de cazuri. Totuși, monoterapia cu streptomicină a fost frecvent asociată cu dezvoltarea rezistenței la streptomicină, însoțită de eșecul tratamentului. Odată cu descoperirea acidului para-amino-salicilic (PAS) și a izoniazidei, a devenit o axiomă faptul că vindecarea tuberculozei necesită administrarea concomitentă a cel puțin doi agenți la care microorganismul să fie sensibil. Mai mult, studiile clinice mai vechi au demonstrat că a fost necesară o perioadă mai lungă de tratament – adică 12-24 luni – pentru a preveni recurența tuberculozei.

Asocierea medicamentelor se impune pentru a extinde chimiosensibilitatea populațiilor bacilare tratate la cvasitotalitatea celulelor bacteriene care o alcãtuiesc. Rezistența primarã (la bolnavii încã netratați) și cea secundarã (dobânditã) reprezintã o limitã terapeuticã importantã și amploarea ei în România va fi ilustratã de datele oferite de ultima anchetã naționalã asupra prevalenței chimiorezistenței Mycobacterium tuberculosis în România, efectuatã în perioada 1994-1996.

Scopul ei a fost de a furniza Programului Național Antituberculos un important criteriu de performanțã și de a stabili un punct de plecare pentru supravegherea epidemiologicã a fenomenului chimiorezistenței.

Administrare intermitentã a medicamentelor antituberculoase constituie un unicat în chimioterapia infecțiilor, la baza sa aflându-se efectul post-antibiotic. Acest efect constã în faptul cã dupã ce concentrația medicamentului în mediul de culturã sau în sânge și leziuni a scãzut la efecte subinhibitorii, micobacteriile nu își reiau multiplicarea decât cu întârziere de zile; sistarea replicãrii germenilor reduce pânã la anulare necesitatea repetãrii prizelor de medicamente, administrarea acestora putând fi amânatã pânã la reluarea multiplicãrii germenilor.

Medicamentele antituberculoase se asociazã în practicã sub formã de regimuri, astfel alcãtuite încât:sã anuleze riscul apariției chimiorezistenței și eșecului terapeutic consecutiv; sã asigure o vindecare durabilã reducând recãderile la proporții neglijabile; sã obținã rezultatul terapeutic în cel mai scurt timp posibil.

BIBLIOGRAFIE

Anastasatu C., Bercea O., Kaufman S. Terapia tuberculozei pulmonare. Ed. Medica-lã 1973.

Bass J.B. (editor). Tuberculosis. În: The Medical Clinics of North America, vol. 77, nr. 6, W.B. Saunders Company 1993.

Bercea O., Panghea P. Breviar de tuberculozã. Editura Medicalã, București 1999.

Corlan E. Tuberculoza. În: Medicina Internã, vol. I (sub redacția L. Gherasim), Ed. Medicalã 1995.

Corlan E. Tratamentul tuberculozei (Partea I). Pneumoftiziologia 1992; vol. XLI, 4: 231-243.

Crofton J. Clinical tuberculosis. Ed. Macmilian 1992.

Stoicescu I.P., Didilescu C., Bercea O. Considerații privind tuberculoza cu germeni chimiorezistenți în România. Pneumoftiziologia 1997; vol. XLVI, 3:161-178.

Wilson R. (edited by). Tuberculosis, vol. 2, Monograph 4, printed in UK, ERS, July, 1997.

*** Ministerul Sãnãtãții. Programul Național Antituberculos 1997-2000. București, 1997.

*** Ministerul Sãnãtãții, Comisia de Pneumoftiziologie. Controlul tuberculozei la nivelul circumscripției medicale. Curs de instruire pentru medicii generaliști 1998.

.*** OMS, Geneva. Le traitement de la tuberculose. Principes à l'intention des pro-grammes nationaux. OMS, Geneva 1994.

.*** OMS, Geneva. Treatment of Tuberculosis: guidelines for national programmes, second edition. OMS, Geneva 1997.

*** OMS, Geneva. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis, OMS, Geneva, 1997.