Asistent Dr. Lavinia CABA
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
„GRIGORE T. POPA” IAȘI
FACULTATEA DE MEDICINĂ
SPECIALIZAREA MEDICINĂ GENERALĂ
DISCIPLINA GENETICĂ
LUCRARE DE LICENȚĂ
CANCERUL COLORECTAL SINDROMIC
ÎNDRUMĂTOR
Asistent Dr. Lavinia CABA
Profesor Dr. Eusebiu Vlad GORDUZA
ABSOLVE ABSOLVENT
Claudiu – Gheorghe DOBRINCU
IAȘI
2015
CUPRINS
Introducere…………………………………………………………………………………………………..3
Capitolul 1.Importanta cancerului colorectal
1.1Definitie si epidemiologie…………………………………………………………………………..5
1.2Factori de risc………………………………………………………………………………………….10
1.3Factori protectori……………………………………………………………………………………..12
1.4Gene implicate si mecanisme moleculare……………………………………………………14
1.5Clasificarea cancerelor……………………………………………………………………………..19
Capitolul 2.Cancer colorectal nonpolipos si polipos
2.1Sindrom Lynch……………………………………………………………………………………….20
2.2Sindrom Turcot……………………………………………………………………………………….28
2.3Sindrom Gardner…………………………………………………………………………………….30
2.4Polipoza Familiala Adenomatoasa…………………………………………………………….32
2.5Polipoza Familiala Adenomatoasa Atenuata………………………………………………36
2.6Sindrom Polipozic Juvenil………………………………………………………………………..37
2.7Sindrom Peutz-Jeghers…………………………………………………………………………….39
2.8Stadializare…………………………………………………………………………………………….40
2.9Tratament……………………………………………………………………………………………….40
Capitolul3.Screening si preventie………………………………………………………………….43
3.1Concluzii………………………………………………………………………………………………..57
Bibliografie…………………………………………………………………………………………………59
Introducere
Tema lucrarii se numeste „Cancerul colorectal sindromic” si este rezultatul curiozitatii si interesului meu de a explora acest domeniu.
Motivul alegerii temei deriva din dorinta de documentare in legatura cu acest subiect deoarece prezinta o importanta deosebita atat la nivel national cat si global.
Lucrarea prezenta, constituie o sinteza a datelor din literatura cu privire la acest subiect reliefand importanta studiuluii genticii in initierea si progresia acestei patologii.
Cancerul colorectal este o boala genetica ce se desfasoara ca un proces microevolutiv.
La nivel mondial, neoplasmul colorectal reprezinta o importanta problema de sanatate publica datorita gradului ridicat de morbiditate si mortalitate. Astfel, ocupa locul 3 ca frecventa de neoplazie atat la sexul masculin cat si la cel feminin,fiind a doua cauză de deces prin cancer în țarile vestice.
Mai mult de 1,2 milioane de cazuri noi de cancer colorectal sunt diagnosticate la nivel global, cu mai mult de 600.000 de decese. Este de așteptat sa provoace aproape 132,700 de noi cazuri si aproximativ 49700 de decese în anul 2015.
La nivelul tarii noastre se observa o crestere ingrijoratoare a numarului de cazuri de neoplasm colorectal si, implicit, a deceselor cauzate de acesta, fata de media globala si regionala. Aceasta crestere a incidentei se datoreaza factorilor genetici si a altor factori ca : obezitatea, consumul de alcool si tutun si hipertensiunea arteriala.
Astfel, in anul 2013 au aparut aproximativ 67.300 de cazuri noi de neoplasm colorectal, reprezentand o crestere cu circa 35% fata de numarul de cazuri estimat in 1990 (aproximativ 50.000). Aceste cifre, raportate la 100.000 de locuitori, demonstreaza o crestere a incidentei cu 14%.
Datorita acestor aspecte ale cancerului colorectal(incidența în creștere, mortalitatea ridicată, costurile financiare si umane) multe state din lume au facut eforturi considerabile în vederea depistarii acestei patologii într-un stadiu precoce.
Importanta identificarii grupelor cu risc crescut si inalt (cum sunt pacientii cu istoric familial si personal de CCR,adenoame,sindroame genetice) reprezinta una dintre directiile principale de studiu in ceea ce priveste screeningul si preventia acestei boli maligne.
1.Importanta cancerul colorectal
1.1 Definitie si epidemiologie
Notiunea de cancer o folosim drept un termen pentru bolile in care celule anormale se divid fara control si pot invada tesuturile din jur. Celulele canceroase se pot raspandi in alte zone ale corpului, prin intermediul sistemului sanguin și limfatic. Există mai multe tipuri principale de cancer.( NIH – National Cancer Institute)
Cancerul de colon este in prezent cea mai frecventa afectiune maligna digestiva din Europa si Statele Unite si a doua cauza in lume de mortalitate prin cancer.
Cancerul colorectal (CCR) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer din lumea occidentală, cu mai mult de un milion de pacienti noi diagnosticati anual . Riscul de a dezvolta CRC este de aproximativ 6%, cu o supraviețuire pe 5 ani de 55%. Distribuția de vârstă este largă; mai mult de jumatate din toti pacientii sunt diagnosticati cu CRC cu vârsta de peste 70 de ani.( Hans Morreau,2012)
La nivel global, cancerul colorectal reprezinta o cauza importanta de morbiditate si mortalitate, ocupand locul 3 ca frecventa de neoplazie atat la sexul masculin cat si la sexul feminin.(Fig.1)
Cancerul colorectal ocupa locul al treilea ca frecvanta la ambele sexe in Statele Unite. American Cancer Society’s estimeaza ca numărul de cazuri de cancer colorectal in Statele Unite pentru 2015 sunt: 93090 de cazuri noi de cancer de colon si 39610 de cazuri noi de cancer rectal.
Fig.1 Distributia cancerului colorectal pe sexe, la nivel global (JAMAOncology,2013)
Este de așteptat sa provoace aproape 132,700 de noi cazuri si aproximativ 49700 de decese în anul 2015.(American Cancer Society,2015)
La nivel european avem o incidenta de 34/100.000 locuitori(44,6 la sexul masculin și 33,1 la femei).(REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ , An 2014)
Mai mult de 1,2 milioane de cazuri noi de cancer colorectal sunt diagnosticate la nivel global, cu mai mult de 600.000 de decese. (Fig.2) (Gastrointest Cancer Res.2012)
Fig.2 Incidenta cancerului colorectal la nivel mondial intre anii 1990-2013 (JAMA Oncology,2013)
Incidența și ratele de deces sunt cele mai mari la rasa neagra si cele mai mici la asiatici ; in randul barbatilor pe parcursul anilor 2006- 2010, rata decesului in randul populatiei de culoare (29,4 la 100.000 populatie) a fost mai mult decat dubla fata de cele din randul asiaticilor (13,1) și 50% mai mare decât cea din populatia alba (Fig.3). În general, ratele de incidenta au scazut cu aproximativ 3% pe an în ultimul deceniu. În special, cele mai semnificative au avut loc la adultii in varsta de 65 ani si peste. ( American Cancer Society,2014)
Potrivit studiului publicat in revista stiintifica JAMA Oncology la nivelul tarii noastre se observa o crestere mai mare a numarului de cazuri de neoplasm colorectal si, implicit, a deceselor cauzate de acesta, fata de media globala si regionala. Aceasta crestere a incidentei se datoreaza imbatranirii populatiei si altor factori ca : obezitatea, consumul de alcool si tutun si hipertensiunea arteriala.
Astfel, dupa estimarile realizate in acest studiu, in anul 2013 au aparut aproximativ 67.300 de cazuri noi de neoplasm colorectal, reprezentand o crestere cu circa 35% fata de numarul de cazuri estimat in 1990 (aproximativ 50.000). Aceste cifre, raportate la 100.000 de locuitori, demonstreaza o crestere a incidentei cu 14%, in vreme ce, la nivel global, aceasta incidenta a crescut cu doar 3,8% , iar in Europa Centrala cu 7% .
Fig.3 Rata mortalitatii cauzata de cancerul colorectal intre 1990-2013 (JAMA Oncology)
Potrivit studiului publicat in revista stiintifica JAMA Oncology la nivelul tarii noastre se observa o crestere mai mare a numarului de cazuri de neoplasm colorectal si, implicit, a deceselor cauzate de acesta, fata de media globala si regionala. Aceasta crestere a incidentei se datoreaza imbatranirii populatiei si altor factori ca : obezitatea, consumul de alcool si tutun si hipertensiunea arteriala.
Astfel, dupa estimarile realizate in acest studiu, in anul 2013 au aparut aproximativ 67.300 de cazuri noi de neoplasm colorectal, reprezentand o crestere cu circa 35% fata de numarul de cazuri estimat in 1990 (aproximativ 50.000). Aceste cifre, raportate la 100.000 de locuitori, demonstreaza o crestere a incidentei cu 14%, in vreme ce, la nivel global, aceasta incidenta a crescut cu doar 3,8% , iar in Europa Centrala cu 7% .
In tara noastra, cancerul colorectal ocupa pozitia a doua in topul principalelor tipuri de cancer, avand un numar de 8.660 de cazuri noi in anul 2013, fiind situat dupa neoplasmul pulmonar, cu un numar de 8.890 de cazuri. Repartitia mortalitatii in functie de tipurile de neoplasm, la ambele sexe, pozitioneaza pe primul loc cancerul pulmonar (8.790 de decese), colorectal (5.190), gastric (3.150), mamar (2.880).
In ceea ce priveste mortalitatea cauzata de acest tip de cancer, in Romania s-au inregistrat o crestere de 21,73% a numarului total de decese, in timp ce, la nivel mondial, aceasta a scazut cu 14,8%.
Deși majoritatea CRC apar sporadic,estimările din anumite studii demonstreaza ca factori genetici au o contributie de 35% in dezvoltarea CRC iar rudele de gradul intai ale pacientilor cu CRC au un risc dublu de dezvoltarea CRC.( Tom vanWezel, Anneke Middeldorp, Juul T. Wijnen and Hans Morreau,2012)
Acest risc este in stransa legatura cu numărul de membri ai afectati ai familiei putand sa creasca pana de 4 ori e riscul relativ asociat și cu un debut precoce al bolii .
In general, CRC se dezvoltă printr-un proces complex ,cu mai multe etape de la epiteliu normal la variate adenoame cu asocierea displaziei, a carcinoamelor , implicând modificari somatice genetice și epigenetice care oferă un avantaj de dezvoltare acestor celule.
Un model genetic pentru dezvoltarea CRC a fost postulat de Fearon și Vogelstein ,în 1990.Ei au descris modificarile genetice din tumorile colorectale în timpul dezvoltarii de la adenom la carcinom. Totodata au aratat ca în afară de important acumularea de mutatii, modificările genetice apar într-o anumită ordine în cele mai multe cazuri de CCR .( Hans Morreau,2012)
Un prim pas în dezvoltarea CRC este mutația APC,ceea ce duce la o crestere aproliferarii celulara. Mutatii APC se găsesc în peste 80% din toate cancerele colorctale. Au fost observate de asemenea mutatiile genei CTNNB1, care activeaza beta-catenina.
Mutatii KRAS sunt considerate responsabile de progresia la stadiul de adenom .In progresia ulterioară de la adenom la carcinom, se mai adauga cateva mutatii suplimentare cum ar fi SMAD2, SMAD4 si p53.Deși aceste mutații sunt frecvente, unele studii(recente) au arătat că majoritatea mutațiilor ce au loc în intr-o tumoare sunt altele decât ale acestor gene frecvente ce duc la o semnătură mutationala unica pentru fiecare tumora .Exact rolul acestor mutatii suplimentare in tumorigeneza neoplasmului colorectal trebuie elucidat.( Sjoblom, T., Jones, S., Wood, L. D. et al. 2006)
1.2 Factori de risc
Obezitatea, IMC mare si aportul caloric ridicat sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul colorectal.Aportul caloric ridicat, în combinație activitatea fizica scazuta conduce la hiperinsulinemie și rezistență la insulină periferică, ceea ce ar putea duce la apoptoza redusă, acumularea de radicali liberi, și mutageneză. (Risk and Protective Factors for Development of Colorectal Polyps and Cancer,2010)
Aditivii alimentari
Alimente conține o mulțime de substanțe cancerigene și pro-cancerigene, cum ar fi radicalii liberi, compusi azotati, acizi biliari secundari, poliamine și amine heterociclice (utilizate în prelucrarea produselor alimentare) (Parkin et al., 2014).
Consumul de alimente grase, sunca si margarina este puternic asociat cu dezvoltarea CRP și CRC. Inflamația și stresul oxidativ joacă un rol important în carcinogeneza si leziuni ale ADN-ului putand apărea instabilitatea cromozomiala. (Kryston et al, 2011;).
Studiile confirmă că hiperglicemia persistenta și eliberarea insulinei ulterior sunt stimuli pentru hiperproliferarea epiteliului colonului și factori de risc pentru dezvoltarea de CCR. (Calle & Thun, 2004).
Consumul de carne roșie este legată de dezvoltarea CRC.Studiul a confirmat faptul că un consum regulat de carne rosie, cantități mari de carne și produse din carne, carne conservate, șuncă, carne de porc este puternic asociat cu CRP și inițierea si progresia CCR. Efectul posibil pro-cancerigen de carne roșie ar putea fi explicată prin conținut ridicat de fier hem, care ar putea servi drept sursă pentru producerea de radicali liberi și proliferarea mucoasei.(Ferrucci, 2009).
Se considera că abuzul de alcool cronic este un factor de risc major pentru polipi gastro-intestinali și formarea cancerului in esofag, stomac, colon si rect. Consumul de alcool ridicat (> 21 unități / săptămână) de bere, vin și băuturi spirtoase crește semnificativ riscul de neoplasm colorectal.Alcoolul este un inductor al citocromului P-405 2E1, ceea ce contribuie la creșterea producția de radicali liberi (Seitz & OSSWALD, 1992). Alcoolul diminuează transformarea de retinol în acid retinoic și ca urmare proliferarea celulară este reglată în sensul creșterii.
S-a constatat că prepararea alimentelor prin prajit si la grătar reprezinta un factor de risc a cancerului colorectal. Gătitul produselor alimentare la temperaturi ridicate și afumarea lor induce formarea de amine heterociclice , care dețin activitate mutagenă și pro-cancerigena (Sigimura et al, 2004).
Interactiuni biochimice intre proteine, glucide și grăsimi în timpul prelucrarii produselor alimentare sunt, de asemenea, de o mare importanță pentru formarea compușilor cancerigeni.
Cinci la suta a ratei mortalitatii cardiovasculare este cauzat de activitatea fizica scazuta. Valoarea estimată pentru CCR este 13 % (Slattery & Potter, 2002). Aceasta se datorează probabil combinației de activitate fizica scăzută , nutritie, stil de viață, și interacțiunile lor încrucișate .O activitate fizică intensitate medie, de 3-4 ori pe săptămână, cu durată de 1,5 ore este recomandabila. Creșterea activității fizice, în special la bărbați, reduce riscul de CCR cu 40-50% (Scottish Intercollegiate Guidelines Network., 2003)
Tinând cont de durata acestuia mulți autori consideră ca fumatul este legat de initiera si progresia neoplasmului colorectal. Se estimează că 12% din cazurile de CCR sunt legate de fumat (Courtney și colab.,2004).Prezentul studiu a demonstrat ca riscul creste direct proporțional cu anii de fumat.
Riscul crește si cu vârsta: mai mult de 90% din CCR survin la pacienții cu vârste de peste 50 ani, dar 3% dintre acestea survin la pacienții mai tineri de 40 ani. La bolnavii cu vârste peste 70 de ani prognosticul este influențat negativ de rata scăzută a rezecabilității datorită stadiului avansat și/sau patologiei asociate dar și datorită mortalității postoperatorii mai ridicate.
Incidența cancerului de colon este mai crescută la femei, iar cancerele rectale sunt mai frecvente la bărbați. Cele mai multe studii statistice atribuie un prognostic mai bun femeilor cu cancer colorectal, la fel ca și pentru alte localizării ale cancerului. Riscul de cancer de colon proximal ar fi invers proporțional cu paritatea . (Risk and Protective Factors for Development of Colorectal Polyps and Cancer,2010)
1.3 Factori protectori
In cadrul masurilor de preventie a cancerului colorectal se inscriu si factorii protectori. Acestia au rolul de a diminua, intr-o anumita masura, riscul de a dezvolta aceasta forma de neoplasm.
Primul factor protector este reprezentat de dieta bogata in fructe si legume cu continut ridicat de fibre.Acestea dilueaza sau absorb factorii cancerigeni aflati in materiile fecale, accelerand in acelasi timp tranzitul intestinal, modificand metabolismul acidului biliar si reducand aciditatea de la nivelul colonului. (Cancer Prevention – From Mechanisms to Translational Benefits)
Alt factor protector impotriva cancerului colorectal este calciul. Teoria presupune legarea acestuia la acizii biliari secundari si acizii grasi ionizati, formandu-se, astfel, grasimi saponificate la nivelul lumenului colonic. Cea mai eficienta protectie este reprezentata de aportul de calciu in doza de 700-800 mg/zi, depasirea acesteia necrescandu-i eficacitatea impotriva acestei maladii.
In ceea ce priveste vitamina D, in 1980 studiul realizat de Garland si Garland propunea teoria conform careia, in cadrul populatiilor care locuiesc la latitudini mari, nivelurile scazute de vitamina D rezultate din expunerea redusa la radiatiile solare ultraviolete, pot conduce la cresterea mortalitatii prin cancer colorectal. Mecanismele implicate in acest proces sunt variate : reducerea multiplicarii celulare, inhibarea angiogenezei, stimularea apoptozei. Nu s-a demonstrat, inca, necesitatea asocierii cu calciul si nici scaderea riscului de cancer colorectal, fiind necesare viitoare studii mai aprofundate, insa, pentru o stare de sanatate optima, este necesara atingerea pragului de 30 ng/mL.
Vitamina B este un alt apartenent al categoriei factorilor protectori, in special vitamina B6 si acidul folic, acesta din urma fiind cel mai studiat in legatura cu riscul de cancer colorectal. S-a demonstrat ca administrarea de doze mari de acid folic se asociaza cu un risc scazut.O dieta saraca in folat se asociaza cu mutatii ale genei p53 si, de asemenea, ca nivelul scazut de acid folic, determina un risc crescut de cancer colorectal cu mutatii la nivelul p53. De asemenea, un alt studiu sustine ca supradozele de folat nu aduc niciun beneficiu, putand chiar fi daunatoare persoanelor care au dezvoltat deja neoplasm colonic, doza benefica pentru sanatate fiind de 400 µg/zi.
Vitamina B a beneficiat de studii in asociere cu neoplasmul colorectal doar in ultimii ani, cele mai multe demonstrand ca administrarea in cantitati crescute de vitamina B6 sau de fosfat-5’-pyridoxal (principala forma de circulatie a vitaminei B6) scade cu aproximativ 30-40% riscul de cancer colorectal, iar alte studii au aratat chiar o asociere mai importanta decat cea de folat. De asemenea, dieta bogata in vitamina B6 poate fi asociata cu scaderea riscului de cancer colorectal cu mutatii ale genei p53.( Andrew T. Chan, Edward L. Giovannucci,2010)
Alti factori cu efecte anticarcinogenice ar putea fi considerati antioxidantii, seleniul, beta-carotenul, vitaminele A, C si E, dintre care cea mai mare importanta o are seleniul prin efectul sau antioxidant, antiproliferativ si proapoptotic. (Alexandros G. Georgakilas,2012). Un studiu demonstreaza scaderea incidentei cancerului colorectal cu 50% in cazul administrarii drojdiei de bere, suplimentele alimentare neavand niciun beneficiu sau eficacitate.
Activitatea fizica intensa a fost, de asemenea, prezentata ca un factor protector impotriva cancerului colorectal, persoanele active avand o probabilitate cu 20-30% mai mica de a dezvolta acest tip de neoplasm, spre deosebire de indivizii mai putin activi, mecanismele presupuse a fi raspunzatoare de aceste efecte fiind scaderea nivelului de insulina, a inflamatiei sistemice si a reducerii masei adipoase abdominale.
Un alt factor il constituie aspirina,avand rol de inhibare a carcinogeneza Un alt beneficiu pe care il aduce aspirina este reducerea cu 29% a mortalitatii specifice la pacientii deja diagnosticati cu neoplasm colorectal.
Hormonii postmenopauzali sunt, de asemenea, posibili factori protectori, insa studiile efectuate nu au demonstrat cu certitudine eficacitatea acestora si nici necesitatea asocierii estrogenului cu progesteron sau utilizarea numai a unui singur preparat (Andrew T. Chan, Edward L. Giovannucci,2010).
1.4 Gene implicate si mecanisme moleculare
Funcțiile genelor implicate in cancerul de colon au fost destul de bine prezentate in ultimul deceniu. Trei clase de gene propuse pentru aceasta patologie sunt: genele supresoare tumorale, oncogene și gene de repararea a ADN-ului. Gene supresoare tumorale constituie cea mai importantă clasă de gene responsabile pentru sindroamele de cancer ereditar și reprezintă clasa de gene responsabile pentru aparitia, printre altele, a polipozei adenomatoase familiale ( PAF) și sindromul juvenil polipozic (SPJ). Mutatiile germinale ale oncogenelor nu sunto cauza importanta de sensibilitate a cancerului colorectal (CCR), chiar dacă mutațiile somatice din oncogene sunt omniprezente în aproape toate formele de cancer gastro-intestinal. Gene de repararea (MMR), genele responsabile pentru sindromul Lynch (LS) (de asemenea, numit cancer colorectal nonpolipozic ereditar ,HNPCC), reprezintă o parte substanțială din ereditatea CCR(tabel I)( Vogelstein B, Kinzler KW ,2004) .
Multi cercetatori au descoperit mutatii APC apărute în mai mult de 76% din HNPCC și 54% din CCR sporadice. Mutații APC au fost, de asemenea, detectate în pacienții cu polipi mici, dar in proportie mica (2,5%) . Specificitatea mutatiei APC a fost prezenta in proportie de peste 99% la subiecții cu rezultatele negative in urma colonoscopiei.
Tabel I.Gene asociate unui risc inalt de cancer colorectal si patologia respectiva(Genetics of Colorectal Cancer,2015)
Gene|Sindrom|Model
ereditar|Neoplasm
predominant|
Gene supresoare tumorale||||
APC |PAF|Dominant|Colon, intestin, etc.|
TP53 (p53) |Li-Fraumeni|Dominant|Multiple (inclusiv colon)|
STK11 (LKB1) |SPJ|Dominant|Multiple (inclusiv intestinal)|
PTEN |Cowden|Dominant|Multiple (inclusiv intestinal)|
BMPR1A |SPJ|Dominant|Gastrointestinal|
SMAD4 (MADH/DPC4) |SPJ|Dominant|Gastrointestinal|
Gene de reparare||||
MLH1 , MSH2 , MSH6, PMS2 |SL|Dominant|Multiple (inclusiv colon, uter,etc)|
EPCAM (TACSTD1) |SL|Dominant|Multiple (inclusiv colon, uter,etc)|
MYH (MUTYH) |Polipoza asociata MYH|Recesiv|Colon|
POLD1 ,POLE |Oligopolipoza|Dominant|Colon, endometrial|
APC (adenomatosis polyposis coli), este o gena supresoare tumorala implicata în procese precum migrarea celulelor si combinarea lor, apoptoza, și segregarea cromozomiala. Defecte ale aceastei gene provoaca polipoza adenomatoasă familială(FAP), o boala autozomal dominanta pre-maligna, care, de obicei, progreseaza spre malignitate.
Combinația de anomalii ale P53 cu mutatii APC a crescut sensibilitatea descoperirii neoplasmului pana la 96,7% .
Gena APC are rol in metilarea ADN-ului din interiorul insulelor 5’-CpG. Insulele GpG sunt porțiuni scurte ale ADN care sunt găsite în 50-60% din promotorii genelor umane.
Mutațiile genelor Ras s-au remarcat în 40-50% din totalul cancerelor colorectale .
Rezultatele globale au aratat ca mutatii KRAS au o sensibilitate de 34% până la 87,5% in detectarea pacientilor cu neoplasm colorectal, iar specificitatea a fost foarte mare, ajungând în unele studii de 100% .
Într-un grup mare asimptomatic, mutatii Kras s-au gasit in proportie de 16,1% din pacientii cu adenocarcinom, 4,5% in adenom avansat, la 2,9% dintre pacienții polipi minori și în 1,5% dintre subiecții cu rezultate negative la colonoscopie. (Hicham Mansour,2014)
O alta genă de supresie tumorală este gena p53 ce facilitează carcinogeneza, fiind una dintre cele mai afectate gene în cadrul tumorilor solide umane.
Mutațiile p53 localizate pe cromozomul 17 sunt prezente în peste 50% din carcinoamele sporadice colorectale, reprezentând o etapă tardivă în tumorogeneză în legătură cu replicarea ADN-ului alterat și progresia spre cancer a adenoamelor.
În plus, p53 pare a induce apoptoza prin proces citoplasmatic nontranscriptional. Mutatiile aceastei gene sunt asociate cu o varietate de cancere umane, incluzând cancere ereditare, cum ar fi sindromul Li-Fraumeni.(Regulating the p53 pathway,2006)
Mutatii P53 au fost observate în ADN in proportie de 25,8% (8/31) la pacientii cu adenocarcinom, 2,7% in adenom avansat, la 0,8% din pacienții cu polipi minori și la 1,1% (16/1423) dintre subiecții cu constatari negative asupra colonoscopiei . (Fecal DNA versus fecal occult blood for colorectal-cancer screening in an average-risk population, 2004.)
Combinația de mutatii p53 cu alți markeri crește performanța testului de a detecta pacientii CRC. Yoshioka et al. a evaluat ambele mutatii TP53 și APC în probele de scaun a 30 de pacienti cu CRC sporadic și 15 persoane fizice, fara cancer. Combinația de TP53 și APC a descoperit o sensibilitate de 97% la pacientii cu CRC și specificitate in proportie de 100%.
Gena p27, un inhibitor al ciclului celular reglează progresia celulară din faza G1în faza S.
Microsatelitii sunt secvente repetitive a caror distributie este prezenta la nivelul intregului genom uman si consta in mononucleotide sau dinucleotide.
Instabilitatea microsatelita reprezinta un fenotip hipermutabil, cauzat de pierderea capacitatii de reparare a ADN-ului, fiind regasita in 15% din numarul total de cazuri de neoplasm colorectal. Principalele proteine implicate in acest sistem de corectie a erorilor microsatelitilor sunt MLH1, MSH2, MSH3, MSH6 si PMS2, actionand ca heterodimeri(tabel II).
Tabel II. Tiparul imunohistochimic al deficientei de reparare a ADN-ului (Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome, 2014)
Proteina|Interpretare|Gene inactivate|Instabilitate microsatelitara|
MLH1|MSH2|MSH6|PMS2||||
+|+|+|+|MMR intact|Niciuna|Stabilitate microsatelita|
+|-|-|+|MMR deficient|MSH2|Instabilitate microsatelita|
+|+|-|+|MMR deficient|MSH6|Stabilitate/Instabilitate microsatelita|
+|+|+|-|MMR deficient|PMS2|Instabilitate microsatelita|
-|+|+|-|MMR deficient|MLH1|Instabilitate microsatelita|
Acest tip de instabilitate a fost observata in tumori de diverse tipuri ca : neoplasmul colorectal, cancerul gastric, endometrial, ovarian, glioblastomul si limfoamele, fiind cel mai des intalnita in stadiul II de boala (20%), mai putin in stadiul III (12%) sau IV (4%). Ca si distributie globala, cele mai frecvente tumori cauzate de instabilitatea microsatelita sunt in populatiile afro-americane (20-45%) si la egipteni (37%). Ea poate fi detectata prin intermediul reactiei de polimeraza in lant, comparand lungimea nucleotidelor care se repeta in celulele tumorale si normale. O alternativa la aceasta metoda o reprezinta evidentierea anticorpilor anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 si anti-PMS2, fiind suficienta lipsa expresiei uneia sau a mai multor proteine pentru a pune diagnosticul de instabilitate microsatelitara. (Microsatellite instability in colorectal cancer,2010)
Astfel, pastrarea doar a expresiilor MSH2 si MSH6, reprezinta un cancer colorectal cu deficit al expresiei de MLH1 si PMS2, aceasta din urma fiind numai o consecinta a defectului MLH1 (figura3). Deficienta aceasta se poate datora atat inactivarii unei gene prin hipermetilare sau prin mutatia unei linii germinale.
Fenotipul instabilitatii satelitare este frecvent asociat cu mutatii ale oncogenelor specifice si a genelor tumorale supresoare, in special BRAF, MRE11A si KRAS (exista un total de peste 30 de gene cu mutatii), cancerul colorectal fiind caracterizat prin instabilitatea datorata pierderii sau castigului de brate cromozomiale, a translocatiilor cromozomice sau amplificarilor genice. Alte cateva exemple ar putea fi proteinele de reparare a ADN-ului (MRE11A si hRAD50), receptorul II al factorului de crestere TGF-β, receptorul II IGF, factorul proapoptotic BAX. (Eduardo Vilar and Stephen B. Gruber, 2010)
1.5 CLASIFICAREA CANCERELOR:
I. Cancer colorectal nonpolipos
A. ereditar
a) Sindromul Lynch I
b) Sindromul Lynch II
c) Sindromul Turcot tip II
B. non-ereditare non-polipoase – cu apariție sporadică.
II. Cancer colorectal polipos
A. ereditar:
a) Polipoză adenomatoasă familială:
b) Sindromul Gardner
c) Polipoza adenomatoasă atenuată.
d) Sindromul Turcot tip I
e) Sindrom polipozic juvenil
B. Cancere polipoase non-ereditare- polipul apare după 40 – 50 ani
III. Cancere pe afecțiuni inflamatorii cronice: Boala Crohn, RCUH
2.1 Sindromul Lynch
Incidenta
Are o incidenta de 1 la 1000 in populatia generala .Sindromul Lynch este cel mai frecvent sindrom de cancerul colorectal (CCR) ereditar și reprezintă 1%–3% din numarul total de pacienți cu CCR (J. Balmaña,2013)
Definite
Reprezinta un sindrom de cancer ereditar cu transmitere autosomal-dominantă,având ca substrat mutația genetică moștenită a uneia dintre genele reparatoare ale împerecherilor nepotrivite de baze azotate ale ADN. Se cunosc două subtipuri distincte de sindroame Lynch: sindromul Lynch I (termen aplicabil familiilor cu mai mulți membri diagnosticați exclusiv cu cancer colo-rectal) și sindromul Lynch II (termen aplicabil familiilor ai căror membri prezentau pe lângă cancere colo-rectale și alte neoplazii cu localizare extracolonică: endometru, ovar, stomac, intestin subțire, ureter,pelvis renal,tract hepato-biliar, pancreas, SNC, tegument).
(Cancerele colo-rectale familiale –bazele morfoclinice ale tratamentului chirurgical,2012)
Persoanele cu sindrom Lynch prezintă de asemenea un risc crescut de a dezvolta cancere de tract urinar , de intestin subțire, de ovar , de stomac,de pancreas , de tract biliar, cerebrale și cutanate.(tabel III)
Tabel III. Riscurile cumulative de cancer extra-colorectal in cadrul Sindromului Lynch, pana la varsta de 70 de ani (Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch
Syndrome, 2014)
Tipul de cancer|Riscul in populatia generala (%)|Riscul de Sindrom Lynch (%)|Varsta medie la diagnostic (ani)|
Colon|4.8|52-82|44-61|
Endometrial|2,7|25-60|65|
Gastric|<1|6-13|49-55|
Ovarian|1,6|4-12|43-45|
Tract Hepatobiliar|<1|1.4-4|54-57|
Tract urinar|<1|1-4|52-60|
Intestin subtire|<1|3-6|46-49|
SNC|<1|1-3|50|
Pancreas|1,5|0,4-4|63-65|
Prostata|16,2|9-30|59-60|
Mamar|12,4| 5-18|52|
Diagnosticul sindromului Lynch
Diagnosticul de sindrom Lynch se poate face pe baza istoricului familial în acele familii care îndeplinesc criteriile Amsterdam, care au instabilitate microsatelita tumorala(MSI), fie pe baza testarii genetice moleculare individual sau in familie cu linie germinala patogena a unei mutatii (MMR) din cele patru gene: MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2.( Wendy Kohlmann, MS and Stephen B Gruber, ,2014)
Aproximativ jumatate din cazurile de HNPCC sunt cauzate de defecte MMR.Mutatii germinale ale genelor MMR (MLH1,MSH2, MSH6, și PMS2) sunt responsabile pentru aceste cazuri iar acestea sunt denumite în mod obișnuit sindromul Lynch.
Cealaltă jumătate din familiile Amsterdam nu au nici o dovadă de deficit MMR,membrii afectati prezinta stabililitate microsatelita (MSS) iar mutatii MMR nu au fost gasite .(Pilar Garre,2013)
A fost observată o corelație genotip–fenotip în care: purtătorii mutației MLH1 prezintă un risc mai mare de CCR cu debut la vârstă tânără, cei cu mutatia MSH2 au un risc mai mare de cancere extracolonice, cei cu MSH6 au un risc crescut de cancer endometrial, iar purtătorii PMS2 prezintă un risc absolut mai mic de CCR și de cancer endometrial (15%–20%) în comparație cu purtătorii altor mutații(figura 4).
Figura 4. Algoritmul diagnosticului molecular al sindromului Lynch((J. Balmaña, F. Balaguer, A. Cervantes & D. Arnold ,2013)
In anul 1990, International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancerstabilit a stabilit primele criterii clinice, criteriile Amsterdam, pentru a defini cancerul colorectal ereditar nonpolipozic(HNPCC, sindromul Lynch) în scopul de a identifica familii pentru studii de cercetare. (Wendy Kohlmann, MS and Stephen B Gruber,2014)
In 1999, criteriile Amsterdam I au fost revizuite pentru a include forme de cancer extracolonic si acestea sunt cunoscute sub numele de criteriile Amsterdam II. (tabel 4 )
Tabel IV .Criteriile Amsterdam I si II (Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome, 2014)
Criteriile Amsterdam I|Criteriile Amsterdam II|
Trei sau mai multi membri ai familiei cu diagnostic de certitudine de cancer colorectal, dintre care 1 este ruda de gradul I cu ceilalti doi|Trei sau mai multi membri ai familiei diagnosticati cu neoplasme asociate cu HNPCC (cancer colorectal, de endometru, intestin subtire, ureter, pelvis renal), dintre care 1 este ruda de gradul I cu ceilalti doi|
Doua sau mai multe generatii succesive afectate de cancer colorectal|Cancerul intereseaza cel putin 2 generatii|
Unul sau mai multe cazuri de cancer colorectal diagnosticate pana la varsta de 50 de ani|Unul sau mai multe cazuri de cancer diagnosticate pana la varsta de 50 de ani|
Avantajele testarii MSI:
Testarea MSI este o metodă eficientă pentru a depista care tumori apar din cauza unui deficit MMR. Studiile au demonstrat ca sensibilitatea testarii MSI pentru identificarea acestui tip de tumori este de 93% (Shia 2008).
Testarea MSI poate fi pozitiva (de exemplu, MSI-mare, identificând o tumoare ce apare din cauza unui deficit MMR) în cazul în care studiile IHC au dat un rezultat fals negativ (de exemplu, pentru că anticorpul corespunzător nu a fost inclus în testul, proteina este prezenta, dar nefuncționala) (Shia 2008).Este necesar foarte puțin țesut si este inalt reproductibila (Zhang 2008).
Au fost raportate o sensibilitate de 61% si o specificitate de 67% a criteriilor Amsterdam in ceea ce priveste identificarea unei mutatii MMR in genele MSH2 si MLH1.(tabel V)
Tabel V. Sensibilitatea si specificitatea in Sindromul Lynch (Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome,2014)
Criteriul|Sensibilitatea|Specificitatea|
Clinic|
Amsterdam II|0,22 (0,13-0,67)|0,98 (0,97-1,0)|
Criteriile revizuite Bethesda|0,82 (0,78-0,91)|0,77 (0,75-0,79)|
Modele|
MMRpredict|0,69 (0,68-0,75)|0,90 (0,86-0,94)|
MMRPro|0,89 (0,60-1,0)|0,85 (0,60-1,0)|
PREMM|0,90 (0,60-1,0)|0,67 (0,60-1,0)|
Testare tumorala|
MSI|0,85 (0,75-0,93)|0,90 (0,87-0,93)|
IHC|0,83 (0,75-0,89)|0,89 (0,68-0,95)|
Depistarea defectelor în sistemul MMR din CRC este importantă pentru detectarea sindromului Lynch. (Umar A, Boland R, 2004)
Criteriile Bethesda (tabel VI) au fost stabilite pentru a ajuta la identificarea persoanelor care pot avea sindromul Lynch si persoanele a caror tesut tumoral poate fi supus testarii MSI și / sau testarii IHC . Deși sensibilitatea estimată în identificarea persoanelor cu sindrom Lynch este de până la 94%, specificitatea lor este de doar 25%.(Umar et al 2004).
Tabel VI. Criteriile revizuite Bethesda (Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome,2014)
Criteriile revizuite Bethesda|
Cancer colorectal diagnosticat la un pacient mai tanar de 50 de ani|
Prezenta cancerului colorectal sincron sau metacron sau alte tumori asociate cu HNPCC, indiferent de varsta|
Cancer colorectal cu o histologie MSI pozitiva, diagnosticat la un pacient inainte de varsta de 60 de ani|
Cancer colorectal diagnosticat la una sau mai multe rude de gradul I afectate de tumori asociate cu HNPCC, avand o forma de cancer diagnosticata inainte de varsta de 50 de ani|
Cancer colorectal diagnosticat la 2 sau mai multe rude de gradul I sau II, indiferent de varsta|
Examinarea genelor MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2 folosind anticorpi este cea mai comună metodă de testare imunohistochimică folosita in cazurile suspectate de MSI-H. O reacție pozitivă în nucleii celulelor tumorale este considerata o expresie intact (normal).Expresia Intact a tuturor celor 4 proteine indică faptul că repararea asimetrie enzime testate sunt intacte, dar nu exclude în întregime sindromul Lynch (tabel VII) . Pierderea expresiei MLH1 poate fi rezultatul sindromului Lynch sau metilarea regiunii promotoare (așa cum se întâmplă în MSI CCR sporadice). Pierderea expresiei MSH2 implică, în esență, sindromul Lynch. Deoarece PMS2 este un partener de legare pentru MLH1, pierderea PMS2 iimplica pierderea de MLH1 .(Am J Clin Pathol 2012)
Tabel VII. Riscul indivizilor afectati de Sindromul Lynch cu varsta pana in 70 de ani, fata de populatia generala (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2013)
Tipul de cancer|Riscul in populatia generala|MLH1 si MSH2|MSH6|PMS2|
||Risc |Varsta medie de declansare (ani)|Risc|Varsta medie de declansare (ani)|Risc|Varsta medie de declansare (ani)|
Colon|5,5%|40-80 %|44-61|10-22 %|54|15-20 %|61-66|
Endometru|2,7%|25-60 %|48-62|16-26 %|55|15 %|49|
Gastric|<1%|1-13 %|56|≤3 %|63|┼|70-78|
Ovarian|1,6%|4-24 %|42,5|1-11 %|46|┼|42|
Tract hepatobiliar|<1%|1,4-4 %|50-57|Nu s-a raportat|Nu s-a raportat|┼|Nu s-a raportat|
Tract urinar|<1%|1-4%|54-60|<1 %|65|┼|Nu s-a raportat|
Intestin subtire|<1%|3-6 %|47-49|Nu s-a raportat|54|┼|59|
SNC|<1%|1-3 %|50|Nu s-a raportat|Nu s-a raportat|┼|45|
Pancreas |<1%|1-6 %|Nu s-a raportat|Nu s-a raportat|Nu s-a raportat|Nu s-a raportat|Nu s-a raportat|
Screeningul Sindromului Lynch
Screeningul acestui tip de neoplasm urmeaza mai multe directii, in functie de genele mutante care au determinat aparitia bolii. Astfel, in cazul mutatiilor genelor MLH1 si MSH2, se efectueaza colonoscopia la varsta de 20-25 de ani sau cu 2-5 ani mai devreme decat cea mai mica varsta la care cancerul colorectal a fost diagnosticat (daca acest lucru a avut loc inainte de varsta de 25 de ani) si se repeta la fiecare 1-2 ani.
Atunci cand sufera mutatii gena MSH6, se recurge la colonoscopie incepand cu varsta de 30-35 de ani si se repeta la fiecare 2-3 ani, iar dupa varsta de 40 de ani, odata la fiecare 1-2 ani.
In ceea ce priveste gena PMS2, colonoscopia se va efectua la varsta de 35-40 de ani si se va repeta la 2-3 ani sau la 1-2 ani, in cazul celor cu varsta peste 50 de ani.(tabel VIII)
Tabel VIII. Ghid de screening pentru persoanele expuse la risc sau afectate de Sindromul Lynch (Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome, 2014)
Interventie|Recomandare|
Colonoscopie|La fiecare 1-2 ani, incepand cu varsta de 20-25 de ani sau la o varsta cu 2-5 ani mai mica decat cea mai mica varsta la care a fost diagnosticat cancerul colorectal in familie inainte de 25 de ani
Incepe la varsta de 30 de ani in familiile cu mutatii MSH6 si la 35 de ani la cele cu mutatii PMS2
Pentru mutatiile MMR, se va face anual|
Examinare pelvina cu biopsie endometriala|Anual, incepand cu varsta de 30-35 de ani|
Echografie Transvaginala|Anual, incepand cu varsta de 30-35 de ani|
Endoscopie digestiva cu biopsie de antrum gastric|Incepand cu varsta de 30-35 de ani, la fiecare 2-3 ani|
Sumar de urina|Anual, incepand cu varsta de 30-35 de ani|
Datorita penetrantei crescute a mutatiilor cauzatoare de boala, persoanele asimptomatice purtatoare ale acestor mutatii vor fi incluse obligatoriu intr-un program de preventie primara sau de monitorizare periodica.
Optiunea colectomiei profilactice trebuie avuta in vedere atunci cand sunt identificate adenoame colonice sau la diagnosticul primului cancer de colon. De asemenea histero-salpingo-ooforectomia bilaterala poate fi efectuata profilactic, mai ales ca riscul de dezvoltare a cancerelor endometriale depaseste la aceste femei chiar pe cel al dezvoltarii cancerelor de colon.(tabel IX)
Tabel IX. Managementul pacientilor afectati de Sindromul Lynch (Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome, 2014)
Interventie|Recomandare|
Colectomie cu anastomoza ileorectala|Pacientii cu cancer de colon sau neoplazie colorectala ne-extirpabila prin endoscopie
Trebuie luata in considerare chirurgia mai putin extensiva la pacientii cu varste de peste 60-65 de ani|
Histerectomie si salpingo-ooforectomie|Dupa sarcina sau dupa varsta de 40 de ani|
Aspirina administrata zilnic|Tratament personalizat dupa evaluarea riscului si beneficiului pentru fiecare pacient |
2.2 Sindromul Turcot
Definitie
Sindromul Turcot (ST) este o combinatie rara de polipoza adenomatoasa colonica multicentrica si tumori ale SNC ( meduloblastoame,glioblastom ).
In 1995, Hamilton si colaboratorii au demonstrat ca aceasta asociere ar putea rezulta din cel putin doua tipuri distincte de mutatii: o mutatie in gena APC (care reprezinta doua treimi din cazuri si este responsabila pentru polipoza adenomatoasa familiala) si o mutatie in gena PMS2 sau MLH1 (care reprezinta o treime din cazuri). Meduloblastomul este mai frecvent asociat cu mutatii APC, in timp ce glioblastomul este asociat cu mutatiile genei MMR.( Elizabeth Half Dani Bercovich, Paul Rozen, 2009.)
Prezentarea clinică variază de la numerosi polipi pe colon la un singur polip sau chiar cancer colorectal.( Wendy Kohlmann, MS and Stephen B Gruber, 2014)
Spre deosebire de FAP, sunt de obicei mai puțin de 100 polipi intestinali, și manifestări cutanat ecum ar fi petele cafe'-au-lait si pot fi vazute carcinoamele bazo-celulare.( Gardner Syndrome,Skin Manifestations,2010)
Mecanism molecular
Deși cauza exactă a acestui sindrom este necunoscuta, Hamilton și colab. au studiat anomalii genetice în 14 familii. Ei au descoperit mutatii APC în zece cazuri,și a constatat că tumora pe creier în zece familii a fost meduloblastom. În plus, riscul de meduloblastom la pacienții cu PAF a fost de 92 ori mai mare decât în populația generala.
(Gardner Syndrome,Skin Manifestations, Differential Diagnosis and Management, 2010)
Diagnostic
O persoana cu mai multipli polipi de colon adenomatosi și / sau cancer colorectal, asociat cu un glioblastom sau meduloblastom, poate avea sindrom Turcot. Prin teste de sange putem observa cele trei gene legate de sindromul Turcot. Persoanele ce ar putea avea sindromul Turcot poate vea o mutatie a genei APC asociata cu FAP sau a genei MLH1 asociata cu sindromul Lynch. Dacă Sindromul Turcot este suspectat se poate face si testarea genei PMS2.
Dacă se gaseste o mutatie specifica a genei , alți membri ai familiei ar putea fi, de asemenea,
diagnosticati cu sindrom Turcot dacă dupa testare prezinta si ei aceeasi mutatie. Cu toate acestea,
unele familii care par a avea sindrom Turcot s-ar putea sa nu aiba o mutatie genetica detectabila.
(American Society of Clinical Oncology,2015)
Screening
Opțiunile de screening pentru sindromul Turcot sunt considerate a fi similare cu cele pentru Sindromul Lynch sau FAP, cu mentiunea ca se adauga screeningul pentru cancerul de creier.
2.3 Sindrom Gardner
În anii 1950, Dr. Eldon Gardner a studiat membrii diferitelor familii cu PAF si a remarcat asocierea de polipi intestinali,cu formatiuni extra-colonice, osteoame, si chisturi epidermoide. (Edward Juhn and Amor Khachemoune,2010)
Definitie
Sindromul Gardner este o boală autozomal dominanta caracterizata de numerosi polipi adenomatosi prezenti pe suprafata mucoasei intestinale, asociati cu osteoame ale mandibulei si ale craniului,chisturi epidermice.
Incidenta sindromului este de 1:14,025 cu pondere egala intre cele doua sexe.
( Desmoid tumour of the breast as a manifestation of Gardner's syndrome, 2012 ")
Clinic pacienții cu sindrom Gardner pot prezenta osteoame ale mandibulei si ale craniului, anomaliile dentare (lipsa eruptiei dentare, absenta congenitala a unuia sau mai multor dinti, dinti supranumerari, chisturi si odontoame) si tumorile tesuturilor moi (chisturi epidermoide, fibroame, tumori desmoide). Aceste tumori benigne extraintestinale apar la aproximativ 20% din indivizii si familiile cu PAF. (Gardner Syndrome Skin Manifestations, Differential Diagnosis and Management, 2010)
Chisturile sunt de multe ori asimptomatice, dar pot prezenta prurit, inflamație si ruptura. În plus, acestea apar de obicei în locații mai puțin comune, cum ar fi fata sau extremitatile, au tendința de a apar la o vârstă aproape de pubertate, și sunt prezente in proportie de 50-65% pacienți.(figura 5 )(Allen k 2006)
Fig.5 Multipli noduli chistici ce intereseaza scalpul si fruntea (American Journal of Clinical Dertmatology,2010)
In USA, cea mai comuna asociere cutanata la polipii colonici in cadrul sindromului Gardner este reprezentata de chistul epidermoid. Acesta este in general asimptomatic, dar poate ulcera sau se poate inflama si poate deveni pruriginos.(tabel X)
Tabel X. Manifestari asociate Sindromului Gardner (Gardner Syndrome Skin Manifestations, Differential Diagnosis and Management, 2010)
Manifestari asociate Sindromului Gardner|
Cutanate|
Tumori cutanate|
Chist epidermoid|
Necutanate|
Hipertrofia congenitala a epiteliului retinian (bilateral, pigmentat, leziuni ale fundului de ochi)|
Tumori desmoide|
Polipoza intestinala|
Adenocarcinom colorectal|
Carcinom duodenal in jurul ampulei lui Vater|
Hepatoblastom |
Cancer tiroidian papilar sau folicular|
Polipii colonici conduc la cresterea predispozitiei la aparitia tumorilor maligne colonice, unele studii considerand ca rata de malignizare a polipilor este de 100%.
Mecanism molecular
Sindromul este cauzat de o mutatie la nivelul genei APC, la nivelul cromozomului 5, banda q21 Nu reiese în mod clar dacă mutațiile APC sunt suficiente pentru dezvoltarea adenoamelor colorectale sau dacă sunt necesare mutatii suplimentare pe alti loci. Intr-un studiu de 210 de pacienti cu FAP, Lamlum a observat mutații și pierderea alelica a genei APC.De asemenea, a observat mutațiile pe loci non APC cum ar fi K-ras, beta-catenina,și pierderea alelică la 1p33-P35 și 1p36. Rezultatele au aratat ca mutațiile beta-catenina au fost, în general, o alternativă la mutații APC și s-a constatat că au fost descoperite mutatii APC suficiente sa creasca cuaproximativ 1 cm în diametru tumorile colorectale.(Edward Juhn and Amor Khachemoune,2010)
Diagnostic
Se realizeaza in baza datelor clinice cu asocierea de informatii genetice.Astfel,clinic se observa polipi adenomatosi ai colonului cu asocierea de osteoame si tumori(chist epidermoid,fibromatos sau tumori desmoide).Testarea genetica vizeaza gena APC,mutatia acesteia fiind factorul determinant pentru aceasta patologie.
Screening
Deși nu există recomandări specifice de screening pentru pacientii cu sindrom Gardner, recomandările screening-ului general pentru tumori extra-colonice, teste genetice, și endoscopie ar trebui aplicate
2.4 Polipoza familiala adenomatoasa
Definitie
Polipoza familiala adenomatoasa este o maladie autozomal dominanta determinata de mutatii la nivelul genei APC (responsabila de dezvoltarea si homeostazia instestinului si altor tesuturi) ce duc la aparitia unui numar foarte crescut de polipi la nivelul intestinului gros si frecvent al altor organe. (Randall W Burt, MD,2014)
Incidenta
Este responsabila pentru <1% din cazurile de cancer colorectal, insa acesta apare in proportie extrem de mare la cei care nu sunt identificati si tratati din stadiul incipient, cel mai frecvent in jurul varstei de 39 de ani, 7% dezvoltand aceasta forma de neoplasm pana la varsta de 21 de ani si 95% pana la 50 de ani. (Hereditary and Familial Colon Cancer, 2010)
Clinic se manifesta prin aparitia a sute chiar mii de polipi necancerosi la nivelul colonului.
Manifestarile extracolonice sunt variabil prezente și includ: polipi la nivelul gastric și duoden, osteoame, anomalii dentare, hipertrofia congenitală a epiteliului pigmentar retinian (CHRPE), tumori ale țesuturilor moi, tumori desmoide, și cancer asociate.(Kory W Jasperson, MS and Randall W Burt, MD,2014)
Defectul genetic in polipoza familiala adenomatoasa este determinat de o gena supresoare tumorala ce se afla pe bratul lung al cromozomului 5, banda q21, reprezentand o mutatie a liniei germinale in gena APC. Aceasta mediaza oligomerizarea si interactiunea cu diverse proteine intracelulare, avand un rol important in adeziunea celulara, transductia semnalului si activarea transcriptiei.Au fost efectuate studii atat in vitro, cat si pe animale (soareci de laborator), al caror scop consta in demonstrarea implicarii APC in alinierea cromozomilor in metafaza, in migrarea celulelor si promovarea apoptozei la nivel celular colonic. (Mohammad Wehbi, Nicole M Griglione, Vincent W Yang, Kamil Obideen, 2010)
Diagnostic / testare.
APC este singura gena a carei variante patogene cauzeaza PAF . Diagnosticul se bazează în primul rând pe concluziile clinice. Testarea genetica moleculară a APC detecteaza variante patogene până la 90% din persoanele cu FAP tipice(tabel XI).Testarea genetica moleculara este cel mai des utilizata în diagnosticarea precoce a riscului membrilor familiei, precum și în confirmarea diagnosticului de FAP sau FAP atenuata la persoanele cu concluziile echivoce (de exemplu, <100 polipi adenomatoși) (Kory W Jasperson, MS and Randall W Burt, MD,2014)
Tabel XI.Teste moleculare genetice(W Burt, MD,2014)
Gena|Metoda de testare|Rata de detectare a variantei patogenice a APC prin aceasta metoda|
APC|Analiza secventiala|≤90%|
|Analiza duplicarii/deletiei|~8%-12%|
Secvențierea integrală a genei a tuturor exonilor APC și limitele intron-exon pare a fi cel mai precis test clinic de detectare a variantelor patogene a APC. (Hegde et al 2014).
Analiza secvenței detectează variante care sunt benigne, probabil benigne, semnificația acestora este incertă, probabil patogen sau patogene. Variantele patogene pot include mici deleții / inserții intragenice și variante de îmbinare; de obicei, exon sau întreg-gene stergeri / duplicări nu sunt detectate. Majoritatea variantelor patogene APC sunt nonsens și provoaca trunchiere prematură a proteinei APC. Aproximativ 20% din persoanele cu un aparent APC de novo varianta patogenica (de exemplu nici un istoric familial al unui individ afectat) au mozaicism somatic.La persoanele cu mosaicism somatic, secvențierea de APC in ADN-ul extras din limfocite din sângele periferic poate să nu detecteze variante patogene, din cauza semnalelor slabe ale mutație (Aretz et al 2007, El et al 2008). Acest lucru poate explica (parțial) rata de detectare mai mica (de exemplu, un singur eveniment într-o familie) decât la persoanele cu un parinte afectat.
Aproximativ 8% -12% din persoanele cu polipoza APC-asociata și si cu cel putin 100 de polipi au o deleție parțială sau integrală a genei APC. (Kory W Jasperson, MS and Randall W Burt, MD,2014)
Screeningul polipozei adenomatoase
Avand in vedere ca aceasta patologie este determinata de mutatii la nivelul genei APC ,putem realiza testarea genei ca metoda de screening(fig. 6) sau in functie de stadiile bolii (fig.7).
Fig. 6 Screeningul polipozei adenomatoase familiale (NCCN ,Oncology, 2013)
In functie de stadiul descoperit screeningul se poate realiza astfel:
Fig. 7 Screeningul polipozei adenomatoase familiale (NCCN, 2013)
2.5 Polipoza adenomatoasa familiala atenuata
Definitie
Reprezinta o forma mai putin severa a bolii si este rezultatul mutatiilor de la nivelul genei APC (1/3 din cazuri) si se transmite in maniera autosomal dominanta.
Incidenta
Riscul in durata de viata pentru cancerul colorectal in polipoza familiala atenuata este neclară; riscul cumulativ pentru varsta de 80 ani este estimat a fi de aproximativ 70% (Neklason et al ,2010).
Clinic
Spre deosebire de polipoza adenomatoasa familiala, aceasta este caracterizata de un numar mai mic de adenoame, intre 10 si 99 (o medie de aproximativ 30) si o intarziere a dezvoltarii cancerului colorectal, varsta medie de aparitie a acestuia fiind de 50-55 de ani. (APC-Associated Polyposis Conditions, 2014)
Mecanism molecular
Cea mai frecventa mutatie responsabila de aparitia acestui sindrom este la nivelul bratului 5 (codoanele 1-177), urmat apoi de bratul 3, exonul 9 sau intronul 9, cea mai des intalnita varianta patogenica a genei APC fiind localizata la nivelul codonului 1309. APC functioneaza ca o gena supresoare. In absenta ei, datorata, de obicei, unei mutatii, legarea β-cateninei nu mai are loc si se acumuleaza in citoplasma, legandu-se, insa, de factori specifici de transcriere, influentand proliferarea celulara, diferentierea si apoptoza, acesta fiind primul pas spre dezvoltarea cancerului. (APC-Associated Polyposis Conditions, 2014)
O alta gena raspunzatoare pentru aparitia polipozei adenomatoase atenuate este gena bialelica MUTYH, transmisa autosomal recesiv si localizata pe cromozomul 1p32-34 si apare la 20-40 % din pacientii care sufera de aceasta boala. (Attenued Familial adenomatous polyposis, 2009)
Screeningul polipozei adenomatoase atenuate
Se realizeaza in functie de rezultatele testarii genei APC. Daca aceasta este pozitiva sau inca nu a fost testata, screeningul consta in colonoscopia inceputa in adolescenta tarzie, la fiecare 2-3 ani. Daca rezultatul este negativ, se va folosi acelasi protocol ca in cazul screeningului cancerului colorectal la indivizii cu risc mediu (fig. 10) si, de asemenea, si in cazul unei singure mutatii a genei MUTYH sau in situatia in care se nu se gaseste nicio mutatie la nivelul niciuneia dintre aceste doua gene.
Pentru gena bialelica MUTYH pozitiva sau inca netestata, screeningul este reprezentat de colonoscopia care incepe de la varsta de 25-30 de ani, repetata la fiecare 2-3 ani. De asemenea, se poate lua in considerare si endoscopia digestiva superioara si duodenoscopia, incepand cu varsta de 30-35 de ani.
2.6 Sindromul polipozic juvenil
Definitie
Sindromul polipozic juvenil este o boala genetica rara si se caracterizează prin predispoziția la polipii hamartomatosi din tractul gastro-intestinal .Termenul "juvenil" se referă, mai degrabă la tipul de polip decât la vârsta lor de debut. Cele mai multe persoane cu JPS au unele polipi de la vârst de 20 ani; unele pot avea doar patru sau cinci polipi de-a lungul vietii lor, în timp ce altii din aceeasi familie poate avea mai mult de o sută. (Joy Larsen Haidle, MS, CGC and James R Howe, MD.2014)
Incidenta
Riscul de a dezvolta cancer de colon in familiile cu sindrom polipozic juvenil variaza de la 9% la 50%.Incidenta cancerului colorectal este de 17% -22% la vârsta de 35 ani și se apropie de 68% în jurul varstei de 60 de ani.
Clinic
Sindromul polipozic juvenil (SPJ) se caracterizează prin predispoziție pentru polipi hamartomatosi din tractul gastro-intestinal , în mod specific în stomac, intestinul subțire, colon si rect ."Polipoza juvenilă generalizata" se referă la polipi ale tractului GI superior și inferior,iar
"Polipoza juvenilă coli" se referă la polipii de la nivelul colonului.Polipi variază în dimensiune și formă: unele sunt plate (sesili), în timp ce altele au o tulpină (pedunculate). Numărul de polipi la persoanele cu JPS variază. Unele persoane pot avea doar patru sau cinci polipi de-a lungul vietii lor; altele din aceeași familie pot avea mai mult de 100.
În polipoza juvenilă, polipii se dezvolta in primii ani de viata si sunt insotitti de hipoproteinemie, diaree, anemie, anasarca.
În cazul în care polipi sunt lasati netratat, acestia pot provoca sangerari si anemie. Cei mai multi polipi juvenili sunt de origine benigna; Cu toate acestea, poate apărea transformare malignă. (Joy Larsen Haidle, MS, CGC and James R Howe, MD.2014)
Diagnostic / testare.
SPJ este diagnosticat clinic, dacă oricare dintre următoarele trei constatări este prezenta:
1. Mai mult de cinci polipi juvenili colorectali.
2.Multipli polipi juvenili pe întreg tractul gastro-intestinal.
3.Orice număr de polipi juvenili și un istoric familial de polipi juvenili
Polipi juvenili sunt hamartoame cu o histologie distincta care diferă de cea a adenoamelor. Genele cunoscute a fi asociate cu JPS sunt BMPR1A și SMAD4. Aproximativ 20% din persoanele cu JPS au variante patogene de BMPR1A; aproximativ 20% au variante patogene de SMAD4.( Calva-Cerqueira D,2010)
Screeningul Sindromului polipozic juvenil
Se realizeaza prin testarea genetica in vederea descoperirii mutatiilor BMPR1A si SMAD4 si prin colonoscopie repetata anual daca sunt descoperiti polipi sau la 2-3 ani in absenta acestora, incepand cu varsta de aproximativ 15 ani.(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2013)
2.7 Sindromul Peutz-Jeghers
In 1921, Peutz a descris, ca urmare a studierii unei familii olandeze, combinatia dintre polipoza gastrointestinala si petele mucocutanate de melanina. Jeghers a descris in 1949 alte 10 cazuri, intarind teoria lui Peutz.
Definitie
Sindromul Peutz-Jeghers este un sindrom autozomal dominant determinat de o mutatie la nivelul genei STK1, cu mare penetranta.
Incidenta
Apare un frecventa egala la femei si barbati. Este un sindrom rar, avand o frecventa in Statele Unite intre 1/60.000 si 1/300.000 cazuri.(The New England Journal of Medicine, 2007 )
Mecanism molecular
Mutațiile ale genei STK11 (de asemenea cunoscuta ca LKB1) cauzează majoritatea cazurilor de sindrom Peutz-Jeghers. Gena STK11 este o gena supresoare tumorala, iar o mutatie suferita, perturba capacitatea de diviziunea celulara. Creșterea celulară necontrolată conduce la formarea de polipi necancerosi și tumori canceroase la persoanele cu sindromul Peutz-Jeghers. Acestea prezinta pete maronii sau albastru-gri pigmentate pe buze, gingii, mucoasa interioara a cavitatii bucale și pe piele
Un procent mic de persoane cu sindrom Peutz-Jeghers nu au mutatii ale genei STK11. În aceste cazuri, cauza bolii este necunoscută.(Genetics Home reference,2015)
Diagnosticul se pune pe baza istoricului familial,a semnelor clinice(polipi intestinali si pete pigmentate) si testare genetica. 90-100% dintre pacientii cu diagnostic clinic de SPJ au o mutatie in gena STK11 / LKB1. Testarea genetica moleculara pentru aceasta mutatie este clinic disponibila(McGarrity, Thomas J; Amos, Christopher I; Frazier, Marsha L; Wei, Chongjuan, 2013)
Screeningul Sindromului Peutz-Jeghers
Consta in testarea genetica pentru eventualele mutatii ale genei STK11 (LKB1), responsabila, in majoritatea cazurilor, de aparitia acestui sindrom si colonoscopie inceputa in adolescenta tarzie si repetata la fiecare 2-3 ani.
2.8 Stadializarea si prognosticului cancerului colorectal
In anul 1932,doctorul Cuthbert E Dukes a propus o clasificare a cancerului colorectal ce ii poarta numele:clasificarea Dukes.Aceasta cuprinde 4 stadii,in functie de gravitate:
stadiul A - afectarea mucoasei și a submucoasei
- supraviețuire la 5 ani - 90%
stadiul B - afectarea muscularei - supraviețuire la 5 ani - 70%s
stadiul C - metastaze ganglionare regionale - supraviețuire la 5 ani - 30 - 60%
stadiul D - metastaze la distanță - supraviețuire la 5 ani -5%
(Evaluarea factorilor de prognostic în cancerul de colon,2012)
2.9 Tratamentul cancerului colorectal
Stadiul 0
Se efectueaza polipectomia sau excizia locala cu ajutorul colonoscopului. Poate fi necesara rezectia daca tumora are dimensiuni prea mari pentru excizia locala
Stadiul I
In acest stadiu, cancerul intereseaza mai multe straturi tisulare, insa nu depaseste peretele rectocolonic. Daca neoplasmul este limitat doar la nivelul unui polip, este necesara numai excizia acestuia, fara a fi necesara alta interventie.
Daca, insa, cancerul a invadat si marginile polipului, se indica tratamentul chirurgical. De asemenea, acesta este standardul in cazul in care cancerul nu este delimitat in polip si consta in colectomia sectiunii de intestin gros interesata de neoplasm si ganglionii limfatici proximali
Stadiul II
Include cancerul care cuprinde peretele rectocolonic si care se poate extinde si la tesuturile din proximitate, insa fara a atinge ganglionii limfatici. Se recurge la sectiunea colonului care contine cancerul, impreuna cu ganglionii limfatici proximali (colectomie partiala).
Se poate prescrie chimioterapia dupa interventia chirurgicala daca neoplasmul are un risc crescut de recurenta, datorita unor factori ca :
la examinarea microscopica, cancerul are un grad ridicat, avand aspect anormal
neoplasmul a invadat organele din vecinatate
chirurgul nu a excizat cel putin 12 ganglioni limfatici
cancerul a fost evidentiat in marginile probei chirurgicale analizate anatomopatologic, semnificand rezectia incompleta a acestuia
neoplazia a obstruat colonul
cancerul a cauzat o perforatie in peretele colonului
Stadiul III
Cancerul a invadat ganglionii limfatici proximali, dar nu a atins alte organe. Se indeparteaza sectiunea rectocolonica ce contine neoplazia, impreuna cu ganglionii limfatici din apropiere (colectomie partiala), urmata de chimioterapie adjuvanta, aceste doua interventii reprezentand tratamentul standard pentru acest stadiu.
Chimioterapia utlizata poate fi FOLFOX (5-FU leucovorin si oxaliplatin) sau CapeOx (capecitabine si oxaliplatin). Medicul poate recomanda, de asemenea, radioterapia daca se considera ca ar putea exista celule cancerigene remanente dupa interventia chirurgicala. Pentru persoanele cu o stare de sanatate precara, chimioterapia si radioterapia pot fi optionale.
Stadiul IV
Cancerul se extinde la organe si tesuturi la distanta : ficat, plamani, peritoneu, ganglioni limfatici distali. In cele mai multe cazuri, chirurgia nu este capabila sa trateze acest tip de neoplasm. Se poate recurge la colectomie partiala la care se adauga interventia chirurgicala prin care se indeparteaza metastazele, daca acestea sunt de dimensiuni reduse si pot fi excizate in totalitate. Aceasta schema de tratament este urmata de chimioterapie.
In cazul in care metastazele sunt de dimensiuni prea mari sau prea numeroase, se poate utiliza chimioterapia inainte de interventia chirurgicala, iar daca acestea isi reduc dimensiunile, se poate tenta excizia lor, urmata de inca o cura chimioterapica.
O alta optiune ar putea fi constituita de distrugerea tumorilor din ficat prin ablatie sau embolizare.
Daca neoplazia prezinta o extindere prea mare, chimioterapia reprezinta singura metoda de tratament, chirurgia fiind utilizata numai cand cancerul blocheaza colonul, insa aceasta situatie poate fi evitata prin utilizarea un stent in timpul colonoscopiei care il va mentine deschis. ( American Cancer Society.2014)
Cea din urma metoda o constituie colectomia sau colostomia.
Chimioterapicele utilizate sunt :
FOLFOX : leucovorin, 5-FU si oxaliplatin (Eloxatin)
FOLFIRI : leucovorin, 5-FU si irinotecan (Camptosar)
CapeOx : capecitabine (Xeloda) si oxaliplatin
Oricare combinatie din cele anterior mentionate, la care se adauga bevacizumab (Avastatin) sau cetuximab (Erbitux)
5-FU si leucovorin, cu sau fara adaos de bevacizumab
Capecitabine, cu sau fara adaos de bevacizumab
FOLFOXIRI : leucovorin, 5-FU, oxaliplatin si irinotecan
Irinotecan, cu sau fara adaos de cetuximab
Cetuximab
Panitumumab (Vectibix)
Regorafenib (Stivarga)
In cazul cancerului colorectal recurent, acesta poate fi local, afectand localizarea initiala a tumorii sau poate afecta organe la distanta. Cel local este combatut cu ajutorul chirurgiei, urmata cel mai adesea de chimioterapie sau, daca neoplazia nu poate fi indepartata chirurgical, chimioterapia poate fi de prima intentie, pentru a micsora intai tumora, inainte de a se tenta excizia.
Pentru cancerul cu localizare diferita, cea mai mare probabilitate este de a aparea la nivelul ficatului. Chirurgia poate fi posibila sau chimioterapia utilizata pentru a micsora tumora. De asemenea, se pot utiliza interventiile chirurgicale pentru a preveni eventualele blocaje ale colonului sau complicatii locale. Este utila radioterapia, care poate fi considerata o optiune ca tratament simptomatic. ( American Cancer Society.2014)
3. Screeningul cancerului colorectal
In 2014, Societatea Americana de Cancer a estimat un numar de aproximativ 136.830 de noi cazuri de cancer colorectal, incluzand in acesta distributia ambelor sexe si a apreciat o mortalitate de 50.130 de decese cauzate de aceasta forma de neoplasm. Totusi, aceste cifre sunt in scadere, mai ales in ultimii 20 de ani, ca urmare a masurilor de preventie luate in vederea detectarii precoce a cancerului colorectal si, deci, a depistarii indivizilor predispusi la aceasta maladie si a tratarea cat mai rapida si eficienta a celor aflati in stadiul incipient.
Astfel, metodele de screening pot fi grupate in 2 categorii : teste primare (structurale) si teste ce detecteaza cancerul cu leziunile avansate. In prima dintre acestea se incadreaza testul anual de hemoragie oculta din scaun, bazat pe guaiac, testul anual imunochimic fecal si testarea ADN-ului fecal cu sensibilitate crescuta (metoda care, insa, nu mai este utilizata in prezent). In categoria secunda se numara examinarea endoscopica si cea radiologica, aceasta din urma fiind reprezentata de o serie de investigatii ca sigmoidoscopia flexibila realizata la fiecare 5 ani, colonoscopia efectuata la fiecare 10 ani, clisma baritata cu dublu contrast, colonografia CT si colonoscopia virtuala, acestea fiind efectuate la fiecare 5 ani.
Datorita acestor metode, Marea Britanie a raportat in anul 2010 o scadere a incidentei cancerului colorectal cu 23% si o reducere cu 31% a mortalitatii cauzate de acest tip de neoplasm, prin utilizarea ca metoda de screening sigmoidoscopia flexibila. De asemenea, un studiu realizat in 2012 de Zauber et al, a demonstrat asocierea intre scaderea incidentei cancerului colorectal si colonoscopia preventiva, in cei aproximativ 20 de ani de investigatii rezultand o scadere cu 53% a numarului de decese, comparativ cu mortalitatea prezumata. Beneficiul adus de masurile de preventie este apreciat si de Nishihara et al, care a evaluat efectul sigmoidoscopiei flexibile si a colonoscopiei asupra incidentei cancerului colorectal. In acest mod, s-a demonstrat o scadere a acesteia cu 43% in cazul efectuarii polipectomiei, cu 40% in cazul rezultatului negativ al sigmoidoscopiei flexibile si cu 56% pentru colonoscopia negativa. De asemenea, studiul arata si faptul ca sigmoidoscopia flexibila determina rezultate mai bune in ceea ce priveste preventia colonului distal. (Cancer Screening in the United States, A Review of Current American Cancer Society Guidelines and Current Issues in Cancer Screening, 2014)
Pentru persoanele cu antecedente heredocolaterale,screeningul se poate realiza conform tabelului XII.
Tabel XII. Screeningul CCR cu istoric heredocolateral pozitiv (Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome, 2014)
Antecedente heredocolaterale|Screening|
1 Ruda de gradul I cu CRC si varsta <50 ani sau 2 rude de gradul I cu CRC, indiferent de varsta|Colonoscopia incepe la varsta de 40 de ani sau cu 10 ani mai devreme decat varsta cea mai mica de diagnostic a CRC|Se repeta la fiecare 3-5 ani, in functie de istoricul familial individual|
Ruda de gradul I cu CRC si varsta >50 ani|Colonoscopia incepe la varsta de 50 de ani sau cu 10 ani mai devreme decat varsta cea mai mica de diagnostic a CRC|Se repeta la fiecare 5 ani|
Ruda de gradul II cu CRC si varsta < 50 ani|Colonoscopia incepe la varsta de 50 de ani|Se repeta in functie de rezultatele colonoscopiei|
Ruda de gradul I cu adenom in forma avansata|Colonoscopia incepe la varsta de 50 de ani sau la varsta la care CRC a debutat (la varsta cea mai mica dintre cele doua)|Se repeta in functie de rezultatele colonoscopiei|
Conform recomandărilor unui de grup de la Centrul de Control si Prevenire a Bolilor, testarea la toți pacienții cu CRC pentru LS este recomandată. In utilizarea acestei strategii, cei mai multi experti ar recomanda testarea de rutină pe toate CRCs cu IHC, urmată de testarea BRAF, dacă există o lipsă de expresie a MLH1 (Figura 8). Alternativ, CRC poate fi testat inițial pentru MSI. In mod universal, testarea tumorala este probabil să devină viitorul standard național de îngrijire și este deja realizat în unele spitale din SUA. (Gstrointestinal endoscopy,2014 )
Fig.8 Evaluarea si managementul generic al CCR(Gstrointestinal endoscopy,2014 ,Volume 80, No. 2 : 2014)
Colonoscopia
Reprezinta gold-standardul si este indicata a se efectua la interval de 10 ani pentru pacientii cu risc moderat si care beneficiaza de procedura in conditii optime. In functie de calitatea si rezultatele acestei investigatii, perioada de timp intre acestea poate fi diminuata. La reducerea acesteia contribuie si factorii de risc individuali, numarul si caracteristicile eventualilor polipi descoperiti prin intermediul acestei metode, antecedentele heredocolaterale si personal patologice, precum si concluziile medicului referitoare la rezultatul colonoscopiei.
O limitare a acestei investigatiei o constituie imposibilitatea detectarii tuturor polipilor si, deci, a tuturor cancerelor.
Indicatorii de calitate a colonoscopiei sunt cei care releva fidelitatea descoperirilor facute prin intermediul acesteia. Acestia sunt :
Rata de intubatie cecala
Timpul de retragere
Rata detectiei adenoamelor
Intervalele adecvate intre investigatii, bazate pe istoricul familial si personal si, de asemenea, pe numarul si tipul histologic al polipilor descoperiti in urma ultimei colonoscopii
Rata complicatiilor minore si majore
Evaluarea medicala anterioara procedurii
Instructiunile adecvate pregatirii inainte de colonoscopi
Sigmoidoscopia flexibila
Este o investigatie ce examineaza colonul distal pana la unghiul splenic si care poate fi facuta singura sau impreuna cu un test fecal de screening, cu un interval de 5 ani intre proceduri pentru pacientii cu risc mediu.
Testele fecale
Nu este necesara utilizarea testului pentru hemoragii oculte in scaun in fiecare an, daca se utilizeaza in acelasi timp si colonoscopia ca metoda de screening la pacientii expusi la risc mediu.
Testul bazat pe guaiac necesita o dieta prescrisa anterior de catre medic, 3 specimene de scaun succesive si se efectueaza anual, urmand ca orice rezultat pozitiv sa fie evaluat si interpretat.
Testele imunochimice detecteaza globina umana, nu necesita o dieta speciala, multe tipuri necesita un singur specimen de scaun anual. La fel ca si testul bazat pe guaiac, necesita evaluari ulterioare, insa are o sensibilitate mai mare decat acesta.
Colonografia CT
Identifica leziunile ce depasesc 10 mm, cu o acuratete similara colonoscopiei si este recomandata efectuarea ei la un interval de 5 ani ( American Cancer Society Guidelines and Current Issues in Cancer, 2014)
Tabel XIII. Managementul pacientilor afectati de Sindromul Lynch (Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome, 2014)
Interventie|Recomandare|
Colectomie cu anastomoza ileorectala|Pacientii cu cancer de colon sau neoplazie colorectala ne-extirpabila prin endoscopie
Trebuie luata in considerare chirurgia mai putin extensiva la pacientii cu varste de peste 60-65 de ani|
Histerectomie si salpingo-ooforectomie|Dupa sarcina sau dupa varsta de 40 de ani|
Aspirina administrata zilnic|Tratament personalizat dupa evaluarea riscului si beneficiului pentru fiecare pacient |
Screeningul polipozei adenomatoase de etiologie necunoscuta (fig. 9)
Are in vedere mai multe metode de screening, dependente de istoricul personal sau familial. Astfel, In cazul unui istoric personal de >= 100 adenoame, screeningul va urma aceiasi pasi ca in cazul polipozei familiale adenomatoase.
Pentru un istoric personal de >10 dar mai <100 de polipi adenomatosi, se va recurge la colonoscopie si polipectomie, efectuate la fiecare 1-2 ani.
Daca, insa, exista un istoric familial de >=100 de adenoame diagnosticate la varste de pana la 40 de ani la rude de gradul I, se va folosi ca mijloc de screening colonoscopia, incepand cu varsta de 10-15 ani, repetata anual pana la varsta de 24 de ani, la fiecare 2 ani pana la 34 de ani, la fiecare 3 ani pana la varsta de 44 de ani si apoi odata la 3-5 ani. (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2013)
Fig.9 Screeningul polipozei adenomatoase de etiologie necunoscuta (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2013)
Istoricul familial de >10 dar mai <100 de polipi la rude de gradul I, se efectueaza colonoscopia si polipectomia la fiecare 3-5 ani, incepand de la varsta cea mai mica la care a fost diagnosticata sau de la varsta de 40 de ani, luandu-se in considerare cea mai mica dintre acestea doua.
In cazul unui istoric familial de >100 de adenoame diagnosticate la varste >=40 de ani la rude de gradul I, se realizeaza colonoscopia si polipectomia la fiecare 2-3 ani, incepand cu varsta de 40 de ani. (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2013)
Persoane cu risc de PAF, din cauza unei mutatie cunoscute APCin familie, sunt evaluate pentru debutul polipozei prin sigmoidoscopia flexibila sau colonoscopie. Odata ce un membru al familiei PAF se dovedește a manifesta polipi, gestionarea eficientă pentru a preveni CRC este eventual colectomia. La pacienții cu PAF clasic identificata foarte devreme în evolutia ei, chirurg, endoscopist, și familia pot alege să amâne o intervenție chirurgicală de mai mulți ani, în interesul reperelor sociale. În plus, la pacienții selectionati cu AFAP (cele cu sarcina polipilor minimă și vârsta înaintată), amânarea unei decizii cu privire la colectomie poate fi rezonabila, efectuarea unei interventii chirurgicale se poate realiza numai in stadiul avansarii polipilor sau displazie.
Vârsta recomandată la care ar trebui sa inceapa supravegherea polipozei implică un compromis. Pe de o parte, cineva care așteaptă până la sfârșitul adolescentei pentru a incepe supravegherea se confruntă cu o posibilitate (redusă)sa fi dezvoltat un cancer la o varsta mai devreme. Deși este rar, CRC se poate dezvolta la un adolescent care poarta o mutatie APC. Pe de altă parte, este de preferat ca oamenii cu risc sa se dezvolte emotional pentru a se putea confrunta cu o eventuala decizie chirurgicală majoră în ceea ce privește colectomia. Prin urmare, supravegherea este de obicei începuta în primii ani ai adolescentei (varsta 10-15 ani). Supravegherea consta in sigmoidoscopia flexibila sau colonoscopie in fiecare an. (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2014.)
Dacă sigmoidoscopia flexibila este utilizată și sunt găsiti polipi, ar trebui să fie efectuata colonoscopie. Sigmoidoscopie poate fi o abordare rezonabila, în identificarea inceputului adenoamelor la majoritatea pacienților. Cu toate acestea, trebuie luată în considerare colonoscopia pentru ca ea poate stabili interventia chirurgicala sau chiar amanarea ei pentru cativa ani.
Persoanele care au fost testate negativ pentru o mutație familiala cunoscuta nu au nevoie de supraveghere FAP deloc. Ele sunt recomandate sa fie supuse screening-ul populației cu risc mediu (figura10). În cazul familiilor în care mutatia familiala a fost identificata la o persoana afectata , supravegherea clinică este justificată. Supravegherea colonului nu trebuie oprita la persoanele care sunt cunoscute purtatoare a unei mutatii APC, dar nu sunt manifeste (uneori nu se manifestă chiar în al patrulea sau al cincilea deceniu de viata .
Fig. 10 Screeningul cancerului colorectal la persoanele cu risc mediu(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2013)
Odata ce ce membru al familiei PAF manifesta polipoză, colectomia este singura interventie eficientă. Pacientul și medicul ar trebui să aiba o discuție pentru a decide când o intervenție chirurgicală ar trebui să fie efectuata. Este util să includă în discuție riscul de a dezvolta tumori desmoide dupa interventia chirurgicala. Momentul interventiei depinde de numărul de polipi, mărimea lor, histologie si simptomatologie. După ce numerosi polipi s-au dezvoltat, supravegherea prin colonoscopie nu mai este utila în calendarul colectomiei datorita faptului că polipi sunt atât de numerosi încât nu este posibil să se faca biopsie sau de a-i elimina in totalitate. În acest moment, este necesar ca pacientii sa se consulte cu un chirurg care este experimentat cu opțiuni disponibile, inclusiv totale tehnici colectomie și reconstrucție postcolectomie. Interventiile chirurgicale ce nu intereseaza rectul , cu supraveghere prin sigmoidoscopie de rect , este o alternativă rezonabilă pentru colectomie totală la acei pacienti complianti ce inteleg consecințele și pot lua o decizie în cunoștință de a accepta riscul de a aparea cancer rectal in ciuda supravegherii periodice. (Guillem JG, Wood WC, Moley JF, et al., 2006)
Preventie
Programul pentru Preventia Adenomului/Carcinomului Colorectal 2 (CAPP2), un studiu de chemopreventie, a testat efectele aspirinei asupra incidentei cancerului colorectal, observand o scadere cu 44% dupa 56 de luni de urmarire, efectul fiind mai pronuntat la indivizii care au luat aspirina in ultimii 2 ani, iar un efect secundar dupa analize aprofundate, a demonstrat si o scadere a incidentei Sindromului Lynch. (History, Genetics, and Strategies for Cancer Prevention in Lynch Syndrome, 2014)
S-a mai tentat, de asemenea, tratamentul cu sulindac, in doza de 200 mg pe zi, insa dupa o medie de 48,6 luni, numarul si marimea polipilor a crescut si nu s-a demonstrat un efect clar asupra progresiei polipilor spre malignitate. (Recommendations for the Care of Individuals With an Inherited Predisposition to Lynch Syndrome, 2006)
Studiile au demonstrat ca administrarea de calciu elemental in doza de 1200 mg pe zi, timp de 4 ani, a determinat scaderea cu 14% a dezvoltarii adenoamelor recurente la pacientii cu polipi adenomatosi in antecedentele personal-patologice. De asemenea, administrarea de 2000 mg pe zi, pe o durata de 3 ani, a avut drept consecinta o reducere cu 11% asupra aceluiasi tip de indivizi. Insa, datorita eficientei moderate, nu constituie o recomandare generala de utilizare a suplimentelor de calciu pentru a preveni cancerul colorectal. (Weingarten MA, Zalmanovici A, Yaphe J, 2006)
De asemenea, s-a mai testat efectul altor substante asupra acestei maladii. Un succes a fost reprezentat de sulindac (150 mg) administrat impreuna cu DFMO (difluoromethylornithine) in doza de 500 mg, scazand riscul de adenoame recurente cu 70% in comparatie cu grupul placebo. (Familial Adenomatous Polyposis: Coming Full Circle, 2012)
O alta metoda de preventie o constituie tratamentul profilactic cu celecoxib, un inhibitor selectiv de ciclooxigenaza. Un studiu a demonstrat ca administrarea de 400 mg de doua ori pe zi, a scazut cu 28% numarul de polipi colorectali, comparativ cu grupul placebo. Totusi, in timpul tratamentului cu antiinflamatoare nonsteroidiene, polipii pot avea risc de recurenta. (Noralane M. Lindor; Gloria M. Petersen 2006)
Implicarea etica, sociala si legala
O înțelegere a implicațiilor etice, juridice si sociale în ceea ce privește testarea genetica pentru cancer poate influența răspunsul medicului la întrebările complexe și problemele care pot apărea în consiliere si procesului de evaluare a riscurilor . Această secțiune discută coduri etice medicale, aspecte juridice și sociale relevante pentru viața privată, precum și interpretarea corectă de informatii genetice. Scopul este de a integra perspective diferite ale bioeticii, legale, și influențe psiho-sociale.( Burke W, 2006)
Principii bioetice in testarea genetica
Principiile bioetice pot ghida oamenii din serviciul medical care se ocupă cu probleme complexe legate de testarea pentru cancerul ereditar. Principiile de eficienta, non-eficienta, independenta si legalitate sunt parte a unui cadru necesar pentru a echilibra potentiale conflicte din jurul clinicianului în respectarea vieții private, confidențialitatea și utilizarea corectă a informațiilor obținute dupa testarea genetica.
Eficienta
Conceptul de eficienta impune ca obiectivul principal sa fie o ingrijire corespunzatoare a sanatatii astfel incat pacientul sa aiba beneficii in urma asistentei medicale. În domeniul oncologiei, acest lucru se traduce prin depistarea precoce si protocoale de tratament eficiente in vederea imbunatatirii rezultatelor. Furnizarea de servicii medicale eficiente poate merge dincolo de rezultatele medicale ale tratamentului . Examinarea capacității psihologice și emoționale ale pacientului in procesul de testare pot evita anumite rezultate negative.( Schneider K,2002).
Non-eficienta
Non-eficienta este codul bioetic care direcționează persoanele din sistemul medical in acte ce nu influienteaza in mod negativ starea pacientului, incluzand daune fizice , emotionale, și recunoașterea că îngrijirea medicală implică riscuri și beneficii. Particular in acest domeniu, include luarea de măsuri pentru a minimiza efectele adverse in prevenirea cancerului, tratament si control. Acest lucru poate cuprinde luarea de măsuri de precauție pentru a preveni divulgarea accidentala de informații sensibile.
Independenta
Prin informarea si consilierea pacientului, acesta poate lua o decizie independenta in functie de preferintele lui. Persoanele fizice au dreptul de a fi informaet cu privire la riscurile si beneficiile testarii genetice și de a accepta sau refuza,în mod liber, testarea pentru ei înșiși. În plus, este benefic să ia în considerare contextul socio-cultural și dinamica familiala pentru ca luarea de decizii medicale sa aiba loc fără constrângere sau interferențe.
Legalitate
Termenul de legalitate se referă la distribuirea echitabilă a beneficiilor și riscurilor ingrijirii starii de sanatate. Un obiectiv in oncologie este asigurarea accesului la servicii genetice pentru cancer. Disponibilitatea testarii genetice predictive nu ar trebui să fie dependentă de etnie, localizarea geografică sau capacitatea de a plăti. Discriminarea genetică nu ar trebui să fie un rezultat al testelor predictive. Distributia echitabila balanseaza drepturile individuale cu responsabilitatile de membru al comunitatii.( Burke W, 2006.)
Confidențialitatea: Dezvăluirea de informatii genetice pacientului
O relație puternică medic-pacient se bazează pe respectarea vieții private a pacientului și confidențialitate; Prin urmare, protejarea informațiilor personale ale pacientului este cheia pentru construirea încrederii. Testarea predictivă pentru susceptibilitatea de cancer prezintă o provocare din cauza naturii ereditare a bolilor testate și implica riscuri genetice pentru membrii familiei. Medicii se confruntă cu obligația de a avertiza sau de a acționa pentru a preveni daune previzibile. O sugestie practică pentru a facilita comunicarea in familie este furnizarea de cu materiale educative pacientilor și de informare pentru a facilita discuțiile susceptibilitatea bolii la membrii familiei. Următoarea secțiune discută baza legală, și etica pentru echilibrarea confidentialitatii pacientului cu obligația de a avertiza.( Godard B, Hurlimann T, Letendre M, et al, 2006)
Dezvăluirea în cercetare
Intimitatea și confidențialitatea se aplică si in cercetare, cum ar fi screeningul populatiei pentru boli genetice. Departamentul de Sanatate si Servicii Umane al Statelor Unite autorizează utilizarea certificatelor de confidențialitate pentru cercetători. Acest certificat, eliberat de Institutul National al Sanatatii, protejeaza cercetătorul de a avea identitatea oricărui subiect de cercetare
Protecțiile oferite de certificatul de confidențialitate sunt limitate la informatii colectate de identificare personala începând cu data emiterii și se încheie la data de expirare, care se potrivește cu data de finalizarea studiului.
În ceea ce privește strategiile de recrutare bazate pe familie, Comitetul de Bioetică in Reteaua Genetica Al Cancerului a realizat un grup de experți pentru a dezvolta recomandări pentru cercetatori, pentru a utiliza în abordarea membriilor familiei. Având în vedere spectrul larg de strategii de cercetare, există diferite niveluri de îngrijorare . Esențială pentru strategiile de recrutare pe bază de familie este informarea potențialilor participanți de cercetare modul în care informațiile lor cu caracter personal au fost obținută de cercetător, de ce cercetătorul este in stransa relatie cu ei, ceea ce cercetătorul știe despre ei, și în ce scop vor fi utilizate informațiile, indiferent dacă se decid sa participe.( Beskow LM, Botkin JR, Daly M, et al.2004.)
Consiliere genetica
Indivizilor care prezinta un risc crescut din punct de vedere genetic de a dezvolta o forma de cancer, le sunt oferite o serie de programe clinice pentru maganementul riscului la care sunt supusi. Acestea difera de cele utilizate pentru cei cu risc mediu. Diferentele constau in initierea screeningului la o varsta mai mica si intervale mai scurte pentru cei ce apartin primei categorii, precum si folosirea unor strategii ce nu fac parte din programul de baza, cum este cazul screeningul cancerului ovarian. Acestora li se pot adauga si interventii chirurgicale de reducere a riscului.
Scopul educatiei si consilierii genetice este reprezentat de instiintarea pacientilor asupra riscului la care sunt supusi si a optiunilor de care pot beneficia, tot acest proces necesitand mai mult decat o singura vizita la medic.
Este obligatoriu ca testarea genetica sa cuprinda : riscul posibil de aparitie si transmitere a unei mutatii, aternative la testare, riscurile, beneficiile si limitele intre care se desfasoara aceasta, posibilele variante de raspuns, tehnicile utilizate, optiunile valabile pentru fiecare rezultat posibil, costurile.(Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling,2015)
3.1 Concluzii
Carcinomul colorectal reprezintă o cauză importantă de mortalitate ocupând locul doi, după cancerul pulmonar, ca și cauză de deces atat in tara noastra cat si în țările occidentale.
Aproximativ unul din opt cancere este de origine colorectală, iar CCR este responsabil pentru aproximativ 1 din 10 decese de cauză neoplazică.Exista numerosi factori de risc precum obezitatea,varsta,fumatul,activitatea fizica,alimentatia ce intervin in dezvoltarea patologiei dar in acelasi timp avem si o serie de factori protectori,de care e important sa tinem cont ,precum dieta bogata in fibre,calciu,vitamina A,C,E.
Mutatiile genelor APC,K-RAS,p53 si altele implicate ,au rol favorizant in determinarea cancerelor colorectale(Sindrom Lynch,Polipoza adenomatoasa familiala,Sindrom Gardner).
Regasita in aproximativ 15% din numarul total de cazuri de neoplasm colorectal instabilitatea microsatelita reprezinta un fenotip hipermutabil, cauzat de pierderea capacitatii de reparare a ADN-ului.
Existã corelatii între genotip si manifestãrile fenotipice
Ghidul revizuit Bethesda constituie un criteriu foarte eficient in a selecta pacientii cu risc de cancer colorectal adenomatos nonpolipozic.Au fost stabilite pentru a ajuta la identificarea persoanelor care pot avea sindromul Lynch si persoanele a caror tesut tumoral poate fi supus testarii MSI și / sau testarii IHC.
Testele genetice au o importantã particularã în polipoza familialã, deoarece efectuarea lor face posibilã identificarea persoanelor cu risc din cadrul familiei unui pacient care suferã de aceastã boalã.
Cancerul colorectal este o afectiune gravã, cu prognostic rezervat
Strategiile de screening vor trebui îndreptate spre detecția cancerelor precoce pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea, și de asemenea spre rezecția polipilor premaligni pentru a reduce incidența cancerului colo-rectal.
De asemena,colonoscopia efectuata la 2 ani duce la scaderea incidentei cancerului colorectal si a mortalitatii asociate acestuia.Screeningul pentru celelalte cancere asociate sindromului Lynch nu este recomandata din cauza specificitatii si sensibilitatii joase a tehnicilor de supraveghere. In cazul unei polipoza adenomatoase familiale, se poate realiza sigmoidoscopia flexibila, tot la 2 ani,incepand de la varsta de 12-14 ani,iar la purtatorii de mutatii trebuie sa fie pe toata durata vietii.In cazul membrilor carenu au fost identificati cu o mutatie APC,dar cu risc familial,screeningul se realizeaza pana la varsta de 40 ani la fiecare 2 ani.
Putem afirma ,deci,ca in ceea ce priveste genetica neoplasmului colorectal este destul de vasta si prezinta o importanta majora in depistarea si tratarea patologiei
Efectuarea unui screening cu un raport bun cost-eficienta se poate realiza prin testare genetica,prin orientarea examinarilor colorectale catre purtatorii genei.Cu toate acestea,cand nu este gasita mutatia,screeningul trebuie facut la toti membrii familiilor cu risc.
BIBLIOGRAFIE
Alexandros G. Georgakilas Cancer Prevention – From Mechanisms to Translational Benefits Edited ,2012
Allen K. Gardner syndrome,2006
American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2015 Atlanta
American Society of Clinical Oncology,2015
Am J Clin Pathol 2012
Andrew T. Chan, Edward L. Giovannucci, Primary Prevention of Colorectal Cancer,2010
Aretz S, Somatic APC mosaicism: a frequent cause of familial adenomatous polyposis,2007
Beskow LM, Botkin JR, Daly M, et al.: Ethical issues in identifying and recruiting participants for familial genetic research. Am J Med Genet A 130A (4): 424-31, 2004.)
Burke W, Press N: Genetics as a tool to improve cancer outcomes: ethics and policy. Nat Rev Cancer 6 (6): 476-82, 2006
Calva-Cerqueira et al , Discovery of the BMPR1A promoter and germline mutations that cause juvenile polyposis,2010
Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling,july 172015
Calle Eugenia E and Michael Thun,Obesity and cancer,2004.
Chung S. Yang, Xin Wang, Gang Lu & Sonia C. Picinich,Cancer Prevention,2009
Courtney și colab.,2004
Eduardo Vilar and Stephen B. Gruber, (Microsatellite instability in colorectal cancer—the stable evidence 2010)
Gardner Syndrome,Skin Manifestations, Differential Diagnosis and Management, Edward Juhn and Amor Khachemoune 2010
Elizabeth Half, Dani Bercovich, Paul Rozen. Familial adenomatous polyposis. In Orphanet Journal of Rare Diseases, 4:22, 2009
Evaluarea factorilor de prognostic în cancerul de colon A. Olariu, A. Bartoæ, D. Bartoæ, C. Neciu, L. Mocan, F. Zaharie1 , R. Bodea, C. Iancu,2012
Fay Kastrinos; Elena M. Stoffel, History, Genetics, and Strategies for Cancer Prevention in Lynch Syndrome,2014.
Flaviu A. Mureșan,Cancerele colo-rectale familiale –bazele morfoclinice ale tratamentului chirurgical, ,2012
Gastrointestinal endoscopy ,Volume 80, No. 2 : 2014
Genetics Home reference,2015
Genetics of colorectal Cancer,2015
Godard B, Hurlimann T, Letendre M, et al.: Guidelines for disclosing genetic information to family members: from development to use. Fam Cancer 5 (1): 103-16, 2006)
Guillem JG, Wood WC, Moley JF, et al.: ASCO/SSO review of current role of risk-reducing surgery in common hereditary cancer syndromes. Ann Surg Oncol 13 (10): 1296-321, 2006)
Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: A consensus statement by the U.S. Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, Volume 80, No. 2 : 2014 Gastrointestinal endoscopy 219, C. Richard Boland,Randall W. Burt,Jason A. Dominitz
Hans Morreau, A review of the genetic background and tumour profiling in familial colorectal cancer.2012
Hicham Mansour, Cell-free nucleic acids as noninvasive biomarkers for colorectal cancer detection.2014
Hereditary and Familial Colon Cancer, Kory W. Jasperson, Thérèse M. Tuohy, Deborah W. Neklason, and Randall W. Burt, 2010
Imperiale, T.F., et al., Fecal DNA versus fecal occult blood for colorectal-cancer screening in an average-risk population. N Engl J Med, 2004
J. Balmaña, F. Balaguer2, A. Cervantes , Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines ,2013
Joy Larsen Haidle, MS, CGC and James R Howe, MD. Juvenile Polyposis Syndrome,2014
JAMA Oncology, Chenjie Zeng, Wanqing Wen, AliciaK. Morgans, William Pao, Xiao-Ou Shu, Wei Zheng, 2013
Kory W Jasperson, MS and Randall W Burt, APC-Associated Polyposis Conditions, 2014
Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis,Kryston et al, 2011
M. Ponz de Leon, F. Domati, L. Roncucci, G. Rossi, R. Sassatelli, P. Benatti, C. Di Gregorio, M. Pedroni, S. Maffei, D. Nozzi, L.Reggiani Bonetti, E. Borsi, C. De Gaetani, A.Merighi, ATTENUATED FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS (AFAP),2009
Microsatellite instability in colorectal cancer—the stable evidence, Eduardo Vilar and Stephen B. Gruber, 2010
Mohammad Wehbi, Nicole M Griglione, Vincent W Yang, Kamil Obideen, 2010
McGarrity, Thomas J; Amos, Christopher I; Frazier, Marsha L; Wei, Chongjuan (July 25, 2013). „Peutz-Jeghers Syndrome
Neklason et al Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology,2010.
NIH – National Cancer Institute
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2013, Randall W. Burt, Jamie A. Cannon, Donald S. David, Dayna S. Early, James M. Ford, Francis M. Giardiello, Amy L. Halverson, Stanley R. Hamilton, Heather Hampel, Mohammad K. Ismail, Kory Jasperson, Jason B. Klapman, Audrey J. Lazenby, Patrick M. Lynch, Robert J. Mayer, Reid M. Ness, Dawn Provenzale, M. Sambasiva Rao, Moshe Shike, Gideon Steinbach, Jonathan P. Terdiman, David Weinberg, Mary Dwyer,2014
Parkin et al., Excess adiposity and survival in patients with colorectal cancer: a systematic review,2014
Pilar Garre, Cancer risk and overall survival in mismatch repair proficient hereditary non-polyposis colorectal cancer, Lynch syndrome and sporadic colorectal cancer,Pilar Garre • Lorena Martı´n • Inmaculada Bando • Alicia Tosar •Patricia Llovet • Julia´n Sanz • Atocha Romero • Miguel de la Hoya •Eduardo Dı´az-Rubio • Trinidad Calde´s2013
Primary Prevention of Colorectal Cancer, Andrew T. Chan, Edward L. Giovannucci
Revista medicala romana – volumul LXI, NR. 4, An 2014)
Risk and Protective Factors for Development of Colorectal Polyps and Cancer,Iskren Kotzev,Medical University, Varna,Bulgaria
Rammohan A, Wood JJ (2012). „Desmoid tumour of the breast as a manifestation of Gardner’s syndrome”
Recommendations for the Care of Individuals With an Inherited Predisposition to Lynch Syndrome, Noralane M. Lindor; Gloria M. Petersen; Donald W. Hadley; Anita Y. Kinney; Susan Miesfeldt; Karen H. Lu; Patrick Lynch; Wylie Burke; Nancy Press, 2006
Risk and Protective Factors for Development of Colorectal Polyps and Cancer,2010
Robert A. Smith; Deana Manassaram-Baptiste; Durado Brooks; Vilma Cokkinides; Mary Doroshenk; Debbie Saslow; Richard C. Wender; Otis W. Brawley, Cancer Screening in the United States, A Review of Current American Cancer Society Guidelines and Current Issues in Cancer Screening, 2014.
Schneider K: The ethical issues. In: Schneider KA: Counseling About Cancer: Strategies for Genetic Counseling. 2nd ed. New York, NY: Wiley-Liss, 2002, pp 291-312.)
Shia J. Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing for screening colorectal cancer patients at risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Part 1: The utility of immunohistochemistry. J Mol Diagn. 2008;10:293–300
Slattery & Potter, Energy balance and colon cancer–beyond physical activity,2002
Sjoblom, T., Jones, S., Wood, L. D. et al. The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers. Science,2006)
Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of Colorectal cancer. A national clinical guideline., 2003
Tannaz Armaghany,Jon D. Wilson,Quyen Chu, and Glenn Mills,Genetic Alterations in Colorectal Cancer,2012
The New England Journal of Medicine, vol.357, december,6 2007, nr.23; )
Toledo, F. and G.M. Wahl, Regulating the p53 pathway:,2006
Tom vanWezel ,A review of the genetic background and tumour profiling in familial colorectal cancer, Anneke Middeldorp, Juul T. Wijnen1 and Hans Morreau,2012)
Umar A, Boland R Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability 2004
Vogelstein B, Kinzler KW: Cancer genes and the pathways they control.,2004
Weingarten MA, Zalmanovici A, Yaphe J, Dietary calcium supplementation for preventing colorectal cancer and adenomatous polyps, 2006
Wendy Kohlmann, Stephen B Gruber,Fay Kastrinos, and Sapna Syngal,2007
Wendy Kohlmann, MS and Stephen B Gruber, Lynch syndrome,,2014)
Zhang L. Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing for screening colorectal cancer patients at risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Part II: The utility of microsatellite instability testing.J Mol Diagn. 2008;
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Asistent Dr. Lavinia CABA (ID: 700536)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.