Asist. Univ. Dr. Brătucu Mircea Absolvent Benchescu Bianca Ștefania 2019 Universitatea de Medicină și Farmacie ”Carol Davila” București Facultatea de… [303193]

Universitatea de Medicină și Farmacie ”Carol Davila” București

Facultatea de Medicină Generală

LUCRARE DE LICENȚĂ

Coordonator Științific

Prof. Univ. Dr. Strâmbu Victor

Îndrumător Științific

Asist. Univ. Dr. Brătucu Mircea

Absolvent: [anonimizat]

2019

Universitatea de Medicină și Farmacie ”Carol Davila” București

Facultatea de Medicină Generală

LUCRARE DE LICENȚĂ

”Paratiroidectomia totală în hiperparatiroidismul secundar”

Coordonator Științific

Prof. Univ. Dr. Strâmbu Victor

Îndrumător Științific

Asist. Univ. Dr. Brătucu Mircea

Absolvent: [anonimizat]

2019

[anonimizat].

HPTS este o [anonimizat] o afecțiune de maximă importanță. Statistica din Romania a aratat din anul 1999, 125-160 de milioane de cazuri cu această afecțiune iar în anul 2000 in Europa de Vest s-au evidențiat 600-800 de mii de pacienți.

[anonimizat] a diabetului zaharat tipul 1, 2. Factorii responsabili de fluxul abundent al diagnosticului de HPTS sunt: [anonimizat], creșterea speranței de viața din ultimii ani.

Hiperparatiroidismul secundar (HPS) apare predominant la pacienții cu boală cronică de rinichi (IRC) reprezentând o afectare a homeostaziei minerale. Creșterea patologică a [anonimizat], deficiența de vitamina D [anonimizat].

[anonimizat] 200 [anonimizat] o intervenție chirurgicală de tip paratiroidectomie în perioada octombrie 2011 – ianuarie 2015 în cadrul Secției de Chirurgie Generală din cadrul Spitalului de Nefrologie “Dr. Carol Davila”.

Studiul urmărește managementul pacienților dializați cronic care au dezvoltat hiperparatiroidism secundar prin prezentarea unui tratament chirurgical eficient pentru a scadea riscul recurenței hiperparatiroidismului. Ținta este de a [anonimizat], mortalității și morbidității.

Heterogenitatea modificărilor histopatologice și prezența uneori a glandelor ectopice sau supranumerare impune o explorare imagistică amanunțita preoperator.Scopul este de a scadea rata HPTS recidivant.Pentru o imagistică cu o rată de sensibilitate mare (94%) pentru identificarea glandelor ectopice (mediastinale,intratiroidiene,retro-faringiene,intercrico-tiroidiană) sau a glandelor hiperfuncționale se utilizează ecografia paratiroidiană în combinație cu scintigrafia paratiroidiană ( cu Tc 99-sestamibi/MIBI-scan),apoi un examen computer tomograf.Rata de succes chirurgical este mult crescută prin această conduită imagistică.

Intervențiile chirurgicale ce se practică în HPS sunt de trei tipuri. Acestea reprezintă:

• Paratiroidectomia totală,

• Paratiroidectomia subtotală,

• Paratiroidectomia totală cu autotransplant.

Scopul celor 3 tipuri de intervenții chirurgicale va fi estomparea simptomelor determinate de nivelul crescut al PTH-ului, scăderea mortalitații și o rată cât mai scăzută a recurențelor post- operatorii. Din cauza avantajelor și dezavantajelor, fiecare tehnică este supusă controverselor.

1. Elemente de Embriologie și Anatomie

1.1. Elemente de Embriologie

În primul trimestru de sarcină are loc dezvoltarea embrionară a glandelor paratiroide acestea avand origine endodermică, chiar dacă s-a răspândit și posibilitatea provenienței mixte (endodermică și ectodermică) sau chiar conținând elemente ale crestei neurale.

În ontogeneză, locul formarii paratiroidelor se află în pungile brahiale III și IV, respectiv din punga brahială III se dezvoltă paratiroidele inferioare, iar din punga brahială IV paratiroidele superioare. Pungile sunt formate din ectoderm, mezoderm și endoderm fiind invaginații endodermale ale intestinului primitiv. Ele, alături de arcul aortic acoperă intestinul primitiv. [4]

Paratiroidele superioare își au geneza în recesul IV faringian care împreună cu tiroida coboară în cursul vieții intrauterine (săptămânile 5-7) și se oprește în partea superioară a lobilor tiroidieni sau la nivelul osului hioid. Timusul coboară împreună cu paratiroidele, localizându-se paratimic, mediastinal, deoarece are aceeași origine ca și glandele paratiroide inferioare (în recesurile faringiene III. (Figura 1). Paratiroidele superioare sunt iniîial în poziție caudală, dar in cursul dezvoltării suferă un proces de inversare. Astfel se explică localizările variabile ale glandelor și de ce abordarea chirurgicală a lor necesită cunoașterea embriologiei. [1][4]

Figura 1. Schemă intestinul primitiv și pungile brahiale [13]

Glandele paratiroide se dezvoltă sub control genetic parcurgând etapele de formare, migrare si diferențiere celulară. [1]

1.2. Elemente de Anatomie

1.2.1. Poziție și Raporturi

Paratiroidele sunt 4 glande endocrine pereche (însă pot exista numai 2 sau numai 3), de mici dimensiuni, aproximativ 5x3x1 mm, cu o greutate medie a unei singure glande de 40-50 mg (este considerată normală până la 70 mg).

Acestea sunt alăturate glandei tiroide, aflându-se în lungul anastomozei dintre ramura omonimă a arterei tiroidiene inferioare cu ramura posterioară a arterei tiroidiană superioară.(Fig.2)[1]

Glandele paratiroide sunt organe vitale deoarece prin extirparea lor în cadrul tiroidectomiilor se va prăbuși nivelul calcemiei ce va provoca spasmul muschilor respiratori (tetania paratireorpiva) și astfel survine moartea prin asfixie.

S-au descris cazuri în funcție de număr la 6,3-12% dintre pacienți ca având 2-3 glande,iar paratiroidele supranumerare sau accesorii la 0,6-14% pacienți. De obicei se gasesc în partea superioară a reclivatului timic deoarece sunt rezultatul migrării timusului și sunt considerate insule de țesut glandular mobilizate. Există și posibilitatea ca o glandă să fie situată ectopic, în imediata vecinătate a celeilalte paratiroide, simulând existența unei glande singure, dar ea nu este recunoscută solitar, ci poarta denumirea de “glande siameze”. Majoritatea, 79,5-87% dintre pacienti au 4 paratiroide.[6]

Într-o localizare anormală a unui pedicul vascular ”santinelă”, la nivelul gâtului se poate forma un adenom mediastinal, din cauza deplasării aberante a unei glande anormale, mărite în mediastin. Această deplasare este efectul procesului de deglutiție cu mișcarea laringelui și faringelui, presiunii intratoracice negative și implicit a gravitației. Glandele supranumerare constituie originea eșecurilor și reintervențiilor chirurgicale, dar pot fi implicate si paratiroidele incluse sub capsula tiroidiană sau în parenhimul tiroidian, în teaca nervului vag dsu teaca arterei carotide,pe pleură, dar aceste cazuri sunt mai rare. Glandele paratiroide au o distribuție largă, de la unghiul mandibulei până la mediastin, acest lucru datorandu-se dezvoltării embriologice. Localizarea cervicală are o incidentă crescută, 96-98% din glande, iar asezarea lor este simetrică, astfel recuperarea lor fiind mai accesibilă.

Figura 2. Posibile ectopii paratiroidiene – preluat Strâmbu V., Brătucu M., Radu P. – Chirurgia hiperparatiroidismului secundar

În funcție de pozitie se evidențiază două glande paratiroide superioare, fiind mai mici de cca. 5-6 mm lungime și 2-3 mm lățime, câte una pe fiecare parte și două glande inferioare cu dimensiuni mai mari de cca 7-9 mm lungime și 3-4 mm lătime.

Cele superioare sunt lentiforme, fiind atasate de capsula fibroasă a acestora, cu o poziție relativ constantă în porțiunea superioară a lobilor tiroidei. Glandele paratiroide superioare variază din punct de vedere al localizării mai puțin decât cele inferioare, în raport cu artera tiroidă superioară aflându-se deasupra și mai rar posterior ori între tiroidă și arteră. În cazuri exceptionale, de 1% , aceste glande pot aborda o poziție retrofaringiană sau retrolaringiană, deplasându-se cu lobul tiroidian, fiind o poziție ectopică. Glandele paratiroide superioare se pot situa în 75-77% din cazuri pe fata posterioară a joncțiunii cricotiroidiene din punct de vedere topografic și 23-25% în spatele polului superior al glandei tiroidei.[6]

Glandele paratiroide inferioare sunt de forma ovoidală și au raporturi cu artera tiroidiană inferioară. Acestea prezinta o variabilitate mai mare de poziție, fapt important pentru chirurgia paratiroidelor și tiroidei.[8] in majoritatea cazurilor se afla în treimea inferioara a lobilor tiroidieni – in 42-50%, în tesutul conjunctiv peritiroidian sau sunt aderente de capsula fibroasă a glandei tiroide. Există și situații când se pot afla intratiroidian, la bifurcatia arterei carotide comune sau în mediastinul superior. Tocmai din cauza coborarii exagerate, 2-4% din glande sunt inaccesibile abordului cervical. Se numește “paratimus” un numar mic de glande paratiroide inferioare ce au rămas în porțiunea superioara a gatului, deoarece pe parcursul dezvoltarii nu au mai coborat.

Glandele paratiroide au raport spre medial, la 1-2 cm, cu nervul laringeu recurent. Dacă cele inferioare se află situate mai jos, nervul laringeu recurent se găsește în imediată vecinătate a lor, de obicei pe partea stângă.

Figura 3. Tiroida și paratiroidele – vedere posterioară [2]

1.2.2. Structura Histologică

Fiecare glandă prezinta cate o capsulă conjuctiva ce trimite septuri care compartimenteaza parenchimul glandelor, aceste septuri continand manunchiuri vasculo-nervoase. Organizarea histologica a celulelor glandulare este sub forma de cordoane sau insule, printre care se găsesc țesut conjunctiv și o rețea bogată de capilare sinusoidale.

Țesutul glandular este format din:

• celule principale – sunt cele mai numeroase, sunt celule mici, de forma poligonala, cu nucleu vezicular și citoplasmă palid colorată, slab acidofilă. Cu ajutorul microscopului electronic se pot observa in citoplasma celulelor principale granule mici de formă neregulată, acestea conținand hormonul paratiroidian – parathormonul (acesta controleaza metabolismul calciului și fosforului și totodată al metabolismului fosfo-calcic în sânge) și granule argirofile secretorii de lipide și lipofuscină. Aceste celulele prezinta un nucleu centrat mic si rotund, iar mitocondriile și aparatul Golgi sunt puțin dezvoltate.

• celule oxifile – sunt celule mai mari, ce se diferențiază în țesutul glandular după vârstă de 7-8 ani. Acestea prezinta o citoplasmă acidofilă ce conține numeroase mitocondrii cu creste abundente. Desi aceste celule au un rol încă necunoscut s-a remarcat numărul semnificativ mai mare al celulelor oxifile la bolnavii cu boală renală cronică și mai ales la cei cu hiperparatiroidism aflat sub tratament cu calcimimetice. [9][22]

Figura 4. Secțiune prin paratiroidă (microfotografie)[5]

Odată cu înaintarea în vârstă, parenchimul paratiroidian este înlocuit cu celule adipoase, astfel incat la vârstnici adipocitele reprezintă mai mult de 50% din structura paratiroidelor. În hiperparatiroidismul primar nivelul particulelor adipoase scad.

Celulele paratiroidiene principale au o activitate ciclică. In proporție de 70% sunt în faza de repaus, dependentă ca durată de nivelul calcemiei serice, iar faza activă este independentă de nivelul calciului și secreția PTH.

1.2.3. Vascularizația

Glandele paratiride sunt vascularizate de anastomoze ale arterei tiroidiene superioare și inferioare, astfel incat fiecare glandă are cate o ramura proprie. Daca se dezvolta un adenom de paratiroida inferioare ce va aparea în mediastin, acesta va fi vascularizat prin artera mamară internă sau din arterele timice.[4]

Plexul peritiroidian este format din rețeaua venoasă, paralelă cu cea arterială. Circulația de întoarcere este alcătuită din ramuri unice pentru fiecare glanda și se varsă în venele tiroidiene medii și inferioare.[4]

Drenajul limfatic este asigurat de ganglionii cervicali profunzi, juguloomohioidieni și jugulodigastrici, deci o retea care este numeroasă și independentă. (Figura 5)

Figura 5. Sistemul ganglionar limfatic al capului și gâtului [2]

1.2.4. Inervația

Inervația glandelor este asigurată de nervii laringei recurenți prin fibrele simpatice vegetative și de plexurile perivasculare, acești nervi fiind vasomotori. Nu prezintă inervație secretorie, această funcție fiind reglată de nivelul calcemiei.[4] În paratiroide sunt prezenți receptorii alfa și beta colinergici.[6]

2. Elemente de Fiziologie

2.1. Parathormonul

Parathormonul este secretat de celulele principale de la nivelul glandelor paratiroide. Acesta este un element cheie în cascada reglării nivelului seric de calciu. PTH este sintetizat inițial la nivelul ribozomilor sub formă de „preproPTH” – un precursor mai mare cu 110 aminoacizi, care ulterior este clivat într-o structură de 90 de aminoacizi numită „proPTH”.

Indiferent de variațiile la care este supus organismul, concentrația PTH-ului rămâne la aproximativ aceleași valori, fiind foarte bine controlata. Secreția de hormon Ca este reglata de receptorii de calciu, ce se afla pe celulele paratiroidiene. Parathormoul este foarte important în realizarea proceselor fiziologice, cum sunt: contracția fibrelor musculare, excitabilitatea neuronală, mineralizarea osoasă, cascada coagulării sangvine.

Importanța homeostaziei calciului se observă și prin rapiditatea cu care glandele paratiroide reacționează la modificările concentrației acestuia.

Nivelul de Ca seric crește prin 3 mecanisme care reprezintă funcția principală a PTH-ului:

• previne eliminarea calciului prin urină;

• favorizează absorbția intestinală;

• favorizează resorbția osoasă [23].

2.1.1. Activitatea PTH

Parathormonul este hipercalcemiant cu acțiuni directe pe rinichi și indirecte pe intestin. La nivel renal el stimulează resorbția tubulară de Ca și l-hidroxilarea renală a 25(OH)D3 cu formare de 1,25(OH)2D3 sau calcitriol. El inhibă resorbția renala a fosforului. La nivel osos parathormonul stimulează formarea și resorbția osoasa. Acțiunea resorbției osoase este indirect prin osteoblaste si ligandul osteoprotegerinei RANKL. [3]

PTH-like are rol asupra dezvoltării glandei mamare în timpul alăptarii, posibil contracția uterină și a dezvoltarii scheletului fetal.[8]

2.1.2. Reglarea Secreției

Nivelul plasmatic al calciului este unul dintre reglatorii sintezei de PTH. Acesta este monitorizat de chemoreceptori ce fac parte din grupul Superfamiliei receptorilor cuplați cu proteină G, numiți CaSR (Calcium sensing receptor). Acesti receptori dețin o conformație aparte: domeniul extracellular este mare și are capacitatea de a „captura” liganzii moleculelor mici [8].

Acești receptori se găsesc la nivelul glandelor paratiroide și pe celulele-C secretoare de calcitonină din tiroidă, precum și în alte țesuturi – țesutul nervos și rinichiul. Hipocalcemia stimulează transcripția genei pentru PTH, pe când nivelul fiziologic al calciului extracelular o suprimă.

Sinteza de PTH este inhibata si de concentrația de 1.25(OH)2D3 sau analogii acestui metabolit, acestia acționând la nivelul transcripției genice.

Mecanismele prin care se menține homeostazia calciului sunt:

• în caz de hipocalcemie

o crește activitatea transcripțională și expresia ARNm pentru sinteza de PTH

o sunt inhibate enzimele proteolitice responsabile de degradarea moleculelor de PTH

• în caz de hipercalcemie:

o crește activitatea enzimelor proteolitice ce lizează molecula de PTH

o celulele parafoliculare tiroidiene stimuleaza secreția de calcitonină, aceasta având efecte opuse PTH-ului.

La periferie, la nivelul ficatului și al rinichiului, are loc metabolizarea parathormonului. În plasmă vor aparea fragmente mai mici, de la care lipsește capătul amino- terminal. Acestea se numesc fragmente de mijloc sau carboxi-terminale si nu au nicio activitate metabolică. Concentrația acestor fragmente PTH (7-84) este mai mare la pacienții cu hipercalcemie sau boală renală cronică, față de moleculele complete de PTH. Aceste fragmente ar putea să constituie baza unui tratament mai eficient al insuficienței renale cornice deoarece au rol inhibitor asupra moleculelor întregi PTH (1-84) prin mecanisme încă neelucidate complet.

În situația în care s-ar administra un tratament agresiv pentru prevenirea hiperparatiroidismului secundar cu vitamina D activată, aceasta ar determina supresia glandei și implicit apariția de boli osoase adinamice (caracterizată prin rezistența osoasă scazută, hipercalcemie și hiperfosfaturie datorită incapabilitații osului de absorbție, Ca și Fosfații acumulându-se în cord și marile vase). [8]

PTH-like este o altă proteină, incomplet elucidate, care se gasește în majoritatea celulelor si are un rol asemănător parathormonului. În condiții normale PTH-like influențează minor homeostazia Ca Ea apare crescută în anumite tumori rezultând o hipercalcemie.

2.2. Metabolismul Calciului

Organismul unui adult conține 1-2 kg de calciu din care 99% este depozitat sub forma cristalelor de hidroxiapatită, în schelet, din componenta minerală a osului. Calciul se depozitează în oase încă din ultimul trimestru de sarcină, continându-se în adolescentă, ajungând la un punct maxim în timpul vieții de adult. Necesarul de calciu este direct proportional cu varsta, cu cât se înaintează în ani, se evidențiază declinul Ca, în ciuda aportului alimentar același, pentru a contrabalansa scăderea cu varsta a absorbției intestinale a calciului.

În lichidul extracelular, sânge și țesuturile moi se gasește 1% Ca. Calciul extracelular are un rol dovedit în coagulare, excitabilitatea membranară și mineralizarea osoasă în timp ce Ca intracelular are rolul unui mesager secundar pentru contracția musculară, activarea neuronală și secrețiile bronșice.[3,14]

La adult, concentrația de calciu plasmatic este de 8,5-10,4mg/dl și este repartizat în: 50% ionizat, legat de proteinele plasmatice 40% și 10% complexat cu citrat și ioni fosfat, sulfat și alții.[8]

Sub controlul PTH-ului, Ca ionizat plasmatic este forma cea mai activă și participă la multiple procese celulare de excitabilitate membranară, secreție glandulară, coagulare și transmitere neuromusculară.[8]

Dacă se modifică concentrația proteinelor plasmatice se poate altera calcemia și în condițiile în care forma ionizată(4,8mg/dl) este normală. Calciul poate fi cedat brusc de proteine într-o acidoză iar în alcaloză crește excitabilitatea neuromusculară datorită faptului că se desprinde mai greu.[8]

Calciul intra în LEC prin:

• absorbție intestinală

• resorbție osoasă

• reabsorbție tubulară renală

Calciul părăsește LEC prin:

• transpirație

• secreție în intestin

• excreție urinară

• apoziție osoasă

Cei trei pioni principali în menținerea homeostaziei Ca sunt Intestinul, rinichiul și osul, fluxurile calcemiei fiind în limite mici. Fluxul mineral este controlat strict de catre parathormon, calcitonina și calcitriolul (vitamina D activată) prin intestin (locul de absorbție netă) prin rinichi (locul de excreție netă) și depozitul din os. Acești hormoni își reglează reciproc secreția. Secreția de PTH este suprimata de concentrația normală de ioni de calciu, cu ajutorul calcitriolului, mecanism neidentificat încă.[8] (Fig.5)

Figura 6. Metabolismul Calciului.[21]

Dieta zilnică de calciu poate fi de 400-1500mg, iar 500 mg de ioni de calciu intră și ies din schelet. 95% este absorbit prin mecanism activ fiind controlat de calcitriol, restul de 5% se va absorbi prin mecanism pasiv. Există o relație directă între absorbția calciului si aportul calciului prin dietă, iar resorbția și formarea osoasă sunt în stransă legatură. Insuficienta renală apare cand aportul de calciu este mare si se depașește 4000mg/zi iar calcitriolul scade, deoarece transportul pasiv este depăsit si se dezvolta hipercalcemia.

Balanta calciului devine negativă dacă absorbția netă este sub 200 mg/dl, aportul necompensând pierderile. Organismul raspunde la aceasta restricție de calciu prin activarea osteoclastelor de catre PTH și calcitriol determinând resorbtie osoasă si osteopenie, creșterea absorbției intestinale de calciu, creșterea reabsorbției renale a calciului și reducerea reabsorbției renale a fosfaților. Vitamina D stimuleaza eficacitatea absorbției Ca la adulti.

2-3% din cei 8000 mg de calciu zilnic filtrat renal apar în urină, iar 65% din cantitate este reabsorbită la nivelul tubului contort proximal, proces controlat de parathormon, restul de 20% fiind resorbit la nivelul ansei Henle(porțiunea ascendentă) unde senzorii de calciu ajustează resorbția tubulară independent de PTH și calcitriol. 10% din cantitatea de ioni sunt resorbiți în tubul contort distal cu ajutorul canalelor ionice TPRV5.[12]

Calcitonina este un hormon secretat de celulele C ale tiroidei, avand rol invers al PTH-ului, determinând astfel inhibiția resorbției osoase osteoclastice si deci scăderea calciului. Calcitonina are un efect hipocalcemiant În situația unui turn-over osos crescut. Receptorii membranari care mediază acțiunile calcitoninei sunt asemanatori cu cei ai PTH-ului. Receptorii specifici se cuplează, iar pe baza efectului analgezic calcitonina este folosită pentru tratamentul osteoporozei postmenopauză. Ei se intalnesc la nivelul osteoclastelor, epiteliului tubar, tractul gastro-intestinal, imunitar și la nivelul hipotalamusului unde.[3]

Un element important în diagnosticul și monitorizarea carcinomului medular tiroidian este nivelul seric al calcitoninei, concentrația ei fiind crescută.

2.3. Hipercalcemia

Hipercalcemia este un dezechilibru ionic manifestat clinic, in fazele acute, la concentratii de peste 15-18 mg/dl. Urgența medicală este reprezentata de comă și stop cardiac, sau se poate detecta întâmplător prin teste de laborator. Trebuie tinut cont de fatul ca acestea pot da rezultate fals-pozitive în caz de hiperalbuminemie și hemoconcentrație. Gravitatea hipercalcemiei este determinată de prezența fatigabilitații, depresie, confuzie, anorexie, greața, vomă, constipație aritmii, poliurie, polidipsie și chiar comă, urmată de exitus. Situațiile în care această modificare a calcemiei este întâlnită sunt multiple:

• afectarea parotidiană cu PTH crescut: hiperparatiroidism primar (produs de adenoame, hiperplazii, carcinoame paratiroidiene, MEN), secundar unui deficit de vitamina D3.

• afectare parotidiană cu PTH normal: Hipercalcemia hipocalciurică familiala (FHH, un sindrom genetic rar)

• afectare parotidiană cu PTH scăzut: neoplazii-cancerul de sân, pulmonar, limfoame, mielom multiplu. Hipercalcemia dependentă de vitamina D-intoxicația cu vitamina D și sarcoidoza. Hipercalcemia cu turn-over crescut-hipertiroidismul, imobilizarea, diuretice tiazidice, insuficiența renală cronică. Hipercalcemii din insuficiența renală- hipertiroidismul secundar sever, intoxicația cu aluminiu, sindromul lapte alcalin. [8]

2.4. Vitamina D

Vitamina D funcționează ca un hormon care are ca scop reglarea echilibrului ionic. Ea se formează printr-o succesiune de reacții care au loc la nivelul tegumentelor unde este clivat 7- dehidroxicolesterolul de către razele UV, apoi în ficat unde suferă o primă hidroxilare în microzomi și mitocondri sub acțiunea enzimelor citP450-like, iar ultima reacție are loc în tubul contort proximal sub acțiunea d1-α-hidroxilazei, proces stimulat de PTH și hipofosfatemie și inhibat de FGF23, hipercalcemie și calcitriol. Toate acțiunile sale sunt mediate de calcitriol [8].

Acțiunea fiziologică majoră a vitaminei D este menținerea calcemiei la un nivel fiziologic acceptabil necesar desfășurării unor variate funcții metabolice, semnalizării intracelulare și activității neuromusculare. Acestea sunt acțiunile consecinței interacțiunii calcitriolului cu receptorul sau:

• receptorul vitaminei D (VDR) – aflat la nivelul osteoblastelor – determină creșterea expresiei de osteocalcină și osteopontină, favorizând producerea matricei osoase. De asemenea are efect antiproliferativ asupra paratiroidelor, suprimând sinteza de PTH, astfel aceasta este folosită în prevenția și tratamentul hiperparatiroidismului asociat insuficienței renale cronice;

• TPRV5 și TPRV6 – de la nivelul intestinal asupra cărora are acțiune inductoare favorizând absorbția de calciu

• împreuna cu PTH induce expresia liganzilor RANKL de pe osteoclaste favorizând resorbția osoasă; [8]

Calcitriolul reduce transcripția genei PTH și inhibă prolifelarea celulelor paratiroidiene. Pe această bază s-au dezvoltat analogi non-calcemici ai calcitriolului utilizați în tratamentul hiperparaidismului secundar din insuficiența renală cronică. [3]

3. Hiperparatiroidismul Secundar

Hiperparatiroidismul reprezinta o disfuncție endocrină ce reprezinta expresia hiperactivitatii uneia sau a mai multor glande paratiroide, exprimate printr-o sinteză și secreție exagerată de parathormon (PTH). Pacienții dezvoltă sindroame de hiperfunctie paratiroidiana in urma acestei secreții de PTH în exces. Aceste sindroame se clasifica din punct de vedere etiopatogenic in: Hiperparatiroidismul primar (HPP), Hipertiroidismul secundar (HPS) și Hiperparatiroidismul tertiar (HPT), în ultimii ani cunoscându-se o creștere a frecvenței a acestor sindroame.

Hiperfuncția glandulară este responsabilă de tratamentul chirurgical. [24] [25]

3.1. Definiția bolii

Hiperparatiroidismul secundar este un sindrom caracterizat printr-o hipersecreție cronica de PTH, stimulată de reducerea nivelului seric al calciului și creșterea fosfatemiei pe o perioadă lungă de timp. HPS apare cel mai frecvent la pacienții cu insuficientă renală cronică, dar și în bolile cu absorbție deficitară a calciului. [22]

Bolnavii cu IRC dezvoltă în mod frecvent o hiperplazie secundară a glandelor paratiroide. Există posibilitatea ca sensibilitatea paratiroidelor la variațiile calcemiei să scadă din cauza hiperplaziei glandulare în condițiile în care HPS persistă pentru o perioada îndelungată. Astfel, hipersecreția PTH poate continua si se instalează hiperparatiroidismul terțiar, acesta aparand atunci cand se normalizează nivelul calcemiei sau apare hipercalcemie. [27] [28]

3.2. Etiopatogenie

Insuficiența renală cronică reprezinta cea mai frecventă cauză de HPS, în care stimularea secreției de PTH include o serie de factori atât direcți, cât și indirecți [26]. Din cauza faptului ca cea mai frecventă etiologie a hiperparatiroidismului secundar o constituie insuficiența renală cronică, acesta mai este numit și hiperparatiroidism renal. [29].

S-au mai descris și alte afecțiuni care au determinat hiperparatiroidismul secundar, pe lângă insuficiența renală cronică, chiar si aceasta nu este foarte elucidata: acidoză renală cronică, sindroamele de malabsorbție, osteomalacia, rahitismul, rickettsiozele.

La realizarea hipocalcemiei contribuie si factorii indirecti și sunt reprezentați de dietă hipoproteica cu aport scăzut de calciu, reducerea calciului ionic prin legarea acestuia de fosfații în exces, formarea compușilor de fosfat de calciu și reducerea vitaminei D active.

Principalele perturbări responsabile în secreția crescută de parathormoni din afectarea renală cronică sunt: hipocalcemie, hiperfosfatemia, scăderea cantității de calcitriol, hiperplazia celulelor paratiroidiene, precum și factorii care stimulează sinteaza de PTH la nivel transcriptional. Acestea reprezintă factorii direcți. [24]

3.3. Anatomie patologica

Exista o corelație între mărimea glandelor și nivelul hiperfosfatemiei, astfel incat din punct de vedere anatomopatologic se diferențiază un grad mare de hiperplazie difuză a glandelor paratiroide în HPS. Transformarea adenomatoasa a unor glande ar putea fi explicata prin faptul ca hiperplazia difuză poate coincide cu hiperplazia nodulară, fenomen descris ca hiperparatiroidism terțiar. [29]

Histologic, se evidențiază înlocuirea celulelor adipoase stromale cu celule principale, care vor asigura secreția în exces de PTH. Pe lângă celulele principale, sunt prezente celule clare, mari și mici, care demonstrează o acumulare progresivă de glicogen. La nivel ultrastructural se observă multiplicarea organitelor implicate în sinteza hormonală. [29]

3.4. Fiziopatologie

Producția excesivă de PTH ca răspuns la hipocalcemia persistentă este explicate in 1948, de catre Fuller Albright și Reifenstein. În HPS din insuficiența renală cronică, fosfatemia și calciuria sunt crescute, în timp ce în sindroamele de malabsorbție, ambele sunt scăzute. [29]

Hiperfosfatemia, rezistența osoasă la acțiunea PTH în condițiile unui nivel crescut al acestuia, scăderea expresiei senzorilor de calciu și vitamina D la nivelul paratiroidelor hiperplaziate, scăderea sintezei renale de calcitriol cu scăderea consecutivă a absorbției intestinale de calciu reprezinta cauzele hipocalcemiei cronice din IRC. [29]

În funcție de nivelul crescut al PTH și de masa de țesut paratiroidian hiperplaziat poate fi calculate severitatea HPS. [30]

În IRC, din cauza scăderii clearence-ului renal al fosfatului, nivelul fosfatemiei se menține crescut. Secreția de PTH este stimulate de hiperfosfatemie și inhibă sinteză renală de calcitriol. Scăderea calcitriolului și a receptorilor săi favorizează prolifelarea celulelor paratiroidiene, deoarece calcitriolul inhibă proliferarea celulară. [30]

De curând, s-a observat că există o creștere a producției de FGF23 de către osteocite în os cu mult timp înainte de a fi detectată creșterea nivelului de PTH. Reducerea calcitriolului dependentă de FGF23 poate fi un stimul important pentru dezvoltarea HPS, deoarece FGF23 este un inhibitor potent de 1-α-hidroxilaza. [30]

Diferența dintre paratiroidismul primar și cel secundar constă în creșterea autonomă a glandelor paratiroide cu caracter ireversibil în HPP, în timp ce în HPS există un răspuns adaptativ al paratiroidelor tipic, reversibil. [30]

Există posibilitatea unor efecte benefice in HPS, în cazul scăderii aportului de fosfat și creșterii aportului de calciu și analogi de vitamina D. O parte dintre pacienți dezvoltă hiperparatiroidism terțiar, in cazul unui HPS prelungit, care va duce la formarea unui adenom de paratiroide pe fondul glandelor paratiroide hiperplaziate descrise în HPS, având ca rezultate un nivel crescut de PTH însoțit de hipercalcemie. [29]

4. Diagnosticul Clinic și Paraclinic

Creșterea de PTH din Boala Renală Cronică are ca principale modificari:

• Hipocalcemia

• Hiperfosfatemia

• Scăderea calcitriolului

Mecanismele de feedback dintre homeostazia calciului și paratiroide este alterat la bolnavii cu IRC, conducând la perturbarea balanței fosfo-calcice.

Glandele sunt marite în volum și inegale înglobând un tablou de hiperplazie glandulară.

Durerile osteo-articulare și musculare, fatigabilitatea, pruritul, tulburarile neuro-psihice, tulburări de dispoziție, sindromul depresiv și de irascibilitate reprezinta principalele simptome ce domină în HPTS . Din cauza demineralizării osoase se evidențiază o creștere a riscului de fractură în os patologic. Calcifilaxia, calcificarile de parți moi precum cele vasculare și valvulare cardiace reprezinta alte manifestări responsabile de perturbarea echilibrului fosfo-calcic.

Metoda de elecție în investigarea adenoamelor paratiroidiene este ecografia, având o sensibilitate de până la 60% la adenoamele cu un volum mai mare de 0,8 cm. Avantajele investigației sunt:

• bolnavul nu se supune unor doze de radiații ionizante

• specificitatea ecografiei este de 90-95%

• se poate efectua de cate ori este nevoie

Un dezavantaj îl reprezintă faptul ca această metodă este dependentă de experiența medicului de a examina. Ecografia are o indicație mai limitată pentru decelarea unor eventuale prezențe de glande paratiroide ectopice.

Înaintea unei intervenții chirurgicale trebuie sa se solicite o ecografie în zona cervicală la fiecare pacient cu hiperparatiroidism secundar, ca mijloc de rutină. [15,16,17,18,19]

Ecografia afiseaza aspectul morfologic al glandei tiroide si indică în procentaje mari prezența unor adenoame. Aceste informații sunt foarte valoroase având in vedere multitudinea de patologii cumulate.

Figura 7. Ecografie regiune cervicală: HPS – glanda paratiroidă inferioară dreaptă de 16,5/12,2 mm (Spitalul Carol Davila, clinica de chirurgie)

Investigațiile imagistice precum:

• RMN-ul ce are o sensibilitate de pana la 75%[15,16,19] reprezintă o metodă sigură în identificarea hiperplaziei glandulare din HPTS

• scintigrafia paratiroidiană (sensibilitate de 50-60%)

• examenul computer tomograf cu substanță de contrast (are o sensibilitate de 40%, opacifierea a doar unui sfert din glandele adenomatoase). (Fig.7)

Figura 8. Examen CT – adenom retrosternal ectopic. [11]

Figura 9. Scintigrafie paratiroidiană: recurenta HPS – glanda paratiroidă inferioară stangă

(Spitalul Carol Davila, clinica de chirurgie)

Figura 10. Scintigrafie paratiroidiană: HPS – glanda paratiroidă inferioară dreaptă restantă

(Spitalul Carol Davila, clinica de chirurgie)

Asocierea ecografiei ce reprezintă o metoda de rutină, cu RMN-ul, scintigrafia ori examenul computer tomograf (sau PET-CT) reprezintă o etapă foarte valoroasă in cazul pacientilor cu HPS recidivant, iar rata de eșec chirurgical este sub 10%.[4,20]

Figura 11. Scintigrafie paratiroidiană: recurenta HPS – glanda paratiroidă inferioară stangă

(Carol Davila, clinica de chirurgie)

Chiar și în prezența multitudinilor de investigații imagistice este dificila gasirea preoperatorie a tuturor glandelor parotide, mai ales a celor ectopice si supranumerare. Acestea nu sunt descoperite în totalitate in proporție de 30%.

5. Tratament

5.1. Profilaxia HPS

În momentul în care se decelează valori de 2-3 ori mai mari ale hipersecreției de PTH se insituie profilaxia pentru hiperparatiroidismul secundar cu începerea tratamentului. Nivelul de secreție al parathormonului este ridicat indiferent dacă pacientul cu o boală renală cronică este asimptomatic.

Scaderea vitaminei D3 activată (a calcitriolului), scaderea calciului seric și hiperfosfatemie reprezinta factorii ce stimuleaza secreția crescută de parathormon ce determină instituirea unui tratament profilactic.

Dacă valoarea de peste 30 ml/min a clearence-ului la creatinină, parathomonul este în limite normale (10-65 pg/ml) la bolnavul cu boala renala cronică. La fel și dacă clearence-ul scade pana la 30 ml/min se consideră normală valoarea de hormon de 1,5-2 ori crescută. Și în situația unui clearence mai mic de 10 ml/min PTH-ul poate fi normal dacă este crescut până la 3 ori.[15]

Măsurile pentru prevenirea hiperparatiroidismului secundar vizează un tratament cu:

I. Terapia de substituție cu metaboliți ai vitaminei D3: 0,125-0,5 µg/zi și 0,25-1µg/zi Calcitriol/1α-calcitriol.

Dozele recomandate inițial sunt mici cu evaluarea repetată a valorilor de calciu seric, cel urinar și a parathormonului, deoarece in condițiile în care se administrează cantitați mari în asociație cu terapia de diuretice tiazidice poate aparea nefrocalcinoza secundară hipercalcemiei și a hipercalciuriei. La pacienții ce sunt suspectați de nefrocalcinoză, ecografia este o metoda imagistica ce trebuie efectuată repetat în vederea diagnosticului. Dacă parathormonul scade, tratamentul trebuie întrerupt.

Pericalcitolul, Zemplarul, Doxercalciferol și Hectorol reprezintă derivați din vitamina D2, iar împreună cu 22-oxacalcitriol și hexafluorocalcitriol sunt analogi ai vitaminei D3 nonhipercalcemici.[15]

II. Controlul calcemiei reprezintă al doilea pas important și se efectuează cu :

Bolnavii cu BRC prezintă o hipocalcemie datorată aportului scazut dar și a absorbției intestinale și a pierderilor prin dializă, de aceea trebuie inclus in dietă un aport de 1,5-2 g/zi Ca. De aceea soluția de dializă ar trebui sa aibă concentrația standard de 1,5-1,75 mmol/l pentru a menține balanța optimă în calcemie.

În condițiile în care se administrează și chelatori de fosfat ce conțin calciu se utilizeaza solutii de dializa cu o concentratie mai mica (de 1,25 mmol/l).

III. O etapă importantă înainte de a incepe administrarea de vitamina D3 este controlul fosfatemiei:

Înaintea dializei, pacientilor li se corectează fosfatemia cu o dietă hipoproteică. Restricția de proteine este benefică, deoarece ele conțin și fosfor, iar aportul de fosfați trebuie redus. În condițiile în care acesta dieta se instituie în stadiile precoce a bolii, o cantitate de 0,6 g/zi proteine este necesară unui pacient cu BRC având grijă la subnutriție. Aportul de proteine pentru o persoană sanatoasă este de 1-2 g/zi. Aportul de fosfor trebuie scazut cu 500-600 mg/zi fata de normal. [8]

Chelatorii de fosfați trebuie administrați în timpul mesei, pentru a preveni hipercalcemia și intoxicația cu aluminiu. Administrarea preparatului între mese duce la riscul absorbției crescute a ionilor de calciu și a aluminiului, dar daca acesti chelatori de fosfați sunt instituiți corespunzator duc la legarea lor și astfel nu se absorb intestinal.

Carbonatul de Calciu este de prima intenție deoarece este bine tolerat și administrarea lui nu necesită suplimente de calciu. Acesta corectează parțial acidoza metabolică deși are dezavantajul de a fi hipercalcemic (la bolnavii ce iau calcitriol sau la cei cu boala aplastică osoasă). Un alt avantaj al tratamentului este că nu trebuie să se administreze suplimente de calciu, totuși calcemia necesită monitorizată regulat. În cazul in care apare hipercalcemie se pot administra hidroxidul de aluminiu sau Renagel (sevelamerul hidroclorid), concentrația de soluție de dializă fiind și ea redusă împreuna cu Carbonatul de Calciu.[16]

5.2. Tratamentul medical ȋn HPS

Pacienților cu HPS li se administrează doze crescute de vitamina D3 o dată pe saptamană (intermitent) fiind o doză suficienta pentru ajustarea PTH-ului seric ce este crescut de 8-10 ori fața de normal. Este facil de administrat o dată pe saptamană, deoarece vitamina D3 realizează supresia parathormonului pentru 96 de ore, în condițiile în care mulți pacienți sunt necomplianți la tratamentul zilnic.

Eficacitatea tratamentului medicamentos cu vitamina D3 se testează dozând PTH-ul ce este scăzut cu minim 50% si apare în 4-8 saptamani. Datorită efectului advers de apariție a hipercalcemiei se efectueaza si controlul periodic al calcemiei, chiar dacă fosfataza alcalină și valoarea PTH-ului este normală. Din cauza creșterii masive a parathormonului apare hiperplazia glandulară paratiroidiană. Manifestările clinice și radiologice de HPS sunt de osteită fibroasă.[10,15]

Actual, controlul fosfatemiei la pacienții înaintea dializei ar trebui să fie la 2.5-2.6 mg/dl menținut. Ținta pentru calcemie să fie între parametrii de 9.2-9.6 mg/dl, produsul fosfocalcic sub valoarea de 55 iar soluția de dializă a concentrației de calciu pentru pacienții tratați cu chelatori de Calciu să fie între 1.25 și 1.5 mEq/l. Aceste obiective moderne ale terapiei pentru HPS sunt necesare datorită faptului că administrarea chelatorilor de calciu și a analogilor de vitamină D3 poate determina hipercalcemie în prezența hiperfosfatemiei. Calcificarile de tesuturi moi și implicit ale sistemului cardiovascular sunt manifestările cauzate de aceste tulburări, de maximă importanță datorită mortalitații crescute prin bolile cardiovasculare. Produsul fosfocalcic este în stransă relație cu calcificarile coronariene și gravitatea bolilor cardiovasculare.[15]

Folosirea terapiei moderne cu calcimimetice (Cinacalcet) poate scadea concentratia calciului seric și a parathormonului în formele ușoare și medii de boală. Acesta crește sensibilitatea (CSR-ul)-receptorul de calciu de pe celulele paratiroidiene.[17]

5.3. Tratamentul Chirurgical

Intervențiile chirurgicale ce se practică în HPS sunt de trei tipuri. Acestea reprezintă:

I. Paratiroidectomia totală

II. Paratiroidectomia subtotală

III. Paratiroidectomia totală cu autotransplant

Cele 3 tipuri de intervenții chirurgicale vizează estomparea simptomelor determinate de nivelul crescut al PTH-ului, scăderea morbiditaților și mortalitații și implicit o creștere a calitații vieții a pacienților.[16,18,19,20]

Ameliorarea simptomatologiei și scăderea parathormonului reprezintă succesul realizat de tipul de intervenție chirurgicală. Indiferent de tipul de tehnica chirurgicală aleasă trebuie să se țină cont de anumiți parametri și de faptul că vizează bolnavi extrem de fragili.

Deși paratiroidectomia totală, paratiroidectomia subtotală sau paratiroidectomia totală cu autotransplant reprezintă opțiunile chirurgicale actuale în tratamentul HPS, aceste procedee au fost supuse unor controverse privind dezavantajele și avantajele lor.(Figura 12)

Indicațiile chirurgicale sunt bine clasificate iar paratiroidectomia are obiectivul de a ameliora pruritul, durerile osteo-articulare, fatigabilitatea, astenia musculară, scaderea riscului de fractură și scaderea sindromului anxios-depresiv [17,18,19,20] astfel se imbunatățește supraviețuirea acestor bolnavi.(Fig.13, 13)

Figura 12. Piesa exereza paratiroide. (Carol Davila, clinica de chirurgie)

Indicatiile tehnicilor operatorii sunt:

• Necomplianța la tratamentul medicamentos ce constă într-o valoare a PTH-ului scazută dar nu mai mult de 30% în maxim 8 saptamani sau raspunsul absent la tratamentul medical

• Valori ale PTH-ului crescute (10-12 ori față de normal) cu hiperplazie marcată a glandelor paratiroide

• Apariția de fracturi și rupturi de tendoane ce se traduce prin semnele de osteită fibroasă

• Pruritul persistent și neresponziv la tratamentul medicamentos cu valoarea PTH- ului crescută,

• Hipercalcemia și hiperfosfatemia ce raspund insuficient la tratament,

• Calcifilaxie sau calcinoza sistemică ce reprezintă calcificari în teritoriul țesuturilor moi, a vaselor, tegumentului, inimă, artere, stomac, rinichi, plămân. Aceste calcificari metastatice reprezintă afectări grave. Calcificarile vasculare și valvulare cardiace odata dezvoltate rămân ireversibile.[6,12,15,16]

Reducerea mortalitații este realizata si prin paratiroidectomie, adica prin Înlăturarea sursei de PTH ce generează simptomele, iar postoperator se normalizează funcția imunologică,statusul nutrițional,anemia și hipertensiunea.[15,17,18]

În privința tehnicii chirurgicale propriu-zise nu exista un consens,fiecare cu avantajele și dezavantajele sale.

Figura 13. Imagine intraoperatorie: HPS- glanda paratiroidă inferioară stangă

(Spitalul Carol Davila,clinica de chirurgie)

Efectuarea paratiroidectomiei în funcție de valoarea PTH-ului reprezinta O indicație bine statuată în Clinica de Chirurgie a Spitalului de Nefrologie ”Carol Davila”. Astfel s-a demonstrat că o valoare a parathormonului de peste 600 pg/ml este direct proporțională cu creșterea mortalitații. Pacienții au au indicație de paratiroidectomie cand sunt simptomatici și prezintă valori de peste 600 pg/ml.

Intervenția chirurgicală se consideră actualmente ideala de catre Ghidul Societații Internationale de Nefrologie la o valoare a PTH-ului ce depașeste 600 pg/ml.[6,8] Totuși exista diferențe la nivel mondial în ceea ce privește valoarea PTH-ului un exemplu relevant este în Japonia și Chile unde paratiroidectomia se efectuează la valori are hormonului crescute de peste 500 pg/ml.[8,10,15] În alte zone valoarea de referința a PTH-ului este de peste 800 pg/ml pentru efectuarea intervenției chirurgicale.

Figura 14. Imagine intraoperatorie: HPS – glanda paratiroidă superioară dreaptă

(Spitalul Carol Davila, clinica de chirurgie)

5.3.1. Paratiroidectomia totală / subtotală

Paratiroidectomia totală reprezintă excizia tuturor glandelor paratiroide și prezintă marele avantaj că postoperator riscul de recidivă este aproape nul(intre 0 și 4%).[ 5,6,15,16,20]

Riscul de recidivă este anulat datorită faptului că se scot toate paratiroidele. La o zi înaintea intervenției chirurgicale bolnavul necesită o pregatire constând într-o sedință de hemodializă. Deși aceasta tehnica operatorie posedă avantajul că hiperplazia post operatorie este practic inexistentă, aceasta detine si doua dezavantaje majore – posibilitatea de apariție a crizei de tetanie post intervenție chirurgicală si osteopenia dezvoltată și înlocuirea pe termen lung cu calciu și vitamina D.

Tehnica din paratiroidectomia totală și cea subtotală este asmanatoare, diferentaconstă în tipul de excizie. Dacă în paratiroidectomie totală se efectuează exereza tuturor glandelor, în paratiroidectomia subtotală se indepartează doar 3 sferturi (3 glande și jumatate) si se lasa de obicei maxim 60 mg de țesut normal din glanda inferioară.

Mortalitatea și morbiditatea poate crește dacă apar complicații ale intervenției chirurgicale sau dacă se intalnește o eventuală recidivă. În astfel de cazuri pacientul trebuie supus unei alte intervenții chirurgicale. Riscul de recidivă în paratiroidectomia totală este intre 0-4%, dar în paratiroidectomia subtotală este mai mare (pana la 20%) datorită țesutului restant.

Identificarea celor 4 glande paratiroide și paratiroidele supranumerare reprezinta Un element de maximă importanța

Tehnica operatorie constă în efectuarea unei incizii cervicale de tip Kocher ce reprezintă o linie curbă (de aproximativ 4-5 cm) situată între cartilajul tiroid și incizura jugulară, la jumătatea distanței. Plăgile se închid mai ușor și mai esthetic cand se ține cont de liniile Langer ale pielii(linii naturale de clivaj). Pentru a pătrunde în loja tiroidiană se secționează mușchiul platysma și apoi se disecă musculatura subhioidiana de deasupra glandei tiroide, pe partea stangă. În continuare se tracționează către medial lobul stâng tiroidian și se abordează zona posterioară a glandei tiroide; se evidentiază, se disecă și excizează glandele paratiroidele stângi (cu ligatura pediculului lor) (Fig.15,16). pe partea controlaterală se procedează în aceeași manieră. După verificarea hemostazei se drenează aspirativ loja tiroidiană ( nu este obligatoriu a se drena), apropie planurile musculare subhioidiene cu 1-2 fire resorbabile și se suturează tegumentul.

Figura 15. a) Incizie Kocher, disocierea musculaturii subhioidiene la nivelul rafeului median [9].

Figura 16. Evidențierea glandei paratiroide și secționarea sub ligaturii a pediculului său

Pentru identificarea glandelor paratiroide inferioare se reperează artera tiroidiană inferioară și nervul laringeu recurent. Paratiroidele inferioare se gasesc în imediata vecinatate în timp ce glandele paratiroide superioare se află în partea superioară a lobilor glandei tiroide.

Figura 17. Imagine intraoperatorie: recurenta HPS – glanda paratiroidă inferioară ectopică în mediastinul anterior, retrosternal, disecată și mobilizată suprasternal prin incizie cervicală Kocher ( Spitalul Carol Davila, clinica de chirurgie)

Cercetarea glandelor supranumerare reprezintă un pas mai dificil deoarece în caz că acestea nu sunt evidențiate trebuie explorată cu atenție zona de predilecție a paratiroidelor ectopice. (Fig.17) Aceste localizări sunt:

• Spațiul para-esofagian

• Spatiul retro-esofagian

• Mediastinul postero-superior

• Polii superiori ai lobilor glandei tiroide

• Ligamentul tirotimic

În cazul în care nu se expun cel puțin patru glande paratiroide aceste zone prezentate trebuie explorate.

Dezavantajul tehnicii chirurgicale subtotale, cu păstrarea unei rezerve de 30-50 mg, îl reprezintă riscul de a însămânța cu celule paratiroidiene în zona cervicală. Deși această intervenție prezintă o opțiune în tratamentul HPS, în multe cazuri există riscul de a diferenția dificil țesutul restant din glanda care se prezintă cu un aspect aproape normal. Riscul de recidivă este mai mare iar abordul în vederea unei reinterveții chirurgicale este dificil. Astfel, pentru reexploatarea regiunii în caz de reaparție a HPT, riscul de lezarea nervului laringeu recurent este mult crescută.[6,16]

Avantajul acestei tehnici constă în perioada scurtă de hipocalcemie imediat după operație.

5.3.2. Paratiroidectomia totală cu autotransplant

Reprezintă o altă optiune chirurgicală la pacienții cu HPS și constă în excizia țesutului paratiroidian și reimplantarea lui la nivelul:

• Antebrațului

• Cervical(muschiul sternocleidomastoidian)

• Țesutul adipos abdominal

• Antebrațului subcutanat

Tehnica operatorie este similară cu tipul de intervenție prezentat anterior(paratiroidectomia subtotală) cu diferența că nu se pastrează în situ țesut paratiroidian ci se implantează la distanța(cervical, antebraț, țesut adipos abdominal).

Secreția de PTH din țesutul paratiroidian autotransplantat reprezintă un avantaj al practicării acestei opțiuni chirurgicale. Abordul chirurgical în cazul unei recidive a HPS este mult mai ușor dacă țesutul de autotransplant a fost inoculat la nivelul antebrațului, subcutanat. Reintervenția este posibila cu anestezie locală la nivelul superficial al antebrațului pentru a rezolva recurența hiperplaziei țesutului autotransplantat paratiroidian. Un alt avantaj îl reprezintă scaderea mortalitații (reintervenție chirurgicală posibilă cu anestezie locală), morbiditații și creșterea calitații vieții a pacienților.

Etapele de exereză a glandelor paratiroide sunt similare celorlalte tehnici, apoi pentru a izola o parte din țesut, se pun în ser fiziologic la temperatura de 4 grade Celsius 1 sau 2 glande. Pentru a obține 20-25 de felii de țesut, glandele trebuie ținute în ser fiziologic, astfel, ele devin ferme, optime pentru feliere.

Este necesar 50 mg de țesut cu dimensiuni de 1-3 mm iar printr-o incizie longitudinală pe fața anterioară a antebrațului stâng (sau a membrului non-dominant), se inseră cele 20-25 de felii de țesut paratiroidian. În mușchiul brahioradial sau în muschii flexori ai carpului se realizează un spațiu separat pentru inocularea fiecărei felii. Acest buzunar se suturează cu un fir subțire, neresorbabil sau clipuri de metal. Aceste materiale sunt folosite pentru cazurile de recidivă. În cazul în care boala reapare și există indicație de reintervenție clipurile metalice sau firele neresorbabile reprezintă indicatori a locurilor de transplant a țesutului paratiroidian.[20]

Este important să se indentifice cele patru paratiroide plus cele supranumerare deoarece autotransplantul nu se poate efectua în acest caz. Pentru a stabili intraoperator dacă întreg țesutul paratiroidian a fost înlaturat se practică masurarea nivelului seric al PTH-ului. Funționalitatea țesutului autotransplantat devine viabilă și capabil de a secreta PTH dupa 2-3 saptamani de la intervenția chirurgicală.

Dezavantajele paratiroidectomiei totale cu autotransplant constau în posibilele complicații ale plagii, formarea unui hematom ce ar distruge viabilitatea țesutului transplantat. De aceea o hemostază fermă este necesară pentru a reduce această complicație.[18]

Un alt dezavantaj îl reprezintă riscul de a însamanța difuz țesut paratiroidian la nivelul de reimplantare (antebraț, regiunea cervicală). Există și riscul de apariție a unei lungi perioade postoperatorii de hipocalcemie.[19] Ratele recurenței HPTS sunt de aproximativ 20%. [19]

În cursul efectuării acestei intervenții chirurgicale există posibilitatea autotransplantului cu țesut neoplazic, acesta reprezentând un dezavantaj major.

Comparativ cu paratiroidectomia totală fără autotransplant în care rata de recidivă a HPTS era aproape de 0%, în literatură a fost descrisa de diverși autori recidiva crescută în cazul efectuării paratiroidectomiei totale cu autotransplant:

• 8% [18,19]

• 16% [18]

• 20% [18,20]

• 76% [17]

Complicațiile postoperatorii imediate:

Sunt reprezente de hemostaza deficitară cu formarea de hematom sufocant. În acest caz este necesară recervicotomia de urgență. Leziunile recurențiale pot reprezintă complicații imediate, cu paralizia nervilor corzilor vocale. Poate fi necesară traheotomia de urgență.

Complicațiile postoperatorii tardive:

Hipoparatiroidismul permanent este una din complicațiile tardive întalnite în cca.10-20% dintre pacienți. Lezarea nervilor recurențiali și frenici, accidentele vasculare se pot întalni în cazul unui abord chirurgical mediastinal. Alte complicații sunt reprezentate de revărsatele pleurale, pneumotorax, dehiscențele sternale.

Ținta celor trei tipuri de interveții chirurgicale este de a reduce simptomatologia și valorile parathormonului:

• Ameliorarea stării generale

• Ameliorarea tulburarilor psihice

• Dispariția durerilor osoase

• Diminuarea asteniei

• Creșterea forței musculare

• Recapatarea capacitații de deplasare

• Îmbunatațirea calitații vieții

Normalizarea calciului seric se face într-un ritm mai lent.[16]

5.3.3. Transplantul renal

Orice pacient cu insuficiența renală cronică poate fi candidat pentru transplantul renal. Bolnavilor cu HPS le este interzisă paratiroidectomia totală deoarece după transplant se normalizează secreția PTH-ului și crește regresia hiperplaziei paratiroidelor.

Diagnosticul de hiperparatiroidism permanent după transplant se pune în momentul în care exereza paratiroidelor a fost realizată anterior transplantului renal. Totuși, bolnaviilor tineri și buni candidați pentru transplantul renal li se indică paratiroidectomia subtotală.

Primitorul trebuie investigat obligatoriu înaintea intervenției clinic și paraclinic.

Testele includ:

• Hemoleucograma completă

• Coagulogramă

• Radiografia de torace

• ECG

• Determinarea grupului sanguin

• Rh-ul

• Testarea serologică pentru: VHB, VHC, HIV, CMV, Sifilis

• Tiparea tisulară pentru testele de imunohistocompatibilitate.[12,15]

Diagnosticul de HPT cu indicație de paratiroidectomie este pus în cazul în care paratiroidele au capătăt funcție autonomă la 2 ani de la transplant acest fapt evidențiind neresponsivitatea lor la creșterea calcemiei și a normalizării fosfatemiei.

6. Obiectivele lucrării

Obiectivele acestui studiu sunt de a prezenta cele mai bune soluții în ceea ce privește managementul pacienților cu hiperparatiroidism secundar bolii renale cronice și de a stabili indicația chirurgicală cea mai eficientă pentru ca riscul recurentelor hiperparatiroidismului secundar sa fie cât mai redus.

Studiul efectuat vizează îmbunătățirea calității vieții prin alegerea tipului de intervenție potrivit pacientului și realizarea ei din punct de vedere tehnic pentru ca riscul recurențelor hiperparatiroidismului să fie aproape inexistent.

7. Materiale și Metodă

Studiul realizat este de tip descriptiv, retrospectiv, a fost efectuat la Spitalul Clinic de Nefrologie “Dr. Carol Davila” București, pe secția de Chirurgie Generală și a inclus 200 de pacienți cu hiperparatiroidism secundar si dializati cronic, care au suferit o intervenție chirurgicală de tipul paratiroidectomie, în perioada octombrie 2011 – ianuarie 2015.

Pentru selecția pacienților au fost elaborate criterii de includere și de excludere.

Criterii de includere:

• Pacientul a fost supus intervenției chirurgicale (paratiroidectomie totală cu/fără autotransplant sau subtotală).

• Pacientul să fie dializat.

• Prezența simptomelor: osteo-musculo-articulare, neuropsihice, a pruritului și a calcifilaxiei.

• Glandele paratiroide mărite de volum (confirmare prin imagistică) și hiperplaziate (confirmare prin examenul anatomo-patologic).

• Valoarea PTH-ului mai mare de 600 pg/ml.

Criterii de excludere:

• Pacienții care au fost diagnosticați cu hiperparatiroidism primar în urma investigațiilor imagistice preoperatorii și a examenului anatomo-patologic postoperator.

• Pacienții nedializați.

Informațiile au fost preluate din baza de date a secției de chirurgie generală, foile de observație ale pacienților, programul Hipocrate și protocolul operator.

Pacienții incluși în lotul de studiu au fost analizați statistic în funcție de următorii parametri: vârstă, sex, simptome, comorbidităti asociate, prezența virusurilor hepatice, tipul de dializă urmat, durata perioadei de dializă, explorări imagistice, tipul intervenției chirurgicale, examen anatomo-patologic, complicații postoperatorii, recurente postparatiroidectomie.

8. Rezultate

8.1. Timpul scurs de la data inițierii dializei

Boala a apărut între 6 și 10 ani de când pacientul a început terapia cu dializă, înregistrându- se un minim de 3 ani de la inițiere. 121 de pacienți cu boală renală terminală au dezvoltat hiperparatiroidism(adică 60,5%). După 11 ani de la data inițierii dializei frecvența apariției bolii a fost în descreștere și doar 20 de pacienți(10%) au fost diagnosticați cu HPS. 30% au dezvoltat boala în mai puțin de 6 ani.

Din lotul de 200 pacienți toți au beneficiat de dializă renală, astfel s-a evidențiat un procent de 93,5% (adică 187 bolnavi) hemodializați. Restul de 6,5% pacienți au fost supuși dializei peritoneale(13 bolnavi).

8.2. Distribuția pe sexe și vârstă a lotului

În lotul de 200 de bolnavi au existat femei 52% (104 sex feminin) iar pacienți de sexul masculin s-au înregistrat 48% (96 sex masculin).

Incidenta maxima a bolii in lotul studiat s-a evidențiat în intervalul de vârstă 40-60 de ani, respectiv 119 cazuri ( 59,5%).

Distribuția pe sexe

Tabelul I. Distribuția pe sexe a pacienților

8.3. Distribuția bolnavilor după mediul de viață

148 de pacienți(74%) au avut proveniența din mediul urban iar restul de 52 de bolnavi(26%) au fost din mediul rural.

Figura 21. Distribuția pacienților în fcț de mediul de viață

8.4. Repartiția pacienților în funcție de comorbidități

Este absolut necesar a se ține cont de terenul fragil al pacienților știindu-se ca aceștia pe lângă dializa renală efectuată ei sunt înregistrați și cu alte afecțiuni asociate bolii de bază iar în prim plan se situează hipertensiunea arterială 86,5% din cazuri, adică 173 pacienți au asociat, cel mai frecvent, HTA.

Boala cardiacă ischemică s-a situat pe locul al II lea în ordinea frecvenței, astfel că 25%(52 pacienți) au avut această afecțiune asociată. Rezultatul pacienților cu hepatită cronică virală fiind de 23,5% întâlnită la 47 de bolnavi.

Virusul hepatic C a fost pozitiv în 13%(26 cazuri) iar virusul hepatic B în 8,5% (17 cazuri). Asocierea VHB și VHC a fost întâlnită la 4 pacienți într-un procent de 2%. La 26 pacienti (13%) se asociaza patologie tiroidiana si intr-un procent mic s-a întâlnit transplantul renal doar 2% (4 pacienți) iar diabetul zaharat a fost asociat în proporție de 4%(rezultând 8 pacienți).

Figura 22. Distribuia comorbidităților

Tabelul II. Comorbiditățile pacienților

8.5. Tabloul clinic al pacienților lotului

Din 200 de bolnavi 100% au avut fatigabilitate, durerile musculare și durerile osteo- articulare. In proportie de 30% (60 de cazuri) a fost intalnit pruritul, pacientii au acuzat de asemnea depresia, sindroamele neuro-psihice și tulburarile de dispoziție 17% (34 de pacienti). Gradual pruritul s-a întalnit în diferite masuri de la usor la insuportabil.

Tabelul III. Tabloul clinic al pacienților

8.6. Stadializarea lotului după tabloul biologic

Nivelul PTH-ului preoperator a înglobat valoarea medie de 1405 pg/ml, maxima fiind de 3345 pg/ml. Valoarea normală a hormonului secretat de glandele paratiroide este între 17,3-73 pg/ml.

70,5% dintre bolnavi a căror valoare a parathormonului a fost dozată, a înregistrat nivelul de PTH de peste 1000 pg/ml, evidențiind 141 de cazuri cu această valoare ridicată. Acești pacienți s-au prezentat în clinica Spitalului de Nefrologie “Carol Davila” într-un stadiu avansat.

Tabelul IV. NIvelul PTH-ului preoperator

8.7. Examenul histopatologic

După realizarea intervenției chirurgicale glandele paratiroide au fost analizate din punct de vedere anatomo-patologic. În ceea ce privește forma anatomopatologică, se remarcă:

• hiperplazie difuza paratiroidiana la 134 de pacienti, reprezentand 67% din totalul pacientilor din studiu;

• hiperplazie mixta la 46 de pacienti, reprezentand 23% din total;

• hiperplazie nodulara la 20 de pacienti, reprezentand 10% din total;

Tabelul V. Examenul histopatologic al pacienților lotului

8.8. Tabloul imagistic

Ultrasonografia regiunii cervicale reprezintă un tip de investigație necesar deoarece are o specificitate intre 90% si 95% în decelarea unor adenoame paratiroidiene. [4,16]și o sensibilitate de maxim 60%(34-60%) [18,20] Deși această metodă poate fi oricând repetabilă, ecografia cervicală depinde de experiența examinatorului. Pot fi identificate adenoame paratiroidiene cu dimensiunea mai mare de 0,8 cm.

Din punctul de vedere al explorarilor imagistice, 186 de pacienti (93%) au beneficiat de ultrasonografia regiunii cervicale, iar de scintigrafie 62 de pacienti (31%) . CT-ul regiunii cervicale a fost efectuat in 7 cazuri (3,5%) iar RMN-ul in 4 cazuri (2%).

8.9. Administrarea preoperatorie a tratamentului medical

• Terapia non-chirurgicală a bolnavilor cu HPS a constat în terapia de substituție cu metaboliți ai vitaminei D3(Calcitriol sau 1α-calcitriol) pentru a realiza supresia PTH-ului. S-a urmărit calcemia pentru a se evita hipercalcemia care este mai frecventă când PTH-ul și fosfataza alcalină au revenit la normal

• Dieta prin aport de Ca (1,5-2g/zi). Este dovedită hipocalcemia secundară aportului scăzut de calciu și a absorbției intestinale deficitare la pacienții cu BRC.

• Controlul fosfatemiei cu o dietă hipoproteică(0,6g/zi proteine).

• Chelatorii de fosfați administrați în timpul mesei, previn hipercalcemia și intoxicația cu aluminiu.

• Carbonatul de Calciu.

• Calcimimetice s-au utilizat pentru a reduce calciul seric si valoarea PTH-ului în formele ușoare/medii ale afecțiunii prin creșterea sensibilității receptorului de calciu de pe celulele paratiroidiene.

8.10. Stabilirea indicației de tratament chirurgical

Indicația primordială pentru intervenția chirurgicală in HPS este reprezentată de simptomatologia coroborată cu creșterea valorii parathormonului la peste 600 pg/ml în condițiile în care terapia medicamentoasă prin administrarea chelatorilor de fosfați, a preparatelor de calciu si vitamina D3, dietă și a agenților calcimimetici a eșuat.

Terapia chirurgicală are rolul de a ameliora simptomatologia pacienților (pruritul, durerile osteo-articulare și musculare)și de a îmbunătăți calitatea vieții.

Simptomatologia intermitentă asociată cu hipercalcemie, hiperfosfatemie, osteoporoză secundar perturbărilor acestor ioni și nivelul PTH-ului de peste 600 pg/ml împreună cu calcifilaxia reprezintă indicația de paratiroidectomie.[8]

Tehnicile operatorii indicate sunt reprezentate de paratiroidectomia totală, paratiroidectomia subtotală si paratiroidectomia totală cu autotransplant. Viza tehnicii chirurgicale este de a scădea valoarea parathormonului si de a ameliora simptomatologia.

Deși simptomatologia reprezintă o indicație chirurgicală oriunde în clinici, citată in literatură, valoarea PTH-ului nu are încă un consens bine stabilit în privința valorii exacte pentru a iniția paratiroidectomia. Astfel, Ghidul Societății Internaționale de Nefrologie a indicat terapia chirurgicală la un nivel al hormonului de peste 600 pg/ml [7,8,9]. Totuși simptomatologia evidentă precum durerile musculare și cele osteo-articulare rebele, fatigabilitatea, pruritul rezistent la tratament, calcificările vasculare si extrascheletale ce evoluează în ciuda tratamentului medicamentos administrat evidențiază argumente unanim acceptate pentru exereza glandelor paratiroide.

În Japonia indicația de paratiroidectomie se efectuează la nivelul de 500 pg/ml al PTH-ului.

În clinica Spitalului de Nefrologie “Carol Davila”, conform studiilor și dovezilor că rata mortalității crește la nivelul de 600 pg/ml, s-a indicat exereza paratiroidelor.[15,16,19]

Anumiți specialiști au ajuns la concluzia că rata mortalității ar crește la valori de peste 800 pg/ml ale parathormonului.

Cu toate că în clinica Spitalului de Nefrologie ”Carol Davila” se indică tratamentul chirurgical la valori ale hormonului de peste 600 pg/ml, majoritatea bolnavilor au fost înregistrați cu un nivel de peste 1000 pg/ml și cu simptomatologii severe, 70,5% din cazuri prezentându-se într-un stadiu tardiv în clinică.

Paratiroidectomia totală reprezintă de altfel metoda chirurgicală preferată în sensul în care rata de recurență al HPS este aproape nulă. Cu toate acestea fiecare tehnică operatorie are avantajele și dezavantajele ei, astfel că nu există un consens privind tehnica optimă.

Efectuarea paratiroidectomiei este bine a se realiza în centre specializate, de echipe chirurgicale experimentate, în această patologie.

8.11. Tratamentul chirurgical al pacienților cu HPS secundar insuficienței renale

Intervențiile chirurgicale ce s-au practicat în HPS sunt reprezentate de:

• Paratiroidectomia totală

• Paratiroidectomia subtotală

Deși paratiroidectomia totală, paratiroidectomia subtotală sau paratiroidectomia totală cu autotransplant reprezintă opțiunile chirurgicale actuale în tratamentul HPS, aceste procedee au fost supuse unor controverse privind dezavantajele și avantajele lor, existând opinii diferite în alegerea tehnicii chirurgicale optime. Actual încă se dezbate această problemă punând în balanță toate avantajele si dezavantajele fiecărui procedeu. Ținta tratamentului chirurgical este de a estompa simptomatologia cauzată de valoarea PTH-ului mare. Oricare ar fi tehnica chirurgicală aleasă trebuie sa se țina cont de terenul tarat al bolnavului și de a crește calitatea vieții.[16,17,18,19] Mortalitatea și morbiditatea scade dacă pacientul beneficiază de intervenția chirurgicală ideală. Indicațiile chirurgicale sunt relativ bine clasificate iar paratiroidectomia are obiectivul de a ameliora pruritul, durerile osteo-articulare, fatigabilitatea, astenia musculară, scăderea riscului de fractură și scăderea sindromului anxios-depresiv[4,6,8,11,15,16,17]

Paratiroidectomia totală reprezintă excizia tuturor glandelor paratiroide și prezintă avantajul că postoperator riscul de recidivă este aproape inexistent(între 0 și 4%).[8,13,14]

Avantajul paratiroidectomiei totale îl reprezintă riscul de hiperplaziere recurent aproape nul iar apariția unei crize de tetanie post intervenție face ca această intervenție să conțină un dezavantaj puternic, născând controverse în alegerea tehnicii. Post exereza glandelor paratiroide, calciul scade brusc și astfel pacientului trebuie să i se administreze pe toată viața calciu si vitamina

Bolnavii pot dezvolta osteopenie. Mortalitatea și morbiditatea pacientului poate crește în cazul în care apar complicații.

Pacienții lotului au beneficiat de paratiroidectomie totală în 89,5% din cazuri deoarece recurența HPTS este aproape nulă iar intervenția este grevată de un număr redus de complicații post operatorii. Un pas important este identificarea tuturor celor 4 glande și a eventualelor glande supranumerare.

Paratiroidectomia subtotală este diferită de paratiroidectomia totală prin tipul de excizie, tehnica fiind asemănătoare. Dacă în paratiroidectomie totală se efectuează exereza tuturor glandelor, în paratiroidectomia subtotală se îndepărtează doar 3 sferturi (3 glande și jumătate), obișnuindu-se a se lăsa 40-60 mg de țesut normal din glanda inferioară(glanda a4a).

Avantajul acestei tehnici constă în perioada scurtă de hipocalcemie imediat după operație.

Această alternativă a tratamentului chirurgical la pacienții cu HPS prezintă dezavantajul de a delimita cu greu țesutul normal sau cel mai apropiat de normal de cel hiperplaziat. Un alt dezavantaj îl reprezintă însămânțarea accidentală cu celulele paratiroidiene a regiunii cervicale.

Dat fiind faptul ca acest tip de exereză subtotală consta în păstrarea unui țesut restant, rata de recurență a bolii poate ajunge la 20%, un risc mult mai mare comparativ cu paratiroidectomia totală. Pentru reexploatarea regiunii în caz de reapariție a HPT, riscul de lezarea nervului laringeu recurent este mult crescută [20] iar reintervenția chirurgicală se efectuează sub anestezie generală.

Metoda elaborată de Bogdan Stănescu constă într-o paratiroidectomie subtotală similară tehnicii descrise mai sus cu diferența majoră a faptului că bontul inferior paratiroidian restant este adus la nivel subcutanat, cranial de furculița sternului. Bontul restant este mobilizat împreună cu pediculul vascular. Tehnica prezintă avantajul major de a exclude riscul de lezare a nervului laringeu recurent în caz de reintervenție. Un alt avantaj îl reprezintă reintervenția în caz de recurenta bolii cu anestezie locală iar scintigrafia paratiroidiană nu mai reprezintă o necesitate în stadiul preoperator.

B. Stănescu descrie tehnica prin plasarea glandei paratiroidiene inferioare deasupra furculiței sternului și fixarea acesteia la nivelul muschiului subhioidian cu fire. Glanda disecată și fixată se secționează subtotal. Mobilizarea bontului paratiroidian împreună cu pediculul sau vascular face ca vascularizația pe toată perioada operației chirurgicale sa fie viabilă. Bontul glandular astfel plasat subcutanat (nefiind în loja tiroidiană) face ca reintervenția chirurgicală sa fie mult mai eficientă iar riscul de anestezie generală sa fie exclus. Aceste avantaje fiind superioare tehnicii clasice de paratiroidectomie subtotală.

Dezavantajul metodei imaginate de B. Stănescu [19] îl înglobează morfopatologia glandei inferioare ce urmează a fi mobilizată suprasternal. Un pedicul vascular scurt contraindică tehnica chirurgicală ; totodată ambele glande inferioare hiperplaziate contraindică această intervenție.

Datorită mobilizării bontului glandular la nivel subcutanat, reintervenția chirurgicală este mult mai accesibilă.

În clinica de chirurgie a Spitalul de Nefrologie “Dr. Carol Davila” dintr-un lot de 200 de pacienți ce au beneficiat de tratament chirurgical, 83,5% (179 cazuri) au fost supuși paratiroidectomiei totale si numai 7% (14 cazuri) paratiroidectomiei subtotale.

2 pacienți au beneficiat de tehnica descrisă de B. Stănescu prin mobilizarea bontului glandei paratiroide și a pediculului său vascular subcutanat(la nivelul furculiței sternale, cranial).

În timpul actului operator s-au identificat numai 3 glande paratiroide la 7 pacienți(3.5%), considerându-se astfel paratiroidectomii incomplete.

Metoda chirurgicală subtotală a fost utilizată mai ales la cazurile de pacienți tineri cu indicație de transplant renal.

După identificarea celor 4 glande paratiroide intraoperator s-a efectuat intervenția chirurgicală optimă pentru bolnav.

Ca localizări ectopice s-a identificat cea de-a 4 a glanda mediastinal anterior în 2,5% din cazuri (5 bolnavi) și în 1% cazuri localizări a glandei ectopice intratiroidian(2 pacienți).

Durata de spitalizare la pacienții cu paratiroidectomie totală a fost mai mare comparativ cu cea subtotală datorită faptului ca, post operator, bolnavii au fost tratați cu Calciu intravenos (pentru a scădea rata de apariție a tetaniei secundare hipocalcemiei agresive). Durata medie de spitalizare a fost de 8,5 zile (3-19 zile). Datele sunt diferite în literatură dat fiind faptul că în clinica Spitalului de Nefrologie “Carol Davila” au fost efectuate în majoritar paratiroidectomii totale în comparație cu alte clinici unde au dominat paratiroidectomiile subtotale sau paratiroidectomii cu autoimplant iar rata de spitalizare a fost mai mică respectiv 5-6 zile pana la 10,5 zile. [18]

Indiferent de tehnica operatorie aleasă a fost utilizată anestezia generală cu intubație orotraheală. Drenajul lojei tiroidiene a fost efectuat în toate cazurile la sfârșitul intervenției chirurgicale. Calciul a început să scadă imediat după intervenția chirurgicală similar cu parathmormonul.

8.12. Complicațiile post-operatorii

Din lotul de 200 de pacienți, 2 bolnavi au dezvoltat complicații generale fiind reprezentate de infarctul miocardic acut (0,8%).Un singur pacient a decedat, celălalt a dezvoltat tahicardie ventriculară cu evoluție favorabilă sub tratament.

Hipocalcemia post-operatorie reprezintă complicația cea mai frecventă de aceea la toți pacienții li s-au administrat Calciu intravenos pentru prevenția hipocalcemiei masive post- operator.

Complicațiile specifice și nespecifice sunt relative scăzute. S-au înregistrat în lotul de bolnavi doar 4 cazuri cu hemoragii locale(2%). În 3 din cele 4 cazuri de hemoragie locală s-a efectuat hemostaza in situ, reintervenind chirurgical. Evoluția post reintervenție a fost bună. 0,5% cazuri(1 pacient) a evoluat cu șoc hemoragic secundar alunecării ligaturii de la pediculul tiroidian inferior. Hemoragia precoce la acest pacient a fost tratată cu punerea de bureți hemostatici și ligaturarea pediculului.

Decesul survenit în urma unui accident vascular cerebral post paratiroidectomiei a fost întâlnit în 0,4% (1 caz).

Lezarea nervului recurent și apariția disfoniei cronice datorită acestei complicații a fost înregistrată la 3 pacienți (în 1,5% cazuri).

Reintervenția chirurgicală datorită apariției hiperparatiroidismului recurent a fost efectuată în 8,5% din cazuri(17 pacienți au dezvoltat HPT recurent). În timpul primei intervenții chirurgicale s-a cercetat în detaliu pentru eventualele glande supranumerare astfel că nu s-a identificat nici una. S-au decelat glande ectopice la 7 cazuri(3,5%) responsabile de HPT recurent. O altă cauza a reapariției bolii o reprezintă hiperplazierea țesutului restant în urma paratiroidectomiei subtotale.

Tabelul VI. Complicații post-operatorii specifice și nespecifice

Figura 27. Complicațiile post-operatorii la pacienții lotului studiat

8.13. Recurența HP

Paratiroidectomia totală prezintă avantajul unui risc aproape inexistent 0-4% de recurență a HPS, spre deosebire de celelalte metode.

HPS recurent a fost descoperit prin asocierea scintigrafiei paratiroidiene cu ecografia regiunii cervicale la 17 pacienți. Toți bolnavii au fost tratați prin reintervenție chirurgicală.

14 pacienți au beneficiat de paratiroidectomie subtotală iar din aceștia 10 bolnavi (71,4%) au dezvoltat HPS recurent.

În timpul actului operator s-au identificat numai 3 glande paratiroide la 7 pacienți(2,8%),considerându-se astfel paratiroidectomii incomplete. Ca localizări ectopice s-a identificat cea de-a 4 a glanda mediastinal anterior în 2,5% din cazuri (5 bolnavi) și în 1% cazuri localizări a glandei ectopice intratiroidian(2 pacienți). În timpul primei intervenții chirurgicale s-a cercetat în detaliu pentru eventualele glande supranumerare astfel că nu s-a identificat nici una desi în literatură incidența glandelor supranumerare este de 0,6-14% [12]

Efectuarea intervențiilor chirurgicale într-un centru specializat cu o echipă experimentată reprezintă un factor important, având în vedere faptul că paratiroidectomiile incomplete au fost identificate în primele 80 de operații din lotul de 200 de pacienți.

Figura 28. Recurența hiperparatiroidismului secundar

Tabelul VII. Localizări ectopice

Figura 29. Localizările ectopice a celei de-a 4 a glanda paratiroidă la cei 7 pacienți

8.14. Mortalitatea și Morbiditatea

Mortalitatea generală în rândul pacienților lotului a fost scăzută. S-au înregistrat 2 cazuri(1%) ce au evoluat spre exitus.

Morbiditatea specifică post operatorie a fost întâlnită cu o rată mică, în cazul a 7 bolnavi(2,8%).

Morbiditatea, incluzând reintervenția chirurgicală pentru recurența HPS a crescut la 12% (la 24 de pacienți) înglobând în această stadializare și cei 17 bolnavi la care s-a reintervenit chirurgical.

Figura 30. Mortalitatea generală a bolnavilor

Figura 31. Morbiditatea specifică post-operatorie

9. Discuții

În prezent, tratamentul chirurgical este recomandat în hiperparatiroidismul secundar atunci când tratamentul medicamentos nu aduce beneficii pentru ameliorarea stării pacientului, când apar efecte adverse ale terapiei medicamentoase sau când valorile PTHului sunt peste 1000 pg/ml și asociate cu hipercalcemie, osteodistrofie renală și calcifilaxie. În momentul în care simptomatologia, caracterizată prin afectare osteo- musculoarticulară, prurit, calcificări vasculare și ale țesuturilor moi, devine din ce în ce mai severă sub tratament medicamentos, pacientul prezintă indicația absolută pentru paratiroidectomie.

Astfel prin paratiroidectomie se reduce simptomatologia ce influențează calitatea vieții pacienților, se scade nivelul PTH-ului imediat post-operator rezultând astfel o minimalizare a mortalității și morbidității bolnavilor.

În lotul studiat majoritatea pacienților au fost de sex feminin cu un procentaj de 52%, însă nu există o diferență notabilă față de procentajul sexului masculin de 48%, rezultând astfel faptul că hiperparatiroidismul secundar nu are o incidență diferită în funcție de sex.

Din punct de vedere al mediului de viață, 74% dintre pacienți provin din mediul urban și 26% din mediul rural, pacienții fiind dispensarizați teritorial. Majoritatea pacienților s-au prezentat la clinică târziu, având o simptomatologie severă și valori foarte crescute ale PTH-ului (valoarea medie fiind de 1405 pg/ml), spre deosebire de valoarea normală a PTH-ului: 17.3-73 mg/dl.

Toți pacienții incluși în lot sunt dializați cronic, 13 pacienți (6.5%) urmează dializă peritoneală și 187 pacienți (93.5%) hemodializă. Pentru lotul nostru timpul scurs de la initierea dializei ia valori între 6 și 10 de ani, cu o durată medie de 3 ani, fără a înregistra diferențe majore între sex. Cu cât durata perioadei de dializă este mai lungă cu atât pacientul are mai multe șanse să dezvolte hiperparatiroidism secundar.

Din punctul de vedere al explorărilor imagistice, ecografia a fost efectuată la majoritatea pacienților (93%). Această metodă are o sensibilitate de 34-60% și o specificitate de 90-95%, eficiența sa depinzând foarte mult de experiența examinatorului. Tomografia computerizată a fost efectuată la 3.5% și RMN la 2% dintre pacienți, aceste metode având o sensibilitate de 40%

pentru CT cu substanță de contrast și de 75% pentru RMN, fiind două metode imagistice eficiente în detectarea glandelor ectopice și supranumerare

Referitor la tratamentul medical s-au administrat preparate de calciu și vitamina D dar și agenți calcimimetici și s-a optat pentru o dietă cu un aport al fosfaților scăzută în combinație cu prescrierea de chelatori de fosfați. Deși tratamentul medical scade valoarea PTH-ului cu cel puțin 50% după 4-8 saptamâni de administrare, tratamentul chirurgical reprezintă viza de curabilitate.

În momentul în care tratamentul medicamentos nu mai dă rezultate se optează pentru cel chirurgical.

Diferențele privind tehnica chirurgicală optimă în HPS au ridicat un semn de întrebare privind abordarea chirurgicală aleasă. Deși s-ar fi dorit în mai multe cazuri a practica paratiroidectomie subtotală, din păcate nu a fost posibil din cauza aspectului nodular al glandelor paratiroide (imposibilitatea de a selecta țesut paratiroidian restant de calitate).

Preponderent (97% din cazuri) s-a practicat paratiroidectomie totala. Pe de altă parte, exista puține studii care se adresează paratiroidectomiei totale, față de studiile care evaluează rezultatele intervenției subtotale sau cele ale paratiroidectomiei totale cu autotransplant imediat. Tocmai acest aspect conferă importanță studiului nostru. În urma studiului, a reieșit clar că paratioridectomia totală prezintă rate extrem de mici (0-4%) de recurență a hiperparatiroidismului și a complicațiilor postoperatorii. În esență, paratiroidectomia totală este o procedură sigură, cu riscuri minime pentru bolnav atât imediat postoperator cât și la distanță.

Dezavantajele intervenției sunt reprezentate de hipocalcemia postoperatorie (perfect tratabilă cu administrare de calciu intravenos) și de tratamentul îndelungat cu calciu și vitamina D.

Atunci când la bolnavii din studiu a fost practicată paratiroidectomia subtotală, a fost preferată metoda descrisă de B. Stanescu. Această tehnică nu se regăsește nicăieri în literatura internațională, fiind descrisă doar într-o monografie dedicată patologiei endocrine cervicale, în limba română. S-a constatat că această tehnică are avantaje clare față de tehnica clasică a paratiroidectomiei subtotale.

Managementul bolnavilor cu hiperparatoroidism secundar datorat bolii renale cronice implică un grad complex de interdisciplinaritate, o muncă de echipă care cuprinde medici specialiști nefrologi, endocrinologi, cardiologi, radiologi-imagiști, chirurgi, anesteziști- reanimatori și anatomo-patologi. Toți aceștia au participat în evaluarea și tratamentul bolnavilor cu HPS incluși în studiu.

Din nefericire, în Romania există extrem de puține centre calificate în a aborda chirurgical glandele paratiroide. Clinica de Chirurgie a Spitalului Clinic de Nefrologie „Dr. Carol Davila” este un astfel de centru și are o vastă experiență în tratamentul hiperparatiroidismului secundar, experiență care se bazează pe o cazuistica de peste 300 de cazuri în ultimii cinci ani.

Rezultatele anatomo-patologice au evidențiat o frecvență mai mare a hiperplaziei difuze la 134 pacienți (67%), urmată de cea mixtă (alternanța de zone difuze cu zone nodulare) la 46 pacienți (23%) și apoi de cea nodulară la 20 pacienți (10%). Majoritatea cazurilor au fost de hiperplazie difuză, știindu-se că acest tip de hiperplazie are o proliferare mai puțin agresivă decât cea nodulară. S-a observat o corelație între valorile PTH-ului preoperator și forma de hiperplazie nodulară pe lotul studiat, pacienții cu valori crescute ale PTH-ului preoperator (mai mari de 1600pg/ml) având un rezultat anatomo-patologic postoperator de hiperplazie nodulară paratiroidiană, lucru confirmat și de literatura de specialitate.

Recurența hiperparatiroidismului secundar a fost identificată în 0-4% din cazuri, considerând-o complicație postoperatorie. Din cele 14 paratiroidectomii subtotale (7%), în 10 cazuri (5%) a fost necesară reintervenția pentru recurența HPS. În aceste cazuri cea de-a patra glandă s-a dovedit a fi ectopică, cu localizare intratiroidiană în 2 cazuri, cu localizare mediastinală anterioară în 5 cazuri. La 7 pacienți în timpul actului operator s-au identificat numai 3 glande paratiroide, considerându-se astfel paratiroidectomii incomplete. Nu s-au identificat glande supranumerare.

Mortalitatea în acest studiu a fost de 1% (2 cazuri), iar morbiditatea specifică postoperatorie a fost de 2.8% (7 cazuri, fiind incluse complicațiile locale hemoragice și cazurile cu disfonie cronică). Dacă ar fi incluși și pacienții cu reintervenții pentru recurența hiperparatiroidismului secundar, ar rezulta o morbiditate de 12% (24cazuri).

Concluzii

1. Hiperparatiroidismul secundar insuficienței renale cronice reprezintă o patologie severă care survine la un bolnav deja tarat, aflat în programul de dializă renală și care asociază adesea multiple comorbidități.

2. Când tratamentul medical eșuează în a stăpânii progresia bolii, singura soluție rămâne intervenția chirurgicală.

3. Există actualmente 3 tehnici de a realiza paratiroidectomia: paratiroidectomia totală, paratiroidectomie subtotală și paratiroidectomie totală cu autotransplant imediat. Dintre acestea, cea totala prezintă cele mai mici rate de recurență a HPS.

4. Indicația operatorie în cazul recurenței HPS este aceeași cu cea de la prima intervenție.

5. In lotul studiat, recurențele nu au survenit la niciunul din bolnavii la care s-a practicat paratiroidectomie totală, ci doar în cazuri în care intervenția primară a fost subtotală sau incompletă.

6. Imagistica devine absolut necesară în cazul recurenței. Harta preoperatorie imagistică orientează precis abordul chirurgical.

7. In reintervenții, abordul transmuscular este preferat datorită riscului scăzut de lezare a nervului laringeu recurent și a structurilor vasculare. Paratiroidele ectopice mediastinale este bine a fi excizate prin abord cervical.

8. Rezultatele celor 17 reintervenții pentru recurența HPS au fost favorabile.

9. Reintervențiile la bolnavii la care s-a practicat inițial paratiroidectomie subtotală metoda

B. Stanescu se pot realiza sub anestezie locala.

Bibliografie

1. Ranga V., Ispas Al., Abagiu N., Panaitescu V., Papahagi P. – Anatomia omului, Vol 5. Capul și gâtul. Ed. Cerma 2002

2. Netter Frank H. – Atlas de anatomie umană – ediția a treia, Ed. Medicală Callisto 2005

3. Grigorie D. – Endocrinologie clinică, Ed. Universitară „Carol Davila” 2008

4. Papilian V. – Anatomia Omului ,Volumul II,Splahnologia-ediția a zecea,Ed All 2001

5. Junqueira L.C. – Text and Atlas ediția a 12-a, Ed. Lange 2009

6. Diaconescu M. R.-Patologia chirurgicală a glandelor paratiroide,Ed. Junimea,1995

7. Guyton & Hall – Tratat de fiziologie a omului ediția a 11- a, Ed. Callisto 2007

8. Harrison’s – Principles of internal medicine ediția a 18-a, vol. 2, Ed. McGrawHill 2008

9. Lieberman M.A. PhD, Marks A. MD,Peet A. MD – Marks' Basic Medical Biochemistry ediția a 4-a, Ed. Lippincott Williams & Wilkins 2012

10. Naveh T.-M. – Molecular Biology of the Parathyroid, Ed. Landes Bioscience 2005

11. Oertli D., Udelsman R. – Surgery of the thyroid and parathyroid glands, Ed. Springer 2007

12. Ursea N. – Manual de nefrologie, Ed. Fundația Română a Rinichiului 2009

13. Silbernagl S., Lang F.- Fiziopatologie atlas color, Ed. Callisto 2011

14. Aliya A. Khan, Orlo H. Clark – Handbookof Parathyroid Diseases A Case-Based Practical Guide, Ed. Springer 2012

15. Ciocâlteu A. – Tratat de nefrologie, Ed. Național 2006

16. Angelescu N. – Tratat de patologie chirurgicală, Ed Medicală 2003

17. http://www.revistachirurgia.ro/cuprinsen.php?EntryID=773

18. http://www.saptamanamedicala.ro/articole/Scintigrafia-paratiroidiana.html

19. Skandalakis J. E; Skandalakis Surgical Anatomy. Vol. I. Athens : Paschalidis Medical Publications; 2004

20. Hubbard J., Inabnet W. B., Lo C-Y. Endocrine Surgery: Principles and Practice. ; Springer ; 2009

21. http://www.slideshare.net/drchintansinh/calcium-metabolism-39333440

22. Strâmbu V., Brătucu M., Radu P. Chirurgia hiperparatiroidismului secundar, Bucuresti Editura Univ. Carol Davila, 2017

23. Tally Naveh-Many- Molecular Biology of the Parathyroid, Ed. Landes Bioscience 2005

24. Gauger P. G., Doherty G. M. ; Parathyroid Gland. In : Townsend C. M., Beauchamp D. R., Evers M. B., Mattox K. Sabiston Textbook of Surgery: The Biological Basis of Modern Practicsurgical Practice 17th Edition. Saunders ; 2004

25. Kaiser W, Schmidt GA, Gerlach H. Quintary hyperparathyroidism. Z Gesamte Inn Med. 1976

26. Güller U., Mayr M. Pathophysiology and Treatment of Secondary and Tertiary Hyperparathyroidism. In : Oertli D, Udelsman R, editors. Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands. Heidelberg: Springer; 2007

27. Sitges-Serra A, Caralps-Riera A. Hyperparathyroidism associated with renal disease. Pathogenesis, natural history, and surgical treatment. Surg Clin North Am. 1987

28. Roussy G., Leroux R., Oberling C. Lesions des parathiroides. In : Précis d'anatomie pathologique. 2e édition. Paris : Masson & Cie ; 1942

29. Llach F, Velasquez Forero F., Secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure: pathogenic and clinical aspects, Am J Kidney Dis. 200

30. Slatopolsky E, Gonzalez E, Martin K. Pathogenesis and treatment of renal osteodystrophy. Blood Purif. 2003

31. Moe S, Drüeke T, Cunningham J, et. al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2006

32. Lima GA, Paranhos Neto Fde P, Pereira GR, Gomes CP, Farias ML. Osteoporosis management in patient with renal function impairment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014

33. Chou FF, Ho JC, Huang SC, Sheen-Chen SM. A study on pruritus after parathyroidectomy for secondary hyperparathyroidism. J Am Coll Surg. 2000

34. Fischbach F, Dunning M B. Chemistry Studies. In : A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests. Lippincott Williams & Wilkins, USA, 8 Ed., 2008

35. Adams JE. Quantitative computed tomography. Eur J Radiol. 2009 ;

36. Randel SB, Gooding GA, Clark OH, Stein RM, Winkler B. Parathyroid variants: US evaluation. Radiology. 1987

37. Henry JF, taieb D, Van Slycke S. Parathyroid Localization and Imaging In : Hubbard J., Inabnet W. B., Lo C-Y. Editors. Endocrine Surgery: Principles and Practice. ; Springer ; 2009

38. Greenspan BS, Dillehay G, Intenzo C, Lavely WC, O'Doherty M, Palestro CJ. SNM practice guideline for parathyroid scintigraphy 4.0. J Nucl Med Technol. 2012

39. Leslie WD, Dupont JO, Bybel B, et al. Parathyroid 99mTc-sestamibi scintigraphy: dual- tracer subtraction is superior to double-phase washout. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002

40. Henry JF, taieb D, Van Slycke S. Parathyroid Localization and Imaging In : Hubbard J., Inabnet W. B., Lo C-Y. Editors. Endocrine Surgery: Principles and Practice. ; Springer ; 2009

Anexe