Articole de sinteza Jurnalul de Ch irurgie, Iasi, 2006, Vol. II, Nr. 3 ISSN 1584 9341 [616276]

Articole de sinteza Jurnalul de Ch irurgie, Iasi, 2006, Vol. II, Nr. 3 [ISSN 1584 – 9341]
260TRATAMENTUL SISTEMIC AL CANCERULUI COLORECTAL
METASTATIC: STANDARDE ACTUALE, OP ȚIUNI VIITOARE
L. Miron, M. Marinca
Disciplina de Oncologie, Universitatea de Medicin ă și Farmacie „Gr.T. Popa” Ia și,
Secția de Oncologie Medical ă, Spitalul „Sf. Spiridon”, Ia și

SYSTEMIC THERAPY FOR METASTATIC CO LORECTAL CANCER: CURRENT STANDARDS,
FUTURE OPTIONS (Abstract): Colorectal cancer (CRC) is the fourth most common cause of cancer in men
and the third in women worldwide. Around 25% of patients present with overt metastases and overall 50% of
newly diagnosed patients will die from their disease. For over 30 years, 5- fluorouracil (5-FU) has been the
cornerstone of systemic cytotoxic ch emotherapy, but the advent of newer cytotoxic agents in recent years has
been widened treatment options. In the late, irinot ecan and oxaliplatin enrich ed the armamentarium of
chemotherapy agents, in addition to leucovorin (LV) modulated 5-FU, the reference and only combination
available for the past 40 years. When incorporated into 5-FU/LV-based regimens, bot h irinotecan and oxaliplatin
improve response rate and survival over 5-FU/LV alone. These combinations have set the new benchmark of
survival for patients with metastatic colorectal cancer around 20 months , as compared to 10-15 months 5-
FU/LV. In the last 5 years, the median survival for patients with metastatic colorectal cancer has nearly doubled,
from 12 months to 22 months. The choice of the se quence relies on efficacy, patient s preference and toxicity
profile. In addition, oral fluoropyrimidines including capecitabine and UFT were demonstrated to be of similar
efficacy as bolus 5-FU/LV; th ey improved ease of administration, quality of life and are preferred by most of the
patients. Oral fluoropyrimidines may easily be combined with either oxaliplatin or irinotecan, with preserved
efficacy and similar, if not improved, tolerance. Therefore, new strate gies have emerged with the combined use
of oral agents. More recently, clinical trials showed that targeted therapy is valuable for the treatment of
metastatic colorectal cancer. Numero us trials are still ongoing, but bot h anti-VEGF and anti-EGFR monoclonal
antibodies bevacizumab and cetuximab are already approved in that setting. Median survival has been improved
again with the combination of chemo- and targeted therapies. Bevacizumab improves response rate and survival
when used with 5-FU/LV regimens as initial therapy fo r metastatic colorectal cancer and cetuximab doubles
response rate and decreases the risk of cancer progression in refractory patients. While this proliferation of new
chemoterapeutic options is extremely encouraging, the improved efficacy of present treatments, with response
rates exceeding 50%, gives new opportunities for additiona l surgery of metastases with potential cure and should
be well considered as part of the strategies.
KEY WORDS: METASTATIC COLORECTAL CANCER, CHEMOTHERAPY, TARGETED THERAPY
Coresponden ță: Conf. Dr. L. Miron, Sec ția Oncologie Medical ă, Spitalul „Sf. Spiridon” Ia și, Bd. Independen ței,
nr. 1, 700111, Ia și; e-mail: [anonimizat]
*

INTRODUCERE
Cancerul colo-rectal (CCR) reprezint ă 15% din toate cancerele, a treia cauz ă de deces
prin neoplazii în întreaga lume cu circa 400.000 de decese anual. Inciden ța brută a CCR în
țările Uniunii Europene este de 58/100.000/an ia r mortalitatea este de 30/100.000 locuitori/an.
Frecvența CCR este în cre ștere în țările occidentale cu nivel ridicat de via ță) [1]. În România,
frecvența CCR este în cre ștere rapid ă (dublarea inciden ței și mortalității în ultimii 20 de ani !)
atingând în anul 2000 o inciden ță de 17,74% ooo pe an, ceea ce plaseaz ă țara noastr ă în rândul
țărilor cu inciden ță medie a bolii. În ultimii 3 ani, CCR a devenit a doua cauz ă de deces (dup ă
cancerul bronho-pulmonar, devansâ nd cancerul gastric cu un num ăr de 4150 de decese în
2002 (19,05% ooo locuitori). Circa 60% din pacien ții cu CCR se prezint ă cu boală avansată,
metastazele hepatice fiind cele mai frecvente [2].

* received date: 25.06.2006
accepted date: 30.06.2006

Articole de sinteza Jurnalul de Ch irurgie, Iasi, 2006, Vol. II, Nr. 3 [ISSN 1584 – 9341]
261CHIMIOTERAPIA „CLASIC Ă”
Pacienții cu CCR metastatice netrata ți, prezintă o supravie țuire median ă de 5-6 luni.
Chimioterapia cancerului de colon a debutat cu intr oducerea în clinic ă a pirimidinelor
fluorinate: 5-Fluorouracil (5-FU) și varianta sa dezoxiribozidic ă, Fluoxiuridina [3]; practic,
întreaga istorie a chimioterapiei CCR a evoluat în jurul antimetabolitului antipirimidinic 5-
FU. Studiat de c ătre Heidelberger și colab., 5-FU a fost introdus în clinic ă în 1957, 5-FU a
devenit o surs ă de frustrare pentru terapeu ții care nu au avut la dispozi ție timp de peste 45 de
ani alt citostatic eficace în cancerele digestive. [4]
Procentele de r ăspuns obiectiv a tumorilo r de colon raportate dup ă monochimioterapia
cu 5-FU au fost de 30% (real, mult mai apropiate de 20%) cu extreme între 8 și 85% în
numeroase studii, cu durate medii de 4-6 luni, f ără o dovadă a prelungirii supravie țuirii. Acest
răspuns a fost ameliorat cu cir ca 25% atunci câ nd s-a asociat acidul folinic (Leucovorin, LV)
pentru a modula activitatea 5-FU [5]. Modularea 5-FU cu LV determin ă o creștere modest ă a
supraviețuirii, cu pre țul creșterii discrete a toxicit ății iar utilizarea 5-FU/LV a devenit prima
linie de tratament a CCR metastatic în perioada 1980-2002 [6,7]. O meta-analiz ă recentă, ce a
inclus cea mai mare parte a studiilor randomizate, confirm ă creșterea semnificativ ă a
procentelor de r ăspuns, dublate prin asocierea LV cu 5-FU în compara ție cu 5-FU singur
(23% vs. 11%, p<10–6), fără însă a ameliora semnificativ supravie țuirea [8].
CHIMIOTERAPIA „MODERN Ă”
Recent, noi agen ți s-au adăugat într-un timp relativ scurt la arsenalul terapeutic al CCR
metastatic: Irinotecan, Oxaliplatin, Capecitabina și anticorpii monoclonali Bevacizumab și
Cetuximab [9].
Irinotecan este un derivat semisintetic de Camptotecin, func ționând ca inhibitor al
topoizomerazei I, enzim ă nucleară care asigur ă configura ția spațială a ADN pe parcursul
replicării și transcrip ției. Ca agent unic, Irinotecan a fost utilizat în doze și protocoale variate.
Cele mai frecvente regimuri utilizeaz ă Irinotecan în doz ă de 350 mg/m2, administrat odat ă la
fiecare 3 s ăptămâni, sau 100-125 mg/m2 x 3 ori pe s ăptămână au determinat rate de r ăspuns
de 24% și, respectiv de 29%. (10) Dou ă studii recente au demonstrat o activitate crescut ă a
Irinotecan în asocia ție cu 5-FU/LV (IFL, FOLFIRI) comp arativ cu 5-FU/LV singur: rate
crescute de r ăspuns (39% vs. 21%), cre șterea timpului de progresie tumoral ă (7 vs. 4,3 luni) și
a timpului mediu de supravie țuire (14,8 vs. 12,6 luni). (10, 11) De remarcat c ă în ambele
studii s-au ob ținut nu numai cre șterea ratelor de r ăspuns și a timpului de progresie ci și o
ameliorare semnificativ ă a supravie țuirii. Datorit ă acestor date, asocierea Irinotecan cu 5-
FU/LV (IFL) este considerat ă de referin ță în prima linie de tratament a CCR metastatice [9].
Oxaliplatin este un derivat de platin ă de genera ția a III-a cu mecanism alkilant
(formarea de aduc ți cu ADN), lipsit de nefrotoxicitat e. Oxaliplatin i nduce rate de r ăspuns de
21% la pacien ții netratați anterior. În asocia ție cu 5-FU/LV în tratament cronomodulat, sau ca
perfuzie conven țională, Oxaliplatin a demonstrat o activitate antitumoral ă crescută. Două
studii randomizate au demonstrat c ă asocierea Oxaliplatin cu 5-FU/LV (regimurile numite
FOLFOX) determin ă rate crescute de r ăspuns (53% vs. 16%), timp de progresie tumoral ă mai
crescut (8,7 luni vs. 6,1 luni), dar nici o diferen ță în supravie țuirea general ă (19,4 luni vs. 19,9
luni). (11) Din datele actuale, as ocierea de Oxaliplatin cu 5-FU/LV ( ex. FOLFOX4, FOLFOX
6) în prima linie de tratament determin ă creșterea ratelor de r ăspuns și a timpului de progresie
tumorală, demonstrând a fi un tratament valabil pentru pacien ții cu CCR [1,4,9,12].
Evaluarea tratamentului CCR a de monstrat o prelungire gradual ă a supravie țuirii
mediane la pacien ții cu boal ă metastatic ă, de la aproximativ 1 an cu 5-FU singur, la 16-20 de
luni cu asocia ția FOLFOX 4 și la mai mult de 20 de luni cu asocia țiile FOLFOX 6 și
FOLFIRI [4,10]. Polichimiot erapia cu Irinotecan și Oxaliplatin cu 5-FU/LV amelioreaz ă
semnificativ rezultatele în termenii ratelor de r ăspuns, timpului pân ă la progresie și
supraviețuirii mediane fa ță de 5-FU/LV singur. În fiecare din cele trei mari studii randomizate

Articole de sinteza Jurnalul de Ch irurgie, Iasi, 2006, Vol. II, Nr. 3 [ISSN 1584 – 9341]
262menționate, asocierea Irinotecan sa u Oxaliplatin cu 5FU/LV a determinat o ameliorare a
ratelor de r ăspuns cu circa 20% și o ameliorare cu 2-3 luni a supravie țuirii mediane [13].
Totuși, nici unul dintre studiile de faz ă III nu a demonstrat c ă asocierea Oxaliplatin ar
conferi un avantaj de statistic semnificativ de supravie țuire față de 5FU/LV singur. Într-un
studiu de mari dimensiuni întreprins de Gast ro-Intestinal Intergroup N9741 au fost recruta ți
9941 pacien ți chimio-naivi cu CCR stadiul IV randomiza ți fie spre administrarea s ăptămânală
în bolus de IFL (Irinotecan, 5-FU, LV), fie spre FOLFOX4 (Oxaliplatin, 5-FU, LV) sau
IROX (Oxaliplatin, Irinotecan). FOLFOX4 a demonstrat dup ă o urmărire de 20,4 luni o
supraviețuire median ă impresionant ă (9,8 luni), cea mai lung ă obținută actual cu agen ții
chimioterapici [12]. Regimul FOLFOX 4 ar putea fi superior ca terapie ini țială la pacien ții cu
forme avansate de CCR fa ță de regimurile care con țin Irinotecan (studiul NCCTG 9741) [11].
Ratele de r ăspuns și timpul pân ă la progresie au fost, de as emenea semnificativ superioare
pentru FOLFOX 4 vs. regimul cu Irinotecan [9].
Studiul multicentric FOCUS (Anglia) a comparat chimioterapia secven țială cu
administrarea concomitent ă, în cele trei bra țe ale acestui studiu fiind înrola ți 2135 pacien ți
tratați fie secven țial cu 5-FU/LV urmat de asocierea alto r citostatice la mo mentul progresiei,
fie cu asociere per primam. Terapia dubl ă concomitent ă determin ă o creștere a ratei de
răspuns și a timpului pân ă la progresie a bolii. Supravie țuirea median ă în administrarea
secvențială a fost de 13,7 luni, comparativ cu administrarea concomitent ă – 14,8 și respectiv
16,4 luni (diferen țele nu au fost semnifi cative statistic) [13].
În studiile men ționate, un num ăr mai mare de pacien ți care au primit FOLFOX ca
tratament de prim ă linie au fost e ligibili pentru rezec ția complet ă a bolii metastatice
comparativ cu pacien ții care au primit asocia ții cu Irinotecan.
Regimul FOLFOX 4 a fost promulgat ca standa rd de tratament de linia I pentru CCR
metastatic dup ă rezultatele studiului european C95 și a celui american N9741 care i-au
demonstrat superioritatea fa ță de 5-FU/LV și 5-FU/LV bolus + Irinote can, respectiv [4].
Noile asocia ții prezint ă o mai mare toxicitate fa ță de monoterapia singur ă. Astfel,
asocierea Irinotecan determin ă diaree sever ă, alopecie și o creștere moderat ă a inciden ței
neutropeniei. Reducerea dozelor în asocierea IFL (Irinotecan 100 mg/m2, LV 20 mg/m2, 5-FU
400 mg/m2 săptămânal, 6 s ăptămâni) determin ă o reducere a inciden ței diareei, deshidrat ării,
neutropeniei și infecției, cu o eficacitate similar ă cu regimul ini țial. Administrarea asocia ției
IFL în bolus determin ă rate mai crescute de diaree, neutropenie și decese toxice [1,4,9].
Oxaliplatin cre ște inciden ța diareei și neutropeniei fa ță de 5-FU/LV, dar cea mai
frecventă toxicitate secundar ă Oxaliplatin/5-FU/LV este neuropatia , care survine cu frecven ță
crescută la doze cumulative de 700 mg/m2. Dublarea impresionant ă a supravie țuirii mediane
de la 10 la 20 de luni prin utilizarea noilor agen ți nu reflect ă numai ameliorarea ratelor de
răspuns și a timpului pân ă la progresie, dar și posibilitatea real ă a existen ței unei terapii de
linia a doua în CCR metastatice [10]. Din nefericire, circa 30% din pacien ții cu CCR
metastatice nu sunt capabili s ă tolereze un tratament de linia a doua.
Alte două studii au ar ătat, de asemenea, c ă asociațiile FOLFOX și FOLFIRI prezint ă
eficacitate și siguranță similare, dar cu profiluri de toxicitate diferite [12].
Nu există dovezi că pacienții vârstnici, cu status func țional nefavorabil, ar reprezenta o
grupă de risc pentru efectele secundare ale asocia țiilor citostatice; ace știa nu par s ă prezinte
riscuri de toxicitate suplimentare pent ru administrarea asocierii FOLFOX [9].
Deoarece ratele de r ăspuns și supravie țuire sunt similare cu asocia țiile de Irinotecan
sau Oxaliplatin, terapia va fi individualizat ă în funcție de necesit ățile pacien ților, alegându-se
între riscul de neuropatie (cu Oxaliplatin) și cel de diaree (Irinotecan). O propor ție important ă
de pacien ți tratați cu asocia ția FOLFOX pot beneficia de metastazectomie hepatic ă, cu
speranța prelungirii supravie țuirii. Totu și dacă neuropatia determin ă o scădere sever ă a
calității vieții, se va opta pentru asocia ția FOLFIRI. Dac ă neurotoxicitatea ar putea fi tratat ă

Articole de sinteza Jurnalul de Ch irurgie, Iasi, 2006, Vol. II, Nr. 3 [ISSN 1584 – 9341]
263sau FOLFOX reintrodus dup ă remisiunea acesteia, poten țialul FOLFOX ar putea fi superior
regimului FOLFIRI [4].
Relativ recent, pe scena clinic ă s-au impus fluoropirimidinele orale precum
Uracil/Tegafur (UFT®), Eniluracil și Capecitabina (Xeloda®).
Fluoropirimidinele orale sunt la fel de ac tive ca fluoropirimidinele intravenoase: UFT
și Capecitabina sunt cele și cele mai frecvent utilizate. A cestea sunt administrate timp de
săptămâni și mimează perfuzia continu ă cu 5-FU. În studiile de faz ă I, atât Capecitabina cât și
UFT asociat cu LV induc r ăspunsuri obiective similare cu admi nistrarea standard în bolus a
asociației 5-FU/LV [14].
UFT este o asocia ție de Uracil și Tegafur într-un raport molar fix (4:1). Uracil este un
substrat normal pentru dihi dropirimidin-dehidrogenaz ă și blocheaz ă competitiv activitatea
enzimei, permi țând absorb ția Tegafur, activ în concentra țiile plasmatice ale 5-FU. UFT este
obișnuit administrat P.O. cu LV .
200 de pacien ți au fost randomiza ți în două studii cu UFT/ LV vs. 5-FU/LV în bolus.
Nu au fost observate diferen țe în ratele de r ăspuns obiectiv (12% și 11% pentru UFT/LV;
15% și 9% pentru 5-FU/LV) și timpul de progresie (de circa 3,5 luni) [15].
Capecitabina (Xeloda®) este o fluoropirimidin ă-carbamat, precursor al 5-FU, ce poate
fi absorbit ă prin mucoasa intestinal ă și este convertit ă la 5-FU prin trei etape enzimatice. Șase
studii mari randomizate au demonstrat ac țiunea similar ă a Capecitabinei cu administrarea
intravenoas ǎ în bolus a 5-FU/LV, în CCR avansate [16,17].
În două studii randomizate, cu peste 600 de pacien ți în fiecare grup, comparând
Capecitabina cu administrarea în bolus de 5-FU/LV, Capecitabina a indus 27%, respectiv
23% rate de r ăspuns obiectiv, fa ță de asocierea 5-FU/LV (cu rate de r ăspuns de 18% și
respectiv 15,3%). Timpul de progresie tumoral ă (circa 5 luni) și de supravie țuire (13 luni) au
fost similare pentru cele dou ă protocoale. Fluoropiri midinele orale prezint ă avantaje fa ță de 5-
FU/LV intravenos în termenii toxicit ății și calității vieții. Studii de faz ă I și II compar ă în
prezent asocierea Capecitabine i sau UFT/LV cu Irinotecan sau Oxaliplatin [18,19].
Capecitabina a demonstrat o tendin ță puternică de ameliorare a supravie țuirii fără
boală comparativ cu administrarea în bol us a 5-FU/LV, în timp ce supravie țuirea fără recidivă
și supravie țuirea general ă este similar ă cu 5FU/LV în bolus [19].
Asocierea de Capecitabin ă la Oxaliplatin (XELOX) prezint ă un profil de siguran ță
similar cu FOLFOX și superior asocia ției FLOX.
Demonstrând o eficacitate similar ă, toxicități diferite și facilitatea administr ării,
Capecitabina este preferabil ă dintre fluoropirimidinele orale în CCR metastatice.
Evoluția tratamentului în CCR me tastatice s-a concretizat într-o prelungire gradual ă a
supraviețuirii mediane la pacien ții cu boal ă metastatic ă de la aproximativ 1 an cu 5-FU singur
la 16 până la 20 de luni pentru FOLFOX 4.
Rezultatele relativ impresionate ale noilor medica ții în cancerele CCR metastatice
concretizate în dublarea supravie țuirii mediane de la 10 luni la 20 de luni, relectat ă în ultimile
studii clinice deschide perspectiva disponibilit ății unor medica ții active și în linia II-a de
tratament [9].

NOI AGEN ȚI BIOLOGICI, NOI ȚINTE TERAPEUTICE
Exemple de agen ți cu acțiune pe ținte moleculare în CCR sunt: factorul epidermal de
creștere ( Epidermal Growth Factor – EGF), factorul de cre ștere al endoteliului vascular
(Vascular Endotelial Growth Factor – VEGF) și inhibitorii de ciclooxigenaz ă 2 (COX2).
Bevacizumab (rhuMab-VEGF , Avastin®) este un anticorp monoclonal uman
recombinat care se fixeaz ă pe receptorul VEGF. Aceast ă legătură blocheaz ă activarea
receptorului, care ini țiază cascada angiogenezei, stimulând celulele endoteliale s ă prolifereze,

Articole de sinteza Jurnalul de Ch irurgie, Iasi, 2006, Vol. II, Nr. 3 [ISSN 1584 – 9341]
264să se dividă și sǎ formeze noi vase de sânge. În CCR, VEGF este exprimat în 60-100% din
cazuri și este corelat cu un prognostic nefavorabil [20].
Bevacizumab plus 5FU/LV în linia I de tratament a demonstrat: rate de r ăspuns de
17% în monoterapie și 40% în asociere cu chimiote rapia; timp de progresie de 5,2 vs. 9,0 luni
și timp median de supravie țuire de 13,8 vs. 21,5 luni, respectiv [21].
Studii de faz ă III cu Irinotecan și 5-FU/LV combinat cu Bevacizumab vs. placebo, în
prima linie de tratament a CCR metastati ce, au confirmat avantajul de supravie țuire median ă
de 20,3 vs. 15,6 luni (p<0,001) și de supravie țuire la 1 an de 74,3% vs. 63,4% (p=0,001) [22].
Un alt studiu de faz ă III cu 5-FU/LV plus Bevacizumab sau placebo în prima linie de
tratament a CCR metastatic a confirmat avantajul de supravie țuire de 16,6 vs. 12,9 luni
(p=0,16) și în termenii timpului pân ă la progresie de 9,2 vs. 5,5 luni (p=0,0002) [23].
Pe baza acestor rezultate, Bevacizumab a fost aprobat în Uniunea European ă și Statele
Unite pentru utilizare în asocia ție cu chimioterapia în linia în tâi de tratament a CCR avansate.
Monoterapia cu Bevacizumab nu este eficace, dar acesta poten țează activitatea
antitumoral ă a agenților activi. Asocierea Bevacizumab la Irinotecan și 5-FU/LV în bolus
(IFL, regimul Saltz) amelioreaz ă semnificativ supravie țuirea median ă generală comparativ cu
regimul Saltz plus placebo (20,3 luni vs. 15,6 luni, p<0,001). Asocierea Bevacizumab la 5-
FU/LV amelioreaz ă semnificativ supravie țuirea fără boală comparativ cu 5-FU/LV singur, dar
nu amelioreaz ă supraviețuirea general ă. Într-o analiz ă combinat ă a trei studii cu 5-FU/LV sau
bolus 5-FU/LV plus Bevacizumab s-a demonstrat o ameliorare semnificativ ă a supravie țuirii
la pacien ții tratați cu 5-FU/LV/Bevacizumab. Sunt în curs studii privind asocierea
Irinotecan/5-FU/LV perfuzie continu ă cu Bevacizumab.
În studiile de faz ă III, ca tratament de salvare ( linia a doua), Bevacizumab în asocia ție
cu FOLFOX 4 vs. FOLFOX 4 singur a demonstrat o cre ștere a supravie țuirii de 12,5 vs. 10,7
luni (p=0,0024) [25].
În linia a treia de tratament (progresie dup ă Irinotecan și Oxaliplatin), asocia ția
Bevacizumab cu 5-FU/LV s-a demonstrat activ ă, cu o rată de răspuns confirmat ă de 1% [26].
Reacțiile adverse ale Bevacizumab includ: hemo ragii gastrointestinale, hipertensiune,
complicații ale plăgilor, perfora ție intestinal ă și tromboz ă arterială, dar majoritatea acestor
efecte sunt relativ pu țin frecvente. În studiile de faz ă III, hipertensiunea de grad 3 a fost
marcat mai frecvent ă în brațul cu Bevacizumab fa ță de brațul de control (11% vs. 2,3%).
Două studii de faz ă III susțin introducerea Bevacizumab în linia I de tratament. Primul
a comparat IFL cu sau f ără Bevacizumab5 mg/kg bis ăptămânal; bra țul al treilea (cu asocierea
FU/LV) a fost închis prematur, dup ă ce nu s-a constatat o toxicitate crescut ă a asocia ției
IFL/Bevacizumab. Asocierea Bevacizumab determin ă o creștere semnificativ ă a supravie țuirii
(de la 15,6 luni cu IFL singur la 20,3 luni cu IFL/Bevacizumab), a ratelor de r ăspuns (de la
34,8% la 44,8%) și a timpului pân ă la progresia bolii (de la 6,2 l uni la 10,6 luni). De remarcat
că prelungirea cu 4,7 luni a supravie țuirii prin asocierea de Bevacizumab este similar ă cu
beneficiul de supravie țuire al FOLFOX fa ță de IFL în studiul N9741 (19,5 luni vs. 14,8 luni).
Studiul de faz ă III inițiat de Eastern Cooperative On cology Group (ECOG) a înrolat
828 de pacien ți în eșec după IFL, care au fost trata ți cu FOLFOX cu sau f ără Bevacizumab 10
mg/m2 bisăptămânal și Bevacizumab singur (3 bra țe). Brațul cu Bevacizumab singur a fost
închis prematur datorit ă constatării eficacit ății inferioare; asocierea Bevacizumab la FOLFOX
a determinat cre șterea semnificativ ă a supravie țuirii generale, de la 10,7 la 12,5 luni.
Asocierea Bevacizumab la prima și a doua linie de polichimioterapie amelioreaz ă
semnificativ ratele de r ăspuns, intervalul pân ă la progresie și supravie țuirea general ă la
pacienții cu cancere colo-rectale, dar nu f ără efecte toxice. Studii de faz ă I, II și III au
demonstrat o cre ștere a riscului de sângerare, tulbur ări de coagulare, hipertensiune și
perforație intestinal ă la pacien ții tratați cu inhibitori de angiogenez ă. Bevacizumab este
asociat cu cre șterea evenimentelor trombotice intraarteri ale (sindrom corona rian acut, sindrom

Articole de sinteza Jurnalul de Ch irurgie, Iasi, 2006, Vol. II, Nr. 3 [ISSN 1584 – 9341]
265ischemic tranzitor și infarct) de la 2,5% la 5%. Pacien ții cu risc crescut pentru aceste
evenimente sunt cei cu antecedente de tromboembolism arterial și cu vârste peste 65 de ani.
EGF este o component ă important ă a semnalelor ce promoveaz ă diviziunea celular ă,
invazia și angiogeneza. Expresia receptorului factorului de cre ștere epidermal (EGFR) apare
la 50-60% din CCR și reprezint ă un factor predictiv negativ a supravie țuirii [26]. Inhibitori ai
receptorului EGF precum anticorpul monoclonal C225 (Cetuximab ) și inhibitorul receptorului
tirozinkinazic al EGF numit ZD1839 (Gefitinib, Iressa®) au fost testa ți în studii de faz ă II.
Activitatea Cetuximab a fost demonstrat ă într-un studiu de faz ă II pe 121 de pacien ți cu CCR
metastatice refractare la tratam entul cu Irinotecan; s-au ob ținut rate de r ăspuns de 22% prin
asocierea Cetuximab la Irinotecan [27].
Cetuximab (Erbitux®) este un anticorp monoclona l cu specificitate înalt ă și afinitate
crescută pentru EGFR, care determin ă o inhibiție directă a angiogenezei secundare inhib ării
VEFF, IL-8 și expresiei β-FGF. Cetuximab este o molecul ă activă în CCR, dar particularitatea
sa este aceea c ă reverseaz ă rezistența celulară la Irinotecan. Un studiu de faz ă II a demonstrat
rate de r ăspuns de 17% în asocia ție cu Irinotecan la pacien ții pretrata ți și refractari la
Irinotecan și 5-FU [28]. Un alt studiu randomizat de faz ă II a explorat posibilit ățile asocierii
Irinotecan ± Bevacizumab/Cetuximab în CCR refractare la Irinotecan; rezultatele au
demonstrat c ă ambele combina ții sunt tolerabile și eficace, r ăspunsul par țial fiind de 35% și
23%, iar timpul pân ă la progresie a bolii de 5,8 și 4,0 luni, respectiv [29]. Un studiu de faz ă
III a evaluat Cetuximab singur vs. Cetuximab/Irinotecan în CCR refractare la Irinotecan;
ratele de r ăspuns au fost de 10,8% vs. 22,9% (p=0007), timpul median pân ă la progresie de
1,5 vs. 4,1 luni (p<0,001) și timpul mediu de supravie țuire de 6,9 vs. 8,6 luni (p=0,48) [30].
Cetuximab este bine tolerat; cele ma i frecvente efecte secundar sunt reac țiile cutanate
acneiforme, caracteristice majorit ății inhibitorilor de EGFR. Important este c ă efectele
secundare nu au crescut prin admi nistrarea chimioterapiei în asocia ție cu Cetuximab.
Un alt anticorp monoclonal ce ac ționează direct pe EGFR este EMD 72000 , care a
demonstrat în studiile de faz ă I o activitate bun ă c u r a t e d e r ăspuns de 23% și ABX-EGF
(Panitumumab ). Panitumumab este activ în studiile de faz ă II, care au demonstrat rate de
răspuns de 10% singur sau de 47% în asocia ții cu Irinotecan/5-FU/Leucovorin în CCR
metastatic, cel mai frecvent efect advers fiind toxicitatea dermatologic ă reversibil ă [31].
Modelul optim de administrare a noilor agen ți nu este deocamdat ă clar, fiind
susceptibil s ă rămână astfel în urm ătorii ani. Actual, chiar cu aceste noi modalit ăți terapeutice
asociate chirurgiei, supravie țuirea CCR metastatice la 5 an i s-a ameliorat cu 10%, maxim
30%.
O problem ă deosebit de important ă mai ales pentru țările cu buget san itar limitat este
aceea a pre țului crescut a acestor noi medica ții. Astfel, de și oncologii sunt încuraja ți de
progresele ultimilor ani, pre țurile de cost crescute limiteaz ă accesul la aceste medica ții.
În 2005, European Society for Me dical Oncology (ESMO) și-a actualizat
recomand ările minime de tratament a cancerelor co lo-rectale avansate [33]. Conform acestor
recomand ări:
– chirurgia trebuie luat ă în considerare pentru metast azele unice localizate hepatic sau
pulmonar în cancerele colo-rectale;
– prima linie de chimioterapie paliativ ǎ trebuie administrat ă precoce și constă din 5-FU
în diferite asocia ții și scheme ( ex. protocoale cu perfuzii continue). Regimurile
perfuzabile cu 5FU/Leucovorin (LV) sunt în general mai pu țin toxice decât cele în
bolus. Fluoropirimidina oral ă Capecitabina este o alternativ ă la 5-FU perfuzabil (nivel
de eviden ță I,B);
– polichimioterapia cu 5-FU/LV/Oxaliplatin sau 5-FU/LV/Irinotecan determin ă
rezultate mai bune decât 5-FU/LV singur (II,A);

Articole de sinteza Jurnalul de Ch irurgie, Iasi, 2006, Vol. II, Nr. 3 [ISSN 1584 – 9341]
266- administrarea noilor agen ți moleculari țintiți (ex. anticorpii monoclonali împotriva
factorului de cre ștere al endoteliulu i vascular – VEGF și a receptorului factorului de
creștere epidermal – EGFR) în asocia ție cu chimioterapia ar putea fi luat ă în
considerare la anumi ți pacienți foarte atent selecta ți;
– chimioterapia de linia a doua trebuie luat ă în considerare la anumi ți pacienți care își
mențin un status bun de performan ță (I,A).
Progresul rapid al noilor agen ți au marcat rapid capacitatea de tratament actual ă a
CCR. Totu și, mai multe întreb ări își așteaptă răspunsul în prezent: Deoarece asocia ția
FOLFOX este evident un tratament de prim ă linie în CCR metastatic, î și menține aceasta
eficacitatea în adjuvan ță ? Este Bevacizumab asociat cu chimioterapia noul standard ini țial de
tratament a CCR metastatic ? Care este locul agen ților inhibitori ai receptorilor de
tirozinkinaz ă în aceast ă panoplie terapeutic ă ? Cum va putea fi acoperit pre țul de cost foarte
crescut al acestor noi medica ții?
Până atunci, terapeu ții care trateaz ă CCR metastatic vor trebui s ă continue s ă se
bazeze pe ra ționamentul clinic pentru a realiza un echilibru între eficacitate, pre țul de cost și
resursele sociale disponibile.

BIBLIOGRAFIE
1. Libutti SK, Salty LB, Rustigi AK et al. Cancer of the colon. In: De Vita VT Jr., Hellman S, Rosenberg
SA, editors. Cancer: Principles and Practice of Oncology , 7th edition. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2005. p. 1061-1109.
2. Miron L. Chimioterapia cancerelor co lo-rectale. In: St anciu C editor. Cancerul colo-rectal:
epidemiologie, clinic ă, prevenție. Iași: Editura „Gr.T. Popa”; 2003. p. 262-294.
3. Benson Al. Carcinomas of the gastro-i ntestinal tract. In: Skeel RT editor. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2003. p. 231-293.
4. de Grammont A. Management of different lines of treatment in metastatic colorectal cancer. In:
Proceedings Book of the 17th International Congress on Anti-Cancer Treatment . Paris, Fran ța; 2006. p.
147-152.
5. Poon M, O'Connell M, Wieand H et al. Biochemical modulation of fluorouracil with leucovorin:
confirmatory evidence of impr oved therapeutic efficacy in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol.
1991; 9(11): 1967-1972.
6. Laufman L, Bukowski RM, Collier MA et al. A rando mized, double-blind trial of fluorouracil plus
placebo versus fluorouracil plus or al leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin
Oncol . 1993; 11(10): 1888-1893.
7. Advanced Colorectal Cancer Meta -Analysis Project. Modulation of fluorouracil by leucovorin in
patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol. 1992; 10(6):
896-903.
8. Piedbois P, Michiels S. Survival benefit of 5FU/LV over 5FU bolus in patients with advanced
colorectal cancer: an updated meta-analysis based on 2,751 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22.
9. Kelly H, Goldberg RM.. Systemic therapy for meta static colorectal cancer: current options, current
evidence. J Clin Oncol. 2005; 23(20): 4553-4560.
10. Conti JA, Kemeny NE, Saltz LB et al. Irinotecan is an active agent în untreated patients with metastatic
colorectal cancer. J Clin Oncol. 1996; 14(3): 709-715.
11. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF et al. A ra ndomized controlled trial of Fluorouracil plus
leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colon cancer. J Clin Oncol. 2004; 22(1): 23-30.
12. de Grammont A. Overview on the manage ment of advanced colorectal cancer. In: Proceedings Book of
The 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment
, Paris, Fran ța; 2004. p. 35-38.
13. Maugan T. Fluorouracil, Oxaliplatin, CPT-11, use and sequencing in advanced colorecatl cancer. The
UK MRC FOCUS (CR08) Trial GI Cancer Symposium , Hollywood; 2005. A 165.
14. Pazdur R, Lassere Y, Rhodes V et al. Phase II tria ls of uracil and tegafur plus oral leucovorin: an
effective oral regimen in the treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol . 1994; 12(11):
2296-2300.
15. Douillard JY, Hoff PM, Skillings JR et al. Multi center phase III study of uracil/tegafur and oral
leucovorin versus fluorouracil and leucovorin in patie nts with previously untreat ed metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol . 2002; 20(17): 3605-3616.

Articole de sinteza Jurnalul de Ch irurgie, Iasi, 2006, Vol. II, Nr. 3 [ISSN 1584 – 9341]
26716. Schuller J, Cassidy J, Dumont E, et al. Preferential activation of cap ecitabine in tumor following oral
administration to colorectal cancer patients. Ca ncer Chemother Pharmacol. 2000; 45(4): 291-297.
17. Van Cutsem E, Findlay M, Osterwalder B et al. Capecitabine, an oral fluoropyrimidine carbamate with
substantial activity in advanced colorectal cancer: results of a randomized phase II study. J Clin Oncol.
2000; 18(6):1337-1345.
18. Hoff PM, Ansari R, Batist G et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a
randomized phase III study. J Clin Oncol. 2001; 19(8): 2282-2292.
19. Thomas AL, Morgan B, Drevs J et al. Vascular endo thelial growth factor receptor tyrosine kinase
inhibitors: PTK787/ZK 222584. Semin Oncol. 2003; 30(3 Suppl 6): 32-38.
20. Fox SB, Gasparini G, Harris AL. Angiogenesis; pat hological prognostic and growth factor pathway and
their link to trial design and anticancer drugs. Lancet Oncol. 2001; 2(5): 278-289.
21. Mass RD, Fyfe G, Hambleton J et al. Bevacizumab in combination with 5-FU/leucovorin improves
survival in patients with metastatic colorectal cancer: a combined analysis. J Clin Oncol. 2004; ASCO
Annual Meeting Proceedings 22: 274.
22. Kabbinar H. Bevacizumab to prolong progression free su rvival in first line color ectal cancer in subjects
who are not suitable candidates for first lines CPT-11. Proc ASCO 2004 ; 2004.
23. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A,
Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F. Bevacizumab plus
Irinotecan, Fluorouracil and Leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004; 3;
350(23): 2335-2342.
24. Mitchell EP. High dose bevacizumab in combination with FOLFOX 4 improves survival in patients with previously treated advanced colorect al cancer; results from ECOG study E3200. Gastrointestinal
Cancer Symposium, Holywood USA ; 2005.
25. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. High dose bevacizumab in combination with FOLFOX4 improves survival in patients with previously tr eated advanced colorectal cancer: Results from the
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. Gastrointestinal Cancer Symposium,
Holywood USA ; 2005.
26. Van Custe E, Labianca R. Targeted therapies for pa tients with advanced colorectal cancer: focus on
cetuximab. Targ Oncol 2006; 2: 2 -12.
27. Saltz L, Rubin M, Hochster H et al. Cetuximab (IM C-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-
11-refractory colorectal cancer (CRC) that expre sses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc
Am Soc Clin Oncol . 2001; 20.
28. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ Sr, Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that ex presses the epidermal growth factor receptor.
J Clin
Oncol. 2004; 22(7): 1201-1208.
29. Rosenberg AH, Loehrer PJ, Needle MN et al. Erb itux (IMC-C225) plus week ly irinotecan (CPT-11),
fluorouracil (5FU) and leucovorin (LV) in colorectal cancer (CRC) that expresses the epidermal growth
factor receptor (EGFr). Proc Am Soc Clin Oncol 2002 ; 135.
30. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab (C225) alone or in combination with irinotecan
(CPT-11) in patients with epider mal growth factor receptor (EGF R)-positive, irinotecan-refractory
metastatic colorectal cancer (MCRC). American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. 2003;
252.
31. Van Laethem JL, Raoul JL, Mitry E et al. Cetuximab (C225) in combination with biweekly irinotecan
(CPT-11), infusional 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA) in patients (pts) with metastatic
colorectal cancer (CRC) expressing the epidermal gr owth factor receptor (E GFR). Preliminary safety
and efficacy results. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22.
32. Miron L. Tratamentul sistemic al cancer elor colo-rectale. Standardele actuale și perspective. Revista
Medico-Chirurgical ǎ, 2003; 107(4): 752-775.
33. European Society of Medical Onco logy Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up of colo-rectal cancer. Ann Oncol . 2005; 14(7): 1006-1008.