Aplicabilitatea substanței de contrast hepatocitar specifică (Primovist) în patologia hepatică [309094]

Universitatea de Medicină și Farmacie ”Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca

Facultatea de Medicină

Specializarea Radiologie şi Imagistică Medicală

Lucrare de LICENȚĂ

Aplicabilitatea substanței de contrast hepatocitar specifică (Primovist) în patologia hepatică

Îndrumător:

Asist.Univ.Dr. Diana FEIER

Absolvent: [anonimizat]

2017

Introducere

Parenchimul hepatic este o combinație a țesutului hepatobiliar cu cel reticuloendotelial. [anonimizat], cel arterial și cel venos. O [anonimizat]-au propus investigarea fiecărei componente a [anonimizat]-și poate adjudeca selectivitatea. În mod particular, o serie de inovații tehnice au îmbunătățit considerabil calitatea imaginii și a informației diagnostice oferite de Imagistica prin Rezonanță Magnetică. Dintre acestea merită amintită evidențierea agenților de contrast făcând posibilă identificarea precoce a [anonimizat], precum și delimitarea maselor tumorale de edem și diferențierea tumorilor recurente de țesutul fibros. [1,2] Printre principalele avantaje majore ale Imagisticii prin Rezonanță Magnetică se numără și faptul că este o metodă neinvazivă și neiradiantă.

[anonimizat] (în Europa) și Eovist (în SUA), [anonimizat]̆ prin rezonanţă magnetică a ficatului, [anonimizat]̆rul, mărimea, distribuţia segmentată, asigurând totodată informaţii adiţionale în ceea ce priveşte clasificarea şi [anonimizat]̂nd siguranţa diagnosticului. Produșii farmaceutici de contrast specifici extind potențialul de investigare selectivă a [anonimizat]. [1]

PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL I. Substanțe de contrast în rezonanța magnetică. Principii de bază.

Agenții de contrast sunt produse farmaceutice ce măresc conținutul în informații al imaginilor de diagnostic prin modificarea caracteristicilor fizice ale țesuturilor. [anonimizat]. [anonimizat], respectiv prin scurtarea timpilor de relaxare a țesuturilor. [1]

Capacitatea superioară de caracterizare tisulară a [anonimizat] a imaginilor în T1 și T2, în lipsa agenților de contrast. S-a ajuns însă la concluzia că întărirea contrastului imaginii între țesutul normal și cel patologic poate mări sensibilitatea și specificitatea diagnosticului RM prin capacitatea lor de scurtare a timpilor de relaxare T1 și T2 a protonilor de hidrogen aflați în imediata vecinătate a substanței de contrast. [1]

Substanțele de contrast utilizate în IRM sunt clasificate în două mari categorii: paramagnetice și superparamagnetice.

Substanțele cu capacitatea de reducere a timpului de relaxare T1 sunt denumite substanțe paramagnetice și produc hipersemnal în secvențele T1-ponderate, iar cele care au capacitatea de a reduce timpul T2 de relaxare sunt denumite substanțe superparamagnetice. [4]

În funcţie de distribuţia tisulară şi efectul asupra ţesuturilor, agenții de contrast RM se pot clasifica în: agenţi de contrast extracelulari și agenţi de contrast tisulari specifici (Tabelul 1).

Agenţii de contrast RM tisulari specifici folosiţi în examinările hepatice au la bază compuşi pe bază de mangan sau gadolinium care se fixează doar pe celula hepatică (hepatocelulari specifici: Mn DPDP, Gd-EOB-DTPA) sau particule superparamagnetice de oxizi de fier (SPIO) care sunt fagocitate de celulele Kupffer (reticulo-endotelial specifici). Indiferent de tipul de agent de contrast folosit, examinările RM trebuie standardizate după anumite protocoale. [13]

Substanțe de contrast nespecifice (extracelulare)

Acești agenti de contrast se distribuie rapid în spaţiul intravascular şi ulterior în cel extracellular, permițând caracterizarea leziunilor din punct de vedere al perfuziei vasculare. Acest tip de agenți de contrast conţin chelaţi de gadoliniu, care sunt hidrosolubili, se administrează în general în doze de 0,1 mmoli/kg corp şi sunt bine tolerați, eliminarea acestora fiind predominant renală. Insuficienţa renală sau antecedentele alergice nu reprezintă contraindicaţii de administrare. Indiferent de forma sub care se găsesc acești agenți de contrast și indiferent de producător, ele au costurile cele mai mici comparativ cu celelalte substanțe de contrast celular specific. [4, 15]

1.2 Substanțe de contrast celular-specifice (reticuloendotelial specific)

Acest tip de contrast este reprezentat de substanțe care conțin microparticule de oxizi de fier, care sunt fagocitate de celulele sistemului reticuloendotelial (celulele Kupffer) și determină scăderea semnalului T2 în organele în care există acest tip de celule (ficat, splină, măduva osoasă). [9]

Există 2 tipuri de astfel de substanțe, care se numesc generic SPIO (superparamagnetic iron oxides):

ferumoxizi (administrați în perfuzie lentă)

ferucarbotrani (administrare în bolus, cu efect de scurtare a timpului T1)

Particulele cu oxizi de fier (SPIO) sunt numite şi contrast negativ, datorită faptului că determină scăderea intensităţii parenchimului hepatic în secvenţele ponderate T2. [9]

Printre dezavantajele acestor agenți de contrast regăsim faptul că oferă puține informații cu privire la vascularizația leziunilor.

Substanțe de contrast celular-specifici (agenți hepatobiliari)

Agenții de contrast hepatobiliari specifici sunt agenți de contrast care sunt captați de hepatocitele normale și excretați prin bilă, ceea ce permite și evaluarea căilor biliare. Datorită proprietăților paramagnetice, aceste substanțe de contrast produc o scurtare a timpului T1, având ca efect creșterea intensității semnalului. Există 2 tipuri de astfel de agenti de contrast:

acidul penta acetic de gadolinium-etoxibenzil-dietilen triamin (Gd-EOB-DTPA, Primovist, Bayer Schering Pharma, Germany) (administrare în bolus)

mangafodipir trisodium (Mangafodipir-MnDPDP) (administrare în perfuzie lentă)

Principalii agenți de contrast hepatobiliari specifici folosiți în Imagistica prin Rezonanță Magnetică sunt prezentați în următorul tabel:

1.3.1 Gd-EOB DTPA (Primovist)

Introdus în anul 2004 în Europa, Primovist (Gd-EOB-DTPA) este un agent de contrast hepatocitar specific pentru IRM hepatic (Bayer Schering Pharma, Berlin, Germany). Acesta este preluat de către hepatocite și excretat prin sistemul biliar, prezentând o afinitate și distribuție hepatobiliară.

Gd-EOB-DTPA distribuie în spațiul vascular și extravascular în faza arterială, portal-venoasă și dinamică tardivă, precum și progresiv în hepatocite și ductele biliare în faza hepatobiliară. Contrastul intravenos (Primovist 0,25 mmol/ml) se injectează în bolus, 0,1ml/kg greutate corporală, urmat de administrarea soluției saline.

Protocolul de achiziție debutează cu faza nativă și se continuă cu urmărirea celor patru faze post-contrast:

Faza arterială: 20-25 sec

Faza venoasă portală: 60-70 sec

Faza de echilibru: 3-5 min

Faza hepatobiliară tardivă: 10-30 min

Valoarea adițională a Primovist-ului comparabilă cu alți agenți de contrast pe bază de Gadoliniu, este absorbția selectivă a substanței de contrast de către hepatocitele funcționale. Această absorbție poate fi utilizată pentru achiziția imaginilor RM în faza hepatobiliară, care apare la circa 15-20 de minute după injectarea agentului de contrast. [23]

1.3.2 Efecte adverse ale substanței de contrast Primovist:

Pot fi acute sau tardive. Cele acute, reprezintă reacțiile ce pot apărea în prima oră de la injectarea mediului de contrast, iar cele tardive sunt reacțiile care apar între o oră și o săptămână de la injectare.

Tabelul III. Clasificarea principalelor reacții adverse

1.4 Contraindicațiile IRM

introducerea obiectelor cu component feromagnetică (monede, agrafe, bijuterii, chei)

stimulator cardiac;

PaceMaker;

proteze metalice;

valve cardiace metalice;

implanturi cohleare;

clipuri vasculare metalice;

pompe de perfuzie;

orice corp străin metalic suspectat la nivel ocular;

sugarilor în primul an de viață deoarece funcția renală este imatură.

Sarcina nu este considerată ca fiind o contraindicație absolută, dar se recomandă evitarea explorării IRM în primele trei luni de gestație.

Acestor pacienți li se poate efectua investigația doar în cazurile în care aceste obiecte sunt fabricate din materiale compatibile cu IRM, însă acestea pot produce artefacte care duc la scăderea calității imaginilor.

În ceea ce privește contraindicațiile administrării substanțelor de contrast, acestea nu trebuie să fie administrate pacienților care:

au disfuncție renală severă (RFG< 30 ml/min/1,73 m2)

urmează să li se efectueze sau li s-a efectuat recent un transplant de ficat, deoarece administrarea contrastului persoanelor cu aceste condiții a fost asociată cu apariția fibrozei sistemice nefrogene (FSN) ;

se cunosc a fi alergici la substanța activă a agentului de contrast sau oricare dintre excipienți;

au tireotoxicoză;

boli grave hepatice.

O grijă deosebită trebuie acordată pacienților care:

suferă de boli de inimă sau tulburări ale sistemului nervos central (epilepsie/ alte leziuni);

au avut în antecedente o reacție alergică severă în urma administrării unei substanțe de contrast;

au insuficiență renală moderată;

istoric de astm bronșic

sunt claustrofobi

3.2 Pregătirea pacientului şi a examinării. Tehnica de examinare a ficatului

A jeun (cu cel puțin 4 ore înainte de examinare)

Contraindicații absolute/relative

Creatinina, uree

Abord venos

Protocolul de achiziție debutează cu faza nativă și se continuă cu urmărirea celor patru faze post-contrast:

Faza arterială: 20-25 sec, corespunzătoare prezenței bolusului de contrast exclusiv în circulația arterială.

Faza venoasă portală: 60-70 sec, corespunzătoare prezenței bolusului de contrast atât în circulația arterială cât și în cea portală, duce la intensificarea maximă a semnalului în parenchimul hepatic

Faza de echilibru: 3-5 min

Faza hepatobiliară tardivă: 10-30 min

CAPITOLUL II. Anatomia ficatului

Ficatul conține funcții multiple și importante în cadrul economiei generale a organismului. Este asimilat glandelor anexe ale tubului digestiv datorită provenienței sale din epiteliul ansei duodenale a intestinului primar, cât și faptului că prin căile biliare extrahepatice își varsă produsul de secreție exocrină – bila – în duoden. Bila intervine lipidelor digestive prin emulsionarea acestora, proces care favorizează absorbția. El intervine în metabolismul intermediar al glucidelor, proteinelor și lipidelor; un alt rol este detoxifierea organismului, prin transformarea unor substanțe toxice în compuși nenotoxici, anterior eliminării lor prin tubul digestiv; sintetizează proteinele plasmatice, inclusiv unii factori ai coagulării dependenți de vitamina K, și alte substanțe. Rolul său complex în cadrul proceselor metabolice este favorizat de circulația sanguină specială a ficatului: el primește atât sânge arterial, ca orice alt organ, cât și prin vena portă, care îi furnizează sânge încărcat cu principii nutritive de la intestinul subțire și colon. Distrugerea sau extirparea totală a ficatului determină moartea, ceea ce îi consacră statutul de organ vital.

Greutate și dimensiuni. Ficatul este cel mai greu viscer al corpului. Cântărește în medie la cadavru, 1400-1500 g; la omul viu este cu 500-700, chiar 900 g mai greu din cauza sângelui conținut, fapt datorat vascularizației sale extrem de bogate. Dimensiunile lui medii la omul viu sunt următoarele: 28 cm în sens transversal (lungimea); 8 cm în sens vertical la nivelul lobului drept (grosimea) și 18 cm în sens antero-posterior (lărgimea). Volumul ficatului variază foarte mult, fiind condiționat de: vârsta, sex, cantitatea de sânge conținut, perioada digestiei, anumite stările patologice (ex. insuficiența cardiacă congestivă).

Culoarea ficatului la omul viu este roșie-brună. Intensitatea culorii variază cu cantitatea de sânge pe care o conține: un ficat congestionat, plin cu o cantitate mai mare de sânge, are o culoare mai închisă.

Consistență. Elasticitate. Plasticitate. Ficatul are o consistență mai mare decât celelalte organe glandulare. La percuția lui se percepe matitate (sună ”a plin”, raportat la stomac și colon, care sună ”a gol”). Este friabil și puțin elastic, motiv pentru care se rupe și se zdrobește ușor cu ocazia unor traumatisme (situații în care imagistica radiologică modernă, mai ales ecografia, permite un diagnostic precis). Ficatul are o mare plasticitate, ceea ce îi permite să se muleze după organele învecinate.

Situație. Ficatul este un organ asimetric. Cea mai mare parte a lui (aproximativ 3/4) se găsește în jumătatea dreaptă a abdomenului, iar restul (1/4) se găsește în jumătatea stângă. Topografic corespunde așadar hipocondrului drept, epigastrului și unei părți din hipocondrul stâng. Pătrunde adânc în concavitatea diafragmei care urcă până la nivelul coastei a cincea, de unde proiecția și raporturile sale cu organele toracice, cu consecințe clinico-radiologice (la CT toracic se vizualizează o bună parte din ficat, iar la CT abdominal sunt depistate adesea leziuni situate la bazele plămânilor). Clinico-topografic în epigastru se disting două zone – una hepatică, cealaltă gastrică.

Aspect. Ficatul are un aspect lucios și este foarte neted. Versantul posterior al feței diafragmatice, neacoperit de peritoneu, are un aspect aspru, rugos. [5]

2.1 Metode radio-imagistice de investigaţie a ficatului

2.1.1 Ultrasonografia

Ecografia (sau ultrasonografia) abdominală reprezintă prima alegere în explorararea imagistică a ficatului datorită eficienței, disponibilității pe scară largă, costul redus.

Ultrasonografia este o metodă de examinare imagistică ce utilizează drept vector al informației medicale ultrasunetele reflectate în corpul omenesc, oferind informații anatomice și funcționale cu rezoluție înaltă. [10]

Printre avantajele oferite de ultrasonografie, regăsim faptul că este neinvazivă, nelimitat repetitivă, având totodată și o valoare diagnostic mare. Un alt avantaj al ecografiei presupune faptul că ajută la detecția leziunilor focale hepatice (contur, dimensiuni, ecostructură, relaţia cu vasele intrahepatice), precum şI evaluarea patologiei difuze subiacente: ciroză, hipertensiune portală sau diferențierea leziunilor benigne de cele maligne. Dintre limitele ultrasonografiei, trebuie amintit faptul că este o tehnică artefactogenă, întâlnind dificultăți în explorarea structurilor cu conținut aeric sau gazos, a structurilor calcifiate, precum și a structurilor osoase, ultrasunetele fiind reflectate în totalitate la acest nivel.

2.1.2 Computer tomografia

Examinarea prin Tomografia Computerizată este considerată referința în imagistica hepatică oncologică, cu o focusare asupra bolilor maligne. Oferă o vizualizare excelentă a leziunilor focale intrahepatice și a organelor vecine, în evaluarea leziunilor difuze, precum și a prezenției sau absenței calcifierilor.

Examinarea se realizează nativ, cu substanță de contrast, dinamic staționar. Apariția CT spiral a imbunătățitit mult detecția metastazelor hepatice, iar posibilitatea de reconstrucție tridimensională a determinat o mai bună investigare a hilului hepatic. [16, 20]

Printre avantajele examinării CT se numără detectarea diseminării extrahepatice, timpul scurt de achiziție, iar printre dezavantaje: radiație ionizantă, reacții adverse la agenții de contrast, precum și costul acestora.

2.1.3 Radiologia convenţională

Radiografia simplă este o tehnică de investigaţie. Acest tip de examinare este relativ ieftin şi efectuat în scurt timp. Dezavantajele radiografiei sunt reprezentate de doza mare de iradiere şi de imposibilitatea de depistare a unor patologii. [12]

Radiografia simplă este o tehnică de investigaţie rar utilizată în medicina curentă pentru evaluarea ficatului, dar poate demonstra hepatomegalia și caclificările hepatice. [19]

2.1.4 PET-CT

PET-CT este o metodă imagistică utilizată pentru depistarea leziunilor secundare şi pentru caracterizarea lor din punct de vevedere funcţional în vederea stabilirii răspunsului terapeutic la chimioterapie, prin aprecierea gradului de vascularizaţie sau hipoxie a ţesutului tumoral. Rolul PET-CT-ului in imagistica hepatobiliară este limitat . Totuși, poate ajuta la identificarea metastazelor la distanță a tumorilor hepatice primare și poate detecta recidiva tumorală.

2.1.5 Scintigrafia

Scintigrafia se bazează pe captarea Tc99m-coloid de sulf de către celulele reticuloendoteliale (Kuppfer) care sunt distribuite difuz în ţesutul hepatic normal. Scintigrafia hepatică are ca și scop depistarea metastazelor, fiind deosebit de utilă în efectuarea unui diagnostic diferenţial corect cu tumorile hepatice benigne

CAPITOLUL III. Imagistica prin Rezonanță Magnetică

Rezonanța magnetică este o modalitate imagistică de diagnostic, bazată pe interacțiunea electromagnetică a undelor de radiofrecvență cu protonii de hidrogen din corpul uman, sub acțiunea unui câmp magnetic puternic (static). Sub influența acestui câmp magnetic (extern), protonii de hidrogen execută o mișcare de precesie cu o frecvență de rezonanță proprie (frecvența Larmor), care derivă din constanta giromagnetică (o caracteristică fundamentală a protonilor de hidrogen) și, care crește proporțional cu intensitatea câmpului magnetic. Absorbția de energie de către nucleu de la un câmp electromagnetic care oscilează cu o frecvență egală cu frecvența de precesie a nucleului pentru a trece din starea energetică joasă în stare energetică înaltă, se numește rezonanță magnetică nucleară. Mișcarea de precesie este elementul cheie care face ca protonii să intre în rezonanță cu undele radio a căror frecvență este egală cu frecvența de precesie. [1]

Imagistica prin rezonantă magnetică permite un bilanț și o caracterizare eficientă a leziunilor hepatice difuze și focalizate prin utilizarea secvențelor adaptate patologiei studiate, utilizarea secțiunilor în mai multe planuri, precum și injectarea de contrast cu specificitate celulară. În caracterizarea formațiunilor focale intrahepatice, IRM reprezină o acuratețe egală sau chiar superioară ecografiei intraoperatorii. [15]

Explorarea prin rezonanță magnetică oferă informații cu privire la aspectul morfologic (forma, structura, contur, dimensiunea, modificări de vecinătate), aprecierea componentelor lezionale (apă, grăsime, sânge, proteine), reacția la administrarea agentului de contrast (precoce sau tardiv), funcția celulară, prezentând o diagnosticare acurată egală sau chiar superioară ecografiei intraoperatorii. [20, 25]

3.1 Indicații IRM abdominal pentru ficat

CAPITOLUL IV: Primovist în patologia hepatică prin IRM

În patologia hepatică, explorarea cu agenţi de contrast permite identificarea distinctă a timpilor circulatori-arterial, venos-portal şi tardiv, ajutând astfel la diferențierea tumorilor benigne de cele maligne identificarea și caracterizarea leziunilor focale hepatice, în special cele de dimensiuni mici.

Hiperplazia nodulară focală

Histologic, HNF este o leziune benignă, solitară, bine circumscrisă, cu cicatrice fibroasă centrală, compusă din hepatocite, ducte biliare, celule Kupffer, stroma. Apare de obicei la femeile de vârstă reproductivă. În cazul în care FNH sunt multiple, acestea tind să se asocieze cu alte leziuni precum hemangiom hepatic, meningiom, astrocitom. De asemenea FNH a fost descrisă în asociere cu adenom hepatocelular și adenomatoză hepatică. [21]

Agenții de contrast hepatocitar specifici ajută la diferențierea HNF de adenomul hepatic, datorită faptului că leziunea prezintă canaliculi biliari imaturi ce nu sunt comunică cu arborele biliar normal, existând o captare mai mare a substanței de contrast hepatocitar specifică de către leziune comparativ cu parenchimul hepatic. [19]

HNF prezintă la IRM următorul aspect carateristic: discret hipo/izo T1, izo/ușor hiper T2, iar cicatricea centrală hipointensă pe T1 și hiperintensă pe T2, urmând ca la administrarea agentului de contrast Primovist să prezinte captare precoce nodulară în faza arterială, aspect ușor hiper/ izo-intens în faza portal venoasă, spălare rapidă și captare tardivă a cicatricii.

Faza hepatobiliară după administrarea Gd-EOB-DTPA are o specificitate ridicată în diagnosticarea HNF, majoritatea leziunilor având un aspect izo / hiperintens datorată conținutului bogat în hepatocite. [22]

Adenomul hepatocelular

Reprezintă o tumoră hepatică benignă relativ rară, care rezultă din proliferarea benignă a hepatocitelor și poate să se însoțească de necroză sau hemoragie intratumorală. Apare de obicei la femeile cu un istoric de consum al contraceptivelor orale sau al terapiei cu steroizi anabolizanți la bărbați. Spre deosebire de HNF, adenomul hepatocelular nu conține ducte biliare.

Aspectul IRM prezintă semnal variabil pe T1 datorat conținutului de grăsime și ușor hipersemnal. T2. Majoritatea leziunilor sunt heterogene, demonstrând o combinație de hiper-hipo intensitate pe T2, determinând prezența hemoragiei și a necrozei, în felul următor: ariile de hipersemnal pe T1 indicând prezența grăsimii și a hemoragiei, în timp ce ariile cu în hiposemnal reprezintă necroza, iar în unele cazuri, adenomul hepatocelular poate prezenta un inel periferic hipointens, corespunzător capsulei fibroase. [27, 28]

Explorarea în dinamică arată captarea rapidă în faza arterială a leziunii ce conține grăsime sau hemoragie, cu vascularitate periferică crescută, în timp ce în faza portal-venoasă și de echilibru are aspect izo sau ușor hipointens, prezentând arii de necroză, calcifieri sau fibroză focal-heterogene hipointense. [27]

Primovist ajută la diferențierea adenomului hepatocelular de HNF prin faza hepatobiliară tardivă (20 minute post contrast), unde adenomul nu va reține substanța de contrast în această fază și va apărea în hiposemnal. [25]

Ciroza hepatică

Ciroza este stadiul evolutiv a mai multor boli hepatice cronice precum: infecțiile cu virusul hepatitic B și C, abuzul alcoholic, hemocromatoza, Wilson’s disease, colangita sclerozantă primitivă. Are la bază un proces de fibroză extensivă, prin depunerea continuă de matrice extracelulară și un proces de necroză a parenchimului, urmate de o proliferare nodulară a hepatocitelor normale, cu consecințe asupra arhitecturii lobulare hepatice, limitând astfel capacitatea parenchimului hepatic de regenerare. [18]

Există mai multe modificări morfologice care apar ca și consecință a fibrozei hepatice dintr-un ficat cirotic, aspect ce pot fi evidențiate și la RM: contur nodular, hipertrofia lobului caudat, atrofia lobului drept, lărgirea spațiilor periportale în hilul hepatic. [1]

Nodulii de regenerare sunt leziuni benigne, prezența acestora fiind caracteristică cirozei; aceștia reprezintă un răspuns la necroză sau circulația alterată și în general au hepatocite normale funcționale. În faza hepatobiiară post administrare de Gd-EOB-DTPA prezintă izo/ ușor hiperintensitate în corelație cu parenchimul hepatic adiacent, datorită faptului că sunt compuși din hepatocite funcționale, și adesea prezintă o pseudocapsulă subțire în hiposemnal datorată matricei fibroase. [17]

Nodulii displastici prezintă caracteristici histologice de creștere anormală, fiind clasificați după nivelul de displazie. Cei de grad înalt au aspect izo/ hipersemnal T1 ponderat și izosemnal T2; pot avea captare intensă rapidă care scade în izosemnal, dar nu prezintă wash-out.

Comparativ cu HCC, nodulii regenerativi și nodulii displastici de grad scăzut prezintă captare în izosemnal comparative cu parenchimul hepatic. Nodulii displastici de grad înalt prezintă riscul de malignizare în HCC. [30]

Figura nr. 2 Aspectul leziunilor focale pe fondul unui ficat non-cirotic

Figura nr. 3 Aspectul leziunior focale pe fondul unui ficat cirotic

Hemangiomul

Hemangiomul (cavernos și capilar) este cea mai frecventă tumoră solidă hepatică benignă, fiind frecvent descoperită incidental. Reprezintă o tumoră vasculară, și este asociată cu hiperplazia nodulară focală.

Imaginea tipică la RM este de formațiune bine delimitată, lobulată, cu aspect în hiposemnal T1, iar în secvențele T2 ponderate apare în hipersemnal T2. La administrarea agenților de contrast precum Primovist, hemangiomul va prezenta următorul aspect: faza arterială: izo-hiposemnal, captare periferică nodulară rapidă; faza venoasă portală: izo-hiposemnal, captare periferică nodulară; faza de echilibru: izo-hiposemnal; faza hepatobiliară: hiposemnal;

Post-contrast: captare periferică nodulară progresivă și persistentă, ”în pată de ulei”. Hemangioamele de mici dimensiuni (<2 cm) vor avea o captare rapidă omogenă în faza arterială, pe când cele de mari dimensiuni (<5cm) pot prezenta priză de contrast centripetă, incompletă, datorită cicatricii centrale. Cele atipice sunt heterogene și pot avea cicatrici, septări, retracție capsulară, transformare chistică. [30]

HCC (hepatocarcinomul)

Hepatocarcinomul este o tumoră hepatică malignă cu punct de plecare în hepatocite, care apare de obicei pe fondul unei hepatopatii cronice precum ciroza hepatică, hepatita B și C, hemocromatoză, IRM fiind singura modalitate de evidențiere a invaziei vasculare intrahepatice, precum și a altor aspect morfologice ale tumorii. [1, 29]

IRM cu utilizarea agentului de contrast celular specific (Gd-EOB-DTPA) reprezintă examinarea de elecție în diagnosticarea, caracterizarea, stadializarea și urmărirea eficacității tratamentului HCC-ului, având o sensibilitate și specificitate de 97,4% și respectiv 100%, chiar și pentru HCC-urile de mici dimensiuni (<2cm), cu o sensibilitate estimată la 82.6%. [30]

Aspectul hepatocarcinomului include hiposemnal T1 ponderat (hepatocite normale funcționale absente), ușor hipersemnal T2 ponderat, captare hiperintensă T1 în faza arterială și wash-out cu priză de contrast a capsulei în faza portal-venoasă și de echilibru. Alte aspecte ale HCC-ului includ invazia vasculară, restricția pe secvența de difuzie și hipersemnal T2.

Metastazele hepatice

Ficatul este frecvent sediul unor metastaze tumorale, acestea fiind mai comune decât tumorile hepatice primare maligne. Detecția acurată a metastazelor hepatice reprezintă un factor crucial în vederea alegerii unor atitudini terapeutice optime, evaluarea preoperatorie, monitorizare.

Pe secvențele native T1, metastazele hepatice în general, au aspect ușor hipointens, iar pe secvențele T2 sunt ușor hiperintense cu delimitare netă și conținut necrotic sau sanguin. Unele metastaze hipervasculare (metastaze de melanom -> hemoragie și melanină) pot deveni hiperintense față de parenchimul hepatic, mimând astfel hemangioamele. pe când cele hipovasculare sunt cel mai bine vizualizate în faza portală, unde prezintă wash-out rapid. [27, 31]

Metastazele hepatice evidențiază o captare inelară periferică hipointensă în faza arterială, cu progresie centripetă în faza portal venoasă și cea tardivă. Datorită faptului că tumorile metastatice nu conțin hepatocite funcționale pentru captarea Primovist-ului, vor apărea hipointense în faza hepatocelulară, comparativ cu parenchimul hepatic înconjurător, care va apărea în hipersemnal.

Potrivit unor studii, Primovist are o sensibilitate de 87% în detectarea metastazelor colo-rectale mai mici de 1 cm. [27]

PARTEA SPECIALĂ

1.Introducere

Ca și obiectiv general al acestei tezei am ales identificarea și studiul performanței clinice al agentului de contrast Primovist, în diverse patologii hepatice, având ca scop final includerea acestuia în algoritmul de diagnostic sau de screening terapeutic, cu impact în creșterea performanței diagnostice, în paralel cu îmbunătățirea confortului pacienților și evitarea manoperelor invazive.

Utilizarea agentului de contrast hepatocitar specific Primovist, are ca scop atât caracterizarea morfologică, cât și funcțională asupra diverselor formațiuni hepatice, în vederea diferențierii între leziunile benigne de cele maligne, informații ce pot fi folosite ca și biomarker în diagnosticul și urmărirea bolilor hepatice.

Protocol:

a) poziționarea pacientului:

decubit dorsal, într-o poziție comodă;

picioarele orientate înspre tunelul magnetului

brațele ridicate deasupra capului pentru a nu se suprapune regiunii de interes;

abord venos la nivelul venei ante-cubitale;

utilizarea căștilor de protecție fonică, având și rolul de a asigura o bună comunicare cu pacientul (apnee respiratorie) ;

izocentrul setat la nivelul apendicelui xifoid.

b) Secvențe utilizate:

Secvență de localizare 3 planuri

Axial T2 SSFSE

Coronal T2 SSFSE

Axial T1 in/out phase FSPGR

Axial DWI

Axial 3D LAVA +C Dinamic – 5 faze

Coronal 3D LAVA +C

Contrastul intravenos (Primovist 0,25 mmol/ml) se injectează în bolus, 0,1ml/kg greutate corporală, urmat de administrarea soluției saline.

Protocolul de achiziție debutează cu faza nativă și se continuă cu urmărirea celor patru faze post-contrast:

Faza arterială: 20-25 sec

Faza venoasă portală: 60-70 sec

Faza de echilibru: 3-5 min

Faza hepatobiliară tardivă: 10-30 min

2.Cazuri:

2.1 Pacient de sex feminin în vârstă de 62 de ani

Diagnostic de trimitere: Formațiune tumorală hepatică

Examinare recomandată: IRM abdominal cu administrare de contrast intravenos specific hepatocitar (Primovist).

Figura nr.1 IRM secțiune axială, secvență T2, FS

Figura nr.2 IRM secțiune axială, secvență T1 IN OUT PH

Figura nr.3 IRM secțiune axială,WATER: LAVA post-contrast

Figura nr.4 IRM secțiune axială, WATER:LAVA POST-C 10 MIN

Figura nr.5 IRM secțiune axială, inPhase: LAVA POST-C 10 MIN

Figura nr.6 IRM secțiune axială, WATER: LAVA POST-C 20 MIN

În urma examinării se constată următoarele:

Examinarea RM abdominal evidențiază o leziune nodulară de 3.3 cm LL/4 cm AP/2.6
cm CC, localizată subcapsular la nivelul segmentului VI, cu discretă bombare a capsulei hepatice adiacente.

Formațiunea descrisă prezintă componență predominant chistică, cu discretă inomogenitate lamelară adiacent segmentului anterior.

Post-administrare de contrast (PRIMOVIST), leziunea descrisă prezintă captare discretă în regiunea lamelară inomogenă anterioară, pe faza arterială, fără a prezenta modificări de tip wash-out, priza de contrast menținându-se inclusiv pe achiziția la 5 min.

Pe achizițiile postcontrast la 10 min și 20 de min nu se decelează contrast la nivelul leziunii descrise. Aspectul imagistic descris este nespecific, dar ridică problema unei leziuni benigne.
La nivelul SR bilateral se evidențiază câte o imagine nodulară de 2,2 cm în stânga și 2,5 cm în dreapta, cu caractere imagistice de adenom.

-Pancreas, splină, rinichi bilateral, fără modificări decelabile RM.

-Nu se evidențiază adenopatii lombo-aortice.

Concluzie: Formațiune nodulară predominant chistică, subcapsulară hepatică, segment VI, cu aspect nespecific și caractere imagistice benigne. Se recomandă puncție biposie dacă se consideră necesar.

2.2. Pacient de sex masculin în vârstă de 54 de ani

Diagnostic de trimitere: Suspiciune HCC infiltrativ. Tromboză VP. Ciroză hepatică virală B decompensată

Examinare recomandată: IRM abdominal cu administrare de contrast intravenos specific hepatocitar (Primovist).

Figura nr.7 IRM secțiune axială, secvență T2, FS

Figura nr.8 IRM secțiune axială, secvență T1 IN OUT PH

Figura nr.9 IRM secțiune axială, WATER: LAVA-Flex 3Ph

Figura nr.10 IRM secțiune axială, WATER: Ph1 LAVA-Flex3Ph

Figura nr.11 IRM secțiune axială, WATER: Ph2 LAVA-Flex3Ph

Figura nr.12 IRM secțiune axială, WATER: Ph3 LAVA-Flex 3Ph

Figura nr.13 IRM secțiune axială, FAT: Ph3 LAVA-Flex 3Ph

Figura nr.14 IRM secțiune axială, FAT: LAVA-Flex 10 MIN

Figura nr.15 IRM secțiune axială, FAT: LAVA-Flex 20 MIN

În urma examinării se constată următoarele:

Ficatul parțial artefactat de clipsurile metalice de la nivelul lovei renale drepte, cu configurație cirotică, prezintă o leziune nodulară arterializată de 9 mm în segmentul II, fără wash-out pe secvențele venoase și tardive cu semnificație de nodul de regenerare.

Tromboză de Vena Portă cu recanalizări segmentare și tulburări de perfuzie cu precădere la nivelul lobului drept hepatic.

-Nu se constată modificări biliare.

-Colecistul fără imagini de calculi vizibili RM sau îngroșări parietale. Aspect de adenomioză veziculară la nivelul fundusului.

-Minimă ascită perihepatică.

-Splina globuloasă cu ax bipolar de 135mm.

-Pancreasul cu volum și structură normale.

-Glande SR de aspect normal.

-Nefrectomie dreaptă/

-Rinichiul stâng cu dimensiuni și indice cortical păstrat. Chiste corticale simple de până la 23mm la nivelul polului inferior. Fără dilatări de căi urinare.

-Fără adenopatii retroperitoneale.

-Ginecomastie bilaterală.

Concluzie: Ciroză hepatică. Fără leziuni nodulare cu aspect de HCC. Tromboză de Vena Portă. Ascită în cantitate mică.

Caz 2.3.

Pacient de sex feminin în vârstă de 75 de ani

Diagnostic de trimitere: Nodul hepatic

Examinare recomandată: IRM abdominal cu administrare de contrast intravenos specific hepatocitar (Primovist).

Figura nr.16 IRM secțiune axială, secvență T2, FS

Figura nr.17 IRM secțiune axială, secvență T1 FS

Figura nr.18 IRM secțiune axială, WATER: Ph1 LAVA-Flex4Ph

Figura nr.19 IRM secțiune axială, WATER: Ph2 LAVA-Flex4Ph

Figura nr.20 IRM secțiune axială, WATER: Ph3 LAVA-Flex4Ph

Figura nr.21 IRM secțiune axială, WATER: Ph4 LAVA-Flex4Ph

Figura nr.22 IRM secțiune axială, DWI

Figura nr.23 IRM secțiune axială, ADC

În urma examinării se constată următoarele:

Ficat cu dimensiuni normale și neregularitate de contur capsular, prezintă la nivelul segmentului VII/V o leziune focală de 13,7/12 mm, în izosemnal T2, cu captare moderată în timp arterial și wash-out în timpul tardiv și cu retricționarea difuziei – aspectul IRM ridică suspiciunea unui HCC.

-Fără alte leziuni focale hepatice suspecte.

– Fără dilatari de căi biliare intra sau extrahepatice

-Colecist cu aspect cudat indundibular, fără anomalii parietale decelabile.

-Splina de dimensiuni normale, omogenă.

-Pancreasul este de dimensiuni normale, fără leziuni focale, fără dilatații de duct Wirsung.

-Rinichii sunt în poziție, cu forma și dimensiunile normale, parenchimul renal cu o grosime păstrată, fără modificări de semnal. Chist renal cortical polar superior dreapta (11mm). Sistemul pielocaliceal nedilatat. Ureterele nedilatate.

-Glandele suprarenale sunt de formă, dimensiuni și structură normale.

-Fără adenopatii retroperitoneale.

-Fără colecții intraabdominale.

Concluzie: Leziune hepatică cu aspect IRM sugestiv pentru un HCC.

Caz 2.4

Pacient de sex masculin în vârstă de 69 de ani

Diagnostic de trimitere: Ciroză hepatică. Noduli hepatici LS. HCC operat

Examinare recomandată: IRM abdominal cu administrare de contrast intravenos specific hepatocitar (Primovist).

Figura nr.24 IRM secțiune axială, T2, FIESTA

Figura nr.25 IRM secțiune axială, T1, FS

Figura nr.26 IRM secțiune axială, DWI

Figura nr.27 IRM secțiune axială, WATER: Ph1 LAVA-Flex3Ph

Figura nr.28 IRM secțiune axială, WATER: Ph2 LAVA-Flex3Ph

Figura nr.29 IRM secțiune axială, WATER: Ph3 LAVA-Flex3Ph

Figura nr.30 IRM secțiune axială, WATER: LAVA 5 MIN

Figura nr.31 IRM secțiune axială, WATER: LAVA 10 MIN

Figura nr.32 IRM secțiune axială, FAT: LAVA 20 MIN

În urma examinării se constată următoarele:

Ficatul prezintă un aspect cirotic cu contururi neregulate ale capsulei și hipertrofie de lob caudat (4,6 cm).

Pe acest fond se pun în evidență multiple leziuni (cel puțin 10) infra și supracentimetrice dispersate la nivelul parenchimului hepatic, hipervascularizate, cu spălare în faza hepatocitar specifică dar cu comportament tardiv diferit (unii prezintă spălare, alții nu ) – aspectul IRM ridică suspiciunea unor noduli hepatici displazici / HCC multicentric.

Secvențele de difuzie DWI nu pun în evidență o patologie de tip restrictiv evidentă.

La nivel suprapancreatic se evidențiază o imagine limfoganglionară de aproximativ 12 mm. Cele mai mari dintre leziuni sunt la nivelul segmentului VII hepatic de aprox 17 mm, respectiv la nivelul segmentului IV hepatic de 11 mm. Leziuni similare există în vecinătatea cicatricii post operatorii din segmentul V hepatic, subcapsular, cu diametrul maxim de până la 16 mm.

-Fină lamă de lichid perihepatic.

-Fără semne de hipertensiune portală.

-Fără dilatări de căi biliare intra și extrahepatice.

-Colecist absent chirurgical.

-Pancreas cu structură omogenă, fără dilatare de duct Wirsung.

-Splina, glande SR, rinichi de aspect IRM normal.

-Fără adenopatii intraabdominale.

Concluzie: Leziuni hepatice cu aspect IRM sugestiv pentru noduli hepatici displazici / HCC multicentric.

Caz 2.5

Pacient de sex feminin în vârstă de 35 de ani

Diagnostic de trimitere: Hiperplazie nodulară focală (HNF)

Examinare recomandată: IRM abdominal cu administrare de contrast intravenos specific hepatocitar (Primovist).

Figura nr. IRM secțiune axială, secvență T2, SSFSE

Figura nr. IRM secțiune axială, secvență T2, FIESTA

Figura nr. IRM secțiune axială, secvență T1 IN PH

Figura nr. IRM secțiune axială, T1 fs OUT OF PHASE

Figura nr. IRM secțiune axială, DWI

Figura nr. IRM secțiune axială, ADC

Figura nr. IRM secțiune axială, T1 fs + C tardiv

În urma examinării se constată următoarele:

Se regăsește formațiunea de la nivelul segmentelor V, VI hepatice având dimensiuni stabile față de examinările anterioare și nici modificări de smnal la nivelul acesteia. Aspectul IRM este nemodificat, de HNF tipică.

La nivelul segmentului VII, se regăsește leziunea focală, cunoscută, cu caractere tipice de hemangiom, cu dimensiuni stabile.

Se observă o altă leziune în segmentul IV, de 20/25 mm diametru cu caractere în favoarea unei HNF.

-Vase hepatice permeabile.

-Fără colecții sau adenopatii intraabdominale.

-Minimă stază bazinetală dreaptă. Nu se constată alte anomalii la nivelul celorlalte organe abdominale.

Concluzie: HNF hepatică și hemangiom hepatic, stabile, fără modificări față de examinările precedente.

Discuții:

Întărirea contrastului imaginii între țesutul normal și cel patologic poate mări sensibilitatea și specificitatea diagnosticului RM prin capacitatea lor de scurtare a timpilor de relaxare T1 și T2 a protonilor de hidrogen aflați în imediata vecinătate a substanței de contrast. [1]

Acidul gadoxetic distribuie în spațiul vascular și extravasular în faza arterială, portal-venoasă și dinamică tardivă, apoi în hepatocite și ductele biliare în faza hepatobiliară.

Rezonanța magnetică este superioară ultrasonografiei, computer tomografiei sau PET-CT atât în diagnosticul hepatocarcinomului cât și în detecția eventualelor recurențe sau recidive tumorale postterapeutice. [6, 7]

Nodulii displazici și cei regenerativi au un comportament vascular similar cu parenchimul hepatic în toate cele 3 faze de achiziție ale examinării dinamice RM [8, 9]

Primovist duce la creșterea sensibilității și specificității, prin detecția și caracterizarea leziunilor focale hepatice și implicit, creșterea randamentului diagnostic al examinărilor.

După administrarea Gd-EOB-DTPA, parenchimul hepatic la fel ca și unele leziuni focale hepatice benigne (adenom hepatic, HNF) care conțin hepatocite, vor apărea în hipersemnal T1, pe când formațiunile benigne ce nu conțin hepatocite (hemangiom) vor apărea în hiposemnal comparativ cu parenchimul adiacent. La fel și cele maligne, care de asemenea nu conțin hepatocite funcționale (HCC, metastaze, colangiocarcinom) vor avea aspect în hiposemnal T1.

CONCLUZII

Gd-EOB-DTPA are ca principalele scopuri detectarea, evaluarea și vizualizarea leziunilor hepatice privind numărul, mărimea, distribuţia segmentată, asigurând totodată informaţii adiţionale în ceea ce priveşte clasificarea, caracterizarea leziunilor hepatice focale și determinarea originii leziunii: hepatocelulare (HNF, adenom) sau non-hepatocelulare (chist, hemangiom, metastaze). [11]

Gd-EOB-DTPA (Primovist) este indicat în:

diferențierea Hiperplaziei Nodulare Focale vs. adenom:

Faza hepatobiliară (20 minute post-contrast);

HNF apare izo – hiperintensă;

Adenomul apare hipointens;

Screening-ul și diagnosticul HCC

detectarea și caracterizarea leziunilor focale hepatice

Evaluarea metastazelor hepatice:

Nu captează contrastul;

Transplant hepatic (potențial donor sau evaluare posttransplant);

Evidențierea obstrucției biliare;

BIBLIOGRAFIE:

1. Rezonanța magnetică nucleară în diagnosticul clinic Tiberiu Pop, Editura Medicală București, 1995

2. Georgescu L. (Ed.) Morfopatologia ficatului.Tumorile ficatului. In: Georgescu L, Tudose N, Potencz E. Morfopatologie. Editura didactică și pedagogică, București, 1982:311-2.

3. Catherine Westbrook (2002), MRI at a Glance, USA: Blackwell Science Ltd, p.17- 19

4. Adrian Santa, capitolul 1, Principii ale tehnologiilor imagistice, Partea a 3-a, Imagistica prin rezonanța magnetică (IRM), Partea a 5-a, Substanțe de contrast, Radiologie Imagistica Medicala- îndrumător de studiu pentru pregătirea in specialitate, Editura Medicală București 2015, vol.I, pag.23-55

5. Albu I. (Ed.) Aparatul digestiv. Ficatul. In: Papilian V, ALBU I, VAIDA A. Anatomia omului –Vol. II: Splanhnologia. Editura BIC ALL, 1993,1998, 2001;2(2):127-9

6. Teefey SA, Hildeboldt CC, Dehdashti F, et al. Detection of primary hepatic malignancy in liver transplant candidates: prospective comparison of CT, MR imaging, US, and PET. Radiology 2003; 226:533-542

7. Sahani DV, Kalva SP. Imaging the liver. Oncologist 2004; 9:385-397

8. Hussain HK, Syed I, Nghiem HV, et al. T2-weighted MR imaging in the assessment of cirrhotic liver. Radiology 2004; 230:637-644. 
9 Semelka RC, Helmberger TK. Contrast agents for MR imaging of the liver. Radiology 2001; 218:27-38

9. Semelka RC, Helmberger TK. Contrast agents for MR imaging of the liver. Radiology 2001; 218:27-38

10. Badea RI, Mircea PA, Dudea SI, Stamatian F. Tratat de Ultrasonografie clinică. Volumul I. Editura Medicală: București; 2007

11. Melanie K. Seale,  Onofrio A. Catalano, Sanjay Saini, Peter F. Hahn, Dushyant V. Sahani. Hepatobiliary-specific MR Contrast Agents: Role in imaging liver and bilary tree, RadioGraphics 2009; 29:1725-1748

12. Rădulescu, D. Radiologie Medicală. Vol. II, Ed. U.M.F, Cluj-Napoca,1975,pg.19-48

13. Semelka RC, Balci NC, Op de Beeck B, Reinhold C. Evaluation of a 10-minute 
comprehensive MR imaging examination of the upper abdomen. Radiology 1999; 
211:189-195

14. Bellin MF, Vasile M, Morel-Precetti S. Currently used non-specific extracellular MR contrast media. Eur Radiol 2003; 13:2688-2698

15. Semelka RC, Helmberger TK. Contrast agents for MR imaging of the liver. Radiology 2001; 218:27-38

16.

17. Bartolozzi C, Battaglia V, Bozzi E. Hepatocellular nodules in liver cirrhosis: contrast-enhanced MR. Abdom Imaging. 2011;36:290–9.

18. Kage M, Shimamatu K, Nakashima E, Kojiro M, Inoue O, Yano M. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsies. Hepatology 1997; 25:1028-1031

19. Grainger & Allison’s Diagnostic Radiology, Abdominal Imaging, Edited by Micheal M. Maher, Adrian K. Dixon, Elsevier, 2016 pg 138

20. Badescu T. Chira C. Radu C; Tehnici moderne de imagistica și perspective terapeutice în bolile digestive; Bucuresti : Ed. medicala ; 2011

21. Bioulac-Sage P, Balabaud C, Wanless IR. Diagnosis 
of focal nodular hyperplasia. Not so easy. Am J 
Surg Pathol 2001;25:1322-1325

22. Grazioli L, Morana G, Federle MP et al.:
Focal nodular hyperplasia: morphologic
and functional information from MR
imaging with gadobenate dimeglumine. Radiology 221(3), 731–739 (2001)

23. Frericks BB, Loddenkemper C, Huppertz A, Valdeig S, Stroux A et al. (2009) Qualitative and quantitative evaluation of hepatocellular carcinoma and cirrhotic liver enhancement using Gd-EOB-DTPA. AJR Am J Roentgenol 193: 1053-1060. doi:10.2214/AJR.08.1946. PubMed: 19770329

24. http://www.bayerresources.com.au/resources/uploads/PI/file9412.pdf

25. Rezonanța Magnetică hepato-bilio-pancreatică, Ioana Lupescu, Dragoș Cuzino, Editura Universitară ”Carol Davila” București, 2003

26. Bormann RL, Rocha EL, Kierzenbaum ML, Pedrassa BC, Torres LR, D’Ippolito G. The role of gadoxetic acid as a paramagnetic contrast medium in the characterization and detection of focal liver lesions: a review. Radiol Bras. 2015 Jan/Fev;48(1):43–51

27. Morana, Stankiewicz, La Torre, Fuser & Cugini Optimal imaging of focal liver lesions. Imaging Med. (2010) 2(5), 497–518

28. Ault GT, Wren SM, Ralls PW, et al. Selective management of hepatic adenomas. Am Surg 1996;62:825-829

29. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;362:1907-1917

30. Matos AP, Velloni F, Ramalho, et al. Focal Liver lesions. Practical magnetic resonance imaging approach. World J Hepatol. 2015;16:19872008

31. Kathryn J. Fowler, Jeffrey J. Brown, and Vamsi R. Narra. Magnetic Resonance Imaging of Focal Liver Lesions: Approach to Imaging Diagnosis. Hepatology 2011;54:2227-2237)