Antiinflamatoare, Analgezice, Antipiretice

Cuprins

MEMORIU………………………………………………………………………..3

CAPITOLUL I. Analgezice antipiretice antiinflamatorii …………………………4

1.1 Generalități…………………………………………………………………..4

1.2 Mecanism de acțiune………………………………………………… ……10

1.3 Reacții adverse……………………………………………………… ……..12

Capitolul II. CLASIFICARE……………………………………………………16

2.1 Salicilați…………………………………………………………………….17

2.2 Analgezice antipiretice din grupa P-aminofenolului……………………….24

2.3 Derivați de pirazolonă și pirazolidindionă………………………………….27

2.4 Acizii indolacetini…………………………………………………………..33

2.5 Antiinflamatorii nesteroidiene din grupa acizilor arilalifatici………………38

2.6 Fenamați…………………………………………………………………….41

2.7 Oxicami……………………………………………………………… ……42

CAPITOLUL III.Medicamente analgezice antipiretice și antiinflamatorii nestoroidiene înregistrate în România……………………………………………45

Bibliografie……………………………………………………………………….47

=== Antiinflamatoare, Analgezice, Antipiretice ===

Cuprins

MEMORIU………………………………………………………………………..3

CAPITOLUL I. Analgezice antipiretice antiinflamatorii …………………………4

1.1 Generalități…………………………………………………………………..4

1.2 Mecanism de acțiune………………………………………………… ……10

1.3 Reacții adverse……………………………………………………… ……..12

Capitolul II. CLASIFICARE……………………………………………………16

2.1 Salicilați…………………………………………………………………….17

2.2 Analgezice antipiretice din grupa P-aminofenolului……………………….24

2.3 Derivați de pirazolonă și pirazolidindionă………………………………….27

2.4 Acizii indolacetini…………………………………………………………..33

2.5 Antiinflamatorii nesteroidiene din grupa acizilor arilalifatici………………38

2.6 Fenamați…………………………………………………………………….41

2.7 Oxicami……………………………………………………………… ……42

CAPITOLUL III.Medicamente analgezice antipiretice și antiinflamatorii nestoroidiene înregistrate în România……………………………………………45

Bibliografie……………………………………………………………………….47

MEMORIU

Analgezia reprezintă un capitol important în practica medicală, nu numai ca mijloc de realizare a unei intervenții de mică sau mare chirurgie, dar mai ales pentru ameliorarea durerilor bolnavilor aflați în stadii terminale. În același timp aplicând tratament medicamentos bolnavilor cu diferite afecțiuni, asocierea acestuia cu diferite analgezice duce la îmbunătățirea calității vieții acestora având un efect pozitiv asupra psihicului.

Iată de ce am considerat necesară o trecere în revistă a acestora cât și a medicamentelor antiinflamatorii utilizate în tratamentele actuale.

Terapia medicală reprezintă un domeniu de mare actualitate în continuă schimbare și remaniere conceptuală și tehnică.

Industria farmaceutică creează într-un ritm alert noi produse foarte active, noi grupe și familii de substanțe cu deosebiri dinamice minore, dar cu alte acțiuni farmacologice și cu potențe, spectru de acțiune și cu reacții diverse diferite.

Medicul, indiferent de vârstă, de experiență și de specializarea sa, se află în momentul actual în fața unui adevărat labirint, creat de noile posibilități terapeutice.

CAPITOLUL I

ANALGEZICE ANTIPIRETICE ȘI ANTIINFLAMATORII

1.1. GENERALITĂȚI

O serie de medicamente sumează proprietăți analgezice, antipiretice și antiinflamatorii, cu caracter simptomatic.

Prototipul este acidul acetilsalicilic, care are toate aceste efecte de intensitate moderată, cu predominanța efectelor analgezic și antipiretic pentru doze mici și evidențierea efectului antiinflamator pentru doze mari. Fenacetina, paracetamolul, aminofenazona au efecte analgezice și antipiretice, dar sunt puțin eficace ca antiinflamatorii. Pentru alte medicamente – de exemplu fenilbutazona, indometacina, ketoprofenul, naproxenul, diclofenacul, piroxicamul – predomină proprietățile antiinflamatorii. Ele sunt folosite în diferite boli inflamatorii, mai ales în afecțiunile reumatice, fiind cunoscute sub denumirea de antiinflamatorii nesteroidiene (pentru a fi deosebite de antiinflamatoriile steroidiene, reprezentate de glucocorticoizi).

Toate analgezicele, antipireticele și antiinflamatoriile au în comun o acțiune de ordin biochimic – inhibarea ciclooxigenazei, cu micșorarea formării de prostaglandine și alți compuși de acest tip. Această acțiune este probabil responsabilă de efectele terapeutice. Minusul de prostaglandine determină o parte din reacțiile adverse proprii acestei grupe farmacoterapeutice: iritația mucoasei gastrice, mergând până la formarea de ulcer, accidente hemoragice, afectarea rinichiului și altele.

Efectul analgezic este de intensitate slabă-medie, inferior celui al medicamentelor opioide. Efectul analgezic se dezvoltă repede după administrarea orală (în 1/2 – 1 oră) și se menține câteva ore. Durerea surdă, pulsabilă, este mai bine influențată decât cea ascuțită, cu caracter de junghi. În condițiile clinice, analgezicele antipiretice și antiinflamatorii sunt eficace îndeosebi față de durerile de natură antiinflamatorie, de exemplu în bolile reumatice, ca și în cefalee, dismenoree, dureri postoperatorii. Durerea pornită de la viscerele cavitare este mai puțin sensibilă la acest tip de medicamente.

Substanțele folosite curent ca analgezice sunt acidul acetilsalicilic și paracetamolul. Ultimul este considerat ca analgezic pur deoarece este practic lipsit de efect antiinflamator.

Antiinflamatoriile nesteroidiene foarte active, indicate ca antireumatice, nu sunt avantajoase în scop analgezic, din cauza riscului disproporționat (cu situația clinică) al reacțiilor adverse.

Analgezia poate fi dovedită în studii de farmacologie clinică, folosind durerea patologică – reumatică, postoperatorie. Durerea provocată experimental la voluntari este puțin influențată. La animalele de laborator durerea provocată este, de asemenea, relativ existentă la aceste medicamente. Efectul lor poate fi bine evidențiat pe fondul de hiperalgezie produs prin injectare de carragenină sau kaolin în laba de șobolan (substanțe care stimulează formarea de prostaglandine, provocând inflamație și edem local).

Efectul antipiretic constă în scăderea modificării patologice a mecanismului termoregulator. Hipotalamusul este locul principal pentru controlul termoreglării. În aria preoptică și în hipotalamusul anterior se găsesc aglomerări de neuroni termosensibili, care integrează informațiile venite de la senzorii termici din periferie și centrali și controlează modalitățile de pierdere (vasodilatație, sudorație) sau producere de căldură

(creșterea catabolismului, activitate musculară). Comanda către periferie se face prin căi nervoase prevăzute cu sinapse ce folosesc ca mediatori diferite monoamine. Febra este provocată de infecții, leziuni tisulare, tulburări imunologice, unele neoplasme. Ea are mecanism chimic, fiind datorită unor substanțe „pirogene”, exogene sau endogene. Pirogenii bacterieni (cu structură lipopozaharidică) sau alți pirogeni exogeni eliberează din țesuturi (îndeosebi din leucocite și celule ale sistemului reticuloendotelial) pirogenii endogeni, care acționează la nivelul hipotalamusului. Febra este considerată ca un epifenomen al altor procese cu rol adaptiv. Beneficiile febrei sunt controversate, în schimb ea poate fi cu certitudine dăunătoare într-o serie de situații clinice. Simptomele însoțitoare – cefalee, mialgii, stare de rău – sunt adesea cauză de disconfort. Febra trebuie deosebită de hipertermie, care este caracterizată prin creșterea temperaturii ca urmare a expunerii excesive la căldură, a măririi producerii de căldură sau a pierderii insuficienței de căldură, în condițiile unui termoregulator nefuncțional (epuizat prin suprasolicitare sau deprimat medicamentos).

Efectul antipiretic se dezvoltă în 30-60 minute după administrarea orală a dozei active (de exemplu 500 mg acid acetilsalicilic sau paracetamol) și este maxim după circa 3 ore, când temperatura scade cu 1,5-1,25 0C după aproximativ 6 ore temperatura revine la valoarea crescută inițială, ceea ce poate face necesară repetarea dozei. Dozele terapeutice de antipiretice nu influențează temperatura normală. La animalele de laborator este caracteristică împiedicarea creșterii temperaturii produsă prin injectarea unei suspensii de drojdie de bere, față de care eficacitatea este atât preventivă cât și curativă.

Acidul acetilsalicilic și paracetamolul se folosesc ca antipiretice. Ele sunt indicate în toate cazurile când febra poate fi dăunătoare, cântărind, în același timp, riscul reacțiilor adverse la medicamentul respectiv. Febra moderată – în jurul a 38 0C- care apare în cursul unor infecții virotice necomplicate, în condițiile clinice banale, nu solicită obișnuit tratament antipiretic. Totuși, acesta este recomandat deseori de medici și agreat de bolnavi, îndeosebi că împreună cu micșorarea temperaturii sunt atenuate simptomele neplăcute care însoțesc sindromul febril. În cazul infecțiilor bacteriene, administrarea de antipiretice poate fi inoportună, deoarece evoluția temperaturii este un indicator important al eficacității tratamentului cauzal, antibiotic sau chimioterapic. În plus, febra poate contribui la eradicarea unor germeni patogeni. Se consideră că febra este avantajoasă în bruceloza cronică și la bolnavii cu neurosifilis. În alte situații însă febra este dăunătoare – de exemplu crește mortalitatea prin pneumonie pneumococică – administrarea de antipiretice fiind utilă.

Hiperpirexia produsă prin infecții generale, encefalită, meningită, hemoragii cerebrale este caracterizată prin creșterea temperaturii la valori ce depășesc 41 0C. Ea trebuie considerată ca o urgență și necesită obligatoriu măsuri de scădere a temperaturii organismului pentru a evita suprasolicitarea circulației și respirației, hipoxia și acidoza tisulară. Se administrează repetat antipiretice (evitând dozele mari de acid acetilsalicilic, care pot agrava acidoza), asociind eventual mijloace de răcire exterioară (împachetări sau băi reci) împreună cu clorpromazină ( care favorizează răcirea prin vasodilatație periferică și împiedică reacțiile de termogeneză).

Febra prelungită de origine necunoscută beneficiază uneori de tratamentul antipiretic care, pe lângă atenuarea simptomelor neplăcute însoțitoare, evită anumite dezechilibre metabolice (consumul proteic exagerat, dezechilibrul hidroelectrolitic, hiposideremia cu anemie etc.). Se administrează acid acetilsalicilic sau paracetamol, și dacă acestea nu sunt eficace, se încearcă ibuprofenul sau indometacina.

INDICAȚII ALE ANTIPIRETICELOR

O altă indicație a antipireticelor este febra la bolnavii cu risc crescut. În această categorie sunt cuprinse, în primul rând:

1. persoanele cu boală coronariană, la care creșterea necesității de oxigen a inimii este foarte dăunătoare.

2. stările febrile în timpul sarcinii pot avea consecințe nedorite:-pentru primele 4-6 săptămâni sunt suspectate malformații fetale, pentru perioada dinaintea nașterii sunt posibile diminuarea maturării surfactantului pulmonar și favorizarea anoxiei fetale. De aceea febra la gravide trebuie combătută prin antipiretice. Acestea se administrează ocazional și nu numai în cure scurte, deoarece comportă ele risc fetal.

3. copiii susceptibili pot face convulsii febrile la temperatură peste 38,8 0C ceea ce face necesară folosirea de antipiretice; dacă convulsiile au apărut, se injectează intravenos (cu multă prudență), diazepam, se administrează paracetamol sau acid acetilsalicilic și se fac împachetări reci.

4. creșterea temperaturii este dăunătoare la bolnavii cu traumatisme craniene, deoarece accentuează edemul cerebral. 5. apariția febrei în prezența bolilor psihice grave impune, de asemenea, administrarea de antipiretice, deoarece creșterea temperaturii poate provoca halucinații, chiar de compensare mintală.

Efectul antiinflamator al medicamentelor din grupa analgezice -antipiretice – antiinflamatorii este de intensitate moderată (în comparație cu glucocorticoizii, care au efect intens).

Acțiunea de inhibare a inflamației poate fi dovedită experimental, folosind diferite modele de inflamație acută sau cronică: eritem (de exemplu, eritemul pielii de cobai provocat prin ultraviolete), edem ( de exemplu, edemul carageninic al labei de șobolan), granulom (de exemplu, granulomul perete de vată), artrită cu componentă imună (artrita prin adjuvant Freud, provocată la șobolan prin injectarea unei suspensii de microbacterii moarte). Potența diferitelor antiinflamatorii nesteroidiene diferă în funcție de substanță și de modelul inflamației. Pe primele locuri se situează diclofenacul, indometacina, naproxenul, acidul flufenamic, fenilbutazona. Acidul acetilsalicilic are o potență relativ mică. Eficacitatea față de inflamația granulomatoasă este relativ slabă (în comparație cu cea a steroizilor).

În condițiile clinice, dovedirea efectului antiinflamator se face prin studii controlate, folosind îndeosebi bolnavi de poliartrită reumatoidă. Pentru obiectivarea și cuantificarea eficacității sunt utilizați o serie de indici: durerea (cuantificarea intensității), redoarea matinală (intensitate și durată), puterea de strângere a mâinii, dimensiunea articulațiilor inflamate, sensibilitatea articulațiilor, numărul articulațiilor interesate de boală, capacitatea funcțională, temperatura pielii (termografie), circulația în sinovială (măsurată prin trasori radioactivi – xenon, tehnețiu), modificările radiografice, nodulii reumatoizi subcutanați. Se efectuează, de asemenea, probe de laborator corelate cu inflamația, ca viteza de sedimentare a hematiilor, tirul factorului reumatoid etc. Antiinflamatoriile nesteroidiene realizează beneficii terapeutice la majoritatea indiciilor clinici ai inflamației. Durerea și inflamația articulară sunt atenuate încă din primele zile de tratament, dar pentru eficacitatea deplină pot fi necesare 2-3 săptămâni. Boala extraarticulară (de exemplu nodulii reumatoizi) nu este influențată. Viteza de sedimentare a hematiilor și titrul factorului reumatoid sunt mai puțin sau nu sunt modificate. Evoluția poliartritei reumatoide este neschimbată.

Antiinflamatoriile nesteroidiene sunt larg folosite terapeutic în diferite afecțiuni inflamatorii. Ele sunt indicate, în principal, în bolile reumatice, realizând beneficii față de fenomenele inflamatorii congestiv-exsudative, fără să influențeze fenomenele poliferative. În bolile reumatice, inflamațiile acute, cum este reumatismul poliarticular acut (febra reumatică acută), dozele mari de acid acetilsalicilic suprimă rapid inflamația acută, durerea și febra și pot micșora riscul afectării inimii, dar nu influențează complicațiile și evoluția generală a bolii. În afecțiunile reumatice inflamatorii cronice – de exemplu poliartrita reumatoidă – antiinflamatoriile nesteroidiene reprezintă o medicație simptomatică, rapid eficace în atenuarea durerii, a inflamațiilor articulațiilor țin în ameliorarea funcționalității acestora. Fenomenele extraarticulare, boala sistematică, evoluția generală și articulară nu sunt împiedicate. Sunt folosite, de preferință, antiinflamatoriile active de felul fenilbutazonei, indometacinei, naproxenului, diclofenacului, piroxicamului. Curele prelungite nu sunt lipsite de riscuri.

Analgezicele antipiretice și antiinflamatorii se administrează obișnuit, oral, ocazional, în doză unică sau în câteva doze, pentru efectul analgezic și antipiretic. În afecțiunile reumatice se administrează repetat, pe termen mediu sau lung, pentru efectul antiinflamator. Câțiva compuși – diclofenac, ketoprofen, ketorolac, piroxicam, tenoxicam,- se pot injecta intramuscular în situații acute sau de urgență; pentru ketorolac și tenoxicam, există și preparate injectabile intravenos.

Oportunitatea folosirii în unguente, pentru aplicații locale, este discutabilă. Unele inflamatorii nesteroidiene se pot administra topic ca soluții oftalmice, pentru tratamentul unor afecțiuni oculare inflamatorii, pentru împiedicarea miozei intraoperatorii și a inflației postoperatorii, pentru profilaxia edemului macular cistoid.

1.2.MECANISM DE ACȚIUNE

Calmarea durerii, scăderea temperaturii crescute a sindromului febril, împiedicarea inflamației sunt atribuite unei acțiuni metabolice comune – diminuarea sintezei prostaglandinelor. Intervenția se exercită asupra unei etape precoce a activității sistemului prostaglandin – sintetazic. Este inhibată ciclooxigenaza, enzimă care catalizează ciclizarea prostaglandinelor, tromboxanilor și prostaciclinei. Calea lipooxigenazei ( paralelă celei a ciclooxigenazei) nu este influențată, formarea acidului hidroxiarahidonic și a leucotrienelor nefiind împiedicată. Deprimarea biosintezei prostaglandinelor se produce, in vitro, la concentrații corespunzătoare datelor terapeutice și este în corelație cu efectele analgezice, antipiretice și antiinflamatorii.

Ciclooxigenaza (COX) există în două izoforme: COX -1 și COX -2.

COX -1 este o enzimă constitutivă, prezentă în multe țesuturi, unde determină formarea de prostanoizi necesari unor procese fiziologice – de exemplu, citoprotecția mucoasei gastrointestinale, homeostazia vasculară, funcția renală, funcția plachetelor. COX-2 nu se găsește practic în țesuturile normale. Antiinflamatoriile nesteroidiene inhibă ambele tipuri de ciclooxigenază. Inhibarea COX 2 explică efectul antiinflamator, analgezic și antipiretic, în timp ce inhibarea COX 1 explică o serie de reacții adverse, de felul lezării mucoasei gastrointestinale sau afectări toxice a rinichiului. Există compuși nesteroidieni care inhibă electiv COX 2, având proprietăți antiinflamatorii nesteroidiene convenționale. Asemenea proprietăți sunt atribuite nimesulidei (introdusă în terapeutică în ultimi ani). Celecoxib, etoricoxibul sunt inhibitori selectivi ai COX-2.

Prostaglandinele sunt substanțe tisulare active, care intervin în generarea durerii. Prostaglandinele, îndeosebi PEG 2 și prostaciclina PGI2, stimulează terminațiile senzitive și favorizează efectul algogen al serotoninei, bradikininei și histaminei. Durerea provocată de inflamație sau prin intervenție chirurgicală este atribuită inducerii ciclooxigenazei, cu formare crescută prostaglandine, mai ales PEG 2 în țesutul afectat. Cefalea se poate datora, de asemenea, unui exces local de prostaglandine. Aceasta explică eficacitatea analgezicelor antipiretice și antiinflamatorii în durerea inflamatorie, în cea postoperatorie, în cefalee. Pe lângă componenta periferică a efectului analgezic, este posibilă o intervenție centrală.

Patogenia febrei implică formarea crescută de prostaglandine, mai ales PGE 2 la nivelul hipotalamusul centrul termoregulator pentru temperaturi mai mari decât cea fiziologică. Analgezicele antipiretice și antiinflamatorii, inhibând ciclooxigenaza, reduc producerea locală de prostaglandine, ceea ce permite nominalizarea reglării temperaturii corpului.

Prostaglandinele, îndeosebi PGE2, care se formează în cantități mari în țesuturile supuse agresiunii inflamatorii, contribuie la generarea inflației. Ele provoacă vasodilatație, permeabilizarea capilară, eritem, edem și durere. Antiinflamatoriile nesteroidiene împiedică fenomenele congestiv-exsudative ale inflamației, datorită inhibării sintezei prostaglandinelor. În general, efectul antiinflamator este proporțional cu capacitatea de inhibare a ciclooxigenazei.

Înrudit cu proprietățile antiinflamatorii este efectul protector față de arsurile solare și prin ultraviolete. Administrarea unei doze unice de acid acetilsalicilic, ibuprofen, sau indometacină, înaintea expunerii excesive a tegumentelor la ultraviolete, împiedică sinteza locală de PEG2, respectiv apariția edemului dureros.

1.3. REACȚII ADVERSE

Acidul acetilsalicilic, indometacină, fenilbutanoza, ketoprofenul și alte antiinflamatorii nesteroidiene inhibă funcțiile plachetare și au proprietăți antitrombonice, mai ales la nivelul arterelor. Acțiunea antiagregantă plachetară poate fi utilă pentru profilaxia trombozelor arteriale, realizând beneficii la bolnavii cu risc de infarct miocardic și accidente cerebro- vasculare. Prelungirea timpului de sângerare explică hemoragiile care pot apărea în cursul tratamentului cu antiinflamatorii nesteroidiene, mai ales cu acid acetilsalicilic. Folosirea hematiilor marcate de crom radioactiv a permis decelarea, la mulți bolnavi, a unor mici pierderi de sânge în scaun – în jur de 4 ml / zi pentru tratamente de scurtă durată.

Analgezice, antipiretice și inflamatorii provoacă frecvent fenomene de iritație gastrică și tulburări diseptice. Tratamentul prelungit poate produce o gastrită difuză caracteristică, însoțită deseori de sângerări în suprafață, care pot determina o anemie cronică feriprivă. Sângerările masive sunt rare. Uneori se produc eroziuni superficiale la mucoasei, vizibile gastroscopic; aceste leziuni apar și se vindecă cu ușurință, epiteliul primenindu-se continuu. Ocazional se pot dezvolta ulcere vizibile radiologic, mai ales ulcer gastric. Medicamentul cu cel mai mare risc în această privință este fenilbutanoza. Frecvența efectului ulcerigen este crescută la bolnavii cu poliartrită reumatoidă, probabil în legătură cu tratamentele îndelungate cu medicamente agresive pentru mucoasă. Potențialul ulcerigen la om poate fi apreciat după rezultate obținute în cercetările poreclinice. Un studiu comparativ al raportului între efectul antiinflamator (asupra edemului carrageninic) al raportului între efectul antiinflamator (asupra edemului carrageninic) și efectul ulcerigen (la șobolanii stresați), pentru câteva antiinflamatorii nesteroidiene, a arătat următoarea ordine a potențialului ulcerigen crescând:

1. sulindac;

2. fenazona (bine suportată);

3. indometacin ;

4. naproxen ;

5. piroxicam ( cu risc ulcerigen mare);

Deși apariția de noi medicamente foarte eficace este obișnuit însoțită de afirmarea unei toleranțe gastrice superioare, este probabil că potențialul antiinflamator ridicat corespunde unui risc ulcerigen crescut.

Cauza iritării mucoase gastrice și a efectului ulcerigen constă, foarte probabil, în inhibarea formării unor postaglandine, în special de tip E. Aceste postaglandine micșorează secreția clorhidropeptică și măresc secreția de mucus (prin intermediul AMPc). În lipsa efectului citoprotector al postaglandinelor apar leziunile caracteristice. Antiinflamatoriile acționează în parte direct asupra mucoasei gastrice, în parte pe cale sistematică, după absorbție. Administrarea în forme farmaceutice enterosolubile, introducerea în supozitoare sau folosirea de medicamente care devin active numai după absorbție, prin metabolizare, diminuează în oricare măsură fenomenele de iritație gastrică.

Riscul ulcerigen a făcut ca antiinflamatorii nesteroidiene să fie contraindicate relativ la cele cu antecedente ulceroase. Această regulă și-a pierdut caracterul de obligativitate în ultimii ani, când au devenit disponibile antiulceroase care inhibă marcat secreția gastrică de acid clorhidric. Apariția ulcerului în timpul tratamentului antiinflamator impune administrarea de cimetidină (800 mg o dată

/zi ) sau ranitidină (300 mg o dată /zi) timp de 2-3 luni, dacă este posibil întreruperea medicamentației antiinflamatorii sau timp îndelungat, dacă aceasta nu este posibilă.

La bolnavii cu ulcer în antecedente antiinflamatoriile se pot administra atunci când sunt indispensabile, asociind cimetidină sau ranitidină în doze profilactice (400 mg, respectiv 150 mg o dată /zi). O altă posibilitate constă în administrarea de misoprostol, un analog al PGE1 (0,4 mg de 2 ori

/zi, curativ sau 0,2 mg de 2 ori /zi, profilactic). Acidul acetilsalicilic, indometacina și alți inhibitori ai ciclooxigenazei micșorează motilitatea intestinală și diminuează mișcarea apei și electroliților către lumenul intestinal. În condiții clinice au fost semnalate rezultate bune ale unor antiinflamatorii nesteroidiene, în formă injectabilă, la bolnavii cu diaree consecutivă iradierii intestinului, ca și în diareea intensă din holeră.

Acidul acetilsalicilic, ibuprofenul, indometacina, acidul mefenamic, naproxenul inhibă contracțiile uterine. Datorită efectului tocolitic aceste medicamente pot liniști dismenoreea și sunt uneori eficace împotriva nașterii premature. Administrate în doze mari, în ultimele săptămâni ale sarcinii, prelungesc gestația și durata travaliului, ceea ce reprezintă un dezavantaj.

Analgezicele antipiretice și antiinflamatorii au efecte caracteristice asupra rinichiului. La începutul tratamentului apare o scădere a clearance-ului creatininei, cu reținerea sării în organism; uneori bolnavul câștigă în greutate și se formează edeme. Tendința de retenție hidrosalină este proprie tuturor medicamentelor din această grupă, dar mai marcată pentru fenilbutazonă. După 2-3 săptămâni intervin mecanisme compensatorii, care corectează în mare măsură fenomenul. Retenția hidrosalină poate favoriza decompensarea la bolnavii cu insuficiență cardiacă, ascită cirotică, hipovolemie sau afecțiuni renale cronice, analgezice antipiretice și antiinflamatorii scad fluxul renal și filtrarea glomerulară și pot fi cauză de insuficiență renală. Mult mai puțin frecvent este un sindrom caracterizat prin hiporeninemie, hipoaldosternism, și hiperkaliemie.

Tratamentul îndelungat cu antiinflamatorii nesteroidiene în doze mari provoacă uneori leziuni renale. Fenomenul este cunoscut sub numele, parțial impropriu, de „nefropatie fenacetinică”. Dacă administrarea medicamentului continuă, se dezvoltă o nefrită interstițială, însoțită de un sindrom nefrotic, cu proteinurie masivă; în continuare se produce ischemie și necrozo papilară. Afectarea rinichiului a fost atribuită inhibării ciclooxigenazei, cunoscut fiind rolul prostaglandinelor în controlul circulației renale și în producția de renină și aldosteron. Este posibilă și o patogenie idiosincrazică sau alergică.

Acidul acetilsalicilic și indometacina pot diminua nivelul crescut al calcemiei la bolnavii cu cancer metastatic.

Antiinflamatoriile nesteroidiene pot micșora fertilitatea masculină, știut fiind că prostaglandinele sunt importante pentru funcționarea spermatozoizilor. Tratamentul cronic cu acid acetilsalicilic sau alte medicamente de acest tip trebuie evitate la bărbații cu fertilitate la limită.

Folosirea analgezicelor antipiretice și antiinflamatorii în timpul sarcinii impune prudență, deoarece există un risc dismorfogen ipotetic. Tratamentul trebuie întrerupt în preajma nașterii, pentru a evita întârzierea travaliului, hemoragiile postpartum și închiderea intrauterină a canalului arterial. Folosirea antiinflamatorilor nesteroidiene agresive, la copii mici, necesită discernământ.

Administrarea de indometacin sau acid acetilsalicilic în cură scurtă, la nou-născuții la care persistă canalul arterial, poate controla fenomenele de insuficiență cardiacă și favorizează închiderea acestei comunicări între artera pulmonară și aortă (caracteristică circulației fetale). Se presupune că persistența canalului arterial este în legătură cu formarea locală crescută de PGE2, diminuarea cantității de prostaglandină sub influența antiinflamatorilor nesteroidiene explicând beneficiul terapeutic.

Un alt fenomen comun și încrucișat pentru antiinflamatoriile inhibitoare ale sintezei prostaglandinelor, sunt reacții de tip anafilactoid, care pot merge uneori până la asfixie acută prin spasm bronșiolic și edem laringian sau stare de șoc colaps. Sindromul este mai frecvent la adulți, îndeosebi la bolnavii astmatici și la alergici, în general. Mecanismul acestui efect advers, care imită reacțiile alergice dar nu este de natură imunologică, nu este cunoscut.

CAPITOLUL II

CLASIFICARE

Analgezicele antipiretice și antiinflamatorii pot masca unele semne ale bolilor infecțioase, fapt care trebuie cunoscut de către medic pentru a nu întârzia instituirea tratamentului antibiotic sau chimioterapic potrivit.

Analgezicele antipiretice și antiinflamatorii disponibile actualmente se pot grupa în câteva familii chimice:

1. salicilați, de exemplu acidul acetilsalicilic;

derivați de p-aminofenol, de exemplu fenacetina și

paracetamolul;

derivați de pirazolonă și pirazolidindionă, de exemplu

aminofenazona și fenilbutazonă;

acizi indolacetici și analogi, de exemplu indometacina,

ketorolac și sulindac;

acizi:- arilalifatici – arilpropionici, de exemplu: ibuprofenul, flurbiprofenul și naproxen;

– arilacetici, de exemplu: diclofenacul;

fenamați sau acizi antranilici, de exemplu acidul

mefenamic, acidul niflumic;

oxicami, de exemplu piroxicamul, tenoxicamul, meloxicamul.

Pentru efectul analgezic și antipiretic se folosesc obișnuit acidul acetilsalicilic sau paracetamolul, administrate ocazional le nevoie.

În afecțiunile reumatice sunt indicate, după situație, substanțe cu efect antiinflamator de intensitate moderată, cum sunt acidul acetilsalicilic și ibuprofenul sau compuși cu efect mai marcat, cum sunt fenilbutazonă, indometacina, ketoprofenul, naproxenul, diclofenacul, piroxicamul, etc. Reacțiile adverse trebuie avute în vedere mai ales când se fac tratamente prelungite. Accidente rare, dar cu consecințe grave, sunt fenomenele

anafilactoid acute, posibile pentru toate inhibitoarele de ciclooxigenază, ca și agranulocitoza alergică, provocată îndeosebi de derivații pirazolidinici.

2.1.SALICILAȚII

ACIDUL ACETILSALICILIC

(acetylsalycylic acid, acesil, acetysal, acisal, albyl, alka seltzer, aspirin, europirin, upsarin).

Cunoscut îndeosebi sub denumirea de aspirină, este esterul acidului acetic cu acidul salicilic (la gruparea -OH a acestuia).

Are proprietățile obișnuite grupei de medicamente analgezice-antipiretice și antiinflamatorii. Administrat oral, în doză de 300-500 mg, are efect analgezic și antipiretic moderat, care durează 3-6 ore. Este larg folosit în scopul combaterii durerilor de intensitate slabă sau moderată, fiind indicat în cefalee, mialgii, dureri reumatice articulare și periarticulare, nevralgii, dureri dentare, dismenoree. Este util și în combaterea febrei. Dozele mai mari, care depășesc 3 g/zi, la adult, au efect antiinflamator. În reumatismul poliarticular acut fenomenele inflamatorii, durerea și febra diminuează mult sau dispar după 1-2 zile de tratament; viteza de sedimentare a hematiilor se normalizează treptat. În poliartrita reumatoidă atenuarea inflamației articulare asigură un confort elementar pentru bolnav și întârzie dezvoltarea deformațiilor; mecanismele fundamentale ale acestei boli reumatice și evoluția lor sunt influențate. Efectele analgezic, antipiretic și antiinflamator se datoresc, în principal, inhibării sinteze prostaglandinelor.

Acidul acetilsalicilic împiedică agregarea plachetară și prelungește timpul de sângerare.

Inhibarea funcțiilor plachetare poate fi utilă pentru profilaxia trombozelor arteriale la bolnavii cu risc de infarct miocardic sau de accidente cerebrovasculare.

Se absoarbe relativ bine din tubul digestiv, diponibilitatea medie după administrarea orală fiind de 68 %. Creșterea pH-ului sucului gastric mărește solubilitatea medicamentului și îi ușurează absorbția (deși mărește, în același timp, proporția formei ionizate, fenomen care tinde să micșoreze absorbția). Viteza, absorbția și concentrația plasmatică maximă variază în funcție de preparat. Acetilsalicilatul de sodiu, acidul acetilsalicilic tamponat în comprimate efervescente și comprimatele obișnuite, desfăcute în apă caldă, permit o absorbție mai rapidă, realizând o concentrație plasmatică superioară, cu un maxim de 1/2 de oră la ingestie. Comprimatele nedesfăcute în apă realizează concentrații plasmatice mai mici. Comprimatele enterosolubile realizează o absorbire lentă (și un efect prelungit) – concentrația este maximă la 6 ore de la administrare.

Acidul acetilsalicilic este în mică parte hidrolizat în mucoasa intestinală și la primul pasaj hepatic, ajungând în sânge, în majoritate, sub formă nemodificată. Hidroliza continuă în plasmă și în ficat, astfel încă proporția salicilatului crește repede. Aceasta face ca nivelul plasmatic de acid acetilsalicilic să nu depășească 20 mg/ml. Concentrația plasmatică de salicilat este de 60 mg/ml pentru dozele analgezice și antipiretice și 150-300 mg/ml pentru dozele antiinflamatorii. Fenomene toxice minore, apar la concentrațiile ce depășesc 200 mg/ml, toxicitatea este manifestată la peste 300 mg/ml, iar la concentrații mai mari de 450 mg/ml survin tulburări metabolice grave.

Se leagă de proteinele plasmatice, îndeosebi de albumină, în proporție medie de 50%. În cazul salicilatei, legarea este în funcție de concentrația plasmatică – la concentrațiile obișnuite pentru dozele antiinflamatorii (100-200 mg/ml) proporția de legare este de 80-95%, la concentrațiile toxice (400mg/ml) ea scade 50% (restul reprezintă forma liberă difuzibilă). Distribuția se face în toate țesuturile, dar inegal. Volumul aparent de distribuție corespunde aproximativ apei extracelulare, fiind de circa 0,15 1/kg , atât pentru acidul acetilsalicilic cât și pentru salicilat. Difuzează parțial în lichidul sinovial – după o doză de 0,6 g acid acetilsalicilic concentrația în lichidul sinovial al articulației inflamate este de aproape 25% acid acetilsalicilic și peste 50% salicilat, față de concentrația plasmatică. Salicilații trec lent prin bariera hematoencefalică și repede prin bariera placentară. Acidoza favorizează difuziunea în creier și în alte țesuturi respectiv riscul toxic, deoarece mărește proporția formei neionizate, liposolubile; alcaloza, care mărește proporția formei ionizate, neliposolubile, favorizează reținerea în lichidul extracelular și eliminarea.

Acidul acetilsalicilic este repede hidrolizat având un clearance de 9,3 ml/minut și kg și un timp de mediu de înjumătățire de 15 minute. Salicilatul este metabolizat în ficat, în principal prin înconjurare cu glicina, rezultând acid saliciluric; se formează, de asemenea, derivați glucuronici (fenolglucucoronidă, acilglucuronică) și mici cantități de acid gentizic (acid 2,5-dehidroxebenzonic), un metabolic activ. Epurarea salicilatului se face după o cinetică dependentă de doză deoarece enzimele care catalizează formarea acidului saliciluric și fenolglucuronidei sunt saturabile – capacitatea maximă de metabolizare corespunde concentrației plasmatice de 50 ug/ml.

Clearance-ul salicilatului diminuează cu creșterea dozei, respectiv a concentrației plasmatice; pentru dozele antiinflamatorii valoarea clearance-ului este de 0,28-0,20 ml/minut și kg. Timpul de înjumătățire variază de la 2-4 ore pentru 0,3 g, la 15-30 ore pentru 3-4 g acid acetilsalicilic, la pH 8 al urinei.

Acidul acetilsalicilic se administrează oral. Pentru efectul analgezic și antipiretic se administrează câte 300 mg sau 500 mg, repetând după nevoie la fiecare 4 ore. Pentru efectul antiinflamator se recomandă doze de 4g/zi, în administrarea fracțională, la fiecare 6 ore. La copii cu reumatism poliarticular acut se administrează 85-100mg/kg și zi (fără a depăși 5g), fracționat, la 4-6 ore, până dispar semnele clinice de activitate.

Pentru efectul antiagregant plachetar (la adult) sunt suficiente 100-300 mg odată/zi.

Acidul acetilsalicilic este un medicament relativ bine suportat în tratamente scurte. Folosirea îndelungată este însă frecventă cauză de reacții adverse.

REACȚII ADVERSE

Acidul acetilsalicilic provoacă deseori epigastralgii, însoțite uneori de greață și vomă. Medicamentul micșorează rezistența mucoasei la agresiunea clorhidropeptică. Secreția de mucus este diminuată și compoziția sa este modificată. Leziunile mucoasei – alături de inhibarea funcțiilor plachetare determină mici sângerări digestive la circa 70% din bolnavi. Asocierea de băuturi alcoolice favorizează hemoragia. Sângerarea este comparativ mică pentru aspirina tamponată, ceea ce arată importanța acidității gastrice.

În cazul unor preparate injectabile nu se produc sângerări digestive, dovadă că acțiunea toxică se exercită predominant local. Au fost semnalate, în condițiile administrării orale îndelungate de doze mari, cazuri rare de sângerări gastrointestinale acute importante și ulcerații gastrice.

Acidul acetilsalicilic poate avea efecte dăunătoare asupra ficatului, dar acestea sunt, de regulă, puțin semnificative clinice. Folosirea la bolnavii cu boli cronice ale ficatului impune prudență.

Acidul acetilsalicilic (și salicilații, în general) crește coreza, dar micșorează concentrația colatului în bilă.

Ca și celelalte antiinflamatorii nesteroidiene, salicilații provoacă retenție de sare și apă mai ales la începutul tratamentului, dar aceasta este rareori relevantă clinic. La bolnavii cu funcție cardiacă la limită – de exemplul în cardita reumatismală severă – dozele terapeutice mari pot favoriza precipitarea insuficienței cardiace. În general, în caz de cardită reumatismală se recomandă, în locul acidului acetilsalicilic un glucocorticoid (de exemplul prednisolonul).

Acidul acetilsalicilic provoacă reacții alergice diverse – de obicei reacții de tip anafilactic, manifestate prin erupții cutanate, mai ales urticarie, edem angineurotic, crize de astmă. Un fenomen relativ rar este reacția anafilactoidă – mergând până la asfixiere sau colaps – de patogenie nealergică.

Ca și celelalte antiinflamatorii nesteroidiene, inhibă contracțiile uterine. Medicamentul, administrat în ultimele săptămâni ale sarcinii, poate prelungi gestația și întârzia evoluția travaliului; de asemenea favorizează hemoragiile.

Administrarea în doze terapeutice mari, folosite în scop antiinflamator, provoacă uneori fenomene toxice minore, dar neplăcute, cunoscute sub numele de salicism.

Sindromul constă în amețeli, tulburări de vedere, greață, vomă, somnolență sau excitație cu stare confuză, creșterea temperaturii, erupții acneiforme. Tinitusul caracteristic și surditate – fenomene reversibile – au fost atribuite vasoconstrucției la nivelul microcirculației cohleei.

Dozele toxice provoacă o stare de acidoză caracteristică, care poate avea consecințe grave. Patogeneza acidozei este mixtă: respiratorie (acumulare de bioxid de carbon consecutiv deprimării centrului respirator la aceste doze) și metabolică.

Intoxicația acută cu acid acetilsalicilic poate fi de mare gravitate. Indicele terapeutic, relativ la dozele antiinflamatori, este mic. La adult, doze de 0,20 g/kg (14g pentru un adult de 70 kg) comportă un risc moral. Se descrie o fază de început a intoxicației acute, denumite de excitație centrală, caracterizată prin cefalee, vertije, tulburări de vedere, polipnee, greață și vomă, uneori sangvinolentă, colici, hiperpirexie cu congestia pielii și sudorație, hipotensiune cu tahicardie și cianoză, agitație, tresăriri musculare, halucinații, delir, convulsii. Uneori se produc hemoragii datorate deprimării formării protrombiene în ficat (care se adaugă inhibării funcțiilor plachetare). Urmează faza acidocetozică, bolnavul intră în comă cu acidoză marcată, hipoglicemie (uneori), oligonurie, și colaps. Tratamentul constă în combaterea de urgență a hiperpirexiei (împachetări reci), rehidratarea, corectarea acidozei și alcalizarea urinei prin perfuzii intravenoase cu bicarbonat de sodiu, corectarea cetozei și hipoglicemiei prin administrare de glucoză, combaterea hemoragiilor prin transfuzii de sânge și fitomenadionă. La nevoie, se recurge la metode de epurare extrarenală a toxicului.

Folosirea la copiii cu gripă, viroze respiratorii sau varicelă nu este recomandabilă din cauza riscului semnalat de complicații infecțioase și sindrom REXE.

Unele interacțiuni medicamentoase sunt importante clinic. Astfel, asocierea cu anticoagulantele, îndeosebi cele orale, impune grijă, din cauza riscului mare de accidente hemoragice – acidul acetilsalicilic inhibă plachetele, lezează mucoasa gastrică și, în doze mari, scade cantitatea de protrombină. Efectul sulfamidelor antidiabetice este crescut, cu posibilitatea apariției de accidente hipoglicemice. De asemenea, este mărită toxicitatea metotrexatului (asocierea nu este recomandabilă). Potențarea acestor medicamente are un mecanism farmacocinetic și se explică prin deplasarea de pe proteinele plasmatice sau/și micșorarea eliminării renale.

Acidul acetilsalicilic nu se administrează împreună cu probenicidul sau alte uricozurice, fiind că le împiedică acțiunea de creștere a eliminării de urați.

ACETILSALICILIC DE LIZINĂ

( aspegic, aspisol, doloresum)

Este mai solubil în apă decât acidul acetilsalicilic. Injectarea intramuscular sau intravenos, în cantitate corespunzătoare la 1 g acid acetilsalicilic, realizează repede o salicemie ridicată – peste 200 mg/ml – și de durată (după 6 ore nivelul plasmatic se menține la 120 mg/ml). Este indicat pentru combaterea durerilor de intensitate mijlocie – mare, în bolile reumatice, cancer, traumatisme, arterite. Alergia sau hipersensibilitatea la salicilați reprezintă o contraindicație absolută. Folosirea la bolnavii cu ciroză, risc de sângerare și la cei sub tratament anticoagulant impune prudență.

BERONIATUL

(benoriatul, benoral, bernotal)

Esterul acilsalicilic al paracetamolului, are proprietăți asemănătoare acidului acetilsalicilic și aceleași indicații. Se administrează oral sub formă de suspensie. Reacțiile adverse sunt asemănătoare celor produse de acidul acetilsalicilic, nu au fost semnalate tulburări ale hematopoezei, retenție hidrosalină și leziuni renale.

SALICILATUL DE SODIU are proprietăți asemănătoare acidului acetilsalicilic, dar este mai slab analgezic. Este rareori folosit în reumatismul poliarticular acut, în aceleași doze cu acidul acetilsalicilic.

SALICIMIDA (salicylamide), puțin eficace, ca analgezic, antipiretic și antiinflamator, intră în compoziția unor preparete antinevralgice.

DIFLUNISALUL (diflunisal, dolobit, flunigel), este un derivat fluoral al acidului salicilic. Are o potență mai mare ca antiinflamator și analgezic, dar activitatea antipiretică este relativ slabă. Se absoarbe aproape complet din intestin. Dozele recomandate în scările dureroase și bolile reumatice sunt de 500 mg oral la fiecare 12 ore (la nevoie 500 mg la fiecare 8 ore) Diflunisalul nu trebuie folosit în timpul sarcinii și la copii.

Asocierea cu anticoagulantele cumarinic impune prudență (risc de hemoragii, se scade doza de anticoagulant). Poate modifica concentrațiile plasmatice ale altor antiinflamatorii.

SALICILATUL DE METIL este un lichid uleios cu miros aromatic. Are proprietăți iritante-revulsive. Este folosit în aplicații locale pentru calmarea mialgiilor și artralgiilor.

2.2.ANALGEZICELE ANTIPIRETICE DIN GRUPA p-AMINOFENOLULUI

Fenacetina și paracetamolul, cuprinse în această grupă, au proprietăți analgezice și antipiretice moderate și sunt aproape lipsite de efect antiinflamator. Toxicitatea lor este relativ mare.

FENACETINA (phenacetina) are efecte analgezice și antipiretice comparabile cu cele ale acidului acetilsalicilic, dar este puțin activă ca antiinflamator. Principalul produs de biotransformare este paracetamolul, metabolic activ farmacologic. Alți metaboliți, mai puțin importanți cantitativ, sunt probabili responsabili de reacții toxice. Astfel se formează cantități mici de p-fenetidină (derivat N-dezacetilat), care are acțiune methemoglobinizată. Timpul de înjumătățire a fenacetinei este de circa 1 ½ ore, cel al paracetamolului de 2 ore. Fenacetina se administrează oral, doza obișnuită o dată fiind de 300-600 mg; doza pentru o zi nu trebuie să depășească 2,4-3 g. Intră în compoziția unor preparate antinevralgice indicate pentru tratamentul cefaleei, durerilor dentare, mialgiilor, artralgiilor, ca și în stările febrei. Fenacetina administrată ocazional este relativ bine suportată.

Dozele mari au efect methemoglobinizante. Dozele mari, dar mai ales administrarea îndelungată, pot fi cauză de hemoliză, uneori cu anemie consecutivă. Tratamentul îndelungat (timp de ani), foarte regulat, determină uneori dezvoltarea unei nefrite interstițiale cu necroza papilară. Medicamentul, folosit abuziv, poate dezvolta un grad de dependență, întreruperea administrării fiind urmată de tare de neliniște și agitație, de regulă minore. Intoxicația acută cu fenacetină se manifestă prin methemoglobinemie, hemoliză, necroză, tulburări renale, deprimare respiratorie și deprimarea inimii, convulsii, comă.

Fenacetina este contraindicată la bolnavii cu insuficiență renală și la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrozeneză. Utilizarea la copiii mici nu este recomandabilă.

PARACETAMOLUL

(paracetamol, acetominophen, adol, aldolor, anaflon, ben-u-ron, doliprane, eferalgan, febricent, panadol, paramol, sifenol tylenol).

Are proprietăți analgezice și antipiretice asemănătoare celor fenacetinei. Ca și pentru aceasta, efectul antiinflamator este nesemnificativ.

Mecanismul de acțiune nu este cunoscut. Lipsa efectului antiinflamator pentru concentrațiile realizate de dozele terapeutice este corelată cu acțiunea slabă de inhibare a cicloxigenazei, atribuită cantități mari de peroxizi din țesutul inflamat.

Paracetamolul se absoarbe repede, dar variabil, din tubul digestiv, cu o biodisponibilitate medie de 88 %. Se metabolizează aproape în totalitate în ficat, în principal prin sulfo-și glu-curonoconjugare. Timpul de înjumătățire plasmatic este în medie de 2 ore.

Paracetamolul se administrează oral, 0,5-1 g o dată, cel mult 4g/zi. La copii dozele utile sunt de 120-500 mg o dată (după vârstă). Se folosește mult în scop analgezic și antipiretic, ca medicație unică sau în asociații antinevralgice. Este util și la bolnavii reumatici, care suplimentarea efectului analgezic al antiinflamatoriilor nesteroidiene.

Paracetamolul este în general mai bine suportat decât fenacetina. Administrat timp îndelungat , în doze mari, poate provoca nefrită interstițială și necroză papilară.

Intoxicația acută se manifestă prin vomă, hemoragii digestive, leziuni hepatice, necroză tubulară renală, edem cerebral, hiperglicemie sau hipoglicemie. Semnele clinice se dezvoltă la 24-48 ore de la ingestie, iar insuficiență hepatică este după 2-7 zile. Este caracteristică o citoliză hepatică masivă- valoarea transaminazelor crește, poate apărea icter, fenomene de encefalopatie, comă. Pentru doze de ordinul 25g evoluția poate fi fatală. Afectarea marcată a ficatului se produce atunci când concentrația plasmatică de paracetamol depășește 200 mg/ml după patru ore de indigestie și 50 mg /ml după 12 ore.

Toxicitatea hepatică este datorită, probabil, analogului chinoninal paracetamolului, rezultând prin biotransformarea acestuia. În cazurile de intoxicare gravă se introduce intravenos N- acetilcisteină, 150 mg/kg ( 200 ml soluție glucozoizotonă) în decurs de 15 minute, apoi 50 mg /kg (500 ml) în patru și în continuare, 1001 mg /kg (în 1000 ml) următoarele 16 ore în total 300 mg /kg în 20 ore. În cazurile de intoxicații ușoare se administrează metionină 2,5 g la intervale de 4 ore, până la o doză totală de 10 g. Paracetamolul este contraindicat la bolnavii cu insuficiență renală gravă, insuficiență hepatocelulară și deficit de clucozo-6- fosfat dehidrogeneză. Abuzul de băuturi alcoolice mărește, de asemenea, riscul accidentelor hepatotoxice.

2.3. DERIVAȚI DE PIRAZOLONĂ ȘI PIRAZOLIDINDIONĂ

Câțiva derivați de pirazolonă, compuși neacidici – având drept prototip aminofenazona – au priorități analgezice și antipiretice moderate și proprietăți antiinflamatorii slabe. Sunt folosiți limitat, din cauza riscului unor reacții adverse, grave de felul agranulocitozei. Alte medicamente cu structură asemănătoare acizi enolici derivați de pirazolidindionă- de exemplu fenilbutazona- au proprietăți antiinflamatorii marcate, fiind utilizate ca antireumatice.

FENAZONA (penazona, antipiryn ) este un compus cu caracter bazic, derivat de pirazol -5-onă, are proprietăți analgezice și antipiretice de intensitate medie și efect antiinflamator relativ slab. Este folosită limitat pentru tratamentul cefaleei, nevralgiilor, dismenoreei, durerilor reumatice diverse și stărilor febrile. Intră în compoziția unor asociații antinevralgice. Aplicată local provoacă hipoestenezia mucoaselor și poate opri hemoragiile capilare. Fenazona se absoarbe bine după administrarea orală. Este metabolizată în majoritate, fiind transformată în proporție de 30-40% în hidroxiaminofenazonă inactivă. Se elimină urinar, în mare parte sub formă conjugală. Timpul de înjumătățire este de 11-19 ore ( cifrele mai mari pentru bătrâni).

Se administrează obișnuit oral, 300-500 mg o dată fără a depăși 4g în 24 de ore. Poate fi introdusă în poțiuni calmante gastrice, supozitoare antihemoroidale, clisme. Soluția 25% se folosește în aplicați nazale, pentru tratamentul epistaxisului, iar soluția 5% intră în conținutul unor picături pentru ureche destinate tratamentului otitelor medii.

Fenazona este în general bine suportată . Provoacă uneori erupții cutanate. Ca și alți compuși pirozolici, comportă un risc de agranulocitoză – nu trebuie administrată la persoanele cu antecedente de agranulocitoză sau la medicamentele pirazolidine.

AMINOFENAZONA

(aminophenazona, amidopyrine, pyramidon).

Este un alt compus neacidic derivat de pirazol -5-onă. Are efecte analgezice și antipiretice comparabile cu cele ale acidului acetilsalicilic, dar este mai puțin activ ca antiinflamator. Este folosită ocazional ca analgezic în cefalee, mialgii, artralgii, dismenoree, și pentru combaterea febrei.

Se absoarbe repede și complet din tractul gastrointestinal, realizând concentrația plasmatică maximă la 1-2 ore de la administrare.

Este în majoritate metabolizată, 40% prin N-demetilare, apoi acetilare. Timpul de înjumătățire este de circa 3 ore.

Aminofenazona se administrează oral 300-6000 mg o dată, fără a depăși 2 g/zi.

Deși are avantajul de a nu fi agresivă pentru mucoasa gastrică, aminofenazona este pe cale de dispariție din terapeutică din cauza riscului unor reacții adverse severe. Pericolul principal este agranulocitoza, care are o frecvență (semnalată îndeosebi în țările anglo-saxone) de 0,1-8,5 %. Accidentul apare în mod neașteptat și este independent de doza și de durata tratamentului. Principalele manifestări sunt febra, angina ulcero-necrotico și sângerări. Hemograma arată dispariția aproape totală a polinuclearelor, iar în măduvă se constată blocarea maturării la nivelul promielocitelor. Mecanismul este alergic, sângele conținând leucoglutinie specifice. Alergia este încrucișată pentru toții compușii pirazolici. Bolnavii care prezintă stare febrilă, angină, hemoragii cutanate spontane în cursul tratamentului cu aminofenazonă, trebuie să se adreseze imediat medicului. Antecedentele alergice la derivații de pirazol, antecedentele de agranulocitoză (la derivații de pirazol sau de orice altă cauză) reprezintă contraindicații absolute. Asocierea cu alte medicamente cunoscute ca mielotoxice nu este recomandabilă. Dozele mari de aminofenazonă pot fi cauză de necroză tulburară renală. Medicamentul trebuie considerat ca potențial cancerigen. Riscul este crescut la fumători.

METAMIZOL SODIC

(metamizole sodium, dipyrone, noramidopyrine, algocalmin analgin, novalmin, ).

Este un derivat de aminofenazonă bine solubil în apă, ceea ce permite prepararea de soluții injectabile. Este indicat îndeosebi ca analgezic. Se administrează oral 0,3-0,5 g de 3 ori/zi sau intramuscular 0,5-1 g o dată; doza în 24 de ore nu trebuie să depășească 3g.

Metamizolul sodic trebuie folosit cu prudență. Riscul de agranulocitoză este probabil similar ca pentru aminofenazonă.

PROPIFENAZONA

(propyhenazona, cibalgina, eufibron, isoprochin).

Este un derivat de pirazolonă asemănător fenazoneonei. Are proprietăți analgezice și antipiretice. Se administrează oral. Dozele recomandate sunt de 200-600 mg de 3 ori/zi. Ca reacții adverse, poate provoca erupții cutanate, foarte rar reacții alergice severe: sindrom Stevens Johnson, anafilaxie acută, afectarea sângelui; au fost semnalate câteva cazuri de nefrită interstițială și insuficiență renală. Este contraindicată la persoanele cu alergie la pirazoli și în prezența porfiriei.

FENILBUTAZONA

(phenylbutazone, butadion, butazolidin elmedat spondiryl).

Este un acid enolic derivat de pirazolidin-3,5-dionă, este capul de serie al unei grupe de antiinflamatorii nesteroidiene foarte eficace.

Fenilbutazona are un predominant efect antiinflamator. Potența la nivelul diferitelor modele de inflamație congestiv-exudativă, provocată experimental, este superioară celei a acidului acetilsalicilic, dar inferioară celei a indometacinei; nu influențează inflamația granulomatoasă. În condiții clinice este eficace îndeosebi în inflamațiile acute de felul accesului de gută. Dintre fenomenele cronice de reumatism inflamator, efectul terapeutic este superior în spondilartria anchilopoietică.

Se administrează oral, se absoarbe în proporție de 80-100%.

BIODISPONIBILITATE

Fenilbutazona și metaboliții activi se leagă de proteinele plasmatice în proporții mari 90-98%; la dozele mari procentajul scade din cauza saturării sediilor de legare. Concentrațiile plasmatice terapeutice se situează între 50-100 mg/ml; doza de 10 mg/kg, care produce efectul antiinflamator maxim, realizează o concentrație plasmatică de 100-175 mg/ml.

Volumul de distribuție este în medie de 0,1 1/kg, cantitatea cea mai mare de medicamente acumulându-se în ficat și în rinichi.

Pătrunde în lichidul sinovial unde realizează o concentrație de circa 50% față de concentrația plasmatică și se menține timp îndelungat (până la trei săptămâni după oprirea medicației). Metabolizarea, interesând aproape în întregime doza administrată, se face lent sub acțiunea enzimelor microzomale din ficat. Se formează 2 metaboliți activi: oxifenbutazona (derivat hidroxilat la unul din inelele benzenice), cu proprietăți antiinflamatorii și de rețineri a sării și a apei comune cu fenilbutazona și gama-hidroxifenilbutazona (derivat hidroxilat la catena laterală butirică), cu proprietăți uricozurice, majoritatea metaboliților eliminați urinar sunt glucuronoconjugați. Timpul de înjumătățire este de circa 56 ore pentru fenilbutazonă și 12 ore pentru gama-hidroxifenilbutazonă.

DOZE UZUALE

Fenilbutazona se administrează obișnuit pe cale orală. În cazurile acute se recomandă, în primele 1-2 zile, 600-800 mg/zi, dar dozele uzuale sunt de 200-400 mg/zi (200 g la mese sau cu un pahar cu lapte). Tratamentul nu trebuie să depășească 10 zile. În situații de excepție se pot administra cronic, cu prudență doze de 200mg/zi. La nevoie se injectează intramuscular profund 600 mg (efectul se instalează lent în 6-7 ore). Există și preparate pentru uz local – de exemplu unguent 4%. La copii (mai mari de 6 ani) se administrează oral 5 mg/kg și /zi (se poate crește până la 10 mg). Principalele indicații sunt artrita gutoasă acută, spondilartrita anchilozantă, poliartrita reumatoidică. Este de ales în bolile reumatice severe, pentru combaterea episoadelor acute. Folosire împotriva durerilor reumatice banal nu este recomandabilă. O altă indicație este flebita superficială.

REACȚII ADVERSE

Este un medicament greu de suportat. Reacțiile adverse sunt frecvente și determină oprirea tratamentului în 10-15 % din cazuri. Bolnavii se plâng deseori de neplăcere epigastrică, pirozis gastralgii, greață și vomă, diaree, tulburări dispeptice diverse. Sângerările oculte sunt curente, dar sângerările masive rare. Relativ rar se dezvoltă ulcerul gastric; riscul activării bolii ulceroase latente este mare. La bolnavii cu deficit de pompă cardiacă poate apărea decompensarea. Ocazional survin cefalee, amețeli, nervozitate, insomnie, rareori stare depresivă. Au fost semnalate cazuri rare de leucopenie, trombocitopenie, anemie plastică, agranulocitoză, pancitopenie. A fost scris un „sindrom pulmonar acut”, grav, cu dispnee, febră, opacități radiografice și eozinofilie, care survine rareori, în cursul tratamentului îndelungat.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE

Fenilbutazona nu trebuie utilizată la persoanele în vârstă, din cauza riscului, mult crescut de reacții adverse.

Utilizarea este strict în caz de antecedente alergice la orice compus din grupa pirazolonelor și pirazolidinelor sau la cei cu antecedente de agranulocitoză.

Nu trebuie asociată cu alte antireumatice puternic active și cu săruri de aur, din cauza frecvenței sporite a reacțiilor adverse. Administrarea simultană de fenilbutazonă și anticoagulante cumarinice (trombostop) poate fi cauză de accidente hemoragice. La fel asocierea cu sulfamidele antidiabetice impune prudență, din cauza riscului de reacții hipoglicemice (prin deplasarea moleculelor sulfamidelor de pe proteine, inhibarea metabolizării și micșorarea eliminării renale). Administrarea în timpul tratamentului cu digitoxină determină micșorarea nivelului plasmatic.

Asocierea fenitoinei poate determina fenomene toxice datorită inhibării eliminării antiepilepticului.

2.4.ACIZII INDOLACETINICI

INDOMETACINA (indometacina, amuno, indocin, metindol)

Este un derivat de acid indolacetin foarte activ ca antiinflamator. Prin potența sa mare se situează pe primele locuri între medicamentele antiinflamatorii în combaterea diferitelor tipuri de inflamații congestiv-exudative experimentale (eritem prin ultraviolete, edem carrageninic); de asemenea, este inhibitor activ al inflamației granulomatoase (granuloame prin perete de vată).

Efectul analgezic este de intensitate moderată, dar potența este mai mare în comparație cu alte medicamente antiinflamatorii; potența efectului antipiretic este de asemenea mare.

Clinic este un antiinflamator cu acțiune marcată, eficace în artrita acută gutoasă, în poliartrita reumatoidă și în alte boli reumatice inflamatorii. Dozele terapeutice mici, care sunt bine suportate, au o eficacitate asemănătoare sau ceva mai mare decât cea a acidului acetilsalicilic; potența este de 10-40 ori mai mare.

BIODISPONIBILITATE

Indometacina se absoarbe bine când este administrată per os sau rectal, disponibilitatea sistematică pentru cele 2 căi fiind de 98%, respectiv 80%. Concentrația plasmatică este maximă la 1-2 ore de la administrarea orală, ceva mai târziu când se introduce în supozitoare rectale. Concentrațiile terapeutice în plasmă sunt de 0,3-3 mg/ml; reacțiile adverse sunt frecvente la concentrații ce depășesc 5 mg/ml. Volumul de distribuție mediu este de 0,26 l/kg. Pătrunde în lichidul sinovial, unde realizează o concentrație de 25% față de cea plasmatică. Indometacina este metabolizată în proporție de 80% prin O-demetilare, N-dezacilare și glucoronoconjugare, formând metaboliți inactivi, care se elimină prin bilă și urină. Derivații conjugați intră în parte în ciclul enterohepatic. Între 10 și 20 % din medicamente se elimină neschimbat prin urină. Clearance-ul indometacinei este de 2 ml/min și kg, iar timpul de înjumătățire mediu este de 2,4 ore (mai mult la nou-născuți și prematuri).

DOZE UZUALE

Se administrează oral, dozele uzate fiind de 75-150 mg / zi, fracționat în 3 prize la mese. Se poate administra și pe cale renală, în aceleași doze (provoacă uneori iritație locală). Principalele indicații sunt poliartrita reumatoidă, osteoartroza, spondilita anchilopoietică, artrita psoriazică, artrita gutoasă, pseudoguta. În poliartrita reumatoidă rezultatele sunt asemănătoare celor obținute prin fenilbutazona.

Uneori este posibilă și avantajoasă administrarea unei singure doze în 24 ore, seara la culcare, aceasta permițând liniștirea durerii, un somn bun peste noapte și reducerea redorii matinale. Alte indicații sunt bursitele, tendințele sinovite, capsulitele, entorsele, și întinderile musculare, reacțiile infamatorii postintervenții chirurgicale stomatologice, inflamațiile după manevrele sau intervențiile chirurgicale generale și ortopedice. Indometacina este eficace și pentru combaterea stărilor febrile. Poate liniști durerea în dismenoree și poate preveni nașterea prematură -se administrează câte 25 mg de 4 ori /zi, timp de 2 zile. La nou- născuții cu persistența canalului arterial și fenomene de insuficiență cardiacă , administrarea de 2 mg /kg și zi, timp de două zile, favorizează uneori închiderea canalului. În sindromul Bartter efectele sunt de multe ori bune, dar tratamentul îndelungat este deseori greu de suportat.

REACȚII ADEVERSE

Indometacina provoacă reacții adverse la 10-45% din bolnavi, 10-15% fiind nevoiți să întrerupă tratamentul. În general dozele mici -75 mg / zi -sunt bine suportate, dar intensitatea și frecvența reacțiilor adverse crește mult când se depășește 150 mg/ zi. Tulburările digestive – jenă epigastrică, dureri abdominale, greață, vomă, diaree, sau constipație – sunt cele mai obișnuite. Mulți bolnavi se plâng de cefalee, care poate apărea încă de la începutul tratamentului, îndeosebi când se utilizează doze mari. Durerea este localizată mai ales frontal, este pulsabilă, mai supărătoare dimineața și rebelă la tratament. Patogenia cefaleei este probabil vasomotorie. Uneori se supraadaugă amețeli și stare confunzibilă.

Erupțiile urticariene sunt relativ frecvente. Există posibilitatea de reacții anafilactoide la persoanele cu hipersensibilitate, fenomen încrucișat pentru indometacina, salicitați și alte inflamatorii inhibitoare ale ciclooxigenazei. Uneori se produce încețoșarea vederii sau apar dureri orbitoare sau preorbitoare. Opacitățile corneene și alterări retiniene, descrise la unii bolnavi cu poliartrită reumatoidă tratați timp de câțiva ani cu indometacină, nu au putut fi corelate, cert cu administrarea medicamentului, este recomandabil ca în condițiile folosirii cronice a indometacinei să se efectueze periodic controlul oftalmologic.

Indometacina trebuie utilizată cu multă prudență sau evitată la bătrâni, copii și în timpul sarcinii. Ulcerul evolutiv și antecedentele de leziuni gastrointestinale, alergia și hipersensibilitatea la indometacină și salicilați reprezintă contraindicații. Medicamentul trebuie folosit cu precauție la bolnavii cu tulburări psihice, epilepsie, sau parkinsonism deoarece poate agrava aceste afecțiuni. Prezența bolilor infecțioase impune prudență și acoperirea cu antibiotice sau chimioterapice. Alte interacțiuni , câte o dată relevante clinic, constau în micșorarea efectului hipotensiv și natriuretric al furosemidului de către indometacină, scăderea eficacității propranololului ca antihipertansiv, posibilitatea dezvoltării insuficienței renale când se asociază cu triamterenul, creșterea riscului reacțiilor toxice la sărurile de litiu (mărește concentrația plasmatică a litiului datorită inhibării eliminării sării urinare). Probenecidul, micșorează excreția renală a indometacinei.

SULINDACUL (sulindacul, arthrocine, clinorin, sindac), analogul inden al indometacinei, are ½ din potența acesteia ca antiinflamator analgezic și antipiretic, în condiții experimentale. La bolnavii cu poliartrită reumatoidă a dovedit o eficacitate egală sau ceva mai mare decât a acidului acetilsalicilic. Dozele considerate drept echiactive ca antiinflamatorii sunt 400 mg sulindac, 125mg indometacină 400-600 mg fenilbutazonă și 4g acid acetilsalicilic.

BIODISPONIBILITATE

Sulindacul este transformat de către flora intestinală și la nivelul ficatului într-un metabolic sulfidic activ, responsabil de activitate biologică.. După administrarea orală are o biodisponibilitate de 96%. Se elimină prin urină și prin scaun (intră în circulația enterohepatică). Timpul de înjumătățire al sulindacului sulfuric este de circa 7 ore, cel al compusului sulfidic este de 15 ore. Epurarea lentă face posibilă administrarea a 2 prize /zi .

DOZARE

Se administrează oral obișnuit 100 mg dimineața și seara, crescând, la nevoie până la cel mult 400 mg /zi.

Poate fi introdus în supozitoare rectale.

Este indicat în artroze, diferite manifestări de reumatism extraarticular, poliartrită, reumatoidă, spondilartrită anchilopoetică.

REACȚII ADVERSE

Este mai bine suportată decât indometacina . Provoacă relativ frecvente dureri abdominale, fenomene dispeptice, greață vomă, constipație sau diaree. Ulcerațiile și sângerările digestive sunt mai rare. Bolnavii se plâng uneori de amețeli, cefalee, somnolență sau insomnie. Rareori survin erupții cutanate, prurit stomatică. Au fost semnalate câteva cazuri de sindrom Stevens – Jonshon, trombocitopenie marcată, agranulocitoză. Sunt posibile reacții de hipersensibilitate comune sau sulindac salicilați și alte inflamatorii nesteroidiene.

CONTRAINDICAȚII

Sulindacul este contra indicat la bolnavii cu alergie sau hipersensibilitate la antiinflamatorii nesteroidiene și la cei cu ulcer activ, antecedentele ulceroase impun prudență. Folosirea la femeile însărcinate și la copii trebuie evitată.

KETOROLACUL

(keterolac, ketorolac trometamol, ketorol, ketrodol, toradol, toratex)

Este un derivat de acid pirolitincarboxilic înrudit cu indometacina. Are proprietăți analgezice antipiretice și antiinflamatorii. Pe cale sistematică , este eficace îndeosebi ca analgezic. Topic este un antiinflamator activ la nivelul ochiului.

BIODISPONIBILITATE

Se absoarbe bine din intestin și de la locul injectării intramusculare. Biodisponibilitatea după administrarea orală este de circa 80%. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 99 %. Este epurat atât prin metabolizare, cât și prin eliminarea renală. Timpul de înjumătățire este de 4-6 ore, mai mult la bătrâni (6-7ore) și în insuficiența renală (9-10 ore).

DOZE

Este indicat ca analgezic, mai ales pentru combaterea durerii postoperatorii. Se injectează intramuscular, inițial 10 mg, apoi câte 10-30 mg la 4-6 ore, fără a depăși 90 mg /zi ( mai puțin -60 mg- la vârstnici) și 2zile de tratament. Se poate continua apoi pe cale orală, câte 10 mg la 4-6 ore, fără a depăși 40 mg /zi și 7-10 zile de tratament. Poate fi folosit și în soluții oftalmice. Pentru tratamentul conjunctivitei alergice și profilaxia inflamației oculare după intervențiile pentru cataractă.

REACȚII ADVERSE ȘI CONTRAINDICAȚII

Provoacă uneori amețeli, somnolență cefalee, greață, dureri abdominale. Injecția intramusculară este dureroasă. Au fost semnalate și reacții adverse severe mai frecvente pentru dozele mari și tratamentul îndelungat: ulcerații și sângerări gastrointestinale, reacții alergice inclusiv sub tratament anticoagulant, la persoanele alergice sau cu intoleranță la antiinflamatorii nesteroidiene, la renali și la hepatici. Nu se administrează în timpul sarcinii și alăptării.

2.5. ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE DIN GRUPA ACIZILOR ARIL ALIFATICI

IBUPROFENUL

Are proprietăți antiinflamatorii, analgezice și antipiretice, cu o potență mai mare decât acidul acetilsalicilic, dar ceva mai mică decât indometacina și fenilbutazona.

BIODISPONIBILITATE

Efectul este rapid și de scurtă durată, 99% de proteinele plasmatice, este epurat în majoritate prin metabolizare: are un timp de înjumătățire de 1-2 ore. Se utilizează ca antireumatic, cu o eficacitate asemănătoare sau ceva mai mare decât cea a acidului acetilsalicilic. În inflamațiile acute se administrează câteva zile 1-2g/zi (în 3 prize la mese): doza de întreținere, obișnuită este de 600 mg/zi.

REACȚII ADVERSE ȘI CONTRAINDICAȚII

Este mai bine suportată decât indometacina dar reacțiile adverse sunt relativ frecvente -îndeosebi iritație gastrică, chiar ulcerații sau sângerări, mai rar nervozitate, amețeli, tinitus, retenție hidrosalină, erupții urticariene, tulburări ale hematopoizei. Ibuprofenul se administrează oral, doza obișnuită fiind de 1,2g/zi, în trei prize. Poate fi introdus rectal, sub formă de supozitoare. Poate fi util pentru calmarea dismenoreei și pentru împiedicarea nașterii premature. Ibuprofenul este contraindicat la bolnavii cu ulcer în evoluție și la cei cu alergie specifică. Nu trebuie folosit la copii și în timpul sarcinii. Dacă apar tulburări de vedere sub tratament trebuie efectuat un examen oftalmologic complet.

FLURBIPROFENUL (cebutid, froben)

Este un derivat arilpropionic și antipiretic activ: este recomandat în afecțiunile reumatice, la început 300 mg/zi apoi 150/200 mg/zi, (în 3 prize). Este contraindicat la bolnavii cu ulcer în evoluție și la cei cu insuficiență hepatică sau renale avansate.

KETOPRFENUL (ketoprofen, profenid, fastum, flexen, ketonal)

Este un acid arilpropionic, are efecte antiinflamatorii și antipiretice marcate cu o potență superioară indometacinei. Se absoarbe repede și complet după administrarea orală. Se fixează în proporție de 99% de proteine plasmatice. Se administrează oral 150-300 mg/zi, la nevoie intramuscular 100-200mg. Uneori este mai avantajoasă introducerea rectală, câte 100 mg de 2 ori pe zi sau 100 mg la culcare supozitoarele provoacă la unii bolnavi iritație locală. Frecvența în timpul sarcinii trebuie evitată. Este necesară prudența în prezența insuficienței renale avansate.

FENOPROFENUL (fenoprofen, fenopron, nalfon, nalgesic)

Este un acid ariloxarilpropionic, are acțiune asemănătoare ketoprofenului. Se absoarbe din intestin în proporție de 85%, se fixează mult la proteinele plasmatice (99%), este epurat în majoritate prin metabolizare timpul de înjumătățire este în jurul a 2 ore. Fenoprofenul se administrează oral, câte 600 mg de 3-4 ori/zi; în accesul de gută se poate crește la 3-3,6 g zi. Reacțiile adverse, contraindicațiile sunt cele obișnuite atiinflamatoriilor nesteroidiene. Fenoprofenul asociat fenitoinei și sulfamidelor le poate crește activitatea respectiv riscul reacțiilor adverse.

NAPROXEN

(naproxen, , proxen, reuxen)

Este un derivat policicloaromatic de acid propionic, este antiinflamator activ. Absorbția rectală este bună. Se administrează oral sau intrarectal, în supozitoare, câte 250 de mg dimineața și seara, fiind indicat în diferite afecțiuni reumatice articulare. Poate fi util în dismenoree și pentru împiedicarea nașterii premature. Provoacă frecvent efecte nedorite, mai ales când se administrează timp îndelungat. Asocierea cu anticoagulante cumarinice și sulfamide implică grija în dozarea acestora, din cauza timpului sporit de accidente toxice.

ACIDUL TIAPROFENIC (tiaprofenic acid, surgam)

Este un alt derivat de acid propionic, folosit pentru calmarea durerii și atenuarea inflamației în diferite boli reumatismale. Se administrează oral 600 mg/zi. La nevoie se injectează intramuscular. Efectele nedorite sunt cele obișnuite antiinflamatoriilor nesteroidiene. Provoacă unele fenomene de iritație urinală, care obligă la oprirea tratamenului..

DICLOFENAC

(diclofenac, almiral, artex, diclofen, tratul,reumavek, vurdon)

Este un antiinflamator deosebit de eficace experimental. Se absoarbe repede și complet din tubul digestiv. Timpul de înjumătățire plasmatic este de 1-2 ore dar medicamentul se menține mai mult în lichidul sinovial. Este metabolizat în mare parte, prin hidroxilare și glucuronoconjugare. Se administrează obișnuit pe cale orală, la început sau pentru tratamente de scurtă durată 150 mg/zi. Este indicat în poliartrita reumatoidă, criză de gută, dureri după extracții dentare, inflamații dureroase în sfera genitală. Este mai bine suportat ca indometacina.

Diclofenacul este contraindicat la bolnavii de ulcer și la cei cu alergie specifică sau reacții de hipersensibilitate. Diclofenacul nu prezintă interacțiuni de ordin farmacocinetic. Nu se asociază tratamentului cu litiu, deoarece îi crește concentrația plasmatică și riscul reacțiilor toxice.

ALCLOFENAC (alclofenac, mervan)

Este un alt antiinflamator nesteroidian activ, cu eficacitate clinică comparabilă celei indometacinei, ceva mai bine de suportat ca aceasta. Este considerat a avea o acțiune specifică în poliartrita reumatoidă, care îl apropie de penicilamină și sărurile de aur.

2.6. FENAMAȚII

Grupa fenamaților cuprinde o serie de acizi antranilici cu proprietăți antiinflamatorii utilizați în boala reumatică.

ACIDUL FLUFENAMIC (flufenamic acid, arlef)

Este un antiinflamator și antipiretic cu potență mare în condiții experimentale. Efectul analgezic este comparativ slab. Se absoarbe lent, realizând concentrația plasmatică maximă după 6 ore de la administrarea orală.

Se administrează oral, doza obișnuită fiind de 600 mg/zi. Nu se administrează în timpul sarcinii și la copiii mai mici de 14 ani. Potențarea anticoagulantelor ca și alte interacțiuni medicamentoase, sunt cele cunoscute pentru antiinflamatoriile nesteroidiene.

ACIDUL MEFENAMIC (mefenamic acid, vidan)

Are efect antiinflamator, analgezic și antipiretic moderat. Este utilizat în diferite afecțiuni reumatice, pentru combaterea durerilor musculare, traumatice dentare și pentru combaterea febrei. Este contraindicat la ulceroși sau în prezența bolii inflamatorii a intestinului și la astmatici. Crește riscul hemoragic al anticoagulantelor.

ACIDUL NIFLUMIC

( nifluril, novopone).

Este alt fenamat antiinflamator și analgezic. Se utilizează în afecțiuni reumatice , articulare și extraarticulare, gută, dureri traumatice. Doza uzuală este de 250 mg de 3 ori/zi. Tratamentul îndelungat poate afecta funcția renală, funcția hepatică și sângele. Este contraindicat la persoanele bolnave de ulcer, în timpul sarcinii. Potențează efectul anticoagulantelor.

2.7. OXICAMII

PIROXICAM (piroxicam, flamexin)

Este un acid enolic benzotiazincarboxamidic. Împiedică sinteza prostaglandinelor. După administrarea orală se absoarbe din stomac și intestin în 1-2 ore. Se administrează oral, piroxicamul este relativ bine suportat. Sângerările sunt mai rare decât pentru acidul acetilsalicilic. Se recomandă evitarea în timpul sarcinii și la copii. Administrarea la bolnavii cu antecedente ulceroase compune un control strict. Piroxicamul asociat anticuagulantelor cumarinice , determină uneori creșterea efectului acestora. Nu modifică echilibrul glicemic la bolnavii sub tratament cu sulfamide antidiabetice. Crește toxicitatea litiului.

TENOXICAM (tenoxicam, neo-endusix, tilcotil).

Are proprietăți asemănătoare piroxicamului. Este antiinflamator activ analgezic, antipiretic și antiagregant plachetar. Inhibă marcat ciclooxigeneza, de asemenea împedică formarea de oxigen activ în țesutul inflamat.

BIODISPONIBILITATE

Administrat oral se absoarbe complet, pentru calea rectală se absoarbe în proporție de 80%. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 99% , pătrunde bine dar relativ lent, în lichidul sinovial. Este metabolizat aproape în întregime cu un timp de înjumătățire mediu de 72 de ore. În cazul administrării orale a 20mg o dată/zi, concentrația plasmatică constantă, de 10-15ug/ml, se obține după 10-15 zile de tratament.

INDICAȚII

Tenoxicamul este indicat în afecțiune reumatice articulare -artrită reumatoidă, osteoartrită, artrită, spondilită anchilozantă și în afecțiuni reumatice extraarticulare. Tendinite, bursite, periartrite. De asemenea poate fi eficace în gută.

DOZARE

Doza uzuală este de 20mg odată/zi, oral și rectal (în supozitoare). La nevoie, se începe cu 20mg injectate intravenos sau intramuscular odată/zi timp de 2zile, continuând cu calea orală sau rectală. Pentru tratamentul prelungit se folosește doze de 10mg odată/zi. În criza de gută se administrează 40mg odată/zi oral sau rectal, timp de 2 zile, apoi 20mg/zi încă 5 zile.

REACȚII ADVERSE

Tenoxicamul este bine suportat. Frecvența reacțiilor adverse este de 12-13% dar acestea sunt obișnuit ușoare și trecătoare. Se pot produce: epigastralgii, greață, diaree sau constipație (cu o frecvență de circa 11%), amețeli cefalee (3%), erupții cutanate și prurit, creșterea creatinemiei și enzimelor hepatice (1-2%).

CONTRAINDICAȚII

Tenoxicamul este contraindicat la persoanele cu hipersensibilitate, inclusiv la salicitați și alte antiinflamatorii, la ulceroși și la renali. Asocierea cu anticoagulante sau antibiotice orale obligă la supravegherea renală.

MELOXICAM (Movalis)

BIODISPONIBILITATE

La doze repetate picul seric se realizează în 4-5ore. Absorția este puțin influențata de alimente. Biotransformare în ficat în doi metaboliți inactivi. Eliminare prin urină și fecale. Inhibă COX-2 mai intens decât COX-1 in vitro și nu interferă cu agregarea trombocitelor.

REACȚII ADVERSE

Diaree,dispepsie,greață, creșterea transaminazelor, eritem multiform, efect protrombotic, rar perforații gastrointestinale, ulcerații, sângerări.

COTRA INDICAȚII

Sarcină.

INTERACȚIUNI

Colestiramina crește eliminarea meloxicamului. Meloxicam crește concentrația litiului și scade efectul inhibitor ACE. Nu interacționează cu cimetidina, digoxin, furosemid, metotrexat.

DOZE UZUALE

Se administrează obișnuit pe cale orală, inițial 7,5mg /zi. Se poate crește la 15mg.

Capitolul III

MEDICAMENTE ANALGEZICE ANTIPIRETICE ȘI ANTIINFLAMATORII NESTOROIDENE ÎNREGISTRATE ÎN ROMÂNIA

ANALGEZICE – ANTIPIRETICE

Acid acetilsalicilic -Acid acetilsalicilic cpr. 100mg,300mg,500mg

-Acid acetilsalicilic tamponat cpr. 500mg

-Alka –Seltzer cpr. Ef. 500mg

-Europirin cpr. 500mg

-Upsarin cpr. Ef. 325mg,500mg

-Aspirin C Bayer cpr. Ef. 500mg

METAMIZOL -Algocalmin cpr. 500mg , fiole 1g/2ml,supoz. 300mg,1g

-Analgin cpr. 500mg

-Novocalmin cpr. 500mg

PARACETAMOL -Paracetamol cpr. 500mg,supoz. 125mg, 250mg

-Paracetamol cpr. mastic. 80mg

-Panadol cpr. 500mg,susp.int.120mg/5,pulb.int.240mg

-Eferalgan cpr. Ef. 500mg, pulb.Ef.80mg,150mg,

supoz.80mg, 150mg,300mg,600mg

PROPIFENAZONĂ -Propifenazonă supoz. 100 mg,200mg, 300mg

-Propifenazonă cps. 100mg, 300mg

ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

ACID NIFLUMIC -Nifluril cps.250mg,cremă 3%

ACID MEFENAMIC

FENILBUTAZONA – Fenilbutazona supoz.250mg,ung.4%

IBUPROFEN – Paduden cps.200mg

– Paduden ret.cpr.ret. 300mg

– Nurofen cpr.200mg,400mg,sirop100mg/5ml,gel 5%

– Marcofen sirop100mg/5ml,cps.ret.400mg

INDOMETACIN – Indometacin cps25mg,50mg,supoz.50mg,ung.4%

KETOPROFEN – Fastum gel 2,5%

– Profenid cps.50mg,cpr.filmate ret.200mg,gel2,5%,

flac. inj.125mg/5ml

– Ketonal forte cpr.filmate 100mg

– Ketonal ret.cps.filmate 150mg

– Ketonal fiole 100mg/2ml,supoz.100mg

KETOROLAC – Ketorol cpr.10mg,30mg

NIMESULID – Aulin- draj., plic.

– Nimesil plic.

– Nimesulid

PIROXICAM – Piroxicam cpr.20mg,40mg,gel3%,supoz.20mg,40mg

– Flamexin cps.20mg

– Hotemin cps.10mg

– Feldene cps.10mg,fiole 20mg/1ml,gel 0,5%

TENOXICAM – Neo-Endusix cpr.filmate20mg,flac.inj.20mg

– Tilcotil cpr. 20mg,supoz.20mg,flac.inj.20mg

BIBLIOGRAFIE

Valentin Stroescu- Bazele farmacologice ale practicii medicale,

Ediția a VI a, Editura Medicală, 1998

D. Dobrescu- Farmacoterapie, Vol. I, Editura Medicală, 1989

D. Dobrescu- Farmacoterapie, Vol. II, Editura Medicală, 1989

Memo Med, Editura Minescu 2006

Agenda Medicală – Editura Medicală, 2006