Antihistaminice

Introducere

Originea și crearea antihistaminelor (din: histos = țesut, cu un element constitutiv amină) au la baza lor, descoperirea histaminei și descrierea proprietăților acestora, în 1910 de către Henry Dale și Patrick Laidlaw. Sunt peste o sută de ani de când Sir Henry Dale și colegii săi de la Wellcome Laboratoarele au izolat histamina din mucegaiul cornului de secară. Continuând apoi să efectueze o serie de experimente inovatoare pentru a explora acțiunile sale biologice. Ei au descoperit că administrarea acesteia la animale, are un efect stimulant asupra musculaturii netede din intestin și a tractului respirator, provocând vasodilatare, stimularea contractilității cardiace și inducând chiar un sindrom de șoc (Dale & Laidlaw, 1910; 1919). Popielski (1920) a demonstrat că administrarea histaminei are un efect stimulant marcat asupra secreției de acid gastric din stomacul câinilor supuși experimentului.

Medicamentele antihistaminice combat histaminele producătoare de alergie, blocând în periferie receptorul pentru histamină. Având rol mediator în procesul inflamator, cantitatea de substanță histaminică eliberată într-o reacție alergică este mult crescută la nivel celular, determinând automat un răspuns imediat de la sistemul imun.Blocarea acțiunii histaminei, va determina apariția, în cursul reacției alergice, a numeroase simptome precum: secreții nazale abundente, ochi umezi, strănut, erupții cutanate, tuse, etc.

Necesitatea cercetării și dezvoltării industriei farmaceutice în direcția antihistaminelor, s-a datorat numărului mare de alergii, care tind să se transmită genetic de la părinte la copil.Astfel, s-a constatat că în aproximativ jumătate dintre cazurile copiilor cu reacții alergice, aceștia au un părinte alergic, în timp ce în 70% dintrecazuri au ambii părinți alergici.

Din punct de vedere istoric, cel care a sintetizat prima histamină(thymo-ethyl-diethylamine) a fostEtienne Fourneau , dar farmocologul italian de origine

elvețiană, Daniel Bovet (n. 23 martie 1907 – d. 8 aprilie 1992) – asistat de către Anne-Marie Staub – a fost cel care a studiat procesul chimic din spatele atihistaminicelor, comercializate mai târziu ca produse sub denumirea de ,,piperoxan,,. În 1957, a primit ,,Premiul Nobel,, pentru Fiziologie și Medicină, pentru rolul său în descoperirea și sintetizarea primelor antihistaminece, substanțe medicamentoase blocante de neurotransmițători.

Primele administrări de antihistamine au fost făcute pe porci, răspunsurile imune obținute, au determinat continuarea cercetărilor, iar în 1942 au fost folosite cu succes în tratarea pacienților cu diferite forme de alergii. Bernard Halpern a introdus primul produs,antihistaminic –Phenbenzamine –comercializatsub numele de ,, antergan “, fiind revizuit în 1944, și apoi introdus în1946 în Statele Unitesub denumirea de: difenhidramina și tripellinamine. 

După 1945, produsele antihistaminice au devenit utilizate pe scară largă în tratamentul diferitelor afecțiuni alergice, cum ar fi: febra fânului, rinita alergică și urticarie. Cu toate acestea, efectele secundare nu au fost mai puțin frecvente, ca de exemplu efectul de sedare, toate acestea reprezentând un dezavantaj pentru utilizarea lor.

Dar o evoluție fulminantă a antihistaminicelor a avut loc în 1950 când au fost introduse în tratarea pacienților primele clase de antihistaminie, și anume : etilendiamina, etanolamine, alchilamine, penotiazine, piperazine, piperidine (vezi fig.1).

Fig.1 Tabel 1. Diferite clase de antihistamine

Capitolul I. Alergia

Deoarece prevalența bolilor alergice a crescut foarte mult în ultimii ani, comunitatea internațională a sănătății trage un semnal de alarmă asupra acestui aspect, sesizând importanța descoperirii și tratării timpurii a tuturor fenomenelor alergice manifestate la un individ.Astfel,conform statisticilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), sute de milioane de subiecți din întreaga lume suferă de rinită și se estimează că 300 milioane au astm, iar toate aceste manifestări alergice afectând semnificativ calitatea vieții acestor persoane și a familiile lor, producând în același timp și un impact negativ socioeconomic.

Alergia reprezintă reacția sistemului imunitar, ca răspuns la diverse substanțe din mediul înconjurător, care sunt de cele mai multe ori inofensive. Conform definiției dată de către Academia Europeană de Alergologie și Imunologie Clinică (EAACI), alergia este o reacție de hipersensibilitate a unui organism, inițiată prin mecanisme imunologice. Alergia (reacția) poate fi mediată prin anticorpi sau prin celule ale sistemului imunitar.

Substanțele care declanșează o reacție alergică sunt numite alergene, sau antigene . În cele mai multe dintre cazuri,alergenele sunt proteine cu lanțuri glucidice laterale, iar destul de rar sunt glucide pure, sau substanțe chimice cu molecule mici precum: formaldehide, anhidridele sau izocianați, sau unele metale ca nichelul sau cromul.Exemplele de alergeni includ : polenul, acarienii, mucegaiuri, înțepături de insecte, animale sauanumite alimente, etc., și au putut fi evidențiați și studiați datorită evoluției și perfecționării tehnicii din domeniul microscopiei electronice MEB(vezi fig.2). Astfel, cu ajutorul microscopiei electronice cu baleiaj (termen derivat din limba franceză),sau microscopul electronic scanning (termen derivat din limba engleză), sa putut obține imaginea tridimensională a specimenului.

Deși, alergiile pot apărea la orice vârsta, riscul de a dezvolta o alergie este genetică, aici facem referire la familiile cu istoric alergic.Astfel, în cazul în care nici unul dintre părinți nu este alergic, copilul poate dezvolta o alergie într-un procentaj aproximativ de 15%. Dacă un părinte este alergic, riscul copilului de a face alergie crește la 30% iar în cazul în care ambii părinți sunt alergici, riscul este mai mare de 60%.

Alergenii determină producerea de imunoglobuline E (IgE), un anticorp deținut în cantități mici, de fiecare individ. În mod normal, acest anticorp este important în protejarea indivizilor de paraziți, dar nu și de alți alergeni. În timpul perioadei de sensibilizare,în alergie, anticorpi tip IgE sunt produși excesiv, determinând la nivel celular secreția unor substanțe chimice, inclusiv a histaminei, ce vor provoca la rândul lor inflamații și simptome alergice tipice, determinând un răspuns imunitar greșit din partea organismului.Din această cauză, persoanele alergice, produc anticorpi tip IgE în cantități anormale. Persoanele predispuse la alergii se spune că sunt alergice sau atopice.

Atopia reprezintă o predispoziția genetică, mediată de IgE, a unei persoane de a se sensibiliza la anumiți factori din mediul înconjurător, factori la care sunt expuși indivizii din întreaga populație, determinând însă un răspuns prelungit de anticorpi tip IgE numai la anumiți indivizi.Deci, atopia este procesul și răspunsul personal sau familial apărut în copilărie sau în anii adolescenței, de sensibilizare și sintetizare a anticorpilor de tip IgE, în urma expunerii la o doză mică de alergen,acesta fiindde obicei o proteină.

Hipersensibilitatea, reprezintă răspunsul dat de organism, după expunerea la anumiți stimuli bine definiți și care sunt în general tolerați de către subiecții normali, aferent cu simptomatologia sau semnele obiective reproductibile.În cazul hipersensibilității non-alergice, mecanismul immunologic nu poate fi dovedit, datoritălipseisimptomatologieispecifice.

Au fost definite patrutipuri ale reacției de hipersensibilitateimunologică, descrise de Gell și Coombs, înproducerealorfiind implicate anumiteelemente ale sistemului imunitar:

Hipersensibilitatea de tip I , anafilaxică (mijlocită prin anticorpi de tip IgE, cunoscuți sub denumirea de reagine);

Hipersensibilitatea de tip II, citotoxică (mijlocită de anticorpii de tip IgG sau IgM);

Hipersensibilitatea de tip III, prin complexul imun solubil (mijlocită prin complexul imun de tip antigen-anticorp –IgG-);

Hipersensibilitatea de tip IV, tardivă, realizată la nivel celular cu ajutorul limfocitelor T .

I.1 Cauzele producerii reacțiilor alergice

Cauzele producerii reacțiilor alergice sunt variate, în general acestea producându-se la un organism sensibilizat de anumiți antigeni exogeni, proveniți din mediul extern , numiți alergeni. În majoritatea cazurilor alergenul este o glicoproteină, proteină, sau mai rar o glucidă pură, sau o substanță chimică cu moleculă mică, precum: anhidrida, fromaldehida sau izocianați și în unele cazuri metale precum cromul și nichelul.

Fig.2. Amestec de polen de diferite plante, vizualizat prin MEB. Polenul este un  alergen comun.

Diverșifactori din mediul extern conțin și pot vehicula alergeni, precum:

factorii fizici – frigul sau căldura pot determina crio-alergene;

factorii chimici reprezentați de substanțe din industria alimentară sau substanțe chimice de natură diversă: medicamentoase, produse cosmetice, latex sau venin de insecte sau animale, etc;

factoriibiologici reprezentați de : insecte, polen, fructe (kiwi, căpșune, zmeură,etc.), praf, păr de animale, vaccinuri,virusuri, paraziți sau anumite toxine microbiene, etc.(vezi fig.3)

Fig.3 Dermatophagoides pteronyssinus. Acarian din praful de casă. Reziduurile și chitina sa sunt alergeni obișnuiți în mediul casnic.

I.2.Simptomatologia alergiilor

Reacția inflamatoare locală sau sistemică, a organismului sensibilizat de contactul cu alergenul, este cea care oferă screen-ingul clinic al alergiei. De cele mai multe ori, cele mai expuse sunt organele țintă sau căile de pătrundere a alergenului : mucoasă, piele, aparat digestiv sau respirator, la nivelul cărora reacția poate fi locală, sistemică de o intensitate variabilă, putând duce însă la deces. Reacția sistemică apare atunci când alergenul este introdus direct în sistemul sanguin prin: înțepătură, mușcătură de animale, de insecte, sau transfuzie, perfuzie sau injecții.

Simptomatologia locală, este redată:

-la nivel cutanat prin: angio-edem, eritem, prurit sau erupție cutanată, etc;

-la nivel ocular prin: lăcrimare și roșeață conjunctivală, eritemul și tumefacția pleoapelor, prurit, etc;

– la nivel oto-rino-laringolog: rinoree apoasă, tuse, răgușeală, obstrucționare nazală, strănut, otalgie, etc;

– la nivel pulmonar: whezzing, dispnee, imposibilitate de a respira;

– la nivel digestiv: durere abdominală, diaree, vărsătură sau grețuri,etc.

Simptomatologia sistemică, include:

– agravarea stării generale cu instalarea stării de rău, vertij, cefalee, febră,etc;

-apariția simptomatologiei cardio-vasculare, ce poate da hipotensiunea arterială, sincopa, stopul cardio-respirator sau chiar decesul.

I.3 Afecțiuni alergice frecvente

Cele mai frecvente afecțiuni alergice includ:

febra fânului (rinita alergică);

astmul bronșic;

conjunctivita alergică;

eczema alergică ;

urticaria alergică;

șocul alergic ( numit anafilaxie șau șoc anafilactic)

Febra fânului (rinita alergică) este cea mai comună formă a bolilor alergice și face referire la simptome nazale sezoniere produse de polen. Pe tot parcursul anului sau Rinită alergică perenă se manifestă de obicei pe tot parcursul anului, fiind cauzată de alergeni din interiorul habitatului individului cum ar fi praful sau mucegaiuri. Simptomele alergice apar datorită inflamării țesuturilor care căptușesc interiorul nasului (mucoasa nazală) după ce alergeni sunt inhalați. Zonele adiacente, cum ar fi urechile, sinusurile, și gâtul pot fi, de asemenea, implicate. Cele mai frecvente simptome includ:

secreții nazale abundente;

nas înfundat;

strănut;

prurit nazal (frecare);

mâncărimi ale urechilor și gâtului;

Astmul bronșic alergic este o problemă de respirație care rezultă din inflamația și spasmul tuburilor bronșice. Inflamatia produce o îngustare a tuburilor bronșice, limitând fluxul de aer spre și din plămâni. Astmul bronșic este cel mai adesea, dar nu întotdeauna, legat de alergii. Simptomele comune includ:

scurtarea respirației;

wheezing;

tuse;

Expansiune toracică îngreunată

Conjunctivita alergică este inflamarea straturilor de țesut (membrane) care acoperă suprafața globului ocular și de dedesubtul pleoapei. Inflamația apare în urma unei reacții alergice cu următoarele caracteristici:

roșeață sub pleoape și a ochiului în ansamblu;

lăcrimarea ochilor și mâncărimi ale acestora;

edemațierea membranelor palpebrale.

Eczema alergică este o erupție cutanată alergică care, de obicei, nu este cauzată de contactul pielii cu un alergen și oferă următoarele simptome:

mâncărime, roșeață, și/ sau uscăciune a pielii;

erupție pe față, mai ales în cazul copiilor;

erupții cutanate în jurul ochilor, în cutele cotului, în spatele genunchilor, manifestate mai ales la adulți.

Urticaria  este o reacție cutanată care determină apariția de umflături însoțite de senzația de mâncărime, și pot apărea pe orice parte a corpului, pe suprafețe întinse. Urticarie poate fi cauzată de o reacție alergică la un aliment sau medicament, dar poate să apară de asemenea, la persoanele non-alergice. Simptomele tipice sunt :

Leziuni papulare bine delimitate, localizate sau generalizate;

mâncărime intensă.

Șocul alergic ( anafilaxie sau șoc anafilactic) este o reacție alergică ce poate pune în pericol viața, și care poate afecta un număr de organe în același timp. Ea apare, de obicei atunci când alergenul ajunge în tubul digestiv în urma ingestiei de produse alimentare la care individul este alergic, sau injectat (de exemplu: înțepătură de albină, tratament medicamentos injectabil, etc.). Șocul alergic determină dilatarea vaselor de sânge, care duce la o scădere a tensiunii arteriale. Unele sau toate din următoarele simptome pot să apară:

urticarie sau decolorarea roșiatică a pielii;

congestie nazală;

umflarea în gât;

dureri de stomac, greață, vărsături;

insuficiență respiratorie, respirație șuierătoare;

tensiune arterială scăzută sau șoc.

Anafilaxia este marcată de constricția căilor respiratorii, scăderea tensiunii arteriale, edemațiera țesuturilor, tulburări de ritm cardiac, iar în unele cazuri, pierderea conștienței. Alte simptome pot include: amețeli, slăbiciune, convulsii, tuse, înroșirea feței sau crampe abdominale și musculare, și pot apărea imediat (aproximativ cinci minute) după expunerea la alergen până la o oră sau mult mai târziu. Răspunzătoare de aceste reacții sunt celulele mastocite din țesuturi și bazofilele sanguine eliberate, care vor da naștere la această simptomatologie clinică de hipersensibilitate, fiind mediată de IgE.Frecvent, acest lucru este asociat cu alergii la medicamente, produse alimentare sau veninuri de animale sau insecte. La unele persoane, anafilaxia poate apărea în timpul hemodializei, a schimbului de plasme, ca reacție la insulină, la medii de contrast în anumite teste medicale și rar în timpul administrării de anestezice locale.

I.4 Diagnosticarea alergiilor

Alergiile pot fi de multe ori diagnosticate examinând cu atenție istoricul medical al pacientului, până la descoperirea posibililor alergeni cu care acesta a intrat în contact. Este suspectată o reacție alergică, în cazul în care simptomele prezentate sunt caracteristice unei alergii și apar în mod repetat după expunerea la alergenul suspectat. Testele de alergie, pot fi folosite pentru identificarea potențialilor alergeni, dar acestea trebuie susținute de istoricul clinic al pacientului.

Depistarea alergenilor implicați în declanșarea unei reacții alergice, reprezintă scopul final al testelor alergologice. În practica medicinii actuale, sunt utilizate trei tipuri de teste: cutanat, serologic și hematologic; cele două din urmă sunt realizate într-un laborator de specialitate

Testele cutanate

În practica medicală sunt utilizate trei tipuri de teste cutanate:

Testele cutanate prick sunt efectuate prin administrarea unei doze mici de alergen suspectat ajuns în organism prin străpungerea pielii prin înțepătură, zgârietură. Străpungere sau chiar injectarea acestuia.

Alergenul este aplicat pe piele,de obicei, pe partea din spate, a antebrațului sau în partea de sus a coapselor. Odată ajuns în piele, alergenul poate da o reacție locală exprimată printr-o leziune a pielii, cu o zonă albă, compresibilă înconjurată de un episod acut roșu.

Fig.4 Test cutanat localizat la nivelul antebrațului

– Testele  patch,constau în aplicare unui plasture ce conține alergen, direct pe piele, unde este și lăsat să acționeze 24 – 72 de ore, urmărindu-se reacția apărută la acest nivel cutanat.

– Testele cutanate intradermice implică injectarea alergenului în derma pielii. Aceste teste sunt mai sensibile decât testele prick, fiind utilizate pentru alergiile care prezintă un risc crescut de deces, cum ar fi de exemplu : alergiile la antibiotice, dar au și o marjă de eroare ridicată.

Testările antialergice cutanate, au avantaje deoarece execuția lor nu implică aparatură sofisticată, se pot efectua în cabinete medicale dar și la domiciliu, rezultatele sunt obținute în aproximativ 24-48 de ore.

Dezavantajul major al acestor teste este, că pot declanșa reacții severe – anafilaxie- ce pot duce la deces prin șoc anafilactic. Pot provoca reacții de mâncărime la locul injectării, în cazul unor reacții pozitive. Aceste teste sunt influențate direct de administrarea medicamentoasă a antidepresivelor, antihistaminicelor, etc., sau de anumite boli dermatologice.

Teste serologice

Măsurarea alergenilor specifici IgE

Testul care măsoară anticorpii IgE, alergeni specifici,este un test indirect și are la bază o metodă care-i permite să detecteze și să titreze în sânge anticorpi de tip IgE, produși de organism, răspunzând astfel la un alergen specific.

Determinând titrul de IgE total, ce nu reprezintă un mod de a diagnostica o alergie, titrul de IgE specific, poate fi folosit pentru a diagnostica cantitativ și calitativ starea alergică a individului.

Testele de identificare a alergenilor, sunt efectuate și cu ajutorul măsurării radiocative (radiometrice), sau clorometrice/florometrice: RAST, test de imunocaptare, de imunofluorescențe, testări antigenetice multiple simultane și reacție ELISA (imunoabsorbție de enzime linkate). Testele serologice sunt considerate pozitive, dacă concentrațiile de IgE, pentru anumite tipuri specifice de alergeni este de patru ori mai mare.

IgE seric total

Nivelul total de IgE din ser este frecvent măsurat cu două teste imunometrice. Unele cercetări certifică existența unui nivel mai ridicat de IgE totale în serologia unor indivizi care nu manifestă vreo anumită formă de alergie. Acest test este util în diagnosticul sinuzitei fungice, al alergiilor bronhopulmonare și în aspergiloză. Alte condiții care nu sunt de natură alergică, dar care pot crește nivelul IgE, sunt: fumatul, SIDA, infecții cu praziți și mielomul.

Testele serologice prezintă avantaje și dezavantaje.

Avantajele sunt reprezentate de faptul că pot fi folosite și în cazul unei boli dermatologice, nu sunt influențate de administrarea medicamentelor antihistaminice sau antidepresive, etc.; pot depista alergia individului la latex, sau a anumitor alergii respiratorii, alimentare, sau la anumite substanțe medicamentoase sau chimice, pot controla aproximativ 600 de alergeni, față de testele cutanate sunt mai sensibile.

Dezavantajele aplicării acestor teste, sunt ridicate de necesitatea existenței unor laboratoare dotate cu aparate specializate.

Testele hematologice

Testele hematologice (ALCAT), sunt de ultimă generație și sunt realizate la nivel modial, doar în câteva țări. Testele hematologice vizează cercetările pe alergiile alimentare, făcând distincția clară între intoleranța alimenatră și alergiile alimentare. Reacție de degranulație a celulelor mast și a bazofilelor, este mediată de către imunoglobulina E (IgE), acesta fiind procesul pe care se bazează testele hematologice.

De exemplu, testul ALCAT, este executat astfel: pe un mediu anticuagulant se prevelează sânge venos al individului, la care este efectuată o numărătoare a globulelor albe, apoi este adaugat extras purificat chimic sau de aliment suspectat ca fiind alergen. După incubație se va repeta numărătoarea globulelor albe, urmărindu-se procesul degranulării. Toată această operațiune este executată cu ajutorul unor aparate moderne.

Cu ajutorul testului ALCAT, au putut fi identificați peste trei sute de alergeni alimentari, de factori inflamatori și de substanțe chimice alergene.

Studiile efectuate pe un număr mare de teste serologice, au demonstrat un procentaj de sensibilitate de aproximativ 72%, și o predictivitate pozitivă de 73,6%.Față de testele cutanate, testele serice dau posibilitatea de calcul statistic al perinenței testului, de sensibilitate și specificitate, sau curba ROC (Relative Operating Characteristic curve).

Capitolul II. Histamina. Scurt istoric

Istoria β-aminoetilimidazole, sau histamina,este paralelă cu cea a acetilcolinei (ACh). Ambii compuși au fost sintetizați ca curiozități chimice, înainte a li se recunoaște semnificația biologică ; ambii compuși au fost detectați în primul rând ca stimulenți uterini în extracte de ergot, din care au fost ulterior izolați; și ambele s-au dovedit a fi contaminanți din ergot, care a rezultat din acțiunea bacteriană.

Când Dale și Laidlaw (1910.1911), au supus histamina unui studiu farmacologic intensiv, au descoperit că aceasta stimula musculatura netedă din intestin și tractului respirator, contractilitatea cardiacă, avea o acțiune intens vasopresoare inducând un sindrom de șoc atunci când au fost injectate în animale supuse experimentelor de laborator. Remarcabil, au subliniat că semnele imediate afișate de un animal sensibilizat atunci când este injectat cu o proteină, în mod normal inert se aseamănă foarte mult cu cele de intoxicare de histamină. Aceste observații au anticipat descoperirea prezenței histaminei în organism și eliberarea sa în timpul reacții de hipersensibilitate la nivel celular.Cu toate acestea, abia în 1927, a fost posibil izolarea histaminei din probe de ficat și plămâni, demonstrându-se mai apoi că această amină este un constituent natural al organismului, deși unii cercetători au crezut că aceasta a apărut pur și simplu din cauza defalcării histidinei.  

Ulterior, eliberarea de histamină în asociere cu reacții anafilactice a fost demonstrată de către cercetătorii arătând diferența de conținut a histaminei la nivel pulmonar înainte și după șocul anafilactic. În mod similar, creșterea considerabilă a conținutului de histamină din sânge după anafilaxie a fost suficientă pentru a explica șocul anafilactic. Ulterior, și alte cercetări efectuate , au demonstrat prezența acestui constituient natural într-o varietate de alte țesuturi, de aici atribuindu-i-se și denumirea de histamină, după cuvântul grecesc pentru țesut = histos.

II.1 Histamina și rolul ei în reacția alergică

Dovezile că histamina a avut un rol activ în alergie și anafilaxie a fost impulsul pentru căutarea de compuși capabili de a contracara efectele patologice ale histaminei,cercetările fiind începute la Institutul Pasteur din Paris, în anii 1930, de către Daniel Bovet, ce a avut acces la banca Fourneau de compuși chimici. Primul compus raportat ca un antihistaminic de către Parrot și Bovet fost benzodioxanul adrenolitic, piperoxan (933F), în 1937, care a blocat efectul histaminei asupra ileonului de cobai. Apoi, la scurt timp, a urmat raportul lui Bovet și Staub în 1973, în care se explica că eteri înrudiți structural, cum ar fi eterul timol 929 F, potproteja cobaii de efectele letale induse de histamină în anafilaxie. Ultimul compus – eterul timol 929 F, s-a dovedit a fi prea toxic pentru dezvoltare sa clinică, dar prin înlocuirea oxigenul eteric de o grupare amino, s-a ajuns la descoperirea derivaților de anilină-etilenă- diamină.Pentru activitatea în cercetarea antihistaminicelor și a curarelor, i-a fost acordat lui Bovet, în 1957, Premiul Nobel pentru Fiziologie și Medicină.

Fig.5 Structuri chimice ale histaminei

După 1945, aceste antihistaminice au devenit utilizate pe scară largă în tratamentul diferitelor afecțiuni alergice, cum ar fi febra fânului, rinita alergică și urticarie. Cu toate acestea, efectele secundare frecvente și efectul de sedare a fost un dezavantaj pentru utilizarea lor, dar în ciuda reacțiilor adverse, unele antihistaminice, cum ar fi ciclizina și difenhidramina sub forma sa de 8-chlorotheophyllinate, sunt folosite mai ales ca antiemetice pentru combaterea răului de mișcare.

II.2Histamina. Biosinteză.Stocare. Metabolizare

Biosinteză

Obținerea histaminei, ce reprezintă o amină biogenă, este rezultatul decarboxilării histadinei, reacția catabolizantă având loc cu ajutorul :

enzimei specifice, inductibile 1- histadin – decarboxilază (1-HDC), ce are cofactor piridoxal-fosfatul;

inhibitorului selectiv și ireversibil al histidin-decarboxilazei, alfa-F-metilhistidina (FMH);

inhibitorului histidin-decarboxilazei -Tritoqualine, HypostaminR- utilizat cu precădere în tratarea bolilor alergice.

Fig.5. Reacția de decarboxilarea histadinei la histamină

Imidazoletilamina sau histamina, poate fi găsită la nivelul țesuturilor plantelor și animalelor, în bacterii sau veninuri. În cursul primelor cercetări,această amină biogenă, histamina,a fost evidențiată în organismul uman, la nivelul mucoasei gastrointestinale, în piele și plămâni.Deși dovezi de eterogenitate a receptorului histaminei au fost furnizate încă din anii 1940, o mare parte din activitatea de cercetare a histaminei, în acest moment, a fost concentrată pe studiului de depozitare , eliberare și de metabolizare a histaminei. 

Stocare

Continuarea cercetărilor a evidențiat, că organele în care se găsesc cele mai mari depozite de histamină sunt de la nivelul tegumentelor, a plămânilor și intestinului subțire, dar este prezentă și în celulele sanguine precum: bazofilele, monocitele, trombocite, granulocite și mastocite, în microglii și neuroni, celule proliferante dar și la nivelul celulelor enterocromafine similare – EC-like.

Cercetătorii au arătat că histamina se formează și se depozitează în formațiuni granulare la nivel celular în mastocite și leucocitele bazofile, alături de condroitin sulfați și ATP, și heparină, evidențiind de fapt existența celor trei tipuri de depozitare histaminice, și anume:

depozitul histaminic din mastocite și bazofile sau granular cu pH-ul de 5,5 permite la acest nivel histaminei încărcate ionic pozitiv să se asociază cu o proteină acidă și cu heparina(Serafin și Austen, 1987). Refacerea depozitelor de histamină din celulele secretorii granulare este lentă; când țesuturile bogate în mastocite epuizează depozitul de histamină, revenirea la concentrații cu valori normale poate dura săptămâni.

depozitul histaminic intermediar neuronal, în care rolul histaminei este acela de neurotransmițător.Astfel, neuronii histaminergice sunt prezenți doar în nucleul tuberomamilar al hipotalamusului posterior, de la nivelul sistemului nervos central. În

periferie, fibrele histaminergice au fost localizate la nivelul retinei și a tractului digestiv.

depozitul histaminic nonmastocitar sau extraneuronal, în care histamina are un ciclu de formare foarte rapid și se găsește liberă în citoplasma celulelor proliferante.

Există numeroase dovezi că histamina este un neurotransmițător al sistemul nervos central (SNC). La nivelul sistemului nervos central, sunt distribuite neregulat histamină și enzime care catalizează decarboxilarea histadinei în histamină, concentrate în fracțiuni sinaptozomale omogenate de țesut cerebral. Receptorii histaminici sunt distribuiți de-a lungul SNC cu o concentrare mai mare în hipotalamus. Histamina îmbunătățește starea de veghe prin intermediul receptorilor H1, ceea ce explică capacitatea antihistaminicele sedative clasice. Histamina acționează asupra receptorilor H1 și inhibă pofta de mâncare. Histamina care conține neuroni poate participa la reglarea consumului de lichide, a temperaturii corpului și a secreției de hormon antidiuretic, dar și în controlul tensiunii arteriale și a percepției durerii.

Eliberarea histaminei la nivelul celulelor nervoase se realizează prin stimularea iar

din mastocite cu consum sau fără consum energetic. Astfel, eliberarea histaminei prinntr-un proces de degranulare cu pierdere de energie, poartă numele de exocitoză; procesul determină creșterea intracelulară a concentrației de calciu.

Degranularea histaminei, fără consum energetic, reprezintă o eliberare rapidă a acesteia de la nivelul mastocitelor, împreună cu alți numeroși mediatori ai inflamației, precum: enzime,bradikinina, citokinina, etc. În numeroase tablouri clinice, eliberarea depozitului histaminic mastocitar, a dus la :

reacții de anafilaxie, datorate sensibilizării și generării de IgE, ce se vor fixa pe receptorii membranei. În astfel de cazuri, are loc cuplarea antigenilor cu molecule de imunoglobuline IgE, care vor activa recetorii prin stimularea în secvențe a fosfolipazei enzimei C determininând și o creștere intracelulară a concentrației de calciu. În acest mod se va determina stimularea degranulări cu consum energetic prin procesul de exocitoză granulară;

prin degranulareaanafilatoxinelor C3a și C5a (proces identic cu cel al reacției anafilactice), se va determina creșterea permeabilității membranei pentru calciu, prin activarea complementului (vezi fig.6);

prin mecanisme neimunologice, în timpul unor reacții anafilactoide, degranularea poate fi declanșată de medicamente sau toxine, precum:

substanțele de contrast;

administrarea intravenoasă a unor substituienți ai masei plasmatice, sau a unor baze organice, precum: codeina, morfina,opiacee, etc. În cazul compusului 40/80 și a polimixinei B, degranularea are loc prin mobilizarea din depozitele intracelulare, a ionilor de Ca2+;

Fig.6 Mecanisme neuronale

contactul individului cu veninuri de animale, determină o stimulare directă a proteinelor de tip G, urmată de fosfolipaza enzimei C;

contactul cu anumite substanțe chimice sau anumiți factori fizici (radiații, temperatură), pot determina eliberarea nespecifică a histaminei, fără consum energetic;

receptorii membranari mastocitari (nu receptorii membranari pentru imunoglobuline), pot determina eliberarea histaminei;

o concentrație crescută a adenozinmonofosfatului ciclic – cAMP- va micșora cantitatea de histamină eliberată, în timp ce creștereamesagerului secund 3’,5’-guanozin monofosfat ciclic (cGMP), va determina creșterea de histamină eliberată;

eliberarea histaminei este inhibată de către hormonii corticosuprarenali, glucocorticoizii.

Metabolizare

Originea și metabolizarea histaminei din organism a fost studiată extensiv în 1965 de către Schayer, când a demonstrat că histamina este formată din 1-histidină prin acțiunea decarboxilazei histidinei și inhibitorii specifici ai acestei enzime, cum ar fi histamina α -fluoromethil.

Metabolizarea histaminei, are loc prima dată la nivelul citoplasmei celulare, în periferie, cu ajutorul diaminoxidozei (DAO), sub acțiunea căreia are loc reacția oxidativă de dezaminare cu formarea imidazolului acetat, la acest nivel degradarea histaminei este extracelular. A doua cale de metabolizare a histaminei, este cerebrală, sub acțiunea enzimelor : histamin-N-metiltransferaza(HNMT) și monoaminoxidaza, ce au ca rezultat obținerea compusului intermediar 3-metilhistamină și compusul final 3-metilimidazol acetat, la acest nivel histamina degradându-se intracelular (vezi fig.7).

Prezența diaminoxidazei a fost semnalată în numeroase țesuturi, fiind mai ales activă la nivelul placentei, rinichiului și a mucoasei intestinale.Integritatea și maturitatea mucoasei intestinale este reflectată în nivelul plasmatic al enzimei, care are și responsabilitatea menținerii controlului ingerării histaminei, un deficit enzimatic determinând intoleranță la histamină, fiind de fapt rezultatul unui dezechilibru între acumularea de histamină și capacitatea ei de degradare.

Cercetările efectuate pe șobolani, au evidențiat că timpul de înjumătățire a dozelor farmacologice active de histamină sunt de 10 secunde, iar la câini de 20-30 de secunde (fig.7); doze măsurate inițial cu ajutorul testelor biologice, fiind ulterior înlocuite cu tehnici fluorometrice și radio-enzimatice.

Fig.7 Efectele administrăriii.v. în bolus a histaminei (H,2 µg kg-1) și 4-metilhistamină (4MeHNH2, 5 µg kg-1) asupra secreției de acid gastric și contracției peretelui stomacului la un șobolan anesteziat.

Histamina [2- (4-imidazolil) -etilamină] este un mediator important al multor procese biologice, inclusiv cele inflamatorii, a secreției acidului gastric, cu rol de neurotransmițător, și de reglare a funcției imune. Datorită activității sale puternic farmacologice chiar și în concentrații foarte scăzute, sinteza, transportul, depozitarea, eliberarea și degradarea histaminei trebuiesc efectuate cu atenție pentru a se evita reacțiile nedorite.

Fig.8 Reacția de metabolizare a histaminei

II. 3 Rolul histaminei în organism

Histamina are roluri fiziologice importante. Deoarece histamina este unul dintre mediatorii performanți stocați în celulele mastocite, eliberarea sa, ca rezultat al interacțiunii dintre antigenii și anticorpii IgE, pe suprafața celulelor mastocite, are un rol central în hipersensibilitatea imediată și înformarea răspunsurilor alergice. Acțiunile histaminei asupra musculaturii netede și a vaselor de sânge de la nivelul arborelui bronșic explică parțial simptomatologia unui răspuns alergic. În plus, anumite medicamente utile punct de vedere clinic pot acționa direct asupra celulelor mastocite eliberând histamina, explicându-se astfel unele dintre efectele nedorite. Histamina are un rol important în reglarea secreției de acid gastric, iar funcția sa de modulator neurotransmițător în sistemul nervos central (SNC) a fost recent descoperită.

 Histamina este, de asemenea, generată prin acțiune microbiologică în cursul prelucrării produselor alimentare, din acest motiv este prezentă în cantități substanțiale în multe produse alimentare și băuturi fermentate.

Stimularea activă a receptorilor IgE , este determinată de asemenea, și de acidul arahidonic, care la rândul său este descompus din fosfolipidemembranare sub acțiunea fospfolipazei A2((cu desfacerea acidului arahidonic și sinteza de prostanoizi) și C (și implicit a sistemului fasfaditilinozitol – Ca), enzime activate la rândul lor de stimuli mecanici sau chimici diferiți, inclusiv factorul activator al plachetelor (PAF).

Enzima citoplasmatică, lipooxigenaza, transformă acidul arahidonic în HPETE (hidroxiperoxizi, transformați apoi în analogi hidroxi),sau în leucotriene, LTB4,LTC4,LTD4 ; generarea ,leucotrienelorLTD4 determină constricția puternică a mușchiului neted de la nivelul arborelui bronșic. Kininele sunt, de asemenea, generate de unele răspunsuri alergice; astfel, mastocitele secretă mulți compuși inflamatorii diferiți, în afară de histamină, fiecare contribuind într-o anumită măsutră la generarea principalelor simptome ale răspunsului alergic: bronhoconstricție, hipotensiune arterială, creșterea permeabilității capilare , edem, stimularea terminațiilor semnzitive pentru durere, intervin în inițierea și dezvoltarea procesului inflamator, etc..

Varietatea de mediatori eliberați în timpul reacție alergice explică ineficiența medicamentelor care acțiune asupra unui singur mediator. Această descoperire are o mare importanță pentru reglementarea descărcării de mediatorilor din mastocite și bazofile, deoarece ele conțin receptori legați de sistemele de transfer care îmbunătațesc sau eliberează mediatori în semnale bloc , induse de IgE.

Compușii care acționează la nivelul receptorilormuscarinici și adrenergici pot spori eliberarea de mediatori, dar cu efect neimportante la om. Inhibarea marcată areceptorilor adrenergici-b poate fi atinsă datorită secretării de epinefrină sau cu ajutorul unor medicamente înrudite. Rezultatul inhibării acestor receptori (adrenergici-b) duce la acumularea de cAMP, cu toate că în unele stări alergice, precum astmul broșic, se pot observa efectele benefice ale receptorilor antagoniști b-adrenergic prin relaxarea musculaturii netede a bronhiilor.

II.4 Rolul histaminei în patologie

Histamina, amină activă biologic, este implicată în răspunsurile imune, reglarea acțiunii enzimelor digestive, dar acționează și la nivelul sistemului nervos central ca un neuro-transmițăor. Dezechilibrele de histamină au fost implicate în alergii, schizofrenie, depresie, anxietate, tulburări de comportament, chiar și în autism.Astăzi, datorită progreselor înregistrate în biotehnologie și biologia moleculară, au putut fi identificate un număr mare de substanțe naturale cu potențial de inhibare sau stimulare, cu rol în activarea componentelor organismului care răspund la agresiunea exercitată asupra acestuia.

Din aceste motive, literatura medicală, semnalează prezența histaminei în anumite procese patologice care agresează direct organismul uman. Astfel, organismul a fost nevoit să dezvolte anumite răspunsuri de auto-apărare, prin intermediul anumitor mediatori imuno-inflamatori și neuro-endocrini, exprimate prin anumite recațiianafilatice, anafilactoide, reacții imune cu activarea complementului, etc., toate având scopul concret de a restabili stabilitatea hemodinamică, perturbată de injurie, anume prin: imunomodulare, vindecare a plăgilor, modificare metabolică, compensare cardio-vasculară, etc.

Anumite afecțini precum: tumora carcinoidăgastrică,leucemia cu bazofile, mieloidă, procesele proliferative,mastocitoze, etc., determină creșterea concentrației de histamină, la nivelul organismului uman. Astfel, în cazul mastocitozei sistemice, cauza declanșatoareeste dată de acumularea celulelormastocite,- care conțin la rândul lor histamina, ce reglează reacția alergică -, într-una sau în mai multe regiuni ale organismului (piele, organe interne, măduva osoasă, etc). Tratamentul acestei afecțiuni este simptomatic, și nu curativ, în care se încearcă a se controla anafilaxia, malabsorbția intestinală, pruritul și erupțiile cutanate.

II.5 Acțiunea histaminei asupra receptorilor specifici

Situați la nivelul membranei celulelor țintă, receptorii specifici: H1, H2 , H3, și H4 , vor fi cei asupra cărora va acționa histamina, declanșând răspunsuri specifice. Acești receptori histaminici sunt contitutivi activi, și sunt cuplați cu proteinele ,,G”.Față de receptorii histaminici H3 și H4, răspândiți la nivel celular într-un număr mic, receptorii histaminici H1 și H2, sunt prezenți la nivelul membranelor celulare, din țesuturi, astfel :

receptorii histaminici H1, au structură analogă cu receptorii muscarinici, acționează la nivel intracelular, la creșterea calciului, și sunt cuplați cu proteine tip ,,G q” ;

receptorii histaminici H2, datorită cuplării cu proteina ,,G s”, vor avea și legături pozitive cu adeniliciclaza;

receptorii histaminici H3 , sunt localizți doar la nivelul presinaptic din sistemul nervos central, și apar pe neuroni nonhistaminergici ca fiind autoreceptori și hetero-receptorii – prin activarea lor este inhibată eliberarea de substanțe neurotransmițătoare;

receptorii histaminici H4, au fost localizați la nivelul sistemului imun și hematopoietic, într-un număr restrâns.

II.6 Efectele farmacologice ale histaminei, asupra organismului uman

Descoperirea receptorilor antagoniști H2, ai histaminei au marcat un nou început în domeniul cercetărilor celulare, cercetătorii fiind interesați în mod deosebit de importanța rolului histamina în fiziologia și patologia umană. În deceniul de după publicarea primei lucrări în care a fost descris ,, burimamide” antagonistul receptorilor histaminici H2 și H3 în 1972, peste 1000 de lucrări, care tratau și raportau studii efectuate asupra receptorilor antagoniști de histamină H2, au fost publicate. În prezent, cercetătorii au făcut progrese importante privitoare la efectele histaminei asupra diferitelor sisteme biologice, și datorită disponibilității relativ selective a receptorilor histaminici antagoniști H1, și H2, cum arfi

2-thiazolilethilamine (H1) șiacidul carbamimidothioic 3- (dimetilamino) propil ester diclorhidrat sau dimaprit (H2).

De-a lungul timpului ,au fost făcute progrese majore în înțelegerea rolului histaminei și a receptorilor săi și asupra sistemul cardiovascular. Spre deosebire de stimularea secreției gastrice în care sunt implicați în mod exclusiv receptori H 2, în cazul siatemului cardiovascular ambii receptori histaminici H1 și H 2 , mediază efectele histaminei asupra acestuia. De exemplu, administrarea sistemică de histamină scade tensiunea arterială prin interacțiunea cu receptorii H1 și H2. Studii suplimentare au indicat faptul că interacțiunea dintre histamină și receptorii H1 și H2 este în parte, dependentă de timp. Astfel, perfuziile de histamină au provocat o scădere imediată a tensiunii arteriale, valorile menținându-se scăzute pe durata perfuziei, datorită blocării mepiraminei de către receptorii H1.

Acțiunea histaminei asupra sistemului cardiovascular, produce la om:

vasodilatație, determinând la nivel tegumentar o înroșire a acestuia, mai ales la nivelul superior al corpului; prin scăderea rezistenței periferice se va produce hipotensiune sistolică și diastolică. Eliberarea monoxidului de azot (NO) de la nivelul celulelor endoteliale, reprezintă efectul indirect al receptorilor H1, care prin acțiunea lor, vor determina vasodilatația vaselor sanguine, la concentrații mici de histamină și pe termen scurt. Receptorii histaminici H2, acționează direct asupra musculaturii netede, având efect relaxant. La unele animale (iepure), histamina are efect vasoconstrictor, producând hipertensiune arterială, datorită acțiunii sale directe asupra receptorilor histaminici H1, situați la nivelul musculaturii cardiovasculare netede;

permeabilitate vasculară crescută la nivelul venulelorpostcapilare, va determina apariția procesului inflamator, favorizat la rândul său de creșterea numărului celulelor sangvine și a fluxului de fluide;

injectarea intradermică de histamină, va determina apariția unui răspuns imediat, denumit și ,,Triplu răspuns a lui Lewis (1972”, distinctiv prin trei elemente:

vasodilatației capilară și înroșirea locului injectat;

permeabilitatea vasculară, datorată apariției papulei, la locul injectat;

vasodilatație neurogenă, prin reflex axon, datorată congestiei apărute la locul puncționat.

Administrarea, în doze controlate și convenționale, de histamină produce anumite modificări fiziologice la om, și anume:

la nivel cardiovascular, are efect dromotrop negativ, prin stimularea și creșterea frecvenței și debitului cardiac;

la nivelul aparatului respirator, determină o sensibilitate intermediară, efect resimțit mai ales de către astmatici, care sunt sensibili la efectul histaminic bronhoconstrictor; apare bronhospasmul, datorat mai ales receptorilor H1 , situați la nivelul musculaturii bronșice netede, și mai puțin aferentelor vagale stimulate;

la nivelul musculaturii intestinale receptorii histaminici H1, au rol intens stimulativ, și redus asupra uterului, vezicii biliare sau urinare. Dozările biologice ale histaminei, au fost testate mai întâi pe cobai, la care s-a observat că histamina injectată are efect contractil, producând contracții la nivelul ileonului cobaiului.

la nivelul secrețiilor exocrine, sub acțiunea receptorilor histaminici H2, sunt stimulate celulele gastrice parietale, care vor determina implicit creșterea secreției gastrice, a factorului intrinsec, a pepsinei a acidului clorhidric, acționând sinergic cu Ach (acetilcolina) și gastrina .

la nivelul sistemului nervos, neuronii histaminergici par să ofere o varietate de mecanisme de semnalizare la nivel cerebral, însă  rolul de "neuromodulator" a histaminei, a stârnit interesul cercetătorilor, care au concluzionat că o parte din căile hipotalamo-cerebeloase o pot utiliza ca emițător. Așa cum am menționat, cele mai multe dintre aceste eliberări de histamină nu produc sinapse, ceea ce implică difuzia largă a funcției de neuromodulator. Un astfel de sistem este în conformitate cu caracteristicile cunoscute ale receptorilor histaminergici care funcționează prin "încetinirea" mecanismelor de transmisie și care determină producerea anumitor procesela nivel intracelular .

Cercetările recente făcute în neurochimia moleculară și celulară, au demonstrat că acțiunea histaminei asupra neuronilor determină neurotransmisia rapidă în creier. De exemplu, stimularea electrică a celulelor din căile hipotalamo-cerebeloase evocă potențiale postsinaptice excitatorii rapide asupra neuronilor supraoptici, efectele au fost obținute în urma administrării histaminei șiantagoniștilor blocanți ai histaminei. Aceste constatări explică faptul că, la fel ca serotonina, histamina este capabilă de a activa ambele canale care funcționează cu liganzii și receptorii aferenți.

O serie de alte sisteme de transmițătoare pot interacționa cu neuronii histaminergici . Așa cum am menționat, receptorul H 3 este gândit să funcționeze ca un inhibitor hetero-receptor, astfel, activarea receptorilor H 3  în creier scade eliberarea de acetilcolină, dopamină, norepinefrină, serotonină și anumite peptide. Cu toate acestea, histamina poate crește, de asemenea, activitatea unora dintre aceste sisteme prin receptorii H 1 și / sau H 2 . Activarea aminoacidului N-Metil-D aspartat, a microrecetorilor opioizi,a celor dopaminergici D2 și a anumitor receptori de serotonină pot crește eliberarea de histamină neuronală, în timp ce alți receptori transmițător par să scadă eliberare ei . 

la nivelul sistemului imun, histamina este nu numai mediatorul major al răspunsurilor de hipersensibilitate inflamatorii imediate, acute, și cronice, ci are și rol esențial în reglarea răspunsului imun. Histamina poate influența numeroase funcții ale celulelor implicate în reglarea răspunsului imun și hematopoieză, aici incluzând celule macrofage, celule dendritice, limfocite T, limfocite B și celulele endoteliale.Aceste celule au receptori de histamină și secretă de asemenea histamina, care poate recruta la rândul ei, selectiv, celulele efectoare majore în țesuturi cu afectarea funcțiile lor de maturare, de activare, de polarizare, precum și efectorii care conduc spre procesul inflamator cronic. Histamina reglementează activitatea celulelor antigenice specifice (Th1 și Th2), precum și răspunsurile aferente izotipurilor de anticorpi. Histamina acționează prin receptorul său H2, asupra antigenilor periferici,pe mai multe căi, inclusiv cu ajutorul limfocitelor T helper, declanșând un răspuns imun umoral. Diversele efecte ale histaminei asupra răspunsului imun se datorează acțiunii receptorilor histaminergici (H1, H2, H3 și H4) ce emit la nivel intracelularsemnale distincte. În plus, diferențele dintre funcțiile acestor receptori sunt decisive asupra efectelor biologice ale histaminei asupra organismului și în selectarea agenților care țintesc receptorii histaminergici. Deși s-au făcut pași importanți în cercetarea metabolismului histaminei, a receptorilor ei, în transducția semnalului, și în efectele fiziologice și patologice pe care le exercită asupra organismului, încă rămân să fie înțelese și studiate, interacțiunile complexe dintre receptorul mobil (glicoproteic) și receptorii săi și alți receptori cuplați cu proteina G.

Ca mediator al inflamației de origine celulară, histamina va favoriza proliferarea celulară, grăbind vindecarea plăgilor.

II.7 Efectele adverse ale histaminei asupra organismului uman

Nu se știe dacă Histamina poate dăuna fătului când este administrată în timpul sarcinii sau dacă aceasta poate afecta capacitatea de reproducere. Histamina trebuie administrată în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar, deoarece nu există studii adecvate și bine controlate făcute la om în perioada gestației. Cu toate acestea, experimentele făcute pe cobai, au arătat că histamina are capacitatea de a contracta mușchiului uterin, de aceea, în cazul femeilor gravide, expunere sau administrarea repetată de doze trebuie evitată

Histamina nu trebuie administrată persoanelor cu hipotensiune sau hipertensiune arterială severă, cu tulburări cardiace și pulmonare severe sau celor cu boală renală. Nu se utilizează nici în cazul persoanelor diagnosticate incert cu feocromocitom sau pentru a testa capacitatea mucoasei gastrice de a secreta acid clorhidric. Administrată chiar și în doze mici (indiferent de calea de administrare: oral, subcutanat sau intravenos)poate declanșa o criză de astm la pacienții cu hiperactivitate bronșică, de aceea se recomandă prudență în utilizarea histaminei la pacienții cu antecedente de astm bronșic.

Efectele secundare ale administrării de histamine, nu sunt grave, cele mai frecvente sunt:

Dureri abdominale, însoțite de vărsătură, diaree, etc;

Flushing, amețeală, cefalee, etc;

tahicardie, hipotensiune, etc;

bronhospasm, dispnee, etc.

În cazul administrării unor doze mari de histamină, apar reacții similare celor din anafilaxie, însoțite de hipotensiune până la colaps.

Utilizarea histaminei, este limitată și este folosită îndeosebi pentru testarea capacității de a secreta acid gastric. Celelalte utilizări terapeutice sau de stabilire a diagnosticului sunt minore. De exemplu, histamina administrată intravenos sau subcutanat, are indicație terapeutică în tratarea durerilor de cap, în piederea bruscă a auzului, în sindromul Menier,etc.

II.8 Histamina și alți produși farmaceutici similari

Betahistina ocupă o poziție dominantă în tratarea farmaco-terapeutică a bolii Meniere și a altor tulburări ale urechii interne. Acesta este asociată cu efectele benefice ale histaminei, dar, spre deosebire de histamină, nu provoacă dureri de cap, tulburări de vedere, vărsături, sau efect de sedare. Astfel, pacientii a căror boală Meniere este controlată de betahistină își pot menține stilul de viață.

Betazol clorhidrat, este un analog al histaminei, un antagonist al receptorilor H2 utilizați clinic pentru testarea funcției secretorii gastrice. Acțiunea antagonistă determină creșterea volumului gastric produs, deci are același efect ca receptorii histaminergici H2 , ce sunt mediatori ai secreției gastrice.De aici derivă și funcția specifică a acestui produs, și anume aceea de mediator a secreției gastrice, la fel ca și în cazul subclasei de receptori histaminergici H2, ; de asemenea, pare a reglementa motilitatea gastro-intestinală și secreția intestinală, și un posibil rol în reglarea creșterii și diferențierii celulare. Activitatea acestui receptor este mediată de proteine ​​G care activează adenililciclaza și, printr-un mecanism separat dependent de proteina G, kinaza fosfoinozitidică / proteină (PKC) .

Capitolul III Antihistaminicele H1

Acțiunile farmacologice ale histaminei au continuat să fie studiate, mai ales efectul său stimulant asupra secreției gastrice acide a fost intens studiat de către GEW & O'Connor, (CODE CF  1956) și colegii săi, ajungându-se la concluzia că această acțiune de stimulare nu este doar un fenomen farmacologic, ci că histamina are un rol fiziologic în controlul secreției de acid gastric. Această sugestie a fost confirmată șasesprezece ani mai târziu, odată cu descoperirea antagoniștilor receptorilor histaminici H2.

Compușii de sinteză blocanți ai receptorilor histaminergici de tip H1, cu efect de blocare a acțiunii histaminei, poartă denumirea de antihistaminice clasice sau blocante H1, și au caracteristici deosebite față de blocantele H2 (ranitidina și cimetidina) care au fost recent introduse în terapie, cu rol major în tratarea bolii ulceroase, datorită inhibării efectului histaminei asupra secreției gastrice.

III.1. Baze farmacocinetice

Antihistaminicele se absorb bine din intestin. Timpul de înjumătățire este relativ scurt pentru cele din prima generație, dar mai durabil pentru majoritatea celor din a doua generație. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică. În cazul astemizolului, loratadinei și terfenadinei, aparținând celei de a doua generații, metabolizarea poate fi întârziată prin medicamente cu proprietăți inhibitorii enzimatice. Cetirizina este epurată predominant prin eliminare renală.

III.2. Baze farmacodinamice (Acțiuni)

Majoritatea antihistaminicelor aparținând primei generații au efect sedativ. Cele din grupa etanolaminelor (difenhidramina, doxilamina) ca și unele fenotiazine, de exemplu prometazina, produc sedarea marcată, uneori utilă, de multe ori nedorită. Unele antihistaminice au proprietăți antivomitive, fiind active în răul de mișcare, datorită acțiunii anticolinergice centrale. În această categorie sunt cuprinse difenihidramina, doxilamina, ciclizina, meclozina, prometazina. Acțiunea anticolinergica marcată face utilă clorfenoxamina ca anti-parkinsonian.

Compușii fenotiazinici, de felul prometazinei, au și acțiune blocantă alfa-adrenergica slabă, care poate fi cauza de hipotensiune ortostatică. Efectul antiserotoninic marcat al ciproheptadinei încadrează acest antihistaminic într-o grupă farmacodinamică aparte. Unele antihistaminice din prima generație au efect anestezic local, cum este cazul prometazinei sau difenhidraminei.

Acțiunea antihistaminică, utilă în unele alergii de tip anafilactic, se datorează blocării competitive a receptorilor histaminergici de tip H1. Ketotifenul, mequitazina, loratadina, terfenadina au în plus o acțiune de inhibare a degranulării mastocitelor, respectiv inhibă eliberarea de histamină și alți mediatori chimici ai reacției alergice de tip anafilactic.

Durata efectului antihistaminic pentru o bună parte dintre acestea durează 4-8 ore, ceea ce obligă la administrarea a 3-4 doze/zi. Câteva antihistaminice au efect de durată mai lungă, de 12-14 ore, ceea ce permite administrarea în două prize sau într-o singură doză/zi. Din această categorie fac parte clorfenoxamina, clemastina, meclozina, prometazina și dintre cele din a doua generație : loratadina, terfenadina, cetirizina. Pentru astemizol, durata efectului depășește 24 ore.

III.3. Baze farmacotoxicologice (reacții adverse)

Antihistaminicele H1 produc relativ frecvent efecte adverse, care sunt în general ușoare și dispar după întreruperea tratamentului. Deprimarea SNC se manifestă prin astenie, somnolență, amețeli, tulburări de concentrare. Pentru a combate aceste efecte se administrează doză mai mare seara, iar în timpul zilei se asociază cu cafeina. Unele antihistaminice H1 pot produce stimularea SNC cu euforie, neliniște, insomnie, confuzie, tremurături, halucinații. Aceste tulburări apar mai ales în supradoze la copii. Persoanele cu leziuni cerebrale pot prezenta convulsii la supradoze antihistaminice H1. Antihistaminicele H1 mai produc : tulburări digestive (hiporexie, hiposalivatie, vome, diaree, constipație)  ; reacții alergice, mai frecvent după aplicații locale ; tulburări sanguine (leucopenie, agranulocitoză, anemie hemolitică). Antihistaminicele H1 cu efecte anticolinergice pot produce hiposalivatie, tahicardie, greutate la micțiune, tulburări de vedere. Cele cu efecte antiserotoninice (ciproheptadina, ketotifen) produc creșterea apetitului.

Intoxicația acută : Antihistaminicele H1 pot provoca intoxicații acute, voluntare sau accidentale. Fenomenele dominante sunt somnolența sau somn până la comă și acțiuni de tip anticolinergic (midriază, tahicardie, hiperemia tegumentelor).

III.4. Farmacoterapie (indicații)

Antihistaminicele H1 reprezintă un tratament simptomatic-patogenic al manifestărilor alergice. Efectele lor sunt cu atât mai evidente cu cât participarea histaminei la manifestările respective este mai mare.

În polenoze (febra de fân, coriza spastică sezonieră, rinită spasmodică periodică, guturai de fân), efectele sunt adesea intense, dar uneori sunt necesare doze mari. Antihistaminicele H1 scad hipersecreția nazală și frecvență strănutului, dar influențează mai puțin congestia mucoasei. Uneori chiar dacă un antihistaminic este inactiv la un bolnav, o altă substanță poate fi eficace. Mai mult, după o perioadă de eficacitate, un antihistaminic poate deveni inactiv iar în acest caz se schimbă substanță și după un timp se poate reveni la prima. Antihistaminicele sedative sunt mai eficiente în rinita alergică. Efecte bune se obțin cu antihistaminicele H1 în urticarie, edem angioneurotic, afecțiuni pruriginoase. Antihistaminicele H1 cu efect antiemetic sunt active în răul de mișcare. Alte indicații: vome postoperatorii și de sarcină, în preanestezie (antihistaminicele H1 cu efecte sedative), sindrom parkinsonian, prurit în boala Hodgkin, la bolnavi cu radioterapie.

În prescrierea antihistaminicelor H1 se va avea întotdeauna în vedere efectele asupra SNC. Substanțele sedative ale SNC (fenotiazine, clorfenoxamina) se folosesc ca “antihistaminice de noapte”, înainte de culcare și la bolnavii care stau în pat. Sunt preferate în cazurile de hiperexcitabilitate neuropsihică. Substanțele fără efecte sedative sunt numite ‘antihistaminice de zi’ și sunt recomandate în tratament ambulator (cloropiramina, feniramina).

Există bolnavi care reacționează diferit la antihistaminice, în ceea ce privește efectul asupra SNC. De ex: clorfenoxamina, puternic sedativ la mulți bolnavi, nu produce deloc sedare la unii, în timp ce feniramina, bine suportat în general, determină în unele cazuri efecte sedative intense.

III.5. Farmacoepidemiologie (contraindicații)

Sunt contraindicate:

– În hipersensibilitatea la medicamentul (ele) respectiv (e);

– În tratamentul ambulator la pacienții cu activități ce implicã atenție și coordonare motorie importantã (conducãtori auto, dispeceri, persoane ce lucrează la înălțime)(Anti-H1 din "vechea" generație);

– Anterior efectuãrii testelor cutanate de hipersensibilitate.

Se impune prudentã:

– În insuficiența hepatică și renală gravă;

– La gravide;

– Eventual la femei, se recomandã tratament cu anticoncepționale, pe perioada tratamentului cu Anti-H1, pentru a evita sarcina;

– La copii și vârstnici, dacã nu existã o experientã terapeuticã anterioarã cu medicamentul respectiv;

– În epilepsie.

• Nu sunt active:

– În șocul anafilactic, angioedem și au efecte benefice limitate în astmul bronșic (practic contraindicate ca monoterapie în aceste boli);

III.6. Interacțiuni medicamentoase

Asocierea cu baclofen, barbiturice, benzamide, benzodiazepine, buspirona, butirfenone, clonidina și înrudite, deprimante SNC, dextropropoxifen, fenotiazine, fluvoxamina și sertralina, mianserina, neuroleptice, primidona, duce la sinergism cu activitate deprimantă SNC, în plus, barbituricele și primidona stimulează metabolizarea hepatică a substanțelor asociate cu scăderea nivelurilor plasmatice ale acesteia din urmă. Se recomandă atenție în ambulator, la conducătorii auto și la utilizatorii mașinilor de finețe.

Dintre antineoplazice hidroxiureea are efecte deprimante pe SNC, care pot semăna cu cele ale substanței associate, cu risc de amețeli și somnolență

Asocierea cu sulfamide hipoglicemiante prezintă riscul apariției unei trombocitopenii reversibile, deci trebuie controlată periodic hemograma.

Asocierea cu chinidina și înrudite, clozapina și olanzapina, glutetimida, disopiramida determină o creștere a efectelor anticolinergice ale celor două substanțe.

Asocierea cu alcoolul sau cu medicamente care conțin alcool conduce la mărirea efectului sedative.

Prin asocierea antihistaminicelor H1 nesedative, astemizolul și terfenadina, se poate antrena torsada vârfurilor, în prezența hipopotasemiei induse de: diuretice hipokaliemiante (furosemid și înrudite) glucocorticoizi, laxative stimulante, mineralocorticoizi. Aceeași consecință apare în urma asocierii cu clonidina și înrudite, chinolone, sparfloxacina, disoperamida, pentamidina, sotalol și atenolol. În toate cazurile este necesară o supraveghere EKG.

Fluvoxamina sau sertralina inhibă metabolismul hepatic al astemizolului și terfenadinei cu creșterea nivelurilor plasmatice, fapt ce poate agrava cardiotoxicitatea lor.

Macrolidele, în special eritromicina administrate pe cale intravenoasă dar și troleandomocina, medicamicina și claritromicina, pot scădea metabolismul hepatic al antihistaminicelor H1 cu creșterea concentrației plasmatice ale acestora din urmă. Această asociere poate favoriza apariția torsadei vârfurilor precum și a altor aritmii ventriculare.

Capitolul IV Produse medicamentoase antihistaminice

Odată cu descoperirea în 1973, de către Staub și Bovet a primului antihistaminic H1 :2 izopropil-5 metilfenoxietil dietilamine, industria farmaceutică a fost capabilă să elaboreze medicamente care să anihileze efectele letale ale histaminei. Astfel în decursul deceniilor au fost testate pe cobai, diferite medicamente ce au avut scop principal protejarea indivizilor de efectul histaminei. Astfel, antihistaminicele au fost împărțite inițial în două clase principale, delimitate de efectele secundare produse de medicamentul utilizat în tratarea alergiei, dar și de gradul de dezvoltare al tehnologiei utilizate.

Cea mai veche generație de antihistaminice sunt cele din prima clasă, la care s-a constat în decursul timpului ca efect advers, după utilizare, dependența și somnolența, deoarece acestea penetrează ușor bariera hematoencefalică.

Din prima generație de antihistaminice fac parte : bromphenyramine, clorphenyramin, triprolide, promethazine, pyrilamine, hydroxizine, diphenhydramine, ciclyzine, cinarizine, flunarizine, cyproheptadin, azatadine, ketotifen, clemastine, tripelenamine, antazoline, doxylamine, buclyzine, ciclyzine, carbinoxamine.

La cea de-a doua generațiede antihistaminice, efectele secundare sunt mult diminuate, acționând direct asupra celulelor implicate în răspunsul alergic.Cea de-a doua generație cuprinde medicamente precum: mequitazine, loratadine, oxatomide, acrivastine, azelastine,terfenadine, ebastine, certirizine, astemizol, mizolastine, levocabastine.

A treia generație de medicamente antihistaminice sunt încadrate de cei mai mulți specialiști în grupa a doua, deoarece cercetătorii încearcă dezvoltarea și activarea proceselor metabolice la medicamentele utilizate actual, încercându-se astfel, pe baza cercetărilor făcute în decursul timpului ă li se îmbunătățească efectele terapeutice și diminuarea efectelor majore secundare.Din a treia generație fac parte următoarele medicamente antihistaminice: fexofenadine, levocetrizine.

Antihistaminicele H1 au fost clasificate de-a lungul anilor în trei clase diferite:

Prima generație (antihistaminice de noapte)  : prometazina, clorfeniramina, clemastina, hidroxizina, clorfenoxamina, difenhidramina.

A doua generație (antihistaminice de zi)  : astemizol, terfenadina, cetirizina, fexofenadina.

A treia generație : desloratadina (metabolit activ al loratadinei).[20,29]

Din punct de vedere chimic antihistaminicele H1 se clasifică în șase clase :

– Alchilamine

– Piperazine

– Piperidine

– Etanolamine

– Etilendiamine

– Fenotiazine

– Alte medicamente antihistaminice, antialergice

IV.1. Alchilamine

• Acțiuni antihistaminice H1 specifice.

• Efecte anticolinergice moderate.

• Sedare moderatã. Sedarea se datorează deprimării SNC, există și situații în care unele persoane au reacție inversă, adică de agitatie- stimulare SNC.

IV.1.1. Clorfeniramina (generația I)

Forme farmaceutice: – Chlorpheniramine cpr. 4 mg

– Clorfeniramin cpr. 4 mg

Forma de prezentare: Cutii conținând 1 blister cu 20 comprimate.

Compoziție: 4 mg de clorfeniramin maleat.

Acțiune terapeutică: Antihistaminic cu efect sedativ foarte slab. Efectul apare la 15-60 minute de la administrare și durează 4-12 ore.

Indicații: În dermatologie: urticarie acută și cronică, eczeme exantematice, neurodermită, dermatită herpetiformă. Prurit, eritem solar, înțepături de insecte.

În medicina internă: boala serului, astm bronșic, migrenă, colită mucoasă, alergii medicamentoase.

În oftalmologie: procese alergice oculare (conjunctivita foliculară cronică), blefaroconjunctivita cu eczemă palpebrală, sclerita recidivantă.

În O.R.L.: rinita vasomotorie, coriza de fân.

În chirurgie: spasm bronșic produs de narcoză inhalatorie, profilaxia șocului transfuzional.

Reacții adverse: Poate apărea somnolență și oboseală numai la doze mari. Iritația gastrică apare rar și poate fi evitată prin administrarea medicamentului în timpul mesei.

Contraindicații: Insuficiența renală și hepatică avansate, stări depresive, epilepsie, sensibilizare la clorfeniramin. Nu se recomandă conducătorilor auto și celor a căror meserie necesită un simț perfect al echilibrului.

Mod de administrare: Adulți: ½ – 1 comprimat de 3-4 ori pe zi.

Copii: 0,35 mg/kg corp/zi, divizate în patru prize.[2,24]

IV.1.2. Dimetindena (generația I)

Forme farmaceutice: Fenistil sol. int. 0,1: Fenistil gel 0,1%; Fenistil retard cpr. 2,5 mg.

Principiu activ: dimetinden maleat 1 mg.

Excipienți: conservant E218, etanol 5%.

Acțiune farmaceutică: Este un derivat fenindenic, este un antagonist al receptorilor H1, are activitate antikininica, ușoare efecte anticolinergice și sedative însă fără proprietăți antiemetice, reduce hiperpermeabilitatea capilară ulterioară reacțiilor de hipersensibilizare imediată. Prin asocierea cu un antagonist de receptori H2, Fenistil-ul suprimă virtual toate efectele circulatorii ale histaminei.

Proprietăți farmacocinetice: Biodisponibilitatea sistemică a dimetindenului picături este aproximativ 70%. După administrarea orală de picături, concentrația plasmatică maximă este atinsă în 2 ore. Timpul de înjumătățire plasmatic este de 6 ore. La concentrații cuprinse între 0,2-5 mmoli rata de legare a dimetindenului maleat de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%. Metabolizarea substanței active include hidroxilare și metoxilare. Dimetindenul și metaboliții acestuia se elimină predominant prin bilă și urină, doar 5-10% sub formă nemodificată.

Indicații: tratamentul simptomatic al reacțiilor alergice: urticarie, alergii ale căilor respiratorii superioare precum febra fânului și rinita perenă, alergii alimentare și medicamentoase. Prurit de variate etiologii, cu excepția pruritului colestatic. Prurit în bolile eruptive, ca de exemplu în varicelă, înțepături de insecte sau ca adjuvant în eczemă și alte dermatoze pruriginoase de origine alergică.

Mod de administrare: Adulți și copii peste 12 ani: doza uzuală zilnică variază între 3-6 mg dimetinden maleat, divizată în 3 prize; aceasta corespunde: picături 1mg/ml:20-40 picături, de trei ori pe zi. Pacienților cu tendință de somnolență li se recomandă 40 de picături înainte de culcare și 20 de picături dimineața, la micul dejun.

Copii: Doza uzuală zilnică este de aproximativ 0,1 mg/kg corp. Astfel, pentru copii cu vârsta cuprinsă între o lună și 12 ani, doza uzuală zilnică este:

20 picături = 1 ml = 1 mg de dimetinden maleat

Contraindicații: Hipersensibilitate la unul din componenți, copii sub o lună, în special la copii prematuri.

Precauții: Glaucom, retenție urinară asociată tulburărilor uretroprostatice, boli obstructive pulmonare cronice. La copii, antihistaminicele pot provoca agitație. Sub vârsta de 1 an, efectul sedativ al Fenistil-ului poate provocă episoade de apnee în timpul somnului. Fenistil-ul alterează abilitatea conducătorilor auto și capacitatea de concentrare, motiv pentru care se recomandă precauție în cazul acivitatilor care necesită atenție crescută.

Sarcină și alăptare: Studiile efectuate pe animale nu au demonstrate nici un risc fetal, însă nu există date umane. Astfel Fenistil-ul trebuie utilizat doar când beneficiile terapeutice pentru mamă depășesc eventualele efecte negative care pot surveni asupra fătului. Deși studiile relevă eliminarea unor cantități neglijabile de dimetinden prin laptele matern, nu se recomandă administrarea Fenistil-ului în perioadă de alăptare.

Reacții adverse:

Frecvent: somnolență, în special la începutul tratamentului și la doze mari

Ocazional: Tulburări gastrointestinale (greață), uscăciunea gurii și/sau a gâtului, vertiji, agitație, cefalee.

Cazuri izolate: edem, erupții cutanate, spasme musculare, tulburări respiratorii.

Interacțiuni: Poate potența efectul sedativ al medicamentelor care deprimă sistemul nervos central (tranchilizante, hipnotice, alcool etc.). Ingestia concomitentă a Fenistil-ului cu alcoolul determină încetinirea marcată a reflexelor. Administrarea concomitentă a IMAO poate crește efectul antimuscarinic și deprimant asupra SNC ale histaminicelor. Efectul antimuscarinic al antidepresivelor triciclice și medicamentelor anticolinergice se poate însuma cu cel al antihistaminicelor, crescând riscul decompensării glaucomului.

Supradozare: Ca alți agenți antihistaminici supradozarea poate produce: deprimarea SNC, cu somnolență sau stimularea SNC și efecte antimuscarinice (în special următoarele semne: excitație, ataxie, tahicardie, halucinații, spasme tonice sau clonice, midriază, uscăciunea gurii etc.) Este posibilă de asemenea și hipotensiunea. Nu s-au înregistrat cazuri mortale de intoxicație cu Fenistil și nu există un antidot în cazul supradozarii antihistaminice. Măsurile de urgență care se iau sunt: provocarea vărsăturilor, lavaj gastric, administrare de cărbune activat, laxative saline și se impune asistentă cardiorespiratorie.

Condiții de păstrare: Picăturile de fenistil se păstrează ferite de lumină și căldură.

IV.2. Piperazine

IV.2.1. Meclozina (generația I)

Forme farmaceutice: Emetostop cpr. 25 mg, Postafen

Compoziție: Un comprimat conține clorhidrat de meclozina 30 mg și excipienți: lactoză monohidrat, amidon de porumb, celuloză microcristalină tip 102, povidona K 25, galben de chinolină (E 104), stearat de magneziu, talc.

Indicatii: Prevenirea și tratamentul simptomelor asociate cu răul de mișcare: greață, vărsături, amețeli. Tratamentul simptomatic al crizelor vertiginoase asociate cu alte boli ce afectează aparatul vestibular (labirintita, boala Meniere).

Contraindicații: Hipersensibilitate la clorhidratul de meclozina sau la oricare dintre excipienții medicamentului, copii sub 12 ani.

Reacții adverse: Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost: somnolența, xerostomie (uscaciune a gurii), stare de slăbiciune.

S-au mai raportat tulburări gastro-intestinale și, în cazuri rare, vedere neclară. Alte reacții adverse includ: urticarie, acnee, nervozitate, euforie, insomnie, excitație, halucinații, inapetentă, greață, vărsături, diaree, constipație, diplopie (vedere dublă), amețeli, tahicardie cu inducerea hipotensiunii arteriale, disurie (urinare dureroasă, dificilă), retenție de urină.
Mod de administrare: Adulți și copii cu vârsta peste 12 ani

Răul de mișcare: Doza inițială de 25-50 mg clorhidrat de meclozina se administrează cu o oră înainte de plecare, pentru protecție împotriva răului de mișcare. Apoi, doza poate fi repetată la fiecare 24 ore pe toată durată călătoriei.

Vertij: Pentru controlul vertijului asociat cu boli ce afectează aparatul vestibular, doza zilnică recomandată este de 25-100 mg clorhidrat de meclozina administrată în mai multe prize, în funcție de răspunsul clinic.

Precauții: Teste cutanate. Administrarea Emetostop trebuie întreruptă cu cel puțin 3 zile înaintea efectuării unui test cutanat cu substanțe alergene pentru a evita obținerea unor rezultate fals negative.

Excipienți cu efect cunoscut. Medicamentul conține lactoză și este contraindicat la pacienții cu afecțiuni ereditare rare: intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbtie a glucozei/galactozei.

Sarcină și alăptarea: Nu sunt disponibile suficiente date privind siguranța administrării la gravide. În studiile de teratogenitate la șobolan, clorhidratul de meclozina administrat femelelor gestante în doze de 25-50 ori mai mari decât cele administrate la om, a produs palatoshizis la pui. Clorhidratul de meclozina se va administra în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar și numai după o atentă evaluare a raportului beneficiu matern/risc potențial fetal. Administrarea în timpul alăptării nu este recomandată.

IV.2.2. Oxatomida (generația I)

Forme farmaceutice: Barbet cpr. 30 mg, Tinset cpr. 30 mg

Prezentare farmaceutică: Comprimate conținând 30 mg oxatomida (cutie cu 30 buc.).

Acțiune terapeutică: Antialergic cu două moduri de acțiune. Inhibă eliberarea mediatorilor chimici, ca histamina și serotonina, din mastocite și blochează efectul acestor mediatori (histamina, serotonina, SRS-A-slow-reacting substance of anaphylaxis (substanta lent reactivă a anafilaxiei) asupra receptorilor specifici. Produsul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal, 91% din el circulând legat de proteinele plasmatice. Se excretă prin fecale și urină.

Indicații: Curativ și preventiv în tratamentul afecțiunilor alergice, în special rinite și conjunctivite alergice, urticarie, alergie alimentară, astm la copii.

Mod de administrare: Adulți: 1 comprimat de 2 ori pe zi, doza care poate fi crescută la 2 comprimate de 2 ori pe zi. Copii: între 15 și 35 kg, 1/2 comprimat pe zi; cu greutate mai mare de 35 kg, 1 comprimat pe zi, de preferat seara. Oxatomida poate fi asociată cu alte antihistaminice sau antialergice.

Atenție! Tinsetul în monoterapie nu poate constitui un tratament eficient în manifestările alergice acute, ca șocul anafilactic sau criza de astm bronșic. Ca și celelalte antihistaminice, oxatomida are efect depresiv central. Inițial, automobiliștii sau cei care sunt implicați în acțiuni ce necesită un bun echilibru și exactitate a mișcărilor trebuie să-și verifice reactivitatea în cursul tratamentului, hotărându-se ulterior dozajul și momentul administrării. Se recomandă evitarea băuturilor alcoolice în cursul tratamentului.

Reacții adverse: Sedare, uneori uscarea gurii, creșterea apetitului. La nevoie doza poate fi redusă. Dozajele mai induc riscul unor efecte extrapiramidale, în special la copii.

Contraindicații: Sarcină, femei care alăptează (nu sunt făcute studii suficiente), copii sub 2 ani.

IV.2.3. Cetirizina (generația II)

Forme farmaceutice : Alerid comp.10 mg, Zyrtec comp.10 mg, Cetirine comp. 10 mg

Proprietăți: Medicament antihistaminic cu o puternică acțiune antialergică, fără efect sedativ. Posedă o deosebită afinitate pentru receptorii histaminei H1, și nu are efecte anticolinergice și antiserotoninice. Nu produce efecte sedative și nu interferează cu activități mentale care solicită concentrare, atenție său memorare.

Acțiune: Cetirizina este un puternic antagonist al receptorilor H1, fără efecte semnificative anticolinergice sau antiserotoninice. Studiile farmacologice au evidențiat faptul că administrarea dozelor active nu a produs somnolență și nu a cauzat schimbări în comportament. Aceasta se poate explica prin netraversarea barierei hemato-encefalice de către substanță. Cetirizina inhibă în faza incipientă eliberarea histaminei responsabilă de apariția reacției alergice și de asemenea încetinește migrarea celulelor inflamatorii, eliminând eliberarea mediatorilor asociați răspunsului alergic întârziat. Cetirizina asigură de asemenea un efect protector împotriva bronho-spasmului indus de histamina inhalată de către astmatici.

Indicații: Rinite alergice, conjunctivite alergice, iritații, urticarie, dermografism, exeme cu localizare diversă, dermatite de contact, reacții alergice acute datorate unor toxiinfecții alimentare și înțepături de insecte.

Mod de administrare: 10 mg, o dată pe zi, per oral.

Contraindicații: Sarcină, mame care alăptează și copii.

Reacții adverse: Cetirizina are efect redus sau nesemnificativ asupra funcțiilor psihomotorii, având o incidența scăzută a sedării, similară cu placebo. Reacțiile adverse raportate la doza recomandată sunt reduse și constau în somnolență, cefalee, amețeală, stare de agitație, uscăciune a gurii și disconfort gastrointestinal.

Precauții: Studiile clinice asupra cetirizinei, pentru doze zilnice de până la 25 mg prescrise unor subiecți sănătoși nu au relevat efecte asupra capacității de concentrare și timpului de reacție. Pacienții trebuie sfătuiți să nu depășească doza recomandată dacă desfășoară activitate de conducere auto sau manipulează utilaje.

Grupe de risc ridicat: Copiii: Cetirizina nu este recomandată la copii sub 12 ani datorită lipsei studiilor clinice.

Sarcină și alăptare: Nu există suficiente date cu privire la siguranța administrării cetirizinei în timpul sarcinii. De aceea nu se recomandă la femeile gravide. Mamele care alăptează sunt de asemenea sfătuite să nu consume acest medicament. Persoane în vârsta: O anumită reducere a dozei poate fi necesară dacă funcțiile renale sunt alterate. Deficiențe renale: Frecvență administrării și dozele trebuie adaptate la pacienții cu probleme renale.

IV.3. Piperidine

IV.3.1. Bamipina

Forme farmaceutice: Soventol cpr. Film 50 mg, taumidrine

Compoziție 1 comprimat conține 50 mg hidroclorură de bamipina.

Acțiune terapeutică: Soventol este util în tratarea reacțiilor de hipersensibilitate (alergii) și are o acțiune liniștitoare asupra pruritului. Acțiunea sa durează 6-8 ore.
Indicații: Soventol este folosit la tratamentul pruritului de diferite cauze, bolilor de piele pruriginoase (ca de ex.: urticaria), guturaiului de fân, iritațiilor, și alte procese alergice ale pielii și mucoaselor, ca și bolii excursiilor. Prin administrarea de Soventol se poate sprijini tratarea cu Soventol Gel a tulburărilor pielii, de ex. Înțepături de insecte, arsuri solare, urticarie.
Doze și mod de administrare: Dacă nu este prescris altfel, dozarea pentru copii peste 12 ani și adulți este în general de 1-2 comprimate la nevoie de 3-4 ori pe zi. Comprimatele se înghit nemestecate cu puțină apă.

Atenție! Soventol nu trebuie utilizat după depășirea datei de expirare. Medicamentul trebuie ținut în locuri inaccesibile copiilor!

Indicații deosebite: Soventol poate modifică capacitatea de reacție în așa fel, încât poate fi periclitată circulația stradală sau folosirea unei mașini; acesta mai ales în caz de interacțiune cu alcoolul.

Forma de prezentare: flacoane de 20 comprimate, 50 comprimate.
Contraindicații: A nu se utiliza în caz de glaucom cu unghi închis și hipertrofie de prostată. Nu sunt indicate tabletele Soventol la copiii sub 12 ani.   Gravidele trebuie să consulte medicul înaintea utilizării Soventolului.

Reacții adverse: Ca majoritatea antihistaminicelor Soventol poate duce la oboseală.

La pacienți sensibili sau la dozare prea mare pot apărea ocazional o ușoară uscăciune a gurii, tulburări de vedere ca și greutăți de urinare (mai ales la afecțiuni de prostată). Aceste fenomene nu sunt de durată și dispar la scăderea dozei. Reacții de hipersensibilitate apar rar, după experiență de până acum.

Interacțiuni cu alte medicamente: până în prezent nu se cunosc.

IV.3.2. Astemizol (generația (II)

Forme farmaceutice: Astemisan cpr. 10 mg

Acemiz cpr. 10 mg, susp. Int. 5 mg/ml

Hismanal cpr. 10 mg, sol int. 1 mg/ml

Prezentare farmaceutică: Hismanalul este un antagonist al histaminei H1, pentru uz oral. Hismanalul se prezintă sub formă de comprimate fragmentabile, cu sant median. Fiecare comprimat conține 10 mg astemizol. Ingredientele inactive ale comprimatelor sunt: lactoză, amidon de porumb, celuloză microcristalină, amidon de cartof pregelatinizat, polividona, stearat de magneziu, bioxid de siliciu coloidal anhidru și lauril sulfat de sodiu (formula8).
Indicații: Hismanalul este indicat în tratamentul rinitei alergice sezoniere și perene, conjunctivitei alergice, urticariei cronice și a altor afecțiuni de natură alergică.
Contraindicații: Hipersensibilitate cunoscută la astemizol sau la oricare din ingredientele inactive. Deoarece Hismanalul este metabolizat extensiv de către ficat, administrarea sa este contraindicată pacienților cu disfuncții hepatice grave. Administrarea concomitentă a oricăruia dintre următoarele medicamente: antifungice de tip azol, destinate administrării orale sau parenterale; antibiotice macrolide (exceptând azitromicina); inhibitori selectivi pentru reabsorbtia serotoninei; inhibitori ai proteazei HIV; mibefradil; chinina în doze terapeutice, este contraindicate.
Precauții: Doza zilnică recomandată (vezi "Mod de administrare") nu trebuie depășită. Pacienții suferind de afecțiuni care dau naștere unei prelungiri a intervalului QT pot prezenta prelungirea acestuia și/sau o aritmie ventriculară în timpul tratamentului cu astemizol. În consecință, este contraindicată administrarea acestuia pacienților cu sindrom QT congenital, pacienților tratați cu medicamente ce prelungesc intervalul QT (incluzând antiaritmice, terfenadina sau eritromicina) sau pacienților cu hipocalcemie necorijata.
Interacțiuni: Hismanalul nu potențează efectele alcoolului sau ale altor deprimante ale sistemului nervos central. Principala cale de metabolizare a astemizolului este prin CYP3A4. Utilizarea concomitentă a medicamentelor ce inhibă aceste enzime poate duce la concentrații plasmatice crescute ale astemizolului, sporind riscul de prelungire a QT. De aceea, este contraindicată utilizarea concomitentă a următoarelor medicamente: antifungice de tip azol, destinate administrării orale sau parenterale; antibiotice macrolide (exceptând azitromicina – un studiu "în vivo" a arătat că aceasta are un efect neglijabil asupra biodisponibilizarii astemizolului); inhibitori selectivi pentru reabsorbtia serotoninei (ex. Nefazodona); inhibitori ai proteazei HIV (ex. Ritonavir și indinavir – studiile "în vitro" arată că saquinavirul este doar un inhibitor slab); mibefradil. S-a stabilit că există o interacțiune între doze terapeutice de chinină și astemizol.

Sarcină și alăptare: La animale, astemizolul nu afectează fertilitatea și nu este teratogen. La doze foarte mari (40 mg/kg corp), a fost observată embriotoxicitate la șobolani, dar nu și la iepuri. Un studiu pe o populație numeroasă a demonstrat că Hismanalul nu sporește riscul apariției anomaliilor la făt. Hismanalul poate fi administrat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile anticipate justifică riscurile potențiale la care este expus fătul. La câini, astemizolul și metaboliții săi sunt excretați în laptele matern în concentrații foarte scăzute. Dacă utilizarea Hismanalului este considerată esențială, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc privind alăptarea.

Efecte asupra capacității de conducere auto sau de exploatare a altor mașini:
În doza recomandată, Hismanalul nu afectează capacitatea de a desfășura activități ce solicită vigilența.

Mod de administrare: Adulți și copii peste 12 ani: 1 comprimat (10 mg)/zi. Copii între 6 și 12 ani: 1/2 comprimat (5 mg)/zi. Doza zilnică recomandată nu trebuie depășită. Comprimatele de Hismanal nu se indică copiilor sub vârsta de 6 ani.
Reacții adverse: Hismanalul nu produce efecte secundare sedative sau anticolinergice. În cazul unor tratamente de lungă durată se pot înregistra creșteri ponderale. Au fost semnalate rare cazuri de hipersensibilitate la astemizol: angioedem, bronhospasm, fotosensibilitate, prurit, erupții cutanate, reacții anafilactice. De asemenea, au fost înregistrate și cazuri izolate de convulsii, parestezii benigne, mialgii/artralgii, edeme, tulburări de dispoziție, insomnii, coșmaruri, creșterea transaminazelor și hepatite. În majoritatea cazurilor nu s-a putut evidenția în mod clar o relație cauzală directă cu administrarea Hismanalului.

Supradozare

Simptome. Deși au fost raportate cazuri de supradozare fără efecte patologice, s-au înregistrat și cazuri rare de efecte adverse cardiovasculare cu risc vital, precum: prelungirea intervalului QT, torsada vârfului sau alte aritmii ventriculare, la pacienți care au depășit substanțial dozele de astemizol prescrise. Rareori însă, torsade ale vârfului (aritmii) s-au înregistrat chiar și la doze de numai 20-30 mg/zi (de 2-3 ori mai mari decât cele recomandate). În unele cazuri, aritmiile severe au fost precedate sau asociate cu unul sau mai multe episoade de sincope. De aceea, apariția sincopelor la pacienții tratați cu astemizol impune sistarea imediată a tratamentului, evaluare clinică corespunzătoare, inclusiv testare electrocardiografică.

Tratament. În caz de supradozare, se recomandă măsuri suportive: lavaj gastric și evacuare gastrică, urmate de administrarea de cărbune activ. Totodată, se impune monitorizarea EKG a pacientului, pe toată perioadă în care se înregistrează QT prelungit. Poate fi necesar un tratament adecvat cu antiaritmice, dar se vor evita preparatele care prelungesc intervalul QT. Studiile efectuate pe pacienți cu insuficientă renală sugerează ca dializa nu grăbește eliminarea medicamentului.

Proprietăți:

Farmacodinamice: Hismanalul este un antihistaminic (antagonist H1)

puternic și cu acțiune de lungă durată, fără efecte centrale, sedative și anticolinergice. Datorită acțiunii sale prelungite, o singură administrare/zi este suficientă pentru a suprima simptomele unei reacții alergice timp de 24 ore.

Farmacocinetice: Studiile farmaco-cinetice pe om demonstrează că

astemizolul este rapid absorbit, maximul concentrației plasmatice fiind atins în 1-2 ore. Metabolizarea la primul pasaj hepatic este extensivă iar distribuția tisulară este semnificativă. În starea de echilibru ("steady state"), concentrația plasmatică maximă a astemizolului plus metabolitul sau desmetilastemizolul (considerate împreună ca fiind fracția farmacologic activă în plasmă) este în medie de 3-5 ng/ml. Timpul de înjumătățire plasmatic pentru faza terminală de eliminare este de 1-2 zile pentru astemizol și 9-13 zile pentru desmetilastemizol. Astemizolul este eliminat sub formă de metaboliți, în special prin bilă. Studiile legării de receptori au arătat că în doze farmacologice, astemizolul realizează ocuparea completă a receptorilor H1 periferici, fără a afecta receptorii H1 din creier deoarece substanța nu depășește ușor bariera hematoencefalică.

IV.3.3. Loratadina (generația II)

Forme farmaceutice: Claritine comp. 10 mg, sirop 1 mg/ml

Roletra, Flonidan, Symphoral comp. 10 mg

Compoziția preparatului 1 capsulă conține: Loratadină 0,010 g Excipienți până la 0,170 g (lactoză, amidon de porumb, talc, stearat de magneziu)

Descrierea preparatului: Descrierea capsulei: capsule operculate de formă cilindrică, cu capetele emisferice, cu suprafața netedă și lucidă-opac, numărul capsulei 2, corp – roz opac, capac – verde deschis. Descrierea conținutului capsulei: pulbere și granule și de culoare albă sau albă cu nuanță gălbuie, fără miros.

Proprietăți farmacologice: Loratadina este un antihistaminic cu acțiune periferică de lungă durată, derivat de piperidină. Atât loratadina, cât și principalul ei metabolit activ, decarboetoxiloratadina, blochează H1-receptorii histaminergici periferici. Nici loratadina, nici decarboetoxiloratadina nu depășesc bariera hemato-encefalică și sunt, în doze terapeutice, aproape completamente lipsite de efecte centrale. Are acțiune antialergică, antiexsudativă și antipruriginoasă. Scade permeabilitatea capilarelor, înlătură spasmul musculaturii netede, previne edemarea țesuturilor. După administrarea internă își începe acțiunea peste 15-20 minute, maximum peste 30-40 minute și își prelungește efectul 24 ore.

Indicații terapeutice: Rinită alergică sezonieră și cronică, dermatoze alergice pruriginoase, urticarie cronică idiopatică, edemul Quinke, reacții alergice la înțepături de insecte.

Doze și mod de administrare: Adulți și copii peste 12 ani câte 10 mg/zi în priză unică. Copii între 2 și 12 ani cu masa corporală sub 30 kg – 5 mg, peste 30 kg – 10 mg o dată pe zi. Cura de tratament este de 10-15 zile.

Contraindicații: Hipersensibilitate la preparat, insuficiență hepatică, lactația.

Reacții adverse: Cefalee, tulburări digestive (greață, vărsături, anorexie, constipație, diaree, flatulență), reacții alergice, uscăciunea mucoaselor, conjunctivită, tulburări vizuale; dismenoree, menoragii, vaginită, migrenă, vertij, afecțiuni hepatice, icter, hepatită, alopecie, tahiaritmii supraventriculare, bronșită, bronhospasm, agitație, amnezie, confuzie, depresie, scăderea libidoului, insomnie, irascibilitate.

Supradozaj: Aritmii cardiace, inclusiv torsades de pointes, somnolență, cefalee.

Tratament: vomă indusă sau lavaj gastric, cărbune activat, purgative saline. Loratadina nu are antidot și nu se elimină prin hemodializă. La necesitate se pot utiliza antiaritmice și monitorozarea EKG.

Atenționări și precauții speciale de utilizare: Sarcina, alăptarea, hipokaliemia. Preparatul are efecte anticolinergice și poate provoca uscăciunea căilor respiratorii la astmatici și bolnavii cu bronșite cronice. În insuficiența renală dozele se vor reduce.

Interacțiuni: Ketoconazolul, miconazolul, eritromicina cresc efectele cardiotoxice ale loratadinei. Aceleași preparate și cimetidina cresc concentrația plasmatică a loratadinei fără a modifica acțiunea ei terapeutică.

IV.3.4. Terfenadina (generația (II)

Forme farmaceutice: Histadin cpr.60 mg, sirop 30 mg/5ml

Acțiune terapeutică: Histadin este un nou antihistaminic prin proprietățile sale chimice și farmacologice, este distinct de toate celelalte antihistaminice, astfel încât prin el însuși este o altă clasă. Datorită legării preferențiale de receptorii H1-histaminici periferici față de cei centrali, terfenadina își exercită acțiunea antihistaminică fără afectarea performanțelor individului. Terfenadina nu are efect asupra îndemânării psihomotorii sau senzațiilor subiective. Efectul antihistaminic al Histadin durează cel puțin 12 ore după administrarea orală.
Indicații: Histadin este folosit în tratamentul simptomelor multor afecțiuni alergice: rinite alergice; febra fânului; afecțiuni dermatologice alergice – urticarie, prurigo, mușcături sau înțepături de insecte, edem angioneurotic, dermatite atopice sau eczeme; prevenirea și tratamentul reacțiilor alergice la transfuzia de sânge sau a reacțiilor la substanțele de contrast parenterale utilizate în radiologie.

Mod de administrare: Adulți și copi peste 12 ani: 1 tabletă de două ori/zi sau două lingurițe de două ori/zi; copii între 6-12 ani: o linguriță de două ori/zi; copii sub 5 ani: o jumătate de linguriță de două ori/zi.

Reacții adverse: Histadin nu prezintă efecte secundare asupra SNC. Alte efecte secundare sunt rare. Se citează: cefalee, creșterea apetitului, discrete tulburări gastro-intestinale.

IV.4. Etanolamine

IV.4.1. Clemastina (generația I)

Forme farmaceutice : Tavegyl cpr. 1 mg, fiole 2mg/2ml

Clemastin cpr. 1mg

Particularități farmacologice Clemastin: Blochează receptorii H1-histaminergici. Are acțiune antihistaminică, antipruriginoasă și antiexsudativă, reduce permeabilitatea capilarelor pentru o perioadă de până la 12 ore. Manifestă efect anticolinergic și hipnotic.

Indicații Clemastin: Rinita alergică și vasomotorie, polenozele, pruritul, urticaria, dermatozele alergice, eritemul medicamentos, dermatită de contact, neurodermită, edemul angioneurotic (Quinke), reacțiile anafilactice, profilaxia răului de mișcare, medicația preanestezică. Profilaxia reacțiilor alergice în cercetările cu substanțe radiocontraste.

Utilizare terapeutică Clemastin: Adulți câte 1 mg de 2 ori pe zi (dimineața și seara) sau 2 mg s.c. sau i.m. În cazuri grave doza poate fi mărită până la 3-4 mg/zi. În scopuri profilactice se administrează 2 mg imediat înainte de intervenția care poate fi asociată de reacții alergice (medicamente, substanțe radioopace). Copii 6-12 ani câte 0,5 mg dimineața și seara. Pentru creșterea poftei de mâncare câte 1 mg de 3 ori pe zi în timpul meselor. Ca antimigrenos 4 mg în debutul crizei, apoi câte 1 mg de 4-6 ori pe zi.

Supradozare Clemastin: Uscăciunea gurii, inhibiție respiratorie, aritmii cardiace, depresia SNC, înroșirea feței, hipotensiune arterială. La copii excitație, convulsii.

Tratament: Spălătură gastrică, laxative osmotice, vasopresoare (însă nu adrenalină!), lichide i.v., oxigen. Analepticele sunt excluse (riscul convulsiilor).

Efecte adverse Clemastin: Oboseală, somnolență, cefalee, amețeli. Tulburări gastrointestinale, uscăciunea gurii, tremor.

Contraindicații Clemastin: Sarcina (se administrează numai în cazuri excepționale).

Interacțiuni: Crește efectul inhibitorilor SNC, alcoolului, anticolinergicelor, inhibitorilor de MAO.

Precauții: În glaucom, ulcerul peptic stenozant, hipertrofia de prostată se va administra cu precauție. La vârstnici provoacă amețeli, hipotensiune arterială și sedare. Conducerea vehiculelor și lucrul care cere vigilență (preparatul se va administra în doza tolerată bine). Consumul băuturilor alcoolice este contraindicat pe toată perioada tratamentului.

IV.4.2. Clorfenoxamina (generația I)

Forme farmaceutice : Clorfenoxamina dj. 20 mg, Systral

Indicații: Astm bronșic, febra de fân, migrene și cefalee cu substrat alergic gastroenteropatii de natură alergică, boala serului, șoc anafilactic, edem Quincke, dermatoze alergice (urticarie, eczeme etc.), prurit de diferite cauze, disgravidie, boala de radiații, accidente posthemo-transfuzionale, hipersensibilitatea medicamentoasă, înțepături de insecte, degerături, insolație. Hiperexcitabilitate nervoasă, iritabilitate.

Contraindicații: Se administrează cu prudență la conducătorii auto și la persoanele care exercită alte profesii ce necesită o perfectă coordonare neuromotorie.
Posologie și mod de administrare: În principiu, tratamentul trebuie strict individualizat. Se recomandă ca titlu de orientare:

Adulți: 1-2 drajeuri de 2-3 ori pe zi.

Copii: Sub 2 ani 1/4 din doza adultului. 2-5 ani 1/3 din doza adultului. 5-10 ani 1/2 din doza adultului.

Acțiune farmacoterapeutica: Preparatul are două acțiuni principale: antihistaminică și anticolinergica. În plus are efecte anestezice locale și sedative (efectul sedativ poate fi neutralizat, la nevoie, prin administrare de cafeină sau teofilina).

IV.5. Etilendiamine

IV.5.1. Cloropiramina (generația I)

Forme farmaceutice : Nilfan dj. 25 mg.

Compoziție: Drajeuri conținând clorhidrat de cloropiramina 25 mg.

Acțiune farmacoterapeutica: Produsul este un medicament cu efecte antihistaminice. Cu doze mici s-au obținut efecte pozitive antihistaminice, cât și prevenirea și atenuarea fenomenelor de șoc anafilactic. Produsul nu influențează hipersecreția gastrică determinată de histamină. Față de alte numeroase medicamente cu efecte antihistaminice, Nilfanul prezintă avantajul unei toleranțe generale bune, prin lipsa efectului hipnotic, sau al altor simptome secundare, iar dacă ele sunt totuși prezente la unele persoane, sunt de intensitate mică și lipsită de importantă.

Indicații: Manifestări alergice: coriza alergică, conjunctivita alergică, dermatoze alergice (prurit, eczeme, urticarie, neurodermite). Astm bronșic, edem Quincke, boala serului, migrenă de origine alergică, șoc anafilactic (preventiv și curativ). Înțepături de insecte, prurit anal sau vulvar. Hiperemia gravidelor. Rău de mare și altitudine.

Contraindicații: Sensibilitate la preparat.

Reacții adverse: Apar foarte rar, în general. Amețeală, somnolență care apare la unele persoane, poate fi înlăturată prin reducerea dozelor.

Mod de administrare: Dozarea este individuală, mergându-se prin tatonare. Adulți: Se recomandă să se înceapă cu 1 drajeu de 3 ori pe zi. Drajeurile se administrează cu puțină apă, fără a fi zdrobite în gură, după mesele principale. Copii: Se va reduce doza adultului în raport cu vârsta și greutatea corporală.

IV.6. Fenotiazine

IV.6.1. Prometazina (generația I)

Forme farmaceutice: Romergan sirop 0,1%, dj. 25 mg

Indicații: Urticarie, edem angioneurotic, rinite alergice, boala serului etc. (îndeosebi când este utilă sedarea); prurit, înțepături de insecte, reacții transfuzionale; pregătirea anesteziei generale și a intervențiilor chirurgicale, voma de cauze diverse, insomnie.
Contraindicații: Intoxicații acute cu deprimante centrale; prudență la hepatici, cardiaci și în glaucom (mai ales cu unghi închis); prudență sau se evită în primul trimestru de sarcină. Nu se folosește ca tratament ambulator la șoferi, dispeceri etc. Se vor evita băuturile alcoolice, prudență când se asociază cu hipnotice sau opioide (potențarea efectului deprimat central – se reduc dozele la 1/2), antihipertensive (risc de hipotensiune), anticolinergice (efecte nedorite atropinice marcate); prometazina diminuează efectul antihipertensiv al guanetidinei și eficacitatea antiparkinsonienelor dopaminergice – levodopa, bromocriptina, amantadina (nu se asociază).

Reacții adverse: Sedare și somnolență (care pot fi supărătoare), agitație, confuzie (mai rar), uscăciunea gurii, tulburări de vedere, amețeli; rareori erupții cutanate, fotosensibilizare; icterul colestatic și agranulocitoză sunt excepționale.

Compoziție: sirop aromatizat pentru copii contind prometazina maleat 124 mg și acid ascorbic 500 mg/100 g

Acțiune: Prometazina este un derivat de fenotiazina cu efect antihistaminic (blocant H1) de lungă durată (8-12 ore); are proprietăți neuroleptice de intensitate moderată – este sedativ, hipotermizant, antivomitiv și antitusiv, potențează acțiunea anestezicelor generale, hipnoticelor și analgezicelor, este slab anticolinergic, antiadrenalinic, antiserotoninic și anestezic local. Siropul conține și acid ascorbic, vitamina folosită ca medicație adjuvantă în afecțiunile alergice.

Administrare: Adulți: oral 1 drajeu (30 mg) de 2-3 ori/zi; în urgențe se injectează intramuscular profund 1/2-2 fiole (25-100 mg); copii: 1-5 ani, 1/2-1 linguriță sirop de 1- 2 ori/zi; 5-10 ani, 1-2 lingurițe sirop sau 1/2-1 drajeu de 1-2 ori/zi.

IV.6.2. Alimemazina

Forme farmaceutice: Theralene 5 mg

Proprietăți farmaceutice: După administrarea orală, acțiunea se instalează la 15-20 minute, durata este 6-8 ore. Eliminare urinară sub formă de metaboliți 70-80%.

Proprietăți farmacodinamice: Antihistaminic pe receptorii H1 centrali și periferici, antitusiv, antiserotonic, sedativ, antiemetic și slab anticolinergic.

Indicații: Antialergic: rinite, conjunctivite, urticarii, insomnie, antitusiv, adjuvant în afecțiuni dermatologice pruriginoase.

Reacții adverse: Somnolență, efect de tip atropic, alergii rareori manifestări extrapiramidale, agranulocitoză, manifestări de excitație la copii sau bătrâni.

Contraindicații: Sarcină, alăptare, conducători auto, asociere cu deprimante centrale (alcool, hipnotice), de evitat la copii sub un an.

Administrare: Adulți: oral 5-40mg/zi, în mai multe prize.

Copii: în general 0,5-1 mg/kg corp/zi divizat în mai multe prize.

IV.7. Alte medicamente antihistaminice, antialergice

IV.7. 1. Ciproheptadina

Forme farmaceutice : Peritol Sirop (100 ml conținând 40 mg clorhidrat de ciproheptadina). Tablete conținând 4 mg clorhidrat de ciproheptadina.

Indicații: Urticarie acută și cronică, boala serului, rinite vasomotorii și rinite alergice, eczeme, dermatite eczematoase, dermatite de contact, neurodermite, edem angioneurotic, înțepături de insecte, sindrom carcinoid, migrene de origine vasculară, anorexie (anorexie nervoasă, anorexie idiopatică), ca tratament adjuvant în cursul bolilor debilitante (statusuri postinfectioase, convalescență, boli cronice, hipertireoza).

Contraindicații: Glaucom, retenție urinară, sarcină.

Mod de administrare: Adulți: doza de început uzuală este de 12 mg pe zi (3 x 1 tabletă sau 3 x1 linguriță de sirop). Urticarie cronică: 6 mg pe zi (3 x 1/2 tabletă sau 3 x 1 linguriță de sirop). Migrena acută: 1 tabletă sau 1 linguriță de sirop. Dacă persistă cefaleea doza poate fi repetată după 30 minute dar doza totală administrată în decurs de 4-6 ore nu trebuie să depășească 8 mg Pentru tratamentul de întreținere 1 tabletă x 3 pe zi. Anorexie: 1 tabletă x 3 pe zi sau 1 linguriță sirop x 3/zi. Copii: între 6 luni și 1 an se va administra numai în mod excepțional 0,4 mg/kg corp/zi; între 3 și 6 ani se vor administra 6 mg/zi (3 x 1/2 tabletă sau 3 x1 linguriță sirop); între 7 și 14 ani se vor administra 12 mg/zi (3 x 1 tabletă sau 3 x 1 linguriță sirop). Copiii anorexici cu vârsta cuprinsă între 3 și 6 ani pot fi tratați cu o doză de 6 mg/zi (3 x 1/2 tabletă sau 3 x 1 linguriță sirop). Doza poate fi crescută până la maximum 8 mg/zi.

Efecte secundare: Somnolență ușoară și tranzitorie care de obicei nu necesită întreruperea tratamentului. Mai puțin frecvent pot apărea: mucoasa bucală uscată, confuzie, ataxie, halucinații vizuale, greață, rash cutanat, cefalee, agitație.

Interacțiuni medicamentoase: Precauții în cazul asocierii cu analgezice și hipnotice (se potențează efectul).

Precauții: Luând în considerare efectul sedativ caracteristic la începutul tratamentului, este de dorit ca prima doză să fie administrată după masă de seară. Se impune o atenție specială în cazul administrării la persoanele în vârstă și la copii. La începutul tratamentului – pentru o perioadă care va fi apreciată individual – este interzisă conducerea vehiculelor și efectuarea unor operațiuni cu un risc ridicat de accidentare. Este interzisă consumarea alcoolului pe durată terapiei cu Peritol.

IV.7.2. Azelastina (generația II)

Forme farmaceutice : Allergodil picături, spray nazal

Compoziție: Soluție apoasă sterilă, limpede, incoloră, ce conține clorhidrat de azelastina 0,05%. Fiecare picătură conține 0,015 mg clorhidrat de azelastina.
Proprietăți farmacodinamice: Azelastina, derivat de ftalazinona cu o structură nouă, este clasificatca un compus antialergic eficient, cu acțiune de lungă durată și îndeosebi cu eficientă deosebită ca antagonist selectiv al receptorilor H1. Se poate constata în plus un efect antiinflamator după administrarea topică (datorită concentrației locale crescute). Studiile efectuate în vivo (preclinice) și în vitro arată că azelastina inhibă sinteza sau eliberarea mediatorilor chimici implicați în faza timpurie și târzie a reacțiilor alergice, ca de exemplu leucotrienele, histamina, inhibitorii PAF (factor de agregare plachetara) și serotonina. Evaluarea rezultatelor EKG a pacienților consecutiv unei administrări p.o. cu doze mari de azelastina timp îndelungat, nu indică efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra intervalului QT. Tratamentul cu azelastina administrată p.o. la peste 3 700 de pacienți nu indică nici o asociere cu aritmie ventriculară sau torsada a vârfurilor.

Indicații: Tratamentul simptomatic și profilactic al conjunctivitelor alergice și al rino-conjunctivitelor alergice.

Caracteristici generale (farmacocinetica de baza): Azelastina administrată oral este repede absorbită, indicând o biodisponibilitate absolută de 81%. Alimentele nu influențează absorbția. Volumul de distribuție este ridicat, ceea ce sugerează o distribuție predominantă la nivel periferic. Nivelul legării de proteinele plasmatice este relativ scăzut (80-90%, un nivel prea scăzut pentru a crea îngrijorare în legătură cu eventuale reacții cu alte medicamente administrate concomitent).

Timpul de înjumătățire plasmatică după o doză unică de azelastina este de aproximativ 20 de ore și aproape 45 ore pentru metabolitul activ terapeutic N-desmetil azelastina. Excreția are loc în majoritate prin scaun. Excreția constantă de valori reduse a dozei în scaun sugerează posibilitatea existenței unei circulații enterohepatice.

Farmacocinetica oculară: După administrări repetate de Allergodil picături oftalmice (câte o picătură în fiecare ochi, de patru ori pe zi), nivelul plasmatic C max al clorhidratului de azelastina este foarte scăzut și detectabil la limita inferioară a cuantificării.
Studii preclinice:

Clorhidratul de azelastina nu a avut potențial de sensibilizare în experimentele efectuate pe porcușorul de Guinea. Azelastina nu a demonstrat potențial carcinogenetic într-o baterie de teste în vitro și în vivo, nici potențial carcinogenetic la șoareci sau șobolani. La masculii și femelele de șobolan azelastina administrată oral în doze mai mari de 3 mg/kg/zi a cauzat o descreștere a indexului de fertilitate în funcție de doza administrată. Pe tot parcursul studiului nu au fost descoperite în organele genitale masculine sau feminine modificări legate de administrarea substanței active. Efectele embriotoxice și teratogene la femelele de șobolan gravide, șoareci și iepuri au apărut numai la doze materne toxice (de ex. Malformații ale scheletului au fost observate la șoareci și șobolani la doze de 50 mg/kg/zi).
Particularități farmaceutice: Excipienți: Clorura de benzalconiu, edetat disodic, hipromeloza, sorbitol 70%, hidroxid de sodiu, apă.

Mod de adiministrare: Doza uzuală pentru adulți și copii peste 4 ani este de o picătură de două ori pe zi în fiecare ochi. În cazuri severe doza poate fi crescută la o picătură de patru ori pe zi în fiecare ochi. Tratamentul se poate continua atâta timp cât este necesar pentru dispariția simptomelor.

Contraindicații: Alergie cunoscută la una din componentele produsului Allergodil picături de ochi.

Precauții: Nu se recomandă administrarea de Allergodil picături de ochi, ca și a altor soluții oftalmice, la cei ce poarta lentile de contact. Allergodil picături de ochi nu este indicat în tratamentul infecțiilor oculare.

Interacțiuni medicamentoase: Nu s-au efectuat studii specifice de interacțiuni cu Allergodil picături oftalmice. Studiile de interacțiune care au fost efectuate cu doze orale mari nu au nici o relevanta în ceea ce privește picăturile oftalmice de Allergodil, întrucât nivelele sistemice atinse după administrarea picăturilor oftalmice sunt de ordinul picogramelor.
Sarcină și alăptare: Se poate presupune că din cauza dozei scăzute administrate există o expunere sistemică minimă la azelastina. Nu există suficiente informații referitoare la administrarea azelastinei în perioada de sarcina și alăptare. De aceea, ca și la alte medicamente administrarea de Allergodil picături oftalmice se va face cu precauție în perioada de sarcină și alăptare. Recomandări privind participarea la traficul rutier și mânuirea utilajelor: nu există contraindicații.

Reacții adverse: Ocazional după administrarea de Allergodil picături oftalmice se poate constata o iritare ușoară, trecătoare a ochilor. În cazuri izolate poate apărea un gust amar.

Supradozare: Nu sunt cunoscute reacții specifice după administrarea oculară a unei supradoze și nu se anticipează reacții de supradozare în cazul administrării oculare.

IV.7.3. Ketotifen (generația II)

Forme farmaceutice :

Compoziție: Substanta activă: hidrogenofumarat de ketotifen echivalent la 1 mg ketotifen baza, pentru un comprimat. Excipienți: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon de porumb, stearat de magneziu.

Acțiune terapeutică: După administrarea orală, absorbția Ketotifenului este aproape completă din intestin. Biodisponibilitatea este de circa 50%, datorită inactivării parțiale la primul pasaj hepatic. Concentrația plasmatică maximală este atinsă în 2-4 ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 75%. Ketotifenul este metabolizat în majoritate. Are un timp de înjumătățire de la 3-5 ore la 21 de ore și se elimină în două faze. Eliminarea se face în principal prin urină. Date farmacologice indică în cazul copiilor de peste 3 ani necesitatea utilizării unor doze terapeutice identice cu cele indicate pentru adulți, în timp ce copiii între 6 luni și 3 ani necesită jumătate din doze pentru atingerea unor concentrații plasmatice comparabile.

Indicații: Profilaxia pe termen lung: a astmului bronșic (toate formele, incluzând formele mixte); a bronșitelor alergice; a simptomelor astmatice asociate cu febra de fân. Poate dura mai multe săptămâni până când efectul terapeutic al Ketotifenului este atins. Ketotifenul nu este eficace în întreruperea atacurilor de astm!

Prevenirea și tratamentul: alergiilor multisistemice; rinitelor alergice;

dermatozelor alergice.

Mod de administrare: Deoarece efectul poate apărea după un tratament de 8-10 săptămâni, trebuie efectuat un tratament de durată.

Adulți: Câte 1 comprimat (1 mg) dimineața și seara, după masă. Dacă este necesar se poate mări doza la 2 comprimate (2 mg) de două ori pe zi. La pacienții predispuși la sedare, se recomandă o posologie progresivă în prima săptămână de tratament, începând cu 1/2 comprimat (0,5 mg) de două ori pe zi sau 1 comprimat (1 mg) seara, ajungând la doza terapeutică completă în decurs de 5 zile.

Copii sub 3 ani: 0,025 mg/kg/corp repartizate de două ori pe zi, dimineața și seara. Copii peste 3 ani (până la greutatea de 35 kg): câte 1/2 comprimat (0,5 mg) de două ori pe zi, dimineața și seara. Observații clinice au demonstrat ca în general copiii pot necesita o doză mai mare, în mg/kg corp, față de adulți pentru a obține rezultate. Aceste doze mai ridicate sunt la fel de bine tolerate ca și cele mai scăzute. În prevenirea astmului bronșic pot trece mai multe săptămâni de tratament până la obținerea unui efect terapeutic complet.

Contraindicații: Hipersensibilitate la ketotifen.

Precauții: Ketotifenul nu este un medicament pentru tratamentul simptomatic al crizelor de astm declanșate. Un tratament antiastmatic în curs nu trebuie întrerupt niciodată brusc la începutul tratamentului profilactic cu Ketotifen, pe de o parte pentru că este necesar un timp pentru instalarea efectului Ketotifenului și pe de altă parte datorită eventualității instalării unei crize de insuficientă suprarenală la bolnavii tratați mult timp cu corticoterapie generală (cu ACTH). La pacienții “corticodependenti” restabilirea funcțiilor hipofizo-suprarenale poate dura mai multe luni. În cazul apariției unei suprainfecții bronșice este necesară completarea tratamentului cu antiinfecțioase specifice. Deși nu există informații cu privire la un posibil efect teratogen și embriotoxic al Ketotifenului, acesta nu va trebui administrat femeilor însărcinate (în special în primele trei luni de sarcină), femeilor care alăptează precum și copiilor sub 3 ani decât dacă este absolut necesar. Utilizarea de Ketotifen nu este recomandată sugarilor sub 6 luni. Precauții la conducătorii auto și la activități profesionale cu solicitare neuromotorie din cauza riscului somnolenței care poate apărea în cursul tratamentului.

Reacții adverse: În primele zile de tratament pot să apară un efect sedativ și în cazuri izolate, uscăciunea mucoasei bucale, o ușoară amețeală, dar acestea dispar spontan după o perioadă scurtă de timp. Au fost raportate ocazionale creșteri în greutate. La adulți, frecvența sedării este de 14,1% în timpul primelor 3 luni de tratament și 2,2% după primul an. La copii, sedarea poate apărea mult mai rar și este mai puțin severă. Stări de excitabilitate și agitație crescută au fost raportate la aproximativ 0,2% din pacienți, în special la copii.[23]

IV.7.4. Ebastin (generația II)

Forme farmaceutice: Kestine cpr. 10 mg

Prezentare: Cutii a câte 10 comprimate filmate a 10 mg.

Compoziție: Substanta activă: ebastine. Excipienți: celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, amidon de porumb pregelatinizat, carboximetilceluloză sodică, stearat de magneziu. Filmul tabletei: hidroxipropilmetil celuloză, polietilen glicol 6000, dioxid de titan.

Proprietăți: Ebastina și metabolitul sau, carebastina, este un antagonist selectiv al receptorilor periferici histaminici H1 fără efecte anticolinergice. Nu are efect sedativ-hipnotic.

Indicații: Tratamentul simptomatic al rinitelor alergice și conjunctivitelor alergice (sezoniere și perene); urticarie cronică idiopatică, prurit indus de eliberarea de histamină.

Posologie: Rinita alergică: 10-20 mg pe zi în funcție de severitatea simptomelor. Urticaria: 1 comprimat a 10 mg pe zi. Eficacitatea și siguranta în administrare nu au fost evaluate la copiii sub 12 ani. Administrarea ebastinei concomitent cu mâncarea nu influențează efectul terapeutic.

Contraindicații: Hipersensibilitate la ebastina sau la unul dintre excipienți.

Precauții: La fel ca la majoritatea antihistaminicelor, se recomandă precauție în administrarea ebastinei la pacienții cu: sindrom de QT prelungit, hipokaliemie, tratament cu medicație cunoscută a produce prelungirea intervalului QT sau care inhibă sistemul enzimatic CY3A4 cum sunt derivații azolici antimicotici și antibioticele macrolide. Nu se recomandă administrarea ebastinei la femeile însărcinate sau care alăptează.

Interacțiuni medicamentoase: Interacțiunea ebastinei în combinație cu ketoconazol sau eritromicina (cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT) a fost evaluată. S-a observat o interacțiune farmacocinetică și farmacodinamică a acestor combinații: prelungirea intervalului QTc cu 18-19 msec (4,7%-5%) a fost raportată cu ambele combinații. Ebastina nu interacționează cu teofilina, warfarina, cimetidina, diazepam sau alcool.

Efecte secundare: Pot apărea: cefalee, somnolenta, uscaciunea gurii. Foarte rar, pot apărea: dureri abdominale, dispepsie, astenie, faringita, epistaxis, rino-sinuzita, greata sau insomnie.

IV.7.5. Desloratadina

Forme farmaceutice: cpr.filmate 5mg

sirop 0.5mg/ml

Desloratadina este un antihistaminic nesedativ, metabolit al loratadinei. Blocheaza receptorii H1-histaminergici. Ca si loratadina nu depaseste bariera hematoencefalica, decât foarte putin, însa se deosebeste de ea printr-o durata de actioune mai îndelungata. Efectele anticolinergice ale desloratadinei sunt minime. Nu prelungeste intervalul QT si riscul aritmiei ventriculare este neînsemnat.

Indicatii: Rinita alergica sezoniera si perena, pruritul, hiperemia conjunctivala si hiperlacrimatia, urticaria idiopatica.

Utilizare terapeutică: Adulti si copii peste 12 ani câte 5 mg o data pe zi.

Supradozare: Somnolenta, aritmii cardiace, inclusiv torsades de pointes, cefalee.

Tratament: Voma indusa sau lavaj gastric, carbune activat, laxative osmotice, terapie simptomatica. Hemodializa este ineficienta.

Efecte adverse: Greata, voma, diaree, dureri abdominale, oboseala, faringita, uscaciunea gurii, somnolenta, cefalee, ameteli, tahicardie.

Contraindicatii: Hipersensibilitatea la preparat , vârsta sub 2 ani.

Interacțiuni: Cimetidina, ketoconazolul, eritromicina, cloramfenicolul retin metabolizarea desloratadinei în organism, îi cresc concentratia plasmatica, eficacitatea si toxicitatea.

Precauții: Desloratadina trece în laptele matern si în perioada lactatiei se va administra cu atentie. Se va administra cu atentie în insuficienta renala severă.

Capitolul V Produse naturiste antihistaminice

Terapia s-a bazat timp de milenii pe o medicină simptomatică. Pe măsură ce bolile au fost mai bine cunoscute au apărut s-au înmulțit și remdediile. Au apărut boli noi, s-au utilizat clase noi de medicamente. Pentru aceeași maladie s-a preparat o gamă de medicamente cu varitate acțiuni farmacodinamice și în dozaje diferite. S-au perfecționat și diversificat formele și căile de administrare, au fost tratate cauzele bolilor și nu numai efectele lor.

Unul din paradoxurile societății noastre, în plin avânt al industriei farmaceutice, al medicamentelor de sinteză, cu efecte benefice de neimaginat în urmă cu câteva decenii, și la tehnicilor medicale foarte performante, este revenirea la unele terapii naturale, multe dintre ele tradiționale. O astfel de medicină, spre deosebire de cea oficială, clasică sau alopată (medicamentoasă), este cunoscută și sub alte denumiri: medicină naturistă, medicină naturală, medicină neconvițională, medicină paralelă, etc, care împreună cu produsele ei aferente, va genera mereu polemici între adepții și adversarii lor.În ciuda progresului făcut în industria farmaceutică și în tehnologia medicală, organismul uman și răspunsul acestuia la diferite afecțiuni, rămân uneori încă necunoscute cercetătorilor. De exemplu, este cunoscut faptul că la nivelul centrilor cerebrali endocrini umani, sunt sintetizate neuropeptidele, importante în adaptarea la factorii mediului, a organismului. Dar până în prezent, doar 13% dintre aceste neuropeptide au putut fi identificate, deoarece la nivelul fiecărei celule din organism, există numeroși receptori pentru aceste enzime, fiind posibilă și facilitată adaptarea tuturor țesuturilor, dar putând determina în același timp eliberarea histaminei și producerea reacțiilor alergice. Din această perspectivă au putut fi explicate unele reacții apărute în urma expunerii la cald, frig, mirosuri, etc., și nu datorită contactului individului cu alegenul propriu-zis.

Pe baza cercetărilor efectuate până acum, și pe care le-am expus în capitolul precedent, histamina este inactivată prin cataliza enzimatică, iar organismul umn nu are suficiente mecanisme pentru a neutraliza, în mod natural, excesul histaminic, blocând receptorii histaminici H1, H2, H3, de la nivelul membranelor celulare. Din această cauză, a fost necesară găsirea unei soluții, a unor substanțe de sinteză, care nu se găseu în mod natural în natură, care să blocheze receptorii histaminici. Astfel, au fost desoperite anumite substanțe de origine vegetală, care posedau principii active ce diminuau sensibilitatea organismului dar și capacitatea acestuia de a produce histamină în exces, acționând indirect.

Studii mai vechi și mai noi, chiar dacă nu sunt susținute și acceptate de către toți specilaiștii, confirmă efectul benefic al anumitor plante în cazul reacțiilor alergice. În acest sens,potrivit ”Health System Universitatea” din Michigan,consumul vitaminelor antioxidante C și E ar putea fi benefică pentru cei care suferă de alergii sezoniere, datorită capacității lor de a opri producția de histamine – deși dovezile științifice sunt contradictorii. Studiile efectuate în anii 1940 au arătat că administrarea între 2.000 și 3.000 de miligrame de vitamina C pe zi, a dat rezultate pozitive, dar studii mai recente au arătat că beneficiile nu sunt la fel de clare. Un articol din 2004 intitulat "Analele imunologiei alergiei și astmului", a subliniat faptul că, atunci când vitamina E a fost adaugată în tratamentele convenționale de alergie, simptomele s-au îmbunătățit considerabil.

Revenirea la milenera acupunctură, la homeopatie, la plante medicinale, la termalism, la diete speciale, etc, n-a fost întâmplătoare. Cauza acestui fenomen de masă, din întreaga lume, a fost apariția unui nou flagel care amenință omenirea ”poluarea medicamentoasă”, responsabilă de noi boli denumite ”boli iatrogene”. Din această cauză, și în domeniul bolilor alergice, se caută alternetavive naturale, capabile să diminueze sensibilitatea anumitor persoane la histamină.

V.1.Flavonoidele sau bioflavonoide

Flavonoidele sau bioflavonoide (din latinescul flavus=galben natural), reprezintă o

clasă secundară de metaboliți din plante, din grupa glicozidelor ce acționează asupra sistemelor enzimatice leucocitare inhibându-le. Prin acest mecanism, mastoctele și bazofilele nu mai eliberează histamina, acidofilele nu acționează asupra celulelor mastocitare, în acest caz neavând loc reacția alergică.Începând cu anii 1930 până de curând,flavonoidele au fost denumite vitamina P  (probabil din cauza efectului avut asupra permeabilității capilare vasculare) cu consecințe favorabile în edemul alergic.

Chimic, ele au structura generală a unui schelet de 15-carbon, care este format din două inele fenil (A și B) și inelul heterociclic (C), structura putând fi prescurtată: C6 – C3 – C6. Conform clasificării IUPAC, flavonoidele pot fi:

flavonoide sau bioflavonoide

Fig. 44 Structura moleculară de flavonoide (2-fenil-1,4-Benzopironă)

izoflavonoide cu structura derivată din 3-fenil-4-cromenonă

Fig. 9 Structura moleculară de izoflavonoide (3-fenil-1,4- benzoprionă)

neoflavonoids, structură derivată de la 4-fenilc-cumarina

Flavonoidele sunt larg distribuite în plante, îndeplinind mai multe funcții. De exemplu, au funcția de a pigmenta plantele (galben, roșu albastru) cu rol important în polenizarea plantelor prin atragerea insectelor și altor vietăți. În cazul plantelor superioare, flavonoide sunt implicate în filtrarea radiațiilor UV, simbiotice cu fixarea azotului și pigmentarea florală. Ele pot acționa, de asemenea ca mesageri chimici, cu calitatea de a controla reglementarea fiziologică, și inhibitorie ai ciclului celular.

Deși cerctările medicale privind acțiunea benefică a bioflavonoidelor asupra organismului uman sunt în desfășurare, studiile efectuate ”in vitro” au dovedit că flavonoidele au o gamă largă de activități biologice și farmacologice în : alergii, procese antiinflamatoare, antioxidante, antimicrobiene, antifugal, antibacterial, antiviral, anticanceroase, antidiareice.

Flavonoidele sunt cel mai frecvent grup de compuși polifenolici prezenți în alimentația umană și omniprezenți în plante datorită toxicității lor scăzute, în comparație cu alte plante, ca de exemplu a celor care conțin alcaloizi. Alimentele cu conținut ridicat de flavonoide, includ: pătrunjelul, ceapa, afinele, fructele de pădure, ceaiul negru,ceaiul verde, fructele citrice, Ginko biloba, vinul roșu, ciocolată neagră cu conținut de caco 70%, banane.

Flavonoidele conțin substanța naturală numită Quercetin,un antihistaminic natural ce ajută la stabilizarea mastocitelor prevenind atât fabricarea și eliberarea de histamină, precum și a altor compuși alergici și inflamatorii. În laborator s-a constatat că, quercetina împiedică celulele imune să elibereze histaminele (substanțe chimice care cauzează reacțiile alergice). Cercetătorii cred că quercetina poate ajuta la reducerea simptomelor alergiilor: nasul înfundat, ochii înlăcrimați, urticaria și umflarea feței și a buzelor.

V.2. Nigella sativa (Negrilica)

Nigella sativa (Negrilica) cultivată și prezentă în flora spontană din Orientul

Mijlociu, India, etc.,este cunoscută încă din antichitate pentru efectele sale benefice asupra sănătății. Semințele de chimion negru sunt folosite, în trecut și astăzi, în tratarea bolilor respiratorii cum ar fi :astmul și bronșita, în artrită, reumatism și alte boli inflamatorii, precum și pentru a crește secreția lactată la mamele care alăptează, în probleme digestive sau în combaterea infecțiilor parazitare. Uleiul din semințele de Nigella Sativa, are efecte benefice miraculoase, deoarece conține aproximativ 100 de componente: uleiuri aromatice, elemente ( multe necunoscute încă), vitamine , enzime, acizi grași esențiali, fosfat, fier , fosfor, carbohidrați, enzime anti-acide, și calmante. Conține antibiotice are prorietăți anticanceroase și afrodisiace prin stimularea hormonilor sexuali, etc.

Datorită faptului că aproximativ 58% din conținut este reprezentat de acizii grași, omega 6 și omega 3, echilibrează și întărește sistemul imunitar prin formarea de prostaglandină, protejându-l împotriva alergiilor, a infecțiilor, reducând și accelerând vindecarea bolilor cronice.Aproximativ 0,5-1,5% din uleiul volatil al plantei, conține nigellone și thymoquinone, care sunt responsabile de efectul antihistaminic, antioxidant și cu efecte bronhodilatatoare și antiinfecțioase.

V.3. Fumaria officinalism

Fumaria officinalis este o plantă erbacee anuală, utilizată de aproximativ un secol și jumătate, de medicina populară în tratarea afecțiunilor biliare, de stomac, a migrenelor, a hemoroizilor, a eczemelor, a afecțiunilor dermatologice, ca purificator al sângelui și util în afecțiunile alergice. Fructul plantei este bogat în săruri de potasiu, tainuri, alcaloizi și reprezinită o sursă majoră de acid fumaric. În ciuda numeroaselor proprietățile sale terapeutice, este recomandabil să se utilizeze cu precauție decocturile, ceaiurile sau cataplasmele din această plantă medicinală, deoarece în cantități excesive poate avea efect tranchilizant și hipnotic, în special în cazul în care planta este consumată continuu timp de aproximativ opt zile.

5.4 Imunoterapie cu alergen

Imunoterapia cu alergen este de obicei recomandată pentru tratamentul reacțiilor alergice la întepături de insecte ce pot pune viața în pericol. Datele publicate în revistele medicale, pe baza studiilor efectuate pe preparate injectabile, au arătat că în cazul imunoterapiei cu venin de albină se poate reduce riscul unei reacții severe la adulți în aproximativ 60% dintre cazuri. Țări precum Australia și Noua Zeelandă, au progresat în dezvoltarea imunoterapiei bazată pe venin ce este disponibilă în prezent pentru alergia la albine și viespe.

Imunoterapia cu alergen este adesea recomandată pentru tratamentul rinitei alergice (febra fânului) cauzată de polen, praf sau alergie la acarieni (și, uneori, astm), atunci când:

• simptomele sunt severe;

• cauza este greu de evitat (cum ar fi polenul de graminee);

• medicamente nu ajută sau pot provoca efecte secundare negative;

• când oamenii preferă să evite medicamentele, alegând produse homeopatice.

Imunoterapia cu alergen este doar ocazional recomandată pentru tratamentul eczemei atopice, ca dovadă a eficienței sale este limitată, deși studii publicate recent au demonstrat rezultate bune la unii pacienți. Dovada că alergii alimentare pot fi controlate în acest mod este limitată, deși cercetări în acest domeniu sunt în curs de desfășurare. În cazul utilizării imunoterapiei cu alergen, rezultatele nu se văd imediat, fiind necesare aproximativ 4-5 luni de administrare pentru a se observa o ameliorare a simptomatologiei. De exemplu, în cazul rinitei alergice, o îmbunătățire vizibilă, va fi observată clar în primul sezon.

Se recomandă ca imunoterapie cu alergen să fie continuată timp de aproximativ 3-5 ani, pentru a reduce probabilitatea revenirii alergiilor. În timpul imunizării cu alergense pot utiliza în continuare medicamentele antialergiece, dar este important de reținut aspectul ca imunoterapia trebuie inițiată și ținută sub observație numai de către un medic care este instruit pe deplin în domeniul alergie.

V.5Acizii grași Omega-3

Acizii grași Omega-3 sunt considerați utili în reducerea reacțiilor alergice, datorită proprietății lor anti-inflamatorii. Acizii grași Omega-3 acizi se găsesc în cantității mari în alimente precum peștele de apă rece (somon), nuci,uleiul din semințe de in, ulei de canola, unt de cocos,etc.Cercetătorii recomandă, pe baza studiilor și observațiilor făcute în decursul timpului, o”încărcare” de până la șase săptămâni cu antihistaminice naturale,de genul acizilor grași Omega-3, înainte de vârful sezonului alergic, dar din moment ce mulți dintre noi nu știu exact la ce anume suntem cu exactitate alergici, polen, mucegai sau spori, medicii și specialiștii alergologi recomandă consumul cât mai des al acestor alimente șipe tot parcursul anului. O dietă bogată în antihistaminice naturale poate ajuta la prevenirea reacțiilor alergice, în primul rând că în acest mod este redusăcantitatea de medicamente ingerată, ceea ce ne face cu siguranță mai sănătoși, iar prin faptul că se reduc și crizele care apar odată cu manifestările alergice, se reduce și stresul, toate acestea ducând la o stare de bine a individului ce suferă de această afecțiune.

Tipuri de uleiuri sănătoase sunt necesare pentru formarea fiecărei celule din organism. Acidul eicosapentaenoic (EPA), acid docosahexaenoic (DHA),și acidul alfa linoleic (ALA) sunt acizi grași esențiali, și sunt agenți anti-inflamatori naturali. Rolul lor anti-inflamator le eficientizează acțiunea antihistaminică, îi face utili în tratarea și prevenirea bolilor de inimă, au de asemenea, efecte benefice asupra colesterolului, trigliceridelor și efect anticuagulant. Acizii grași esențiali ajută la refacerea tegumentului și la îmbunătățirea funcției intestinale. Simptomele de depresie, ADD / ADHD, schizofrenia și pierderi de memorie se pot ameliora cu suplimente de acizi grași esențiali. Și nu în cele din urmă, uleiurile de pește sunt, de asemenea, foarte utile pentru tratamentul și prevenirea afecțiunilor pielii cum ar fi eczemele sau psoriazis.

V.6 Vitamina C

Vitamina C este una dintre minunile naturii. În afară de a fi un antihistaminic natural, aceasta vitamina solubilăîn apă are o multitudine de alte funcții în organism. De la a fi un antioxidant puternic ce luptă împotriva radicalilor liberi, la rolul său în sinteza de colagen, este vitamina fără de care nu putem trăi (afirmă cercetătorii de la centrul universitar din Sydney, Australia). Alimentele bogate în vitamina C ar trebui să fie consumate cât mai curând posibil atunci când sunt proaspete, deoarece acestea își pierd din vitamine, după ce a fost expus la aer, sau sunt prelucrate prin fierbere, sau sunt depozitate pentru perioade lungi de timp. Surse de alimentare bune bogate în vitamina C sunt: guave, coacăze negre, ardei roșu, varză, pătrunjel, ardei grași verzi, broccoli, varză de Bruxelles, mustar, mango, macriș, conopidă, varză roșie, căpșuni, papaya, varză verde și albă, spanac , citrice, boabe de soc, ficat de vițel napi, piersici, pepene galben, sparanghel, ardei iute, ceapă verde, , mazăre verde, ridichi, zmeură, suc din fructe de vară galbene, cartofi dulci, hibrizi ai acestora, roșii, cartofi noi, salată verde, banane, kiwi, ananas, suc de afine, suc de legume, suc de roșii, rubarba, și gulie.

Vitamina C previne formarea de histamină, în timp ce medicamentele antihistaminice acționează prin interferarea cu histamina după ce se produce procesul alergic. Creșterea efectului imun se datorează de asemenea vitaminei C, care are un rol esențial în prevenirea infecțiilor, precum și în scurtarea duratei unei boli. Pentru a-i maximiza eficiența, vitamina C este bine a fi luată împreună cu bioflavonoide – pigmenții naturali din fructe și legume – în doze divizate distanțate pe tot parcursul zilei. Rolul bioflavonoidelor este acela de a mări activitatea vitaminei C în organism și ajută la stabilizarea mastocitele , care secretă histamina și este răspunzătoare de reacțiile alergice.

Vitaminele și mineralele sunt necesare pentru buna creștere, metabolism, digestie, funcția sistemului imunitar, muscular, funcționarea nervilor și a proceselor de detoxifiere în ficat. Studiile științifice au arătat că majoritatea dintre noi suntem deficitari în multe substanțe nutritive esențiale, din cauza obiceiurilor alimentare proaste și a altori factori care pot diminua nivelul de nutrienți, cum ar fi cofeina, drogurile, stresul sau poluarea. Un produs cu multivitamine și minerale cu spectru complet, într-o formă extrem de absorbabilă, este esențial pentru a asigura fundamentul sănătății. Într-un studiu publicat în”Nutrition Research” cercetătorii au descoperit o creștere semnificativă în celulele și substanțele chimice ce au rol în funcția imună, la cei care au consumat multivitamine zilnic, comparativ cu aceeași markeri la cei care au luat placebo multivitamine. Comparativ cu persoanele fizice care au luat placebo multivitamine, cei care au luat suplimentul de multivitamine au avut 53% mai puține zile de boală cauzate de infecției.

În funcție de tipul de alergie, sezonul alergic poate începe primăvara devreme și persista până toamna târziu. Acest lucru determină multe persoane să apeleze la antihistaminice și la medicamente decongestionante, ce pot provoca efecte secundare nedorite, cum ar fi somnolență sau amețeală. Dar, indiferent de tipul de alergie, persoanele afectate pot opta pentru suplimente imunitare naturale, care le vor consolida puternic sistemul imunitar, oferind beneficii pentru sănătate în loc de efecte nedorite.

Concluzii

Comparând farmacologia clinică, eficacitatea și siguranța antihistaminicelor H1 de primă generație și antihistaminicele H1 de a doua generație H 1 ,cele din prima generație traversează bariera hemato-encefalică, iar în doze uzuale, pot provoca sedare, afectează funcția cognitivă și performanțele psihomotorii. Aceste medicamente, dintre care unele au fost folosite de mai mult de șase decenii, nu au fost investigate în mod optim. A doua generație de antihistaminice H 1  cum ar fi: cetirizina, desloratadina, fexofenadina, levocetirizină, și loratadină traversează bariera hemato-encefalică într-o măsură mult mai mică decât predecesorii lor, iar din punct de vedere clinic și farmacologic eficacitatea și siguranța acestor medicamente au fost studiate extensiv.Prin urmare, antihistaminicele H1 sunt utilizate în tratamentul rinitei alergice, conjunctivitei alergice,a urticarie, iar în viitor se caută dezvoltarea acțiunii lor cu ajutorul tehnicilor moleculare.

Baza moleculară a acțiunii antihistaminelor H 1 ca agoniști inverși, mai degrabă decât ca antagoniști sau blocanți au fost analizate în decursul timpului. Prima generație de antihistamine H1cupotențial efect sedativ, dintre care niciunul nu a fost vreodată investigat în mod optim la om, au fost descrise pe scurt în această lucrare. Cea de-a doua generație, fără efecte sedative, de antihistamine H 1 , au fost mult mai bine investigate, datorită avansării tehnicii din laboratore și aplicării lor în clinică, în vederea tratării și ameliorării anumitor simptome din afecțiuni precum: rinita alergică, conjunctivita alergică, urticarie cronică,etc. Spre deosebire de prima generație de antihistaminice H1, cele din a doua generație sunt relativ lipsite de efecte adverse, inclusiv asupra sistemului nervos central și de toxicitate cardiacă, atunci când au fost administrate în doze standard sauîn supradozaj. Cu toate acestea, medicamentele din prima clasă de antihistamine, sunt în continuare cercetate și utilizate clinic, iar părerile specialiștilor sunt împărțite, mulți fiind de părere că acestea ar trebui să fie examinate cu atenție, deoarece pot sau nu pot reprezenta progrese importante clinic relevante în comparație cu medicamentele din clasa generației a doua de antihistaminice existente în prezent pe piață .

Tendința actuală este ,se pare, de a se utiliza în tratamentul anumitor afecțiuni alergice, atihistamine de primă generație, și nu din cea de-a doua generație.Termenii precum a treia generație, noua generație, sau de generație următoare sunt utilizați pentru comercializareaunor noi antihistaminice H 1,  ce au fost proiectate cu utilizarea unor tehnici moleculare moderne care ar putea fi disponibile în viitor mai multor laboratoare din diverse țări. 

Prin toate cele patru tipuri cunoscute de receptori de histamină,s-a constatat de asemenea,că aceasta are un rol important în modularea sistemului imunitar și în inflamația alergică acută și cronică. Prin receptorul H 1, crește capacitatea celulei prezentatoare de antigen, crește eliberarea de histamină și a altor mediatori din mastocite și bazofile, reglementând celular expresia moleculei de adeziune și chemotaxia eozinofilelor și a neutrofilelor, participând activla reglarea imunității umorale. Prin receptorul H2, suprimă funcțiile inflamatorii și efectoare; prinreceptorul presinaptic H 3 acționează asupra neuronilor histaminergici și nonhistaminergic în sistemul nervos central și periferic, și sepresupune că este de asemenea implicat în controlul inflamației neurogene prin ”feedback-ul” mastocitelor . Prin receptorul H4,facilitează unele activități proinflamatorii. De exemplu, s-a constatat că,

perturbarea țintită a genei receptorului H 1 la șoareci duce la afectarea funcțiilor neurologice, cum ar fi memoria, învățarea, și locomoție, precum și în comportament agresiv. În plus, s-a observat, că șoarecii care au anomalii imunologice au și deficit de receptoriH 1, incluzând deficiențe de antigen specific celulelor B și răspunsuri ale celulelor T .Toate cele 4 tipuri de receptori histaminici sunt molecule transmembranare hepatice care transduc semnale extracelulare, prin intermediul proteinelor G, la sisteme intracelulare secundare mesagere. Receptorii histaminergici au activitate constitutivă, care este definită ca abilitatea de a predeclanșa eveniment alergice, chiar și în absența legării ligandului. 

Antihistaminicel H 1 acționează ca agoniști inverși care combină conformația inactivă a receptorului H 1stabilă, cu starea inactivă a receptorului prin schimbarea echilibrului. Polimorfismele receptorului H 1 au fost studiate intens de-a lungul anilor, dar încă nu este încă clar modul în care acestea influențează răspunsul clinic la antihistaminicelor H 1, deoarece receptorii umani H1 au aproximativ 45% omologie cu receptorii muscarinici .

În mod traditional, H 1 antihistaminice au fost clasificate în șase grupe chimice: alchilamine, etanolamine, etilendiamina, fenotiazine, piperazine și piperidine. În prezent, sistemul de clasificare cel mai frecvent utilizat este unul funcțional, în care antihistaminicele H 1  sunt clasificate ca medicamente, fie din prima generație care traversează rapid bariera hemato-encefalică și au un potențial crescut de afectare a funcțiilor cognitive și psihomotorii, sau a doua generație care traversează bariera hemato-encefalică într-o mică măsură și au efecte secundare, relativ scăzute.

Antihistaminicele H 1 , cunoscute anterior ca antagoniști ai receptorilor H 1 sau blocante de receptori H 1 , sunt printre cele mai frecvent utilizate medicamente din lume, nu numai pentru prevenirea și tratarea simptomelor în: rinita alergică, conjunctivita alergică, urticarie , în care există suficiente dovezi pentru eficacitatea lor, ci și pentru o varietate de alte boli alergice și nonalergic, în care nu există dovezi satisfăcătoare pentru eficacitatea lor. Mai mult de patruzeci de tipuri de medicamente antihistaminice H 1 sunt disponibile în întreaga lume. Specialiștii din domeniul sănătății și pacienții, în general, susțin că toate antihistaminicele H 1aprobate pentru utilizare și prezente pe piață, s-au dovedit a fi eficiente și sigure. Dar aceasta este o presupunere incorectă , privitor la medicamentele de primă generație din această clasă, deoarece multe dintre produse au fost introduse în tratarea anumitor afecțiuni alergice, cu zeci de ani înainte ca studiile de farmacologie și clinice să poată controlata eficacitatea și siguranța acestor produse. În schimb, a doua generație de antihistaminice H 1, în special cetirizină, desloratadina, fexofenadina, levocetirizină, și loratadină, au fost sistematic și complet investigate în studii de farmacologie clinică și în studiile clinice avansate și revizuite, controlate cu studii placebo.Pentru cele mai multe medicamente antihistaminice H1 din prima generație, farmacocinetica (absorbție, distribuție, metabolizare, eliminare și) nu au fost niciodată investigate în mod optim, iar studii farmacodinamice în care sunt corelate concentrațiile de droguri și acțiunea lor nu au fost efectuate.

Clinic informații relevante cu privire la momentul în care se realizează concentrații plasmatice maxime, eliminarea terminală , înjumătățirea valorilor, cu debutul și durata de acțiune a fost cunoscută și disponibilă pentru numai câteva dintre medicamentele din prima generație . Mai mult decât atât, există puține studii de farmacologie clinică prospectivă ale acestor mari clase de antihistaminice H1, făcute la sugari, la copii, la persoanele în vârstă sau cu insuficiență hepatică sau renală, și există puține studii privind interacțiunile lor cu alte medicamente, produse alimentare, sau produse naturale din plante.

În concluzie, astăzi, biologia moleculară a făcut posibilă descifrarea interacțiunii histaminei cu receptorul H1iar descurajarea utilizării antihistaminelor H1 de primă generație în practica clinică astăzi are la bază pentru două motive principale:

– în primul rând, ele sunt mai puțin eficiente decât a doua generație de antihistamine H 1 ;

– în al doilea rând, acestea au efecte secundare nedorite, în special asupra sistemului nervos central, efecte anti-colinergice, și au potențialul de a provoca reacții toxice severe care nu au fost obsrvate după administrarea celor din a doua generație de antihistamine H 1 .

Însă nu trebuie uitat aspectul că pentru a obține un efect antiinflamator, antihistaminele H1,trebuiesc administrate zilnic, o perioadă de timp, pentru ca acest efect să fie demonstrabil punct de vedere clinic

Bibliografie

***Alexoae, M. Goția S – Diagnosticul pozitiv al alergiilor alimentare Ig E mediate la copil. Revista Română de Pediatrie, Volum LX, Nr.1,An 2011

***Th Bieber, L Maintz N Novak.,HistamineIntolerance in Clinical Practice. DtschArztebl 2006

***Brown MJ Bennet PN,– Clinical Pharmacology, ninth edition, Churchil Livingstone, 2003

***M Brennan – Management of Chronic Pain: Evolution and Revolution, www. Medscape.com

***Church MK. Histamine and its receptors. In: Pawankar R, Holgate ST,Rosenwasser LJ, eds. AllergyFrontiers: Volume 2;

***Classificationand Pathomechanisms. Tokyo: Springer; 2009:329 –356.

*** Coman O.A.- “Interacțiuni medicamentoase”, Ed. Medicală București 1998, pag. 77-80.

***Cristea Aurelia Nicoleta- “Tratat de farmacologie”, Ediția I-Ed. Medicală” 2005, pag. 639-659.

***C. Daniel ,B.Thomas ,C.Jonathan, Manual of Allergy and Immunology,4 th edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002

***E.Grigorescu, Din ierburi s-au născut medicamentele, Editura Albatros, București 2003

***K. Gilmour ,Polyamines and nonmelano maskin cancer, Toxicology and Applied Pharmacology. 2007.249-256

***Gow PJ, Connelly NJ, Hill RL, et al. Fatal fulminant hepatic failure induced by a natural therapy containing kava. Med J Aust 5-5-2003;

***Hatton GI, Yang Q Z.- Synaptically released histamine increases dye coupling among vasopressinergic neurons of the supraoptic nucleus: Mediation by H 1 receptors and cyclic nucleotides.- J. Neurosci. 1996;

***Hammond JB, Offen WW: Efectul nizatidinei și cimetidinei asupra secreției gastrice stimulate de betazole la subiecții normali: compararea efectelor asupra acidului gastric, apei, și pepsinei. Gastroenterologie ianuarie 1988

***Howard, Michael. Traditional Folk Remedies

***Izquierdo-Pulido M., BoverCid S Vidal-Carou M.C, Effectiveness of Lacto-bacillussakei starter culture in thereduction of biogenetic amine accumulation as a function of the material quality, Journal of FoodProtection 2001 64:367-373

***Dr. S.Ivan, Medicină naturistă, Editura C.N.I. Coresi, București 2007

***Ph Lieberman, Aj Anderson  AllergicDiseases-diagnosisandtreatment, Humana Press,ThirdEdition

***Loew ER, Macmillan R, Kaiser M. The antihistamine properties of benadryl, B dimethyl-aminoethyl-benzhydryl ether hydrochloride.J Pharmacol ExpTher.1946;86:229 –238.

***Leurs R, Smit M J, Timmerman H. Molecular pharmacological aspects of histamine receptors. Pharmacol. Ther. 1995;66:413–463

***Maslinski C, Fogel WA. Catabolism of Histamine. In: Uvnäs B (ed). Handbook of experimental pharmacology. Vol. 97. Histamine and histamine antagonists. Springer, Berlin-Heidelberg, 1991

***N.Novak, L Maintz, Histamine and histamine intolerance. Am J Clin Nutr May 2007 vol. 85

***Popescu F.D.- “Antihistaminicele în alergologie”, Ed. Universitară “Carol Davila” București 2003, pag. 5-199.

***Jr. Radu   Alergii – imunoterapia specifică cu vaccinuri alergenice, Edit.Medicală Amaltea, București 1998

***Research Associate, Department of Medicine, University of Southampton, Southampton, UK

***Simons K.J., Simons F.E.R.- “H1-receptor antagonists: pharmacokinetics and clinical pharmacology”, Clinical allergy and Immunologi Ed. Dekker Inc. New York 1996,

***Slater J. W. Zechnich A. D., Haxby D.G. – “Second generation antihistamines. Acomparative reviews”, Drugs, 1999,

***Smith, M. J. Dynamic regulation of the histamine H1 and H2 receptors. Ph.D. Thesis, Vrije Universiteit, Amsterdam, 1995.

***Stroescu Valentin – “Baze farmacologice ale practicii medicale”, Ed. Med. Craiova 1955, pag. 761-768.

***Stroescu Valentin – “Bazele farmacologice ale practicii medicale”, Ed. Medicală București 1998, pag.99-101.

***Wada H, Inagaki N, Yamatodani A, Watanabe T. , Sistemul neuronal histaminergetic – centru de reglementare a activității întregului creier ,Trends Neurosci 1991

***Woosley R.L. – Cardiac actions of antihistamines”, Annu Rev Pharmacol. Toxicol 1996

site-uri utilizate :

http://ro.wikipedia.org/wiki/Daniel_Bovet

http://ro.wikipedia.org/wiki/Alergiehttp://en.wikipedia.org/wiki/Flavonoid

Bibliografie

***Alexoae, M. Goția S – Diagnosticul pozitiv al alergiilor alimentare Ig E mediate la copil. Revista Română de Pediatrie, Volum LX, Nr.1,An 2011

***Th Bieber, L Maintz N Novak.,HistamineIntolerance in Clinical Practice. DtschArztebl 2006

***Brown MJ Bennet PN,– Clinical Pharmacology, ninth edition, Churchil Livingstone, 2003

***M Brennan – Management of Chronic Pain: Evolution and Revolution, www. Medscape.com

***Church MK. Histamine and its receptors. In: Pawankar R, Holgate ST,Rosenwasser LJ, eds. AllergyFrontiers: Volume 2;

***Classificationand Pathomechanisms. Tokyo: Springer; 2009:329 –356.

*** Coman O.A.- “Interacțiuni medicamentoase”, Ed. Medicală București 1998, pag. 77-80.

***Cristea Aurelia Nicoleta- “Tratat de farmacologie”, Ediția I-Ed. Medicală” 2005, pag. 639-659.

***C. Daniel ,B.Thomas ,C.Jonathan, Manual of Allergy and Immunology,4 th edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002

***E.Grigorescu, Din ierburi s-au născut medicamentele, Editura Albatros, București 2003

***K. Gilmour ,Polyamines and nonmelano maskin cancer, Toxicology and Applied Pharmacology. 2007.249-256

***Gow PJ, Connelly NJ, Hill RL, et al. Fatal fulminant hepatic failure induced by a natural therapy containing kava. Med J Aust 5-5-2003;

***Hatton GI, Yang Q Z.- Synaptically released histamine increases dye coupling among vasopressinergic neurons of the supraoptic nucleus: Mediation by H 1 receptors and cyclic nucleotides.- J. Neurosci. 1996;

***Hammond JB, Offen WW: Efectul nizatidinei și cimetidinei asupra secreției gastrice stimulate de betazole la subiecții normali: compararea efectelor asupra acidului gastric, apei, și pepsinei. Gastroenterologie ianuarie 1988

***Howard, Michael. Traditional Folk Remedies

***Izquierdo-Pulido M., BoverCid S Vidal-Carou M.C, Effectiveness of Lacto-bacillussakei starter culture in thereduction of biogenetic amine accumulation as a function of the material quality, Journal of FoodProtection 2001 64:367-373

***Dr. S.Ivan, Medicină naturistă, Editura C.N.I. Coresi, București 2007

***Ph Lieberman, Aj Anderson  AllergicDiseases-diagnosisandtreatment, Humana Press,ThirdEdition

***Loew ER, Macmillan R, Kaiser M. The antihistamine properties of benadryl, B dimethyl-aminoethyl-benzhydryl ether hydrochloride.J Pharmacol ExpTher.1946;86:229 –238.

***Leurs R, Smit M J, Timmerman H. Molecular pharmacological aspects of histamine receptors. Pharmacol. Ther. 1995;66:413–463

***Maslinski C, Fogel WA. Catabolism of Histamine. In: Uvnäs B (ed). Handbook of experimental pharmacology. Vol. 97. Histamine and histamine antagonists. Springer, Berlin-Heidelberg, 1991

***N.Novak, L Maintz, Histamine and histamine intolerance. Am J Clin Nutr May 2007 vol. 85

***Popescu F.D.- “Antihistaminicele în alergologie”, Ed. Universitară “Carol Davila” București 2003, pag. 5-199.

***Jr. Radu   Alergii – imunoterapia specifică cu vaccinuri alergenice, Edit.Medicală Amaltea, București 1998

***Research Associate, Department of Medicine, University of Southampton, Southampton, UK

***Simons K.J., Simons F.E.R.- “H1-receptor antagonists: pharmacokinetics and clinical pharmacology”, Clinical allergy and Immunologi Ed. Dekker Inc. New York 1996,

***Slater J. W. Zechnich A. D., Haxby D.G. – “Second generation antihistamines. Acomparative reviews”, Drugs, 1999,

***Smith, M. J. Dynamic regulation of the histamine H1 and H2 receptors. Ph.D. Thesis, Vrije Universiteit, Amsterdam, 1995.

***Stroescu Valentin – “Baze farmacologice ale practicii medicale”, Ed. Med. Craiova 1955, pag. 761-768.

***Stroescu Valentin – “Bazele farmacologice ale practicii medicale”, Ed. Medicală București 1998, pag.99-101.

***Wada H, Inagaki N, Yamatodani A, Watanabe T. , Sistemul neuronal histaminergetic – centru de reglementare a activității întregului creier ,Trends Neurosci 1991

***Woosley R.L. – Cardiac actions of antihistamines”, Annu Rev Pharmacol. Toxicol 1996

site-uri utilizate :

http://ro.wikipedia.org/wiki/Daniel_Bovet

http://ro.wikipedia.org/wiki/Alergiehttp://en.wikipedia.org/wiki/Flavonoid