Antidepresive Triciclice

CUPRINS

Introducere

Depresia este, fără îndoială, una dintre cele mai intalnite tulburări cu care se confrunta populația; riscul de a dezvolta o tulburare depresivă de-a lungul vieții este de 15%. (Lam Raymond W., Mok Hiram, 2008) Conform OMS (Organizația Mondială a Sănătății), momentan, tulburarea depresivă este a patra cauză de dizabilitate, iar în anul 2020 se preconizează că va ajunge pe locul doi, după bolile cardiovasculare. (Sadock, 2007) Predominanta exactă a acestei tulburări nu este încă stabilită datorită varietății criteriilor de diagnostic utilizate în studiile epidemiologice, fiind estimată a fi de 5-12% la bărbați și 12-20% la femei. (Kanner, 2005) Termenul ”depresie” este inadecvat deoarece acesta se referă la o singură boală, pe când depresia are o serie de manifestări clinice, fiind mai potrivită sintagma ”tulburări depresive”.

În datele American Psychiatric Association (2000), incidența tulburării depresive majore ar fi de 1 % la bărbați și 3 % la femei, vârsta medie este de 40 ani pentru ambele sexe, 50 % din cazuri debutând înainte de 40 ani, iar 10 % după 60 ani. Riscul genetic este de aproximativ 10-13 % pentru rudele de gradul I, cu o rată de concordanță mai mare pentru monozigoți decât pentru dizigoți, dar raportul nu este atât de mare ca cel constatat în tulburarea bipolară.

Cunoașterea detaliată a evoluției depresiei poate ajuta medicul să aleagă medicamentul antidepresiv care va acționa cel mai bine pentru fiecare persoană.

Psihiatrii și alți doctori care prescriu antidepresive vor recomanda doza și tipul substanței medicamentoase în funcție de mai mulți factori.

A solicita ajutor pentru depresie și a urma un tratament cu medicamente antidepresive este un act important și un pas esențial în drumul spre recuperare.

Pentru tulburarea depresivă majoră sunt disponibile multe tratamente eficiente, inclusiv ședințele de psihoterapie, utilizate fie singure, fie în combinație cu medicamente.

Depresia poate afecta mai mult decât simpla stare de dispoziție. Ea poate produce și modificări fizice și modificări în modul de gândire și comportament. Depresia poate modifica somnul, alimentația și diminua apetitul sexual. Afectează modul de a gândi despre anumite lucruri, făcând persoana în cauză să aibă  idei negative și pesimiste, diminuând capacitatea de concentrare sau de luare a deciziilor. Ea influențează modul de a acționa: persoana devine mai iritabilă, retrasă sau ambivalentă.

Capitolul 1

Sindromul depresiv

Sindromul depresiv este o stare patologică care se manifestă printr-o serie de simptome:, pierderea tonusului neuro-psihic, melancolie, lipsa afectului, modificarea dispoziției, scăderea posibilității de concentrare și a memoriei, pesimism, idei delirante, tulburări cardiace, digestive, respiratorii, diminuarea greutății corporale. Kraepelin si Weygandt (1902) au caracterizat sindromul depresiv printr-o triadă simptomatica constituită din: tristețe, încetinirea proceselor gândirii si lentoarea psihomotorie.

Sindromul depresiv poate fi considerat ca o prăbușire a trăirilor afective bazale cu pierderea sentimentelor de autostimă, , întunecarea orizonturilor și disperare, pesimism. Aceste procese pot fi trăite uneori de pacient sub forma unei "tristeți vitale" sau "anestezie psihica dureroasa". Lentoarea psihomotorie se exprimă prin hipokinezie, hipomimie până la amimie, bradilalie și în general inerție psihomotorie.

Încetinirea activității ideative se manifestă prin idei obsedante, dificultăți decizionale până la incapacitatea efectuării unor acțiuni autentice, totul pe un fundal dominat de o dispoziție tristă cu sentimentul autodevalorizării propriei personalități pe care și-o trăiește la dimensiuni restrânse făra posibilități de proiectare în viitor, deformând fapte sau evenimente trecute și transformându-le în idei delirante de autoacuzare, , inutilitate, incurabilitate, culpabilitate, nevrednicie etc. și care pot merge uneori până la negație, enormitate și imortalitate (sindromul Cotard).

Aceste idei delirante, dublate de o dispoziție trist-dureroasa pot favoriza și genera idei de autodistrugere. Timpul intim este perceput ca fiind încremenit și desincronizat de cel real, marcând ansamblul trăirilor depresive.

Acestea fac dificilă comunicarea cu pacienții cu sindroame depresive de intensitate medie sau majoră, iar uneori, în cazurile grave depresivii se desprind din ce in ce mai mult de lume, deranjându-i încercările celorlalți de comunicare, încercări care le adâncesc sentimentul neputinței și autodevalorizării, în timp ce gândurile lor se concentrează tot mai mult asupra sferei lor interioare.

De multe ori însă, se simt ușurați după ce au reușit să vorbească despre cauzele depresiei, anxietate, disperare și impulsurile lor de autodistrugere. Psihiatrul care cunoaște și înțelege starea in care se află pacientul depresiv, este destul de des singurul lui confident, dar pentru a ajunge in aceasta postură, pacientul trebuie sa simtă ca empatizează cu el.

După Kielholz (1965, 1988) sindromul depresiv constituie o modalitate de reacție de bază a ființei umane la diferite situații sau condiții somatogene, psihogene sau endogene, care se manifestă prin triada:

–         dispoziție tristă cu sau fără componente anxioase

–         inhibiția gândirii

–         tulburări ale funcțiilor psihice centrifuge și ale funcțiilor psihomotorii

Adeseori, simptomatologia de mai sus a sindromului depresiv poate fi mascată de tulburări neurovegetative, somatice și funcționale (cefalee, amețeli, nevralgii, tensiune subiectivă intracraniană, jena de presiune, constricție sau apăsare cardiaca sau respiratorie, tulburări digestive cu inapetență și scădere ponderala, etc.), dispoziția tristă putând fi dedusă doar din gestică și mimică.

Alteori, sindromul depresiv este mascat de anxietate, expusa de pacient prin: abulie, vid interior, anestezie psihica dureroasă, disconfort și tensiune internă și relațională, preocupări excesive față de propria sănătate pe care o simte înrăutațindu-se, neliniște psihomotorie, lamentații stereotipice, etc.

Aceste manifestări sunt întâlnite în special la depresivii de vârsta a treia, în timp ce la pacientii copii sau adolescenti întâlnim o simptomatologie dominata de o dispoziție disforică (posac, posomorât, îmbufnat, arțăgos și iritabil) care poate da impresia celor din jur ca ar fi vorba de toane, crize de pubertate sau adolescentă, sau slăbirea funcțiilor frenatoare de autocontrol și autostapanire.

Foarte frecvent, instalarea sindromului depresiv este prevestită de oboseală și insomnie, simptome dupa care, la cateva zile sau săptămâni se adaugă sentimente de incapacitate, depreciere, nehotărâre, diminuarea interesului socio-profesional, meditații anxioase asupra viitorului și stării de sănătate proprii și a celor apropiați și chiar preocupări autolitice.

Instalarea sindromului depresiv poate fi declanșată de factori psihogeni (evenimente de viață stresante), fiziogeni (maladii, intervenții chirurgicale), toxici (alcoolism), terapeutici (rezerpinice, cortizonice) și endogenetice.

Cunoașterea acestor aspecte are o mare importanță în clasificarea și diagnosticarea nosologică a sindroamelor depresive, în funcție de care se poate institui și un tratament bine individualizat. În functie de aspectele fenomenologice se pot contura următoarele sindroame depresive mai importante :

–         sindromul depresiv simplu – cu simptomatologie moderată, oboseală, pesimism, diminuarea randamentului profesional, insomnie, nehotărâre, sentiment de inferioritate.

–         sindromul  depresiv inhibat – cu inhibiție psihomotorie maximă, bolnavul pare încremenit, mut imobil, mimica, poziția gârbovită și privirea exprimând o intensa dezolare. Alimentația se realizează cu mari dificultăți.

Clasificarea depresiilor

Depresia este o tulburare de afectivitate (a dispoziției afectiv-emoționale) care afectează în întregime persoana, atât fizic cât și psihic. Ea poate provoca:

– Retragere (izolare) din activitate și față de semeni.

– Pierderea interesului și a bucuriei de a trăi.

– Disconfort fizic- dureri diverse, oboseala nemotivată, probleme de digestie, tulburări de somn, etc.

– Sentimente ca: tristețe, dezamăgire, singurătate, lipsa de speranță, culpabilitate.

Există 3 categorii comune de tulburări depresive:

1. Depresia majoră

Simptomele apar:

brusc, uneori în urma unei pierderi, a unei crize sau schimbări majore de viată

sever, interferând cu funcționarea normală

și se mențin luni sau chiar ani de zile.

E posibil ca o persoană sa aibă un singur episod depresiv în toata viața; e însă mai frecventă apariția mai multor episoade în timpul vieții, unele dintre ele fiind destul de îndelungate.

2. Tulburările distimice

Sunt mai puțin severe ca simptomele depresiei majore, dar:

-durează uneori ani de zile, persoana uitând chiar și cum e sa te simți bine.

-nu permit persoanei sa-și manifeste întregul potențial.

Uneori, aceste persoane pot prezenta episoade depresive majore.

3. Psihoza maniaco-depresivã

Aceasta se mai numește "dereglare bipolară".

Persoana alternează între perioade de depresie și perioade de manie (o supra "exaltare")

Schimbările de stare pot fi bruște, dar sunt de obicei treptate.

Depresia și sistemul noradrenergic

J. M. Davis, W. E. Bunney și J. J. Schilkraut – 1965, analizeaza deficitul noradrenergic la nivel limbic ca mecanism de bază în declanșarea depresiei, lansând astfel ipoteza catecolaminergică a bolii depresive.

Există astfel unele diferențe semnificative ale markerilor biologici pentru depresia prin deficit NA între forma de depresie uni- și / sau bipolară. Nivelurile indicatorilor biochimici ai deficitului NA au rol în predicția răspunsului la terapia medicamentoasă.

Loo și Zarifian – 1989, considera că intervalul de 10-15 zile necesar apariției efectului terapeutic la antidepresivele triciclice determină scăderea semnificativă a numărului receptorilor adrenergici și constituie un argument în favoarea teoriei hipersensibilității receptorilor noradrenergici în depresie.

În depresie se contureaza următoarele anomalii ale sistemului NA:

hipersensibilitate postsianptică adaptativă și diminuare a eliberării presinaptice a NA;

hiposensibilitate a receptorilor alpha2 postsinaptici;

hiposensibilitate presinaptică cu diminuarea modalităților presinaptice de eliberare a NA, determinând hiper-NA și hiposensibilitate postsinaptică.

Depresia și sistemul serotoninergic

Masurarea activității serotoninice întâmpină dificultăți metodologice, fiind influențată de factori de variație nelegați de boala depresivă (talie, vârstă, alimentație, ritm circadian și sezonier). Cu toate acestea, deficitul neurotransmisiei serotoninergice constituie modelul biologico-biochimic cel mai evident pentru depresie.

Serotonina este inclusa în etiologia depresiei pe baza următoarelor argumente (van Praag și Asberg – 1984):

dozarea triptofanului liber arată valori scăzute la depresivi.

curbă scăzută de 5-HIAA în LCR la cei cu tentative de suicid violente;

număr crescut de receptori 5-HT2 în cortexul frontal la sinucigași;

curbă 5-HIAA mult scăzută la sinucigași;

Din punct de vedere biochimic, depresivii pot fi separati în două categorii, având în vedere nivelul serotoninei:

nivel scăzut – subiecți predispuși la sinucidere violentă (marker obiectiv de apreciere a riscului suicidar);

nivel normal.

Modelul „deficitului serotoninic” este sprijinit de argumente psihofarmacologice clinice și experimentale:

anumite antidepresive triciclice inhibă recaptarea monoaminlor și, deci, și a 5-HT (acțiune nespecifică);

antidepresivele din generația a doua – zimelidina, fluoxetina – inhibă specific recaptarea 5-HT;

administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie din a doua generație, fie de tip triciclic antrenează o desenibilizare a receptorilor 5-HT2 la proba cu iprindol ( Snyder, Peroutka – 1986).

Desensibilizarea receptorilor reprezinta un punct comun de acțiune pentru toate tratamentele cu antidepresive. Reiese din aceste observații faptul că, fără a ține cont de receptori, administrarea precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutică. Totodată, se impune recunoașterea rolului receptorilor pre- și postsinaptici ca element central al modelelor psihofarmacologice.

Timpul necesar desensibilizării receptorilor 5-HT1A este aproximativ de 10-21 zile și poate fi diminuat prin utilizarea unor substanțe agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel steato-dendritic (ex. Pindolol).

Pierderea transmisiei serotoninergice (5HT) este prima anomalie neurobiochimică descoperită în etiopatogenia depresiei (Van Praag și Asberg, 1975). Alterarea eficienței transmisiei serotoninergice a fost intarita de studii psihofarmacologice, neuroimagistice și post-mortem.

Studiile genetice au aratat riscul de boală prin indicatori de sinteză presinaptică (valorile triptofanului liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptică (receptorii 5HT) – „vulnerabilitatea genetică“. (Zhang, 2005)

Depresia și sistemul dopaminergic

Rolul dopaminei (DA) în depresii este evocat de argumente terapeutice și farmacologice:

starea depresivă ce apare la trei zile după naștere, anterior lactației, așa-numitul „third-day blue”- depresia de ziua a 3-a;

lipsa dopaminei din boala Parkinson asociat constant cu depresii melancoliforme. L-dopa sau bromcriptina folosite în tratamentul parkinsonismului ameliorează depresia odată cu sindromul neurologic;

administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie și totodată, o eliberare de dopamină.

Eficienta unor medicamente antidepresive cu proprietăți preponderent dopaminergice – amineptina, bupropionul și nomifensina.

Depresia și sistemul GABA-ergic

Mecanismele GABA-ergice au fost în general neglijate în studiul tulburărilor depresive și în cele privind mecanismele de acțiune ale medicamentelor antidepresive. Cu toate acestea, date recente au remarcat că aceste mecanisme pot fi implicate în etiopatogenia depresiei (Lloyd – 1989).

În tulburările depresive, nivelele GABA în LCR și plasmă sunt scăzute, prezentând variații echivalente cu modificările dispoziționale. Medicamentele GABA-ergice (progabid, furgabid) exercită efecte terapeutice la pacienții depresivi.

Mecanismele GABA-ergice joacă un rol indiscutabil în modularea dispoziției, creșterea tonusului GABA-ergic, exercitând efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergică.

Alte mecanisme biochimice:

implicarea axei hipofizo-hipotalamo-corticosuprarenale cu reevaluare rolului receptorilor pentru glucocorticoizi;

implicarea factorilor neurotrofici ;

teoria neuroplasticității.

Modele psihofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeutică

Datele recente de psihofarmacologie și neurobiologie au permis diversificarea claselor de medicamente antidepresive în funcție de modelul biochimic al depresiei:

Depresia prin deficit de noradrenalină se caracterizează prin:

aspectul clinic dominat de inhibiția psihomotorie, însoțită de slăbire în greutate, deshidratare, bradicardie și tendință la colaps, uree crescută, ;

hipersomnie diurnă asociată cu insomnie matinală;

deficit cognitiv;

răspuns terapeutic rapid la amfetamine, creșterea GH la testul cu clonidină;

limfocitele T și CD4 normale sau ușor scăzute.

Răspunde la antidepresivele cu acțiune noradrenergică nespecifică (amoxapină, lofepramină, maprotilină, viloxazină etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai recaptării noradrenalinei).

Depresia prin deficit de serotonină are două forme clinice:

depresia anxioasă cu:

neliniște psihomotorie marcată;

hiperfagie – bulimie;

testul DST negativ;

testul TSH și TRH pozitive;

limfocitele T și CD4 scăzute semnificativ;

celulele NK scăzute.

depresia ostilă, cu tendință la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferențe alcoolice și toxicomanice cu debut precoce anterior diagnosticului de depresie. La acestea se asociază:

AHC pozitive pentru boala afectivă, suicid, alcoolism, comportament antisocial;

testul DST negativ;

limfopenie cu celule polinucleare mult crescute;

limfocite T și CD4 cu tendință la scădere.

Această formă poate răspunde la antidepresivele serotoninergice de tip clomipramină, trazodonă, inhibitori selectivi ai recaptării 5-HT (SSRI), IMAO, antidepresive „duale” (mirtazapina, venlafaxina).

Depresia prin deficit de dopamină se caracterizeaza prin:

depresie inhibată, cu somn agitat și treziri multiple pe timpul nopții;

albirea precoce a părului;

semne extrapiramidale discrete;

testul DST ±;

ameliorarea la substanțe dopaminergice (bromcriptina, piribendil);

limfocitele T normale.

Terapeutic, răspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina și nomifensina), sau la cele alternative (bromcriptina), precum și la cele specifice (bupropion).

Depresia prin deficit de acetilcolină are un aspect polimorf, instabil și variabil de la un moment la altul, dar însoțit întotdeauna de deficit cognitiv, obiectivabil la teste psihometrice. Terapeutic, se vor evita antidepresivele cu acțiune anticolinergică în favoarea SSRI, IMAO și a antidepresivelor lipsite de efect colinergic de tip trazodonă, tianeptină, antidepresive „duale”, la care se pot asocia precursori de Ach.

Depresia prin deficit GABA (Lloyd – 1991), pare a fi forma ce se corelează cu modificări ale structurilor cerebrale evidențiate la investigațiile neuroradiologice, lezionalitatea cerebrală datorându-se activității crescute compensatorii a acizilor aminați excitatori (AAE) cu rol citotoxic. Această formă de depresie se caracterizează prin rezistență terapeutică la antidepresivele clasice, răspunzând la substanțe GABA-ergice asociate cu antidepresivele din noua generație și moleculele antipsihotice atipice.

Depresiile mixte:

depresia prin deficit 5-HT / NA, caracterizată clinic printr-un polimorfism simptomatologic, cu predominența elementelor ostile și a comportamentului suicidar recurent, la care se asociază:

testul DST pozitiv;

testele TSH și TRH pozitive;

limfocitele T normale sau crescute

răspuns terapeutic la antidepresive „duale” (mirtazapină, venlafaxină, nefazodonă) sau inhibitori selectivi ai recaptării 5-HT / NA.

depresie prin deficit 5-HT și / sau NA asociată cu hiperactivitatea DA prezintă aspectul unei depresii cu simptome productive/delirante, care se amplifică la testul cu bromcriptină. Răspund selectiv la antipsihotice atipice de tip CLOZ-like: Olanzapina, Clozapina, sau benzamide de tip „discriminant” – Sulpirid, Amisulprid asociat cu antidepresive.

CAPITOLUL 2

Antidepresive

Grupe principale de antidepresive:

1. Antidepresive triciclice (TCAs);

2. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI);

3. Antidepresive atipice;

4. Inhibitorii de monoaminoxidaza (I-MAO).

Acțiunea antidepresivelor:

– acțiuni importante asupra metabolismului neurotransmițătorilor de tip monoamine precum și asupra receptorilor acestora, in particular norepinefrina si serotonina;

– cresc activitatea celor 2 neurotransmițători: norepinefrina (noradrenalina) si serotonina;

– inhiba recaptarea acestor neurotransmițători, determinând creșterea disponibilului acestora la nivel receptorial.

Antidepresivele triciclice (TCAs)

Se mai numesc și antidepresive tipice. Au structura asemănatoare cu a neurolepticelor fenotiazinica. Se împart în amine terțiare și amine secundare.

Aminele terțiare se transformă în organism în amine secundare -acestea fiind mai active. Unii autori le denumesc pe cele terțiare promedicamente.

Mecanism de acțiune: inhibă recaptarea neuronala a noradrenalinei și a serotoninei în terminațiile presinaptice și prin aceasta se produce o acumulare în spațiul sinaptic a NA si a 5-HT și consecutiv, stimularea receptorilor postsinaptici (în administrare acută). Efectele cronice se datorează faptului că acumularea de NA conduce la desensibilizarea receptorilor beta-adrenergici centrali (down regulation). Receptorii beta-adrenergici centrali sunt receptori inhibitori.

Antidepresivele triciclice acționează și asupra serotoninei (inhibând recaptarea acesteia).

Se absorb bine din tubul digestiv, sunt inactivate la prima trecere prin ficat – nu au o biodisponibilitate foarte mare; se ditribuie larg și pătrund ușor în SNC.

Metabolizarea are loc în ficat, aminele terțiare se transformă în amine secundare și acestea, mai departe, sufera un proces de hidroxilare și de conjugare cu acidul glucuronic. Compușii rezultați se elimină pe cale renală. Au Tl/2 variabil, intre 8 si 89 de ore (la unele este foarte lung).

Se administrează în general pe cale orală, intr-o singură priză, rareori se administrează în injecții im. Exista variații individuale foarte mari ale concentrației plasmatice eficace, pentru aceași doză de medicament. Tratamentul se începe cu o doză mai mică, de 25-50 mg/zi, care se crește până când obținem efectul maxim după care dozele se reduc până la o doză minimă eficace; tratamentul durează minimum 6 luni, pentru a împiedica recăderile.

Reprezentanți:

– Amine terțiare: Amitriptilina, Imipramina, Doxepin

– Amine secundare – metaboliți demetilați ai imipraminei si amitriptilinei: Desipramina, Nortriptilina, Protriptilina.

Aminele sunt compuși organici care conțin în molecula lor grupa amino (-NH2) legată de un radical hidrocarbonat. Aminele seamănă structural cu amoniacul, cu diferența că unul sau mai mulți atomi de hidrogen sunt înlocuiți cu substituenți precum grupe alchilice sau arilice.

Formula generală a aminelor este de forma: R- NH2. Deoarece aminele pot fi considerate ca produși rezultați din înlocuirea atomilor de hidrogen din amoniac cu radicali alchil, ele pot fi:

Amine primare – din molecula de amoniac se înlocuiește un singur atom de hidrogen.

Amine secundare – din molecula de amoniac se înlocuiesc doi atomi de hidrogen

Amine tertiare – din molecula de amoniac se înlocuiesc toți trei atomii de hidrogen

În locul hidrogenilor din molecula de amoniac se vor lega radicali. În funcție de tipul acestora, aminele pot fi:

– Amine alifatice – Radicalul (sau radicalii) care se leagă de atomul de azot este unul alchil.

– Amine aromatice – Radicalul (sau radicalii) care se leagă de atomul de azot este unul aril

– Amine mixte – Radicalii care se leagă de atomul de azot sunt o parte alchil si alta aril

– Aminele in molecula carora exista o singura grupare -NH2sunt monoamine, iar cele care au două sau mai multe grupări –NH2 în moleculă sunt poliamine.

Proprietăți fizice:

Punctele de fierbere cresc pentru fiecare serie omoloaga a aminelor primare,secundare și terțiare.

Punctele de fierbere ale aminelor sunt mai mari fata de alcani,derivati halogenati deoarece intre molecule se formeaza interactii de tip legatura de hidrogen.

Punctele de fierbere la amine sunt mai mici decat la alcooli deoarece azotul fiind mai puțin electronegativ decat oxigenul generează legături de hidrogen mai slabe.Între moleculele de amine terțiare nu se formează legături de H de aceea au punctele de fierbere mici comparabile cu ale alcanilor cu aceeași masă moleculara.Ex:trimetilamina (+3, M=59) si izobutan (-15 ,M=58 ).

Solubilitatea:

– aminele inferioare sunt solubile în apă deoarece formează legături de hidrogen cu moleculele de apă,asemănătoare amoniacului,aminele aromatice sunt parțial solubile în apă:radicalul hidrocarbonat împiedică solubilizarea totală.

– aminele aromatice și cele alifatice superioare sunt solubile în solvenți organici.

Proprietăți chimice :

Caracterul bazic: în soluție aminele ionizeaza ca si NH3 acceptand protoni H+ pe care îi fixează la perechea de electroni neparticipanta de la atomul de N,printr-o legătură covalent-coordinativă:

La aminele aromatice protonul se fixează mai greu ,anilina nu se dizolvă complet în apă, perechea de electroni de la atomul de N este delocalizată sub influența nucleului aromatic.

Bazicitatea aminelor crește în ordinea:

amine aromatice <<NH3 < amine primare < amine secundare

Reacția cu acizii ( HCl ,H2SO4 ): formează săruri de alchil amoniu.

Efectele antidepresivelor:

1. Efect antidepresiv

2. Efect în tratamentul copiilor ce au fobie de școală și au performanțe reduse.

3. Se folosesc în tratamentul enurezisului nocturn (copiii care fac pe ei noaptea), scăzând profunzimea somnului copilul se trezește mai ușor.

4. Se folosesc în tratamentul bolilor cu dureri cronice în care pacientul este depresiv.

5. Se folosesc în tratamentul bolilor psihosomatice (ipohondria) persoane cu simptomatologia unor boli bine definită, dar fără substrat organic.

Antidepresivele tratează și depresia mascată datorită autocontrolului.

6. Au efecte parasimpatolitice, deci sunt contraindicate într-o serie de boli, ele putând agrava: glaucomul, globul vezical (la bolnavii cu adenom de prostată), scăderea tranzitului intestinal, reacții adverse cardiace: bradicardie, aritmii ectopice, tulburări de conducere.

7. Efect sedativ însoțit de un efect anxiolitic = medicamente antidepresive de tip sedativ (Amitriptilina).

8. Cresc ușor activitatea psihomotorie = medicamente anxiogene = medicamente antidepresive de tip incisiv = psihotone (Imipramina – anxietatea indusă este deranjantă și îngreunează evoluția tratamentului; de aceea se asociază cu anxiolitice.).

Mecanism de acțiune

Este neelucidat experimental. Efectul antidepresiv a fost pus în legătură cu proprietatea antidepresivelor de a inhiba recaptarea unor mediatori chimici: noradrenalina, serotonina (creșterea cantității acestor 2 mediatori în fanta sinaptică determină efectul antidepresiv), dopamina (produce o creștere a activității SNC, fără consecințe antidepresive).

Noradrenalina (NA) și serotonina cresc în fanta sinaptică de la prima administrare a medicamentului, dar efectul global apare abia după 2-3 săptămâni de tratament. Creșterea cantității de NA și serotonină produce o scădere a răspunsului membranelor postsinaptice la neurotransmițătorii respectivi prin efect de “down regulation” apare efectul antidepresiv ca urmare a scăderii numărului de receptori postsinaptici -adrenergici și serotoninergici.

Medicamentele antidepresive inhibă recaptarea NA și serotoninei din fanta sinaptică în citoplasma celulei secretoare; astfel, crește biodisponibilitatea NA și serotoninei și scade răspunsul membranelor.

Există medicamente ce inhibă doar recaptarea serotoninei: medicamente antidepresive atipice cu structură modificată (4 cicluri). Efectul antiderpesiv are aceeași intensitate, însă sunt mai bine suportate, pentru că nu biodisponibilitatea NA nu au reacții adverse cardiace. De asemenea, nu au proprietăți simpatolitice, au un efect slab sedativ și nu sunt anxiogene. Ex. Sertamina, Mianserina.

Mianserina are efecte antiderpresive, nu are proprietăți simpatolitice. Are efect sedativ slab. Nu se știe cum acționează, dar efectul antidepresiv are o latență mai scurtă decât al celorlalte: efect după 2-3 zile de tratament.

Tratamentul depresiilor:

– Depresia ușoară – tratamentul constă în psihoterapie și medicație antidepresivă.

– Depresie moderată – tratament cu antidepresive triciclice și cvadriciclice.

– Depresia severă – nu răspunde la tratamentul medicamentos se fac electroșocuri.

Farmacoterapie

Principii de tratament:

Formele ușoare de depresie nu se tratează medicamentos, ci cu psihoterapie;

Antidepresivele au ca indicație principală depresia endogenă moderată și severă (periodi-
că, ciclică, tardivă, melancolică, de involutie);

În depresia agitată, timereticele sau timolepticele activatoare agravează starea și sunt
contraindicate;

Hiposomnia asociată este agravată de timolepticele activatoare; ele se asociază cu un
neuroleptic hipnoinductor (clorpromazina), un tranchilizant hipnoinductor (diazepam) sau
cu un hipnotic;

În depresia anxioasă, antidepresivele se pot asocia cu anxiolitice benzodiazepinice;

În depresia severă, de elecție sunt antidepresivele tricicice, administrate într-o singură doză,
seara;

IMAO sunt mai slab active ca aminele triciclice și sunt indicate numai cand: aminele
triciclice nu sunt eficace sau induc RA; trecerea la IMAO se poate face numai dupa un
interval de minim 10 zile, de la întreruperea aminelor triciclice și 6 saptamani la ISRS;

În depresiile psihoreactive, de elecție sunt neurolepticele și tranchilizantele; În special
neurolepticele care au și efecte antidepresive (clorprotixen, tioridazina, levomepromazina);

La vârstnici, aminele triciclice produc frecvent RA de tip anticolinergic (CI: in glaucom,
aritmii cardiace, hipertrofie de prostata); dozele la vârstnici sunt inițial 1/3 din doza
adultului și sunt crescute treptat până la 1/2; IMAO sunt prescrise rar la vârstnici;

În stările depresive postpartum, se administrează antidepresive triciclice; atenție! trece în
laptele matern;

În depresia endogena schizofrenica, de elecție sunt neurolepticele; timereticele sau timo-
lepticele activatoare pot agrava simptomele psihice acute.

ISRS sunt indicate în depresia majoră, cu eficacitate similară aminelor triciclice.

Eficacitatea antidepresivelor se păstrează în tratament de lungă durată.

Famacocinetica

Se absorb bine din tubul digestiv, prezintă un efect de prim pasaj hepatic semnificativ- nu au o biodisponibilitate foarte mare; au un volum mare de distribuție și pătrund ușor în SNC.

Metabolizarea are loc în ficat, aminele terțiare se transformă în amine secundare și acestea, mai departe, sufera un proces de hidroxilare și de conjugare cu acidul glucuronic. Compușii rezultați se elimină pe cale renală. Au Tl/2 variabil (intre 8 si 89 ore) si un IT mic de aprox 5.

Indicații:

Depresie(bipolară, anxioasă, asociată cu psihoze/schizofrenie)

Ca sedative (recomandate în depresii asociate cu anxietate, agitație, tendințe de suicid)

Manifestări obsesiv-compulsive ex:Clomipramina

Enurezis, incontinenta urinara ex: Imipramina

Bulimia nervoasa ex:Amitriptilina,Imipramina

Tratamentul pruritului care apare la frig ex:Doxepina

Deficit de atenție,hiperactivitatea la copii

Tratamentul asociat al afectiunilor reumatismale,neuropatiilor

Studii recente arată efectul pro-inflamator al citokinelor crește în depresie și manie, de aceea se crede că acest efect pro-inflamator este atenuat de către medicatia antidepresiva.

Tot studii recente susțin și efectul analgezic al unor AT

Suprimă producerea interferonului gama(INF-gamma) și IL-10 .

Efectul se instalează după minim 2 săptamâni!

Administrare:

Se administrează în general pe cale orală, într-o singură priză, rareori se administrează în injecții im. Există variații individuale foarte mari ale concentrației plasmatice eficace, pentru aceeași doză de medicament.

Tratamentul se începe cu o doză mai mică, de 25-50 mg/zi, care se crește până când obținem efectul maxim după care dozele se reduc până la o doză minimă eficace; tratamentul durează minimum 6 luni, pentru a împiedica recăderile.

Farmacotoxicologie

Aspecte generale:

pentru asigurarea unei incidențe reduse a RA, dozele terapeutice nu trebuie să depășească
300 mg / zi, cu excepția doxepinei la care se poate atinge 450 mg / zi;

există o variabilitate mare a dozelor terapeutice și a incidentei RA, funcție de factori ca:
vârstă, tratament ambulatoriu sau spital, patologie asociată și substanta; ex. la cardiaci se
înregistrează mai frecvent aritmii, urmate de deces subit, la doze terapeutice de amine
triciclice;

unele RA apar mai frecvent la administrare injectabila;

tratamentul supradozarilor se face cu medicatie fizio-patogenică și simptomatică.

Efecte adverse

Blocarea receptorilor colinergici-> uscăciunea gurii, retenție urinară, tahicardie, tulburări de memorie, delir, constipație

Blocarea receptorilor alfa1-adrenegici->hipotensiune arterială ortostatică

Cardiotoxice: aritmii și bloc cardiac

Creștere în greutate( crește apetitul-efecte antihistaminice)

Disfuncții sexuale( cresc nivele de prolactina=> ginecomastie la bărbați, dismenoree la femei)

Datorită acestor reacții adverse doar 20% dintre pacienți urmează tratamentul în mod corect

Efecte toxice

Debutul simptomelor se realizează după circa 2-12 ore de la priza toxică, moment ce corespunde pick-ului plasmatic al substantei. Acestea se manifestă la nivelul:

Aparatului cardiovascular:

apar palpitații,

tahicardie,

dureri toracice,

aritmii,

colaps circulator.

Efectele cardiotoxice se manifestă și prin deprimarea conducerii atrio-ventriculare, scăderea fluxului de Na prin canalele rapide – >deprimarea fazei 0 a potențialului de acțiune. Prin deprimarea directă a miocardului precum și prin efectul alfa-adrenolitic poate apărea hipotensiunea arterială severă.

Acidoza metabolică nu apare ca urmare directă a ingerării de medicamente ci ca o urmare a hipoxiei tisulare(indusă de instabilitatea sistemului cardiovascular) și a convulsiilor.

SNC:

Convulsii

Hipotermie

Depresie respiratorie

Agitație

Dezorientare,delir

Rigiditate

Disartrie

Mioclonii

Stare comatoasă(35% din cazuri)

SNV: Alterările de la acest nivel pot fi explicate prin efectele antihistaminice și anticolinergice.

Tulburări de vedere,midriază,creșterea presiunii intraoculare

Uscăciunea mucoaselor

Vasodilatație

Retenție urinară, constipație

Scăderea secrețiilor bronșice

Doza toxica:

– adulți: ingestia a 10-20 mg/kgc duce la o expunere moderată spre serioasă.

ingestia a >de 35mg/kgc este fatală fără tratament

– copii:doze mai mari de 4 mg/kgc duc la modificari EKG

Interacțiuni

Sinergism:

Antidepresivele potențează efectele amfetaminei;

Antidepresivele potențează efectele analgezicelor opioide; atentie! IMAO asociate cu
petidina provoacă encefalopatie severă, HTA și hTA, până la comă;

Antidepresivele potențează putemic efectul hipertensiv al catecolaminelor ;

Asocierea antidepresivelor triciclice cu IMAO provoacă efecte secundare puternice, de tip
atropinic (HTA, excitatie SNC, cu tremor, delir, febra, convulsii, coma); începerea unui
tratament cu amine triciclice se face numai dupa 2 săptamani de la intreruperea IMAO și
10 zile în sens invers;

Asocierea ISRS cu IMAO prezintă risc de "sindrom serotoninergic" cu potențial letal;
trecerea de la ISRS la IMAO necesită o pauza de 6 săptamâni;

Antidepresivele triciclice cu efect anticolinergic (amitriptilina, doxepina) potențează efec-
tele anticolinergice ale: antiparkinsonienelor, neurolepticelor (fenotiazinice și difenilbu-
tilpiperidine), altor anticolinergice;

IMAO neselective, la indivizi ce consumă alimente bogate în tiramina (branzeturi fermen-
tate, pește afumat, bere, ficat de pui, vin roșu, etc) provoacă crize hipertensive ("cheese
effect")-, tiramina induce eliberarea de cantitați mari de catecolamine din depozitele
axonale, cu tahicardie, HTA, aritmii, AVC.

IMAO potențează efectele multor medicamente, atat deprimante SNC, cât și analeptice SNC.

Antagonism:

Barbituricele diminuează efectul antidepresivelor;

Antidepresivele diminuează efectele antiepilepticelor, prin scăderea pragului convulsivant;
trebuie crescută doza de anticonvulsivant;

Antidepresivele scad efectul antihipertensivelor S-litice (clonidina, guanetidina); se pot
utiliza diuretice.

Observații importante:

Medicamentele triciclice și tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologică de acțiune, răspunzând parțial criteriului adecvantei terapeutice; au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea terapeutică fiind obținută la doze înalte cu un index terapeutic redus. Determină efecte secundare severe și riscuri majore în administrarea în ambulatoriu (intoxicație voluntară cu risc letal înalt prin cardiotoxicitatea remarcabilă și indexul terapeutic foarte scăzut).

Medicamentele tri- și tetraciclice nu pot fi, în general, administrate în monoterapie și monodoză, necesitând asocieri (de cel puțin două medicamente) cu anxiolitice și tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul autolitic.

În episodul acut de boală terapia trebuie inițiată obligatoriu în spital și supravegheată în condiții de spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate).

Terapia de întreținere (minim 6-9 luni) amplifică riscul pentru efecte secundare ale medicației antidepresive triciclice și tetraciclice, necesitând pe durata administrării monitorizare cardiologică (clinic + EKG), oftalmologică, urologică, neurologică.

Medicația nu poate fi administrată la persoane în vârstă, cu disfuncții sau riscuri cardiovasculare, hepatice și renale, epilepsie, depresie post-stroke, depresie în boala Parkinson sau alte afecțiuni organice cerebrale, cu disfuncție sexuală (cu excepția clomipraminei), cu risc pentru glaucom, în sarcină și perioada de alăptare.

Antidepresivele tri- și tetraciclice pot fi administrate la pacienți de vârstă tânără, fără riscuri somatice sau organice cerebrale, pacienți ce prezintă siguranța supravegherii și monitorizării terapiei.

CAPITOLUL 3

Antidepresive triciclice

TOFRANIL

Imipraminum

Prezentare farmaceutică: Drajeuri conținând imipramina hcl. 25 mg [flac. cu 50 buc]; fiole a2 ml soluție apoasă injectabilă conținând imipramina hcl. 25 mg [cutie cu 10 sau 100 buc.].

Acțiune terapeutică: Antidepresiv triciclic; efectul se instalează dupa 1-3 săptamâni; sedativ slab, anticolinergic.

Indicații: Psihoze depresive, depresii nevrotice; enurezis nocturn (la copii peste 5 ani, după ce au fost excluse cauze organice), algii rebele, alcoolism cronic, boala si sindrom  Parkinson (pentru   combaterea bradikineziei).

Mod de administrare: Oral, ca antidepresiv, se începe cu 2 drajeuri sau 50 mg/zi și se creste în 3-4 zile pâna la 150-200 mg/zi, apoi se scade, doza de întreținere obișnuită fiind de 100 mg/zi în 2-3 prize, la nevoie se injecteaza intramuscular, în doze progresive pâna la 100-200 mg/zi (în forme grave ale psihozelor depresive). In parkinsonism se ajunge progresiv la 400 mg/zi, apoi se scade treptat pâna la doza de întretinere. In enurezis nocturn, 25-75 mg (dupa vârsta), seara la culcare, timp de 1-3 luni, apoi se reduce progresiv (eventual tratament de întretinere). In algii, intramuscular 100-150 mg/zi, în 2 injectii (se începe cu doze mai mici), apoi întretinere cu 50-100 mg/zi, oral.

Reacții adverse: Uscăciunea gurii, constipație, tulburări de vedere, tahicardie, retenție urinară, sedare și somnolentă sau agitație (mai ales la bătrâni), tremor, tensiune psihică, tulburări de comportament (mai ales la copii tratați pentru enurezis); rareori hipertensiune arterială, febră, sudorație, erupții cutanate, căderea părului, tinitus, tumefacția sânilor, galactoree, reacții extrapiramidale (la doze mari); foarte rar icter colestatic, agranulocitoză. În starile depresive poate crește riscul suicidar (este necesară supravegherea bolnavului); uneori se produce o inversare rapidă a dispoziției, cu fenomene maniacale.                        
Contraindicații: Intoxicații acute cu deprimante centrale, delir acut, epilepsie, glaucom cu unghi îngust, adenom de prostată cu retenție urinară, insuficiență cardio-circulatorie manifestă, infarct miocardic recent, bloc și aritmii cardiace, afecțiuni hepatice și renale severe, psihoza maniacală, alergie specifică; prudență sau se evită în primul trimestru de sarcină, nu se administrează la copii mai mici de 6 ani; grijă și doze mici la hipotensivi, hipertiroidieni, în adenomul de prostată, la bătrâni și copii; prudență la șoferi și la cei ce mânuiesc diferite masini. Se vor evita băuturile alcoolice; nu se asociază cu antidepresive inhibitoare MAO (risc de reacții toxice); prudentă în asocierea cu simpatomimetice directe – adrenalina, noradrenalina, isoprenalina si cu parasimpatolitice (imipramina potentează, cu risc de reacții toxice); în timpul anesteziei generale pot apărea tulburări de conducere la nivelul inimii (se întrerupe câteva zile înaintea interventiilor chirurgicale); efectul antihipertensiv al guanetidinei si clonidinei este antagonizat. Imipramina se foloseste numai sub control medical. 

Sinonime:  Imizin, Melipramin, Antideprin. 

AMITRIPTILINA

Amitriptilina prospect

Amitriptylinum

Prezentare farmaceutică: Drajeuri conținând amitriptilina clorhidr. 25 mg (flac. cu 50 buc); fiole a 5 ml soluție apoasă injectabilă conținând amitriptilina clorhidr. 50 mg (cutie cu 100 buc).

Acțiune terapeutică: Antidepresiv triciclic cu proprietăți sedative și antianxioase (efectul antidepresiv se instalează dupa 1-3 săptamâni de tratament); analgezic, anticolinergic central si periferic.

Indicații: Sindroame depresive cu componenta anxioasă, în psihoze sau nevroze de natură endogena sau reactivă; enurezis nocturn; algii rebele; migrenă, nevralgii, dureri în cancer.

Mod de administrare: În stările depresive, oral 3-6 drajeuri sau 75-150 mg/zi (în 2-3 prize, seara o doză mai mare), mai mult la bolnavii spitalizati (100-300 mg/zi); mai puțin la tineri si bătrâni (50 mg/zi); doza de întreținere obișnuită la adulți este de 50-100 mg/zi; la nevoie se injectează intramuscular 20-50 mg de 3-4 ori/zi, continuând tratamentul pe cale orală. În enurezisul nocturn, la copii sub 6 ani, 10 mg la culcare: la copii de 6-10 ani, 10-20 mg/zi; la copii de 11-16 ani, 25-50 mg/zi. În migrene și alte algii rebele, oral 12,5 -25 mg de 3 ori/zi, la nevoie injectii intramusculare a 25-50 mg, de 2 ori/zi.

Reacții adverse: Uneori sedare, uscăciunea gurii, constipație, micțiune dificilă, tahicardie, tulburări de acomodare, tremor, rareori hipotensiune arteriala, sudoratie, foarte rar tulburări extrapiramidale, discrazii sanguine, convulsii. În stările depresive poate crește riscul suicidar, prin dezinhibitie (este necesară supravegherea bolnavului); uneori se produce o inversare rapida a dispoziției, cu fenomene maniacale, la psihotici (schizofrenie, paranoia) favorizează uneori apariția delirului.

Contraindicații: Alergia la amitriptilina, infarctul miocardic (în perioada de refacere), aritmiile, blocul cardiac de diferite grade, insuficienta hepatica grava, glaucomul cu unghi îngust, adenomul de prostată, psihoza maniacala reprezintă contraindicații; se va evita în primul trimestru de sarcină, în timpul alaptarii și la copiii sub 6 ani; prudență la epileptici (favorizează crizele convulsive), hepatici, cardiaci, coronarieni, hipertiroidieni. Prudență în tratamentul ambulator la șoferi, muncitori care lucrează cu aparate de precizie etc. (diminuează performanțele psihomotorii); asocierea cu electroșocul poate fi periculoasă; se recomandă ca tratamentul sa fie întrerupt cu câteva zile înaintea interventiilor chirurgicale. Folosirea băuturilor alcoolice trebuie evitată; prudență în asocierea cu hipnotice, tranchilizante și alte deprimante centrale (potențare); nu se asociază cu IMAO (reacții toxice grave), asocierea cu alte antidepresive impune multă prudență; atenție la asocierea cu anticolinergice, simpatomimetice directe (adrenalina, noradrenalina, izoprenalina), hormoni tiroidieni (doze mai mici din acestea, supraveghere medicala); efectul antihipertensiv al guanetidinei si clonidinei este antagonizat. Amitriptilina se foloseste numai sub control medical.
Sinonime: Amitriptilin, Amitriptyline, Apo-Amitriptyline,   Elavil, Laroxyl, Saroten, Teperin, Tryptizol. 

DOXEPIN

Doxepinum

Prezentare farmaceutică: Drajeuri conținând doxepina hcl. 28 mg corespunzător la 25 mg doxepina (cutie cu 130 buc); fiole a 2 ml soluție injectabilă conținând doxepina hcl. 28 mg sau 56 mg, corespunzător la 25 mg sau 50 mg doxepina (cutie cu 5 buc).

Acțiune terapeutică: Antidepresiv triciclic, sedativ, anxiolitic, anticolinergic; efectul antidepresiv se instalează după 1-3 săptămâni de tratament.

Indicații: Stări depresive de intensitate moderată, mai ales când sunt însotite de anxietate; stări anxioase, sindrom psihovegetativ; sindrom de abstinența la alcool, sedative și hipnotice.

Mod de administrare: La început 1 drajeu (25 mg) pe zi, se crește, după nevoie, la 1-2 drajeuri de 3 ori/zi (la bătrâni doze mai mici); în stările de anxietate marcată se injectează intramuscular 1 fiola a 25 sau 50 mg (se poate repeta, fără a depăși 150 mg/zi).

Reacții adverse: Relativ frecvent sedare, tulburări de somn, neliniște, amețeli, uscăciunea gurii, constipație, micțiune dificilă, tulburări de vedere (prin cicloplegie trecătoare); la dozele mari posibilitatea inversiunii timice, tremor, hipotensiune, tahicardie; rareori dezorientare și confuzie, parestezii, ataxie, tulburări motorii extrapiramidale, creștere în greutate, greața, vomă, diaree, insuficiența hepatică, tulburări endocrine (tumefacția sânilor, galactoree), afectarea sângelui (foarte rar agranulocitoza), reacții alergice. 

Contraindicații: Alergie specifică, intoxicații acute cu alcool și medicamente deprimante centrale, delir acut, stări maniacale, boli hepatice avansate, glaucom cu unghi îngust, adenom de prostată cu retentie de urină; prudența la cardiaci (bloc, aritmii), hipotensivi și epileptici; folosirea în timpul sarcinii impune mult discernamânt, perioada de alaptare contraindică medicamentul; prudență când se administrează ambulator la persoane cu profesii care solicită concentrarea prelungită și intensă a funcțiilor psihice. Se va evita consumul bauturilor alcoolice; nu se asociază cu inhbitori de MAO; micșorează efectul antihipertensiv al guanetidinei și clonidinei; crește efectele adrenalinei, noradrenalinei și izoprenalinei, ca și efectele substantelor anticolinergice (risc sporit de reacții adverse), poate mări efectul hormonilor tiroidieni (se scade doza acestora). 

Sinonime: Aponal, Quitaxon, Sinequan. 

NORTRIPTILINA

Nortriptilina prospect

Nortriptilinum

Prezentare farmaceutică: Drajeuri conținând nortriptilina clorhidr. 10 mg (cutie cu 30 buc).

Acțiune terapeutică: Antidepresiv triciclic cu proprietăți sedative și antianxioase; anticolinergic periferic și central; efectul antidepresiv se instalează după 1-3 săptămâni de tratament.

Indicații: Tratamentul simptomatic al stărilor depresive; este de ales în depresiile endogene și atunci când manifestările depresive sunt însoțite de anxietate.

Mod de administrare: Oral, doza obișnuită la bolnavii spitalizați este de 70-100 mg/zi (în 2-4 prize), se poate crește cu 25 mg la fiecare 2-7 zile, pâna la cel mult 150 mg (mai puțin la bătrâni și adolescenți – 30-50 mg/zi); în ambulator se începe cu 20 mg/zi, crescând treptat cu câte 10 mg, după nevoie -, doza uzuală este de 20-40 mg/zi. Stabilirea dozei se face obligatoriu sub supraveghere medicală.

Reacții adverse: Uneori sedare excesivă, somnolență, oboseală sau iritație și insomnie, amețeli, tremor, tulburări ușoare de coordonare motorie, sudoratie, uscăciunea gurii; constipație, dificultate în micțiune, tulburări de vedere prin deficit de acomodare, tahicardie, palpitație, hipotensiune arteriala (doze mari): rareori febră, erupții cutanate, căderea părului, tinitus, tumefacția sânilor, galactoree, reacții extrapiramidale sau convulsii (doze mari), nevrita periferica; foarte rar icter colestatic, agranulocitoză. Tratamentul antidepresiv impune supraveghere datorită riscului suicidar crescut (prin dezinhibiție psihomotorie) sau posibilități de inversare rapida a dispozitiei (episod maniacal). Anumite psihoze (schizofrenie, paranoie) pot fi agravate. Întreruperea tratamentului prelungit este urmată uneori de insomnie, iritabilitate, transpirație, greață, cefalee, stare de rau. 
Contraindicații: Nortriptilina este contraindicată la bolnavii cu glaucom cu unghi îngust, adenom de prostată și retenție de urină, miastenie, hipotensiune arterială, insuficienta cardiacă, infarct de miocard recent, aritmii, tulburări de conducere la nivelul inimii, boli hepatice grave, psihoza maniacală și la persoanele cu alergie la nortriptilina și derivați dibenzodiazepinici; poate agrava schizofrenia. Prudență în profesiile care solicită intens și prelungit funcțiile psihice (șoferi, muncitori care mânuiesc aparate de precizie), la hipertiroidieni (risc crescut de aritmii), la epileptici (favorizează convulsiile) și în primul trimestru de sarcină; se va evita în timpul alaptarii și la copii sub 6 ani; prudență la bătrâni. Se recomandă ca tratamentul sa fie întrerupt cu câteva zile înaintea intervențiilor chirurgicale. Nu se asociază cu IMAO (risc de accidente toxice grave); prudență în asocierea cu alte antidepresive; consumul băuturilor alcoolice trebuie evitat, prudență în asocierea cu deprimante centrale – sedative, hipnotice, tranchilizante psihotrope (efect deprimant sinergie), cu anticolinergice (potențarea reacțiilor adverse atropinice), simpatomimetice directe (potențarea efectelor circulatorii ale adrenalinei și noradrenalinei), preparate hormonale tiroidiene (risc de aritmii); nortriptilina împiedică efectul antihipertensiv al guanetidinei și posibil al clonidinei (asocierea contraindicata); fenobarbitalul și alte barbiturice scad eficacitatea nortriptilinei (îi favorizează metabolizarea prin efect inductor enzimatic). Nortriptilina se foloseste numai sub control medical. 

Sinonime: Altilev, Aventyl, Notrilen, Pamelor, Psychostyl. 

TRIMIPRAMINE

Surmontil, comprimate

Indicații:
Surmontil este folosit in tratamentul depresiei majore.

Contraindicații
Surmontil nu este indicat la pacienții:
– alergici la substanta activă sau la oricare ingredient conținut
– aflați sub un alt tratament cu antidepresive
– care au suferit recent un atac de cord sau care au probleme cu inima
– au boli renale severe
– sufera de comportament maniac (hiperactivitate, exaltare, iritabilitate)

Surmontil nu se va administra la copii si adolescenti (mai putin de 18 ani).

Compoziție:
Surmontil conține ca substanță activa trimipramine (substanta care aparține grupului de medicamente numite derivate triciclice).

Precauții:
Spuneți medicului daca suferiți de:
– alcoolism
– epilepsie
– tulburări cerebrale
– glaucom
– tiroida hiperactiva sau hipertiroidismul
– boli hepatice
– prostată

De asemenea, informați medicul daca aveți tendințe maniace sau gânduri suicidale.

Reacții adverse:

Surmontil ajută multe persoane cu depresie, dar poate avea și câteva efecte adverse.

Ca toate medicamentele și reacțiile adverse ale Surmontil pot fi grave sau nu.

Dacă observați oricare dintre reacțiile de mai jos, contactați medicul:
– amețeli, leșin
– dureri de cap
– moleșeală
– stomac deranjat, indigestie
– dificultăți de adormire, insomnie
– gură și nas uscat
– ochi uscați
– constipație
– bătăi rapide/neregulate ale inimii
– confuzie
– vedere încețoșată
– probleme de urinare
– mișcări involutare ale feței, brațelor, picioarelor; tremor, agitație sau spasme musculare
– schimbări maniace bruște de la euforie la iritabilitate
– hiperactivitate
– amorțire sau furnicături în mâini sau picioare
– leșin
– convulsii sau isterie

ANAFRANIL

CLOMIPRAMINA

Anafranil prospect

Clomipraminum

Se prezinta in fiole a 2 ml soluție injectabilă conținând clomipramina clorhidr. 25 mg (cutie cu 10 buc).

Antidepresiv triciclic cu acțiune sedativă, are și proprietăți anticolinergice; efectul antidepresiv se manifestă, în general, din prima săptămâna de tratament.

Este indicat in: psihoză depresivă, stări obsesive și fobice. 

Se administreaza: Injecții intramusculare, se incepe cu 1-2 fiole/zi (25-50 mg), crescând zilnic cu câte o fiola până la 3-6 fiole/zi apoi, după ameliorare, se scade progresiv doza trecând simultan la administrarea medicației antidepresive pe cale orala.

Ca reactii adverse poate produce : frecvente fenomene atropinice – uscăciunea gurii, tulburări de acomodație, tahicardie, constipație, micțiune dificilă -mai ales la începutul tratamentului; ocazional greață, somnolență, sudoratie, hipotensiune posturala, tremor, parestezii, ataxie, disfuncție sexuala; rareori eruptii cutanate, disfuncție hepatică și icter, deprimarea hematopoiezei, chiar agranulocitoză, aritmii cardiace, hipotensiune (la doze mari). 

Este contraindicat in: Infarct miocardic recent, insuficientă cardiacă, bloc și aritmii cardiace, boli hepatice grave, glaucom cu unghi îngust, adenom de prostată, manie, epilepsie; se evită în cursul sarcinii, nu se alăptează în timpul tratamentului; prudență și doze mici la bătrâni. Nu se asociază băuturi alcoolice (deprimare centrală), inhibitori de monoaminooxidaza (risc toxic mare), simpatomimetice (răspuns excesiv); asocierea cu anestezice generale măreste riscul de aritmii cardiace și de hipotensiune; clomipramina poate diminua efectul unor antihipertensive – guanetidina, posibil clonidina si metildopa; barbituricele pot diminua concentrația plasmatică a antidepresivelor.

Concluzii

Antidepresivele triciclice constituie prima generație de antidepresive. Cele mai importante antidepresive ale acestui grup sunt Clomipramina (Anafranil), Imipramine (Imipramil) și Amitriptilina. Acest grup cauzeaza mai multe reacții adverse decât noua generație de medicamente antidepresive, cum ar fi de exemplu: uscăciunea gurii, vedere încețoșată ca și tensiune arterială scăzută. De asemenea, aceste medicamente sunt mult mai periculoase când se supradozează. Reacțiile adverse sunt principalul motiv pentru care triciclicele nu prea sunt folosite în prezent, și de ce Prozac și alte medicamente din noua generație de antidepresive s-au folosit pe scară mai largă in momentul apariției lor în comparație cu triciclicele. Nu este vorba despre efecte mai bune ci de efecte adverse mai reduse decât ale triciclicelor.

Antidepresivele triciclice sunt încă folosite, în special în tratamentul formelor severe de depresie sau în tratamentul depresiilor rezistente, atunci când antidepresivele mai noi nu sunt suficiente.

Antidepresivele triciclice sunt oarecum mai “puternice” decât cele aparținând antidepresivelor din generația a doua. Medicamentele antidepresive triciclice sunt denumite așa deoarece structura chimică a acestor substanțe are la baza trei cercuri benzenice. Cele mai multe dintre ele acționează prin inhibarea selectivă a receptorilor de serotonină si neuroepinefrină.

Antidepresivele triciclice (ADT) si-au dovedit eficacitatea și diferitele studii consideră că în depresia endogenă ca și în cea reacțională această eficacitate variază între 70 si 80%.

Deci, aceste ADT și-au dovedit eficacitatea; nu este însă mai puțin adevărat că majoritatea au efecte secundare greu de neglijat. Aceste efecte sunt legate de proprietățile lor farmacologice și mai ales de proprietățile antihistaminice H1 (care determină sedare), adrenalitice alfa 1 (responsabile de hipotensiunea ortostatică, dar și de sedare) și anticolinergice (care conduc la scăderea secreției salivare, uneori la retenție urinară, iar la vârstnici episoade confuzionale si tulburări amnezice). În sfârșit, efectul lor stabilizant asupra membranei celulare le conferă o cardiotoxicitate clară în cazul dozelor mari luate în scop suicidar.

Deja de mulți ani s-a încercat găsirea unei legături între activarea diverșilor receptori SNC si proprietățile antidepresivelor, ca si ale altor psihotrope. Astfel, stimularea trezirii este legată de sistemul noradrenergic, cea a dispoziției atât de cel noradrenergic, cât si de cel serotoninergic si dopaminergic.

Noțiunea de antidepresiv este în curs de a evolua progresiv, pe măsură ce acești derivați sunt utilizați cu succes pentru a trata alte patologii psihice în afara depresiei.

Clomipramina a fost prima care a făcut dovada unei eficiente în tratamentul tulburării obsesiv compulsive (TOC) în timp ce celelalte triciclice au rămas ineficace. De fapt, metabolitul său desmetilclomipramina este un inhibitor puternic al serotoninei si al noradrenalinei. Celelalte inhibitoare ale recaptării serotoninei (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina) s-au dovedit si ele eficace în tratamentul TOC. Eficacitatea lor în această patologie nu este clar legată de proprietățile antidepresive, având în vedere că aceste medicamente diminuă simptomele obsesiv compulsive la pacienți care nu sunt deprimați.

Mai mai multe studii au pus în evidentă eficacitatea IMAO în stări anxios-fobice, dar dificultatea manevrării acestor produși a făcut să fie treptat abandonați. Aceste studii au fost confirmate mai recent si dezvoltate gratie utilizării unor derivați teoretic mai puțin toxici, cum ar fi inhibitorii specifici ai MAO. În 1991 Liebowitz face bilanțul diverselor studii, controlate sau nu, versus placebo si concluzionează că aceste molecule ar prezenta eficacitate mai ales în tratamentul fobiilor sociale.

Klein si Fink observă primii că imipramina era capabilă să suprime atacurile de panică, iar mai târziu(1981) Klein va arăta că imipramina este eficace si în fobiile cu atacuri de panică, dar ineficace în fobiile simple. Aceste observații au condus la tratamentul preventiv al atacurilor de panică cu doze mici de imipramină, dozele mari exagerând fenomenul. Creșterea dozelor se efectuează treptat, până se obțin după aproximativ trei luni posologii apropiate celor utilizate în depresie.

 Prin combinarea medicamentelor antidepresive cu psihoterapie s-au obținut rezultate bune în reducerea simptomelor depresiei. De obicei depresia este însoțită de anxietate și tratamentul medicamentos se completează cu medicamente care reduc starea de anxietate. Tratamentul psihoterapeutic se adresează atât simptomelor depresive ca și simptomelor de anxietate. 

În depresia cu simptome ușoare până la moderate se alege psihoterapia cognitivă sau cognitiv-comportamentală de grup(CBT). Cea mai bună combinație o reprezintă administrarea de antidepresive de tip SSRI și psihoterapie. 

În depresia cu simptome moderate până la severe se recurge la o combinație între medicația antidepresivă cu psihoterapia cognitivă sau cognitiv-comportamentală (CBT) sau psihoterapia interpersonală (IPT). 

Bibliografie

Farmacologie- Dr. Ana Coman

Tratat de farmacologie –Aurelia Cristea

www.scribd.com

www.inffo.ro/Agenda_medicala

Daniela Ionescu,Cristina Dehelean,Simona Dragan (Timisoara 2009).” Elemente de toxicologie a medicamentului”.54-59

www.wikipedia.ro

3 O'Brien, SM; Scully, P; Scott, LV; Dinan, TG (February 2006). "Cytokine profiles in bipolar affective disorder: focus on acutely ill patients". Journal of Affective Disorders (Elsevier) 90 (2–3): 263–7

4 Jones, CK; Eastwood, BJ; Need, AB; Shannon, HE (December 2006). "Analgesic effects of serotonergic, noradrenergic or dual reuptake inhibitors in the carrageenan test in rats: Evidence for synergism between serotonergic and noradrenergic reuptake inhibition". Neuropharmacology (Elsevier) 51 (7–8): 1172–1180.

5 Kubera, M; Lin, AH; Kenis, G; Bosmans, E; Van Bockstaele, D; Maes, M (April 2001). "Anti-Inflammatory effects of antidepressants through suppression of the interferon-gamma/interleukin-10 production ratio6 Thanacoody H, Thomas S (2005). "Tricyclic antidepressant poisoning : cardiovascular toxicity".  205–14. 

7 John Gualtieri, PharmD, “Tricyclic antidepressant poisoning” Dept. of Experimental and Clinical Pharmacology,College of Pharmacy, University of Minnesota

Kerr G, McGuffie A, Wilkie S (2001). "Tricyclic antidepressant overdose: a review".Emerg Med J 236–41. 

8 Thomas S, Bevan L, Bhattacharyya S, Bramble M, Chew K, Connolly J, Dorani B, Han K, Horner J, Rodgers A, Sen B, Tesfayohannes B, Wynne H, Bateman D (1996). "Presentation of poisoned patients to accident and emergency departments in the north of England".  466–470.

GHID DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂ

Prof. univ. dr. Tudor UDRIȘTOIU – U.M.F. Craiova, Președintele Societății Române de Psihiatrie Biologică și Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Dragoș MARINESCU – U.M.F. Craiova, Vicepreședintele Societății Române de Psihiatrie Biologică și Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Delia PODEA – Universitatea de Vest Arad;

Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN – U.M.F. Victor Babeș Timișoara, Președintele Asociației Române de Psihiatrie