Anticonvulsivantele

CUPRINS

ARGUMENT

CAP.I. INTRODUCERE

CAP.II. DERIVAȚI BARBITURICI

II.1 .PHENOBARBITAL

II.2. METILFENOBARBITAL

II.3. BENZOBARBITAL

II.4. BENZOBAMIL

II.5. ETEROBARB

CAP. III. DERIVAȚI AI PIRIMIDINDIONEI

III.1. PRIMIDONA

CAP.IV. HIDANTOINE SI ANALOGI

IV.1.HIDANTOINA

IV.2. FENITOINA

IV.3. MEFENITOINA

IV.4.ETHOTOINA

CAP.V. SUCCINIMIDE

V.1.FENSUXIMIDA

V.2. METSUXIMIDA

V.3. ETOSUXIMIDA

V.4. MORSUXIMIDA

V.5. PUPHEMIDUM

CAP.VI. UREIDE ACICLICE

VI.1. PHENACEMIDA

CAP.VII. DERIVAȚI AI OXAZOLIDINDIONEI

VII.1. TRIMITADIONA

VII.2. PARAMETHADIONA

CAP.VIII. BENZODIAZEPINE

VIII.1. DIAZEPAM

VIII.2. CLONAZEPAM

VIII.3. CLOBAZAM

CAP.IX. DERIVAȚI AI DIBENZAZEPINEI

IX.1. CARBAMAZEPINA

IX.2. OXCARBAZEPINA

CAP.X. FENILTRIAZINE

X.1. LAMOTRIGINE

CAP.XI. DERIVAȚI AI ACIDULUI GAMA-AMINOBUTIRIC

XI.1.BACLOFENE

XI.2. VIGABATRIN

XI.3. GABAPENTIN

XI.4. TIAGABINUM

XI.5. TOPIRAMATUM

XI.6. FELBAMATE

XI.7. LEVETIRACETAM

CAP.XII. ANTICONVULSIVANTE CU STRUCTURI DIVERSE:

XII.1. ACIDUL VALPROIC

XII.2.VALPROMIDE

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

ARGUMENT

,, Eu nu te întreb de ce rasă ești, nici de origine sau de religie, ci numai de suferințele tale…..trebuie să dau ajutor oricărei ființe în suferință, fără să mă intereseze rangul, averea, vârsta, frumusețea, inteligența sau dacă ești chinez ori barbar, prieten sau dușman.’’

Încă din cele mai vechi timpuri oamenii au știut și stiu să-și prepare unele medicamente și leacuri care se folosesc în prevenirea, ameliorarea și tratarea anumitor boli.

Se pare că o importantă parte din populație suferă de epilepsie fiind dependente de medicamente anticonvulsivante.Datorită acestui fapt descoperirea de noi substanțe cu însușiri antiepileptice cât mai eficace constituie o problemă importantă a cercetării științifice în domeniul medicamentului.

Lucrarea de față prezintă principalele substanțe descoperite de-a lungul timpului utilizate și puse la dispoziția pacientului cu astfel de probleme.

Conținutul lucrării prezintă fiecare substanță în parte cum și în ce mod trebuie administrată, la ce pacienți și tipuri de bolnavi sunt contraindicate și posibilile reacții adverse ce pot apărea după administrarea lor.

Multe dintre substanțele elaborate sunt greu de procurat, datorită faptului că multe dintre ele au mai multe contraindicații sau au dovedit că nu ameliorează simptomele pe care le prezintă omul.

CAP. I. INTRODUCERE

Anticonvulsivantele sunt medicamente în care principala utilizare este acea de prevenire și controlul crizelor de epilepsie, ele fiind capabile, la doze terapeutice, să diminueze sau să suprime convulsiile care apar în diferite stări patologice și în special manifestările motorii și psihice care însoțesc crizele de epilepsie la om.

Deoarece tratamentul simptomatic necesită un timp îndelungat, de cele mai multe ori toată viața, creează bolnavilor un sentiment de inferioritate, de izolare, aceasta constituind o problemă majoră de sănatate publică.

Până nu de mult timp, erau folosite doar două medicamente, care puteau depresa atât cortexul motor(prevenirea convulsiilor), cât si cortexul senzitiv(producerea somnului), și anume bromurile, introduse în terapeutică în 1875, și Fenobarbitalul, introdus în 1912 de către Hauptmann. După utilizarea Fenitoinei în 1938, au fost descoperite numeroase medicamente anticonvulsivante capabile să prevină sau să țină sub control crizele în diferitele tipuri de epilepsie.Tipurile principale de crize epileptice sunt:

Marele rău epileptic(grand mal) – se manifestă prin pierderea bruscă a cunoștinței, urmată de spasme generale ale musculaturii, care durează 2-5 minute. Frecvența și severitatea atacurilor sunt variabile.

Micul rău epileptic(petit mal) – are loc pierderea, pentru scurt timp, a cunoștinței, cu mișcări minore ale capului, ochilor și extremităților, durata fiind aproximativ 5- 30 de secunde. Apoi pacientul este capabil să-și continue activitatea normal. Pot fi mai multe episoade în cursul zilei; cea mai mare incidență o întâlnim la copii.

Crizele psihomotorii – sunt caracterizate prin mișcări automate care durează 2-3 minute. Amnezia este comună, deseori cu lipsă de memorie permanentă, după incident.Această stare este confundată uneori cu comportamentul psihotic.

Pentru tratamentul aplicat, medicul hotărăște medicamentul anticonvulsivant specific pacientului, ținând cont de următorii factori:

Diagnosticul corect al tipului de criză

Abilitatea medicamentului de a controla criza și de a produce reacții adverse minime;

Dacă este posibil, este indicată folosirea unui singur anticonvulsivant

Anticonvulsivantul trebuie să fie potrivit vârstei și stării de sănătatea a pacientului.

Tratamentul antiepileptic trebuie să țină cont de următoarele:

Instalarea progresivă a posologiei prin paliere succesive până la stabilirea dozei eficace(tratamentul este individualizat).

Doza eficace este controlată periodic prin nivelul plasmatic obținut după 2-3 săptămâni de tratament. Mecanismul comun de acțiune al medicamentelor antiepileptice constă în facilitarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice. În epilepsie nivelul GABA în creier este scăzut. Fenobarbitalul, fenitoina, etosuximida, benzodiazepinele se pare că ar acționa asupra situsurilor specifice ale receptorilor GABA-ergici, iar acidul valproic ar acționa asupra GABA-transaminazei, enzimă care metabolizează GABA.

CAP.II DERIVAȚI BARBITURICI

II.1. FENOBARBITAL

acidul 5-etil-5-fenilbarbituric

INDICAȚII

Fenobarbitalul, acidul 5-etil-5-fenilbarbituric, ca și alte barbiturice 5-fenil substituite, are proprietăți anticonvulsivante și antiepileptice la doze relativ mici, care nu provoacă o deprimare generală marcată a sistemului nervos. Spectrul antiepileptic este și mai larg decât al fenitoinei, cuprinzând crizele majore tipice, epilepsiile focale și alte forme de epilepsie; este uneori eficace față de crizele minore(care pot fi înrăutățite de fenitoină).

Fenobarbitalul este de ales la copiii mici(sub 5 ani) cu crize majore. Asocierea cu fenitoina este avantajoasă, mai ales când crizele convulsive generalizate coexistă cu crize psihomotorii(obișnuit neinfluențate de fenobarbital).

Concentrațiile plasmatice terapeutice sunt de 10-40µg/ml, ceva mai puțin pentru copii.Fenomene toxice minore apar încă de la concentrațiile de 30 µg/ml și pot fi severe la cele ce depășesc 60 µg/ml. Cu timpul, se dezvoltă un grad de toleranță la reacțiile adverse toxice. Pentru realizarea nivelului plasmatic în platou sunt necesare în medie de 14-15 zile(corespunzător la de 4 ori timpul de înjumătățire mediu), dar variațiile individuale sunt mari.

MOD DE ADMINISTRARE

Fenobarbitalul, folosit ca antiepileptic, se administrază obișnuit pe cale orală. Dozele necesare la adult sunt 60-300 mg/zi (1-5 mg/kg), obișnuit 120 mg, iar la copii 4-8 mg/kg si zi. Se poate administra într-o singură priză, dar uneori este recomandabil ca doza zilnică să fie împărțită în 2-3 prize, pentru a evita vârfurile plasmatice, care pot fi cauză de sedare și somnolență. Tratamentul se începe cu doze mici – de exemplu 60mg/zi la adult și 4 mg/kg și zi la copii- crescând, la interval de 2 săptămâni, până la doza utilă. La nevoie, când este necesar controlul rapid al convulsiilor, se injectează intramuscular o singură doză de atac – 2-6 mg/zi la adult, 4-8 mg/zi la copil – continuând în ziua următoare cu doza de întreținere uzuală.

REACȚII ADVERSE

Sedarea, principalul efect nedorit, a făcut ca fenobarbitalul să devină un medicament antiepileptic de a doua alegere și i-a limitat folosința. Sedarea poate fi supărătoare la începutul tratamentului și când se măresc dozele, dar se atenuează considerabil în condiții cronice. La copil poate fi cauzată de dificultăți școlare. Adulții pot prezenta, ocazional, fenomene de iritabilitate, chiar tulburări mintale. La concentrațiile mari pot apărea nistagmus și ataxie(nistagmusul este prezentat uneori chiar la dozele terapeutice). Erupțiile cutanate alergice rubeoliforme sau scarlatiforme sunt rare. Adolescenții prezintă uneori acnee și hirsutism.Tratamentul prelungit cu doze mari poate fi cauză de osteomalacie( se administrează vitamina D) sau anemie megalobastică( se administrază acid folic). Nou-născuții de la mame tratate cu fenobarbital pot prezenta hemoragii( se administrează fitometadionă profilactic și curativ). Aceste fenomene, comune antiepilepticelor inductoare enzimatice, se datoresc catabolizării vitaminelor respective. Oprirea bruscă a tratamentului prelungit cu fenobarbital la epileptici, provoacă aproape întotdeauna convulsii clonico-tonice. Fenobarbitalul este contraindicat în porfiriile hepatice.

INTERACȚIUNI

Fenobarbitalul prezintă numeroase interacțiuni cu alte medicamente. Consecințele asocierii cu fenitoina sunt variabile, după cum predomină inducția enzimelor metabolizate( la dozele mari), sau inhibiția competitivă a acestora.Acidul valproic inhibă metabolizarea fenobarbitalului, crescându-i concentrația plasmatică. Multe medicamente – anticoagulante cumarinice, lidocaină, digitoxină, hidrocortizon, dexametazonă, asociații estroprogestative – administrate în timpul tratamentului cronic al epilepsiei cu fenobarbitalul, sunt metabolizate mai mult decât obișnuit, realizând concentrații plasmatice inferioare celor corespunzătoare respective.

EX. FENOBARBITAL

II.2. METILFENOBARBITAL

De asemenea cunoscut și sub numele de mefobarbital sau mefobarbitone este un medicament barbituric utilizat în principal ca anticonvulsivant în stările clinice, dar de asemenea , are proprietăți sedative si anxiolitice. Acesta este analogul de fenobarbital N-metilat și are caracteristici, semne și tolerabilitate similar.

După administrarea orală metilfenobarbitalul este absorbit într-un mod incomplet(nu mai mult de 50 %) din tractul gastro-intestinal. În ficat, medicamentul este convertit în curs de demetilare, cu formarea metabolitului activ fenobarbital și hidroxilare în substituentul para pe inelul fenil în poziția 5. După dozele zilnice de 6-60 mg concentrațiile plasmatice de droguri obținute la starea de echilibru au fost egale cu 0,2-1,7g/ml pentru metilfenobarbital, și 4-32 micrograme/ml de fenobarbital de înjumătățire în plasmă de metilfenobarbital este de aproximativ 50-60 ore. Volumul de distribuție a medicamentului este de 2-3 l/kg, iar legarea de proteine plasmatice este de 40 și 60 %.

Metilfenobarbitalul este eliminat prin urină iar studiile clinice au arătat că după 10 zile de tratament, mai puțin de 2 % dintr-o doză orală este excretată în urină ca medicament nemodificat.A proximativ 30-35% sunt eliminate în loc ca pidrosimetilfenobarbital, atât liber și conjugat, și până la 10% ca fenobarbital. În urină, chiar dacă în cantități mai mici, este dea semenea posibil să se găsească acid p idrossifenobarbital, barbituric 5-etil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil) și 5-etil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-metilbarbiturico.

Metilfenobarbitalul în cantități letale poate să ajungă la 2 g.

Metilfenobarbitalul poate provoca dependență.La pacienții tratați cu metilfenobarbital pot exista cazuri de ideație și comportament suicidar. Din acest motiv pacienții trebuie monotorizați cu atenție pentru a evita o astfel de eventualitate. Efectele secundare cele mai frecvente sunt, de asemenrea reprezentate de sedare, nistagmus, ataxia și amețelile.

CONTRAINDICAȚII

Medicamentul este contraindicat la persoanele cu hipersensibilitate la substanța activă. De asemenea este contraindicat la pacienții cu porfirie, insuficiență hepatică, insuficiență renală și insuficiență respiratorie.

MOD DE ADMINISTRARE

Metilfenobarbitalul se administrează pe cale orală în doze de 200-400 mg/zi, în aportul de unică și fracționare. Ar trebui să-l fi găsit necesar, doza poate fi crescută până la 600 mg/zi. Tratamentul trebuie să înceapă înto fenobarbital. În urină, chiar dacă în cantități mai mici, este dea semenea posibil să se găsească acid p idrossifenobarbital, barbituric 5-etil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil) și 5-etil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-metilbarbiturico.

Metilfenobarbitalul în cantități letale poate să ajungă la 2 g.

Metilfenobarbitalul poate provoca dependență.La pacienții tratați cu metilfenobarbital pot exista cazuri de ideație și comportament suicidar. Din acest motiv pacienții trebuie monotorizați cu atenție pentru a evita o astfel de eventualitate. Efectele secundare cele mai frecvente sunt, de asemenrea reprezentate de sedare, nistagmus, ataxia și amețelile.

CONTRAINDICAȚII

Medicamentul este contraindicat la persoanele cu hipersensibilitate la substanța activă. De asemenea este contraindicat la pacienții cu porfirie, insuficiență hepatică, insuficiență renală și insuficiență respiratorie.

MOD DE ADMINISTRARE

Metilfenobarbitalul se administrează pe cale orală în doze de 200-400 mg/zi, în aportul de unică și fracționare. Ar trebui să-l fi găsit necesar, doza poate fi crescută până la 600 mg/zi. Tratamentul trebuie să înceapă întotdeauna cu o doză mică, care este crescută treptat zilnic, pentru o perioadă de 4-5 zile, până la atingerea dozei optime. Doza optimă trebuie determinată de la individ la individ, în scopul de a obține un efect terapeutic maxim, cu efecte secundare minime. La copii sub 5 ani doza uzuală este de 16-32 mg de 3-4/zi, la copii mai mari de 5 ani este de 32-64mg de 3-4 /zi. Potrivit unor specialiști ar fi recomandat începând la doze de 6-8 mg/kg/zi, administrată înainte de somn. În cazul în care metilfenobarbitalul este administrat în combinație cu fenobarbital, doza uzuală a ambelor medicamente ar trebui redusă la jumătate.

INTERACȚIUNI

Având în vedere corelația strânsă între metilfenobarbital și fenobarbital atât chimic și farmacologic, este posibil ca medicamentul să inducă enzimele microzomale hepatice încât va modifica metabolizarea multor alte medicamente.

II.3. Benzobarbital sau benzonal ,

Ca formula se compune din acid 1-benzoil-5-etil-5-fenilbarbituric și are acțiune asemănătoare fenobarbitalului, anticonvulsivantă și mai puțin sedativă. Se administrază oral în doze de 0,1-0,2-0,8 g/zi, în tratarea diferitelor forme de epilepsie.

II.4. Benzobamil

( acid 1-benzoil-5-etil-5-izoamilbarbituric)

Are acțiune anticonvulsivantă, iar în doze mai mari este hipnotic. Se administrază oral în doze de 0,05-0,2-0,3 g, de 2-3 ori pe zi.

II.5. Eterobarb

(acid 5-etil-1,3-bis(metoximetil)-5-fenilbarbituric)

Are acțiune antiepileptică asemănătoare cu cea manifestată de fenobarbital, este mai puțin toxic și nu este hipnotic.

CAP. III DERIVAȚI AI PIRIMIDINDIONEI

III.1 Primidona

( 5-etil-5-fenilhexahidropirimidin-4,6-dionă)

Este o pulbere cristalină insolubilă în apă, p.t= 281 . Este un derivat al fenobarbitalului lipsit de oxigenul carbonilic de la (aparține grupei dezoxibarbituricelor). Spectrul eficacității cuprinde toate formele de epilepsie, cu excepția crizelor minore. Este indicată îndeosebi în crizele majore generalizate, crizele psihomotorii și crizele jacksoniene; uneori este utilă în crizele mioclonice.

Efectul antiepileptic este datorit atât primidonei cât și unor metaboliți activi. Fenobarbitalul, care rezultă prin metabolizarea primidonei, este în mare parte răspunzător de eficacitate, intervenind în acțiunea anticonvulsivantă caracteristică. Administrată oral, se absoarbe în proporție de de 92%, realizând concentrația plasmatică maximă după circa 4 ore. Se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice -19% sau mai puțin. Volumul de distribuție este de 0,6 l/kg. Este metabolizată aproape în totalitate, formând 2 metaboliți: fenilenil-malonamidă(PEMA), ceva mai puțin activă și fenobarbitalul, mai activ biologic. În urină se elimină circa 5-10% sub formă neschimbată, 50-70% ca feniletil-malonamidă și 15-20% ca fenobarbital și metaboliți ai acestuia. Timpul de înjumătățire al primidonei este în medie de 8 ore, cel al feniletilmalonamidei de 24-48 ore și cel al fenobarbitalului în jurul a 99 de ore.

Concentrațiile plasmatice, realizate în condițiile tratamentului îndelungat, sunt de 5-12 fenobarbital. Nivelul plasmatic constant se obține repede în 30 -40 ore pentru primidonă și lent – după circa 20 de zile de tratament – pentru fenobarbital, ceea ce este important atunci când se ajustează dozele. Dăcă se asociază un alt medicament inductor enzimatic, nivelul

plasmatic al primidonei scade iar cel al fenobarbitalului crește, raportul dintre cele 2 substanțe ajungând la 1/3.

MOD DE ADMINISTRARE

Primidona se administrază oral, începând cu 100-250 mg/zi și crescând treptat până la 250-1000mg/zi(8-15 mg/kg),obișnuit 500 mg, fracționat de 1-2 ori/zi. Dozele recomandate la copii sunt de 20-30 mg/kg și zi (se începe cu 10 mg/kg și zi).

REACȚIILE ADVERSE

Reacțiile adverse toxice se aseamănă cu cele ale fenobarbitalului, față de care primidona este cea mai prost tolerată. Dacă tratamentul se începe cu doze relativ mari – 250 mg – bolnavul prezintă sedare marcată, somnolență, amețeli,ataxie, greață, vomă. Aceste fenomene pot fi evitate prin folosirea inițială de doze mici; apariția lor pe parcursul folosirii primidonei impune micșorarea dozelor. Ocazional, survin erupții maculo-papulare, mai frecvente la începutul tratamentului. Au fost semnalate, rareori, tulburări mintale, posibil cu caracter psihotic ( delir paranoid, depresie), leucopenie,limfadenopatie. Ca și în cazul fenobarbitalului, administrarea prelungită poate fi cauză de osteomalacie sau anemie megaloblastică, iar folosirea în timpul sarcinii poate determina hemoragii la nou-născuți.

Primidona este un inductor enzimatic. Ea poate scădea eficacitatea unor medicamente – de exemplu anticoagulante, asociații estroprogestative – cărora le crește metabolizarea. Fenitoina și alte inductoare enzimatice favorizează transformarea primidonei în fenobarbital. Asocierea cu fenobarbitalul nu este rațională, deoarece determină o creștere a riscului reacțiilor toxice, atât prin adiție, cât și prin favorizarea formării metabolice de fenobarbital din primidonă. Izoniazida inhibă biotransformarea primidonei, micșorând concentrația metaboliților activi.

CAP. IV. HIDANTOINE ȘI ANALOGI

Hidantoinele , ca ureide ciclice, înrudite structural ca barbituricele, au fost utilizate de cele mai multe ori ca hipnotice, după introducerea în terapeutică a barbituricelor, în 1903. Prima hidantoină, Nirvanolul, a fost introdusă în terapeutică în 1916, ca hipnotic și anticonvulsivant, dar mai târziu s-a precizat că 5,5-difenilhidantoina are cea mai slabă acțiune hipnotică și este cel puternic anticonvulsivant dintre compușii înrudiți. Aceste medicamente sunt ineficiente în ,,micul rău,, epileptic.

IV.1. Hidantoina

2,4-dioxoimidazolidă

Rezultă din condesarea ureei cu glicocolul. Structura ciclică de tip ureidă este în echilibru cu forma ei enolică, adică imidazol-2,4-dihidroxi-5,5-disubstituit.

Hidantoina nu prezintă interes terapeutic. Prezența unui substituient în poziția 5, la gruparea metilenică, induce activitatea anticonvulsivantă și antiepileptică.

IV.2. Fenitoina

, 5,5-Difenilhidantoină; 5,5-Difenilimidazolidin-2,4-dionă

Fenitoina este pricipalul medicament antiepileptic din grupa hidantoinelor, substanțe înrudite chimic cu barbituricele. Sunt cristale aciculare sau pulbere, fără miros,p.t.=295-298 , insolubilă în apă, puțin solubilă în alcool și eter, solubilă în soluții alcaline.

INDICAȚII

Fenitoina este un antileptic larg folosit. Indicațiile pricincipale sunt crizele majore tipice și crizele focale, îndeosebi cele jacksoniene; poate fi utilă și în alte forme de epilepsie, cu excepția crizelor minore și a crizelor mioclonice.

Studiile controlate au arătat o eficacitate similară celei fenobarbitalului, primidonei și carbamazepinei. Medicamentul realizează suprimarea sau rărirea crizelor, dar aura, deși atenuată, persistă uneori. Este de ales la copii mai mari de 5 ani și la adulți. În crizele majore asocierea cu fenobarbitalul poate fi avantajoasă – efectul terapeutic se sumează, fenobarbitalul combate fenomele focale reziduale, care pot persista sub fenitoină, iar fenitoina este activă față de crizele psihomotorii, care pot coexista și nu sunt influențate de fenobarbital.

Experimental, fenitoina abolește faza tonică a convulsiilor provocate prin electroșocul maximal și a convulsiilor pentatrazolice la șoricei, crește puțin pragul convulsiilor electrice și nu-l modifică pe cel al convulsiilor chimice. La bolnavii psihotici supuși electroșocului, suprimă faza tonică a convulsiilor. Pragul de stimulare a neuronilor este puțin influențat, dar durata postdescărcărilor și difuzarea excitației epileptogene sunt evident reduse.

La nivelul molecular acțiunea principală a fenitoinei constă în blocarea canalelor sodiului voltaj-dependente, cu prelungirea stării lor inactive și micșorarea conductanței de Na+. Stabilizarea membranei are drept consencință inhibarea generării de potențiale de acțiune repetitive. A fost descrisă, de asemenea, o diminuare a permeabilității membranare pentru ionii de calciu, ceea ce explică probabil inhibarea eliberării unor neurotransmițători și a secreției unor hormoni. La concentrații mari fenitoina micșorează eliberarea de noradrenalină și serotonină, favorizează recaptarea dopaminei și inhibă monoaminooxidaza. Nu se știe în ce măsuri aceste acțiuni intervin în efectul antiepileptic.

Fenitoina este utilă terapeutic și în unele nevralgii trigeminale, deși nu are acțiune analgezică propriu-zisă. De asemenea este un antiaritmic cardiac eficace. Mecanismul acestor efecte este probabil înrudit cu cel al proprietăților antiepileptice.

Variațiile de absorție, deosebirile individuale mari în procesul de metabolizare, cinetica intermediară, diferitele interferențe de ordin patologic sau farmacologic fac dificilă stabilirea posologiei fenitoinei. Deoarece există o bună corelație între concentrațiile plasmatice și efectele terapeutice, respectiv cele tonice, este recomandabil ca ajustarea dozelor să fie făcute în funcție de nivelul medicamentului în plasmă; aceasta este necesară mai ales pentru bolnavii la care dozele obișnuite nu sunt eficace sau sunt toxice. Concentrațiile plasmatice corespunzătoare eficacității terapeutice sunt cuprinse între 10 și 20 de g/ml.

MOD DE ADMINISTRARE

Fenitoina, folosită ca antiepileptic, se administrază obișnuit pe cale orală. Tratamentul se începe cu 100mg de 2ori/zi, la mese, crescând doza progresiv cu câte 25-30 mg/zi, la început la intervale de o săptămână, apoi la 2 săptămâni. Doza de 300mg/zi (4mg/kg), realizează obișnuit o concentrație plasmatică în jurul de 10g/ml, ceea ce corespunde nivelului terapeutic minim.În lipsa eficacității se crește treptat, fără a depăși 500 mg/zi(7-8 mg/kg), ceea ce corespunde nivelului plasmatic maxim.(20g/ml).

Cantitatea pentru o zi se fracționează în 2-3 prize; există și preparate care permit administrarea într-o singură priză zilnică. La nevoie tratamentul se începe cu o doză de atac – se administrază oral 1 g fracționat în 3 (400 mg, 300 mg, și 300 mg la intervale de 2 ore), trecând, după 24 de ore, la doza de întreținere ( sub controlul concentraței plasmatice). În starea de rău epileptic medicamentul se poate introduce intravenos lent, 150 – 250 mg ( cel mult 50 mg/minut),adăugând, dacă este nevoie, încă 100-150 mg după 30 minute. La copii dozele recomandate sunt de 5-15 mg/kg și zi, oral ( în 1-2 prize); în starea de rău epileptic se introduc intravenos 10-15 mg/kg și zi.

REACȚII ADVERSE

Fenitoina poate produce reacții adeverse toxice dependente de doză, care apar la concentrații plasmatice peste 20 de g/ml: ataxie, diplopie, vertij, tulburări vizuale, anorexie, greață și vomă, stare confuză. Nistagmusul, relativ frecvent, nu este întotdeauna un semn de toxicitate. Tratamentul îndelungat cu doze mari poate fi cauză de nevrite periferice, mișcări coreiforme reversibile și ataxie cerebeloasă ireversibilă, fenomene semnalate mai ales la bătrâni. Deseori (20%) se produce gingivită hipertrofică, care apare chiar la dozele terapeutice și este mai frecventă la copii și adolescenți; pentru evitarea sau limitarea acestui efect nedorit este indispensabilă păstrarea unei bune igiene bucale. Fenitoina poate fi dezavantajoasă la adolescenți și femei din cauza potențialului de a provoca acnee, hirsutism, înăsprirea trăsăturilor feței. Erupțiile cutanate sunt relativ frecvente; rareori, la începutul tratamentului apare o erupție cutanată morbiliformă, însoțită de adenopatie, febră, eozinofilie, eventual hepatită și encefalopatie. Aceste fenomene impun oprirea medicației din cauza riscului dezvoltării unei dermatite exfoliative. Alte reacții adverse, rare, sunt sindromul lupoid și o limfadenopatie, care stimulează boala Hodgkin. Există un risc mic de complicații hematologice grave: trombocitopenie, granulocitopenie(hemograma trebuie controlată periodic.)

Folosirea cronică îndelungată a fenitoinei provoacă uneori fenomene de hipovitaminoză, datorate creșterii metabolizării unor factori vitaminici, prin inducție enzimatică se pot dezvolta osteoporoză și osteomalacie, care necesită tratament cu preparate de vitamina D. De asemenea, metabolizarea excesivă a folațiilor poate determina apariția unei anemii megalobastice, care cedează la acid folic. Administrată în ultimele luni de sarcină, fenitoina poate fi cauză de hemoragii prin hipoprotrombinemie la nou – născut. Pentru a evita acest accident se recomandă administrarea de vitamina K ( fie câte 1 mg fitomenadionă zilnic, în ultima lună de sarcină, fie 10 mg la nou – născut, imediat după naștere).

Deși are potențial teratogen, fenitoina se administrază în timpul sarcinii pentru a evita riscul mai mare pentru făt, al bolii epileptice. Uneori este necesară creșterea dozei, din cauza consumului crescut al medicamentului în această perioadă. La gravidele care nu au prezentat crize epileptice în ultimii 2 ani poate fi încercată oprirea treptată a tratamentului.

INTERACȚIUNI

Fenitoina prezintă numeroase interacțiuni cu alte medicamente. Ea inhibă competitiv metabolizarea fenobarbitalului, crescându-i concentrația plasmatică. La rândul său fenobarbitalul inhibă metabolizarea fenitoinei, dar poate acționa și ca inductor enzimatic, grăbindu-i metabolizarea. Consecințele asupra nivelului plasmatic sunt variabile; pentru dozele mari de fenobarbital predomină de regulă fenomenul de inducție, cu micșorarea concentrației fenitoinei. Datorită proprietății inductoare enzimatice fenitoina poate reduce nivelul plasmatic al carbamazepinei, clonazepamului, acidului valproic și etosuximidei. În cazul primidonei favorizarea metabolizării se traduce prin creșterea concentrației metaboliților activi. Fenitoina mărește, de asemenea, metabolizarea anticoagulantelor cumarinice, micșorându-le nivelul plasmatic; la fel se comportă față de lidocaină, digitoxină, doxiciclină,ciclosporină, glucocorticoizi, vitamina D, asociațiile estroprogestative contraceptive.

Hormonii tiroidieni pot fi deplasați de pe globulina pe care se fixează specific, de asemenea metabolizarea lor este crescută; la bolnavii sub tratament cu fenitoină testele funcționale tiroidiene pot fi modificate( se preferă TSH). Carbamazepina inhibă metabolizarea fenitoinei și îi crește concentrația plasmatică. Izoniazida ( la acetilatorii lenți), cloramfenicolul, unele sulfamide, alopurinolul, amiodarona, disulfiramul, cimetidina, imipramina inhibă metabolizarea antiepilepticului și îi pot crește concentrația plasmatică.

Acidul valproic mărește nivelul plasmatic al fenitoinei, acționând atât prin deplasarea sa de pe proteinele plasmatice cât și prin inhibarea metabolizării,

Introducerea tuturor acestor medicamente, în timpul tratamentului epilepsiei cu fenitoină, necesită control atent al posologiei.

IV. 3. MEFENITOINA

(5-etil-5-fenil-3-metil-2,4-imidazolidindionă)

Mefenitoina, la fel ca si fenitoina, este un anticonvulsivant puternic, cu efecte hipnotice slabe sau inexistente. Este utilizată în primul rând pentru controlul crizelor epileptice ,, grand mal,,singură și în combinație cu alte medicamente anticonvulsivante pentru controlul crizelor psihomotorii. Se admistrează oral 300-800 mg pe zi.

REACȚIILE ADVERSE mai semnificative sunt tulburările hematologice și iritațiile cutanate.

IV.4.ETHOTOINA

(3-Etil-5-fenilhidantoină;3-etil-5-fenil-2,4-imidazolidindionă)

Sunt cristale aciculare sau prismatice, p.t.=94 , puțin solubile în apă rece, mai solubile la fierbere, ușor solubile în alcool, eter, benzen, soluții diluate de hidroxizi alcalini.

INDICAȚII

Ethotoina este folosită pentru controlul crizelor de ,,grand mal,,. Comparativ cu alte antiepileptice activitatea ethotoinei este mai mică, datorită timpului de înjumătățire foarte scurt, de aceea se utilizează mai rar.

MOD DE ADMINISTRARE

Se administrează în doze de 2000-3000 mg/zi pentru adulți și 500-1000 de mg/zi pentru copii, repartizate în 6 prize.

REACȚII ADVERSE

Tulburări hematatologice, iritații cutanate, hipertrofia gingiilor. Medicamentul poate fi administrat singur, dar în mod frecvent în combinație cu alte medicamente anticonvulsivante.

CAP. V. SUCCINIMIDE

Selectivitatea pentru acțiunea anticonvulsivantă între amidele alifatice și heterociclice relevă activitatea mare a seriei de derivați , N-disubstituiți ai succinimidei. Descoperirea utilizării lor în tratamentul crizelor de , petit mal,, a condus la introducerea Fensuximidei în 1953, Metsuximidei în 1958 și Etoxuximidei în 1960.

V.1FENSUXIMIDA

N-Metil-2-fenilsuccinimidă, N-Metil-3-fenilpirolidin-2,5-dionă

Este o pulbere cristalină, p.t.= 71-73 , puțin solubilă în apă, ușor solubilă în alcool.

INDICAȚII : în tratamentul epilepsiei ,, petit mal,, alături de dervații barbiturici și ai hidantoinei.

MOD DE ADMINISTRARE: în doze de 0,50-1g, care pot fi mărite progresiv până la 2-3 g.

REACȚII ADVERSE : greață, vomă, amețeli.

V.2 METSUXIMIDA

(N-Metil-2-metil-2-fenilsuccimidă

Este o pulbere cristalină ,p.t= 52-53 , ușor solubilă în alcool, solubilă în apă la pH=7.

INDICAȚII: în tratamentul crizelor epileptice ,, petit mal,, și psihomotorii.

MOD DE ADMINISTRARE : oral 0,3 – 2,7 g.

REACȚII ADVERSE: dereglări psihice( modificări de comportament, chiar psihoze acute),în disfuncții hepatice și aplazia măduvei osoase.

EX.

CELONTIN

V.3 ETOSUXIMIDA

Este o pulbere cristalină cu structură înrudită cu cea a barbituricelor.

INDICAȚII :

Eeste eficientă în ,, micul rău ,, epileptic. Este considerat medicamentul de elecție al crizelor ,, petit mal,, datorită incidenței mai mari a reacțiilor adverse, dintre care s-au semnalat cazuri rare de agranulocitoză, citopenie și depresia măduvei osoase.

MOD DE ADMINISTRARE

Oral , începând cu 250 mg/zi la copiii sub 6 ani și 500 mg/zi la cei peste 6 ani și crescând cu câte 250 de mg la fiecare 4-7 zile, până la controlul crizelor fără reacții adverse semnificative. Doza zilnică de întreținere este de 15-30 mg/kg la copii și 500-2000 mg, obișnuit 1000 mg la adult în 1-2 prize la mese.

Efectele nedorite cele mai frecvente se datoresc iritației gastrice – greață, vomă, epigastralgii, rareori sughiț, care pot fi evitate sau atenuate prin începerea tratamentului în doze mici sau prin reducerea dozei.

REACȚII ADVERSE

Oboseală, cefalee, amețeli, euforie și fenomene de excitație, erupții cutanate, eozinofilie, leucopenie, trombocitopenie, anemie aplastică, pancitopenie.

V.4 MORSUXIMIDA

3-Metil-1-morfolinometil-3-fenilpirolidin-2,5-dionă

Este pulbere albă, cristalină, activă în toate formele de epilepsie, mai ales în ,,petit mal,, dar și în unele cazuri de crize majore și crize psihomotorii.

MOD DE ADMINISTRARE

Dozele obișnuite de morsuximidă sunt de 750 mg/zi, în 3 prize, la mese( se începe cu doze mici – 250mg/zi și se crește după nevoie, fără a depăși 3g/zi.

REACȚII ADVERSE

Cele mai frecvente sunt greața, voma, epigastralgii, cefalee, amețeli, slăbiciuni. Rareori poate produce reacții adverse alergice grave, sindrom Stevens-Johnson, hematurie, discrazii sanguine.

V.5 PUPHEMIDUM

p- Izopropoxifenilsuccinimidă

Pulbere cristalină albă, p.t= 81-90, greu solubilă în apă, solubilă în alcool.Este utilizată în tratarea crizelor de epilepsie ,, petit mal,,. Se administrază oral 0,25 g de 3 ori pe zi, uneori chiar 1,5 g pe zi, după mese. Nu se administrează bolnavilor cu afecțiuni hepatice, renale și ateroscleroză.

CAP.VI. UREIDE ACICLICE

VI.1 PHENACEMIDA

Phenacemida este o pulbere albă, cristalină, fără gust și miros, p.t= 214 , foarte puțin solubilă în apă, puțin solubilă în alcool și benzen, solubilă în acid acetic.

A fost introdusă în terapeutică în 1949, pentru acțiunea anticonvulsivantă puternică, utilizată în tratamentul epilepsiei ,, petit mal,, și grand mal,,.

MOD DE ADMINISTRARE

Se administrează oral în doze de 1500-3000 mg/kgc la adulți și 1000-2000 mg/kgc la copii. Tratamentul se face numai sub supraveghere medicală, începând întotdeauna cu doze mici, deoarece poate produce leziuni hepatice. În timpul tratamentului trebuie urmărită formula leucocitară și efectuarea periodică a probelor hepatice. Prezintă avantajul că nu are acțiune hipnotică.

CAP VII. DERIVAȚI AI OXAZOLIDINDIONEI

Oxazolidindionele au fost introduse în terapeutică în 1946 și sunt active în tratamentul ,, micului rău,, epileptic; sunt active și în ,,marele rău epileptic,,, dar numai când sunt asociate cu alte medicamente anticonvulsivante. Aceste substanțe se obțin prin condensarea unui ester al acidului dialchieglicolic cu ureea, în prezența etoxidului de sodiu, apoi N-alchilarea cu sulfat de alchil.

VII.1 TRIMETADIONA

3,5,5-Trimetiloxazolidin-2,4-dionă

Trimetadiona este o substanță albă, granulară, cu slab miros de camfor, cu gust arzător – amar , solubilă 5% în apă, solubilă în alcool, benzen, cloroform, eter. Soluțiile apoase au reacție slab acidă. Trimetadiona a fost introdusă în terapeutică în 1946 ca anticonvulsivant, în tratamentul și prevenirea crizelor ,, micului rău,, epileptic și crizelor mioclonice. Se administrează oral în doze de 0.900-2,1 g/zi, repartizate în 3-4 prize.

REACȚII ADVERSE: iritație gastrică, greață, vomă, erupții cutanate, sensibilitate la lumină, tulburări ale vederii, amețeală, somnolență.

Este contraindicată în afecțiuni hepatice, renale, tulburări de circulație și afecțiuni ale nervului optic.

VII.2. PARAMETHADIONA

5-etil-3,5- dimetiloxazolidin-2,4-dionă

Compusul este un lichid uleios, incolor, cu miros eterat, puțin solubil în apă, foarte solubil în alcool, benzen, cloroform.

A fost introdus în terapeutică în 1949, având aceleași întrebuințări ca și trimetadiona. Este activ la pacienții la care alte medicamente antiepileptice nu sunt eficiente.

CAP.VIII. BENZODIAZEPINE

Benzodiazepinele sunt depresive ale sistemului nervos central, fiind utilizate în primul rând ca sedative și hipnotice, în stări de tensiune psihică, anxietate. Unele medicamente din această clasă sunt utilizate ca anticonvulsivante( Diazepam, Clonazepam) în tratamentul unor forme de epilepsie.

VIII.1.DIAZEPAM

7- Cloro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-onă.

Diazepamul administrat parenteral, are proprietăți sedative, anxiolitice, miorelaxante și anticonvulsivante marcate.

INDICAȚII:

În stări anxioase, hipocondriale, nevroze, stări depresive, tulburări vegetative din infarct, angor, hipertensiune, ulcer gastro-duodenal, astm bronșic, contracturi musculare de origine centrală, dismenoree funcțională, tulburări de climacterium, eclampsie, alcoolism.

CONTRAINDICAȚII: Glaucom, sugari, miastenie.

MOD DE ADMINISTRARE

La adulți oral 2-5 mg de 2-3 ori/zi. Hipnogen, 5-20 mg seara; Miorelaxant, 10-30 mg/zi inj , i.m sau i.v 0,1-0,2 mg/kg.

La copii oral sub 3 ani, 1-6mg/zi. Între 4-14 ani, 4-12 mg/zi. Inj.2-10mg.status epilepticus 150-250 mcg/kg.i.m sau i.v lent, repetat după 30-60 min la nevoie. În atac acut din boala Meniere 5-10 mg i.v. lent; întreținere, 2 mg x 3/zi.

EX.DIAZEPAM

VIII.2 CLONAZEPAMUL

Clonazepamul este o benzodiazepină cu proprietăți anticonvulsivante, antiepileptice și miorelaxante. Este eficace în toate formele de epilepsie iar folosirea este actualmente limitată de dezavantajele cunoscute ale tratamentului cronic cu benzodiazepine. În administrare orală, este utilizat pentru tratamentul crizelor minore. Injectat intravenos, este eficace în starea de rău epileptic iar efectele nervos-centrale apar după 30-60 minute de la administrarea orală și durează 6-8 ore la copii si 8-12 ore la adulți; în cazul injectării intravenoase efectele sunt imediate și se mențin 2-3 ore.

Clonazepamul se absoarbe în proporție de 98% și se realizează concentrații plasmatice maxime după 3-12 ore de la administrarea orală. Se distribuie repede la creier, apoi se distribuie și la alte țesuturi.

MOD DE ADMINISTRARE

Clonazepamul se administrează pe cale orală, atunci când este folosit în epilepsia cronică. Tratamentul se începe cu doze mici – la copii 0,5 mg la culcare, la adulți 0,5 mg la prânz și seara – care se cresc progresiv la fiecare 3-7 zile, până la dozele obișnuite, care sunt de 1-4 mg/zi la copii( în funcție de vârstă) și de 2-8 mg/zi la adulți, obișnuit 4 mg; doza pentru o zi nu trebuie să depășească 20 mg la adult și 0,2 mg/kg la copii.

REACȚII ADVERSE

Principalul dezavantaj al clonazepamului constă în fenomenele de deprimare centrală, care pot apărea chiar la dozele obișnuite: sedare cu diminuarea performanțelor, somnolență, dizartrie, hipotonie, ataxie.Uneori la copii survin fenomene de excitație, iritabilitate, agresivitate.

CONTRAINDICAȚII

Clonazepamul este contraindicat la bolnavii cu miastenie gravă. Folosirea în timpul sarcinii impune prudență și doze mici, îndeosebi între zilele 15 și 40. Asocierea cu medicamente hipnotice, analgezice și diverse psihotrope comportă riscul unei deprimări centrale excesive. Consumul băuturiloe alcoolice este strict contraindicat. Exemple:

EX: Rivotril

VIII.3 CLOBAZAMUL

Este o benzodiazepină folosită ca medicație adjuvantă în cazuri de epilepsie refractată( mai ales când boala este întreținută de leziuni cerebrale.) . De asemenea este recomandat, în administrare intermitentă, pentru profilaxia crizelor de epilepsie previzibile – epilepsie catamenială, crize tonico – clonice sau parțiale în ciorchine. În aceste condiții, este evitată dezvoltarea toleranței și dependenței. Efectul sedativ este comparativ slab.

CAP.IX. DERIVAȚI AI DIBENZAZEPINEI

IX.1 CARBAMAZEPINA

5H-Dibenzo(b,f)- azepin-5-carboxamidă; 5-Carbamoil-5H-dibenzoazepină

Carbamazepina este un antiepileptic înrudit chimic cu imipramina și alte antidepresive triciclice. A fost introdusă în terapeutică în 1968 pentru calmarea durerii în cazul nevralgiei de trigemen, iar în 1974 a fost utilizată ca agent anticonvulsivant indicat în toate formele de epilepsie și crizele psihomotorii. Ea poate agrava crizele minore și crizele mioclonice.

Comportarea față de convulsiile experimentale este asemănătoare celorlalte epileptice cu spectru terapeutic similar. Antagonizează convulsiile prin electroșoc minimal și cele prin stimulare focală, are un efect mai slab de creștere a pragului pentru convulsiile provocate prin electroșoc minimal și de inhibare a convulsiilor pentetrazolice.

Alte acțiuni a căror semnificație pentru efectul antiepileptic nu a fost precizată, sunt inhibarea eliberării și captării neuronale a noradrenalinei, antagonizarea acțiunii adenozidei la nivelul receptorilor specifici.

MOD DE ADMINISTRARE

Carbamazepina se administrează oral, începând cu 100 mg de 2 ori/zi și crescând în câteva zile până la 400-2000 de mg/zi( 6-30 mg/kg și zi), obișnuit 600 mg/zi în 1-4 prize. La copii se administrează inițial 5mg/kg și zi, doza de întreținere fiind de 10-25 mg/kg și zi în 1-2 prize( la copii sub 3 ani nu depășesc 200 mg/zi).În nevralgiile trigemiale se folosesc dozele cele mai eficace.

REACȚII ADVERSE:

Carbamazepina poate produce somnolență, amețeli, diplopie, ataxie, nistagmus, anorexie, grețuri, edeme, anemie, leucopenie, retenție urinară, alergii.

Alte reacții adverse rare sau foarte rare sunt: hiponatremie și intoxicație cu apă. Hipertensiune arterială, bloc atrio-ventricular, insuficiență cardiacă, colaps, sindrom lupoid, dermatită exfoliativă (impun oprirea medicației).

CONTRAINDICAȚII:

Carbamazepina este contraindicată la bolnavii cu bloc atrio-ventricular și afecțiuni hepatice grave. Folosirea la persoanele în vârstă impune prudență, considerând riscul toxic crescut.

EX: Tegretol, Carbamazepină

IX.2 OXCARBAZEPINA

( 10,11- Dihidro-10-oxo-5H-dibenz-(b,f)- azepin-5- carboxamidă

Oxcarbazepina are proprietăți asemănătoare carbamazepinei.

INDICAȚII

Oxcarbazepina este indicată în crizele epileptice parțiale însoțite sau nu de convulsii tonico – clonice generalizate secundar; în monoterapie sau terapie adjuvantă la adulți și copii peste 6 ani.

REACȚII ADVERSE

Printre reacțiile adverse se numără astenia, amețelile, cefaleele, somnolența, agitația, apatia, afectarea concentrării, depresia, greața, vomele, constipația, diareea, durerile abdominale, acneea, rash-ul și diplopia.

MOD DE ADMINISTRARE

La adulți: Monoterapie. Inițial 600 mg/zi (8 -10 mg/kg/zi) în 2 prize. La nevoie, se crește cu 600 mg/zi la o săptămână, până la 1.200 -2.400 mg/zi.

La copii, inițial 8-10 mg/kg/zi în 2 prize.

CAP. X. FENILTRIAZINE

X.1 LAMOTRIGINE

3,5- Diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-trizină

Lamotrigine este o pulbere albă cristalină, puțin solubilă în apă și etanol introdusă recent în terapeutică ca antiepileptic cu spectru larg.

INDICAȚII

Se folosește îndeosebi pentru tratamentul crizelor parțiale cu sau fără generalizare secundară, ca medicație adjuvantă sau ca monoterapie.Se absoarbe bine în tubul digestiv și este metabolizat în proporție mare în ficat.

MOD DE ADMINISTRARE

Tratamentul se începe cu doze mici- 25 mg o dată/zi – care se cresc la intervale de 2 săptămâni cu câte 50 mg; doza de întreținere uzuală la adult este de 100-200 mg/zi( în 1-2 prize).

În asociație cu antiepileptice inductoare enzimatice sunt necesare doze mai mari 200-400 mg/zi. Doza de întreținere la copii este de 5-15 mg/kg în monoterapie și 1-5 mg/kg când se asociază cu valproat.

REACȚII ADVERSE:

Reacțiile adverse cele mai frecvente constau în amețeli, vomă, erupții cutanate. Au fost semnalate câteva cazuri de sindrom Stevens- Johnson, coagulare vasculară diseminată și afectare hepato- renală cu evoluție severă.

CONTRAINDICAȚII.

Bolile hepatice contraindică medicamentul, iar folosirea la renali impune prudență.Ca și pentru alte antiepileptice, oprirea tratamentului se face prin reducerea treptată a dozei. Metabolizarea lamotriginului este crescută de către fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă și este redusă de valproat.

EX: Lamictal

:

CAP. XI. DERIVAȚI AI ACIDULUI GAMA – AMINOBUTIRIC

XI.1 BACLOFENE

( Acid -(aminometil)-p-clorohidrocinamic)

Baclofenele au acțiune miorelaxantă și anticonvulsivantă.

INDICAȚII

Baclofenele sunt indicate în scleroză multiplă, spasticitate spinală de origine traumatică, miotonie, sughiț, rezistent la alte medicamente.

REACȚII ADVERSE

Ele pot da insomnie, erupții, amețeli, convulsii, agitație, halucinații și hipotensiune arterială.

MOD DE ADMINISTRARE

Inițial 5 mg de 2 ori/zi. Se crește progresiv au 5 mg de 2 ori /zi la fiecare 4 zile, până la 20 mg de 2-4 ori/zi.

XI.2 VIGABATRIN

( Acid 4-amino-5-hexenoic; 4 –Vinilderivatul GABA)

Vigabatrinul este un analog al acidului gama –aminobutiric recent introdus în terapeutică.

INDICAȚII

Este recomandat ca antiepileptic adjuvant în cazurile de boală refractară la tratamentele obișnuite, îndeosebi la crizele parțiale cu sau fără generalizare. De asemenea, se folosește în spasmele infantile și sindromul West.

MOD DE ADMINISTRARE

Se administrează oral, dozele la adulți și copii mari fiind de 2-4g/zi în 1-2 prize. La copii doza inițială este de 40 mg/kg și zi, crescând după nevoie până la 80-100mg/kg și zi.

REACȚII ADVERSE:

Ca reacții adverse, somnolența și oboseala, amețelile, nervozitatea, cefaleea, confuzia, depresia sunt relativ frecvente. Au fost semnalate, de asemenea, tulburări de memorie, agitație, diplopie, tulburări digestive, fenomene neurotoxice.

XI.3 GABAPENTIN

Acid 1- (aminometic)-ciclohexanacetic

Gabapentinul este un analog structural al neurotransmițătorului GABA, iar mecanismul său de acțiune este diferit de cel al multor medicamente care interacționează cu sinapsele GABA ( valproat, barbiturice, benzodiazepine, agoniștii GABA).

INDICAȚII

Gabapentinul este indicat în epilepsia parțială a adultului, ca tratament adițional altor anticonvulsivante. Este recomandat în nevralgia postherpetică, sindrom dureros neuropatic( care răspunde slab la AINS, paracetamol, opioide), nevralgie de trigemen, sclezoră multiplă, traumatism spinal, migremă.

MOD DE ADMINISTRARE

Administrat oral se absoarbe printr-un mecanism saturabil. Inițierea tratamentului: prima zi -300 mg de 2ori/zi, a doua zi- 300mg de 3 ori/zi, a treia zi –câte 300 mg dimineața și la prânz și 600 mg seara. Continuarea tratamentului: în funcție de răspuns, se poate crește treptat până la 1800 mg sau , în unele cazuri, chiar 2400 mg.

REACȚII ADVERSE

Somnolență, ataxie, vertij, astenie, cefalee, greață, vărsături.

EX:Gabapentin, Neurontin

XI.4.. TIAGABINUM

Acest medicament este utilizat în tratamentul asociat al crizelor comițiale parțiale, cu sau fără generalizare secundară, care nu sunt controlate în mod satisfăcător de alte medicamente antiepileptice. Poate fi folosit numai la adulți și la copii peste 12 ani.

Se administrează oral și trebuie luat în timpul meselor, în trei prize zilnice. Doza inițială este de 7,5-15 mg pe zi, urmată creșterea săptămânală de 5-15 mg/zi. Doza de întreținere este de 30-50 mg/zi, până la 70 mg/zi.

XI.5. TOPIRAMATUM

2,3:4,5-Di-O-izopropiliden–D-fructopiranoză sulfamat

Topamax este indicat în tratamentul epilepsiei la adulți și copii, în monoterapie sau ca terapie asociată, pentru tratamentul crizelor parțiale, crizelor focale și convulsiilor tonico-clonice generalizate.

MOD DE ADMINISTRARE

Se administrează oral, începând cu o doză mică, care va fi ajustată până la atingerea dozei eficace terapeutice. Doza zilnică totală este de 200-400 mg, divizată în două prize. Se poate ajunge chiar la 1600 mg pe zi. La copii dozele sunt mai scăzute.

REACȚII ADVERSE

Printre reacțiile adverse se numără diaree, amețeli, ataxie, parestezii, astenie,glaucom cu unghi închis, miopie acută, enfuziuni suprachoroidale, periorbitale, sclerită.

XI.6. FELBAMATE

2-Fenil-1,3-propandiol carbamat

INDICAȚII

Felbamatul este un dicarbamat introdus de curând în terapeutică și este recomandat în cazuri rezistente de crize parțiale, atât în monoterapie, cât și ca medicație adjuvantă. De asemenea, poate fi util la copiii cu sindrom Lennox-Gastaut. Este eficace experimental față de convulsiile electrice și cele pentetrazolice. Inhibă reacțiile centrale la glutamat și le potențează pe cele la acidul gama-aminobutiric.

MOD DE ADMINISTRARE

Tratamentul se începe la 1,2 g/zi oral, în 3-4 prize, apoi doza crește treptat până la cel mult 3,6 g/zi. La copii, doza inițială este de 15 mg/kg și zi, iar cea de întreținere de 45 mg/kg și zi.

REACȚII ADVERSE

Deoarece toxicitatea sa este mare, felbamatul este considerat ca un antiepileptic de rezervă. Poate provoca anemie aplastică letală și insuficiență hepatică acută – ceea ce obligă la controlul regulat al sângelui și al enzimelor hepatice.

XI.7. LEVETIRACETAM

(-)-(S)–Etil-2-oxo-1-pirolidinacetamidă

Levetiracetamul este o pulbere cristalină albă, cu miros caracteristic, foarte solubilă în apă, solubilă în cloroform, metanol și etanol, mai solubilă în acetonă, insolubilă în n- hexan.

INDICAȚII

Levetiracetamul este indicat în terapie asociată în crize convulsive parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienții cu epilepsie.

MOD DE ADMINISTRARE

Se administrează oral sub formă de tablete de 250 mg, 500 mg și 750 mg.

La adulți și adolescenți peste 16 ani inițial 500mg x 2/zi. Se poate crește la 1500 mg x2ori/zi, la fiecare 2-4 săptămâni.

REACȚII ADVERSE.

Levetiracetamul poate da reacții adverse ca astenie, somnolență, amnezie, ataxie, amețeli, cefalee, tremor, depresie, ostilitate, insomnie, diaree, dispepsie, anorexie, diplopie, rash.

CAP. XII. ANTICONVULSIVANTE CU STRUCTURI DIVERSE

XII.1 ACIDUL VALPROIC

Acid 2-n-propilpentanoic

Proprietățile antiepileptice ale acidului valproic au fost descoperite când acesta a fost folosit ca vehicul pentru alte substanțe cercetate ca antiepileptice.

Acidul vaproic este un lichid incolor cu miros caracteristic,p.f=221-222 solubil în apă, foarte solubil în solvenți organici.

INDICAȚII

Spectrul de activitate cuprinde toate tipurile de epilepsii. Poate fi util în epilepsiile generalizate – crize minore, crize majore tipice, crize mioclonice; de asemenea este eficace în epilepsiile focale,- crize jacksoniene motorii sau senzoriale, crize psihomorii. În condiții experimentale, acidul valproic împiedică convulsiile pentetrazolice și în doze relativ mari, antagonizează componența tonică a convulsiilor produse prin electroșocul maximal.

MOD DE ADMINISTRARE

Se administrează pe cale orală, tratamentul începând cu 250 mg de 2 ori/zi ( la mese), crescând la fiecare 2-3 zile pentru a ajunge în decurs de 1-2 săptămâni la doza optimală, cuprinsă între 500 și 3000mg/zi( 7-40 mg/kg), obișnuit 1000 mg/zi în 1-2 prize. La copii se începe cu 10 mg/kg, doza zilnică uzuală fiind de 15-40 mg/kg.

REACȚII ADVERSE

Acidul valproic poate provoca la începutul tratamentului, greață, vomă și epigastralgii. Ocazional pot apărea și tremor, pierderea temporară a părului, câștig în greutate.Au fost semnalate, rareori reacții adverse grave: hepatită, chiar necroză hepatică acută, pancreatită, trombocitopenie, apariția bruscă a unei stări de stupoare și comă.

În timpul sarcinii utilizarea valproatului impune multă prudență și folosirea în doze mici- a fost semnalată o frecvență crescută de spina bifida, malformații cardio-vasculare, orofaringiene și digitale.

EX: Depakine Chrono, Convulex

XII.2 VALPROMIDE

Amida acidului valproic a fost studiată în ceea ce privește acțiunea anticonvulsivantă, comparativ cu acidul valproic. Se absoarbe comparativ lent din tubul digestiv și are o biodisponibilitate ceva mai mică. În organism sunt repede și practic în totalitate biotransformate în acid valproic la nivelul ficatului.

Dozele recomadate la adult sunt de 600 mg-1,8 g/zi( în 2 prize, dimineața și seara, la mese).

Poate provoca sedare marcată, mai rar stare confuzivă și hipotonie musculară.

CONCLUZII

În lucrarea de față am încercat să scot în evidență principalele caracteristici ale compușilor cu acțiune anticonvulsivantă folosiți în prevenirea și ameliorarea crizelor de epilepsie.

Așa cum am mai scris și în lucrare substanțele anticonvulsivante , la doze terapeutice, sunt capabile să diminueze sau să suprime convulsiile care apar în diferite stări patologice și în special manifestările motorii și psihice care însoțesc crizele de epilepsie la om.

În concluzie medicamentele anticonvulsivante sunt benefice acelor oameni care au nevoie de ele și sunt în suferințe care îi ajută să-și mențină sănătatea la limita normalului.

BIBLIOGRAFIE

F.R.X – Farmacopeea Romănă, ediția a – X – a, 1993

Nemțescu, C.D. – Chimie generală, Ed. Tehnică, 1963

Zotta,V. – Chimie farmaceutică, Ed. Medicală, 1985

Dănilă,G – Chimie farmaceutică, vol. I, Ed. All, 1996

Popovici, I, Lupescu, D, Driscu A. – Dicționar farmaceutic, Ed. Didactică și Pedagogică R,A, București, 1997

Stroescu V. – Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medicală, București,1999

Elena Hațieganu, Denisa Dumitrescu, Camelia Stecoza, Laurențiu Morușciag, – Chimie terapeutică, Ed. Medicală, 2006

Agenda Medicală, Ed. Medicală, 2011

Dumitru Dobrescu, Simona Negreș, Liliana Dobrescu, Ruxandra Popescu – Memomed 2012, vol. I, Memorator de Farmacologie Alopată, Ediția a optsprezecea, Ed. Universitară București, 2012

BIBLIOGRAFIE

F.R.X – Farmacopeea Romănă, ediția a – X – a, 1993

Nemțescu, C.D. – Chimie generală, Ed. Tehnică, 1963

Zotta,V. – Chimie farmaceutică, Ed. Medicală, 1985

Dănilă,G – Chimie farmaceutică, vol. I, Ed. All, 1996

Popovici, I, Lupescu, D, Driscu A. – Dicționar farmaceutic, Ed. Didactică și Pedagogică R,A, București, 1997

Stroescu V. – Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medicală, București,1999

Elena Hațieganu, Denisa Dumitrescu, Camelia Stecoza, Laurențiu Morușciag, – Chimie terapeutică, Ed. Medicală, 2006

Agenda Medicală, Ed. Medicală, 2011

Dumitru Dobrescu, Simona Negreș, Liliana Dobrescu, Ruxandra Popescu – Memomed 2012, vol. I, Memorator de Farmacologie Alopată, Ediția a optsprezecea, Ed. Universitară București, 2012