Antibiotice Antineoplazice Folosite In Tratarea Carcinomului Mamar

Introducere

Cancerul mamar reprezintă încă o importantă problemă de sănătate publică, având o incidență foarte ridicată în întreaga lume (20-25% din totalitatea cancerelor întâlnite la femei), cu tendință de creștere evidentă; astfel, în anul 2006, incidența anuală ajustată în funcție de vârstă a cancerului mamar în Uniunea Europeană (date culese din 25 de țări) a fost de 110,3/100.000 femei, iar mortalitatea anuală prin cancer mamar a fost de 25/100.000 femei. Creșterea incidenței cancerului mamar poate fi pusă în parte pe seama introducerii screening-ului prin mamografie și creșterii speranței de viață a populației.

Rata mortalității a scăzut, mai ales în subgrupul pacientelor tinere, datorită depistării precoce și îmbunătățirii opțiunilor terapeutice. Cu toate acestea, la femeile europene cancerul mamar este încă principala cauză de mortalitate prin cancer, rata mortalității fiind încă de 15-20%. Ultimele decenii au fost marcate de importante modificări conceptuale în tratamentul cancerului mamar, modificări care privesc ponderea și secvențialitatea fiecăruia dintre mijloacele terapeutice aflate astăzi în arsenalul terapeutic al cancerului mamar. O primă remarcă este aceea că, deși cancerul mamar beneficiază de descoperirile importante făcute în domeniul chimioterapiei, chirurgia rămâne pilonul principal în algoritmul terapeutic al cancerului mamar. Există însă o tendință marcată de restrângere a extensiei gestului chirurgical, ceea ce a dus nemijlocit la apariția a două atitudini diferite: chirurgia radicală și chirurgia conservatoare, față de care, cel puțin în țara noastră există încă unele rețineri.

Cancerul mamar se dezvoltă în țesutul sânului și este o boală asimptomatică, ce poate să apară atât la femei, cât și la bărbați. La fiecare 100 de femei care dezvoltă cancer la sân câte un bărbat se îmbolnăvește de cancer de sân. Cancerul mamar poate apărea la orice vârstă. Probabilitatea apariției acestuia la femeile tinere, în vârstă de sub 40 de ani, este mică, în timp ce această probabilitate crește odată cu vârsta femeii. O femeie de 80 de ani prezintă de 5 ori mai mult riscul apariției bolii, în comparație cu o femeie de 50 de ani.

Cele mai multe din cazurile de cancer mamar nu depind de moștenirea genetică. 85% dintre femeile diagnosticate cu cancer de sân nu prezintă un istoric familial cu antecedente ale acestei boli. Studii prospective și retrospective au arătat că la 20 ani, terapia conservatoare și cea radicală au cam aceeași rată de supraviețuire și interval liber de boală, cel puțin pentru cancerele mamare de stadiul I și II, singurul contraargument real în defavoarea chirurgiei conservatoare fiind acela că aceasta este grevată de o rată mai mare a recidivelor locale, impediment care poate fi înlăturat însă de o radioterapie postoperatorie de principiu. În cele din urmă, rata de supraviețuire la distanță este principalul parametru de evaluare a eficienței tratamentului în cancerul de sân, ca de altfel în orice formă de cancer. Acest parametru complex reflectă în afară de eficiență gesturilor medicale propriu zise și eficiența unui program național coerent care trebuie să includă depistarea în masă prin metode de screening, îmbunătățirea permanentă a nivelului de educație sanitară a populației, înregistrarea cazurilor noi și monitorizarea celor vechi, ceea ce presupune existența unui registru național de cancer și implicarea activă a tuturor factorilor de decizie și execuție.

Din păcate, în țara noastră toate aceste elemente, care ar putea contribui la îmbunătățirea prognosticului bolii, sunt grevate încă de serioase deficiențe atât conceptuale cât mai ales organizatorice. Cancerul la sân este prima cauză de deces în rândul femeilor din România. În fiecare an, aproximativ 6.000 de femei se îmbolnavesc de cancer la sân și peste jumătate pierd această bătalie, cauza principala fiind diagnosticarea bolii în stadiu avansat.

Capitolul I

Elemente de anatomie și morfologie

ale sânului

Glanda mamară este în specia umană un organ pereche și simetric, anexat aparatului reproductiv și destinat secreției lactate. Embriologic provine din ectoderm. Sânul cuprinde țesut glandular (glanda mamară) și țesut celuloadipos dispus între lobii și lobulii glandulari, împreună cu vasele limfatice și nervii. Dezvoltarea ei începe în a cincea săptămână de viață intrauterină din creasta mamară și ia sfârșit în a 42-a săptămână.

 După naștere urmează o perioadă de involuție care se menține până la pubertate, când sub influența  secreției hormonale ovariene sânul începe o noua perioadă de dezvoltare. Estrogenii stimulează creșterea epiteliului  ductal din care  se dezvoltă viitorii lobuli mamari. Odata cu apariția ciclurilor ovulatorii începe secreția de progesteron care alături de  estrogeni determină aspectul final al ductelor, lobulilor și alveolelor. Tot în acest timp are loc și evoluția stromei și a țesutului adipos periglandular. La sfîrșitul pubertății dezvoltarea anatomică este completă.

I.1. Elemente de anatomie morfologică a sânului

Sânul la femeie se află în regiunea mamară care se întinde de la coasta a 2-a sau a 3-a până la al 6-lea sau al 7-lea cartilaj costal și de la marginea sternului până la linia axilară anterioară, dar în realitate, țesutul glandular mamar depășește aceste limite.

Conturul glandei prezintă patru prelungiri:

1. Prelungirea axilară sau externă, care este cea mai importantă din punct de vedere patologic,

este atât de mare, încât formează o masă axilară vizibilă care se mărește premenstrual, în cursul lactației sau în congestiile mamare postpartum

2. Prelungirea superioară sau subclaviculară

3. Prelungirea internă sau parasternală

4. Prelungirea inferioară

Cadranele sânului

Topografic, văzut din față, sânul este divizat în patru cadrane: superomedial, superolateral, inferomedial și inferolateral, de-a lungul a două axe (verticală și orizontală), ce trec prin mamelon. Văzut din fața, sânul are aspectul unui disc, al unui con sau al unei sfere, proiectată pe un plan desenat de jumatatea inferioară a perimetrului bazei care formează șantul submamar. Topografic, trasând două linii care trec prin marile diametre ale bazei conului mamar, suprafața sânului este împărțită în patru cadrane din care cele două superioare au suprafața mai mare.

Fig.1 Componentele sânului

Glanda mamară este conținută într-o capsulă fibroasă, înconjurată de un țesut celulo-adipos și acoperită la exterior detegument. În șanțul submamar, tegumentul este parțial aderent la fascia muschiului pectoral prin fibre conjunctive laxe, iar în porțiunea centrală  a sânului glanda are legături mai strânse cu areola și mamelonul decât cu restul tegumentului. În plus, la mamelon se concentrează cele 15-20 de canale galactofore principale, care se deschid spre extremitatea liberăa acestuia. Parenchimul glandular sau glanda mamară se compune dintr-un număr variabil (l0-20, mai rar până la 25) glande elementare sau lobi. La rândul lor, lobii sunt subdivizați prin septe fine conjunctive în lobuli.

I.2. Elemente de anatomie descriptivă a glandei mamare

Structura sânilor este identică la toate femeile, dar în proporții variabile, în funcție de stadiile diferite ale vieții reproductive, de propriul țesut glandular, conjunctiv și adipos.

Planurile constitutive ale mamelei

În alcătuirea mamelei intră trei elemente esențiale: învelișul cutanat la suprafață urmat de corpul mamelei, înconjurat într-o masă de tesut conjunctivo-adipos. Aceasta din urmă reprezintă țesutul subcutanat al regiunii, dezvoltată mai mult decât în jur; corpul mamelei îl împarte în două: un strat premamar și un strat retromamar, care la marginea glandei se continuă unul cu altul.

Succesiunea și stratigrafica  planurilor regiunii mamare este următoarea:

1. învelișul cutanat

2. stratul celulo-adipos premamar

3. corpul mamelei

4. stratul celulo-adipos retromamar

1. Învelișul cutanat este subțire, fin, neted și mobil. Se remarcă două zone:

a) zona de margine având o structură și caracterele obișnuite ale tegumentului general și conține glande sudoripare și foliculi piloși

b) zona centrală sau aria papilară, constituită din areolă și papila mamară (mamelonul)          

Areola mamară este o regiune circulară, de culoare roză la virgine și la nulipare, ușor brună la femeile care au născut. Este situată în partea cea mai bombată a mamelei și cu un diametru de aproximativ 2,5-3cm. La multipare are diametru puțin mai mare și este mai pigmentată. La suprafața areolei se găsesc  un număr de 10-15 de proeminențe numite tuberculi Morgagni.

Papila mamară numită și mamelon, are forma cilindrică sau conică, având vârful rotunjit și baza mai largă, situată în centrul areolei. Forma și dimensiunile papilei sunt diferite de la o femeie la alta, în funcție de vârstă, sex ( mai mică la virgine, și ajunge la 1,5 cm lungime la femeile cele care au alăptat. Uneori mamelonul este turtit, înfundat sau ombilicat, împiedicând suptul. Are o suprafață neregulată, rugoasă, presărată cu mici creste și depresiuni. Pe vârful ei se găsesc aproximativ 15-25 ducte lactifere prin mici orificii. Culoarea este pigmentată, ca și a areolei, și în general se potrivește cu culoarea pielii. În timpul sarcinii, mamelonul și areola se închid la culoare.

Fig.2 Vedere frontală a sânului

             Tegumentul ariei areolo-papilare are anexat un mușchi pielos, neted. La nivelul areolei mușchiul apare ca o rețea de fibre orientate circular sau radiar. La marginea areolei fibrele sunt prinse printr-un mănunchi de fibre elastice în dermul pielii, iar în partea centrală se continuă cu mușchiul acesteia. Mușchiul papilei are unele fibre dispuse periferic cu orientare spiralată și alte fibre centrale, verticale, orientate de la baza spre vârful mamelonului. Sub pielea vârfului mamelonului, fibrele musculare formează o placă ciuruită de orificii, prin care trec porțiunile terminale ale ductelor lactifere. Acțiunea acestui mușchi este următoarea: o comprimă, făcând-o mai rigidă și o proiectează înainte, ușurând prin aceasta alăptarea. El comprimă ritmic și ductele lactifere, expulzând laptele; dacă se contractă spastic, fibrele formează un fel de sfincter și opresc scurgerea laptelui.

             Dedesubtul tegumentului, pe lângă mușchiul amintit, substanța papilei este formată din țesut conjunctiv dens, fascicule nervoase, numeroase vase, care umplându-se cu sânge contribuie la turgescența acesteia.

 2. Stratul celulo-adipos premamar sau anterior, mai gros la periferia mamelei, se subțiază progresiv spre centrul ei, reducându-se la o lamă foarte subțire dedesubtul areolei și dispare complet la nivelul papilei, unde pielea aderă în corpul mamelei.

             Grăsimea premamară nu formează un strat continuu, ea este compartimentată prin niște tracturi conjunctive lamelare într-o serie de loji, ca niște pernițe. Aceste tracturi constituie ligamentele suspensoare ale mamelei. Prezența acestor despărțiri conjunctive explică de ce un abces poate fi limitat la o singura loja groasă.

             3. Corpul mamelei se prezintă ca o formațiune albă-gălbuie, aproximativ discoidală, mai groasă în partea centrală, subțiată la periferie și cu un contur neregulat. Este format în principal din glanda mamară, apoi din țesut conjunctiv și țesut grăsos. Glanda mamară are o față anterioară, o față posterioară și o circumferință. 

Fața anterioară este convexă și foarte neregulată, accidentată, străbătută de creste neregulate, anastomozate între ele care delimitează fosele în care se găsesc pernițele grăsimii premamare.

             Fața posterioară a glandei mamare este plată sau ușor concavă și repauzează prin intermediul grăsimii retromamare pe fascia care acoperă mușchii pectorali mari și dințați anteriori.

             Circumferința glandei mamare este foarte neregulată, datorită faptului că de pe marginile ei pot pleca o serie de prelungiri în diferite direcții. Cea mai frecventă, mai mare, aproape constantă, este cea axilară.

Glanda mamară, în întregul său, este constituită din două porțiuni distincte o porțiune periferică mai moale, vascularizată, friabilă, de culoare ușor rosiatică,este formată preponderent din parenchim glandular,o porțiune centrală,  albicioasă, mai densă, mai rezistentă, conține puțini acini glandulari, fiind formată mai cu seamă din ducte excretoare ale glandei înconjurate de stromă.

Fig.3 Vedere laterală a sânului

             Dezvoltarea mamelei nu este proporțională cu mărimea corpului mamelei, ci depinde în mare măsură de abundența țesutului conjunctivo-grăsos subcutanat. Volumul corpului mamelei este mai puțin variabil și mărimea sânilor nu ne orientează totdeauna și asupra dimensiunilor și productivității sale. La fete și la nulipare, glanda este puțin dezvoltată și toată bombarea mamelei este datorată în mare parte grăsimii subcutanate. Consistența fermă, pietroasă, a sânilor este dată de starea țesutului conjunctiv, a ligamentelor suspensoare și de gradul de umplere cu grăsime a lojilor premamare. Sarcinile și alăptarea duc la relaxarea ligamentelor suspensoare și la reducerea cantitativă a grăsimii menționate, ceea ce determină înmuierea mamelelor și le dă aspectul pediculat.

 4. Stratul celulo-grăsos retromamar este totdeauna subțire și conține o cantitate variabilă de grăsime. El se interpune între fața posterioară a glandei mamare și fascia mușchilor pectoral mare și dințat anterior. Grație stratului retromamar, glanda mamară alunecă pe planul subiacent.

I.3. Musculatura sânului

Sânul este situat deasupra fasciei profunde și a musculaturii peretelui anterolateral al toracelui. Porțiunile centrală, medială și superioară a sânului stau pe mușchiul mare pectoral, iar porțiunea inferioară vine în raport cu digitațiile anterioare ale mușchiului mare dințat anterior, cu mușchiul oblic extern și fascia lui și fascia anterioară a mușchiului drept abdominal. Lateral se poate întinde până la mușchiul latissimus dorsi, iar superolateral până în axilă.

Fig.4 Musculatura sânului

I.4. Vascularizația regiunii mamare

Arterele provin, cu numeroase variații individuale, din: toracica internă, din toracica laterală, toracica supremă și intercostalele posterioare 2-3-4. Acestea asigură aportul sangvin formând o rețea situată în stratul celulo-adipos premamar, din care se răspândesc ramuri la lobi, lobuli și acini. În jurul acinilor se formează o rețea periacinoasă.

             Venele iau naștere din rețeaua capilară periacinoasă. De aici se adaugă într-o rețea largă, situată tot în stratul premamar, care devine foarte vizibilă în timpul lactației. Venele plecate din această rețea urmăresc traiectul arterelor și se varsă fie în vena axilară, fie în vena toracică internă, ele comunică larg cu cu venele superficiale ale gâtului și ale peretelui anterior ale gâtului.

             Limfaticele mamelei se împart după originea lor, în superficiale și profunde. Cele profunde iau naștere dintr-o rețea intralobulară apoi inter sau perilobulară. Cele superficiale colectează limfa de la nivelul pielii, inclusiv a areolei și papilei mamare. Între cele două rețele există largi anastomoze.

I.5. Inervația sânului

Inervația glandei mamare și a pielii sunt intim conectate, amintire a originii ectodermale a glandei mamare. Este asigurată de:

– nervii cutanați – prelungirile ramurii supraclaviculare din plexul cervical superficial

– nervii cutaneo-glandulari – omologi plexului arterial și derivați din ramurile perforante ale nervilor intercostali pentru a constitui două grupuri: anteromedial și lateral.

Fig.5 Inervația sânului

I.6. Reglarea hormonală a mamelei

Modificarea care se petrece în timpul sarcinii și care pregătesc glanda mamară pentru lactație sunt reglate printr-un mecanism neuro-endocrin. La început intervin hormonii ovarieni apoi cei placentari.

             În ceea ce privește hipofiza, acțiunea ei se desfășoară indirectă prin releul ovarian  și este realizată prin intermediul unui hormon antehipofizar și anume hormonul mamotrof sau lactogen. Acesta are rolul de a transforma glanda caracteristic sarcinii, stimulează și întreține lactația. Un ALT hormon neurohipofiz, Șși anume oxitocina determină concentrația celulelor mioepiteliale din pereții alveolelor și a ductelor excretoare, și prin aceasta determină eliminarea laptelui.

Capitolul II

Bolile sânului

II.1.Generalități

II.1.1.Afecțiuni inflamatorii și supurative

Abcesele – sunt purulențe locale ale glandei mamare, probabil în legătură cu obstrucția ductelor lactifere. Acestea se pot localiza în partea subcutanată, subareolară, interlobulară (periductal), retromamară, centrală (lobare, simple sau multiple). Cea mai frecventă fiind localizarea subareolară. Prezintă dureri mamare, eritem, tumefacție locală a sânului, hipertermie. Lichidul scurs la examinare lasă o pată galbenă (semnul Budin).

Abcesul cronic – Apare în urma unei mastite acute nerezolvate și se caracterizează prin durere și ,,frământare,, locală. Se palpează o zonă dureroasă nodulară care la apăsare are o secreție mamelonară purulentă.

Galactocelul – este o zonă chistică care conține lapte și care se formează de obicei după întreruperea alăptării.

Mastita – este reprezentată de o celulită mai generalizată a glandei mamare, care poate să nu aibe abcese adevarate. Forma epidemică include tulpini de streptococ auriu transmise în timpul suptului; combinate cu alte infecții pot fi letale. Sânul este foarte dureros și hiperemic și prezintă puroi la apăsare.

Fig.6 Formă de mastită

Mastita neepidemică puerperală – este inflamația țesutului conjunctiv interlobular. Bolnavele au fisuri ale mamelonului și o stagnare a laptelui care determină invazia germenilor.

Mastita puerperală – inflamația nespecifică a glandei mamare apare cel mai fecvent în timpul sarcinii și alăptării infestarea cea predominant fiind cu microorganismul, S. aureus.

Mastita cu plasmocite – este o formă de mastită cu inflamație extremă. Se caracterizează prin dilatare părților subareolare, ale canalelor galactofore, reținerea secrețiilor și sclerozarea acestora cu obliterare. În jur apar fibre colagene și elastice, limfocite, plasmocite.

Ectazia ductala mamară (mastita cronică chistică) – constă în ectazie ductală difuză, cu creștera în volum mai ales a ductelor subareolare, cu conținut de material galben-portocaliu cu microcristale. De multe ori afecțiunea se manifestă prin secreție mamelonară patologică.

Inflamații granulomatoase – Mastita cronică granulomatoasă este o afecțiune care trebuie deosebită de alte inflamații granulomatoase ale sânului, cum sunt cele din TBC, sarcoidoză, vasculite și boli de colagen.

Fig.7 Mastoza fibrochistică

II.1.2. Mastoza fibrochistică

Mastoza fibrochistică este caracterizată prin apariția unor umflături dureroase (noduli) la nivelul unuia sau ambilor sâni, evidențiabili în special în perioada premenstruală. Afecțiunea mai poartă numele de modificare mamară ciclică, dat fiind faptul că simptomele diferă în intensitate în funcție de variațiile fiziologice hormonale a ciclul menstrual (simptomele apărând de cele mai multe ori înaintea menstruației și dispar după aceasta). Simptomele includ: creșterea în volum a sânilor (inflamație), sensibilitate crescută și durere, greutate la nivelul sânilor precum și zone inflamate,umflături (noduli mamari care sunt ușor evidențiabili la palparea manuală și pot fi, unici sau multipli, mobili și își pot modifica dimensiunile pe parcursul ciclului menstrual).

II.1.3. Infecțiile sânului

Infecțiile determinate de diferiți paraziți (hidatidoză) sunt infecții specifice glandei

Tuberculoza glandei mamare – este rară. Apare în perioada de activitate genitală, sarcină, alăptare. Are forma unor noduli mici, bine delimitați, uneori ulcerați.

Sifilisul mamar – sancrul mamar, forme secundare, mastita sifilitica tertiară, tratamentul fiind cel general al sifilisului.

Micozele mai fecvente sunt blastomicozele, sporotricozele, candidozele la imunodeprimați și pot fi superficiale sau profunde;

Boala Mondor este un tip rar de tromboflebită superficială cu evoluție autolimitată.

II.1.4. Chisturi și formațiuni abcedate

Chisturile sunt formațiuni lichidiene la nivelul sânului. La palpare sunt mobile, netede sau elastic, pot fi foarte sensibile, dureroase, sau nu. Sunt mai rare la femeile peste 50 de ani și nu au legatură cu cancerul de sân.

Chisturile sebacee – sunt cauzate de înfundarea unui canal a unui folicul pilos. Chisturile sebacee sunt asimptomatice, mobile la palpare iar stimularea hormonală sau prezența unei răni pot duce la creșterea dimensiunii.

Abcesele – prezintă pungi de puroi la nivelul sânului, sunt foarte dureroase, iar pielea ce le acoperă poate fi roșie, caldă sau indurată. Poate apărea febra și starea de rău. Sunt mai frecvente la femeile care alăptează.

II.1.5. Formațiuni lipomatoase

Necroza grasă – apare ca urmare a unor transformări structural a celulelor grase normale de la nivelul sânului care devin rotunde. Formațiunile pot să fie sau nu dureroase și dure. Pielea ce le acoperă poate fi înroșită sau poate prezenta echimoze (vânătăi). Apare în urma unei echimoze sau răni la nivelul sânului și se poate manifesta după mult timp de la producerea rănii.

Lipoamele – reprezintă formațiuni grase, necanceroase cu dimensiuni variate. Pot fi prezente unul sau mai multe lipoame.

II.1.6. Multiplicări celulare

Adenoamele – sunt multiplicări celulare anormale necanceroase ale țesutului glandular.

Cele mai frecvente sunt fibroadeanoamele, mai des întalnite la femeile africane și in jurul vârstei de 20 de ani. De obicei, sunt dure și rotunde și cu contur bine delimitat. Sunt puțin mobile, sensibile și suferă modificări în perioada și ciclului menstrual. Adenoamele nu se relaționeaza cu cancerul mamar.

Fig.8 Adenom

Papiloamele intraductale – sunt multiplicări celulare la nivelul ductelor mamare. Apar ca formațiuni lângă zona mamelonului ce pot determina existența unei scurgeri sângerânde. Femeile în apropierea menopauzei prezintă formațiuni unice. Cele multiple se întalnesc mai frecvent la femeile tinere.

Cancerul mamar – se palpează ca un nodul solid și dur. Apare cu o formă neregulată (nu are margini bine delimitate) și poate fi fixat la piele sau la țesuturile profunde din interiorul sânului, neputând fi mobilizat fără țesutul înconjurător. Cancerul mamar este rareori dureros și poate apărea la nivelul sânului sau mamelonului.

II.2.Cancerul

Cancerul (denumirea științifică: neoplasm malign) cuprinde o categorie de boli caracterizate printr-o diviziune necontrolată a unui grup de celule, care au capacitatea de a invada alte țesuturi din organism, fie prin creștere directă în țesuturi adiacente(invazie) sau prin migrația celulelor spre locuri mai îndepărtate în organism (metastază). Diviziunea și înmulțirea necontrolată a celulelor este declanșată de anomalii ale ADN-ului celulelor canceroase. Aceste anomalii apar ca o consecință a integrării unor virusuri în genomul celular sau a mutațiilor genelor care controlează înmulțirea acestor celule. Una sau, frecvent, mai multe astfel de mutații pot duce la diviziunea și înmulțirea necontrolată a celulelor, în unele cazuri cu formarea unei tumori maligne. Tumorile maligne sunt acele tumori care au capacitatea de a invada alte țesuturi, fie din vecinătate (prin invazie tumorală), fie la distanță (prin metastaze tumorale).

Cancerul ilustrează un întreg process fiziologic, biologic plurivalent prin care o formațiune celulară dobândește proprietățile dedezvoltare continuă, scapă de sub controlul reglării homeostatică, devine invazivă local și metastazează. Plecând de la o singură unitate celulară, transformarea malign trce mai multe etape, dintre care cele mai multe nu prezintă o manifestare clinică (perioada de latență). Deși cea mai mare parte a creșterii tumorale este clinic fără rezonanță, la un moment dat, aceasta determină semne și simptome care conduc la diagnosticare.

II.2.1.Epidemiologia cancerului de sân

Cancerul de sân este o boală hormono dependent; femeile cu ovare nefuncționale, care nu au primit niciodată tratament estrogenic de substituție, nu fac cancer de sân. Raportul femei: bărbați pentru cancerul de sân este de 150:1. 

Printre femei, cancerul de sân este cel mai frecvent diagnosticat tip de cancer și principala cauză de deces prin cancer la nivel mondial. Rata de supraviețuire la 5 ani variază între țări de la aproximativ 30% în țările din regiunea subsahariană la 45% în unele părți din Asia de Sud Est și la o rată de supraviețuire la 5 ani de peste 80% în America de Nord.

Incidența cancerului de sân, la femeie, este mai mare în țările dezvoltate din punct de vedere economic în America de Nord, Europa de Vest și Nord, Australia, Noua Zeelanda și Israel. O incidență scăzută se întâlnește în majoritatea țărilor din Asia și Africa.

Factorii care contribuie la diferențele de incidență la nivel internațional includ diferențele factorilor hormono reproductivi (vârsta la care a apărut prima menstră, vârsta la care s-a instalat menopauza, vârsta la care s-a produs prima naștere și numărul de nașteri ale unei femei), utilizarea unei terapii hormonale de substituție, obezitatea după menopauză, consumul de alcool precum și programele de screening.

II.2.2. Tipuri de cancer mamar

Cancerul se poate dezvolta în diferite zone ale sânului. Există mai multe tipuri diferite de cancer mamar, fiind deseori clasificat în tipuri neinvazive și invazive.

Fig.9 Evoluția canceului

1.Carcinomul ductal în situ (DCIS) este cel mai comun tip de cancer de sân non-invaziv. Ductal se referă la dezvoltarea cancerului în interiorul ductelor mamare iar “in situ” înseamna în locul sau original. DCIS este numit non-invaziv, deoarece acesta nu s-a extins dincolo de ducta mamară în orice țesut normal din jur. DCIS nu pune în pericol viața, dar cu DCIS poate crește riscul de a dezvolta un cancer mamar invaziv mai târziu. Existența anterioară a unui DCIS expune la recidivarea cancerului sau dezvoltarea unui nou cancer de sân decât la o persoană care nu a avut cancer de sân înainte. Cele mai multe recidive apar după 5 până la 10 ani de la diagnosticul inițial. Șansele de recidivare sunt sub 30%. Femeile care au efectuat operația de conservare a sânului (lumpectomie) pentru DCIS fără radioterapie, au o șansă de 25% – 30% de a recidiva la un moment dat în viitor.

2. Carcinomul ductal invaziv (IDC) uneori numit carcinomul ductal infiltrativ, este cel mai comun tip de cancer de sân. Aproximativ 80% din toate cazurile de cancer mamar sunt carcinoame ductale invazive. Invaziv înseamnă că celulele canceroase au "invadat", s-au răspaândit în țesuturile mamare din jur. Ductal se referă la cancerul care a început în ductele mamare. IDC se dezvoltă ca o umflatură dură, cu margini neregulate, ce apare de obicei la mamografie ca o masă ghimpată. Femeile cu vârsta trecută de 40 de ani sunt supuse unui risc crescut de a dezvolta IDC, iar în jur de 50% din cazuri se întalnesc la femeile ce au peste 65 de ani.

Alte tipuri de cancer

Alte tipuri de cancer mai puțin comune includ cancerul mamar lobular și Boala Paget a sânului.

Carcinomul lobular in situ (LCIS) este carcinomul în care zona de creștere a celulelor anormale se află în interiorul lobulilor mamari și nu se răspandește în țesuturile înconjuratoare. Persoanele diagnosticate cu LCIS tind să aibă mai mult de un lobul afectat. LCIS se întalnește adesea la femeile aflate în premenopauză, ce au între 40 și 50 de ani. În cele mai multe cazuri nu este depistat la mamografie și în general nu prezintă semne inflamatorii. În ansamblu, LCIS este tratabil și în multe cazuri, ținerea sub observație este suficientă.

Carcinomul lobular invaziv (ILC) numit uneori infiltrarea carcinomului lobular, este al doilea tip cel mai comun de cancer de sân, după carcinomul ductal invaziv.

II.3.Carcinomul – generalități

Din punct de vedere medical, carcinomul este o tumoră malignă cu origine în celulele epiteliale. Altfel spuseste cancerul care pornește din învelișul diferitelor organe (piele, esofag, stomac, colon, ovar, uter, col uterin, vezică urinară, trahee, bronhii, prostată).

Cuvântul provine din greaca antică unde inițial desemna crabul. Hipocrate la folosit pentru a denumi tumorile maligne datorită asemănării cancerului de sân cu crabul. De altfel, pe vremuri romanii numeau aceasta boală “rac”, probabil datorită aceleiași asemănări.

În general, orice diagnostic care include cuvântul carcinom se referă la o tumoră malignă. De obicei alături de acest cuvânt se găsește originea tumorii (de exemplu mamar sau gastric), tipul tumorii (de exemplu, adenocarcinom înseamna tumora unor epitelii secretorii: adenocarcinom colonic). De asemenea diagnosticul poate să includă caractere histopatologice ale tumorii (carcinom cu celule clare), precum și stadiul ei.

Cea mai utilizată stadializare a carcinoamelor este stadializarea TNM standardizată de Organizația Mondială a Sănătății. Aceasta ține cont de dimensiunile tumorii (T), numărul ganglionilor invadați (N) și prezența metastazelor la distanță (M).

II.3.1.Investigații pentru depistarea și diagnosticarea carcinoamelor

Primul care intră în contact cu pacientul este medicul care ar trebui să observe orice modificare în urma examinării sânului. Investigațiile medicale prin care sunt examinați sânii au ca scop depistarea (găsirea) și diagnosticarea unor afecțiuni în deosebi a cancerului mamar.

Diagnosticul presupune întreg procesul prin care se urmărește stabilirea cu certitudine a prezenței bolii. Diagnosticul constituie elementul de bază deoarece permite începerea tratamentului și evaluarea prognostică a pacienților. Procesului de diagnostic în oncologie urmărește mai multe etape: istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de laborator, studiile imagistice pe localizări, diagnosticul patologic, stadializarea și evaluarea factorilor prognostici. În clinica oncologică, aceste etape au o dimensiune particulară deoarece orice eroare sau întârziere poate avea repercusiuni nedorite pentru pacienți. Viața acestora depinde de precocitatea diagnosticului și de corectitudinea sa.

Diagnosticul de cancer depinde de comportamentul bolnavului cât și de gradul de cunoștințe ale medicului. În prima fază, pacientul ar trebui să fie conștient de prezența unor simptome „de alarmă” (ex. tulburări funcționale, sângerări, adenopatii), care nu trebuie ignorate și investigate cât mai precoce iar medicul trebuie să aibă suficientă experiență pentru a suspiciona existența unui proces malign și a declanșa procedurile diagnostice. Din acest motiv, diagnosticul prompt de cancer este în relaționat direct cu nivelul educativ al pacienților și cu cel de instrucție profesională a medicilor. Medicul care consultă un pacient potențial cu cancer este responsabil pentru facilitarea unui diagnostic prompt, astfel încât pacientul să prezinte șanse maxime de vindecare.

Ecografia mamară și mamografia sunt două dintre cele mai importante investigații necesare pentru depistarea afecțiunilor la nivelul sânilor. Aceste metode de examinare sunt neinvazive și complementare, fiind recomandate de medic în funcție de vârsta pacientei sau de problema constatată în urma palpării sânilor. Ecografia mamară este utilizată cu precădere în cazul pacientelor tinere, iar mamografia la femeile peste 40 de ani și în special la cele cu factori de risc de cancer crescut (antecedente familiale).

Ecografia mamară utilizează ultrasunetele (unde sonore de frecvență înaltă) pentru detectarea chisturilor și diferențierea formațiunilor mamare benigne de cele maligne (cancer). Această investigație reprezintă principala metodă de diagnostic pentru femeile sub 40 ani, acestea având un țesut glandular mamar prea dens pentru a putea obține rezultate concludente cu ajutorul mamografiei. Ecografia mamară prezintă mai multe beneficii pentru paciente: vizualizarea leziunilor foarte mici, nepalpabile (3-4 mm), evaluarea leziunilor incerte mamografic, vizualizarea ganglionilor axilari, inclusiv sub și supraclaviculari, este neinvazivă, nedureroasă, neiradiantă, cu o durată scurtă – între 15 si 30 de minute, poate fi efectuată la orice vârstă și nu prezintă riscuri pentru femeile gravide.

Mamografia este principala metodă de examinare a sânilor la femeile cu vârsta peste 40 ani și este metoda de screening pentru cancer mamar pentru toate categoriile de femei, atât cele cu risc obișnuit cât și cele cu risc mare de cancer mamar. Această metodă folosește un aparat numit mamograf, pe baza de raze X, cu nivel mediu de iradiere, care permite detectarea modificărilor la nivelul structurii sânului chiar cu câțiva ani înainte de apariția unor semne prin examinare clinică. Mamografia este singura metodă care poate detecta și caracteriza microcalcificările de la nivelul sânului, în funcție de aspect, număr, distribuție.

II.3.2. Stadializare

Pentru cancerul de sân sunt folosite următoarele stadii:

Stadiul 0 (carcinomul în situ). Sunt două tipuri de carcinom în situ:

– carcinomul ductal in situ – este tumora neinvazivă, stadiu precanceros.

– carcinomul lobular in situ – celulele modificate doar la nivelul lobulilor.

Dimensiunile tumorilor pot fi de mărimi diferite.

Stadiul I

Tumora are de 2 centimetri sau mai mică și nu se răspândește în afara sânului

Stadiul IIA

La acest stadiu:

– tumora este detectată la nivelul ganglionilor limfatici axilari dar nu este depistată la nivelul glandei mamare

– tumora are 2 centimetri sau mai mică și s-a răspândit la nivelul ganglionilor limfatici axilari 

– tumora are între 2-5 centimetri și nu s-a răspândit la nivelul ganglionilor limfatici axilari.

Stadiul IIB

Tumora glandei mamare poate fi:

– între 2-5 centimetri și s-a răspândit la nivelul ganglionilor limfatici axilari

– mai mare de 5 centimetri dar nu s-a răspândit la nivelul ganglionilor limfatici axilari.

Stadiul IIIA

În stadiul IIIA

– tumora nu este depistată la nivelul sânilor, dar tumora este prezentă la nivelul ganglionilor limfatici axilari care sunt ca o masă conglomerată, atașați unul de celălălt sau sunt atașați de alte structuri
– tumora este mai mică de 5 centimetri și s-a răspândit la nivelul ganglionilor limfatici care sunt ca o masă conglomerată, atașați unul de celălalt sau sunt atașați de alte structuri 

– tumora este mai mare de 5 centimetri și s-a răspândit la nivelul ganglionilor limfatici care pot forma o masă conglomerată, atașați unul de celălalt sau sunt atașați de alte structuri

Stadiul IIIB

În stadiul IIIB, tumora poate avea orice dimensiune și:

– s-a răspândit la nivelul țesuturilor din apropierea sânilor (la nivelul dermului sau a peretelui toracic, inclusiv la nivelul coastelor și țesutului muscular al toracelui) 

-se poate răspândi la nivelul ganglionilor limfatici din interiorul sânului sau de sub braț.

Stadiul IIIC

În stadiul IIIC, tumora:

– s-a răspândit la nivelul ganglionilor limfatici subclaviculari și la nivelul ganglionilor limfatici din apropierea gâtului

– se poate răspândi la nivelul ganglionilor limfatici din interiorul glandei mamare sau de sub braț (axilari) și la nivelul țesuturilor din apropierea sânului. Cancerul de sân în stadiul IIIC este clasificat în stadiul IIIC ce se poate opera și în stadiul IIIC care nu se poate opera.

Stadiul IV

În stadiul IV, tumora s-a răspândit la nivelul altor organe din corp, cel mai adesea la nivelul oaselor, plămânului, ficatului sau creierului.

II.3.3. Cauze și factori pentru apariția cancerului mamar

Factori de risc reprezintă anumite aspecte, care pot schimba probabilitatea ca cineva să dezvolte cancer mamar. Există anumiți factori care pot fi schimbați, însă în privința altora nu se poate face nimic.

Vârsta

Vârsta reprezintă unul dintre riscurile de a dezvolta cancer mamar, fiind mai frecvent în rândul femeilor de peste 50 de ani care au trecut de menopauză, 8 din 10 cazuri de cancer apar la femeile de peste 50 de ani.

De aceea recomandare pentru femeile cu vârsta între 50 și 70 de ani, este să efectueze periodic examinări de screening pentru cancer mamar.

Istoricul familial

Cele mai multe cazuri de cancer mamar nu sunt ereditare, deși unele studii au arătat că anumite gene pot crește riscul de dezvoltare a cancerului atât mamar, cât și ovarian, fiind posibil transmise de la părinte la copil. Pentru cei care au rude apropiate cu cancer mamar sau cancer ovarian, există un risc mai mare de a dezvolta cancer mamar. Cu toate acestea, întrucât cancerul mamar este cea mai frecventă formă de cancer la femei, este posibil ca acesta să apară mai mult de o singură dată în cadrul aceleiași familii din întâmplare.

Diagnostic precedent de cancer mamar

Dacă anterior a existat cancer mamar sau alte modificări incipiente de celule canceroase neinvazive la nivelul ductelor mamare, riscul de a dezvolta cancer, fie la celălalt sân, fie la nivelul aceluiași sân, este mai mare. 

Nodul mamar benign în antecedente

Chiar dacă un nodul mamar benign nu înseamnă cancer mamar, unele tipuri de noduli pot crește ușor riscul apariției acestuia. De exemplu modificările benigne de la nivelul țesutului mamar, precum hiperplazia ductală atipică (celulele care cresc anormal în ducte) sau carcinom lobular in situ (celule anormale la nivelul lobilor mamari) fac să crească posibilitatea de apariție a cancerului mamar.

Densitatea sânilor

Țesutul glandular este format dintr-un număr mai mare de celule comparativ cu alt țesut mamar, făcându-l mai dens.Sânii sunt alcătuiți din foarte multe glande de dimensiuni mici (lobuli), care produc lapte. Femeile cu țesut mamar mai dens pot avea un risc mai mare de a dezvolta cancer mamar, pentru că există mai multe celulele care pot deveni canceroase.

Expunerea la estrogen

Dezvoltarea unui cancer mamar pot fi stimulată prin prezența estrogenului, un hormon feminin. Ovarele, unde sunt stocate ovulele, încep să producă estrogen la instarea pubertății, având rolul de a regla menstruația. Riscul de a dezvolta cancer mamar poate crește ușor în funcție de cantitatea de estrogen la care este expus corpul. De exemplu, instalarea primei menstruații la o vârstă mai mică, menopauza la o vârstă înaintată, duc la o expunere de estrogen pentru o perioadă îndelungată.

În același mod, lipsa unei sarcini sau o sarcină târzie, poate crește riscul de a dezvolta cancer mamar, deoarece perioada de expunerea la estrogen nu a fost întreruptă de o sarcină.

Supraponderabilitatea și obezitatea

După menopauză, la cei care suferă de supraponderabilitate sau obezitate, riscul de a dezvolta cancer mamareste mai mare. Se consideră că și acest lucru este legat tot de cantitatea de estrogen prezentă în corp, întrucât supraponderabilitatea sau obezitatea după menopauză determină producerea unei cantități mai mari de estrogen.

Alcoolul

În funcție de cantitatea de alcool consumată, riscul de a dezvolta cancer mamar poate crește. Cercetările au aratat că, la fiecare 200 de femei consumatoare în mod obișnuit de băuturi alcoolice, există trei femei cu cancer mamar comparativ cu femeile care nu consumă alcool deloc.

Expunerea la radiații

Riscul de a dezvolta cancer mamar poate fi crescut ușor de anumite proceduri și investugații medicale care utilizează radiație, precum radiografiile cu raze X și examinările CT.

Terapia de substituție hormonală (TSH) administrată la femeile cu menopauză

Terapia cu hormoni(TSH) este atribuită unui risc ușor crescut de a face cancer mamar. Atât terapia combinată TSH, cât și terapia TSH doar cu estrogen poate crește riscul de dezvoltare a cancerului mamar.

Capitolul III

Tratamentul carcinomului mamar

III.1. Opțiuni terapeutice în tratarea carcinomului

În ziua de azi există mai multe tipuri de tratament pentru pacienții cu cancer mamar. Pentru tratarea pacienților cu cancer de sân se folosesc două variante:

– tratamentul classic, care se folosește în mod curent

– tratamentul care este în fază de testare în studiile clinice și are ca scop îmbunătățirea opțiunilor terapeutice curente sau obținerea informațiilor despre noile terapii pentru pacienții cu cancer.

Protocolul de tratament pentru cancerul mamar presupune o abordare interdisciplinară între chimioterapie, chirurgie, radioterapie și hormono-terapie.

În prezent se folosesc patru tipuri de tratament standard:

III 1.1. Tratamentul chirurgical

Majoritatea pacienților cu cancer de sân au nevoie de intervenție chirurgicală pentru îndepărtarea țesutului malign de la nivelul sânului. De asemenea, în timpul intervenției chirurgicale se pot extirpa și o parte sau toți ganglionii axilari de partea sânului afectat pentru a fi investigați la microscop în vederea depistării celulelor cupotențial malign de la acest nivel.

Tratamentul chirurgical conservator reprezintă o intervenție chirurgicală prin care este îndepărtat țesutul malign de la nivelul sânului însă fără a îndeparta sânul în totalitate, incluzând următoarele tehnici:

– lumpectomia: reprezintă intervenția chirurgicală prin care se îndepărteaza tumora împreună cu o zonă mică de țesut normal din jurul ei

– mastectomia parțială: reprezintă intervenția chirurgicală prin care se îndepărtează o porțiune din sân împreună cu o zonă mică de țesut normal din jurul ei

Mastectomia totală – este metoda chirurgicală prin care se îndepărtează întreaga glandă mamară care conține tumora canceroasă. Această metodă mai poartă numele de mastectomie simplă. În timpul intervenției chirurgicale sau după se scot unii dintre ganglionii limfatici axilari pentru biopsie.

Mastectomia radicală modificată – este o intervenție chirurgicală prin care se îndepărtează întreaga glandă mamară care conține tumora canceroasă, o mare parte dintre ganglionii limfatici axilari, țesutul ce căptușește mușchii toracelui și uneori se extirpă și o parte din peretele muscular al toracelui.

Cu toate că, în urma intervenției chirurgicale este îndepărtată întreaga tumoră pe care medicul o observă în timpul intervenției, pacientul va urma tratamentul de radioterapie, chimioterapie sau terapie hormonală după cu scopul de a distruge celulele canceroase care au rămas. Terapia administrată după intervenția chirurgicală cu scopul de a crește șansa vindecării este numită terapie adjuvantă.

În cazul pacientelor cu mastectomie se ia în discuție reconstrucția sânului. Reconstituirea sânului poate fi făcută în același timp cu mastectomia sau ulterior. Aceasta poate fi facută prin implant de țesut propriu sau folosind implante pline cu soluții saline sau cu gel de silicon.

III.1.2.Radioterapia

Radioterapia este o opțiunea terapeutică pentru bolile canceroase prin care se utilizează  diferite radiații X de intensitate crescută sau alte tipuri de radiații pentru eradicarea celulelor canceroase. Există două categorii de radioterapie. Radioterapia externă utilizează un aparat din afara organismului pentru a genera raze X care să fie direcționate către zona unde este localizată tumora. Radioterapia internă utilizează substanțe radioactive încapsulate în ace, capsule, sârme sau catetere care sunt plasate în interiorul sau în apropierea cancerului. Tipul de radioterapie folosită depinde de stadiul și tipul cancerului ce trebuie tratat.

III.1.3. Chimioterapia

Chimioterapia utilizează medicamente care opresc creșterea celulelor canceroase, atât prin distrugerea acestora cât și prin oprirea divizării (înmulțirii). Chimioterapia sistemică se administrează pe cale orală sau prin injectare în venă sau în mușchi, medicamentele ajungând astfel în circulația sangvină și distrug celulele canceroase din întreg organismul. Când chimioterapia este plasată direct în măduva spinării, într-un organ, în interiorul abdomenului, medicamentele acționează în special pe celulele canceroase din acea zona (chimioterapie regională). Modul de administrare și tipul chimioterapiei folosite, depinde de stadiul și tipul tumorii care trebuie tratată.

III.1.4. Terapia hormonală

Terapia hormonală este un tratament anticanceros care îndepărtează hormonii sau blochează acțiunea acestora, oprind astfel creșterea celulelor canceroase. Hormonii sunt substantele produse în organism de către glandele endocrine și eliberați direct în circulația sangvină. Prezența unor hormoni poate determina creșterea anumitor tipuri de tumori.

III.2.Chimioterapia

Chimioterapia (CMT) este un tratament general ce utilizează medicamente care prin interferarea lor cu metabolismul celular și citoliza produsă determină inhibarea creșterii tumorale.

Chimioterapicele anticanceroase, numite uneori pur și simplu anticanceroase, sau antitumorale, antineoplazice, oncostatice, citostatice, citotoxice, etc., sunt medicamente destinate în principiu să distrugă cu selectivitate celulele canceroase, selectivitatea de acțiune justificând termenul de chimioterapic. Majoritatea medicamentelor anticanceroase prezintă de asemenea proprietăți imunosupresive, adesea cu consecințe negative, dar uneori utile terapeutic. Aceasta justifică folosirea împreună a celor două tipuri de medicamente. Există însă unele medicamente anticanceroase care sunt de preferat pentru tratamentul imunosupresor precum există și imunosupresive care sunt lipsite de efect anticanceros.

În ceea ce privește selectivitatea de acțiune, exceptând foarte puține anticanceroase care acționează asupra unor paricularități ale celulelor neoplazice care le diferențiaza de celulele normale (asparaginaza, acidul retinoic), majoritatea anticanceroaselor aționează prin perturbarea proceselor care stau la baza multiplicării celulare, ele influențând preferențial celulele cu o rată mare de multiplicare. Deci selectivitatea de acțiune este datorată tocmai faptului că celulele canceroase se multiplică cu o viteză mai mare decât celulele normale ale organismului.

Chimioterapicele anticanceroase nu afectează însă numai multiplicarea celulelor canceroase ci și a unor celule normale care au o viteza mare de multiplicare, cum ar fi celulele hematopoietice, celulele tubului digestiv, foliculul pilos, spermatogeneza, sau dezvoltarea embrio-fetala dacă se administrează la femeia gravidă. Afectarea măduvei hematopoietice este una din reacțiile adverse care limitează utilizarea medicamentelor anticanceroase descriindu-se două tipuri de afectări ale hematopoiezei: una care apare rapid, cu un maxim după 8-10 zile de la administrare și o afectare tardivă, cu un maxim după 27-32 de zile.

Pe de altă parte efectul chimioterapicelor anticanceroase nu depinde numai de viteza de multiplicare ci și de gradul de sincronizare cu care se desfășoară această multiplicare celulară. Cu cât celulele se multiplică mai sincron cu atât sunt afectate mai mult de medicamentele anticancerose. Unele dintre celulele care se multiplică foarte sincron sunt celulele imunocompetente stimulate antigenic, deoarece multiplicarea lor este inițiată chiar de stimulul antigenic. Aceasta face ca medicamentele anticanceroase să deprime preferențial imunitatea, în special pe cea de tip celular. În tratamentul cancerului efectul este în general negativ, scăzând capacitatea de apărare imunologică a organismului cu favorizarea infecțiilor, inclusiv a infecțiilor cu germeni condiționat patogeni (infecții oportuniste). Efectul imunosupresiv este prezent însă chiar la doze foarte mici, care prezintă foarte puține alte efecte. Aceasta permite utilizarea unora dintre medicamentele anticanceroase ca imunosupresive spre exemplu prentru tratamentul unor boli autoimune, sau pentru prevenirea rejetului de grefă sau a reacției grefonului contra gazdei în transplantul medular, etc.

Din punct de vedere molecular, majoritatea medicamentelor anticanceroase acționează, direct sau indirect, asupra aparatului genetic celular.

Unele împiedică, direct sau indirect, formarea acizilor nucleici. Fie sunt analogi metabolici ai unor baze azotate purinice sau pirimidinice, formând falși acizi nucleici nefuncționali, fie inhibă procese care stau la baza sintezei acizilor nucleici, spre exemplu prin inhibarea formării acidului folic activ implicat în sinteza bazelor azotate. Aceste medicamente omoară celulele canceroase în faza S a ciclului celular de diviziune, când are loc sinteza de ADN. Efectul lor va fi desigur cu atât mai intens cu cât procentul celulelor aflate în faza S este mai mare și, implicit, cu cât multiplicarea este mai accelerată și mai sincronă.

Alte anticanceroase alterează tubulina, proteină componentă a microtubulilor fusului de diviziune. Alterarea fusului de diviziune blochează ciclul celular în faza M (de mitoză), mai exact în metafază. La fel ca în cazul precedent efectul lor va fi cu atât mai intens cu cat procentul celulelor aflate în faza M este mai mare și cu cât multiplicarea se face mai sincron. Deci efectul ambelor acestor tipuri de medicamente anticanceroase depinde de faza ciclului celular, ele acționând dacă celulele respective se află în faza S sau M a acestuia, după caz, și mai puțin dacă se afla în fazele G1 (interfază) sau G2 (intervalul dintre sinteza AND și mitoză). Aceste anticanceroase mai sunt cunoscute și sub numele de anticanceroase dependente de fază.

O altă categorie de medicamente anticanceroase acționează asupra ADN-ului preformat. Astfel sunt agenții alchilanți, unele antibiotice anticanceroase, epipodofilotoxinele. Ele se fixează de acidul nucleic căruia îi modifică practic structura chimică, spre exemplu prin alchilare. Aceste medicamente aționează practic nespecific, alterând ADN-ul tuturor celulelor. Celulele care au o viteză mică de diviziune reușesc să corecteze perturbările induse de aceste medicamente prin mecanismele normale de reparare a leziunilor acizilor nucleici astfel încât vor fi foarte puțin afectate. Efectul acestor medicamente nu depinde practic de faza ciclului celular, motiv pentru care mai sunt numite anticanceroase independente de fază. Aceste medicamente acționează însă practic numai asupra celulelor aflate în ciclu de diviziune. În principiu se consideră că medicamentele dependente de ciclu (independente de fază) sunt mai active față de tumorile cu o viteză mai mică de multiplicare. Efectul lor este cu atât mai mare cu cât dozele aplicate sunt mai mari. Se consideră în general că este de preferat ca aceste medicamente să fie administrate în doze mari și discontinuu astfel încât distrugerea celulelor canceroase săse produca în număr mare, iar în pauza dintre administrări organismul să aibă posibilitatea să recupereze pierderile celulare provocate de anticanceros, spre exemplu asupra celulelor hematopoietice, în bună măsură prin trecerea în ciclul de diviziune a unor celule din faza G0 neafectată de citostatic. Și efectul citostaticelor dependente de fază crește cu doza, dar efectul lor depinde în principal de procentul celulelor aflate în faza ciclului celular afectată de citostatic. De aceea, se consideră că este preferabil ca aceste medicamente să se administreze în mod continuu, astfel încât celulele să fie afectate în timp pe măsură ce ajung in faza sensibilă. Pe parcursul timpului s-au dezvoltat însă metode de administrare a unor asociații de citostatice care sincronizează ciclul celular astfel încât efectul asociației este superior. Există la ora actuală adevărate standarde de asociații chimioterapice, cuprinzând anticanceroase administrate continuu și anticanceroase administrate discontinuu, într-o anume succesiune riguroasă și la intervale de timp bine definite, în raport cu succesiunea în timp a fazelor ciclului celular. Asemenea combinații aduc un plus de eficacitate dar și un plus de siguranță deoarece nu se asociază de regulă medicamente care se potențează din punct de vedere al reacțiilor adverse. Există multe astfel de standarde de asociații chimioterapice în funcție de tipul de cancer tratat.

Ca orice chimioterapic și medicamentele anticancerose pot dezvolta rezistență. În principiu această rezistență se dezvoltă la fel ca rezistența la oricare chimioterapic (antibacterian, antiviral, antifungic, etc) prin apariția unor mutații genetice care fac celulele canceroase să fie mai puțin influențate de citostatice. Unele din aceste mutații genetice codifică mecanisme farmacodinamice responsabile de apariția rezistenței, altele codifică mecanisme farmacocinetice care explică rezistența. Din punct de vedere farmacodinamic, pot apărea celule canceroase care își cresc capacitatea de reparare a leziunilor induse de citostatice, crește concentrația unor substanțe intracelulare de care se fixează citostaticul astfel încât se fixează mai puțin de ADN, crește concentrația metabolitului cu care intră citostaticul în competiție, crește concentrația enzimei inhibate de citostatic astfel încât doza de citostatic administrată devine insuficientă, este modificată structural enzima care este inhibată de citostatic astfel încat citostaticul nu se mai fixeaza de ea etc. Din punct de vedere farmacocinetic, pot apărea celule canceroase care nu mai permit pătrunderea citostaticului în interiorul celulei, în special în cazul unor citostatice care traversează membrana celulară prin intermediul unor mecanisme transportoare, sau dispar enzimele care bioactivează intracelular citostaticul, în cazul citostaticelor care necesită procese de bioactivare intracelulară pentru a putea acționa.

Comportamentul farmacocinetic poate de asemenea influența eficacitatea medicamentelor citostatice. Majoritatea medicamentelor citostatice se absorb suficient de bine astfel încât pot fi administrate pe cale orală. Există însă și citostatice care impun administrare parenterală, chiar strict intravenoasă, precum există și situații în care chimioterapicele anticanceroase se administrează topic, spre exemplu direct pe leziune în cazul unor cancere ale pielii sau intracavitar în cancerul de vezică urinară sau în revărsatele pleurale neoplazice, etc. Unele, din cele care trebuiesc administrate strict intravenos, sunt substanțe foarte active chimic și foarte instabile. Cele mai multe medicamente citostatice se metabolizează în organism. De regulă prin metabolizare rezultă produși inactivi. Există însă citostatice care sunt promedicamente (prodroguri), ele devenind active numai prin procese de bioactivare în organism (ex. ciclofosfamida). Pentru unele din medicamentele citostatice metabolizarea în sine este responsabilă de mecanismul de acțiune. Astfel se întâmplă, spre exemplu, cu citostaticele care acționează ca analogi metabolici, mecanismul lor de acțiune constând tocmai în metabolizarea acestor medicamente în cadrul proceselor biochimice implicate direct sau indirect în sinteza acizilor nucleici.

Pentru citostatice, ca pentru orice medicament, afectarea organului responsabil de epurarea medicamentelor din organism poate avea drept consecință creșterea toxicității acestor medicamente. Astfel, spre exemplu, insuficiența hepatică poate crește toxicitatea unor citostatice cum ar fi doxorubicina si daunorubucina, pe cănd insuficiența renală poate crește toxicitatea altora cum ar fi metotrexatul.

Eficacitatea medicamentelor anticancerose este foarte diferită în funcție de tipul de cancer. În general sunt mai eficace în cancerele sistemice decât în cancerele de organ. Ele pot produce o creștere mare a duratei de viață sau chiar vindecare în unele boli cum ar fi leucemia acută limfoblastică la copii, limfoamele maligne Hodgkiniene sau non-Hodgkiniene, limfomul Burkitt, coriocarcinomul, tumora Wilms, sarcomul Ewing, cancerele testiculare. Rezultate bune, în peste 50% din cazuri, se obțin în cancere precum leucemia acută a adultului, leucemiiIe cronice, cancerul de sân, mieiomul multiplu, cancerul de ovar, sarcoamele țesuturilor moi, cancerul pulmonar cu celule mici, neuroblastomul. Există însă și cancere în care rezultatele sunt slabe, cum ar fi cancerul bronșic, cancerele situate la nivelul capului și gâtului, cancerele gastro-intestinale, hipenefromul, melanomul malign, osteosarcomul, cancerul tiroidian, etc.

Reacțiile adverse sunt numeroase și grave. Unele sunt practic comune pentru foarte multe citostatice și depind în esență de mecanismul de acțiune. Afectarea măduvei hematopoietice poate genera frecvent leucopenia și trombocitopenie, mai puțin frecvent, anemie. Controlul hematologic periodic este obligatoriu. De obicei se efectuează hemograme înaintea fiecărei cure de citostatice și dacă nu sunt recuperate pierderile hematologice se amână cura de citostatice. Deci tulburările hematologice sunt categoric limitante pentru terapia citostatică. Scăderea imunității este caracteristică și responsabilă de alterarea apărării organismului împotriva infecțiilor. La bolnavii sub tratament anticanceros infecțiile au o evoluție în general severă iar frecvent apar infecții oportuniste. Afectarea tubului digestiv poate fi cauza de stomatită, gastrită, ulcer gastric sau duodenal, diaree, hemoragii digestive. Afectarea foliculului pilos produce alopecie, practic o regulă dacă se utilizează doze corespunzatoare. Afectarea gonadelor produce sterilitate. Influențarea genomului celular este cauza de efecte mutagene și cancerigene. Atât afectarea genomului cât și influențarea dezvoltării embrio-fetale explică apariția de reacții adverse dismorfogene sau teratogene. De asemenea, distrugerea unui număr mare de celule tinere, indiferent că sunt celule neoplazice sau celule normale, determină adesea o creștere importantăa acidului uric care poate impune asocierea unui tratament uricozuric. La aceste reacții adverse comune se adaugă reacții adverse particulare, specifice fiecărui citostatic în funcție de particularitățile fiecărui medicament.

Câteva substanțe produse de microorganisme Streptomyces au proprietăți anticancerigene. Efectul loe este atribuit legării de ADN, cu blocarea consecutivă a sintezei de ARN. Citotoxicitatea este independentă de fazele ciclului celular, dar este mai exprimată în faza S (ca și în cazul agenților alchilanți); o excepție o reprezintă bleomicina, care oprește ciclul celular în faza G2.

Antibioticele citostatice, îndeosebi Dactinomicina, Doxorubicina, Daunorubicina, și Bleomicina, sunt actualmente folosite mai ales în asociații polichimioteapice. Utiltatea lor este limitată de toxicitate, care pentru unele îmbracă aspecte particulare, de exemplu antibioticele antraciclinice pot produce o cardiopatie severă caracteristică iar blomicina are toxicitate pulmonară deosebită, dar nu deprimă hematopoieza.

Fig.10

Distorsiunile structurale induse ADN-ului

III.3. Antibiotice antineoplazice folosite în tratare

carcinomului mamar

Doxorubicinum

Acțiune terapeutică:

Mecanismul de acțiune al clorhidratului de doxorubicin constă în capacitatea acestuia de a forma legături cu ADN-ul și de a inhiba sinteza acizilor nucleici și este activă în oricare din fazele ciclului celular. Studiile de farmacocinetică arată că administrarea intravenoasă de clorhidrat de doxorubicin are ca consecință scăderea rapidă a nivelelor serice datorită legării marcante de țesuturi. Eliminarea pe cale urinară, evidențiată prin metoda fluorimetrică, reprezintă aproximativ 4-5% din doza administrată în cinci zile. Calea principală de eliminare este preponderent calea biliară, 40-50% din doza administrată regăsindu-se în bilă sau fecale după șapte zile. Insuficiența hepatică determină eliminarea lentă a medicamentului și, consecutiv, creșterea retenției și acumularea în plasmă și țesuturi. Doxorubicin nu trece bariera hematoencefalică.

Indicații:
Doxorubicin este eficient terapeutic în regresia diverselor maladii neoplazice: leucemie limfoblastică, mieloblastică acută, tumoare Wilms, neuroblastom, osteosarcoame și sarcoame ale țesuturilor moi, carcinom de sân, al vezicii biliare, carcinom tiroidian, ovarian, pulmonar, limfoame Hodgkin și non- Hodgkin. Administrat pe cale intravezicală, Doxorubicin este eficient în tumorile vezicale superficiale, atât ca tratament adjuvant după rezecția transuretrală, cât și ca tratament propriu-zis.

Fig.11 Formula structurii chimice a Doxorubicinei

Contraindicații:
Clorhidratul de doxorubicin este contraindicat în caz de mielosupresie severă, cauzată de tratamentul anterior sau de ațti agenți antitumorali sau de radioterapie. Este contraindicată la pacienții tratați anterior cu doze cumulative de clorhidrat de doxorubicin și/sau daunorubicin. Tratamentul local prin administrare intravezicală este contraindicat la pacienții care au tumori vezicale complicate prin obtruarea uretrală, care împiedică utilizarea cateterului uretral sau în cazul tumorilor vezicale complicate cu infecții ale traiectului urinar, rezistente la tratamentul uzual.

Precauții:
În prima perioadă de tratament se impune o supraveghere cu atenție și frecventă a pacientului. De aceea se impune spitalizarea pacienților cel puțin în prima fază a tratamentului cu Doxorubicin. O atenție particulară se va acorda cardiotoxicității induse de Doxorubicin. Se recomandă efectuarea ECG înainte și după fiecare ciclu de tratament. Clorhidratul de doxorubicin produce colorarea urinii în roșu în primele 1-2 zile de la administrare. Datorită incidenței crescute a depresiei medulare, se impune monitorizarea numărului leucocitelor, eritrocitelor și trombocitelor. Toxicitatea hematologică poate necesita reducerea dozelor de Doxorubicin sau întreruperea tratamentului. Mielodepresia severă persistentă poate determina suprainfecții și/sau hemoragii. De asemenea clorhidratul de doxorubicin determină creșterea toxicității radioterapiei asupra miocardului, mucoaselor, pielii și ficatului.

Reacții adverse:

Reacțiile adverse majore, limitante ale dozelor de Doxorubicin administrate sunt: mielosupresia și cardiotoxicitatea. Reacții adverse la nivel cutanat: cel mai frecvent este alopecia, care se manifestă în 85% din cazurile tratate. În acelasi timp, s-a observat o stagnare a creșterii bărbii la bărbați, reversibilă la sfârșitul tratamentului. În câteva cazuri s-au raportat hiperpigmentarea patului unghial și pliurile dermale, în special la copii, și onicoliză. Reacții adverse gastrointestinale: grețuri și vărsături acute se pot produce frecvent și pot avea o severitate mare. Aceste simptome pot fi tratate cu antiemetice. La aproximativ 5-10 zile de la începerea tratamentului este posibil să apară mucozite. Pot fi grave, conducând la ulcerații și reprezintă originea infecțiilor severe. Stomatita se caracterizează prin leziuni dureroase, localizate preferențial la nivelul mucoasei sublinguale sau pe marginile laterale ale limbii. Ulcerațiile și necrozele colonului, în special ale cecumului, conduc la sângerare sau la infecții severe care pot fi letale. Gravitatea și incidența producerii mucozitelor este mai mare în cazul administrării în schemele de trei zile consecutive. Rare ori s-au raportat cazuri de anorexie și diaree. Reacții adverse vasculare: fleboscleroza se produce în special în cazul administrării în venele mici sau administrarea repetată în aceeași venă. Reacții adverse locale sunt reprezentate de leziuni tisulare severe, inclusiv necroza și pot surveni dacă are loc o extravazare a soluției medicamentoase în timpul administrării. De asemenea, în cazul administrării intravezicale se pot produce următoarele efecte adverse: hematurie, arsuri sau înțepături uretrale și vezicale, disurie, polakiurie. Reacții de hipersensibilitate raportate ocazional sunt febra, frisonul și urticaria, conjunctivita și lăcrimarea. Se poate produce șocul anafilactic.

Denumiri comerciale:

Adriablastină, Caelyx, Doxorubicin, Myocet, Sindroxocin

MYOCET

Forme de prezentare: Pulbere 50 mg și amestecuri prealabile pentru concentrat pentru dispersie lipozomală pentru perfuzie

Myocet este furnizat sub forma unui set de 3 flacoane: Myocet clorhidrat de doxorubicină-este o pulbere liofilizată de culoare roșie; Myocet lipozomi- este o dispersie omogenă și opacă, de culoare alb până la alb-gălbui; Myocet soluție tampon- este o soluție limpede, incoloră.

Fig.12 Myocet

Indicații:

Myocet, în asociere cu ciclofosfamida, este indicat ca terapie de primă linie în neoplasmul mamar metastazat, la femei adulte.

Mod de administrare:

În cazul administrării Myocet în asociere cu ciclofosfamidă (600 mg/m2), doza inițială de Myocet recomandată este de 60-75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni sub forma de perfuzie intravenoasă cu durata de o oră.

Contraindicații:

Hipersensibilitate la substanța activă, la amestecuri prealabile sau la oricare dintre excipienți.

Sarcină în primul trimestru, lactație, infecții sistemice, afecțiuni cardice.

Reacții adverse:

Cele mai frecvente efecte secundare asociate cu Myocet sunt: infecțiile, neutropenia febrilă (febra asociată cu scăderea numărului de leucocite), neutropenia (scăderea numărului de leucocite), trombocitopenia (scăderea numărului de trombocite), anemia (scăderea numărului de hematii), greața (senzația de rău) sau vărsăturile, stomatita (inflamația mucoasei bucale) sau mucozita (inflamația mucoasei bucale și faringiene), diareea, alopecia (căderea părului), reacțiile tegumentare, precum erupțiile sau uscarea tegumentelor și fatigabilitatea, starea de rău general (alterarea stării generale) sau astenia (slăbiciune).

ADRIBLASTINA RD

Forme de prezentare: liofilizant pentru soluție injectabilă 10 mg, 50 mg

Fig.13 Adriblastină

Indicații:

Se folosește în tratamentul tumorilor de la nivelul vezicii urinare, sânului – inclusiv dacă sunt implicați și ganglionii limfatici axilari, stomacului, capului sau gâtului, ficatului, rinichiului, plămânilor, ovarelor, pancreasului, prostatei, tiroidei, țesuturilor moi, oaselor) și al unor boli de sânge, cum ar fi leucemia.

Mod de administrare:

În funcție de boala care trebuie tratată soluția se va administra intravenos sau intravezical. Doza obișnuită este de 60-90 mg/m2 suprafață corporală, o dată la fiecare 3-4 săptămâni, dacă doxorubicina este folosită ca agent unic. Dacă se utilizează ca tratament asociat cu alte medicamente antitumorale, doza obișnuită este de 30-60 mg/m2 suprafață corporală. Ca adjuvant în unele tumori de sân cu afectarea ganglionilor limfatici axilari, doxorubicina 60 mg/m2 se utilizează asociat cu ciclofosfamida 600 mg/m2, în prima zi din ciclul de tratament de 21 de zile. Se pot urma patru cicluri de tratament.

Contraindicații:

Alergie la doxorubicină sau la oricare dintre celelalte componente ale produsului, la alte antracicline sau antracendione, un număr foarte scăzut de celule roșii sau albe în sânge, boli grave de ficat, de inimă sau un infarct miocardic recent, aritmie, administrarea recentă de doze mari de doxorubicină și/sau alte antracicline sau antracendione, sarcină sau alăptarea.

Reacții adverse:

Cele mai frecvente și cu consecințe grave reacții adverse constau în diminuarea numărului de celule sanguine, ceea ce poate duce la anemie, reducerea rezistenței la infecții, învinețiri la cele mai mici traumatisme sau sângerări care apar cu mare ușurință. Alte reacții adverse care pot apărea sunt: căderea părului, erupții sau alte reacții la nivelul pielii, mâncărime, urticarie, hipersensibilitatea pielii inclusiv la lumina soarelui, greață, vărsături, leziuni în cavitatea bucală, uscăciunea gurii, dureri de stomac, diaree, scăderea poftei de mâncare, stare de rău general, stare de slăbiciune generală, frisoane, febră, dispariția menstruațiilor sau instalarea precoce a menopauzei, bufeuri de căldură, inflamații oculare, creșterea nivelului de transaminaze hepatice, probleme cardiace, leucemie secundară. De asemenea, sunt posibile colorarea anormală a pielii, unghiilor sau a mucoasei bucale (hiperpigmentare), precum și colorarea în roșu a urinii în primele 1 – 2 zile de la o administrare. Foarte rar au mai fost observate dureri, umflături sau senzații anormale la nivelul palmelor sau tălpilor. Reacțiile anafilactice grave (anafilaxie, șoc) sau embolie pulmonară pot apărea rareori. În cazul injectării intravenoase sunt posibile durerea și inflamația la locul injectării. În cazul administrării intravezicale, pot apărea de fenomene de iritație a vezicii sau apariția de sânge în urină.

Epirubicinum

Mod de acțiune:

Mecanismul de acțiune al Epirubicinei, este legat de capacitatea de a forma legături cu ADN-ul. Studii efectuate pe culturi celulare au pus în evidență penetrarea rapidă a substanței în citoplasmă, localizarea la nivelul nucleului și inhibarea sintezei de acizi nucleici ca și a activității mitotice. Are efecte maxime în fazele G2 și S a ciclului celular. Epirubicina s-a dovedit activă într-un număr mare de tumori experimentale, în special în leucemii, sarcomul solid și ascitic, melanom, carcinomul mamar, carcinomul pulmonar Lewis, carcinomul de colon și unele tumori umane transplantate la șoareci (melanom, carcinom mamar, pulmonar, prostatic și ovarian). Studiile toxicologice pe animal au arătat că, în comparație cu Doxorubicina, Epirubicinei, prezintă un indice terapeutic mai bun și o toxicitate generală mai scazută. 

Fig.14 Formula structurii chimice a Epirubicinei

Indicații:

Epirubicinum este indicată pentru tratamentul următoarelor afecțiuni: carcinom de vezică urinară, cancer de sân în toate fazele(incipient sau metastazic), cancer gastroesofagian, cancere la nivelul capului și gâtului, carcinom hepatocelular primitiv, leucemie acută, cancer pulmonar cu celule mari sau cu celule mici, limfom hodgkinian sau non-hodgkinian, mielom multiplu, cancer ovarian, cancer de pancreas, cancer de prostată refractar la terapia hormonală, cancer colorectal, sarcoame ale țesuturilor moi și osoase.

Contraindicații:

Hipersensibilitate la epirubicină sau la oricare dintre excipienți, la alte antracicline sau antracendione; Deprimare marcată a funcției hematopoietice medulare, insuficiență hepatică severă, insuficiență miocardică severă, infarct miocardic recent, aritmii severe, tratamente anterioare cu doze cumulative maxime de epirubicină și/sau alte antracicline și antracendione; Sarcină și alăptare. Pentru administrarea intravezicală: tumori invazive care au penetrat peretele vezical, infecții urinare, inflamația vezicii urinare.

Precauții:
În timpul primului ciclu de tratament cu Epirubicina se impune o supraveghere atentă și repetată a pacientului. Este necesar controlul frecvent al hemoleucogramei. Leucopenia observată la aplicarea schemelor obișnuite de dozaj este de regulă tranzitorie, ea este maximă între ziua a 10-a și a 14-a de la începerea tratamentului și revine la valori normale în ziua a 21-a. Activitatea funcțională hepatică va fi controlată înainte și în timpul tratamentului prin examene obișnuite de laborator. Datele experimentale obținute pe animal sau în urma testelor clinice pe termen scurt relevă faptul că are o acțiune cardiotoxică mai puțin pronunțată decât analogul, doxorubicina. Se recomandă efectuarea unei EKG înainte și după fiecare ciclu de tratament. Ca și la citotoxice, Epirubicina poate provoca hiperuricemie prin distrugerea rapidă a celulelor neoplazice. Se recomandă controlul atent al uricemiei pentru a preîntampina fenomenul prin tratament medicamentos. Ca la majoritatea antitumoralelor și imonudepresoarelor, a fost pusă în evidență și o activitate mutagenă și carcinogenă în condiții experimentale speciale, la animalul de laborator. Poate da colorație roșie urinii până la 2 zile de la ultima administrare.

Reacții adverse:

Cele mai frecvente reacții adverse sunt tranzitorii și reversibile după oprirea administrării: deprimarea funcției măduvei hematopoietice, tulburări digestive (anorexie, greață, vărsături), astenie, hiperpirexia, stări febrile, frisoane, stomatită, urticarie, rar anafilaxie, amenoree, azoospermie, alopecie. Reacții adverse rare sunt cele cardiace și complicațiile infecțioase severe, apărute la doze mari. În timpul administrării intravezicale, absorbția medicamentului este minimă, astfel că efectele adverse sistemice sunt rare; mai frecvent au fost observate cistita chimică, uneori hemoragică. Apariția leucemiei mieloide acute secundare, cu sau fară o fază preleucemică, a fost semnalată rareori, la pacienții tratați concomitent cu epirubicină și agenți antineoplazici cu acțiune pe ADN.

Denumiri comerciale: Epirubicin, Episindan, Farmarubicin, Farmorubicin

FARMORUBICIN

Forme de prezentare: liofilizat pentru soluție injectabilă 10mg, 50 mg

Fig.15 Farmorubicin

Indicații:

Farmorubicin determină răspunsuri în tratamentul unei varietăți largi de neoplazii ce include carcinomul de sân, de ovar, de plămân, gastric, hepatic, pancreatic și recto-sigmoidian; carcinom de cap și gât, limfom Hodgkin și non-Hodgkin; sarcom osos și de țesuturi moi, leucemii acute și mielom multiplu, carcinom de vezică urinară cu celule tranziționale

Mod de administrare:

Atunci când Farmorubicin este utilizat ca un singur agent antitumoral, doza recomandată la adult este de 60-89 mg/m2 de suprafață corporală, medicamentul se injectează intravenos în interval de 3-5 minute, iar doza se repetă la 21 zile în funcție de statusul hematomedular al pacientului. Doze inferioare (60-75 mg/m2) sunt recomandate pacienților a căror funcție medulară a fost deja afectată de tratamente chimioterapice anterioare, de vârstă sau de infiltrarea neoplazică a măduvei osoase. Doza totală per ciclu poate fi împărțită pe parcursul a 2-3 zile consecutive. Dacă medicamentul trebuie folosit în asociere cu medicamente antitumorale, dozele vor fi reduse corespunzator. 

Contraindicații:
Farmorubicin este contraindicat la pacienții cu mielodepresie marcată, provocată de tratamentul cu alte antitumorale sau de radioterapie și la acei pacienți tratați cu alte antracicline ca doxorubicină sau daunorubicină în doză cumulativa maximă. Farmorubicin este contraindicat în egală măsură pacienților suferinzi cardiac și celor care prezintă în antecedente suferință cardiacă. Hipersensibilitatea la parahidroxibenzoat reprezintă o contraindicație.

Reacții adverse: 

În afara mielodepresiei și a cardiotoxicității pot apărea următoarele efecte adverse: căderea părului, de obicei reversibilă, se manifestăla 60-90% din cazuri, la pacienții de sex masculin se însoțește de oprirea creșterii bărbii; inflamația mucoaselor, poate apărea la 5-10 zile de la începerea tratamentului, în principal sub formă de stomatită cu zone de eroziune dureroase, localizate de-a lungul marginilor laterale ale limbii și pe mucoasa sublinguală; tulburări gastrointestinale: greață, vomă, diaree; hiperpirexie. Rar poate apărea anafilaxie, febră, rash și urticarie. Au fost raportate cazuri rare de leucemie mielogenă secundară acută, cu sau fără faza preleucemică, la pacienți tratați cu epirubicină în combinație cu alți agenți antitumorali inhibitori de ADN. Aceste leucemii pot avea o scurtă perioadă de latență.

EPIRUBICIN

Forme de prezentare: concentrat pentru soluție injectabilă 2 mg/ml 

Fig.16 Epirubicin

Indicații:
Administrat în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice anticanceroase, Epirubicin este indicat în: carcinom mamar, al tubului digestiv; limfom malign (nonhodgkinian, boala Hodgkin); cancer pulmonar cu celule mici; sarcoame ale părților moi; cancer superficial de vezică urinară; cancere în sfera O.R.L.

Mod de administrare:

Doza uzuală este de 60-90 mg/m2 în monoterapie și de 50-60 mg/m2 când se asociază cu alte chimioterapice anticanceroase; curele se repetă la intervale de 21 zile. Intervalul dintre doze poate fi mărit dacă apar manifestări toxice, în special hematologice. Doza pentru o cură poate fi administrată fracționat în 23 zile.

Contraindicații:

Hipersensibilitate la epirubicină și la oricare dintre excipienții produsului; cardiopatie asociată cu insuficiență cardiacă; antecedente de cardiotoxicitate indusă de antracicline (cum ar fi doxorubicina sau daunorubicina); deprimare medulară marcată indusă de tratamentul anterior cu alți agenți antitumorali sau de radioterapie, precum și la pacienții tratați deja cu doze maximale, cumulative, de alte antracicline; sarcină și alăptare.

Reacții adverse:

Cele mai frecvente reacții adverse sunt tranzitorii și reversibile după oprirea administrării: deprimarea funcției măduvei hematopoietice, tulburări digestive (anorexie, greață, vărsături), astenie, hiperpirexia, stări febrile, frisoane, stomatită (poate să apară la 5-10 zile după începerea tratamentului), urticarie, rar anafilaxie, amenoree, azoospermie, alopecie (apare la 60-90% dintre cazurile tratate, este însoțită de absența creșterii bărbii la bărbați). Reacții adverse rare sunt cele cardiace: scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng și, eventual, insuficiență cardiacă. În timpul administrări intravezicale, absorbția medicamentului este minimă, astfel ca efectele adverse sistemice sunt rare; mai frecvent au fost observate cistita chimică, uneori hemoragică. Aparitia leucemiei mieloide acute secundare, cu sau fară o fază preleucemică, a fost semnalată rareori, la pacienții tratați concomitent cu epirubicină și agenți antineoplazici cu acțiune pe ADN. Asemenea cazuri au o perioadă de latență scurtă (13 ani).

Mitoxantronum

Mod de acțiune:

Este o substanță medicamentoasă care acționează asupra AND-ului. Are acțiune și asupra ARN-ului și este un inhibitor potent al topoizomerazei. Medicamentul are un efect apoptotic și se consideră a fi dependent de ciclul celular. Are o eliminare lentă, 20-30 ℅ în 5 zile (6-11℅ în urină, 13-25℅ în fecale), se concentrează în ficat, pancreas, tiroidă și se absoarbe digestiv.

Fig.17 Formula structurii chimice a Mitoxantronumului

Atenționări: 
Prudență în pancitopenie, infecții severe, insuficiență hepatică sau insuficiență renală gravă, antecedente de cardiopatie severă, tratament anterior cu antracicline și/sau iradiere mediastinală; monitorizare hematologică și hepatică obligatorii; interacțiuni medicamentoase cu alte citostatice.

NOVATRONE

Forma de prezentare: concentrat pentru soluție perfuzabilă 2 mg/ml

Fig.18 Novatrone

Indicații: 
În cancerul de sân – forme metastatice, limfoame nonhodgkiniene, hepatom, leucemie acută nonlimfocitară la adulți, criza blastică din leucemia granulocitară cronică. Asociat cu doze orale mici de glucocorticoizi, este indicat pentru chimioterapia inițială la pacienții cu cancer de prostată avansat, refractar la tratamentul hormonal și însoțit de dureri. Este indicat pacienților cu scleroză multiplă cronică, progresivă, care sunt imobilizați, în fază activă a bolii.

Mod de administrare:

În cancer de sân, hepatom, limfom doza inițială recomandată în cazul folosirii în monoterapie este de 14 mg/m2 suprafață corporală, administrată intravenos ca doză unică, care poate fi repetată la interval de 21 zile. La pacienții cu depresie medulară datorată tratamentului anterior sau stare generală alterată este recomandată o doză inițială mai mică

Contraindicații: 

Prudență la pacienții cu stare generală alterată sau cu mielosupresie preexistentă, și cei cu probleme cardiace. Novantrone nu este indicat a se utiliza intratecal.

Hipersensibilitate la mitoxantronă, sarcină și alăptare.

Reacții adverse: 

Este posibil ca după dozele recomandate să apară leucopenie, trombocitopenie și mai puțin frecvent anemie. Supresia medulară poate fi severă și prelungită la pacienții cărora li s-a administrat anterior chimioterapie intensă, radioterapie sau la cei tarați. Mai puțin frecvent pot apărea hipoplazia medulară, neutropenia și hemoragii. Cele mai frecvente reacții adverse sunt greața și vărsăturile, în majoritatea cazurilor ușoare și tranzitorii, alopecie, reacții anafilactice (inclusiv șoc), durere abdominală, amenoree, anorexie, constipație, diaree, dispnee, oboseală și stare de slăbiciune, febră, sângerări gastrointestinale, stomatite/mucozite, cefalee, infecții urinare, infecții respiratorii superioare și pneumonie, edem și efecte neurologice nespecifice, precum amețeală, stare confuzională, anxietate și parestezii. Efectele cardiovasculare sunt rareori semnificative clinic, ca și tulburările țesuturilor cutanate și subcutanate. Poate produce o colorare în albastru-verzui a urinii timp de 24 de ore după administrare.

ONKOTRONE

Forma de prezentare: concentrat pentru soluție perfuzabilă 2 mg/ml

Fig.19 Onkotrone

Indicații: 
Carcinom mamar, limfoame nehodgkiniene, leucemie acută mieloidă, carcinom hepatic primitiv.

Mod de administrare: 

Intravenos: inițial 14 mg/m2, repetat dupa 21 zile. La pacienții cu depresie medulară sau stare generală alterată 12 mg/m2 iar leucemie acuta: inducție 10-12 mg/ m2 și zi timp de 5 zile consecutiv. Doza cumulată maximă este de 200 mg/m2.

Contraindicații: 
Hipersensibilitate la mitoxantrona, sarcină și alăptare.

Reacții adverse: 

Depresie medulară, leucopenie, trombocitopenie, anemie, grețuri și vărsături, alopecie, modificări tranzitorii ale EKG, scăderea fracției de ejecție a ventriculului stăng, insuficiență cardică, stomatită, mucozită, reacții de hipersensibilizare, inapetență, diaree, dureri abdominale, hemoragii gastrointestinale, astenie, amenoree, febră, dispnee, manifestări neurologice nespecifice.

Bleomycinum sulfas

Mecanism de acțiune:

Efectul său se datoreză inhibării sintezei ARN-ului, AND-ului și proteinelor. Este un agent sclerozant care acționează specific în fazle G2 și M de diviziune celulară.

Fig.20 Formula structurii chimice a Bleomycinei

Indicații:
Cancere cu celule scuamoase (ale capului, gâtului, esofagului, tractului genito-urinar, pielii), boala hodgkin și alte limfoame maligne (inclusiv mycosis fungoid), teratom testicular, revărsări maligne ale cavităților seroase.

Contraindicații:
Sarcina și perioada de alăptare, infecții pulmonare acute, insuficiență pulmonară marcată; prudență și doze mici la bolnavii cu insuficiență renală. Bleomicinum în soluție este incompatibilă cu aminoacizi, riboflavina, acid ascorbic, dexametazona, aminofilina, furosemid.

Reacții adverse:

Ca reacții adverse imediate s-au semnalat febra (în ziua injecției), oboseală, anorexie, greață, rareori hipotensiune, tromboflebită locală. Ca reacții tardive sunt frecvente stomatita, leziunile cutanate, alopecia trecătoare, mai rar se dezvoltă o pneumonie interstițială, care poate evolua către fibroză pulmonară gravă (dispneea sau apariția de infiltrate pulmonare care obligă la oprirea medicației și tratament cortizonic).

BLEOCIN

Forma de prezentare: liofilizat pentru soluție perfuzabilă 2mg/ml

Fig.21Bleocin

Indicații:
Carcinomul cu celule scuamoase al capului și gâtului, boala hodgkin și alte limfoame maligne, carcinom testicular, mamar, ovarian, al vezicii urinare, revărsări maligne ale cavităților seroase.

Mod de administrare:

Injecție intramusculară sau intravenoasă (în bolus sau perfuzie), în funcție de afecțiunea tratată: câte 15 mg de 1-3 ori pe săptămână sau 30 mg o dată/săptămână, până la doza totală de 225-500 mg pentru vârste sub 60 de ani, mai puțin pentru vârstele înaintate.

Contraindicații:
Sarcină și perioada de alăptare, infecții pulmonare acute, insuficiență pulmonară marcantă; prudență și doze mici la bolnavii cu insuficiență renală.

Reacții adverse:

Reacții imediate: febra, oboseala, anorexie, greața, rar HTA, tromboflebită locală. Reacții tardive: stomatită, leziuni cutanate, alopecie trecătoare, pneumonie interstițială, care poate evolua către fibroză pulmonară gravă; rar: hiperpirexie, chiar moarte, dupa injectarea intracavitară.

Concluzie

Cancerul de sân continuă să fie o problemă de mare actualitate în oncologie deoarece, pe de o parte frecvența îmbolnăvirilor prin această localizare se menține la un nivel foarte ridicat, iar pe de altă parte evoluția este gravă mai ales în stadiile avansate. În ultimi ani în S.U.A. mortalitatea prin cancer de sân s-a redus cu peste 11% prin aplicarea corectă a metodelor de depistare.

La noi în țara situația cancerului de sân poate fi considerată dramatică dacă avem în vedere că mai mult de jumatate din bolnave sunt diagnosticate în stadii avansate și prin urmare costurile terapeutice sunt ridicate iar rezultatele sunt mai puțin bune, ceea ce duce și la o mortalitate crescută comparativ cu alte țării care au implementat strategii naționale de prevenire și depistare precoce a cancerului de sân. Acest semnal de alarmă impune susținerea elaborării și aplicării unui program de prevenție și depistare precoce a cancerului de sân.

 Cancerul glandei mamare este cea mai frecventă malignitate la femei, mai ales în țarile europene, fiind cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la femei. Ameliorarea controlului cancerului glandei mamare se poate obține printr-un diagnostic precoce  în stadiile clinice curabile cu procent  maxim de vindecare.

          Diagnosticul activ de depistare a cancerului glandei mamare este deosebit de important. Diagnosticul precoce al cancerului de sân poate fi obținut prin trei procedee: educația sanitară și informația populației feminine, autopalpare și screning-ul mamografic.

          Informația sanitară a populației feminine determină femeia să se prezinte la medic mai repede dacă observă un semn clinic la nivelul sânilor. Modificarea comportamentului populației poate contribui la diminuarea dimensiunii tumorii mamare în momentul diagnosticului.

          Incidența cancerului mamar privită global este în creștere. Ea variază pe glob între 10 și 70-90/ 100.000. În România se cifrează în jur de 20/100.000. Dacă ne referim la vârsta la care apare cancerul mamar, frecvența maximă se înregistrează în premenopauză. 

Îngrijirea pacientelor cu cancer mamar este importantă, dar mai importantă este profilaxia cancerului. Perceperea maladiei ca o experiență fatală conduce deseori la adoptarea unei atitudini pasive și resemnate de aceea rolul echipei de îngrijire este de a furniza date cât mai exacte despre boala canceroasă cât și despre prognostic, care este cu atât mai bun cu cât prezentarea la medic se face la primele semne de suspiciune.

În cadrul medicației carcinoamelor mamare, antibioticele – antineoplazice reprezintă o clasă importantă, atât prin numărul mare de produse farmaceutice cât și prin rata lor de prescriere și utilizre. Studiul amănunțit al medicamentelor citostatice (proprietăți fizico-chimice ale substanțelor active, proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice, etc.) este util asistentului de farmacie pentru a da informații adecvate și complete la eliberarea medicamentelor pe bază de prescripție medicală.

Bibliografie

1. Ghidul pacientului oncolog – Delia Mateescu, Alice Bălăcescu, Ștefanel Vlad, Mihai Ciochiran

2. Farmacoterapie practică – Dumitru Dobrescu – Editura Medicală 1989

3. Ghid de management al cancerului mamar – Prof. Dr. Rodica Anghel

4. Tehnologie farmaceutică – Dumitru Lupuleasa, Cornelia Fica, Sipos Emese-

Editura Carol Davila-2005

5. Farmacologie  –  Valentin Stroescu – Editura All 2011

6. Tehnică  farmaceutică – Ionescu Stoian -Ed itura.didactică și pedagogică

7. Tehnică  farmaceutică  –  Victor Stănescu Editura Medicală 1983

8. Farmacologie pentru asistenți și moașe – Oana Andrei Coman – Editura Medicală -2011

9. Memomed 2011- Editura Universitară-București 2011

10. Medex 2011 Editura Mediart – București 2011

11. Site internet – www.ms.ro

www.e-sanatate.ro

www.medicamente.romedic.ro