Antibiotice

CUPRINS

INTRODUCERE…………………………………………………………………………………………….5

CAPITOLUL I-ANTIBIOTICE……………………………………………………………………….6

I.1.Baze Macrobiologice……………………………………………………………………………………..6

I.2.Baze Farmacocinetice…………………………………………………………………………………….6

I.3.Baze Farmacodinamice…………………………………………………………………………………..6

I.3.1.Spectrul de activitate…………………………………………………………………………………..8

I.3.2.Actiuni asupra macroorganismului………………………………………………………………..8

I.3.3.Mod de actiune…………………………………………………………………………………………..9

I.3.4.Mecanisme de actiune…………………………………………………………………………………9

I.3.5.Rezistenta la CT si AB……………………………………………………………………………….10

I.4.Baze farmacotoxicologice……………………………………………………………………………….11

I.5.Farmacoterapie……………………………………………………………………………………………..11

I.5.1.Alegerea medicamentelor…………………………………………………………………………….12

I.5.2.Dozele……………………………………………………………………………………………………….12

I.5.3.Localizarea infectiei…………………………………………………………………………………….12

I.5.4.Influenta PH-ului…………………………………………………………………………………………13

I.5.5.Insuficienta renala………………………………………………………………………………………..13

I.5.6.Mod de administrare…………………………………………………………………………………….14

I.5.7.Durata tratamentului…………………………………………………………………………………….14

I.5.8.Clasificare…………………………………………………………………………………………………..15

CAPITOLUL II-PREPRATE FARMACEUTICE CU ACTIUNE PRELINGITA……16

II.1.Generalitati………………………………………………………………………………………………………….16

II.2.Preparate cu actiune prelungita……………………………………………………………………………….16

II.2.1.Preparate cu cedare controlata(sisteme terapeutice)………………………………………………..19

II.Sisteme de transport la tinta a medicamentelor……………………………………………………………20

CAPITOLUL III-ANTIBIOTICE CU ACTIUNE PRELUNGITA UTILIZATE IN TERAPIE………………………………………………………………………………………………………………..22

III.1.Moldamin…………………………………………………………………………………………………………..22

III.2.Doxiciclina…………………………………………………………………………………………………………23

III.3.Cedax………………………………………………………………………………………………………………..24

III.5.Tazocin………………………………………………………………………………………………………………25

III.6.Levofloxacina……………………………………………………………………………………………………..26

III.7.Azitromicina……………………………………………………………………………………………………….27

Bibliografie………………………………………………………………………………………………………………..28

INTRODUCERE

Antibioticele actionează preferențial,este eliminate si transformat de organism,dar are si efecte secundare(toxicitate pentru rinichi,reacții alergice ,ficat,pentru sistemul digestive)

Medicamentele prezintă si contraindicații si nu trebuie folosite in anumite circumstanțe(copii,gravide,insuficiență renală).Pe masură ce folosim des antibioticele apar bacterii puternice(acestea refacanduși materialul genetic),de aceea eficiența antibioticelor,are nenumarate boli paludism(malarie).

In anii ’90, statisticile au mai arătat un lucru straniu, ca 50%, la nivel mondial antibioticele sunt vândute, erau destinate folosinței veterinare,folosite ca aditivi, in hrănirea animalelor, o cantitate mare sa descoperit in anumite forme,in carnea de la magazine,inseamna un posibil pericol pentru valoarea hranei si sanatatea oamenilor..

Au trecut o sută de ani de la descoperirea primului antibiotic – penicilina – si această scurta intamplare a aratat nevoința pentru a găsi si alte soluții,intr.un sistem drastic de dinamic,ca si cel al medicinei.La Universitatea din Nottingham(Marea Britanie),in prezent se cauta o posibilitate de a scoate substanțe,pe principiu sa se producă antibiotice,din encefalul insectelor,din cel al lăcustelor si gândacilor de bucatarie,unde se intalnesc mulți microbii si au evoluat sisteme de protecție.Extractul din encefalul insectelor,spun specialiștii,este posibil sa distrugă 90% din bacteriile rezistente de Staphylococus aureus si Escherichia coli,fară să pună in pericol celulele umane).

O tabără de cercetatori,de la Universitatea Mc Naster,din Canada ,au aflat intr.un lac,din Mexic ,microbii puternici la antibiotice,desi terenul a fost ,pană nu demult ,inabordabil oamenilor,inseamnă că puterea la antibiotice este codata in genomul bacteriilor,posibil de milioane de ani,in acest timp amul certcetează această problema,in mod științific,abia de 70 de ani.

Evoluția mare nu a fost facută ,in zona antibioticelor,în ultimii 20-30 ani,posibil ca există,in mediu natural antibiotice care sa fie descoperite pentru a aborda boli in prezent nevindecate.

CAPITOLU- I .ANTIBIOTICE

Antibioticele sunt substanțe chimice organice provocate de microorganisme sau obținute prin sinteza sau semisinteza care in doze foarte mici, inhibă cresterea microorganismelor patogene.
Dupa descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat ca unele specii microbiene se apara de alte specii prin elaborarea unor substanțe chimice nocive. Acest fenomen este numit antibioza, iar substanțele chimice rezultate din metabolismul celular vii poarta numele de antibiotic. Primul care a semnalat, in 1885, acțiunea inhibanta a substanțelor elaborate de microorganisme a fost savantul roman Victor Babes tot el a sugerat ca aceste substanțe ar putea fi folosite in scop terapeutic pentru zdrobirea agenților patogeni. Aceste fapte constituie o anticipație geniala a savantului roman care, cu 50 de ani inaintea descoperiri epocale a lui Fleming (obtinerea penicilinei), a intuit efectele practice ce le-ar putea avea pentru teraputică antagonismul microbian.
Introducerea, in 1941, in practica medicala a antibioticelor de biosinteza caracterizate prin aspectul larg de acțiune, eficacitate ridicată si tocsicitate redusă, constituie cea de-a doua etapa extrem de importantă in dezvoltarea chimioterapiei. Succesele excepționale primite in tratarea maladiilor infecțioase cu ajutorul penicilinei G au declanșat cercetari foarte minuțioase pentru a gasi noi antibiotice de biosinteza. Asa se explica faptul ca intr-un interval extreme de scurt sunt aflate si introduse in terapeutică penicilina V, tetraciclinele, streptomicina, grizeofulvina, eritromicina,oleandomicina, iar mai tarziu cefalosporinele si rifampicina.
Utilizarea excesiva a penicilinei G a generat însa fenomenul de penicilino-rezistenta, fenomen manifestat prin pierderea eficacitați terapeutice.
Acest fapt, cuplat cu slaba stabilitate a penicilinei in mediul acid si la acțiunea penicilinei, a determinat extinderea cercetarilor privind obținerea de noi antibiotice prin semisinteză si sinteză.
Numărul antibioticelor este foarte mare și în continuă dezvoltare. Deseori, pentru un antibiotic se folosesc mai multe denumiri. Pentru ca un antibiotic să poată fi recunoscut se folosește denumirea comună internațională (D.C.I.), care este mai ușor de reținut decât denumirea chimică.

I.1.Baze Mcrobiologice

Agenții biologici patogeni pentru om sunt microorganisme si metazoare (viermi paraziți).Clasficarea microorganismelor,utila d.p.d.v. farmacoterapic .Alte clasifcari(fungi,protozoare,viermi)sunt mentionate la capitolele respective.microorganismele patogene produc infecții cu localizari preferențiale si complicații caracterstice.

I.2 Baze farmaocinetic

Proprietațile farmacocinetice ale AB si CT constituie,impreuna cu spectrul de activitate,aspecte esențiale pentru fundamentarea farmacoterapiei.Cunoasterea acestor proprietați este indispensabilă pentru folosirea științifică a substanțelor si pentru obținerea eficienței optime.

Absorbția(viteză,procente absorbite) este diferită pentru fiecare substanța și cale de administrare.

Transportul sub formă liberă și legată de proteinele plasmatice este util de cunoscut,deoarece numai formă liberă imprimă proprietățile farmacocnetice și farmacodinamice.

Concentratiile serice(nivele,timpul de menținere a valorilor eficiente)sunt influențate de absorbție,de repartiție si fixare in țesuri,de biotransformări si de eliminare.

Difuzarea în diferite țesuturi și în lichide biologice este caracteristică pentru fiecare substanța.Pentru activitatea terapeutică sunt foarte importante,de cunoscut și de realizat ,concentrațiile optimme la locul infecției și timpul de menținere a acestora.

Biotranformarile este importantă de cunoscut din cel puțin patru puncte de vedere:

a)căile de elminare ,fie pentru a aprecia viteeza eliminarii CT și AB,dependență de nivelul funcțional al organului excretor, pentru actiune antiinfecțioasa la locul de eliminare;

b)forma de eliminare(activa antinfecțioasa sau inactivă);

c)viteza eliminării(pentru reglarea intervalului dintre doze);

d)ph-ul lichidelor excretate,cunoscând ca activitatea antiinfecțioasa a diferitelor CT și AB este mult influențată de acest parametru.

Valorile de Ph care asigură efcacitatea maximă pentru AB și CT curente:

I.3..BAZE FARMACODINAMICE

1.3.1. Spectrul de actvitate

Acțiunea Ct și AB asupra agenților patogeni se caracterizează prin specifitate si selectictate,exercităndu-se asupra unui numar definit de specii.De aceea pentru cunoașterea acestor substanțe este necesar a se preciza spectrul de activtate adică tipurile de microorganisme asupra căror u efecte nhibitoare.Spectrul de activitate este caracteristic fiecărei substanțe și este limitat(îngust)pentru unele,larg pentru altele.În general,bacteriile grampoztve sînt mai sensibile la acțiunea CT și AB decât cele gramnegative.Bacilul tuberculos,ciupercile,vrusurile,protozoare sunt sensibile la un număr mic de substanțe .Microorganismele cu un echipament enzimatic redus sau fara enzime proprii sunt ma putin susceptibile la acțiunea CT și AB.Sensibilitatea unui microorganism la un CT sau AB se exprima prin concentrația minimă inhibitoare(CMI)și concentrația minimă bactericidă(CMB).CT și AB nu acționează asupra toxinelor microorganismelor.

1.3.2.ACȚIUNI ASUPRA MACROORGANISMULUI

Cele mai multe AB nu au efecte farmacodinamice evidente asupra macroorganismului,la doze terapeutice.Deși ele nu influențează direct formarea anticorpilor,dacă sunt administrate precoce în bolile infecțioase,pot diminua starea de imunitate prin scurtarea timpului de contact dintre antigenul microbian și macroorganism.De aceea uneori pot apărea recăderi și recidive.Pentru a evta acest neajuns,în unele infecții(ex.în febra tifodă).

1.3.3.MOD DE ACTIUNE

CT și AB pot acționa bacteriostatc și bactericid.Acțiunea bacteriostatică se poate manifesta zile si saptamâni fără ca mcroorganismele să moară ,fiind posibilă reluarea funcțiilor celulare după încetarea efectului AB.Efectul “in vivo’’al CT și AB,administrare in doze bacteriosttatice,este de multe ori mai mare decât cel observat in vitro pentru concentrații corespunzatoare.Aceasta se dorește intervenției mecanismelor de apărare ale organismului.Unele substanțe sunt bactericde la concentrații mai mari.Modul de acțiune mai depinde și de microorganism,pH,timpul de contact etc.În funcție de modul de acțiune se disting 4 grupe de AB.

Grupul 1,bactericide,partial în faza de repaus:streptomicina,neomicina,kanamicina,gentamicină,paromomicină,sisomina,netilmicina,tobramicna,dibekacina,amikacina,pentisomicina,propkacina,polimixine.

Grupul 2,bactericide numaîn faza de multplicare:peniciline,cefalosporine,tienamicina,bacitracina,vancimicina,ristocetina,rimfapicina.

Grupul 3,bacteriostatice,ăn concentații mari bactericide:cloramfenicol,tiamfenicol,tetracicline,eritromicina,oleandomicina,spiramicina,rosaramicicina,lincomcina,clindamicina,novobiocina.

Grupul 4,exclusiv bacteriostatice:cicloserina,capreomicina,viomicina.

1.3.4.MECANISM DE ACȚIUNE

CT și AB pot acționa:

La nivel peretelui celule bacteriene(care are rol în protecția fața de variațiile osmotice din mediu și în multiplicare inhibând biosinteza substanțelor din structura peretelui.Astfel acționand pencilinele,cefalosporinele,bacitracina,cicloserina,ristocetina,vancomicina,teicoplanin.Ele sunt active numa în faza de multplicare a germenilor.

La nivelul membranei citoplasmatice(care intervine în reglarea permeablitați celulei și în sinteza proteinelor)pruducând inhibiția funcțiilor ei.Astfel acționează polmixina,nitrofuranii,amfotericina B,nistatina ,colistina,imidazolii.Sunt mai active în faza de multiplcare dar acționează și in cea de repaus.

Asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice, prin două mecanisme:

Inhibarea sintezei proteice (ex.AB cu spectrul larg,aminoglucozide,eritromicină,lincomicină)sunt mai active în faza de multiplicare dar au efecte și in faza de repaus;

Antagonism competitiv,inhibând sinteza acizilor nucleici(ex.sulfamide,trimetroprim,ac.nalidixc,novobocină);sunt active numai în faza de multiplicare a germenilor.

1.3.5.REZISTENȚA LA CT ȘI AB

Noțiunea exprimă capacitatea microorganismelor de a se menține în stare activă ș de a se multiplica în prezența concentrațlor de substanțe realizate în sânge sau în țesaturi.Mecanismele instalarii rezistenței sunt:

a)producerea de enzime care modifică substanța antimicrobiană(ex.betalactamaza)

b)modificarea permeabiltații microorganismulu pentru medicament(ex.pentru tetracicline,aminoglicozide)

c)dezvoltarea unei structuri-ținta alterate,pentru medicament(ex.receptor alterat pe ribozomul bacterian la microorganismele rezistente la eritromicină);

d)dezvoltarea unei căi metabolice care ocolește reacția inhibată de medicament (ex.sulfamide).

e)dezvoltarea unei enzime active pentru metabolismul bacteriei dar mai puțin sensibilă la medicament(ex.sulfamide).Originea rezistenței poate fi negenetică și genetică.Cea negenetica cuprinde starea metabolică inactivă(nemultiplcare,ex.forme’’persistente’’ale microbacteriilor)și pierderea structurii țintă pentru medicament la unele generații de microorganisme (ex.trecerea în forme L,protoplaști,rezistente la beta-lactamine).Originea genetică a rezistenței se întalnește frecvent.Ea poate fi cromozomială și extracromozomială.Prima apare prin mutație spontană.o modificare în strucura receptorului pentru medicament(ex.pentru streptomicină).Rezistența extracromozomială este legată de plasmide,elemente genetice extracromozoniale.Factorii R sunt o clasă de plasmide purtătoare de gene pentru rezistența la substanțe antimicrobiane.Aceste gene controlează formarea enzimelor care distrug antibioticele(ex.beta-lactamaze).Plasmidele pot fi transferate prin transducție(includerea într-un virus care le transformă la altă bacterie),prin trecerea de la o celulă bacterană la alta,prn conjugare bacteriană,prin translocare.

Rezistența incrucișată constă în scăderea sensibilității unor microorganisme la acțiunea unui CT sau AB cu care nu au venit în contact ,dar care este înrudit cu o altă substanță,la care germeni respectvi au devenit rezistenți.

Instalarea rezistenței este influențată de factori dependenti de:

Substanță(instalare rapidă la streptomicină,kanamicină,gentamicină,neomicină,eritromicină,lincomicină,clindamicină,rimfapicină,acid nalidixic;lentă la peniciline,cefalosporne,bactericine,polimixine,sulfamide,trimetoprim;medie la nitrofurani,cloramfencol,tetracicline);

Microorganisme(tot mai multe tulpini de stafilococ,gonococ,streptococ viridans devin rezistente,în timp ce streptococul hemoltic,meningocul,bacilul tific,nu și-au modificat sensibilitatea);

Localzarea focarului.

Măsuri pentru prevenirea instalării rezistenței:

Prescrierea CT și AB numai cu inducații prescrise;

Alegerea ,când este posibil,pe baza antibiogramei;

Evtarea AB la care rezinstența se nstalează repede;

Doze de atac eficiente la nivelul focarului infecțios;

Doze de intreținere suficiente pentru menținerea concentrațiilor eficace;

Administrarea la intervale de timp bine calculate,potrivit parametrilor farmacocinetici;

Durata tratamentului bine orientată;

Ori de câte ori este necesar și posibil se va rrealiza potențarea efectelor CT și AB.prin asocieri intre aceste substanțe sau asocierea lor cu alte tipuri de medicamente.

1.4.BAZE FARMACOTOXICOLOGIC

Observația’’nici un medicament nu este lipsit de efecte adverse’’este valabilă și la AB și CT.De aceea în toate cazurile trebuie să se faca un bilanț intre beneficiul terapeutic și riscul efectelor adverse.Cea mai mare parte dn aceaste sunt alergice și toxice și se manifesta la nivelul tubului digestiv și ficatului,rinichilor,sistemului nervos și sângelui.

Sângerarile imputabile Ab și CT pot avea trei cauze:

Interferența cu vitamina K(cloramfenicol,tetracicline,neomicina,cefamandol),mai ales la bolnavi subalimentați sau cu alimentație parenterală.

Influența asupra plachetelor(cloranfenicol,trimetoprim,carboxipeniciline,ureidopeniciline)

Interacțiunea cu anticoagulante orale (metronizadol).În insuficiență renală,dacă nu se ajustează dozele,incidența efectelor adverse este crescută.Se pot înregstra:efecte oto- și nefrotoxice, cu aminoglucozide și vancomicina;efecte neurotoxice cu benzilpenicilina(doze mari),polimixina E,nitrofurani,nefrotoxicitate cu polimixina B ,colistina,cefaloridina,meticilina;hepatotoxicitate cu sulfamide,tetracicline,estolat de eritromicină,eleandomicină;efecte toxice hematice cu cloramfenicol,sulfamide.

1.5.FARMACOTERAPIE

În administrarea AB și CT sunt valabile principiile farmacoterapice generale cu unele aspecte particulare.

1.5.1.ALEGEREA MEDCAMENTELOR

În unele infecți acute și cronice,pentru alegerea AB sau CT ,este utilă ,uneori obligatorie,efectuarea identificării agentului patogen prin cultură și testarea sensibilitații.In unele infecții acute cu evoluție gravă(meningite,septicemii,pneumonie etc.)adesea nu se poate astepta rezultatul testărilor de laborator.Antibioterapia se instituie pe baza cîtorva indicați:date furnizate de încercarea de identficare a agentului patogen sau de colorarea gram efectuată pe spută,urină,exudat din plăgi;tabloul clnic întalniti în mediul unde a apărut infecția respectivă;date din literatură privind frecvența localzării infecțiilor acute produse de diferiți agenți patogeni.În principiu,în tratamentul unei infecții se obțin rezultate optime cu AB sau CT sau cu o asociere.Acestea sunt denumite în mod curent medcamente de elecție(de primă alegere).În cazurile care nu beneficază de astfel de medcamente sau care nu le suportă,se recurge la medicamente de înlocuire.În aceste cazuri există o ordine de preferință.

În prescrierea unui tratament antimicrobian se va face alegerea între substanțele bactericide și cele bacteriostatice.Bactericidele se indică în:

Infecții cu evoluție subacută,când mecanismele de apărare fzologice nu ai timpul necesar intrări în acțiune;

Infecții cu evoluție deosebită (ex.endocardita lentă)sau asimptomatice,la organisme deficitare în privința capacitați de apărare;

La bolnavi cu organisme debilitate(bătrâni,nou-nascuți,prematuri,infecții cronice).Bacteriostaticele îsi gasesc utilitatea în infecții ușoare sau medii,la organisme cu capacitate de apărare normală.

1.5.2.DOZELE

Alegerea dozelor de Ab ș CT trebuie să se facă luînd în considerare localizarea infecției,agentul patogen cunoscut sau presupus și sensbilitatea acestuia la antimicrobiene,reacțiile adverse cunoscute ale medicamentelor vizate,particularitați fiziologice și patologice ale bolnavului tratat.Este imperios necesar să se evite dozele prea mici,intervalele neregulate și prescrierea la întamplare.

1.5.3.LOCALIZAREA INFECȚIEI

Pentru asigurarea eficienței terapeutice a unei substanțe antimicrobiene,cunoscută ca fiind activă contra unui agent patogen,este necesară realizarea concentrației utile în focarul infecțios.Atenție deosebită trebuie acordată localizărilor meningeale și urinare,cunoscând că unele antimicrobiene nu transversează în suficență măsură bariera hematoencefalică sau nu se concentrează în urină,în formă activă.În meningite se pot atinge nivele terapeutice în l.c.r. cu benzipenicilină si ampiclină administrate parenteral in doze mari,suportate de organism.Aminoglucozidele,greu dufuzibile și mai toxice,nu pot fi adminstrate parenteral în doze mar,find necesară introducerea intrarahidiană.În infecțiile urinare se folosesc cu bune rezultate nitrofurantoina,ac.nalidixic,metenamina,care realizează nivele sanguine mici,ineficace,dar care se concentrează în urină în formă activă.Ampicilina se elimină renal în concentrații mari,putînd fi eficace în unele infecții urinare, chiar dacă antibiograma,realizată cu concentrații mai mici de AB,nu o indică activă.

1.5.4.INFLUENȚA pH-ULUI

Eficacitate AB și CT este influențată,printre care alți factori,de pH.Cînd valorile acestuia sunt nepotrivite cu caracteristicile fizico-chimice ale substanțelor antibacteriene,sunt necesare doze ma mari din AB și CT,care să asigure nivele de 4-8-32 de ori mai mari decît în cazul când pH-ul are valoare optimă.

1.5.5.INSUFICIENȚA RENALĂ

Se știe că unele substanțe antimicrobiene se curata renal,nebiotransformate.Aceste substanțe,luate în doze obșnuite la bolnavi cu insueficiență renală,executa concentrații serice și tisulare mari,respopnsabile adesea de efecte adverse.Pentru impiedicare acestora este oblogatorie potrivirea dozelor și a intervalului dintre prize,în funcție de gradul de insuficiența renală.Nivelul funcțional renal se estimează curent prin determinarea clearance-ului creatinei,deși el are o valoare orientativă relativă.În unele cazuri este mai bine să se facă măsurarea nivelelor sanguine ale substanțelor antimicrobiene.Valoarea funcției renale poate fi estimată și după concentrația creatinei serice.

Valorile funcției renale estimate după concentrația creatininei serice

1.5.6.MOD DE ADMNISTRARE

Calea de adminstrare și forma farmaceutică recomandate sunt condiționate de localizarea infecției și forma clinică,particularitați farmacocinetice ale substanței antimicrobiene,starea fiziologică și patologică a bolnavului tratat.În cazul aplicari.v. a AB ,în injecții obișnuite sau în perfuzii,se va acorda prudenta deosebită incompatibilitaților care pot aprea la asocierea,în aceeași seringă sau în flaconul de perfuzie,cu alte medicamente.Incompatibilitațile curent întalnite sunt indicate la fiecare substanță.

1.5.7.DURATA TRATAMENTULUI

În stabilirea tratamentului cu substamșe antimicobiene trebuie avut în vedere că tratamente prea scurte pot fi urmate de reluarea evoluției infecției iar cele prea lungi pot determna reacțtii adverse,suprainfecții,dezvoltarea rezistenței agentului patogen.În princiu tratamentul trebuie să dureze pâna la dispariția semnelor infecției(ex.febra,leucocitoza)pentru câteva zile.

CLASIFCARE

A.Antibiotice

Beta-lactamine(peniciline,cefalosporine,cefamicine,peneme.pelicilinat sulfone,monobactame);

Alte antibiotice cu sectru de tip: penicilinic.Macrolide(eritromicina,triacetiloleandomicina,spiramicina).Lincomicine(lincomicina,clindamicina)Diverse(pristinamicina).

Aminoglucozide(treptomicina,neomicina.kanamicina,gentamicina,tobramicina,paromomicina).

AB cu spectru larg(tetracicline,cloramfenicol).

Grupul rifampicinei.

AB polipeptidice(polimixinaB,colistina).

AB cu structuri diverse(novobicina,acid fusidic,vancomicina,ristocetina,fosfomicina,puromicina)

B.Chimioterapice:

a)Sulfamide antibacteriene.

b)Diaminopirimidine(trimetroprim)

c)Chinolone.

d)Derivati de nitrofuran.

e)Derivati de chinolina.

f)Derivati de imidazol.

g)Derivati de formaldehida.

h)Alte structuri(ac.mandelic,terizidona,dapsona,masalazina).

Cap. II. PREPATARE FARMACEUTCE CU ACȚIUNE PRELUNGITĂ

II 1. GENERALITĂȚI

Formele farmaceutice cu cedare modificată reprezintă un progres în formulare față de medicamentele convenționale(medicamente obișnuite care formează majoritatea formelor utilizate în prezent în terapie).

Sub termenul ,,cedare modificată’’sunt cuprinse următoarele categorii de preparare cu acțiune modificată:

Forme dozate cu cedare prelungită:sunt comprimate sau capsule care conțin granule (în matriță lopofibă,hidrofilă sau polimer inert)care conțin un complex greu sulubil al une substanțe medcamentoase de unde substanța este eliberată în mod treptat;

Forme dozate cu cedare susținută:această categorie este reprezentată de forme medicamentoase care au o doză de atac care se eliberează rapid realizându-se instalarea efectului farmacodnamic după care se eliberează doza de întreținere lent realizându-se astfel efectul de susținere;

Forme dozate cu cedare repetată:sunt forme medicamentoase care elberează o parte din dază în stomac iar o altă parte în intestin;

Foerme dozate cu cedare controlată(sisteme terapeutice)sunt forme de generatia a III-a la care durata efectului farmacodinamic poate să dureze 10-12 ore,zile sau chiar și ani.

Formele cu cedare modificată su câteva avantaje și anume:

Administrare cu frecvență;

Obținerea unor niveluri terpeutice canstante;

Frecvență redusă a efectelor secundare nedorite.

II.2. PREPARATE CU ACȚIUNE PRELUNGITĂ

Avantaje

Preparatele cu acțiune prelungită prezintă următoarele avantaje:

Acțiune farmacologică uniformă evitându-se atât supradozarea cât și subdozareasubstanței medicamentoase  Preparatele cu acțiune prelungită prezintă următoarele avantaje:- acțiune în mediul intern al organismului;- fac posibilă scăderea dozei totale de substanței activă administrată;- scad ritmul administrărilor (la o dată pe zi și se evită administrarea în timpul nopții). Aceste preparate pot fi utilizate în diferite afecțiuni și anume: tulburări endocrine, boliinfecțioase, alergii, tulburări de circulație, hipertensiune arterială, dureri etc.

B. Condiții pe care trebuie să le îndeplinească substanțele pentru realizareapreparatelor cu acțiune prelungită

Substanțele utilizate pentru obținerea acestui gen de preparate trebuie să îndeplinească câteva condiții importante și anume:

– să nu aibă doza terapeutică aproape de doza toxică;

dozarea să fie foarte exactă (glicozide cardiotonice);

– să nu aibă o eliminarea forate rapidă și un T 1/2 sub 2 ore deoarece ar crește foarte mult mărimea comprimatelor;

să nu aibă o eliminarea foarte lentă deoarece însă și această cinetică asigură un efectretard.Pentru obținerea comprimatelor cu acțiune prelungită sunt indicate substanțe medicamentoase care prezintă următoarele proprietăți:

– T 1/2 între 2-10 ore

– doza terapeutică să fie mai mică decât 0,2 g;

– substanțele medicamentoase să aibă o hidrosolubilitate suficientă pentru a fi realizată odifuzie bună;

– să fie substanțe la care farmacocinetica este foarte bine studiată.

C. Modalități de prelungire a acțiunii substanțelor medicamentoase

 Pentru prelungirea acțiunii substanțelor medicamentoase sunt utilizate diferite metode și anume

C1) Metode terapeutice (farmacologice) 

Aceste metode se pot realiza în următorul mod:

– schimbarea locului de administrare și anume: prin administrarea i.m. a unei formeparenterale care poate fi administrată și i.v.;

– prin utilizarea unor inhibitori ai enzimelor care metabolizează medicamentul respectiv;

– prin utilizarea de vasoconstrictoare sau alte substanțe care blochează eliminarea substanțelor medicamentoase din organism.

C2) Metode chimicePrelungirea acțiunii substanțelor medicamentoase poate fi realizată și prin modificareastructurii chimice a substanțelor active, factor care poate determina scăderea eliberării din formă sau poate retarda absorbția cât și eliminarea din organism, de exemplu: benzatin-penicilina careeste greu solubilă în apă, motiv pentru care se poate administra doar intramuscular asigurându-seun efect retard, spre deosebire de benzilpenicilină care se poate administra atât i.v. cât și i.m.neasigurându-se un efect retard similar benzatinpenicilinei.

C3. Metode galenice (tehnologice)

Pentru realizarea efectului retard se pot utiliza diferite metode și diferiți excipienți. Dintremetodele utilizate amintim următoarele:

C3.1.) Procedeul de învelire: conform acestui procedeu substanțele medicamentoase active sunt învelite în filmul de polimer sau substanțe grase prin pulverizare în tobe de drajefiere utilizândca modalități procedeul de suspendare în aer etc.

C3.2.) Procedeul de înglobare: substanțe medicamentoase este înglobată în suporturilipidice (ceruri), sau nelipidice (metilceluloză), când cedarea acesteia are loc în următorul mod: o prim doză din formă eliberându-se rapid restul substanței fiind cedată treptat în funcție de proprietățile suportului (în funcție de corodarea suportului).

C4) Procedee speciale

C4.1.) Procedeul de extrudare sau de injecție: substanța medicamentoasă se topește împreună cu o masă sintetică termoplastică după care este injectată în forme cilindrice unde sesolidifică rapid după care cilindrul rezultat este fracționat în doze individuale cu ajutorul unui apara tprevăzut cu un cuțit.

C4.2.) Procedeul de polimerizare: este un procedeu ex-tempore la care substanța medicamentoasă este amestecată cu soluția unui monomer după care se adaugă un catalizator care produce polimerizarea monomerului rezultând o rețea în ochiurile căreia fiind inclusă substanța activă. În funcție de structura suportului se poate realiza o cedare gastrică (cândsuportul are grupări bazice care se dizolvă în pH-ul gastric) sau enterică (când suportul are grupări acide care se dizolvă în mediu slab acid, neutru sau bazic).

D. Preparate cu acțiune prelungită de uz oral

 D1) Comprimate retard

La acest tip de comprimate substanța activă se împarte în trei fracțiuni și anume:

– o primă fracțiune se granulează în mod obișnuit fără adaus de agent retardant;

– o a doua fracțiune care se granulează în prezența unor cantități mici de agent deretardare;

– a treia fracțiune care se granulează în prezența unor cantități crescute de agent deretardare.

Fiecare granulat este colorat în mod diferit. După uscare granulatele se comprimă obținându-se comprimate cu aspect marmorat sau mozaicat. La administrare comprimatulrespectiv se dezagregă în granulele din care este compus, cedarea având loc în funcție destructura granulatului respectiv și anume: în primă fază este cedată substanța din granulele carenu conțin agent de retardare, ulterior fiind cedată substanța activă din granulatele 2 și 3 asigurândastfel doza de întreținere. Ca agent de retardare se utilizează diferiți excipienți lipofili (ceruri) sauamestec ai acestora cu agenți formatori de film care se dizolvă la diferite valori ale pH-ului. Aplicarea acestor agenți pe suprafața granulelor se realizează în același mod în care s-a realizatpeliculizarea la comprimatele filmate. Cedarea substanțelor active din granule este influențată și decantitatea de peliculizant utilizat.

D2) Comprimate cu straturi multiple (sandwich)

Sunt comprimate care se realizează în următorul mod: materialul este adus în matriță din diferite pâlnii de alimentare comprimându-se materialul după fiecare strat sau după mai multe straturi, fiind urmat de o comprimare finală mai puternică. În secțiunea acestui tip de comprimatese pot observa diferite straturi care sunt diferit colorate iar cedarea substanțelor medicamentoaseeste în funcție de compoziția straturilor respective.

D3) Comprimate cu nucleu care cedează lent substanța activă

Substanțele care vor forma nucleu, sunt introduse în diferite suporturi (grăsimi, ceruri), care după solidificare se vor comprima. Peste acest comprimat (nucleu) se aduce substanța activă,care va reprezenta doza inițială și care va fi cedată imediat după administrare fiind urmată de ocedare treptată a substanței medicamentoase din compoziția nucleului.

D4) Comprimate pe bază de matriță inertă

D4.1.) Matrițe din material plastic: substanțele active sunt înglobate într-o masă de materialplastic care formează o rețea de canalicule fine, doza inițială fiind la suprafața comprimatului. Dozadin interiorul matriței este dizolvată și cedată prin difuzie lentă. Pentru creșterea vitezei de cedarea substanțelor medicamentoase se pot utiliza diferite substanțe ca: Polietilenglicoli, Tween etc.Exemple de astfel de matrițe sunt: clorura de polivinil, polietilena, polistiren, silicone etc.La acest gen de comprimate viteza de cedare a substanțelor medicamentoase este influențată și de: motilitatea din tractul digestiv, cantitatea de fluid, tensiunea superficială,vâscozitate, pH etc.

D4.2.) MatriȚe hidrofobe: sunt asemănătoare ca structură matrițelor prezentate anterior dar care au în compoziție diferite grăsimi (acizi grași, ceruri, gliceride etc.), iar substanța activă amestecată cu acest excipient gras (hidrofob) este cedată lent în urma eroziunii matriței subinfluența pH-ului și a diferitelor enzime.

D4.3.) Matrițe hidrofile: pentru realizarea acestora se utilizează polimeri hidrofili, care cresctimpul de dezagregare formând în prezența apei un gel, prin care substanța medicamentoasă difuzează lent. Pentru realizarea acestui tip de matrițe se utilizează: metilceluloza, carboximetilceluloză sodică, carbopol etc.

D5) Comprimate cu rășini schimbătoare de ioni

Prepararea comprimatelor care conțin rășini schimbătoare de ioni se utilizează pentru acele substanțe medicamentoase, care se leagă de acest suport și care în prezența unor ioni conținuțide lichidele din tractul gastrointestinal sunt dislocuite fiind puse la dispoziția organismului. Dinacest suport (din comprimate), substanța medicamentoasă este cedată lent. Se utilizează diferiți schimbători de ioni în funcție de structura substanțelor medicamentoase respective:

– schimbători de ioni cationici pentru substanțele medicamentoase bazice;

– schimbători anionici pentru substanțele medicamentoase acide.

Dezavantajul acestui tip de comprimate, este că ele se pretează numai pentru substanțe active ionizabile și substanțe care au doze terapeutice relativ mici, datorită capacității de legarelimitată a rășinilor schimbătoare de ioni.

II.2.3.Preparate cu cedare controlată (sisteme terapeutice)

Sistemele terapeutice sunt dispozitive care conțin substanțele medicamentoase active sauforme farmaceutice dozate care se caracterizează prin următoarele elemente:

– o monitorizare exactă a cedării substanței medicamentoase;

– un control a vitezei de cedare;

– o determinare exactă, a duratei în care medicamentul respectiv acționează într-o anumită zonă a organismului (zile, luni sau chiar ani)

Spre deosebire de medicamentele convenționale, sistemele terapeutice au avantajul, că reduc la minim intervenția pacientului și de asemenea își păstrează caracteristicile cineticeindiferent de diferitele variații ale factorilor fiziologici: motilitatea tractului digestiv, pH,activitatea enzimatică etc.).

Sistemele terapeutice se pretează atât pentru administrare sistemtică cât și pentruadministrare locală. Prin administrare locală (la nivelul unui organ) se realizează pe lângă oeconomie de substanță medicamentoasă și o reducere la minim a efectelor secundare nedoriteprin diminuare diseminării acesteia în organism. Sistemele terapeutice au fost elaborate delaboratoarele ALZA (SUA).Sistemele terapeutice sunt compuse din următoarele părți importante:

a) Substanța medicamentoasă. Alegerea substanei se face pe baza caracteristicilor farmacologice (T 1/2, latență), cât și pe baza proprietăților fizico-chimice astfel încât să fie asigurată o cedare eficientă la locul de administrare;

b) Modulul de cedare a substanței medicamentoase: este compus din următoarele părți:

– rezervorul cu substanța medicamentoasă;

– elementul de control al cedării substanței active;

– sursa energetică.Modulul realizează transferul substanței medicamentoase din rezervor într-un anumit loc din organism (în funcție de locul în care este amplasat) în mod controlat pentru aceasta fiind nevoie de consum energetic.

c) Platforma: este reprezentată de o structură fizică, care are rolul de a menține împreună elementele funcționale cât și de a permite aplicarea acestuia (sistemului) la nivelul unui organ sau într-o anumită porțiune a organismului, permițând o cedare corespunzătoare a substanței medicamentoase.

 În afară de elementele menționate, sistemele terapeutice se caracterizează și printr-unprogram de cedare a substanței medicamentoase. Mecanismele fizico-chimice de cedare asubstanței cu viteză controlată sunt diferite. Pentru o cedare corespunzătoare este important ca absorbția substanței active să se facă cu o viteză de câteva ori mai mare decât viteza de difuzie asubstanței prin membrană. Fiind îndeplinită această condiție substanța nu se acumulează înexteriorul sistemului terapeutic concentrația între membrană și lichidul biologic fiind aproape nulă.Viteza de cedare a substanțelor depinde de porozitatea membranelor. Sunt utilizate două tipuri demembrane și anume: dense și microporoase. Tehnologia de cedare controlată se bazează pe un control a difuziei substanței medicamentoase. Sistemele terapeutice pot avea diferite administrărica de exemplu:

– pot fi înghițite;

– pot fi aplicate pe suprafața pielii;

– pot fi introduse în vagin;- pot fi inserate pe globul ocular;

– pot fi introduse în rect;- pot fi implantate subcutanat.

 În continuare vom prezenta câteva exemple de sisteme terapeutice utilizate în prezent:

– Nitroderm, care conține nitroglicerină și care este utilizată profilactic în angina pectorală;

– Nova T care este contraceptiv și conține levonorgestrel;

– Ocusert, care conține pilocarpină și este utilizat în terapia glaucomului.

După modul în care sunt utilizate sistemele terapeutice, respectiv modul în care esteeliberată substanța medicamentoasă avem următoarele tipuri:

a) sisteme terapeutice osmotice: sunt sisteme care utilizează presiune osmotică pentrueliberarea medicamentelor. La aceste sisteme substanța medicamentoasă sub formă de solid sau soluție, este înconjurată de o membrană semipermeabilă, de unde substanța este cedată sub formă de soluție printr-un orificiu special în mod controlat, atâta timp cât se menține un gradientpozitiv de presiune osmotică;

b) sisteme flotante: utilizarea acestor sisteme terapeutice urmărește menținerea acestora un timp cât mai îndelungat în stomac, aceasta realizându-se datorită unei densități inferioare asistemului față de sucul gastric (sistemul flotează) și în acest mod prelungindu-se durata tranzitului în tractul gastrointestinal. Acest tip de sisteme pot fi: comprimate flotante care au în compoziție substanțe active iar ca suport se pot utiliza diferiți polimeri hidrofili (metilceluloză, carboximetilceluloză, agar agar,pectină, gelatină, carbopol etc.)

Pe măsura dizolvării comprimatului în contact cu sucul gastrointestinal acesta își mărește dimensiunea și deoarece dizolvarea este lentă substanța activă este cedată lent. După dizolvareastratului exterior procesul continuă spre interiorul comprimatului, realizându-se în modul acesta ocedare retard.

c) sisteme bioadezive: datorită utilizării unor polimeri care au proprietăți adezive, se realizează prelungirea duratei de contact a sistemului cu o anumită porțiune din organism, fie întractul digestiv, fie extern (epiderm sau diferite cavități).Mecanismul bioadezivității poate fi: de natură chimică(legături Van der Waals, legături dehidrogen) sau de natură fizică, fenomen care se realizează prin întrepătrunderea apei printre lanțurile de polimeri hidrofili. Ca polimeri bioadezivi se utilizează: caboximetilceluloza natrică,carbopolul, alginatul de sodiu, gelatina etc.Sistemele bioadezive orale se prepară sub formă de comprimate.

II.2.3.Sisteme de transport la țintă a medicamentelor 

Sunt forme farmaceutice din generația a IV-a, care acționează prin două modalități:

a) Acțiune prin mecanism pasiv(prin încorporare intravascular). Sunt cunoscute două modalități de acțiune prin mecanism pasiv și anume:

– embolizarea;

– chemoembolizarea.

a1) Embolizarea este metodă de tratament a leziunilor hipervascularizate, prin blocareaarterelor care alimentează diferite zone ale organismului, mai ales când în zonele respective s-auproliferat diferite tumori.

a2) Chemoembolizarea. Această metodă utilizează microsfere încărcate cu substanțe active în special citostatice și acționează într-o anumită zonă țintă.

b) Acțiune prin mecanism fizic: metodă prin care se controlează din exterior sau prin bioadeziune modul de cedare a substanței medicamentoase.La acest mecanism de acțiune amintim următoarele modalități specifice:

b1) Țintirea magnetică. În cadrul acestei operații sunt utilizate microsfere de 1-2 µm conținând particule încărcate magnetic și care sunt dirijate printr-un câmp magnetic exterior spreanumite organe țintă.

B2) Țintirea prin bioadeziune,metodă care combină embolizarea cu legarea particulei deendoteliul vascular.

b3) Ținitirea celulară sau subcelulară. Această metodă utilizează particule de dimensiunifoarte mici, care urmează să fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial).Ca sisteme de transport țintă, care asigură o cedare controlată prezentăm următoarele:

– Nanoparticulele ± sunt sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (între 10-110 nm)utilizate pe cale sistemică și care conțin substanța activă încorporată în interiorul particulei sau absorbită pe suprafața acesteia. Aceste particule se prepară utilizând două tipuri de polimerimacromoleculari: biodegradabili sau nebiodegradabili;

– Microsferele ± sunt sisteme monolitice conținând substanțe macromoleculare sau lipide,biodegradabile sau nebiodegradabile având dimensiuni cuprinse între 1-1.000 µm și care conțin sau nu substanță medicamentoasă. 

Aceste sisteme se pot administra intravascular asigurând o terapie locală, sau se potadministra peroral în situația în care este urmărită o cedare controlată a substanței active.

– Lipozomii ± sunt sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturiconcentrice de fosfolipide în interstițiile cărora se includ soluții care conțin substanțe medicamentoase.

 Aceste sisteme au dimensiuni cuprinse între 25 nm până la câțiva microni.

Capitolul III.ANTIBIOTICE CU ACȚIUNE PRELUNGITE UTILIZATE ÎN TERAPIE

Moldamin

Actionează supra infecțiilor la nivelul aparatului respirator și la pacienți cu reumatism articular acut si în sifilis.

Este indicat ăîn infecțiile aparatului repirator și la pacienți cu reumatism articular,infecții streptococice(scarlatină,angine,faringite).

Contraindicații:Indivizii sensibili la penicilină,infecțiile cu germeni penicilino sensibili.

Modul de administrare:Copii: între 7 și 15 ani administrează 1 flacon de 1200000 este indicat al doilea flacon la 3-4 zile.Adulți:1 flacon la 10-12 zile,în funcție de peniciline.

Precauți :Nu se recomandă la copii între 3-7 ani,masa musculară fiind mică.La copii și adolescenti cu cardiopatii reumatisme grave.

Efecte secundare:Durere la locul injectarii este de obiceo moderată și dispare în câteva ore.Ferbra nu este excepțională dispare după cel mult 24 ore,erupții de intensitate mică ,urticarie,edem angioneurotic discret și trecător,tulburări de ritm cardiac,semne de ischemie,cardiopatii reumatice grave.

Doxiciclină

Aparține generației a 2 de tetracicline și este activă și față de unele tulpini bscteriene.

Este indicată în infecții ale aparatului respirator,pneumonii atipice,

Infecții ale aparatului urogenital,infecții gastrointestinale(gastroenterite,enterite).Alte infecșii :febră,leptospiroze,bruceloze,actimicoze,endocardite ,tularenie.

Mod de administrare :Se administrează la infecții gonocice acute la femei 100mg de 2 ori pe zi.La barbați cu uretrită ganocoică o doza unica de 200mg sau de 100mg de 2 ori pe zi.

Adulți :200mg intr-o singură priză apoi 100mg pe zi.

Copii :peste 8 ani 4 mg /kg corp/zi,

Contraindicată în hipersensibilitate la doxiciclină,culoare persistenta a dinților în galben-maroniu.

Reacții adverse :anorexie,greață,enterocolite,erupții maluco-populare,eritem,dermatită exfoliativă,urticarie,anafilaxie.

Cedax

Cedax este indicat în tratamentul infecțiilor cauzate de microorganisme acestea fiind infecții ale căilor respiratorii:faringită,scarlatită și amigdalită,sinuzită acută ,la adulți si la copii otită.

Mai este indicat în infecțiile căilor respiratori bronșită acută,bronșită cronică,pneumonie acută.

Infecțiile tractului urinar la adulți și copii,enterită și gastoenterită cauzate de Salmonella,Snigella sau E.coli.

Modul de administrareeste de 5-10 zile.

La adulți este recomandat 400mg zilnic și la copii 9mg/kg/zi la fiecare 96 ore.

Este contraindicat la pacienții cu alergie la cefalosporine.

Reacțiile advere sunt:greață,diaree,cefalee,gastrită,vomă,durere abdominală,amețeli.

Tazocin

Este indicat în tratamentul infecțiilor bacteriene locale sau sistemice.

Infecții ale tractului respirator inferior determinate de microorganisme aerobe gramnegative.

Infecții ale tractului urinar determinte de bacterii gramnegative aerobe.

Contraindicat la pacienții având un istoric cu reacții alergice la orice penicilină sau cefalosporine sau inhibitori de-lactamază.

Administrare la adulți și copii peste 12 ani este de 4,5g la 8 ore.

Levoflaxicină

Este un medicament antibacterian din clasa fluorochinolonelor.

Este utilizată pe tratamentul infecții ale plămânilor,sinusurilor,aparatului urinar,infecții ale pielii și infecțiile prostatei.

Doza recomandată este 1 sau 2 comprimate pe zi.

Durata tratamentului este mai mare de 28 de zile.

Reacții adverse ca la toate medicamentele poate provoca reacții adverse ,cu toate ca nu apar la toate persoanele.

Acestea sunt :greața,diaree,anomali ale funcției ficatului,dureri de cap,amețeli,somnolență,tulburări de somn.

Azitromicina

Este indicată în infecțiile căilor respiratorii superioare precum și la nivelul sinusurilor,gâtului,urechilor cum sunt :inflamația faringelui,amigdalelor,sinusurilor și inflamația urechii,infecții la nivelul pielii(eritem),impetigo,boli cu transmitere sexuală cum este uretrită sau cervicită,infecții digestive.

Azitromicina se utilizează o singură dată pe zi cu cel puțin 1 oră înainte după masă.

Reacții adverse :apariția bruscă a respirației suoerătoare și dureri sau senzație de contracție toracică,umflarea pleapelor,feței ,buzelor sau gătului ,erupții pe tot corpul.

Bibliografie

D. Oteleanu, V. Stanescu – Prepararea medicamentelor in farmacie, Editura medicala Bucuresti, 1960

Vasile Oniscu – Tehnologia fabricarii medicamentelor, Editura Didactica si Pedagogica Bucuresti,1988