Anomalii ALE Tesutului Osos

1. Obiectivele cercetării

Osteogenesis imperfecta sau boala oaselor fragile este una dintre cele mai frecvente displazii scheletice. Este o boală generalizată a țesutului conjunctiv care se poate manifesta prin unul sau mai multe dintre următoarele elemente: sclere albastre, față triunghiulară, macrocefalie, surditate, dentiție defectivă, torace în butoi, scolioză, deformări ale membrelor, fracturi, laxitate articulară și retard al creșterii.

Morbiditatea și mortalitatea asociate cu osteogenesis imperfecta variază larg în funcție de genotip. Variabilitatea depinde și de mutațiile suferite. Corpul prezintă virtual multiple fracturi în toate oasele. Forma perinatală este fatală la câteva ore după naștere, deși unii bebeluși supraviețuiesc câteva luni. Osteogenesis imperfecta are și o formă ușoară, în care adulții care nu au suferit încă nici o fractură se adresează medicului datorită fracturilor altor membrii ai familiei. Între cele două forme de boală există un continuu de severitate.

Acestea fiind spuse, acest studiu prezintă următoarele obiective:

Sa umărească modul de diagnosticare corect al acestei a boli;

Tratamentul și evoluția copiilor suferinzi de acestă boală;

Evaluarea factorilor de risc în apariției osteogenezei imprefecta la pacienții din cadrul lotului de studiu.

Realizarea unui studiu lărgit, descriptiv, retrospectiv și observațional, pe o perioadă determinată; cunoașterea mai bună a aspectelor structurale și cauzale ale osteogenezi imperfecta;

Identificarea impactului acestei boli asupra familiei si societății.

2. Lotul de studiu

Din cei 200.000 de copii născuți anual în România, 10 vin pe lume cu boala oaselor de sticlă.

Din cei zece copii care se nasc în fiecare an în țara noastră cu osteogeneza imperfecta, trei prezintă formă gravă, șase au forma severă, iar unul are o formă ușoară. În cazul formei severe, fragilitatea oaselor este anormală, este afectată creșterea în înălțime, iar 40% din bolnavi suferă de hipoacuzie.

Procentul de mortalitate este extrem de ridicat în primii trei ani de viață în cazul formei foarte grave a osteogenezei imperfecte. Motivul îl reprezintă fragilitatea osoasă extremă, copiii putând prezenta fracturi chiar din viața intrauterină.

Studiul de față este un studiu retrospectiv, observațional, descriptiv, care își propune să analizezefrecventa aparitiei Osteogenezei Imperfecta în rândul populatiei. De asemenea, studiul se axează și pe diagnosticul clinic al acestei maladii, susținut pe baza manifestărilor clinice și pe diagnosticul paraclinic, baza modificărilor obiectivate prin intermediul metodelor imagistice. Studiul a fost desfășurat în Clinica de Radiologie a Spitalului Clinic „Marie Curie”, sub îndrumarea Doamnei Doctor Mariana Coman, în perioada 1.01.2010 – 1.01.2012.

Lotul de studiu a fost constituit din 50 de pacienți diagnosticati cu Osteogeneza Imperfecta. Pentru alcătuirea lotului de studiu s-au studiat sistematic foile de observație din arhiva spitalului din perioada1 01.2010 – 1.01.2012 .

Dintre foile de observație selecționate s-au reținut anumite date, în vederea utilizării în studiu. Printre aceste date se numără:

Sexul pacienților;

Vârsta pacienților;

Factori teratogeni;

Factori genetici;

Patologia mamei;

Modul de viață, dieta mamei;

Consumul de medicamente și droguri în timpul sarcinii;

Simptomele și semnele prezentate la internare;

Tipul de explorare paraclinică care s-a efectuat;

Comorbidități;

Complicații ale maladiei sau ale tratamentului;

Durata spitalizării

Datele astfel obținute au fost prelucrate prin metode statistice, iar rezultatele au fost exprimate prin indicatori statistici. Pentru realizarea graficelor s-a folosit Microsoft Excel 2010 și Microsoft Word 2010.

3. Material și metodă de lucru

În cazul în care diagnosticul nu se face la naștere sau în timpul sarcinii, ca și în formele neonatale severe, se face atunci când copilul începe să meargă. Cu toate acestea, poate fi, de asemenea, face ca un adult, în forme foarte ușoare.

Diagnosticul se bazează în principal pe semnele clinice (fracturi repetate, sclerotice albastru etc) și radiologice (osteoporoza și prezența osului Wormian pe radiografiile de craniu). Densitometrie osoasă poate fi folosit pentru a confirma diagnosticul. Această examinare este o măsură globală a densității osoase și, prin urmare, este o reflectare a puterii sale. În schimb, dificultățile de analiză genetică face dificilă confirmarea diagnosticului osteogeneza imperfecta prin această metodă.

Elemente clinice și anamnestice

Anamneza poate pune în evidență unul sau mai multe din următoarele elemente: sclere albastre, fața triunghiulară, macrocefalie, surditate, dentiție defectivă, torace în butoi, scolioză, deformări ale membrelor, fracturi, laxitate articulară și retard al creșterii. Caracteristici adiționale precum constipația și transpirațiile excesive pot apare de asemeni.

Există șapte forme descrise ale osteogenezei imperfecta:

1. Osteogeneza imperfecta – Tipul I:

Acest tip este cel mai ușor și comun. Pacienții prezintă sclere albastre, grad variabil de fragilitate osoasă, deformare moderată a oaselor și surditate prematură. Greutatea la naștere tinde să fie normală, deși unul sau mai multe oase sunt fracturate. Fracturile apar pentru prima dată la vârsta când copilul începe să meargă.

Fracturile tind să scadă în frecvență la pubertate, dar cresc o dată cu înaintarea în viață. Afectarea scheletului axial sub formă de scolioză sau cifoză este observată la 20% dintre cazuri. Dentinogeneza imperfecta este caracteristică bolii tip 1B.

2. Osteogeneza imperfecta – Tipul II:

Acești copii afectați cu tipul II se nasc cu nanism, sclere albastre și membre scurte, groase. Boala este de obicei fatală la naștere, dar unii copii supraviețuiesc pentru câteva luni. Fracturile multiple sunt evidente, iar oasele lungi sunt scurte.

3. Osteogeneza imperfecta – Tipul III:

Copii cu boala de tip III prezintă fragilitate osoasă severă și suferă fracturi multiple la naștere, deși greutatea lor la naștere tinde să fie normală. Sclerele sunt albastre la naștere dar se normalizează cu trecerea anilor, devenind albe ca adult. Dentinogeneza imperfecta este frecventă. Toracele și coastele sunt evitate, cu puține fracturi. Îngroșarea oaselor lungi este frecventă cu creșterea, iar fracturile multiple sunt observate tardiv în viață. Scheletul axial este de asemeni implicat cu platispondilie și cifoscolioză.

4. Osteogeneza imperfecta – Tipul IV:

Copii cu tipul IV de boală au sclere albe cu fragilitate osoasă moderată și deformări. Clinic sunt similari cu tipul I de osteogeneză, cu excepția prezenței sclerelor albe. Afectarea scheletului axial intervine sub forma cifoscoliozei. Dentinogeneza este observată în osteogeneza de tip IVB.

5. Osteogeneza imperfecta – Tipul V:

Este o condiție autosomal dominantă cu severitate similară cu cea a tipului IV de boală dar cu predispoziție pentru formare de calus hiperplazic. Elementele caracteristice sunt osificarea membranei intraosoase a brațelor și picioarelor, cu pronație limitată și supinație și o bandă radioopacă metafizeală la pacientii în creștere.

6. Osteogeneza imperfecta – Tipul VI:

Tipul VI este similar tipului II și IV, dar cu histologie distinctă, incluzând formare de os hiperosteoid prin defect de mineralizare.

7. Osteogeneza imperfecta – Tipul VII:

Este descris izolat și este clinic similar cu osteogeneza imperfecta tip II și IV.

În toate formele de osteogeneza imperfecta, densitatea mineralului osos din oasele nefracturate este scăzută. Totuși, gradul osteopeniei intrinseci poate fi dificil de evaluat deoarece fracturile recurente limitează efortul și astfel exacerbează scăderea masei osoase. În mod surprinzător, vindecarea fracturilor poate fi normală.

Alte tipuri rare de osteogeneza imperfecta cuprind:

Osteoporoza pseudoglioma

Sindrom Bruck

Sindrom Cole-Carpenter.

Elemente paraclinice

Radiografia plană poate detecta 3 categorii radiologice ale osteogenezei imperfecta: categoria I: oase fine și delicate, categoria II: oase scurte și groase, categoria III: modificări chistige.

Modificările radiologice comune cuprind:

Fracturile – fracturi transverse care afectează membrele inferioare;

Formare excesivă de calus si oase în popcorn;

Modificări craniene: oase wormiene, lărgirea sinusurilor frontale si mastoide, platibalzia cu sau fără impresiune bazilară;

Deformări ale cuștii toracice – fracturi ale coastelor si pectus carinatum;

Modificări pelvice si femurale proximale – pelvis colabat, fracturi de compresiune, protruzia acetabulului.

Radioabsorbtiometria este utilă pentru a evalua densitatea minerală osoasă la copii cu forme ușoare de osteogeneză imperfecta.

Scanarea tomografică a oaselor poate fi de ajutor în cazurile atipice de osteogeneza imperfecta.

Forme mai severe de osteogeneza imperfecta, cum ar fi tipurile II și III sunt caracterizate prin îngroșarea, scurtarea oaselor lungi, cu fracturi multiple. Aceste forme sunt complicate de formarea calusului hiperplastic. Calusul este cel mai adesea găsit în jurul femurului și este mare. Adesea, apare ca o masă densă, neregulată, ce provine din cortexul osului. Acest calus este asociat cu periost îngroșat, și prezența sa determină diverse considerații pentru diagnostic diferențial, inclusiv osteosarcom, miozita osificantă, osteomielita cronică, și osteocondrom.

Aspecte genetice

Osteogeneza imperfecta este o boală ereditară, cu transmitere autozomal dominantă. În cele mai multe cazuri tipul I este dat de un defect în funcționarea a 2 gene care codifică colagenul I, adică gena COL1A1 pe cromozomul 17 sau gena COL1A2 pe cromozomul 7.

Această anomalie antrenează producția de colagen anormal. În osteogeneza imperfecta de tip I, se produce o cantitate foarte mică de colagen, de structură normală. În alte tipuri de osteogeneza imperfecta, colagenul are o structură defectuoasă și cantitatea colagenului produs poate fi deasemenea redusă.

COL1A1 (locus 17q21.3-q22) și COL1A2 (locus 7q22.1) sunt două gene asociate cu osteogeneza imperfecta tip I, II, III și IV, care codifică pentru cele două lanțuri pro1(I) și pro2(I) ale procolagenului tip I. Gena asociată cu osteogeneza imperfecta tip VII este localizată într-o regiune de 4,5-5 Mb 3p iar locii corespunzători tipurilor osteogeneza imperfecta V și VI nu au fost încă localizați.

Testarea genetică moleculară este utilizată în confirmarea diagnosticului clinic și în diagnosticul prenatal. Secvențierea genelor COL1A1 și COL1A2 permite detecția mutatiilor, de regulă unice în familiile afectate. cADN (ADN complementar) se izolează în special din fibroblaștii dermului. gADN (ADN genomic) se poate izola din orice țesut, cel mai frecvent din limfocitele sângelui periferic.

Rezultate. Analiza lotului de pacienți

Peste 36 de milioane de europeni suferă de o boală rară și au nevoie de un diagnostic corect și de tratament. Cunoștințele europenilor despre bolile rare sunt însă limitate.

În România, gradul de conștientizare privind pericolul bolilor rare este și mai mic decât media europeană. Potrivit unui studiu publicat recent, peste 80% dintre români nu știu ce înseamnă progeria, osteogeneza imperfectă sau boala Huntington, trei dintre bolile rare care îi afectează pe oameni.

Osteogeneza imperfectă, tulburare congenitală a dezvoltării osoase, se întâlnește la unul din 20.000 de nou-născuți. Anual, în România, se nasc 200.000 de copii, iar din aceștia zece vin pe lume cu boala oaselor de sticlă.

Din cei zece copii care se nasc în fiecare an în țara noastră cu osteogeneză imperfectă, trei prezintă formă gravă, șase au formă severă, iar unul are o formă ușoară. În cazul formei severe, fragilitatea oaselor este anormală, este afectată creșterea în înălțime, iar 40 la sută din bolnavi suferă de hipoacuzie.

Figura 1. Distribuția pe sexe a lotului de studiu

Cel mai tânăr participant a avut vârsta de 3 ani, iar cel mai vârstnic 29 ani. Distribuþia lotului global pe grupe de vârstă (figura 2) și sexe (figur tânăr participant a avut vârsta de 3 ani, iar cel mai vârstnic 29 ani. Distribuþia lotului global pe grupe de vârstă (figura 2) și sexe (figura 1) relevă o dominanță ușoară a pacientelor feminine 54% vs 46% (p< 0,05).

Figura 2. Distribuția pe grupe de vârstăa fetelor lotului studiat

Din figurile 2 și 3reiese că:

Grupul 3 – 11 ani are 12 fete; 10 băieți;

Grupul 12 -20 ani are 6 fete; 5 băieți;

Grupul 21 – 29 ani are 9 fete; 8 băieți.

Figura 3. Distribuția pe grupe de vârstă a băieților lotului studiat

Gradul de fragilitate diferă foarte mult de la o persoană la alta, în așa măsură că numărul de fracturi poate varia, de la câteva la sute. Țesutul conjunctiv este afectat în ansamblu și nu numai cel al oaselor.

În afară de fracturi, osteogeneza imperfecta se poate manifesta prin alte semne:

Curbarea brațelor, a gambelor sau a coloanei vertebrale (scolioză sau cifoză), deformări ale scheletului, talie scundă;

Facies de aspect triunghiular;

Laxitate crescută la nivelul articulațiilor, luxații, contuzii (hematoame);

Sclere albastre, reducere sau chiar pierdere a auzului;

Malformații dentare (dentinogeneză imperfectă);

Insuficiență a valvelor cardiace;

Astenie importantă (oboseală);

Transpirație excesivă.

Principalele simptome în lotul studiat au fost următoarele: fracturi frecvente produse prin traumatisme minore; ușoară încurbare a coloanei vertebrale; hiperlaxitatea articulațiilor; tonus muscular scăzut; decolorarea sclerelor, de obicei cu aspect gri-albastru al ochilor; pierderea precoce a auzului în unele cazuri; ușoară protruzie a ochilor.

Figura 3. Frecvența simptomelor la fete

După cum se observă și în figura 3, pacientele lotului studiat au prezentat următoarea simptomatologie: astenie importantă (99% din cazuri), curbarea brațelor, a gambelor sau a coloanei vertebrale (90%), sclere albastre, reducere sau chiar pierderea auzului (60%), hiperlaxitatea articulațiilor (50%), pierderea precoce a auzului (30%).

Figura 4. Frecvența simptomelor la băieți

Pacienții lotului studiat au prezentat următoarea simptomatologie: astenie importantă (100% din cazuri), curbarea brațelor, a gambelor sau a coloanei vertebrale (89%), sclere albastre, reducere sau chiar pierderea auzului (70%), transpirație excesivă (45%), insuficiență a valvelor cardiace (40%).

Manifestarea clinică cea mai des întâlnită a fost caracterizată prin fragilitatea oaselor, care poate fi severă sau ușoară. S-a constatat de asemenea osificare incompletă și scăderea densității osoase la nivelul oaselor care nu erau fracturate.

Debutul simptomatologiei apare după naștere, cu tulburări de creștere , dentiție anormală, piele sensibilă, sclere albastre, hiperlaxitate a articulațiilor. 10% dintre pacienți prezintă fracturi chiar de la naștere, 25% din cazuri prezintă fracturi în primul an de viață, iar 50% dintre pacienți experimentează fracturi în perioada preșcolară; riscul de fractură scade în adolescență.

Alte probleme asociate sunt deformările osoase, cifo-scolioza, hernii, prolaps de valvă mitrală (toate cauzate de deficiența structurală a țesutului conjunctiv, cu fragilitate osoasă importantă, hiperlaxitate conjunctivă generalizată). Spre a treia decadă de viață pot să apară și tulburări de auz cauzate de otoscleroză.

Figura 5. Comorbidități la pacienții din cadrul lotului de studiu

Printre comorbiditățile asociate osteogenezei imperfecta la pacienții din cadrul lotului de studiu s-au numărat: inegalitatea membrelor, anemie (de diferite tipuri), insuficiență respiratorie, insuficiență cardiacă congestivă, disfuncție tubară, coxa vara.

Insuficienta cardiaca este o disfunctie bine cunoscut, dar mai puțin frecvente valvulară la pacienții cu osteogeneza imperfecta. În astfel de cazuri, chirurgia valvei aortice a fost rar efectuat, si poarta un risc mare de complicatii perioperatorii.

Problemele chirurgicale întâlnite în această tulburare de țesut conjunctiv sunt, de asemenea, revizuite.

Agentul teratogen este definit ca orice substanță chimică/medicament, infecție, stare patologică sau insuficiență, care acționând asupra fătului induce modificări morfologice sau fiziologice ale acestuia. În țările dezvoltate, 1-2% din totalul sarcinilor prezintă anomalii fetale, iar asocierile întâmplătoare dintre aceste anomalii și tratamentul medicamentos sunt întotdeauna dificil de exclus.

figura . Etiologia osteogenezei imperfecta la băieți

După cum se observă și în figura, factorii ereditari sunt predominanți în etiologia osteogenezei imperfecta, atât la fete cât și la băieți.

figura . Etiologia osteogenezei imperfecta la fete

40% din pacienții cu forme moderate de OI tip I și tip IV au un părinte afectat iar 60% au părinți sănătoși, afecțiunea fiind secundară unei mutații de novo (mutație nouă, produsă spontan). (vezi figura )

figura . Starea de sănătate a părinților pacienților din lotul de studiu

100% din cazurile cu forma letală OI tip II și o mică parte din cei cu OI tip III se produc prin mutații de novo. Riscul părinților acestor pacienți de a mai avea copii afectați este de aproximativ 5%, considerând posibilitatea mozaicismului germinal (mai multe celule germinale afectate).

Unele cazuri de OI tip III și OI tip VII sunt caracterizate de o ereditate autozomal recesivă, riscul unor părinți sănătoși de a mai avea un copil afectat fiind de 25%.

Vârsta maternă, datorită particularitățiilor ovogenezei, crește riscul pentru accidentele de diviziune din meioză. Pentru a evalua riscul acestor gravide de a da naștere unor copii cu sindroame plurimalformative, este necesară includerea lor într-un grup de risc, al cărui prim criteriu de selecție este vârsta maternă. (vezi figura )

Figura . Vârsta mamei la momentul conceperii

Apariția osteogenezei imperfecta este însă influențată de diverși factori, dintre care cei mai importanți sunt: factorii genetici (istoricul familial pozitiv de trisomii, grupul etnic din care face parte gravida și diabetul insulino-dependent matern), vârsta gestațională, greutatea gravidei, sarcina multiplă, statutul de fumătoare al gravidei și numărul mediu de țigări fumate pe zi. (vezi figura )

Figura . Factori care influențează apariției osteogenezei imperfecta – distribuția lor la mamele pacienților

Întreg lotul de studiu a beneficiat de radiografii, explorare clinică esențială în diagnosticul osteogenezei imperfecta și complicațiilor sale.

Tratamentul actual constă în administrarea de bifosfonați, analogi structurali ai pirofosfatului anorganic prezent în mineralul osos și trebuie instituit încă de la vârsta de doi ani. De asemenea, este nevoie și de intervenții chirurgicale pentru redresarea oaselor deformate. Se implantează tije telescopice în oase, care le ajută să se redreseze și se alungesc automat odată cu creșterea oaselor.

Tratamentul ortopedic rămâne indispensabilă în osteogeneza imperfecta. O evaluare atentă preoperatorie trebuie efectuată la cei cu nevoi speciale, pentru funcția pulmonară este esențială în tipurile III și IV.

Tratamentul deformărilor coloanei vertebrale variază în funcție de unghiul de scolioză. După o fractură sau o procedură chirurgicală, imobilizare prelungită ar trebui să fie evitată, iar terapia de reabilitare ar trebui să fie începută devreme, personalul medical asigurând părinții că programul de reabilitare este conceput pentru a reduce riscul de fracturare în continuare.

Figură. Tipul tratamentului la pacienții din lotul de studiu

În cadrul lotului nostru de studiu, 62% dintre pacienți au suferit o intervenție chirurgicală, iar 38% au urmat tratament cu bifosfonați. Tratamentele chirurgicale permit conservarea unei anumite elasticități osoase, evitând astfel fracturile. Mijloacele sunt diverse: punerea unei broșe, cui interosos, cui telescopic.

Bifosfonații sunt analogi ai pirofosfatului în care oxigenul a fost înlocuit cu carbon sau cu alte elemente. Bisfosfonații de prima generație (ex: etidronat) au fost folosiți inițial în tratamentul bolii Paget. Actualmente se utilizează bisfosfonați de generația a doua și a treia. Bisfosfonații acționează prin legarea de suprafața cristalelor de hidroxiapatită, împiedicând resorbția acestora, precum și prin acțiune intracelulară la nivelul osteoclastelor. Bifosfonații de primă generație au ca efect inhibarea atât a formării, cât și a resorbției cristalelor de hidroxiapatită, în timp ce bifosfonații de generația a doua și a treia acționează în special prin inhibarea resorbției cristalelor de hidroxiapatită.

Efectele adverse ale bisfosfonaților constau în simptome digestive (dispepsie, esofagită, diaree) și dureri osoase, în special la pacienții care nu au primit tratament cu calciu înainte de începerea tratamentului cu bisfosfonați.

Figura 6. CT membre pelvine – se observă inegalitatea membrelor și prezența tijelor la ambele membre, în urma intervențiilor chirurgicale

Figura 7. CT membru pelvin stâng – modificări osoase sevre, osteoporoză avansată

Câțiva dintre pacienți s-au internat pentru a urma tratament cu Aredia, inhibitor al resorbției osoase la nivelul osteoclastelor. In vitro, pamidronatul disodic se leagă puternic de cristalele de hidroxiapatită, împiedicând formarea sau distrugerea acestora. Pamidronatul disodic inhibă precursorii osteoclastelor, împiedicând maturarea acestora care au rol major în procesul de resorbție osoasă.

Pacientilor cu osteogeneza imperfecta aflați sub tratament cu aredia trebuie să li se administreze calciu oral sau vitamina d pentru diminuarea riscului hipocalcemiei, și de asemenea nu trebuie asociat cu nici un alt bifosfonat.

Figura 8. CT pacientă cu osteogeneza imperfect, osteotomie tibie bilaterală și nanism

Figura . CT membre pelvine – grefon osos pe diafiza femurală și tibie, fixare externă prin 4 plăci

Figura . CT toraco-abdominal – se necesită intervenția chirurgicală pentru diformitățile osoase grave de la nivelul coloanei vertebrale

Figura . CT membre pelvine – inegalitate membre, coxa vara, fixator extern femur stâng

O atenție deosebită se acordă creșterii în grosime a oaselor și, de aceea, se fac operații prin care se aplică grefe osoase. Formele foarte grave, atunci când osul este distrus complet, se pot vindeca prin transplant osos sau prin aplicarea unor culturi de celule stem.

Intervențiile chirurgicale clasice sunt recomandate după constatarea deviațiilor axiale grave. După intervenția chirurgicală, plasarea unui spleent în centrul medular are ca scop corectarea deviațiilor axiale și densificarea metafizelor și epifizelor, astfel încât copilul să se poată deplasa. Însă cea mai importantă intervenție chirurgicală este transplantul osos, recomandată în cazul pacienților care prezintă complicații.

Tabel I. Intervenții chirurgicale utilizate

Complicații ale osteogenezei imperfecta:

Acestea sunt laxitatea articulară, care determină durere articulară cronică, surditatea și compresia cerebrală; deformări progresive; mersul și poziția bipedă sunt imposibile datorită compresiei spinale și scoliozei; deformările toracice progresive sunt asociate cu pneumonii recurente care limitează speranța de viață a pacientului.

Figura . Complicațiile osteogenezei imperfecta la pacienții din lotul studiat

Fracturile sunt cele mai frecvente complicații ale osteogenezei imperfecte. Ele pot apărea și în timpul vieții intrauterine și, de aceea, atunci când se naște, copilul poate prezenta deformări osoase grave.

Cele mai severe complicații ale osteogenezei imperfecte survin în copilărie. Totuși, pe măsură ce copilul crește, structura oaselor se definitivează și, în plus, cu ajutorul intervențiilor chirurgicale, acesta poate ajunge ca la maturitate să ducă o viață normală.

Figura . Durata spitalizării la pacienții din lotul de studiu

Durata de spitalizare a pacienților a fost în funcție de tipul tratamentului urmat: pentru cura de tratament cu bifosfonați (3 zile) sau tratament chirurgical (12 zile).

Pe plan mondial este cunoscut faptul că acest Aredia este singurul care îmbunătățește sensibil starea de sănătate a copiilor bolnavi de osteogeneză imperfectă prin administrarea periodică sub formă de perfuzii intravenoase.

Figura . Evoluția pacienților sub tratamentul cu Aredia

Pentru a avea efectele dorite, acestea trebuie repetate periodic (perioadele variind de la 6 săptămâni la 6 luni, în funcție de vârsta copilului), pe un interval de câțiva ani. În urma unor studii tratamentul cu Aredia (substanță activă „acidum pamidronicum”) se aplică actulamente în cele mai dezvoltate țări ale lumii, cum ar fi Statele Unite ale Americii și Canada.

Evoluția pacienților care au urmat tratamentul cu Aredia, din lotul de studiu, a fost favorabilă în 86% din cazuri.

Discuții

Lotul de studiu a fost constituit din 50 de pacienți diagnosticati cu Osteogeneza Imperfecta. Pentru alcătuirea lotului de studiu s-au studiat sistematic foile de observație din arhiva spitalului din perioada1 01.2010 – 1.01.2012 .

Cel mai tânăr participant a avut vârsta de 3 ani, iar cel mai vârstnic 29 ani.

Pacienții lotului studiat au prezentat următoarea simptomatologie: astenie importantă (100% din cazuri), curbarea brațelor, a gambelor sau a coloanei vertebrale (89%), sclere albastre, reducere sau chiar pierderea auzului (70%), transpirație excesivă (45%), insuficiență a valvelor cardiace (40%).

10% dintre pacienți prezintă fracturi chiar de la naștere, 25% din cazuri prezintă fracturi în primul an de viață, iar 50% dintre pacienți experimentează fracturi în perioada preșcolară; riscul de fractură scade în adolescență.

Factorii ereditari sunt predominanți în etiologia osteogenezei imperfecta, atât la fete cât și la băieți.

40% din pacienții cu forme moderate de OI tip I și tip IV au un părinte afectat iar 60% au părinți sănătoși, afecțiunea fiind secundară unei mutații de novo (mutație nouă, produsă spontan).

În cadrul lotului nostru de studiu, 62% dintre pacienți au suferit o intervenție chirurgicală, iar 38% au urmat tratament cu bifosfonați.

Pacientilor cu osteogeneza imperfecta aflați sub tratament cu aredia trebuie să li se administreze calciu oral sau vitamina d pentru diminuarea riscului hipocalcemiei, și de asemenea nu trebuie asociat cu nici un alt bifosfonat.

Durata de spitalizare a pacienților a fost în funcție de tipul tratamentului urmat: pentru cura de tratament cu bifosfonați (3 zile) sau tratament chirurgical (12 zile).

Evoluția pacienților care au urmat tratamentul cu Aredia, din lotul de studiu, a fost favorabilă în 86% din cazuri.

Bibliografie

Starr SR , Roberts TT , Fischer PR . Osteogenesis imperfecta: primary care . Pediatr Rev, 2010 , 31 : e54 – e64 .

Gerhard DS , Wagner L , Feingold EA , et al . The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC) . Genome Res , 2004 , 14 : 2121 – 2127 .

Sillence DO , Senn A , Danks DM . Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta . J Med Genet , 1979 , 16 : 101 – 116 .

Bulas DI , Stern HJ , Rosenbaum KN , et al . Variable prenatal appearance of osteogenesis imperfecta . J Ultrasound Med , 1994 , 13 : 419 – 427 .

Thompson EM . Non-invasive prenatal diagnosis of osteogenesis imperfecta . Am J Med Genet , 1993 , 45 : 201 – 206 .

Munoz C , Filly RA , Golbus MS . Osteogenesis imperfecta type II: prenatal sonographic diagnosis . Radiology , 1990 , 174 : 181 – 185 .

Ablin DS . Osteogenesis imperfecta: a review . Can Assoc Radiol J , 1998 , 49 : 110 – 123.

Wenstrup RJ , Willing MC , Starman BJ , et al . Distinct biochemical phenotypes predict clinical severity in nonlethal variants of osteogenesis imperfecta . Am J Hum Genet , 1990 , 46 : 975 – 982 .

van Dijk FS , Huizer M , Kariminejad A , et al . Complete COL1A1 allele deletions in osteogenesis imperfecta . Genet Med , 2010 , 12 : 736 – 741 .

Semler O , Cheung MS , Glorieux FH , et al . Wormian bones in osteogenesis imperfecta: correlation to clinical findings and genotype . Am J Med Genet A , 2010 , 152A : 1681 – 1687 .

Ghosh A , Woo JS , Wan CW , et al . Simple ultrasonic diagnosis of osteogenesis imperfecta type II in early second trimester . Prenat Diagn , 1984 , 4 : 235 – 240 .

Edge G , Okafor B , Fennelly ME , et al . An unusual manifestation of bleeding diathesis in a patient with osteogenesis imperfecta . Eur J Anaesthesiol , 1997 , 14 : 215 – 219 .

Oakley I , Reece LP . Anesthetic implications for the patient with osteogenesis imperfecta . AANA J , 2010 , 78 : 47 – 53 .

Bachrach LK , Ward LM . Clinical review 1: bisphosphonate use in childhood osteoporosis . J Clin Endocrinol Metab , 2009 , 94 : 400 – 409 .

Shapiro JR , Sponsellor PD . Osteogenesis imperfecta: questions and answers . Curr Opin Pediatr , 2009 , 21 : 709 – 716 .

Antoniazzi F , Zamboni G , Lauriola S , et al . Early bisphosphonate treatment in infants with severe osteogenesis imperfecta . J Pediatr , 2006 , 149 : 174 – 179 .

Munns CF , Rauch F , Travers R , et al . Effects of intravenous pamidronate treatment in infants with osteogenesis imperfecta: clinical and histomorphometric outcome . J Bone Miner Res , 2005 , 20 : 1235 – 1243 .

Glorieux FH . Treatment of osteogenesis imperfecta: who, why, what? Horm Res , 2007 , 68 (Suppl. 5 ): S8 – 11 .

Rauch F , Travers R , Glorieux FH . Pamidronate in children with osteogenesis imperfecta: histomorphometric effects of long-term therapy . J Clin Endocrinol Metab , 2006 , 91: 511 – 516 .

Antoniazzi F , Monti E , Venturi G , et al . GH in combination with bisphosphonate treatment in osteogenesis imperfecta . Eur J Endocrinol , 2010 , 163 : 479 – 487 .

Song D , Maher CO . Spinal disorders associated with skeletal dysplasias and syndromes . Neurosurg Clin N Am , 2007 , 18 : 499 – 514 .

Saldanha KA , Saleh M , Bell MJ , et al . Limb lengthening and correction of deformity in the lower limbs of children with osteogenesis imperfecta . J Bone Joint Surg Br , 2004 , 86 : 259 – 265 .

Agarwal V , Joseph B . Non-union in osteogenesis imperfecta . J Pediatr Orthop B , 2005 , 14 : 451 – 455 .

Li F , Wang X , Niyibizi C . Bone marrow stromal cells contribute to bone formation following infusion into femoral cavities of a mouse model of osteogenesis imperfecta . Bone , 2010 , 47 : 546 – 555 .

Vanleene M , Saldanha Z , Cloyd KL , et al . Transplantation of human fetal blood stem cells in the osteogenesis imperfecta mouse leads to improvement in multi-scale tissue properties . Blood , 2011 , 117 : 1053 – 1060 .

Horwitz EM , Gordon PL , Koo WK , et al . Isolated allogeneic bone marrow-derived mesenchymal cells engraft and stimulate growth in children with osteogenesis imperfecta: implications for cell therapy of bone . Proc Natl Acad Sci USA , 2002 , 99: 8932 – 8937 .

Horwitz EM , Prockop DJ , Gordon PL , et al . Clinical responses to bone marrow transplantation in children with severe osteogenesis imperfecta . Blood , 2001 , 97: 1227 – 1231