Anemia Renala Factor de Risc Pentru Boala Cardiovasculara Si Boala Cronică de Rinichi
TEZĂ DE DOCTORAT
Anemia renală – factor de risc
pentru boala cardiovasculară
si boala cronică de rinichi
Cuvânt înainte
Prevalența din ce în ce mai ridicată a bolii cronice de rinichi în rândul populației generale, adresabilitatea tardivă la nefrolog pentru un procent încă destul de mare de pacienți și un număr din ce în ce mai mare de pacienți care necesită terapii de substituție a funcțiilor renale, rămâne o problemă importantă de sănătate publică. Anemia, una din principalele complicații ale bolii cronice de rinichi, are o prevalență ridicată la această categorie de pacienți. În ultimii ani există un aflux informațional referitor la anemia pacienților cu boală cronică de rinichi, iar datele aduse de studiile efectuate în acest domeniu sunt într-o continuă controversă.
Anemia crește riscul de morbiditate și mortalitate la pacienții cu boală cronică de rinichi datorită numeroaselor implicații clinice ale acestei entități. Prezența anterioară, concomitentă sau consecutivă a bolii cardiovasculare are o prevalență ridicată la pacienții cu boală cronică de rinichi și anemie, crescând astfel complexitatea acestei relații. Cu toate progresele științifice în acest domeniu, atât diagnosticul cât și managementul pacienților cu anemie, boală cronică de rinichi și boală cardiovasculară sunt suboptimale.
Lucrarea de față este structurată pe 10 capitole și cuprinde în prima parte o sinteză a etiopatogeniei anemiei și o analiză a studiilor recente referitoare la interrelația anemie – boală cronică de rinichi – boală cardiovasculară, iar în cea de-a doua parte este analizată anemia ca factor de risc pentru boala cronică de rinichi și boala cardiovasculară și sunt prezentate rezultatele, discuțiile și concluziile acestui studiu. Referințele bibliografice cuprind o serie lucrări publicate în literatură în ultimii ani.
Doresc să adresez mulțumiri tuturor celor care au contribuit la realizarea și finalizarea acestui demers științific.
Doresc în primul rând să aduc mulțumiri pentru coordonarea întregii activități în realizarea acestei lucrări, Domnului Profesor Universitar Doctor Eugen Moța, conducătorul științific al tezei de doctorat.
Doresc să mulțumesc de asemenea colectivului Clinicii de Nefrologie și al Centrului de Dializă, Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova de suportul cărora am beneficiat pe tot parcursul desfășurării acestei teze de doctorat. Se cuvin mulțumiri colectivului Centrului de Cardiologie Craiova pentru efortul și disponibilitatea în efectuarea ecocardiografiilor la pacienții studiați.
Efecturea și finalizarea acestei teze nu ar fi fost posibilă fără suportul constant al familiei mele, soțului Sorin și copiilor Elisa și Adrian.
CUPRINS
Introducere
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
Capitolul 1
Patogeneza anemiei în boala cronică de rinichi
1.1. Introducere
1.2. Sinteza și rolul eritropoietinei
1.3. Mecanismele anemiei în boala cronică de rinichi
1.4. Rolul hiperparatiroidismului secundar în patogenia anemiei
1.5. Rolul diabetului zaharat în patogeneza anemiei
1.6. Rolul inflamației în patogenia anemiei
1.7. Concluzii
Capitolul 2.
Rolul anemiei în progresia bolii cronice de rinichi
2.1. Introducere
2.2. Anemia, stresul oxidativ și fibroza interstițială
2.3. Anemia, inflamația și progresia bolii cronice de rinichi
2.4. Efectele potențial toxice ale eritropoietinei asupra rinichiului
2.5. Concluzii
Capitolul 3
Anemia renală – factor de risc pentru boala cardiovasculară
3.1. Introducere
3.2. Etiopatogenia anemiei în insuficiența cardiacă
3.3. Rolul anemiei renale în progresia bolii cardiovasculare
3.4. Impactul anemiei renale la pacienții cu insuficiență cardiacă și funcție sistolică prezervată
3.5. Importanța corectării anemiei renale la pacienții cu boală cardiovasculară
3.6. Concluzii
Capitolul 4.
Managementul anemiei în boala cronică de rinichi
4.1. Introducere
4.2. Evaluarea anemiei în boala cronică de rinichi
4.3. Terapia cu fier în boala cronică de rinichi
4.4. Terapia cu agenți stimulatori ai eritropoiezei
4.5. Target-ul hemoglobinei și semnificația clinică a corectării anemiei
4.6. Variabilitatea hemoglobinei și consecințele clinice ale acesteia
4.7. Transfuziile de masă eritrocitară în terapia anemiei renale
4.8. Rolul unor noi agenți terapeutici în corectarea anemiei renale
4.9. Concluzii
CONTRIBUȚIA PERSONALĂ
Capitolul 5
SCOPUL ȘI OBIECTIVELE CERCETĂRII
5.1. Scopul cercetării
5.2. Obiectiv principal
5.3. Obiective secundare
Capitolul 6
MATERIAL ȘI METODĂ
6.1. Populația studiată
6.2. Criterii de includere și excludere
6.3. Schema de realizare a studiului
6.4. Definirea parametrilor și metoda de achiziție a informațiilor:
6.5. Analiza statistică a datelor
Capitolul 7
REZULTATE
7.1. Caracteristici demografice, clinice și paraclinice
7.2. Stabilirea prevalenței anemiei renale în boala cronică de rinichi
7.3. Studiul influenței anemiei renale asupra bolii cronice de rinichi și bolii cardiovasculare
7.4. Evaluarea importanței corectării anemiei renale și impactul asupra progresiei bolii cronice de rinichi și a bolii cardiovasculare
7.5. Studiul influenței anemiei renale și a factorilor de risc asociați asupra supraviețuirii la pacienții cu boală cronică de rinichi.
Capitolul 8
DISCUȚII
Capitolul 9
CONCLUZII FINALE
Capitolul 10
IMPORTANȚA TEORETICĂ ȘI PRACTICĂ A LUCRĂRII
BIBLIOGRAFIE
ANEXE
LISTĂ ABREVIERI
BCR- boala cronică de rinichi
NKF-KDOQI=The National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
RFG-rata filtrării glomerulare
MDRD=Modification of Diet in Renal Disease
Hb-hemoglobina
KDIGO=Kidney Disease Improving Global Outcomes
IC-insuficiență cardiacă
BCI=boala cardiacă ischemică
HVS-hipertrofie a ventriculului stâng
EPO-eritropoietină
ARNm=acidul ribonucleic mesager
HIF=factor indus de hipoxie
PHD= prolil-hidroxilaza
VHL= proteina supresoare tumorală von Hippel-Lindau
EPO-R=Receptorul eritropoietinei
IL= interleukina
GM-CSF=factor de stimulare a coloniilor de granulocite
TNF=factorul de necroză tumorală
Ht=hematocrit
SRE-sistem reticulo-endotelial
PTH-parathormon
HPT-hiperperatiroidism
DZ-diabet zaharat
TR=tulburări de ritm
TC=tulburări de conducere
IECA-inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
ARA=antagoniști ai receptorilor de angiotensină
SRAA=sistemul renină-angiotensină-aldosteron
G6PDH=glucozo-6-fosfat dehidrogenaza
PCA=anticorpi anticelulă parietală gastrică
BMP=proteina morfogenetică a osului
ROS=specii reactive de oxigen
ASC=ateroscleroza
AT=angiotensina
TGF=factor de creștere tumorală
TIMP-1=inhibitor 1 al metaloproteinazei
ASE-agenți stimulatori ai eritropoiezei
ET=endotelina
BCV=boala cardiovasculară
NFkB=factorul nuclear kB
NT-proBNP=amino-terminalpro-brain natriuretic peptide
ADH=hormonul antidiuretic
AVC=accident vascular cerebral
Sindromul CRA = sindromul cardio-renal-anemia
Sindromul CRAID =Sindromul cardio-renal-anemia prin deficit de fier
ESC=Societatea Europeană de Cardiologie
FE-fracția de ejecție
VS=ventricul stâng
NYHA=New York Heart Association
TSAT=saturația transferinei
LDH=lacticdehidrogenaza
CERA=activatori continui ai receptorului de EPO
LES=lupus eritematos sistemic
CVC=cateter venos central
HIV=virusul imunodeficienței umane
IMA=infarct miocardic acut
FDA= Food and Droug Administration
IMC-indicele masei corporale
EMP=peptidul eritropoietin mimetic
VEGF=factorul de creștere a endoteliului vascular
HTA-hipertensiune arterială
ERI=indexul rezistenței la EPO
PCR=proteina C reactivă
Introducere
Anemia, o complicație obișnuită a bolii cronice de rinichi (BCR), apare precoce, încă din stadiile incipiente ale acesteia, și se asociază cu accelerarea declinului ratei filtrării glomerulare (RFG).
Boala cardiovasculară (BCV) reprezintă principala cauză de mortalitate și morbiditate la pacienții cu BCR. Insuficiența cardiacă (IC), boala cardiacă ischemică (BCI) și hipertrofia ventriculară stângă (HVS) au o prevalență ridicată la pacienții cu BCR. Anemia este o trăsătură comună la pacienții cu BCR și BCV, conducând la declinul RFG, agravarea disfuncției cardiace și creșterea ratei mortalității.
Corectarea anemiei se asociază cu ameliorarea toleranței la efort, a activității fizice, ameliorarea funcției cardiace și încetinirea declinului RFG și prelungirea timpului până la inițierea terapiilor de substituție renală, dar tratamentul anemiei la această categorie de pacienți este strict individualizat [1].
Conform Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), BCR a fost definită ca anomalii funcționale sau structurale renale cu durată de peste 3 luni; BCR a fost clasificată în funcție de RFG în 5 stadii: stadiul 1 RFG ≥ 90 ml/min/1.73 m2, stadiul 2 RFG cuprinsă între 60–89 ml/min/1.73 m2, stadiul 3a RFG cuprinsă între 45–59 ml/min/1.73 m2, stadiul 3b RFG cuprinsă între 30–44 ml/min/1.73 m2, stadiul 4 RFG cuprinsă între 15-29 ml/min/1.73 m2 și stadiul 5 RFG < 15 ml/min/1.73 m2 [2]. Conform KDIGO diagnosticul anemiei este formulat la o valoare a Hb sub 13 g/dl la bărbați și sub 12 g/dl la femei [2].
Un management adecvat al anemiei, BCR și a BCV poate conduce la reducerea spitalizării, ameliorarea calității vieții și reducerea ratei mortalității la acești pacienți.
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
Capitolul 1
Patogeneza anemiei în boala cronică de rinichi
1.1. Introducere
Patogeneza anemiei în BCR este multifactorială, incluzând în principal deficitul de EPO, de fier dar și statusul inflamator [3]. Mecanismul patogenic esențial implicat în patogeneza anemiei în BCR este reprezentat de reducerea sintezei de eritropoietină (EPO). Numărul de eritrocite se reduce cu aproximativ 500000/mm3 pentru fiecare stadiu al BCR astfel încât severitatea anemiei este concordantă cu stadiul BCR, iar absența acestei concordanțe impune investigarea altor cauze ale sindromului anemic. Există însă și situații în care anemia este mai puțin severă decât stadiul BCR, cum se întâmplă în polichistoza renală, hidronefroză, tuberculoza genitourinară, în sarcoamele renale sau metastazele renale ale unor carcinoame [4].
Cunoașterea tuturor factorilor și a mecanismelor ce participă la dezvoltarea anemiei în BCR este de importanță fundamentală, corectarea lor putând ameliora gradul anemiei, încetini progresia BCR, ameliorând astfel evoluția și prognosticul acestor pacienți.
1.2. Sinteza și rolul eritropoietinei
EPO este o glicoproteină cu greutate moleculară de 34000 daltoni care conține o fracție proteică, un polipeptid format din 165 aminoacizi și patru lanțuri hidrocarbonate. Lanțurile hidrocarbonate necesare sintezei și acțiunii EPO se atașează de stuctura proteică la nivelul unor sedii de glicozilare înainte de eliberarea EPO din celula sintetizatoare. EPO circulantă prezintă câteva izoforme de glicozilare care diferă între ele prin încărcătura electrică și activitatea biologică [5]. În timp ce în viața fetală EPO se sintetizează preponderent extrarenal, probabil la nivelul ficatului, la adult 90-95% din EPO este sintetizată renal în celulele aparatului juxtaglomerular dar și în celulele glomerulare și numai 5-10% din sinteză se realizează extrarenal frecvent în ficat, respectiv hepatocite și celulele Kupffer, dar și în macrofage [4]. Acidul ribonucleic mesager (ARNm) al EPO este detectabil în creier, ficat, splină, plămâni și testicul, dar aceste organe nu sunt capabile de suplinire a sintezei de EPO în BCR [5].
Stimularea producției de EPO este activată de factorii transcripționali induși de hipoxie (HIF). HIF sunt proteine heterodimerice formate din subunitatea α, oxigen-dependentă, de 120 kDa, cu izoformele 1α, 2α sau 3α și subunitatea β de 90-95 kDa, cu două componente, HIF- 1β și HIF-2β.
În condițiile unui aport normal de oxigen, HIF-α sunt hidroxilați la resturile de prolină localizate la capătul C-terminal de către prolil-hidroxialaza (PHD) dependentă de oxigen, permițând astfel recuarea calității vieții și reducerea ratei mortalității la acești pacienți.
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
Capitolul 1
Patogeneza anemiei în boala cronică de rinichi
1.1. Introducere
Patogeneza anemiei în BCR este multifactorială, incluzând în principal deficitul de EPO, de fier dar și statusul inflamator [3]. Mecanismul patogenic esențial implicat în patogeneza anemiei în BCR este reprezentat de reducerea sintezei de eritropoietină (EPO). Numărul de eritrocite se reduce cu aproximativ 500000/mm3 pentru fiecare stadiu al BCR astfel încât severitatea anemiei este concordantă cu stadiul BCR, iar absența acestei concordanțe impune investigarea altor cauze ale sindromului anemic. Există însă și situații în care anemia este mai puțin severă decât stadiul BCR, cum se întâmplă în polichistoza renală, hidronefroză, tuberculoza genitourinară, în sarcoamele renale sau metastazele renale ale unor carcinoame [4].
Cunoașterea tuturor factorilor și a mecanismelor ce participă la dezvoltarea anemiei în BCR este de importanță fundamentală, corectarea lor putând ameliora gradul anemiei, încetini progresia BCR, ameliorând astfel evoluția și prognosticul acestor pacienți.
1.2. Sinteza și rolul eritropoietinei
EPO este o glicoproteină cu greutate moleculară de 34000 daltoni care conține o fracție proteică, un polipeptid format din 165 aminoacizi și patru lanțuri hidrocarbonate. Lanțurile hidrocarbonate necesare sintezei și acțiunii EPO se atașează de stuctura proteică la nivelul unor sedii de glicozilare înainte de eliberarea EPO din celula sintetizatoare. EPO circulantă prezintă câteva izoforme de glicozilare care diferă între ele prin încărcătura electrică și activitatea biologică [5]. În timp ce în viața fetală EPO se sintetizează preponderent extrarenal, probabil la nivelul ficatului, la adult 90-95% din EPO este sintetizată renal în celulele aparatului juxtaglomerular dar și în celulele glomerulare și numai 5-10% din sinteză se realizează extrarenal frecvent în ficat, respectiv hepatocite și celulele Kupffer, dar și în macrofage [4]. Acidul ribonucleic mesager (ARNm) al EPO este detectabil în creier, ficat, splină, plămâni și testicul, dar aceste organe nu sunt capabile de suplinire a sintezei de EPO în BCR [5].
Stimularea producției de EPO este activată de factorii transcripționali induși de hipoxie (HIF). HIF sunt proteine heterodimerice formate din subunitatea α, oxigen-dependentă, de 120 kDa, cu izoformele 1α, 2α sau 3α și subunitatea β de 90-95 kDa, cu două componente, HIF- 1β și HIF-2β.
În condițiile unui aport normal de oxigen, HIF-α sunt hidroxilați la resturile de prolină localizate la capătul C-terminal de către prolil-hidroxialaza (PHD) dependentă de oxigen, permițând astfel recunoașterea acestora de către proteina supresoare tumorală von Hippel-Lindau (VHL), HIF-α fiind supuși degradării proteozomale[6] (Figura 1.1). Această PHD reprezintă primul senzor de oxigen în reglarea producției de EPO [5]. În condiții de hipoxie, este inhibată activitatea PHD fiind astfel stimulată expresia genei și creșterea sintezei de EPO.
Figura 1.1. Reglarea activității factorului indus de hipoxie (Adaptat după Macdougall)
Pe de altă parte, sinteza de EPO renală este influențată și de factori extrarenali: hipoxia locală la nivel celular cerebral este asociată cu creșterea sintezei de EPO la nivel renal pe modele animale [7]. ARNm renal al EPO este suprimat la șoarecii transgenici fie prin lipsa numai a VHL fie prin lipsa VHL și HIF-1α în astrocite [8]. Astrocitele pot contribui cu până la 40% la concentrația sistemică a EPO, dar mecanismul prin care astrocitele stimulează sinteza renală de EPO nu este pe deplin studiat. Cercetări în acest domeniu au fost efectuate pe animale, dar relevanța acestora pe oameni nu a fost demonstrată [9]. Șoarecii cu defect epidermal al VHL au o sinteză crescută de EPO și dezvoltă eritrocitoză [10], dar acest concept al controlului dermic asupra sintezei EPO renale nu este unanim acceptat [11].
Principalul rol al EPO constă în eritropoieză, însă EPO posedă și funcții asupra țesuturilor non-hematopoietice, precum: influențarea răspunsului creierului la injuria neuronală, intervenția în procesul de coagulare a sângelui și hemostază, rol citoprotectiv asupra cordului și vaselor de sânge și asupra rinichiului, aceste efecte fiind mediate de receptori diferiți de cei din celulele eritroide. Receptorul EPO (EPO-R) este un heterodimer compus dintr-un monomer și subunitatea comună βc care este exprimată și de receptorii interleukinei (IL) 3, IL5 și ai factorului de stimulare a coloniilor de granulocite (GM-CSF) [12,13]. Acești receptori pot reprezenta o bază fiziologică pentru dezvoltarea analogilor EPO cu efecte protective tisulare.
Pierderea semnalului EPO în cordul embrionar conduce la dezvoltarea hipoplaziei ventriculare severe [14], fiind evidențiat rolul protectiv al EPO asupra cardiomiocitelor și celulelor endoteliale precum și de stimulare a angiogenezei [15], EPO fiind implicată în refacerea endoteliului lezat [16,17]. Alte studii efectuate pe șoareci au demonstrat efectele pro-angiogenice ale EPO după ischemia cardiacă [18], acest rol protectiv al EPO putându-se explica prin antagonizarea efectelor factorului de necroză tumorală (TNF) – α, responsabil de apoptoza celulară [19].
Aclimatizarea la un mediu hipoxic implică stimularea expresiei EPO și acțiunea EPO la nivelul carotidelor [20,21], iar administrarea EPO inhibă semnificativ apoptoza după ocluzia arterei cerebrale medii [22]. Astfel se confirmă efectele benefice ale terapiei cu EPO în cazul ischemiei cerebrale, dar la pacienții care nu primesc și activatori ai plasminogenului [23]. Semnalul EPO poate juca un rol în dezvoltarea SNC. Cercetări efectuate cu EPO marcată cu I125 au arătat că EPO-R este bine reprezentat în creierul embrionar și în mai mică măsură în SNC al adultului [24]. EPO pare a fi implicată și în ameliorarea funcției cognitive atât prin acțiune directă a EPO la nivelul creierului cât și prin modificarea hematocritului (Ht) [25]. Administrarea intraperitoneală a EPO la șoarecii sălbaci, sănătoși, a ameliorat componentele memoriei și ale învățării acest lucru fiind explicat prin modularea conectivității sinaptice și activitatea rețelei neuronale legată de memorie la nivelul hipocampului [26,27].
1.3. Mecanismele anemiei în boala cronică de rinichi
Reducerea eritropoiezei, pierderile de sânge și scurtarea duratei de viață a eritrocitelor sunt principalele mecanisme implicate în dezvoltarea anemiei la pacienții cu BCR. Sinteza medulară a eritrocitelor este diminuată la pacienții cu BCR ca urmare a reducerii sintezei de EPO, perturbării metabolismului fierului (reducerea aportului, a absorbției sau a utilizării acestuia în măduvă, pierderi de sânge ori blocarea acestuia în sistemul reticulo-endotelial (SRE), deficitului de proteine și vitamine (acid folic, vitamina B12, etc), depresiei medulare secundară inflamației și hiperparatiroidismului (HPT). Sindromul hemoragipar, recoltările repetate de probe de sânge, efectuarea și puncționarea repetată a căii de abord vascular permanente sau utilizarea utilizarea căii de abord temporare, heparinizarea circuitului extracorporeal, remanența de sânge în tubulatură sau dializor, accidentele tehnice, dar și anumite nefropatii asociate cu pierderi de sânge au un important rol în reducerea nivelului Hb la pacienții cu BCR ca urmare a pierderilor repetate de sânge. Acidoza și acțiunea toxinelor uremice asupra hematiilor, deficitul de vitamină B12 sau acid folic, distrugerea hematiilor în microcirculație, hemoliza, perturbarea activității antioxidante și creșterea producerea de radicali de oxigen contribuie la anemia renală prin reducerea duratei de viață a eritrocitelor [4].
1.4. Rolul hiperparatiroidismului secundar în patogenia anemiei
Parathormonul (PTH) are efecte directe asupra sintezei endogene de EPO, progenitorilor eritroizi din măduva osoasă și asupra duratei de viață a eritrocitelor accelerând hemoliza, existând și un efect indirect al acestuia prin inducerea fibrozei măduvei osoase. Celulele măduvei osoase exprimă receptori pentru calcitriol care induce proliferarea și maturarea celulelor progenitoare eritroide, iar deficiența de calcitriol la pacienții cu HPT secundar și BCR se asociază cu reducerea eritropoiezei. Deficitul de vitamină D a fost asociat cu reducerea nivelelor Hb la pacienții cu BCR [28], iar terapia cu vitamină D pentru controlul HPT ameliorează anemia la pacienții uremici [29]. Un studiu recent sugerează că deficitul de vitamină D este asociat cu anemia în IC avansată. În acest studiu 1,25-dihidroxivitamina D a fost un predictor mai bun pentru anemie comparativ cu 25-hidroxivitamina D [30].
HPT secundar sever netratat are un impact negativ asupra anemiei și implicit asupra progresiei BCR [4] fiind asociat cu reducerea răspunsului la terapia cu EPO [31], iar paratiroidectomia are efecte benefice asupra anemiei cu sau fără terapie asociată cu EPO.
1.5. Rolul diabetului zaharat în patogeneza anemiei
Diabetul zaharat (DZ), cauză frecventă a BCR, este asociat cu creșterea mortalității cardiovasculare și a celei generale [32,33], iar nivele scăzute ale Hb frecvent întâlnite la pacienții cu BCR și DZ accelerează progresia BCR, cresc morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară și înrăutățesc prognosticul acestor pacienți [34]. Nivelele Hb sunt mai mici la pacienții cu DZ comparativ cu cei fără DZ [35].
O serie de factori pot contribui la patogenia anemiei în DZ [36] (Tabelul 1)Leziunile intestinale apărute în contextul alterărilor microvasculare din DZ și neuropatia diabetică vegetativă responsabilă de accelerarea tranzitului scad absorbția de fier. Atât deficitul funcțional de fier cât și cel relativ sunt întâlnite la pacienții cu anemie și DZ [37,38], saturația transferinei fiind cel mai puternic predictor al concentrației Hb la pacienții cu DZ [39].
Tabelul 1. Etiopatogenia anemiei în DZ (Adaptat după Stevens)
Hiporesponsivitatea la EPO în DZ se datorează inflamației sistemice și alterărilor microvasculare la nivelul măduvei osoase [40]. Neuropatia autonomă cu denervare renală secundară, combinată cu alterarea producerii de EPO în cortexul renal, ar putea contribui la dezvoltarea precoce a anemiei la pacienții cu BCR diabetică. Pacienții cu anemie au o vechime mai mare a DZ, valori mai mici ale RFG și un scor mai mare al neuropatiei autonome cardiovasculare comparativ cu cei fără anemie [41]. Blocanți ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) pot contribui la reducerea nivelelor EPO [37]. Rolul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și al antagoniștilor receptorilor de angiotensină (ARA) în reducerea reversibilă a nivelelor Hb a fost demontrat la pacienții cu BCR și DZ, mecanismul prin care aceștia acționează incluzând blocarea acțiunii AT II asupra precursorilor eritrocitari. Administrarea îndelungată a losartanului s-a demonstrat a avea efect renoprotectiv dar conduce și la scăderea Hb. Astfel, aceste clase de agenți terapeutici pot conduce la dezvoltarea sau agravarea anemiei simptomatice la pacienții cu BCR diabetică [35,42].
Dezvoltarea sindromului nefrotic nu este neobișnuită la pacienții cu nefropatie diabetică și poate apare chiar din stadiile incipiente ale BCR. Excreția fierului crește în stadiile incipiente ale BCR la pacienții cu DZ și albuminurie și este exacerbată în proteinuriile de rang nefrotic, ca urmare a pierderii urinare de transferină și EPO. Astfel, sindromul nefrotic se însoțește atât de deficit de fier cât și de EPO conducând la dezvoltarea și agravarea anemiei la pacienții cu BCR diabetică [35].
Hiperglicemia și speciile reactive de oxigen cresc degradarea HIF și afectează reglarea transcripției genei EPO [36]. Scurtarea duratei de viață a hematiilor ca urmare a acumulării de sorbitol este comună pacienților cu DZ [43]. Alterarea compoziției lipidelor membranare modifică volumul eritrocitar și reduce fluiditatea membranară, crescând riscul de sechestrare a eritrocitelor în microcirculația SRE. Tratamentul asociat EPO și aminoguanidine (inhibitor al produșilor de glicozilare avansată) ameliorează deformabilitatea eritrocitară. Medicamentele antidiabetice (sulfonamide – dau rareori hemoliză) oxidează și denaturează Hb la persoanele cu deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenaza (G6PDH), iar în cantitate mare afectează și eritrocitele cu conținut enzimatic normal. Biguanidele în tratament îndelungat pot conduce la anemie megaloblastică.
Anticorpii anticelulă parietală gastrică (PCA) și gastropatia autoimună s-a demonstrat că ar avea o prevalență mai mare în tipul 1 de DZ, în special dacă este asociată și afectarea tiroidiană autoimună [44]. PCA acționează asupra pompei de protoni de la nivel gastric conducând la scăderea secreției acide și scăderea absorbției de fier. Boala celiacă frecvent asociată cu tipul 1 de DZ poate conduce la anemie prin malabsorbția fierului, acidului folic sau vitamina B12. Ambele boli au elemente imunologice și genetice comune incluzând asocierea cu HLA DR3-DQ2 și DR4-DQ8 [45]. A fost descrisă asocierea anemie megaloblastică – DZ – surditate de percepție denumită sindromul Rogers, o anomalie genetică autosomal recesivă (mutații ale unei gene care codifică pentru o proteină transmembranară omolog al proteinei transportoare de folat) care răspunde în grade variabile la tratamentul cu tiamină [46].
Se apreciază că unul din cinci pacienți cu diabet și BCR stadiul 3 are anemie, severitatea anemiei crescând pe măsura declinului RFG și a creșterii proteinuriei [47-49]. Deși etiopatogenia anemiei în DZ este multifactorială, managementul pacienților cu DZ, anemie și vârsta peste 50 ani în Europa pare a fi însă suboptimal [50].
1.6. Rolul inflamației în patogenia anemiei
Rolul central în fiziopatologia anemiei asociată inflamației îi revine hepcidinei și reglării metabolismului fierului în organism, hepcidina acționând prin controlul absorbției intestinale de fier și eliberarea fierului din celulele SRE [6,51]. Scăderea hepcidinei favorizează absorbția fierului din celulele intestinale și efluxul de fier din depozite în plasmă, iar creșterea producției de hepcidină conduce la scăderea absorbției intestinale a fierului și reducerea efluxului fierului din depozite [52-56]. Hepcidina, un peptid de 25 aminoacizi, produsă în ficat sub formă inactivă de prohepcidină, dar și în alte celule precum macrofage sau adipocite, acționează prin reducerea proteinelor celulare membranare ce conțin canalele proteice pentru fier, în principal ferroportina la nivelul macrofagelor și transportorul 1 al metalelor divalente la nivelul celulelor epiteliale intestinale. În plus, ARNm al feroportinei pare a fi reglat de citokine [3]. In vitro IL-1 suprimă inducerea hipoxică a sintezei de EPO [57]. O serie de studii in vitro sugerează că transcripția hepatică a hepcidinei este stimulată de citokine inflamatorii, proteina morfogenetică a osului (BMP) și fier și inhibată de deficitul de fier, hipoxie și eritropoieza ineficientă [3,52,58-62]. Nivele crescute ale hepcidinei au fost raportate la pacienții cu BCR tratați prin dializă [63,64], ca urmare a inflamației ce însoțește statusul uremic, creșterea hepcidinei contribuind la deficitul funcțional de fier al acestor pacienți [65].
De asemenea, s-a demonstrat creșterea feritinei serice la indivizii obezi [66-68] ca urmare a inflamației întrucât feritina este și un reactant de fază acută [69,70]. Masa adipoasă rămâne un predictor negativ al nivelului seric al fierului [71]. Țesutul adipos eliberează și citokine proinflamatorii precum IL-6 sau TNF-α ce contribuie la creșterea sintezei de hepcidină [52]. Incubația celulelor adipoase alături de stimuli inflamatori precum IL-6 este urmată de creșterea ARNm al hepcidinei [72]. Studii in vitro demonstrează că în adipocitele hipoxice crește nivelul IL-6 și expresia leptinei și ARNm al hepcidinei [73]. Subiecții obezi s-a demonstrat a avea nivele ale hepcidinei de 10 ori mai mari și de asemenea nivele mai mari ale proteinei C reactive (PCR) și ale IL-6 [74].
Calea finală comună din anemia asociată unui status inflamator crescut implică stimularea citokinică acestea afectând eritropoieza și prin efecte independente de hepcidină asupra dezvoltării eritrocitare la nivelul măduvei osoase, dar și prin suprimarea producției de EPO și scădere duratei de viață a eritrocitelor făcând astfel utile la acești pacienți strategii imunomodulatorii și antiinflamatorii [75].
1.7. Concluzii
Patogeneza anemiei în BCR este multifactorială dar în general implică trei mecanisme importante: reducerea eritropoiezei, scurtarea duratei de viață a eritrocitelor și pierderile de sânge.
Prezența DZ, dezvoltarea HPT secundar și a inflamației specifice BCR sunt factori ce contribuie la agravarea anemiei și la reducerea răspunsului la administrarea de EPO exogenă.
Cunoașterea factorilor și a mecanismelor ce contribuie la dezvoltarea anemiei în boala cronică de rinichi este de importanță fundamentală întrucât corectarea lor poate ameliora gradul anemiei și implicit poate încetini progresia BCR.
Capitolul 2.
Rolul anemiei în progresia bolii cronice de rinichi
2.1. Introducere
Principala consecință a anemiei renale este reprezentată de reducerea aportului de oxigen la nivelul țesuturilor cu apariția ulterioară a simptomatologiei specifice: fatigabilitate, reducerea capacității de exercițiu, tulburări cognitive, sexuale sau alterarea imunității. Anemia induce o serie de mecanisme adaptative complexe în scopul menținerii unei oxigenări tisulare adecvate. Organismul dezvoltă mecanisme adaptative precum hiperventilație, creșterea debitului cardiac, creșterea extracției de oxigen din Hb, alterarea distribuției fluxului sangvin atât între organe cât și în interiorul lor și modificări adaptative celulare. Când capacitatea adaptativă a acestor mecanisme este depășită apar injuriile tisulare. Există dovezi că valori mici ale Hb au fost asociate cu accelerarea progresiei BCR [76]. Anemia reprezintă un factor de risc în BCR ca urmare a hipoxiei tisulare renale și suprasolicitării cardiace, accelerând declinul RFG și reducând intervalul de timp până la inițierea terapiei de substituție renală.
2.2. Anemia, stresul oxidativ și fibroza interstițială
Prezența anemiei este asociată cu creșterea stresului oxidativ întrucât eritrocitele conțin multipli agenți antioxidanți. Alterarea complexului enzimatic citocrom-oxidaza de la nivel mitocondrial are rol fundamental întrucât mitocondria deține 90% din oxigenul total al organismului [77]. O parte din oxigenul metabolizat în mitocondrie trece prin lanțul de transport electronic, formând intermediari reactivi și radicali liberi de oxigen. Aceste specii reactive de oxigen (ROS) pot migra în afara mitocondriei reprezentând o importantă sursă de stress oxidativ [78]. Xantin-oxidaza reprezintă o importantă sursă de ROS în situațiile de ocluzie-reperfuzie la pacienții cu anemie, BCR și BCI. Pe de altă parte, o serie de activități enzimatice precum superoxid-dismutaza, catalaza, glutation-reductaza și glutation-peroxidaza sunt determinanți ai apărării antioxidante conducînd la eliminarea și inactivarea ROS. Eritrocitele joacă un rol cheie în menținerea balanței redox atât la nivel local cât și sistemic. Ca o consecință a diminuării catabolismului și funcției renale mediatorii stresului oxidativ se acumulează favorizând progresia aterosclerozei (ASC). Malnutriția comună pacienților uremici contribuie la accentuarea stresului oxidativ [77]. Rolul anemiei în progresia BCR este susținut și de reducerea stresului oxidativ la pacienții tratați cu EPO. Legarea EPO de propriul său receptor previne activarea caspazei și astfel degradarea mediată de caspază a factorului transcripțional GATA-1 (esențial pentru supraviețuirea eritroblastelor). În al doilea rând, EPO induce expresia unor proteine anti-apoptotice. Pe de altă parte, hipoxia asociată anemiei stimulează SRAA și conduce la vasoconstricție. Efectele toxice directe ale angiotensinei (AT), aldosteronului și noradrenalinei asupra țesutului renal pot conduce la ischemie renală, distrucție celulară renală și fibroză. AT II stimulează producerea ROS, stimulează citokinele și moleculele de adeziune și factorii de creștere profibrotici, induce expresia factorului de creștere tumorală (TGF) – β și crește sinteza proteinelor matricei extracelulare [79]. Ca urmare a creșterii activității simpatice crește presiunea intraglomerulară și crește proteinuria care poate accelera progresia BCR. Acest mecanism exacerbează proteinuria prin creșterea cantității de proteine la nivelul tubilor renali [80]. În condițiile anemiei, datorită hipoxiei și creșterii stresului oxidativ se produce fibroză interstițială, alterări tubulare și reducerea numărului de nefroni, conducând în final la declinul RFG asociat cu reducerea sintezei de EPO renală (Figura 2.1).
Figura 2.1. Progresia bolii cronice de rinichi
Hipoxia și stresul oxidativ stimulează producerea de matrice extracelulară de către fibroblaști. De asemenea, s-a demonstrat că hipoxia scade producerea de metaloproteaze și crește expresia inhibitorului 1 al metaloproteinazei (TIMP-1) sugerând că ar încetini degradarea matricei extracelulare. Pierderea progresivă de capilare interstițiale și interpunerea de matrice extracelulară între capilarele peritubulare și tubi, poate conduce la distrucții tubulare și reducerea numărului de nefroni.
Fibroza interstițială reprezintă un bun marker de prognostic al progresiei BCR. În injuriile renale, inflamația este asociată cu proliferarea fibroblastelor interstițiale și a miofibroblastelor, conducând la fibroză renală, care reprezintă calea comună pentru BCR [81,82]. Fibroza interstițială constă în depunerea de colagen în exces la nivelul interstițiului [83], colagenul fiind în mod normal prezent în rinichi, îndeosebi tipul I și III [84,85]. Cicatricile mari colagenice se datorează injuriilor focale severe din distrucțiile parenchimatoase cum se întâmplă în infarctele renale sau pielonefrite [83,86]. În contrast cu aceasta, fibroza interstițială difuză survine în urma lezărilor difuze glomerulare, tubulare sau ale vaselor.
Vitamina D3 suprimă activarea fibroblastelor și producerea matriceală, prin intermediul stimulării expresiei factorului de creștere hepatocitar și fosforilarea receptorului în fibroblastele renale [87]. Astfel, deficitul de vitamină D participă la dezvoltarea fibrozei interstițiale. Celulele tubului proximal reprezintă locul de sinteză a 1,25 dihidroxi-vitamina D3. Rolul benefic al 1,25 dihidroxi-vitamina D3 în BCR este evidențiat prin faptul că tratamentul cu paricalcitol suprimă expresia TNF-α, inhibă infiltrarea renală cu celule T și macrofage, reduce acumularea fibronectinei și tipului I și III de colagen [88]. De asemenea, vitamina D3 inhibă genele SRAA, implicat de asemenea în progresia BCR [89]. Administrarea vitaminei D a fost de asemenea asociată cu ameliorarea răspunsului la EPO.
Necorectarea precoce a anemiei la pacienții cu BCR este asociată cu accentuarea hipoxiei și implicit a fibrozei interstițiale și progresia BCR.
2.3. Anemia, inflamația și progresia bolii cronice de rinichi
Anemia și inflamația, două trăsături comune în BCR, conduc la accentuarea fibrozei interstițiale. Creșterea markerilor inflamatori a fost asociată cu reducerea supraviețuirii pacienților cu BCR [90] întrucât nivele ridicate ale citokinelor inflamatorii cresc stresul oxidativ. Inflamația interstițială, stresul oxidativ și activitatea locală a AT II conduc la alterarea autoreglării fluxului glomerular și glomeruloscleroză [87]. Pe măsură ce inflamația și fibroza progresează, crește distanța între celulele tubulare și capilarele peritubulare, cu alterarea suplimentară a difuziei și accentuarea deficitului de oxigen. Acumularea celulelor inflamatorii la nivel tubulointerstițial a fost asociată cu modificări proliferative ale arteriolelor aferente conducând la rearanjamentul proteinelor matriceale extracelulare și reducerea răspunsului celulelor musculare netede vasculare la stimuli contractili [87]. În afara modificărilor structurale, citokinele inflamatorii alterează și autoreglarea fluxului glomerular demonstrat prin inhibiția vasoconstricției arteriolei aferente atât la nivel proximal cât și distal de către TGF-β [87]. În consecință, patologia inflamatorie a pacienților cu BCR trebuie atent urmărită și pe cât posibil corectată. Modificarea programului de dializă de la 3 ședințe a câte 4 ore/săptămână la 6 ședințe a câte 3 ore/săptămână a condus la reducerea nivelului markerilor inflamatori și la ameliorarea HVS [90]. În plus, pacienții care au beneficiat de hemodiafiltrare on-line au prezentat un grad al inflamației mai puțin sever comparativ cu pacienții tratați prin hemodializă high-flux [91]. Agenții terapeutici cu rol antiinflamator ar putea fi utili în ameliorarea progresiei BCR. Pentoxifilinul pare a ameliora răspunsul la EPO ca urmare a inhibării producerii de citokine proinflamatorii [92]. Statinele, scăzând nivelul LDL-colesterolului, al PCR și al prohepcidinei [93] ar reduce necesarul de EPO la pacienții hemodializați ca urmare a efectului antiinflamator [94,95]. Rezultatele sunt însă contradictorii, existând și studii care demonstrează absența efectului atorvastatinei asupra responsivității la EPO [96]. Întrucât agenții oxidanți promovează inflamația persistentă, este utilă administrarea vitaminei E ca și agent antioxidant în BCR. Allopurinolul scade nivelul PCR și pare să încetinească progresia BCR la pacienții cu afectare renală moderată, dar această ipoteză necesită trialuri prospective pentru a fi confirmată [97]. Un rol antiinflamator a fost atribuit și paricalcitolului care suprimă expresia TNF-α [88]. Posibile intervenții farmacologice viitoare pentru a ameliora hiporesponsivitatea la agenții stimulatori ai eritropoiezei (ASE) asociată inflamației și reducerea progresiei BCR ar trebui să includă strategii terapeutice anti-citokine și antioxidative [90].
2.4. Efectele potențial toxice ale eritropoietinei asupra rinichiului
Utilizarea EPO are însă și efecte nefavorabile asupra funcției renale îndeosebi dacă se utilizează în doze mari. Astfel, EPO induce proliferarea celulelor mezangiale și epiteliale și stimulează angiogeneza [15]. De asemenea stimulează vasoconstricția prin intermediul creșterii endotelinei 1 (ET-1) și inhibiției vasodilatației indusă de acetilcolină. Totuși, administrarea anterioară de indometacin ca inhibitor al ciclooxigenazei a restabilit răspunsul vasodilatator la acetilcolină când aceasta s-a administrat simultan cu EPO. Aceasta sugerează faptul că EPO ar stimula eliberarea factorilor contractili derivați din endoteliu dependent de ciclooxigenază. EPO influențează fluxul sangvin și rezistența vasculară, corectarea parțială a anemiei cu EPO fiind frecvent asociată cu creșterea presiuni arteriale, ulterior cu efecte nefavorabile asupra funcției renale.
2.5. Concluzii
Anemia poate accelera progresia BCR prin hipoxie, stres oxidativ și fibroză interstițială.
Anemia asociată inflamației la pacienții cu BCR este asociată cu reducerea răspunsului la terapia cu ASE, iar introducerea în schema de tratament a pacienților cu BCR a medicației cu rol antiinflamator și antioxidant poate ameliora anemia și reduce declinul RFG. Tratamentul cu EPO poate încetini progresia BCR atât prin corectarea anemiei, ci și prin efectele antioxidative și antiapoptotice. EPO are însă și efecte negative asupra rinichiului ca urmare a acțiunii vasoconstrictoare și prin stimularea angiogenezei.
Capitolul 3
Anemia renală – factor de risc pentru boala cardiovasculară
3.1. Introducere
BCV reprezintă principala cauză de deces în întreaga lume [98], având o prevalență ridicată la pacienții cu BCR. Prezența anemiei, indiferent de stadiul BCR, este asociată cu un prognostic nefavorabil și creșterea ratei mortalității [99]. Creșterea debitului cardiac secundar anemiei devine un răspuns maladaptativ la pacienții cu BCR ca rezultat al dezvoltării în timp a hipertrofiei miocardice și a dilatației ventriculare. Astfel, relația dintre anemie și BCV rezultă din alterările structurale și funcționale ale ventriculului stâng: HVS, cardiomiopatie, BCI și IC. Anemia contribuie la dezvoltarea IC de novo sau la agravarea unei IC preexistente. Anemia are o prevalență ridicată la pacienții cu IC [100], conducând la scăderea răspunsului la tratament și la un prognostic nefavorabil al acestor pacienți.
3.2. Etiopatogenia anemiei în insuficiența cardiacă
În studiul prospectiv STAMINA-HFP (Study of Anemia in a Heart Failure Population) prevalența anemiei în IC a fost de 34% [100], iar o metaanaliză efectuată la pacienți cu IC arată o prevalență a sindromului anemic de 37.2% [101]. Pacienții cu BCR și IC dezvoltă anemie la valori ale RFG mai mari comparativ cu pacienții cu BCR fără IC [102]. Aceasta susține ipoteza că alți factori în afara disfuncției renale sunt asociați cu anemia la pacienții cu IC [103].
Etiologia anemiei în IC include în principal depresia medulară, reducerea disponibilității fierului și hemodiluția secundară retenției hidrosaline. IC este însoțită de depresia măduvei osoase probabil secundar statusului inflamator cu producere de citokine și inducerea rezistenței la EPO [104]. Inhibarea sintezei de EPO în cadrul acestui proces inflamator se realizează prin activarea proteinei ce leagă GATA-2, un factor endotelial al transcripției și factorul nuclear kB (NFkB) fiind astfel alterat răspunsul eritoblaștilor medulari. IC asociată cu BCR presupune și o creștere a hepcidinei serice cu reducerea ofertei de fier către eritroblașii medulari [105]. Ca răspuns la injuriile cardiace se stimulează producția de citokine precum TNFα care poate determina anemie pe trei căi: prin reducerea sintezei de EPO în rinichi, interferând cu activitatea EPO la nivelul măduvei osoase și prin inhibiția eliberării de fier din SRE.
Deficitul de fier este comun pacienților cu IC îndeosebi atunci când se asociază și disfuncția renală [106]. Incidența deficitului de fier crește o data cu severitatea IC [107]. În 50% din cazuri acest deficit de fier este absolut, în alte 50% din cazuri fiind vorba de un deficit funcțional de fier [102,108]. Deficitul absolut de fier care se datorează reducerii aportului (datorită dietei restrictive în proteine și anorexiei), reducerii absorbției (datorită edemului peretelui intestinal, acțiunii toxinelor uremice și a inhibitorilor pompei de protoni sau a chelatorilor de fosfați care leagă și fierul) sau sângerărilor gastrointestinale (secundare administrării de antiagregante plachetare, anticoagulante) este frecvent întâlnit la pacienții cu IC [102]. Deficitul relativ de fier este secundar neutilizării fierului și încorporării acestuia în SRE. Proteinuria întâlnită frecvent în IC este asociată cu pierderi urinare de EPO, fier și transferină contribuind suplimentar la dezvoltarea anemiei.
Activarea SRAA implică o creștere a AT II care crește cererea de oxigen și stimulează producerea de EPO [109]. Astfel, administrarea de IECA și ARA determină reducerea nivelului Hb cu până la 0,3 g/dl [110,111], ca urmare a reducerii sintezei de EPO. Un alt factor ce contribuie la dezvoltarea anemiei în IC îl reprezintă perturbarea sintezei oxidului nitric ca urmare a alterării activității oxid-nitric-sintetazei în disfuncția endotelială din IC, accentuând disfuncția miocardică ca urmare a creșterii stresului oxidativ. Oxidul nitric are în același timp un efect inhibitor asupra activității hematopoietice la nivel medular [102].
Pe de altă parte, în prezența supraîncărcării hidrice există o scădere a nivelului Hb și a conținutului în oxigen, deși masa celulelor roșii rămâne stabilă [112].
3.3. Rolul anemiei renale în progresia bolii cardiovasculare
În mod normal, 1 g de Hb leagă 1.34 ml O2. La un nivel al Hb de 15g/dl, 100 ml de sânge arterial conține 20 ml O2, în timp ce pentru o valoare a Hb de 10 g/dl conținutul în O2 la 100 ml sânge scade la 13.3 ml. Ca mecanism compensator intervine creșterea debitului cardiac, dar când acest mecanism este depășit apare IC chiar în absența unei boli cardiace intrinseci.
Perturbarea metabolimului fierului reprezintă un factor de risc independent pentru deces, ca urmare a creșterii stresului oxidativ, reducerii consumului de oxigen și și creșterea producției de dioxid de carbon [107]. Metabolismul fierului este crucial pentru producerea de energie în organism, îndeosebi în celulele cu consum mare de energie cum este cazul cardiomiocitelor [102,103]. Rolul fierului este foarte important pentru transportul oxigenului (Hb), pentru depozitarea de oxigen (mioglobină), în metabolismul oxidativ (sisteme enzimatice) și în metabolismul lipidelor, carbohidraților, acizilor nucleici, colagenului, tirozinei ori catecolaminelor [102,114,115]. Modelele experimentale animale cu deficiență severă de fier prezintă alterări ultrastructurale mitocondriale, pierderea organizării sarcomerelor și eliberarea citocromului C [116], cu perturbări majore cardiace de la HVS adaptativă până la pierderea permanentă a funcției cardiace [102,117]. Este dovedit și rolul fierului ca factor antiinflamator administrat în asociere cu EPO pentru corectarea anemiei la pacienții hemodializați [107], acești pacienți prezentând nivele mai mici ale TNF-α și ale radicalilor liberi și nivele mai mari ale IL-4 care are rol antiinflamator comparativ cu cei ce au primit numai EPO [118]. La pacienții cu IC deficitul de fier a fost asociat cu creșterea riscului de evenimente trombotice și creșterea mortalității [119,120]. Administrarea concomitentă a EPO și a fierului la pacienții hemodializați a redus semnificativ numărul trombocitelor, comparativ cu pacienții ce au primit numai EPO [121] așa cum utilizarea ASE la pacienții cu deficit de fier a crescut riscul de tromboze [102].
O serie de mecanisme imunologice, metabolice și neurohormonale au fost descrise ca având rol în fiziopatologia și progresia IC [122]. Anemia asociază hipoxie și eliberarea oxidului nitric, conducând la vasodilatație periferică și scăderea rezistenței vasculare urmată de reducerea presiunii arteriale (Figura 3.1). În scopul menținerii presiunii arteriale intervine hiperactivitatea simpatică cu vasoconstricție periferică și creșterea frecvenței cardiace, dar asociază în același timp și vasoconstricție renală cu reducerea fluxului sangvin renal și a RFG conducând la ischemie renală. Această reducere a fluxului sanguin renal este asociată și cu eliberarea hormonului antidiuretic (ADH) [102].
Figura 3.1. Rolul fiziopatologic al anemiei renale în dezvoltarea IC
Toate aceste mecanisme contribuie la retenție hidrică urmată de creșterea volumului plasmatic, dilatația ventriculului stâng, HVS, eliberarea peptidului natriuretic, necroza și apoptoza celulelor miocardice, fibroză miocardică, cardiomiopatie și IC.
Multe studii au demonstrat o relație strânsă între anemie și rata mortalității la pacienții cu IC [123,124]. Alterarea funcției renale și severitatea IC reprezintă factori predictivi ai prognosticului nefavorabil la acești pacienți [125]. Anemia reprezintă un important predictor al evoluției nefavorabile la pacienții cu IC, fiind asociată cu creșterea nivelelor serice ale peptidului natriuretic amino-terminal (NT-proBNP). NT-pro-BNP, indicator al decompensării acute a cordului, sintetizat ca răspuns la creșterea presiunii și supraîncărcării de volum, este un predictor al evenimentelor cardiovasculare și al mortalității generale. Disfuncția ventriculară, ischemia, inflamația și disfuncția renală sunt responsabile pentru asocierea anemiei cu creșterea NT-proBNP. Valoarea normală a NT-proBNP variază cu vârsta, crescând de la 450 pg/ml la pacienții sub 50 ani la 900 pg/ml la peste 50 ani și chiar 1200 pg/ml la pacienții peste 75 ani. De asemenea, nivelul NT-proBNP crește pe măsura reducerii RFG. O valoare a NT-proBNP peste 1200 pg/mL la pacienții cu RFG sub 44 ml/min/1,73 m2 este sugestivă pentru IC [126].
O reducere cu 1,5 g/dl a nivelului Hb a fost asociată cu creșterea riscului de accident vascular cerebral (AVC) și BCI. Acest lucru a fost observat la pacienții cu Hb sub 14,5 g/dl nu și la valori mai mari [36,127]. Prezența anemiei la pacienții cu sindrom coronarian acut s-a demonstrat a fi independent asociată cu creșterea riscului de deces ca urmare probabil a unui risc crescut de reinfarctizare miocardică [128].
Hipoxia secundară anemiei contribuie la progresia leziunilor de ASC și creșterea riscului cardiovascular [129], anemia renală fiind asociată cu creșterea frecvenței și severității evenimentelor ischemice cerebrale [130]. ASC induce hipoxia și este agravată de hipoxie [131-133]. ASC determină creșterea consumului de oxigen în celulele inflamatorii și scăderea difuziunii oxigenului la țesuturi ca urmare a depunerii de placi de aterom pe pereții vaselor de sânge [134]. Ca urmare a reducerii sintezei de EPO și implicit a efectelor protective neuronale ale acesteia, în prezența anemiei renale crește riscul de AVC comparativ cu pacienții cu BCR fără anemie. La pacienții cu anemie și AVC rata mortalității și spitalizarea la un an au crescut pe măsura reducerii nivelului Hb [130]. Prezența anemiei severe la internarea pacienților pentru AVC ischemic reprezintă un predictor al mortalității la 1 an mai important comparativ cu antecedentele de IC sau neoplazie [135].
Asocierea DZ accentuează creșterea ratei morbidității și mortalității la pacienții cu anemie și BCR [33]. Asocierea IC și a DZ la pacienții cu BCR este extrem de importantă, cu atât mai mult cu cât factorii de risc cardiovascular nu sunt suficient evaluați și corectați în populația generală [136]. Pacienții anemici cu IC prezintă mai frecvent DZ și simptomatologie mai severă precum scăderea capacității de exercițiu, edeme periferice importante și greutăți uscate mai mici, valori ale presiuni arteriale mici, doze mari de diuretice, disfuncție renală, precum și înrăutățirea profilului neurohormonal, creșterea peptidului natriuretic și a PCR, nivele scăzute de albumină [109,137].
Anemia și BCR sunt factori de risc independenți pentru deces la pacienții cu IC, iar anemia și IC sunt factori importanți ce contribuie la deteriorarea funcției renale. Cele trei condiții BCR, anemia și boala cardiovasculară sunt interconectate în cadrul complexului denumit sindromul cardio-renal-anemia (CRA) în cadrul căruia cei trei factori se influențează reciproc [138]. Datorită asocierii deficitului de fier și IC, disfuncției renale și anemiei, sindromul CRA ar putea fi redenumit sindromul cardio – renal – anemia prin deficit de fier (CRAID) [102].
3.4. Impactul anemiei renale la pacienții cu insuficiență cardiacă și funcție sistolică prezervată
Pacienții cu simptomatologie de IC prezintă o prevalență ridicată a anemiei, independent de prezența sau absența disfuncției sistolice. Și în aceste situații anemia a fost asociată cu un prognostic nefavorabil. Disfuncția cardiacă diastolică, definită prin semne și simptome ale IC dar cu FE a VS prezervată, afectează 40-60% din pacienții cu IC și este asociată cu creșterea mortalității generale. Există date care arată că anemia influențează mortalitatea la pacienții vârstnici cu IC diastolică [139].
IC cu funcție sistolică prezervată este considerată un tip aparte de disfuncție cardiacă sistolică la care simptomatologia se dezvoltă prematur [140]. Anomaliile ce stau la baza disfuncției cardiace diastolice se referă la perturbarea relaxării miocardice și a complianței ventriculare, datorate în primul rând fibrozei și hipertrofiei miocardice. Această situație este frecvent întâlnită la pacienții uremici, iar la pacienții hemodializați fibroza miocardică este mai severă ca urmare a hiperhidratării persistente, valorilor mari ale presiunii arteriale și HPT secundar [141].
Conform Societății Europene de Cardiologie (ESC) diagnosticul disfuncției cardiace diastolice se stabilește pe prezența simptomelor specifice IC, pe o fracție de ejecție (FE) a ventriculului stâng (VS) prezervată (>50%) și evidențe de relaxare anormală a VS [142,143]. Câteva măsurători noninvazive pot fi efectuate pentru a determina parametrii ecocardiografici ai disfuncției diastolice: paternul normal al fluxului transmitral este apreciat prin raportul E/A>1, iar inversarea acestui raport (patern-ul de relaxare întârziată) este de obicei asociat cu prelungirea timpului de decelerare și a timpului de relaxare izovolumică și reprezintă un indicator al disfuncției diastolice, patern întâlnit și la vârstnici și hipertensivi. Când presiunea end-diastolică a VS crește cu dezvoltarea IC, patern-ul devine de tip pseudonormalizare și ulterior restrictiv [143].
FE a VS nu este un parametru suficient pentru aprecierea disfuncției cardiace, iar anemia nu este neapărat corelată cu funcția VS corelându-se însă cu simptomatologia IC [144]. Studii efectuate pe pacienți cu disfuncție diastolică asimptomatică dar cu funcție sistolică prezervată au arătat, măsurând performanța fibrelor miocardice longitudinal, că există o deprimare a performanței contractile la acești pacienți [140]. Pacienții cu disfuncție diastolică prezintă o diminuare a capacității de exercițiu și a activității neurohormonale similară cu cea a pacienților cu IC și reducerea FE a VS [144]. Sunt necesare însă studii suplimentare care sa urmărească efectele anemiei și posibilitățile terapeutice pentru corectarea acesteia la pacienții cu IC și funcție sistolică prezervată. Anemia pare a fi un predictor al creșterii mortalității la pacienții cu simptome ale IC independent de funcția sistolică a VS [139].
3.5. Importanța corectării anemiei renale la pacienții cu boală cardiovasculară
O reducere chiar moderată a nivelului Hb la pacienții cu IC poate înrăutăți evoluția și simptomatologia acestor pacienți, iar corectarea anemiei cu EPO sau preparate de fier poate ameliora HVS, FE, clasa funcțională NYHA (New York Heart Association) și necesarul de diuretice, poate stabiliza și chiar crește RFG și poate reducere durata de spitalizare.
Există câteva studii la pacienții cu IC care sugerează că utilizarea de preparate intravenoase pentru corectarea deficitului de fier poate ameliora simptomatologia IC, clasa funcțională NYHA, chiar în absența ameliorării FE a VS sau creșterii Hb, fără efecte secundare majore [145-149]. Corectarea deficitului de fier a fost asociată cu ameliorarea duratei și toleranței la efort și a calității vieții, la pacienții cu IC și afectare renală moderată [150]. Există și studii care arată că numai preparatele de fier administrate parenteral au fost asociate cu ameliorarea parametrilor IC, nu și cele orale, chiar în administrare îndelungată [151,152]. Pulsterapia cu fier, aducând un aport parenteral mare de fier în timp de minute sau ore poate conduce însă la o utilizare defectuoasă a fierului cu depozitarea lui tisulară, formarea de radicali liberi de oxigen, scăderea imunității și creșterea riscului de infecții [148]. A fost luat în discuție și rolul terapiei cu fier în creșterea riscului de BCI [113].
Administrarea de EPO și fier pentru tratamentul anemiei în IC pare a avea rezultate promițătoare, dar datele sunt insuficiente [153]. EPO are și efecte antiapoptotice la nivelul țesuturilor non-eritropoietice unde există receptori pentru EPO precum endoteliu și miocard [102]. Studii pe modele animale au arătat că EPO are efecte directe inotrop pozitive la nivelul miocardului, prin intermediul izoormelor PI3-K and PKCε ale proteinkinazei C, implicând dinamica eliberării calciului și funcționarea miofilamentelor [154]. Ar exista deci și efecte adiționale ale ameliorării simptomatologiei în afara celui de creștere a nivelului Hb.
Dată fiind anemia așa-zisă diluțională la pacienții cu IC utilizarea antagoniștilor arginin-vasopresinei poate reprezenta o modalitate de tratament, nefiind însă dovezi suficiente [155]. După corectarea nivelului Hb s-a ameliorat FE și s-a redus severitatea IC, implicit s-a ameliorat clasa funcțională NYHA [156]. Corectarea anemiei poate conduce și la reducerea nivelelor serice ale NT-proBNP la pacienții cu BCR, ca urmare a ameliorării disfuncției cardiace. Nivelul Hb este un factor de risc independent al disfuncției cardiace, apreciată prin creșterea NT-proBNP [157]. Tratamentul anemiei în IC poate rupe cercul vicios al sindromului CRA, ceea ce se consideră a fi crucial în ameliorarea răspunsului la tratament în IC. Intervenția precoce în corectarea anemiei poate încetini progresia atât a IC cât și a BCR și poate prelugi timpul până la inițierea terapiei de substituție renală.
3.6. Concluzii
Anemia renală la pacienții cu IC este asociată cu agravarea clasei funcționale NYHA, cu tulburări hemodinamice severe și reducerea capacității de exercițiu, creșterea riscului de evenimente cardiovasculare și cu o rată mai mare a spitalizării și a mortalității.
Corectarea anemiei renale este crucială în prevenția progresiei IC. În absența corectării anemiei din IC devin ineficiente toate celelate măsuri terapeutice.
Managementul adecvat al anemiei reprezintă o modalitate de a întrerupe cercul vicios al sindromul CRA.
Capitolul 4.
Managementul anemiei în boala cronică de rinichi
4.1. Introducere
Corectarea anemiei în BCR este asociată cu creșterea aportului de oxigen la țesuturi, ameliorarea statusului cardiac, reducerea ratei de progresie a BCR, a ratei de spitalizare și a mortalității. Tratând anemia, s-a înregistrat o încetinire a reducerii RFG, acest lucru fiind probabil datorat, cel puțin în parte, îmbunătățirii funcției cardiace asociată cu creșterea fluxului sanguin renal. Utilizarea ASE a condus la reducerea necesarului de transfuzii și la ameliorarea calității vieții acestor pacienți [158].
Un management adecvat al anemiei în BCR presupune un diagnostic corect, o evaluare completă a anemiei, administrarea precoce a terapiei cu fier și ASE cu monitorizarea atentă a răspunsului la tratament, pentru o evoluție favorabilă a acestor pacienți și reducerea riscului de efecte adverse cardiovasculare.
4.2. Evaluarea anemiei în boala cronică de rinichi
Anemia poate fi prezentă în BCR în principal datorită declinului RFG și reducerii sintezei de EPO, dar poate fi în același timp principalul semn al unei patologii asociate. Astfel, primul pas în managementul anemiei în BCR îl reprezintă diagnosticul etiologic corect al anemiei. BCR este considerată cauză a anemiei atunci când RFG scade sub 60 ml/min/1,73 m2, probabilitatea ca BCR să fie cauză a anemiei fiind mai mare dacă RFG este sub 30 ml/min/1,73 m2 sau chiar sub 40 ml/min/1,73 m2 la pacienții cu DZ, și fără altă cauză evidentă a anemiei. Se recomandă investigarea și managementul anemiei la pacienții cu BCR la o valoare a Hb sub 11 g/dl, în special dacă apar simptome atribuibile anemiei.
Conform KDIGO, dacă nu a fost diagnosticată anemia, evaluarea pacienților va fi efectuată cel puțin anual în stadiul 3, la minim 6 luni în stadiul 4 și 5 în predializă și la cel puțin 3 luni pentru pacienții dializați. După diagnosticarea prezenței sindromului anemic, dar fără a se administra ASE, determinarea nivelului Hb se recomandă a se efectua la minim 3 luni interval în stadiile 3-5 ale BCR și la pacienții dializați peritoneal, și cel puțin o dată pe lună la pacienții hemodializați. Frecvența evaluării anemiei depinde în același timp de nivelul Hb și de rata declinului acesteia [2]. Pentru diagnosticarea anemiei în BCR se determină hemoleucograma completă incluzând măsurarea concentrației serice a Hb, a indicatorilor seriei eritrocitare a numărului de leucocite și de trombocite, a numărului absolut de reticulocite.
În managementul anemiei evaluarea inițială a metabolismului fierului are un rol esențial, impundu-se la minim 3 luni la pacienții aflați în tratament cu ASE și în situația în care este necesară stabilirea oportunității inițierii sau continuării terapiei cu fier sau chiar mai frecvent în situația inițierii sau creșterii dozei de ASE, sau în situația hiporesponsivității la terapia cu ASE, atunci când există pierderi de sânge ori pentru monitorizarea răspunsului la terapia parenterală cu fier, determinarea trebuind efectuată după minim o săptămână de la ultima administrare [2].
Evaluarea statusului fierului se bazează pe două aspecte distincte: evaluarea depozitelor de fier și disponibilitatea fierului pentru eritropoieză [2]. Feritina serică măsoară depozitele de fier dar nu reflectă insuficienta mobilizare a fierului din SRE pentru asigurarea eritropoiezei [36], fiind necesară astfel determinarea saturației transferinei (TSAT) și a conținutul în Hb a reticulocitelor. Nivelul seric al feritinei, fiind și un reactant de fază acută, trebuie atent interpretat la pacienții cu BCR, îndeosebi la cei dializați, datorită inflamației comune acestor pacienți, situație în care evaluarea nivelului seric al PCR sau al al PCR înalt sensibilă, poate sugera existența unui status inflamator ocult care poate asocia un nivel crescut al feritinei serice și hiporesponsivitate la terapia cu ASE [2]. Determinarea nivelului hepcidinei nu s-a demonstrat a fi utilă din punct de vedere clinic sau superioară celorlalte teste la pacienții cu BCR [159].
Deficitul absolut de fier este definit printr-o concentrație a feritinei serice sub 100 ng/ml la pacienții nedializați sau dializați peritoneal și sub 200 ng/ml la pacienții hemodializați și valoarea TSAT sub 20% indiferent dacă sunt sau nu dializați. Deficitul funcțional de fier constă în feritină serică peste 100 ng/mL și saturarea transferinei <20% [160]. Creșterea feritinei cu valori stabile sau chiar mai mici ale TSAT indică un proces inflamator sau infecțios, în această situație trebuind reealuată necesitatea administrării de fier [2,161]. Fierul este necesar pentru creșterea și dezvoltarea multor agenți patogeni infecțioși și influențează funcția imunitară și răspunsul gazdei la aceste agresiuni [162]. Astfel, recomandarea KDIGO 2012 este de a nu se administra fier parenteral în prezența unei infecții sistemice active [2].
Pentru statusul fierului se mai poate determina procentul celulelor hipocrome. Determinarea conținutului în Hb al reticulocitelor mult mai utilă pentru diagnostic, nu se efectuează însă de rutină. La pacienții hemodializați se recomandă un nivel al conținutului în Hb al reticulocitelor de peste 29 pg/reticulocit. Pacienții la care s-a utilizat acest indicator pentru monitorizarea statusului fierului au avut un necesar mai mic de fier și costuri mai mici ale corectării anemiei în BCR [163]. Evaluarea depozitelor medulare de fier prin biopsie osoasă este considerată standardul de aur pentru determinarea depozitelor de fier, dar de asemenea nu se efectuează de rutină.
De asemenea în anumite situații se impune determinarea anticorpilor anti EPO pentru diagnosticul aplaziei pure a seriei eritroide [164]. Deficitul de EPO însă nu este singura cauză a anemiei la pacienții cu BCR astfel încât se impune investigarea altor cauze posibile de anemie la acești pacienți anterior inițierii terapiei [164]. Pentru diagnosticul diferențial al anemiei se pot evalua: nivelul seric al vitaminei B12 și al acidului folic, teste de hemoliză: lactat dehidrogenaza (LDH), haptoglobina serică, bilirubina, testul Coombs; electroforeza proteinelor serice și urinare, electroforeza Hb și examinarea măduvei osoase prin puncție biopsie.
4.3. Terapia cu fier în boala cronică de rinichi
Dacă la pacienții fără BCR pierderile anuale de fier sunt de aproximativ 500 mg, la pacienții cu BCR pierderile de fier ajung la 2-4 g de fier/an. Corectarea deficitului de fier cu preparate orale sau i.v. reduce severitatea anemiei la pacienții cu BCR și se impune a se face anterior inițierii terapiei cu ASE.
4.3.1 Indicații ale terapiei cu fier
Conform KDOQI 2006-2007, suplimentarea cu fier se impunea pentru a menține un nivel al feritinei serice peste 200 ng/ml la pacienții hemodializați și peste 100 ng/ml la pacienții nedializați sau dializați peritoneal și TSAT peste 20% pentru toți pacienții sau conținutul în Hb a reticulocitelor >29 pg [164,165]. O parte din pacienții cu BCR, anemie și TSAT peste 20% prezintă creșteri ale nivelului Hb și/sau reducerea dozei de ASE după suplimentarea cu fier. Recent, KDIGO sugerează utilă administrarea de fier la pacienții anemici cu BCR, cu TSAT sub 30% și feritina serică sub 500 ng/ml, în scopul creșterii nivelului Hb, evitării administrării de transfuzii de masă eritrocitară, ameliorării simptomatologiei secundare anemiei și reducerii dozei de ASE [2]. Suplimentarea cu fier în BCR poate conduce la creșterea eritropoiezei și a nivelului Hb chiar dacă nu au existat anterior terapiei evidențe ale deficitului de fier [166,167]. Nu este recomandată administrarea fierului la valori limită ale feritinei de 500-800 ng/ml [165,168]. KDIGO 2012 nu recomandă administrarea de fier la pacienții cu TSAT peste 30% și feritina serică peste 500 ng/ml, întrucât riscurile și beneficiile unei astfel de terapii nu au fost suficient studiate [2,169].
4.3.2 Doze și cale de administrare
Preparatele orale de fier pot fi suficiente la pacienții cu BCR aflați în predializă sau la cei dializați peritoneal și în contrast, cei mai mulți pacienți hemodializați necesită administrare de fier i.v.. Nu s-au demonstrat avantaje ale administrării i.v. a terapiei cu fier la pacienții nedializați comparativ cu terapia orală [170], iar preservarea accesului vascular la această categorie de pacienți nu este de neglijat.
Conform KDIGO, la pacienții nedializați calea de administrare a preparatelor de fier depinde de mai mulți factori: severitatea deficitului de fier, disponibilitatea accesului vascular, răspunsul și efectele secundare la preparate orale sau parenterale de fier administrate anterior, complianța pacientului și desigur de costul terapiei [2]. Pentru pacienții cu BCR nedializați, dializați peritoneal sau transplantați, cu deficit relativ sau absolut de fier, dacă tratamentul pe cale orală nu realizează corectarea deficitului funcțional sau relativ de fier în decurs de 1-3 luni, se inițiază administrarea i.v de fier [2,165]. Există mai multe preparate orale disponibile precum: sulfat, fumarat, gluconat feros, iar pentru administrarea parenterală se poate utiliza complex de hidroxid de fier (III) sucroză, în doză de 100 mg săptămânal sau la două săptămâni în funcție de deficitul de fier. Se practică și administrarea unei doze de 1000 mg fier iv care se poate repeta dacă nu s-a obținut creșterea nivelului Hb și/sau reducerea dozei de ASE sau dacă TSAT se menține sub 30% și feritina sub 500 ng/ml [166]. Doza de întreținere este în funcție de valorile Hb și ale feritinei serice, respectiv ale TSAT: dacă Hb crește peste 11g/dL sau cu 0,5-1g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier persistă, se continuă cu doza de 100mg/săptămână; dacă Hb crește peste 11g/dL sau cu 0,5-1g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100mg la 2 săptămâni; dacă Hb se menține sub 10g/dL, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni și se începe administrarea de ASE. Dacă feritina serică crește peste 500 ng/ml și TSAT peste 30%, tratamentul i.v. cu fier trebuie întrerupt pentru un interval de până la 3 luni când dacă feritina serică a scăzut sub 500 ng/ml și TSAT sub 30%, administrarea i.v. a fierului poate fi reluată, dar cu doze reduse la 1/4 – 1/2 din doza inițială. Unele ghiduri recomandă să nu se depășească acest nivel al feritinei serice de 800 ng/ml la pacienții tratați cu fier, întrucât această valoare este sugestivă pentru supraîncărcarea cu fier. Nivele înalte ale feritinei au fost asociate cu o rată mai mare de deces, dar feritina poate fi un marker al administrării excesive de fier sau un reactant de fază acută. Nivele crescute ale feritinei par a indica după unele studii creșterea depozitelor hepatice de fier [171].
În situația în care TSAT este sub 20% și feritina serică peste 500 ng/ml, sugerând intervenția SRE și inflamație [161], evidențe ale riscului sau beneficiului terapiei cu fier lipsesc. În trialul DRIVE la care s-a evaluat eficacitatea gluconatului de fier i.v. la pacienții cu feritină între 500 și 1200 ng/ml și TSAT sub 25% care s-au menținut anemici în ciuda dozelor mari de EPO (>225 UI/Kg/săptămână sau >22500 UI/săptămână) cei tratați cu fier i.v. au avut o creștere semnificativă a Hb comparativ cu lotul de control [172].
4.3.3 Efectele adverse ale terapiei cu fier
Efectele adverse ale terapiei cu fier sunt: hipotensiune, greață, dispnee, wheezing, stridor, durere toracică, rash, manifestări cutanate. Cauza acestor reacții adverse nu a fost pe deplin studiată dar au fost luate în discuție mecanisme imunologice și eliberarea în circulație de radicali liberi de oxigen cu inducerea stresului oxidativ. Rata reacțiilor alergice a fost de 0,6-0,7% din pacienții tratați [2], fiind se pare mai mare pentru preparatele cu greutate moleculară joasă comparativ cu cele cu greutate moleculară mai mare [173,174].
4.4. Terapia cu agenți stimulatori ai eritropoiezei
Utilizarea EPO în terapia anemiei renale a fost introdusă în 1989 în SUA și în 1990 în Europa, modificând calitatea vieții îndeosebi a celor dependenți de transfuzii de sânge și a pacienților care puteau beneficia de efectuarea unui transplant renal datorită sensibilizării la antigenele HLA. Beneficiile acestei terapii au fost inițial umbrite de necesitatea administrării de 3 ori pe săptămână (epoetinum alpha), însă ulterior în 2001 a fost introdus un analog de EPO cu acțiune îndelungată, darbepoetinum alpha, iar mai târziu, în 2009 un analog pegilat al EPO umane recombinate, activator continuu al receptorului de EPO (CERA) [6].
4.4.1. Indicații ale terapiei cu agenți stimulatori ai eritropoiezei
Terapia cu ASE se inițiază dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul optim al fierului pentru eritropoieză. Pentru pacienții cu BCR aflați în stadiul predialitic inițierea terapiei cu ASE se recomandă a se efectua la un nivel al Hb de sub 10 g/dl, decizia fiind individualizată în funcție de rata scăderii nivelului Hb, răspunsul anterior la administrarea de fier, necesitatea administrării de transfuzii, riscurile asociate terapiei cu ASE și prezența manifestărilor clinice asociate anemiei, iar pentru pacienții dializați, inițierea terapiei cu ASE se recomandă a se efectua la un nivel al Hb de 9-10 g/dl, cu evitarea scăderii Hb sub 9 g/dl [2]. Terapia cu ASE trebuie continuată și în timpul spitalizării. Hipertensiunea arterială (HTA), ocluzia accesului vascular, dializa inadecvată, antecedentele convulsive sau compromiterea statusului nutrițional nu reprezintă contraindicații ale terapiei cu ASE [164].
4.4.2. Doze și cale de administrare
Calea de administrare depinde de stadiul BCR și terapia urmată, de eficacitatea, siguranța și clasa agentului terapeutic utilizat. Administrarea s.c. este de preferat la pacienții nedializați sau dializați peritoneal, în timp ce la pacienții tratați prin hemodializă, hemofiltrare sau hemodiafiltrare calea de administrare poate fi atât s.c cât și i.v. [2,164]. Frecvența administrării ASE depinde de stadiul BCR, toleranța și complianța pacientului și tipul de EPO, variind de la de 3 ori pe săptămână în cazul epoetinum alpha, la 2 săptămâni pentru darbepoetinum alpha sau la 4 săptămâni pentru CERA [2,175]. Alegerea tipului de EPO depinde de caracteristicile farmacodinamice, siguranță, costul terapiei, disponibilitate, eficacitate.
Doza inițială de EPO și ajustarea ulterioară a acesteia depind de nivelul Hb, rata modificări concentrației Hb, greutatea corporală și circumstanțele clinice [2]. Se începe cu doze mici care se ajustează cu prudență în scopul evitării pe cât posibil a variabilității Hb. Terapia cu epoetinum-alpha sau epoetinum-beta se inițiază în doză de 20-50 UI/Kgc/de 3 ori pe săptămână, iar pentru darbepoetinum alpha 0,45 mcg/kg/săptămână sau 0,75 mcg/kg la 2 săptămâni. Doza inițială de CERA este de 0,6 mcg/kg la 2 săptămâni sau 1,2 mcg/kg la 4 săptămâni. Nivele bazale ale Hb mai mari sau antecedente cardiovasculare, tromboembolice sau convulsive ori valori mari ale presiunii arteriale necesită doze de EPO mai mici, cu excepția CERA la care doze inițială rămâne neschimbată.
Monitorizarea Hb se efectuează cel puțin lunar în faza de corecție cu ASE și apoi la 1-3 luni în perioada de întreținere pentru pacienții aflați în stadiul predialitic și lunar pentru pacienții dializați. Reevaluarea dozei de EPO este necesară în situația dezvoltării unui eveniment advers sau a unei patologii acute sau progresive ce poate asocia hiporesponsivitate la terapia cu ASE [2].
În general, obiectivul terapiei cu EPO îl reprezintă o rată de creștere a nivelului Hb de 1-2 g/dl/lună. Dacă Hb este în afara target-ului se ajustează doza de EPO cu 25% [35], astfel la un nivel al Hb ≥ 11,5 g/dl doza se reduce cu aproximativ 25%. Dacă nivelul Hb continuă să crească, administrarea EPO se întrerupe temporar până când Hb începe să scadă, când se reia administrarea de EPO cu doză cu 25% mai mică față de doza anterioară. Dacă Hb crește cu peste 1 g/dl la 2 săptămâni doza se reduce cu 25% [2]. Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât Hb se menține în target. Menținerea unor doze mici de întreținere pe timp îndelungat poate evita scăderea nivelului Hb sub target, variabilitatea Hb fiind un predictor independent pentru mortalitate [2,176].
4.4.3. Efecte adverse ale terapiei cu agenți stimulatori ai eritropoiezei
Utilizarea dozelor mari de ASE la pacienții non-responsivi trebuie atent evaluată, îndeosebi când este foarte probabilă o altă cauză decât cea renală pentru agravarea sau non-responsivitatea anemiei [177], întrucât riscul crescut de evenimente trombotice se datorează atât unor target-uri înalte ale Hb cât și dozelor mari de ASE utilizate la pacienții non-responsivi [178-180].
Există și efecte pleiotrope ale EPO care limitează utilizarea ei precum creșterea rigidității arteriale și HTA mediate de creșterea vâscozității sângelui și inhibiția sintezei de oxid nitric. În unele trialuri clinice la 25% din pacienți s-a agravat sau a apărut HTA [181,182]. Monitorizarea presiunii arteriale este absolut necesară, pacienții hipertensivi fiind tratați cu medicați antihipertensivă concomitent cu refacerea echilibrului hidric. ASE pot ameliora funcția trombocitelor, crescând în același timp riscul de tromboze. Riscul absolut de AVC asociat cu dozele mari de ASE sau nivele ridicate ale Hb a fost mai mare la cei cu AVC în antecedente comparativ cu cei fără AVC în ultimele 29 luni [183]. Utilizarea EPO a fost asociată cu creșterea cu 30% a riscului de AVC la pacienții ce prezentau o afecțiune neoplazică [184], întrucât administrarea ASE, ca urmare a acțiunii TNF-α, se poate asocia cu progresia tumorală și crește riscul de deces [185]. Astfel decizia de a iniția sau nu terapia cu ASE la acești pacienți trebuie atent cântărită [177]. Conform ghidurilor Societăților Americane de Oncologie și Hematologie, în prezența neoplaziilor active administrarea ASE necesită o atenție deosebită [186,187], întrucât la pacienții cu BCR rata mortalității secundare neoplaziilor s-a demonstrat a fi mai mare la cei tratați cu darbepoetinum comparativ cu placebo [188]. Alte reacții adverse asociate administrării de EPO sunt: durere la locul injectării, reacții tisulare subcutanate și manifestări alergice [35].
4.4.4. Terapie adjuvantă asociată utilizării de agenți stimulatori ai eritropoiezei
L-carnitina pare a fi utilă în managementul anemiei la pacienții cu BCR. Terapia cu androgeni nu trebuie utilizantă ca adjuvant la pacienții cu anemie renală. Utilizarea statinelor ca terapie antiinflamatorie este controversată [94,95]. Vitamina E este utilă pentru rolul antioxidant [90], iar utilizarea pentru hemodializă a membranelor de polisulfonă acoperite cu vitamina E pare a reduce necesarul de EPO la acești pacienți și ar ameliora statusul inflamator [189]. Pentoxifilinul pare a inhiba sinteza citokinelor inflamatorii [92], ameliorând nivelul IL-6 și pe cel al Hb [190]. Allopurinolul pare să aibă de asemenea un posibil rol antiinflamator la pacienții cu BCR [97]. Utilizarea paricalcitolului pentru terapia HPT pare a inhiba sinteza TNF-α și fibroza interstițială. Utilizarea paricacitolului s-a arătat a avea un efect antiinflamator superior celui al calcitriolului [191]. Hemodiafiltrarea on-line poate reduce nivelul markerilor inflamatori [91]. Vitamina D este implicată în diferențierea celulelor hematopoietice și inhibarea transcripției citokinelor proinflamatorii, deficitul ei fiind asociat cu creșterea prevalenței anemiei asociată inflamației la populația vârstnică [192]. Suplimentarea de vitamină D s-a demonstrat recent că ar conduce la reducerea necesarului de EPO la pacienții cu BCR hemodializați [193] și la scăderea nivelului seric al hepcidinei cu 50% la voluntarii sănătoși [194,195]. Vitamina D conduce la ameliorarea sindromului anemic independent de efectul supresiv asupra PTH-ului, prin efectul antiinflamator și proliferativ asupra progenitorilor eritroizi [196]. Vitamina C utilizată în BCR s-a demonstrat recent că ar crește nivelul Hb și ar putea limita utilizarea ASE [197,198], acest lucru fiind explicat prin creșterea eliberării de fier din feritină și din SRE și creșterea utilizării fierului pentru sinteza hem-ului. Siguranța administrarii acidului ascorbic i.v pe termen lung la pacienții hemodializați ca și oxaloza secundară trebuie însă atent urmărite [2].
Toți acești agenți terapeutici, prin rolul lor antiinflamator pot influența răspunsul la terapia cu ASE. Totuși KDIGO 2012 sugerează a nu se utiliza terapia adjuvantă a ASE, precum androgeni, vitamina C sau vitamina D, vitamina E, acidul folic, L-carnitină sau pentoxifilina, datorită lipsei unor trialuri care sa le demonsteze eficacitatea [2].
4.4.5. Hiporesponsivitatea la terapia cu agenți stimulatori ai eritropoiezei
Conform KDOQI 2007 hiporesponsivitatea la ASE trebuie suspectată atunci când este nevoie de o creștere semnificativă a dozei de EPO pentru a menține nivelul Hb sau când se produce o scădere semnificativă a nivelului Hb în condițiile menținerii dozei de EPO [164]. Conform KDOQI 2012 hiporesponsivitatea inițială la EPO trebuie luată în discuție atunci când nu se obține o creștere a nivelului Hb după prima lună de administrare de ASE în doze optime, caz în care trebuie evitate creșteri ale dozelor de EPO care să depășească dublul dozei de inițiere. Hiporesponsivitatea apărută ulterior este suspectată atunci când pentru menținerea unui nivel stabil al Hb sunt necesare două creșteri ale dozei de EPO peste 50% din doza la care nivelul Hb s-a menținut stabil, în acest caz trebuind evitate doze ce depășesc dublul dozei de EPO la care nivelul Hb s-a menținut stabil [2].
Așa-numita rezistență la EPO a fost definită prin imposibilitatea de a atinge target-ul Hb în ciuda unor doze de EPO de peste 300 UI/Kg/săptămână s.c. sau peste 450 UI/Kg/săptămână i.v. sau doze de darbepoetinum de peste 1,5 mcg/Kg/săptămână, 100mcg/săptămână [199,200]. O metodă alternativă pentru aprecierea rezistenței la EPO o reprezintă calculul indexului rezistenței la EPO (ERI) doza de EPO/Kg/săpt divizată la nivelul Hb (g). O valoare a ERI mai mare de 0,02 mcg/Kg/săptămână/g Hb indică rezistență la EPO [200].
O serie de factori contribuie la hiporesponsivitate la terapia cu ASE [2,160,199] (Tabelul 2), iar în situația în care hiporesponsivitatea se menține în ciuda corectării cauzelor tratabile, se impune individualizarea terapiei având în vedere riscurile și beneficiile acestei terapii [2].
Inducerea anticorpilor anti-EPO și dezvoltarea aplaziei pure a seriei eritroide trebuie luată în discuție atunci când la un pacient tratat cu ASE de cel puțin 8 săptămâni scade nivelul Hb cu 0,5-1 g/dl/săptămână sau este necesară administrarea de transfuzii de sânge de 1-2 ori/săptămână, având un număr al leucocitelor și trombocitelor normal, cu numărul absolut al reticulocitelor mai mic de 10000/μl, iar biopsia medulară arată reducerea numărului sau chiar absența eritroblaștilor, impunîndu-se în același timp și diagnosticul diferențial cu infecția cu parvovirus [2].
Tabelul 2. Cauze ale hiporesponsivității la ASE (Adaptat după Neeta Bahal)
Acești anticorpi de tip IgG1 sau IgG4 sunt îndreptați împotriva componentei proteice a EPO întrucât s-a demonstrat că deglicozilarea EPO nu elimină legarea anticorpilor [201]. KDIGO 2012 recomandă ca în condițiile dezvoltării aplaziei pure a seriei eritroide terapia cu EPO să fie întreruptă, cu imunosupresie concomitentă în vederea eliminării din circulație a anticorpilor anti EPO și refacerea eritropoiezei [2].
Hiporesponsivitatea la EPO poate constitui un marker al unei evoluții nefavorabile ca urmare a comorbidităților și dozelelor mari de EPO care reprezintă un predictor pentru mortalitate la pacienții cu BCR [202]. Absența răspunsului la terapia cu EPO este asociat cu creșterea ratei mortalității [179], iar la pacienții care nu răspund adecvat la ASE după o perioadă de 12 săptămâni creșterea suplimentară a dozelor de ASE este improbabil să amelioreze răspunsul la tratament putând chiar sa crească riscul efectelor adverse cardiovasculare [203].
4.5. Target-ul hemoglobinei și semnificația clinică a corectării anemiei
O serie de trialuri clinice au urmărit nivelul target al Hb la pacienții cu anemie și BCR și răspunsul la tratament al acestor pacienți. Într-un studiu efectuat pe pacienți hemodializați urmăriți în UK Renal Registry din 1999 până în 2005 s-a analizat riscul relativ de deces la concentrații diferite ale Hb. 35% din pacienții a căror Hb a depășit limta de 10-11 g/dl au prezentat o reducere cu 35% a riscului relativ de deces în timp ce pacienții cu Hb sub 10 g/dl au prezentat o creștere cu 28% a mortalității. Cea mai mare rată a mortalității au avut-o pacienții cu Hb sub 9 g/dl, o creștere cu 73% a riscului de deces, iar cea mai scăzută rată a mortalității au avut-o pacienții cu Hb între 12 și 13 g/dl [204].
Conform studiului DOPPS (Dialysis Outcomes and Practices Patterns study) riscul relativ de deces a fost cu 6% mai mic pentru fiecare g/dl creștere a concentrației Hb, riscul fiind de două ori mai mare pentru Hb sub 8 g/dl, 35% mai mare pentru valori între 8–9.99 g/dl și cu 11% mai mare pentru valori cuprinse între 10–10.99 g/dl. Inițial, nivele ale Hb peste 12 g/dl nu au fost asociate cu creșterea riscului de deces [205], iar conform altor date publicate valori mai mari ale Hb au fost asociate chiar cu reducerea mortalității și spitalizării [206]. Însă în trialul CHOIR (Correction of Hb and Outcomes in Renal Insufficiency) cu 1432 pacienți cu anemie și BCR stadiile 3 și 4 s-a urmărit, timp de 16 luni, un target al Hb de 11,5 g/dl versus 13-13,3 g/dl. Rata evenimentelor adverse a fost mai mare la cei cu valori mai mari ale Hb, nefiind însă nici o diferență în progresia BCR. Concluzia acestui studiu a fost că un target al Hb de 13,5 g/dl comparativ cu 11,3 g/dl a fost asociată cu creșterea riscului de evenimente adverse precum infarct miocardic acut (IMA), deces, spitalizare, IC și nu cu ameliorarea calității vieții [207]. O principală limită a acestui studiu a fost aceea că încă de la includere, un procent mai mare din pacienții la care target-ul Hb a fost mai mare aveau antecedente de HTA sau by-pass coronarian. O analiză post hoc a acestui studiu demonstrează că doze mari de EPO au fost asociate cu creșterea riscului de deces, IMA, IC sau AVC comparativ cu cei cu doze mici de EPO [178]. O altă analiză a acestui studiu a arătat că niveluri mai mari ale Hb și creșterea dozelor de ASE a fost asociată cu creșterea valorilor presiunii arteriale diastolice, dar din aceste date reiese că aceste valori crescute ale presiunii arteriale diastolice nu au fost asociate cu un risc crescut de evenimente adverse [208]. O altă analiză secundară a acestui studiu a arătat că la pacienții cu DZ procentul pacienților care au prezentat IMA, IC, AVC sau chiar au decedat într-un interval de 3 ani, a fost același pentru grupul pacienților randomizați la un target al Hb mai mic comparativ cu cei cu Hb mai mare [209].
În studiul CREATE (Cardiovascular risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin beta) au fost randomizați 603 pacienți cu BCR stadiile 3 și 4, pacienții fiind randomizați pentru un target al Hb de 10,5–11.5 g/dl și respectiv 13–15 g/dl, fiind urmăriți 36 luni și s-a observat ameliorarea calității vieții dar și o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu Hb mai mare. Riscul de evenimente cardiovasculare a fost mai mare după inițierea dializei. În contrast cu studiul CHOIR progresia către stadiul uremic a fost mai rapidă la pacienții cu Hb mai mare [210].
Riscul crescut de evenimente cardiovasculare s-ar putea datora riscului crescut de tromboze, comorbidităților, hiporesponsivității la ASE și necesarului mare de EPO cu efectele sale vasculotoxice [35,178]. După publicarea trialurilor CHOIR și CREATE, NKF KDOQI în 2007 reformulează recomandările pentru target-ul Hb menționând că la pacienții dializați și nedializați care primesc terapie cu ASE, target-ul Hb trebuie să fie cuprinsă între 11 și 12 g/dl și să nu depășească 13 g/dl [177]. În 2009 ERBP recomandă menținerea celui mai mic target al Hb, și anume o valoare de 11-12 g/dl fără a depăși 13 g/dl [168]. Recomandările sunt similare cu cele ale KDIGO în 2008 [211]. Ghidurile NICE nu recomandă corectarea cu ASE a Hb până la valori normale sau recomandă că se poate depăși target-ul la pacienții care primesc doar terapie cu fier sau ASE dar în doze mici. Pot fi acceptate nivele ale Hb mai mici decât target-urile, îndeosebi la pacienții care necesită doze mari de EPO. Coform acestor ghiduri, doze mari de EPO sunt definite ca un necesar mai mare de 175 U/kg/săptămână pentru pacienții hemodializați, peste 125 U/kg/săptămână pentru cei dializați peritoneal și peste 100 U/kg/săptămână pentru pacienții aflați în predializă [212]. Asocierea DZ crește riscul cardiovascular, iar dezvoltarea AVC la pacienții cu DZ a fost asociată cu nivele mai mari ale Hb. Creșterea Hb pare a fi corelată cu creșterea numărului de componente ale sindromului metabolic [213]. Dintr-un alt studiu efectuat pe pacienți hemodializați vârstnici cu DZ reiese că riscul de deces a fost de 13% la pacienții diabetici și de 5% la cei non-diabetici, riscul crescut de deces fiind asociat cu doze mari de EPO [214].
Conform trialului TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) în care au fost incluși 4038 pacienți cu diabet, BCR nedializați și anemie, urmăriți 29 luni, utilizarea darbepoetinum alpha urmărind o valoare target a Hb de 13 g/dl nu reduce rata mortalității sau progresia BCR, crescând însă riscul de evenimente majore cardiovasculare precum IMA, AVC și evenimentele venoase tromboembolice comparativ cu placebo [188]. Target-ul Hb și dozele de EPO trebuie atent urmărite la pacienții cu DZ tip 2 și un nivel al Hb>12 g/dl [215]. Pacientul trebuie avertizat asupra riscurilor și beneficiilor ce le asociază terapia, opinia acestuia trebuind a fi luată în considerație [177,216]. O altă metaanaliză a arătat de asemenea că valori mari ale Hb la pacienții cu BCR au crescut riscul de AVC, HTA și tromboza accesului vascular [217]. Un studiu recent însă demonstrează că valori mai ridicate ale Hb la pacienții netratați cu ASE sau fier nu au fost asociate cu un risc mai mare de deces [218]. Cea mai bună ameliorare a calității vieții s-a obținut pentru valori ale Hb de 10-12 g/dl conform unor date publicate recent [219,220].
U.S. Food and Drug Administration (FDA) recomandă recent inițierea terapia anemiei cu ASE la pacienți cu BCR numai atunci când nivelul Hb scade sub 10 g/dl și modificarea conservativă a dozelor pentru a utiliza în siguranță această terapie. Pentru pacienții cu anemie și BCR nedializați FDA recomandă inițierea terapiei cu ASE la o valoare a Hb sub 10 g/dl și dacă Hb crește peste 10 g/dl reducerea dozelor sau întreruperea terapiei cu ASE. Pentru pacienții cu anemie și BCR dializați recomandarea FDA este de a iniția terapia cu ASE la o valoare a Hb sub 10 g/dl și dacă Hb atinge sau depășește valoarea de 11 g/dl reducerea dozelor sau întreruperea terapiei cu ASE. Se recomandă individualizarea dozelor de EPO și adjustarea lor până la utilizarea celor mai mici doze de EPO astfel încât să se reducă și necesarul de transfuzii [221].
KDIGO 2012 sugerează că trebuie evitată creșterea nivelului Hb peste 11,5 g/dl pentru pacienții tratați cu ASE. Individualizarea terapiei este necesară întrucât la unii pacienți ameliorarea calității vieții poate fi obținută când nivelul Hb crește peste 11,5 g/dl dar cu acceptarea riscurilor asociate acestei terapii [2]. Un nivel al Hb cuprins între 11,5 g/dl și 13 g/dl poate fi justificat la pacienții cu risc crecut de sângerare pentru a reduce necesarul transfuzional [217]. Creșterea însă a nivelului Hb peste 13 g/dl nu trebuie acceptată independent de categoria de pacienți tratată [2].
4.6. Variabilitatea hemoglobinei și consecințele clinice ale acesteia
Pacienții cu BCR pot prezenta un risc crescut de spitalizare, de evenimente cardiovasculare și deces atât la nivele scăzute cât și crescute ale Hb, important fiind intervalul de timp cât nivelul Hb se menține în afara targetului considerat optim. Variabilitatea Hb a fost asociată cu reducerea ratei supraviețuirii. Multipli factori afectează această variabilitate a Hb: parametrii farmacocinetici ai ASE, caracteristicile demografice și clinice ale pacientului, protocoalele și ghidurile de tratament etc. Strategii ce vizează fiecare din acești factori și care să conducă la reducerea variabilității pot ameliora evoluția clinică a acestor pacienți. Variabilitatea Hb la pacienții hemodializați este asociată cu intercurențele apărute și cu rata spitalizării [222-224], fiind mai mare la pacienții spitalizați frecvent, la cei cu intervenții chirurgicale vasculare sau tratați cu antibiotice i.v. [225]. Asocierea a cel puțin două comorbidități și un număr mai mare de zile de spitalizare au fost asociate cu creșterea variabilității Hb.
Administrarea transfuziilor de sânge la pacienții cu anemie severă și terapia cu fier mai ales în doze mari, pot conduce la variații ale nivelului Hb. Variabilitatea Hb este mai mare la pacienții tratați cu ASE comparativ cu cei netratați [226], îndeosebi la inițierea terapiei, iar fiecare creștere cu 3 luni a duratei terapiei cu EPO este asociată cu reducerea cu 6% a rsicului de variabilitate a Hb [227]. În absența ajustării dozelor de EPO se ajunge la o mai mare variabilitate a Hb [228], iar o ajustare mai frecventă și modificări semnificative ale dozelor de EPO au fost asociate cu creșterea variabilității Hb [229]. Creșterea dozelor de EPO a reprezentat un important predictor al creșterii ratei mortalității [230] datorită creșterii nivelului Hb, a riscului de tromboze [231] și a efectelor pleiotrope asupra vaselor [232], creșterii stresului oxidativ și ameliorării funcției plachetare. Astfel, fiecare creștere cu 1000 UI a dozei de EPO a fost asociată cu creșterea cu 12% a ratei mortalității [230], iar responsivitatea la EPO a fost asociată cu o mai bună supraviețuire [179]. Pe de altă parte, pacienții tratați cu EPO s.c. prezintă mai des concentrații ale Hb în afara target-ului și deviații standard ale Hb mai mari comparativ cu administrarea i.v. [233]. În mod surprinzător, dintr-un studiu reiese că riscul de dezvoltare a variabilității Hb a fost mai mare la utilizarea ASE cu durată lungă de acțiune [234], dar există și studii contradictorii [235]. Utilizarea CERA pare să reducă variabilitatea Hb, probabil ca urmare a modificărilor mici ale dozelor de EPO [236]. Vârsta pacienților reprezintă un factor de risc pentru variabilitatea Hb [237], fiecare înaintare în vârstă cu 10 ani reducând riscul de variabilitate a Hb cu 11% [234]. Femeile prezintă fluctuații mai mari ale Hb comparativ cu bărbații [224], sexul masculin fiind asociat cu o durată mai mare de menținere în target a Hb [235]. De asemenea, utilizarea IECA și a ARA au fost asociate cu o mai mare variabilitate la a Hb. Nivele înalte ale albuminei serice au fost negativ asociate cu variabilitatea Hb [237]. Într-o analiză logistică multivariată, indicele masei corporale (IMC) de 25-30 Kg/m2 și peste 30 Kg/m2 au fost asociate cu reducerea variabilității Hb comparativ cu un IMC de 18-25 Kg/m2 [229]. Datele cu privire la impactul variabilității Hb asupra mortalității sunt discordante, studiile sunt retrospective și observaționale și nu reflectă fluctuații pe termen lung ale Hb. Este de asemenea necesară elaborarea unor măsuri de determinare a variabilității Hb clinic relevante și reproductibile [227].
4.7. Transfuziile de masă eritrocitară în terapia anemiei renale
Terapia transfuzională cu masă eritrocitară trebuie evitată pe cât posibil la pacienții cu BCR, îndeosebi la pacienții eligibili pentru transplant renal ca urmare a unui risc mai mare de allosensibilizare, riscul fiind după unele studii mai mare pentru bărbați decât pentru femei [238,239]. Alte riscuri sunt: reacții alergice, anafilaxie, hemoliză, injurie pulmonară acută, supraîncărcare de volum, hiperpotasemie, hipotermie, coagulopatii, supraîncărcare cu fier, transmiterea infecțioasă virală, etc. Administrarea de masă eritrocitară ar putea fi utilă în situațiile în care beneficiile depășesc riscurile asumate așa cum se întâmplă în ineficiența terapiei cu ASE sau atunci când riscurile asociate administrării de ASE depășesc beneficiile (neoplazii sau AVC în antecedente), precum și în situația unei anemii acute posthemoragice, hemoliză acută ori în prezența ischemiei miocardice sau IC sau la pacienți peste 65 ani, cu boli respiratorii sau cardiovasculare și valori ale Hb sub 8 g/dl [2]. KDIGO 2012 sugerează ca terapia transfuzională să fie utilizată la valori ale Hb sub 7 g/dl [2], dar o singură valoare a Hb nu justifică însă administrarea de masă eritrocitară [164].
4.8. Rolul unor noi agenți terapeutici în corectarea anemiei renale
În ultimii ani, având în vedere efectele secundare asociate terapiei cu EPO, noi strategii pentru corectarea anemiei au fost investigate: peginsatide, stabilizatori ai HIF, modulatorul hepcidinei, inhibitori GATA-2 ori terapia genică [6].
Peginsatide sau peptidul eritropoietin mimetic 1 (EMP-1), agonist peptidic sintetic al receptorului EPO este capabil să stimuleze proliferarea celulelor eritroide. Structura peginsatide, dimer peptidic atașat într-o structură spațială la lanțul polietilenglicol [6,240], diferă de cea a EPO [241], întrucât o secvență aminoacidică a EMP-1 nu este conținută în EPO nativă sau în cea recombinată, astfel încât anticorpii anti-EPO nu reacționează cu peginsatide-ul. Administrat o dată pe lună, peginsatide s-a demonstrat a fi eficient ca și epoetina administrată de trei ori pe săptămână în menținerea nivelului Hb [242,243]. S-a raportat și un caz de producere de anticorpi anti-peginsatide, necesitând întreruperea tratamentului [201]. Recent însă, au fost raportate către FDA trei cazuri de reacții alergice fatale de hipersensibilitate apărute la 30 minute după administrarea intravenoasă a peginsatide [244]. Sunt necesare însă studii suplimentare, pe termen lung adresate imunogenității peginsatide-ului și consecințelor clinice ale acesteia [245].
Stabilizatori ai factorului indus de hipoxie – Expresia genei EPO este stimulată de către HIF, factor modulator al răspunsului transcripțional la stresul hipoxic [246], având rol esențial în adaptarea la reducerea aportului de oxigen la nivel celular și tisular [247]. Astfel, agenți terapeutici care împiedică degradarea HIF au fost denumiți stabilizatori ai HIF [248], contribuind la creșterea sintezei de EPO endogenă prin creșterea expresiei genei EPO (Figura 4.1), fără a fi necesară administrarea de ASE exogeni [249].
Figura 4.1 . Rolul stabilizatorilor HIF derivați din fibrogen în sinteza de EPO
Pacienții anefrici pot răspunde prin creșterea EPO la administrarea de stabilizatori ai HIF [6,250]. Stabilizatorii HIF sunt utili și în anemia asociată cu inflamație severă, având și rolul de a regla producția de hepcidină [251], dar sunt însă necesare trialuri randomizate [6,252]. Dezavantajele ale acestei terapii constau în necroză hepatică severă sau anomalii ale enzimelor hepatice după administrarea FG-2216, motiv pentru care FDA a suspendat acest trial clinic [6,253]. Nu este de neglijat rolul pro-angiogenic al HIF în tumori, retinopatia diabetică proliferativă, cardiomiopatia hipertrofică, IMA, neovascularizația retinei [6,246,254]. În carcinomul renal cu celule mici, expresia HIF a fost asociată cu reducerea mortalității, prin intermediul proteinei supresoare tumorale p53 și a activității MYC [246]. Un alt agent terapeutic, AKB-6548, testat într-un studiu randomizat doblu-orb placebo-controlat, încheiat recent, efectuat pe 93 pacienți cu BCR stadiile 3 și 4 din SUA, a condus la o creștere a Hb în paralel cu reducerea nivelelor feritinei și hepcidinei, crescând capacitatea totală de legare a fierului, fără modificarea funcției hepatice sau renale sau a nivelului factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) comparativ cu placebo [255].
Modulatorul hepcidinei – reducând activitatea hepcidinei crește disponibilitatea fierului și ameliorează sindromul anemic [6]. Au fost studiați anticorpi monoclonali împotriva hepcidinei (mAb2.7 și Ab12B9m) care par a ameliora anemia pe animale de laborator, în combinație cu ASE [256-258]. Alți antagoniști ai hepcidinei bazați pe ARN (Aptamers) s-a demonstrat a ameliora anemia la maimuțe [259] sau la șoareci [256]. Un alt complex polietilenglicol conjugat (NOX-H94) care se leagă specific și țintit de hepcidina umană, s-a demonstrat a fi eficient in vitro prin blocarea degradării ferroportinei hepcidin-indusă [6,260,261]. Alnylam Pharmaceuticals urmărește dezvoltarea unei interferențe ARN a hepcidinei (ALN-HPN) care să suprime expresia genei hepcidinei și să crească nivelele serice de fier [262]. Sunt însă important de urmărit efectele secundare, stabilitatea acesteia in vivo și riscul unor răspunsuri imunologice nefavorabile. Lipocalins sau anticalins (PRS-080) au o afinitate mare de a lega hepcidina umană, putând complet neutraliza reducerea fierului indusă de injectarea hepcidinei sintetice la șoareci [263,264]. Trebuie însă demonstrată eficacitatea, siguranța, tolerabilitatea acestor terapii hepcidin-mediate. Agoniști ai ferroportinei pot fi utili blocarea interacțiunii hepcidină-ferroportină, permițând influxul continuu de fier, prevenind eritropoieza dependentă de fier datorată excesului de hepcidină. Eficacitatea și siguranța unor astfel de agenți nu a fost încă testată [194,258].
Utilizând oligonucleotide antisens sau mesageri silențioși ARN transcriși din gena hepcidinei este inhibată translația hepcidinei, dar acest lucru nu a fost încă testat în trialuri clinice [6]. Reducerea expresiei hepcidinei pare de preferat în locul blocării acțiunii ei, datorită ratei crescute de producere. Astfel, două căi de semnalizare a inhibiției au fost vizate: calea inhibitorilor BMP 6 și cea a IL-6 [194]. Inhibarea receptorului BMP printr-un derivat al dorsomorfinei (LDN-193189) s-a demonstrat a corecta anemia la șobolanii cu artrită cronică indusă de streptococ [265], prezentând însă și efecte secundare ca urmare a acțiunii neselective asupra BMP, inhibând și VEGF [266]. LDN-193189 poate reduce producția endogenă de hepcidină, însă utilizarea numai a acestui agent terapeutic nu a încetinit progresia anemiei după unele modele [267], așa cum s-a arătat în altele [265]. Inhibiția hepatică a semnalului BMP cu HJV.Fc (o proteină solubilă legată de Ig G1) s-a demonstrat a reduce expresia hepcidinei in vitro [268] ducând la creșterea nivelelor ferroportinei și ale fierului și la corectarea anemiei la șobolani [269]. Terapia cu anticorpi monoclonali anti BMP 6 la șoarecii sănătoși scade expresia hepatică a hepcidinei și crește nivelul seric al fierului [269]. Un alt agent terapeutic implicat în inhibarea hepcidinei prin intermediul activității BMP este heparina care administrată la șoareci sănătoși a condus la mobilizarea fierului din depozite. Trombozele venoase profunde tratate cu heparină asociază un nivelul seric al hepcidinei scăzut și au un nivel seric al fierului crescut [270]. Efectele sale secundare (sângerarea, trombocitopenia, alopecia sau osteoporoza) îi limitează însă utilizarea. Utilizarea alcoolului la șoareci s-a demonstrat a scădea ARNm hepcidinic și crește absorbția fierului la nivel intestinal, astfel încât utilizarea lui în scop terapeutic la pacienții cu anemie și boli cronice ar putea fi luată în discuție dar limitată datorită efectelor secundare asociate [194]. Consumul cronic de alcool a fost asociat cu acumularea în exces în ficat a fierului, iar hepcidina poate fi considerat un factor contributor la dezvoltarea bolii hepatice alcoolice [271]. Reducerea expresiei hepcidinei prin intermediul inhibitorilor IL-6: Siltuximab-ul a fost recent demontrat că ar crește nivelul Hb cu 2,1 g/dl într-un studiu de fază 1, dar complicația majoră a reprezentat-o riscul de infecție [272].
Inhibitori GATA-2 – Familia GATA a factorilor de transcripție inhibă expresia genei EPO, dar pot avea și rol proangiogenic [6]. Inhibând GATA se poate stimula expresia genei EPO și crește eritropoieza. Au fost cercetați doi factori inhibitori ai transcipției GATA: K-7174 and K-11706 (Figura 4.2) pe linii celulare de hepatom uman și pe modele animale după inducerea anemiei prin administrarea de IL-1 sau TNF-α [6,273]. Inducția hipoxică s-a demonstrat a fi mai mare în cazul K-11706 ca urmare a stimulării activității HIF-1 [6].
Figura 4.2. Rolul inhibitorilor GATA-2 în eritropoieză
Terapia genică – Celule dermale transduse cu gena EPO au fost reimplantate la șoareci, rezultatul fiind creșterea nivelului EPO și a Hb la un nivel target de 10-12 g/dl într-un interval de 6-12 luni fără a fi necesară administrarea de EPO exogenă [6,274,275]. Aceste noi strategii terapeutice pot reprezenta terapii alternative la pacienții cu anemie non-responsivi la EPO, având în vedere efectele pleiotrope ale EPO exogene, însă siguranța și eficacitatea acestor terapii necesită încă dovezi suplimentare.
4.9. Concluzii
Esențial pentru evoluția pacienților cu BCR este diagnosticarea precoce, evaluarea și corectarea anemiei.
Terapia cu ASE se inițiază la pacienți cu BCR la valori ale Hb sub 10 g/dl, după excluderea altor cauze ale anemiei și atingerea echilibrului optim al fierului pentru eritropoieză. Se recomandă individualizarea și ajustarea dozelor de EPO astfel încât să se reducă riscul de evenimente trombotice și variabilitatea Hb care asociază creșterea riscului cardiovascular și reducerea supraviețuirii.
Trebuie evitată pe cât posibil administrarea masei eritrocitare, îndeosebi la pacienții ce urmează a fi supuși unui transplant renal.
Noi agenți terapeutici de stimulare a eritropoiezei pot reprezenta terapii alternative la pacienții cu anemie non-responsivi la administrarea de EPO.
CONTRIBUȚIA PERSONALĂ
Capitolul 5
SCOPUL ȘI OBIECTIVELE CERCETĂRII
5.1. Scopul cercetării
Constă în studiul influenței anemiei renale asupra funcției cardiace și a progresiei BCR.
5.2. Obiectiv principal
Evaluarea rolului anemiei renale în dezvoltarea bolii cardiovasculare și în progresia BCR.
5.3. Obiective secundare
1. Stabilirea prevalenței anemiei renale la pacienții cu BCR.
2. Evaluarea importanței corectării anemiei renale și impactul asupra progresiei BCR și a bolii cardiovasculare.
3. Studiul influenței anemiei renale și a factorilor de risc asociați asupra supraviețuirii la pacienții cu BCR.
Capitolul 6
MATERIAL ȘI METODĂ
6.1. Populația studiată
Am inclus în studiu 165 pacienți cu BCR stadiile 3-5 monitorizați în ambulatoriu sau spitalizați în Clinica de Nefrologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova. Un lot de 96 pacienți au avut anemie și un lot martor de 69 pacienți nu au prezentat anemie.
6.2. Criterii de includere și excludere
Criteriile de includere au fost:
pacienți cu BCR stadiile 3-5 a căror eRFG a fost sub 60 ml/min/1,73 m2
pacienți transplantați renal a căror eRFG a fost sub 60 ml/min/1,73 m2
pacienți aflați în terapii de substituție a funcțiilor renale prin hemodializă sau dializă peritoneală
Criteriile de excludere au fost:
lipsa acordului scris al pacientului de a participa la efectuarea acestui studiu
anemia de alte cauze (prin deficit de vitamina B12, acid folic, anemii hemolitice, neoplazii, infecții și piederi sanguine de orice cauză).
reacții alergice la eritropoietină
6.3. Schema de realizare a studiului
Pentru urmărirea pacienților în timpul studiului au fost parcurse următoarele etape:
6.3.1. Acordul scris al pacientului
Fiecare pacient și-a dat acordul pentru înrolarea în acest studiu prin semnarea consimțământului informat (Anexa 1).
6.3.2. Completarea fișei de urmărire a pacienților studiați (Anexa 2) la includerea în studiu (T0), la 6 luni (T6) și la 12 luni de la includere (T12) cu:
– datele personale ale pacientului: nume, prenume, sexul, vârsta;
– condiții de viață și muncă: nivel de educație, mediul de proveniență, consumul de alcool, fumatul.
– date anamnestice: antecedente heredocolaterale (patologie cardiovasculară, diabet zaharat) și antecedente personale patologice: tipul nefropatiei, durata terapiei de substituție renală prin dializă sau transplant renal (cuantificată în luni) și tipul căii de abord vascular pentru pacienții dializați, prezența diabetului zaharat, patologie cardiovasculară: boală cardiacă ischemică, tulburări de ritm și de conducere, HTA, boală vasculară periferică, accident vascular cerebral, prezența episoadelor de hipotensiune arterială intradialitică.
– date clinice: parametri antropometrici: greutate, inălțime; s-a calculat IMC-ul, efectuarea examenului clinic complet
– date paraclinice: parametri biologici determinați la T0, T6 și respectiv T12: hemoleucogramă completă, ureea și creatinina serică, RFG pentru pacienții cu BCR stadiile 3-5 și pentru cei transplantați renal, KT/V pentru a aprecia eficiența dializei, HDL colesterol, LDL colesterol, colesterol total, trigliceride, acidul uric, feritina serică, indice de saturație a transferinei, proteina C reactivă, albumina serică, intact parathormonul, fosforul seric, proteinuria/24ore, NT-proBNP, hemoglobina glicozilată; efectuarea electrocardiografiei și a ecocardiografiei la T0 și T12.
– am urmărit durata spitalizării pe perioada efectuării studiului
– am monitorizat schema de tratament a pacientului:
– am inițiat și monitorizat terapia cu agenți stimulatori ai eritropoiezei ± fier la 47 dintre pacienții cu anemie. Am monitorizat doza de ASE și de fier și răspunsul la tratament prin determinarea lunară a HLG și la 3 luni evaluarea statusului fierului în organism. Doza de ASE și de fier a fost ajustată în funcție de răspunsul la tratament.
– medicație concomitentă: antihipertensive, antidiabetice, hipolipemiante, medicația hiperparatiroidismului secundar (vitamina D, paricalcitolum), aspirină, terapia imunosupresoare a pacienților transplantati renal, administrarea de masă eritrocitară.
6.4. Definirea parametrilor și metoda de achiziție a informațiilor:
Funcția renală a fost cuantificată prin utilizarea RFG estimată, calculată prin metoda Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) cu 4 variabile, astfel RFG = 186.3 x (creatinina serică–1.154) x (vârsta–0.203) x 1.212 (rasa albă) x 0.742 (sex feminin). Creatinina serică a fost estimată în mg/dl, vârsta în ani, iar RFG va fi exprimată în ml/min/1.73 m2. Stadializarea BCR s-a efectuat conform criteriilor KDIGO 2012. BCR s-a definit în funcție de RFG prin metoda MDRD (the Modification of Diet in Renal Disease) cu 4 variabile, în 5 stadii: stadiul 1 RFG ≥ 90 ml/min/1.73 m2, stadiul 2, 3 și 4 presupun o RFG cuprinsă între 60–89 ml/min/1.73 m2, 30–59 ml/min/1.73 m2 și respectiv 15–29 ml/min/1.73 m2. Stadiul 5 al BCR – RFG < 15 ml/min/1.73 m2. BCR a fost definită printr-o eRFG sub 60 ml/min/1,73 m2 [2].
Indicele masei corporale (IMC) a fost calculat după formula greutatea (Kg)/înălțime2(m). Obezitatea a fost definită printr-o valoare a IMC mai mare de 30 Kg/m2. Malnutriția a fost definită printr-o valoare a IMC mai mică de 18,5 Kg/m2 și/sau albumina serică sub 3,5 g/dl.
Pentru a aprecia rezistența la EPO am calculat pentru fiecare pacient indicele de rezistența la EPO (ERI), după conversia inițială a unităților internaționale în micrograme (raport 200:1). ERI a fost calculat ca doza de EPO (mcg/Kg/săpt) divizată la nivelul Hb (g), o valoare a ERI mai mare de 0,02 mcg/Kg/săptămână/g Hb indicând rezistență la EPO.
HTA a fost definită ca sistolică peste 140 mmHg și diastolică peste 90 mmHg în antecedente sau în prezent sau valori normale dar cu utilizarea medicației antihipertensive. Boala cardiovasculară a inclus boala cardiacă ischemică (infarct miocardic, angină pectorală, angioplastie percutană transluminală sau by-pass aorto-coronarian), aritmii și tulburări de conducere, cardiomiopatie hipertrofică, insuficiență cardiacă, evenimentele trombotice. Evenimentele trombotice au fost reprezentate de trombozele arteriale sau venoase periferice, accidentul vascular cerebral sau infarctul miocardic acut dezvoltate pe parcursul celor 12 luni de monitorizare. IC a fost definită conform Societății Europene de Cardiologie (ESC) ca un sindrom clinic ce constă în asocierea semnelor și simptomelor tipice de insuficiență cardiacă bazat pe dovezi certe de anomalii structurale și funcționale ale cordului în repaus [276]. Insuficiența cardiacă a fost definită clinic prin prezența dispneei, a turgescenței jugulare, a ralurilor subcrepitante pulmonar bilateral, modificări de stază la examinarea radiografică pulmonară. Clasa funcțională NYHA a insuficienței cardiace a fost apreciată în funcție de severitatea dispneei, astfel: IC clasa I – fără simptome la efort, IC clasa II – dispnee la eforturi fizice mici, IC clasa III – dispnee la eforturi fizice moderate și IC clasa IV NYHA dispnee de repaus. IC severă a fost considerată la pacienții cu IC clasa III și IV NYHA.
Prezența sau absența anemiei a fost apreciată prin determinarea nivelului seric al Hb prin metoda fotometrică în urma conversiei în SLS-Hb cu ajutorul unui surfactant Sodium Lauryl Sulfate [277]. Valoarea de referință a Hb pentru stabilirea prezenței anemiei a fost sub 13 g/dl la bărbați și sub 12 g/dl la femei, conform World Health Organization (WHO).
Feritina serică [valori de referință: bărbați: 30-400 µg/L (ng/mL) și femei 13-150 µg/L (ng/mL)], intact parathormonul (iPTH) (valori de referință – 15-65 pg/mL) și NT-proBNP (valori de referință – cut-off clinic pentru disfuncția cardiacă: 125 pg/mL) s-au determinat prin metoda imunochimică cu detecție prin electrochemiluminiscență (ECLIA). Proteina C reactivă a fost determinată prin latex-imunoturbidimetrie (valori de referință – <0.5 mg/dL) [277].
Prezența HVS a fost apreciată prin utilizarea electrocardiografiei cu 12 derivații și prin determinarea ecocardiografică a peretelui posterior al ventriculului stâng (PPVS) și a septului interventricular (SIV) în diastolă, apreciate în mm. Pentru a fi prezentă HVS pe EKG a fost necesară întrunirea criteriilor de volataj și prezența anomaliilor ST-T și respectiv ale undei T caracteristice.
Disfunția cardiacă a fost definită prin alterarea funcției cardiace sistolice și/sau a celei diastolice, decelabile ecocardiografic. Funcția cardiacă a fost urmărită prin determinarea următorilor parametri ecocardiografici: fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) – pentru aprecierea funcției cardiace sistolice și unda E, unda A, raportul E/A și respectiv timpul de decelerare a undei E (TDE) pentru aprecierea funcției cardiace diastolice. Disfuncția sistolică a fost definită printr-o valoare a fracției de ejecție a VS (FEVS) sub 50%. Conform ESC disfuncția cardiacă presupune existența semnelor și simptomelor de IC, o FEVS peste 50%, un index de volum enddiastolic al VS sub 97 ml/m2 și evidențe ecocardiografice ale disfuncției diastolice (presiunea end-diastolică la nivelul VS peste 16 mmHg, presiunea în capilarul pulmonar peste 12 mmHg și un raport E/E' peste 15. De asemenea ESC recomandă ca valoarea peptidului natriuretic peste 220 pg/ml să fie asociată cu un raport E/E' peste 8, raportul E/A sub 0.5 și TDE peste 280 ms, indicele de masă al VS peste 149 g/m2 pentru bărbați și respectiv peste 122 g/m2 pentru femei [278]. Pentru diagnosticul disfuncției cardiace diastolice ESC menționează existența unor evidențe clinice de IC și dovezi ale unei alterări moderate sau severe a funcției diastolice și excluderea aritmiilor sau a afectării valvulare [279].
Diabetul zaharat a fost definit ca istoric de diabet zaharat sau utilizarea medicației antidiabetice.
Pacienții au fost urmăriți timp de 12 luni, monitorizându-se: boala cardiovasculară, progresia BCR, răspunsul la terapia pentru corectarea anemiei, rata spitalizării și rata mortalității.
6.5. Analiza statistică a datelor
Variabilele continui au fost exprimate ca medie si deviație standard, iar cele nominale ca procent. Pentru testarea distribuției normale a variabilelor s-au utilizat testele Kolmogorov-Smirnov si Shapiro-Wilk. Pentru testarea diferențelor statistice dintre grupuri s-au utilizat testul ANOVA, Testul–t pentru esantioane independente și testele neparametrice (Kruskal-Wallis, Mann-Whitney U). Pentru compararea varabilelor nominale s-a utilizat testul chi2. Evaluarea relațiilor dintre parametrii studiați s-a efectuat cu testele de corelație (Pearson și Spearman). Modelul regresiei Cox s-a utilizat pentru a analiza relația dintre anemie și rata mortalității. Pentru aprecierea rolului anemiei ca factor de risc pentru BCR și pentru BCV am utilizat regresia lineară, binară logistică și respectiv multinomial-logistică. S-a utilizat atât analiza univariată pentru a testa contribuția fiecărui factor de risc cardiovascular cât și analiza multivariată pentru a analiza influența mai multor factori de risc cardiovascular concomitent. Analiza curbelor ROC s-a utilizat pentru aprecierea preciziei modelelor de regresie. Factorii de risc predictori ai mortalității cu semnificație statistică au fost introduși într-un model de regresie Cox. Datele au fost prezentate ca OR și 95% interval de confidență și au fost analizate folosind SPSS 17.0 software pentru Windows. O valoare p ≤ 0.05 a fost considerată semnificativă statistic.
Capitolul 7
REZULTATE
7.1. Caracteristici demografice, clinice și paraclinice
Caracteristicile demografice, clinice și paraclinice ale pacienților monitorizați la inluderea în studiu sunt prezentate în tabelul 7.1.
Tabelul 7.1. Caracteristici demografice, clinice și paraclinice ale pacienților
*Variabilele continui au fost exprimate ca medie ± deviație standard.
7.1.1. Distribuția pe sexe a pacienților: lotul de studiu: 53 (55,20%) femei și 43 (44,80%) bărbați. Lotul de control: 19 (27,53%) femei și 50 (72,47%) bărbați.
7.1.2. Vârsta pacienților: în figura 7.1. este ilustrată repartiția pacienților pe grupe de vârstă, cu o asimetrie la dreapta a curbei histogramei, respectiv o pondere crescută a pacienților cu vârsta peste 55 de ani (69%).
Fig. 7.1. Distribuția pacienților Fig. 7.2. Vârsta medie în funcție de
pe grupe de vârstă prezența anemiei
Vârsta medie a pacienților de sex feminin a fost de 60,33 ± 12,75 ani, iar a celor de sex masculin a fost de 57,34 ± 15,40 ani (95% CI: -1,448–7,426, p=0,115). Vârsta medie a pacienților cu anemie a fost 58,33 ± 15,16 ani iar a celor fără anemie a fost 59,09 ± 13,23 ani (95% CI: -5,237–3,730, p=0,740), (Figura 7.2).
7.1.3. Distribuția pacienților în funcție mediul de proveniență urban sau rural: a fost similară la pacienții cu anemie comparativ cu cei fără anemie (Figura 7.3)
Fig. 7.3. Distribuția pacienților în funcție de
mediul de proveniență
7.1.4. Distribuția pacienților în funcție etiologia BCR: tipul nefropatiei la cele două loturi este prezentată în figurile 7.4 și 7.5.
Fig. 7.4. Etiologia BCR la pacienții Fig. 7.5. Etiologia BCR la pacienții
cu anemie fără anemie
7.1.5. Distribuția pacienților în funcție de stadiul BCR: repartiția pacienților din cele două loturi în funcție de severitatea afectării funcției renale este prezentată în figurile 7.6 și respectiv 7.7.
RFG a fost semnificativ statistic mai mică la femei comparativ cu bărbații (21,60 ± 13,54 ml/min/1,73 m2 versus 28,52 ± 18,26 ml/min/1,73 m2, p=0,04).
Fig. 7.6. Repartiția pacienților cu anemie Fig. 7.7. Repartiția pacienților fără anemie
în funcție de stadiul BCR în funcție de stadiul BCR
Distribuția pacienților din cele două loturi în funcție de tipul terapiei de substituție renală prin dializă este prezentată în figurile 7.8 și respectiv 7.9.
Fig. 7.8. Repartiția pacienților cu anemie Fig. 7.9. Repartiția pacienților fără anemie
în funcție de tipul dializei în funcție de tipul dializei
7.1.6. Modalitatea de inițiere a dializei
24 pacienți au fost dializați incidenți și 62 pacienți prevalenți. Modalitatea de inițiere a dializei e prezentată în figura 7.10: 79,16% pe cateter venos central (CVC), la 12,50% pacienți s-a inițiat pe cateter peritoneal (CP) și la 8,34% din pacienți s-a inițiat pe fistulă arterio-venoasă (FAV).
Fig. 7.10. Modalitatea de inițiere a dializei
7.1.7. Durata terapiilor de substituție renală: vechimea terapiei de substituție renală la pacienții studiați este prezentată în tabelul 7.2.
Tabelul 7.2. Vechimea terapiei de substituție a funcțiilor renale
7.2. Stabilirea prevalenței anemiei renale în boala cronică de rinichi
Curba distribuției valorilor Hb la pacienții studiați este prezentată în figura 7.11, iar distribuția pacienților pe grupe de valori ale Hb este prezentată în figura 7.12.
Fig. 7.11. Histograma Hb Fig. 7.12. Distribuția pacienților pe grupe de Hb
O serie de factori de risc au fost asociați cu dezvoltarea anemiei (Tabelul 7.3).
Tabelul 7.3. Factori de risc asociați cu dezvoltarea anemiei
Tabelul 7.3. continuare
7.2.1. Anemia și vârsta: între nivelul Hb și vârstă nu a existat o corelație semnificativă statistic (Figurile 7.13 și 7.14).
Fig. 7.13. Corelația Hb cu vârsta la femei Fig. 7.14.Corelația Hb cu vârsta la bărbați
7.2.2. Anemia și sexul pacienților
Prevalența anemiei a fost mai mare la femei comparativ cu bărbații, femeile prezentând un risc de 2 ori mai mare de dezvoltare a anemiei comparativ cu bărbații (73,61% versus 46,24%, Chi2=12,49, OR=2,005, p=0,0001) (Figura 7.15). Anemia a fost mai severă la sexul feminin comparativ cu sexul masculin (10,34 ± 2,04 g/dl versus 11,11 ± 2,62 g/dl, 95% CI: -1,5125 – -0,0315, p=0,041) (Figura 7.16).
Fig. 7.15. Prevalența anemiei în funcție Fig. 7.16. Nivelul Hb în funcție de sex
de sex
7.2.3. Anemia și tipul nefropatiei: prevalența anemiei în funcție de tipul nefropatiei este prezentată în tabelul 7.4.
Tabelul 7.4. Prevalența anemei în funcție de etiologia BCR
Tipul nefropatiei nu a influențat însă semnificativ statistic prezența anemiei (coeficientul de contingență=0,102 p=0,784) și nici severitatea acesteia (p>0,05). Nivelul Hb a fost mai scăzut la pacienții cu nefropatie glomerulară dar diferențele nu au fost semnificative statistic (Figura 7.17).
Fig. 7.17. Nivelul Hb în funcție de etiologia BCR
7.2.4. Anemia și stadiul BCR
Prevalența anemiei a crescut cu declinul RFG (Figura 7.18), de la 18,52% în stadiul 3 la 72,73% în stadiul 5, cea mai ridicată prevalență a anemiei fiind observată la pacienții tratați prin hemodializă (82,46%). La pacienții care au beneficiat de o grefă renală prevalența anemiei a fost de 33,33%.
Fig. 7.18. Prevalența anemiei în funcție de gradul
afectării renale
Pentru analiza severității anemiei s-a efectuat testul Anova de comparare a mediilor Hb în funcție de RFG (Figura 7.19) care a arătat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește nivelul Hb în funcție de RFG: astfel, la pacienții cu RFG sub 15 ml/min/1,73m2 comparativ cu RFG cuprinsă între 15 și 30 ml/min/1,73m2: 8,90 ± 2,44 g/dl versus 11,50 ± 1,50 g/dl, 95% CI: -3,836 – -1,350, p=0,0001, la pacienții cu RFG sub 15 ml/min/1,73m2 comparativ cu RFG între 30 și 60 ml/min/1,73m2: 8,90 ± 2,44 g/dl versus 12,77 ± 1,94 g/dl, 95% CI: – 4,978 – -2,765, p=0,0001 și respectiv la pacienții cu RFG între 15 și 30 ml/min/1,73m2 comparativ cu cei cu RFG între 30 și 60 ml/min/1,73m2: 11,50 ± 1,50 g/dl versus 12,77 ± 1,94 g/dl, 95% CI: – 2,509 – – 0,048, p=0,040).
Fig. 7.19. Severitatea anemiei Fig. 7.20. Severitatea anemiei în funcție în funcție de RFG de sex și de RFG
Analizând nivelul Hb în funcție de sex pentru pacienții cu RFG=15 – 30 ml/min/1,73 m2 și respectiv pentru RFG=30-60 ml/min/1,73 m2 s-a observat că diferențele au fost semnificative statistic între femei și bărbați (10,87±1,29 g/dl versus 12,12±1,48 g/dl, p=0,03, respectiv 11,98±2,02 g/dl versus 13,11±1,84 g/dl, p=0,05). La valori ale RFG sub 15 ml/min/1,73 m2 nivelul Hb nu a diferit semnificativ la femei comparativ cu bărbații (9,04±1,69 g/dl versus 8,8±2,91 g/dl, p=0,77) (Figura 7.20).
Comparând nivelul mediu al Hb pacienților aflați în stadiul 5 cu pacienții aflați în stadiul 5PD și respectiv 5HD, nu s-au observat diferențe semnificative statistic (10,07 ± 3,65 g/dl versus 10,43±4,94 g/dl, p=0,62 și respectiv 10,07 ± 3,65 g/dl versus 9,31 ± 2,11 g/dl, p=0,24) (Figura 7.21).
Fig. 7.21. Nivelul Hb în funcție de stadiul BCR
Au existat însă diferențe semnificative din punct de vedere statistic între valoarea medie a Hb la pacienții hemodializați comparativ cu pacienții transplantați renal (9,31 ± 2,11 g/dl versus 12,75±2.44 g/dl, p=0.0001). După efectuarea transplantului renal, nivelul Hb al acestor pacienți este comparabil cu al pacienților aflați în stadiul 3 al BCR (12,75± 2.44 g/dl versus 12,77 ± 1,94 g/dl).
Prevalența și severitatea anemiei au fost mai mari la pacienții dializați incidenți comparativ cu cei prevalenți. La inițierea terapiei de substituție renală prin dializă prevalența anemiei a fost de 95,8%, în timp ce pacienții prevalenți au avut o prevalență a anemiei de 67,7% (Chi2=27,96, p=0,0001). Nivelul Hb a fost semnificativ mai scăzut la pacienții dializați incidenți comparativ cu cei prevalenți (8,11 ± 2,27 g/dl versus 10,29 ± 2,86 g/dl, 95% CI: – 9,037 – -3,051, p=0,0001) (Figura 7.22). Utilizarea pentru hemodializă a unei căi temporare de abord vascular a fost asociată cu un risc mai mare de dezvoltare a anemiei comparativ cu calea de abord permanentă (OR=1,38 versus OR=0,72, p=0,02) (Figura 7.23).
Fig. 7.22. Severitatea anemiei la pacienții Fig. 7.23. Prevalența anemiei în funcție
dializați incidenți versus prevalenți de calea de abord
De asemenea, pacienții dializați pe CVC au avut un nivel al Hb semnificativ statistic mai mic comparativ cu cei dializați pe CP (8,41 ± 2,37 g/dl versus 10,48 ± 2,22 g/dl, 95% CI: – 3,432 – -0,708, p=0,002) sau pe FAV (8,41 ± 2,37 g/dl versus 10,11 ± 1,66 g/dl, 95% CI: -2,742 – -0,658, p=0,004) (Figura 7.24).
Între nivelul Hb la pacienții dializați peritoneal și cei hemodializați pe FAV nu au existat diferențe semnificative statistic (10,48 ± 2,22 g/dl versus 10,11 ± 1,66 g/dl, 95% CI: -1,348 – 0,657, p=0,474).
Fig. 7.24. Severitatea anemiei în funcție de
calea de abord pentru dializă
7.2.5. Anemia și statusul nutrițional
Malnutriția pacienților cu BCR a fost asociată cu un risc semnificativ mai mare de dezvoltare a anemiei comparativ cu pacienții fără malnutriție (OR=4,672, 95% CI: 1,089 – 20,041, Chi2=5,502, p=0,015). Anemia a fost mai severă la pacienții cu malnutriție comparativ cu cei fără malnutriție (9,19 ± 2,71 g/dl versus 10,93 ± 2,33 g/dl, 95% CI: -3,004 – – 0,473, p=0,007). În figura 7.25 este evidențiată corelația pozitivă existentă între nivelul Hb și albumina serică (r=0,494, p=0,0001.). Prezența obezității a fost asociată cu un risc mai mic de dezvoltare a anemiei comparativ cu pacienții fără obezitate (OR=0,419, 95% CI: 0,234 – 0,750, Chi2=9,240, p=0,002). Nivelul Hb a fost mai mare la pacienții obezi comparativ cu normoponderalii sau cu cei cu malnutriție (11,47 g/dl ± 1,81 g/dl versus 10,56 ± 2,53 g/dl, 95% CI: 0,032 – 1,777, p=0,042). Nivelul seric al Hb s-a corelat pozitiv cu IMC-ul (r=0,315, p=0,0001) (Figura 7.26).
Fig. 7.25. Relația dintre nivelul Hb și al Fig. 7.26. Relația dintre nivelul Hb și IMC
albuminei
7.2.6. Anemia și inflamația: prevalența anemiei a fost mai mare la pacienții cu valori ale feritinei serice peste 500 ng/ml comparativ cu cei sub 500 ng/ml (coeficient de contingență 0,275, p=0,001) (Figura 7.27). Un nivel al PCR mai mare de 3 mg/dl a fost asociat cu o prevalență mai mare a anemiei comparativ cu pacienții cu PCR sub 3 mg/dl (coeficient de contingență 0,239, p=0,001) (Figura 7.28).
Fig. 7.27. Prevalența anemiei Fig. 7.28. Prevalența anemiei
în funcție de nivelul feritinei în funcție de nivelul PCR
În figurile 7.29 și 7.30 se observă corelațiile pozitive ale nivelului Hb cu cel al PCR și respectiv al feritinei.
Fig. 7.29. Corelația nivelului Hb cu PCR Fig. 7.30. Corelația nivelului Hb cu feritina
7.2.7. Anemia și hiperparatiroidismul secundar: valori ale iPTH peste 300 pg/ml au fost asociate cu o prevalență mai mare a anemiei comparativ cu iPTH sub 300 pg/ml (coeficient de contingență 0,333, p=0,0001) (Figura 7.31). Nivelul Hb s-a corelat negativ cu valoarea iPTH (r=-0,483, p=0,0001) (Figura 7.32).
Fig. 7.31. Prevalența anemiei Fig. 7.32. Corelația nivelului Hb
în funcție de nivelul iPTH cu valoarea iPTH
Prezența HPT secundar a reprezentat un factor de risc independent pentru dezvoltarea anemiei (OR=1,971, 95% CI: 1,503 – 2,584, p=0,0001). Testul t student de comparare a mediilor a aratat valori ale Hb mai mici la pacienții cu HPT secundar comparativ cu cei fără HPT secundar (10,33 ± 2,08 g/dl versus 13,11 ± 1,84 g/dl, 95% CI: -3,717 – -1,834, p=0,0001).
7.2.8. Anemia și medicația concomitentă – în tabelul 7.5. au fost urmăriți o serie de agenți terapeutici și rolul acestora ca factori de risc pentru dezvoltarea anemiei.
Tabelul 7.5. Terapia concomitentă și riscul de dezvoltare a anemiei
IECA=inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei,
ARA=antagoniști ai receptorilor de angiotensină.
O serie de agenți terapeutici imunosupresori au fost urmăriți în ceea ce privește riscul de dezvoltare a anemiei la pacienții cu transplant renal (Tabelul 7.6).
Tabelul 7.6. Medicația imunosupresoare a pacienților transplantați renal
7.3. Studiul influenței anemiei renale asupra bolii cronice de rinichi și bolii cardiovasculare
7.3.1. Studiul influenței anemiei renale asupra bolii cronice de rinichi
În prezența anemiei, afectarea renală a fost mai severă: la pacienții cu anemie comparativ cu cei fără anemie nivelul creatininei serice a fost mai mare (6,24 ± 3,49 mg/dl versus 3,54 ± 2,79 mg/dl, 95% CI: 1,696 – 3,704, p=0,0001) (Figura 7.33), iar RFG a fost semnificativ statistic mai mică (16,93 ± 13,21 ml/min/1,73 m2 versus 35,74 ± 14,86 ml/min/1,73 m2, 95% CI: -24,273 – -13,349, p=0,0001) (Figura 7.34).
Fig. 7.33. Nivelul creatininei serice Fig. 7.34. Nivelul RFG
în funcție de prezența anemiei în funcție de prezența anemiei
Nivelul seric al Hb s-a corelat negativ cu valoarea creatininei serice (Coeficientul Pearson r=-0,543, p=0,0001) și pozitiv, semnificativ statistic cu valoarea RFG (Coeficientul Pearson r=0,515, p=0,0001) (Figura 7.35 și 7.36).
Fig. 7.35. Corelația nivelului Hb Fig. 7.36. Corelația nivelului Hb cu creatinina serică cu RFG
Analizând printr-un model de regresie logistică influența anemiei asupra severității BCR s-a observat că prezența anemiei a fost asociată cu un risc semnificativ mai mare de a avea o RFG sub 15 ml/min/1,73 m2 (OR=5,907, 95% CI: 2,973 – 11,734, p=0,0001) comparativ cu pacienții fără anemie.
Asocierea DZ și a anemiei la pacienții cu BCR a condus la o afectare mai severă a funcției renale (Figura 7.39). Astfel RFG la pacienții fără DZ și fără anemie a fost mai mare comparativ cu pacienții care au prezentat atât anemie cât și DZ (35,67 ± 14,98 ml/min/1,73m2 versus 11,67 ± 6,00 ml/min/1,73m2, p=0,0001) (Figura 7.37).
Fig. 7.37. Severitatea afectării funcției renale în
funcție de prezența anemiei și a DZ
În prezența inflamației a crescut riscul de afectare renală severă la pacienții cu anemie. Efectuînd un model de regresie binară logistică metoda backward (conditional) în care variabila dependentă a fost afectarea renală severă (RFG sub 15 ml/min/1,73 m2), iar anemia a fost introdusă ca și covariată, modelul fiiind efectuat separat pe pacienți cu PCR peste 3 mg/dl și respectiv sub 3 mg/dl s-a observat că: la pacienții cu PCR sub 3 mg/dl anemia a fost asociată cu un risc de 3,5 ori mai mare de a a avea o RFG sub 15 ml/min/1,73 m2 (OR=3,500, 95% CI: 0,867 – 14,133, p=0,057), iar la pacienții cu PCR peste 3 mg/dl anemia a asociată cu un risc de 5,5 ori mai mare de a avea afectare renală severă (OR=5,598, 95% CI: 2,379 – 13,171, p=0,0001).
Nivelul RFG a fost semnificativ statistic mai mic la pacienții cu anemie și PCR peste 3 mg/dl comparativ cu pacienții fără anemie și PCR sub 3 mg/dl (16,31 ± 17,09 ml/min/1,73 m2 versus 36,97 ± 14,78 ml/min/1,73 m2, p=0,0001) și nesemnificativ statistic comparativ cu cei care aveau anemie dar PCR sub 3 mg/dl (16,31 ± 17,09 ml/min/1,73 m2 versus 17,25 ± 10,90 ml/min/1,73 m2, p=0,252) sau fără anemie dar PCR peste 3 mg/dl (16,31 ± 17,09 ml/min/1,73 m2 versus 26,95 ± 13,45 ml/min/1,73 m2, p=0,179).
Analiza influenței anemiei asupra gradului afectării funcției renale în prezența HPT secundar prin regresie logistică demonstrează că anemia a fost asociată cu un risc mai mare de dezvoltare a afectării renale severe în prezența HPT secundar comparativ cu pacienții fără HPT secundar (OR=6,750, 95% CI: 0,964 – 47,269, p=0,054 versus OR=1,651, 95% CI: 0,578 – 4,518, p=0,361).
Prezența concomitentă a anemiei și a HPT secundar a fost asociată cu o valoare mai mică a RFG comparativ cu pacienții fără anemie și fără HPT secundar (13,98 ± 11,49 ml/min/1,73 m2 versus 40,78 ± 12,74 ml/min/1,73 m2, p=0,022) sau comparativ cu cei ce prezentau anemie fără HPT (13,98 ± 11,49 ml/min/1,73 m2 versus 34,27 ± 8,79 ml/min/1,73 m2, p=0,032) ori HPT secundar fără anemie (13,98 ± 11,49 ml/min/1,73 m2 versus 20,19 ± 9,15 ml/min/1,73 m2, p=0,088).
Diureza reziduală a pacienților cu anemie, la includerea în studiu, a fost mai mică comparativ cu diureza pacienților fără anemie (1201,04 ± 882,99 ml versus 1836,96 ± 918,10 ml, 95% CI: – 715,71 – 156,11, p=0,002) (Figura 7.38). Între diureză și nivelul Hb a existat o relație directă, semnificativă statistic (r=0,300, p=0,0001) (Figura 7.39), iar prezența anemiei a fost asociată cu un risc mai mare de a avea o diureză sub 1000 ml comparativ cu pacienții fără anemie (OR=1,475, 95% CI: 1,143 – 1,904, p=0,002).
Fig 7.38. Nivelul diurezei reziduale Fig. 7.39. Corelația nivelului Hb
în funcție prezența anemiei cu diureza reziduală
Nivelul seric al Hb s-a corelat negativ cu valoarea proteinuriei (r = -0,243, p=0,008) (Figura 7.40). Nivelul mediu al Hb a fost mai mic la pacienții cu macroalbuminurie comparativ cu cei fără (10,10 ± 2,45 g/dl versus 10,98 ± 2,37 g/dl, p=0,032). Analiza curbei ROC pentru influența Hb asupra prezenței macroalbuminuriei arată o arie de sub curbă de 0,591, cu o precizie a modelului de 59,1% (Figura 7.41).
Fig. 7.40. Corelația nivelului Hb cu Fig 7.41. Curba ROC pentru influența Hb proteinuria asupra macroalbuminurie
În ceea ce privește relația dintre anemie și eficiența dializei analizată printr-un model de regresie multinomială logistică nu s-au observat influențe semnificative ale anemiei asupra eficienței dializei (Exp(B)=0,833, Wald=0,075, p=0,785). Valoarea Kt/V nu a diferit semnificativ la pacienții cu anemie comparativ cu cei fără anemie (1,86 ± 0,918 versus 1,99 ± 0,940, 95% CI: -0,678 -0,414, p=0,630). Doza de EPO a fost însă mai mică la cei cu Kt/V peste 1,3 comparativ cu cei cu Kt/V sub 1,3: 5800,56 ± 1657,32 UI/săpt versus 8690,00 ± 2598,59, p=0,030, pentru epoetinum beta, respectiv 28,13 ± 10,32 mcg/săpt versus 35,00 ± 7,07 mcg/săpt, p=0,041, pentru darbepoetinum alpha. Necesarul de Fe nu a diferit semnificativ cu valoarea Kt/V (75 ± 27,38 mg/săpt versus 88,33 ± 28,86 mg/săpt, p=0,685).
7.3.2. Studiul influenței anemiei renale asupra bolii cardiovasculare
Caracteristicile clinice, ecocardiografice și terapeutice ale pacienților la includerea în studiu sunt prezentate în tabelul 7.7.
Tabelul 7.7. Caracteristicile clinice, ecocardiografice și terapeutice ale pacienților
*valorile absolute au fost exprimate ca medie ± deviație standard
Anemia a reprezentat un factor de risc independent pentru disfuncția cardiacă, (OR=1,284, 95% CI: 0,972–1,696) (Figura 7.42).
Fig. 7.42. Prevalența disfuncției cardiace Fig. 7.43. Prevalența disfuncției cardiace în funcție de prezența anemiei în funcție de stadiul BCR
Prevalența disfuncției cardiace în funcție de stadiul BCR este prezentată în figura 7.43. Prevalența disfuncției cardiace în funcție de tipul acesteia și de prezența anemiei este prezentată în figurile 7.44 și 7.45.
Fig.7.44. Tipul disfuncției cardiace Fig. 7.45. Tipul disfuncției cardiace
la pacienții fără anemie la pacienții cu anemie
Funcția sistolică a VS apreciată prin FEVS a fost mai redusă la pacienții cu anemie comparativ cu cei fără anemie (48,47 ± 7,61% versus 51,55 ± 6,24% (95% CI: – 5,2834 – -0,8742, p=0,006) (Figura 7.46). Prevalența disfuncției cardiace sistolice a fost mai mare la pacienții cu anemie comparativ cu cei fără anemie (39,6% versus 17,4%), anemia reprezentând un factor de risc pentru dezvoltarea disfuncției cardiace sistolice (OR=1,507, 95% CI: 1,187 – 1,914, p=0,002) (Figura 7.47).
Fig. 7.46. Valoarea FEVS Fig. 7.47. Prevalența disfuncției sistolice în funcție de prezența anemiei în funcție de prezența anemiei
Între Hb si FEVS la pacienții cu BCR studiați a existat o corelație înalt semnificativă din punct de vedere statistic (r = 0,273, p=0,001) (Figura 7.48). Printr-un model de regresie logistică în care am inclus nivelul Hb și valoarea FEVS s-a arătat că Hb s-a corelat cu FEVS atât la pacienții cu anemie (r2=0,239, p=0,010) cât și la lotul de control, respectiv la pacienții fără anemie (r2=0,228, p=0,020 ) (Figura 7.49).
Fig. 7.48. Corelația nivelului Hb Fig. 7.49. Corelația Hb cu FEVS
cu valoarea FEVS în funcție de prezența anemiei
Analiza prin regresie logistică a influenței nivelului Hb asupra disfuncției cardiace sistolice și curba ROC asociată demonstrează un model logistic valid (95% CI: 0,587 – 0,766, p=0,0001) și o valoare a ariei de sub curbă de 0,677 ceea ce semnifică o precizie a modelului de 67,7% (Figura 7.50). Analiza regresiei logistice a influenței nivelului Hb asupra disfuncției cardiace diastolice nu arată semnificație statistică (95% CI: 0,427– 0,607, p=0,712), iar curba ROC pentru beneficiază de o arie mai mică (0,517) deci o mai mică precizie a modelului (51,7%), cu valori mai mici ale sensibilității și specificității (Figura 7.51).
Fig. 7.50. Curba ROC pentru disfuncția Fig. 7.51. Curba ROC pentru disfuncția cardiacă sistolică cardiacă diastolică
Pentru a analiza corelația RFG cu valoarea FEVS s-a realizat un model de regresie cubică în care am urmărit influența RFG asupra FEVS în funcție de prezența anemiei și s-a observat absența unei corelații semnificative statistic: la pacienții fără anemie numai 3,1% din valoarea FEVS a fost influențată de nivelul RFG (r2=0,031, p=0,756), iar la pacienții cu anemie numai 2,4% din valoarea FEVS a fost influențată de nivelul RFG (r2=0,024, p=0,532) (Figura 7.52).
Fig. 7.52. Corelația FEVS cu RFG în funcție
de prezența anemiei
Insuficiența cardiacă: 47,88% din pacienții cu BCR studiați au fost diagnosticați cu IC. Anemia a reprezentat un factor de risc independent pentru dezvoltarea IC (OR=2,12, 95% CI: 1,419 – 3,169, p=0,0001). Anemia a fost mai severă la pacienții cu simptomatologie de IC prezentă comparativ cu cei fără manifestări ale IC evidente (valorile pentru Hb au fost: 9,84 ± 2,24 g/dl versus 11,63 ± 2,24 g/dl, p=0,0001, 95% CI= -2,4872 – -1,1055) (Figura 7.53).
Fig. 7.53. Nivelul Hb în funcție de prezența IC
După efectuarea unei analize de regresie logistică pentru a urmări influența nivelului Hb asupra dezvoltării IC, rezultând un model logistic valid (p=0.0001), s-a efectuat curba ROC asociată acestui model de regresie (Figura 7.54) și s-a identificat o valoare de 0.716 pentru aria de sub curbă ceea ce semnifică o precizie de 71,6%.
Fig 7.54 . Curba ROC pentru IC Fig. 7.55. Prevalența anemiei în funcție
de severitatea IC
Prevalența anemiei a fost de 43% la pacienții fără simptomatologie de IC, 65% la pacienții cu IC clasa II NYHA, 79,25% la pacienții cu IC clasa III NYHA și 66,67% în IC clasa IV NYHA (Figura 7.55).
Urmărind nivelul seric al NT-proBNP în funcție de prezența anemiei și a IC (Figura 7.56) s-au observat valori mai mari ale NT-proBNP pentru pacienții care au asociat anemie și simptomatologie de IC comparativ cu cei care prezentau doar anemie sau doar IC, însă diferențele nu au fost semnificative statistic (p>0,05).
Fig. 7.56 Nivelul seric al NT-proBNP Fig. 7.57. Funcția cardiacă sistolică
în funcție de prezența anemiei și a IC la pacienții cu IC
24 din cei 79 (30,37%) pacienți cu simptomatologie de IC au prezentat doar afectarea funcției diastolice, FEVS fiind în limite normale (Figura 7.57).
Influența unor factori de risc asupra dezvoltării IC la pacienții cu BCR în funcție de prezența anemiei a fost studiată printr-un model de regresie logistică multivariată, rezultatele fiind prezentate în tabelul 7.8.
Tabelul 7.8. Factori de risc asociați cu IC la includerea în studiu
Tabelul 7.8. continuare
Analizând prin regresie logistică influența severității afectării funcției renale și a anemiei asupra dezvoltării IC la pacienții cu BCR s-a observat că riscul de dezvoltare a IC la pacienții cu anemie și afectare renală severă (RFG sub 15 ml/min/1,73 m2) a fost semnificativ mai mare comparativ cu cel al pacienților fără anemie și o RFG peste 15 ml/min/1,73 m2 (OR=5,152, 95% CI: 1,920 – 13,824, p=0,001). (Figura 7.58).
Fig. 7.58. Riscul de dezvoltare a IC în funcție de
prezența anemiei și afectarea renală
Comparând aceeași categorie de pacienți, cu anemie și afectare renală severă (RFG sub 15 ml/min/1,73 m2) cu pacienții cu anemie dar RFG peste 15 ml/min/1,73 m2 riscul de dezvoltare a IC nu a diferit semnificativ statistic (OR=1,818, 95% CI: 0,613 – 5,391, p=0,281)
Anemia și presiuniea arterială: HTA în BCR a avut o prevalență ridicată (89,1%), dar nu a diferit semnificativ statistic în funcție de prezența anemiei. Astfel, 84 (87,5%) din pacienții cu anemie și respectiv 63 (91,3%) din pacienții fără anemie au fost diagnosticați cu HTA, coeficientul Chi2 determinat fiind de 0,598, p=0,305 (Figura 7.59).
Fig. 7.59. Prevalența HTA în funcție de Fig. 7.60. Prevalența HTA în funcție prezența anemiei de nivelul Hb
Un model de regresie binară logistică în care am inclus HTA ca variabilă dependentă și anemia ca și covariată nu arată influențe semnificative ale anemiei asupra dezvoltării HTA (Exp(B)=1,50, Wald=0,592, p=0,442). Pacienții cu un nivel al Hb peste 13 g/dl au avut cea mai ridicată prevalență a HTA (96,3%) în timp ce pacienții cu Hb sub 9 g/dl au avut cea mai mică prevalență a HTA (83,70%) (Figura 7.60).
Distribuția prevalenței HTA în funcție de stadiul BCR la cele două loturi, este prezentată în figura 7.61, cea mai ridicată prevalență fiind observată în stadiul 5 al BCR. Pentru valori ale RFG sub 15 ml/min/1,73 m2 prezența HTA a fost asociată cu valori mai mari ale Hb. La pacienții cu RFG cuprinsă între 15 și 60 ml/min/1,73 m2 nivelul Hb nu a diferit semnificativ statistic la pacienții hipertensivi comparativ cu cei normotensivi (Figura 7.62).
Riscul de dezvoltare a episoadelor de hipotensiune arterială intradialitică a fost mai mare pentru pacienții cu anemie comparativ cu cei fără anemie, dar fără semnificație statistică (OR=1,436, 95% CI: 0,709 – 1,613, p=0,342).
Fig. 7.61. Prevalența HTA în funcție de Fig. 7.62. Severitatea anemiei în funcție de
stadiul BCR prezența HTA și de nivelul RFG
Anemia și HVS: 96 (58,2%) din pacienții cu BCR studiați au prezentat HVS. Prevalența HVS a crescut cu gradul afectării renale (Tabelul 7.9).
Tabelul 7.9. Prevalența HVS în funcție de stadiul BCR
Prevalența HVS a fost mai mare la pacienții cu anemie comparativ cu cei fără anemie (64,6% versus 49,3%), riscul de dezvoltarea a HVS fiind mai mare comparativ cu pacienții fără anemie (OR=1,311, 95% CI=0,989 -1,737, p=0,035) (Figura 7.63).
Fig. 7.63. Riscul de dezvoltare a HVS Fig. 7.64. Prevalența HVS în funcție de
în funcție de prezența anemiei RFG și de prezența anemiei
Prevalența HVS a crescut cu declinul RFG, atât la pacienții fără anemie (44,44% în stadiul 3, 53,84% în stadiul 4, 66,66% în stadiul 5 al BCR) cât și la cei cu anemie (55,55% în stadiul 3, 69,23% în stadiul 4, 80% în stadiul 5 al BCR) (Figura 7.64).
Analizând un model de regresie cubică s-a observat influența semnificativă a RFG asupra asupra grosimii SIV și respectiv PPVS, atât la pacienții cu anemie cât și la cei fără anemie (Figurile 7.65 și 7.66).
Fig. 7.65. Influența RFG asupra SIV Fig. 7.66. Influența RFG asupra PPVS
în funcție de prezența anemiei în funcție de prezența anemiei
La inițierea dializei prevalența HVS nu a diferit semnificativ cu prezența anemiei (66% versus 69,56%, p=0,231) în timp ce la pacienții dializați prevalenți HVS a fost mai frecvent întâlnită în prezența anemiei (66,66% versus 45%, p=0,05) (Figura 7.67).
Fig. 7.67. Prevalența HVS la pacienții
dializați incidenți versus prevalenți
Între valoarea SIV și nivelul seric al Hb a existat o corelație negativă atât la pacienții fără anemie (Figura 7.68) cât și la cei cu anemie (Figura 7.69).
Fig. 7.68. Corelația Hb cu SIV Fig. 7.69.Corelația Hb cu SIV
la pacienții fără anemie la pacienții cu anemie
Nivelul seric al Hb s-a corelat negativ, semnificativ statistic cu valoarea PPVS atât la pacienții fără anemie (Figura 7.70) cât și la cei cu anemie (Figura 7.71).
Fig. 7.70. Corelația Hb cu PPVS Fig. 7.71. Corelația Hb cu PPVS
la pacienții fără anemie la pacienții cu anemie
Anemia și tulburările de ritm și de conducere
Prevalența TR la pacienții cu anemie a fost de 18,8% și la cei fără anemie de 13% (chi2= 0,328, OR=1,179, p=0,328, 95% CI: 0,870 – 1,599) (Figura 7.72). Prevalența TC nu a diferit cu prezența anemiei: 7,39% versus 5,8% (chi2= 0,704, OR=1,101, p=0,481, 95% CI: 0,691 – 1,756) (Figura 7.73).
Fig. 7.72. Prevalența tulburărilor de ritm Fig. 7.73. Prevalența tulburărilor de
conducere
Anemia și riscul de evenimente trombotice: 10 (14,49%) din pacienții fără anemie și 32 (33,33%) din pacienții cu anemie au dezvoltat evenimente trombotice în cele 12 luni, riscul fiind mai mare pentru pacienții cu anemie (OR=1,562, p=0,042) (Figura 7.74). Nivelul mediu al Hb a fost mai mic la pacienții cu evenimente trombotice (10,31 ± 2,1 g/dl versus 10,93 ± 2,49 g/dl, p=0,154) (Figura 7.75).
Fig. 7.74. Riscul de evenimente trombotice Fig. 7.75. Nivelul Hb în funcție de prezența
în funcție de prezența anemiei evenimentelor trombotice
Riscul de evenimente trombotice a crescut cu declinul RFG, cel mai mare risc avându-l pacienții cu anemie și RFG sub 15 ml/min/1,73 m2 (OR=1,802) (Figura 7.76).
Fig. 7.76. Riscul de evenimente trombotice în
funcție de de gradul afectării renale
Pacienții cu DZ au avut un risc de evenimente trombotice semnificativ statistic mai mare comparativ cu cei fără DZ (OR=2,703, 95% CI: 1,758 – 4,157, p=0,0001), prevalența acestora fiind mai mare la pacienții cu DZ comparativ cu cei fără DZ (48% versus 15,66%, p=0,0001) (Figura 7.77). În prezența DZ și a anemiei riscul de dezvoltare a evenimentelor trombotice a crescut de aproximativ 3 ori (Figura 7.78).
Fig. 7.77. Prevalența evenimentelor trombotice Fig.7.78. Riscul de evenimente trombotice în
în funcție de prezența DZ funcție de prezența anemiei și a DZ
Pacienții cu DZ și evenimente trombotice au avut un nivel al Hb mai mic comparativ cu pacienții cu DZ fără evenimente trombotice (10,05 ± 2,25 g/dl versus 11,37 ± 2,27 g/dl, p=0,045). Un model de regresiei binară logistică a demonstrat că la pacienții cu DZ un nivel al Hb sub 11 g/dl a prezentat un risc de 3,3 ori mai mare de dezvoltare a evenimentelor trombotice (Tabelul 7.10).
Tabelul 7.10. Anemia și riscul de evenimente trombotice în funcție de prezența DZ
Prevalența BCI a fost mai mică la pacienții fără anemie comparativ cu cei cu anemie (21,73% versus 46,87%, p=0,040) (Figura 7.79), dar severitatea anemiei nu a diferit cu prezența BCI (10,78±2,52 g/dl versus 10,77±2,21 g/dl, p=0,977) (Figura 7.80).
Fig. 7.79. Prevalența BCI în funcție de Fig. 7.80. Nivelul Hb în funcție de
prezența anemiei prezența BCI
Riscul de dezvoltare a BCI a crescut cu severitatea afectării renale (Figura 7.81). La pacienții aflați în stadiul 5 al BCR, atât dializați cât și nedializați, anemia a reprezentat un factor de risc pentru dezvoltarea BCI (Figura 7.82).
Fig. 7.81. Prevalența BCI în funcție de Fig. 7.82. Riscul de dezvoltare a BCI la
prezența anemiei și de pacienții cu anemie
stadiul BCR în funcție de stadiul BCR
7.4. Evaluarea importanței corectării anemiei renale și impactul asupra progresiei bolii cronice de rinichi și a bolii cardiovasculare
7.4.1. Caracteristici generale
Lotul pacienților cu anemie a fost împărțit în două subgrupuri, grupul A – 49 pacienți care nu au beneficiat de tratament pentru anemie și grupul B – 47 pacienți cu anemie care au primit tratament. Din grupul B, 31 (66%) au primit EPO, 6 (12,76%) au primit numai preparate de fier, 10 (21,24%) au primit atât EPO cât și fier, la 11 (23%) dintre pacienți s-a impus administrarea de transfuzii de masă eritrocitară (Figura 7.83).
Fig. 7.83. Tipul terapiei anemiei
Caracteristicile demografice, clinice și paraclinice ale celor două grupuri de pacienți cu anemie, la includerea în studiu, sunt prezentate în tabelul 7.11.
Tabelul 7.11. Caracteristici demografice, clinice și paraclinice ale pacienților
Tabelul 7.11. continuare
*valorile absolute au fost exprimate ca medie ± deviație standard,
Evoluția valorilor Hb de la includere în studiu, la 6 și respectiv 12 luni, la pacienții tratați versus netratați este prezentată în figura 7.84 și tabelul 7.12 .
Fig. 7.84. Evoluția nivelului Hb la pacienții cu
versus fără tratament
Tabelul 7.12. Evoluția nivelului Hb la pacienții cu anemie tratați versus netratați
Evoluția necesarului de EPO și fier pe parcursul celor 12 luni de monitorizare este prezentată în Tabelul 7.13. Utilizând factorul de conversie 200 UI=1 mcg, s-a calculat o doză medie de EPO exprimată în mcg/săpt.
Tabelul 7.13. Evoluția necesarului de EPO și fier la pacienții cu anemie
Pentru fiecare pacient tratat cu EPO s-a calculat ERI la T12 pe baza dozei de EPO, a greutății corporale și a nivelului Hb la T12, obținând un ERI de 0,052 ± 0,027 mcg/Kg/săptămână/g Hb. Analiza comparativă a necesarului de EPO în funcție de terapia asociată este prezentată în tabelul 7.14, dar nu există semnificație statistică pentru nici unul din agenții terapeutici studiați.
Tabelul 7.14 . Rolul medicației asociate terapiei cu ASE
7.4.2. Evaluarea importanței corectării anemiei și impactul asupra progresiei BCR
La includerea în studiu, din cei 96 pacienți cu anemie, 31 se aflau în stadiul predialitic. Dintre aceștia, 5 (16,12%) au necesitat inițierea terapiilor de substituție renală prin dializă și 2 (6,45%) au decedat în intervalul de monitorizare. Dintre cei 69 pacienți fără anemie, 48 pacienți se aflau în predializă, iar dintre aceștia 2 (4,16%) pacienți au decedat și 1 (2,08% ) pacient a necesitat inițierea dializei. Astfel, analiza evoluției RFG de la T0 la T12 a fost posibilă numai la 24 pacienți cu anemie aflați în stadiul predialitic. Dintre cei 24 pacienți, 13 pacienți au făcut parte din grupul A și 11 pacienți din grupul B.
Rezultatele sunt prezentate în tabelul 7.15 și figura 7.85. Creșterea RFG a fost mai mare în grupul pacienților tratați comparativ cu cei netratați (9,97 ± 0,83 ml/min/1,73 mp/an versus 7,70 ± 1,02 ml/min/1,73 mp/an, p=0,005). Din lotul pacienților la care RFG a scăzut, diferențele sunt nesemnificative între cele două loturi (p=0,083).
Tabelul 7.15. Modificarea RFG la pacienții cu anemie în funcție de terapia anemiei
RFG –exprimată în ml/min/1,73 mp
Fig. 7.85 Variația RFG în funcție de Fig. 7.86 Curba ROC a influenței ERI
terapia anemiei asupra funcției renale
Influența semnificativă a ERI asupra funcției renale a fost evidențiată în urma unui model de regresie binară care arată un risc de 2,7 ori mai mare a a avea RFG sub 15 ml/min/1,73 mp pentru pacienții cu rezisteța la EPO (OR=2,701, p=009). Curba ROC indică un model cu precizie de 65,9% (Figura 7.86).
Analizând evoluția nivelului creatininei serice după 12 luni (tabelul 7.16 și figura 7.87), se observă o creștere a creatininei serice cu 0,74 mg/dl/an la pacienții netratați și respectiv o scădere a nivelului creatininei serice cu 0,18 mg/dl/an la pacienții tratați, dar în ambele situații diferențele nu au fost semnificative statistic (p>0.05).
Tabelul 7.16. Evoluția creatininei serice la pacienții cu anemie tratați versus netratați
Fig. 7.87. Evoluția creatininei la pacienții
cu anemie tratați versus netratați
Testul de comparare a mediilor utilizat pentru analiza evoluției diurezei reziduale pe parcursul celor 12 luni de monitorizare la pacienții fără tratament al anemiei renale arată o reducere a diurezei cu 268.76 ± 194.17 ml după 12 luni, dar fără semnificație statistică (p=0,118). Diureza reziduală a pacienților anemici tratați a scăzut cu 166.37 ± 103.32 ml după 12 luni, de asemenea nesemnificativ statistic (p=0,292) (tabelul 7.17 și figura 7.88). Comparând însă diferențele celor două loturi cu și fără tratament se observă o reducere mai mare a diurezei la pacienții netratați comparativ cu cei tratați (268.76 ± 194.17 ml versus 166.37 ± 103.32, p=0,002).
Tabelul 7.17. Evoluția diurezei la pacienții cu anemie tratați versus netratați
Fig. 7.88. Evoluția diurezei la pacienții
cu anemie tratați versus netratați
În figura 7.89 și tabelul 7.18 este analizată evoluția nivelului proteinuriei la pacienții cu anemie în funcție de administrarea terapiei anemiei. Pentru pacienții din grupul A valoarea proteinuriei a crescut cu 214.12 ± 14.77 mg/24 ore/an, NS, iar pentru pacienții din grupul B valoarea proteinuriei a scăzut cu 27.96 ± 10.56 mg/24 ore/an, NS.
Fig. 7.89. Evoluția proteinuriei la pacienții
cu anemie tratați versus netratați
Tabelul 7.18. Evoluția proteinuriei la pacienții cu anemie tratați versus netratați
Analizând modificarea RFG după 12 luni de monitorizare la grupul de pacienți tratați, s-a observat că RFG a scăzut nesemnificativ statistic la pacienții a căror valoare a Hb a fost sub 11 g/dl comparativ cu cei cu Hb peste 11 g/dl (-0.59 ± 0.86 ml/min/1,73 mp versus -0.87 ± 0.53 ml/min/1,73 mp, p=0,296) (Tabelul 7.19 și figura 7.90).
Tabelul 7.19. Evoluția RFG în funcție de valoarea Hb
Fig. 7.90. Evoluția RFG în funcție de valoarea Hb
Nivelul seric al creatininei nu s-a modificat semnificativ statistic după 12 luni de monitorizare la pacienții cu anemiei tratați cu un nivel al Hb sub 11 g/dl comparativ cu cei cu Hb peste 11 g/dl (0.04 ± 0.38 mg/dl/an versus 0.19 ± 73 mg/dl/an, p=0,215) (Tabelul 7.20 și figura 7.91).
Tabelul 7.20. Evoluția creatininei serice în funcție de valoarea Hb
Fig. 7.91. Evoluția creatininei serice în funcție
de valoarea Hb
Eficiența dializei apreciată prin KtV nu s-a corelat cu doza de EPO. Necesarul de EPO a fost mai mare la pacienții cu KtV<1,3 comparativ cu cei cu KtV >1,3 dar nesemnificativ statistic (36,66 ± 5,77 mcg/săpt versus 27,77 ± 9,71 mcg/săpt, p=0,172).
7.4.3. Evaluarea importanței corectării anemiei renale și impactul asupra BCV
Patologia cardiovasculară a celor două grupuri de pacienți cu anemie, cu și fără tratament, la includerea în studiu, este prezentată în tabelul 7.21.
Tabelul 7.21. Patologia cardiovasculară a pacienților cu anemie
Tabelul 7.21. continuare
*valorile absolute au fost exprimate ca medie ± deviație standard
Evaluarea la 12 luni a bolii cardiovasculare la pacienții cu anemie în funcție de administrarea terapiei acesteia a fost posibilă la 87 din cei 96 pacienți întrucât 9 (9,37%) pacienți au decedat până la încheierea studiului. După 12 luni în grupul A se aflau 46 pacienți, iar în grupul B 41 pacienți.
Studiul prevalenței HTA după 12 luni de monitorizare în funcție de corectarea anemiei renale este prezentată în tabelul 7.22. Prevalența HTA după 12 luni nu a diferit semnificativ statistic cu administrarea terapiei anemiei: a crescut cu 2.05% la pacienții din grupul A și respectiv cu 4.28% la pacienții din grupul B (p<0.05).
Tabelul 7.22. Evoluția prevalenței HTA la pacienții cu anemie tratați versus netratați
Pe de altă parte, prezența HTA nu s-a corelat cu necesarul de EPO. Astfel pacienții normotensivi au primit o doză medie de epoetinum beta de 5053.97 ± 3836.87 UI/săpt iar cei hipertensivi 5087.50 ± 3433.79 UI/săpt, p=0.984. Necesarul de darbepoetinum alpha de asemenea nu a fost asociat cu prezența HTA: 25.00 ± 10.11 mcg/săpt la cei normotensivi versus 30.45 ± 9.86 mcg/săpt la cei hipertensivi, p=0.608.
Utilizând testul Anova la fiecare grup de pacienți s-a analizat evoluția FEVS de la includere la 12 luni, în funcție de administrarea terapiei anemiei, observându-se că FEVS nu s-a ameliorat semnificativ statistic la pacienții din grupul B comparativ cu grupul A (0.37 ± 0.65% versus 0.2 ± 0.02%, p=0.070) (Tabelul 7.23 și figura 7.92).
Tabelul 7.23. Evoluția FEVS la pacienții cu anemie tratați versus netratați
Fig. 7.92 Evoluția FEVS la pacienții cu Fig. 7.93. Evoluția FEVS în funcție de
anemie tratați versus netratați administrarea de EPO
Administrarea de EPO nu a influențat semnificativ statistic evoluția FEVS după 12 luni de monitorizare a pacienților cu anemie (p=0,700) (Figura 7.93).
Dintre pacienții la care FEVS a crescut, această creștere a fost mai mare la pacienții tratați comparativ cu cei netratați (9,53 ±0,22% versus 8,93 ±0,28%,p=0,0001) (Tabelul 7.24 și figura 7.94).
Dintre pacienții la care la care FEVS a scăzut, scăderea a fost semnificativ mai mare pentru cei netratați (-10,03 ± 0,42% versus -7,93 ± 0,41, p=0,0001).
Au existat însă și pacienți la care FEVS a rămas nemodificată atât în grupul celor tratați (29,26%) cât și al celor netratați (23,91%).
Tabelul 7.24. Modificarea FEVS la pacienții cu anemie în funcție de terapia anemiei
Fig. 7.94 Modificarea FEVS în funcție de
terapia anemiei
Pacienții la care Hb s-a menținut peste 11 g/dl au prezentat după 12 luni o creștere nesemnificativă a FEVS (2.72 ± 0.51%, p=0,105), însă FEVS la pacienții cu un nivel al Hb sub 11 g/dl a scăzut cu 3.56 ± 0.38%, p=0.018 (Figura 7.95 și tabelul 7.25).
Fig. 7.95. Evoluția FEVS la pacienții cu anemie
tratați în funcție de nivelul Hb
Tabelul 7.25 Evoluția FEVS la pacienții cu anemie tratați în funcție de nivelul Hb
Valoarea și respectiv PPVS nu s-au modificat semnificativ după 12 luni la pacienții cu anemie tratați versus netratați (Tabelul 7.26 și figurile 7.96 și 7.97).
Tabelul 7.26. Evoluția SIV la pacienții cu anemie tratați versus netratați
Fig. 7.96. Evoluția SIV la pacienții cu anemie Fig. 7.97. Evoluția PPVS la pacienții cu anemie tratați versus netratați tratați versus netratați
Pe baza unui model linear s-a efectuat analiza evoluției SIV după 12 luni de la includerea în studiu, în funcție de administrarea EPO. Conform modelului linear efectuat, administrarea de EPO nu a influențat semnificativ evoluția SIV după 12 luni de la includerea în studiu (p=0,335) (Figura 7.98). Conform unui model linear similar de analiză a influenței administrării de EPO asupra evoluției PPVS diferențele nu au fost semnificative statistic (p=0,504) (Figura 7.99).
Fig. 7.98. Evoluția SIV la pacienții Fig. 7.99. Evoluția PPVS la pacienții
tratați cu EPO versus fără EPO tratați cu EPO versus fără EPO
Prevalența BCI la pacienții tratați cu EPO a scăzut de la 46,3% la includerea în studiu la 31,7% după 12 luni (coeficientul de contingență=0,452, p=0,052), iar la cei netratați nu s-a modificat semnificativ după 12 luni (47,2% versus 45,5%, p=0,541).
Prevalența IC după 12 luni a scăzut la pacienții tratați cu EPO (65,9% versus 46,3%, p=0,025) și a crescut semnificativ la pacienții cu anemie netratați cu EPO (58,2% versus 70,90%, p=0,045). Introducând într-un model de regresie logistică rezistența la EPO (ERI) și IC s-a observat un risc de 7,6 ori mai mare de a dezvolta IC pentru pacienții cu rezistență la EPO (OR=7,607, p=0,004). Modelul curbei ROC are o precizie de 81,8%, aria de sub curbă fiind de 0,818 (Figura 7.100).
Analizând prin regresie logistică impactul nivelului Hb după asupra riscul de evenimente cardiovasculare nu s-au observat rezultate semnificative după 12 luni (OR=0,897, p=0,155). Curba ROC a a cestui model de regresie arată o arie de sub curbă de 0,577, cu o precizie a modelului de numai 57,7% (Figura 7.101).
Fig. 7.100 Curba ROC a influenței ERI Fig. 7.101. Influența nivelului Hb asupra
asupra dezvoltării IC riscului de evenimente cardiovasculare
Pacienții care au dezvoltat evenimente trombotice au necesitat doze mai mari de EPO comparativ cu cei fără evenimente trombotice: 7881,67 ± 3106,08 UI/săpt versus 5206,43 UI/săpt, p=0,042, pentru epoetinum beta și respectiv 40,02 ± 2,51 mcg/săpt versus 26,10 ± 9,18 mcg/săpt, p=0,031, pentru darbepoetinum alpha. ERI a fost mai mare la pacienții care au dezvoltat evenimente trombotice comparativ cu cei fără evenimente trombotice (0,066 ± 0,016 mcg/Kg/săptămână/g Hb versus 0,046 ± 0,029 mcg/Kg/săptămână/g Hb, 95% CI: 0,001 – 0,038, p=0,034) (Figura 7.102).
Un model de regresie binară efectuat pentru influența rezistenței la EPO asupra riscului de evenimente cardiovasculare arată o relație semnificativă statistic (OR=4,05, p=0,44). Curba ROC identifică o arie de sub curbă de 0,741, cu o precizie a modelului de 74,1% (Figura 7.103).
Fig. 7.102. ERI în funcție de prezența Fig. 7.103 Curba ROC a influenței ERI evenimentelor cardiovasculare asupra riscului cardiovasclar
7.5. Studiul influenței anemiei renale și a factorilor de risc asociați asupra supraviețuirii la pacienții cu boală cronică de rinichi.
Prezența anemiei a fost asociată cu creșterea numărului de zile de spitalizare. Astfel, între nivelul Hb și numărul zilelor de spitalizare a existat o corelație inversă înalt semnificativă statistic (r = – 0,365, p=0,0001) (Figura 7.104).
Numărul zilelor de spitalizare a fost mai mare la pacienții cu anemie versus fără anemie (15,33 ± 21,98 zile versus 4,38 ± 9,89 zile, 95% CI: 5,360 – 16,553, p=0,0001) (Figura 7.105).
Fig 7.104. Corelația nivelului Hb Fig. 7.105. Numărul zilelor de spitalizare
cu numărul zilelor de spitalizare în funcție de prezența anemiei
Numărul zilelor de spitalizare a fost semnificativ mai mare în cazul pacienților care au dezvoltat IC comparativ cu pacienții fără IC (14,68 ± 21,96 zile versus 7,14 ± 14,30 zile, 95% CI: 1,884 – 13,199, p=0,009) (Figura 7.106).
Fig. 7.106. Numărul zilelor de spitalizare
în funcție de prezența IC
Din cei 165 pacienți studiați 13 pacienți au decedat după 12 luni de urmărire. Cauza decesului a fost la pacienții fără anemie: AVC – 1 (1,4%) și 3 (4,3%) au decedat de cauză cardiacă (IMA sau IC severă).
La pacienții cu anemie: 4 (4,2%) au decedat ca urmare a unui AVC survenit și 5 (5,2%) au prezentat deces de cauză cardiacă. O serie de factori de risc au fost analizați în ceea ce privește influența lor asupra supraviețuirii (Tabelul 7.27 și Figura 7.107).
Tabelul 7.27. Factori de risc ce influențează supraviețuirea
Fig. 7.107. Riscul de deces în funcție de prezența anemiei
Analizând într-un model de regresie Cox influența anemiei asupra mortalității s-a observat că pacienții cu anemie comparativ cu cei fără anemie au prezentat un risc mai mare de deces în 12 luni de urmărire (OR=1,210, 95% CI: 0,821 – 1,782), dar nesemnificativ statistic. Rata mortalității a fost: 9 (9,4%) pacienți cu anemie și respectiv 4 (5,8%) pacienți fără anemie (chi2=0,708, p=0,296) au decedat în cele 12 luni de monitorizare (Figura 7.108).
Fig. 7.108. Riscul de deces în funcție de Fig. 7.109. Riscul de deces în funcție de
prezența anemiei nivelul Hb
În figura 7.109 sunt reprezentate curbele Kaplan-Meier pentru riscul de deces, iar compararea evoluției supraviețuirii pe intervale ale Hb nu arată diferențe semnificative, indiferent de testul utilizat: Log rank (p=0.983), Breslow (p=0.984), Tarone-Ware (p=0,984).
Analiza supraviețuirii la lotul de pacienți tratați comparativ cu cei netratați de asemenea nu arată diferențe semnificative ale riscului de deces Log rank (p=0.260), Breslow (p=0.258), Tarone-Ware (p=0,259) (Figura 7.110).
Fig. 7.110. Riscul de deces la pacienții tratați
versus netratați
Administrarea de EPO a fost asociată cu un risc mai mare de deces comparativ cu pacienții care nu au primit EPO, dar nesemnificativ statistic (Log rank (p=0.064), Breslow (p=0.066), Tarone-Ware (p=0,065) (Figura 7.111). Doza de EPO a fost mai mare dar nesemnificativ statistic la pacienții decedați comparativ cu cei care au supraviețuit, atât pentru epoetinum beta (7556,67 ± 1846,12 UI/săpt versus 7152,65 ± 2195,22 UI/săpt, p=0,402) cât și pentru darbepoetinum (40,00 ± 12,11 mcg/săpt versus 29,09 ± 9,43 mcg/săpt, p=0,294). Riscul de deces nu a diferit nici cu administrarea de fier (p=0,252) (Figura 7.112).
Fig. 7.111. Riscul de deces în funcție de Fig. 7.112. Riscul de deces în funcție de
administrarea de EPO administrarea de Fe
DZ nu a reprezentat un factor de risc pentru deces indiferent de absența anemiei Log rank [(p=0.272), Breslow (p=0.279), Tarone-Ware (p=0,276)] sau prezența acesteia [Log rank (p=0.454), Breslow (p=0.450), Tarone-Ware (p=0,452)] sau (Figurile 7.113 și 7.114).
Fig. 7.113. Riscul de deces la pacienții fără Fig. 7.114. Riscul de deces la pacienții cu anemie în funcție de prezența DZ anemie în funcție de prezența DZ
Malnutriția nu a reprezentat un factor de risc pentru deces indiferent de absența anemiei [Log rank [(p=0.727), Breslow (p=0.727), Tarone-Ware (p=0,727)] sau prezența acesteia [Log rank (p=0.826), Breslow (p=0.826), Tarone-Ware (p=0,825)] sau (Fig 7.115 și 7.116).
Fig. 7.115. Riscul de deces la pacienții fără Fig. 7.116. Riscul de deces la pacienții cu
anemie în funcție de prezența anemie în funcție de prezența
malnutriției malnutriției
Inflamația apreciată prin nivelul seric al PCR nu a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru deces indiferent de absența anemiei Log rank [(p=0.234), Breslow (p=0.241), Tarone-Ware (p=0,238)] sau prezența acesteia [Log rank (p=0.700), Breslow (p=0.723), Tarone-Ware (p=0,711)] sau (Figurile 7.117 și 7.118).
Fig. 7.117. Riscul de deces la pacienții fără Fig. 7.118. Riscul de deces la pacienții cu
anemie în funcție de nivelul PCR anemie în funcție de nivelul PCR
Nivelul seric al feritinei peste 500 ng/ml nu a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru deces indiferent de absența anemiei [Log rank (p=0.463), Breslow (p=0.463), Tarone-Ware (p=0,463)] sau prezența acesteia [Log rank (p=0.368), Breslow (p=0.350), Tarone-Ware (p=0,359)] sau (Figura 7.119 și 7.120).
Fig. 7.119. Riscul de deces la pacienții fără Fig. 7.120. Riscul de deces la pacienții cu
anemie în funcție de nivelul anemie în funcție de nivelul
feritinei feritinei
Riscul de deces nu a diferit cu prezența HPT secundar, indiferent de absența anemiei, [Log rank (p=0.357), Breslow (p=0.431), Tarone-Ware (p=0,392)] sau de prezența acesteia [Log rank [(p=0.423), Breslow (p=0.425), Tarone-Ware (p=0,423)] (Figurile 7.121 și 7.122).
Fig. 7.121. Riscul de deces la pacienții fără Fig. 7.122. Riscul de deces la pacienții cu
anemie în funcție de anemie în funcție de
prezența HPT prezența HPT
Nivelul seric al fosforului peste 4,5 mg/dl nu a reprezentat un factor de risc pentru deces în absența anemiei [Log rank (p=0.913), Breslow (p=0.948), Tarone-Ware (p=0,931)]. În prezența anemiei însă fosforul seric peste 4,5 mg/dl a fost asociat cu un risc mai mare de deces [ Log rank [(p=0.027), Breslow (p=0.025), Tarone-Ware (p=0,026)] (Figurile 7.123 și 7.124).
Fig. 7.123. Riscul de deces la pacienții fără Fig. 7.124. Riscul de deces la pacienții cu
anemie în funcție de anemie în funcție de
nivelul fosforului nivelul fosforului
Macroalbuminuria nu a reprezentat un factor de risc pentru deces în absența anemiei [Log rank (p=0.090), Breslow (p=0.096), Tarone-Ware (p=0,093)]. În prezența anemiei însă macroalbuminuria a fost asociată cu un risc mare de deces [ Log rank [(p=0.022), Breslow (p=0.022), Tarone-Ware (p=0,022)] (Figurile 7.125 și 7.126).
Fig.7.125. Supraviețuirea la pacienții fără Fig.7.126. Supraviețuirea la pacienții cu
anemie în funcție de prezența anemie în funcție de prezența
macroalbuminuriei macroalbuminuriei
RFG sub 15 ml/min/1,73 m2 nu a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru deces în absența anemiei [Log rank (p=0.669), Breslow (p=0.670), Tarone-Ware (p=0,669)]. În prezența anemiei însă RFG sub 15 ml/min/1,73 m2 a fost asociată cu un risc mai mare de deces [Log rank [(p=0.0001), Breslow (p=0.0001), Tarone-Ware (p=0,0001)] (Figurile 7.127 și 7.128).
Fig. 7.127. Riscul de deces la pacienții fără Fig. 7.128. Riscul de deces la pacienții cu anemie în funcție de nivelul RFG anemie în funcție de nivelul RFG
Prezența anemiei la pacienții cu disfuncție cardiacă sistolică a fost asociată cu un risc mai mare de deces comparativ cu pacienții fără anemie, de asemenea nesemnificativ statistic [Log rank (p=0.642), Breslow (p=0.638), Tarone-Ware (p=0,267)] (Figurile 7.129 și 7.130).
Fig. 7.129 . Riscul de deces la pacienții fără Fig. 7.130 . Riscul de deces la pacienții cu
anemie în funcție de prezența anemie în funcție de prezența
disfuncției sistolice disfuncției sistolice
Pacienții cu IC comparativ cu cei fără IC au prezentat un risc semnificativ mai mare de deces în 12 luni de urmărire (OR=2,094, 95% CI: 1,650 – 2,657, p=0,001). O analiză a curbelor Kaplan-Meier în funcție de prezența IC arată diferențe semnificative statistic în ceea ce privește supraviețuirea. Astfel o mai bună supraviețuire au avut-o pacienții care nu au dezvoltat IC comparatic cu cei cu IC pentru toate cele trei teste, Log-Rank, Breslow, Taone-Ware, rezultatele fiind semnificative statistic (p=0,001) (Figura 7.131).
Fig. 7.131. Riscul de deces în funcție de
prezența IC
Prezența IC a reprezentat un factor de risc pentru deces independent de prezența anemiei Log rank [(p=0.001), Breslow (p=0.001), Tarone-Ware (p=0,001)] sau absența acesteia [Log rank (p=0.050), Breslow (p=0.049), Tarone-Ware (p=0,042)] (Figurile 7.132 și 7.133).
Fig. 7.132. Riscul de deces la pacienții fără Fig. 7.133. Riscul de deces la pacienții cu
anemie în funcție de prezența IC anemie în funcție de prezența IC
Printr-un model de regresie Cox s-a analizat riscul de deces în funcție de prezența anemiei și a IC (Figura 134). Pacienții care au prezentat atât anemie cât și IC au avut un risc de deces semnificativ statistic mai mare comparativ cu cei fără anemie și fără IC (p=0,032).
O analiză a supreviețuirii prin regresie Cox în care s-a introdus ca și variabilă clasa funcțională NYHA este prezentată în figura 7.135. Pacienții fără simptomatologie de IC au avut o supraviețuire mai bună comparativ cu cei cu IC clasa II NYHA (Expo(B)=8,46, Wald=3,80, p=0,051), clasa III NYHA (Expo(B)=18,95, Wald=6,92, p=0,009) și respectiv clasa IV NYHA (Expo(B)=59,14, Wald=12,43, p=0,0001).
Fig. 7.134. Riscul de deces în funcție de Fig. 7.135. Riscul de deces în funcție de
prezența anemiei și a IC severitatea IC
Capitolul 8
DISCUȚII
Anemia reprezintă o trăsătură comună a BCR apărând încă din stadiile incipiente ale acesteia [280], la bărbați încă din stadiul 2, și progresând astfel încât în stadiul 5 al BCR majoritatea pacienților au anemie [281]. În acest studiu prevalența anemiei a crescut de la 18,52% în stadiul 3, la 72,73% în stadiul 5, pacienții hemodializați având chiar o prevalență de 82,46%. Alte studii publicate arată o prevalență a anemiei de 76% în stadiul 5 al BCR [281]. Prevalența anemiei a fost mai mare pentru pacienții hemodializați comparativ cu cei dializați peritoneal (82,46% versus 62,07%). Prevalența anemiei la pacienții transplantați renal a fost de 33,33%, limitele acestei prevalențe descrise în studii anterioare variind între 30 și 60% [282]. Einollahi și colab au raportat o prevalență a anemiei la pacienții transplantați renal de 15,4% [283].. Efectuarea transplantului renal ameliorează calitatea vieții acestor pacienți, însă anemia, comună pacienților transplantați renal [284] este asociată cu reducerea calității vieții și a supraviețuirii grefei renale. Anemia a fost mai severă la pacienții dializați incidenți comparativ cu cei prevalenți (p=0,0001), similar altor studii [226]. Pacienții dializați pe CVC au avut un nivel al Hb semnificativ statistic mai mic comparativ cu cei dializați pe CP sau pe FAV (p<0,05), după cum arată și alte cercetări [285]. Nivelul scăzut de pregătire intelectuală a fost asociat cu un risc mai mare de dezvoltare a anemiei și în acest studiu și în altele publicate [286]. Sexul masculin și fumatul au fost asociate cu un risc mai mic de dezvoltare a anemiei, fumatul reprezentând astfel o explicație pentru nivelul mai mare al Hb la bărbați [213], severitatea mai mare a anemiei la femei comparativ cu bărbații fiind dovedită și de alte cercetări publicate [287]. Nivelul seric al Hb s-a corelat pozitiv cu IMC-ul și cu albumina serică, corelație demonstrată și anterior [288], albumina fiind considerată și un marker al inflamației și un predictor al nivelului Hb și al răspunsului la EPO [289]. Există dovezi certe că pacienții cu BCR diabetică prezintă un risc crescut de dezvoltare a anemiei [286,290,291], dar și studii în care nivelul Hb a fost mai mare la pacienții cu DZ comparativ cu cei fără DZ [213], în acest studiu, prezența DZ nefiind asociată cu un risc mai mare de dezvoltare a anemiei. Nivelul Hb s-a corelat negativ cu cel al PCR similar altor studii publicate [292,293]. Un nivel seric al feritinei peste 500 ng/ml și al PCR peste 3 mg/dl au reprezentat factori de risc independenți pentru anemie, asociarea anemiei cu statusul inflamator fiind demonstrată în multiple studii [290,294]. Și prezența HPT secundar a reprezentat un factor de risc independent pentru dezvoltarea și severitatea anemiei în acest studiu, suplimentarea de vitamină D la pacienții cu BCR putând reduce necesarul de EPO [193], iar utilizarea paricalcitolului putând inhiba sinteza TNF-α și fibroza interstițială [91], având astfel rol antiinflamator [88].
Anemia apare precoce în evoluția BCR [160] și contribuie la progresia BCR [295] prin hipoxie și stres oxidativ [281]. Anemia a fost asociată în acest studiu cu un risc de 6 ori mai mare de a avea o RFG sub 15 ml/min/1,73 m2, anemia fiind asociată cu severitatea afectării renale [130,290]. Scăderea nivelului Hb la pacienții cu BCR și DZ s-a demonstrat a accelera progresia BCR [34]. În acest studiu, RFG la pacienții fără DZ și fără anemie a fost semnificativ statistic mai mare comparativ cu pacienții cu anemie și DZ . Anemia asociată inflamației a crescut riscul de afectare renală severă în acest studiu, hipoxia secundară anemiei producând inflamație tubulointerstițială și pierderea capilarelor peritubulare [296], stresul oxidativ conducând la alterarea autoreglării fluxului glomerular și glomeruloscleroză [87]. De asemenea anemia a fost asociată cu un risc mai mare de afectare renală severă în prezența HPT secundar care în formele severe netratate are un impact negativ asupra progresiei BCR [4]. Întrucât valori mici ale Hb au fost asociate cu accelerarea progresiei BCR [76], corectarea anemiei la acești pacienți ar avea un rol important. În acest studiu, terapia anemiei a fost asociată cu o mai bună ameliorare a funcției renale comparativ cu absența acesteia (p=0,005). Unele studii raportează o ameliorare a declinului RFG după corectarea anemiei [156] dar în alte cercetări nu s-a observat nici o diferență în progresia BCR după corectarea anemiei [207]. Rezistența la EPO a fost asociată însă cu severitatea afectării funcției renale similar altor date publicate [196]. În ceea ce privește eficiența dializei, necesarul de EPO a fost mai mic la cei cu Kt/V peste 1,3 comparativ cu cei cu Kt/V (p=0,172), existând și alte studii care demonstrează că un răspuns bun la EPO a fost asociat cu o valoare a Kt/V ≥ 1,4 [31].
Anemia și BCR reprezintă predictori pentru dezvoltarea disfuncției cardiace sistolice [297], FEVS fiind mai mică la pacienții cu anemie comparativ cu cei fără anemie [298] după cum reiese și din acest studiu. Există cercetări care subliniază rolul terapiei anemiei în ameliorarea FEVS și a clasei funcționale NYHA [156,299], deși există și date contradictorii [300]. În acest studiu corectarea anemiei a fost asociată cu ameliorarea FEVS (p=0,0001), iar un nivel al Hb sub 11 g/dl a fost asociat cu reducerea FEVS cu 3.56 ± 0.38%/an (p=0.018). Simptomatologia IC a fost asociată cu valori mici ale Hb [102,301], ca urmare a hipoxiei tisulare și eliberării oxidului nitric cu reducerea rezistenței arteriolare și vasodilatație periferică [102]. Corectarea anemiei cu ASE la pacienții cu IC, a demonstrat ameliorarea toleranței la efort și a clasei funcționale NYHA [302,303], în acest studiu observându-se reducerea prevalenței IC după 12 luni de tratament, iar rezistența la EPO fiind asociată cu un risc crescut de IC. Severitatea anemiei nu s-a corelat cu prezența tulburărilor de ritm sau de conducere, deși unele studii arată contrariul [304]. Prevalența BCI a fost mai mare la pacienții cu anemie comparativ cu cei fără anemie după cum arată și alte studii [130,305], întrucât anemia exacerbează ischemia miocardică [306]. Complicațiile cardiovasculare reprezintă principala cauză de deces la pacienții cu BCR [307]. O reducere cu 1,5 g/dl a nivelului Hb a fost asociată cu creșterea AVC și BCI [18,127]. În acest studiu, nivelului Hb nu a fost asociat cu creșterea riscului de evenimente trombotice, dar s-a observat însă o mai mare rezistență la EPO la pacienții care au dezvoltat evenimente trombotice, acești pacienți având și un necesar de EPO a fost mai mare comparativ cu cei fără evenimente trombotice similar altor date publicate [308]. Riscul crescut de evenimente trombotice se datorează atât nivelelor țintă înalte ale Hb cât și dozelor mari de ASE utilizate la pacienții non-responsivi [178,180,240,309]. Anemia se poate asocia cu creșterea ratei mortalității [124,298,310], fiind un predictor al mortalității generale [130], pacienții fără anemie având o mai bună supraviețuire comparativ cu pacienții cu anemie [305]. În contradictoriu, în acest studiu rata mortalității nu a diferit semnificativ cu prezența anemiei. Conform altor studii, timpul cât s-a menținut Hb sub 11 g/dl a fost asociat cu un risc crescut de deces [90]. Corectarea anemiei cu ASE este după unele studii fără beneficii asupra supraviețuirii și a complicațiilor cardiovasculare [302,303,309], iar dozele mari de EPO au fost asociate cu o mai mare rată a mortalității [214]. Astfel, fiecare creștere cu 1000 UI a dozei de EPO asociază creșterea cu 12% a ratei mortalității [230]. În acest studiu, terapia cu EPO nu a fost asociată cu un risc mai mare de deces. Prezența IC a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru deces (OR=2,094, p=0,001), riscul fiind mai mare în prezența anemiei. Anemia la pacienții cu BCR și IC este asociată cu un risc crescut de deces [123,311], acest risc crescând cu 13% pentru fiecare scădere cu 1g/dl a nivelului Hb [156]. Severitatea IC s-a corelat cu riscul de deces în studiu de față, existând dovezi că agravarea clasei funcționale NYHA reprezintă un predictor independent al prognosticului nefavorabil la pacienții cu IC [305]. Alți factori de risc pentru deces la pacienții cu anemie au fost RFG sub 15 ml/min/1,73 m2, macroalbuminuria și hiperfosfatemia, considerată factor de risc pentru mortalitatea de cauză cardiovasculară și cea generală [312]. Anemia este asociată atât cu afectarea renală cât și cu severitatea BCV [305], iar asocierea lor contribuie la creșterea morbidității și mortalității acestor pacienți [302,303]. Utilizarea ASE, a fierului și chiar a terapiei adjuvante [313,314], având în vedere și recomandărilor ghidurilor în vigoare [315] este de importanță fundamentală pentru evoluția și prognosticul acestor pacienți.
Capitolul 9
CONCLUZII FINALE
Anemia reprezintă un important factor de risc pentru progresia BCR, iar corectarea acesteia a fost asociată cu ameliorarea RFG, fără a influența însă nivelul proteinuriei.
Anemia reprezintă un important factor de risc pentru dezvoltarea HVS, a bolii cardiace ischemice, a disfuncției cardiace sistolice și a IC, corectarea ei fiind asociată cu ameliorarea FEVS, reducerea prevalenței bolii cardiace ischemice și a IC, dar fără a influența HVS.
Prevalența anemiei renale a crescut cu declinul RFG, anemia fiind mai severă și mai frecvent întâlnită la femei, la pacienții dializați incidenți, îndeosebi pe cateter venos central, în prezența malnutriției, inflamației și a hiperparatiroidismului secundar.
Anemia nu a reprezentat un predictor independent al mortalității în BCR, dar în asociere cu alți factori de risc precum macroalbuminuria, hiperfosfatemia, afectarea renală severă ori IC, a contribuit la reducerea supraviețuirii acestor pacienți.
Indiferent de cauza anemiei în BCR și de factorii de risc asociați, managementul precoce al acestei entități se impune în vederea reducerii riscului cardiovascular și a progresiei BCR. În acest scop un algoritm de management al anemiei în BCR este extrem de util (Anexa 3).
Capitolul 10
IMPORTANȚA TEORETICĂ ȘI PRACTICĂ A LUCRĂRII
Importanța teoretică
Importanța problemei pe plan național și internațional este determinată de prevalența ridicată a pacienților cu BCR care asociază anemie și boală cardiovasculară, de costurile ridicate și mortalitate crescută a acestor pacienți. Prezentarea la nefrolog a pacienților cu BCR este frecvent tardivă, când sunt deja instalate atât boala cardiovasculară cât și anemia, pacienții asociind un risc foarte mare cardiovascular, iar răspunsul la terapie este scăzut.
Importanța practică
Rezultatele permit elaborarea de măsuri adecvate managementului corect al pacienților cu BCR ce asociază anemie și boală cardiacă, cu un impact deosebit asupra creșterii eficienței terapeutice, încetinirii declinului ratei filtrării glomerulare și reducerii mortalității. Elaborarea unor măsuri de monitorizare a pacienților cu BCR încă din stadiile incipiente, diagnosticarea și tratarea precoce a anemiei și a patologiei cardiovasculare asociate conduce la reducerea implicită a costurilor dar și a ratei mortalității.
Perspective pe care le deschide teza
Necesitatea unor tudii suplimentare pe loturi extinse de pacienți cu boală cronică de rinichi, adresate în principal pacienților aflați în stadiul predialitic, în scopul încetinirii progresiei bolii cronice de rinichi și reducerii riscului cardiovascular. Managementul adecvat al anemiei renale reprezintă veriga esențială pentru o evoluție favorabilă a acestor pacienți.
BIBLIOGRAFIE
Macdougall IC, Eckardt KU, Locatelli F . Latest US KDOQI Anaemia Guidelines update–what are the implications for ? Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2738– 2742.
KDIGO, Diagnosis and evaluation of anemia in CKD, Kidney International Supplements, 2012 2(4) 283-329.
Tomas Ganz, Molecular Control of Iron Transport, JASN February 2007 vol. 18, 2 394-400.
Nicolae Ursea, Tratat de Nefrologie, Editura Fundației Române a Rinichiului, București, 2006 1, 280-286,
W Jelkmann, Regulation of erythropoietin production, The Journal of Physiology, 2011,589: 1251-1258.
Iain C. Macdougall, BSc, MD, FRCP, New Anemia Therapies, Am J Kidney Dis. 2012;59(3):444-451.
von Wussow U, Klaus J & Pagel H Is the renal production of erythropoietin controlled by the brain stem? Am J Physiol Endocrinol Metab, 2005, 289, E82–E86.
Weidemann A, Kerdiles YM, Knaup KX, et al, The glial cell response is an essential component of hypoxia-induced erythropoiesis in mice. J Clin Invest, 2009, 119, 3373–3383.
Carsten Lundby, Synthesis, function and possible new avenues for erythropoietin, J. Physiol. March 15, 2011 589 (6) 1249.
Boutin AT, Weidemann A, Fu Z, Mesropian L, et al, Epidermal sensing of oxygen is essential for systemic hypoxic response. Cell, 2008, 133, 223–234.
Paus R, Bodo E, Kromminga A & Jelkmann W, Erythropoietin and the skin: a role for epidermal oxygen sensing? Bioessays, 2009, 31, 344–348.
Brines M & Cerami A Discovering erythropoietin's extra-hematopoietic functions: biology and clinical promise. Kidney Int, 2006, 70, 246–250.
Leist M, Ghezzi P, Grasso G, et al, Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science, 2004, 305, 239–242.
Johannes Vogel and Max Gassmann, Erythropoietic and non-erythropoietic functions of erythropoietin in mouse models, 2011 The Journal of Physiology, 589, 1259-1264.
Ruifrok WP, de Boer RA, Westenbrink BD, van Veldhuisen DJ & van Gilst WH Erythropoietin in cardiac disease: new features of an old drug. Eur J Pharmacol, 2008, 585, 270– 277.
Westenbrink BD, Lipsic E, Van Der Meer P, et al, Erythropoietin improves cardiac function through endothelial progenitor cell and vascular endothelial growth factor mediated neovascularization. Eur Heart J, 2007, 28, 2018–2027.
Santhanam AV, d'Uscio , Peterson TE & Katusic ZS Activation of endothelial nitric oxide synthase is critical for erythropoietin-induced mobilization of progenitor cells. Peptides, 2008, 29, 1451–1455.
Ueda K, Takano H, Niitsuma Y, et al, Sonic hedgehog is a critical mediator of erythropoietin-induced cardiac protection in mice. J Clin Invest, 2010, 120, 2016–2029.
Brines M The therapeutic potential of erythropoiesis-stimulating agents for tissue protection: a tale of two receptors. Blood Purif, 2010, 29, 86–92.
Soliz J, Gassmann M & Joseph V, Soluble erythropoietin receptor is present in the mouse brain and is required for the ventilatory acclimatization to hypoxia. J Physiol, 2007, 583, 329–336.
Soliz J, Joseph V, Soulage C, et al, Erythropoietin regulates hypoxic ventilation in mice by interacting with brainstem and carotid bodies. J Physiol, 2005, 568, 559–571.
Siren AL, Fratelli M, Brines M, et al, Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 98, 4044–4049.
Ehrenreich H, Weissenborn K, Prange H, et al, Recombinant human erythropoietin in the treatment of acute ischemic stroke. Stroke, 2009, 40, e647–656.
Chen ZY, Warin R & Noguchi CT (2006). Erythropoietin and normal brain development: receptor expression determines multi-tissue response. Neurodegener Dis 3, 68–75.
Weiskopf RB, Feiner J, Hopf H, et al, Fresh blood and aged stored blood are equally efficacious in immediately reversing anemia-induced brain oxygenation deficits in humans. Anesthesiology, 2006, 104, 911–920.
El-Kordi A, Radyushkin K & Ehrenreich H Erythropoietin improves operant conditioning and stability of cognitive performance in mice. BMC Biol, 2009, 7, 37.
Adamcio B, Sargin D, Stradomska A, et al, Erythropoietin enhances hippocampal long-term potentiation and memory. BMC Biol, 2008, 6, 37.
Neha M Patel, Orlando M Gutiérrez, Dennis L Andress, et al, Vitamin D deficiency and anemia in early chronic kidney disease, Kidney International, 2010, 77, 715–720.
Diego Brancaccio, Mario Cozzolino and Maurizio Gallieni, Hyperparathyroidism and Anemia in Uremic Subjects: A Combined Therapeutic Approach, JASN January 1, 2004 vol. 15 no. 1 suppl S21-S24.
A. Zittermann, A. Jungvogel, S. Prokop et al., “Vitamin D deficiency is an independent predictor of anemia in end-stage heart failure,” Clinical Research in Cardiology, vol. 100, no. 9, pp. 781–788, 2011.
Adam E. Gaweda, Linda J. Goldsmith, Michael E. Brier et al, Iron, Inflammation, Dialysis Adequacy, Nutritional Status, and Hyperparathyroidism Modify Erythropoietic Response, Clin J Am Soc Nephrol. 2010 April; 5(4): 576-581.
USRDS. United States Renal Data Systems Annual Data Report. Am J Kid Dis 2007; 49( 1): S10– S294.
, Mangrum JM, Passman R . Sudden cardiac death and dialysis patients. Semin Dial 2008; 21: 300– 307.
New JP, Aung T, Baker PG, Yongsheng G, et al . The high prevalence of unrecognized anaemia in patients with diabetes and chronic kidney disease: a population-based study. Diabet Med 2008; 25:564– 569.
Uzma Mehdi, and Robert D. Toto, MD, Anemia, Diabetes, and Chronic Kidney Disease, Diabetes Care July 2009 vol. 32 (7) 1320-1326.
P. MB, BS, BSc, FRCP, Anaemia, diabetes and chronic kidney disease: where are we now?, Journal of Renal Care, February 2012; 38 Suppl 1:67–77.
Jones S.C., Smith D., Nag S. et al . (2010). Prevalence and nature of anaemia in a prospective, population-based sample of people with diabetes: Teeside anaemia in diabetes study. Diabetic Medicine 27, 655–659.
Thomas M.C., Tsalamandris C., Macisaac R. et al . (2006b). Functional erythropoietin deficiency in patients with Type 2 diabetes and anemia. Diabetic Medicine 23(5), 502–509.
Thomas M.C., MacIsaac R.J., Tsalamandris C. et al . (2003). Unrecognized Anaemia in patients with diabetes. Diabetes Care 26, 1164–1169.
Thomas MC . Anemia in diabetes: marker or mediator of microvascular disease? Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 20– 30.
Kim M.K., Baek K.H., Lim D.J. et al . (2010). Erythropoietin response to anemia and its association with autonomic neuropathy in type 2 diabetic patients without advanced renal failure. Journal of Diabetes & its Complications 24(2), 90–95.
Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, Lyle PA, Toto RD . The effect of losartan on Hb concentration and renal outcome in diabetic nephropathy of type 2 diabetes. Kidney Int 2008; 73: 630– 636.
Cohen R.M., Franco R.S., Khera P.K. et al . (2008). Red cell life span heterogeneity in hematologically normal people is sufficient to alter HbA1c. Blood 112(10), 4284–4291.
Christophe E. M. De Block, Ivo H. De Leeuw, and Luc F. Van Gaal, Autoimmune Gastritis in Type 1 Diabetes: A Clinically Oriented Review, J Clin Endocrinol Metab, February 2008, 93(2): 363–371.
Sanjay Kumar Bhadada, Rakesh Kochhar, Anil Bhansali, et al, Prevalence and Clinical Profile of Celiac Disease in Type 1 Diabetes Mellitus in North India, J Gastroenterol Hepatol. 2011;26(2):378-381.
Lulu Mathews, K Narayanadas And G Sunil, Thiamine Responsive Megaloblastic Anemia, Indian Pediatrics 2009; 46:172-174.
Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, Keane WF, Brenner BM, Toto RD .Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kidney Int 2004; 66: 1131– 1138.
Thomas MC . Anemia in diabetes: marker or mediator of microvascular disease? Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 20– 30.
Thomas MC, Tsalamandris C, MacIsaac RJ, Jerums G . The epidemiology of Hb levels in patients with type 2 diabetes. Am J Kidney Dis 2006; 48:537– 545.
Stevens P.E., Schernthaner G., Raptis S. et al Characteristics, cardiovascular co-morbidity and medicines management in patients with type 2 diabetes and CKD: Results of the IRIDIEM study. Kidney & Blood Pressure Research, 2010, 33(2), 119–128.
Babitt JL, Lin HY. Molecular mechanisms of hepcidin regulation: implications for the anemia of CKD. Am J Kidney Dis. 2010; 55:726–741.
Pantelis A. Sarafidis, Adam Rumjon, Helen L. MacLaughlin, et al, Obesity and iron deficiency in chronic kidney disease: the putative role of hepcidin, Nephrol. Dial. Transplant. (2012) 27 (1): 50-57.
Chaston T, Chung B, Mascarenhas M, et al. Evidence for differential effects of hepcidin in macrophages and intestinal epithelial cells. Gut 2008; 57:374-382.
Mena NP, Esparza AL, Nunez MT. Regulation of transepithelial transport of iron by hepcidin. Biol Res 2006; 39:191-193.
Mena NP, Esparza A, Tapia V, et al. Hepcidin inhibits apical iron uptake in intestinal cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294:G192-G198.
Brasse-Lagnel C, Karim Z, Letteron P, et al. Intestinal DMT1 cotransporter is down-regulated by hepcidin via proteasome internalization and degradation. Gastroenterology 2011;140:1261-1271.
Krajewski J, Batmunkh C, Jelkmann W & Hellwig-Bürgel T Interleukin-1β inhibits the hypoxic inducibility of the erythropoietin enhancer by suppressing hepatocyte nuclear factor-4α. Cell Mol Life Sci, 2007, 64, 989–998.
Fleming MD. The regulation of hepcidin and its effects on systemic and cellular iron metabolism. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008; 151-158.
Kemna EH, Tjalsma H, Willems HL, et al. Hepcidin: from discovery to differential diagnosis. Haematologica 2008;93:90-97.
Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004; 306: 2090-2093.
Pak M, Lopez MA, Gabayan V, et al. Suppression of hepcidin during anemia requires erythropoietic activity. Blood 2006; 108: 3730-3735.
Takuya Uehata, Naohisa Tomosugi, Tatsuya Shoji, et al, Serum hepcidin-25 levels and anemia in non-dialysis chronic kidney disease patients: a cross-sectional study, Nephrol. Dial. Transplant,2012, 27 (3): 1076-1083.
Costa E, Swinkels DW, Laarakkers CM, et al. Hepcidin serum levels and resistance to recombinant human erythropoietin therapy in haemodialysis patients. Acta Haematol 2009; 122: 226-229.
Weiss G, Theurl I, Eder S, et al. Serum hepcidin concentration in chronic haemodialysis patients: associations and effects of dialysis, iron and erythropoietin therapy. Eur J Clin Invest 2009; 39: 883-890.
Macdougall IC, Malyszko J, Hider RC, et al. Current status of the measurement of blood hepcidin levels in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1681-1689.
Gillum RF. Association of serum ferritin and indices of body fat distribution and obesity in Mexican American men—the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25:639-645.
Iwasaki T, Nakajima A, Yoneda M, et al. Serum ferritin is associated with visceral fat area and subcutaneous fat area. Diabetes Care 2005;28:2486-2491.
Wrede CE, Buettner R, Bollheimer LC, et al. Association between serum ferritin and the insulin resistance syndrome in a representative population. Eur J Endocrinol 2006;154:333-340.
Zafon C, Lecube A, Simo R. Iron in obesity. An ancient micronutrient for a modern disease. Obes Rev 2010;11:322-328.
Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y. Ferritin in autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2007;6:457-463.
Menzie CM, Yanoff LB, Denkinger BI, et al. Obesity-related hypoferremia is not explained by differences in reported intake of heme and nonheme iron or intake of dietary factors that can affect iron absorption. J Am Diet Assoc 2008;108:145-148.
S Gual P, Anty R, et al. Increased adipose tissue expression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH. Gastroenterology 2006; 131:788-796.
Hintze KJ, Snow D, Nabor D, et al. Adipocyte hypoxia increases hepatocyte hepcidin expression. Biol Trace Elem Res 2011;143:764-771.
Tussing-Humphreys LM, Nemeth E, Fantuzzi G, et al. Elevated systemic hepcidin and iron depletion in obese premenopausal females. Obesity () 2010;18:1449-1456.
de Francisco, A. L., Stenvinkel, P & Vaulont, S. Inflammation and its impact on anaemia in chronic kidney disease: from haemoglobin variability to hyporesponsiveness. NDTPlus, 2009 2, i18-i26.
Kovesdy C.P., Trivedi B.K., Kalantar-Zadeh K. et al.(2006). Association of anemia with outcomes in men with moderate and severe chronic kidney disease. Kidney International 69(3), 560–564.
Vicente Lahera, Marian Goicoechea, Soledad García de Vinuesa, et al, Oxidative Stress in Uremia: The Role of Anemia Correction, JASN December 2006 vol. 17 no. 12 suppl 3 S174-S177.
: Oxidative stress in uremia: Nature, mechanisms and potential consequences. Semin Nephrol 24 : 469 –473, 2004.
Giuseppe Remuzzi, Norberto Perico, Manuel Macia, The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease, Kidney International (2005) 68, S57–S65.
Al-Khoury S, Afzali B, Shah N, Thomas S, Gusbeth-Tatomir P, Goldsmith D, Covic A: Diabetes, kidney disease and anaemia: time to tackle a troublesome triad? Int J Clin Pract 61:281 –289, 2007.
Kriz W, Kaissling B, Le Hir M. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) in kidney fibrosis: fact or fantasy? J Clin Invest. 2011;121(2):468–474.
Kaissling B, Le Hir M. The renal cortical interstitium: morphological and functional aspects. Histochem Cell Biol. 2008;130(2):247–262.
Farris, Alton B.a; Colvin, Robert B., Renal interstitial fibrosis: mechanisms and evaluation, Current Opinion in Nephrology & Hypertension: May 2012, 21 (3): 289–300.
Boor P, Ostendorf T, Floege J. Renal fibrosis: novel insights into mechanisms and therapeutic targets. Nat Rev Nephrol 2010; 6:643–656.
Zeisberg M, Neilson EG. Mechanisms of tubulointerstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol 2010; 21:1819–1834.
Colvin RB, Chang A, , et al. Diagnostic pathology: kidney diseases. : Amirsys; 2011.
Bernardo Rodríguez-Iturbea, Guillermo García Garcíab, The Role of Tubulointerstitial Inflammation in the Progression of Chronic Renal Failure, Nephron Clin Pract 2010;116:c81-c88.
Tan X, He W, Liu Y: Combination therapy with paricalcitol and trandolapril reduces renal fibrosis in obstructive nephropathy. Kidney Int 2009;76:1248–1257.
Freundlich M, Quiroz Y, Zhang Z, et al, Suppression of renin-angiotensin gene expression in the kidney by paricalcitol. Kidney Int 2008;74:1394–1402.
Angel L. M. de Francisco, Peter Stenvinkel and Sophie Vaulont, Inflammation and its impact on anaemia in chronic kidney disease: from haemoglobin variability to hyporesponsiveness, NDT Plus, 2009, 2 (suppl 1): i18-i26.
Ramirez R, Carracedo J, Merino A, et al. Microinflammation induces endothelial damage in hemodialysis patients: the role of convective transport. Kidney Int, 2007;72:108-113.
Cooper A, Mikhail A, Lethbridge MW, et al. Pentoxifylline improves hemoglobin levels in patients with erythropoietin-resistant anemia in renal failure. J Am Soc Nephrol 2004;15:1877-1882.
Arabul M. et al. Effect of fluvastatin on serum prohepcidin levels in patients with end-stage renal disease. Clin. Biochem, 2008, 41, 1055-1058.
Tsouchnikas, I. et al. Beneficial effect of atorvastatin on erythropoietin responsiveness in maintenance haemodialysis patients. Nephrology (), 2009, 14, 560-564.
Chiang, C. K. et al. Atorvastatin increases erythropoietin-stimulating agent hyporesponsiveness in maintenance hemodialysis patients: role of anti-inflammation effects. Am. J. Nephrol., 2009, 29, 392-397.
Macdougall, I. C., Lilienthal, J., Krane, V., Drechsler, C. & Wanner, C. Atorvastatin does not improve ESA responsiveness in haemodialysis patients: a post hoc analysis from the 4D randomised controlled trial [abstract]. American Society of Nephrology Renal Week SA-PO2404 (2009).
Marian Goicoechea, Soledad García de Vinuesa, Ursula Verdalles, et al, Effect of Allopurinol in Chronic Kidney Disease Progression and Cardiovascular Risk, Clin J Am Soc Nephrol 2010.
A. M. Miniño, M. P. Heron, S. L. Murphy, et al, “Deaths: final data for 2004,” National Vital Statistics Reports, 2007, vol. 55, no. 19, pp. 1–119.
Sean A Virani, Amit Khosla and Adeera Levin, Chronic kidney disease, heart failure and anemia, Can J Cardiol. 2008 July; 24(Suppl B): 22B–24B.
K. F. Adams, I. L. Piña, J. K. Ghali et al., Prospective evaluation of the association between hemoglobin concentration and quality of life in patients with heart failure, Am Heart Journal, 2009, 158(6), 965–971.
H. F. Groenveld, J. L. Januzzi, K. Damman et al., Anemia and Mortality in Heart Failure Patients. A Systematic Review and Meta-Analysis, Journal of the Am , 2008, 52(10), 818–827.
Michael G. Alexandrakis and George Tsirakis, Anemia in Heart Failure Patients, ISRN Hematology 2012, 2012, Article ID 246915.
J. C. Luthi, W. D. Flanders, M. Burnier, et al, Anemia and chronic kidney disease are associated with poor outcomes in heart failure patients,” BMC Nephrology, 2006, 7, article no. 3,
M. Comnick and A. Ishani, Renal biomarkers of kidney injury in cardiorenal syndrome, Current Heart Failure Reports, 2011, 8, (2), 99–105.
G. Dallalio, E. Law, and R. T. Means, Hepcidin inhibits in vitro erythroid colony formation at reduced erythropoietin concentrations, Blood, 2006, 107 (7), 2702–2704.
D. S., D. Wexler, A. Iaina, and D. Schwartz, Correction of iron deficiency in the cardiorenal syndrome, International Journal of Nephrology, 2011, 2011, Article ID 365301.
D. O. Okonko, A. K.J. Mandal, C. G. Missouriset al, Disordered iron homeostasis in chronic heart failure: prevalence, predictors, and relation to anemia, exercise capacity, and survival, Journal of the American College of Cardiology, 2011, 58, (12): 1241–1251.
S. Stancu, A. Stanciu, A. Zugravu et al., Bone marrow iron, iron indices, and the response to intravenous iron in patients with non-dialysis-dependent CKD, American Journal of Kidney Diseases, 2010, 55 (4): 639–647.
I. S. Anand, Pathophysiology of anemia in heart failure, Heart Failure Clinics, 2010, 6 (3): 279–288.
T. H. Le Jemtel and , Mediators of anemia in chronic heart failure, Heart Failure Clinics, 2010, 6 (3), 289–293.
I. S. Anand, Anemia and Chronic Heart Failure. Implications and Treatment Options, Journal of the of Cardiology, 2008, 52, (7): 501–511.
D. S. Silverberg, D. Wexler, A. Iaina, et al, The correction of anemia in patients with the combination of chronic kidney disease and congestive heart failure may prevent progression of both conditions, Clinical and Experimental Nephrology, 2009, 13 (2): 101–106.
D. S. Silverberg, D. Wexler, A. Iaina, et al, Correction of iron deficiency in the cardiorenal syndrome, International Journal of Nephrology, 2011, 2011, Article ID 365301.
G. J. Anderson and C. D. Vulpe, Mammalian iron transport., Cellular and Molecular Life Sciences, 2009, 66 (20): 3241–3261.
C. Camaschella and A. Pagani, Iron and erythropoiesis: a dual relationship, International Journal of Hematology, 2010, 93 (1): 21–26.
Y. Naito, T. Tsujino, M. Matsumoto, et al, Adaptive response of the heart to long-term anemia induced by iron deficiency, American Journal of Physiology, Heart and Circulatory Physiology, 2009, 296 (3): H585–H593.
F. Dong, X. Zhang, B. Culver, et al, Dietary iron deficiency induces ventricular dilation, mitochondrial ultrastructural aberrations and cytochrome c release: involvement of nitric oxide synthase and protein tyrosine nitration, Clinical Science, 2005, 109 (3): 277–286.
G. Weiss, E. Meusburger, G. Radacher, et al, Effect of iron treatment on circulating cytokine levels in ESRD patients receiving recombinant human erythropoietin, Kidney International, 2003, 64 (2): 572–578.
I. Kuku, E. Kaya, S. Yologlu, et al, Platelet counts in adults with iron deficiency anemia,” Platelets, 2009, 20 (6): 401–405.
E. Streja, C. P. Kovesdy, S. Greenland et al., Erythropoietin, iron depletion, and relative thrombocytosis: a possible explanation for hemoglobin-survival paradox in hemodialysis, American Journal of Kidney Diseases, 2008, 52,(4): 727–736.
N. V. Dahl, D. H. Henry, and D. W. Coyne, Thrombosis with erythropoietic stimulating agents – Does iron-deficient erythropoiesis play a role? Seminars in Dialysis, 2008, 21 (3): 210–211.
F. Triposkiadis, G. Karayannis, G. Giamouzis, et al, The sympathetic nervous system in heart failure. physiology, pathophysiology, and clinical implications, Journal of the of Cardiology, 2009, 54 (19): 1747–1762.
Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, et al. Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2008; 52:818–827.
Salisbury AC, Kosiborod M. Outcomes associated with anemia in patients with heart failure. Heart Fail Clin 2010;6: 359–372.
Waldum B, Westheim AS, Sandvik L, et al. Renal function in outpatients with chronic heart failure. J Card Fail 2010; 16: 374–380.
Alan S. Maisel, Nevin Katz, Hans L. Hillege, Andrew Shaw, Pierluigi Zanco, Biomarkers in kidney and heart disease, Nephrol. Dial. Transplant., 2011, 26 (1): 62-74.
Weiner D.E., Tighiouart H., Elsayed E.F. et al ., The relationship between nontraditional risk factors and outcomes in individuals with Stage 3 to 4 CKD. American Journal of Kidney Diseases, 2008, 51(2), 212–223.
Patrick R. Lawler, Kristian B. Filion, Tara Dourian, et all, Anemia and Mortality in Acute Coronary Syndromes, Am Heart J. 2013;165(2): 143-153.
Cottone S, Lorito MC, Riccobene R, et al. Oxidative stress, inflammation and cardiovascular disease in chronic renal failure. J Nephrol 2008; 21:175-179.
Patrizia Del Fabbro, Jean-Christophe Luthi, Emmanuel Carrera, et al, Anemia and chronic kidney disease are potential risk factors for mortality in stroke patients: a historic cohort study, BMC Nephrology, 2010, 11:27.
Dunn A, Lo V & Donnelly SThe role of the kidney in blood volume regulation: the kidney as a regulator of the hematocrit. Am J Med Sci, 2007, 334, 65–71.
Hultén LM, Levin M. The role of hypoxia in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2009; 20: 409-414.
Bitto A, De Caridi G, Polito F, et al. Evidence for markers of hypoxia and apoptosis in explanted human carotid atherosclerotic plaques. J Vasc Surg, 2010; 52: 1015-1021.
Sluimer JC, Daemen MJ. New understanding of the onset of atherosclerosis— angiogenesis and hypoxia play a crucial role. Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153:A847.
Pauline Anderson, Severe Anemia Potent Predictor of Death After Stroke, International Stroke Conference (ISC) 2012: Abstract 147.
USRDS. United States Renal Data Systems Annual Data Report. 2011
A. Sandhu, S. Soman, M. Hudson, and A. Besarab, Managing anemia in patients with chronic heart failure: what do we know?, Vascular Health and Risk Management, 2010, 6 (1), 237–252.
D. S. Silverberg, D. Wexler, M. Blum et al, The cardio renal anemia syndrome: correcting anemia in patients with resistant congestive heart failure can improve both cardiac and renal function and reduce hospitalizations, Clinical Nephrology, 2003, 60, (1), supplement 1, S93–S102.
Faramarz Tehrani, MD, Anita Phan, MD, Ryan Morrissey, MD, et al, The Prognostic Value of Anemia in Patients with Diastolic Heart Failure, Tex Heart Inst J. 2009; 36(3): 220–225.
Gilles W. De Keulenaer and Dirk L. Brutsaert, Systolic and diastolic heart failure: Different phenotypes of the same disease?, Eur J Heart Fail, 2007, 9 (2): 136-143.
Maria Angela Losi, Bruno Memoli, Carla Contaldi, et al, Myocardial fibrosis and diastolic dysfunctionin patients on chronic haemodialysis, Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25 (6): 1950-1954.
Paulus W, Tschope C, Sanderson JE, et al How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 2539-2550.
Gnanadevan Mahadevan, Girish Dwivedi1, Lynne Williams, et al, Epidemiology and diagnosis of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction: rationale and design of the study, Eur J Heart Fail, 2012, 14 (1): 106-112.
Sebastian Philipp, Henrike Ollmann, Tania Schink, et al, The impact of anaemia and kidney function in congestive heart failure and preserved systolic function, Nephrol. Dial. Transplant., 2005, 20 (5): 915-919.
E. Toblli, A. Lombraña, P. Duarte, et al, Intravenous iron reduces nt-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency, Journal of the American College of Cardiology, 2007, 50, (7): 1657–1665.
S. D. Anker, J. C. Colet, G. Filippatos et al., Rationale and design of Ferinject assessment in patients with IRon deficiency and chronic Heart Failure (FAIR-HF) study: a randomized, placebo-controlled study of intravenous iron supplementation in patients with and without anaemia, European Journal of Heart Failure, 2009, 11, (11): 1084–1091.
R. Gaber, N. A. Kotb, M. Ghazy, et al, Tissue doppler and strain rate imaging detect improvement of myocardial function in iron deficient patients with congestive heart failure after iron replacement therapy, Echocardiography, 2012, 29 (1): 13–18.
J. González-Costello and J. Comín-Colet, Iron deficiency and anaemia in heart failure: understanding the FAIR-HF trial, European Journal of Heart Failure, 2010, 12 (11): 1159–1162.
S. D. Anker, J. C. Colet, G. Filippatos et al., Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency, New England Journal of Medicine, 2009, 361 (25): 2436–2448.
D. Kansagara, E. Dyer, H. Englander, M. Freeman, and D. Kagen, Treatment of Anemia in Patients with Heart Disease: A Systematic Review, Department of Veterans Affairs, Washington, DC, USA, 2011.
S. G. Drakos, M. I. Anastasiou-nana, K. G. Malliaras, and J. N. Nanas, Anemia in chronic heart failure, Congestive Heart Failure, 2009, 15 (2): 87–92.
Palazzuoli, D. Silverberg, F. Iovine et al., Erythropoietin improves anemia exercise tolerance and renal function and reduces B-type natriuretic peptide and hospitalization in patients with heart failure and anemia, American Heart Journal, 2006, 152 (6): 1096–9.
B. P. Geisler, Treating anemia in heart failure patients: a review of erythropoiesis- stimulating agents, Expert Opinion on Biological Therapy, 2010, 10 (8): 1209–1216.
D. Hefer, T. Yi, D. E. Selby et al., Erythropoietin induces positive inotropic and lusitropic effects in murine and human myocardium, Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 2012, 52 (1): 256–263.
J. S. Marques, Perspectives for the treatment of anemia in heart failure: is there a role for vasopressin antagonists? Congestive Heart Failure, 2012, 18 (1):1–3.
Donald Silverberg, Outcomes of anaemia management in renal insufficiency and cardiac disease, Nephrol Dial Transplant, 2003, 18 (2): ii7–ii12.
Laura Cañas, Amparo Galan, Elena Ferrer, et al Cardiac biomarkers and cd34+ endothelial progenitor cells as prognostic factors in hemodialysis patients, Nephrol. Dial. Transplant., 2011, 26 (1): 62-74.
Ritz E, Laville M, Bilous RW et al. Target level for hemoglobin correction in patients with diabetes and CKD: primary results of the Anemia Correction in Diabetes (ACORD) Study. Am J Kidney Dis, 2007; 49: 194–207.
Tessitore N, Girelli D, Campostrini N et al. Hepcidin is not useful as a biomarker for iron needs in haemodialysis patients on maintenance erythropoiesis-stimulating agents. NDT 2010; 25: 3996–4002.
Neeta Bahal O’Mara, PharmD, Anemia in Patients With Chronic Kidney Disease Diabetes Spectrum January 2008 vol. 21 no. 1 12-19.
Rambod M, Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Combined high serum ferritin and low iron saturation in hemodialysis patients: the role of inflammation. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1691–1701.
Wessling-Resnick M. Iron homeostasis and the inflammatory response. Annu Rev Nutr 2010; 30: 105–122.
National Kidney Foundation: Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease in adults. Am J Kidney Dis 5 (3): S1–S108, 2006.
KDOQI. Clinical practice guideline and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of Hb target. Am J Kidney Dis 2007; 50: 471– 530.
National Kidney Foundation, KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease, Am J of Kidney Diseases, 2006 vol 47, no 5, suppl 3: S1–S146.
Spinowitz BS, Kausz AT, Baptista J et al. Ferumoxytol for treating iron deficiency anemia in CKD. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1599–1605.
Stancu S, Barsan L, Stanciu A et al. Can the response to iron therapy be predicted in anemic nondialysis patients with chronic kidney disease? Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 409–416.
Locatelli F, Covic A, Eckardt KU, et al., ERA–EDTA ERBP Advisory Board. Anaemia management in patients with chronic kidney disease: a position statement by the Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP). Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 348-354.
Fishbane S. Upper limit of serum ferritin: misinterpretation of the 2006 KDOQI anemia guidelines. Semin Dial 2008; 21: 217–220.
Fishbane S . Iron management in nondialysis-dependent CKD. Am J Kidney Dis 2007; 49: 736– 743.
Ferrari P, Kulkarni H, Dheda S et al. Serum iron markers are inadequate for guiding iron repletion in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 77–83.
Coyne DW, Kapoian T, Suki W et al. DRIVE Study Group. Ferric gluconate is highly efficacious in anemic hemodialysis patients with high serum ferritin and low transferrin saturation: results of the Dialysis Patients’ Response to IV Iron with Elevated Ferritin (DRIVE) Study. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 975–984.
Auerbach M, Al Talib K. Low-molecular weight iron dextran and iron sucrose have similar comparative safety profiles in chronic kidney disease. Kidney Int 2008; 73: 528–530.
Rodgers GM, Auerbach M, Cella D et al. High-molecular weight iron dextran: a wolf in sheep0s clothing? J Am Soc Nephrol 2008; 19: 833–834.
Carrera F, Lok CE, de Francisco A et al. Maintenance treatment of renal anaemia in haemodialysis patients with methoxy polyethylene glycolepoetin beta versus darbepoetin alfa administered monthly: a randomized comparative trial. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 4009–4017.
Yang W, Israni RK, Brunelli SM et al. Hemoglobin variability and mortality in ESRD. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 3164–3170.
Locatelli F, Aljama P, Canaud B, et al Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP). Target haemoglobin to aim for with erythropoiesis-stimulating agents: a position statement by ERBP following publication of the Trial to Reduce cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) study. Nephrol Dial Transplant. 2010; Sept 25(9):2846-50.
Szczech LA, Barnhart HX, Inrig JK, et al. Secondary analysis of the CHOIR trial epoetin-alpha dose and achieved hemoglobin outcomes. Kidney Int. 2008;74:791–798.
Kilpatrick RD, Critchlow CW, Fishbane S, et al. Greater epoetin alfa responsiveness is associated with improved survival in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1077–1083.
Solomon SD, Uno H, Lewis EF, et al; Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) Investigators. Erythropoietic response and outcomes in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med. 2010;363:1146–1155.
Aranesp (darbepoetin alfa) for injection [article online]. Available from http://www.aranesp.com/pdf/aranesp_pi.pdf. Accessed 1 April 2008.
Procrit (epoitin alfa): for injection [article online]. Available from http://www.procrit.com/procrit/shared/OBI/PI/ProcritBooklet.pdf#page=1. Accessed 1 April 2008.
Skali H, Parving HH, Parfrey PS et al. Stroke in patients with type 2 diabetes mellitus, chronic kidney disease, and anemia treated with Darbepoetin Alfa: the trial to reduce cardiovascular events with Aranesp therapy (TREAT) experience. Circulation 2011; 124: 2903–2908.
Seliger S.L., Zhang A.D., Weir M.R. et al Erythropoiesis-stimulating agents increase the risk of acute stroke in patients with chronic kidney disease. Kidney International, 2011 80, 288–294.
Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, et al. Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2009; 373: 1532-1542.
Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P et al. American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 4996–5010.
Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P et al. American Society of Hematology/ American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood 2010; 116: 4045–4059.
Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen Chao-Yin, et al.: A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 2009, 361: 2019-32.
Panichi V, Rosati A, Paoletti S et al. A vitamin E-coated polysulfone membrane reduces serum levels of inflammatory markers and resistance to erythropoietin-stimulating agents in hemodialysis patients: results of a randomized cross-over multicenter trial. Blood Purif 2011; 32: 7–14.
Ferrari P, Mallon D, Trinder D et al. Pentoxifylline improves haemoglobin and interleukin-6 levels in chronic kidney disease. Nephrology () 2010; 15: 344–349.
Guerrero F, Montes de Oca A, Aguilera-Tejero E et al. The effect of vitamin D derivatives on vascular calcification associated with inflammation. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 2206–2212.
Perlstein TS,Pande R,Berliner N. Prevalence of 25-hydroxyvitamin D deficiency in subgroups of elderly persons with anemia: Association with anemia of inflammation. Blood 2011; 117: 2800–2806.
Kumar VA,Kujubu DA,Sim JJ. Vitamin D supplementation and recombinant human erythropoietin utilization in vitamin D-deficient hemodialysis patients. J Nephrol 2011; 24: 98–105.
Chia Chi Sun, Valentina Vaja, Jodie L. Babitt, Herbert Y. Lin, Targeting the hepcidin–ferroportin axis to develop new treatment strategies for anemia of chronic disease and anemia of inflammation, American Journal of Hematology, 2012; 87( 4):392-400.
Bacchetta J,Zaritsky J,Lisse TS, et al. Poster #FR-PO1560. Vitamin D as a new regulator of iron metabolism: Vitamin D suppresses hepcidin in vitro and in vivo. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 474A.
Andrea Icardi, Ernesto Paoletti, Luca De Nicola, et al Renal Anaemia and EPO Hyporesponsiveness Associated With Vitamin D Deficiency-The Potential Role of Inflammation, Nephrol Dial Transplant. 2013; 28(7):1672-1679.
Deved V, Poyah P, James MT et al. Ascorbic acid for anemia management in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2009; 54: 1089–1097.
Shahrbanoo K, Taziki O. Effect of intravenous ascorbic acid in hemodialysis patients with anemia and hyperferritinemia. Saudi J Kidney Dis Transpl 2008; 19: 933–936.
Anaemia in CKD Final Version (2010) http://www.renal.org/Clinical/GuidelinesSection/AnaemiaInCKD.
Kanbay M, Perazella MA, Kasapoglu B et al. Erythropoiesis stimulatory agent-resistant anemia in dialysis patients: review of causes and management. Blood Purif 2010; 29: 1–12.
Macdougall IC, Rossert J, Casadevall N, et al. A peptidebased erythropoietin-receptor agonist for pure red-cell aplasia. N Engl J Med. 2009; 361: 1848–1855.
Dagmara Borzych-Duzalka, Yelda Bilginer, Il Soo Ha, et al, Management of Anemia in Children Receiving Chronic Peritoneal Dialysis, Published online before print March 7, 2013.
FDA Drug Safety Podcast for Healthcare Professionals: Modified dosing recommendations to improve the safe use of Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs) in chronic kidney disease 6/27/2011.
Macdougall IC, Tomson CR, Steenkamp M, Ansell D. Relative risk of death in haemodialysis patients in relation to achieved haemoglobin from 1999 to 2005: an observational study using UK Renal Registry data incorporating 30,040 patient-years of follow-up. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25(3):914-9.
Port F.K., Pisoni R.L., Bommer J. et al . (2006). Improving outcomes for dialysis patients in the international dialysis outcomes and practice patterns study. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 1, 246–255.
Roberts T.L., Foley R.N., Weinhandl E.D. et al . Anaemia and mortality in haemodialysis patients: interaction of propensity score for predicted anaemia and actual haemoglobin levels. Nephrology Dialysis Transplantation, 2006, 21, 1652–1662.
Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006; 355:2085-2098.
Jula K. Inrig, Shelly Sapp, Huiman Barnhart, Impact of higher hemoglobin targets on blood pressure and clinical outcomes: a secondary analysis of CHOIR, Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27 (9): 3606-3614.
Szczech LA, Barnhart HX, Sapp S, Felker GM, Hernandez A, Reddan D, Califf RM, Inrig JK, Patel UD, Singh AK. A secondary analysis of the CHOIR trial shows that comorbid conditions differentially affect outcomes during anaemia treatment. Kidney Int. 2010; 77(3):239-46.
Drueke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, Burger HU, Scherhag A the CREATE Investigators. Normalization of Hb level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med.
Locatelli F, , Barrett BJ, et al. Clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease: problems and solutions. A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2008;74:1237-1240.
NICE Guidelines (2011). Anaemia Management in Chronic Kidney Disease. http://guidance.nice.org.uk/CG114/Guidance/doc/English (accessed 7th August 2011).
Se Won Oh, Seon Ha Baek, Yong Chul Kim, Ho Suk Goo, et al, Higher hemoglobin level is associated with subtle declines in renal function and presence of cardiorenal risk factors in early CKD stages, Nephrol. Dial. Transplant. (2012)27 (1): 267-275.
Zhang Y., Thamer M., Kaufman J.S. et al . (2011). High doses of epoetin do not lower mortality and cardiovascular risk among elderly hemodialysis patients with diabetes. Kidney Int. 80(6), 663–9.
Goldsmith D, Covic A. Nephrol Dial Transplant. Vol. 25. 2010. Time to Reconsider Evidence for Anaemia Treatment (TREAT) = Essential Safety Arguments (ESA); p. 1734-1737.
Prisant A. TREAT versus treatment: a patient’s view of a scientific interpretation.Am J Kidney Dis 2010;55:A31-A32.
Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC et al. Meta-analysis: erythropoiesisstimulating agents in patients with chronic kidney disease. Ann Intern Med 2010; 153: 23–33.
Goodkin DA, Fuller DS, Robinson BM et al. Naturally occurring higher hemoglobin concentration does not increase mortality among hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 358–365.
Gandra SR, Finkelstein FO, Bennett AV et al. Impact of erythropoiesisstimulating agents on energy and physical function in nondialysis CKD patients with anemia: a systematic review. Am J Kidney Dis 2010; 55: 519–534.
Johansen KL, Finkelstein FO, Revicki DA et al. Systematic review and meta-analysis of exercise tolerance and physical functioning in dialysis patients treated with erythropoiesis-stimulating agents. Am J Kidney Dis 2010; 55: 535–548.
FDA Drug Safety Communication: Modified dosing recommendations to improve the safe use of Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs) in chronic kidney disease, 6-24-2011, http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm259639.htm.
Brunelli SM, Lynch KE, Ankers ED et al. Association of hemoglobin variability and mortality among contemporary incident hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1733–1740.
Ebben JP, Gilbertson DT, Foley RN et al. Hemoglobin level variability: associations with comorbidity, intercurrent events, and hospitalizations. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 1205–1210
Gilbertson DT, Ebben JP, Foley RN et al. Hemoglobin level variability: associations with mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 133–138.
David T. Gilbertson , Yi Peng, Brian Bradbury, James P. Ebben, Allan J. Collins Hemoglobin Level Variability: Anemia Management among Variability Groups, Am J Nephrol 2009;30:491–498.
Kai-Uwe Eckardt, Joseph Kim, Florian Kronenberg, Pedro Aljama, et al, Hemoglobin Variability Does Not Predict Mortality in European Hemodialysis Patients, J Am Soc Nephrol. 2010 October; 21(10): 1765–1775.
Roshini Malasingam, David W. Johnson and Sunil V. Badve, Association Between Haemoglobin Variability and Clinical Outcomes in Chronic Kidney Disease, Novel Insights on Chronic Kidney Disease, Acute Kidney Injury and Polycystic Kidney Disease, ISBN: 978-953-51-0234-2.
Minutolo, R., Chiodini, P., Cianciaruso, B., Pota, A., et al, (2009). Epoetin therapy and hemoglobin level variability in nondialysis patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol, 4(3): 552-559.
Lau, J. H., Gangji, A. S., Rabbat, C. G. , & Brimble, K. S. (2010). Impact of haemoglobin and erythropoietin dose changes on mortality: a secondary analysis of results from a randomized anaemia management trial. Nephrol Dial Transplant, Vol.25, No.12, pp. 4002-4009.
Joanne H. Lau, Azim S. Gangji, Christian G. Rabbat et al, Impact of haemoglobin and erythropoietin dose changes on mortality: a secondary analysis of results from a randomized anaemia management trial, Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25 (12): 4002-4009.
Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008; 299: 914–924.
Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M et al. Hemoglobin is inversely related to flow-mediated dilatation in chronic kidney disease. Kidney Int 2009; 75: 1316–1321.
Patel, T., Hirter, A., Kaufman, J., et al. (2009). Route of epoetin administration influences hemoglobin variability in hemodialysis patients. Am J Nephrol, Vol.29, No.6, pp. 532-537.
Boudville, N. C., Djurdjev, O., Macdougall, I. C., de Francisco, A. L., Deray, G., , et al A. (2009). Hemoglobin variability in nondialysis chronic kidney disease: examining the association with mortality. Clin J Am Soc Nephrol, Vol.4, No.7, pp. 1176-1182.
De Nicola, L., Conte, G., Chiodini, P., Cianciaruso, B., Pota, A., et al. (2007). Stability of target hemoglobin levels during the first year of epoetin treatment in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol, Vol.2, No.5, pp. 938-946.
Selby NM, Fonseca S, Fluck R, et al; Hemoglobin variability with epoetin beta and continuous erythropoietin receptor activator in patients on peritoneal dialysis; Perit Dial Int. 2012; 32(2):177-82.
Eckardt, K. U., Kim, J., Kronenberg, F.,et al, (2010). Hemoglobin variability does not predict mortality in European hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol, Vol.21, No.10, pp. 1765-1775.
USRDS System. USRDS 2010 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. National Institutes of Health 2010, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
Balasubramaniam GS, Morris M, Gupta A et al. Allosensitization rate of male patients awaiting first kidney grafts after leuko-depleted blood transfusion. Transplantation 2012; 93: 418–422.
, Farrell FX, Chang R, et al. Small peptides as potent mimetics of the protein hormone erythropoietin. Science. 1996;273:458–464.
Woodburn KW, Holmes CP, Wilson SD, et al. Absorption, distribution, metabolism and excretion of peginesatide, a novel erythropoiesis-stimulating agent, in rats. Xenobiotica 2012;42:660-670.
Macdougall IC, Wiecek A, Tucker B, et al. Dose-finding study of peginesatide for anemia correction in chronic kidney disease patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(11): 2579–2586.
Besarab A, Zeig SN, Martin ER, et al. An open-label, sequential, dose-finding study of peginesatide for the maintenance treatment of anemia in chronic hemodialysis patients. BMC Nephrol 2012;13:95-95.
FDA, Omontys (peginesatide) Injection by Affymax and Takeda: Recall of All Lots – Serious Hypersensitivity Reactions, 25 feb 2013, http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/340895.
Steven Fishbane, Brigitte Schiller, Francesco Locatelli, et all, Peginesatide in Patients with Anemia Undergoing Hemodialysis, N Engl J Med 2013; 368:307-319.
Amar J. Majmundar, Waihay J. Wong, and M. Celeste Simon, Hypoxia inducible factors and the response to hypoxic stress, Molecular Cell, 2010; 22, 40 (2): 294-309.
Zhendi Wang, Gunnar Schley, Gazi Türkoglu, Nicolai Burzlaff, The protective effect of prolyl-hydroxylase inhibition against renal ischaemia requires application prior to ischaemia but is superior to EPO treatment, Nephrol. Dial. Transplant. (2012) 27 (3): 929-936.
Nangaku M, Kojima I, Tanaka T, Ohse T, Kato H, Fujita T. Novel drugs and the response to hypoxia: HIF stabilizers and prolyl hydroxylase. Recent Patent Rev Cardiovasc Drug Disc. 2006;1:129–139.
Urquilla P, Fong A, Oksanen S, et al. Upregulation of endogenous EPO in healthy subjects by inhibition of HIF-PH [abstract]. J Am Soc Nephrol. 2004;15:546A.
Bernhardt WM,Wiesener MS, Scigalla P, et al. Inhibition of prolyl hydroxylases increases erythropoietin production in ESRD. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 2151–2156.
Besarab A, Hulter HN, Klaus S, et al. FG-4592, a novel oral HIF prolyl hydroxylase inhibitor, elevates hemoglobin in anemic stage 3/4 CKD patients. American Society of Nephrology Congress 2010, ; SA-FC416.
Haase VH, Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism. Am J Physiol Renal Physiol, 2010, 299, F1–F13.
Astellas Pharma Inc. Adverse event of FG-2216 for the treatment of anemia. Media Release May 07, 2007. http://www.astellas.com/global/about/news/2007/pdf/070507_eg.pdf. Accessed October 15, 2011.
Toffoli S, Roegiers A, Feron O, et al. Intermittent hypoxia is an angiogenic inducer for endothelial cells: role of HIF-1. Angiogenesis. 2009; 12:47–67.
Akebia Therapeutics Inc., Akebia Completes Phases 2 Study Apr 05 2012. http://cincytechusa.com/2012/04/akebia-completes-phase-2-study.
Sasu BJ, , Arvedson TL, et al. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia. Blood. 2010;115: 3616–3624.
Xiao JJ,Krzyzanski W,Wang YM. Pharmacokinetics of anti-hepcidin monoclonal antibody Ab 12B9m and hepcidin in cynomolgus monkeys. AAPS J 2010; 12: 646–657.
Leung DDM,Swanson BA,Tang Y,Luan P,Witcher DR. Anti-Hepcidin Antibodies and Uses Thereof. Patent # 7820163. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2011.
Noxxon Pharma AG pipeline. NOX-H94, 44-nucleotide L-RNAoligonucleotide linked to 40 kDa PEG. http://www.noxxon.com/index.php?option_com_content&view_article&id_88&Itemid100. May 29, 2011.
Noxxon. NOX-H94; 2011. Available from: http://www.noxxon.com/index. php?option=com_content&view=article&id=88&Itemid=100. Accessed on 17 October, 2011.
Schwoebel F,Sell S,Maasch C, et al. Podium #91. NOX-H94, In vitro and in vivo characterization of a hepcidin blocking spiegelmer. In: Fourth Congress of the International BioIron Society (IBIS) Biennial World Meeting (BioIron 2011) May 22–26, 2011. Vancouver, BC, Canada: Am J Hematol 2011;86(9):E47.
Alnylam Pharmaceuticals. ALN-HPN: Refractory Anemia; 2011. Available from: http://www.alnylam.com/Programs-and-Pipeline/Alnylam-5×15/Refractory-Anemia.php.
Hohlbaum A,Trentmann S,Gille H, et al., Podium #92. Exploiting lipocalin biochemistry for the treatment of anemia: Discovery and characterization of an anti-hepcidin therapeutic. In: Fourth Congress of the International BioIron Society (IBIS) Biennial World Meeting (BioIron 2011), May 22–26, 2011. Vancouver, BC, Canada . Am J Hematol 2011;86(9).
Pieris. Preclinical Pipeline PRS-080; 10/19. 2011. Available from: http://www.pieris-ag.com/pipeline/prs-080.php. Accessed on 3 November, 2011.
Theurl I,Schroll A,Sonnweber T. Pharmacologic inhibition of hepcidin expression reverses anemia of chronic disease in rats. Blood 2011.
Vogt J,Traynor R,Sapkota GP. The specificities of small molecule inhibitors of the TGFss and BMP pathways. Cell Signal 2011; 23: 1831–1842.
Chia Chi Sun1, Valentina Vaja, Shanzhuo Chen, et al, A hepcidin lowering agent mobilizes iron for incorporation into red blood cells in an adenine-induced kidney disease model of anemia in rats, Nephrol Dial Transplant 2013, 1–10.
Babitt JL,Huang FW,Xia Y. Modulation of bone morphogenetic protein signaling in vivo regulates systemic iron balance. J Clin Invest 2007; 117: 1933–1939.
Andriopoulos BJr,Corradini E,Xia Y. BMP6 is a key endogenous regulator of hepcidin expression and iron metabolism. Nat Genet 2009; 41: 482–487.
Poli M,Girelli D,Campostrini N. Heparin: A potent inhibitor of hepcidin expression in vitro and in vivo. Blood 2011; 117: 997–1004.
Harrison-Findik DD. Is the iron regulatory hormone hepcidin a risk factor for alcoholic liver disease? World J Gastroenterol 2009; 15: 1186–1193.
Lang VR,Englbrecht M,Rech J. Risk of infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab. Rheumatology (Oxford) 2011.
Nakano Y, Imagawa S, Matsumoto K, et al. Oral administration of K-11706 inhibits GATA binding activity, enhances hypoxiainducible factor 1 binding activity, and restores indicators in an in vivo mouse model of anemia of chronic disease. Blood. 2004; 104: 4300–4307.
Brill-Almon E, Stern B, Afik D, et al. Ex vivo transduction of human dermal tissue structures for autologous implantation production and delivery of therapeutic proteins. Mol Ther. 2005; 12: 274–282.
Medgenics press release April 27, 2010. Medgenics granted approval for extension of anaemia trial. Accessed October 15, 2011: http://www.medgenics.com/downloads/Announcement-MOH_270410.pdf.
European Society of Cardiology, Heart Failure Association of the ESC (HFA), European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur J Heart Fail 2008;10:933-989.
Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2010. Ref Type: Catalog.
Paulus WJ, van Ballegoij JJ. Treatment of heart failure with normal ejection fraction: an inconvenient truth! J. Am. Coll. Cardiol.55 (6), 526–537 (2010).
Satnam Singh, Michael Frenneaux, Heart Failure With Normal Ejection Fraction: Definition of Heart Failure Normal Ejection Fraction, Future Cardiol. 2012; 8(3):383-392.
Der-Cherng Tarng, Cardiorenal Anemia Syndrome in Chronic Kidney Disease, J Chin Med Assoc, October 2007, Vol 70, No 10, 424–429.
Sanchari Datta, G Abraham, Milly Mathew, et al, Correlation of Anemia, Secondary Hyperparathyroidism with Left Ventricular Hypertrophy in Chronic Kidney Disease Patients, JAPI, vol. 54, september 2006, 699-703.
Osama Gheith, Ehab Wafa, Ayman Refaie,et al,Posttransplant Anemia:Treatable Multifactorial Pathogenesis and Negative Impact on Graft and Possibly Patient Survival, Nephro-Urol Mon. 2011;3(4):306-7.
Einollahi B, Rostami Z, Teimoori M, Beiraghdar F. Late anemia in pediatric kidney transplant recipients: Prevalence and risk factors. Nephro-Urol Mon. 2011;3(3):172-6.
Vanrenterghem Y. Anemia after kidney transplantation. Transplantation 2009;87:1265-1267.
Jose´ Portole´s, Juan Manuel Lo´pez-Go´mez, et al; for the MAR Study Group Course of Vascular Access and Relationship with Treatment of Anemia, Clin J Am Soc Nephrol 2: 1163–1169, 2007.
McFarlane SI, Chen SC, Whaley-Connell AT et al. Prevalence and associations of anemia of CKD: Kidney Early Evaluation Program (KEEP) and National Health Nutrition Examination Survey(NHANES)1999-2004. Am J Kidney Dis 51; S46-55, 2008.
Daniela Cana-Ruiu, Eugen Mota, Eliza Trican, Natalia Istrate, Monica Popescu, Roxana Vasile, Cristina Văduva, Iulia Vladu, Lucian Stoica, Renal anemia and cardiac dysfunction in diabetic versus non-diabetic patients, Rom J Diabetes Nutr Metab Dis. 19(2):131-141.
Miklos Z. Molnar, Maria E. Czira, Anna Rudas, Akos Ujszaszi, et al, Association between the malnutrition-inflammation score and post-transplant anaemia, Nephrol. Dial. Transplant. (2011) 26 (6): 2000-2006.
Agarwal R, Davis JL, Smith L. Serum albumin is strongly associated with erythropoietin sensitivity in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:98-104.
Juan Jesús Carrero1, Peter Bárány1, Mahmut Ilker Yilmaz, Testosterone deficiency is a cause of anaemia and reduced responsiveness to erythropoiesis-stimulating agents in men with chronic kidney disease Nephrology Dialysis Transplantation, 2012 27, Issue 2: 709-715.
Dharawhat A, Golderberg T, Alam A, Atat Ali, Moore Alexis, McFarlane SI. Cardiovascular disease associated with anemia in diabetic patients with chronic kidney disease. International Diabetes Monitor 21:171-178, 2009.
Brian D. Bradbury, Cathy W. Critchlow, Matthew R. Weiret al, Impact of elevated C-reactive protein levels on erythropoiesis- stimulating agent (ESA) dose and responsiveness in hemodialysis patients, NDT(2009) 24 (3): 919-925.
Daniela Cană Ruiu, Eliza Trican, Natalia Istrate, și colab, Anemia renală – prevalență și factori de risc, Medicina Internă, 2013, vol X(2): 17-29.
B. Terrier, M. Resche-Rigon, E. Andres, et al, Prevalence, characteristics and prognostic significance of anemia in daily practice, QJM (2012) 105 (4): 345-354.
Daniela Cană Ruiu, E Moța, Natalia Istrate, et al, Renal anemia – risk factor for chronic kidney disease, Current health sciences journal, 2013 vol 39 (3): 19-22.
Fine LG, Norman JT: Chronic hypoxia as a mechanism of progression of chronic kidney diseases: from hypothesis to novel therapeutics. Kidney Int 2008;74:867–872.
Sabha Bhatti MD, Abdul Hakeem MD, Kathryn S. Dillie MD, et al, Prognosis, and Therapeutic Implications of Unrecognized Left Ventricular Systolic Dysfunction in Patients With Anemia and Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, Volume 16, Issue 6, pages 271–277.
Abassade P, Rabenirina F, Garcon P, Antakly Y, Cador R, Anemia in congestive heart failure, Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2009 Nov; 58(5):289-92.
Dipak Kotecha, MBChB, PhD, Katherine Ngo, MBBS, Julia A. E. Walters et al, Erythropoietin as a Treatment of Anemia in Heart Failure, Am Heart J. 2011;161(5):822-831.
Philip Green MD1, Benson A. Babu MD1, Sergio Teruya MD1, Impact of Epoetin Alfa on Left Ventricular Structure, Function, and Pressure Volume Relations as Assessed by Cardiac Magnetic Resonance: The Heart Failure Preserved Ejection Fraction (HFPEF) Anemia Trial, Congestive Heart Failure, Volume 19, Issue 4, pages 172–179, July/August 2013.
Michael G. Shlipak, James P. Lash, Wei Yang, et al, Symptoms Characteristic of Heart Failure Among CKD Patients Without Diagnosed Heart Failure, Journal of Cardiac Failure Vol. 17 No. 1 January 2011.
A. Davenport, S. D. Anker, A. Mebazaa, A. Palazzuoli, et al ADQI 7: the clinical management of the Cardio-Renal syndromes: work group statements from the 7th ADQI consensus conference, Nephrol. Dial. Transplant. (2010) 25 (7): 2077-2089.
Anker SD, Colet JC, Filippatos G, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009;361:2436-2448.
Aliza Zeidman MD, Zinaida Fradin MD, Anetta Blecher MD, et al, Anemia as a Risk Factor for Ischemic Heart Disease, IMAJ . Vol 6 . 2004.
Bård Waldum, MD, Arne S. Westheim, MD, PhD, Leiv Sandvik, Baseline Anemia Is Not a Predictor of All-Cause Mortality in Outpatients With Advanced Heart Failure or Severe Renal Dysfunction, J Am Coll Cardiol. 2012;59(4):371-378.
Panagiotis T. Vlagopoulos, Hocine Tighiouart, Daniel E. Weiner, et al, Anemia as a Risk Factor for Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality in Diabetes: The Impact of Chronic Kidney Disease, JASN November 1, 2005 vol. 16 no. 11, 3403-3410.
Hong Wang, Jie Liu, Xiao-dan Yao, et al, Multidirectional myocardial systolic function in hemodialysis patients with preserved left ventricular ejection fraction and different left ventricular geometry, Nephrol. Dial. Transplant. (2012) doi: 10.1093/ndt/gfs090.
Victoria Forte, Miriam Kim, George Steuber, et al, Anemia of Chronic Kidney Disease in Diabetic Patients: Pathophysiologic Insights and Implications of Recent Clinical Trials, cdn.intechopen.com/pdfs/18547. Recent Advances in the Pathogenesis, Prevention and Management of Type 2 Diabetes and its Complications.
Laurie Barclay, Treatment of Anemia in Patients With Renal Disease Reviewed, J Am Soc Nephrol. Published online December 24, 2009.
Esther N Oliva, Carina Schey, Adam S Hutchings, A review of anemia as a cardiovascular risk factor in patients with myelodysplastic syndromes, Am J Blood Res 2011;1(2):160-166.
Thorp ML, Johnson ES, Yang X, Petrik AF, Platt R, Smith DH. Effect of anaemia on mortality, cardiovascular hospitalizations, and end-stage renal disease among patients with chronic kidney disease. Nephrology 2009; 14(2):240-46.
E. Lars Penne, Neelke C. van der Weerd, Muriel P.C. Grooteman, et al, Role of Residual Renal Function in Phosphate Control and Anemia Management in Chronic Hemodialysis Patients, Clin J Am Soc Nephrol. 2011 February; 6(2): 281–289.
El-Nakib GA, Mostafa TM, Abbas TM, et al, Role of alpha-lipoic acid in the management of anemia in patients with chronic renal failure undergoing hemodialysis, International Journal of Nephrology and Renovascular Disease, 2013; 6:161 – 168
Daniel B. Ornt, Brett Larive, Anjay Rastogi, Renal anaemia and EPO hyporesponsiveness associated with vitamin D deficiency: the potential role of inflammation, Nephrol. Dial. Transplant. (2013)28 (7): 1672-1679.
Francesco Locatelli, Peter Bárány, Adrian Covic et al, Kidney Disease: Improving Global Outcomes Guidelines on Anaemia Management in Chronic Kidney Disease, NDT. 2013;28(6):1346-1359.
ANEXE
Anexa 1
Formular de informare a pacientului
Subsemnatul ………………………………………………………………………………, consimt sa mi se recolteze sange venos si capilar in vederea efectuarii unor teste biochimice si a evaluarii unor markeri biologici. Natura si scopul acestei investigatii mi-au fost explicate pe intelesul meu de catre medicul investigator pe care il desemnez pentru a efectua investigatia. Mi s-au prezentat riscurile asociate investigatiei respective si declar ca sunt constient de aceste riscuri si le accept.
Imi dau consimtamantul in vederea participarii mele la invatamantul medical clinic si la cercetarea stiintifica.
Am luat cunostinta de drepturile prevazute de legea 46/2003 privind drepturile pacientului. Am luat cunostinta de prevederile regulamentului intern privind obligatiile pe care le am.
Imi dau consimtamantul pentru recoltarea, pastrarea folosirea tuturor produselor biologice prelevate din corpul meu in in cadrul studiului …………………………………………………………………………………………………………………….
Certific ca am citit, am intrebat, mi s-a raspuns satisfacator, am inteles si am acceptat pe deplin cele de mai sus si ca urmare le semnez.
Semnand acest document permit examinarea fiselor mele medicale. Participarea mea la acest studiu este voluntara.
Sunt de acord ca rezultatele studiului sa fie comunicate autoritatilor de sanatate si forurilor stiintifice de specialitate, numele si adresa mea fiind confidentiale.
Pentru informatii privind rezultatele investigatiilor dumneavoastra puteti contacta pe ………………………………………………………………………………………….
Semnatura pacientului/ Data ……………………………
reprezentantului legal
Subsemnatul ……………………………………………….am explicat natura si detaliile relevante ale acestei investigatii, pe intelesul pacientului/reprezentantului autorizat al acestuia.
Medic investigator
…………………………. Data ……………………………
Anexa 2
Fișă de urmărire a pacientului
Nume……………………………………Prenume……………………………….Vârstă……………Sex………………Mediu……………….Profesie (nivelul de educație)………………………….AHC……………………………………………………………………………………
APP (boală cardiovasculară, diabet, HTA)……………………………………………………………………………………………………
Condiții de viață și muncă: Fumat………………Alcool………………
Includerea în studiu
Data……………………Spitalizare (nr.zile)/Ambulatoriu…………………… Greutate………..Înălțime……..IMC……
Diagnostic……………………………………………………………………………………ICC cls…………….Diureză…………
Biologic: Hb…………Ht………reticulocite………uree………..creatinină……….RFG………..acid uric……….HDL col…………LDL col…………colesterol total…………..TG………..feritina serică………..iPTH………….PCR ………
atgHBs…………….atc anti HCV…………………….proteinurie/24 ore………………………..NT-proBNP…………….
EKG………………………………………………………………………………………………………………………………………….
Ecocardiografic:
SIV…………….PPVS……………FEVS……….Unda A………..Unda E………Raport E/A……………TDE…………..
Tratament: Eritopoietină (doza)………………..Fier (doza)………………..Altă medicație (antihipertensive, antidiabetice, pt dislipidemie, medicatie imunosupresoare……………………………………………………………….
Evaluare la 6 luni
Data……………………Spitalizare (nr.zile)/Ambulatoriu…………………… Greutate………..Înălțime……..IMC……
Diagnostic……………………………………………………………………………………ICC cls…………….Diureză…………
Biologic: Hb…………Ht………reticulocite………uree………..creatinină……….RFG………..acid uric……….HDL col…………LDL col…………colesterol total…………..TG………..feritina serică………..iPTH………….PCR ………
atgHBs…………….atc anti HCV…………………….proteinurie/24 ore………………………..NT-proBNP…………….
Evaluare la 12 luni
Data……………………Spitalizare (nr.zile)/Ambulatoriu…………………… Greutate………..Înălțime……..IMC……
Diagnostic……………………………………………………………………………………ICC cls…………….Diureză…………
Biologic: Hb…………Ht………reticulocite………uree………..creatinină……….RFG………..acid uric……….HDL col…………LDL col…………colesterol total…………..TG………..feritina serică………..iPTH………….PCR ………
atgHBs…………….atc anti HCV…………………….proteinurie/24 ore………………………..NT-proBNP…………….
EKG………………………………………………………………………………………………………………………………………….
Ecocardiografic:
SIV…………….PPVS……………FEVS……….Unda A………..Unda E………Raport E/A……………TDE…………..
Tratament: Eritopoietină (doza)………………..Fier (doza)………………..Altă medicație (antihipertensive, antidiabetice, pt dislipidemie, medicatie imunosupresoare……………………………………………………………….
Anexa 3
BIBLIOGRAFIE
Macdougall IC, Eckardt KU, Locatelli F . Latest US KDOQI Anaemia Guidelines update–what are the implications for ? Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2738– 2742.
KDIGO, Diagnosis and evaluation of anemia in CKD, Kidney International Supplements, 2012 2(4) 283-329.
Tomas Ganz, Molecular Control of Iron Transport, JASN February 2007 vol. 18, 2 394-400.
Nicolae Ursea, Tratat de Nefrologie, Editura Fundației Române a Rinichiului, București, 2006 1, 280-286,
W Jelkmann, Regulation of erythropoietin production, The Journal of Physiology, 2011,589: 1251-1258.
Iain C. Macdougall, BSc, MD, FRCP, New Anemia Therapies, Am J Kidney Dis. 2012;59(3):444-451.
von Wussow U, Klaus J & Pagel H Is the renal production of erythropoietin controlled by the brain stem? Am J Physiol Endocrinol Metab, 2005, 289, E82–E86.
Weidemann A, Kerdiles YM, Knaup KX, et al, The glial cell response is an essential component of hypoxia-induced erythropoiesis in mice. J Clin Invest, 2009, 119, 3373–3383.
Carsten Lundby, Synthesis, function and possible new avenues for erythropoietin, J. Physiol. March 15, 2011 589 (6) 1249.
Boutin AT, Weidemann A, Fu Z, Mesropian L, et al, Epidermal sensing of oxygen is essential for systemic hypoxic response. Cell, 2008, 133, 223–234.
Paus R, Bodo E, Kromminga A & Jelkmann W, Erythropoietin and the skin: a role for epidermal oxygen sensing? Bioessays, 2009, 31, 344–348.
Brines M & Cerami A Discovering erythropoietin's extra-hematopoietic functions: biology and clinical promise. Kidney Int, 2006, 70, 246–250.
Leist M, Ghezzi P, Grasso G, et al, Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science, 2004, 305, 239–242.
Johannes Vogel and Max Gassmann, Erythropoietic and non-erythropoietic functions of erythropoietin in mouse models, 2011 The Journal of Physiology, 589, 1259-1264.
Ruifrok WP, de Boer RA, Westenbrink BD, van Veldhuisen DJ & van Gilst WH Erythropoietin in cardiac disease: new features of an old drug. Eur J Pharmacol, 2008, 585, 270– 277.
Westenbrink BD, Lipsic E, Van Der Meer P, et al, Erythropoietin improves cardiac function through endothelial progenitor cell and vascular endothelial growth factor mediated neovascularization. Eur Heart J, 2007, 28, 2018–2027.
Santhanam AV, d'Uscio , Peterson TE & Katusic ZS Activation of endothelial nitric oxide synthase is critical for erythropoietin-induced mobilization of progenitor cells. Peptides, 2008, 29, 1451–1455.
Ueda K, Takano H, Niitsuma Y, et al, Sonic hedgehog is a critical mediator of erythropoietin-induced cardiac protection in mice. J Clin Invest, 2010, 120, 2016–2029.
Brines M The therapeutic potential of erythropoiesis-stimulating agents for tissue protection: a tale of two receptors. Blood Purif, 2010, 29, 86–92.
Soliz J, Gassmann M & Joseph V, Soluble erythropoietin receptor is present in the mouse brain and is required for the ventilatory acclimatization to hypoxia. J Physiol, 2007, 583, 329–336.
Soliz J, Joseph V, Soulage C, et al, Erythropoietin regulates hypoxic ventilation in mice by interacting with brainstem and carotid bodies. J Physiol, 2005, 568, 559–571.
Siren AL, Fratelli M, Brines M, et al, Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 98, 4044–4049.
Ehrenreich H, Weissenborn K, Prange H, et al, Recombinant human erythropoietin in the treatment of acute ischemic stroke. Stroke, 2009, 40, e647–656.
Chen ZY, Warin R & Noguchi CT (2006). Erythropoietin and normal brain development: receptor expression determines multi-tissue response. Neurodegener Dis 3, 68–75.
Weiskopf RB, Feiner J, Hopf H, et al, Fresh blood and aged stored blood are equally efficacious in immediately reversing anemia-induced brain oxygenation deficits in humans. Anesthesiology, 2006, 104, 911–920.
El-Kordi A, Radyushkin K & Ehrenreich H Erythropoietin improves operant conditioning and stability of cognitive performance in mice. BMC Biol, 2009, 7, 37.
Adamcio B, Sargin D, Stradomska A, et al, Erythropoietin enhances hippocampal long-term potentiation and memory. BMC Biol, 2008, 6, 37.
Neha M Patel, Orlando M Gutiérrez, Dennis L Andress, et al, Vitamin D deficiency and anemia in early chronic kidney disease, Kidney International, 2010, 77, 715–720.
Diego Brancaccio, Mario Cozzolino and Maurizio Gallieni, Hyperparathyroidism and Anemia in Uremic Subjects: A Combined Therapeutic Approach, JASN January 1, 2004 vol. 15 no. 1 suppl S21-S24.
A. Zittermann, A. Jungvogel, S. Prokop et al., “Vitamin D deficiency is an independent predictor of anemia in end-stage heart failure,” Clinical Research in Cardiology, vol. 100, no. 9, pp. 781–788, 2011.
Adam E. Gaweda, Linda J. Goldsmith, Michael E. Brier et al, Iron, Inflammation, Dialysis Adequacy, Nutritional Status, and Hyperparathyroidism Modify Erythropoietic Response, Clin J Am Soc Nephrol. 2010 April; 5(4): 576-581.
USRDS. United States Renal Data Systems Annual Data Report. Am J Kid Dis 2007; 49( 1): S10– S294.
, Mangrum JM, Passman R . Sudden cardiac death and dialysis patients. Semin Dial 2008; 21: 300– 307.
New JP, Aung T, Baker PG, Yongsheng G, et al . The high prevalence of unrecognized anaemia in patients with diabetes and chronic kidney disease: a population-based study. Diabet Med 2008; 25:564– 569.
Uzma Mehdi, and Robert D. Toto, MD, Anemia, Diabetes, and Chronic Kidney Disease, Diabetes Care July 2009 vol. 32 (7) 1320-1326.
P. MB, BS, BSc, FRCP, Anaemia, diabetes and chronic kidney disease: where are we now?, Journal of Renal Care, February 2012; 38 Suppl 1:67–77.
Jones S.C., Smith D., Nag S. et al . (2010). Prevalence and nature of anaemia in a prospective, population-based sample of people with diabetes: Teeside anaemia in diabetes study. Diabetic Medicine 27, 655–659.
Thomas M.C., Tsalamandris C., Macisaac R. et al . (2006b). Functional erythropoietin deficiency in patients with Type 2 diabetes and anemia. Diabetic Medicine 23(5), 502–509.
Thomas M.C., MacIsaac R.J., Tsalamandris C. et al . (2003). Unrecognized Anaemia in patients with diabetes. Diabetes Care 26, 1164–1169.
Thomas MC . Anemia in diabetes: marker or mediator of microvascular disease? Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 20– 30.
Kim M.K., Baek K.H., Lim D.J. et al . (2010). Erythropoietin response to anemia and its association with autonomic neuropathy in type 2 diabetic patients without advanced renal failure. Journal of Diabetes & its Complications 24(2), 90–95.
Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, Lyle PA, Toto RD . The effect of losartan on Hb concentration and renal outcome in diabetic nephropathy of type 2 diabetes. Kidney Int 2008; 73: 630– 636.
Cohen R.M., Franco R.S., Khera P.K. et al . (2008). Red cell life span heterogeneity in hematologically normal people is sufficient to alter HbA1c. Blood 112(10), 4284–4291.
Christophe E. M. De Block, Ivo H. De Leeuw, and Luc F. Van Gaal, Autoimmune Gastritis in Type 1 Diabetes: A Clinically Oriented Review, J Clin Endocrinol Metab, February 2008, 93(2): 363–371.
Sanjay Kumar Bhadada, Rakesh Kochhar, Anil Bhansali, et al, Prevalence and Clinical Profile of Celiac Disease in Type 1 Diabetes Mellitus in North India, J Gastroenterol Hepatol. 2011;26(2):378-381.
Lulu Mathews, K Narayanadas And G Sunil, Thiamine Responsive Megaloblastic Anemia, Indian Pediatrics 2009; 46:172-174.
Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, Keane WF, Brenner BM, Toto RD .Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kidney Int 2004; 66: 1131– 1138.
Thomas MC . Anemia in diabetes: marker or mediator of microvascular disease? Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 20– 30.
Thomas MC, Tsalamandris C, MacIsaac RJ, Jerums G . The epidemiology of Hb levels in patients with type 2 diabetes. Am J Kidney Dis 2006; 48:537– 545.
Stevens P.E., Schernthaner G., Raptis S. et al Characteristics, cardiovascular co-morbidity and medicines management in patients with type 2 diabetes and CKD: Results of the IRIDIEM study. Kidney & Blood Pressure Research, 2010, 33(2), 119–128.
Babitt JL, Lin HY. Molecular mechanisms of hepcidin regulation: implications for the anemia of CKD. Am J Kidney Dis. 2010; 55:726–741.
Pantelis A. Sarafidis, Adam Rumjon, Helen L. MacLaughlin, et al, Obesity and iron deficiency in chronic kidney disease: the putative role of hepcidin, Nephrol. Dial. Transplant. (2012) 27 (1): 50-57.
Chaston T, Chung B, Mascarenhas M, et al. Evidence for differential effects of hepcidin in macrophages and intestinal epithelial cells. Gut 2008; 57:374-382.
Mena NP, Esparza AL, Nunez MT. Regulation of transepithelial transport of iron by hepcidin. Biol Res 2006; 39:191-193.
Mena NP, Esparza A, Tapia V, et al. Hepcidin inhibits apical iron uptake in intestinal cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294:G192-G198.
Brasse-Lagnel C, Karim Z, Letteron P, et al. Intestinal DMT1 cotransporter is down-regulated by hepcidin via proteasome internalization and degradation. Gastroenterology 2011;140:1261-1271.
Krajewski J, Batmunkh C, Jelkmann W & Hellwig-Bürgel T Interleukin-1β inhibits the hypoxic inducibility of the erythropoietin enhancer by suppressing hepatocyte nuclear factor-4α. Cell Mol Life Sci, 2007, 64, 989–998.
Fleming MD. The regulation of hepcidin and its effects on systemic and cellular iron metabolism. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008; 151-158.
Kemna EH, Tjalsma H, Willems HL, et al. Hepcidin: from discovery to differential diagnosis. Haematologica 2008;93:90-97.
Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004; 306: 2090-2093.
Pak M, Lopez MA, Gabayan V, et al. Suppression of hepcidin during anemia requires erythropoietic activity. Blood 2006; 108: 3730-3735.
Takuya Uehata, Naohisa Tomosugi, Tatsuya Shoji, et al, Serum hepcidin-25 levels and anemia in non-dialysis chronic kidney disease patients: a cross-sectional study, Nephrol. Dial. Transplant,2012, 27 (3): 1076-1083.
Costa E, Swinkels DW, Laarakkers CM, et al. Hepcidin serum levels and resistance to recombinant human erythropoietin therapy in haemodialysis patients. Acta Haematol 2009; 122: 226-229.
Weiss G, Theurl I, Eder S, et al. Serum hepcidin concentration in chronic haemodialysis patients: associations and effects of dialysis, iron and erythropoietin therapy. Eur J Clin Invest 2009; 39: 883-890.
Macdougall IC, Malyszko J, Hider RC, et al. Current status of the measurement of blood hepcidin levels in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1681-1689.
Gillum RF. Association of serum ferritin and indices of body fat distribution and obesity in Mexican American men—the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25:639-645.
Iwasaki T, Nakajima A, Yoneda M, et al. Serum ferritin is associated with visceral fat area and subcutaneous fat area. Diabetes Care 2005;28:2486-2491.
Wrede CE, Buettner R, Bollheimer LC, et al. Association between serum ferritin and the insulin resistance syndrome in a representative population. Eur J Endocrinol 2006;154:333-340.
Zafon C, Lecube A, Simo R. Iron in obesity. An ancient micronutrient for a modern disease. Obes Rev 2010;11:322-328.
Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y. Ferritin in autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2007;6:457-463.
Menzie CM, Yanoff LB, Denkinger BI, et al. Obesity-related hypoferremia is not explained by differences in reported intake of heme and nonheme iron or intake of dietary factors that can affect iron absorption. J Am Diet Assoc 2008;108:145-148.
S Gual P, Anty R, et al. Increased adipose tissue expression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH. Gastroenterology 2006; 131:788-796.
Hintze KJ, Snow D, Nabor D, et al. Adipocyte hypoxia increases hepatocyte hepcidin expression. Biol Trace Elem Res 2011;143:764-771.
Tussing-Humphreys LM, Nemeth E, Fantuzzi G, et al. Elevated systemic hepcidin and iron depletion in obese premenopausal females. Obesity () 2010;18:1449-1456.
de Francisco, A. L., Stenvinkel, P & Vaulont, S. Inflammation and its impact on anaemia in chronic kidney disease: from haemoglobin variability to hyporesponsiveness. NDTPlus, 2009 2, i18-i26.
Kovesdy C.P., Trivedi B.K., Kalantar-Zadeh K. et al.(2006). Association of anemia with outcomes in men with moderate and severe chronic kidney disease. Kidney International 69(3), 560–564.
Vicente Lahera, Marian Goicoechea, Soledad García de Vinuesa, et al, Oxidative Stress in Uremia: The Role of Anemia Correction, JASN December 2006 vol. 17 no. 12 suppl 3 S174-S177.
: Oxidative stress in uremia: Nature, mechanisms and potential consequences. Semin Nephrol 24 : 469 –473, 2004.
Giuseppe Remuzzi, Norberto Perico, Manuel Macia, The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease, Kidney International (2005) 68, S57–S65.
Al-Khoury S, Afzali B, Shah N, Thomas S, Gusbeth-Tatomir P, Goldsmith D, Covic A: Diabetes, kidney disease and anaemia: time to tackle a troublesome triad? Int J Clin Pract 61:281 –289, 2007.
Kriz W, Kaissling B, Le Hir M. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) in kidney fibrosis: fact or fantasy? J Clin Invest. 2011;121(2):468–474.
Kaissling B, Le Hir M. The renal cortical interstitium: morphological and functional aspects. Histochem Cell Biol. 2008;130(2):247–262.
Farris, Alton B.a; Colvin, Robert B., Renal interstitial fibrosis: mechanisms and evaluation, Current Opinion in Nephrology & Hypertension: May 2012, 21 (3): 289–300.
Boor P, Ostendorf T, Floege J. Renal fibrosis: novel insights into mechanisms and therapeutic targets. Nat Rev Nephrol 2010; 6:643–656.
Zeisberg M, Neilson EG. Mechanisms of tubulointerstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol 2010; 21:1819–1834.
Colvin RB, Chang A, , et al. Diagnostic pathology: kidney diseases. : Amirsys; 2011.
Bernardo Rodríguez-Iturbea, Guillermo García Garcíab, The Role of Tubulointerstitial Inflammation in the Progression of Chronic Renal Failure, Nephron Clin Pract 2010;116:c81-c88.
Tan X, He W, Liu Y: Combination therapy with paricalcitol and trandolapril reduces renal fibrosis in obstructive nephropathy. Kidney Int 2009;76:1248–1257.
Freundlich M, Quiroz Y, Zhang Z, et al, Suppression of renin-angiotensin gene expression in the kidney by paricalcitol. Kidney Int 2008;74:1394–1402.
Angel L. M. de Francisco, Peter Stenvinkel and Sophie Vaulont, Inflammation and its impact on anaemia in chronic kidney disease: from haemoglobin variability to hyporesponsiveness, NDT Plus, 2009, 2 (suppl 1): i18-i26.
Ramirez R, Carracedo J, Merino A, et al. Microinflammation induces endothelial damage in hemodialysis patients: the role of convective transport. Kidney Int, 2007;72:108-113.
Cooper A, Mikhail A, Lethbridge MW, et al. Pentoxifylline improves hemoglobin levels in patients with erythropoietin-resistant anemia in renal failure. J Am Soc Nephrol 2004;15:1877-1882.
Arabul M. et al. Effect of fluvastatin on serum prohepcidin levels in patients with end-stage renal disease. Clin. Biochem, 2008, 41, 1055-1058.
Tsouchnikas, I. et al. Beneficial effect of atorvastatin on erythropoietin responsiveness in maintenance haemodialysis patients. Nephrology (), 2009, 14, 560-564.
Chiang, C. K. et al. Atorvastatin increases erythropoietin-stimulating agent hyporesponsiveness in maintenance hemodialysis patients: role of anti-inflammation effects. Am. J. Nephrol., 2009, 29, 392-397.
Macdougall, I. C., Lilienthal, J., Krane, V., Drechsler, C. & Wanner, C. Atorvastatin does not improve ESA responsiveness in haemodialysis patients: a post hoc analysis from the 4D randomised controlled trial [abstract]. American Society of Nephrology Renal Week SA-PO2404 (2009).
Marian Goicoechea, Soledad García de Vinuesa, Ursula Verdalles, et al, Effect of Allopurinol in Chronic Kidney Disease Progression and Cardiovascular Risk, Clin J Am Soc Nephrol 2010.
A. M. Miniño, M. P. Heron, S. L. Murphy, et al, “Deaths: final data for 2004,” National Vital Statistics Reports, 2007, vol. 55, no. 19, pp. 1–119.
Sean A Virani, Amit Khosla and Adeera Levin, Chronic kidney disease, heart failure and anemia, Can J Cardiol. 2008 July; 24(Suppl B): 22B–24B.
K. F. Adams, I. L. Piña, J. K. Ghali et al., Prospective evaluation of the association between hemoglobin concentration and quality of life in patients with heart failure, Am Heart Journal, 2009, 158(6), 965–971.
H. F. Groenveld, J. L. Januzzi, K. Damman et al., Anemia and Mortality in Heart Failure Patients. A Systematic Review and Meta-Analysis, Journal of the Am , 2008, 52(10), 818–827.
Michael G. Alexandrakis and George Tsirakis, Anemia in Heart Failure Patients, ISRN Hematology 2012, 2012, Article ID 246915.
J. C. Luthi, W. D. Flanders, M. Burnier, et al, Anemia and chronic kidney disease are associated with poor outcomes in heart failure patients,” BMC Nephrology, 2006, 7, article no. 3,
M. Comnick and A. Ishani, Renal biomarkers of kidney injury in cardiorenal syndrome, Current Heart Failure Reports, 2011, 8, (2), 99–105.
G. Dallalio, E. Law, and R. T. Means, Hepcidin inhibits in vitro erythroid colony formation at reduced erythropoietin concentrations, Blood, 2006, 107 (7), 2702–2704.
D. S., D. Wexler, A. Iaina, and D. Schwartz, Correction of iron deficiency in the cardiorenal syndrome, International Journal of Nephrology, 2011, 2011, Article ID 365301.
D. O. Okonko, A. K.J. Mandal, C. G. Missouriset al, Disordered iron homeostasis in chronic heart failure: prevalence, predictors, and relation to anemia, exercise capacity, and survival, Journal of the American College of Cardiology, 2011, 58, (12): 1241–1251.
S. Stancu, A. Stanciu, A. Zugravu et al., Bone marrow iron, iron indices, and the response to intravenous iron in patients with non-dialysis-dependent CKD, American Journal of Kidney Diseases, 2010, 55 (4): 639–647.
I. S. Anand, Pathophysiology of anemia in heart failure, Heart Failure Clinics, 2010, 6 (3): 279–288.
T. H. Le Jemtel and , Mediators of anemia in chronic heart failure, Heart Failure Clinics, 2010, 6 (3), 289–293.
I. S. Anand, Anemia and Chronic Heart Failure. Implications and Treatment Options, Journal of the of Cardiology, 2008, 52, (7): 501–511.
D. S. Silverberg, D. Wexler, A. Iaina, et al, The correction of anemia in patients with the combination of chronic kidney disease and congestive heart failure may prevent progression of both conditions, Clinical and Experimental Nephrology, 2009, 13 (2): 101–106.
D. S. Silverberg, D. Wexler, A. Iaina, et al, Correction of iron deficiency in the cardiorenal syndrome, International Journal of Nephrology, 2011, 2011, Article ID 365301.
G. J. Anderson and C. D. Vulpe, Mammalian iron transport., Cellular and Molecular Life Sciences, 2009, 66 (20): 3241–3261.
C. Camaschella and A. Pagani, Iron and erythropoiesis: a dual relationship, International Journal of Hematology, 2010, 93 (1): 21–26.
Y. Naito, T. Tsujino, M. Matsumoto, et al, Adaptive response of the heart to long-term anemia induced by iron deficiency, American Journal of Physiology, Heart and Circulatory Physiology, 2009, 296 (3): H585–H593.
F. Dong, X. Zhang, B. Culver, et al, Dietary iron deficiency induces ventricular dilation, mitochondrial ultrastructural aberrations and cytochrome c release: involvement of nitric oxide synthase and protein tyrosine nitration, Clinical Science, 2005, 109 (3): 277–286.
G. Weiss, E. Meusburger, G. Radacher, et al, Effect of iron treatment on circulating cytokine levels in ESRD patients receiving recombinant human erythropoietin, Kidney International, 2003, 64 (2): 572–578.
I. Kuku, E. Kaya, S. Yologlu, et al, Platelet counts in adults with iron deficiency anemia,” Platelets, 2009, 20 (6): 401–405.
E. Streja, C. P. Kovesdy, S. Greenland et al., Erythropoietin, iron depletion, and relative thrombocytosis: a possible explanation for hemoglobin-survival paradox in hemodialysis, American Journal of Kidney Diseases, 2008, 52,(4): 727–736.
N. V. Dahl, D. H. Henry, and D. W. Coyne, Thrombosis with erythropoietic stimulating agents – Does iron-deficient erythropoiesis play a role? Seminars in Dialysis, 2008, 21 (3): 210–211.
F. Triposkiadis, G. Karayannis, G. Giamouzis, et al, The sympathetic nervous system in heart failure. physiology, pathophysiology, and clinical implications, Journal of the of Cardiology, 2009, 54 (19): 1747–1762.
Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, et al. Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2008; 52:818–827.
Salisbury AC, Kosiborod M. Outcomes associated with anemia in patients with heart failure. Heart Fail Clin 2010;6: 359–372.
Waldum B, Westheim AS, Sandvik L, et al. Renal function in outpatients with chronic heart failure. J Card Fail 2010; 16: 374–380.
Alan S. Maisel, Nevin Katz, Hans L. Hillege, Andrew Shaw, Pierluigi Zanco, Biomarkers in kidney and heart disease, Nephrol. Dial. Transplant., 2011, 26 (1): 62-74.
Weiner D.E., Tighiouart H., Elsayed E.F. et al ., The relationship between nontraditional risk factors and outcomes in individuals with Stage 3 to 4 CKD. American Journal of Kidney Diseases, 2008, 51(2), 212–223.
Patrick R. Lawler, Kristian B. Filion, Tara Dourian, et all, Anemia and Mortality in Acute Coronary Syndromes, Am Heart J. 2013;165(2): 143-153.
Cottone S, Lorito MC, Riccobene R, et al. Oxidative stress, inflammation and cardiovascular disease in chronic renal failure. J Nephrol 2008; 21:175-179.
Patrizia Del Fabbro, Jean-Christophe Luthi, Emmanuel Carrera, et al, Anemia and chronic kidney disease are potential risk factors for mortality in stroke patients: a historic cohort study, BMC Nephrology, 2010, 11:27.
Dunn A, Lo V & Donnelly SThe role of the kidney in blood volume regulation: the kidney as a regulator of the hematocrit. Am J Med Sci, 2007, 334, 65–71.
Hultén LM, Levin M. The role of hypoxia in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2009; 20: 409-414.
Bitto A, De Caridi G, Polito F, et al. Evidence for markers of hypoxia and apoptosis in explanted human carotid atherosclerotic plaques. J Vasc Surg, 2010; 52: 1015-1021.
Sluimer JC, Daemen MJ. New understanding of the onset of atherosclerosis— angiogenesis and hypoxia play a crucial role. Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153:A847.
Pauline Anderson, Severe Anemia Potent Predictor of Death After Stroke, International Stroke Conference (ISC) 2012: Abstract 147.
USRDS. United States Renal Data Systems Annual Data Report. 2011
A. Sandhu, S. Soman, M. Hudson, and A. Besarab, Managing anemia in patients with chronic heart failure: what do we know?, Vascular Health and Risk Management, 2010, 6 (1), 237–252.
D. S. Silverberg, D. Wexler, M. Blum et al, The cardio renal anemia syndrome: correcting anemia in patients with resistant congestive heart failure can improve both cardiac and renal function and reduce hospitalizations, Clinical Nephrology, 2003, 60, (1), supplement 1, S93–S102.
Faramarz Tehrani, MD, Anita Phan, MD, Ryan Morrissey, MD, et al, The Prognostic Value of Anemia in Patients with Diastolic Heart Failure, Tex Heart Inst J. 2009; 36(3): 220–225.
Gilles W. De Keulenaer and Dirk L. Brutsaert, Systolic and diastolic heart failure: Different phenotypes of the same disease?, Eur J Heart Fail, 2007, 9 (2): 136-143.
Maria Angela Losi, Bruno Memoli, Carla Contaldi, et al, Myocardial fibrosis and diastolic dysfunctionin patients on chronic haemodialysis, Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25 (6): 1950-1954.
Paulus W, Tschope C, Sanderson JE, et al How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 2539-2550.
Gnanadevan Mahadevan, Girish Dwivedi1, Lynne Williams, et al, Epidemiology and diagnosis of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction: rationale and design of the study, Eur J Heart Fail, 2012, 14 (1): 106-112.
Sebastian Philipp, Henrike Ollmann, Tania Schink, et al, The impact of anaemia and kidney function in congestive heart failure and preserved systolic function, Nephrol. Dial. Transplant., 2005, 20 (5): 915-919.
E. Toblli, A. Lombraña, P. Duarte, et al, Intravenous iron reduces nt-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency, Journal of the American College of Cardiology, 2007, 50, (7): 1657–1665.
S. D. Anker, J. C. Colet, G. Filippatos et al., Rationale and design of Ferinject assessment in patients with IRon deficiency and chronic Heart Failure (FAIR-HF) study: a randomized, placebo-controlled study of intravenous iron supplementation in patients with and without anaemia, European Journal of Heart Failure, 2009, 11, (11): 1084–1091.
R. Gaber, N. A. Kotb, M. Ghazy, et al, Tissue doppler and strain rate imaging detect improvement of myocardial function in iron deficient patients with congestive heart failure after iron replacement therapy, Echocardiography, 2012, 29 (1): 13–18.
J. González-Costello and J. Comín-Colet, Iron deficiency and anaemia in heart failure: understanding the FAIR-HF trial, European Journal of Heart Failure, 2010, 12 (11): 1159–1162.
S. D. Anker, J. C. Colet, G. Filippatos et al., Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency, New England Journal of Medicine, 2009, 361 (25): 2436–2448.
D. Kansagara, E. Dyer, H. Englander, M. Freeman, and D. Kagen, Treatment of Anemia in Patients with Heart Disease: A Systematic Review, Department of Veterans Affairs, Washington, DC, USA, 2011.
S. G. Drakos, M. I. Anastasiou-nana, K. G. Malliaras, and J. N. Nanas, Anemia in chronic heart failure, Congestive Heart Failure, 2009, 15 (2): 87–92.
Palazzuoli, D. Silverberg, F. Iovine et al., Erythropoietin improves anemia exercise tolerance and renal function and reduces B-type natriuretic peptide and hospitalization in patients with heart failure and anemia, American Heart Journal, 2006, 152 (6): 1096–9.
B. P. Geisler, Treating anemia in heart failure patients: a review of erythropoiesis- stimulating agents, Expert Opinion on Biological Therapy, 2010, 10 (8): 1209–1216.
D. Hefer, T. Yi, D. E. Selby et al., Erythropoietin induces positive inotropic and lusitropic effects in murine and human myocardium, Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 2012, 52 (1): 256–263.
J. S. Marques, Perspectives for the treatment of anemia in heart failure: is there a role for vasopressin antagonists? Congestive Heart Failure, 2012, 18 (1):1–3.
Donald Silverberg, Outcomes of anaemia management in renal insufficiency and cardiac disease, Nephrol Dial Transplant, 2003, 18 (2): ii7–ii12.
Laura Cañas, Amparo Galan, Elena Ferrer, et al Cardiac biomarkers and cd34+ endothelial progenitor cells as prognostic factors in hemodialysis patients, Nephrol. Dial. Transplant., 2011, 26 (1): 62-74.
Ritz E, Laville M, Bilous RW et al. Target level for hemoglobin correction in patients with diabetes and CKD: primary results of the Anemia Correction in Diabetes (ACORD) Study. Am J Kidney Dis, 2007; 49: 194–207.
Tessitore N, Girelli D, Campostrini N et al. Hepcidin is not useful as a biomarker for iron needs in haemodialysis patients on maintenance erythropoiesis-stimulating agents. NDT 2010; 25: 3996–4002.
Neeta Bahal O’Mara, PharmD, Anemia in Patients With Chronic Kidney Disease Diabetes Spectrum January 2008 vol. 21 no. 1 12-19.
Rambod M, Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Combined high serum ferritin and low iron saturation in hemodialysis patients: the role of inflammation. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1691–1701.
Wessling-Resnick M. Iron homeostasis and the inflammatory response. Annu Rev Nutr 2010; 30: 105–122.
National Kidney Foundation: Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease in adults. Am J Kidney Dis 5 (3): S1–S108, 2006.
KDOQI. Clinical practice guideline and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of Hb target. Am J Kidney Dis 2007; 50: 471– 530.
National Kidney Foundation, KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease, Am J of Kidney Diseases, 2006 vol 47, no 5, suppl 3: S1–S146.
Spinowitz BS, Kausz AT, Baptista J et al. Ferumoxytol for treating iron deficiency anemia in CKD. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1599–1605.
Stancu S, Barsan L, Stanciu A et al. Can the response to iron therapy be predicted in anemic nondialysis patients with chronic kidney disease? Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 409–416.
Locatelli F, Covic A, Eckardt KU, et al., ERA–EDTA ERBP Advisory Board. Anaemia management in patients with chronic kidney disease: a position statement by the Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP). Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 348-354.
Fishbane S. Upper limit of serum ferritin: misinterpretation of the 2006 KDOQI anemia guidelines. Semin Dial 2008; 21: 217–220.
Fishbane S . Iron management in nondialysis-dependent CKD. Am J Kidney Dis 2007; 49: 736– 743.
Ferrari P, Kulkarni H, Dheda S et al. Serum iron markers are inadequate for guiding iron repletion in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 77–83.
Coyne DW, Kapoian T, Suki W et al. DRIVE Study Group. Ferric gluconate is highly efficacious in anemic hemodialysis patients with high serum ferritin and low transferrin saturation: results of the Dialysis Patients’ Response to IV Iron with Elevated Ferritin (DRIVE) Study. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 975–984.
Auerbach M, Al Talib K. Low-molecular weight iron dextran and iron sucrose have similar comparative safety profiles in chronic kidney disease. Kidney Int 2008; 73: 528–530.
Rodgers GM, Auerbach M, Cella D et al. High-molecular weight iron dextran: a wolf in sheep0s clothing? J Am Soc Nephrol 2008; 19: 833–834.
Carrera F, Lok CE, de Francisco A et al. Maintenance treatment of renal anaemia in haemodialysis patients with methoxy polyethylene glycolepoetin beta versus darbepoetin alfa administered monthly: a randomized comparative trial. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 4009–4017.
Yang W, Israni RK, Brunelli SM et al. Hemoglobin variability and mortality in ESRD. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 3164–3170.
Locatelli F, Aljama P, Canaud B, et al Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP). Target haemoglobin to aim for with erythropoiesis-stimulating agents: a position statement by ERBP following publication of the Trial to Reduce cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) study. Nephrol Dial Transplant. 2010; Sept 25(9):2846-50.
Szczech LA, Barnhart HX, Inrig JK, et al. Secondary analysis of the CHOIR trial epoetin-alpha dose and achieved hemoglobin outcomes. Kidney Int. 2008;74:791–798.
Kilpatrick RD, Critchlow CW, Fishbane S, et al. Greater epoetin alfa responsiveness is associated with improved survival in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1077–1083.
Solomon SD, Uno H, Lewis EF, et al; Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) Investigators. Erythropoietic response and outcomes in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med. 2010;363:1146–1155.
Aranesp (darbepoetin alfa) for injection [article online]. Available from http://www.aranesp.com/pdf/aranesp_pi.pdf. Accessed 1 April 2008.
Procrit (epoitin alfa): for injection [article online]. Available from http://www.procrit.com/procrit/shared/OBI/PI/ProcritBooklet.pdf#page=1. Accessed 1 April 2008.
Skali H, Parving HH, Parfrey PS et al. Stroke in patients with type 2 diabetes mellitus, chronic kidney disease, and anemia treated with Darbepoetin Alfa: the trial to reduce cardiovascular events with Aranesp therapy (TREAT) experience. Circulation 2011; 124: 2903–2908.
Seliger S.L., Zhang A.D., Weir M.R. et al Erythropoiesis-stimulating agents increase the risk of acute stroke in patients with chronic kidney disease. Kidney International, 2011 80, 288–294.
Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, et al. Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2009; 373: 1532-1542.
Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P et al. American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 4996–5010.
Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P et al. American Society of Hematology/ American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood 2010; 116: 4045–4059.
Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen Chao-Yin, et al.: A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 2009, 361: 2019-32.
Panichi V, Rosati A, Paoletti S et al. A vitamin E-coated polysulfone membrane reduces serum levels of inflammatory markers and resistance to erythropoietin-stimulating agents in hemodialysis patients: results of a randomized cross-over multicenter trial. Blood Purif 2011; 32: 7–14.
Ferrari P, Mallon D, Trinder D et al. Pentoxifylline improves haemoglobin and interleukin-6 levels in chronic kidney disease. Nephrology () 2010; 15: 344–349.
Guerrero F, Montes de Oca A, Aguilera-Tejero E et al. The effect of vitamin D derivatives on vascular calcification associated with inflammation. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 2206–2212.
Perlstein TS,Pande R,Berliner N. Prevalence of 25-hydroxyvitamin D deficiency in subgroups of elderly persons with anemia: Association with anemia of inflammation. Blood 2011; 117: 2800–2806.
Kumar VA,Kujubu DA,Sim JJ. Vitamin D supplementation and recombinant human erythropoietin utilization in vitamin D-deficient hemodialysis patients. J Nephrol 2011; 24: 98–105.
Chia Chi Sun, Valentina Vaja, Jodie L. Babitt, Herbert Y. Lin, Targeting the hepcidin–ferroportin axis to develop new treatment strategies for anemia of chronic disease and anemia of inflammation, American Journal of Hematology, 2012; 87( 4):392-400.
Bacchetta J,Zaritsky J,Lisse TS, et al. Poster #FR-PO1560. Vitamin D as a new regulator of iron metabolism: Vitamin D suppresses hepcidin in vitro and in vivo. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 474A.
Andrea Icardi, Ernesto Paoletti, Luca De Nicola, et al Renal Anaemia and EPO Hyporesponsiveness Associated With Vitamin D Deficiency-The Potential Role of Inflammation, Nephrol Dial Transplant. 2013; 28(7):1672-1679.
Deved V, Poyah P, James MT et al. Ascorbic acid for anemia management in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2009; 54: 1089–1097.
Shahrbanoo K, Taziki O. Effect of intravenous ascorbic acid in hemodialysis patients with anemia and hyperferritinemia. Saudi J Kidney Dis Transpl 2008; 19: 933–936.
Anaemia in CKD Final Version (2010) http://www.renal.org/Clinical/GuidelinesSection/AnaemiaInCKD.
Kanbay M, Perazella MA, Kasapoglu B et al. Erythropoiesis stimulatory agent-resistant anemia in dialysis patients: review of causes and management. Blood Purif 2010; 29: 1–12.
Macdougall IC, Rossert J, Casadevall N, et al. A peptidebased erythropoietin-receptor agonist for pure red-cell aplasia. N Engl J Med. 2009; 361: 1848–1855.
Dagmara Borzych-Duzalka, Yelda Bilginer, Il Soo Ha, et al, Management of Anemia in Children Receiving Chronic Peritoneal Dialysis, Published online before print March 7, 2013.
FDA Drug Safety Podcast for Healthcare Professionals: Modified dosing recommendations to improve the safe use of Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs) in chronic kidney disease 6/27/2011.
Macdougall IC, Tomson CR, Steenkamp M, Ansell D. Relative risk of death in haemodialysis patients in relation to achieved haemoglobin from 1999 to 2005: an observational study using UK Renal Registry data incorporating 30,040 patient-years of follow-up. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25(3):914-9.
Port F.K., Pisoni R.L., Bommer J. et al . (2006). Improving outcomes for dialysis patients in the international dialysis outcomes and practice patterns study. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 1, 246–255.
Roberts T.L., Foley R.N., Weinhandl E.D. et al . Anaemia and mortality in haemodialysis patients: interaction of propensity score for predicted anaemia and actual haemoglobin levels. Nephrology Dialysis Transplantation, 2006, 21, 1652–1662.
Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006; 355:2085-2098.
Jula K. Inrig, Shelly Sapp, Huiman Barnhart, Impact of higher hemoglobin targets on blood pressure and clinical outcomes: a secondary analysis of CHOIR, Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27 (9): 3606-3614.
Szczech LA, Barnhart HX, Sapp S, Felker GM, Hernandez A, Reddan D, Califf RM, Inrig JK, Patel UD, Singh AK. A secondary analysis of the CHOIR trial shows that comorbid conditions differentially affect outcomes during anaemia treatment. Kidney Int. 2010; 77(3):239-46.
Drueke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, Burger HU, Scherhag A the CREATE Investigators. Normalization of Hb level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med.
Locatelli F, , Barrett BJ, et al. Clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease: problems and solutions. A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2008;74:1237-1240.
NICE Guidelines (2011). Anaemia Management in Chronic Kidney Disease. http://guidance.nice.org.uk/CG114/Guidance/doc/English (accessed 7th August 2011).
Se Won Oh, Seon Ha Baek, Yong Chul Kim, Ho Suk Goo, et al, Higher hemoglobin level is associated with subtle declines in renal function and presence of cardiorenal risk factors in early CKD stages, Nephrol. Dial. Transplant. (2012)27 (1): 267-275.
Zhang Y., Thamer M., Kaufman J.S. et al . (2011). High doses of epoetin do not lower mortality and cardiovascular risk among elderly hemodialysis patients with diabetes. Kidney Int. 80(6), 663–9.
Goldsmith D, Covic A. Nephrol Dial Transplant. Vol. 25. 2010. Time to Reconsider Evidence for Anaemia Treatment (TREAT) = Essential Safety Arguments (ESA); p. 1734-1737.
Prisant A. TREAT versus treatment: a patient’s view of a scientific interpretation.Am J Kidney Dis 2010;55:A31-A32.
Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC et al. Meta-analysis: erythropoiesisstimulating agents in patients with chronic kidney disease. Ann Intern Med 2010; 153: 23–33.
Goodkin DA, Fuller DS, Robinson BM et al. Naturally occurring higher hemoglobin concentration does not increase mortality among hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 358–365.
Gandra SR, Finkelstein FO, Bennett AV et al. Impact of erythropoiesisstimulating agents on energy and physical function in nondialysis CKD patients with anemia: a systematic review. Am J Kidney Dis 2010; 55: 519–534.
Johansen KL, Finkelstein FO, Revicki DA et al. Systematic review and meta-analysis of exercise tolerance and physical functioning in dialysis patients treated with erythropoiesis-stimulating agents. Am J Kidney Dis 2010; 55: 535–548.
FDA Drug Safety Communication: Modified dosing recommendations to improve the safe use of Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs) in chronic kidney disease, 6-24-2011, http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm259639.htm.
Brunelli SM, Lynch KE, Ankers ED et al. Association of hemoglobin variability and mortality among contemporary incident hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1733–1740.
Ebben JP, Gilbertson DT, Foley RN et al. Hemoglobin level variability: associations with comorbidity, intercurrent events, and hospitalizations. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 1205–1210
Gilbertson DT, Ebben JP, Foley RN et al. Hemoglobin level variability: associations with mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 133–138.
David T. Gilbertson , Yi Peng, Brian Bradbury, James P. Ebben, Allan J. Collins Hemoglobin Level Variability: Anemia Management among Variability Groups, Am J Nephrol 2009;30:491–498.
Kai-Uwe Eckardt, Joseph Kim, Florian Kronenberg, Pedro Aljama, et al, Hemoglobin Variability Does Not Predict Mortality in European Hemodialysis Patients, J Am Soc Nephrol. 2010 October; 21(10): 1765–1775.
Roshini Malasingam, David W. Johnson and Sunil V. Badve, Association Between Haemoglobin Variability and Clinical Outcomes in Chronic Kidney Disease, Novel Insights on Chronic Kidney Disease, Acute Kidney Injury and Polycystic Kidney Disease, ISBN: 978-953-51-0234-2.
Minutolo, R., Chiodini, P., Cianciaruso, B., Pota, A., et al, (2009). Epoetin therapy and hemoglobin level variability in nondialysis patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol, 4(3): 552-559.
Lau, J. H., Gangji, A. S., Rabbat, C. G. , & Brimble, K. S. (2010). Impact of haemoglobin and erythropoietin dose changes on mortality: a secondary analysis of results from a randomized anaemia management trial. Nephrol Dial Transplant, Vol.25, No.12, pp. 4002-4009.
Joanne H. Lau, Azim S. Gangji, Christian G. Rabbat et al, Impact of haemoglobin and erythropoietin dose changes on mortality: a secondary analysis of results from a randomized anaemia management trial, Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25 (12): 4002-4009.
Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008; 299: 914–924.
Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M et al. Hemoglobin is inversely related to flow-mediated dilatation in chronic kidney disease. Kidney Int 2009; 75: 1316–1321.
Patel, T., Hirter, A., Kaufman, J., et al. (2009). Route of epoetin administration influences hemoglobin variability in hemodialysis patients. Am J Nephrol, Vol.29, No.6, pp. 532-537.
Boudville, N. C., Djurdjev, O., Macdougall, I. C., de Francisco, A. L., Deray, G., , et al A. (2009). Hemoglobin variability in nondialysis chronic kidney disease: examining the association with mortality. Clin J Am Soc Nephrol, Vol.4, No.7, pp. 1176-1182.
De Nicola, L., Conte, G., Chiodini, P., Cianciaruso, B., Pota, A., et al. (2007). Stability of target hemoglobin levels during the first year of epoetin treatment in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol, Vol.2, No.5, pp. 938-946.
Selby NM, Fonseca S, Fluck R, et al; Hemoglobin variability with epoetin beta and continuous erythropoietin receptor activator in patients on peritoneal dialysis; Perit Dial Int. 2012; 32(2):177-82.
Eckardt, K. U., Kim, J., Kronenberg, F.,et al, (2010). Hemoglobin variability does not predict mortality in European hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol, Vol.21, No.10, pp. 1765-1775.
USRDS System. USRDS 2010 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. National Institutes of Health 2010, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
Balasubramaniam GS, Morris M, Gupta A et al. Allosensitization rate of male patients awaiting first kidney grafts after leuko-depleted blood transfusion. Transplantation 2012; 93: 418–422.
, Farrell FX, Chang R, et al. Small peptides as potent mimetics of the protein hormone erythropoietin. Science. 1996;273:458–464.
Woodburn KW, Holmes CP, Wilson SD, et al. Absorption, distribution, metabolism and excretion of peginesatide, a novel erythropoiesis-stimulating agent, in rats. Xenobiotica 2012;42:660-670.
Macdougall IC, Wiecek A, Tucker B, et al. Dose-finding study of peginesatide for anemia correction in chronic kidney disease patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(11): 2579–2586.
Besarab A, Zeig SN, Martin ER, et al. An open-label, sequential, dose-finding study of peginesatide for the maintenance treatment of anemia in chronic hemodialysis patients. BMC Nephrol 2012;13:95-95.
FDA, Omontys (peginesatide) Injection by Affymax and Takeda: Recall of All Lots – Serious Hypersensitivity Reactions, 25 feb 2013, http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/340895.
Steven Fishbane, Brigitte Schiller, Francesco Locatelli, et all, Peginesatide in Patients with Anemia Undergoing Hemodialysis, N Engl J Med 2013; 368:307-319.
Amar J. Majmundar, Waihay J. Wong, and M. Celeste Simon, Hypoxia inducible factors and the response to hypoxic stress, Molecular Cell, 2010; 22, 40 (2): 294-309.
Zhendi Wang, Gunnar Schley, Gazi Türkoglu, Nicolai Burzlaff, The protective effect of prolyl-hydroxylase inhibition against renal ischaemia requires application prior to ischaemia but is superior to EPO treatment, Nephrol. Dial. Transplant. (2012) 27 (3): 929-936.
Nangaku M, Kojima I, Tanaka T, Ohse T, Kato H, Fujita T. Novel drugs and the response to hypoxia: HIF stabilizers and prolyl hydroxylase. Recent Patent Rev Cardiovasc Drug Disc. 2006;1:129–139.
Urquilla P, Fong A, Oksanen S, et al. Upregulation of endogenous EPO in healthy subjects by inhibition of HIF-PH [abstract]. J Am Soc Nephrol. 2004;15:546A.
Bernhardt WM,Wiesener MS, Scigalla P, et al. Inhibition of prolyl hydroxylases increases erythropoietin production in ESRD. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 2151–2156.
Besarab A, Hulter HN, Klaus S, et al. FG-4592, a novel oral HIF prolyl hydroxylase inhibitor, elevates hemoglobin in anemic stage 3/4 CKD patients. American Society of Nephrology Congress 2010, ; SA-FC416.
Haase VH, Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism. Am J Physiol Renal Physiol, 2010, 299, F1–F13.
Astellas Pharma Inc. Adverse event of FG-2216 for the treatment of anemia. Media Release May 07, 2007. http://www.astellas.com/global/about/news/2007/pdf/070507_eg.pdf. Accessed October 15, 2011.
Toffoli S, Roegiers A, Feron O, et al. Intermittent hypoxia is an angiogenic inducer for endothelial cells: role of HIF-1. Angiogenesis. 2009; 12:47–67.
Akebia Therapeutics Inc., Akebia Completes Phases 2 Study Apr 05 2012. http://cincytechusa.com/2012/04/akebia-completes-phase-2-study.
Sasu BJ, , Arvedson TL, et al. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia. Blood. 2010;115: 3616–3624.
Xiao JJ,Krzyzanski W,Wang YM. Pharmacokinetics of anti-hepcidin monoclonal antibody Ab 12B9m and hepcidin in cynomolgus monkeys. AAPS J 2010; 12: 646–657.
Leung DDM,Swanson BA,Tang Y,Luan P,Witcher DR. Anti-Hepcidin Antibodies and Uses Thereof. Patent # 7820163. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2011.
Noxxon Pharma AG pipeline. NOX-H94, 44-nucleotide L-RNAoligonucleotide linked to 40 kDa PEG. http://www.noxxon.com/index.php?option_com_content&view_article&id_88&Itemid100. May 29, 2011.
Noxxon. NOX-H94; 2011. Available from: http://www.noxxon.com/index. php?option=com_content&view=article&id=88&Itemid=100. Accessed on 17 October, 2011.
Schwoebel F,Sell S,Maasch C, et al. Podium #91. NOX-H94, In vitro and in vivo characterization of a hepcidin blocking spiegelmer. In: Fourth Congress of the International BioIron Society (IBIS) Biennial World Meeting (BioIron 2011) May 22–26, 2011. Vancouver, BC, Canada: Am J Hematol 2011;86(9):E47.
Alnylam Pharmaceuticals. ALN-HPN: Refractory Anemia; 2011. Available from: http://www.alnylam.com/Programs-and-Pipeline/Alnylam-5×15/Refractory-Anemia.php.
Hohlbaum A,Trentmann S,Gille H, et al., Podium #92. Exploiting lipocalin biochemistry for the treatment of anemia: Discovery and characterization of an anti-hepcidin therapeutic. In: Fourth Congress of the International BioIron Society (IBIS) Biennial World Meeting (BioIron 2011), May 22–26, 2011. Vancouver, BC, Canada . Am J Hematol 2011;86(9).
Pieris. Preclinical Pipeline PRS-080; 10/19. 2011. Available from: http://www.pieris-ag.com/pipeline/prs-080.php. Accessed on 3 November, 2011.
Theurl I,Schroll A,Sonnweber T. Pharmacologic inhibition of hepcidin expression reverses anemia of chronic disease in rats. Blood 2011.
Vogt J,Traynor R,Sapkota GP. The specificities of small molecule inhibitors of the TGFss and BMP pathways. Cell Signal 2011; 23: 1831–1842.
Chia Chi Sun1, Valentina Vaja, Shanzhuo Chen, et al, A hepcidin lowering agent mobilizes iron for incorporation into red blood cells in an adenine-induced kidney disease model of anemia in rats, Nephrol Dial Transplant 2013, 1–10.
Babitt JL,Huang FW,Xia Y. Modulation of bone morphogenetic protein signaling in vivo regulates systemic iron balance. J Clin Invest 2007; 117: 1933–1939.
Andriopoulos BJr,Corradini E,Xia Y. BMP6 is a key endogenous regulator of hepcidin expression and iron metabolism. Nat Genet 2009; 41: 482–487.
Poli M,Girelli D,Campostrini N. Heparin: A potent inhibitor of hepcidin expression in vitro and in vivo. Blood 2011; 117: 997–1004.
Harrison-Findik DD. Is the iron regulatory hormone hepcidin a risk factor for alcoholic liver disease? World J Gastroenterol 2009; 15: 1186–1193.
Lang VR,Englbrecht M,Rech J. Risk of infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab. Rheumatology (Oxford) 2011.
Nakano Y, Imagawa S, Matsumoto K, et al. Oral administration of K-11706 inhibits GATA binding activity, enhances hypoxiainducible factor 1 binding activity, and restores indicators in an in vivo mouse model of anemia of chronic disease. Blood. 2004; 104: 4300–4307.
Brill-Almon E, Stern B, Afik D, et al. Ex vivo transduction of human dermal tissue structures for autologous implantation production and delivery of therapeutic proteins. Mol Ther. 2005; 12: 274–282.
Medgenics press release April 27, 2010. Medgenics granted approval for extension of anaemia trial. Accessed October 15, 2011: http://www.medgenics.com/downloads/Announcement-MOH_270410.pdf.
European Society of Cardiology, Heart Failure Association of the ESC (HFA), European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur J Heart Fail 2008;10:933-989.
Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2010. Ref Type: Catalog.
Paulus WJ, van Ballegoij JJ. Treatment of heart failure with normal ejection fraction: an inconvenient truth! J. Am. Coll. Cardiol.55 (6), 526–537 (2010).
Satnam Singh, Michael Frenneaux, Heart Failure With Normal Ejection Fraction: Definition of Heart Failure Normal Ejection Fraction, Future Cardiol. 2012; 8(3):383-392.
Der-Cherng Tarng, Cardiorenal Anemia Syndrome in Chronic Kidney Disease, J Chin Med Assoc, October 2007, Vol 70, No 10, 424–429.
Sanchari Datta, G Abraham, Milly Mathew, et al, Correlation of Anemia, Secondary Hyperparathyroidism with Left Ventricular Hypertrophy in Chronic Kidney Disease Patients, JAPI, vol. 54, september 2006, 699-703.
Osama Gheith, Ehab Wafa, Ayman Refaie,et al,Posttransplant Anemia:Treatable Multifactorial Pathogenesis and Negative Impact on Graft and Possibly Patient Survival, Nephro-Urol Mon. 2011;3(4):306-7.
Einollahi B, Rostami Z, Teimoori M, Beiraghdar F. Late anemia in pediatric kidney transplant recipients: Prevalence and risk factors. Nephro-Urol Mon. 2011;3(3):172-6.
Vanrenterghem Y. Anemia after kidney transplantation. Transplantation 2009;87:1265-1267.
Jose´ Portole´s, Juan Manuel Lo´pez-Go´mez, et al; for the MAR Study Group Course of Vascular Access and Relationship with Treatment of Anemia, Clin J Am Soc Nephrol 2: 1163–1169, 2007.
McFarlane SI, Chen SC, Whaley-Connell AT et al. Prevalence and associations of anemia of CKD: Kidney Early Evaluation Program (KEEP) and National Health Nutrition Examination Survey(NHANES)1999-2004. Am J Kidney Dis 51; S46-55, 2008.
Daniela Cana-Ruiu, Eugen Mota, Eliza Trican, Natalia Istrate, Monica Popescu, Roxana Vasile, Cristina Văduva, Iulia Vladu, Lucian Stoica, Renal anemia and cardiac dysfunction in diabetic versus non-diabetic patients, Rom J Diabetes Nutr Metab Dis. 19(2):131-141.
Miklos Z. Molnar, Maria E. Czira, Anna Rudas, Akos Ujszaszi, et al, Association between the malnutrition-inflammation score and post-transplant anaemia, Nephrol. Dial. Transplant. (2011) 26 (6): 2000-2006.
Agarwal R, Davis JL, Smith L. Serum albumin is strongly associated with erythropoietin sensitivity in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:98-104.
Juan Jesús Carrero1, Peter Bárány1, Mahmut Ilker Yilmaz, Testosterone deficiency is a cause of anaemia and reduced responsiveness to erythropoiesis-stimulating agents in men with chronic kidney disease Nephrology Dialysis Transplantation, 2012 27, Issue 2: 709-715.
Dharawhat A, Golderberg T, Alam A, Atat Ali, Moore Alexis, McFarlane SI. Cardiovascular disease associated with anemia in diabetic patients with chronic kidney disease. International Diabetes Monitor 21:171-178, 2009.
Brian D. Bradbury, Cathy W. Critchlow, Matthew R. Weiret al, Impact of elevated C-reactive protein levels on erythropoiesis- stimulating agent (ESA) dose and responsiveness in hemodialysis patients, NDT(2009) 24 (3): 919-925.
Daniela Cană Ruiu, Eliza Trican, Natalia Istrate, și colab, Anemia renală – prevalență și factori de risc, Medicina Internă, 2013, vol X(2): 17-29.
B. Terrier, M. Resche-Rigon, E. Andres, et al, Prevalence, characteristics and prognostic significance of anemia in daily practice, QJM (2012) 105 (4): 345-354.
Daniela Cană Ruiu, E Moța, Natalia Istrate, et al, Renal anemia – risk factor for chronic kidney disease, Current health sciences journal, 2013 vol 39 (3): 19-22.
Fine LG, Norman JT: Chronic hypoxia as a mechanism of progression of chronic kidney diseases: from hypothesis to novel therapeutics. Kidney Int 2008;74:867–872.
Sabha Bhatti MD, Abdul Hakeem MD, Kathryn S. Dillie MD, et al, Prognosis, and Therapeutic Implications of Unrecognized Left Ventricular Systolic Dysfunction in Patients With Anemia and Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, Volume 16, Issue 6, pages 271–277.
Abassade P, Rabenirina F, Garcon P, Antakly Y, Cador R, Anemia in congestive heart failure, Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2009 Nov; 58(5):289-92.
Dipak Kotecha, MBChB, PhD, Katherine Ngo, MBBS, Julia A. E. Walters et al, Erythropoietin as a Treatment of Anemia in Heart Failure, Am Heart J. 2011;161(5):822-831.
Philip Green MD1, Benson A. Babu MD1, Sergio Teruya MD1, Impact of Epoetin Alfa on Left Ventricular Structure, Function, and Pressure Volume Relations as Assessed by Cardiac Magnetic Resonance: The Heart Failure Preserved Ejection Fraction (HFPEF) Anemia Trial, Congestive Heart Failure, Volume 19, Issue 4, pages 172–179, July/August 2013.
Michael G. Shlipak, James P. Lash, Wei Yang, et al, Symptoms Characteristic of Heart Failure Among CKD Patients Without Diagnosed Heart Failure, Journal of Cardiac Failure Vol. 17 No. 1 January 2011.
A. Davenport, S. D. Anker, A. Mebazaa, A. Palazzuoli, et al ADQI 7: the clinical management of the Cardio-Renal syndromes: work group statements from the 7th ADQI consensus conference, Nephrol. Dial. Transplant. (2010) 25 (7): 2077-2089.
Anker SD, Colet JC, Filippatos G, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009;361:2436-2448.
Aliza Zeidman MD, Zinaida Fradin MD, Anetta Blecher MD, et al, Anemia as a Risk Factor for Ischemic Heart Disease, IMAJ . Vol 6 . 2004.
Bård Waldum, MD, Arne S. Westheim, MD, PhD, Leiv Sandvik, Baseline Anemia Is Not a Predictor of All-Cause Mortality in Outpatients With Advanced Heart Failure or Severe Renal Dysfunction, J Am Coll Cardiol. 2012;59(4):371-378.
Panagiotis T. Vlagopoulos, Hocine Tighiouart, Daniel E. Weiner, et al, Anemia as a Risk Factor for Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality in Diabetes: The Impact of Chronic Kidney Disease, JASN November 1, 2005 vol. 16 no. 11, 3403-3410.
Hong Wang, Jie Liu, Xiao-dan Yao, et al, Multidirectional myocardial systolic function in hemodialysis patients with preserved left ventricular ejection fraction and different left ventricular geometry, Nephrol. Dial. Transplant. (2012) doi: 10.1093/ndt/gfs090.
Victoria Forte, Miriam Kim, George Steuber, et al, Anemia of Chronic Kidney Disease in Diabetic Patients: Pathophysiologic Insights and Implications of Recent Clinical Trials, cdn.intechopen.com/pdfs/18547. Recent Advances in the Pathogenesis, Prevention and Management of Type 2 Diabetes and its Complications.
Laurie Barclay, Treatment of Anemia in Patients With Renal Disease Reviewed, J Am Soc Nephrol. Published online December 24, 2009.
Esther N Oliva, Carina Schey, Adam S Hutchings, A review of anemia as a cardiovascular risk factor in patients with myelodysplastic syndromes, Am J Blood Res 2011;1(2):160-166.
Thorp ML, Johnson ES, Yang X, Petrik AF, Platt R, Smith DH. Effect of anaemia on mortality, cardiovascular hospitalizations, and end-stage renal disease among patients with chronic kidney disease. Nephrology 2009; 14(2):240-46.
E. Lars Penne, Neelke C. van der Weerd, Muriel P.C. Grooteman, et al, Role of Residual Renal Function in Phosphate Control and Anemia Management in Chronic Hemodialysis Patients, Clin J Am Soc Nephrol. 2011 February; 6(2): 281–289.
El-Nakib GA, Mostafa TM, Abbas TM, et al, Role of alpha-lipoic acid in the management of anemia in patients with chronic renal failure undergoing hemodialysis, International Journal of Nephrology and Renovascular Disease, 2013; 6:161 – 168
Daniel B. Ornt, Brett Larive, Anjay Rastogi, Renal anaemia and EPO hyporesponsiveness associated with vitamin D deficiency: the potential role of inflammation, Nephrol. Dial. Transplant. (2013)28 (7): 1672-1679.
Francesco Locatelli, Peter Bárány, Adrian Covic et al, Kidney Disease: Improving Global Outcomes Guidelines on Anaemia Management in Chronic Kidney Disease, NDT. 2013;28(6):1346-1359.
ANEXE
Anexa 1
Formular de informare a pacientului
Subsemnatul ………………………………………………………………………………, consimt sa mi se recolteze sange venos si capilar in vederea efectuarii unor teste biochimice si a evaluarii unor markeri biologici. Natura si scopul acestei investigatii mi-au fost explicate pe intelesul meu de catre medicul investigator pe care il desemnez pentru a efectua investigatia. Mi s-au prezentat riscurile asociate investigatiei respective si declar ca sunt constient de aceste riscuri si le accept.
Imi dau consimtamantul in vederea participarii mele la invatamantul medical clinic si la cercetarea stiintifica.
Am luat cunostinta de drepturile prevazute de legea 46/2003 privind drepturile pacientului. Am luat cunostinta de prevederile regulamentului intern privind obligatiile pe care le am.
Imi dau consimtamantul pentru recoltarea, pastrarea folosirea tuturor produselor biologice prelevate din corpul meu in in cadrul studiului …………………………………………………………………………………………………………………….
Certific ca am citit, am intrebat, mi s-a raspuns satisfacator, am inteles si am acceptat pe deplin cele de mai sus si ca urmare le semnez.
Semnand acest document permit examinarea fiselor mele medicale. Participarea mea la acest studiu este voluntara.
Sunt de acord ca rezultatele studiului sa fie comunicate autoritatilor de sanatate si forurilor stiintifice de specialitate, numele si adresa mea fiind confidentiale.
Pentru informatii privind rezultatele investigatiilor dumneavoastra puteti contacta pe ………………………………………………………………………………………….
Semnatura pacientului/ Data ……………………………
reprezentantului legal
Subsemnatul ……………………………………………….am explicat natura si detaliile relevante ale acestei investigatii, pe intelesul pacientului/reprezentantului autorizat al acestuia.
Medic investigator
…………………………. Data ……………………………
Anexa 2
Fișă de urmărire a pacientului
Nume……………………………………Prenume……………………………….Vârstă……………Sex………………Mediu……………….Profesie (nivelul de educație)………………………….AHC……………………………………………………………………………………
APP (boală cardiovasculară, diabet, HTA)……………………………………………………………………………………………………
Condiții de viață și muncă: Fumat………………Alcool………………
Includerea în studiu
Data……………………Spitalizare (nr.zile)/Ambulatoriu…………………… Greutate………..Înălțime……..IMC……
Diagnostic……………………………………………………………………………………ICC cls…………….Diureză…………
Biologic: Hb…………Ht………reticulocite………uree………..creatinină……….RFG………..acid uric……….HDL col…………LDL col…………colesterol total…………..TG………..feritina serică………..iPTH………….PCR ………
atgHBs…………….atc anti HCV…………………….proteinurie/24 ore………………………..NT-proBNP…………….
EKG………………………………………………………………………………………………………………………………………….
Ecocardiografic:
SIV…………….PPVS……………FEVS……….Unda A………..Unda E………Raport E/A……………TDE…………..
Tratament: Eritopoietină (doza)………………..Fier (doza)………………..Altă medicație (antihipertensive, antidiabetice, pt dislipidemie, medicatie imunosupresoare……………………………………………………………….
Evaluare la 6 luni
Data……………………Spitalizare (nr.zile)/Ambulatoriu…………………… Greutate………..Înălțime……..IMC……
Diagnostic……………………………………………………………………………………ICC cls…………….Diureză…………
Biologic: Hb…………Ht………reticulocite………uree………..creatinină……….RFG………..acid uric……….HDL col…………LDL col…………colesterol total…………..TG………..feritina serică………..iPTH………….PCR ………
atgHBs…………….atc anti HCV…………………….proteinurie/24 ore………………………..NT-proBNP…………….
Evaluare la 12 luni
Data……………………Spitalizare (nr.zile)/Ambulatoriu…………………… Greutate………..Înălțime……..IMC……
Diagnostic……………………………………………………………………………………ICC cls…………….Diureză…………
Biologic: Hb…………Ht………reticulocite………uree………..creatinină……….RFG………..acid uric……….HDL col…………LDL col…………colesterol total…………..TG………..feritina serică………..iPTH………….PCR ………
atgHBs…………….atc anti HCV…………………….proteinurie/24 ore………………………..NT-proBNP…………….
EKG………………………………………………………………………………………………………………………………………….
Ecocardiografic:
SIV…………….PPVS……………FEVS……….Unda A………..Unda E………Raport E/A……………TDE…………..
Tratament: Eritopoietină (doza)………………..Fier (doza)………………..Altă medicație (antihipertensive, antidiabetice, pt dislipidemie, medicatie imunosupresoare……………………………………………………………….
Anexa 3
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Anemia Renala Factor de Risc Pentru Boala Cardiovasculara Si Boala Cronică de Rinichi (ID: 109792)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.