Anatomopatologia In Boala Alzheimer
Introducere
Ziua mondială pentru combaterea maladiei Alzheimer este sărbătorită în fiecare an la 21 septembrie.
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LX, NR. 2, An 2013 99 REFERATE GENERALE 2 REZUMAT
Boala Alzheimer rămâne una dintre marile provocări ale epidemiologiei contemporane, conturându-se ca o problemă de cea mai mare importanță pentru sănătatea publică și având o pondere din ce în ce mai mare în activitatea medicului de familie. Cel mai important factor de risc al bolii Alzheimer este avansarea în vârstă sau, altfel spus, dacă nu apar noi metode de prevenire a bolii Alzheimer, numărul persoanelor cu această maladie va crește proporțional cu dimensiunea populației vârstnice. Îmbătrânirea demografică este bine instalată în populația României și viteza procesului se accentuează pe fondul menținerii natalității la o valoare scăzută pentru o perioadă de 20 de ani (1994-2013). Creșterea speranței de viață la vârstele avansate consolidează evoluția. De altfel, așa cum arată barometrul EUROSTAT, România se încadrează într-o tendință europeană de creștere permanentă a procentului de persoane aflate la risc. (Fig. 2) Această situație va conduce fără îndoială la apariția unor dezechilibre sociale tot mai mari, prin raportul de dependență a vârstnicilor și implicațiile sale economice, sociale și medicale în perspectiva creșterii numărului de persoane având boala Alzheimer. Trebuie subliniat, de asemenea, că departe de a fi o situație particulară pentru România, această supra morbiditate a bolii Alzheimer va produce efecte mult mai grave în țara noastră în condițiile unui sistem medical nereformat, ineficient și dezorganizat. Pe plan mondial, prima și cea mai importantă măsură spre care se tinde este diagnosticarea cât mai precoce, care permite, pe de o parte, utilizarea eficientă a actualelor terapii și scăderea semnifi cativă a costurilor bolii, de altfel printre cele mai ridicate din întreaga patologie.
Tulburarea cognitivă ușoară (Mild Cognitive Impairment – MCI) și-a căpătat un loc clar defi nit ca preambul al tulburărilor neurocognitive specificate etiologic majore sau ușoare, prin aceasta subliniindu-se faptul că intervenția terapeutică trebuie să se facă de îndată ce se bănuiește apariția unor modifi cări care indică posibilitatea unui diagnostic de boală Alzheimer. Tulburare neurocogniƟ vă majoră (demența) Tulburare neurocogniti vă ușoară (MCI) A. Evidențierea unui declin cognitiv semnificartiv de la nivelul anterior de performanță în una sau mai multe domenii cogniti ve (atenție complexă, funcții executi ve, învățare și memorie, limbaj, cogniție per ceptual-motorie sau socială) fundamentate pe:
1. Date privind individul, cunoscute de la un aparținător sau de clinician, care arată un declin semnifi catival funcției cogniti ve.
2. O deteriorare substanțială a performanțelor cogniti ve, de preferință documentată de testări neuropsihologice standardizate sau, în absența acestora, de o altă abordare clinică cuantifi cată.
Defi citul cogniti v interferă cu independența acti vităților zilnice (exemplu minimal: nevoia de asistență în acti vitățile instrumentale complexe diurne ca plata facturilor sau administrarea medicamentelor).
Defi citul cogniti v interferă cu independența acti vităților zilnice (exemplu minimal: nevoia de asistență în acti vitățile instrumentale complexe diurne ca plata facturilor sau administrarea medicamentelor).
Defi citele cogniti ve nu apar exclusiv în contextul unui delir. D. Defi citele cogniti ve nu sunt atribuite mai probabil altor tulburări mintale (tulburare depresivă majoră, schizofrenie).
Teama de îmbolnăvire de boala Alzheimer accentuează tendința la negare chiar în prezența unor simptome evidente. Atunci când suferința avansează, critica față de defi citele cognitive poate fi scăzută, determinată de pierderea capacității de a le recunoaște și de a discuta despre ele cu rudele apropiate. În aceste cazuri interviul ar trebui să stabilească o bună relație cu pacientul și cu îngrijitorul său și să identifi ce modifi cările față de nivelul premorbid de funcționare cognitivă. Pe de altă parte, stabilirea diagnosticului precoce de boală Alzheimer probabilă permite individului să ia hotărârile corecte atâta timp cât mai are capacitate de decizie (incluzând planuri fi nanciare, de viață, testamente etc.) Identifi carea și tratarea altor tulburări psihiatrice, mai ales a depresiei, agitației și tulburărilor psihotice, previne spitalizările și diminuează suferințele suplimentare ale pacienților și familiilor care ar putea să fi e generate de instituționalizarea precoce. De asemenea, se asigură un maximum de siguranță, ceea ce permite evitarea unor situații catastrofale prin limitarea unor activități, cum ar fi con ducerea autoturismului, participarea la vână- toare, mânuirea armelor, utilaje industriale, activități de control a trafi cului aerian etc., ca și îngrijirea copiilor mici. Mai trebuie menționat că evaluarea se face de cele mai multe ori în situații de criză, când o su ferință somatică sau un eveniment psihotraumatizant – decesul partenerului de viață, pensionare) permite accentuarea defi ciențelor cognitive. Familia este de obicei alarmată, fi ind surprinsă de apariția „neașteptată“ a bolii. Cel mai adesea nu este vorba de un debut brusc; mai degrabă solicitările fi zice, psihologice sau sociale depășesc capacitatea persoanei de a-și mai ascunde defi citele cognitive. În stadiile incipiente, majoritatea persoanelor au senzația vagă a faptului că uitările din fi ecare zi prevestesc o boală ca demența. Afi rmația „cred că am boală Alzheimer“ este cel mai adesea semn al anxietății și nu are valoare predictivă clară. Pe măsură ce boala evoluează, persoana în cauză începe să observe modifi cările – această capacitate variază în funcție de exigențele personale față de performanțele intelectuale, de nivelul conștiinței de sine, ca și de tipul simptomelor. De exemplu, un con tabil va observa că are difi cultăți de calcul mai ușor decât o persoană care nu are ocazia să facă prea des calcule. Modifi cările personalității nu sunt de obicei observate de persoana în cauză. În faze mai avansate, pe măsură ce boala progresează, capacitatea persoanei de a observa și a-și înțelege defi citul cognitiv scade, persoana neagă faptul că ar avea probleme cu memoria și scurtele perioade de critică sunt repede uitate. Primele fraze discutate cu asemenea pacienți clarifi că rapid orice medic. Provocarea majoră a deceniului în boala Alzheimer este cu siguranță diagnosticul cât mai precoce, iar aceasta înseamnă crearea de instrumente diagnostice mai efi ciente și punerea acestora în situație operațională prin instruirea unui număr cât mai mare de medici care să fi e capabili să le utilizeze în orice situație favorabilă depistării bolii. Dementa Alzheimer este o boala care se declanseaza cu multi ani inainte de aparitia primelor manifestari clinice. Diagnosticarea precoce poate influenta succesul terapeutic al bolii Alzheimer, aceasta insemnand, detectarea precoce a deficitului cognitiv, adica a degradarii memoriei . Acesta este momentul in care se poate interveni terapeutic si in care actualele tratamente pot avea efect. Dupa diagnosticarea sindromului demential ( agnozie, afazie, apraxie), care insoteste de fapt ultimul stadiu al bolii, tratamentul este prea putin eficient.
Potrivit Societății Române de Alzheimer, în țara noastră, din aproximativ 270.000 de persoane suferinde, doar 35.000 sunt diagnosticate.
Societatea Română de Alzheimer propune spre adoptare Guvernului un plan național pentru demență, "Strategia și planul național de acțiuni pe perioada 2014-2020", care are drept obiectiv creșterea interesului și a contribuției factorilor responsabili pentru îmbunătățirea sănătății mintale a populației.
Obiectivul principal al strategiei și planului de acțiune 2014-2020 pentru România constă în creșterea interesului și a contribuției factorilor responsabili pe plan național, regional și local pentru îmbunătățirea sănătății mintale a populației prin: recunoașterea bolilor neurodegenerative, a demenței și a bolii Alzheimer, ca priorități ale politicii de sănătate publică; diminuarea incidenței bolilor neurodegenerative, depistarea timpurie a simptomelor cognitive ale demenței; creșterea accesibilității pacienților la tratament, îngrijiri adecvate și tehnici de reabilitare/diminuare a efectelor negative asupra calității vieții lor.
Societatea Română Alzheimer în colaborare cu Alianța Națională Alzheimer a lansat, în data de 27 februarie 2014, cu ocazia Conferinței Naționale de Alzheimer, Strategia și Planul Național pentru Demențe, cu precădere demența din Boala Alzheimer .
Proiectul a fost elaborat în contextul în care România nu recunoaște demența ca o problemă majoră pentru starea națională de sănătate și pentru societate. Boala Alzheimer și celelalte forme de demență sunt cel mai des diagnosticate în fazele tardive de aceea perioada de supraviețuire din momentul stabilirii diagnosticului este de aproximativ 3 ani și jumătate, în comparație cu evoluția obișnuită a bolii de 8-12 ani.
”Principalele obiective ale Strategiei și Planului de Acțiune pe perioada 2014 – 2020 urmăresc respectarea conformității cu cele prevăzute în documentele programatice oficial adoptate de Organizația Mondială a Sănătății și instituțiile Uniunii Europene, în principal, Parlamentul European, Consiliul și Comisia Europeană. Prin Rezoluția Parlamentului European 2010 / 2084, care are la bază Recomandarea Consiliului privind măsurile de combatere a bolilor neurodegenerative, îndeosebi boala Alzheimer, se atrage atenția statelor membre asupra necesității de a elabora politici specifice de prevenire, diagnosticare și tratament a bolii”, se precizează în document.
CAPITOLUL 1 CONCEPTUL DE DEMENȚĂ SI REPERE ISTORICE ALE BOLII ALZHEIMER
1.1 Conceptul de dementa.
Conceptul de boală Alzheimer se află într-o transformare continuă în ultimii 20 de ani, încercându-se sistematizarea tuturor informațiilor generate de cercetarea în domeniu, de la nivel genetic și molecular și până la datele clinice și epidemiologice. Între psihiatria sfârșitului de secol XIX și psihiatria biologică modernă de la începutul secolului XXI există legături evidente. În fiecare caz, științele biologice sunt percepute ca fiind sursă de modele explicative și de intervenție terapeutică.
P 454 constantin popa neurologie
Organicitatea propriu-zisă după 45 de ani înseamnă o deteriorare lentă. E ca o lampă ce-și diminuă lumina în mod lent, de la 45 la 75-80 de ani. Dacă ar fi așa, ar fi o involuție armonioasă, tot trebuie să pleci într-un fel din lumea asta. În psihiatrie se poate petrece accelerarea acestei deteriorări, care după o acumulare cantitativă face un salt calitativ care se numește demență, adică o gravă pierdere a persoanei, a datelor ei esențiale. Se pierde esențialul din persoană, ceea ce se numește sindrom axial, adică se pierde inteligența. Pierderea e groaznică. Sunt patru demențe: demența arteriosclerotică, demența senilă, demența Pick, demența Alzheimer. Demența arteriosclerotică are evoluție variabilă, între 7 și 10 ani în medie și combină tulburări neurologice, accidente vasculare cerebrale tranzitorii sau definitive cu o evoluție ondulantă psihică, caracterizată prin scăderea funcțiilor intelectuale, scăderea puterii de concentrare, scăderea memoriei (mai ales a celei recente, a ultimelor achiziții) și cu o creștere a proceselor afective, adică labilitate afectivă, sentimentalism exagerat (patologic), până la râs și plâns spasmodic (pseudobulbar), însoțite cu omul îmbătrânit, cu mers târșâit, cu pierderea gesturilor fine, cu scrisul modificat, cu scăderi și acuze în toate simțurile (nu mai văd bine, nu mai aud bine, fosfene, acufene), amețeli, cefalee, etc. Se pierde enorm, dar totuși se menține ceva din conștiința propriei persoane (eu am fost cineva). Un vascular poate da răspunsuri o dată mai bune, o dată mai proaste, mai vagi, mai incomplete, deci răspunsuri inegale. Totuși, la el fațada poate fi mult timp menținută. Nu se moare de demență, ci de faptul că slăbește, e vulnerabil la infecții și la toată patologia de involuție. Pe acest fond se pot înregistra episoade confuzionale legate de creșteri ale TA sau de procese tromboembolice și deci se poate asista în ultimii ani la anumite agravări și nesperate reveniri, vorbindu-se în cazul acestui tablou clinic de demență multiinfarct. E un om în general îndurerat și în legătură afectivă cu doctorul. Demența senilă e pe un fond de indiferență, de inconștiență globală, nu mai știe ce a fost, nu-l mai interesează nimic, decât să mănânce. Demența e globală, cu inconștiența bolii, cu agresivitate, sălbăticie, gatism. E ori mult prea liniștit, ori prea agresiv. E un om total pierdut. Moare prin boli intercurente. De remarcat la ambele categorii scăderea capacității de adaptare, pierderea independenței. E important la bătrâni să evităm sindromul Charpantier – sindromul schimbării (de acasă la spital și invers). Demențele Pick și Alzheimer se numesc demențe atipice și se datorează unor degenerări cerebrale de tip Pick sau Alzheimer. Demența Pick are ca substrat o atrofie, în principal frontală și a polului frontal a lobilor temporali. Se caracterizează printr-un sindrom apato-abulic, în care bolnavele (raportul femei/bărbați este de 5/1) rămân inactive, ba chiar la pat, nu sunt agresive și lipsindu-le lobul frontal, tabloul seamănă cu cel al frontalilor (tumorile de ex.): pot fi moriatici, cu afazie amnestică (o amputare de vocabular). Demența Alzheimer e cea mai gravă, poate fi socotită o demență precoce. Același substrat ca la demența senilă: atrofie globală, cu mărire a ventriculilor (hidrocefalie internă), iar microscopic – plăci senile și degenerescență fibrilară (plăcile senile au fost descrise de Gh. Marinescu). Pe lângă demența senilă obișnuită, caracteristic în demența Alzheimer este sindromul neurologic instrumental al celor trei A: afazie – agnozie – apraxie. Apoi incontinență, emaciere, final prin infecții. [1]
e, p 235, 236
Aurel Romila – Psihiatria
1.2 Repere istorice
Boala Alzheimert este boala degenerativa cea mai importanta datorita prevalentei mari si a severitatii sale. Estecauza cea mai comuna a dementei la adult cu t6ot ce4ea ce implica aceasta pentru pacienti si familie, ca si costul economic legat de supravegherea de lunga durata a pacientilor complet invalidati.
Din pubnct de vedere istorfic, termenul de bioala Alzheimer se aplica dementelor priogresive debutand la adultul tanar, inqainte de perioada senila, dupa descrierea originala a lui Aois Alzheimer in 1907, neuropatolog german, deși aspectul particular al bolii fusese observat și descris în secolul anterior de către J. E. Eschival si K. Werniecke. in care el da descrierea clinica si anatomopatologia la o femeie de 55 de ani.
Existenta unei predispozitii genetice in boala Alzheimer apare net la unele familii, in special in formele cu debut precoce. Exista xateva cazuri familiale bibne descrise in care uele au transmitere ereditara de tip auto9somal dominant. Exista o exceptie la raritatea bolii Alzheimer la subiectul tanar: este sindromul Down (trisomia 21) care da in cele mai multe cazuri, leziuni caracteristice bolii Alzheimerf dupa 40 de ani.
Romila 237
Clasificarea dementelor cobnform DSM-IV
Dementa
Tulburările din secțiunea „Demența" se caracterizează prin dezvoltarea anumeroase deficite cognitive (incluzând deteriorarea memoriei) care se datoreazăefectelor fiziologice directe ale unei condiții medicale generale, efectelor persistenteale unei substanțe ori unor etiologii multiple (de ex., efectelor combinate ale uneimaladii cerebrovasculare și maladiei Alzheimer). Tulburările din această secțiuneau în comun simptomatologia, dar se diferențiază pe baza etiologiei. Elementele dediagnostic menționate în secțiunea următoare aparțin demenței de tip Alzheimer,dementei vasculare, . demenței datorate maladiei HIV, demenței datoratetraumatismului cranian, demenței datorate maladiei Parkinson, demențeidatorate maladiei Huntington, demenței datorate maladiei Piele,, demențeidatorate maladiei Creutzfeldt-Jakot?, dementei datorate altor condiții medicalegenerale, demenței persistente induse de o substanță și demenței datorate unor
etiologii multiple. Pe lângă acestea, în această secțiune este inclusă și demența fărăaltă specificație, pentru tablourile clinice în care clinicianul este incapabil săprecizeze o etiologie specifică pentru deficitele cognitive multiple.
DSM IV pag 147 148
Kaplan pag 59
CAUZE ALE DEMENȚEI
Tumori
Cerebrale primarea
Traumatisme
Hematoamea
Demența posttraumaticăa
Infecții (cronice)
Metastaticea
Sifilis
Boală Creutzfeldt–Jakobb
Complex SIDA–demențăc
Cardio–vasculare
Infarct unica
Infarcte multipleb
Infarct mare
Infarcte lacunare
Boală Binswanger (encefalopatii arterio-
sclerotice subcorticale)
Tip hemodinamica
Congenitale/ereditare
Boala Huntingtonc
Leucodistrofie metacromaticăc
Psihiatrice primare
Pseudodemențăc
Fiziologice
Epilepsiea
Hidrocefalie cu presiune normalăa
Metabolice
Deficite de vitaminea
Tulburări metabolice cronicea
Stări anoxice cronicea
Endocrinopatii cronicea
Demențe degenerative
Boala Alzheimerb
Boala Pick (demențe tip lob frontal)b
Boala Parkinsona
Paralizie supranucleară progresivăc
Ferocalcinoză cerebrală idiopatică (boala Fahr)c
Boala Wilsona
Demielinizare
Scleroză multiplăc
Droguri și toxine
Alcoola
Metale grelea
Intoxicație cu oxid de carbona
Medicamentea
Iradierea
a Patern variabil sau mixt
b Patern predominant cortical
c Patern predominant subcortical.
Cea mai frecventă cauză este maladia Alzheimer (50–60% din cazuri), urmată de patologia vasculară (formele mixte sunt și ele frecvente). Alte cauze frecvente includ traumatismele cranio–cerebrale, alcoolul, tulburările de mișcare, cum ar fi bolile Huntington și Parkinson și infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV). [4]
P 59-60
[3]
Kaplan,
Manujal de buzunar de psihiatrie clinica,
P 60
CAPITOLUL 3 COORDONATE ACTUALE ALE CLASIFICĂRILOR DEMENȚELOR – BOALA ALZHEIMER
3.1. Din punct de vedere etiologic și evolutiv: cele mai importante afecțiuni care se manifestă clinic prin demență sunt: Demențele permanente și progresive (16); Demențe permanente de obicei neprogresive; Demențe parțial sau complet reversibile. Dintre acestea, cea mai frecventă formă mixtă este boala Alzheimer, asociată cu boala cerebrovasculară, urmată de asocierea boala Alzheimer cu demența cu corpi Lewy (2, 3, 4).
3.2. După datele clinice și explorările uzuale:
Boli în care demența este asociată cu semne clinice și de laborator ale altor afecțiuni medicale; Boli în care demența este asociată cu alte semne neurologice, dar fără alte afecțiuni medicale evidente: Invariabil asociate cu alte semne neurologice; Adesea asociate cu alte semne neurologice; Boli în care, de obicei, demența este singura manifestare evidentă a unei afecțiuni neurologice sau medicale.
3.3. După sediul lor la nivelul cortexului cerebral: Demențele se pot clasifica și în funcție de sediul lor la nivelul cortexului cerebral. Astfel, se disting 3 tipare: tiparul predominant cortical (aici se încadrează și boala Alzheimer), tiparul predominant subcortical și tiparul mixt cortical și subcortical.
Tabelul 1 prezintă cele mai importante afecțiuni care se manifestă clinic prin demență.
Clasificarea dementelor din punc de vedere etiologic si evolutiv
Tabelul 1. Tipuri de demență (clasificare etiologică și evolutivă).
* Cea mai frecventă formă mixtă este boala Alzheimer asociată cu boală cerebrovasculară, urmată de asocierea boală Alzheimer cu demența cu corpi Lewy
Kaplan
Demența de tip Alzheimer (DAT)
A. Definiție. Demență progresivă în care toate cauzele reversibile cunoscute ale demenței au fost excluse. Are două tipuri – cu debut tardiv (după vârsta de 65 de ani) și cu debut precoce (înainte de 65 de ani).
B. Diagnostic, semne și simptome. Vezi Tabelul 4–9.
C. Epidemiologie. Este cea mai frecventă cauză de demență. DAT constituie 50–60% din totalul demențelor. Poate să afecteze până la 5% din persoanele în vârstă de peste 65 de ani și 15–25% din persoanele în vârstă de peste 84 de ani. Factorii de risc includ sexul feminin, istoricul de traumatism cranian, prezența unei rude de gradul întâi care are boala. Incidența crește cu vârsta. Bolnavii cu DAT ocupă mai mult de 50% din paturile din căminele de nursing.
D. Etiologie. Factorii genetici joacă un rol; până la 40% din pacienți au istoric familial de DAT. Rata concordanței la gemenii monozigoți este de 43%, față de 8% la gemenii dizigoți. În unele cazuri s–a documentat o transmitere autosomal dominantă. Există o asociere între sindromul Down și DAT. Ar putea fi implicată gena pentru proteina precursoare a amiloidului, de pe cromozomul 21. Neurotransmițătorii implicați cel mai frecvent sunt acetilcolina și noradrenalina. Se consideră că ambii sunt hipoactivi. S–a consemnat degenerarea neuronilor colinergici din nucelul bazal al lui Meynert, pe lângă descreșterea concentrațiilor cerebrale ale acetilcolinei și a enzimei cheie a sintezei ei – acetilcolintransferaza. Alte dovezi în favoarea ipotezei colinergice includ efectele favorabile ale inhibitorilor colinesterazei și degradarea suplimentară a cogniției care se asociază cu anticolinergicele. S–au găsit anumite dovezi asupra descreșterii numărului de neuroni care conțin noradrenalină în locus coeruleus. Ar putea fi implicate și nivelurile scăzute ale corticotropinei și somatostatinei. Alte cauze care au fost propuse includ reglarea anormală a metabolismului fosfolipidelor din membrana celulară și toxicitatea aluminiului.
Kaplan
Epidemiologie
Conform Societății Române de Geriatrie și Gerontologie, la nivel mondial, după 65 de ani, aproximativ 10% dintre oameni au o anumită formă de demență, iar peste 85 de ani procentul crește la 40%.
"În România, în 1990, cam 10%, unul din 10 oameni, aveau peste 65 de ani, în 2008 s-a estimat că se va ajunge la unul din șapte, iar în 2011, la recensământ, s-a văzut că sunt 16,1% persoane peste 65 de ani.
Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, în anul 2010, 35,5 milioane de persoane sufereau de demență. Mai mult decât atât, anual se înregistrează la nivel global 7,7 milioane de cazuri noi, unul la 4 secunde.
Capitolul II Etiopatogenia bolii alzheimer
Florin tudose, catalina tudose
P 125-127
2.1. Vârsta – Având în vedere faptul că incidența bolii se dublează la fiecare 5 ani după vârsta de 65 de ani, astfel încât 40- 50% din pacienții de peste 85 de ani sunt afectați de demența Alzheimer, vârsta avansată devine cel mai dramatic factor de risc.
2.2. Sexul – Femeile au un risc mai mare de a dezvolta demența Alzheimer, luând în calcul inclusiv faptul că trăiesc mai mult decât bărbații. Această diferență poate fi datorată scăderii concentrației de estrogeni după menopauză. Rolul estrogenilor în demența Alzheimer rămâne totuși controversat (1).
2.3. Factorii genetici – Până în prezent au fost identificate două tipuri de demență Alzheimer: demența Alzheimer de tip familial și demența Alzheimer de tip sporadic. Studiile populaționale au arătat că factorul familial joacă un rol important în etiologia bolii Alzheimer, riscul cumulativ de dezvoltare a demenței fiind crescut la rudele de gradul I ale pacienților cu boala Alzheimer. 2.4. Traumatismele cranio-cerebrale – Afectarea traumatică a creierului, chiar și în copilărie poate crește riscul apariției demenței Alzheimer de 2-4 ori, în funcție de severitatea leziunii. 2.5. Autoimunitatea – Studiile efectuate prin microscopie imunoelectronică evidențiază că neurofibrilele amiloide și plăcile senile sunt derivate imunoglobulinice. Nivelul crescut de imunoglobuline serice se corelează frecvent cu densitatea plăcilor senile și cu gradul de invalidare cognitivă. 2.6. Toxinele – Studiile epidemiologice nu au identificat nicio altă toxină care să contribuie la evoluția bolii Alzheimer, în afară de aluminiu, iar datele în această privință sunt contradictorii. 2.7. Factorii infecțioși – O serie de afecțiuni neurologice similare bolii Alzheimer sunt cauzate de agenți patogeni transmisibili de tipul prionilor. Până nu demult, aceștia nu au fost recunoscuți ca fiind implicați în etiologia acestor afecțiuni (boala Creutzfeld-Jakob, sindromul Gerstmann-Straussler). 2.8. Factorii neurochimici – Cea mai invocată ipoteză în boala Alzheimer rămâne cea acetilcolinergică, apreciindu-se că scăderea densității neuronilor colinergici și a nivelului de acetilcolină la nivelul structurilor corticale și subcorticale sunt responsabile de apariția tulburărilor cognitive. 9 2.9. Patologia medicală și psihiatrică – Pacienții care suferă de o serie de afecțiuni somatice (hipertensiune, obezitate, hipercolesterolemie, boli cerebro și cardio vasculare, infarct) sau psihiatrice (depresie, deteriorare cognitivă medie) au rate crescute de demență Alzheimer (20). 2.9.1 Boala vasculară – Boala vasculară pare a fi un factor de risc pentru boala Alzheimer (5). S-a constatat că infarctul miocardic anterior sporește de cinci ori riscul apariției bolii la femeile în vârstă. 2.10. Alți posibili candidați pentru dezvoltarea bolii Alzheimer: mărimea creierului și inteligența, stilul de viață, dieta. [6]
–
Factori de risc în demența presenilă tip Alzheimer
Rezultatele aparțin unei analize caz/martor (EURODEM)
Etatea la debut a demenței de tip Alzheimer poate fi indicată prin utilizareaunuia dintre următoarele subtipuri;
Cu debut precoce. Acest subtip este utilizat dacă debutul demenței survineIa etatea de 65 ani sau sub. • .,Cu debut tardiv. Acest subtip este utilizat dacă debutul demenței survinedupă etatea de 65 ani.
:
Dsm pag 154 155 [5]
CAPITOLUL 4 SIMPTOMATOLOGIA DEMENȚEI ALZHEIMER
4.1. Simptomatologia demenței
4.1.1. Simptome cognitive și neurologice – La debutul afecțiunii, persoana cu demență prezintă pierderea gradată a memoriei și afazie. Acestea sunt frecvent urmate de instalarea apraxiei, agnoziei, pierderea capacității de învățare, dezorientare temporo-spațială (38).
4.1.2. Simptome comportamentale/psihiatrice a.Tulburări ale dispoziției: reacția catastrofică, apatia, neliniștea psihomotorie și simptomatologia subiectivă. b.Tulburările comportamentale: modificarea personalității, vagabondajul, pierderea „ceasului interior”, inversarea ciclului somn–veghe, comportamentul sexual, comportamentul social necorespunzător, deteriorarea raționamentului și judecății, halucinațiile, ideile delirante si comportamente paradoxale.
4.1.3.Simptome funcționale – Persoanele cu demență pierd gradual capacitatea de a efectua activități zilnice normale. Pierderea abilităților poate fi parțială, dar cu timpul se va reduce treptat, până când persoana respectiva va deveni total dependentă de alții.
4.1.4. Factori agravanți ai simptomatologiei demenței – Nivelul la care o persoană cu o afecțiune demențială este capabilă să funcționeze poate fi afectat și de alți factori decât demența propriuzisă, cum ar putea fi prezența altor afecțiuni, a delirului, a unui deficit senzorial sau a stresorilor externi.
4.2. Tabloul clinic al demenței Alzheimer Profilul clinic tipic de boală Alzheimer – Cu cât știm mai mult despre boala Alzheimer, cu atât mai mult descoperim că această boală este heterogenă în ceea ce privește prezentarea și cursul ei. Evoluția bolii înregistrează 3 faze: faza de debut, faza de stare și faza terminală.
Clinica demenței Alzheimer este polimorfă atât prin existența unor faze evolutive pe parcursul cărora simptomatologia clinică îmbracă aspecte și intensități de la mai puțin relevante până la cele mai severe cât și prin heterogenitatea bolii însăși, sporită lărgirea cadrului conceptual sub formă de DSTA. Stabilirea unui profil clinicoevolutiv este însa posibilă și studii arată că diagnosticul clinic, care este un diagnostic de probabilitate și care operează pe baza unor criterii de semnificație, excludere și evolutivitate, este confirmat la autopsie în proporție variind între 43 % și 90 %.
În general, un tablou clinic de slăbire a funcțiilor intelectuale cu instalare insiduasă și evoluție progresivă la un subiect peste 40 de ani poate să evoce o boală Alzheimer.
Evoluția bolii înregistrează 3 faze:
1. faza de debut ce durează în medie între 2 și 4 ani se caracterizează prin tulburări mnezice asociate adesea cu tulburări de raționament și judecată, cu afectarea limbajului și a capacităților vizioconstructive și cu modificări de comportament și de caracter. Examenul neurologic și explorările paraclinice sunt în general normale, dar ele sunt necesare pentru excluderea altor afecțiuni cu aspect clinic similar. Diagnosticul este posibil în această fază.
2. faza de stare (demență constituită) se caracterizează prin agravarea progresivă a sindromului demențial cu grave tulburări mnezice și afazo-agnozo-apraxice pe fondul unei diminuări globale a funcției intelectuale asociate cu tulburări psihocomportamentale până la pierderea autonomiei. Durata acestei faze este de 3-6 ani, la scanner-x apar semne de atrofie cerebrală iar diagnosticul de boală Alzheimer este probabil.
3. faza terminală cu durata variabilă, în medie 7-10 ani după apariția primelor simptome; este faza în care starea demențială este profundă și se asociază cu semne somatoneurologice grave: cașexie, hipertonieextrapiramidală și crize convulsive generalizate, stupoare. Diagnosticul este ,,cel mai probabil” deși pentru confirmare este necesar un examen neuropatologic.
10 semne si simptome timpurii in Alzheimer
1. Pierderi de memorie care perturba viata de zi cu zi-constand in uitarea de informatii, in special cele recente , evenimente semnificative . Persoana cere informatiile repetitiv , ori se bazeaza tot mai mult pe memento-uri , ori pe membrii familiei
2.Schimbari in planificarea sau rezolvarea de probleme , intampinand dificultati in lucrul cu numere , ori de concentrare.
3.Dificultati in a duce la bun sfarsit sarcini familiare, acasa , la munca ori in timpul liber, avand adesea dificultati de a gasi drumul spre casa , a manageria un buget ori sa-si aminteasca regulile jocului favorit.
4.Confuzii temporale ori spatiale , putand pierde notiunea datei , anotimpurile ori trecerea timpului. Uneori pot uite unde sunt si cum au ajuns acolo.
5.Dificultati in intelegerea imaginilor vizuale sau a relatiilor spatiale ,manifestandu-se in greutati in citire, aprecierea distantelor, ori determinarea culorilor si a contarstelor , ducand la probleme in conducere .
6. Dificultati in utilizarea cuvintelor in vorbit ori scris , intampinand probleme in urmarirea unei discutii sau participarea la ea, neavand idee cum sa continue , gasind cu dificultate cuvintele si uneori folosind denumiri gresite pentru lucruri
7.Incurcarea lucrurilor si pierderea capacitatilor de a reface pasii , punand uneori lucrurile in locuri nepotrivite, nefiind capabil de a reface pasii pentru a le mai gasi apoi ; uneori ajung sa-i acuze pe altii de furt .
8. Diminuarea si saracirea judecatii, afectandu-le capacitatea de decizie. Persoanele pot acorda mai putina atentie igienei personale.
9.Retragerea de la munca ori activitati sociale , incepand sa elimine tot ce inainte ii facea placere
10.Schimbari in dispozitie si personalitate,putand deveni confuz, suparacios , deprimat sau anxios , chiar si in zonele lui de confort .
( sursa : http://www.alz.org/)
CAPITOLUL 5 DIAGNOSTICUL ÎN BOALA ALZHEIMER ȘI STADIALIZAREA
5.1. Diagnosticul clinic 11
5.1.1. Examenul clinic general – Pentru a pune diagnosticul de demență trebuie ca mai multe sfere ale activității mintale să fie afectate: memoria, limbajul, orientarea spațială, emoțiile sau personalitatea și cogniția.
5.1.1.1. Anamneza – Anamneza trebuie să se concentreze pe stabilirea prezenței sau absenței simptomelor unei boli cerebrale organice, descrierea comportamentului și capacității funcționale a individului, starea generală medicală și tratamentele prezente și trecute (36).
5.1.1.2 Istoricul bolii – Analiza antecedentelor patologice ale pacientului trebuie făcută sistematic în următoarele direcții: Trasarea unui arbore genealogic, notând vârsta fiecărui membru, cauzele deceselor și stările de sănătate ale fiecăruia; Se vor nota separat: boala Parkinson, sindromul Down, bolile cardiovasculare și cerebrovasculare, hipertensiunea, depresia, demența și alte boli psihiatrice și internările psihiatrice.
5.1.1.3 Examinarea fizică – Pentru un pacient cu demență, examenul fizic are două obiective: evidențierea unor semne ale afectării sistemului nervos și evidențierea unor boli în a căror evoluție poate fi afectată funcția intelectuală.
5.1.2. Evaluarea neuropsihologică
5.1.2.1. Obiectivele evaluării neuropsihologice: a) Contribuția diagnostică; b) Contribuția la tipologia și gradul de evoluție al bolii Alzheimer; c) Contribuții terapeutice.
5.1.2.2. Evaluarea deteriorării cognitive: a) Evaluarea funcției intelectuale cu ajutorul chestionarului; b) Evaluarea deteriorării cognitive pe baza observației.
5.1.2.3. Scale pentru evaluarea rapidă a funcțiilor cognitive
5.1.2.4. Evaluarea modificărilor de personalitate
5.1.2.5. Evaluarea memoriei verbale și non-verbale
V.Predescu -Psihiatrie vol. 1-2, București 1989 (281, 284, 313, 320).
F. Investigații paraclinice
1. Evaluările de laborator de rutină, incluzând hemo–leucograma completă, electroliți, folatul din hematii și funcția tiroidiană; screen pentru droguri; chimia serică a funcției hepatice. Toate sunt necesare pentru a depista o eventuală condiție tratabilă care poate să nu fie ușor de evidențiat la testele de screening cum ar fi MMSE.
TABELUL 4–1
MINI–MENTAL STATE EXAMINATION
Orientare (acordați câte un punct pentru fiecare răspuns corect)
1. În ce an suntem?
2. În ce anotimp suntem?
3. În ce dată suntem?
4. În ce zi a săptămânii suntem?
5. În ce lună suntem?
6. În ce clădire/spital ne găsim?
7. La ce etaj suntem?
8. În ce oraș/localitate suntem?
9. În ce țară suntem?
(10. În ce stat [din SUA] suntem?) În ce județ suntem?
Memorare (se înscrie câte un punct pentru fiecare obiect identificat corect, maximum trei puncte).
11. Numiți trei obiecte la interval de aproximativ o secundă fiecare. Cereți bolnavului să le repete. Dacă pacientul greșește un obiect, repetați–le până când le va învăța pe toate.
Atenție și calcul mintal (cotați câte un punct pentru fiecare răspuns corect, până la maximum cinci puncte).
12. Scădeți câte șapte din o sută până la 65 (sau, ca alternativă, cereți bolnavului să spună „scaun“ pe litere de la sfârșit la început.
Evocare (se acordă un punct pentru fiecare răspuns corect, maximum trei puncte).
13. Cereți numele celor trei obiecte învățate la întrebarea 11.
Limbaj
14. Arătați un creion și un ceas. Cereți pacientului să le numească. Cotați fiecare răspuns corect cu un punct, maximum două puncte.
15. Cereți bolnavului să repete „capra calcă piatra, piatra crapă–n patru“ [proba „clasică“, mai dificilă decât echivalentul din lb. engleză] sau „copilă compătimitoare“. Dacă repetarea este corectă, se cotează cu un punct.
16. Se cere bolnavului să efectueze o comandă cu trei stadii: „(1) Luați hârtia în mâna dreaptă. (2) Împăturiți hârtia în jumătate. (3) Puneți hârtia pe podea“. Se cotează câte un punct pentru fiecare stadiu corect, maximum trei puncte.
17. Scrieți cu litere mari „ÎNCHIDEȚI OCHII“. Cereți bolnavului să citească și să efectueze sarcina. Cotați un punct dacă a efectuat corect.
18. Cereți pacientului să scrie o propoziție la alegere. Cotați cu un punct dacă propoziția are subiect, predicat, complement.
19. Desenați figura de mai jos. Cereți pacientului să o copieze. Cotați cu un punct dacă toate laturile și toate unghiurile sunt păstrate și dacă liniile care se intersectează formează un patrulater.
Din: Folstein MF, Folstein SE, McHough PR. Mini–Mental State. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12:189, cu permisiune.
2. Evaluarea psihometrică (testarea psihologică) – este mai sensibilă la organicitate, este standardizată, poate să folosească probabilități în interpretare, necesită cooperarea bolnavului. Psihologului îi este necesar să i se precizeze domeniul de focalizare al evaluării.
3. Radiografie craniană, electroencefalogramă (EEG), tomografie computerizată (CT), vizualizare prin rezonanță magnetică (RMN), puncție lombară, scintigrafie cerebrală și angiografie, în funcție de indicații.
5.2. Diagnosticul paraclinic Metode si tehnici de investigare
Leon Danaila, Mihai golu, tratat de neuriopsihologie 595 – 570
funcție de istoricul bolnavului și de examinarea clinică. Acești primi pași îl vor îndruma spre o serie de posibile diagnostice, testele paraclinice fiind utile pentru stabilirea precisă a diagnosticului (9).
12 5.2.2 Examenul lichidului cefalorahidian – Este indicat în cazuri selecționate de diagnostic diferențial. În boala Alzheimer, peptidul Aβ42 are un nivel crescut în LCR comparativ cu subiecții fără demență de aceeași vârstă (6).
5.2.3. Electroencefalografia – Câteva studii au urmărit corelarea EEG cu gradul de severitate clinică a bolii la pacienții cu demență Alzheimer. Aproape toate studiile au identificat o legătură între declinul cognitiv și modificările EEG pe măsura agravării proceselor patologice cerebrale (28).
5.2.4. Tehnici imagistice 5.2.4.1.Tomografia computerizată – CT-cerebrală poate evidenția existența unui proces abiotrofic la nivelul lobului temporal mijlociu, aspect cu oarecare specificitate pentru boala Alzheimer.
5.2.4.2. Rezonanța magnetică nucleară – Imagistica prin rezonanța magnetică nucleară a adus informații noi prin identificarea unor leziuni cerebrale actualmente considerate ca fiind specifice pentru boala Alzheimer (13). Comparativ cu CT, RMN oferă beneficii teoretice indubitabile în studiul demenței Alzheimer deoarece poate oferi imagini în câteva planuri anatomice și nu există artefacte determinate de structurile osoase.
5.2.4.3. Tomografia cu emisie de pozitroni – Tomografia Pozitronică (Positron Emission Tomography-PET) este o metodă nouă de diagnostic medical, foarte eficientă, care permite obținerea unor imagini morfo-funcționale de mare rezoluție, bazate pe captarea unui radiotrasor în funcție de metabolismul diferitelor organe și structuri. Astfel, în boala Alzheimer s-a remarcat o scădere a ratei de metabolizare cerebrală atât a oxigenului cât și a glucozei, de obicei bilateral în cortexul temporal posterior și parietal.
5.2.4.4. Tomografia cu emisie de foton unic – SPECT (tomografia cu emisie de foton unic) este o modalitate de evaluare imagistică funcțională care permite efectuarea diferențelor între îmbătrânirea normală, boala Alzheimer și alte demențe. SPECT poate evidenția modificări regionale similare celor prezente la PET în cazul bolnavilor Alzheimer.
5.2.4.5. Măsurarea debitului fluxului sanguin cerebral regional – Această metodă de investigație depinde de legătura strânsă între fluxul sangvin cerebral și metabolismul cerebral (37). În boala Alzheimer se constată o scădere difuză a debitului sangvin cerebral 13 dar cu conservarea diferențelor arterio-venoase, a răspunsului la CO2 și autoreglării. 5.2.5. Examenul anatomopatologic – Biopsia cerebrală rămâne, până în prezent, metoda cea mai sigură în elucidarea diagnosticului pozitiv. Diagnosticul final, de certitudine în boala Alzheimer poate fi precizat numai prin examinarea directă, microscopică a țesutului cerebral al pacientului.
5.2.5.1. Modificările macroscopice în boala Alzheimer Greutatea și volumul creierului, în mod particular emisferele cerebrale sunt reduse în demența Alzheimer. Atrofia girusurilor este mai evidentă în mod uzual în ariile fronto-temporale, dar lobul parietal este foarte frecvent serios afectat. La nivelul bazei creierului, atrofia poate fi observată pe fața ventrală a lobului temporal, implicând în special girusul parahipocampic (33).
5.2.5.2. Modificările microscopice în boala Alzheimer Alois Alzheimer a fost primul care a descris modificările microscopice apărute în creierul primei sale paciente cu boală Alzheimer.Cele două leziuni pe care Alzheimer le-a identificat la primul pacient pe care l-a descris au fost plăcile senile și ghemele neurofibrilare (10).
Modificările microscopice frecvent întâlnite în boala Alzheimer sunt reprezentate de : placa senilă, ghemele neurofibrilare, angiopatia amiloidă, degenerarea granulovacuolară, pierderile neuronale și alterările sinaptice.
5.2.6. Examenul genetic al individului și al familiei – Recentele descoperiri ale genelor cu rol cauzativ și de susceptibilizare a riscului pentru boala Alzheimer au pus la dispoziția clinicienilor și a cercetătorilor posibilitatea testării genetice a factorilor și a criteriilor de predicție a bolii, precum și posibilitatea efectuării unui diagnostic diferențial corect, bazat pe dovezi clinice ("evidence based") ale demenței.
5.2.6.1. Probele genetice pentru stabilirea riscului de a dezvolta boala Alzheimer – Se cunosc 4 gene care sunt legate de riscul de a dezvolta boala Alzheimer în mod lipsit de echivoc. Acestea sunt: gena proteinei precursoare a amiloidului, presenilinele 1 și 2, apolipoproteina E varianta E4.
5.3. Stadializarea
Rabins PV. Management of Irreversible Dementia. Psychosomatics, 1981;(7):591-597.
Stadii clinice, evoluție și factori de pronostic – Global, se pot identifica 7 stadii majore de la normalitate până la cel mai sever 14 stadiu al bolii Alzheimer (17). Reisberg B. și colaboratorii (1989, 1992) au sistematizat această evoluție în următoarele 7 stadii (29): I. Absența obiectivă sau subiectivă a diminuării abilităților funcționale; II. Diminuarea subiectivă a funcționalității fără o scădere obiectivă a performanțelor în activitatea socio-profesională; III. Diminuarea funcțională obiectivă suficient de severă pentru a afecta activitățile socio-profesionale. IV. Diminuarea funcțională suficient de severă pentru a afecta capacitatea de a rezolva sarcini cotidiene. V. Deficit în alegerea și purtarea adecvată a ținutei vestimentare. VI. Pierderea deprinderilor de autoîngrijire și autoservire.
VII. Pierderea limbajului și a capacității de a se deplasa: Din punct de vedere funcțional există 16 stadii și substadii corespunzând stadiilor globale (29). a. Stadiul 1: Normal b. Stadiul 2: Deteriorare cognitivă de vârstă c. Stadiul 3: Deteriorare cognitivă ușoară (Mild Cognitive Impairment, MCI) d. Stadiul 4: Boala Alzheimer ușoară e. Stadiul 5: Boala Alzheimer moderată f. Stadiul 6: Boala Alzheimer moderat severă g. Stadiul 7: Boala Alzheimer severă Factori de prognostic Rata de supraviețuire în boala Alzheimer Rata generală de evoluție Factori de prognostic identificați în boala Alzheimer Trăsături epidemiologice: vârsta și vârsta de declanșare, sexul, educația, agregarea familială Trăsături clinice: severitatea inițială a demenței,deficiențe verbale/vizuale, tulburări hipnice, comportament agresiv, depresie, simptome extrapiramidale, halucinații Caracteristici biologice: apolipoptoteina E4, imagistică
֎ Debutul bolii Alzheimer
Se presupune că în unele cazuri debutul bolii se poate situa cu circa 20 de ani înaintea semnelor manifeste, dar în general, faza precoce care ne permite încă un diagnostic clinic durează 2-4 ani. Este momentul în care o tulburare mnezică izolată și o diminuare a performanțelor, asociate cu o tulburare de caracter și dispoziție sesizabile de către anturaj poate evoca o demență. Dificultatea unui diagnostic precoce este determinată de debutul insidios al simptomelor și de lipsa de relevanță a simptomelor prin banalitatea lor,prin toleranța anturajului și în funcție de profilul de activitate al subiectului.
Două grupe de simptome sunt relevatoare pentru debutul unei demențe Alzheimer: tulburările mnezice și cele psihocomportamentale. Se mai citează debuturi prin stări confuzionale.
• Debutul prin tulburări mnezice
Este cel mai obișnuit și are ca și corespondent neuropatologic, instalarea leziunilor predominant pe circuitele mnezice, în special în hipocamp. După DSM-III, sindromul amnezic evocat clinic, necesită obiectivarea printr-o scală ca Mini Mental Folstein Blessed Dementia Scala și confirmată prin teste neuropsihologice care să evalueze indicele de determinare mnezică.
Dificultățile mnezice cel mai frecvent observate privesc evenimentele vieții citadine de dată recentă, ceea ce face ca pacientul să pună mereu întrebări anturajului sau să folosească necesarmente un ,,add memoire”. În acest stadiu este necesară diferențierea de tulburările de memorie datorete vârstei – disfuncții neurobiologice de după 50 de ani (DNBC) așa zisă ,,uitare benignă” după Kroll. În acest caz, dificultatea mnezică se limitează la evocarea datelor recente sau trecute care însă pot fi amintite într-un alt moment și la dificultăți de achiziție a lucrurilor noi ce nu se însoțesc de dezorientare temporospațială și nu au tendință la agravare. Este vorba în special de prelungiri mnezice fară o datare sigură și fară o deteriorare testabilă.
În ,,uitarea benignă” (Kroll) cu aspect de organicitate,nu apare în general o prelungire mnezică pentru că pacientul poate să nu fie conștient de declinul mnezic și poate chiar sa confabuleze; sunt șterse din memorie fragmente întregi din experiența trecută (de obicei trecutul recent) care nu pot fi evocate nici în alte momente; tulburările mnezice antrenează o dezorientare temporală și (mai puțin) spațială și induce o încercare de răspunsuri false,reacții catastrofice și interpretative, iar la testele neuropsihologice apare o evidentă deteriorare mnezică. Pentru obiectivarea deteriorării mnezice evocate clinic se aplică o scală MMS-Folstein sau Blessed care permite evaluarea și a altor funcții superioare.
Caracterul organic al tulburării mnezice este însă cel mai bine evidențiat de testele psihometrice cu ajutorul cărora se evidențiază o diminuare a performanțelor cognitive în raport cu nivelul cultural și vârstă fată de cottienul intelectual obținut prin Wechsler Adult Inteligence Scale (Wais). Performanța mnezică va fi apreciată prin scala de memorie Wechsler care poate să arate o diminuare a cottientului mnezic sau per global, scorul poate să fie normal și atunci trebuie insistat asupra subtestelor de memorie logică (restituirea itemilor informativi din două povestiri prezentate oral), de memorie asociativă sau de memorie viziospațială.
Există în alterarea mnezică din boala Alzheimer o anumită specificitate și o explicabilă complexitate. Specificitatea este determinată de originea organică și de o anumită organizare a procesului patologic. Sunt alterate consecutiv mai întâi memoria de scurt termen (evoluată de paradigma Brown – Peterson) și apoi amprenta cifrată (evidențiată prin proba de repetiție în ordine a unei serii de cifre). Memoria de lungă durată este însă cea mai afectată, dar există și o disociere a afectării între memoria implicată procedurală, care face învățarea posibilă fară ca pacientul să fie conștient (recunoașterea unui cuvânt sau a unei imagini prin prezentarea sa parțială) și care este în general respectată și memoria semantică care asigură recunoașterea lumii și lexicul atașat și care este în mod deosebit alterată.
Alterarea este specifică leziunilor corticale temporo-occipitale și se traduce printr-o pierdere a sensului cuvintelor si dificultăți de cunoaștere și recunoaștere a conceptelor, regulilor și faptelor independente de experiența subiectului.
În ceea ce privește memoria de scurtă durată (memoria primară, de lucru sau de atenție-concentrare; memoria care permite utilizarea pe o perioadă scurtă de timp a informațiilor pentru însușirea unor srcini, execuție a unei probleme sau înțelegerea unui fenomen) este în general prezervată în sindroame amnezice, dar este electiv tulburtă în leziunile temporoparietale stângi. Această tulburare se reflectă în problemele de retenție mnezică (engramae cifrată) și arată mara ei sensibilitate la sarcini interferențiale (așa cum arată paradigma Brown – Peterson). Este evidențiată deasemeni în cursul probelor de învațare care presupun recurgerea la un codaj semantic al informațiilor sau la procese oscilative care leagă informațiile între ele.
În boala Alzheimer se remarcă o dificultate la probele de învățare care nu beneficiază de furnizarea unor tehnici de tratament mneminic cum sr fi indiicile semantice, fonemice (rime) sau oscilative.
Această dificultate de tratament a materialului informativ duce la dificultăți de achiziție a unor date și uitarea datelor recente, astfel că memoria episodică care delimitează pacientul în timp și spațiu este alterată și subiectul uită evenimente specifice vieții sale. Complexitatea reflectă heterogenitatea neuropatogenică a bolii. Astfel afectarea predominantă a formațiunilor hipocampomamilare din circuitele mnezice și bilateralitatea leziunilor determină tulburări de memorie de care pacienții sunt puțin conștienți sau defel, încât recurg la răspunsuri false și veritabile confabulații, asociate cu un grad de euforie ca și în sindroamele de tip Korsakov. Atingerea regiunilor temporo-occipitale și temporale explică tulburările memoriei semantice și în tratamenul informațional, iar difuziunea leziunilor explică, prin delimitarea globală a capacității de tratament a informațiilor, tulburările de atenție, concentrare și a memoriei de lucru.
• Debutul prin tulburări de comportament
Este observat la 10 % din cazuri, situații în care tabloul clinic este dominat de modificări ale personalității premorbide, de tulburări depresive sau manifestări psihotice care, în analiză retrospectivă preced instalarea tablourilor mnezice sau uneori derivă din acestea.
Tulburări de personalitate, apar după o statistică în 12 % din cazuri (așazis ușoare) și cuprind, în analiză factorială, următoarele tipuri de comportamente: în 1/3 din cazuri apar comportamente pasive cu reducerea activității și a interesului, reducerea interrelațiilor personale și ștergerea afectivă care de mai multe ori sunt interpretate în legătura cu retragerea din activitate sau alte probleme existențiale. Într-o treime din cazuri apar dimpotrivă, comportamente agitate cu hiperactivitate și iritabilitate, iar restul de 1/3 din cazuri, comportamente egocentrice grosiere, cu pierderea controlului emoțional, simțul etic și a responsabilităților familiale si profesionale.
Tulburări depresive reprezintă o problemă complexă prin faptul că în general depresiile la vârstă înaintată se însoțesc de un deficit cognitiv semnificativ și prin existența de similitudini între simptomatologia depresivă și cea demențială și în plus datorită faptului ca depresia si demența Alzheimer pot coexista și chiar mai mult, o depresie autentică poate releva o boală Alzheimer. În general, simptomatologia este rareori cea a unei depresii majore după DSM-III, fiind în general vorba de depresii cu lentoare psihomotorie cu pierderea interesului și a energiei.
Manifestări psihotice sunt descrise în 2 % din demențele foarte ușoare și 24 % din demențele ușoare. Iluziile perceptive și halucinațiile nu apar în boala Alzheimer decât în asociație cu tulburările de memorie astfel încât practic sunt excepționale la debut. În schimb ideile delirante de furt și prejudiciu, nesistematizate, favorizate de tulburări mnezice care fac ca pacientul să nu-și găsească obiectele și să uite anumite date mai recente, sunt mai frecvente.
• Debutul prin semne neurologice
Acest tip de debut traduce mai mult o anumită focalizare a leziunilor cerebrale. Cel mai frecvent sunt întâlnite cazurile de afazie progresivă care denotă o focalizare a degenerescenței în emisferul stâng. ,,Lipsa de cuvânt” pe care o determină afazia poate fi ușor confundată cu tulburare mnezică. Uneori această afazie progresivă rămâne izolată ca o afecțiune degenerativă autonomă ce poate evolua 7-8 ani de zile fără a asocia alte simptome și care poate fi considerată ca o formă localizată de demență presenilă de tip atrofic (boala Pick sau boala Alzheimer). Studiile neuropatologice care au vrut să elucideze această problemă, au detectat leziuni de tip Alzheimer fie asemănătoare bolii Pick sau nu au detectat nici o leziune. De altfel și tipul de atingere afazică este clinic variabilă, uneori ca un sindrom amnezic senil, afazic, progresiv.
• Debutul prin tulburări neurologice de tip apraxic (diminuarea abilității manuale, dificultăți de scris și de autoservire cu diverse obiecte) și viziospațial (cu dezorientare în spațiu și vagabondaj) este întâlnit în formele de boala Alzheimer cu predominanța leziunilor în emisferul drept (sindrom de emisferă minoră).
Sunt descrise și debuturi de tip neurologic mai neobișnuite ca de exemplu prin sindrom Gertsmann izolat (dezorientare stânga dreapta, agnozie digitală, acalculie prin sindrom parietal cu astereognozie și pseudoatetoză sau prin cecitate corticală).
• Debutul prin stări confuzionale
Uneori, debutul poate fi marcat printr-o stare confuzională, precipitată de o prescripție medicamentoasă (exemplu – anticolinergice), de o afecțiune intercurentă sau de un șoc afectiv, de dispariția/decesul partenerului de viață și/sau intrarea într-o condiție de izolare fără asigurarea menajului și îngrijirii zilnice. Există cazuri de debut în care familia deliberat marchează debutul tulburărilor.
În faza de debut a bolii Alzheimer, a unei demențe de tip atrofic în general, tranșarea diagnosticului pe cât de necesară și importantă, pe atât de dificilă în cadrul simptomelor inițiale, principala dificultate este cea de diferențiere a tulburărilor de origine pur afectivă sau cele care relevă o boală organică cerebrală. Evidențierea tulburărilor cognitive trebuie avută în vedere sistematic, întrucât personalitatea și apartenența socială a individului se pot masca. Evaluarea funcției cognitive se poate face atât în cursul consultației propriu-zise, cât mai ales, prin utilizarea unor tehnici de examen standardizate, cum ar fi MMS care necesită circa 10 minute. La cea mai mică îndoială despre o posibilă abatere cognitivă funcțională se va aplica o evaluare psihometrică, facută de un psiholog clinician care va avea în vedere două precauții:
1. posibila alterare a performanțelor la test (depășind tulburarea reală) prin intervenția unor factori afectiv emoționali (depresie, anxietate) sau unor tulburări de atenție și concentrare.
2. interpretarea rezultatelor se va face în funcție de nivelul cultural și de existența unor posibile tulburări senzoriale (de vedere și auz) indispensabile la vârsta a III-a. Rezultatul final trebuie corelat cu datele clinice și anamnestice. În această etapă diagnosticul este unul de probabilitae.
֎ Perioada de stare
Poate dura între 3-6 ani, diagnosticul este mai probabil și sindromul demențial este pe deplin constituit, subiectul prezentând un handicap sever în viața profesională, sociofamilială și personală, mergând până la pierderea autonomiei și a posibilității de a fi menținut în mediul familial.
În forma cea obișnuită, tabloul clinic insinuează grave tulburări de memorie și a altor funcții cognitive superioare: limbajul, capacitatea perceptivă și gestuală, capacitatea de raționament și viteză mentală (abstracție), tulburări de atenție, emoționale și motivaționale. Tulburările de memorie domină tabloul clinic și ele determină dificultăți de orientare, în spațiul imediat pierderea reperelor celor mai familiare și rătăcire, vagabondaj cu atât mai accentuate cu cât se adaugă și tulburări vizuospațiale de tip apraxic, dificultăți de orientare în timp se traduc prin capacitatea de precizare a datei și a unor evenimente sociale marcante sau a unor evenimente personale importante cu localizare temporală recentă. Mai puțin sunt uitate evenimentele și datele vechi sau cunoștințele generale engramate în trecutul îndepărtat, deși nici în acest domeniu al memoriei evocările nu sunt parțiale, cu ștergerea progresivă atât a amintirilor din viața personală cât și a bagajului cultural general.
Tulburările de memorie alterează atât capacitatea de învățare cât și eficiența intelectuală, pacientul fiind incapabil să efectueze acțiuni care necesită utilizarea operațiunilor de raționament și abstractizarea cum ar fi stabilirea unor relații de cauzalitate, programarea unor cumpărături, trecerea evidenței cheltuielilor, adaptarea la situații noi.
În cursul examinării se urmăresc: calculul algoritmic și elementele simple de aritmetică, similitudini între cuvinte diferite ce desemnează lucruri din aceeași categorie, interpretarea unui proverb, sesizarea absurdului dintr-o poveste.
Tulburările de atenție se manifestă printr-o distractibilitate exagerată sau dimpotrivă prin neatenție constantă față de solicitările anturajului. Pe acest fond pot apare episoade acute de aspect confuzional precipitate de schimbarea mediului, de o afecțiune intercurentă sau de o traumă psihică sau aparent fără motiv.
Tulburările de limbaj de tip afazic sunt destul de evidente și constante. Aspectul inițial de "lipsă de cuvânt" lasă loc unei veritabile afazii transcorticale senzoriale cu perifraze și digresiuni multiple care fac ca discursul să fie apoi puțin informativ și chiar incberent. Apar repetiții de cuvinte, perseverări pe unele fraze scurte prezervate, repetiții ale întrebărilor examinatorului. Odată cu agravarea tulburării de limbaj, afazia îmbracă un aspect de afazie Wemike prin alterarea capacităților de repetiție cu parafreze fonetice, neologisme, echolalie, polilalie, perseverări și logodonii.
Tulburările praxice se agravează rapid și se manifestă prin apraxia îmbrăcatului, apraxia ideatorie care face imposibilă utilizarea obiectelor obișnuite, apraxie constructivă cu imposibilitatea redării unei figuri geometrice (fenomenul "dissing in" – reproducerea grafică se rezumă la câteva mâzgălituri efectuate pe figura de copiat), apraxie ideomotorie care nu mai permite execuția ordinelor și imitarea gesturilor simbolice convenționale (semnul crucii, salutul militar).
Tulburările gnozice sunt destul de greu de identificat ca atare din cauza interferenței tulburărilor de memorie, limbaj și praxice. Se întâlnesc toate formele de agnozie vizuală pentru figuri geometrice, obiecte, culori, figuri, nume și locuri. Uneori agnozia fizionomiilor apare destul de precoce și subiectul nu-și recunoaște chipul în oglindă sau îi conferă o altă identitate.
Tulburările emoțional afective și motivaționale cu stări depresive și anxioase, accese coleroase sau dimpotrivă indiferență și apatie, tulburări instinctuale sexuale și alimentare, tulburări perceptive cu iluzii și halucinații sau ale gândirii cu manifestări obsesiónale sau idei delirante de gelozie, prejudiciu sau persecuție determină o marcată destructurare a personalității și comportamentului.
La examenul neurologic se pot constata semne minime sau dimpotrivă existența de crize comițiale generalizate cu tulburări sfincteriene și tulburări de somn, un sindrom extrapiramidal (1/3 din cazuri) cu hipertonie plastică ce determină un facies imobil, bradikinezie, un mers cu pași mici și eventual cu tremurături de repaus și/sau de acțiune (în 10% din cazuri). Miocloniile sau reflexele arhaice (55%) – reflex palmomentonier, reflex bucal, de apucare forțată pot fi prezente dar nu au semnificație diagnostică. Excepțional se poate întâlni un sindrom piramidal sau cerebelos, dar niciodată hemianopsie, deficit motor sau senzitiv.
Există variații clinice ce determină tablouri particulare, cum ar fi cazurile cu prezența precoce a miocloniilor și semnelor extrapiramidale, la care și deteriorarea mentală și comportamentală este foarte severă cazurile de aspect presbiofrenic dominate de tulburările masive de memorie și intelectuale, anozognozie completă și tulburări psihotice cu delir de persecuție și prejudiciu (la subiecți peste 70 de ani). Tulburările de memorie pot îmbrăca un aspect korsacovian, fără manifestări afazice, dar cu uitare "pe măsură", false recunoașteri și confabulații cu relativa prezentare a faptelor trecutului îndepărtat. Se descriu și formele benigne de boală Aizheimer în care sindromul amnezic rămâne relativ izolat și deteriorare mentală minimă.
Examenele complementare în această fază sunt fie puțin specifice cum ar fi un examen LCR normal sau o activitate electrică corticală cu anomalii lente difuze nespecifice, fie greu practicabile, cum ar fi testarea psihometrică din cauza severității sindromului demențial.
Oricum rămâne de referință agravarea unor leziuni corticale la examene seriate (dilatație ventriculară și lărgirea șanțurilor corticale) și evaluarea în dinamică a capacităților mnezice, mentale, instrumentale și comportamentale pentru cuantificarea evoluției bolii și efectului unui tratament (după criteriile iui Mac Kaann).
֎ În faza de stare terminală a bolii declinul cognitiv este profund, în particular prin reducerea considerabilă a limbajului, apar frecvent tulburări de conștiență de aspect confuzional și stupuros pacientul își pierde oricare capacitate de autoconducție și autoservire, este incontinent, imobilizabil, cașectic, cu o hipertonie marcată extrapiramidală și crize epileptice generalizate. în această fază, de obicei este necesară instituționalizarea. Ea corespunde stadiului 7 pe scara Reisberg și diagnosticul devine foarte probabil prin analiza clinică a istoriei bolii, calitatea deficiențelor și datelor oferite de scanner nu poate fi confirmat direct prin biopsie cerebrală sau autopsie.
T.Pirozynski, V.Chirita, P.Boișteanu – Psihiatrie clinică, lași 1993 (378 -384).
CAPITOLUL 6 CRITERII DE DIAGNOSTIC ÎN DEMENȚA ALZHEIMER
6.1. Criterii de diagnostic pozitiv în demența Alzheimer 15
Criteriile standard folosite la scara largă pentru diagnosticul bolii Alzheimer sunt: Manualul Diagnostic și Statistic al afecțiunilor mintale ediția a 4-a revizuită, DSM IV TR (19), Clasificarea Internațională a Bolilor, ICD-10 (39), și criteriile NINCDS-ADRDA (23, 12, 18).
6.1.1. Criteriile DSM IV și DSM IV TR – Trăsăturile esențiale ale demenței constau conform DSM în multiple deficite cognitive, tulburări de memorie (amnezii) și tulburări cognitive de tip afazie, apraxie, agnozie la care se adaugă tulburări operaționale (4).
CRITERIILE DE DIAGNOSTIC DSM–IV–TR PENTRU DEMENȚĂ DE TIP ALZHEIMER (DAT)
A. Apariția de multiple deficite cognitive, cu manifestări de la ambele puncte de mai jos:
(1) Deficit de memorie (afectarea capacității de învățare a informațiilor noi sau de evocare a informațiilor învățate anterior).
(2) Una (sau mai multe) din următoarele tulburări cognitive:
a. Afazie (tulburare a limbajului).
b. Apraxie (afectarea abilității de a efectua activități motorii, cu toate că funcția motorie este indemnă).
c. Agnozie (incapacitatea de a recunoaște sau identifica obiecte, cu toate că funcția senzorială este indemnă).
d. Perturbarea funcționării executive (planificare, organizare, secvențializare, abstractizare).
B. Deficitele cognitive de la criteriile A1 și A2 cauzează, fiecare, afectarea semnificativă a funcționării sociale sau ocupaționale și constituie un declin semnificativ față de un nivel anterior de funcționare.
C. Evoluția se caracterizează prin debut gradat și declin cognitiv continuu.
D. Deficitele cognitive de la criteriile A și B nu se datorează nici uneia din cauzele de mai jos:
(1) alte condiții ale sistemului nervos central care cauzează deficite progresive ale memoriei și cogniției (de ex., boală cerebro–vasculară, boală Parkinson, boală Huntington, hematoame subdurale, hidrocefalie cu presiune normală, tumoră cerebrală);
(2) condiții sistemice cunoscute drept cauze de demență (de ex., hipotiroidie, deficit de vitamină B12 sau de acid folic, deficit de niacină, hipercalcemie, neurolues, infecție HIV);
(3) condiții induse de substanțe.
E. Deficitele nu apar exclusiv în cursul unui delirium.
F. Tulburarea nu este explicată mai bine de o altă tulburare de pe Axa I (de ex., tulburare depresivă majoră, schizofrenie).
Codificați pe baza prezenței sau absenței unei perturbări comportamentale semnificative clinic:
Fără perturbare comportamentală: Dacă tulburarea cognitivă nu se însoțește de vreo perturbare comportamentală semnificativă clinic.
Cu perturbare comportamentală: Dacă tulburarea cognitivă se însoțește de o perturbare comportamentală semnificativă clinic (de ex., umblatul fără țintă, agitație).
Specificați subtipul:
Cu debut precoce: Dacă debutul are loc la vârsta de 65 de ani sau mai puțin.
Cu debut tardiv: Dacă debutul are loc după vârsta de 65 de ani.
Notă de codificare: Se va codifica și boala Alzheimer, pe Axa III. Se vor indica pe Axa I alte elemente clinice importante legate de boala Alzheimer (de ex., tulburare a dispoziției datorată bolii Alzheimer, cu elemente depresive, sau modificare a personalității datorată bolii Alzheimer, tip agresiv).
Din: American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, text revision, 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, Copyright 2000, cu permisiune.
E. Neuropatologie. Modificările neuropatologice caracteristice, descrise pentru prima dată de Alois Alzheimer, constau din aglomerări neurofibrilare, plăci senile și degenerări granulo–vacuolare. Aceste modificări pot apărea și odată cu îmbătrânirea normală, dar sunt constant prezente în creierul pacienților cu DAT. Constatările patologice se localizează în special parieto–temporal și predomină în cea mai mare măsură în amigdală, hipocamp, cortex și creierul anterior bazal. Teoria etiologică a toxicității aluminiului se bazează pe faptul că structurile patologice din creier conțin cantități ridicate de aluminiu. Diagnosticul de certitudine al bolii Alzheimer este numai cel histopatologic. Diagnosticul clinic de DAT nu poate fi decât cel de boală Alzheimer posibilă sau probabilă.
Alte anormalități care s–au constatat la pacienții cu DAT includ atrofia corticală difuză la CT sau RMN, mărirea ventriculilor și descreșterea metabolismului acetilcolinic cerebral. Nivelurile scăzute ale acetilcolinei explică de ce acești pacienți sunt foarte sensibili la efectele medicației anticolinergice și au condus la dezvoltarea strategiilor terapeutice de suplinire a colinei.
F. Evoluție și prognostic
1. Debut de regulă insidios, la o persoană în vârstă de 50–70 de ani; boala este lent progresivă.
2. După câțiva ani de evoluție, sunt adesea prezente afazie, apraxie și agnozie.
3. Mai târziu, pacientul poate dezvolta tulburări motorii și ale mersului, care pot rezulta în imobilizarea la pat.
4. Supraviețuirea medie este de 8 ani de la debutul bolii, cu extreme între 1 și 20 de ani.
G. Tratament. Donepezilul (Aricept), rivastigmina (Exelon) și tacrinul (Cognex) sunt inhibitori de colinesterază care au fost aprobați de Administrația Alimentelor și Medicamentelor (FDA) din SUA ca tratament al bolii Alzheimer. Aceste medicamente înbunătățesc cogniția și încetinesc declinul cognitiv la unii pacienți cu boală Alzheimer ușoară până la moderată. Medicamentele de mai sus nu modifică procesul morbid subiacent. Tacrinul se folosește rar, din cauza toxicității hepatice.
KAPLAN PAG 64-67
6.1.2. Criteriile ICD-10 – definesc demența ca afecțiunea ce constă în deteriorarea atât a memoriei cât și a judecații și raționamentului, de o severitate care trebuie să fie suficientă pentru a produce afectarea activității cotidiene (39).
6.1.3. Criteriile NINCDS-ADRDA – (23, 35) furnizează trei nivele de diagnostic: (a) boala Alzheimer certă; (b) boala Alzheimer probabilă; (c) boala Alzheimer posibilă. Diferențele dintre cele trei tipuri sunt date de disponibilitatea informațiilor și de cât de mult sindromul pe care îl prezintă amintește de boala Alzheimer clasică.
Criteriile NINCDS-ADRDA pentru diagnosticul de boală Alzheimer probabilă
Pentru diagnosticul bolii Alzheimer (4,5) trebuie folosite fie criteriile DSM-IV-TR fie criteriile NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic, Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's disease and related Disorders Association). Pentru diagnosticul demenței vasculare (4,5) trebuie folosite scala ischemică Hachinski sau criteriile NINDS-AIRENS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke – Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences). Pentru diagnosticul demenței cu corpi Lewy se recomandă folosirea criteriilor McKeith. Pentru diagnosticul demenței fronto-temporale se recomandă folosirea criteriilor grupurilor din Lund și Manchester. Toate criteriile de diagnostic se referă la demențe „probabile” întrucât diagnosticul de certitudine pentru demențe rămâne neuropatologic.
I. Criterii pentru diagnosticul clinic de boală Alzheimer probabilă:
a. Demență diagnosticată prin examen clinic și documentată prin testul MMSE, scala de demență Blessed sau alt test similar și confirmată prin examen neuropsihologic;
b. Deficite în două sau mai multe arii cognitive;
c. Caracter progresiv al afectării memoriei și altor funcții cognitive;
d. Stare de conștiență nealterată;
e. Debut între 40 și 90 de ani, de obicei după vârsta de 65 de ani;
f. Absența bolilor sistemice sau altor boli neuropsihiatrice care să fie responsabile pentru deficitele cognitive.
II. Diagnosticul de boală Alzheimer probabilă este susținut de:
a. Deterioarea progresivă a funcțiilor cognitive, și anume a limbajului (afazie), a executării secvențiale a actelor motorii (apraxie), a percepțiilor și interpretării acestora (agnozie);
b. Afectarea activităților zilnice și apariția tulburărilor de comportament;
c. Istoric familial de demență, mai ales confirmat neuropatologic;
d. Teste de laborator după cum urmează:
i. Examen LCR normal
ii. Traseu EEG normal sau cu modificări nespecifice (procent crescut de unde lente)
iii. Atrofie cerebrală progresivă observată prin examinări de imagerie cerebrală repetate.
III. Alte caracteristici care susțin diagnosticul de boală Alzheimer probabilă numai dacă celelalte cauze de demență au fost excluse:
a. Platouri în cursul progresiei bolii;
b. Prezența de simptome asociate cum sunt: depresia, insomnia, incontinența, idei delirante, halucinații, agitație cu paroxisme verbale, emoționale sau motorii, tulburări sexuale și pierdere ponderală;
c. Prezența altor semne și simptome neurologice la unii pacienți, mai ales în fazele avansate de boală, inclusiv semne motorii ca hipertonia, mioclonusul sau tulburarea de mers;
d. CT cerebral normal pentru vârsta respectivă.
IV. Caracteristici care fac dubitabil diagnosticul de boală Alzheimer probabilă:
a. Debut brusc al simptomatologiei;
b. Semne neurologice focale cum sunt hemipareza, tulburarea de sensibilitate obiectivă, afectarea câmpului vizual, tulburarea de coordonare, apărute precoce în cursul evoluției bolii;
c. Crizele epileptice sau tulburarea de mers apărute precoce în cursul evoluției bolii.
Având în vedere o multitudine de studii recente, atât clinice cât și de laborator, prin care s-a demonstrat că boala Alzheimer se asociază frecvent cu factori de risc vasculari, în ultima vreme este folosit din ce în ce mai autoritar diagnosticul de boală Alzheimer asociată cu boală cerebrovasculară, care tinde să înlocuiască treptat formula diagnostică anterioară de demență mixtă (degenerativă și vasculară). Ghidul de față propune acceptarea ambelor formule diagnostice, cu același sens. Întrucât nu au fost clar acceptate criteriile de diagnostic pentru boala Alzheimer asociată boală cerebrovasculară, ghidul de față recomandă folosirea acestui diagnostic în condițiile în care se respectă criteriile de diagnostic de boală Alzheimer iar imagistica cerebrală structurală identifică leziuni vasculare cerebrale sau în condițiile în care un pacient cu boală Alzheimer diagnosticată suferă un accident vascular cerebral.
(Sursa: GHID DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT ÎN DEMENȚE elaborat de Societatea de Neurologie din România și din Societatea Alzheimer și a fost agreat de către Asociatia Psihiatrică Română și Societatea de Medicină Legală din România.)
6.1.4. Criterii anatomopatologice – Pe baza experienței multor anatomopatologi și a cercetărilor publicate în literatura de specialitate (19, 25, 34) au fost stabilite criterii de diagnostic anatomopatologic (26). Diagnosticul bolii Alzheimer este rezultatul unei corelații clinico-patologice, astfel încât atunci când în țesutul cerebral al unui pacient cu demență obiectivată clinic vor fi identificate numeroase plăci senile și gheme neurofibrilare, pacientul va putea fi diagnosticat ca prezentând boală Alzheimer. criteriile de diagnostic NIA criteriile NIA – RI criterii de diagnostic anatomopatologic CERAD
25. Mirra SS, Heyman A, McKeel D, Sumi SM, Crain BJ, Brownlee LM, Vogel FS, Hughes JP, vanBelle G, Berg L. The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s disease (CERAD) Part II. Standardization of the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease. Neurology 1991;41:479–486. 26. Molsa PK, Paljarvi L, Rinne JO, Rinne UK, Sako E. Validity of clinical diagnosis in dementia: a prospective clinicopathological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1985;48:1085–1090
V. ANATOMOPATOLOGIA ÎN BOALA ALZHEIMER
Modificările anatomopatologice sunt cele care confirmă singure diagnosticul de demență Alzheimer dar antemortem ele sunt rareori accesibile studiului iar postmortem interesul este mai mult științific.
Leziunile întâlnite în regiunile afectate de fenomenul neurovegetativ pot fi prezente și în îmbătrânirea fiziologică cu o frecvență și o intensitate care cresc odată cu vârsta, precum și în alte boli cu o componentă lezională cerebrală (encefalopatia boxerilor, boala Down, boala Parkinson). Ceea ce este caracteristic în boala Alzeimer este asocierea acestor leziuni pe ansamblul structurilor celebrale și mai ales predominanța lor în anumite regiuni în particular în lobul temporal, și mai ales în porțiunea lui internă. O altă caracteristică a bolii față de îmbătrânirea fiziologică constă în faptul că în timp ce în îmbătrânirea normală modificările structurale nu presupun o anomalie metabolică a țesutului restant, în boala Alzheimer deficitul metabolic este legat de modificările structurale și în același timp mai important decât acesta. Există, deci, o pierdere de neuroni (alterare structurală) și o disfuncție a neuronilor restanți (alterare funcțională).
Studiile neuropatologice sunt în majoritate transversale și retrospective și doar puține sunt cele longitudinale și retrospective. Pe baza acestor studii se rețin următoarele modificări: atrofia cerebrală și plăcile senile.
Atrofia cerebrală
Atrofia cerebrală în boia Alzheimer este inconstantă, localizată mai ales în lobii temporali, mai netă în formele de debut înainte de 65 ani, indicând o severitate a demenței; în rest atrofiile moderate și mai tardive sunt greu de distins de atrofia prin îmbătrânire fiziologică astfel că în lipsa unor scannere înseriate este imprudent a eticheta o astfel de atrofie ca boală Alzheimer, mai ales dacă nu sunt evidente corelații anatomodinice.
Caracferisticele atrofiei sunt:
este o atrofie cu "densitate constantă", adică atrofia corticală nu se însoțește de o diminuare netă a densității neuronale, cel puțin în stadiile avansate de boală;
atrofia rezultă mai mult din pierderea coloanelor de celule și a sistemelor de aferențe și eferențe neuronale, decât din atingerea selectivă a unor pături de neuroni, astfel încât este afectată organizarea radială a creierului și este respectată organizarea sa laminară;
față de îmbătrânirea fiziologică, unde atrofia este dată doar de modificarea și dispariția corpilor neuronali putând asista astfel la atrofii marcate cu deficiențe cognitive reduse, în boala Alzheimer atrofia se corelează pozitiv cu severitatea demenței fiind dată de leziuni mult mai complexe. Deși se pare că pierderea neuronală afectează în ansamblu neuronii corticali, pe histogramă se remarcă o selectivitate care indică dispariția preferențială și precoce a neuronilor de talie mare piramidali (simpla atrofie a corpilor neuronali neputând fi totalmente exclusă) și consecutiv dispariției lor s-ar produce degenerescența aferențelor și eferențelorîn coloane radiare.
în afară de neuronii corticali sunt descrise pierderi neuronale subcorticale: nucleul bazai Meynert colinergic, locus coerulens noradrenergic și nucleul rafeului dorsal serotoninergic. De asemeni sunt afectați nucleul olfactiv anterior, nucleul suprachiasmatic și paraventricular din hipotalamus și celulele mari ganglionare ale retinei.
Leziunile senile
Leziunile senile sunt denumite astfel din cauza obișnuitei lor prezențe la vârsta senescenței normale (cu o frecvență și repartiție diferită). Sunt reprezentate de:
placa senilă sau nevritică (PS);
degenerescența neurofibrilară (DNF);
degenerescența granulovacuolară (DGV);
amiloidoza cerebrovasculară(ACV);
depozite de lipofusdnă;
corpi Hirano;
corpi amilacei;
leziuni ale substanței.
Plăcile senile sunt mai specifice bolii decât DNF, ineluctabile cu vârsta și care într-o anumită proporție pot fi compatibile cu un intelect normal, fiind deci mai puțin legate de deteriorarea cognitivă din boala Alzheimer. PS ar apare cu cca. 10 ani înainte de DNF și pot fi evidențiate prin impregnare argentică sau prin colorate pentru amiloid.
Constituentul principal al plăcii senile este proteina amiloidă A4 (PA4) care este excesivă și se depune anormal extracelular.
în funcție de alcătuirea lor PS sunt de mai multe tipuri:
PS clasică (matură), formată dintr-un centru de amiloid conținând PA4 sub formă de filamente de un vas având pereții infiltrați cu amiloid. Tot aici se pot evidenția imunoglobuline, complement, Al și silicați. Periferia PS este alcătuită din prelungiri nervoase în degenerescență care conțin și ele PHF, proteina tau sau chiar amiloid alături de care se găsesc astrocite reactivate și celule microgliale;
PS imatură nu conține prelungiri nervoase sau amiloid. Existența ei pledează pentru o eventuală cronologie a leziunilor (amiloidul central ar determina apariția proteinei tau și apoi apar celelalte componente ale DNF);
PS difuză este un alt tip de placă ce apare în regiuni îndemne de alte tipuri de PS și este constituită numai din PA4 cu o celulă glială centrală, fără prelungiri nervoase periferice. Apare în regiuni puțin interesate în boala Alzheimer cum ar fi trunchiul cerebral, nucleul striat oerebel.
Neuronii cuprinși în placa senilă pot fi: noradrenergid, colinergid, peptidergid (mai multe peptide pot fi asodate în aceeași placă neuropeptid y), substanța P, neurotensina, colecistokinina sau somatostatinergici (intercorticale).
Localizarea PS este similară cu cea a DNF dar cu unele particularități:
– hipocamp;
nudeii mamilari;
nucleul amigdalian;
neocortexul de asodație (stratul I și III);
nudeii subcorticali (nudeul bazai Meynert, nudeul rafeului
dorsal);
-trunchi cerebral;
-cerebel.
Degenerescența neurofibrilară (DNF) este reprezentată de grămezi sau fusuri care sunt aglutinate alături de neurofilamente normale, filamente în perechi elicoidale cu diametrul de 10mm (PHF) conținând constituenți proteici normali și specific umani ai citoscheletului dar anormal fosforilați și neurotubuli cu diametrul de 15mm. Toate acestea conțin și unele proteine asociate: proteina tau, proteina fetală și adultă MAPI și MAP2.
Leziunile DNF sunt puțin specifice și ineluctabile cu vârsta într-o anumită proporție și repartiție. Se consideră că ele apar după cca. 10 ani de la apariția PS precedând probabil moartea celulară, dar nu sunt obligatorii deoarece în unele forme tardive de boală, în care abundă, PS poate lipsi. Se consideră că există o strânsă legătură între DNF și severitatea demenței. Faptul că ea reprezintă o suferință neuronală este atestată de apariția ei sau uneori a unor echivalenți (PHF sau proteina tau) în cursul degenerescenței retrograde sau transsinaptice după lezarea axonului. Lipsa lor de specificitate pentru demența Alzheimer este dovedită de prezența lor și în alte boli: boala Down, demența pugiliștilor, SLA, leucodistrofie, panencefalită sclerozantă subacută.
Evidențierea DNF se face prin impregnarea cupei histologice cu argint sau mai slab, după colorarea substanței amiloide. în microscopia electronică de înaltă rezoluție s-a evidențiat că DNF sunt răsucite între ele cu o perioadă de 80 nm iar prin tehnici imunocitochimice și biochimice s-a evidențiat prezența de proteină tau anormal fosforitată, obicuidină proteină asociată cu degradarea celulară, situsuri antigenice ale neurofilamentelor, astfel încât un Ac monoclonal, ALZ-50 se depune specific în citoplasma neuronală cu DNF și a neuronilor vecini care conțin probabil precursori de DNF. ALZ-50 recunoaște mai multe proteine printre care cea mai cunoscută este A 68, o formă particulară de proteină tau.
Localizarea DNF:
corn Amon, subiculum și cortexul temporal adiacent;
regiunile asociative corticaie (pătura lll-IV);
amígdala;
nucleii subcorticali: nucleul Meynert, rafeului, locus coerulens;
trunchi cerebral și formațiunea reticulata;
sistemul olfactiv;
sistemul nervos periferic (ganglionii cervicali superiori).
Localizarea DNF predomină în unele regiuni corticate și în
nucleii subcorticali care se proiectează pe scoarța cerebrală (colinergici, noradrenergici, serotoninergici). Prezența în mucoasa olfactivă a unor echivalențe histochimice ale DNF sugerează o posibilitate de diagnostic prin biopsie de mucoasă nazală.
Amiloidoza cerebrovasculară (ACV)
Este constituită din depozite de amiloid asemănător cu cel din PS dar diferit de cel din boala Kahler sau amiloidoză. în funcție de localizarea vasculară sau extravasculară a amiloidului se descriu 2 tipuri deACV:
angiopatia dishorică, în care amiloidul este localizat în patul vascular terminal astfel că el difuzează în spațiul extracelular și se asociază constant cu PS;
angiopatia congofilă în care amiloidul este localizat în arterele mari – leptomeningeale și perfbrante;
ACV este destul de greu de evidențiat, fiind doar presupusă cu tehnici de impregnare clasică, însă este bine evidențiată prin impregnare argentică sau cu roșu de Congo. ACV este destul de rară în îmbătrânirea normală dar apare în unele cazuri de demență Alzheimer, mai ales în formele precoce familiale, fiind detectată în 59-60% din cazuri. Cu o deosebită gravitate apare în hemoragia lobară reddivantă și în infarctele cortico-subcorticale. După adepții teoriei infectioase a demenței presenile Alzheimer, amiloidoza vasculară ar i un indicator nespecific al infecției alături de adezivitatea patologică.
Degenerescente granulovascuiară (DGV)
Este reprezentată de vacuole neuronale intracitoplasmatice conținând un sâmbure central eozinofil și argirofil care în microscopia electronică este limitat de o membrană și conține niște corpi denși formați, se pare, din proteina tau. Ele se observă exclusiv în sectorul Sommer din cornul lui Amon și sunt frecvent asociate cu DNF. Cronologia apariției si relațiile dintre diferitele ticuri de leziuni senile în demența presenlă. Sediul primelor leziuni este doar presupus și anume, considerând o aceeași viteză de progresie a lor, zonele cerebrale în care sunt cel mai ades reprezentate ar fi cele de debut. Astfel, leziunile bulbului olfactiv care au impus ipoteza porții de intrare a unui eventual agent cauzal, ar fi secundare leziunilor cortexului amigdalo- frontal printr-o degenerescență retrogradă sau transsinaptică, reflectată de altfel de fosforilarea anormală a proteinelor citoscheletului.
O altă ipoteză admite că leziunile urmează căile poiisinaptice, mergând din ariile senzoriale primare către ariile asociative neocorticale și spre pătura a ll-a a cortexului entorhinal și spre hipocamp și subiculum, iar de aici către lobul limbic și unii nudei subcorticali (nucleul macrocelular colinergic). O altă cale arii atingerea preferențială a căilor lungi cortico-subcorticale sau cortico-subcortico- corticale. Ar exista o corelație între depopularea neuronală a nucleului Meynert și densitatea PS corticală (Arendt și colab), interdependența putând fi posibilă în ambele sensuri de cauzalitate.
În ceea ce privește cronologia apariției leziunilor se consideră că PS apar cu cca. 10 ani înaintea DNF iar amiloidul din PS apare înaintea componentei nervoase DNF care este cea ce precede moartea neuronală, deși există și excepții: pierderile neuronale retiniene în absenta oricărui semn de DNF.
Se presupune că leziunile din demența Alzheimer nu sunt distribuite aleator sau difuz în creier ci ele pot atinge de la debut anumite zone cerebrale.
regiuni asociative neurocorticale frontale, temporale sau parietale;
formațiuni hipocampice;
regiuni subcorticale ce se proiectează în arii asociative subcorticale;
În relațiile cu aceste sedii, simptomele de debut vor fi diferite. O altă corelație s-a făcut între prezența semnelor de psihoză (delir, halucinații, hiperactivitate, agitație, agresivitate) și prezența semnelor de PS. în 60% din cazuri s-a observat pe plan anatomic o creștere a numărului de PS în cortexul frontal median.
Alte modificări anatomo-patologice:
sistemul olfactiv
aparatul vizual
substanța albă
circulația cerebrală și BHE
astrocite
țesuturi extranervoase
Sistemul olfactiv
Modificările ce apar sunt legate și justificate de anumite caracteristici. în primul rând neuronii olfactivi au niște trăsături dinamice care-i fac mai sensibili la semnalele aberante ce pot apare în demența Alzheimer și anume posibilitatea de regenerare în timpul vieții: neuronul olfactiv "imatur" are capacitatea de a genera nevrite și trimite axoni către țintele sinaptice proximale din bulbul olfactiv. în al doilea rând, ipoteza patogénica infecțioasă și/sau toxică asupra bolii consideră că mucoasa olfactivă este susceptibilă de a fi o poartă de intrare pentru un eventual agent patogen. Această ipoteză se bazează pe câteva elemente:
existența unor perturbări olfactive în tabloul clinic al demenței, mai mult de identificare decât de intensitate;
existența unor legături anatomice ale sistemului olfactiv cu zonele cerebrale cele mai afectate;
modificări histopatologice observate la nivelul sistemului olfactiv în boala Alzheimer (nevrite anormale situate în mucoasa nazală care dizlocă corpurile celulelor olfactive receptoare și care acționează cu Ac legați obișnuit de neurofilamentele helicoidale și nevritele distrofice din boala Alzheimer (Ac tau, Ac SE2, ALZ 50) mucoasa olfactivă normală neavând acest tip de reactivitate.
Într-un studiu efectuat pe bulbul și fracturile olfactive prelevate de la persoane cu demență Alzheimer și martori nondemenți după colorație cu tioflavină și colorație Nissl, s-a constatat o atrofie globală și glioza bulbului olfactiv dar fără pierdere neuronală.
Populațiile neuronale sunt afectate diferit:
în nucleul olfactiv anterior DNF sunt prezente în toate cazurile (absente la martori);
în celulele mitrale DNF apar ocazional;
la martori absenta leziunilor în toate cazurile.
»
în ipoteza olfactivă asupra patogeniei bolii se presupune că agentul patogen pătruns pe cale respiratorie afectează proiecțiile centrale olfactive, având ca rezultat degenerarea neuronală în epiteliul și bulbul olfactiv (celulele mitrale), ceea ce înseamnă că ținta postsinaptică primară a celulelor olfactive receptoare este pierdută. Importanța clinică a acestor date fundamentate este reprezentată de eventualitatea folosirii acestor modificări olfactive ca un marker periferic al bolii (biopsia de mucoasă nazală).
Aparatul vizual
La nivelul aparatului vizual s-au făcut studii asupra integrității întregului parcurs retino-calcarin și s-a deschis o subgrupă în populația de bolnavi cu demență Alzheimer care prezintă unele tulburări ale funcției vizuale:
perceperea contrastului spațial;
percepția profunzimii, mișcării și orientării;
Acești bolnavi prezentau degenerescenta celulelor M retiniene, celule ce controlează funcțiile de mai sus. Studiile efectuate de Hinton (1985) și Blenks (1989) au demonstrat degenerescența unui mare număr de axoni optici și celule ganglionare retiniene RGC (s), cu modificări de densitate și distribuție, proiecție cerebrală și proprietăți fiziologice. Leziunile ce afectează macula retiniană ar putea aduce date despre progresia și gravitatea bolii.
La nivelul ariilor vizuale corticale primare și de asociație (regiunea laterală a lobilor occipitali, regiunea posterioară a lobilor parietali), care asigură tratamentul informației vizuale, s-au constatat densități crescute ale leziunilor senile (PS și DNF), în timp ce densitatea acestor leziuni în ariile prefrontale este mai redusă. La nivelul zonelor vizuale de asociație s-a evidențiat la PET o diminuare a metabolismului față de martorii normali și față de cei cu demență Alzheimer, dar fără tulburări vizuale. Se concluzionează că în unele cazuri ar exista o pierdere selectivă a sistemelor cortico-subcorticale, fapt reflectat și de distribuția preferențială a leziunilor anatomo- patologice specifice.
Substanța albă cerebrală
Recent au fost descrise de mai mulți autori leziuni ale substanței albe, deși demența Alzheimer presupune în special modificări la nivelul substanței cenușii corticale și subcorticale. Acestea apar cu o frecvență și o intensitate care pot să nu aibă importanță clinică. Este vorba, mai ales, de formele cu debut tardiv de boală Alzheimer, unde sunt prezente zone difuze de demielinizare care privesc axonii și oligodendrogliile, localizate preferențial în lobii centrali, frontali și periventriculari, leziuni care sunt bilaterale și simetrice dar fără leziuni cavitare. în studiul respectiv ele apăreau cu o frecvență de aprox. 55%, în cazurile de boală Alzheimer și 68% în cazurile de DSTA, fiind în proporție egală de intensitate ușoară, medie și gravă.
Se reține următorul aspect important și anume că patternul leziunilor substanței albe în regiunile centrale și frontale, nu este același cu patternul leziunilor substanței cenușii.
Ipotezele care privesc cauzele și mecanismele, precum și semnificația leziunilor substanței albe, arată că este vorba de o degenerare axonală determinată de moartea neuronală, ca o degenerescență waleriană simplă și că nu este exclusă posibilitatea unor leziuni cerebrovasculare inerente la vârste înaintate (atacuri hipertensive sau alte boli cardiovasculare, sau prezența unui edem ischemic anoxic într-un stadiu incipient al bolii).
Toate aceste împrejurări apar în expresia lor minimă, fiind excluse din studiu afecțiunile majore de hipertensiune arterială și edeme cerebrale.
O serie de studii asupra lipidelor membranare și mielinice, asupra neurotransmițătorilor și enzimelor implicate în metabolismul lor, au arătat o pierdere importantă de gangliozide care normal sunt distribuite pe axon și pe teaca de mielină în lobul temporal, în timp ce cerebrozidele erau normale (Browen 1977).
În sinteză, se poate conchide că leziunile substanței albe se intensifică odată cu vârsta (la martorii cu îmbătrânire normală), sunt mai accentuate în stările demențiale decât la martorii nondementi, sunt mai pregnante în demența senilă decât în boala Alzheimer, caracterizând în special formele cu debut tardiv. De altfel, aceste caracteristici constituie un argument pentru menținerea diferențierii între demențele senile și demențele presenile (Alzheimer).
Circulația cerebrală și BHE
S-au descris la acest nivel modificări semnificative pentru patogenia și clinica bolii. Problema microcirculației cerebrale în demența Alzheimer se pune din următoarele considerente:
există modificări de microangiopatie vizibile structural;
există modificări de scleroză fibroasă cu îngustarea lumenului la nivelul arterelor din substanța albă;
există o ipoteză (Glener și Selkoe) despre originea vasculară a amiloidului și despre originea hematogenă a centrului amiloid al PS.
În ceea ce privește perfuzia cerebrală scăzută în boala Alzheimer, aceasta ar fi consecința scăderii metabolismului cerebral și al consumului redus de glucoză și oxigen, dar fracția de extragere a oxigenului este normală.
Anormalitățile microcirculației cu reflectare la nivelul BHE au fost puse la îndoială în unele studii, întrucât transportul radioliganzilor prin BHE (PET cu 68-EDTA) este același în boala Alzheimer și la martori. Prin studii asupra microvaselor cerebrale izolate și asupra celulelor endoteliale s-a relevat faptul că pe lângă BHE "fizică", reprezentată legături strânse intercelulare există o BHE "biochimică", reprezentată de mijloacele de transport care permit accesul liber la substanța cerebrală a nutrimentelor solubile în apă și eliminarea deșeurilor, precum și sisteme enzimatice capabile să metabolizeze substanțele liposolubile și să neutralizeze toxinele liposolubile pentru a împiedica intrarea lor în creier (ex: MAO). S-au făcut studii atât pe microvase proaspăt recoltate, asupra receptorilor a1, a2, ß1 și ß2 adrenergici, la pacienții cu boala Alzheimer, și s-a constatat o scădere a transportului de glucoză (a sistemelor enzimatice implicate) cu cca. 50% și o densitate crescută a receptorilor a1 și ß2 adrenergici în microvasele cerebrale la subiecți la care poate proveni din dezaferentarea noradrenergică a acestora, observație similară cu cea obținută prin denervarea hipersenzitivă a receptorilor ß2 adrenergici în leziunile de locus coerulens, cu depleție noradrenergică corticală. Oricare ar fi cauza deteriorării receptorilor adrenergici și microvaselor cerebrale, aceste modificări pot avea o consecință importantă asupra BHE.
Astrocitele
Celulele cu rol important de susținere, nutritiv și funcțional prin secreție de factori trofici și de creștere și prin multiple funcții metabolice, au fost menționate cu privire la patogenia bolii. S-a constatat o creștere a conținutului în proteina glicofîbrilară -GFA, statistic legată de densitatea de PS și în concordanță cu gradul de deteriorare cognitivă.
Țesuturile extranervoase
Țesutul celular subcutanat, demnul, colonul prezintă la nivelul lor proteina beta amiloidă PA4, ceea ce ar aduce în discuție mai multe probleme:
posibilitatea de a utiliza astfel de depozite extranervoase de PA4, ca marker periferic, ce poate apare într-un stadiu infraclinic de dementă Alzheimer.
probabilitatea ca PA4 să fie vehiculată în sânge și să fie depusă în diverse organe, ipoteză alternativă aceleia care consideră că proteina PA4 ar fi un produs al metabolismului local (proteina amiloidă poate fi depistată în organe cum ar fi intestinul sau glandele salivare la persoanele indemne de orice afectare de tip demențial.
CAPITOLUL 7 TERAPIA ACTUALĂ ÎN DEMENȚA ALZHEIMER 7.1. Tratamentul tulburărilor cognitive – Terapia colinegică nu poate reduce toate deficitele întâlnite în boala Alzheimer dar cu toate acestea rolul ei este incontestabil deoarece s-au obținut cu ajutorul acestei terapii importante efecte benefice; acești agenți potențează neurotransmisia colinergică, care la rândul său produce o ameliorare moderată a tulburărilor de memorie și gândire.
7.1.1. Substituția acetilcolinei
7.1.1.1. Administrarea de precursori ai acetilcolinei – S-au efectuat studii care au încercat suplimentarea cu precursorii colina și lecitina în doze considerabile dar în urma acestor studii nu au fost relevate beneficii importante, motiv pentru care s-a renunțat la această strategie terapeutică.
7.1.1.2. Inhibitori ai acetilcolinesterazei – Tacrine (Cognex; Parke-Davis), Donepezil (Aricept; Eisai/Pfizer), Rivastigmina (Exelon; Novartis), Galantamina (Reminyl, Shire/Janssen-Cilag), Metrifonate (Bayer)
7.1.1.3. Alți inhibitori ai colinesterazei – Fizostigmina, Eptastigmina, Huperizina A 7.1.1.4. Administrarea de agoniști direcți ai receptorilor colinergici – Agoniștii muscarinici și nicotinici
7.1.1.5. Modulatorii glutamatului – Memantine (Akatinol; Merz, Ebixa; Lundbeck) 7.1.1.6. Antioxidanți – Inhibitori ai monoaminoxidazei B (Selegilina)
7.1.2. Agenți antiinflamatori
7.1.3. Estrogenii
7.1.4. Statinele
7.1.5. Ginkgo Biloba
7.1.6. Strategii anti-amiloid
7.1.6.1. Inhibitori de secretază
7.1.6.2. Agenți de reducere selectivă a Aβ42 (SALAs) 7.1.6.3. Agreganți anti-amiloid 17 7.1.6.4. Imunoterapia anti-amiloid
7.2. Tratamentul tulburărilor afective – Problematica tratamentului tulburărilor afective și de comportament rămâne extrem de importantă și ea se referă la controlul terapeutic al depresiei, agresivității, simptomelor psihotice, modificărilor de personalitate, tulburărilor sexuale, dromomaniei și vagabondajului.
7.2.1.Tratamentul farmacologic al depresiei asociate bolii Alzheimer – Medicația antidepresivă disponibilă are aproximativ aceeași eficiență în tratarea depresiei, inclusiv a depresiei geriatrice și a celei comorbide demenței (7).
7.2.2. Tratamentul non–farmacologic al depresiei asociate bolii Alzheimer
7.3. Tratamentul tulburărilor comportamentale
7.3.1.Tratamentul farmacologic al tulburărilor comportamentale – Antipsihoticele și benzodiazepinele sunt cele mai utilizate, în asociere cu alte droguri psihotrope. Neurolepticele sunt utile în special în tratamentul halucinațiilor, ideației delirante, insomniei și comportamentului agitat cu ostilitate și labilitate emoțională (30, 8). 7.3.2.Tratamentul non-farmacologic al tulburărilor comportamentale
7.4. Modalități de asistență și îngrijire a pacientului cu demență – Asistența pacientului cu demență trebuie adaptată nu numai simptomatologiei pacientului și problemelor medicale generale, ci și mediului în care se oferă îngrijirea acestuia.
TABELUL 4–9
DSM [4]
ICS [5]
Cele sapte stadii ale bolii Alzheimer
Stadiul 1: Deteriorare absenta
Functiile memoriei sunt normale; uitarea este in limite normale; doctorii nu pot detecta nici un simptom legat de boala Alzheimer.
Stadiul 2: Deteriorare cognitiva foarte usoara
Persoana (el sau ea) poate simti ca are pierderi de memorie- uita cuvinte familiare sau locul unde aseaza obiectele uzuale.
Stadiul 3: Deteriorare cognitiva severa
Prietenii, familia sau colegii incep sa sesizeze dificultatatile. Pe parcursul unui inteviu clinic medicii pot constata probleme de memorie sau concentrare.
Stadiul 4: Deteriorare cognitiva severa
Problemele incep sa fie vizibile pe mai multe planuri. Uitarea evenimentelor recente, probeleme la calcule, si deteriorarea capcitatii de a finaliza sarcini complexe sunt exemple ale comportamentului in acest stadiu.
Stadiul 5: Deterioare moderat severa
Pierderile de memorie si gandire sunt vizibile, si persoanele incep sa aiba nevoie de ajutor in activitatile zilnice, si au probleme in a-si aminti detalii despre ei insisi si despre familie.
Stadiul 6: Deteriorare cognitiv severa
Memoria contina sa se deterioreze, apar schimbari de personalitate si persoanele au nevoie de ajutor pe o perioada mai mare de timp la indeplinirea activitatilor zilnice.
Stadiul 7: Deteriorare cognitiva foate severa
In stadiul final al aestei boli, persoanele isi pierd abilitatea de a reactiona la mediu, de a purta o conversatie, si evetual sa isi coordoneze miscarile. Pot inca sa articuleze cuvinte sau fraze.
Marea majoritate a demențelor constituie o clasă de afecțiuni neurodegenerative caracterizate prin alterarea persistentă și progresivă a funcțiilor cognitive, cu evoluție către invaliditate și moarte prematură. Din punct de vedere semiologic însă, demența reprezintă un sindrom clinic caracterizat printr-o deteriorare cognitivă globală, care implică un declin față de nivelul anterior de funcționare și care asociază o gama larga de simptome psihice, psihologice si comportamentale. Funcțiile cognitive afectate în mod obișnuit în demențe sunt: memoria, capacitatea de invatare, atentia, orientarea, calculul, limbajul, gandirea si judecata. Aceste tulburări ale funcțiilor cognitive sunt uneori precedate și aproape întotdeauna însoțite de tulburari ale controlului emoțional, modificari ale personalității, sau simptome psihiatrice (apatie, depresie, tulburări psihotice) și tulburări comportamentale.
Ghidul de față își propune ca obiectiv să standardizeze în România diagnosticul și tratamentul celor mai întâlnite forme de demență (boala Alzheimer, demența vasculară și mixtă, demența asociată bolii Parkinson, demența cu corpi Lewy, demența fronto-temporală) și se bazează pe studii clinice care respectă principiile medicinei bazate pe dovezi cât și pe ghidurile Federației Europene a Societăților de Neurologie (EFNS) și Academiei Americane de Neurologie (3 – 5),
Diagnosticul demenței și diagnosticul diferențial al demențelor
Potrivit consensului internațional curent, criteriile diagnosticului de demență (6), indiferent de cauza care o produce, sunt (DSM IV – TR)
Dezvoltarea mai multor deficite cognitive, dintre care obligatoriu:
Afectarea memoriei (scăderea capacității de a învăța informații noi sau de a evoca informații învățate anterior)
și
Cel puțin una dintre următoarele:
Afazie (tulburare de limbaj)
Apraxie (afectarea abilității de a executa activități motorii într-o anume secvență și care servesc unui scop, în lipsa afectării funcției motorii)
Agnozie (incapacitatea de a recunoaște sau identifica obiecte în lipsa afectării funcțiilor senzoriale)
Perturbarea funcționării excutive (planificare, organizare, secvențializare, abstractizare).
Deficitele cognitive menționate mai sus reprezintă un declin față de nivelul anterior de funcționare și cauzează, fiecare, afectarea semnificativă a funcționării
sociale sau ocupaționale
Deficitele cognitive menționate mai sus nu apar exclusiv în cursul unui episod de delirium.
Criterii de diagnostic specifice se adaugă pentru stabilirea diferitelor etiologii ale demenței.
Afectarea memoriei trebuie obligatoriu să fie prezentă însă uneori poate să nu fie simptomul predominant.
Pentru a se putea stabili diagnosticul de demență, deliriumul* și orice alt tip de tulburare confuzională trebuie exclusă prin diagnostic diferențial.
* Atragem atentia asupra faptului că delirium-ul și demența sunt două entități clinice complet diferite, care nu trebuie confundate, dar care pot fi adesea și asociate.
Întrucât este important să se facă diagnosticul diferențial al demenței și de a încadra tulburările cognitive în categoriile diagnostice corespunzătoare, deși nu este obiectivul principal al ghidului de față, se recomandă folosirea diagnosticului de tulburare cognitivă ușoară conform criteriilor Petersen (7), și anume:
Acuze ale bolnavului legate de alterarea memoriei.
Activități zilnice normale, fără afectarea activității sociale sau profesionale.
Funcție cognitivă în general normală.
Scăderea obiectivă a performanțelor mnestice caracteristice vârstei bolnavului (evidențiată prin teste neuropsihologice).
Absența demenței.
Mentionam ca tulburarea cognitiva usoara are mai multe forme, functie de tipul de disfunctie cognitiva implicat ( forma monodomeniu amnestica sau non-mnestica, forma cu domenii multiple cu sau fara afectare mnestica ). Desi nu exista o corelatie certa, identificarea corecta a formei clinice de tulburare cognitiva usoara este importanta ca factor de prognostic al formei de dementa catre care poate evolua ( boala Alzheimer, dementa vasculara, dementa asociata bolii Parkinson, boala difuza cu corpi Lewy, dementa fronto-temporala, etc. ). Un fapt de extrema importanta practica este acela ca studiile populationale au aratat ca numai cca. 30-50% dintre pacientii cu tulburare cognitiva usoara evolueaza spre o forma de dementa, motiv pentru care in prezent nu exista o indicatie terapeutica specifica acestei tulburari cognitive. Studiile in curs au ca scop identificarea unor markeri clinici, imagistici, neuropsihologici si/ sau biologici care sa creasca gradul de predictie a evolutiei catre o forma de dementa sau nu, si care astfel sa permita introducerea cat mai precoce a unei forme de tratament cu efect de modificare a evolutiei bolii care sa intarzie sau ideal, sa previna evolutia catre dementa.
Diagnosticul diferențial al demențelor se bazează pe examenul clinic și pe investigații suplimentare.
Ar fi de dorit sa se poată realiza abordarea multidiciplinară a oricărui pacient cu tulburări cognitive la nivelul unor servicii specializate – centre ale memoriei, în cadrul cărora o echipă multidiciplinară să realizeze o evaluare complexă în vedera stabilirii corecte a diagnosticului.
Stabilirea diagnosticului pozitiv și inițierea tratamentului trebuie să fie făcută de către un medic specialist cu capacitate de expertiză în diagnostic (medici neuorologi, psihiatri, psihogeriatri).
Funcție de taloul clinic dominant, de faza evolutiva si de specialitatea medicului curant examinările se pot face într-o ordine diferită, dar în final evaluarea diagnostică a unui pacient cu sindrom demețial trebuie sa cuprindă:
Istoricul și anamenza – cu insistență asupra modalității de debut, antecedente, evidentierea factorilor de risc; obligatoriu trebuie să includă, pe lângă interviul cu pacientul respectiv, discuția cu familia acestuia, eventual cu alte persoane care pot furniza date comparative despre nivelul premorbid de funcționare cognitivă ca și evoluția în timp a simptomelor acestuia (grad de recomandare de nivel A).
Examinarea cognitivă clinică și a stării de sănătate mintală care trebuie să cuprindă examinarea atenției si a capacității de concentrare, evaluarea capacității de orientare, a memoriei de scurtă și lungă durată, a praxiei, limbajului și funcțiilor de execuție. Principalele entități clinice de care sindromul demențial ar trebui diferențiat sunt depresia, delirium-ul, sindromul de dependență față de substante. Apoi se va stabli cadrul nosologic mai larg, respectiv tipul de demență, încercându-se stablirea etiologiei sindromului.
Examenul clinic general este obligatoriu, poate pune în evidență semne care să orienteze către diagnsoticul unei afecțiuni generale care se însoțește de demență (de exemplu o tumoră malignă, o afecțiune metabolică, SIDA, hipotiroidism, anemie severă, etc.).
Examenul neurologic este obligatoriu, poate decela semne neurologice specifice care să orienteze diagnosticul către boli neurologice primare care se asociază cu demență (de exemplu boala Wilson, boala Creutzfeldt-Jacob). De asemenea, examenul neurologic este foarte important pentru a deosebi o demență de tip Alzheimer de o demență vasculară.
Examenul psihiatric poate depista tulburări non cognitive: simptome psihiatrice și de comportament adeseori prezente din primele stadii evolutive, incluzând depresia și fenomene psihotice, stări confuzionale, episoade obsesive, anxietate, iritabilitate, dezinhibiție, agitație, în scopul asigurării unui management optim al bolii.
Examenul neuropsihologic, trebuie să facă parte din examinare în mod obligatoriu în cazurile de demență usoară sau probabilă, cu aplicarea de teste pentru aprecierea deficitului cognitiv ca și scale specifice pentru evaluarea depresiei (uneori depresia poate mima o demență sau se poate asocia unei demențe). Dintre aceste teste, este recomandabil să se efectueze MMSE (Mini Mental State Examination) ca și testul de desenare a ceasului de către medicul care stabilește diagnosticul. Alte teste sunt facultative, urmând să fie efectuate în funcție de specificul situației în centre specializate cum ar trebuis sa fie Centrele Memoriei. De asemenea investigații neuropsihologice speciale tebuiesc aplicate la persoanele cu dificultăți de învățare instalate anterior îmbolnăvirii de demență. Pentru tulburările psihiatrice (de dipoziție, perceptuale și de gândire) și de comportament cel mai utilizat este inventarul neuropsihiatric (neuropsychiatric inventory, NPI). Evaluarea funcției cognitive prin teste neuropsihologice este extrem de importantă pentru diagnostic, având un grad de recomandare de nivel A. Evaluarea activităților zilnice prin chestionare specifice (de exemplu chestionarul activităților zilnice funcționale sau echivalente) este esențială pentru diagnostic, având de asemenea un grad de recomandare de nivel A.
Prin chestionarele neuropsihologice (dar în egală măsură și printr-o anamneză minuțioasă și un examen clinic complet și atent) se poate diferenția demența de tip cortical, în care predomină tulburarea de memorie, afectarea limbajului și praxiei, de demența de tip subcortical, caracterizată prin bradifrenie și tulburări de comportament, cu modificarea structurii de personalitate. Boala Alzheimer se manifestă întotdeauna clinic ca o demență de tip cortical, demența vasculară se poate manifesta atât cortical cât și subcortical, în timp ce demențele din afecțiunile metabolice, endocrine și infecțioase sunt de tip subcortical.
Analize de laborator, și anume obligatoriu cele uzuale, cum sunt hemoleucogramă, uree, creatinină, VSH, glicemie, transaminaze; se recomandă de asemenea , efectuarea ionogramei și investigarea funcției tiroidiene (TSH). Acestea au în principal rolul de a identifica afecțiunile metabolice. În cazuri selecționate de anamneză și examen clinic, pot fi necesare analize specifice, cum ar fi teste serologice pentru boli infecțioase (de exemplu SIDA, sifilis, borelioză, encefalita herpetică, etc.), teste imunologice (de exemplu pentru diagnosticul vasculitelor, a lupusului sistemic, etc.), probe toxicologice (pentru identificarea intoxicațiilor cu metale grele), teste genetice (pentru identificarea bolii Alzheimer precoce familiale, a demenței fronto-temporale, a CADASIL, care au la origine mutații genetice), alte dozări (de exemplu nivelul seric de vitamină B12 sau homocisteină) sau alte teste specifice.
Examenul lichidului cefalorahidian (biochimic și al celularității) este indicat în cazuri selecționate de diagnostic diferențial. În boala Alzheimer peptidul Aβ42 are un nivel scăzut iar proteina tau un nivel crescut în LCR comparativ cu subiecții non-demenți de aceeași vârstă (8). Dozarea acestor markeri în LCR are un grad de recomandare de nivel B, însă are un preț crescut și nu este încă o metodă disponibilă în țara noastră. În cazul suspiciunii de boală Creutzfeldt-Jakob (demență rapid prograsivă asociată cu mioclonii), dozarea în LCR a proteinei 14-3-3 este importantă pentru diagnostic, având un grad de recomandare de nivel B.
Investigațiile neuroimagistice ar trebui sa faca parte dintr-un diagnostic complet fiind util în special pentru excluderea altor patologii cerebrale și pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului de demență. Ar fi de dorit efectuarea cel putin a unei tomografii computerizate cerebrale fără contrast (grad de recomandare de nivel A). În cazuri selecționate poate fi necesară rezonanța magnetică cerebrală (grad de recomandare de nivel A), sau examinări imagistice cu contrast. În cazuri selecționate poate fi necesară pentru diagnosticul etiologic al demenței și SPECT cerebral (diagnostic diferențial între demență de tip Alzheimer și demență vasculară), însă SPECT cerebral nu trebuie utilizată niciodată ca unică investigație imagistică, având un grad de recomandare de nivel B în acest sens (pentru probabil nefolositor în comparație cu CT sau RMN). Investigația imagistică are în principal rolul de a exclude alte patologii cerebrale pentru a ajuta la stabilirea tipului de tulburare (spre exemplu tumorile cerebrale, complexul SIDA-demență,etc.) cât și de a sprijini diagnosticul tipului de demență neurodegenerativă (de exemplu în boala Alzheimer, atrofia cerebrală predominantă la nivelul hipocampului și a lobului temporal, în demența fronto-temporală atrofia cerebrală predominantă la nivelul lobilor frontali și temporali, în demența vasculară evidențierea leziunilor vasculare și a tipului acestora, etc.). Sunt însă și situații în care simptomatologia este clinic evidentă pentru boala Alzheimer dar CT-ul nu este modificat pentru vârsta pacientului. Deasemenea investigațiile neuroimgistice nu sunt absolut necesare pentru diagnosticul bolii Alzheimer efectuat într-un stadiu deja avansat al bolii, cu manifestări clinice severe.
Examenul electroencefalografic (EEG) poate fi necesar uneori, în cazuri selecționate, aducând informații necesare diagnosticului etiologic al demenței
(spre exemplu în suspiciunea de boală Creutzfeldt-Jakob sau de encefalite). Examenul EEG are un grad de recomandare de nivel B.
Biopsia cerebrală poate fi necesară numai în cazuri rare, selecționate cu mare grijă, în care diagnosticul etiologic nu poate fi stabilit prin alte proceduri. Aceasta trebuie să se efectueze în centre de neurochirurgie cu experiență, numai la recomandarea neurologului sau psihiatrului curant si cu acordul scris al familiei sau reprezentantului legal al bolnavului.
Criteriile NINCDS-ADRDA pentru diagnosticul de boală Alzheimer probabilă (9):
Tratamentul demențelor
Terapia medicamentoasă a simptomelor cognitive
Boala Alzheimer
Numai specialiștii cu expertiză diagnostică pot iniția tratamentul medicamentos – psihiatri, neurologi, psihogeriatri. Tratamentul specific al bolii Alzheimer trebuie inițiat odată cu diagnosticarea cazului. Acesta se va stabili în funcție de stadiul evolutiv al bolii:
Boala Alzheimer – forme ușoare (scor MMSE 20-26):
Inhibitorii de colinesteraze reprezintă medicația de primă alegere – unul dintre următorii:
Donepezil – doză zilnică 5-10 mg
Rivastigmină – doza zilnică 6-12 mg
Galantamină – doza zilnică 16-24 mg
Luând în considerare beneficiile terapeutice și profilurile de siguranță, toți cei trei inhibitori de colinesteraze enumerați beneficiază de un grad de recomandare de nivel A pentru tratamentul bolii Alzheimer recent diagnosticate (2,4).
În stadiile incipiente în care inhibitorul de colinesterază nu este tolerat poate fi recomandată memantina.
Boala Alzheimer – forme moderate (scor MMSE 11-19) – sunt indicați inhibitorii de colinesteraze, asociați sau nu cu memantină (vezi mai jos) sau, ca alternativă, memantină în monoterapie.
Pentru pacienții care evoluează de la forma ușoară la cea moderată (scor MMSE 14-20) se poate adăuga memantina (doză zilnică 10-20 mg) la tratamentul cu inhibitori de acetil colinesterază, mai ales atunci când boala are o evoluție rapid progresivă. Memantina poate fi folosită în această situație și în monoterapie , ca alternativă la terapia de combinație.
Formele moderate de boală Alzheimer (scor MMSE 10–14) ar trebui tratate cu o combinație de inhibitor de acetilcolinesterază și memantina (doză zilnică 10-20 mg).
Tratamentul cu memantină și respectiv cu memantină și inhibitor de colinesteraze beneficiază de un grad de recomandare de nivel A pentru formele moderate de boală Alzheimer (2).
Boala Alzheimer – forme grave (scor MMSE 3-10):
Memantina reprezintă medicația de primă alegere (doză zilnică 10-20 mg).
Donepezilul reprezintă medicația de a doua alegere, în caz de intoleranță sau lipsă de răspuns la memantină.
Pentru formele grave de boală Alzheimer (scor MMSE 5-10), terapia combinată cu memantină și inhibitor de colinesteraze este recomandată în cazul în care răspunsul clinic la memantină nu este satisfăcător. Atât memantina cât și asocierea de memantină cu donepezil beneficiază de un grad de recomandare de nivel A pentru formele grave de boală Alzheimer (2).
Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung. Se recomandă continuarea tratamentului în stadiile severe de demență doar dacă medicul specialist, în colaborare cu medicul de familie și cu familia, observă menținerea unui beneficiu. Când pacienții în stadii terminale de demnță și-au pierdut funcționalitatea aproape total și nu mai prezintă nici o îmbunptpțire funcțională sau cognitivă în urma tratamentului, medicul specialist poate decide oprirea tratamentului.
Trebuie evitate întreruperile terapiei;tratamentul pentru demență trebuie continuat în timpul unor boli acute sau în timpul unor spitalizări. Dacă este absolut necesară întreruperea tratamentului se recomandă reînceperea lui în cel mai scurt timp. Deși medicamentele pentru demență sunt în general bine toleratede pacienții cu comorbiditate somatică, se vor face modificările necesare la pacienții cu boli hepatice sau renale.
În caz de apariție a efectelor adverse sau de lipsă de răspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea unui preparat cu altul din aceeași clasă
În cazul scăderii scorului MMSE sub 10, tratamentul cu inhibitor de colinesterază nu trebuie întrerupt.
Boala Alzheimer – alte medicamente antidemențiale care se pot administra:
Cerebrolysin – poate fi utilizat în forme ușoare sau medii de boală, în monoterapie dacă medicația de primă și a doua alegere nu poate fi utilizată din cauza efectelor adverse sau în asociere dacă nu se obține un răspuns clinic satisfăcător cu medicația de primă sau a doua alegere. Mai multe studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au demonstrat eficiența Cerebrolysinului în boala Alzheimer ușoară și moderată prin ameliorarea tulburării cognitive și impresiei clinice globale, după 6 luni de administrare îm doză de 10 ml/zi (12-14).
Extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 (și nu suplimentele alimentare cu Ginkgo biloba, care conțin și componente chimice ce pot determina uneori reacții adverse semnificative sau interacțiuni medicamentoase importante, în special cu anticoagulantele) – poate fi utilizat în formele ușoare de boală, dacă s-au încercat diferiți inhibitori de colinesterază fără răspuns clinic satisfăcător, ca medicație de a doua alegere și în formele medii de boală, ca medicație de a treia alegere. Studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au arătat că extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 este eficient în ameliorarea simptomelor cognitive în boala Alzheimer ușoară și moderată (16, 17). În plus, există un studiu clinic de amploare în desfășurare care urmărește eficacitatea acestui tratament în prevenția apariția demenței la persoane cu tulburări de memorie (18).
Tratamentul factorilor de risc – se recomandă tratamentul factorilor de risc vasculari la pacienții cu boală Alzheimer sau cu boală Alzheimer asociată cu boală cerebro-vasculară (antiagregant, antihipertensive, statine,etc.).
Pacienții diagnosticați recent trebuie evaluați după 2 luni pentru a se determina tolerabilitatea și apoi monitorizați la cel puțin 6 luni. Evaluările ulterioare sunt necesare pentru a monitoriza efectele cogntive, funcționale și comportamentale (incluzând stabilizarea sau încetinirea evoluției), eventualele efecte adverse sau comorbidități soamtice, psihice, neurologice.
Terapia medicamentoasă a simptomelor non-cognitive
Evaluarea simptomatologiei non-cognitive, respectiv a simtomelor psihiatrice și comportamentale (BPSD- Behavioral and Psychological Symtpms of Dementia) din demențe ca și monitorizarea tratamentelor cu medicație psihotropă ar trebui să se facă de către personal specializat în domeniul psihiatriei sau psiho-geriatriei.
Tratamentul medicamentos al tulburărilor non-cognitive se recomandă numai în situațiile în care abordările non-farmacologice nu sunt posibile sau nu au fost eficiente.
Pentru persoanele cu demență Alzheimer în orice etapă evolutivă: ușoară, moderată sau severă care prezintă simptomatologie non-cognitivă și comportamentală intensă sau cu un potențial de periculozitate crescut o recomandare importantă este aceea de administrare a unui inhibitor de acetilcolinesterază, mai ales dacă abordările non-farmacologice nu au fost posibile sau au fost ineficiente.
Alegerea medicației psihotrope, mai ales a celei antipsihotice trebuie făcută în urma unei analize individuale, cu consultarea familiei sau a îngrijitorilor privind posibilele beneficii sau riscuri ale tratamentului.
Tratamentul trebuie să fie limitat, revizuit regulat, îndreptat asupra unor
simptome țintă care trebue identificate, determinate sub raport cantitativ, iar schimbările acestora trebuie evaluate la intervale regulate.
Pentru agitația pacienților cu demență, se recomandă ca medicație de primă alegere trazodona (26). Ca medicație de a doua alegere pentru agitație, în cazul în care cea de primă alegere nu e eficientă sau generează reacții adverse, se pot folosi antiepilepticele ca valproatul (27) sau carbamazepina (28). Ele pot fi folosite ca monoterapie sau în asociație cu un antipsihotic atipic. Benzodiazepinele recomandate sunt lorazepam sau oxazepam. De evitat Diazepamul, mai ales dacă este folosit în mod cronic, putând produce dezinhibiție sau stări confuzionale, cu accentuarea stării de agitație. El se poate totuși folosi în stările de agitație acută. Buspirona este un agent anxiolitic nebenzodiazepinic care poate fi eficient mai ales în stările de agitație cu anxietate. Propranololul poate fi util la unii pacienți cu comportament agresiv. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei pot de asemenea ameliora agitația.
În cazul simptomelor psihotice (de exemplu halucinații, idei delirante, etc) se recomandă administrarea de antipsihotice, începând cu doză mică, care se crește treptat la nevoie. Sunt recomandate antipsihoticele atipice, și numai ocazional cele convenționale:
– Risperidona (doză zilnică 0,5-2 mg) este medicația de primă alegere (24).
– Quetiapină, ziprasidon, zyprexa și clozapină pot fi recomandate ca medicație de a doua alegere (25), în anumite cazuri, luându-se în considerare posibilele efecte adverse specifice fiecărui preparat.
– Haloperidolul poate fi recomandat ca medicație de a doua alegere (25), doar în cazul în care neurolepticele atipice nu au fost eficiente sau nu sunt disponibile. În acest caz se vor monitoriza posibilele complicații ale tratamentului (cardiovasculare, sindroame parkinsoniene, etc.). Ocazional feneomenele psihotice pot fi ameliorate de inhibitori aselectivi ai recaptării serotoninei (SSRI)
Comportamentul violent ar trebui controlat fără prescrierea unor doze mari sau a unor combinații de medicamente. Se recomandă utilizarea celei mai mici doze care se dovedește eficientă.
– În cazul simptomelor psihotice asociate -sinucleinopatiilor se pot recomanda clozapină sau quetiapină, luându-se în considerare posibilele efecte adverse specifice fiecărui preparat. Clozapina beneficiază de un grad de recomandare de nivel B pentru această situație iar quetiapina de nivel C (5). Nu sunt recomandate neurolepticele clasice deoarece ele pot provoca reacții adverse speciale, cu accentuarea intensității fenomenelor halucinatorii și agravarea tulburărilor de tip extrapiramidal.
Antiphihoticele, chiar și cele atipice, trebuie administrate cu grijă, întrucât pot determina efecte adverse semnificative (nivel de evidență A).
Pentru Pacienții cu demență cu corpi Lewy care prezintă simptomatologie non-cognitivă importantă, cu tulburări comportamentale severe, se recomandă un inhibitor de acetilcolinesterază.
De asemenea pacienții cu demență vasculară, în orice etapă evolutivă, care prezintă tulburări psihiatrice și comportamentale beneficiază de tratament cu un inhibitor de acetilcolinesterază.
Pacienții cu demență care asociază și depresie se recomandă să fie tratați cu inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei. Ca medicație de a doua alegere pot fi folosite antidepresive cu caracer dual (venlafaxina, mirtazapina sau trazodona). Sunt de evitat antidepresivele triciclice datorită efectelor anticolinergice. Existența hiperintensităților subcorticale sau a imaginilor lacunare se corelează cu un răspuns terapeutic slab la antidepresive ca și posibilitatea apariției confuziei.
Apatia, de tratat numai atunci când este deosebit de severă. Problematică de tratat cu psihostimulante. Unele antidepresive tip SSRI fluoxetină) pot avea efecte activatoare; de asemenea inhibitorii de acetilcolinesterază pot ameliora apatia.
Insomnia pacienților cu demență poate fi rezolvată cu medicație antidepresivă sedativă, și în primul rând trazodonă, ca și cu hipnotice sedative non-benzodiazepinice zolpidem (29) sau zapoplon(30). Acestea trebuie asociate măsurilor de igienă a somnului cu scopul reducerii dozelor și a folosirii pe timp limitat a medicației.\
Comportament sexual agresiv, de obicei la bărbați se pot recomanda agenți estrogenici (medroxiprogesteron)
Terapia nemedicamentoasă
În combinație cu terapia medicamentoasă specifică, persoanele suferinde de demență ar trebui să beneficieze de servicii medicale integrate, care să le asigure: îngrijirea primară, îngrijirea la domiciliu, servicii speciale de zi, îngrijre specializată în cămin spital, îngrijrie intermediară și de recuperare, îngrijre în cadrul spitalelor generale, servicii specializate de sănătate mintală, incluzând echipe comunitare de evalaure a sănătății mintale, servicii de evaluare a memoriei, terapii psihologice și de îngrijrie la domiciliu.
Persoanelor cu demență – forme ușoară și medie, li se recomandă programe structurate de stimulare cognitivă, asigurate de personal medical și social cu pregătire și calificare corespunzătoare.
Persoanele cu demență care prezintă simptomatologie psihiatrică și comportamentală, ar trebui să fie evaluate, printr-o analiză comporamentală și funcțională condusă de profesioniști cu abilități specifice, pentru a se identifica factorii care ar fi putut genera, agrava sau ameliora tulburările de comportament. Dintre aceștia de reținut ar fi evaluarea unei dureri, care adesea determină schimbări neașteptate comportamentale
Pacienților care prezintă și agitație, indiferent de tipul sau severitatea dementei ai trebui să li se ofere accesul la interventii specifice în concordantă cu preferințele, abilitățile și deprinderile personale, cu istoria lor de viață. Aceste abordări includ: terapia memoriei (amintiri), exerciții psihomotorii, stimularea multisenzorială, alte forme de terapie socială, ocupațională, prin muzică, dans.
Pentru persoanele cu demență care au depresie și/sau anxietate, terapia cognitiv-comporamentală cu implicarea activă a îngrijitorilor poate fi eficientă.
În formele medii și grave, pacienții cu demență au nevoie de supraveghere și îngrijire permanentă din partea familiei sau a unui îngirjitor specializat (drept la însoțitor).
În fazele evolutive severe, pacienții cu demență se recomandă a fi spitalizați în instituții medicale specilizate pentru îngijirea terminală a pacienților cu demență, pe durată nelimitată, din cauza totalei dependențe fizice și psihice și a multiplelor complicații medicale care survin în această etapă finală a bolii.
Investigari paraclinice
1. Explorarea psihologică
1.1. Evaluarea rapidă a statusului mental
chestionarul SPMSQ (Short Portable Mental Status
Questionaire) cuprinde 10 întrebări; numar de eroare 2 – normal
– 3-4 deficitdiscret
5 – 6 deficit moderat
>8 deficit sever
chestionarul MMSE (Mini – Mental State Examination Folstein) cuprinde 5 obiective (orientarea temporo – spatială, învațare, atenție, calcul, memorie, limbaj) cu un punctaj total la test de 30 puncte.
25 -15 deteriorare ușoară
-15 – 5 deteriorare moderată
5 – 0 deteriorare severă
bateria Mattis
bateria Rosen
1. 2. Teste psihologice de perfomanță a funcțiilor cognitive:
scală pentru inteligența Wechsler (WAIS)
matricele progresive Raven
scala pentru memorie Wechsler (WEMS)
1.3. Teste pentru activități cognitive mai specifice:
capacitate vizuo – spatială – figuriie Ray
capacitate vizuo – constructive (testul de retenție vizuală
Benton)
capacitate de fluență verbală
testul de limbaj și cunoaștere a disponibilitățior lexicale
Obiectivele evaluarii neuro -psihologice
contribuția diagnostică se limitează la faza de debut a bolii când trebuie obiectivat un deficit cognitiv și predominanța sa mnezică, testele trebuind să dea un raspuns neechivoc.
contribute la tipologia și gradul de evoluție a bolii:
estimarea asocierii în boala Alzheimer a tulburarilor mnezice cu diverse deficite cognitive (bateria Mattis sau Rosen).
estimarea gradului de severitate a degradării demențiale (MMSE).
estimarea capacității de adaptare (scale comportamentale).
contribuții terapeutice
2. Probe biologice de laborator
Probele biologice uzuale sunt
frotiul sangvin și VSH
glicemia, urea, creatinina
dozarea hormonilor tiroidieni
cercetarea carențelor vitaminice (B1, B12, acid folic, PP)
serologie pentru sifilis și la nevoie examen LCR
cercetarea toxicologică
3. Imageria cerebrală
In diagnosticul și studiul demențelor imageria cerebrală este indispensabilă avand avantajul ca este practic atraumatică.
VI. 3. 1. Imageria morfologică obținută prin tomodensitometrie computerizată și RMN este putin sensibilă și specifică ca utilitate în demențele degenerative, dar permite afirmarea/confirmarea unor etiologii organice cerebrate (tumori, hidrocefalie cu presiune normală).
Per total RMN în forma actuală aduce date relativ reduse în demențe, fără referire la debutul sangvin și la metabolism.
3. 2. Imageria functională.
♦ Tomografia cu emisie de pozitroni(PET)
In PET, emitățorul de radiații este un radiotrasor administrat pacientului.
Se obține astfel o cartografie a nivelelor metabolice care în boala Alzheimer arată un hipometabolism focal temporoparietal, asimetric mai accentuat pe dreapta în timp ce în îmbătrânirea normală hipometabolismul este simetric.
Într-un studiu comparativ cu PET și RMN la cazuri de boală Alzheimer și îmbătrânire fiziologică s-a evidențiat faptul că în senescența fiziologică, unei creșteri de 1% în mărimea ventriculului, la RMN îi corespunde o absență a oricarei reduceri de metabolism la PET, în timp ce în boala Alzheimer, unei crșteri de 1% a mărimii ventriculare față de martori, îi corespunde o diminuare de 23% a metabolismului glucozei.
S-a concluzionat că modificările structurale din îmbătrânirea normală nu determină modificari metabolice în tesutul restant, în timp ce în boala Alzheimer deficitul metabolic este legat de deficitul structural și îl depășește.
♦ Tomodensitometria cu foton unic (SPECT)
Acest tip de tomografie utilizeaza emițători de fotoni gamma care nu necesită prezența unui ciclotron. Se folosește un trasor radioactiv care trece de BHE pentru a vizualiza perfuzia sangvină cerebrală.
4. Explorarea electrică a creierului in boala Alzheimer
4.1. EEG clasică
Paralel cu diminuarea prognesivă a metabolismului cerebral, are loc în boala Alzheimer o "adormire electric și comportamentală" veritabila, care se accentueaza în timp. Are loc o diminuare progresivă a undelor rapide, ca și o creștere graduală a activitatii electrice beta și teta. Aceste anomalii trebuie integrate însa într-un ansamblu simptomatologic, ele nefiind de mare utilitate diagnostică, ci mai mult permitând excluderea altor afectiuni cerebrale.
4. 2. EEG cuantificată
EEG cuantificată și reprezentarea ei cartografică fumizează unele criterii de diagnostic pozitiv dar mai ales ofera criterii de exdudere a unor anomalii vasculare și tumorale. Se obține o cartografie a creierului care permite diagnosticul topografic al afectiunilor mentale, aprecierea răspunsului la psihotrope și prezența unor anomalii specifice în unele boli (depresii, schizofrenii).
4. 3. Potentiate evocate corticate
În boala Alzheimer sunt de mare utilitate diagnostic potențialele evocate auditive, denumite și potențiate tardive. Metoda este dificil de aplicat în cazul unor maladii care se însoțesc de anomalii ale EEG importante cum ar fi: epilepsia, coreoatetoza.
5. Explorarea neuro – oftalmologică
Această explorare se impune cu atât mai mult cu cât în afara excluderii unor afecțiuni ca procese expansive intracraniene, exista în unele forme de boala Alzheimer tulburări vizuale care ar delimita o subgrupă de demențe Alzheimer. Acești pacienți prezintă tulburări a lecturii, imprecizie în aprecierea distanțelor cu maladresă și izbire
de obiecte, întunecări ale campului vizual, tulburări în vederea culorilor și contrastului, de apreciere a profunzimilor, de recopiere a unei diagrame precum și tulburări de echilibru.
Testările care pot fi aplicate sunt:
înregistrarea mișcarilor globilor oculari
fotografierea fundului de ochi
teste standard pentru culori și contraste
potențiale evocate vizuale
6. Cercetarea unor markeri biologici
6.1. Biopsia de mucoasă nazală
Cercetarea mucoasei nazale în Alzheimer are la baza constatari ale unor echipe de cercetători asupra existenței unor disosmii la unii pacienți alzheimerieni corelată cu prezenta anormală de ghemuri nevritice la nivelul terminațiilor axonale și dendritice degenerate din mucoasa nazală (Talamo). Constatările lui Talamo au fost făcute la autopsie pe cazuri confirmate anatomopatologic ca boală Alzheimer, dar biopsia de mucoasă nazală, simplă și anodină, poate fi folosită ca reper diagnostic și în vivo.
. 6. 2. Biopsia cutanată
Acest test diagnostic a apărut dupa cercetarile lui Selkoe în 1987 asupra existenței de proteină beta-amiloidă în pielea pacienților cu boală Alzheimer și constatarea lui J. Bloss asupra exprimării pe fibroblastele provenite de la bolnavi alzheimerieni a unor antigene identice cu cele observate în PS și DNF, in derm și țesutul celular cutanat.
. 6. 3. Markeri biologici în LCR
Studiul acestor markeri in LCR se bazează pe constatarea unor deficite ale neurotransmițătorilor, mai ales în sistemul colinergic. Cel mai frecvent se dozează acetil – colinesteraza în LCR, la pacienții cu boala Alzheimer confirmată histologic, fiind constatate anomalii moleculare ale Ach la 19 din 23 de cazuri, în timp ce astfel de anomalie nu a fost constatată la nici unul din cele 19 cazuri de boli ale SNC, dar nondemente.
Alți candidați la titlul de marker biologic sunt substanțele ce se găsesc la nivelul leziunilor cerebrale caracteristice, de exemplu: proteina amiloidă, proteina TAU, dar fara rezultate concludente pana in prezent.
Un alt potențial marker in LCR este glutamil – sintetaza cerebrală, enzimă care metabolizează un ion amoniu in glutamină utilizând ATP. Această enzimă a fost detectată la toți bolnavii cu boală Alzheimer și la nici un caz din lotul martor (îmbătrânirea normală sau alte loturi neurologice), dar acest caz, clinic normal în momentul studiului, prezenta PS și DNF. Deci enzima ar putea fi utilă pentru diagnosticul precoce și are un mare grad de specificitate pentru boala Alzheimer.
6.4. Markeri biologici în țesuturile extracerebrale
Este vorba de posibila evidențiere a proteinei β-amiloide la nivelul dermului și țesutului celular subcutanat la pacienții cu boală Alzheimer sau la cei indemni, dar care pot face boala mai tarziu.
7. Cercetări imunologice
În afară de dozarile unor enzime cerebrale și ale corticoizilor sangvini, de studiul fluidității merabranei globulului roșu și a transportului de colină la nivelul sau/și a mobilității globulului alb, cercetările s-au axat pe identificarea în sânge a unor anticorpi colinergici.
Între Ac care sunt studiați în boala Alzheimer se citeaza Alz- 50, Ac monoclonal care reacționează cu omogenatele de țesut cerebral bolnav și care este legat de proteina A68, un marker foarte specific pentru boala Alzheimer. Alz-50 recunoaște modificarea citologică care apare precoce în boala Alzheimer înainte de formarea PS și DNF, ceea ce este un caracter specific fată de îmbătrânirea normală.
8. Cercetări genetice
În boala Alzheimer, în special în formele familiale cu debut precoce se recunoaște intervenția factorului genetic printr-o transmitere cromosomială autosomal dominantă în formele familiale și printr-o transmisie autosomal dominantă cu penetrație variabilă a genei în formele sporadice.
Cromosomul cel mai implicat este crs.21. Pe crs.21 este prezentă o asociație de gene care ar putea semna formele presenile de boală, acest grup de gene este localizat în vecinatatea genei care codifică precursorul proteinei amiloide PPA – 4, pe brațul lung al crs.21. Se presupune că în boala Alzheimer ar exista o duplicare anormală a unora dintre genele prezente din brațul lung al crs.21. Pe gena PPA, s-au descoperit mutații punctiforme la nivelul codonului 717 care ar reprezenta astfel zona critică a genei PPA – 4. Tot pe crs.21 se află gena superoxid – dismutazei, care ar fi supraexprimată în boala Alzheimer și trisomia 21.
Alti 2 crs. implicati sunt crs.14 §i 19. Crs 14 ar fi implicat în unele forme de boală cu debut tardiv.
Se remarcă deci, heterogenitatea genetică a bolii Alzheimer și mai mult, există ipoteza că ar exista cel puțin o altă genă implicată, genă ce urmează sa fie descopeirtă, intrucat studiul unei familii cu boala Alzheimer familială nu a evidențiat nici un linkaj cu crs.21, 14 sau 19.
9. Metode de dozare a aluminiului în mediile biologice
Al este dificil de dozat din cauza ubicuitatii sale și a riscurilor de contaminare, fapt care implică noi precauții în cursul prelevării și conservării. Majoritatea autorilor recomandă recipiente din material plastic (polipropilen, polietilen, polistiren) și nu tuburi sub vid care sunt poluate. Deasemeni, în cazul utilizării recipientelor din sticla, se observă o discretă diminuare a nivelului sangvin de Al, probabil prin absorbția metalului de către peretele de sticla (Clavel -1983).
Dozarea Al se poate face din ser, din plasmă sau din sângele total. Se va avea în vedere ca nici anticoagulantul să nu contină Al.
Există la ora actuală 5 tehnici de dozare a Al:
activitatea neutronică;
polarografie impulsională;
prin microsonde cu impact laser;
prin spectrometrie de emisie prin plasmă cu cuplaj inductor;
prin spectrometrie cu absorbție atomica electrotermică.
EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC
Demențele presenile de tip atrofic cunosc o evoluție în trei faze; durata și forma de manifestare a bolii în cadrul acestor faze depinde de tipul clinico-evolutiv (tardiv sau precoce) și de forma clinică (ușoară sau severă).
Fazele de evoluție sunt:
debut 2-4 ani;
stare 3-6 ani (corespunzător stadiilor 5 și 6 pe scala Reisberg);
terminală 7-10 ani (corespunzător stadiului 7 pe scala Reisberg).
Unii autori au stabilit unele corelații clinice, neuropatologice și neurochimice, care descriu diferitele tipuri boala Alzheimer. Astfel Roth descrie 2 tipuri (v. tabelul).
De asemenea există o clasificare clinico-evolutivă a bolii,în patru tipuri:
tipul I – formele benigne, greu de delimitat evoluția deficitară legată de vârsta înaintată;
tipul II – formele clasice, cu simptomatologia și evoluția de tipul celei descrise;
tipul III – formele cu sindrom extrapiramidal pregnant;
tipul IV – formele cu mioclonii, cu evoluție particular severă.
Studiile recente pun accent pe heterogenitatea ansamblurilor demențelor de tip Alzheimer, atât pe baza unor considerente clinice cât și pe baze genetice și moleculare, inclusiv avându-se în vedere posibilitatea găsirii unor biomarkeri pentru explorarea fenotipurilor. Se consideră astfel demența Alzheimer ca un ansamblu de boli de etiologie drferita și cu simptomatologie diferită, care are ca cel mai mic numitor comun sindromul demential. La acestea se poate adauga un sindrom afazic, un sindrom extrapiramidal sau tulburări psihotice, ceea ce indică suspiciunea unor subtipuri care rămân greu de delimitat.
Apariția semnelor extrapiramidale, a miocloniilor și semnelor de psihoză (delir, halucinații), a fost corelată cu o evoluție mai rapidă, caracteristică în special formelor familiale decât unui subtip, atât ca declin intelectual și funcțional, cât și ca precocitate a decesului.
Semnele de psihoză ca delir și halucinații dar și ca sindrom de superreactivitate cu agitație și agresivitate, semnifică o evoluție mai rapidă și par a fi corelate pe plan anatomic cu creșterea numărului de PS în cortexul frontal median (boală diferită?, subtip de boala?).
Se reține în această privință ipoteza ca afazia primară progresivă, izolată și lentă sa fie mai mult o boală diferită (Mesulam) prin atrofie cortico-subcorticală presylviană decât un subtip de boală Alzheimer. Se subliniază deasemeni diferențe semnificative în modul de degradare intelectuală și functională, ce susțin această heterogenitate (tulburare selectivă de utilizare a cifrelor ce ramane mult timp izolată, tulburări de schema corporală sau apraxia îmbrăcatului). Degradarea limbajului se pare că scapă acestei reguli în mod omogen.
Evoluția în stadii de gravitate a fost scalată de Reisberg, care delimitează 7 stadii de gravitate a deteriorării mentale după cum urmează:
– stadiul I -examen clinic normal și subiectul nu se plânge de tulburări de memorie;
– stadiul II -subiectul se plânge de tulburări de memorie dar nu se evidențiază nici un
semn obiectiv clinic sau în viata curentă;
– stadiui III -la limita între îmbătrânirea normală și boala Alzheimer ca aspect clinic se
caracterizează printr-o stare confuzională ușoară și fluctuantă;
– stadiui IV -slăbire intelectuală moderată cu marcată stare confuzională, deficit
evident după o întrevedere riguroasă;
– stadiul V -slăbirea intelectului, de intensitate demențială, subiectul nu se descurcă
singur;
– stadiul VI -slăbire intelectuală gravă, intensitate de demență medie, cu dezorientare
temporospațială, tulburări emoținale și de personalitate (diferite de la o persoană la alta);
– stadiul VII –demență severă, semne neurologice grave, stupoare, gatism.
Unele studii fac aprecieri asupra impactului spitalizării psihiatrice, asupra complicațiilor comportamentale. Studiul prospectiv s-a făcut în primul rând în scopul utilizării pentru delimitarea unor subtipuri de boală Alzheimer, după criteriile DSM III- R:
tipul de delir;
tipul de iluzie și halucinații;
tipul de depresie;
tipul necomplicat.
Majoritatea pacienților care au fost spitalizați au prezentat anomalii comportamentale. Concluziile studiului au fost că:
manifestările comportamentale din demența Alzheimer au atât semnificație clinică cât și prognostică;
– spitalizarea pe termen scurt este eficientă pentru stabilirea unui tratament, urmând
întoarcerea acasă și evitarea spitalizărilor;
este necesară adăugarea unui subtip comportamental aditional care sa sublinieze prezența uneia sau a mai multor anomalii comportamentale semnificative în tabloul bolii, de această adiționare depinzând tratamentul aplicat în timpul spitalizărilor;
elementele de psihoză nu derivă doar din declinul cognitiv ci sunt datorate unei veritabile anomalii de percepere a realitații, însoțindu-se cu o rată mai mare de declin cognitiv și având corelații neuropatologice și neurochimice specifice pentru psihoză.
În ceea ce privește atitudinea de a releva sau nu pacientului diagnosticul, se consideră că, având în vedere diagnosticul de mică certitudine bazat în general pe teste neuropsihologice, prognosticul imprecis și supraviețuirea variabilă precum și capacitatea redusă de înțelegere pe care ar putea-o avea pacientul asupra situației sale precum și răsunetul afectiv negativ al unui diagnostic cu conotații peiorative, se recomandă abținerea de la această relevare. De partea opusă se află dreptul pacientului de a ști adevărul, de a-și exprima adeziunea față de un tratament, poate chiar față de viitorul său. Se pune și problema instituționalizării, atunci când pierderea autonomiei face dificilă menținerea în cadrul familiei sau doar necesitatea protejării medico- judiciare și instituirea unei tutele sau curatele.
Relevarea diagnosticului față de pacient când acesta este înca în repere existențiale, depinde atât de evaluarea pe care o face medicul cu privire la răsunetul afectiv și intelectual al acestui fapt asupra pacientului cât și de calitatea și eficiența anturajului.
OBIECTIVE TERAPEUTICE
Perspectiva neurobiologică și psihofarmacologică în tratamentul bolii Alzheimer se bazează pe studii clinice și metaanalize validate. Evidențiem faptul că există o contradicție între dovezile neurobiologice privind mecanismele etiopatogenice și strategiile terapeutice cu preponderență simptomatică, iar abordarea terapiei bolii Alzheimer în perspectiva psihiatriei biologice poate aduce un beneficiu semnificativ pentru pacient, familie și societate.
Psihiatria biologică definește boala Alzheimer ca pe o tulburare cu mecanism multifactorial predominent neurodegenerativ ce alterează funcționalitatea neurobiochimică, metabolică și vasculară cerebrală, determinând deteriorare cognitivă cu evoluție progredientă, care conduce la pierderea independenței de autoadministrare, asociind complicații psihiatrice noncognitive (tulburări comportamentale, depresie, anxietate, idei delirante etc.) și somatice/neurologice cu evoluția infaustă.
Pornind de la aceste premise se conturează obiectivele terapeutice:
Preveniția și diminuarea proceselor neurodegenerative;
Ameliorarea și stabilizarea declinului cognitiv;
Terapia complicațiilor psihiatrice non-cognitive;
Prevenirea complicațiilor neurologice de tip vascular sau neurodegenerativ non-Alzheimer (manifestările extrapiramidale, procesele abiotrofice cerebeloase etc.).
Tratamentul comorbidităților somatice.
Prevenția și diminuarea proceselor neurodegenerative
Depistarea precoce a persoanelor cu factori de risc pentru boala Alzheimer ar putea produce o ierarhizare a a cestora:
factori de risc potențial:
spectrul bolii Alzheimer puternic corelat genetic cu anomalii la nivelul cromozomilor 4, 11, 16, 21 și implicat predominent în forma bolii Alzheimer cu debut precoce (forma neurodegenerativă primară a bolii Alzheimer);
alte afecțiuni neurologice de tip neurodegenerativ;
vârstă;
sex;
factori de risc înalt (corelați mai ales cu forma cu debut tardiv)
genetici: maladia Down în antecedentele familiale;
factori psihotraumatici repetați în antecedente;
tulburarea depresivă;
tratament prelungit cu substanțe antidepresive cu acțiune anticolinergică (triciclice, tetraciclice), sau substanțe antipsihotice de tip haloperidol (deficit dopaminic);
terapie glicocorticoidă;
hipoxie cerebrală, disfuncție metabolică;
alterări vasculare cerebrale de tip ischemic, obiectivabile clinic și paraclinic.
Forma neurodegenerativă primară are o condiționare genetică indubitabilă, în timp ce în forma secundară, condiționarea genetică este de tip spectral (background genetic), iar elementele neurodegenerative se dezvoltă direct proporțional cu diminuarea elementelor ce pot preveni acest proces (echilibrul neurobiochimic, vascular și metabolic).
Majoritatea covârșitoare a formelor de boală Alzheimer aparțin formei neurodegenerative secundare, confirmate de studii epidemiologice recente (Hebert, 2003). Boala Alzheimer la vârstă înaintată are o prevalență estimată de majoritatea autorilor la 5% pentru grupa de vârstă 65-80 de ani și peste 30% pentru vârsta peste 80 de ani. În acest context, se poate susține că dezvoltarea bolii este dependentă de o permanentă interacțiune între factorii de neuroprotecție și factorii neurodegenerativi.
Factorii neuroprotectivi susțin integritatea funcțională a binomului neuron – astroglie, elementul fundamental al activității cerebrale și capacitatea de interconectare a etajelor și structurilor cortico-subcorticale.
Factorii neuroprotectivi sunt dependenți de conservarea constantei de neurotransmisie cerebrală și păstrarea integrității funcționale a sistemului colinergic. Eficiența transmisiei colinergice este considerată ca fiind elementul central al disfuncției cognitive, susținută de multiple argumente psihofarmacologice:
Modelul blocadei colinergice (Copelman, 1990);
Pierderea eficientei semnalizarii acetilcolinergice la nivelul structurilor cognitive;
Scaderea capacitatii interneuronilor ACh de a stabili interconexiuni cu alte subsisteme de neurotransmisie;
Amplificarea activității enzimelor distructive AchE și BuChE;
Anomalii receptorale;
Reducerea activitatii acetilcolintransferazei si sinteza Ach;
Reducerea numarului de neuroni colinergici in nucleul Meynert;
Reducerea numarului de receptori nicotinici (Shiver et al, 1999).
Conservarea raportului între elementele de neurotransmisie cu rol de protecție – sistemul GABA-ergic și activările secundare de tip hiperglutamatergic, epuizarea stimulării acetilcolinice determinând activarea sistemului Glutamat. În mod firesc, conservarea pe timp îndelungat a funcționalității sistemului acetilcolinic preîntâmpină hiperactivitatea glutamatergică. Hiperglutamatergia primară poate fi implicată etiopatogenic la un număr redus de cazuri ce ar putea avea ca și marker clinic sau electrofiziologic crizele de tip comițial. Mecanismele glutamatergice sunt însă mult mai bine reprezentate în condițiile implicării factorului vascular cerebral;
Conservarea structurii hipocampice asigură neuroprotecție față de depresie, hipoxie sau alte agresiuni de tip metabolic. Există suficiente date ce sugerează implicarea acestor condiții în diminuarea funcționalității și alterările structurale ale hipocampului.
Se disting următoarele stadii evolutive (Petersen, 2004; Braak, 1999):
perioada prodromală caracterizată prin prezența unei alterări progresive a memoriei (tulburarea amnestică) definită în literatură ca Mild Cognitive Impairment. La examenul RMN se poate obiectiva hipoperfuzia cortexului prefrontal;
stadiul incipient, cu deteriorare cognitivă și anomalii de structură corticală la nivelul hipocampului și cortexului entorinal;
stadiul de evoluție medie/moderată, caracterizat prin agravarea disfuncției cognitive la care se asociază tulburări psihiatrice noncognitive, iar neuroimagistica evidențiază atrofia cortexului parieto-temporal;
stadiul de evoluție severă (terminală).
Intervenția terapeutică psihofarmacologică, efectuată în condițiile identificării corecte a stadiilor evolutive, permite o acțiune terapeutică propriu-zisă, dar și profilactică de tip secundar sau terțiar, putându-se anticipa o menținere a raporturilor funcționale între coeficientul de neurotransmisie și cel de neuroprotecție.
Fig. 1 Modelul neurobiologic evolutiv al bolii Alzheimer
Ameliorarea și stabilizarea declinului cognitiv
Sindromul MCI (Mild cognitive impairment – Deficit cognitiv ușor)
Descris de Petersen – 2001, este caracterizat prin alterarea obiectivă a memoriei, cu capacitate de compensare a disfuncției mnezice prin surplus de informare, ceea ce permite o funcționare cognitivă aproape normală, cu conservarea funcționării zilnice.
Ritchie, 2001, apreciază că MCI este un indicator de risc pentru demența Alzheimer în următorii doi, trei ani. MCI aparține predominent demenței Alzheimer, fiind caracterizată prin apariția amneziei. Se discută în momentul actual despre un MCI amnezic, specific demenței Alzheimer și un MCI non-amnezic, specific demenței cu corpusculi Lewis (DLBD). Petersen, 2001, apreciază că, în această ultimă formă de demență, conservarea hipocampului este net superioară față de demența Alzheimer.
Rata anuală de trecere a MCI spre boală Alzheimer, la pacienți peste 60 de ani, este estimată variabil, 6-25%, iar principalul factor ce poate accelera trecerea este considerat hipoxia. Indicatorii neuroimagistici ce anticipează trecerea MCI în demență Alzheimer sunt: atrofii minore la nivelul cortexului entorinal, temporal superior și cingulat anterior. Studiile SPECT au evidențiat ca și indicatori precoce de trecere de la MCI la Alzheimer, hipoperfuzia complexului hipocampo-amigdalian și a talamusului anterior.
Studiile MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy) au evidențiat o pozitivare a raportului între NAA (n-acetil aspartat) și MI (mioinositol) (Kantarci, 2000). Aceste date susțin tratamentul precoce în demența Alzheimer, pe baza evaluării neuroimagistice.
Deficitul cognitiv ușor este o condiție etiologică heterogenă caracterizată prin modificări ale funcției cognitive fără deteriorări ale activităților zilnice, acestea fiind insuficiente pentru a caracteriza demența. Debutul simptomatic al demenței Alzheimer este insidios. Aproape întotdeauna demența Alzheimer începe cu deficit cognitiv subtil care nu interferă semnificativ cu activitățile zilnice cotidiene. Aceasta zonă de graniță este caracterizată de deficitul cognitiv ușor, un stadiu prodromal al demenței Alzheimer.
Deficitul cognitiv ușor este definit ca declinul funcțiilor cognitive, cu tulburări de memorie, atenție, limbaj, cuantificabile prin teste psihologice, care nu interferă semnificativ cu activitățile zilnice ale individului. Deficitul cognitiv ușor se poate situa între starea cognitivă normală și demență, majoritatea tipurilor de demență fiind precedate de o stare prodromală de deteriorare cognitivă ușoară. Modificarile cognitive identificate sunt patologice și nu apar datorita îmbătrânirii; sunt mai mult decât ceea ce numim “deficit cognitiv asociat vârstei”.
Criteriile de diagnostic pentru MCI – Petersen – 2001:
acuze subiective referitoare la memorie, preferabil coroborate cu mărturia unui aparținător;
funcții mnezice anormale;
cel mai important, capacitate cognitivă generală normală;
activități cotidiene normale (în mare)
absența demenței
Studiile clinice efectuate pe subiecți cu deficit cognitiv ușor au evidențiat simptome similare celor din demența Alzheimer, dar mult mai puțin severe. Factorii genetici de risc sunt aceiași în MCI și în demența Alzheimer, cu profile neuropsihiatrice similare.
Simptomele non-cognitive ca agitația psihomotorie, depresia, apatia, ideile delirante, halucinațiile și perturbările ritmului somn veghe sunt comune în demență și MCI.
MCI trebuie diferențiat de modificările care apar în demența Alzheimer la debut, în alte demențe, la persoanele fără demență dar care prezintă funcții cognitive modificate. Este extrem de important ca pacienții cu MCI să fie informați cu privire la boală și la posibilitatea progresiei spre demența Alzheimer.
În prezent nu există terapii standard pentru deficitul cognitiv ușor, existând premisele teoretice ale unor beneficii terapeutice posibile prin tratamentul factorilor de risc ce ar putea încetini progresivitatea simptomelor cognitive.
MCI asociat vârstei înaintate poate fi ameliorat prin produse “anti-aging” cum ar fi: acizii omega-3, produse naturiste pe bază de plante (vinpocetinum, rhodiola-rosea, ginkgo-biloba), produse trofice cerebrale (piracetam, pramistar, cerebrolisin), antioxidanți (Vit. E, Vit. C, Vit. A, Acid alfa-lipoic, coenzima Q10). Un regim sănătos de viață poate ajuta creierul să-și mențină parametrii cognitivi.
Administrarea inhibitorilor de colinesterază la pacienții cu deficit cognitiv ușor este controversată. Beneficiile observate în urma administrării inhibitorilor de colinesterază au fost îmbunătățirea rezultatelor la testele neuropsihologice, iar administrarea pe termen lung a donepezilului a avut ca rezultat ameliorarea memoriei și limbajului.
Antioxidanții ( Vit. E, Vit. C, Vit. A, Acid alfa-lipoic, Coenzima Q10) sunt substanțe care protejează celulele nervoase de stresul oxidativ cu rol în apariția simptomelor cognitive, dar nu există dovezi că aceștia au rol în stoparea progresiei deficitului cognitiv spre demență.
Ginkgo biloba a fost folosită în terapie ani de zile pentru numeroase condiții etiologice, iar unele date sugerează că are acțiune asemănătoare inhibitorilor de colinesterază. Ginkgo biloba este folosită la scară largă atât ca medicament cât și ca supliment alimentar, atât în Europa cât și în Asia. A fost demonstrat rolul său ca antioxidant și de a inhiba formarea β-amiloidului, proteina care are rol în formarea plăcilor amiloide la pacienții cu demență. Pe de altă parte, poate ameliora circulația cerebrală și este bine tolerată în doza de 40 mg de 3 ori/zi.
Nootropele, trofice cerebrale, îmbunătățesc memoria și funcționarea cerebrală. Piracetam, cel mai folosit agent nootrop, îmbunătățește performanța la testele cognitive, crește fluiditatea membranei celulare, și a dovedit eficacitate în deteriorarea cognitivă ușoară. Doza de piracetam folosită pentru declinul cognitiv este de 1600 mg/zi. Efectele adverse apărute secundar administrării de piracetam sunt ușoare și tranzitorii.
Antiinflamatoarele nosteroidiene au rol în reducerea inflamației la nivelul creierului jucând astfel un rol în reducerea riscului de apariție a deteriorării cognitive. Cercetători și clinicieni au demonstrat că indivizii care au consumat antiinflamatoare au un risc redus de demență, administrarea de antiinflamatoare nonsteroidiene (ibuprofen) timp de 2 ani a scăzut riscul de demență Alzheimer. Alte studii au demonstrat eficacitatea aspirinei și acetaminofenului. Celebrexul și rofecoxibul (inhibitori de ciclooxigenază 2) nu au avut efecte comparabile cu administrarea ibuprofenului.
Întârzierea progresiei spre demență
Stimularea cognitivă a fost dezvoltată pentru persoanele cu tulburări cognitive în stadii precoce, și constă în învățarea unor strategii specifice cognitive.
Vinpocetina este un alcaloid semisintetic, folosit ca vasodilatator în bolile cerebrovasculare. Efectul neuroprotector se explică prin creșterea GMP-ului ciclic intracelular, scăderea rezistenței vaselor cerebrale și creșterea fluxului sanguin.
Notă: Tratamentele medicamentoase neuroprotective trebuie aplicate pe o perioadă limitată de timp, evitându-se întârzierea tratementului specific. Introducerea precoce a medicației colino-mimetice pare a fi superioară strategiilor de temporizare.
Terapia de elecție a deficitului cognitiv este asigurată de medicamentele cu acțiune specifică procognitive / antidemențiale:
inhibitori ai acetilcolinesterazei: donepezil (Rogers, 1996, Petersen, 2004), galantamină (Raskind, 2000);
inhibitori ai acetilcolinesterazei și butirilcolinesterazei: rivastigmina (Giacobini, 2000);
modulatori glutamatergici: memantina (Reisberg, 2003).
Inhibitorii de colinesterază realizează îmbunătățirea și stabilizarea simptomelor cognitive pentru 10-12 luni, urmate de scăderea pe termen lung a vitezei instalării declinului simptomatologiei comparativ cu placebo, ca și îmbunătățirea abilităților funcționale, întârzierea instituționalizării, îmbunătățire globală, reducerea costurilor de îngrijire. Inhibitorii de colinesterază acționează prin creșterea nivelului cerebral de acetilcolină; creșterea nivelului de acetilcolină este prezentă și în periferie ceea ce duce la apariția evenimentelor adverse prin creșterea secreției gastrice acide, creșterea secreției bronșice, efectele vagotonice asupra inimii care pot exacerba bradiaritmiile. Cele mai frecvente efecte adverse apărute după administrarea inhibitorilor de acetilcolinesterază sunt greața, vărsăturile, anorexia și diareea. Titrarea lentă și administrarea în timpul mesei poate să scadă frecvența și severitatea efectelor adverse.
Inițierea tratamentului cu inhibitori de colinesterază se face cu prudență la indivizii cu ulcer gastroduodenal activ, bradicardie instabilă, boli pulmonare acute și insuficiență cardiacă. Numeroase studii au fost făcute pentru a demonstra eficacitatea inhibitorilor de colinesterază în forme severe de demență Alzheimer, demență mixtă, demență vasculară, demență cu corpi Lewi și demența din boala Parkinson. Inhibitorii de colinesterază și-au demonstrat eficacitatea în demențele menționate anterior, dar mai puțin clar a fost beneficiul administrării lor în deficitul cognitiv ușor și la pacienții cu delirium. Inhibitorii de colinesterază se pot administra în combinație cu antagoniști de receptori glutamatergici (memantina). Inhibitorii de colinesterază sunt recomandați în formele de demență ușoară și moderată, beneficiul administrării lor la pacienții cu demență severă MMSE < decât 10 nu a fost demonstrat. Tratamentul trebuie inițiat de către specialist (psihiatru sau neurolog) și se recomandă a se lua în considerare opinia îngrijitorului cu privire la starea subiectului. Odată început tratamentul, evaluarea pacientului se face la 6 luni prin aplicarea scalei MMSE obiectivul fiind menținerea unui scor MMSE mai mare de 10 puncte.
Donepezil, inhibitor selectiv al acetilcolinesterazei, determină o acțiune procolinergică. Este cel de al doilea inhibitor de colinesterază apărut pe piață după tacrin (ieșit din circulație datorită efectelor adverse redutabile), aprobat în demențele ușoare, moderate și severe. Donezepilul este bine tolerat, poate fi administrat o dată pe zi, începând cu o doză de 5 mg care poate fi ulterior crescută la 10-15 mg/zi. Efectele adverse frecvent întâlnite sunt greață, cefalee, insomnie și diaree.
Rivastigmina este un inihibitor selectiv al acetilcolinesterazei și al butirilcolinesterazei cu acțiune colinomimetică. Administrată în formele ușoare, moderate și severe de demență Alzheimer are rol în stabilizarea tulburărilor de comportament și funcționale. Doza de inițiere este de 1,5 mg de 2 ori/zi, această doză poate fi crescută la progresiv la 9-12 mg/zi în două prize. Administrarea a fost asociată cu apariția efectelor adverse gastrointestinale (greață, vomă, anorexie); efecte adverse reduse prin administrarea medicației în timpul mesei și devin mai puțin frecvente în decursul tratamentului. Administrarea rivastigminnei se poate face și prin aplicarea unui plasture transdermic care este bine tolerat, folosit în doză de 4.5 mg/24h și 9.5 mg/24h.
Galantamina este un inhibitor selectiv de acetilcolinesterază și blocant al receptorilor nicotinici alpha7, cu ațiune bimodală asupra acetilcolinei și indirect, activator glutamatergic. Este cel de al patrulea inhibitor de colinesterază de pe piață, are mecanism dual de acțiune, deoarece are rol și în activarea receptorilor nicotinici presinaptici. Galantamina și-a demonstrat superioritatea comparativ cu placebo stabilizând atât tulburările de comportament cât și tulburările funcționale. Galantamina se administrează în doze de 8 mg/zi în timpul mesei, iar doza poate fi crescută la 16 mg după 4 săptămâni. Efectele adverse apărute sunt similare celorlalți inhibitori de colinesterază. Ketoconazolul, eritromicina și paroxetina potențează acțiunea galantaminei, crescând nivelul plasmatic de galantamină.
Memantina este singurul antagonist și modulator ai receptorilor glutamatergici NMDA aprobat de FDA pentru tratamentul demenței Alzheimer. Administrarea memantinei este recomandată în demența severă și moderat severă. Memantina acționează prin blocarea influxului excesiv de calciu în neuroni. Studii recente au demonstrat că memantina are eficacitate asupra simptomelor cognitive, funcționale și comportamentale în demența Alzheimer moderată. Beneficiile administrării memantinei au fost demonstrate la pacienții cu agitație/agresivitate sau psihoză. Cele mai frecvent raportate efecte adverse sunt: sedarea, confuzia, cefaleea și constipația. Tratamentul cu memantină se începe cu 5 mg/zi, iar după o săptămână doza este crescută la 10 mg/zi, apoi 15 mg/zi în final doza este de 10 mg de 2 ori/zi. Memantina poate fi administrată ca monoterapie sau, mai ales, în asociere cu inhibitori de colinesterază.
Notă: Majoritatea studiilor clinice semnalează faptul că terapia cu colino-mimetice (donepezil, rivastigmină, galantamină) sau modulatori NMDA (memantină) îmbunătățește cogniția, încetinește progresia elementelor neurodegenrative și ameliorează tulburările comportamentale non-cognitive.
TERAPIA TULBURĂRILOR PSIHIATRICE NON-COGNITIVE
Complicațiile psihiatrice pot fi prezente în faza prodromală, asociate MCI sau pe parcursul evoluției bolii. Dacă în faza prodromală sau în stadiul MCI predomină depresia sau anxietatea și modificările de tip comportamental.
Fig. 2 Principalele complicații noncognitive în sindromul MCI (Feldman et al)
Modificările de tip comportamental beneficiază de un model etiopatogenic ce sugerează scăderea semnificativă a transmisiei dopaminergice, iar intervenția terapeutică cu antipsihotice puternic blocante ale receptorilor D2 poate favoriza declanșarea mecanismelor neurodegenerative de tip extrapiramidal, devenind un factor de precipitare pentru complicațiile parkinsoniene ale bolii Alzheimer (demența cu corpusculi Lewy).
Fig. 3. Mecanismele etiopatogenice ale modificărilor de personalitate și comportament în boala Alzheimer (Meguro, 2002)
Prevenirea complicațiilor neurologice de tip vascular sau neurodegenerativ non-Alzheimer (manifestările extrapiramidale, procesele abiotrofice cerebeloase etc.).
Complicațiile neurologice pot surveni pe parcursul evoluției bolii Alzheimer, având în general determinism multiplu:
Componenta vasculară de tip ischemic, concordantă cu agravarea deficitului de perfuzie la diferite etaje cerebrale, prin agravarea proceselor de ateroscleroză, dar și prin fenomene de hipotensiune vasculară intracerebrală, frecvent indusă de medicație (betablocante, hipotensoare, antipsihotice cu efect brutal pe receptorii alfa2 noradrenergici, etc.);
Componenta vasculară de tip hemoragic, corelată cu anomalii vasculare primare sau secundare (anevrisme) și cu hipertensiunea arterială;
Componenta vasculară de tip embolic, secundară fenomenelor aritmice cardiace sau migrării embolusului de la nivelul vaselor periferice (embolismul din boala varicoasă);
Componenta neurodegenerativă non-Alzheimer, frecvent declanșată, de fenomene extrapiramidale induse de medicația antipsihotică (după modelul bolii Parkinson);
Complicațiile neurologice constituie momente de agresiune brutală (embolismul și accidentul vascular) sau insidioasă (ischemia și fenomene neurodegenerative), în care este alterat sistemul de tip neuroprotectiv, fiecare din aceste momente putând constitui un episod ce impune terapie neuroprotectivă și/sau terapie specifică (antiparkinsoniene non-anticolinergice, fibrinolitice, heparinizare, etc.).
Fig. 4 Complicațiile neurologice și neurodegenerative în evoluția bolii Alzheimer
Eficacitatea neuroprotectivă pentru inhibitorii selectivi ai acetilcolinesterazei (donepezil, galantamină, rivastigmină) este confirmată de studii ce au beneficiat de suport neuroimagistic adresate formei ușoare și medii, dar și stadiului MCI sau debut (Mori, 2006), confirmând neuroprotecția pentru zona hipocampală. Considerând clasificarea neurobiologică Braak drept fundamentală pentru evoluția bolii Alzheimer, apreciem că, în formele severe, disconectivitatea între zonele hipocampale și cortico-subcorticale este evidentă. Neuroprotecția asigurată poate întârzia ritmul de evoluție al bolii și, implicit, al disconectivității.
Tratamentul comorbidităților somatice
Comorbiditățile somatice în boala Alzheimer pot fi multiple, necesitând măsuri de terapie specifică și specializată, adresate fiecăreia dintre ele. O atenție specială necesită bolile cardiovasculare, diabetul zaharat, afecțiunile hepatice și renale cronice. Tratamentul complicațiilor somatice necesită o colaborare multidisciplinară, în cadrul unei echipe trapeutice specializate în asistența pacienților cu boală Alzheimer. În prescrierea medicației specifice procognitive / antidemențiale, un criteriu important este cel legat de toleranță și efectele secundare somatice induse de aceste medicamente.
Notă: Argumentele neurobiologice și psihofarmacologice ale unui protocol terapeutic pentru boala Alzheimer pot fi întărite și de următoarele observații:
În contrast cu cerințele de diagnostic pe baza criteriilor DSM IV TR sau ICD 10 ce permit diagnosticul în stadiul de evoluție medie spre severă, eficiența terapeutică este concordantă cu precocitatea tratamentului.
Tratamentul precoce previne evoluția rapidă a bolii, ameliorând semnificativ calitatea vieții pacienților și a familiei acestora.
Costurile medicamentelor antidemențiale reprezintă numai 10% din totalul costurilor îngrijirii bolii.
Tabel I Frecvența simptomelor neuropsihiatrice/noncognitive în boala Alzheimer (Cummings, 2001)
Medicamente cu acțiuni terapeutice adjuvante
medicația antioxidantă;
medicația antiinflamatorie nesteroidică;
medicația neurotropă (piracetam, pramicetam);
terapia hormonală (estrogenii);
medicația neuroprotectoare (cerebrolizin).
Deși implicațiile etiopatogenice au fost obiectivate de unele studii fundamentale, iar altele de studii clinice observaționale, nu beneficiază de metaanalize, motiv pentru care opinem ca prescripția lor să nu fie făcută decât în contextul unor comorbidități confirmate, sau a unor mecanisme etiopatogenice clare.
Fig. 5 Raportul între terapia etiopatogenică și cea simptomatică în evoluția bolii Alzheimer
ALGORITM TERAPEUTIC PROPUS:
Faza prodromală: donepezil (5-10 mg) sau rivastigmină (3-6 mg) sau galantamină (16 mg) la care se asociază, în funcție de tulburările noncognitive, antidepresive, antipsihotice și timostabilizatoare.
Notă: Prezența unor evidențe pentru factorul vascular sau hipoxic poate asocia medicație neuroprotectoare
Stadiul incipient de boală / forma ușoară de boală (MMSE 21-30): deteriorare cognitivă și anomalii de structură corticală la nivelul hipocampului și cortexului entorinal +/- tulburări noncognitive: donepezil, rivastigmină sau galantamină +/- antidepresive / antipsihotice / timostabilizatoare – antiepileptice.
Stadiul de evoluție medie/moderată (MMSE 10-20): agravarea disfuncției cognitive la care se asociază tulburări psihiatrice noncognitive. Pentru disfuncția cognitivă: donepezil (10 mg), rivastigmină (>6 mg) sau galantamină (> 16 mg), memantina la care se asociază sau nu medicația antidepresivă, antipsihotică, timostabilizatoare.
Stadiul de evoluție severă dominată de agravarea disfuncției cognitive și tulburări comportamentale majore (MMSE <10): opiniem pentru terapie procognitivă cu donepezil (10 mg) (Black, 2007), rivastigmină (>9 mg), galantamină (24 mg), memantină (20 mg). Se consideră că rezultatele terapeutice sunt îmbunătățite dacă se menține terapia cu inhibitori ai acetilcolinesterazei începută din fazele anterioare, la care se asociază memantina. Tariot, 2004 confirmă eficacitatea asocierii zilnică de donepezil (5-10 mg) cu memantină (20 mg).
Notă: în oricare din stadiile evolutive, alături de tratamentul medicamentos își găsesc utilitatea intervențiile specializate din spectrul psiho-social, ca și măsurile de tip educativ la nivelul grupurilor familiale.
Notă: precocitatea tratamentului etiopatogenic și stabilizarea momentelor de declin neuroprotectiv (factorul vascular, hipoxic, metabolic și toxic) poate întârzia semnificativ evoluția bolii de la o fază la alta, cu conservarea unor abilități de autoîngrijire și diminuarea riscurilor discomportamentale, generând premisele menținerii pacientului la nivelul familiei și diminuând semnificativ costurile îngrijirilor secundare impuse de spitalizări sau internări în unități psiho-sociale geronto-psihiatrice.
Preventie
Nu exista nicio metoda care sa protejeze definitiv impotriva AD, dar exista factori ce diminua riscul:
tratamentul antihipertensiv si in special diureticele, mai ales cele ce actioneaza pe K, scad orice forma de dementa (20); de asemenea produsele ce actioneaza pe calea angiotensinei au un rol protector (21).
pastrarea activatii cognitive scade de 2x riscul de AD, astfel ca persoanele care au studii superioare, sau care si-au dezvoltat memoria, au risc mai scazut de a dezvolta Alzheimer (22). Astfel cititul unui ziar, jocul de sah, dame etc. sau freventarea unei biblioteci au un efect protector; ele au efect doar daca sunt practicate de catre persoanele varstnice si nu au rol daca au avut loc in trecut.
exercitiul fizic pe toata durata vietii scade riscul de AD la subiectii cu risc, posibil prin scaderea riscului de HTA si de accidente cerebrovasculare (23).
alimentatia saraca in sare si colesterol, dar bogata in vitaminele C si E, precum si folosirea statinelor (24) are un efect protector.
Boala Alzheimer familiala FAD3 (PSEN1)
Informatii generale
Boala Alzheimer este o boala neurologica degenerativa comuna care evolueaza cu atrofie cerebrala progresiva difuza, manifestata clinic prin pierderea functiilor cognitive si tulburari comportamentale. Apare, in general, dupa varsta de 60-65 de ani (subtipul 2), dar exista si forme care debuteaza precoce (subtipurile 1, 3 si 4). Aproximativ 25% din cazuri sunt familiale, iar dintre acestea 95% sunt forme cu debut tardiv (cu varsta >60-65 ani), iar 5% cu debut precoce (varsta <65 ani). 1% din cazuri sunt reprezentate de pacientii cu sindrom Down (trisomia cromozomului 21), care dupa varsta de 40 ani evolueaza aproape invariabil cu boala Alzheimer.
Boala Alzheimer (BA) este o afectiune caracterizata prin dementa, care de obicei incepe cu modificari minime ale memoriei, confuzie, capacitatea de judecata alterata, tulburari de limbaj, de comportament, de personalitate, pierderea abilitatii de a gandi corect si de a efectua activitatile zilnice, agitatie, halucinatii, care devin din ce in ce mai severe si, in cele din urma, incapacitante. Ocazional, se poate manifesta prin convulsii, cresterea tonusului muscular, mioclonii, incontinenta, mutism sau caracteristici comune Parkinson-ului. Durata tipica a bolii este 8-10 ani, cu variatii de la 1 la 25 ani.
Stabilirea diagnosticului de boala Alzheimer se bazeaza pe evaluarea clinica si neuropatologica. Gold standard-ul in diagnosticul bolii Alzheimer ramane, din pacate, examinarea neuropatologica necroptica. Cu toate acestea, diagnosticul clinic este corect in aproximativ 80-90% din cazuri si se bazeaza pe:
– semne clinice: dementa lent progresiva;
– neuroimagistice: – atrofie corticala pe CT sau RMN;
– hipometabolism cerebral difuz pe PET;
– examenul lichidul cefalorahidian (LCR): scaderea amiloidului Aβ si cresterea proteinei tau.
In urma examenului anatomo-patologic putem identifica:
-atrofia scoartei cerebrale cu micsorarea circumvolutiilor, predominant in regiunile frontala, parietala si temporala, hidrocefalie externa si interna la examenul macroscopic;
– leziuni caracteristice, evidentiate prin tehnici speciale de colorare si impregnare argentica la examenul microscopic:
– placile senile vizibile printre celulele nervoase, care reprezinta o acumulare de β-amiloid, localizat in special la nivelul terminatiilor presinaptice ale neuronilor, formand placi insolubile si impiedicand astfel transmiterea influxului nervos;
– degenerescenta neurofibrilara ce consta in formarea la nivelul perikarionilor a unor fascicule dense dispuse ca niste ghemuri, constituite in principal dintr-o proteina asociata microtubulilor, numita tau; in boala Alzheimer, proteinele tau sunt anormale, microtubulii sunt afectati, iar neuronii nu mai pot functiona normal;
– degenerescenta granulo-vacuolara – vacuole ce contin granule de natura inca neprecizata, prezente in citoplasma neuronilor, in special in hipocamp.
Cauza bolii Alzheimer este necunoscuta, dar tot mai multi cercetatori cred ca anumiti factori de risc, care includ varsta inaintata, prezenta alelei e4 a genei APOE, obezitatea, rezistenta la insulina, factori vasculari, dislipidemie, hipertensiune arteriala si factori inflamatori declanseaza o cascada fiziopatologica care conduce la aparitia bolii Alzheimer si dementa.
Mutatii in genele care codifica proteinele: APP (pe cromozomul 21), PSEN1 – presenilina 1 (pe cromozomul 14), PSEN2 – presenilina 2 (pe cromozomul 1) determina fara echivoc, boala Alzheimer.
Proteina precursoare a β-amiloidului (APP) este o proteina transmembranara de tip I, ce joaca un rol central in patogeneza bolii. Clivarea secventiala a APP de catre β si γ-secretaza genereaza β-amiloidul (Aβ), care se depoziteaza in creierul pacientilor afectati sub forma de placi senile si reprezinta unul din principalele semne patologice. γ-secretaza este un complex proteolitic care scindeaza domeniul transmembranar al APP pana cand acesta este suficient de redus pentru a permite eliberarea de Aβ din membrana. Peptidele generate de clivajul γ-secretazei difera prin capatul carboxi-terminal. Produsul majoritar este Aβ40, in timp ce Aβ38 si Aβ42 reprezinta categoriile minore. Aβ42, peptid neurotoxic si predispus la agregare, este considerat a fi agentul cauzal al initierii cascadei de evenimente patogene, care determina moarte neuronala, alterarea sinapselor, formarea de ghemuri neurofibrilare si placi senile si, in cele din urma, neurodegenerescenta si dementa. Cresterea productiei de Aβ42 sta la baza mutatiilor asociate cu BA familiala care se manifesta cu debut precoce. Majoritatea mutatiilor din formele familiale au fost gasite in PSEN1, ce codifica subunitatea catalitica a γ-secretazei (presenilina 1), in timp ce doar cateva mutatii au fost gasite in PSEN2. Putine forme familiale au fost asociate cu mutatii la nivelul genei APP si determina o crestere a productiei de Aβ42.
In general, toate persoanele cu sindrom Down dezvolta semne distinctive neuropatologice de BA dupa varsta de 40 ani, iar 50% prezinta si semne clinice de declin cognitiv. Asocierea dintre BA si sindrom Down se datoreaza supraexpresiei genei APP de pe cromozomul 21, ce codifica proteina precursoare a amiloidului (APP). Acumularea de β-amiloid incepe in cazul acestor pacienti in prima decada de viata. Exista 2 studii care nu au gasit nici o asociere intre prezenta genei APOE si varsta de debut a dementei la persoanele cu sindromul Down, dar exista si studii care asociaza varsta debutului dementei cu polimorfismul genei APP.
Schupf et al. au constatat un risc crescut inexplicabil de BA la mamele care au nascut copii cu sindrom Down inainte de varsta de 35 ani.
Asocierea alelei e4 a genei APOE cu BA este semnificativa. Apolipoproteina E (APOE) joaca un rol important in metabolismul lipoproteinelor si homeostaziei colesterolului in creier. Exista 3 izoforme ale proteinei: E2, E3, E4, care sunt codificate de 3 alele diferite e2, e3 si e4. Purtatorii alelei e4 a genei APOE au riscul cel mai mare de a dezvolta BA. Homozigotii pentru alela e4 a genei APOE dezvolta de obicei BA la o varsta mai mica fata de heterozigoti. Genotiparea APOE nu este nici specifica, nici sensibila si poate avea un rol adjuvant in diagnosticul BA la persoanele simptomatice, dar se pare ca in testarea persoanelor asimptomatice rolul este minor. Astfel, prezenta alelei e4 nu este nici necesara, nici suficienta pentru a dezvolta BA.
S-a sugerat ca mai mult de 50-60% din cazurile de BA sunt forme determinate multifactorial. Recent, modificari la nivelul cromozomilor 1, 9, 10, 12 si 13 au fost evidentiate in forma cu debut tardiv.
Studiile efectuate pana in prezent au sprijinit ideea ca BA forma cu debut tardiv este o tulburare complexa care poate implica mai multe gene. Bertram et al (2007) a efectuat o analiza a acestor date si in acest moment sunt disponibile urmatoarele informatii:
este bine documentata asocierea formei cu debut tardiv cu alela e4 a genei APOE.; aceasta, prin mecanisme inca necunoscute, afecteaza varsta de debut determinand un debut mai precoce;
o serie de alte potentiale gene sunt in curs de investigare:
SORL1 pe cromozomul 11q23, o proteina implicata in traficul de proteine APP;
A2M pe cromozomul 12;
GST01 si GST02 pe cromozomul 10;
GAB2 pe cromozomul 11q14 interactioneaza cu alela e4 de pe gena APOE;
CALHM1 pe cromozomul 10q24; CALHM1 influenteaza homeostazia calciului si se asociaza cu debut tardiv;
TOMM40 situata pe cromozomul 19q foarte aproape de locusul ApoE; TOMM40 a fost implicata in forma de boala cu debut tardiv;
clusterina (CLU, APOJ);
CR1 si PICALM;
studii genetice efectuate intr-o populatie olandeza sugereaza o legatura intre BA si cromozomii 1q22, 3q23, 10q22 si 11q254.
Trei forme familiale cu debut precoce, cauzate de mutatii in una din cele trei gene: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) sau PSEN2 (21q31-q42), sunt recunoscute:
1. boala Alzheimer subtipul 1 (FAD1) – reprezinta 10-15% din cazuri si este determinata de mutatia genei APP, care codifica β amiloidul A4;
2. boala Alzheimer subtipul 3 (FAD3) – reprezinta 30-70% din cazurile cu debut precoce si este cauzata de mutatia genei PSEN1, care codifica presenilina-1;
3. boala Alzheimer subtipul 4 (FAD4) – reprezinta mai putin de 5% din totalul formelor cu debut precoce si este cauzata de mutatii ale genei PSEN2.
Forma familiala cu debut precoce este transmisa autozomal dominant, ceea ce semnifica un risc de imbolnavire pentru rudele de gradul I de 50%. Aceasta afectiune este diagnosticata in familiile care au mai mult de un membru cu BA (de obicei mai multe persoane afectate in generatie), la care varsta de debut este constant mai mica de 60-65 ani si de cele mai multe ori apare inainte de 55 ani.
Boala Alzheimer subtipul 1 (FAD1) – este o dementa observata in familiile cu mutatii APP si are un aspect tipic de BA cu debut de obicei la 40–50 de ani (ocazional 60 ani).
Gena APP este alcatuita din 19 exoni si codifica o proteina precursoare mare, formata din 695-770 aminoacizi. Aceasta este clivata proteolitic si formeaza β-amiloidul. Amiloidul Aβ este de asemenea codificat de exonii 16 si 17.
Cea mai frecventa mutatie la nivelul genei APP este p.Val717Ile. Substitutii cu fenilalanina si glicina pot sa apara, de asemenea, la acest codon. Modificari ale unor nucleotide in exonul 16 (c.2010G>T si c.2011A>C) pot produce asa-numita mutatie suedeza.
Duplicarea genei APP a fost raportata la cateva familii.
Cele mai frecvente mutatii aparute in gena APP sunt mentionate in tabelul alaturat4:
Boala Alzheimer subtipul 3 (FAD3) – apare de obicei in decada a 4-a sau a 5-a de viata, dar au fost raportate cazuri de debut la 30 ani sau dupa 60 ani (debutul dupa 65 ani este considerat o forma rara). Progresia este relativ rapida (6-7 ani) si se asociaza cu convulsii, mioclonii, tulburari de vorbire si paraplegie spastica.
Gena PSEN1 codifica o proteina alcatuita din 467 aminoacizi ce cuprinde intre 7 si 10 (probabil 8 ) domenii hidrofobe transmembranare.
Presenilina-1 este o proteina asemanatoare cu presenilina-2, regiunile diferite gasindu-se la capatul amino-terminal si la nivelul domeniului citosolic. Proteina actioneaza ca parte a complexului proteolitic gama-secretaza, ce duce la formarea β-amiloidului. Presenilina-1 prezinta omologie functionala si cu o proteina apartinand C. Elegans, SEL-12, care faciliteaza semnalizarea mediata de receptorul familiei Notch/LIN-12. Soareciknock-out PSEN1 mor in utero deoarece prezinta tulburari scheletale severe.
Regiunea de codificare a presenilinei-1 este formata din zece exoni numerotati de la 3 la 12. Exonul 8 si o parte din exonul 3 se pot imbina, determinand aparitia unor izoforme proteice scurte. Uneori intre exonii 10 si 11 poate fi introdus un nou exon.
Alterari in gena PSEN1 duc la cresterea productiei unei izoforme de dimensiuni mai mari de β-amiloid, care este neurotoxica si predispusa la autoagregare.
Mutatiile PSEN1 au fost raportate in familii de japonezi, afro-americani si africani. Mutatia p.Ala431Glu a fost raportata in familiile mexicane, iar mutatia p.Glu280Ala in familiile columbiene.
Mai mult de 40 mutatii care au ca rezultat aparitia formelor cu debut precoce au fost descrise in mai mult de 50 de familii4.
Boala Alzheimer subtipul 4 (FAD4) – are un debut ce variaza de la 40 la 75 ani, dar pot exista cazuri cu aparitie dupa varsta de 80 ani. Durata medie a bolii este de 11 ani.
Gena PSEN2 include 12 exoni si codifica o proteina de 448 AA, care prezinta omologie cu presenilina-1. Presenilina-2 este o proteina cu 8 domenii transmembranare. Primii 2 exoni codifica regiunea 5′ netranslatata.
Mutatiile genelor PSEN1 sau PSEN2 determina depunerea excesiva de β amiloid asociata cu degenerescenta neurofibrilara, ce consta in formarea la nivelul neuronilor a unor fascicule dense dispuse ca niste ghemuri si angiopatie amiloida.
Mutatia p.Asn141Ile se intalneste la o populatie germana de pe Volga, iar mutatia p.Met239Val a fost raportata intr-o populatie italiana4.
Majoritatea indivizilor diagnosticati cu forme de boala cu debut precoce au avut un parinte afectat. Deoarece debutul este de obicei la maturitate si progresia este rapida, parintii nu mai sunt in viata la data diagnosticarii copiilor lor.
Ocazional, nici unul din parinti nu este identificat ca avand boala, dar o ruda de gradul doi (unchi, matusi si/sau bunici) are sau a avut BA cu debut precoce.
Deoarece BA este genetic heterogena, consilierea genetica a persoanelor cu BA si a membrilor familiilor lor trebuie sa fie adaptata la informatiile disponibile pentru aceasta familie. In forma determinata multifactorial, riscul de imbolnavire la rudele unui pacient se poate aprecia numai empiric, iar cu ocazia consultului trebuie informat pacientul ca BA este o afectiune comuna si ca riscul global pentru orice individ de a dezvolta dementa pe parcursul vietii este de aproximativ 10-12%. Rudele de gradul I al unui pacient cu BA (un singur caz intr-o familie) au un risc cumulativ de aparitie a bolii de aproximativ 15-30%. Acest risc este de aproximativ 2.5 ori mai mare decat riscul de fond (~27% vs 10.4%).
Pentru testarea adultilor asimptomatici cu risc sunt disponibile in laboratorul nostru teste pentru mutatii la nivelul genelor PSEN1, PSEN2 si APP. Astfel de teste nu sunt utile pentru estimarea varstei de debut, severitatii, tipului de simptome sau modalitatii de progresie a bolii.
Testarea persoanelor asimptomatice cu risc de boala implica, de obicei, interviuri pre-test, in care sunt solicitate motivele testarii, sunt discutate cunostintele individuale ale pacientului despre forma cu debut precoce, posibilul impact al rezultatelor testelor pozitive sau negative si este evaluat statusul neurologic. Cei care doresc testarea ar trebui sa fie consiliati cu privire la eventualele probleme pe care le pot intampina legate de sanatate, invaliditate, educatie, discriminare, interactiune sociala si familiala.
Diagnosticul prenatal la gravidele cu risc crescut pentru o mutatie PSEN1 este posibil prin analiza ADN-ul extras din celule fetale obtinute prin amniocenteza, de obicei efectuata la aproximativ 15-18 saptamani de gestatie sau biopsia vilozitatilor coriale, la aproximativ 10-12 saptamani de gestatie. Mutatiile cauzatoare de boala trebuie sa fie identificate inainte de testarea prenatala la un membru afectat al familiei1;3;4.
Recomandari pentru efectuarea testului genetic
● stabilirea diagnosticului la persoanele afectate (se recomanda sa se inceapa cu testarea pentru mutatiile PSEN1);
● testarea rudelor adulte cu risc crescut in scop predictiv (penetranta mutatiilor PSEN1 este completa pana la varsta de 65 ani; penetranta mutatiilor PSEN2 este de ~95%);
● diagnostic prenatal.
Specimen recoltat – sange venos5.
Recipient de recoltare – vacutainer ce contine EDTA ca anticoagulant5.
Cantitate recoltata – 5 mL sange5.
Cauze de respingere a probei – folosirea heparinei ca anticoagulant; probe coagulate sau hemolizate5.
Stabilitate proba – 7 zile la 2-8ºC5.
Metoda – secventierea tuturor exonilor genelor PSEN1, PSEN2 si APP + analiza deletiilor/duplicatiilor MLPA5.
2. Margaret Thatcher – premier al Marii Britanii intre 1979-1990, singura femeie care a detinut aceasta functie in Regatul Unit.
3. Norman Rocwell (1894-1978) – celebru pictor american, ale carei opere sunt folosite uneori in terapia psihologica a bolnavilor de Alzheimer, datorita senzatiei de linistire si nostlgie pe care o induc
4. Iris Murdoch – scriitoare si filozoafa irlandeza a fost diagnosticata cu Alzheimer la 76 de ani si a decedat 4 ani mai tarziu
5. Ralph Waldo Emerson (1803-1882) – poet si eseist american, lider al miscarii transcendentaliste de la inceputul secolului XIX, a incetat din viata la varsta de 79 de ani dupa ce, de la varsta de 68 de ani a inceput sa manifeste tulburari de memorie cu afazie. Maladia avansase in asemenea masura incat nu isi mai amintea numele si pierduse complet notiunea timpului.
6. Charles Bronson (1921-2003) – cunoscut actor american s-a luptat multi ani cu maladia Alzheimer trecand prin toate stadiile acesteia
7. Ryta Hayworth (1918-1987) – cunoscuta vedeta TV in anii `40 a decedat la varsta de 69 de ani dupa ce a fost in repetate randuri diagnosticata gresit in ciuda semnelor evidente. A fost activ implicata in campaniile de lupta contra maladiei care i-a curmat in cele din urma viata, dupa aflarea cauzei din spatele pierderilor de memorie tot mai accentuate.
8. Peter Falk (1927-2011) – celebru actor american a jucat in peste 47 de filme, dar spre finalul vietii, in stadiul terminal al dementei nu isi mai amintea nici de cel mai celebru rol pe care l-a jucat timp de 20 de ani fara intrerupere.
BIBLIOGRAFIE
Jones JM, Jones JL: Famous forgetters – notable people and Alzheimer`s disease. Am. J.Alzheimers Dis Other Demen. 2010; 25(2):116-118
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Anatomopatologia In Boala Alzheimer (ID: 164626)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.