Analiza Relatiei Dintre Infectia Hiv Si Aparitia Unor Afectiuni Neoplazice

ANALIZA RELAȚIEI DINTRE INFECȚIA HIV ȘI APARIȚIA UNOR AFECȚIUNI NEOPLAZICE

Cuprins

I. Introducere

II. Rolul agenților infecțioși în oncogeneză

II.1 Introducere

II.2 Virusul Epstein-Barr

II.2.1 Rolul Virusului Epstein-Barr în apariția cancerului la om

II.3 Virusul Hepatic B (VHB)

II.3.1 Rolul VHB în apariția cancerelor la om

II.4 Virusul Hepatic C

II.4.1 Rolul VHC în apariția cancerelor la om

II.4.2 Alte entități neoplazice

II.5 Virusul herpetic uman tip 8

II.5.1 Rolul Virusului Herpetic Uman tip 8 în apariția cancerelor la om

II.6 Virusul Papilloma Uman

II.6.1 Rolul Virsului uman papilloma în apariția cancerelor la om

II.7 Virusul uman limfotrop pentru celulele t tip 1

III. Aspecte epidemiologice referitoare la infecția HIV

III.1 Istoric

III.1.1 Descoperirea virusului

III.2 Epidemiologia infecției HIV

III.3 Epidemia HIV în România

III.4 Acoperirea cu tratament antiretroviral

IV. Agentul etiologic

IV.1 Descrierea virusului HIV

IV.1.1 Morfologie

IV.1.2 Genomica HIV

IV.1.3 Heterogenitatea moleculară a HIV-1

IV.2 Căi de transmitere

IV.2.1 Transmiterea prin contact sexual

IV.2.2 Transmiterea prin sânge și produse de sânge

IV.2.3 Transmiterea materno-fetală

IV.3 Ciclul de replicare

IV.3.1 Intrarea

IV.3.2 Transcripția inversă

IV.3.3 Integrarea

IV.3.4 Transcripția

IV.3.5 Translația

IV.3.6 Asamblarea

IV.3.7 Eliberarea și maturarea

IV.4 Evoluția infecției HIV

IV.4.1 Sindromul acut HIV

IV.4.2 Stadiul asimptomatic

IV.4.3 Boala simptomatică

V. Relația dintre afecțiunile maligne și infecția cu virusul HIV

V.1 Generalități

V.2 Neoplaziile asociate HIV

V.2.1 Sarcomul Kaposi

V.2.2 Limfomul non-Hodgkin

V.2.3 Cancerul de col uterin

V.3 Neoplaziile nedefinitorii HIV

V.3.1 Cancerul anal

V.3.2 Cancerele organelor genitale

V.3.3 Cancerele de piele

V.3.4 Cancerul pulmonar

V.3.5 Cancer hepatic

VI. Material și metodă

VI.1 Studiul incidenței principalelor tipuri de neoplazii în populația generală

VI.2 Studiul populației infectate HIV

VII. Rezultate

VII.1 Incidența cancerelor în populația generală

VII.1.1 Toate cancerele

VII.1.2 Cancere nou descoperite

VII.1.3 Cancerele de piele

VII.1.4 Cancer de sân

VII.1.5 Cancer de col uterin

VII.1.6 Cancere bronho-pulmonare

VII.1.7 Cancerele de stomac

VII.1.8 Cancer de prostată

VII.2 Incidența cancerelor la populația infectată HIV

VII.2.1 Repartiția pe sexe a pacienților

VII.2.2 Repartiția în funcție de mediul de proveniență

VII.2.3 Analiza lotului în funcție de vârstă

VII.2.4 Distribuția în funcție de anul nașterii

VII.2.5 Distribuția în funcție de anul intrării în studiu

VII.3 Incidența cancerelor la populația infectată HIV

VII.3.1 Incidența tuturor formelor de cancer

VII.3.2 Incidența cancerelor bronho-pulmonare

VIII. Discuții

IX. Concluzii

X. Bibliografie

Introducere

Cu o medie de aproximativ 2 milioane de decese ca urmare a complicațiilor SIDA la nivel mondial în ultimii 11 ani (conform datelor oficiale furnizate de UNAIDS), infecția cu virusul HIV reprezintă o reală problemă ce afectează întreg globul.

În ultimii 30 de ani epidemia HIV a devenit una dintre principalele afecțiuni ce preocupă atât comunitatea științifică precum și întreaga opinie publică. Evoluția tratamentelor și disponibilitatea tot mai mare a acestora a dus la o rată de supraviețuire crescută a pacienților infectați cu virusul imunodeficienței umane. Această îmbunătățire a supraviețuirii în cazul persoanelor infectate are ca efect creșterea nevoii de servicii medicale specifice pentru bolile cronice adaptate nevoilor speciale ale pacienților imunocompromiși.

Încă de la primele cazuri din literatură s-a observat frecvența crescută a anumitor tipuri de neoplazii, acestea fiind recunoscute în literatură ca fiind cancere definitorii SIDA. Odată cu disponibilitatea tratamentelor de tip HAART, incidența acestor cancere a scăzut. La ora actuală există relatări legate de o creștere a incidenței cancerelor nedefinitorii SIDA.

Rolul agenților infecțioși în oncogeneză

Introducere

Rolul agenților infecțioși în cercetările asupra cancerului au un rol foarte important. În prezent acestea fiind recunoscute ca un factor important în patologia neoplazică.

La ora actuală, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului a identificat mai mulți agenți virali ce au rol cancerigen la oameni. Aceștia sunt evaluați în cea mai recentă Monografie a evaluării riscului carcinogenic la oameni[1]:

Virusul Epstein-Barr (EBV)

Virusul Hepatic B (VHB)

Virusul hepatic C (VHC)

Kaposi's Sarcom herpesvirus (KSHV) cunoscut și sub numele de Virus uman herpetic tip 8 (HHV8)

Anumite tipuri de virus Papiloma uman (HPV)

Virusul limfotrofic tip 1 ce atacă celulele T (HTLV-1)

Virusul imunodeficienței umane tip 1 (HIV-1)

Conform unui studiu publicat în anul 2012[2], din totalul cazurilor noi de afecțiuni neoplazice înregistrate în anul 2008, în număr de aproximativ 12,7 milioane, fracția atribuibilă a populației pentru agenții infecțioși a fost de 16,1%, respectiv aproximativ 2 milioane de cazuri noi de cancer atribuibile infecțiilor. De asemenea s-a observat faptul că în cazul țărilor mai slab dezvoltate, fracția atribuibilă a fost mai ridicată (22,9%) comparativ cu țările mai dezvoltate (7,4%). Cea mai mare fracție atribuibilă sa înregistrat în cazul zonei Sub-Sahariene, cu o fracție atribuibilă de 32,7%. Principalele infecții responsabile de apariția neoplaziilor au fost H. pylori, VHB, VHC și HPV, acestea fiind responsabile pentru aproximativ 1,9 milioane de cazuri.

Virusul Epstein-Barr

Virusul a fost identificat în anul 1964 în limfoblaști ce proveneau din limfomul Burkitt[3].

Acesta este un herpesvirus ce aparține subfamiliei gammaherpesvirus, fiind reprezentantul genului Lymphocryptovirus. Denumirea comună, corespunzătoare denumirilor oferite virusurilor herpetice este virusul uman herpetic 4 (HHV-4).

Virusul Epstein-Barr este un virus de tip ADN ce conține un nucleu proteic toroidal învelit de ADN, cu o capsidă virală alcătuită din 162 de capsomere, un „tegument” proteic reprezentat de o masă amorfă de tip granular ce conține numeroase proteine situat între nucleocapsidă și anvelopa virală. Anvelopa virală ce exprimă la suprafață spiculi scurți alcătuiți din glicoproteine.[4]

Genomul viral este linear, dublu catenar, ce conține 172 kb și care codează mai mult de 85 de gene.(figura 1)

Figura 1 Genomul virusului Epstein-Barr (a- diagrama ce prezintă locația și transcripția genelor latente, b – diagrama ce prezintă locația ORF) (Reproducere Lawrence S Young and Paul G Murray)[5]

Deși virusurile herpetice sunt ubiquitare în natură, pentru virusul Epstein-Barr singura gazdă este reprezentată de om.[6]

Transmiterea virusului se realizează pe cale orală, fie prin schimbul de particule virale fie de celule infectate ce se găsesc în fluidele bucale. Recent a fost documentată și transmiterea virusului prin intermediul transfuziilor sanguine. La fel ca și alte virusuri herpetice induce o infecție latentă, ce persistă întreaga viață. Se presupune că peste 90% din populația globului prezintă această infecție. Infecția primară, de obicei asimptomatică, apare în cele mai multe cazuri în copilărie. Dacă infecția apare în timpul adolescenței, aproximativ în 50% de cazuri aceasta se manifestă sub forma mononucleozei infecțioase.[7; 8]

Ciclul de viață al virusului prezintă două cicluri distincte de viață pe perioada infecției:

O formă acută a infecției, produsă de faza inițială a infecției

O formă latentă ce permite virusului să persiste tot restul vieții gazdei[9]

Rolul Virusului Epstein-Barr în apariția cancerului la om

La om, virusului Epstein-Barr se asociază cu apariția câtorva tipuri de cancere. O privire de ansamblu a acestora și a principalelor caracteristici este disponibilă în tabelul următor, preluat după S. Ocheni:

Tabel 1 Lista unor neoplazii asociate EBV și particularitățile lor.[10]

Virusul Hepatic B (VHB)

Virusul Hepatic B face parte din familia Hepadnaviridae, este un virus de tip ADN cu tropism hepatocelular. Acesta infectează in principal omul, dar există și unele specii de primate ce pot fi infectate.[11] VHB este un virus în principal hepatotrop, la acest nivel având loc și replicarea virală.

Virusul prezintă opt genotipuri, notate de la A la H, cu răspândire diferită și evoluție diferită a bolii.[12]

Conform unui review publicat de Mahtab în anul 2008, distribuția geografică a genotipurilor virusului hepatic B ar fi următoarea:

Tabel 2 Distribuția geografică a virusului Hepatic B în funcție de genotip[13]

Figura 2 Distribuția genotipurilor VHB și Prevalența AgHBS (După Atlas of Human Infectious Diseases, First Edition, Heimann F.L. Wertheim, Peter Horby and John P. Woodall, 2012)[14]

Structura

Se prezintă sub forma unor particule cu un diametru de 42 – 44 nm, aceasta fiind dimensiunea virionului complet, cu potențial infecțios. În structura acestuia intră anvelopa, capsida și genomul.[15]

Anvelopa este alcătuită din lipoproteine și trei proteine de tip HBs (LHB, MHB, SHB).

Capsida este formată din proteine structurale. Aceasta conține pori ce permit difuziunea nucleotidelor în timpul sintezei ADN.[16]

Alături de particula cu potențial infecțios, la pacienții infectați cu VHB se regăsesc alte două tipuri de particule, care reprezintă particule subvirale, fără ADN, care au structură similară cu cea a anvelopei virionului și apar în număr mult mai mare decât particulele cu potențial infectant:

Particule mici, sferice cu un diametru de aproximativ 20 nm

Particule filamentoase cu un diametru de aproximativ 20 nm, dar cu lungime variabilă[15]

Genomul – este alcătuit dintr-un lanț dublu catenar de ADN, ce prezintă asimetrie a catenelor, astfel, una dintre acestea este completă, cu polaritate negativă, iar cealaltă catenă este incompletă, cu polaritate pozitivă.[17] Acesta conține, în funcție de genotip, 3182-3248 nucleotide. Genomul VHB conține patru cadre de lectură (ORF) ce au rol în codarea proteinelor de suprafață, ale proteinei structurale a nucleocapsidei, polimerazei și proteinelor X.

Transmitere și manifestarea clinică

VHB este extrem de contagios, transmiterea acestuia având loc ca urmare a expunerii percutane sau permucoase la sânge infectat, secreții vaginale, spermă. Transmiterea virusului nu se realizează pe calea aerului, apei sau mâncării. Printre cele mai întâlnite metode de transmitere ar fi: transmisia materno-fetală, utilizarea materialelor medicale nesterilizate (sau în cazul materialelor de unică folosință utilizarea lor la mai multe persoane), transfuzii sanguine, contact sexual. Deoarece VHB poate supraviețui în afara organismului pentru o perioadă mai mare de 7 zile[18], o atenție deosebită trebuie acordată igienei.

Evoluția infecției cu VBH este variată, prezentând atât forme acute de boală cât și forme cronice. Modul în care evoluează afecțiunea este particular la nivel individual, vârsta infecției având un rol foarte important. Astfel, cronicizarea infecției apare la 80-90% dintre copii infectați perinatal, 50-80% la copii infectați la vârste cuprinse între 1 și 4 ani, în timp ce în cazul adulților, doar 2-5% dintre aceștia vor dezvolta infecție cronică.

Dintre pacienții ce devin infectați cronic, între 15 – 25% (în funcție de vârsta la care a avut loc infectarea) vor dezvolta CHC.[19]

Figura 3 Schema evoluției naturale a infecției cu VHB

Rolul VHB în apariția cancerelor la om

Caricnomul hepatocelular

Asocierea dintre infecția cu VHB și apariția carcinomului hepatocelular est recunoscută și suficient studiată. Există numeroase review-uri ale literaturii ce tratează acest subiect, concluziile acestora indicând această asociere[20; 21; 22], motiv pentru care, începând cu anul 1994, odată cu publicarea în IARC 1994[23] infecția cronică cu VHB este considerat ca fiind principala cauză de apariție a CHC la nivel mondial.

Rezultatele publicate în IARC 2012[1] indică un risc relativ, evaluat în studiile de cohortă, cu valori cuprinse între 5,3 și 148, iar pentru studiile de tip caz-control un odds ratio cuprins între 5 și 30.

Există mai multe ipoteze legate de mecanismele prin care infecția cu VHB induce carcinogeneza la nivel hepatic, la ora actuală neexistând un consens în acest sens. Ipotezele sunt legate de diferitele genotipuri ale VHB[21], rolul proteinelor S, C, P și X în replicarea virală și activarea unor căi de semnalizare precum NF-kB, PI-3K [20], asocierea cu aflatoxina[24].

Colangiocarcinomul

Colangiocarcinomul reprezintă cancerul coilor biliare. O clasificare în funcție de localizarea acestora le împarte în trei tipuri:

Caancerul căilor hepatice intrahepatice

Cancerele perihilare (tumori Klatskin)

Cancerele coledocului[25]

Printre factorii de risc recunoscuți se regăsesc:

Afecțiuni ale canalelor biliare, precum: colangita, litiaza biliară, boli parazitare, malformații, ciroza

Boli inflamatorii intestinale (boala Chron, colita ulcerativă)

Vârsta – riscul crește la persoanele cu vârsta mai mare de 65 de ani

Obezitatea

Expunerea la carcinogeni chimici (thorotrast)

Diabetul

Consumul excesiv de alcool

În urma unui review, publicat în anul 2013, realizat de Ralphs S. și Khan S.A. au inclus în urma studierii literaturii existente ca potențial factor de risc și infecția cu VBH și cu VHC, în ciuda faptului că evidențele existente nu sunt concludente.[26]

Cancerul pancreatic

Datele din literatură legate de acest aspect sunt sărace, iar datele existente sunt contradictorii, existând un studiu care nu identifică un risc crescut de apariție a cancerului pancreatic la pacienții infectați cu VHB[27], în timp ce, un alt studiu, ce a avut ca subiect clar asocierea dintre hepatita cu virus B și cancerul de pancreas, publicat de către Hassan MM în anul 2008 indică faptul că expunerea la VHB este asociată cu apariția cancerului pancreatic într-un mod semnificativ statistic[28].

Cu toate acesta, după analiza datelor publicate în perioada 2000 – 2012, Xing S. în cadrul unei meta-analize publicate în 2013, a concluzionat faptul că infecția cu VHB este asociată cu creșterea riscului de apariție a cancerului pancreatic la pacienții pozitivi Ag-HBs.[29]. Aceeași analiză indică de asemenea faptul că în cazul pacienților cu Ac-HBs și Ac-HBe pozitivi, seropozitivitatea ar avea un rol protectiv față de apariția cancerului pancreatic.

Limfomul Non-Hodgkin

Rolul infecției cu Virusul Hepatic B în apariția limfomului Non-Hodgkin nu este foarte bine stabilit. Totuși, unul dintre cele mai recente și mai mari studii ce au urmărit evaluarea gradului de asociere între prezența infecției cu VHB și dezvoltarea limfoamelor de tip Non-Hodgkin a fost publicat în anul 2010, avându-l ca autor principal pe Engels E.[30]. Rezultatul indică faptul că există un risc crescut de dezvoltare a Limfomului Non-Hodgkin la persoanele ce suferă de infecție cu VHB. Alte studii, mai recente confirmă existența unei asocieri între apariția limfomului non-Hodgkin și prezența virusului hepatic B[31; 32]

Virusul Hepatic C

Virusul Hepatic C (VHC) este un virus încapsulat de tip RNA. Conform clasificării ICTV (Comitetul Internațional pentru Taxonomia Virusurilor), acesta face parte din familia Flaviviridae, genul Hepacivirus. [33]

Virusul a fost identificat pentru prima dată în anul 1989, fiind primul virus identificat printr-o metodă moleculară directă[34], fiind identificat sub forma unui agent non-A non-B[35]. Au fost identificate șase genotipuri, notate de la 1 la 6. La acest consens s-a ajuns în urma unei întâlniri ce a avut loc la 11th International Symposium on HCV and Related Viruses, Heidelberg, Germany, October 2004.[36] Fiecare dintre aceste genotipuri prezintă mai multe subtipuri. În același articol [36] se menționează faptul că diferențele în ceea ce privesc secvențele de nucleotide, acestea sunt în jur de 30-35%, în timp ce în cadrul unui genotip, diferențele sunt de aproximativ 20-25%. Un update major este reprezentat de actualizarea clasificării, publicată la începutul anului 2014, la acest moment clasificarea fiind în șapte genotipuri și 67 de subtipuri.[37]

Conforma datelor publicate în anul 2011[38], aproximativ 2,35% din populația mondială este afectată de această infecție (160 de milioane).

La nivel European, prevalența infecției cu virusul hepatic C are valori mai mici de 0,5% în țările nordice, cele mai mari fiind întâlnite în România, zonele rurale din Grecia, Italia și Rusia, unde prevalența este mai mare de 3%[39]. Conform datelor publicate de Lavanchy în anul 2011, prevalența infecției cu VHC în populația din România este de 4,5%, reprezentând o estimare de peste 1 milion de persoane infectate[38]

În figura următoare este reprezentată grafic distribuția infecției cu VHC în funcție de prevalență, la nivel mondial:

Figura 4 Prevalența infecției cu virusul hepatic C la nivel mondial [38](© 2011 The Author. Clinical Microbiology and Infection © 2011 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases)

Structura

Virusul hepatic C este aproximativ sferic, cu un diametru de 40-70 nm. Acesta este alcătuit din materialul genetic, nucleocapsida alcătuită din material proteic și o anvelopă bogată în lipide.

Figura 5 Organizarea genetică și procesarea poliproteinelor – virusul hepatic C (Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature Review Microbiology,[40], Copyright (2007))

Transmiterea și manifestarea clinică

Până la începutul anilor 90, principala cale de infectare era reprezentată de transfuziile de sânge efectuate de la donorul infectat către pacientul sănătos. Odată cu introducerea screening-ului pentru anticorpii HCV și cu îmbunătățirea metodelor de testare, transmiterea pe această cale a fost practic eliminată.

Un alt eveniment care a dus la o scădere importantă a ratei de infectare este reprezentat de utilizarea corectă a seringilor de unică folosință. Organizația Mondială a Sănătății subliniază, într-un articol publicat în februarie 2015 importanța utilizării seringilor de unică folosință într-un mod corect și eficient [41] cu scopul prevenirii bolilor infecțioase. De asemenea, în același articol, OMS recomandă reducerea numărului de tratamente injectabile, cu scopul de a preveni infectarea pacienților pe această cale. Se estimează ca aproximativ 2 milioane de infecții cu VHC sunt cauzate anual de injecții realizate în scop terapeutic.

O altă cale importantă de transmitere a VHC este reprezentată de utilizarea în comun a seringilor cu scopul administrării de droguri injectabile. Aceasta se pare că reprezintă la ora actuală principala cale de transmitere. Incidența cazurilor noi de infectare cu VHC în cazul acestei populații este estimat între 8 și 25%[42]

Rolul VHC în apariția cancerelor la om

Carcinomul hepatocelular

Infecția cu Virusul Hepatitei C este considerat la ora actuală un factor de risc extrem de important în apariția carcinomului hepatocelular. Există numeroase studii care au abordat acest subiect, rezultatul indicând un risc crescut în cazul pacienților infectați cu VHC.[43] [44] Conform datelor existente, riscul relativ de a dezvolta carcinom hepatocelular în cazul persoanelor infectate cu VHC este cuprins între 2,5 și 88 în unele studii de cohortă și cu valori cuprinse între 2,8 și 170 pentru studiile caz-control. Desigur că rezultatele indică o variabilitate foarte mare a riscului, o posibilă explicație fiind, în multe cazuri lipsa de testare pentru factorii care pot crea confuzie, așa numiții confunderi, precum fumatul, consumul de alcool, afecțiuini asociate, expunerea la radiații, coinfecția cu VHC, CMV sau HIV. O meta-analiză a cărei rezultat a fost publicat în anul 2005 realizată prin analizarea studiilor publicate pe populația din China arată un risc cumulat estimat (pooled odds ratio) de 4.6 (IC 95%: 3.6–5.9). [45] O estimare a riscului de dezvoltare a carcinomului hepatocelular la persoanele infectate cu VHC s-a realizat și în anul 1998, când Francesco Donato a publicat rezultatele unei meta-analize ce a avut ca scop investigarea studiilor epidemiologice ce au investigat asocierea carcinomului hepatocelular cu infecția cu VHC și VHC. Această analiză a inclus 21 studii realizate pe populații din întreaga lume, fiind astfel mai fidelă. Rezultatul indică un risc relativ estimat prin raportul cotelor de 17,3 (IC 95% 13,9-21,6)[46]

Alte entități neoplazice

Există studii care au analizat relația între apariția cancerului de căi biliare sau de vezică biliară și infecția cu VHC. Rezultatele sunt inconstante, variind de la rezultate nesemnificative statistic [47] la studii care au ca rezultat o asociere semnificativă statistic, cu un risc crescut pentru pacienții infectați cu VHC.[48] Este clar astfel că pentru a elucida rolul infecției cu VHC în apariția colangiocarcinomului este nevoie de mai multe studii epidemiologice și de realizarea unui review sistematic al literaturii existente.

Asocierea cu limfoamele maligne este bine studiată, mai multe meta-analize având ca subiect această asociere.[49; 50] Rezultatele acestora indică un risc crescut de apariția a limfomului Hodgkin și Non-Hodgkin cu celule B, dar de asemenea evidențiază și variabilitatea mare a rezultatelor individuale ale studiilor cuprinse în analize.

Virusul herpetic uman tip 8

Virusul herpetic uman tip 8 a fost izolat pentru prima dată în anul 1994 de către Chang Y. Acesta este singurul rhadinovirus uman (gamma-2 herpesvirus).

Structura are la bază un lanț ADN dublucatenar. Structura este similară altor rhadinovurusuri. Capsida are 1200 angstrom[51], cu un tegument amorf și închise de o anvelopă ce prezintă proiecții scurte. Genomul viral are o lungime de 165-170 kilobaze[52]

În perioada latentă genomul viral devine circular și rămâne sub stare latentă la nivelul limfocitelor, celulelor endoteliale, celulelor epiteliale, macrofagelor.[53]. În faza de replicare activă, acesta produce ADN liniar asamblate sub formă de particule virale. Procesul se soldează cu moartea celulei gazdă.

Transmiterea virusului inițial a fost considerată a fi exclusiv sexuală, dar s-a demonstrat că acesta se poate transmite atât vertical cât și transversal prin transfuzii sanguine, transplant de organe sau prin salivă. Aceasta din urmă se pare că este cea mai comună cale de transmitere în cadrul grupurilor aflate la risc și în cadrul familiilor din zonele endemice.[54].

Din punct de vedere epidemiologic, prevalența infecției cu HHV-8 variază de la 1-3% în cazul donorilor din America de Nord la peste 70% în regiuni din Africa unde virusul este endemic. O prevalență crescută a fost identificată în cadrul celor care consumă droguri injectabile și a celor cu parteneri multipli.[55]

Rolul Virusului Herpetic Uman tip 8 în apariția cancerelor la om

Sarcomul Kaposi

Începutul anilor 80 a venit cu o incidență crescută a cazurilor de Sarcom Kaposi în rândul bărbaților tineri, homosexuali din zone dezvoltate ale Statelor Unite ale Americii. Primele rapoarte au descris cazuri atipice, cu o agresivitate crescută în comparație cu cazurile clasice.[56] Deși afecțiunea era cunoscută, incidența mare a cazurilor înregistrate a reprezentat o schimbare majoră a epidemiologiei acestuia.

La ora actuală există suficiente date care să dovedească legătura dintre infecția cu virusul herpetic uman tip 8 și apariția sarcomului Kaposi. Acesta fost evidențiat prin metode PCR în toate cele patru tipuri recunoscute de sarcom Kaposi:

Forma clasică – afectează în mod special populația vârstnică, de sex masculin, în special din zona Europei de Est și Mediteraneană

Forma endemică – formă prezentă mai ales la populațiile din Africa, fiind una din cele mai frecvente forme de cancer în această zonă în rândul bărbaților

Forma asociată transplantului de organe – formă de obicei agresivă, cu o frecventă de 0,5-0,6% [57; 58]

Forma asociată epidemiei HIV – formă cu o creștere în incidentă începând cu anul 1981, mai ales în rândul bărbaților homosexuali, fiind cea mai răspândită formă de cancer asociat HIV[59]

Alte tipuri de cancere

Limfom difuz non Hodgkin – formă rară de limfom Non-Hodgkin, a cărui legătură cu infecția cu virus uman herpetic tip 8. Acestea au fost descrise în principal în cazul pacienților cu infecție HIV asociată.[60] În toate cazurile a fost identificat virusul herpetic uman tip 8.

Virusul Papilloma Uman

Infecția cu Virusul Papiloma Uman (HPV) reprezintă cea mai frecventă infecție cu transmitere sexuală.

La ora actuală sunt recunoscute peste 100 de tipuri[61] de HPV, dintre care, conform datelor curente 13 sunt recunoscute ca având un rol determinant în apariția unor cancere umane. Unele date din literatură indică, pe baza testelor de secvențiere ADN existența a peste 200 de tipuri de virusuri HPV. [62] Pe măsură ce se utilizează metode mai avansate de identificare, se descoperă noi tipuri, un studiu recent publicat in Nature Scientific Reports identificând 396 de tipuri diferite de HPV la nivelul pielii, dintre care 229 nu erau cunoscute anterior.[63]

Acestea sunt împărțite în 16 genuri, dintre care speciile cu risc crescut sunt clasificate în genul Alpha[64]. Majoritatea tipurilor de virusuri HPV nu creează probleme de sănătate, fiind în majoritatea cazurilor infecții limitate în timp, cu vindecare spontană. Infecția este localizată în epiteliului stratificat la nivelul mucoaselor sau la nivel cutanat. Printre tipurile cel mai des întâlnite se numără: 16, 18, 31, 33, 35,45,52 și 58, tipurile 16 și 18 fiind cel mai des întâlnite.

Rolul Virsului uman papilloma în apariția cancerelor la om

Principalele tipuri de cancere pentru care o relație cauză-efect a putut fi identificată sunt reprezentate de:

Cancerul cervical – toate tipurile de virus implicat în apariția cancerului cervical fac parte din genul Alpha, principalele două tipuri fiind reprezentate de HPV 16 și HPV 18, acestea fiind responsabile de peste 70% dintre cazuri.[65]

Cancerul vaginal – reprezintă o afecțiune rară, iar la ora actuală se consideră că două treimi dintre acestea sunt cauzate de infecția HPV[66]

Cancerul anal – se estimează că peste 90% din cancerele anale sunt cauzate de infecția cu HPV, în marea majoritate a cazurilor fiind implicat HPV tipul 16.

Cancerele oro-faringiene – aproximativ 70% dintre acestea sunt cauzate de HPV, cel mai frecvent fiind implicat HPV tipul 16[67]

Legături potențiale, dar insuficient documentate la ora actuală între infecția cu HPV și alte tipuri de cancere sunt[1]:

Cancer nas și sinusurile nazale – acestea sunt frecvent pozitive la tipurile 6,11 și 57

Cancer pulmonar – detecția HPV a variat între 2% și 46%, cu predominanța tipului 16.

Cancer colon și rect – datele sunt neclare la ora actuală, cu rezultate variate

Cancer de sân – datele sunt neclare la ora actuală, cu rezultate variate

Cancer de ovar – rezultate neconcludente

Cancer de prostată – se pare că nu există o asociere între apariția acestora și infecția HPV

Cancer vezica urinară și uretra – datele indică o variabilitate largă a detecției HPV, atunci când est descoperit, cel mai des este întâlnit tipul 18.

Virusul uman limfotrop pentru celulele t tip 1

Virusul uman limfotrop pentru celulele t tip 1 (HTLV 1) reprezintă un retrovirus, membru al grupului retrovirusurilor de tip delta.

Sunt virusuri incapsulate, cu un diametru de 80-100 nm ce conțin două secvențe de ARN legate covalent, enzime virale revers transcriptoare, integraze și proteaze și capsida proteică. Stratul exterior conține un matrix de proteine și unul de lipide, intercalate.

HTLV 1 reprezintă primul retrovirus uman a cărui rol în apariția neoplaziilor a fost recunoscut.[68]

Majoritatea persoanelor infectate sunt asimptomatice, fiind considerate purtători asimptomatici.

Căile de transmitere sunt reprezentate de:

Transmiterea verticală (alăptat)

Transmitere sexuală

Transmitere parenterală

Infecția durează toată viața,

Bibliografie

1 IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans ; v. 100B. (2012). (Vol. 100B): International Agency for Research on Cancer.

2 de Martel, C., Ferlay, J., Franceschi, S., Vignat, J., Bray, F., Forman, D., & Plummer, M. (2012). Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol, 13(6), 607-615. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70137-7

3 Epstein, M. A., Achong, B. G., & Barr, Y. M. (1964). Virus Particles in Cultured Lymphoblasts from Burkitt's Lymphoma. Lancet, 1(7335), 702-703.

4 D, L., & E, K. (1993). Epstein-Barr virus in The Human Herpesvirus. New York: Raven Press.

5 Young, L. S., & Murray, P. G. (2003). Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours. Oncogene, 22(33), 5108-5121. doi: 10.1038/sj.onc.1206556

6 Kieff, E., Given, D., Powell, A. L., King, W., Dambaugh, T., & Raab-Traub, N. (1979). Epstein-Barr virus: structure of the viral DNA and analysis of viral RNA in infected cells. Biochim Biophys Acta, 560(3), 355-373.

7 Hsu, J. L., & Glaser, S. L. (2000). Epstein-barr virus-associated malignancies: epidemiologic patterns and etiologic implications. Crit Rev Oncol Hematol, 34(1), 27-53.

8 CDC. (2006, May 16, 2006). Epstein-Barr Virus and Infectious Mononucleosis. Retrieved September 2013, from http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/ebv.htm

9 Pattle, S. B., & Farrell, P. J. (2006). The role of Epstein–Barr virus in cancer. Expert Opinion on Biological Therapy, 6(11), 1193-1205. doi: doi:10.1517/14712598.6.11.1193

10 Ocheni, S., Olusina, D. B., Oyekunle, A. A., Ibegbulam, O. G., Kröger, N., Bacher, U., & Zander, A. R. (2010). EBV-Associated Malignancies. The Open Infectious Diseases Journal, 4, 101-112.

11 Cao, J., Yang, E. B., Su, J. J., Li, Y., & Chow, P. (2003). The tree shrews: adjuncts and alternatives to primates as models for biomedical research. Journal of Medical Primatology, 32(3), 123-130. doi: 10.1034/j.1600-0684.2003.00022.x

12 Kramvis, A., Kew, M., & François, G. (2005). Hepatitis B virus genotypes. Vaccine, 23(19), 2409-2423. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2004.10.045

13 Mahtab, M. A., Rahman, S., Khan, M., & Karim, F. (2008). Hepatitis B virus genotypes: an overview. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 7(5), 457-464.

14 Wertheim, H. F. L., Horby, P., & Woodall, J. P. (2012). Atlas of Human Infectious Diseases (First Edition ed.): Blackwell Publishing.

15 Kann, M., & Gerlich, W. H. (2007). Structure and Molecular Virology Viral Hepatitis (pp. 147-180): Blackwell Publishing Ltd.

16 Bruss, V. (2007). Hepatitis B virus morphogenesis. World J Gastroenterol, 13(1), 65-73.

17 Robinson, W. (1995). Hepatitis B virus and hepatitis D virus. In G. Mandell, J. Bennett & R. Dolin (Eds.), Principles and Practice of Infectious Diseases (4 ed.). New York: Churchill Livingstone.

18 Bond, W., Favero, M., Petersen, N., Gravelle, C., Ebert, J., & Maynard, J. (1981). SURVIVAL OF HEPATITIS B VIRUS AFTER DRYING AND STORAGE FOR ONE WEEK. The Lancet, 317(8219), 550-551.

19 Chen, C.-J., Iloeje, U. H., & Yang, H.-I. (2007). Long-Term Outcomes in Hepatitis B: The REVEAL-HBV Study. Clinics in liver disease, 11(4), 797-816.

20 Ayub, A., Ashfaq, U. A., & Haque, A. (2013). HBV Induced HCC: Major Risk Factors from Genetic to Molecular Level. BioMed Research International, 2013, 14. doi: 10.1155/2013/810461

21 Gao, J., Xie, L., Yang, W. S., Zhang, W., Gao, S., Wang, J., & Xiang, Y. B. (2012). Risk factors of hepatocellular carcinoma–current status and perspectives. Asian Pac J Cancer Prev, 13(3), 743-752.

22 Donato, F., Gelatti, U., Limina, R. M., & Fattovich, G. (0000). Southern Europe as an example of interaction between various environmental factors: a systematic review of the epidemiologic evidence. Oncogene, 25(27), 3756-3770.

23 IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Hepatitis Viruses. (1994) (Vol. 56). Lyon: IARC Press.

24 Qian, G. S., Ross, R. K., Yu, M. C., Yuan, J. M., Gao, Y. T., Henderson, B. E., . . . Groopman, J. D. (1994). A follow-up study of urinary markers of aflatoxin exposure and liver cancer risk in Shanghai, People's Republic of China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 3(1), 3-10.

25 What is bile duct cancer? (2013). 2014, from http://www.cancer.org/cancer/bileductcancer/detailedguide/bile-duct-cancer-what-is-bile-duct-cancer

26 Ralphs, S., & Khan, S. A. (2013). The role of the hepatitis viruses in cholangiocarcinoma. J Viral Hepat, 20(5), 297-305. doi: 10.1111/jvh.12093

27 Berrington de Gonzalez, A., Yun, J. E., Lee, S. Y., Klein, A. P., & Jee, S. H. (2008). Pancreatic cancer and factors associated with the insulin resistance syndrome in the Korean cancer prevention study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 17(2), 359-364. doi: 10.1158/1055-9965.epi-07-0507

28 Hassan, M. M., Li, D., El-Deeb, A. S., Wolff, R. A., Bondy, M. L., Davila, M., & Abbruzzese, J. L. (2008). Association between hepatitis B virus and pancreatic cancer. J Clin Oncol, 26(28), 4557-4562. doi: 10.1200/jco.2008.17.3526

29 Xing S, L. Z., Tian YF, Zhang LM, Li MQ, Zhou P. (2013). Chronic hepatitis virus infection increases the risk of pancreatic cancer: a meta-analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 12(6), 575-583. doi: 10.1016/s1499-3872(13)60091-0

30 Engels, E. A., Cho, E. R., & Jee, S. H. (2010). Hepatitis B virus infection and risk of non-Hodgkin lymphoma in South Korea: a cohort study. Lancet Oncol, 11(9), 827-834. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70167-4

31 Sundquist, K., Sundquist, J., & Ji, J. (2014). Risk of hepatocellular carcinoma and cancers at other sites among patients diagnosed with chronic hepatitis B virus infection in Sweden. J Med Virol, 86(1), 18-22. doi: 10.1002/jmv.23754

32 Dalia, S., Chavez, J., Castillo, J. J., & Sokol, L. (2013). Hepatitis B infection increases the risk of non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis of observational studies. Leuk Res, 37(9), 1107-1115. doi: 10.1016/j.leukres.2013.06.007

33 (ICTV), I. C. o. T. o. V. (2014, 2014). Virus Taxonomy: 2013 Release. Edinburgh, July 2013. Retrieved 23.04.2014, 2014, from http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp

34 Trepo, C. (2014). A brief history of hepatitis milestones. Liver Int, 34 Suppl 1, 29-37. doi: 10.1111/liv.12409

35 Choo, Q. L., Kuo, G., Weiner, A. J., Overby, L. R., Bradley, D. W., & Houghton, M. (1989). Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science, 244(4902), 359-362.

36 Simmonds, P., Bukh, J., Combet, C., Deleage, G., Enomoto, N., Feinstone, S., . . . Widell, A. (2005). Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology, 42(4), 962-973. doi: 10.1002/hep.20819

37 Smith, D. B., Bukh, J., Kuiken, C., Muerhoff, A. S., Rice, C. M., Stapleton, J. T., & Simmonds, P. (2014). Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment Web resource. Hepatology, 59(1), 318-327. doi: 10.1002/hep.26744

38 Lavanchy, D. (2011). Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect, 17(2), 107-115. doi: 10.1111/j.1469-0691.2010.03432.x

39 Cornberg, M., Razavi, H. A., Alberti, A., Bernasconi, E., Buti, M., Cooper, C., . . . Zeuzem, S. (2011). A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int, 31 Suppl 2, 30-60. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02539.x

40 Moradpour, D., Penin, F., & Rice, C. M. (2007). Replication of hepatitis C virus. Nat Rev Microbiol, 5(6), 453-463. doi: 10.1038/nrmicro1645

41 WHO calls for worldwide use of "smart" syringes. (2015). [Press release]. Retrieved from http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/injection-safety/en/

42 Page, K., Hahn, J. A., Evans, J., Shiboski, S., Lum, P., Delwart, E., . . . Busch, M. P. (2009). Acute hepatitis C virus infection in young adult injection drug users: a prospective study of incident infection, resolution and reinfection. J Infect Dis, 200(8), 1216. doi: 10.1086/605947

43 Elazrak, H., Haddad, F., Mbounja, M., Badre, W., Bellabah, A., Alaoui, R., & Cherkaoui, A. (2009). (124) Hepatocellular carcinoma: Etiologic profile. Arab Journal of Gastroenterology, 10(2), AB53. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajg.2009.07.100

44 Guiltinan, A. M., Kaidarova, Z., Custer, B., Orland, J., Strollo, A., Cyrus, S., . . . Murphy, E. L. (2008). Increased all-cause, liver, and cardiac mortality among hepatitis C virus-seropositive blood donors. Am J Epidemiol, 167(6), 743-750. doi: 10.1093/aje/kwm370

45 Shi, J., Zhu, L., Liu, S., & Xie, W. f. (2005). A meta-analysis of case–control studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma in China. Br J Cancer, 92(3), 607-612. doi: 10.1038/sj.bjc.6602333

46 Donato, F., Boffetta, P., & Puoti, M. (1998). A meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer, 75(3), 347-354.

47 Hsing, A. W., Zhang, M., Rashid, A., McGlynn, K. A., Wang, B.-S., Niwa, S., . . . Gao, Y.-T. (2008). Hepatitis B and C virus infection and the risk of biliary tract cancer: A population-based study in China. International Journal of Cancer, 122(8), 1849-1853. doi: 10.1002/ijc.23251

48 Welzel, T. M., Graubard, B. I., El-Serag, H. B., Shaib, Y. H., Hsing, A. W., Davila, J. A., & McGlynn, K. A. (2007). Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a population-based case-control study. Clin Gastroenterol Hepatol, 5(10), 1221-1228. doi: 10.1016/j.cgh.2007.05.020

49 Gisbert, J. P., Garcia-Buey, L., Pajares, J. M., & Moreno-Otero, R. (2003). Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology, 125(6), 1723-1732.

50 Dal Maso, L., & Franceschi, S. (2006). Hepatitis C virus and risk of lymphoma and other lymphoid neoplasms: a meta-analysis of epidemiologic studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 15(11), 2078-2085. doi: 10.1158/1055-9965.epi-06-0308

51 Trus, B. L., Heymann, J. B., Nealon, K., Cheng, N., Newcomb, W. W., Brown, J. C., . . . Steven, A. C. (2001). Capsid structure of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus, a gammaherpesvirus, compared to those of an alphaherpesvirus, herpes simplex virus type 1, and a betaherpesvirus, cytomegalovirus. J Virol, 75(6), 2879-2890. doi: 10.1128/jvi.75.6.2879-2890.2001

52 Renne, R., Lagunoff, M., Zhong, W., & Ganem, D. (1996). The size and conformation of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) DNA in infected cells and virions. J Virol, 70(11), 8151-8154.

53 Akula, S. M., Naranatt, P. P., Walia, N.-S., Wang, F.-Z., Fegley, B., & Chandran, B. (2003). Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus (Human Herpesvirus 8) Infection of Human Fibroblast Cells Occurs through Endocytosis. J Virol, 77(14), 7978-7990. doi: 10.1128/JVI.77.14.7978-7990.2003

54 Pica, F., & Volpi, A. (2007). Transmission of human herpesvirus 8: an update. Curr Opin Infect Dis, 20(2), 152-156. doi: 10.1097/QCO.0b013e3280143919

55 Cannon, M. J., Dollard, S. C., Smith, D. K., Klein, R. S., Schuman, P., Rich, J. D., . . . Pellett, P. E. (2001). Blood-borne and sexual transmission of human herpesvirus 8 in women with or at risk for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med, 344(9), 637-643. doi: 10.1056/nejm200103013440904

56 Hymes, K., Greene, J., Marcus, A., William, D., Cheung, T., Prose, N., . . . Laubenstein, L. KAPOSI'S SARCOMA IN HOMOSEXUAL MEN—A REPORT OF EIGHT CASES. The Lancet, 318(8247), 598-600. doi: 10.1016/S0140-6736(81)92740-9

57 Shepherd, F. A., Maher, E., Cardella, C., Cole, E., Greig, P., Wade, J. A., & Levy, G. (1997). Treatment of Kaposi's sarcoma after solid organ transplantation. Journal of Clinical Oncology, 15(6), 2371-2377.

58 Farge, D. (1993). Kaposi's sarcoma in organ transplant recipients. The Collaborative Transplantation Research Group of Ile de France. Eur J Med, 2(6), 339-343.

59 Antman, K., & Chang, Y. (2000). Kaposi's Sarcoma. New England Journal of Medicine, 342(14), 1027-1038. doi: doi:10.1056/NEJM200004063421407

60 Gaidano, G., Capello, D., Fassone, L., Gloghini, A., Cilia, A. M., Ariatti, C., . . . Carbone, A. (2000). Molecular characterization of HHV-8 positive primary effusion lymphoma reveals pathogenetic and histogenetic features of the disease. J Clin Virol, 16(3), 215-224.

61 WHO. (2015, March 2015). Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. Retrieved July 2015, 2015, from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs380/en/

62 Conway, M. J., & Meyers, C. (2009). Replication and assembly of human papillomaviruses. J Dent Res, 88(4), 307-317. doi: 10.1177/0022034509333446

63 Bzhalava, D., Muhr, L. S., Lagheden, C., Ekstrom, J., Forslund, O., Dillner, J., & Hultin, E. (2014). Deep sequencing extends the diversity of human papillomaviruses in human skin. Sci Rep, 4, 5807. doi: 10.1038/srep05807

64 de Villiers, E. M., Fauquet, C., Broker, T. R., Bernard, H. U., & zur Hausen, H. (2004). Classification of papillomaviruses. Virology, 324(1), 17-27. doi: 10.1016/j.virol.2004.03.033

65 Winer, R. L., Hughes, J. P., Feng, Q., O'Reilly, S., Kiviat, N. B., Holmes, K. K., & Koutsky, L. A. (2006). Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med, 354(25), 2645-2654. doi: 10.1056/NEJMoa053284

66 Centers for Disease, C. (2012, June 2014). HPV – Associated Vaginal Cancer Rates by Race and Ethnicity. Retrieved July, 2015, from http://www.cdc.gov/cancer/hpv/statistics/vaginal.htm

67 Westra, W. H. (2009). The Changing Face of Head and Neck Cancer in the 21st Century: The Impact of HPV on the Epidemiology and Pathology of Oral Cancer. Head and Neck Pathology, 3(1), 78-81. doi: 10.1007/s12105-009-0100-y

68 Poiesz, B. J., Ruscetti, F. W., Mier, J. W., Woods, A. M., & Gallo, R. C. (1980). T-cell lines established from human T-lymphocytic neoplasias by direct response to T-cell growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A, 77(11), 6815-6819.

Aspecte epidemiologice referitoare la infecția HIV

Istoric

Descoperirea virusului

În urmă cu aproximativ 30 de ani, mai exact în anul 1981, Sindromul Imunodeficienței Dobândite (SIDA) a fost descris pentru prima dată în literatura din Statele Unite ale Americii, ca urmare a apariției unei serii de cazuri de pacienți diagnosticați cu Sarcom Kaposi și pneumonie cu Pneumocystis carini la adulți tineri, de sex masculin, homosexuali.[1; 2; 3]

Ca urmare a acestor rapoarte, o serie de studii epidemiologice au fost desfășurate cu scopul de a elucida misterul din spatele acestui număr mare de cazuri apărute la persoane tinere, aparent sănătoase. Concluziile orientează cercetarea ulterioară în direcția existenței unei infecții ce afectează sistemul imunitar al pacienților.[4]

Date referitoare la cauza apariției acestor cazuri, a cauzei acestora a fost identificată aproximativ doi ani mai târziu, în anul 1983, când echipa de cercetători condusă de Luc Montagnier și Barré-Sinoussi a publicat în revista Science un articol prin care descrie un virus ce aparține familiei virusurilor leucemiei cu celule T (HTVL), dar în mod cert distinct de acestea.[5] izolat la un pacient cu linfadenopatie. Totuși, autorii evită asocierea clară a virusului nou descoperit cu SIDA – „Rolul acestui virus în etiologia SIDA rămâne a fi elucidată” fiind una dintre concluziile acestui studiu.

În anul următor, 1984, un grup de cercetători din Maryland conduși de Mikulas Popovic au demonstrat legătura clară ce există între virusul imunodeficienței umane (HIV) și SIDA, denumind virusul HTVL-III (virusul leucemiei cu celule T – III)[6]

Un număr de articole publicate în anul 1985 identifică virusul în mod corect, accentuând faptul că atât virusul descoperit de echipa de la Institutul Pasteur cât și cel descoperit de echipa de la Maryland reprezintă una și aceeași entitate, având aceeași sursă și fiind responsabil de apariția SIDA[7; 8]. Ca urmare a acestor rezultate, în anul 1986 Comitetul internațional pentru Taxonomia virusurilor a decis numele virusului nou descoperit, acesta fiind denumit HIV (Virusul imunodeficienței umane).[9]

Primele date legate de persoane infectate cu virusul HIV regăsite în literatura de specialitate indică primele cazuri de pacienți identificați cu virusul HIV începând cu sfârșitul anilor 50 și începutul anilor 60. Totuși, acestea sunt cazuri care la momentul respectiv nu au fost cunoscute, acestea fiind confirmate ulterior, în urma reanalizării mostrelor păstrate. Unele cazuri au fost confirmate, în timp ce altele (precum cel a lui David Carr, considerat primul pacient cunoscut care a decedat în urma complicațiilor SIDA) au fost infirmate.[10; 11; 12; 13]

În România, primul caz documentat de pacient infectat HIV este reprezentat de un bărbat identificat în anul 1985.[14]

Conform unui raport publicat în anul 2003 sub egida Băncii Mondiale, autorii articolului identifică două brațe majore ale epidemiei HIV în România:

Copii infectați nosocomial în perioada 1988 – 1991

Adulții din grupurile sociale aflate la risc[15]

La ora actuală în lume conform ultimelor rapoarte UNAIDS (2012), indică faptul că la nivel mondial trăiesc aproximativ 34 de milioane de oameni infectați HIV, cele mai multe cazuri regăsindu-se în Africa Sub-Sahariană (69%).[16]

În ceea ce privește tratamentul, conform acelorași rapoarte, România a atins un procent de acoperire cu tratament de peste 60%.[17]

Epidemiologia infecției HIV

La aproximativ 30 de ani de la recunoașterea științifică a bolii (SIDA) și identificarea virusului ce o cauzează (HIV), în lume trăiau, conform raportului UNAIDS asupra epidemiei HIV, aproximativ 35,3 (32,3 – 38,8) milioane de persoane infectate cu virusul HIV. Numărul total al persoanelor infectate începând cu începutul epidemiei este aproximat la 75 de milioane de oameni.[18] Aceste cifre sunt îngrijorătoare, transformând infecția HIV într-una din cele mai importante crize internaționale în sănătatea publică. În tabelul următor, preluat din același raport amintit anterior este reprezentată evoluția epidemiei pentru perioada 2001 – 2012 la nivel mondial. Există o creștere a numărului de persoane care trăiesc cu infecția HIV, de la aproximativ 29,8 de milioane în anul 2001 la aproximativ 35,3 milioane în anul 2012. Conform rapoartelor mai recente, în anul 2013 numărul persoanelor infectate cu HIV este de 35 de milioane (33,2 – 37,2 milioane). Dintre acestea, 71% sunt localizate în zona Africii Sub-Sahariene.[19]

În același timp se observă o tendință marcată de scădere a incidenței, numărul cazurilor noi de persoane infectate cu virusul HIV scăzând cu aproximativ 30% în anul 2012 comparativ cu anul 2001, această scădere fiind una constantă pentru întregul interval de timp. Succesul în prevenție s-a înregistrat atât la adulți (o scădere de la 2,8 milioane cazuri noi în anul 2001 ajungând la 2 milioane de cazuri noi în anul 2012), cât și în cazul infecțiilor noi înregistrate în rândul copiilor, unde numărul cazurilor noi a scăzut semnificativ (de la 550.000 de cazuri noi de îmbolnăvire în anul 2011 la aproximativ 260.000 de cazuri noi în anul 2012).

Tabel III Evoluția infecției HIV la nivel mondial în perioada 2000-2014 (UNAIDS Fact Sheet Global Report 2015, retrieved from http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/20150714_FS_MDG6_Report_en.pdf)

La nivel European, numărul persoanelor infectate HIV este de 2,2 milioane, cu tendință de creștere. Conform datelor statistice publicare de Organizația Mondială a Sănătății, în anul 2013 s-au înregistrat cu 80% mai multe cazuri noi de infecții HIV comparativ cu anul 2004.[20]

Epidemia HIV în România

În România primul caz raportat de infecție HIV/SIDA a fost în anul 1985. Diagnosticul inițial a fost reprezentat de prezența Sarcomului Kaposi. Ca urmare a acestui diagnostic și a datelor anamnestice ale pacientului, apare suspiciunea de infecție HIV/SIDA, diagnostice confirmate de un laborator din Viena.[21]

Primul val important al epidemiei în România s-a observat la sfârșitul anilor 80 când un număr foarte mare de copii au fost infectați pe cale iatrogenă, cel mai probabil prin utilizarea de sânge contaminat sau echipament sanitar sterilizat necorespunzător.[22] În același articol este menționat faptul că majoritatea cazurilor provin din județul Constanța. În cifre, se estimează că în anul 1990 94% din cazurile de infecție HIV din România erau întâlnite la nivelul copiilor cu vârsta mai mică de 13 ani.[23]

În România, la ora actuală, conform datelor publicate de către Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România din cadrul Institutului Național de Boli Infecțioase ”Prof. Dr. Matei Balș”, București[24], există un număr de aproximativ 13.000 de persoane cunoscute cu infecție HIV în viață.

Conform datelor publicate în anul 2005,[25] subtipul predominant în România este HIV-1 subtip F1. Un aspect punctat de asemenea în acest studiu este reprezentat de faptul că acest subtip este distinct de subtipul F1 Brazilian și de cel F1 European întâlnit îndeosebi în Belgia și Finlanda, sugerând astfel un context diferit al epidemiologiei infecției. Aceste date arată o diferență mare față de restul Europei și a țărilor din jur. În anul 2009, Guimaraes, de origine Braziliană publică un articol[26] în care demonstrează legătura între subtipul F1 din România și Angloa, cu origine comună cel mai probabil în Congo și faptul că acestea diferă de subtipul F1 întâlnit în America de Sud.

Se observă astfel particularitățile epidemiei HIV în România, date de un tip rar întâlnit pe glob, cu o cohortă mare de persoane cu un lung istoric de infecție (încă din primii ani de viață), pacienți cu o supraviețuire de lungă durată. Rezervorul principal fiind reprezentat de acești pacienți, în continuare majoritatea infecțiilor, mai ales cele apărute pe cale sexuală și transmitere verticală. Un aport tot mai mare la cazurile noi de infecție HIV îl are transmiterea în cazul consumatorilor de droguri pe cale intravenoasă, infecția în cazul acestora cunoscând un trend puternic ascendent în perioada 2011 – 2013..

Tabel IV Număr cazuri noi infecție HIV în România în funcție de calea de infectare (Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România – INBI “Prof.Dr.M.Balș”)

Acoperirea cu tratament antiretroviral

În evoluția tratamentului pentru infecția HIV cel mai mare impact l-a avut introducerea terapiilor înalt active. Odată cu creșterea utilizării acestora, impactul asupra deceselor pacienților infectați HIV a fost uriaș, rata deceselor ajungând la o treime în mai puțin de 3 ani de zile, conform datelor publicate de Palella F.J. în anul 1998[27]

Figura 6 Mortalitatea și frecvența utilizării terapiei antiretrovirale combinate incusiv a inhibitorilor de protează la pacienții infectați HIV cu mai puțin de 1000 celule CD4+/mm3, conform Calendar Quarter din Ianuarie 1994 până în Iunie 1997 (Reprodus după Palella FJ et al. N. Engl. J. Med. 1998;338:853-860)

La ora actuală, strategia Organizației Mondiale a Sănătății are ca scop ca până în anul 2020 90% din populația cunoscută cu infecție HIV să fie sub tratament antiretroviral eficient. Anul 2015 a adus un succes real în realizarea acestui scop, în anul 2015 atingându-se pragul de 15 milioane de persoane tratate la nivel mondial. Această realizare fiind conform lui Michel Sidibe, Director Executiv UNAIDS prima intervenție în sănătate realizată la nivel global și care și-a atins scopul în termenul propus.[28]

În România statul prin Ministerul Sănătății implementează Programul Național de Prevenire, Supraveghere și Control al Infecției HIV/SIDA. Obiectivele declarate ale acestui program sunt reprezentate de reducerea răspândirii infecției HIV prin măsuri de depistare rapidă atât a persoanelor cu risc înalt cât și a persoanelor cu simptomatice și concomitent reducerea morbidității prin asigurarea tratamentului bolnavilor cu infecție HIV.[29] Programul se implementează prin centrele regionale, în număr de 9. Centrul Regional Constanța cuprinde județele Constanța și Tulcea.

Astfel, tratamentul pentru pacienții infectați HIV în România este suportat în întregime de către Guvern, scopul fiind o aderență la tratament mai mare de 95%.

Criteriile care permit introducerea unei persoane în programul național sunt prevăzute în Ghidul național de tratament ARV:

infecție HIV simptomatică;

infecție HIV asimptomatică + criterii imunologice:

limfocite CD4 < 500/mmc;

limfocite CD4 > 500/mmc, dar cu o rată mare de scădere;

infecție HIV asimptomatică + criterii virusologice;

nivelul încărcăturii virale (RNA-HIV plasmatic) peste 100.000 copii/ml;

nivelul încărcăturii virale (RNA-HIV plasmatic) < 100.000 copii/ml, dar cu o rată mare de creștere.

De asemenea, pentru profilaxia infecțiilor oportuniste asociate cu infecția HIV/SIDA se efectuează:

CD4 < 200/mmc: profilaxie PCP cu Cotrimoxazol;

CD4 < 100/mmc: profilaxie Toxoplasmoză cu Cotrimoxazol;

CD4 < 50/mmc: profilaxia pentru infecții cu Mycobacterii atipice cu Azithromycinum sau Clarithromycinum;

bolnavi cu meningită criptococică: profilaxie cu Fluconazolum;

bolnav HIV cu infecție TB: profilaxie cu Isoniazidum și

Rifampicinum.[29]

În cazul pacienților cu eșec terapeutic se recomandă efectuarea testelor de rezistență genotipică la ARV.

Ca urmare a acestor măsuri, datele oficiale existente indică un procent mare de pacienți aflați în evidență și care urmează tratament specific, ultimele date publicate de către Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România indicând un număr de aproximativ 9500 persoane aflate în tratament din totalul celor aproximativ 11500 de pacienți aflați în evidență activă.[24]

La nivelul județului Constanța există în evidență activă aproximativ 1000 de pacienți, iar aproximativ 800 dintre aceștia urmează tratament ARV.

Bibliografie

1 Centers for Disease, C. (1981). Pneumocystis pneumonia–Los Angeles. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(21), 250-252.

2 Centers for Disease, C. (1981). Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men–New York City and California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(25), 305-308.

3 Centers for Disease, C. (1981). Follow-up on Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(33), 409-410.

4 Haverkos, H. W., & Curran, J. W. (1982). The current outbreak of Kaposi's sarcoma and opportunistic infections. CA Cancer J Clin, 32(6), 330-339.

5 Barre-Sinoussi, F., Chermann, J. C., Rey, F., Nugeyre, M. T., Chamaret, S., Gruest, J., . . . Montagnier, L. (1983). Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science, 220(4599), 868-871.

6 Popovic, M., Sarngadharan, M. G., Read, E., & Gallo, R. C. (1984). Detection, isolation, and continuous production of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and pre-AIDS. Science, 224(4648), 497-500.

7 Wong-Staal, F. (1985). Name for AIDS virus. Nature, 314(6012), 574.

8 Marx, J. L. (1985). A virus by any other name. Science, 227(4693), 1449-1451.

9 Coffin, J., Haase, A., Levy, J. A., Montagnier, L., Oroszlan, S., Teich, N., . . . et al. (1986). What to call the AIDS virus? Nature, 321(6065), 10.

10 Connor, S. (1995). How scientists discovered false evidence on the world's "first AIDS victim" [Press release]. Retrieved from http://www.independent.co.uk/news/uk/how-scientists-discovered-false-evidence-on-the-worlds-first-aids-victim-1612471.html

11 Zhu, T., Korber, B. T., Nahmias, A. J., Hooper, E., Sharp, P. M., & Ho, D. D. (1998). An African HIV-1 sequence from 1959 and implications for the origin of the epidemic. Nature, 391(6667), 594-597.

12 Worobey, M., Gemmel, M., Teuwen, D. E., Haselkorn, T., Kunstman, K., Bunce, M., . . . Wolinsky, S. M. (2008). Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960. Nature, 455(7213), 661-664. doi: 10.1038/nature07390

13 Garry, R. F., Witte, M. H., Gottlieb, A. A., Elvin-Lewis, M., Gottlieb, M. S., Witte, C. L., . . . Drake, W. L., Jr. (1988). Documentation of an AIDS virus infection in the United States in 1968. JAMA, 260(14), 2085-2087.

14 Serban, I. G. (2013). Considerații epidemiologice asupra infecției HIV-SIDA din românia. Revista Art-emis.

15 Thomas Novotny, Dominic Haazen, & Adeyi, O. (2003). HIV/AIDS in Southeastern Europe: case studies from Bulgaria, Croatia and Romania (T. W. Bank Ed. Vol. 4): World Bank Publications.

16 Global AIDS epidemic facts and figures. (2012). UNAIDS Press centre, p. 4.

17 Eastern Europe and Central Asia. (2012). UNAIDS Press Centre, p. 2.

18 UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2013. (2013). In UNAIDS (Ed.). http://www.unaids.org/en/resources/campaigns/globalreport2013/factsheet/: UNAIDS.

19 WHO. (2015). Global Health Observatory (GHO) data. Number of people (all ages) living with HIV. Retrieved July, 2015, from http://www.who.int/gho/hiv/epidemic_status/cases_all_text/en/

20 ECDC. (2014). Europe’s HIV response falls short in curbing the epidemic: 80% more new HIV cases compared to 2004 [Press release]. Retrieved from http://www.euro.who.int/en/media-centre/sections/press-releases/2014/europes-hiv-response-falls-short-in-curbing-the-epidemic-80-more-new-hiv-cases-compared-to-2004

21 Ludovic Păun, D. D. (2010). Douăzeci și cinci de ani de la confirmarea primului caz de infecție HIV/SIDA din România. Revista Română de Boli Infecțioase, XIII(4), 2.

22 Dente, K., & Hess, J. (2006). Pediatric AIDS in Romania–a country faces its epidemic and serves as a model of success. MedGenMed, 8(2), 11.

23 Kozinetz, C. A., Matusa, R., & Cazacu, A. (2001). The burden of pediatric HIV/AIDS in Constanta, Romania: a cross-sectional study. BMC Infect Dis, 1, 7.

24 Evoluția Infecției HIV/SIDA în România 30 iunie 2015. (2015): Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România.

25 Paraschiv, S., Otelea, D., Dinu, M., Maxim, D., & Tinischi, M. (2007). Polymorphisms and resistance mutations in the protease and reverse transcriptase genes of HIV-1 F subtype Romanian strains. Int J Infect Dis, 11(2), 123-128. doi: 10.1016/j.ijid.2005.11.006

26 Guimaraes, M. L., Vicente, A. C., Otsuki, K., da Silva, R. F., Francisco, M., da Silva, F. G., . . . Bello, G. (2009). Close phylogenetic relationship between Angolan and Romanian HIV-1 subtype F1 isolates. Retrovirology, 6, 39. doi: 10.1186/1742-4690-6-39

27 Palella, F. J., Delaney, K. M., Moorman, A. C., Loveless, M. O., Fuhrer, J., Satten, G. A., . . . Holmberg, S. D. (1998). Declining Morbidity and Mortality among Patients with Advanced Human Immunodeficiency Virus Infection. New England Journal of Medicine, 338(13), 853-860. doi: doi:10.1056/NEJM199803263381301

28 UNSAID. (2015). Success in reaching ’15 by 15’ shows that we can end the AIDS epidemic [Press release]. Retrieved from http://www.unaids.org/en/resources/presscentre/pressreleaseandstatementarchive/2015/july/20150719_15x15_PR

29 Ordin nr. 386/31.03.2015 aprobarea Normelor tehnice de realizare a programelor naționale de sănătate publică pentru anii 2015 și 2016, 386 C.F.R. (2015).

Agentul etiologic

Descrierea virusului HIV

Virusul HIV reprezintă un virus cu o variabilitate mare, cu posibilitatea de apariție a mutațiilor spontane extrem de mare. Astfel, pentru a crea o clasificare bazată pe tipuri, grupuri și subtipuri se utilizează ca referință asemănările genetice.

La ora actuală este recunoscută existența a două tipuri de virusuri, HIV-1 și HIV-2 ce aparțin genului Lentivirinae, subfamiliei Orthoretrovirinae din familia Retroviridae.

Virusul HIV-1 este predominant la nivel mondial. Virusul de tip HIV-2 a fost descoperit în anul 1986 în regiunea Africii de Vest[1], fiind rar întâlnit în alte regiuni ale globului. Astfel, referirea în general la infecția cu virusul HIV reprezintă infectarea cu virusul de tipul HIV-1.

Din punct de vedere al evoluției, ambele tipuri duc la apariția SIDA și ambele prezintă aceleași căi de transmitere. Cu toate acestea se pare că virusul HIV-2 prezintă unele particularități, ca urmare a structurii genetice diferite, ce au ca efect o rată de transmitere pe cale sexuală mai mică.[2]

Morfologie

În structura virusului HIV intră genomul, de tip ARN dublucatenar, cu polaritate pozitivă, învelit, care prezinta o revers transcriptază.

Învelișul viral (Env, envelope) prezintă simetrie icosaedrică, cu 72 de spiculi externi formați din proteinele majore ale învelușului viral, respectiv gp120 și gp transmembranară 41. Proteina gp120 reprezintă principala moleculă de atașare. Antigenitatea acesteia se modifică de-a lungul unei infecții prelungite, astfel răspunsul organismului prin producția de anticorpi fiind practic imposibil de realizat. Proteina gp41 este responsabilă de fuziunea învelișului viral cu celula țintă.[3]

Capsida poate avea o formă cilindrică în cazul particulelor imature și este tubulară la maturitate.[3; 4] Miezul (core) se formează în stadiile finale ale maturării virusului cu scopul de a proteja materialul genetic față de mediul extracelular. În figura următoare este reprezentată schematic structura HIV.

Figura 7 Diagrama virionului HIV (Thomas Splettstoesser (www.scistyle.com))

În anul 2013, prin utilizarea metodelor de crio-electrono-microscopie și a tehnicilor de modelare software 3D , a fost identificată structura capsidei. Rezultatul este evidențiat în figura următoare.[5]

Figura 8 a,b Analiza Cryo-ET a miezului unei particule HIV-1 izolate, prezentat ca două secțiuni reprezentative prin modelul tridimensional. Săgeților roșii indică zone cu hexameri CA, stelele galbene indică locații ale modificării curburii. Bara scala, 20 nm. C, Model conic (216H+12P, inserțiile verzi) ce se potrivește peste forma și dimensiunea capsidei, arătată prin stratul suprapus (contur portocaliu) și modelul fullerene (verde). Densitățile interne ale miezului HIV-1 sunt evidențiate cu verde deschis. d Imagine stereo a dinamicii moleculare echilibrată model al capsidei cu toți atomii (model I) ce conține 216 hexamere CA (albastru, NTD; portocaliu , CTD) și 12 pentamenre (verzi). (Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: [Nature] (Mature HIV-1 capsid structure by cryo-electron microscopy and all-atom molecular dynamics), copyright (2013)

ARN viral este localizat în capsidă. Acesta este strâns legat de proteinele p6 și p7 care au rol important în protejarea împotriva digerării de către nucleaze. Acest miez viral conține de asemenea și revers transcriptază, integrază și protează. Întregul complex este protejat de capsida icosaedrică (p24). Proteina p17 constituie matricea proteică situată între înveliș și miez. Matricea proteică conține de asemenea și protează virală.

Genomica HIV

Genomul de tip ARN are o lungime de 9750 de nucleotide.[6] Conține nouă gene pentru codificarea proteinelor structurale majore și a enzimelor necesare replicării:

Gene structurale:

gag (antigen specific de grup) – codifică proteinele care formează capsida – p24, proteinele nucleocapsidei – p6 și p7 și proteina matrice p17

pol – codifică enzimele virale precum revers transcriptaza (cu rol în transcrierea ARN viral în ADN dublu-catenar), integraza (ce permite integrarea ADN produs în genomul celulei cazdă) și proteaza (permite clivarea proteinelor derivate din gag și pol în proteine funcționale)

env – codifică gp160, precursor al gp120 și gp41 prezente la nivelul învelișului viral al virionilor maturi

Celelalte gene, cu rol în codarea proteinelor accesorii, având rol reglator și de maturare:

tat – (transactivator) – este o genă regulatoare care are rol în accelerarea replicării, fiind indispensabilă pentru realizarea acestui proces. Proteina codificată de tat se leagă la catena de ARN în porțiunea de start (regiunea transactivatoare activă) denumita orTAR.

rev – stimulează producerea de proteine specifice HIV și în același timp scade expresia genelor regulatoare HIV.

nef – factor de replicare negativă codifică proteina din citoplasma celulei, inhibând repicarea HIV

vif – factor de infecțiozitate virală – are rol în creșterea infectivității. Această proteină se regăsește la nivelul celulelor infectate cu HIV și acționează prin interferarea cu unul din mecanismele de apărare a organismului

vpr – proteina virală R are rol în accelerarea producției de proteine specifice. De asemenea are rol în facilitarea localizării complexului de preintegrare, respectiv ARN, revers transcriptaza și integraza care trebuie să se formeze pentru ca genomul HIV să poată fi integrat în genomul celulei gazdă. Se pare că vpr are posibilitatea de a opri celulele în faza G2 a replicării celulare.

vpu – proteina virală U – este implicată în asamblarea particulelor virale și în ieșirea din celulă. Are de asemenea rol în reducerea cantității de CD4 care se evidențiază la suprafața celulei infectate, reducând astfel și probabilitatea unei suprainfecții.

Figura 9 Organizarea genomică a HIV-1 (retrieved from http://www.stanford.edu/group/virus/retro/2005gongishmail/HIV.html[7])

Heterogenitatea moleculară a HIV-1

Analiza moleculară a HIV indică nivele variate la nivelul întregului genom viral.

Căi de transmitere

Căile de transmitere HIV cunoscute unt reprezentate de:

Contactul sexual (heterosexual și homosexual)

Prin sânge sau produse de sânge

Transmitere verticală de la mamă la copil, fie intrapartum, perinatal sau prin lapte

Transmiterea prin contact sexual

Reprezintă principala cale de transmitere la nivel mondial. În România, în ultimii ani transmiterea pe cale sexuală este responsabilă pentru aproximativ trei sferturi din totalul cazurilor noi de infectare.[8]

Prezența virusului HIV a fost demonstrată în lichidul seminal atât în material cu celule mononucleare infectate cât și în materialul acelular. Prezența afecțiunilor inflamatorii, precum uretrita și epididimita duc la creșterea concentrației virale la nivelul lichidului seminal.

Prezența virusului a fost de asemenea demonstrată și în secrețiile vaginale și la realizarea frotiului cervical.

În cazul contactului sexual anal s-a observat o contagiozitate mai crescută, fapt datorat cel mai probabil structurii mucoasei rectale (subțire, fragilă). În cazul contactului anal există posibilitatea ca transmiterea să se realizeze fie prin inocularea directă în sânge ca urmare a rupturilor traumatice ale mucoasei, fie prin infectarea celulelor susceptibile, de tipul celulelor Langerhans din straturile mucoasei în lipsa traumatismelor.

Transmiterea prin sânge și produse de sânge

HIV poate fi transmis la persoanele care primesc transfuzii cu sânge contaminat, produse de sânge contaminate sau țesut transplantat.

De asemenea, o cale importantă de transmitere la ora actuală este reprezentată de transmiterea în cadrul comunităților consumatorilor de droguri injectabile. Expunerea la virus în acest caz apare ca urmare a utilizării instrumentelor (ace, seringi, lichid în care sunt mixate drogurile etc) de la un utilizator de droguri infectat la unul neinfectat.

Transmiterea parenterală nu necesită inoculare intravenoasă, aceasta putându-se realiza și pe cale subcutanată sau intramusculară, riscul fiind similar.

În cazul utilizatorilor de droguri injectabile, riscul de infectare este direct proporțional cu frecvența utilizării în comun a materialelor, numărul de parteneri cu care sunt utilizate în comun, utilizarea în zone cu prevalență crescută a infecției HIV.

La ora actuală transmiterea prin intermediul transfuziilor de sânge este limitată la procente foarte mici, prin testarea obligatorie a tuturor produselor de sânge pentru existența infecției HIV.

O categorie aparte de risc este reprezentată de profesioniștii din domeniul sanitar care intră în contact cu pacienți HIV și cu produse contaminate, în special obiecte ascuțite și înțepătoare. Majoritatea cazurilor sunt reprezentate de leziuni percutane sau contact cu mucoasa membranelor sau cu leziuni la nivelul pielii.

Transmiterea materno-fetală

Infecția cu HIV poate fi transmisă de la o mamă infectată la făt în timpul sarcinii, la naștere sau prin alăptare.

Această cale de transmitere reprezintă una din principalele căi de transmitere în zone mai slab dezvoltate. Unele studii indică o proporție relativă a transmiterii de 25-30% înainte de naștere, 50-65% în timpul nașterii și 12-20% prin intermediul alăptării.

Se pare că transmiterea este posibilă încă de la începutul celui de-al doilea semestru de sarcină.

Introducerea testării voluntare a femeilor gravide în primul trimestru de sarcină, împreună cu oferirea de asistență medicală și tratament preventiv a dus la scăderea drastică a cazurilor de infectare materno-fetală.

Ciclul de replicare

Intrarea

Reprezintă procesul de aderență a HIV la celula țintă și fuziunea. Proteinele anvelopei virale, gp120 se leagă de receptorii specifici de pe suprafața celulelor T. Receptorii specifici sunt reprezentați de receptorii de tip CD4. Pentru ca aderarea să se poată realiza este necesară prezența de co-receptori, care în cazul limfocitelor T este reprezentat de CXCR-4, iar în cazul macrofagelor este denumit CCR-5. Această fuziune permite realizarea fuziunii membranei externe a virusului cu membrana externă a celulei țintă și pătrunderea conținutului particulei virale în interiorul celulei.

Transcripția inversă

Virusul conține două lanțuri monocatenare de ARN. Enzima de transcripție inversă inițiază formarea unei molecule dublucatenare de ADN prin copierea secvenței ARN existentă în particula HIV.

Integrarea

În această etapă, ADN-ul viral pătrunde în nucleul celulei gazdă și se integrează în ADN-ul acesteia. Enzima integraza reprezintă cheia acestui proces. Odată integrat ADN viral în ADN-ul celulei gazdă, aceasta rămâne infectată pentru toată durata de viață. ADN integrat poartă denumirea de provirus.

Transcripția

ADN al provirusului reprezintă matricea pentru crearea de ARN viral nou prin intermediul procesului de transcripție. Procesul are loc în cadrul celulei, prin intermediul proceselor normale ale celulei. După transcripție, ARN viral proaspăt creat iese din nucleul celulei infectate.

Translația

ARN viral codifică sinteza proteinelor virale. Acesta este tradus în lanțuri lungi de aminoacizi, cunoscute sub numele de lanțuri de polipeptide. Acestea formează ulterior proteinele și enzimele ce fac parte din noile particule virale.

Asamblarea

În această fază a ciclului de replicare, elementele componente ale unui virus, respectiv proteinele virale, enzimele și materialul genetic se îndreaptă către membrana externă a celulei gazdă unde se formează și se asamblează sub forma unui mugur la suprafața celulară. În această fază o serie de proteine celulare sunt utilizate pentru a facilita procesul.

Eliberarea și maturarea

Proteinele celulei gazdă separă mugurele de membrana externă a celulei, fapt ce duce la eliberarea unei particule virale noi. În interiorul particulei virale, proteaza din interiorul acesteia scindează lanțurile de polipeptide, acesta reprezentând procesul de maturare, proces ce duce în final la maturizare.

Evoluția infecției HIV

Manifestările clinice ale infecției cu virusul imunodeficienței umane apar ca urmare a capacității virusului de a infecta celule esențiale ale sistemului imunitar. Această infectare apare ca urmare a faptului că principalele celule țintă ale acestui virus sunt limfocitele ce au la suprafață markerul CD4. Astfel, infecția HIV poate fi considerată o boală a sistemului imun ce este caracterizată prin pierderea progresivă de limfocite CD4+ Imunodeficiența nu devine manifestă doar față de HIV, ci și față de alți agenți patogeni care în cazul unor persoane cu un status imunitar normal nu ar fi întâlniți.

Deși sistemul imunitar nu poate controla în întregime infecția HIV, datele indică faptul că există un răspuns parțial, specific. Acest răspuns al sistemului imunitar contribuie la faza asimptomatică ce apare de obicei după momentul infectării.

Evenimentele care au loc în cadrul infecției primare HIV au un rol determinant în evoluția ulterioară a infecției. Astfel, diseminarea timpurie la nivelul organelor limfoide, în particular țesutul limfoid de la nivelul intestinelor, reprezintă un factor important în stabilizarea infecției cronice și persistente. Viremia inițială se pare că nu este un indicator al evoluției bolii, deși nivelul viremiei atins la aproximativ un an după infectare se corelează cu evoluția cronică.

Răspunsul mediat de anticorpi este unul de slabă calitate, acesta fiind în mare parte îndreptat împotriva resturilor virale și mai puțin direcționat asupra virusului. DE asemenea, un alt obstacol în calea unui răspuns eficient al sistemului imunitar este reprezentat de capacitatea mare mutagenă a HIV pentru proteinele membranare, astfel răspunsul imun fiind unul ineficient.

În figura următoare este reprezentată evoluția naturală (în cazul lipsei de tratament specific) a infecției HIV.

Figura 10 Grafic generalizat al relației dintre încărcarea virală și nivelul CD4 de-a lungul evoluției naturale a infecției HIV (Wikipedia commons)

Sindromul acut HIV

Faza acută a infectării este asociată cu o simptomatologie comună multor infecții virale.

Manifestările clinice includ: temperatură, inflamarea oro-faringelui, stare generală de rău, prezența nodulilor limfatici și în multe cazuri rash maculopapular.

Probabil aceste manifestări apar nu doar ca urmare a replicării virale, dar și a răspunsului imun generat de către organism.

Această simptomatologie este prezentă la 50- 80% dintre persoanele infectate.

Perioada dintre momentul infectării și debutul simptomatologiei este cuprinsă între 5 și 30 de zile

În timpul fazei acute, încărcătura virală prezintă o creștere exponențială, nivelul circulant de HIV putând ajunge și la 10 milioane de particule/ml. Această replicarea masivă are loc la nivelul limfocitelor purtătoare de receptori CD4, și mai ales în cazul celor care prezintă co-receptorul CCR5. Această replicare masivă duce la scăderea numărului de celule CD4+ din țesutul limfoid, această reducere fiind însoțită de o reducere mai puțin marcată a numărului de celule CD4 la nivelul circulației periferice. Se apreciază că aproximativ jumătate dintre celulele CD4 sunt infectate și distruse în această fază a infecției.

Răspunsul imun umoral este reprezentat de apariția unor anticorpi neutralizanți specifici de grup care reacționează cu determinanții antigenici ai glicoproteinelor gp120 și gp41. În cadrul răspunsului imun celular apare o amplificare a citotoxicității mediate de anticorpi. În paralel are loc o reacție intensă a celulelor T-CD8 cu rol supresor în cadrul unei reacții citotoxice T-limfocitare. Alte mecanisme care intervin în distrugerea limfocitelor CD4 sunt reprezentate de apoptoză, formarea de sinciții și intervenția superantigenelor. Acest răspuns de apărare duce la scăderea titrului inițial mare al virusului.

Stadiul asimptomatic

Infecția HIV prezintă o particularitate în cadrul infecțiilor virale la om, astfel, în ciuda răspunsul imun atât celular cât și umoral ca urmare a primoinfecției, odată cu stabilizarea infecției, virusul nu este influențat de răspunsul imul al gazdei. Din contră, se pare că acesta prezintă o activitate crescută ca urmare a activării sistemului imunitar și nu poate fi eliminat din organism.

După faza inițială a infecției, titrul viral din circulație scade, replicarea acestuia continuând în țesuturile limfoide. Perioada, în cazul pacienților netratați este de aproximativ 10 ani înainte ca pacientul să prezinte semne clinice de boală.

Studii recente au demonstrat faptul că inclusiv în cazul pacienților ce prezintă o viremie sub 50 de copii/mL sub tratament ARV, replicarea virală persistă.

Un factor decisiv în instituirea infecției cronice cu HIV este reprezentat de capacitatea virusului de a evita eliminarea și controlul prin intermediul sistemului imunitar al gazdei. Pentru aceasta există mai multe mecanisme, cel mai important fiind reprezentat de capacitatea de menținere a unei replicări înalte acompaniat de diversitatea mare a mutațiilor și recombinațiilor posibile.

Analize moleculare ale tipurilor de celule CD8+ indică o variabilitate foarte mare a acestora mai ales în cadrul infecției primare, dar care după ce faza inițială a trecut devin nedetectabile.

Un alt mecanism implicat în evitarea de către HIV a sistmeului imunitar este reprezentat de reglarea negativă a moleculelor HLA clasa 1 de la suprafața celulelor infectate HIV prin intermediul proteinei nef, rezultatul fiind incapacitatea celulelor CD8+ de a recunoaște celulele infectate și de a le înlătura.

O formă de existență a virusului este reprezentată de existența rezervoarelor. Acestea sunt reprezentate de celule CD4+ infectate, latente. Aceste celule prezintă o latență postintegrare, ARN viral este transcris și integrat în genomul celular și poate rămâne în această stare până la momentul apariției unui semnal de activare. Aceste rezervoare nu răspund la tratamentul ARV, chiar și în cazul atingerii unor viremii abia detectabile. Aceste rezervoare se regenerează chiar și cu ocazia unor mici creșteri ale viremiei. Localizarea rezervoarelor este la nivelul mai multor compartimente repezentate de țesutul limfoid, sângele periferic și celule din liniile monocitelor și macrofagelor și bineînțeles în locații neindetificate.

În cadrul acestei faze a infecției, nivelul CD4+ este în continuă scădere. Aceasta poate fi graduală sau abruptă și de cele mai multe ori se află într-o relație inversă cu evoluția viremiei.

Majoritatea pacienților aflați în această fază a infecției sunt asimptomatici. Cu toate acestea, progresia bolii există, statusul de asimptomatic neimplicând lipsa de progresie a afecțiunii.

Boala simptomatică

Boala simptomatică sau boala avansată HIV apare la pacienții netratați sau la cei la care terapia nu a oferit un control eficient al viremiei. Această fază este reprezentată de apariția Sindromului Imunodeficienței Dobândite (SIDA).

În această fază a bolii numărul de celule CD4+ scade sub nivelul critic de 200/µL, iar pacienții devin susceptibili la afecțiuni oportuniste. Și în această fază a bolii numărul de celule CD4+ continuă să scadă.

Instituirea tratamentului ARV și profilaxia și tratamentul eficient al infecțiilor oportuniste au dus la creșterea supraviețuirii acestor pacienți.

Bibliografie

1 Clavel, F., Guyader, M., Guetard, D., Salle, M., Montagnier, L., & Alizon, M. (1986). Molecular cloning and polymorphism of the human immune deficiency virus type 2. Nature, 324(6098), 691-695. doi: 10.1038/324691a0

2 Brown, P. (1992). HIV-2: slower, still deadly. WorldAIDS(22), 10.

3 Ehrlich, L. S., Liu, T., Scarlata, S., Chu, B., & Carter, C. A. (2001). HIV-1 capsid protein forms spherical (immature-like) and tubular (mature-like) particles in vitro: structure switching by pH-induced conformational changes. Biophysical Journal, 81(1), 586-594.

4 Mateu, M. G. (2009). The capsid protein of human immunodeficiency virus: intersubunit interactions during virus assembly. FEBS J, 276(21), 6098-6109. doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.07313.x

5 Zhao, G., Perilla, J. R., Yufenyuy, E. L., Meng, X., Chen, B., Ning, J., . . . Zhang, P. (2013). Mature HIV-1 capsid structure by cryo-electron microscopy and all-atom molecular dynamics. Nature, 497(7451), 643-646. doi: 10.1038/nature12162

6 Ratner, L., Haseltine, W., Patarca, R., Livak, K. J., Starcich, B., Josephs, S. F., . . . et al. (1985). Complete nucleotide sequence of the AIDS virus, HTLV-III. Nature, 313(6000), 277-284.

7 Gong, L., & Ishmael, C. (2005, 2005). Human Immunodeficiency Virus (HIV) A Global Pandemic. Retrieved May, 2015, from http://www.stanford.edu/group/virus/retro/2005gongishmail/HIV.html

8 Evoluția Infecției HIV/SIDA în România 30 iunie 2015. (2015): Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România.

Relația dintre afecțiunile maligne și infecția cu virusul HIV

Generalități

Încă de la apariția primelor cazuri de pacienți infectați HIV la începutul anilor 80, s-a observat asocierea cu anumite tipuri de neoplazii.

Practic, primele rapoarte au descris serii de neoplazii rar întâlnite în populația generală dar care au apărut în număr mare la persoane homosexuale de sex masculin.[1; 2; 3] Manifestările descrise erau atipice, atât prin frecvența mare întâlnită la această populație cât și prin manifestările existente.

Neoplaziile asociate HIV

Odată cu introducerea terapiei de tipul HAART, epidemiologia, prognosticul și abordarea terapeutică s-au modificat.

Sarcomul Kaposi

Sarcomul Kaposi reprezintă o afecțiune definitorie SIDA. Sarcomul Kaposi reprezintă o cauză importantă de mortalitate și morbiditate în cazul pacienților infectați HIV.

În cazul pacienților seronegativi, se întâlnește Sarcomul Kaposi endemic sau clasic. Acesta afectează în mod obișnuit pielea membrelor inferioare, organele interne fiind rareori afectate. Perioada medie de supraviețuire este de 10-15 ani[4]. În cazul pacienților imunocompromiși (cel mai adesea în urma transplantului de organe), afectează mai des organele interne, ganglionii limfatici și fața.

În cazul pacienților seropozitivi, sarcomul Kaposi poate apare la nivele de imunosupresie mai ușoare comparativ cu alte afecțiuni definitorii SIDA. Leziunile sunt de cele mai multe ori cu localizări multiple, cu progresie rapidă. De asemenea poate apare în orice zonă a organismului și de asemenea și la nivelul organelor interne.

La ora actuală se consideră că prezența herpes virusului uman tip 8 (denumit și herpesvirus asociat sarcomului Kaposi) este necesar pentru dezvoltarea sarcomului Kaposi, imunosupreasia dată de HIV având un rol determinant în creșterea riscului de apariție a sarcomului Kaposi. În lipsa tratamentului HAART (înainte ca aceste terapii să fie prezente pe piață), era mult mai mare în cazul pacienților infectați HIV. Utilizarea terapiei HAART a dus la o scădere marcată a riscului pentru sarcomul Kaposi. Cu toate acestea, riscul este în continuare mult mai mare decât în populația generală.

Numeroase studii efectuate în perioada introducerii terapiei HAART au demonstrat o scădere rapidă și marcată a incidenței sarcomului Kaposi. De asemenea, riscul este dependent de numărul de celule CD4+, crescând invers proporțional cu numărul acestora.

În ceea ce privește terapia, s-a demonstrat faptul că cea mai bună intervenție în cazul pacienților infectați HIV este administrarea terapiei HAART.[5]

Limfomul non-Hodgkin

Începând cu anul 1995, limfonul non-Hodgkin face parte din grupul afecțiunilor definitorii SIDA.

Limfomul non-Hodgkin este o afecțiune recunoscută pentru incidența crescută înregistrată în cazul persoanelor cu sistem imunitar compromis, indiferent de modul în care s-a ajuns la această stare.

HIV favorizează apariția limfomului non-Hodgkin prin depleția profundă a limfocitelor T CD4+, fapt ce duce la apariția sindromului de imunodeficiență dobândit și la creșterea riscului asociat acestei boli pentru unele subtipuri de limfom non-Hodgkin.[6]

Există trei subtipuri de limfoame cu celule B frecvente.

Limfom primar cerebral – întâlnit mai ales în cazul unei imunosupresii severe, fiind întâlnit în cazul pacienților infectați HIV cu o frecvență foarte mare

Limfom imunoblastic cu celule mari – de asemenea prezent în cazul pacienților cu imunosupresie severă

Limfom Burkitt – poate apare indiferent de stadiul imunosupresiei.

La fel ca în cazul sarcomului Kasposi, după instituirea tratamentului HAART s-a observat un declin semnificativ al incidenței. Scăderi spectaculoase s-au observat mai ales în cazul limfoamelor asociate cu imunodepresia severă și mai puțin în cazul lomfomului Burkitt.

Cu toate acestea, riscul pacienților infectați HIV de a dezvolta acest tip de malignitate rămâne semnificativ mai mare comparativ cu populația generală.

Cancerul de col uterin

Cancerul de col uterin reprezintă cea mai recentă malignitate inclusă în lista cancerelor definitorii SIDA.

Se pare că principala cauză a riscului crescut de cancer de col uterin în cazul pacientelor infectate HIV este reprezentat de asocierea infecției cu virusul papiloma uman, recunoscut ca fiind un factor important în apariția acestui tip de cancer.

Comparativ cu celelalte două tipuri de malignități definitorii SIDA, cancerul de col uterin apare mai rar, riscul în cazul pacienților HIV pozitivi fiind de câteva ori mai mare decât cel întâlnit în cazul populației generale.

De asemenea, în urma introducerii terapiei HAART s-a observat faptul că incidența nu a fost influențată.

Neoplaziile nedefinitorii HIV

Cancerul anal

Cancerul anal reprezintă o stare relativ rar întâlnită, asociată cu sexul feminin și vârsta înaintată.[7]

Această malignitate este în strânsă asociere cu prezența infecției cu HPV, obiceiurile sexuale și istoricul de fumat. Cu toate că infecția cu HPV reprezintă un factor de confuzie, există studii care au demonstrat un risc crescut în cazul persoanelor homosexuale HIV+ comparativ cu cele HIV-.[8] Forma cel mai des întâlnită este reprezentată de carcinomul cu celule scuamoase care apare în special ca urmare a leziunilor anale intraepiteliale ale canalului anal.

Spre deosebire de cancerele definitorii SIDA, odată cu introducerea terapiei HAART s-a observat o creștere a incidenței cancerelor anale, printre motivele acestor descoperiri numărându-se și rata de screening mai mare, un comportament sexual mai libertin și supraviețuirea prelungită, aspect de duce la posibilitatea mai mare de dezvoltare a acestei afecțiuni.[9; 10]

Persoanele aflate la risc sunt reprezentate de bărbați care întrețin relații sexuale cu persoane de același sex, cu vârsta cuprinsă între 45 și 50 de ani[11]

Cancerele organelor genitale

Cancerul vulvar reprezintă o afecțiune mai rar întâlnită. În cazul pacientelor infectate HIV există studii care demonstrează o incidență crescută[12] Cea mai probabilă cauză este reprezentată de coinfecția cu HPV. Terapia HAART, prin creșterea numărului de celule CD4+ duce la o scădere a riscului, care față de populația generală este semnificativ mai mare.[13]

Cancerele de piele

Într-o meta-analiză recentă[14] concluzia autorilor este că există un risc crescut de cancere de piele non-melanom prezintă o incidență crescută în cazul pacienților infectați HIV, atât în rândul bărbaților cât și în rândul femeilor. De asemenea, rezultatele studiilor în care au fost incluși pacienți sub terapie HAART arată o incidență mai scăzută comparativ cu cei care nu urmează terapie HAART.

Cancerul pulmonar

Cancerul pulmonar reprezintă una dintre cele mai comune forme de neoplazii întâlnite în populația generală, atât la bărbați cât și la femei. Principalul factor de risc pentru acesta este reprezentat de istoricul de fumat al celor afectați, riscul fiind direct proporțional cu durata și intensitatea fumatului.

În condițiile în care în rândul populației HIV se înregistrează proporții mai mari de fumători comparativ cu populația generală.[15]

Până la momentul introducerii terapiei HAART nu s-au înregistrat valori crescute ale incidenței cancerului pulmonar la pacienții HIV+. După ce acestea au început să fie utilizate, studii epidemiologice au demonstrat existența unui risc crescut de cancer pulmonar. [10]

Majoritatea cazurilor sunt reprezentate de cancerele cu celule mici, acestea reprezentând mai mult de 80% în cazul pacienților infectați HIV, iar adenocarcinomul reprezintă cel mai des întâlnit din punct de vedere histologic, rezultatele fiind similare cu cele observate în populația generală.

Cancer hepatic

La nivel mondial, cancerul hepatic reprezintă a cincea cea mai comună malignitate.[16]

Principalii factori de risc sunt reprezentați de infecția cu virusul hepatitei B și virusul hepatitei C.

O proporție mare a pacienților infectați HIV, ca urmare a căilor comune de transmitere, prezintă și coinfecție cu VHB și/sau VHC.[17; 18] Cu toate acestea, rapoartele existente demonstrează un risc crescut în cazul pacienților cu infecție HIV comparativ cu cei ce prezintă doar infecție cu VHB sau VHC.[18]

Bibliografie

1 Centers for Disease, C. (1981). Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men–New York City and California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(25), 305-308.

2 Centers for Disease, C. (1981). Follow-up on Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(33), 409-410.

3 Hymes, K., Greene, J., Marcus, A., William, D., Cheung, T., Prose, N., . . . Laubenstein, L. KAPOSI'S SARCOMA IN HOMOSEXUAL MEN—A REPORT OF EIGHT CASES. The Lancet, 318(8247), 598-600. doi: 10.1016/S0140-6736(81)92740-9

4 Tappero, J. W., Conant, M. A., Wolfe, S. F., & Berger, T. G. (1993). Kaposi's sarcoma. Epidemiology, pathogenesis, histology, clinical spectrum, staging criteria and therapy. J Am Acad Dermatol, 28(3), 371-395.

5 Yarchoan, R., Tosato, G., & Little, R. F. (2005). Therapy insight: AIDS-related malignancies–the influence of antiviral therapy on pathogenesis and management. Nat Clin Pract Oncol, 2(8), 406-415; quiz 423.

6 Engels, E. A. (2007). Infectious agents as causes of non-Hodgkin lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 16(3), 401-404. doi: 10.1158/1055-9965.epi-06-1056

7 Dandapani, S. V., Eaton, M., Thomas, C. R., & Pagnini, P. G. (2010). HIV– positive anal cancer: an update for the clinician. Journal of Gastrointestinal Oncology, 1(1), 34-44. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2010.005

8 D'Souza, G., Wiley, D. J., Li, X., Chmiel, J. S., Margolick, J. B., Cranston, R. D., & Jacobson, L. P. (2008). Incidence and epidemiology of anal cancer in the multicenter AIDS cohort study. J Acquir Immune Defic Syndr, 48(4), 491-499. doi: 10.1097/QAI.0b013e31817aebfe

9 Hessol, N. A., Pipkin, S., Schwarcz, S., Cress, R. D., Bacchetti, P., & Scheer, S. (2007). The impact of highly active antiretroviral therapy on non-AIDS-defining cancers among adults with AIDS. Am J Epidemiol, 165(10), 1143-1153. doi: 10.1093/aje/kwm017

10 Brugnaro, P., Morelli, E., Cattelan, F., Petrucci, A., Panese, S., Eseme, F., . . . Raise, E. (2015). Non-AIDS definings malignancies among human immunodeficiency virus-positive subjects: Epidemiology and outcome after two decades of HAART era. World J Virol, 4(3), 209-218. doi: 10.5501/wjv.v4.i3.209

11 Kreuter, A., Potthoff, A., Brockmeyer, N. H., Gambichler, T., Swoboda, J., Stucker, M., . . . Wieland, U. (2010). Anal carcinoma in human immunodeficiency virus-positive men: results of a prospective study from Germany. Br J Dermatol, 162(6), 1269-1277. doi: 10.1111/j.1365-2133.2010.09712.x

12 Casolati, E., Agarossi, A., Valieri, M., & Ferrazzi, E. (2003). Vulvar neoplasia in HIV positive women: a review. Med Wieku Rozwoj, 7(4 Pt 1), 487-493.

13 Massad, L. S., Silverberg, M. J., Springer, G., Minkoff, H., Hessol, N., Palefsky, J. M., . . . Heather Watts, D. (2004). Effect of antiretroviral therapy on the incidence of genital warts and vulvar neoplasia among women with the human immunodeficiency virus. Am J Obstet Gynecol, 190(5), 1241-1248. doi: 10.1016/j.ajog.2003.12.037

14 Zhao, H., Shu, G., & Wang, S. (2015). The risk of non-melanoma skin cancer in HIV-infected patients: new data and meta-analysis. Int J STD AIDS. doi: 10.1177/0956462415586316

15 Rahmanian, S., Wewers, M. E., Koletar, S., Reynolds, N., Ferketich, A., & Diaz, P. (2011). Cigarette Smoking in the HIV-Infected Population. Proceedings of the American Thoracic Society, 8(3), 313-319. doi: 10.1513/pats.201009-058WR

16 Cancer -Fact Sheet nr. 297. (2015, February 2015). Cancer – Fact Sheets. Retrieved July, 2015, from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/

17 Kourtis, A. P., Bulterys, M., Hu, D. J., & Jamieson, D. J. (2012). HIV–HBV Coinfection — A Global Challenge. New England Journal of Medicine, 366(19), 1749-1752. doi: doi:10.1056/NEJMp1201796

18 Graham, C. S. (2015). Hepatitis c and hiv co-infection: Closing the gaps. JAMA, 313(12), 1217-1218. doi: 10.1001/jama.2015.1111

Material și metodă

Studiul incidenței principalelor tipuri de neoplazii în populația generală

Pentru a studia incidența cancerelor la nivelul județului Constanța am realizat un studiu retrospectiv pentru perioada 2007 – 2014. Sursa informațiilor este Raportul principalilor indicatori de sănătate pentru județul Constanța din perioada 2007-2014.

Tipurile de cancer pe care le investighează sunt:

– Cancer de piele

– Cancer de san

– Cancerului de col uterin

– Cancer bronhopulmonare

– Cancerul de stomac

– Cancerul de prostata

Indicatorii evaluați în acest capitol sunt următorii:

– Incidența totală – rata de incidenta este numărul de cazuri noi la populație într-o anumită perioadă de timp. În lucrarea mea am raporta incidenta de 10000 de persoane și perioada de timp este de 1 an dacă nu se specifică într-un alt mod.

– Incidența specifică în mediul urban – Rata de incidență este numărul de cazuri noi la populație într-o anumită perioadă de timp pentru oamenii care trăiesc în zonele urbane

– Incidența specifică in mediul Rural – Rata de incidență este numărul de cazuri noi la populație într-o anumită perioadă de timp pentru oamenii care trăiesc în zonele rurale

Pentru calcularea ratelor am utilizat populația statistică la data de 1 iulie pentru fiecare an în parte, conform datelor publicate în Anuarul Statistic al județului Constanța.[1] Ca excepție se numără anul 2011, an în care s-a utilizat ca populație de referință populația rezultată la recensământul efectuat în acel an.

Studiul populației infectate HIV

Pentru a studia incidența cancerelor în populația infectată HIV am realizat un studiu de tip cohortă. Am analizat un lot de 441 Pacienți infectați HIV care s-au încadrat în criteriile de includere și de excludere stabilite anterior. Apariția afecțiunilor neoplazice a fost evaluată la intervale regulate de timp.

Informațiile au fost obținute din foile de observație ale Spitalului de Boli Infecțioase Constanța, respectiv Centrul de Excelență din Constanța din cadrul fundației Baylor. Am considerat ca dată de început a studiului anul 2007 perioada de urmărire fiind până în anul 2014. Astfel s-au obținut informații pe o perioadă semnificativă de timp.

Criteriile de includere în studiu sunt reprezentate de:

Confirmarea infecției HIV

Pacientul să urmeze tratament antiretroviral

Criteriile de excludere:

Diagnostic de neoplazie în antecedente

Lipsa de complianță

La momentul includerii în studiu au fost consemnate următoarele informații:

Vârsta

Sexul

Mediul de proveniență

Data primei testări pozitive

Data luării în evidență

Condiții socio-economice

Valori CD4

Fumat

La evaluările ulterioare s-a urmărit:

Diagnosticarea cu afecțiuni neoplazice

Supraviețuirea

Pentru analiza incidenței afecțiunilor neoplazice am utilizat rata incidenței, raportând numărul de cazuri noi identificate la unitatea persoana-ani. Această metodă permite o estimare reală deoarece factorul timp reprezintă parte integrantă a calcului efectuat.

Pentru a determina semnificația statistică a rezultatelor am ales nivelul de probabilitate p≤0,05.

Pentru a compara ratele de incidență calculate am utilizat metoda standardizării indirecte. Această metodă permite compararea ratelor observate în populația studiată cu ratele observate în populația generală. Pentru a calcula raportul de incidență standardizat prin metoda indirectă este necesară cunoașterea incidenței specifice pe vârstă într-una dintre populații și structura pe grupe de vârstă în ambele populații studiate.[2]

Astfel, se calculează ratele specifice de incidență pe grupe de vârstă în populația infectată HIV. Aceste rate obținute sunt aplicate asupra structurii pe grupe de vârstă a populației generale. Prin această metodă se obține numărul estimat de cazuri ce ar apare în populația generală dacă ar prezenta același risc precum populația infectată HIV. La finalul analizei se compară ratele observate în populația generală cu ratele estimate și astfel se obține rata standard a incidenței.[3]

Deoarece intervalul studiat este 2007-2014 am considerat populația de comparat ca fiind cea înregistrată în anul 2011 cu ocazia Recensământului populației și al gospodăriilor.[4] Deoarece din datele publicate ale recensământului nu s-au putut extrage numărul de persoane cu vârsta de 18 respectiv 19 ani din județul Constanța, pentru această grupă de vârstă am utilizat estimarea de la 1 iulie 2012. Aceasta oferă un rezultat mai exact decât utilizarea ca referință a populației cu vârsta 15-19 ani.

Bibliografie

1 Trandafir, N., Constantin, M. E., & Enache, A. (2014). Anuarul Statistic al județului Constanța 2014.

2 Naing, N. N. (2000). Easy Way to Learn Standardization : Direct and Indirect Methods. The Malaysian Journal of Medical Sciences : MJMS, 7(1), 10-15.

3 Boyle, P., & Parkin, D. (1991). Statistical methods for registries. Cancer registration: principles and methods, 95, 126-158.

4 Statistica, I. N. d. (2011). VOLUMUL I: POPULAȚIA STABILĂ (REZIDENTĂ) – STRUCTURA DEMOGRAFICĂ. 2015, from http://www.recensamantromania.ro/noutati/volumul/

Rezultate

Incidența cancerelor în populația generală

Toate cancerele

Cancere nou descoperite

Analizând incidența pentru toate tipurile de cancer, rezultatul arată că incidența medie pentru perioada de studiu este de 32,99 de cazuri noi / 10000 de oameni. Cea mai mare incidenta a fost înregistrată în anul 2009, cu o incidență de 34,67, iar cea mai mică incidență în 2011, cu o incidență de 29,88

Figura 11 Incidența pentru toate tipurile de cancer în populația generală

Comparând mediul urban și mediul rural, concluzia este că în mediul rural rata de incidenta a tuturor tipurilor de cancer este mai mare în comparație cu zonele urbane.

De asemenea, se poate observa că pentru mediul urban incidența are o medie de 27.35, mult mai mic decât cel pe care îl putem vedea în zonele rurale, 44.18.

O altă observație este faptul că pentru populația rurală incidenta are o scădere mare în anul 2011, constituie cea mai mare valoare, de 49,7 înregistrată în 2010 la 37.6 în 2011, rata de incidenta a continuat să scadă pentru anii 2012, probabil cu o tendință pentru a egaliza incidenta că există în zonele urbane.

Figura 12 Incidența pentru toate tipurile de cance, pe medii, în populația generală

Cancerele de piele

Incidenta cancerului de piele are o linie de trend descrescător începând cu anul 2007 la 2012 Pe parcursul anului 2008, incidența cancerelor de piele a fost de 0,7, mai mult decât dublu comparativ cu incidența înregistrată pentru anul 2012, atunci când incidența cancerului de piele a fost de 0,29.

Rata medie de incidență pentru perioada studiată este de 0.44 de cazuri noi / 10000 de oameni.

Figura 13 Incidența cancerelor de piele în populația generală

Atunci când se compară incidența cancerului de piele între zonele rurale și urbane, o incidență mai mare poate fi văzut pentru zonele rurale. Incidența medie de cancer de piele, pentru perioada studiată este de 0,65 în mediul rural, mai mult decât dublu în comparație cu zonele urbane, unde are o valoare de 0,31.

Figura 14 Incidența cancerelor de piele, în populația generală, pe medii

Cancer de sân

Incidența medie de cancer de san in 2007 – perioada de timp 2012 este de 5,94 la nivelul județului Constanța. Cea mai mare valoare a fost înregistrată în 2008 și a fost de 7,2 cazuri noi la fiecare 10000 de oameni. Cea mai mică rată de incidență a fost înregistrată în 2011, cu o valoare de 4,5 cazuri noi / 10000 femei.

Linia de trend arată o scădere a numărului de cazuri noi.

Figura 15 Incidența cancerului de sân în populația generală

În zonele urbane, cea mai mare incidenta a cancerului de san a fost înregistrată în anul 2009, cu o incidență de 12 cazuri noi / 10000 femei.

Pentru zonele urbane evolutia cifrei de incidenta in cancerul de san are o valoare destul de constant, cu extreme în cursul anului 2008, când incidența a fost de cea mai mare, de 5,9 și 2011, când incidența a fost de cel mai mic, 4.1.

Pentru zonele rurale tendința este de scădere valori una, forma de incidenta mai mare de 10 de perioada 2007 – 2009 ajungând la o incidență de 5,3 cazuri în 2011 și 6,2 în 2012.

Având în vedere acest lucru, pot afirma ca incidenta in scadere de cancer la nivel de județ este a apărut în principal din cauza incidenței în scădere în zonele rurale.

Figura 16 Incidența cancerului de sân, îîn populația generală, pe medii

Cancer de col uterin

Cancer de col uterin are o incidență medie de 3.05 de cazuri noi / 10000 femei. Pentru perioada de timp 2007 – 2010, incidența a avut valori mai mari de 3, cu cea mai mare valoare în anul 2009, când a fost de 3,4. Pentru 2011 și 2012 ani, incidența a scăzut sub 3, cu cea mai mică valoare fiind de 2,3

Figura 17 Incidența cancerelor de col uterin în populația generală

Pentru zonele urbane, valoarea medie a incidenței între 2007 și 2012 a fost de 2,46. Valorile înregistrate cel mai mare a fost de 2,88 în 2010 și cea mai scăzută în 2011, când incidenta a avut o valoare de 2 cazuri noi / 10000 femei.

Tendința de a descoperi noi tipuri de cancer de col uterin în mediul urban este constantă.

Pentru zonele rurale, valoarea medie a incidenței cancerelor de col uterin a fost de 4,4. Cea mai mare valoare a fost de 5,4 și a fost înregistrat în 2009, în timp ce cea mai mică valoare înregistrată a fost de 3,1 în 2011, există o valoare în scădere a incidenței pentru zonele rurale care are o mare influență asupra totala incidenta cancerului de col uterin.

Figura 18 Incidența cancerului de col uterin în populația generală, pe medii

Cancere bronho-pulmonare

Evoluția bolilor neoplazice bronhopulmonare prezintă un trend ascendent pe întreaga perioadă a studiului.

Valoarea medie de incidenta a fost de 5,57 cazuri noi / 10000 de oameni. Cea mai mare valoare a fost înregistrată în 2014, cu o valoare de 6,48, în timp ce cea mai mică valoare a incidenței a fost în 2011, de 4,62.

Figura 19 Incidența cancerelor bronho-pulmonare în populația generală

Rata medie de incidență de cancer bronho-pulmonare în mediul rural a fost semnificativ mai mare decât cea calculată pentru mediul urban (7,13 vs 4,13).

Pentru perioada de timp între 2007 și 2010, incidența arată o creștere pentru zonele urbane, 3.9-4.75, urmează de o scădere a incidenței, cu valori sub 4 cazuri noi / 10000 persoane.

Pentru mediul rural, incidența a fost constant pentru primii patru ani ai perioadei studiate, urmată de o scădere în ultimii doi ani. Cea mai mare valoare calculată este de 8,07 (în 2010) și cel mai mic într-un fel 5,34, pentru anul 2012.

Se pare că scăderea incidenței în mediul rural are un efect important in scade de incidenta la nivel de județ.

Figura 20 Incidența cancerelor bronho-pulmonare în populația generală, pe medii

Cancerele de stomac

Tipuri de cancer de stomac reprezinta malignitate doar studiat în această lucrare, care are o tendință de creștere în perioada studiată de timp. Dacă în 2007, incidența a fost de 1,33, în 2012 incidența ajunge la 1,6, după o creștere constantă. În anul 2009 a fost înregistrată cea mai mare incidenta, de 1,9 cazuri noi / 10000 de oameni.

Figura 21 Incidența cancerelor de stomac în populația generală

Media de incidenta de șase ani este de 1,54.

Atunci când se compară incidența pentru zonele rurale și urbane, observăm că în ultimii doi ani, incidența cancerului de stomac are valori foarte similare în 2011 de 1,5, iar pentru anul 2012 este singura malignitate care are o incidență mai mare în mediul urban comparativ cu mediul rural (1,7 vs 1,5).

Valoarea medie pentru întreaga perioadă, este de 2 pentru mediul rural și 1,36 în mediul urban.

Pentru mediul rural cea mai mare valoare a fost de 2,7, înregistrat în anul 2008, în timp ce cea mai mică valoare a fost de 1,5 în 2012.

Pentru mediul urban, cea mai mare valoare a fost de 1,7 în 2012 și cel mai mic de 0,95 în 2007.

Analizând tendințele de incidenta cancerului de stomac în mediul urban, concluzia este că incidența este în creștere, în timp ce pentru mediul rural se înregistrează o scădere importantă a incidenței în perioada de șase ani.

Figura 22 Incidența cancerelor de stomac în populația generală, pe medii

Cancer de prostată

Incidența cancerului de prostata are o scădere importantă în 2011 și 2012, cu valori care sunt aproape jumătate din cele înregistrate în anii anteriori.

Figura 23 Incidența cancerului de prostată în populația generală

Mediul rural are o incidenta mult mai mare a cancerului de prostata, comparativ cu mediul urban. Valoarea medie a incidenței este de 3.31 de cazuri noi / 10000 bărbați, în timp ce pentru mediul urban incidenta medie a cancerului de prostata este de 1.68 de cazuri noi / 10000 bărbați.

Variația în valori este mare în zonele rurale, cu valorile cele mai ridicate între 2007 și 2009 (4,2 în 2009) și cea mai scăzută valoare din 2011, 2.1. Aceste valori sunt în jur de două ori mai mare a aceluiași indicator pentru mediul urban, cea mai mare diferența fiind înregistrata in 2009, cu o incidență de 4,2 în mediul rural față de 1,7 în mediul urban. Cea mai mică diferență în incidența cancerului de prostată între mediul urban și rural se înregistrează în 2010, 2,28 vs 3,11.

Figura 24 Incidența cancerului de prostată în populația generală, pe medii

Incidența cancerelor la populația infectată HIV

Repartiția pe sexe a pacienților

Repartiția pe sexe a pacienților infectați HIV din acest studiu indică o predominanță a sexului masculin, aceștia reprezentând 63,49% din totalul pacienților.

Figura 25 Repartiția în funcție de sex

Repartiția în funcție de mediul de proveniență

În funcție de mediul de proveniență, aproximativ 70% dintre pacienți provin din mediul Urban. Deși la prima vedere acest aspect ar indica o prevalență crescută a infecției în cadrul populației din mediul urban, dacă datele se compară cu cele oficiale ale ultimului recensământ efectuat în anul 2011 se observă faptul că această distribuție este în concordanță cu distribuția populației generale la nivelul județului Constanța.

Figura 26 Repartiția în funcție de mediul de proveniență

Repartiția pe sexe și mediu de proveniență

Tabel V Repartiia pe medii și sexe

Am analizat distribuția pacienților din acest studiu în funcție de mediul de proveninență, pe sexe.

Rezultatul exemplificat în figura următoare prezintă proporții aproximativ egale pentru ambele sexe.

Figura 27 Repartiția în funcție de mediul de proveniență, pe sexe

Am utilizat testul Chi-pătrat pentru a determina existența unei asocieri semnificative statistic între sex și mediul de provenință. Rezultatul nesemnificativ statistic (p=0,983), demonstrează faptul că nu există o asociere semnificativă statistic între mediul de proveniență și sexul pacienților din acest studiu.

Tabel VI Testul Chi-pătrat asociere mediu-sex

Analiza lotului în funcție de vârstă

Vârsta medie la momentul intrării în studiu este de 25,129 ani cu deviația standard de 10,42 ani. Mediana este de 20 de ani iar vârsta cel mai des întâlnită este de 19 ani.

Se observă așadar predominanța cazurilor în rândul adulților tineri, pacienți ce aparțin în mare majoritate cohortei 1987-1991.

Tabel VII Analiza descriptivă a lotului în funcție de vârstă

Tabel VIII Distribuția pe grupe de vârstă

Analizând distribuția pe grupe de vârstă a lotului, la momentul începerii urmăririi, de asemenea se observă predominanța clară a pacienților cu vârsta mai mică de 20 de ani. Aceștia reprezintă aproximativ 44% din cazuri, iar persoanele cu vârsta mai mică de 30 de ani reprezintă peste 77%.

Figura 28 Distribuția pe grupe de vârstă a pacienților

Distribuția în funcție de vârstă pe sexe

Figura 29 Piramida populației, pe sexe

Analiza comparativă a distribuției pacienților în funcție de vârsta la intrarea în studiu pe sexe arată faptul că aceasta este similară. Diferențe mici se observă în cazul vârstelor mai înaintate (peste 55 de ani), situați în care nu se regăsește niciun caz de sex feminin.

Pentru a determina existența unor diferențe semnificative statistic între cele două grupuri de pacienți am aplicat testul t. Am determinat tipul de test t recomandat pentru a fi utilizat prin analiza datelor pentru omogenitatea varianțelor utilizând testul Levene. Rezultatul este semnificativ statistic (p=0,017), deci pentru comparați am decis utilizarea testului t pentru varianțe neomogene. Rezultatul este nesemnificativ statistic (p=0,163), indicând faptul că nu există diferențe semnificative statistic în ceea ce privește vârsta între pacienții de sex feminin și cei de sex masculin.

Tabel IX Testul t pentru diferența de vârstă, pe sexe

Distribuția în funcție de vârstă pe medii

Analizând graficul distribuției pacienților în funcție de vârstă și mediu de proveniență se observă că nu există diferențe notabile.

Figura 30 Piramida populației, pe medii

Am aplicat testul t pentru varianțe neomogene deoarece testul Levene este semnificativ statistic (p=0,028).

Rezultatul testului t este nesemnificativ statistic, indicând faptul că nu există diferențe semnificative statistic în ceea ce privește vârsta pacienților în funcție de mediul de proveniență.(p=0,213)

Tabel X Testul t pentru diferența de vârstă, pe medii

Distribuția în funcție de anul nașterii

Majoritatea persoanelor din acest studiu s-au născut în decada 1981-1990, anul cu frecvența cea mai mare fiind anul 1988.

Tabel XI Tabel frecvențe anul nașterii

Figura 31 Distribuția paceinților în funcție de decada în care s-au născut

Distribuția în funcție de anul intrării în studiu

Pentru o mai bună estimare a riscului de apariție a neoplaziilor, au fost studiate fișele de urmărire începând cu anul 2007, acesta fiind considerat primul an al studiului. Acest fapt explică proporția mare a pacienților care au intrat în studiu în acel an. Ulterior, pe măsură ce noi cazuri care să corespundă criteriilor de includere au fost identificate, acestea au fost luate în urmărire.

Figura 32 Distribuția în funcție de anul intrării în studiu

Incidența cancerelor la populația infectată HIV

Incidența tuturor formelor de cancer

Pentru populația HIV am urmărit un număr de 441 pacienți, începând cu anul 2007 și până la ieșirea din studiu. Ieșirea din studiu a fost reprezentată de deces, diagnosticul de neoplazie sau finalizarea perioadei de urmărire.

În tabelul următor este reprezentat, pe grupe de vârstă numărul pacienților și numărul de pacient/an pentru fiecare grupă de vârstă.

Tabel XII Pacient/An

Rata brută a incidenței cancerelor pentru lotul de pacienți infectați HIV din acest studiu este de 362,81 neoplazii/10000 pacienți in perioada 2007-2014.

În populația generală, rata brută a incidenței pe perioada studiului a fost de 271,08 cazuri/ 10000 de locuitori.

Pentru a putea realiza o comparație între cele două am aplicat metoda standardizării indirecte.

Tabel XIII Incidența specifică pe grupe de vârstă

În tabelul următor este reprezentat modul de calcul al numărului de cazuri anticipat pentru o populație cu structura celei observate la nivel județean și riscul calculat pentru populația infectată HIV.

Tabel XIV Cazuri anticipate

Astfel, rezultatul obținut al numărului de cancere estimate este de 29116,44 pentru perioada studiului. Comparând această valoare cu numărul afecțiunilor neoplazice identificate la nivelul județului Constanța în aceeași perioadă, respectiv 18544.

Rata standardizată a incidenței calculată pentru toate cancere este de 64. Intervalul de încredere de 95% este cuprins între 63 și 65.

se observă o creștere cu 57,01% a incidenței neoplaziilor după ajustarea în funcție de vârstă. Astfel, rata standardizata a incidenței (SIR) este de 1.57.

Intervalul de încredere de 95% al SIR este cuprins între 1.55 – 1.58. Așadar, în populația infectată HIV se observă o incidență cu 57% mai mare, semnificativă statistic a afecțiunilor neoplazice.

Incidența cancerelor bronho-pulmonare

Rata brută a cancerelor bronhopulmonare pentru perioada studiului este de 68,3 cazuri/10000 de pacienți infectați HIV.

Tabel XV Incidența specifică pe grupe de vârstă

Tabel XVI Cazuri anticipate

Numărul anticipat de cazuri de cancer bronhopulmonar care ar apare în populația generală la un risc similar cu cel al pacienților infectați HIV este de 9903,27 cazuri într-o perioadă de 8 ani. Numărul observat de cazuri este de 3134.

Astfel, rata standardizată a incidenței este de 3,16 (IC95% 3,098 – 3,222). Se observă astfel un risc mai mare cu 216% de a dezvolta un cancer pulmonar pentru pacienții infectați HIV comparativ cu populația generală.

Discuții

Rezultatele studiului efectuat indică o incidență semnificativ mai mare a neoplaziilor în rândul pacienților infectați HIV.

Tipurile de neoplazii identificate sunt împărțite în două categorii, respectiv cancerele definitorii SIDA (sarcomul Kaposi, limfomul non-Hodgkin și cancerul de col uterin) și cancerele nedefinitorii SIDA.

Astfel, neoplaziile definitorii SIDA apar într-o proporție mai mică, în timp ce neoplaziile nedefinitorii prezintă o incidență în creștere

După cum se observă și din rezultatele analizei de față, rata standardizată a incidenței cancerelor este semnificativ mai mare în cazul pacienților infectați HIV.

Importanța acestei descoperiri este dată de faptul că la ora actuală nu există studii similare efectuate pe popuilații infectate HIV subtipul F1 specific tării noastre.

S-a observat faptul că în toate situațiile de identificare a neoplaziilor la pacienții infectați HIV, una din principalele intervenții terapeutice este reprezentată de inițierea terapiei HAART.

Ținând cont de faptul că pacienții infectați HIV prezintă un risc semnificativ mai mare de apariție al neoplaziilor comparativ cu populația generală, apar următoarele recomandări:

Screeningul pacienților HIV + pentru principalele tipuri de cancere pentru care s-a observat o incidență crescută

Screeningul pentru infecția HIV a tuturor pacienților nou diagnosticați cu neoplazii introdusă ca măsură standard în procesul de diagnostic

Pentru realizarea acestor două deziderate este necesară modificarea protocoalelor de diagnostic și tratament, aspect ce poate fi realizat prin discuții bilaterale la nivelul comisiilor de specialitate din cadrul Ministerului Sănătății.

De asemenea, trebuie instituite protocoale de colaborare între specialitățile Oncologie și Boli Infecțioase pentru ca pacientul oncologic infectat HIV să poate beneficia de intervenții terapeutice optime în așa fel încât să se asigure o rată mai mare de succes terapeutic.

Concluzii

Majoritatea cancerelor studiate prezintă un trend descrescător al incidenței în perioada 2007 – 2014, cu excepția cancerului de stomac a cărui incidență este în creștere.

Majoritatea cancerelor prezintă valori mai crescute ale incidenței în zonele rurale

Mai mult de jumătate dintre pacienții infectați HIV din acest studiu sunt de sex masculin, cu o repartiție similară în funcție de mediul de proveniență cu cea observată în populația generală, fără a exista o asociere semnificativă statistic între mediul de proveniență și sex.

Vârsta medie este de 24,9 ani, cel mai des întâlnite fiind persoanele cu vârsta la intrarea în studiu de 18 ani. Aceștia reprezintă în majoritatea lor pacienți infectați din cohorta 1987-1990.

Se observă că nu există diferențe semnificative statistic în ceea ce privește vârsta pacienților în funcție de sex sau de mediul de proveniență

Riscul de apariție a afecțiunilor neoplazice în rândul pacienților infectați HIV este semnificativ statistic mai mare, riscul fiind cu 57% mai mare.

În ceea ce privește cancerele bronhopulmonare, pacienții infectați HIV prezintă un risc de peste două ori mai mare.

Ținând cont de datele prezentate, se impun modificări legislative care să permită un realizarea unui plan terapeutic integrat al pacienților infectați HIV prin realizarea de protocoale care să permită colaborarea directă între specialiștii din diversele domenii implicate.

Bibliografie

(ICTV), I. C. o. T. o. V. (2014, 2014). Virus Taxonomy: 2013 Release. Edinburgh, July 2013. Retrieved 23.04.2014, 2014, from http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp

Akula, S. M., Naranatt, P. P., Walia, N.-S., Wang, F.-Z., Fegley, B., & Chandran, B. (2003). Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus (Human Herpesvirus 8) Infection of Human Fibroblast Cells Occurs through Endocytosis. J Virol, 77(14), 7978-7990. doi: 10.1128/JVI.77.14.7978-7990.2003

Antman, K., & Chang, Y. (2000). Kaposi's Sarcoma. New England Journal of Medicine, 342(14), 1027-1038. doi: doi:10.1056/NEJM200004063421407

Ayub, A., Ashfaq, U. A., & Haque, A. (2013). HBV Induced HCC: Major Risk Factors from Genetic to Molecular Level. BioMed Research International, 2013, 14. doi: 10.1155/2013/810461

Barre-Sinoussi, F., Chermann, J. C., Rey, F., Nugeyre, M. T., Chamaret, S., Gruest, J., . . . Montagnier, L. (1983). Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science, 220(4599), 868-871.

Berrington de Gonzalez, A., Yun, J. E., Lee, S. Y., Klein, A. P., & Jee, S. H. (2008). Pancreatic cancer and factors associated with the insulin resistance syndrome in the Korean cancer prevention study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 17(2), 359-364. doi: 10.1158/1055-9965.epi-07-0507

Bond, W., Favero, M., Petersen, N., Gravelle, C., Ebert, J., & Maynard, J. (1981). SURVIVAL OF HEPATITIS B VIRUS AFTER DRYING AND STORAGE FOR ONE WEEK. The Lancet, 317(8219), 550-551.

Boyle, P., & Parkin, D. (1991). Statistical methods for registries. Cancer registration: principles and methods, 95, 126-158.

Brown, P. (1992). HIV-2: slower, still deadly. WorldAIDS(22), 10.

Brugnaro, P., Morelli, E., Cattelan, F., Petrucci, A., Panese, S., Eseme, F., . . . Raise, E. (2015). Non-AIDS definings malignancies among human immunodeficiency virus-positive subjects: Epidemiology and outcome after two decades of HAART era. World J Virol, 4(3), 209-218. doi: 10.5501/wjv.v4.i3.209

Bruss, V. (2007). Hepatitis B virus morphogenesis. World J Gastroenterol, 13(1), 65-73.

Bzhalava, D., Muhr, L. S., Lagheden, C., Ekstrom, J., Forslund, O., Dillner, J., & Hultin, E. (2014). Deep sequencing extends the diversity of human papillomaviruses in human skin. Sci Rep, 4, 5807. doi: 10.1038/srep05807

Cancer -Fact Sheet nr. 297. (2015, February 2015). Cancer – Fact Sheets. Retrieved July, 2015, from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/

Cannon, M. J., Dollard, S. C., Smith, D. K., Klein, R. S., Schuman, P., Rich, J. D., . . . Pellett, P. E. (2001). Blood-borne and sexual transmission of human herpesvirus 8 in women with or at risk for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med, 344(9), 637-643. doi: 10.1056/nejm200103013440904

Cao, J., Yang, E. B., Su, J. J., Li, Y., & Chow, P. (2003). The tree shrews: adjuncts and alternatives to primates as models for biomedical research. Journal of Medical Primatology, 32(3), 123-130. doi: 10.1034/j.1600-0684.2003.00022.x

Casolati, E., Agarossi, A., Valieri, M., & Ferrazzi, E. (2003). Vulvar neoplasia in HIV positive women: a review. Med Wieku Rozwoj, 7(4 Pt 1), 487-493.

CDC. (2006, May 16, 2006). Epstein-Barr Virus and Infectious Mononucleosis. Retrieved September 2013, from http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/ebv.htm

Centers for Disease, C. (1981). Follow-up on Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(33), 409-410.

Centers for Disease, C. (1981). Follow-up on Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(33), 409-410.

Centers for Disease, C. (1981). Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men–New York City and California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(25), 305-308.

Centers for Disease, C. (1981). Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men–New York City and California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(25), 305-308.

Centers for Disease, C. (1981). Pneumocystis pneumonia–Los Angeles. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(21), 250-252.

Centers for Disease, C. (2012, June 2014). HPV – Associated Vaginal Cancer Rates by Race and Ethnicity. Retrieved July, 2015, from http://www.cdc.gov/cancer/hpv/statistics/vaginal.htm

Chen, C.-J., Iloeje, U. H., & Yang, H.-I. (2007). Long-Term Outcomes in Hepatitis B: The REVEAL-HBV Study. Clinics in liver disease, 11(4), 797-816.

Choo, Q. L., Kuo, G., Weiner, A. J., Overby, L. R., Bradley, D. W., & Houghton, M. (1989). Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science, 244(4902), 359-362.

Clavel, F., Guyader, M., Guetard, D., Salle, M., Montagnier, L., & Alizon, M. (1986). Molecular cloning and polymorphism of the human immune deficiency virus type 2. Nature, 324(6098), 691-695. doi: 10.1038/324691a0

Coffin, J., Haase, A., Levy, J. A., Montagnier, L., Oroszlan, S., Teich, N., . . . et al. (1986). What to call the AIDS virus? Nature, 321(6065), 10.

Connor, S. (1995). How scientists discovered false evidence on the world's "first AIDS victim" [Press release]. Retrieved from http://www.independent.co.uk/news/uk/how-scientists-discovered-false-evidence-on-the-worlds-first-aids-victim-1612471.html

Conway, M. J., & Meyers, C. (2009). Replication and assembly of human papillomaviruses. J Dent Res, 88(4), 307-317. doi: 10.1177/0022034509333446

Cornberg, M., Razavi, H. A., Alberti, A., Bernasconi, E., Buti, M., Cooper, C., . . . Zeuzem, S. (2011). A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int, 31 Suppl 2, 30-60. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02539.x

D, L., & E, K. (1993). Epstein-Barr virus in The Human Herpesvirus. New York: Raven Press.

Dal Maso, L., & Franceschi, S. (2006). Hepatitis C virus and risk of lymphoma and other lymphoid neoplasms: a meta-analysis of epidemiologic studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 15(11), 2078-2085. doi: 10.1158/1055-9965.epi-06-0308

Dalia, S., Chavez, J., Castillo, J. J., & Sokol, L. (2013). Hepatitis B infection increases the risk of non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis of observational studies. Leuk Res, 37(9), 1107-1115. doi: 10.1016/j.leukres.2013.06.007

Dandapani, S. V., Eaton, M., Thomas, C. R., & Pagnini, P. G. (2010). HIV– positive anal cancer: an update for the clinician. Journal of Gastrointestinal Oncology, 1(1), 34-44. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2010.005

de Martel, C., Ferlay, J., Franceschi, S., Vignat, J., Bray, F., Forman, D., & Plummer, M. (2012). Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol, 13(6), 607-615. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70137-7

de Villiers, E. M., Fauquet, C., Broker, T. R., Bernard, H. U., & zur Hausen, H. (2004). Classification of papillomaviruses. Virology, 324(1), 17-27. doi: 10.1016/j.virol.2004.03.033

Dente, K., & Hess, J. (2006). Pediatric AIDS in Romania–a country faces its epidemic and serves as a model of success. MedGenMed, 8(2), 11.

Donato, F., Boffetta, P., & Puoti, M. (1998). A meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer, 75(3), 347-354.

Donato, F., Gelatti, U., Limina, R. M., & Fattovich, G. (0000). Southern Europe as an example of interaction between various environmental factors: a systematic review of the epidemiologic evidence. Oncogene, 25(27), 3756-3770.

D'Souza, G., Wiley, D. J., Li, X., Chmiel, J. S., Margolick, J. B., Cranston, R. D., & Jacobson, L. P. (2008). Incidence and epidemiology of anal cancer in the multicenter AIDS cohort study. J Acquir Immune Defic Syndr, 48(4), 491-499. doi: 10.1097/QAI.0b013e31817aebfe

Eastern Europe and Central Asia. (2012). UNAIDS Press Centre, p. 2.

ECDC. (2014). Europe’s HIV response falls short in curbing the epidemic: 80% more new HIV cases compared to 2004 [Press release]. Retrieved from http://www.euro.who.int/en/media-centre/sections/press-releases/2014/europes-hiv-response-falls-short-in-curbing-the-epidemic-80-more-new-hiv-cases-compared-to-2004

Ehrlich, L. S., Liu, T., Scarlata, S., Chu, B., & Carter, C. A. (2001). HIV-1 capsid protein forms spherical (immature-like) and tubular (mature-like) particles in vitro: structure switching by pH-induced conformational changes. Biophysical Journal, 81(1), 586-594.

Elazrak, H., Haddad, F., Mbounja, M., Badre, W., Bellabah, A., Alaoui, R., & Cherkaoui, A. (2009). (124) Hepatocellular carcinoma: Etiologic profile. Arab Journal of Gastroenterology, 10(2), AB53. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajg.2009.07.100

Engels, E. A. (2007). Infectious agents as causes of non-Hodgkin lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 16(3), 401-404. doi: 10.1158/1055-9965.epi-06-1056

Engels, E. A., Cho, E. R., & Jee, S. H. (2010). Hepatitis B virus infection and risk of non-Hodgkin lymphoma in South Korea: a cohort study. Lancet Oncol, 11(9), 827-834. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70167-4

Epstein, M. A., Achong, B. G., & Barr, Y. M. (1964). Virus Particles in Cultured Lymphoblasts from Burkitt's Lymphoma. Lancet, 1(7335), 702-703.

Evoluția Infecției HIV/SIDA în România 30 iunie 2015. (2015): Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România.

Evoluția Infecției HIV/SIDA în România 30 iunie 2015. (2015): Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România.

Farge, D. (1993). Kaposi's sarcoma in organ transplant recipients. The Collaborative Transplantation Research Group of Ile de France. Eur J Med, 2(6), 339-343.

Gaidano, G., Capello, D., Fassone, L., Gloghini, A., Cilia, A. M., Ariatti, C., . . . Carbone, A. (2000). Molecular characterization of HHV-8 positive primary effusion lymphoma reveals pathogenetic and histogenetic features of the disease. J Clin Virol, 16(3), 215-224.

Gao, J., Xie, L., Yang, W. S., Zhang, W., Gao, S., Wang, J., & Xiang, Y. B. (2012). Risk factors of hepatocellular carcinoma–current status and perspectives. Asian Pac J Cancer Prev, 13(3), 743-752.

Garry, R. F., Witte, M. H., Gottlieb, A. A., Elvin-Lewis, M., Gottlieb, M. S., Witte, C. L., . . . Drake, W. L., Jr. (1988). Documentation of an AIDS virus infection in the United States in 1968. JAMA, 260(14), 2085-2087.

Gisbert, J. P., Garcia-Buey, L., Pajares, J. M., & Moreno-Otero, R. (2003). Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology, 125(6), 1723-1732.

Global AIDS epidemic facts and figures. (2012). UNAIDS Press centre, p. 4.

Gong, L., & Ishmael, C. (2005, 2005). Human Immunodeficiency Virus (HIV) A Global Pandemic. Retrieved May, 2015, from http://www.stanford.edu/group/virus/retro/2005gongishmail/HIV.html

Graham, C. S. (2015). Hepatitis c and hiv co-infection: Closing the gaps. JAMA, 313(12), 1217-1218. doi: 10.1001/jama.2015.1111

Guiltinan, A. M., Kaidarova, Z., Custer, B., Orland, J., Strollo, A., Cyrus, S., . . . Murphy, E. L. (2008). Increased all-cause, liver, and cardiac mortality among hepatitis C virus-seropositive blood donors. Am J Epidemiol, 167(6), 743-750. doi: 10.1093/aje/kwm370

Guimaraes, M. L., Vicente, A. C., Otsuki, K., da Silva, R. F., Francisco, M., da Silva, F. G., . . . Bello, G. (2009). Close phylogenetic relationship between Angolan and Romanian HIV-1 subtype F1 isolates. Retrovirology, 6, 39. doi: 10.1186/1742-4690-6-39

Hassan, M. M., Li, D., El-Deeb, A. S., Wolff, R. A., Bondy, M. L., Davila, M., & Abbruzzese, J. L. (2008). Association between hepatitis B virus and pancreatic cancer. J Clin Oncol, 26(28), 4557-4562. doi: 10.1200/jco.2008.17.3526

Haverkos, H. W., & Curran, J. W. (1982). The current outbreak of Kaposi's sarcoma and opportunistic infections. CA Cancer J Clin, 32(6), 330-339.

Hessol, N. A., Pipkin, S., Schwarcz, S., Cress, R. D., Bacchetti, P., & Scheer, S. (2007). The impact of highly active antiretroviral therapy on non-AIDS-defining cancers among adults with AIDS. Am J Epidemiol, 165(10), 1143-1153. doi: 10.1093/aje/kwm017

Hsing, A. W., Zhang, M., Rashid, A., McGlynn, K. A., Wang, B.-S., Niwa, S., . . . Gao, Y.-T. (2008). Hepatitis B and C virus infection and the risk of biliary tract cancer: A population-based study in China. International Journal of Cancer, 122(8), 1849-1853. doi: 10.1002/ijc.23251

Hsu, J. L., & Glaser, S. L. (2000). Epstein-barr virus-associated malignancies: epidemiologic patterns and etiologic implications. Crit Rev Oncol Hematol, 34(1), 27-53.

Hymes, K., Greene, J., Marcus, A., William, D., Cheung, T., Prose, N., . . . Laubenstein, L. KAPOSI'S SARCOMA IN HOMOSEXUAL MEN—A REPORT OF EIGHT CASES. The Lancet, 318(8247), 598-600. doi: 10.1016/S0140-6736(81)92740-9

Hymes, K., Greene, J., Marcus, A., William, D., Cheung, T., Prose, N., . . . Laubenstein, L. KAPOSI'S SARCOMA IN HOMOSEXUAL MEN—A REPORT OF EIGHT CASES. The Lancet, 318(8247), 598-600. doi: 10.1016/S0140-6736(81)92740-9

IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans ; v. 100B. (2012). (Vol. 100B): International Agency for Research on Cancer.

IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Hepatitis Viruses. (1994) (Vol. 56). Lyon: IARC Press.

Kann, M., & Gerlich, W. H. (2007). Structure and Molecular Virology Viral Hepatitis (pp. 147-180): Blackwell Publishing Ltd.

Kieff, E., Given, D., Powell, A. L., King, W., Dambaugh, T., & Raab-Traub, N. (1979). Epstein-Barr virus: structure of the viral DNA and analysis of viral RNA in infected cells. Biochim Biophys Acta, 560(3), 355-373.

Kourtis, A. P., Bulterys, M., Hu, D. J., & Jamieson, D. J. (2012). HIV–HBV Coinfection — A Global Challenge. New England Journal of Medicine, 366(19), 1749-1752. doi: doi:10.1056/NEJMp1201796

Kozinetz, C. A., Matusa, R., & Cazacu, A. (2001). The burden of pediatric HIV/AIDS in Constanta, Romania: a cross-sectional study. BMC Infect Dis, 1, 7.

Kramvis, A., Kew, M., & François, G. (2005). Hepatitis B virus genotypes. Vaccine, 23(19), 2409-2423. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2004.10.045

Kreuter, A., Potthoff, A., Brockmeyer, N. H., Gambichler, T., Swoboda, J., Stucker, M., . . . Wieland, U. (2010). Anal carcinoma in human immunodeficiency virus-positive men: results of a prospective study from Germany. Br J Dermatol, 162(6), 1269-1277. doi: 10.1111/j.1365-2133.2010.09712.x

Lavanchy, D. (2011). Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect, 17(2), 107-115. doi: 10.1111/j.1469-0691.2010.03432.x

Ludovic Păun, D. D. (2010). Douăzeci și cinci de ani de la confirmarea primului caz de infecție HIV/SIDA din România. Revista Română de Boli Infecțioase, XIII(4), 2.

Mahtab, M. A., Rahman, S., Khan, M., & Karim, F. (2008). Hepatitis B virus genotypes: an overview. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 7(5), 457-464.

Marx, J. L. (1985). A virus by any other name. Science, 227(4693), 1449-1451.

Massad, L. S., Silverberg, M. J., Springer, G., Minkoff, H., Hessol, N., Palefsky, J. M., . . . Heather Watts, D. (2004). Effect of antiretroviral therapy on the incidence of genital warts and vulvar neoplasia among women with the human immunodeficiency virus. Am J Obstet Gynecol, 190(5), 1241-1248. doi: 10.1016/j.ajog.2003.12.037

Mateu, M. G. (2009). The capsid protein of human immunodeficiency virus: intersubunit interactions during virus assembly. FEBS J, 276(21), 6098-6109. doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.07313.x

Moradpour, D., Penin, F., & Rice, C. M. (2007). Replication of hepatitis C virus. Nat Rev Microbiol, 5(6), 453-463. doi: 10.1038/nrmicro1645

Ocheni, S., Olusina, D. B., Oyekunle, A. A., Ibegbulam, O. G., Kröger, N., Bacher, U., & Zander, A. R. (2010). EBV-Associated Malignancies. The Open Infectious Diseases Journal, 4, 101-112.

Ordin nr. 386/31.03.2015 aprobarea Normelor tehnice de realizare a programelor naționale de sănătate publică pentru anii 2015 și 2016, 386 C.F.R. (2015).

Page, K., Hahn, J. A., Evans, J., Shiboski, S., Lum, P., Delwart, E., . . . Busch, M. P. (2009). Acute hepatitis C virus infection in young adult injection drug users: a prospective study of incident infection, resolution and reinfection. J Infect Dis, 200(8), 1216. doi: 10.1086/605947

Palella, F. J., Delaney, K. M., Moorman, A. C., Loveless, M. O., Fuhrer, J., Satten, G. A., . . . Holmberg, S. D. (1998). Declining Morbidity and Mortality among Patients with Advanced Human Immunodeficiency Virus Infection. New England Journal of Medicine, 338(13), 853-860. doi: doi:10.1056/NEJM199803263381301

Paraschiv, S., Otelea, D., Dinu, M., Maxim, D., & Tinischi, M. (2007). Polymorphisms and resistance mutations in the protease and reverse transcriptase genes of HIV-1 F subtype Romanian strains. Int J Infect Dis, 11(2), 123-128. doi: 10.1016/j.ijid.2005.11.006

Pattle, S. B., & Farrell, P. J. (2006). The role of Epstein–Barr virus in cancer. Expert Opinion on Biological Therapy, 6(11), 1193-1205. doi: doi:10.1517/14712598.6.11.1193

Pica, F., & Volpi, A. (2007). Transmission of human herpesvirus 8: an update. Curr Opin Infect Dis, 20(2), 152-156. doi: 10.1097/QCO.0b013e3280143919

Poiesz, B. J., Ruscetti, F. W., Mier, J. W., Woods, A. M., & Gallo, R. C. (1980). T-cell lines established from human T-lymphocytic neoplasias by direct response to T-cell growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A, 77(11), 6815-6819.

Popovic, M., Sarngadharan, M. G., Read, E., & Gallo, R. C. (1984). Detection, isolation, and continuous production of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and pre-AIDS. Science, 224(4648), 497-500.

Qian, G. S., Ross, R. K., Yu, M. C., Yuan, J. M., Gao, Y. T., Henderson, B. E., . . . Groopman, J. D. (1994). A follow-up study of urinary markers of aflatoxin exposure and liver cancer risk in Shanghai, People's Republic of China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 3(1), 3-10.

Rahmanian, S., Wewers, M. E., Koletar, S., Reynolds, N., Ferketich, A., & Diaz, P. (2011). Cigarette Smoking in the HIV-Infected Population. Proceedings of the American Thoracic Society, 8(3), 313-319. doi: 10.1513/pats.201009-058WR

Ralphs, S., & Khan, S. A. (2013). The role of the hepatitis viruses in cholangiocarcinoma. J Viral Hepat, 20(5), 297-305. doi: 10.1111/jvh.12093

Ratner, L., Haseltine, W., Patarca, R., Livak, K. J., Starcich, B., Josephs, S. F., . . . et al. (1985). Complete nucleotide sequence of the AIDS virus, HTLV-III. Nature, 313(6000), 277-284.

Renne, R., Lagunoff, M., Zhong, W., & Ganem, D. (1996). The size and conformation of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) DNA in infected cells and virions. J Virol, 70(11), 8151-8154.

Robinson, W. (1995). Hepatitis B virus and hepatitis D virus. In G. Mandell, J. Bennett & R. Dolin (Eds.), Principles and Practice of Infectious Diseases (4 ed.). New York: Churchill Livingstone.

Serban, I. G. (2013). Considerații epidemiologice asupra infecției HIV-SIDA din românia. Revista Art-emis.

Shepherd, F. A., Maher, E., Cardella, C., Cole, E., Greig, P., Wade, J. A., & Levy, G. (1997). Treatment of Kaposi's sarcoma after solid organ transplantation. Journal of Clinical Oncology, 15(6), 2371-2377.

Shi, J., Zhu, L., Liu, S., & Xie, W. f. (2005). A meta-analysis of case–control studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma in China. Br J Cancer, 92(3), 607-612. doi: 10.1038/sj.bjc.6602333

Simmonds, P., Bukh, J., Combet, C., Deleage, G., Enomoto, N., Feinstone, S., . . . Widell, A. (2005). Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology, 42(4), 962-973. doi: 10.1002/hep.20819

Smith, D. B., Bukh, J., Kuiken, C., Muerhoff, A. S., Rice, C. M., Stapleton, J. T., & Simmonds, P. (2014). Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment Web resource. Hepatology, 59(1), 318-327. doi: 10.1002/hep.26744

Statistica, I. N. d. (2011). VOLUMUL I: POPULAȚIA STABILĂ (REZIDENTĂ) – STRUCTURA DEMOGRAFICĂ. 2015, from http://www.recensamantromania.ro/noutati/volumul/

Sundquist, K., Sundquist, J., & Ji, J. (2014). Risk of hepatocellular carcinoma and cancers at other sites among patients diagnosed with chronic hepatitis B virus infection in Sweden. J Med Virol, 86(1), 18-22. doi: 10.1002/jmv.23754

Tappero, J. W., Conant, M. A., Wolfe, S. F., & Berger, T. G. (1993). Kaposi's sarcoma. Epidemiology, pathogenesis, histology, clinical spectrum, staging criteria and therapy. J Am Acad Dermatol, 28(3), 371-395.

Thomas Novotny, Dominic Haazen, & Adeyi, O. (2003). HIV/AIDS in Southeastern Europe: case studies from Bulgaria, Croatia and Romania (T. W. Bank Ed. Vol. 4): World Bank Publications.

Trandafir, N., Constantin, M. E., & Enache, A. (2014). Anuarul Statistic al județului Constanța 2014.

Trepo, C. (2014). A brief history of hepatitis milestones. Liver Int, 34 Suppl 1, 29-37. doi: 10.1111/liv.12409

Trus, B. L., Heymann, J. B., Nealon, K., Cheng, N., Newcomb, W. W., Brown, J. C., . . . Steven, A. C. (2001). Capsid structure of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus, a gammaherpesvirus, compared to those of an alphaherpesvirus, herpes simplex virus type 1, and a betaherpesvirus, cytomegalovirus. J Virol, 75(6), 2879-2890. doi: 10.1128/jvi.75.6.2879-2890.2001

UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2013. (2013). In UNAIDS (Ed.). http://www.unaids.org/en/resources/campaigns/globalreport2013/factsheet/: UNAIDS.

UNSAID. (2015). Success in reaching ’15 by 15’ shows that we can end the AIDS epidemic [Press release]. Retrieved from http://www.unaids.org/en/resources/presscentre/pressreleaseandstatementarchive/2015/july/20150719_15x15_PR

Welzel, T. M., Graubard, B. I., El-Serag, H. B., Shaib, Y. H., Hsing, A. W., Davila, J. A., & McGlynn, K. A. (2007). Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a population-based case-control study. Clin Gastroenterol Hepatol, 5(10), 1221-1228. doi: 10.1016/j.cgh.2007.05.020

Wertheim, H. F. L., Horby, P., & Woodall, J. P. (2012). Atlas of Human Infectious Diseases (First Edition ed.): Blackwell Publishing.

Westra, W. H. (2009). The Changing Face of Head and Neck Cancer in the 21st Century: The Impact of HPV on the Epidemiology and Pathology of Oral Cancer. Head and Neck Pathology, 3(1), 78-81. doi: 10.1007/s12105-009-0100-y

What is bile duct cancer? (2013). 2014, from http://www.cancer.org/cancer/bileductcancer/detailedguide/bile-duct-cancer-what-is-bile-duct-cancer

WHO calls for worldwide use of "smart" syringes. (2015). [Press release]. Retrieved from http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/injection-safety/en/

WHO. (2015). Global Health Observatory (GHO) data. Number of people (all ages) living with HIV. Retrieved July, 2015, from http://www.who.int/gho/hiv/epidemic_status/cases_all_text/en/

WHO. (2015, March 2015). Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. Retrieved July 2015, 2015, from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs380/en/

Winer, R. L., Hughes, J. P., Feng, Q., O'Reilly, S., Kiviat, N. B., Holmes, K. K., & Koutsky, L. A. (2006). Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med, 354(25), 2645-2654. doi: 10.1056/NEJMoa053284

Wong-Staal, F. (1985). Name for AIDS virus. Nature, 314(6012), 574.

Worobey, M., Gemmel, M., Teuwen, D. E., Haselkorn, T., Kunstman, K., Bunce, M., . . . Wolinsky, S. M. (2008). Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960. Nature, 455(7213), 661-664. doi: 10.1038/nature07390

Xing S, L. Z., Tian YF, Zhang LM, Li MQ, Zhou P. (2013). Chronic hepatitis virus infection increases the risk of pancreatic cancer: a meta-analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 12(6), 575-583. doi: 10.1016/s1499-3872(13)60091-0

Yarchoan, R., Tosato, G., & Little, R. F. (2005). Therapy insight: AIDS-related malignancies–the influence of antiviral therapy on pathogenesis and management. Nat Clin Pract Oncol, 2(8), 406-415; quiz 423.

Young, L. S., & Murray, P. G. (2003). Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours. Oncogene, 22(33), 5108-5121. doi: 10.1038/sj.onc.1206556

Zhao, G., Perilla, J. R., Yufenyuy, E. L., Meng, X., Chen, B., Ning, J., . . . Zhang, P. (2013). Mature HIV-1 capsid structure by cryo-electron microscopy and all-atom molecular dynamics. Nature, 497(7451), 643-646. doi: 10.1038/nature12162

Zhao, H., Shu, G., & Wang, S. (2015). The risk of non-melanoma skin cancer in HIV-infected patients: new data and meta-analysis. Int J STD AIDS. doi: 10.1177/0956462415586316

Zhu, T., Korber, B. T., Nahmias, A. J., Hooper, E., Sharp, P. M., & Ho, D. D. (1998). An African HIV-1 sequence from 1959 and implications for the origin of the epidemic. Nature, 391(6667), 594-597.