Analgezice Antipiretice Antiinflamatoare Non Steroidiene

Este  rezultanta echilibrului dintre  procesele de:

termogeneza (producere de caldura) – 3000 cal/24 h la adult

termoliza (pierdere de caldura) – 3000 cal/24 h la adult

Reglarea  temperaturii corpului are  la baza un act  reflex ce implica:

receptorii termici cutanati (Ruffini pentru cald, Krause petru rece)

cai nervoase aferente

centrii termoreglatori

cai nervoase eferente

mecanisme efectoare (metabolism energetic tisular, transpiratie, tahipnee; reglarea diametrului vascular cutanat, radiatie, convectie, conductie)

Centrii  termoreglatori controleaza:

termogeneza (centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior)

termoliza (centrul simpatic din hipotalamusul anterior)

Tulburarile  termoreglarii

hipotermia (prin racire excesiva, intoxicatii)

hipertermia (prin incalzire excesiva); forme: soc caloric, soc solar.

Febra (pirexia) 

Reprezinta:

cresterea temperaturii corpului datorita functionarii centrilor termoreglatori la un nivel superior celui normal fiziologic (dar cu pastrarea echilibrului dintre termogeneza si termoliza)

reactie nespecifica de aparare a organismului fata de un agent nociv

pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice (aparat cardiovascular, SNC) cand este prea mare

Tipuri de febra in functie de cauza:

infectioasa

de resorbtie

de deshidratare

toxica (proteine, pirogeni, substante chimice)

Mecanismul de producere a febrei:

se datorează modificarii patologice a mecanismului termoreglator

poate fi provocata de infectii sau alte procese patologice (leziuni tisulare, tulburari imunologice, unele neoplazii)

este un mecanism chimic fiind datorata unor substante “pirogene” (exo sau endogene).

pirogenii bacterieni (structura polizaharidica) sau alti pirogeni exogeni patrunsi in organism elibereaza din tesuturi (indeosebi din leucocite si din celulele sintemului mononuclear fagocitar) un pirogen endogen (Interleukina-1, IL-1) care actioneaza la nivelul hipotalamusului. Aici induce formarea si eliberarea de prostaglandine (PGE2) care deregleaza centrul termoreglator, in consecinta producand cresterea temperaturii

un epifenomen (fenomen de insotire) al altor procese cu rol adaptativ are beneficii (controversate), dar poate fi cu certitudine nociva intr-o serie de situatii clinice (copii -> convulsii)

simptomele de insotire (cefalee, mialgii, stare de rau) sunt adesea cauza de discomfort

DEFINITIE

 Analgezicele-antipiretice  sunt medicamente care  diminua sau suprima durerea si combat febra. 

Sunt  un grup de medicamente   cu structura chimica  variata care au drept  caracteristica asocierea  in proportie diferita  a urmatoarelor actiuni  principale: analgezica, antipiretica si antiinflamatoare. 

CLASIFICARE 

In  functie de structura chimica

Derivati  de acid salicilic

Acid acetilsalicilic

acetilsalicilat de lizina

salicilamida

diflunisal

benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)

Derivati de pirazolona

fenazona

aminofenazona

noraminofenazona (metamizol)

propifenazona

salipirina ??

Derivati de p-aminofenol

fenacetina

paracetamol (acetaminofen)

Derivati de chinolina – glafenina

In  functie de eficacitatea  relativa 

actiunile  farmacodinamice principale  (utile in terapeutica),  de intensitate variabila  in functie de grupa  chimica, sunt:  (in ordine  descrescatoare) 

analgezica: metamizol, acid acetilsalicilic, paracetamol

antipiretica: aminofenazona, acid acetilsalicilic, paracetamol

antiinflamatoare: acid acetilsalicilic, aminofenazona

antispastica musculotropa(pe musc.neteda):metamizol,propifenazona

nu au actiune sedativa sau euforizanta

Actiunea  analgezica

este  de intensitate moderata , inferioara analgezicelor opioide

sunt eficace in special fata de durerile somatice, indeosebi de natura inflamatoare (ex. in bolile reumatismale), ca si in cazul unor dureri viscerale (cefalee, dismenoree, dureri postoperatorii)

durerea pornita de la viscerele cavitare este mai putin influentata de acest tip de medicamente

prezinta avantajul lipsei pericolului de farmacodependenta

Mecanism  de actiune analgezică

periferic – analgezic si antiinflamator prin inhibarea biosintezei de prostaglandine (PG) implicate in nociceptie si inflamatie, inhiband ciclooxigenaza, enzima ce are rol in formarea PG

PG au rol hiperalgeziant, sensibilizand terminatiile nervoase la actiunea substantelor algogene (bradikinina, 5-HT)

prostaglandinele (PGE2 si PGI2) cresc sensibilitatea terminatiilor nervoase (nociceptorilor) provocand hiperalgezie

eficacitatea este mai mare in durerile somatice (nevralgii, artralgii)

Actiunea  antipiretica – antipireticele reduc febra

nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normala)

Mecanism  de actiune

readuc la normal nivelul functional ridicat al centrilor termoreglatori (vasodilatatie periferica, sudoratie etc)

la nivel celular si molecular, inhibarea biosintezei de PGE2 cu efect de ridicare a nivelului functional al centrului termoreglator hipotalamic;

Actiunea  antiinflamatoare – va fi prezentata la AINS

Actiunea  antispastica   Mecanism: musculotrop (de tip papaverina alcaloid din opiu cu structura izochinolinica). 
 
FARMACOTOXICOLOGIE  

Nu  produc euforie, toleranta,  farmacodependenta, toxicomanie,  deprimare respiratorie

Sensibilizarea si reactiile alergice sunt incrucisate in grupele analgezicelor- antipiretice si AINS

Efectele secundare sunt specifice fiecarei grupe chimice

FARMACOTERAPIE 

analgezicele- antipiretice au cateva tipuri de  indicatii terapeutice bazate  pe actiunile: analgezica, antipiretica, antiinflamatoare, antispastica:  

Medicamente  de prima alegere: acid acetilsalicilic si paracetamol cu care pot fi tratate cel putin 80% din cazurile cu tulburari ce intra in sfera indicatiilor lor);restul cazurilor(si cele care prezinta contraindicatii pentru aceste doua substante)pot fi tratatecu:

Medicamente  de alternativa: propifenazona, fenazona, aminofenazona

pentru tipurile de indicatii folosite, medicamentele pot fi utilizate fie singure (suferinte in general usoare), fie asociate (tulburari mai accentuate).

utilizare sub forma de asocieri:

– Analgezice neopioide din diferite grupe chimice, pentru sinergism de aditie, dar cu reducerea dozelor si deci a RA specifice

– Analgezice neopioide

codeina (potentarea analgeziei)

fenobarbital (efect sedativ)

cafeina (vasoconstrictor in circulatia cerebrala, util in cefalee vasculara)

INDICATII

a.  Indicatii pentru actiunea  analgezica (potentata de  actiunea antiinflamatoare):

nevralgii (dentara, intercostala, sciatica, etc), artralgii (artrite, artroze. etc), mialgii , cefalee

afectiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi)

dureri postoperatorii moderate

b.  Indicatii pentru actiunile  analgezica – antipiretica  – antiinflamatoare

infectii virale acute ale cailor aeriene superioare cu febra ( in formele usoare si medii, necomplicate)

in febrele infectioase se vor asocia medicatiei specifice (antibiotice si chimioterapice de sinteza), doar in caz de febra mare cu repercursiuni asupra aparatului cardio-vascular si SNC

c.  Indicatii pentru actiunile  analgezica si antispastica colici (renale, biliare) dismenoree

INTOXICAȚIA CU ACID ACETILSALICILIC

Acidul acetilsalicilic (Aspirin®), este esterul acidului acetic cu acidul salicilic.

În funcție de doză determină efect analgezic, antipiretic, antiinflamator și antiagregant plachetar.

Toxicocinetica

Se absoarbe bine în tubul digestiv (creșterea pH-ului sucului gastric mărește solubilitatea și îi ușurează absorbția)

Ajunge în sânge în formă nemodificată ,este hidrolizat în mică parte în mucoasa intestinală, în plasm și în ficat, la primul pasaj hepatic,. astfel încât proporția salicilatului se menține crescută în plasmă

Salicilații trec lent prin bariera hematoencefalicășirepede prin bariera placentară

Acidoza favorizează difuziunea în creier și în alte țesuturi, crescând riscul toxic (crește proporția formei neionizate hiposolubile). Alcaloza mărește proporția formei ionizate neliposolubile, favorizând reținerea în lichidul extracelular.

Eliminarea renală se face prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. În urină se elimină acidul saliciluric, glucuroniziși salicilat. Proporția de salicilat nemodificat, eliminată prin urină, crește cu doza.

Intoxicația cu acid acetilsalicilic

Intoxicațiile accidentale ocupă un loc important între cazurile de mortalitate, practic în toate țările lumii, inclusiv în cele cu un standard ridicat de civilizație. În practica pediatrică, cele mai frecvente intoxicații acute sunt determinate de ingestia deAs pirin® (acid acetilsalicilic)și de Paracetamol® (acetaminofen).

Copiii mici au riscul cel mai mare de a face intoxicații, din cauza curiozității lor naturale. Aproximativ jumătate dintre intoxicații se produc la copii sub 6 ani, dintre care, majoritatea apar la vârsta de 1 până la 4 ani. Intoxicația cu acid acetilsalicilic se produce cel mai frecvent accidental, prin ingestie, mai ales la copii, care nu sunt supravegheați (din cauza existenței formelor de condiționare dulci și cu diferite arome), dar există menționate în literatură și alte căi de producere a intoxicației (de exemplu, cutantă, după unguent cu acid acetilsalicilic).

.

Intoxicația acută poate fi de mare gravitate, deoarece indicele terapeutic este mic, la doze antiinflamatorii.

Administrarea unor doze prea mari la copii (ar trebui calculate în funcție de greutatea corporală, nu de vârstă)

La adult, doze de 0,2 g/kg (1 comprimat are 500 mg acid acetilsalicilic,aprox 30tb) comportă un risc mortal.

Fenomene toxice minore apar la concentrațiile ce depășesc 150μg/ml, toxicitatea este manifestată la peste 300μg/ml, iar la concentrații mai mari de 450 μg/ml, survin tulburări metabolice grave

În doze mari, acidul acetilsalicilic acționează ca „iritant local” asupra sistemului nervos central și asupra echilibrului acido-bazic al organismului.

Date din literatură evidențiază faptul că majoritatea cazurilor cu intoxicație acută cu

Aspirin® se încadreză în scorul de severitate PSS 0 (20,97%)și PSS 1 (66,15%) (Poisoning Severity Score – Scor de Severitate în Intoxicații), simptomatologia dominantă fiind reprezentată de tulburări gastro-intestinale (greață, vărsături, dureri abdominale, sindrom de deshidratare), tulburări hidro-electroliticeși metabolice.

Scorul de severitate in intoxicatii (PSS) – a fost elaborat la propunerea Centrului Antitoxic din Stockholm, în cadrul programului IPCS (International Programme on Chemical Safety), cu sprijinul EAPCCT (European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologist), în 1998.

Împarte intoxicațiile, în funcție de severitatea simptomelor, în 4 grade:

• 0 = fără simptome;

• 1 = semneși simptome minime tranzitorii ;

• 2 = semneși simptome moderate sau prelungite ;

• 3 = semneși simptome severe amenințătoare de viaț ă;

• 4 = deces.

Intoxicatie acuta salicilica.

Simptomele si semnele intoxicatiei salicilice sunt digestive, respiratorii, nervoase si vegetative.
Semnele digestive, provocate de actiunea iritati a salicilatului asupra mucoasei gastrice, apar in 2/3 din cazuri, precoce si constau in

greturi, vărsaturi, uneori cu striuri sanguinolente si dureri epigastrice.

Varsaturile abundente pot antrena deshidratare, tulburari ale echilibrului hidroelectrolitic si acidobazic.

Tulburarile respiratorii sunt constante, apar precoce, uneori inaintea celor digestive si pot domina tabloul clinic.

Stimularea centrului respirator:

Direct (stimulant SNC în primă fază)

Indirect –salicilații stimulează metabolismul celular crescând consumul de O2 și implicit producerea de CO2 → hipertermie cu acumulare de CO2)

Hiperventilație

Tulburări acido-bazice: alcaloză respiratorie predomină inițial

initial bolnavul are polipnee, hiperventilatie, care realizeaza alcaloza respiratorie

polipneea accentuata poate antrena deshidratarea bolnavului. in formele avansate, hiperventilatia este inlocuita de hipoventilatie prin deprimarea centrilor respiratori.

Hipoventilatia agraveaza starea bolnavului, deoarece nu mai poate fi compensata acidoza metabolica (celulara). Deprimarea respiratorie este responsabila de acidoza respiratorie, care se adauga celei metaolice.

creșterea temperaturii și acumularea de acizi lactic și piruvic acidoză metabolică cu lacună anionică (o parte semnificativă = cetoacidoza) – începe din primele stadii ale intoxicației (la adulți este prezentă alături de alcaloza respiratorie, în timp ce la copii poate fi singura formă de tulburare acido-bazică observată)

Semnele din partea sistemului nervos central sunt constante.

in formele usoare constau din vertij, cefalee, tinitus, scaderea acuitatii vizuale, ambliopie, tremuraturi.

in formele grave, bolnavul prezinta somnolenta sau agitatie, halucinatii, coma si convulsii; pupilele pot fi midriatice sau miotice.

Tulburarile vegatative sunt

vasodilatatie cutanata, hipertermie si transpiratii profuze care pot contribui la deshidratarea bolnavului.

Deshidratarea acuta provocata de pierderile de apa si electroliti pe cale digestiva, respiratorie si cutanata poate antrena insuficienta renala acuta functionala (de cauza prerenala).In unele cazuri apar sangerari datorita hipopro-trombinemiei si disfunctiei plachetare induse de salicilat.

Modificarile de laborator in intoxicatia salicilica evolueaza in functie de evolutia spre

agravare a intoxicatiei. in faza initiala, polipneea si hiperventilatia alveolara determina alcaloza respiratorie la care se poate adauga in unele cazuri alcaloza metabolica provocata de varsaturi.

Alcaloza se exprima prin cresterea pH-ului la valori peste 7,5 si scaderea presiunii alveolare a CO2 in aceasta faza, in sens compensator, rinichiul excreta o cantitate crescuta de bicarbonat, insotita de excretie crescuta de sodiu si potasiu.

Compensarea alcalozei duce la scaderea rezervei alcaline si la scaderea capacitatii de tamponare a lichidelor intra- si extracelulare. in intoxicatiile grave, aceasta modificare metabolica atrage instalarea rapida a acidozei, exprimata prin scaderea pH-ului si bicarbonatului plasmatic, cu PaC02 normala.

Acidoza este mixta, metabolica si respiratorie:

la acidoza respiratorie deteminata de hipoventilatie (deprimarea centrilor respiratori)

se adauga acidoza metabolica, provocata in principal de insuficienta renala functionala cu retentie de acizi tari (fosforic, sulfuric).

un rol important in determinarea acidozei metabolice il are hiperproductia si acumularea de acizi organici (piruvic, lactic, acetil-acetic), care rezulta din tulburarea metabolismului glucidic (inhibarea dehidrogenazelor indusa de intoxicatia salicilica). Acidoza se instaleaza mai rapid si este mai pronuntata la copii decat la adulti.

Tulburarile hidroelectrolitice constau in principal in

deshidratare hipertona (hipernatremica-HNa) determinata de pierderile predominant hidrice prin hiperventilatie si hipersudoratie.

perturbare electrolitica frecventa o constituie hipopotasemia-hK produsa prin eliminare renala crescuta de potasiu o data cu bicarbonatul (mecanism de compensare a alcalozei initiale) si scaderea reabsorbtiei tubulare a potasiului in insuficienta renala functionala.

Hiperpotasemia intalnita in unele cazuri poate fi explicata prin perturbarea de catre salicilat a transportului transmembranar al sodiului si potasiului cu acumulare de sodiu intracelular si de potasiu extracelular.

Hipoglicemie moderata

Dozarea salicilemiei furnizeaza relatii importante cu privire la gravitatea intoxicatiei, cu toate ca nu exista o corelatie absoluta intre nivelul salicilemiei si simptomatologia clinica. in general,

concentratia salicilatului sub 50 mg/100 ml plasma este lipsita de simptomatologie clinica;

intre 50-70 mg/100 ml simptomatologia este usoara

concentratie intre 70-90 mg/100 ml simptomatologia este de gravitate medie,

intre 90-l30 mg/100 ml intoxicatia este gravă sau foarte gravă, cu evolutie adesea fatala.

Tratamentul intoxicatiei salicilice consta in:

provocarea varsaturii imediat dupa ingestie;

spalatura gastrica cu carbune actit la bolnavii cu stare de constienta pastrata. Aceasta poate fi facuta chiar si la 10 ore dupa ingestia salicilatilor;

provocarea diareei osmotice prin lasarea in stomac, pe sonda de spalatura gastrica, a unei cantitati de 100-l50 ml manitol solutie 20%; aceasta mareste eliminarea digesti a salicilatului. in acest scop mai pot fi folosite purgativele saline, sulfatul de sodiu sau magneziu. Pentru impiedicarea absorbtiei salicilatului care a trecut de pilor, se administreaza per oral carbune actit in doza de 1,5 g/kg.

diureza osmotica alcalinizanta trebuie aplicata chiar de la inceput si chiar in fazele de alcaloza respiratorie; cresterea pH-ului urinar determina cresterea considerabila a clearence~im sali-cilatilor prin urina. Diureza osmotica alcalina se obtine prin administrare intravenoasa de lichide in cantitate de 30 ml/kg/ora, primele ore si solutie de bicarbonat de sodiu 8,4% in doza de 2-3 mEq/kg, sau lactat de sodiu. Pentru evitarea hipopotasemiei este necesar adausul in perfuzie a solutiei de clorura de potasiu 7,46% o doza de 1-2 mEq/kg. Pentru prevenirea convulsiilor hipocalcemice care pot apare in conditii de alcaloza, se administreaza in perfuzie calciu gluconic solutie 10%, 10-l5 ml la fiecare litru de solutie perfuzata;

in intoxicatiile grave insotite de acidoza marcata, aceasta se combate tot prin administrare intra-venoasa de bicarbonat de sodiu, a carei cantitate poate fi reglata in functie de rezultatul analizei Astrup. Tot in scopul combaterii acidozei mai poate fi folosita solutia THAM;

in formele foarte grave de intoxicatie salicilica, cand salicilemia depaseste 90-l00 mg/100 ml plasma, cea mai eficace metoda de epurare extrarenala este hemodializa. Dializa peritoneala si exsanguinotransfuzia sunt indicate la copii, fiind eficienta pentru eliminarea rapida a sali-cilatului si indepartarea acidozei severe.

pentru prevenirea hemoragiilor se administreaza fitomenadiona (vitamina K|), 10 mg/zi intra-muscular sau intravenos.

hipoglicemia se corecteaza prin administrare de glucoza in solutiile perfuzate.

INTOXICAȚIA CU PARACETAMOL (ACETAMINOFEN)

Toxicocinetica

Dupa ingestia unei doze mari de acetaminofen, este metabolizat in ficat in parte prin conjugarea cu glutationul. Substratul de glutation necesar pentru inactivarea metabolica obisnuita a drogului se consuma si metabolitul toxic N-acetil-p-benzochinonimina=NAPCI se leaga covalent de macromolecule din ficat, producand necroza celulara.

Fenobarbitalul, prin fenomenul de inductie enzimatica, creste activitatea enzimelor microzomale care formeaza metaolitul toxic, prin urmare creste toxicitatea hepatica a acetaminofenului; ingestia concomitenta de fenobarbital poate accelera necroza hepatica in cazurile de intoxicatie cu acetaminofen.
Nivelul plasmatic al acetaminofenului considerat toxic este de 150 (.mg/ml. La concentratii sanguine similare, hepatoxicitatea este mai redusa la copilul sub 10 ani.

Manifestarile clinice ale intoxicatiei cu acetaminofen evolueaza in trei stadii prncipale

Faza I – apare repede și persistă 24 h sau mai mult

Greață, vomă, slăbiciune, paloare, transpirații, paloare si stare de rau general, uneori somnolenta, dar fara semne de depresie respiratorie, in cazul in care nu au fost ingerate si alte substante.

În supradozare masivă pot să se observe un nivel scăzut de conștiență și acidoză metabolică

Hepatotoxicitatea nu s-a produs, iar indicatorii funcției hepatice sunt normali

Faza a II a, debutul lezării hepatice apare la 1-2 zile dupa ingestie

consta in remisiunea simptomatologiei initiale ,dureaza 1-2 zile

Simptomele variază în funcție de severitatea lezării hepatice, dar pot mima hepatita infecțioasă

Cresc transaminazele,timpul de protrombină, bilirubina,hipoglicemie, acidoză metabolică

Faza III: după 72-96 ore, corespunzatoare hepatitei acute toxice:

dureri epigastrice si in hipocondrul drept, hepatomegalie, icter

Insuficiență hepatică fulminantă cu encefalopatie, comă, hemoragie

in acest stadiu pot fi asociate semne de insuficienta renala, prin necroza tubulara acuta si de insuficienta miocardica.

Decesul poate surveni prin complicații ale insuficienței mai multor organe: hemoragie, sindrom de insuficiență respiratorie acută, septicemie, edem cerebral

Faza IV: 5-7 zile, chiar 2 săptămâniRefacerea funcției hepatice

Examenele de laborator evidentiaza

cresterea transaminazelor si bilirubinemiei,

alterarea testelor de coagulare si hipoglicemie. Aceste modificari sunt determinate de instalarea necrozei hepatice centrolobulare. Dupa 3-7 zile de la ingestia toxicului se poate instala coma hepatica cu evolutie letala.

Tratamentul consta in

provocarea de varsaturii si efectuarea spalaturii gastrice cat mai precoce dupa ingestie, deoarece acetaminofenul se absoarbe rapid din tubul digestiv.

Lichidul de spalatura gastrica trebuie sa contina carbune actit, care este foarte eficient pentru absorbtia si eliminarea acetaminofenului prin materiile fecale. Eficacitatea carbunelui activ este maxima cand administrarea lui se face in prima ora dupa ingestia toxicului si minima dupa o ora.

Antidotul eficient pentru prevenirea leziunilor hepatocelulare este

N-acetilcisteina (Mucomyst) solutie 20% care hidrolizeaza rapid in cisteina, agentul protector hepatic. Se administreaza oral, pe stomacul gol (carbunele activ scade absorbtia N-acetilcisteinei), diluata 5% in suc de fructe sau apa (3 parti diluant, o parte antidot). Doza de incarcareinitiala este de 140 mg/kg, urmata de doze a cate 70 mg/kg la interval de 4 ore, timp de 2-3 zile (sau 17 doze). Acest tratament trebuie instituit in primele 15 ore; dupa acest interval de timp eficacitatea lui este aproape nula. in cazul aparitiei varsaturilor dupa administrarea antidotului, fie se repeta administrarea aceleiasi doze, fie acesta se administreaza pe cale rectala.

INTOXICAȚIA CU METAMIZOL

De la 1 februarie 2011 metamizolul se poate procura in Romania , doar pe bază de rețetă, ca și toate medicamentele care conțin metamizol – Algoremin, Fabocalm, Metamizol Solacium, Algiotop, Algoblock, Algozone, Alindor, Metamizol Farmacon, Quarelin, Novocalmin, Sintocalmin, Centralgin. Potrivit reprezentanților Agenției Naționale a Medicamentului, dispoziția de eliberare a unor calmante doar pe bază de rețetă se va realiza treptat, între februarie și iulie 2011, astfel încât din luna august, medicamentele care conțin metamizol nu se vor mai putea procura decât pe bază de prescripție medicală.
Deși, după cum precizează ANM, în România nu s-au semnalat cazuri de reacții adverse grave la metamizol, de tipul agranulocitozei, decizia luată de Consiliul Științific al agenției este numai de prevenție și de micșorare a unui consum exagerat al acestui medicament, care în 2009 se afla pe primul loc în vânzări, iar în 2010 pe locul al doilea.
Metamizolul a fost asociat cu raportări rare de agranulocitoză, dar potențial fatale; primele raportări au apărut în literatura de specialitate în 1946, 1952, 1963.
Drept urmare, în SUA și Australia s-a restricționat utilizarea metamizolului, iar țările din nordul Europei au interzis chiar acest medicament.În Rezoluția Consiliului Europei, aflată în vigoare, se precizează că metamizolul se eliberează pe bază de prescripție medicală (pentru eventuale reacții adverse, pentru verificarea eficacității tratamentului).

Algocalminul (metamizolul) nu are efecte toxice, dar în unele țări din America de Nord și din Europa de Nord a fost descrisă și pentru el o reacție adversă severă. S-a constatat că, în aceste zone geografice, algocalminul crește frecvența agranulocitozei, o boală severă a sângelui.

Agranulocitoza nu este o reacție de tip toxic, adică nu depinde de doza administrată. Agranulocitoza poate apărea chiar și după o singură doză de algocalmin. Un studiu amplu a arătat că metamizolul nu produce această reacție adversă în țările din sudul Europei, motiv pentru care acest medicament este utilizat în continuare în Ungaria, Bulgaria, Polonia, Italia, Israel. În România nu au fost făcute studii privind implicarea metamizolului în apariția agranulocitozei, dar autoritățile sanitare din țara noastră nu au raportat cazuri de agranulozitoză produsă de algocalmin, motiv pentru care acest medicament poate fi utilizat în siguranță

Reactii alergice la Metamizol, eruptii cutanate, foarte rar reactii grave (soc anafilactic, anemie, agranulocitoza).

Dozele mari pot provoca fenomene atropinice: uscaciunea gurii, tulburari de vedere, tahicardie, mictiune dificila.

Injectarea intravenoasa rapida poate fi cauza de hipotensiune arteriala si soc.

ANTIINFLAMATOARE  NESTEROIDIENE (AINS) 

Fiziopatologia durerii

Inflamația este un proces biologic complex reprezentat de fenomene homeostatice de reactie a organismului fata de agresiuni de origine neimunitara (fizice, chimice, infectioase) sau imunitara (autoimunitate, alergie, etc.) și are trei faze:

inflamatia acuta: este răspunsul inițial la agresiune inițială, mediată de autacoide: histamină serotonină, bradikinină, prostaglandine. leucotriene

raspunsul imun este declanșat de antigeni, și poate fi folositor organismului

inflamația cronică: se eliberează mediatori care nu intervin în răspunsul acut.Una dintre cele mai importante boli de acest gen este poliartrita reumatoidă în care inflamația cronică are drept rezultat durerea și distrugerea osului și cartilajului articular.

Lezarea tesuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale,se elibereaza acidul arahidonic din care se sintetizează eicosanoidele(prostaglandine-PG,prostacicline-PC, tromboxani-TX, leucotriene-LT, factor activator plachetar-P), pe 2 căi:

Calea ciclooxigenazei produce prostaglandine (PG), care sunt responsabile de efecte asupra vaselor sanguine, terminațiilor nervoase. Ciclooxigenaza are 2 izoforme: COX1(acțiune homeostatică) și COX2 (enzimă ce apare în timpul inflamației și se pare că facilitează raspunsul inflamator).

Calea lipooxigenazei care ducela leucotriene (LT), cu un puternic efect chemotactic asupra neutrofilelor, eozinofilelor, producînd de asemenea bronhoconstricție.

La locul leziunii tisulare por fi eliberate următoarele substanțe:

amine : histamina, serotonina

polipeptide :kinine-bradikinina, kalidina

radicali liberi ai oxigenului: anionul superoxid este format de reducerea oxigenului molecular, ceea ce duce în final la formarea peroxidului de hidrogen sau radical hidroxil; acești compuși ai oxigenului interacționează cu acidul arahidonic dînd naștere la substanțe care perpetuează procesul inflamator.

Farmacocinetica

diversitatea chimica a AINS are drept consecinta o gama larga de caracteristici farmacocinetice

totusi, din acest punct de vedere, AINS poseda unele proprietati generale comune:

aproape toti compusii sunt acizi organici slabi

cele mai multe sunt bine absorbite digestiv iar alimentele nu se le modifica substantial biodisponibilitatea

cele mai multe AINS sunt metabolizate hepatic in proportie ridicata, excretia renala fiind cea mai importanta cale de eliminare

toate AINS pot fi gasite in lichidul sinovial dupa administrari repetate

Farmacodinamie – AINS prezinta urmatoarele actiuni:

actiune antiinflamatoare – relativ mai redusa fata de antiinflamatoarele steroidiene, care variaza in intensitate intre diferitele substante

actiunea analgezica – comparabila cu cea a AAS sau a paracetamolului

actiunea antipiretica – nu este utila terapeutic

actiunea antiagreganta plachetara – prezenta la AAS, indometacina, fenilbutazona

inhibarea contractiilor uterine (actiune tocolitica) – AAS, indometacina, fenilbutazona

Mecanism  de actiune – e a AINS, incomplet cunoscut, cuprinde:

a.diminuarea biosintezei de  PG prin inhibarea ciclooxigenazei(COX-1,COX2)

AINS clasice inhiba ambele tipuri de COX

Inhibarea COX-2 explica efectele: antiinflamator, analgezic si antipiretic cu risc mai mic de RA obisnuite la AINS clasice

Inhibarea COX-1 explica o serie de RA de felul legarii mucoasei gastrointestinale sau afectarii toxice a rinichiului

    b.  variate AINS au, posibil,  mecanisme aditionale de  actiune:

inhibarea celulelor inflamatorii (cum ar fi leucocitele neutrofile) cu diminuarea formarii de endoperoxizi si radicali liberi

diminuarea formarii moleculelor de adeziune de catre celulele epiteliale, leucocite, plachete

inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii

inhibarea lipooxigenazei (indometacin, diclofenac, ketoprofen)

Farmacoterapie

AINS reprezinta medicatia utila in grade variate in tratamentul tuturor afectiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare)

S-au dovedit utile, de asemenea, in dureri postoperatorii, dureri neoplazice

Farmacotoxicologie  – Reactii adverse

digestive 

disconfort gastric

greturi, voma, diaree

ulcer gastro- duodenal

hemoragie digestiva

din acest p.d.v. AINS se pot clasifica:

cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona

cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac

cu cel mai mic risc: ibuprofen

alergice: rinite, urticarie, eruptii, edem angioneurotic, astm bronsic

respiratorii: tuse, (febra), eozinofilie (cu infiltrate pulmonare, la alergici)

nervoase: cefalee, ameteli, stari confuzionale, halucinatii, tulburari auditive (tinitus)

hematologice: anemie, trombocitopenie, anemie hemolitica (in caz de deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza), exceptional, aplazie medulara, agranulocitoza, risc trombotic – pentru coxibe

hepatotoxice (rare)

retentie hidrosalina, insuficienta renala acuta reversibila (rar)

accidente severe (rareori): sindroame: Steven-Johnson, Reye

 Recomandari  si preacutii

sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru tratamentul initial, la dozele cele mai mici ,nu se utilizeaza asocieri de AINS

inhibitorii selectivi de COX-2 nu se folosesc de rutina (in poliartrita reumatoida, artroze), ci numai cand sunt clar indicati (bolnavi cu risc crescut de RA gastro-intestinale)

Antiinflamatoare non-steroidiene

Clasificarea antiinflamatoarelor

Se face în funcție de criteriile terapeutic și chimic

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): sunt substanțe care fac parte din grupa analgezice-antipiretice-antiinflamtoare, la care predomină efectul antiinflamator.Înlatură sau diminuează unele simptome și semne ale inflamației în boli reumatice.

Se împart în următoarele categorii

Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generația I)

Acizi carboxilici:

Derivați de acid salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.

Derivați de acid acetic:

derivati de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac

derivați de acizi carbociclici și heterociclici acetici: indometacin, sulindac, lonazolac, ketorolac

Derivați de acid propionic: ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen.

Derivați de acid fenamic : acidul flufenamic, acid mefenamic, acid niflumic.

Acizi enolici

Pirazolone: fenilbutazona

Oxicami: piroxicam,tenoxicam, lornoxicam.

Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX2 (generația a II-a)

Blocante selective:meloxicam, nimesulid

Blocante specifice (coxibi):rofecoxib(retras de pe piață), celecoxib,parecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib

Antireumatice specifice :au acțiune lentă fără efect antiinflamator, ele modifică evoluția procesului reumatic

Compuși de aur: auranofin, aurotiomalat de sodiu

Antimalarice de sinteză: hidroxiclorochina (Plaquenil)

Derivați tiolici: penicilamina

Imunodepresive: metothrexat, ciclosporina

Sulfasalazina

O noua clasificare a antiinflamatoarelor estre facut in 1999 De T. Warner, clasificare facuta în spiritul conceptului COX-1/COX-2

Farmacocinetica

Datorită diversității chimice , AINS au o gamă largă de caracteristici farmacocinetice. Poseda in principal următoarele proprietăți comune:

majoritatea sunt acizi organici slabi

sunt bine absorbite de organism, iar alimentelele influențează putin biodisponibilitatea

majoritatea sunt metabolizate în proporție ridicată

se elimină în principal pe cale renală, însă majoritatea intră și in circuitul enterohepatic

majoritatea sunt iritante gastrice, procentul de iritare gastrica fiind proporțional cu cantitatea consumată

Antiinflamatoare derivați de acid acetic:

Diclofenac Sulindac Indometacin

Antiinflamatoare derivați de acid propionic

Ibuprofen Flurbiprofen

Ketoprofen Naproxen

Antiinflamatoare derivați de acizi arilantranilic (fenamat)

Acid mefenamic Acid niflumic

Antiinflamatoare de tip oxicamic

Piroxicam TenoxicamLornoxicam Meloxicam

Antiinflamatoare de tip butilpirazolidinic

Fenilbutazona

Antiinflamatoare de tip coxib

Celecoxib Rofecoxib Parecoxib Valdecoxib

A.I.N.S. CLASICE

DERIVATI DE ACIZI CARBOXILICI:

de acid salicilic -acid acetil salicilic, diflunisal, benorilat

1.Aspirină

Aspirina, sau acidul acetilsalicilic, este un medicament antiinflamator non-steroidian din familia salicilaților, folosit în general ca un analgezic minor, ca antipiretic, sau ca antiinflamator. În plus, aspirina în doze mici are un efect anticoagulant și este folosit pe termen lung ca să diminueze riscul de infarct.

Numele de Aspirin reprezintă denumirea sub care compania Bayer din Germania a produs pentru prima dată acest medicament. Astăzi, termenul este folosit în mod curent pentru desemnarea acestui medicament, incluzând chiar variantele care nu sunt produse de Bayer. Există însă țări în care cuvântul Aspirin se referă numai la versiunea produsă de Bayer – orice altă versiune a medicamentului purtând numele de "acid acetilsalicilic".

Pentru că s-a dovedit rolul aspirinei în etiologia Sindromului Reye, medicamentul nu mai este folosit pentru a trata simptomele de gripă la copii. Un alt efect negativ a aspirinei, mai ales în doze mari, este iritarea mucoasei gastroduodenale, ce poate duce la hemoragii digestive superioare în episoadele acute. Acest neajuns a fost compensat prin folosirea aspirinei tamponate, un amestec de acid acetilsalicilic și săruri ale calciului (în special carbonat). Cercetările moderne au dat acidului acetilsalicilic noi valențe terapeutice cum ar fi: antitrombotic (acid acetilsalicilic în concentrație de 75 sau 325 mg), antiagregant plachetar în profilaxia infarctului miocardic acut, al anginei pectorale instabile, ischemiei acute, și accidentelor cerebrovasculare ischemice.

Istoria descoperirii

Hipocrate, medicul grec după care s-a numit Jurământul lui Hipocrate, a scris în secolul al V-lea despre o pudră amară extrasă din scoarța de salcie care avea puterea de a ușura durerile și de a reduce febra. Acest remediu este menționat în texte antice din Sumeria, Egipt și Assiria. De asemenea, Amerindienii foloseau scoarța de salcie pentru dureri de cap, febra, dureri de musculare și reumatismuale. Preotul Edmund Stone, din Chipping Norton, Anglia, a notat în 1763 că scoarța salciei este un remediu eficace împotriva febrei.

Extractul activ al scoarței, numit salicină, după numele latin pentru salcia albă ( Salix alba ), a fost izolat în forma sa cristalină în 1828, de către farmacistul francez Henri Leroux și chimistul italian Raffaele Piria, care au reușit să separe acest acid în forma sa pură. Salicina este foarte acidă când este într-o soluție apoasă saturată, având un nivel pH de 2,4, de aici numele de acid salicilic.În 1839 s-a observat că acidul salicilic cauza probleme digestive, cum ar fi, de exemplu, iritarea stomacului sau diaree. În 1897, un cercetător de la compania Friedrich Bayer, din Germania, a înlocuit unul dintre grupele funcționale hidroxil din acidul salicilic, cu o grupă acetil, care reducea semnificativ efectele negative. Acesta a fost primul medicament de sinteză și începutul industriei farmaceutice.Cine a descoperit acidul acetilsalicilic este o problemă destul de controversată. Oficial, inventatorul aspirinei a fost Felix Hoffmann. Pe de altă parte, Arthur Eichengrün a spus în 1949 că el a plănuit și dirijat sinteza aspirinei, pe când rolul lui Hoffmann a fost doar sinteza inițială a medicamentului, folosind procesul lui Eichengrün. Versiunea lui Eichengrün a fost ignorată de istorici și chimiști până în 1999, când Walter Sneader de la Departamentul de Științe Farmaceutice de la Universitatea din Strathclyde (Glasgow, Regatul Unit) a reexaminat cazul și a ajuns la concluzia că Eichengrün a avut dreptate și că într-adevăr el este cel care ar trebui recunoscut pentru invenția aspirinei. Compania Bayer nu recunoaște această variantă nici până în ziua de astăzi

Toxicitatea acidului acetil salicilic a fost tratat mai sus

DERIVATI DE ACIZI CARBOXILICI :

de acid acetic: diclofenac,alclofenac, indometacin, ketorolac, sulindac, lonazolac

Diclofenac

Mod de acțiune

Are o acțiune antiinflamatoare eficace, el inhibă COX1, în doze mai mici decît indometacinul. Este disponibil sub formă de sare de potasiu(cu efect imediat) sau de sodiu(efect retard)..

Efecte adverse

tulburari digestive:greață, diaree, epigastralgii (mai ales la începutul tratamentului),

sângerări digestive minore; supozitoarele provoacă uneori iritație locală – prurit, senzație de arsură,

cefalee, amețeli; rareori afectarea ficatului cu creșterea transaminazelor, afectarea rinichiului; foarte rar reacții anafilactoide (comune pentru toate antiinflamatoriile nesteroidiene),

Contraindicații

Ulcer gastroduodenal activ, sângerări gastrointestinale,

leucopenie, trombocitopenie, porfirie, ; prudență

la bolnavii cu afectiuni renale, în insuficiența hepatică;

prudență în timpul sarcinii, nu se administrează în ultimul trimestru și la termen; se recomandă prudență la copii și la bătrâni.

Asocierea cu glucocorticoizi sau alte antiinflamatorii nesteroidiene crește riscul sângerărilor digestive și al ulcerului;

diclofenacul mărește concentrația plasmatică a litiului și a digoxinei (risc de reacții toxice), favorizează reținerea potasiului sub influența spironolactonei, micșorează efectul furosemidului și al medicației antihipertensive.

Indometacin

Efecte adverse

Reacțiile adverse sunt relativ rare la doze mici (50-150 mg/zi), dar frecvente (35%) la doze mari, impunând administrarea sub supraveghere medicală și deseori (20%) oprirea medicației.Poate genera posibile reacții cutanate de tip alergic la administrare topică

Contraindicații

Leziuni ulcerative gastrointestinale (ulcer gastroduodenal, colită ulceroasă, enterită regională)

alergie sau intoleranță la indometacină, alte inflamatorii nesteroidiene, salicilați;

se va evita în timpul sarcinii, alăptării și la copiii sub 14 ani; prudență și doze mici la bătrâni;

prudență în insuficiența renală și hepatică, insuficiența cardiacă, hipertensiunea arterială, la bolnavii cu tulburări de coagulare, la psihotici, epileptici, parkinsonieni și în prezența infecțiilor. Supozitoarele sunt contraindicate în caz de proctită sau antecedente de proctită și de sângerări rectale recente.

Indometacina nu se asociază cu acidul acetilsalicilic (risc mare de hemoragii digestive) și cu triamterenul (risc de insuficiență renală acută); prudență în asocierea cu anticoagulante (risc de hemoragii), diferite diuretice antialdosteronice (reținere de potasiu crescută), litiu (crește litemia cu risc toxic); indometacina poate micșora efectul diureticelor și antihipertensivelor (prin reținere de sare și apă); probenecidul întârzie eliminarea indometacinei.

Ketorolac

.În România este comercializat sub denumirea de Ketorol , comprimate sau fiole

Indicații terapeutice

Este indicat în tratamentul pe termen scurt al durerilor acute, mai ales post-operatorii, de intensitate moderată până la severă.

Doze și mod de administrare

Adulți și adolescenți cu vârste peste 16 ani

Doza uzuală recomandată este de 10 mg ketorolac trometamină la fiecare 4 sau 6 ore, în funcție de necesitătți. Nu se recomandă depășirea unei doze de 40 mg pe zi.

În cazul în care tratamentul constituie o continuare a tratamentului injectabil: – pacienți între 16 – 64 ani, cu greutate corporală de minim 50 kg și cu funcție renală normală – inițial se administrează 20 mg ketorolac trometamină, urmată de administrarea a câte 10 mg ketorolac trometamină de maxim 4 ori pe zi, la intervale de 4 până la 6 ore;

– pacienți cu greutate corporală mai mică de 50 kg, vârstnici sau pacienți cu insuficiență renală – 10 mg de maxim 4 ori pe zi la interval de 4 până la 6 ore.

Durata totală a tratamentului (administrare parenterală urmată de administrare orală) nu trebuie să depășească 5 zile.

La pacienții la care s-a administrat ketorolac trometamină pe cale parenterală și s-a trecut la administrare orală, doza combinată zilnică de ketorolac nu trebuie să depășească 90 mg la adulți (60 mg la vârstnici, pacienți cu insuficiență renală sau cu greutate mai mică de 50 kg), doza orală nedepășind 40 mg pe zi Instituirea tratamentului oral trebuie efectuată cât mai repede posibil..

Reacțiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor.

Contraindicații

Hipersensibilitate la ketorolac trometamină, la alte antiinflamatoare nesteroidiene

Ulcer gastro-duodenal acut, hemoragii gastrointestinale, cerebrovasculare ,tulburări de coagulare, pacienți cărora li se administrează antiagregante plachetare

Insuficiență renală moderată sau severă, hepatocelulară severă.,insuficiență cardiacă severă.

Astm bronșic , polipoză nazală, edem angioneurotic sau bronhospasm.

Copii cu vârste sub 16 ani.

Tratament concomitent cu alte AINS, oxpentifilină, probenecid, sau săruri de litiu.

Preoperator sasu intraoperator, deoarece crește riscul de sângerare Sarcina și alăptarea.

Interacțiuni cu alte medicamente

Este contraindicată asocierea ketorolac trimetaminei cu alte AINS, oxpentifilină, probenecid și săruri de litiu

este contraindicată asocierea cu antiagregante plachetare, anticoagulante orale și heparină.

prudență în cazul asocierii cu următoarele medicamente:

Glucocorticoizi- risc de ulcerații și hemoragii digestive;

Trombolitice (alteplaza, streptokinaza) – risc hemoragic;

Metotrexat – crește toxicitatea hematologică;

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei – risc de insuficiență renală acută;

Diuretice – scade efectul diuretic, risc de hiperpotasemie la diureticele antialdosteronice;

Antihipertensive – tendință de retenție hidrosalină, este necesară monitorizarea tratamentului antihipertensiv;

Beta-blocante – scade efectul antihipertensiv;

Digoxină – crește concentrația plasmatică a acesteia și riscul efectelor toxice;

Ciclosporină, sărurile de aur, medicamente nefrotoxice – crește concentrația plasmatică a acestora și a efectelor nefrotoxice;

Zidovudina – risc crescut de toxicitate hematologică;

Medicamente care provoacă reacții de fotosensibilizare – apar efecte aditive de fotosensibilizare.

Reacții adverse

Tulburări gastro-intestinale: greață, vărsături, diaree, epigastralgii, rareori ulcerații gastro-intestinale, sângerari digestive, tulburări gustative.

Tulburări ale sistemului imunitar: erupții cutanate, prurit, eritem multiform, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens – Johnson, necroliză toxică epidermică (rareori), astm, edem, Quinque, șoc anafilactic (rareori).

Tulburări ale sistemului nervos: cefalee (frecvent), vertij, astenie, rareori somnolență, insomnie, anxietate, tulburări de memorie, dezorientare, stare confuzivă și alte tulburări psihice, convulsii, neuropatie periferică (parestezii).

Tulburări oculare: vedere încețoșată, diplopie.

Tulburări acustice și vestibulare : tulburări de auz (tinitus, foarte rar surditate)

Tulburări renale și ale căilor urinare: polachiurie, rareori proteniurie, valori crescute ale creatininei serice, sindrom nefrotic, nefrită interstitială, insuficiență renală, oligurie, hematurie.

Tulburări hematologice și limfatice: leucopenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie feriprivă sau hemolitică, deprimarea funcției hematopoietice medulare.

Tulburări metabolice și de nutriție : hiperglicemie, glicozurie și hiperkalemie.

Supradozaj: Greață, vărsături, gastralgii, hemoragie gastrointestinală, hipoprotrombinemie, insuficiență renală acută, convulsii.

Tratament Se administrează tratament simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale.

DERIVATI DE ACIZI CARBOXILICI:

de acid propionic: ibuprofen, flurbiprofen , ketoprofen, dexketoprofen, naproxen,

Ibuprofen

este un medicament antiinflamator nesteroidian, analgezic și antipiretic și un antiagregant plachetar (de trombocite), asemănător cu aspirina. Alimentele încetinesc absorbția, dar nu afectează cantitatea de medicament absorbită.

Indicații Analgezic în durerea ușoară și moderată reumatism degenerativ și inflamator, suferințe disco-vertebrale, reumatism extraarticular.

Efecte adverse Greață, vome, epigastralgii, diaree, erupții, prurit, cefalee, amețeli, anxietate.

Contraindicații Ulcer gastric și duodenal, hepatite, angioedem, sarcină.

Flurbiprofen

Este cunoscut de către următoarele mărci comerciale: Ansaid, (Pfizer), și Froben(Abbott). este, de asemenea, utilizat ca un ingredient activ în unele tipuri de tablete pentru gât. Substanțele flurbiprofen, tarenflurbil (R-flurbiprofen), sunt în prezent în studiile clinice pentru tratamentul cancerului de prostată metastazat.

Ketoprofen

Mod de acțiune

Inhibă sinteza prostaglandinelor și agregarea plachetară.

Contraindicații

Alergie cunoscută la Ketoprofen sau alte inflamatoare nonsteroidiene.

Ulcer gastroduodenal în evoluție. Insuficiență hepatică severă. Insuficiență renală severă.Sarcină

Contraindicație absolută: În ultimul trimestru al sarcinii, datorită riscului de toxicitate cardiopulmonară și renală pentru făt (comună tuturor preparatelor inhibitoare de prostaglandine).

Interacțiuni medicamentoase

Asocieri nerecomandate: alte AINS; anticoagulante orale, heparină, ticlopidină; dispozitive contraceptive intrauterine (sterilet); preparate de litiu; metotrexat. Asocieri ce impun prudență: antihipertensive (beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie); diuretice (hidratare corectă la debutul terapiei cu Ketoprofen).

Naproxen

Efecte adverse

Tulburările gastrointestinale sunt mai rare și de o intensitate mai mică după administrarea Naproxenului decât după tratamentele cu salicilați sau alte antiinflamatorii nesteroidiene puternice.

Naproxenul nu conține nici un atom de nitrogen în compoziția sa, ceea ce reduce posibilitatea apariției efectelor secundare alergice, simptomelor sistemului nervos central și complicațiilor hemopoietice.

Contraindicații

Sarcină și perioada de alăptare,

ulcer gastric și duodenal (contraindicație relativă),

predispoziții hemoragice,

hipersensibilitate la medicament (mai rar).

Preparatul nu se administrează copiilor sub vârsta de 5 ani.

În cazul cirozelor medicamentul trebuie administrat cu precauțiune.

Tratamentul nu trebuie să depășească 2 săptămâni.

Naproxenul nu trebuie administrat pacienților cu sângerări gastrointestinale.

Naproxenul mărește timpul de sângerare, lucru care trebuie luat în considerație, mai ales dacă se administrează simultan și anticoagulante.

DERIVATI DE ACIZI CARBOXILICI:

de acid fenamic Acid mefenamic si Acid niflumic

Mod de acțiune

Acidul mefenamic are proprietăți antiinflamatorii, analgezice și antipiretice. Acidul mefenamic inhibă sinteza prostaglandinelor, inclusiv a PGF 2a de la nivelul musculaturii netede bronșice. Este rapid și complet absorbit după administrarea orală, iar nivelul maxim plasmatic se atinge în 2 ore. Acidul mefenamic difuzează mai întâi în ficat și rinichi fără nici o acumulare evidentă și traversează de asemenea bariera placentară..

Indicații -se recomandă pentru

terapia bolii inflamatorii dureroase: artrita reumatoidă; spondilite anchilozante; artrite psoriazice.

în dismenoree primară; migrene, dureri dentare, dureri postoperatorii; metroragii datorate unor disfuncții hormonale, când nu există dereglari organice.

Contraindicații

persoane cu hipersensibilitate alergică la alte antiinflamatoare nesteroidice (aspirina);

persoane cu antecedente gastrice (ulcer gastroduodenal, gastrite).

Se va evita terapia concomitentă cu alte medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (acid salicilic) deoarece crește pericolul apariției tulburărilor gastrointestinale.

Sarcină și alăptare: Cu toate că nu s-a observat o acțiune teratogenă în studiile pe animale de experiență, nu s-a dovedit încă siguranța în administrarea acidului mefenamic în timpul sarcinii și alaptării.

Reacții adverse

Cele mai des întâlnite reacții adverse sunt:

dispepsii, dureri de cap, diaree, dureri abdominale, vertij.

rar s-au semnalat: ulcer peptic, hemoragii la nivelul tractului gastrointestinal,

dereglări vizuale și nervoase, convulsii epileptice, tulburări psihice

nefrite interstițiale;

disfuncții hematologice (anemie hemolitică autoimună, neutropenie, hipoplazia măduvei osoase, trombocitopenie agranulocitoză.); pancreatite, , biliurie.

perturbari ale sistemului cardiovascular

Toate aceste simptome dispar la întreruperea medicației.

DERIVATI DE ACIZI ENOLICI: pirazolone

Fenilbutazona

Indicatii terapeutice

Tratament simptomatic, de scurta durata (mai putin de 7 zile), al puseelor acute de reumatism spondilartrita anchilopoietica ,alte afectiuni inflamatorii cronice inrudite, cum sunt sindromul Reiter-Fiessinger-Leroy si reumatismul psoriazic.

Tratament al crizei de guta.

Adulti si copii peste 15 ani

Contraindicatii

Alergie la fenilbutazona si la alti compusi derivati de pirazolona (fenazona, aminofenazona, metamizol,propifenazona, oxifenbutazona, kebuzona, clofezona).

Hipersensibilitate d la acidul acetilsalicilic si la antiinflamatoarele nesteroidiene

Ulcer gastroduodenal,antecedente recente de rectite sau de rectoragii

Insuficienta hepatocelulara si renala severa.

Insuficienta cardiaca.,hipertensiune arteriala necontrolata medicamentos.

Diateze hemoragice (trombopenie, coagulopatie) sau hemopatii in antecedente

Afectiuni tiroidiene,Lupus eritematos diseminat, sindrom Sjogren.

.Sarcina.

Precautii

Folosirea fenilbutazonei in supozitoare implica riscul afectarii locale a mucoasei, de aceea administrare aprelungita pe cale rectala trebuie evitata.

Frecventa si intensitatea reactiilor adverse la fenilbutazona creste considerabil pentru dozele mari si inconditiile folosirii indelungate.

Interactiuni

Administrarea concomitenta cu alte medicamente poate produce interactiuni nedorite.

Anticoagulante, trombolitice, antiagregante plachetare: cresterea riscului hemoragic;

Alte antiinflamatoare nesteroidiene: risc ulcerigen si de hemoragii digestive;

Gluococorticoizi: cresterea riscului ulcerigen;

Metotrexat: cresterea toxicitatii hematologice a acestuia prin scaderea clearance-ului renal si prindeplasarea de pe proteinele plasmatice;

Fenitoina: cresterea concentratiei plasmatice a acesteia cu posibilitate de supradozaj;

Sulfamide hipoglicemiante: accentuarea efectului hipoglicemiant;

Diuretice, inhibitoare ale enzimei de conversie: risc de insuficienta renala acuta la pacienti deshidratati;

Zidovudina: cresterea riscului de anemie severa;

Beta-blocante: reducerea efectului antihipertensiv al acestora;

Cicloserina: cresterea riscului nefrotoxic, mai ales la varstnici.

Atentionari speciale

Acest produs contine un derivat de pirazolona, care poate determina reactii hematologice grave, uneori mortale (agranulocitoza).

Aparitia febrei, anginei, hemoragiilor cutanate spontane, care semnaleaza posibilitatea agranulocitozei, impune oprirea imediata a tratamentului cu fenilbutazona si verificarea formulei sanguine.

Se recomanda numararea leucocitelor, trombocitelor si eritrocitelor atat inainte de inceperea tratamentului cat si in cursul tratamentului cronic (la intervale de 2-4 saptamani).

In cazul scaderii numarului de leucocite, trombocite sau eritrocite se intrerupe tratamentul cu fenilbutazona.

Aparitia oricaror reactii alergice in timpul tratamentului cu fenilbutazona obliga la intreruperea acestuia si interzice administrarea ulterioara de fenilbutazona si alti derivati pirazolonici.

Aparitia de reactii anafilactoide in timpul tratamentului cu fenilbutazona obliga la intreruperea acestuia si interzice administrarea ulterioara de fenilbutazona si alte antiinflamatoare nesteroidiene; antecedente de asemenea reactii la oricare antiinflamator nesteroidian contraindica tratamentul cu fenilbutazona.

Aparitia fenomenelor de iritatie gastrica si/sau intestinala in timpul tratamentului cu fenilbutazona obliga la intreruperea acestuia si implica prudenta in cazul reluarii medicatiei.

Cresterea enzimelor hepatice in cursul tratamentului obliga la oprirea administrarii de fenilbutazona.

Fenilbutazona poate provoca retentie hidrosalina si edeme, ceea ce impune prudenta sau contraindica tratamentul, dupa caz, in toate situatiile in care retentia hidrosalina poate fi daunatoare. In aceste conditii este necesara supravegherea atenta a volumului diurezei si a functiei renale.

In cazul tratamentului de lunga durata cu fenilbutazona se impune evaluarea periodica a functiei renale, functiei hepatice si a starii aparatului cardiovascular.

Fenilbutazona are efect uricozuric de care trebuie sa se tina seama pentru interpretarea corecta a valorilor uricemiei.

Riscul reactiilor adverse este mare la varstnici si copii, categorii la care folosirea fenilbutazonei nu este recomandabila.

Sarcina si alaptarea

In cursul trimestrului 3 de sarcina fenilbutazona, ca si celelalte antiinflamatoare nesteroidiene care inhiba sinteza prostaglandinelor, pot determina, la fat, hipertensiune pulmonara, inchiderea prematura a canalului arterial si insuficienta renala iar la mama si la nou-nascut o prelungire a timpului de sangerare. Ca urmare, prescrierea antiinflamatoarelor nesteroidiene se face numai daca este absolut necesar si trebuie evitata in timpul sarcinii, indeosebi in ultimul trimestru.

Deoarece antiinflamatoarele nesteroidiene trec in laptele matern, se recomanda evitarea acestora la femeia care alapteaza.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Prin reactiile adverse pe care le poate produce (vertij, somnolenta, tulburari vizuale), fenilbutazona poate influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Cardiovasculare: rareori edeme, hipertensiune arteriala, insuficienta cardiaca congestiva.

Gastro-intestinale: frecvent greata, varsaturi, epigastralgii, fenomene de gastrita, dureri abdominale,diaree; este posibila aparitia de ulceratii la nivelul mucoasei gastrice, cu sangerari, eventual activarea ulcerului.

Reactii de hipersensibilitate: rareori reactii anafilactice sau anafilactoiode, edem Quincke, dispnee si agravarea astmului, vasculite.

Neuropsihice: rareori cefalee, somnolenta, vertij, tulburari senzoriale, tulburari vizuale, tinitus.

Cutanate: rareori eruptii, prurit, urticarie, purpura, fotosensibilizare, eritem nodos, eritem pigmentar,eritem polimorf; foarte rar sindrom Lyell, sindrom Stevens-Johnsons.

Hematologice: rareori anemie, trombocitopenie, neutropenie; foarte rar agranulocitoza, pancitopenie,aplazie medulara cu evolutie letala posibila.

Hepatice: rareori cresterea transaminazelor, hepatita uneori cu icter; foarte rar hepatita fulminanta.

Renale: frecvent retentie hidrica, uneori cu edeme; rareori hematurie, proteinurie, sindrom nefrotic,nefrita interstitiala, insuficienta renala acuta, anurie.

Endocrine: rareori hipotiroidie si gusa.

Efecte locale: iritatie, senzatie de arsura la nivel anorectal; foarte rar rectoragie, colita necrozanta.

Supradozaj

Supradozajul se poate manifesta prin greata, dureri abdominale, deprimarea respiratiei, hipotensiune,insuficienta hepatica si/sau renala, trombocitopenie, coma, convulsii. Se recomanda spitalizare imediata, masuri de eliminare a toxicului (spalaturi gastrice, carbune medicinal, epurare extrarenala), sustinerea functiilor vitale(inclusiv intubatie si asistarea ventilatiei in caz de coma), combaterea convulsiilor (administrarea de diazepam).

DERIVATI DE ACIZI ENOLICI: oxicami

Piroxicam

Mod de acțiune Antiinflamator nesteroidian, analgezic, antipiretic; este un antireumatic eficace cu efect durabil (este suficientă o singura doză/zi); efectele sunt atribuite inhibării ciclooxigenazei și diminuării chimiotaxiei leucocitare. Poate fi utilizat în combinație cu sărurile de aur, corticosteroizi si alte antiacide. Se elimină în forma neschimbată și ca metabolți în urină și fecale.

Reacții adverse

Uneori iritație a mucoasei digestive – stomatită, anorexie, greață, neplăcere epigastrică, dureri abdominale, rareori ulcerații și sângerări gastrointestinale (mai ales pentru tratament prelungit cu doze mari);

rareori flatulență și constipație,

edeme maleolare (retenție hidrosalină), tulburări neuro-psihice (amețeli, cefalee, vertije, parestezii, somnolență sau insomnie, nervozitate, depresie, confuzie), tulburări vizuale, prurit

erupții cutanate creșterea creatininemiei și afectarea rinichiului, creșterea transaminazelor; trombocitopenie, leucopenie și eozinofilie, purpură vasculară, epistaxis; supozitoarele pot provoca iritație locală.

Tenoxicam

Mod de acțiune

Antiinflamator nesteroidian, analgezic și antipiretic, din generația a II-a, combate agregarea plachetelor sanguine. Este un puternic inhibitor al biosintezei prostaglandinelor

Contraindicații

persoane cu sensibilitate la produs; cu antecedente alergice la alte AINS

persoane cu ulcer gastroduodenal sau alte afecțiuni gastrice; persoane ce urmează să se supună unor intervenții chirurgicale existând pericol de insuficiență renală.

se impune precauție la pacienții ce utilizează anticoagulante sau antidiabetice orale

Lornoxicam

Efecte secundare

Ocazional căderea părului, reacții cutanate, icter cutanat, , edeme, crampe musculare, tremor, migrenă, conjunctivite, acufene, reacții alergice, inapetență, scădere în greutate, crampe musculare, stare de rău, slăbiciune, roșirea pielii cu senzație de căldură, prelungirea timpilor de coagulare, peteșii cutanate

Contraindicații

hipersensibilitate cunoscută la substanțe antiinflamatorii.

hemoragii gastro-intestinale acute, ulcere gastrice sau duodenale; defecte de hemocitogeneză; sarcină; alăptare; adolescenți sub vârsta de 18 ani.

Interacțiuni

anticoagulante; antidiabetice; alte analgezice sau antiinflamatorii; diuretice; antidepresive (tratament cu Li); metotrexat (agent terapeutic de bază în cazurile de poliartrită cronică); cimetidină (medicament împotriva ulcerului gastro-intestinal); digoxină (medicament împotriva insuficienței cardiace). Precauții speciale:

A.I.N.S. SELECTIVE SAU SPECIFICE

BOLCANTE SELECTIVE :meloxicam,nimesulid

Meloxicam

Este un AINS din clasa acizilor enolici, cu proprietăți antiinflamatoare, analgezice și antipiretice. inhiba biosinteza prostaglandinelor. In vivo, se pare că inhibă mai mult biosinteza prostaglandinelor de la locul inflamației, decât a celor din mucoasa gastrică sau din rinichi. Acest grad crescut de protecție se datorează inhibării selective a COX 2, față de COX 1. Dovezile existente arată că inhibarea COX 2 întreține efectele terapeutice ale AINS, pe când inhibarea COX 1 este responsabilă de efectele secundare gastrointestinale și renale. Studiile clinice au demonstrat o incidență scăzută a efectelor secundare gastrointestinale (inclusiv a perforațiilor, ulcerațiilor și sângerărilor) la dozele recomandate de meloxicam, decât la cele ale antiinflamatoarelor standard.

Indicații

este un antiinflamator indicat pentru tratamentul simptomatic al artritei reumatoide, tratamentul simptomatic al osteoartritelor dureroase (artroze, boli degenerative ale articulațiilor); alte stări inflamatorii.

Efecte secundare

Gastrointestinale: dispepsie, greață, vomă, dureri abdominale, constipație, flatulență, diaree, esofagită, ulcer gastrointestinal, sângerări gastrointestinale oculte sau macroscopice. *Hematologie: anemie, tulburări ale valorilor sanguine, inclusiv ale leucocitelor, leucopenie, trombocitopenie. Administrarea concomitentă cu metotrexat poate fi un factor predispozant de citopenie.

Dermatologie: prurit, rash cutanat, stomatită, urticarie, fotosensibilitate.

Respiratorii: s-a observat instalarea astmului acut la indivizi tratați în prealabil cu acid acetilsalicilic sau alte AINS, inclusiv meloxicam.

Sistemul nervos central: delir, dureri de cap, vertigo, tinitus, toropeală.

Cardiovasculare: edem, creșterea tensiunii arteriale, palpații flush.

Genito-urinare: parametri renali anormali.

Contraindicații

Hipersensibilitate la meloxicam sau orice excipient al medicamentului

sensibilitatea încrucișată cu acidul acetilsalicilic sau cu alte AINS;

nu trebuie administrat pacienților care prezintă semne de astm, polipi nazali, angioedem sau urticarie, urmare a administrării de acid acetilsalicilic sau alt antiinflamator;

în caz de ulcer peptic activ, insuficiență hepatică severă, insuficiență renală severă nedializată, copii și adolescenții sub 15 ani, sarcină sau alăptare.

Nimesulid

Mod de acțiune

Este inhibitor selectiv de COX2, avînd acțiune antiinflamatoare, analgezică și antipiretică; de asemenea inhibă activarea neutrofilelor și manifestă acțiune antioxidantă (inactivare radicali liberi

Efecte adverse

– La nivel gastric: dureri, arsuri, grețuri.(de regulă ușoare și dispar rapid).
– Reacții adverse hepatice severe (foarte rar), mergând de la creșteri ale transaminazelor până la hepatită acută fulminantă cu deces; este contraindicat la bolnavii cu leziuni hepatice active.
– Pe parcursul tratamentului cu acest produs se recomandă monitorizarea funcției hepatice.

Denumiri comerciale

Aulin – CSC Pharmaceuticals Handels GmbH, Austria / Nimesulida – producator: LaborPharma, Coxtral (Zentiva AS, Cehia), Nimesil (Lab. Guidotti SpA, Italia), Lemesil (Anfarm Hellas, Grecia), Nimesulid (Terapia SA, Romania)

Contraindicații

Ulcer gastroduodenal ,alergie la piroxicam, intoleranță la alte AINS

prudență în timpul sarcinii, nu se administrează în ultimul trimestru și în perioada de alăptare, la copii, bătrâni; la bolnavii cu insuficiență cardiacă, ciroză hepatică, boli renale.

Supozitoarele nu trebuie folosite în prezența leziunilor inflamatorii sau sângerărilor ano-rectale, nu se asociază cu acid acetilsalicilic (mărește riscul reacțiilor adverse); prudență când se administrează în timpul tratamentului cu anticoagulante cumarinice (crește riscul de hemoragii) și cu litiul (mărește litemia, risc toxic sporit).

BOLCANTE SPECIFICE: coxibi

Celecoxib

Mod de acțiune

Este un inhibitor selectiv la COX2, la doze de 200-300mg/ziActivitatea este datorată medicamentului si nu metaboliților săi.. Nivelurile celecoxibului pot fi crescute de către fluconazol, fluvastatin, etc.. Celecoxib inhibă CYP2D6 și astfel poate afecta concentrațiile serice ale unor antideprimante, antifungice, antipsihotice, analgezice si β-blocante.

Efecte adverse

gastrointestinale: dureri abdominale, diaree, flatulență, pirozis.

sistem nervos:amețeli, insomnie

respiratorii: faringită, sinuzită, infecții ale tractului respirator superior

sanguine: anemie

cardiovasculare: edeme,HTA, palpitații

hepatice : disfuncție renală (creșterea creatinemiei și uremiei, hiperpotasemie), etc.

Contraindicații

Hipersensibilatate la celecoxib, antecedente de alergie la sulfonamide, edeme, reacții alergice la AINS, ulcer gastroduodenal, insuficiența cardiacă. Nu se recomandă administrarea la copii.

Lumiracoxib

Face parte din clasa coxibilor. sub denumirea de Prexige, pus pe piață prima dată in 2003 , în Marea Britanie. Este indicat în ameliorarea simptomelor de osteortrită și în tratamentul pe termen scurt al durerii acute.

Rofecoxib

Rofecoxibul este un medicament din clasa coxibilor, clasa care face parte din antiinflamatoare nesteroidiene selective , sau specifice COX2 retras din farmacii în anul 2004.La timpul retragerii sale era singurul coxib cu efecte gastrointestinale mult atenuate comparativ cu alte AINS. Acest lucru s-a constatat în cursul studiului VIGOR(Vioxx GI Outcomes Research) care a studiat rofecoxibul comparativ cu naproxenul.(Bombardier et al., 2000).

Rofecoxibul este un antiinflamator nesteroidian, care inhibă izoforma COX2, fapt ce ar explica riscul crescut de boli cardiovasculare la pacienții aflati sub tratament cu rofecoxib. COX 2 este implicată în sinteza de prostaglandine, iar inhibarea acesteia duce la scăderea producției de prostaglandine în celule endoteliale și care conduce la vasorelaxare. Alte studii asociază cardiotoxicitatea anhidridei maleice formată în urma metabolismului rofecoxibului(Reddy & Corey, 2005).

Efecte adverse

Studiul VIGOR (2000), a indicat o creștere de circa 4 ori a infarctului de miocard acut la pacienții tratați cu rofecoxib, comparativ cu pacienții tratați cu naproxen (0,4% comparativ cu 0,1%), mai ales incepînd cu a 12-a lună de tratament.Creșterea riscului se pare că începea cu a 2-a lună de tratament.

Studiul Alzheimer-în 2000 și 2001, firma Merck conduce cîteva studii referitoare la rofecoxib, pentru a determina dacă acest medicament poate încetini maladia Alzheimer.

Studiul s-a desfășurat pe circa 3000 pacienți, utilizînd rofecoxib versus placebo. Studiul a găsit o rată înaltă a mortalității la pacienții tratați cu rofecoxib, cu toate că aceste morți nu au fost din cauze cardiace

Parecoxib

Parecoxibul este un prodrug al valdecoxibului, fiind ca și acesta un inhibitor din clasa AINS, a coxibilor, cu o potență analgezică de circa 20 ori mai mare decît a ketorolacului. Se administrează numai pe cale injectabilă. cu efecte analgezice mai puternice versus placebo sau morfina 4 mg și similară cu 300 mg ketorolac i.v.. Parecoxibul administrat a determinat eroziuni gastrointestinale mai pronunțate comparativ cu ketorolac.

Efecte adverse: edeme periferice, tulburări ale tensiunii arteriale, dispepsie, flatulență, agitație, insomnie, faringită, prurit.

Contraindicații: bronhospasm in antecedente, polipoză nazală, hipersensibilitate, insuficiență hepatică severă, insuficiență cardiacă congestivă, ulcer gastro-duodenal, sarcină.

Valdecoxib

Valdecoxib este un medicament din clasa coxibilor, utilizat în tratamnetul osteoartritei, artritei reumatoide dar și a durerilor menstruale. Nu este recomandat bolnavilor cu antecedente alergice la AINS. Produsul medicamentos se numește Bextra, și a fost retras din circulație în anul 2005 datorită posibilității crescute de a induce atac cardiac și stroke.

Efecte adverse sunt aceleași cam și pentru rofecoxib, adică posibilitatea de a induce atac cardiac, stroke, ; alte efecte secundare sunt angina pectorală și sindromul Stevens Johnson.