Algocalminul

Memoriu explicativ

Din derivații de pirazolonă și pirazolidindionă ca analgezice – antipiretice sau ca antiinflamatoare în practica medicală se folosesc: fenazonă (phenazone, antipyrin), aminofenazonă (aminophenazone, amidopyrine, pyramidon), metamizol sodic (metamizole sodium, dipyrone, noramidopyrine, algocalmin, analgin, novalgin, novalmin, novamizol, optalgin), propifenazonă (propyphenazone, cibalgina, eufibron, isoprochin), fenilbutazonă (phenylbutazone, butadion, butazolidin, elmedal, reumazon, spondiryl), oxifenbutazonă (oxyphenbutazone, phlogase, phlogistol, phlogont, tanderil), kebuzonă (kebuzone, ketazon, phloguron) și azapropazonă (azapropazone, apazone, prolixan, rheumox).

Sunt cunoscute bine și combinațiile ce conțin metamizol (piafen, andipal, anapirin, tempalgin, baralgin, pentalgin-ICN, pentalgin-N, benalgin, piranal), aminofenazonă (clofezonă, anapirin, piranal), fenilbutazonă (reopirin, reumopirin) și propifenazonă (novalgin, spasmoveralgin, etc).

Algocalminul (metamizol), cu o structură chimică asemănătoare aminopirinei, a fost asociat cu raportări, rare, de agranulocitoză, dar potențial fatale. Primele raportări au apărut în literatura de specialitate în anii 1946, 1952 și 1963. Drept urmare, în SUA și Australia a fost restricționată utilizarea metamizolului, iar Danemarca, Suedia și Norvegia au interzis chiar acest medicament.

Potrivit normelor UE, algocalminul se eliberează doar pe bază de prescripție medicală, fie datorită eventualelor reacții adverse, fie pentru verificarea eficacității tratamentului. Deși în România nu s-au semnalat niciodată la Centrul Național de Farmacovigilență al Agenției Naționale a Medicamentului (ANM) cazuri de agranulocitoză, s-a decis alinierea la măsurile de precauție luate și de celelalte state europene.

Am ales această temă deoarece este foarte important de știut acțiunile farmacologice al algocalminul, mai ales că în unele țări utilizarea acestuia a fost interzisă, dar mai ales trebuie știute reacțiile adverse date de acest medicament.

Metamizolul în majoritatea țărilor pe parcursul câtorva decenii prezintă practic un medicament “național”, fabricarea căruia a fost realizată de mai multe fabrici farmaceutice.

În fapt, cel mai mare pericol al utilizării noramidopirinei metasulfonat este generat de ușurința cu care orice individ poate procura Algocalmin, în condițiile în care medicamentul se poate elibera fără nici un fel de prescripție medicală.

Automedicația nu poate fi controlată, existând persoane care utilizează comprimate sau fiole (pe care le înghit) de câteva ori pe săptamână. În acest fel nu exista nici un control asupra consumului de Algocalmin în diverse medii, riscul agranulocitozei neputând fi evitat.

Acestea fiind spuse, această lucrare are rolul de a prezenta acțiunile multiple ale algocalminului prin descrierea concretă farmacologică a sa, dar și efectele toxicității sale în cazul unei folosirii incorecte.

Capitolul I. Algocalminul

I.1. Istoric

Algocalminul face parte din clasa pirazolonelor, cuprinzând o serie de medicamente cu acțiune în principal antitermică și analgezică. Acești compuși au fost introduși in terapeutica medicală la sfârșitul secolului 19, fiind printre primele medicamente de sinteză utilizate.

Algocalminul (metamizolul sodic), este unul dintre cele mai folosite medicamente din clasa pirazolonelor.

Metamizolul a fost lansat pe piața farmaceutică pentru prima dată cu 80 ani în urmă (a.1921) în Germania de firma Hoechst. În 1922 a fost deja descrisă agranulocitoza – o boală fatală, care debuta ca o infecție foarte activă, însoțită de dispariția granulocitelor din sânge.

Numai după câteva decenii de utilizare, folosirea metamizolului a fost asociată cu reacții adverse fatale și, în primul rând, agranulocitoza. În 1986 în baza unor studii extensive a fost confirmată existența unor reacții cauzale între metamizol și agranulocitoză. Prin mai multe cercetări experimentale și clinice s-a demonstrat existența unui mecanism imun în apariția acestui dramatic efect advers la utilizarea metamizolului.

Deoarece metamizolul și preparatele ce conțin metamizol nu corespund criteriului “inofensive cu siguranță”, reacțiile autorităților din diverse țări referitor la utilizarea acestor produse au fost variabile – de la retragerea de pe piața farmaceutică a produselor respective până la autorizarea realizărilor acestor preparate de o ordonanță medicală.

Așa în SUA, printr-o hotărâre a FDA, metamizolul a fost retras complet de pe piață din 1977, în Marea Britanie – cu 35 ani în urmă, în Arabia Saudită- din 1980. Asociația Medicală Americană a atenționat pericolele potențiale ale utilizării acestor preparate încă în 1973. Datorită riscului mare de agranulocitoză (1:3000), retragerea metamizolului în Suedia s-a făcut din 1973, însă în urma unei contraofensive a producătorilor cu prezentarea unor date optimiste, statul suedez cedează și reîntroduce metamizolul pe piață în 1995. Apariția însă relativ rapidă a unor noi cazuri de agranulocitoză ca rezultat al utilizării metamizolului timp de 6-7 zile oral sau parenteral într-un interval de 3-4 luni, a dus la scoaterea metamizolului de pe piața suedeză în 1999.

Danemarca a interzis utilizarea sistemică a metamizolului încă din 1979 datorită pericolului de agranulocitoză. Israelul, din 1995 a aprobat utilizarea parenterală a metamizolului sodic numai în spitale. Belgia a reglementat, din 1987, utilizarea metamizolului numai după prescripție medicală și a impus păstrarea preparatului la secțiunea otrăvuri, cu obligația aplicării pe flacon a etichetei “cap de mort”.

De asemenea, s-a interzis prescrierea produsului mai mult de cinci ori într-o perioadă de șase luni. Germania, prin hotărâri emise în 1987, a restricționat utilizarea preparatelor ce conțin metamizol, retrăgând de pe piață combinațiile ce includ această substanță. Spania, în 1989 a retras de asemenea combinațiile de metamizol cu excepția celor spasmolitice, păstrând metamizolul numai pentru tratarea durerilor post-traumatice, postoperatorii și febrei care nu răspunde la alte analgezice-antipiretice.

În Olanda, producătorii au luat în 1990 hotărârea comună de a retrage de pe piață a produselor ce conțineau metamizol în diverse combinații. Au mai procedat la fel Grecia, Irlanda, Pakistanul, Ghana, Arabia Saudită, Kuweit etc.

I.2. Analgezicele antipiretice

Analgezicele antipiretice și antiinflamatoare sunt un grup de medicamente cu structură chimică foarte diversă și la care sunt prezente în grade variabile efectul analgezic, efectul antipiretic și antiinflamator.

Efectul antipiretic al acestor medicamente constă în scăderea temperaturii anormal crescute din cadrul sindromului febril. Febra este rezultatul comutării activității centrilor termoreglatori din hipotalamus la un nivel superior, consecutiv acțiunii unor pirogeni endogeni (leucocitari) care, la rândul lor, stimulează eliberarea de prostaglandine la nivel hipotalamic (în special in ariile preoptice).

Pirogenii endogeni sunt sintetizați și eliberați din neutrofile sub influența unor pirogeni exogeni (bacterieni) și care sunt substanțe de natură lipopolizaharidică din structura peretelui bacterian (unele endotoxine).

Efectul analgezic este de intensitate slabă, mult mai redus decât în cazul analgezicelor opioide. Se datorează inhibiției sintezei și eliberării de prostaglandine în procesul inflamator, sunt inhibate mai ales prostaglandinele E2 si F2 (PGE2 și PGF2) care sunt implicate în geneza durerii prin stimularea terminațiilor senzitive și prin favorizarea efectului algogen al bradikininei și histaminei. Această acțiune este corelată cu creșterea cantității de AMPc și facilitarea influxului de calciu în terminațiile senzitive.

Efectul antiinflamator este mai puțin intens decât în cazul medicamentelor cortizonice și interesează mai ales tipul congestiv exudativ al procesului inflamator. Acțiunea antiinflamatoare, este atribuită inhibiției sintezei și eliberării locale de prostaglandine (PGE1, PGE2, PGA2), responsabile de creșterea permeabilității vasculare și de migrarea leucocitelor în focarul inflamator. Asemănător efectului antiinflamator este și efectul protector al acestor medicamente față de arsurile solare și prin ultraviolete.

Toate aceste efecte, analgezic, antipiretic și antiinflamator sunt atribuite inhibării producerii de prostaglandine, printr-un efect inhibitor asupra prostaglandin-sintetazei sau ciclooxigenazei, enzima care favorizează transformarea acidului arahidonic în prostaglandine, prostaciclina și tromboxani.

Analgezicele antipiretice au câteva tipuri de indicații terapeutice, bazate pe acțiunile analgezică, antipiretică, antiinflamatoare, antispastică. Pentru fiecare dintre aceste tipuri de indicații, substanțele pot fi folosite singure, în administrare izolată, fie asociate, în formule complexe.

În principiu, în cadrul asocierilor se poate realiza:

Un efect aditiv, când se folosesc substanțe din grupe chimice diferite dar care au acțiune pe același substrat. Avantajul asocierii constă în faptul că se folosesc din fiecare substanță, doze mai mici decât în cazul administrării lor izolate, iar efectele adverse ar fi mai reduse, ca frecvență și intensitate.

Un efect de potențare, mai eficient decât precedentul, când se folosesc substanțe cu acțiune pe substraturi diferite.

I.3. Farmacocinetică

Administrată pe cale orală, algocalminul se absoarbe rapid, parțial la nivel gastric, dar mai ales la nivelul intestinului subțire. Absorbția sa survine prin difuzia pasivă la nivelul mucoaselor digestive. Prezența alimentelor retardează absorbția sa.

Consecutiv absorbției, aspirina se distribuie în majoritatea țesuturilor și fluidelor transcelulare, printr-un proces de asemenea pasiv, dependent de pH. Traversează cu ușurință bariera feto-placentară.

Esterazele sangvine metabolizează algocalminul în mod diferențiat în funcție de sex (la femeie în proporție mai mică, fapt care explică eficiența mai mare a substanței). Metabolizarea sa are loc în numeroase țesuturi, dar mai ales la nivel hepatic, în reticulul endoplasmatic și mitocondrii.

Volumul de distribuție este de 0,15 l / kg. Timpul de înjumătățire plasmatică al algocalminul este de 1 oră, iar cel al algocalminul este de 2 – 4 ore pentru dozele de 0,3 – 0,6 g (active ca analgezic antipiretic) și de 15 – 30 ore pentru dozele de 3 – 4 g pe zi (active ca antiinflamator).

I.4. Acțiuni farmacologice

Algocalminul este un bun analgezic, antipiretic (acțiunea la nivel central se însoțește de vasodilatație cutanată și transpirație) și antiinflamator util în reumatismul poliarticular acut și în alte forme de reumatism infecțios.

Ca toate analgezicele antipiretice, acționează analgezic numai la nivelul talamusului, ridicând pragul perceperii durerii, fără a influența reacția la durere. Efectul se manifestă mai evident în durerile somatice, cele localizate și superficiale cu sau fără o componentă inflamatorie și este mai slab în durerile viscerale profunde și generalizate.

De asemenea, influențează și centru termoregulator fără a mai avea alte efecte asupra S.N.C. Nu produce efecte sedative, somnolență și somn. Scade febra acționând la nivelul centrilor termoregulatori și anume le scad nivelul funcțional tinzând să-l readucă la nivelul normal. Ca urmare se produce vasodilatație periferică, transpirație, scăderea metabolismului.

Trebuie menționat că acest preparat scade doar durerea și inflamația, dar nu oprește evoluția reumatismului, deci nu constituie un tratament etiologic.

Tratamentul de durată cu această substanță determină iritația tubului digestiv, hiperemia mucoasei digestive cu posibilitatea apariției de ulcerații peptice pe mucoasă. și în mecanismul producerii acestor ulcerații este implicată, de asemenea, inhibarea sintezei de prostaglandine la nivelul mucoasei gastrice (ca urmare a inhibării COXı – constitutive), fapt care face îndoielnică utilitatea administrării concomitente de preparate antiacide (drogul analgezic-antipiretic ajunge ade febra acționând la nivelul centrilor termoregulatori și anume le scad nivelul funcțional tinzând să-l readucă la nivelul normal. Ca urmare se produce vasodilatație periferică, transpirație, scăderea metabolismului.

Trebuie menționat că acest preparat scade doar durerea și inflamația, dar nu oprește evoluția reumatismului, deci nu constituie un tratament etiologic.

Tratamentul de durată cu această substanță determină iritația tubului digestiv, hiperemia mucoasei digestive cu posibilitatea apariției de ulcerații peptice pe mucoasă. și în mecanismul producerii acestor ulcerații este implicată, de asemenea, inhibarea sintezei de prostaglandine la nivelul mucoasei gastrice (ca urmare a inhibării COXı – constitutive), fapt care face îndoielnică utilitatea administrării concomitente de preparate antiacide (drogul analgezic-antipiretic ajunge la nivelul mucoasei după absorbția în circulația sistemică și își exercită acțiunea inhibitorie asupra COX).

I.5. Farmacodinamia

printre mecanismale care contribuie la realizarea efectului antiinflamator o importanță deosebită îi revine mecanismului de inhibare a sintezei prostaglandinelor. Intervenția preparatelor se face la o etapă pecoce a activității sistemului prostaglandin – sintetazic. Este inhibată enzima ciclooxigenaza, care catalizează ciclizarea oxidativă a acidului arahidonic cu formarea de endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor, prostaciclinei, tromboxanilor.

Sunt cunoscute două izoforme (izoenzime) a ciclooxigenazei – ciclooxigenaza-1 (COX-1) și ciclooxigenaza-2 (COX-2). Ciclooxigenaza-1 este prezentă în diverse țesuturi din organism unde contribuie la anumite procese fiziologice cum ar fi de exemplu: citoprotecția mucoasei gastrointestinale, homeostazia vasculară, funcția renală, tonusul uterin, funcția plachetelor etc. Ciclooxigenaza-2 nu se găsește practic în țesuturile normale. Apariția enzimei este indusă de stimuli de felul citochinelor. Consecutiv, în țesutul supus agresiunii factorilor care declanșează inflamația se formează în cantități mari prostaglandinele, în special prostaglandina E2 (PGE2), care contribuie la vasodilatație cu apariția congestiei și edemului, la provocarea durerii și a febrei. Antiinflamatoriile nesteroidiene neselective inhibă ambele izoenzime – COX-1și COX-2. Inhibarea COX-2 se manifestă prin acțiunea antiinflamatorie, acțiunea analgetică și antipiretică. Inhibarea COX-1 are ca consecințe unele efecte adverse cum ar fi acțiunea ulcerigenă, afectarea rinichilor etc. Antiinflamatoriile selective (care inhibă numai COX-2) sunt lipsite de astfel de reacții adverse.

În ultimii ani s-a mai constatat că antiinflamatoriile nesteroidiene pătrund în stratul fosfolipidic a membranelor celulelor imunocompetente inhibînd, preîntîmpinînd activarea celulară în fazele timpurii ale inflamației. Antiinflamatoriile nesteroidiene măresc cancentrația în T-limfocite a ionilor de calciu care contribuie la proliferarea lor și la sinteza interleikinei-2. Încă un mecanism posibil al acțiunii antiinflamatorii a compușilor nesteroidieni – inhibarea activității neutrofilelelor cauzată de acțiunea asupra proteinei-G.

Principalele efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor nesteroidiene:

1. efectul antiinflamator;

2. efectul analgezic;

3. efectul antipiretic;

4. diminuarea agregării plachetelor (efectul antiagregant);

5. efectul desensibilizant moderat.

Efectul antiinflamator: Acțiunea antiinflamatorie se datorează celor două mecanisme descrise anterior:

a. Inhibarea sintezei prostaglandinelor;

b. Blocarea a ctivării neutrofilelor datorită interacțiunii cu proteina G (la concentrații mari a preparatelor).

Prostaglandinele, îndeosebi prostaglandina E2, se formează în cantități crescute în țesuturile supuse agresiunii. Ele contribuie la generarea inflamației provocând vasodilatație, creșterea permeabilității capilarelor, apariția edemului, eritemului și a durerii. Inhibînd sinteza prostaglandinelor, antiinflamatoriile nesteroidiene împiedică fenomenele congestiv – exudative ale inflamației.

Diminuarea activării neutrofilelor de către stimulii inflamatori determină reducerea formării de endoperoxizi intermediari, respectiv de radicali liberi agresivi, care contribuie la generarea inflamației.

În comparație cu glucocorticoizii, care au efect antiinflamator intens, efectul compușilor nesteroidieni este de intensitate moderată.

Efectul analgezic. Prostaglandinele, îndeosebi PGE2 și prostaciclinele (PCI2) intervin activ în procesul de generare a durerii. Aceste substanțe tisulare active stimulează terminațiunile senzitive și favorizează efectul algogen al bradikininei, serotoninei, histaminei. Cefaleea, posibil deasemenea se datorează unui exces local de prostaglandine în SNC. Durerea cauzată de inflamație sau intervenția chirurgicală are ca bază formarea crescută de prostaglandine, în special PGE2 în țesutul afectat.

Efectul analgezic se datorează inhibării sintezei prostaglandinelor în focarul de inflamație cu diminuarea acțiunii algogene a bradikininei, totodată diminuarea exudării contribuie la o presiune mecanică scăzută asupra terminațiunilor nervoase sensitive. În efectul analgezic al preparatelor pe lîngă componenta periferică este importantă și acțiunea la nivelul SNC. Acțiunea analgezică predomină asupra acțiunii antiinflamatorii la preparatele care au PH neutru și care mai ușor penetrează bariera hematoencefalică influentînd centrii durerii din hipotalamus.

Efectul antipiretic. Acțiunea antipiretică se manifestă prin scăderea temperaturii crescute din sindromul febril pînă la valori normale. Patogenia febrei implică formarea crescută de prostaglandine, mai ales PGE2 la nivelul hipotalamusului sub influența inductoare a substanțelor pirogene și a citokinelor. Antiinflamatoriile nesteroidiene, inhibînd ciclooxigenaza diminuiază respectiv și sinteza locală a prostaglandinelor în hipotalamus, fapt ce permite normalizarea temperaturii crescute. În patogenia febrei este importantă și acțiunea interleikinei-1 asupra hipotalamusului. Interleikina-1 se produce în macrofage, se elimină în inflamație și este necesară pentru activarea limfocitelor. Antiinflamatoriile nesteroidiene odată cu inhibarea sintezei prostaglandinelor în hipotalamus modifică și răspunsul din partea SNC la acțiunea interleikinei-1 , cu alte cuvinte restructurează controlul termic al hipotalamusului. La acțiunea antipiretică a preparatelor nesteroidiene de asemenea contribuie inhibarea sintezei pirogenilor endogeni cu masa moleculară 10000 – 20000D în neutrofile, monocite și reticulocite. Scăderea temperaturii e condiționată și de creșterea donării căldurii.

Acțiunea antiagregantă se datorează împiedicării sintezei de tromboxan A2, compus de tip prostaglandinic care declanșează faza a II-a a agregării. Intensitatea acțiunii antiagregante diferă de la un preparat la altul. Acidul acetilsalicilic ireversibil inhibă ciclooxigenaza în plachete. Din aceste considerente, utilizarea preparatului într-o singură priză diminuiază agregarea plachetelor pe 48 ore, timp mult superior eliminării preparatului din organism. Restabilirea capacității de agregare are loc odată cu formarea plachetelor noi. Alte preparate antiinflamatorii nesteroidiene inhibă reversibil enzima, de aceea în măsura diminuării concentrației plasmatice a preparatelor capacitatea de agregare a plachetelor circulante cu sîngele se restabilește.

Acțiunea desensibilizantă moderată are la bază următoarele mecanisme:

1. Inhibarea sintezei PgE în focarul de inflamație, în leucocite, diminuarea hemotaxisului monocitelor.

2. Diminuarea sintezei acidului hidroheptanotrienic cu diminuarea hemotaxisului T-limfocitelor, euzinofilelor, neutrofilelor în focarul de inflamație.

3. Inhibarea blasttransformării limfocitelor în urma blocării sintezei prostaglandinelor.

Acțiunea desensibilizantă este mai pronunțată la indometacină, diclofenac, acidul mefenamic, acidul acetilsalicilic. Efectul analgezic și antipiretic se dezvoltă repede peste 30 minute – 2 ore după administrarea unei doze de preparat, efectul antiinflamator – peste 3-4 zile după începutul admiistrării, totodată efectul desensibilizant se manifestă doar în tratament cronic, peste 3 luni și mai mult de administrarea regulată.

Alte efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor nesteroidiene:

a. Efectul protector față de arsurile solare și prin raze ultraviolete – se datorește împiedicării sintezei locale în piele a PGE2 cu blocarea apariției eritemului și edemului dureros.

b. Efectul antidiareic – se datorează micșorării cantității de prostaglandine E și F în peretele intestinal cu diminuarea motilității intestinale și diminuarea mișcării apei, electroliților către lumenul intestinal (prostaglandinele E și F acționează stimulator motilitatea intestinală și favorizează trecerea apei și sărurilor din interstițiu în lumenul intestinului.

c. Efectul tocolitic – se explică prin micșorarea producerii prostaglandinelor E și F, care au proprietăți ocitocice, intervenind în spasmele uterine din dismenoree și stimulînd activitatea fazică a uterului în timpul nașterii.

I.6. Indicații

Indicațiile algocalminului sunt date de prezența durerilor provocate de diferite intensități și de diferite cauze: nevralgii, dureri dentare, dureri artritice, artrozice, mialgii, sindromul febril, dureri provocate de poliartrita cronică evolutivă.

În organism există mai multe tipuri de enzime ce pot fi considerate substraturi pentru algocalmin. Ciclooxigenazele sunt enzimele pe care algocalminul este capabil să le moduleze, astfel încât să determine efecte terapeutice dar și efecte neplăcute.

COXı este o enzimă constitutivă, ea găsindu-se în mod natural în țesuturile organismului, unde exercită roluri benefice, promovând starea de sănătate. Ea este responsabilă pentru menținerea integrității epiteliului gastrointestinal, pentru păstrarea funcționalității rinichiului, pentru homeostazia vasculară. Pe de altă parte, izoforma COXᴤ este așa numita "inductibilă", ea fiind exprimată doar dacă în organism apare o leziune ce declanșează eliberarea unor mediatori ai inflamației.

Aceștia sunt cei care stimulează expresia enzimei, iar ea, la rândul ei, este implicată în reacții ce au drept rezultat eliberarea altor produși ce vor accentua reacția locală și vor exacerba durerea și inflamația. Aceste substanțe, la formarea cărora participă COXᴤ, sunt implicate în apariția edemului local, durerii, creșterii temperaturii în zona afectată. Influența exercitată asupra acestor enzime explică de ce aspirina are atât rol benefic cât și mai puțin benefic asupra organismului.

Înaintea începerii tratamentului este necesară o anamneza atentă privind eventualele afecțiuni alergice, precum și antecedentele de alergie la derivații de pirazolonă sau la salicilați. În cazul pacienților cu risc crescut de șoc anafilactic, medicamentul se va administra numai dacă este absolut necesar, după evaluarea atentă a raportului risc potențial/beneficiu terapeutic și sub stricta supraveghere medicală.

Asocierea metamizolului cu alte medicamente cunoscute ca mielotoxice nu este recomandabilă. Derivații de pirazolonă pot interacționa cu captopril, litiu, metotrexat și triamteren. Metamizolul poate să modifice eficacitatea antihipertensivelor și diureticelor (cu excepția furosemidului). Deoarece metamizolul poate să scadă concentrația plasmatică a ciclosporinei, aceasta trebuie supravegheată în cazul utilizării concomitente a celor două medicamente.

La făt există riscul afectării hematologice. Administrarea metamizolului în preajma nașterii poate determina închiderea prematură a canalului arterial. Ca urmare a datelor prezentate, administrarea metamizolului este contraindicată în primul și în ultimul trimestru de sarcină; în trimestrul al doilea se poate utiliza numai dacă este absolut necesar. Metaboliții medicamentului sunt eliminați în laptele matern; datorită riscului mielotoxic, în următoarele 48 ore după administrare se întrerupe alăptarea.

I.7. Reacții adverse

Reacțiile adverse observate în urma tratamentului constau în general în fenomene de iritație digestivă: grețuri, vărsături, diaree. Rareori, se pot produce hemoragii digestive după administrarea de doze mari de algocalmi.

Cauza iritării mucoasei gastrice și a efectului ulcerigen – diminuarea sintezei unor prostaglandine, în special de tip E. Fiziologic, aceste prostaglandine contribuie la protecția mucoasei prin stimularea secreției de mucus și inhibarea secreției clorhidropeptice.

La pacienții sensibilizați, poate declanșa un bronhospasm (astmul de analgezice). Mai rar, poate apare hepatotoxicitate, toxicitate renală, rush cutanat.

Acțiunea nefrotoxică. Administrarea îndelungată a algocalminului în doze mari poate provoca leziuni renale. Inițial apare o infiltrație eozinofilică în țesutul interstițial al rinichilor care poate progresa (dacă nu este suspendată administrarea) în nefrită interstițială însoțită frecvent de un sindrom nefritic cu proteinurie. În continuare se poate produce ischemie și necroză papilară. Mecanismul apariției acestor leziuni este același – formarea unui deficit de prostaglandine în parenchimul renal și lipsa efectului vasodilatator al acestora. Este posibil și un mecanism imuno-alergic.

Reacțiile alergice la algocalmin se pot manifesta prin erupții cutanate (urticarii), edeme sau cefalee.

Acțiunea hepatotoxică – se întâlnește mai rar și poate avea un mecanism imuno-alergic, toxic sau mixt. Hepatitele imuno-alergice apar ca regulă la începutul adminitrării compușilor nesteroidieni (în special din șirul pirazolidinelor). Gravitatea simptomelor nu este dependentă de doza administrată. Hepatita toxică poate apărea la tratament îndelungat și ca regulă este însoțită de icter.

Manifestările cutanate ale complicațiilor farmacoterapiei cu algocalmin au o incidență de 10-15% din toate reacțiile adverse a preparatelor și pot apărea la 1-3 săptămîni după începutul administrării, în unele cazuri – din primele zile. Se pot manifesta prin erupții cutanate pruriginoase, urticarie, fotosensibilizare. Sunt posibile și leziuni mai grave a pielii – toxicodermie, pemfigus, acutizarea psoriazului.

Dereglările din partea SNC apar la 1-6 % din pacienții care administrează algocalmin. Se pot manifesta prin cefalee, amețeli, dereglări de somn, halucinații.

O evoluție mai gravă are afectarea neutrofilelor. Neutropenia poate duce la sfîrșit letal din cauza infecțiilor secundare, ca regulă rezistente la tratament antibacterial. Neutropenia poate fi provocată de metamizol, fenacetină, mai rar de fenilbutazonă, indometacină.

Alte reacții adverse, sunt menționate:

Tulburări ale sistemului imunitar (reacții anafilactice sau anafilactoide, cu evoluție gravă), ce pot apărea imediat după sau la câteva ore după administrare.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat (urticarie, erupții maculopapuloase și cazuri izolate de sindrom Lyell sau de sindrom Stevens-Johnson).

Tulburări renale (insuficiența renală acută sau nefrita interstițială, însoțită uneori de un sindrom nefrotic, cu proteinurie).

Nu prezintă risc cancerigen, dar poate declanșa aplazia medulară și agranulocitoza la bolnavii cu agranulocitoză la aminofenazonă în antecedente.

Capitolul II. Algocalminul și agranulocitoza

II.1. Mecanism de producere

Agranulocitoza desemneaza o stare de scadere critica a leucocitelor, in special a neutrofilelor, ce poate aparea ca reactie adversa la diverse clase de medicamente, de la banalele analgezice pana la chimioterapice si medicatia SNC. Aceasta se poate instala prin mecanism farmacodinamic secundar, mecanism toxic sau imunoalergic. Se manifesta dramatic, punand viata in pericol.

Hemostaza reprezintă totalitatea mecanismelor care intervin în menținerea homeostaziei sângelui în vasele sanguine normale, precum și în oprirea unei sângerări la locul leziunii vasculare. O hemostază accentuată poartă numele de tromboză: formarea de trombi la nivelul vaselor lezate, sau ocluzia trombotică a unui vas după o leziune relativ minoră. În hemostază și în tromboză intervin trei categorii de factori: vasculari (endoteliul vascular), trombocitari (plachetele sanguine) și plasmatici (factorii plasmatici ai coagulării).

Hemostaza primară

Vasoconstricția reflexă. Este tranzitorie, cu o durată de sub 1 minut, fiind inițiată de leziunea endotelială și stimulată de mecanisme umorale locale. Vasoconstricția determină scăderea fluxului sanguin prin vasul lezat.

Formarea cheagului alb trombocitar. Leziunea endotelială va expune matricea subendotelială intens trombogenică, având ca efect inițierea aderării trombocitelor, via interacțiunea cu factorul von Willebrand (FvW), o proteină care acționează ca o punte de legătură între receptorii trombocitari de suprafață (glicoproteina Ib – GpIb) și colagenul subendotelial expus.

Trombocitele își vor schimba forma din discuri netede în sfere cu prelungiri, expunând receptori specifici la suprafață și eliberând conținutul granulelor secretorii. Astfel, trombocitele devin active. Secreția conținutului granulelor este necesară pentru agregarea plachetară și pentru cascada coagulării. Agregarea plachetară urmează după aderarea și secreția trombocitară. După câteva minute, produșii de secreție plachetară vor recruta alte trombocite pentru a forma cheagul alb trombocitar și a definitiva hemostaza primară.

Hemostaza secundară

Hemostaza secundară sau coagularea reprezintă un proces prin care filamentele de fibrină creează o matrice care leagă elementele figurate ale sângelui, formând un cheag de sânge. Factorii plasmatici ai coagulării sunt proteine prezente în mod normal în sânge într-o formă inactivă. Există două căi de activare a coagulării: calea intrinsecă și calea extrinsecă. Calea intrinsecă (mai lentă) este activată atunci când sângele vine în contact cu vasul lezat, în timp ce calea extrinsecă se activează atunci când sângele este expus produșilor de degradare tisulară, cum este factorul tisular sau tromboplastina. Ambele căi de activare converg către conversia Factorului X în Factor X activ (Factor Xa) la finalul primei etape a coagulării. Următoarele etape reprezintă calea comună și implică conversia enzimatică a protrombinei inactive în trombină activă. Aceasta va determina polimerizarea fibrinogenului în filamente de fibrină cu formarea trombului roșu final.

Granulocite

Formarea granulocitelor are loc tot in maduva osoasa, din celule stem. Etapele de dezvoltare sunt: mieloblast, promielocit, mielocit, metamielocit nesegmentat si segmentat. Dupa tipul de granulatie se deosebesc granulocite neutrofile, eozinofile si bazofile.

Aceste celule au viata scurta, in medie 10 ore si sunt dispuse in vase, in doua sectoare: circulant si marginal. Neutrofilele (4 200/mm³) au nucleul polilobat, granulatii fine, bogate in enzime hidrolitice si au un rol important in fagocitoza. Eozinofilele (200/mm³) au nucleul bilobat, granulatii mari – ca icrele de Manciuria – functii fagocitare si inglobeaza cqmplexele antigen-anticorp.

Bazofilele (50/mm³) prezinta granulatii mari, neregulate, negre; sunt bogate in serotonina, heparina si histamina si joaca rol in hipersensibilitatea intarziata. Mastocitele sunt bazofile tisulare. Maduva este bogata in granulocite (65%) iar raportul eritrocite/granulocite este de 1/3.

Agranulocitoza, granulocitopenia si neutropenia sunt termeni folositi frecvent pentru aceeasi stare patologica, insa agranulocitoza implica o deficienta avansata fata de granulocitopenie. Neutropenia afecteaza numai un singur tip de granulocite (neutrofilele), manifestandu-se la mai putin de 500 de celule/microlitru, in timp ce agranulocitoza apare la mai putin de 100 de celule/microlitru.

Agranulocitoza are o incidenta asemanatoare cu a anemiei aplastice si apare in special la tineri si la femei. La varstnici si la pacientii cu alte afectiuni poate duce la moarte. In agranulocitoza care nu este cauzata de medicamente, scaderea granulocitelor este provocata de actiuni distructive a anticorpilor (in cazul aparitiei acesteia prin mecanism imunoalergic) sau cand limfocitele nu raspund la reactia imunosupresiva.

Mecanismele implicate in agranulocitoza sunt mecanismul farmacodinamic secundar, mecanismul toxic sau mecanismul imunoalergic.

Mecanismul imunoalergic este foarte periculos, din cauza latentei scurte si absentei relatiei gradate intre doza de substanta si efectul imunosupresiv.

Agranulocitozele sunt grave, deoarece ele expun la complica¡ii infec¡ioase severe. Aceste accidente råspund la douå mecanisme posibile, fie toxice, fie imuno-alergice.

Brutalitatea debutului clinic, noțiunea de „doză“ sensibilizantă, anterior la un pacient în curs de tratament și rezultă cu ocazia reluării medicamentului, constituie argumente puternice în favoarea unei cauze imuno-alergice. Amidopirina și derivații săi sunt medicamentele cel mai frecvent la originea unei agranulocitoze de acest tip.

Granulocitopeniile toxice sunt secundare unei administrări de durată de medicamente ca antitiroidienele, fenotiazinele (neuroleptice), sulfamidele.

Aceste agranulocitoze sunt urgențe medicale; pacienții trebuie să fie izolați și tratați cu antibiotice și transfuzii de leucocite, dacă aceștia se infectează.

II.2. Elemente de diagnostic

Bilanțul inițial trebuie să cuprindă un interogatoriu asupra antecedentelor personale patologice (călătorii recente, animale de companie, expunere focare TBC, comorbidități, tratamente antibiotice recente, transfuzii recente, date privind medicația concomitentă, prezența semnelor sau simptomelor infecțioase prezente la persoanele din anturaj, tipul de chimioterapie, intervalul de timp de la ultima administrare a chimioterapiei, infecții documentate în antecedente, status HIV).

Examenul clinic general trebuie să fie riguros și complet. Urmărește aprecierea stării generale și identificarea unui posibil focar infecțios. Include determinarea semnelor vitale (tensiune arterială, puls, frecvență respiratorie), examinarea tubului digestiv (cavitate bucală, faringe, abdomen, rect), plămân, sinusuri, ochi, regiunii perianale, perivaginale, a tegumentului, fanerelor (unghii), zona de implantare a dispozitivului venos central (dacă există). Acestea fiind cele mai frecvente localizări ale focarelor infecțioase.

Examinările de laborator includ: hemograma, determinarea valorilor pentru elecroliți serici și urinari (Na, K, Ca); transaminaze, bilirubina totală, uree, creatinină, sumar urină, determinarea saturație sângelui în O2 dacă există simptomatologie respiratorie.

Examinări microbiologice: hemocultura (dacă este prezent un dispozitiv venos central se va recolta hemocultură de la acest nivel și dintr-o venă periferică), urocultura dacă există simptomatologie specifică, testele de laborator specifice sunt modificate sau este prezentă sonda urinară, coprocultura dacă pacientul prezintă diaree, cultura prin aspirare sau biopsie de la nivelul leziunilor tegumentare, culturi de la locul de implantare al dispozitivului venos central dacă sunt prezente semne inflamatorii (culturi bacteriene/fungice/mycobacterii), virale, precum și de la nivelul leziunilor veziculare sau ulcerate prezente pe mucoasa bucală sau tegument, faringe și mucoasa nazală în prezența simptomelor respiratorii sugestive pentru infecție virală.

Evaluarea imagistică include radiografia toracică dacă sunt prezente semne sau simptome respiratorii și ecografia abdomino-pelvină dacă sunt prezente semne, simptome clinice și/sau modificări ale analizelor de laborator sugestive pentru un focar infecțios la acest nivel.

Dacă se are în vedere un tratament la domiciliu radiografia toracică și ecografia abdomino-pelvină trebuie să fie incluse obligatoriu în bilanțul inițial.

Agranulocitoza se manifestă dramatic, punând în pericol viața. Poate fi asimptomatică, dar poate prezenta și simptome clinice precum febră, frisoane, gât uscat. În cazul infecțiilor precum pneumonie, infecții urinare sau septicemie, progresează rapid. Gravitatea efectelor imunosupresive este dată de iminența decesului prin șoc toxic infecțios în cazul agranulocitozei netratate sau a acelei instalate subit prin mecanism imunologic.

II.3. Diagnostic diferențial

Pentru a pune diagnosticul de agranulocitoză trebuie însă înlăturate alte posibile afecțiuni, precum anemia aplastică, hemoglobinuria nocturnă paroxistică, mielodisplazia sau leucemia.

Anemia aplastică se caracterizează prin producerea deficitară de celule stem de către măduva osoasă. Celulele stem se află la originea celor trei tipuri de celule sangvine: globule roșii, globule albe și plachete sangvine.

Anemia aplastică provoacă trei categorii de simptome. Simptomele comune diferitelor tipuri de anemie sunt cele ale carenței de globule roșii – și deci ale unui transport deficitar de oxigen. La acestea se adaugă simptomele cauzate de deficitul de globule albe (vulnerabilitate crescuta la infectii) și în cele din urmă, cele determinate de deficitul de plachete sangvine (tulburări de coagulare).

Anemia aplastică poate fi congenitală sau dobândită. Boala poate surveni la orice vârstă și afectează atât bărbații cât și femeile (fiind în general mai gravă la barbați). Incidența este mai mare în Asia decât în Europa și America.

Anemia aplastică este o afecțiune rară și gravă, considerată în trecut a fi întotdeauna fatală. În prezent însă, prognosticul bolii este mai favorabil datorită progreselor din domeniul medical.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este expresia unui defect dobandit al celulelor stem hematopoietice; se caracterizează prin anemie hemolitică cronică, hemoglobinurie nocturnă, diminuarea/absența producerii de eritrocite si predispozitie la tromboze.

Mielodisplazia sau sindromul mielodisplazic (SMD) se referă la un grup de afecțiuni ale măduvei osoase sau ale celulelor stem hematopoietice (care se află la originea celulelor sangvine). Mielodisplazia se caracterizează prin producerea insuficientă a unuia sau mai multor tipuri de celule sagvine, datorită unei disfuncții a măduvei osoase.

Mielodisplazia poate fi primară (în absenta unei expuneri) sau secundara unui tratament agresiv de chimioterapie sau radioterapie. Mielodisplazia primară are un prognostic mai favorabil decât cea secundară.

Mielodisplazia se caracterizează prin numărul scăzut de globule roșii (anemie), de globule albe (leucopenie) cu predispoziție spre infecții și de trombocite (trombocitopenie).

Este considerată o afecțiune premalignă, la un grup de pacienți evoluând frecvent spre leucemie acută mieloidă (LAM).

Tipuri de SMD:

Anemie refractară – se caracterizează prin numărul scăzut de globule roșii, în timp ce numărul de globule albe și de trombocite este normal

Anemie refractară cu sideroblaști inelari – se deosebește de anemia refractară prin faptul că globulele roșii existente conțin o cantitate excesivă de fier (sideroblaști inelari)

Anemie refractară cu exces de blaști – toate cele trei tipuri de celule sangvine (globule roșii, globule albe și trombocite) sunt deficitare și au un aspect anormal atunci când sunt examinate la microscop

Anemie refractară cu exces de blaști în transformare

Leucemie mielomonocitară cronică

Leucemie mielomonocitară cronică în transformare. Rata de supraviețuire variază de la 6 luni la câțiva ani în funcție de subtipul de SMD. Decesul survine ca urmare a hemoragiilor sau infectiilor. Evoluția în leucemie acută mieloidă (LAM) are loc în 40% din cazuri, cu un prognostic nefavorabil.

Leucemia este o boală de sânge caracterizată prin acumularea sau proliferarea necontrolată, în măduva osoasă, a celulelor ce se afla la originea globulelor albe, numite celule precursoare. Aceste celule tinere, imature invadează măduva osoasă și împiedică fabricarea normală a celulelor sangvine.

De la celulele tinere și până la cele mature se produc o serie de evenimente biologice a caror totalitate poarta denumirea de hematopoieză, sau geneza globulelor sangvine.

Leucemiile pot fi clasificate în funcție de două criterii:

Leucemiile cronice – se caracterizează prin evoluția clinică de lungă durată (câțiva ani), în care proliferarea de celule precursoare ale globulelor albe nu este însoțită de oprirea maturării lor. În funcție de tipul de celule (limfocitare sau mieloide) afectate, vorbim de leucemie limfoidă cronică (LLC) sau de leucemie mieloidă cronică (LMC).

Leucemiile acute – se caracterizează printr-o evoluție clinică rapidă, asociată cu proliferarea în măduva osoasă (sau chiar în sânge) a celulelor blocate într-un stadiu precoce al diferentierii (numite blasti). In functie de originea blaștilor, vorbim de leucemia acută limfoidă (LAL) și de leucemia acută mieloidă (LAM).

II.4. Complicații

Morbiditatea la cei cu neutropenie implică infecții în timpul episoadelor severe, prelungite de neutropenie. Complicațiile medicale serioase apar la 21% dintre pacienții cu cancer și febra neutropenică. Mortalitatea se corelează cu durata și severitatea neutropeniei și timpul scurs până la prima doză de antibiotice administrate pentru febra neutropenică. S-au identificat 3 grupe de risc înalt printre pacienții cu cancer și febra neutropenică, dintre care și cei cu chimioterapie agresivă, cei stabili cu cancer necontrolat si pacientii cu alte probleme in afara de neutropenie.

II.5. Tratament

Tratamentul agranulocitozei constă în monitorizarea numărului de elemente figurate și tratament profilactic pentru infecții. Pacientul va fi spitalizat și izolat în camere sterile. Se utilizează antibioterapie la doze maximale, antibioterapie ce include peniciline cu spectru larg sau cefalosporine, piperacilina, tazobactam, ceftazidima, ticarcilina, meropenem, gentamicina sau amikacina.

Dacă pacientul mai are febră după 4-5 zile și nu a fost detectată o sursă de infecție, se înlocuiește antibioticul cu o glicopeptidă (vancomicina) sau cu un agent antifungic (amfotericina B).

Pentru refacerea hematologică se utilizează filgrastimul (neupogen). Acesta se obtine prin recombinare genetică. Este o glicoproteină care acționează asupra celulelor hematopoietice, stimulând proliferarea și diferențierea celulară. Filgrastimul scurtează perioada de refacere și durata infecției, fiind indicat mai ales în managementul neutropeniei congenitale asociate cu infecții severe. De asemenea, se utilizează citokinele pentru stimularea producției de neutrofile prin comportarea ca precursori.

Un alt pas în tratamentul agranulocitozei este transfuzia de granulocite, însă cum granulocitele supraviețuiesc aproximativ 10 ore în circulația generală și câteva zile în splină sau alte țesuturi, procedura nu ar fi eficientă și pot apărea complicații.

În farmacoterapie, un număr mare de medicamente, de la cele mai comune până la cele mai rar întâlnite, prezintă ca reacție adversă agranulocitoza.

Medicamentele incriminate în agranulocitoză sunt:

Analgezicele antipiretice (derivati de pirazolona si aniline – metamizolul, aminofenazona);

Sulfamidele (tolbutamid, glibenclamid);

Antibioticele chimioterapice (cloramfenicol, peniciline, cefalosporine, fluorochinolone);

Anestezicele generale;

Anticonvulsivantele (fenitoina, carbamazepina);

Neurolepticele fenotiazine si benzazepine;

Antidepresivele tri- si tetraciclice;

Antitioridienele (metiltiouracil);

Antimalaricele (chinina, clorochina);

Antihistaminicele H1 (prometazina, alimemazina) si H2 (cimetidina, ranitidina);

Antiaritmicele precum propranolol si chinidina sau antihipertensivele precum captopril, diazoxid.

Viteza de instalare prin mecanism toxic poate dura între 3 și 12 săptămâni (la fenotiazine), 7-10 zile în cazul agranulocitozei instalate prin mecanism imunologic (noraminofenazona, metamizol) sau între 6 și 10 ore la subiecții deja sensibilizați la al doilea contact cu alergizantul.

The Center of Disease Control (CDC) a anunțat de curând că s-au înregistrat cazuri de agranulocitoză printre consumatorii de cocaină în SUA și Canada în perioada martie 2008 – noiembrie 2009, din cauza prezenței levamisolului ca impurificator al drogului.

Levamisolul, cunoscut ca imunostimulator, poate duce la supresie imunitara fatală pe terenul imunogenetic HLA-B27. Toxicitatea hematologică a acestuia este comparabilă ca frecvență și severitate cu a aminofenazonei și antitiroidienelor.

Prevenție

Profilaxia agranulocitozei se poate realiza prin administrarea rațională a medicamentelor cu potențial imunosupresiv, prin limitarea consumului de antibiotice și chimioterapice în copilărie în cursul dezvoltării sistemului imunitar, prin asocierea medicamentelor imunosupresive cu cele imunostimulatoare (de exemplu, asocierea antibioterapiei cu levamisol ca imunostimulent în cazul chimioterapiei de lungă durata).

Asocierea imunostimulatoarelor poate fi benefică și în cazul terapiei cu corticosteroizi sau citostatice, medicamente imunosupresive folosite în terapeutică.

Concluzii

Metamizolul în majoritatea țărilor pe parcursul câtorva decenii prezintă practic un medicament „național”, fabricarea căruia a fost realizată de mai multe fabrici farmaceutice.

Riscul de apariție a reacțiilor adverse la utilizarea unică a metamizolului este destul de mic, dar la administrarea relativ mai frecventă a preparatului – acesta semnificativ crește.

Expresivitatea acțiunii toxice a metamizolului depinde de asemenea și de factorii genetici, care determină dereglările farmacocineticii și apariția metaboliților toxici.

Posibil, din aceste considerente, la diferiți pacienți reacțiile adverse la utilizarea metamizolului evoluează nu numai prin stări aplastice, dar și prin dereglările funcțiilor ficatului, rinichilor și plămânilor. Nefritele, hepatitele, alveolitele interstițiale pot fi nu mai puțin periculoase pentru viața și sănătatea pacienților, decât agranulocitoza.

Se profilează necesitatea renunțării la utilizarea metamizolului în unitățile spitalicești, unde medicii au datoria să prescrie produse farmaceutice cu risc mult mai scăzut de efecte adverse.

Agranulocitoza desemnează o stare de scădere critică a leucocitelor, în special a neutrofilelor, ce poate apărea ca reacție adversă la diverse clase de medicamente, de la banalele analgezice până la chimioterapice și medicatia SNC.

Aceasta se poate instala prin mecanism farmacodinamic secundar, mecanism toxic sau imunoalergic. Se manifestă dramatic, punând viața în pericol.

Agranulocitoza este o stare acută, ce presupune o leucopenie severă, în special de scădere a neutrofilelor, o clasă importantă a celulelor cu rol esențial în apărarea organismului. În agranulocitoză, concentrația granulocitelor (neutrofile, bazofile și eozinofile) scade sub 100 celule/mm³, ceea ce reprezintă doar 5% din valoarea normală.

Agranulocitoza, granulocitopenia și neutropenia sunt termeni folosiți frecvent pentru aceeași stare patologică, însă agranulocitoza implică o deficiență avansată față de granulocitopenie. Neutropenia afectează numai un singur tip de granulocite (neutrofilele), manifestându-se la mai puțin de 500 de celule/microlitru, în timp ce agranulocitoza apare la mai putin de 100 de celule/microlitru.

Agranulocitoza are o incidență asemănătoare cu a anemiei aplastice si apare in special la tineri si la femei. La vârstnici și la pacienții cu alte afecțiuni poate duce la moarte. În agranulocitoza care nu este cauzată de medicamente, scăderea granulocitelor este provocată de acțiuni distructive a anticorpilor (în cazul apariției acesteia prin mecanism imunoalergic) sau când limfocitele nu răspund la reacția imunosupresivă.

Mecanismele implicate în agranulocitoză sunt mecanismul farmacodinamic secundar, mecanismul toxic sau mecanismul imunoalergic.

Mecanismul imunoalergic este foarte periculos, din cauza latenței scurte și absenței relației gradate între doza de substanță și efectul imunosupresiv.

Agranulocitoza se manifestă dramatic, punând în pericol viața. Poate fi asimptomatică, dar poate prezenta și simptome clinice precum febra, frisoane, gât uscat. În cazul infecțiilor precum pneumonie, infectii urinare sau septicemie, progreseaza rapid. Gravitatea efectelor imunosupresive este dată de iminența decesului prin șoc toxic infecțios în cazul agranulocitozei netratate sau a acelei instalate subit prin mecanism imunologic.

Diagnosticarea agranulocitozei se face după numărarea elementelor figurate sangvine, atunci când numărul neutrofilelor este sub 500 și poate ajunge la 0 celule/mm³. Celelalte elemente figurate sunt, în general, în parametri normali.

Pentru a pune diagnosticul de agranulocitoză trebuie însă înlăturate alte posibile afecțiuni, precum anemia aplastică, hemoglobinuria nocturna paroxistică, mielodisplazia sau leucemia.

Tratamentul agranulocitozei constă în monitorizarea numărului de elemente figurate și tratament profilactic pentru infecții. Pacientul va fi spitalizat și izolat în camere sterile. Se utilizează antibioterapie la doze maximale, antibioterapie ce include peniciline cu spectru larg sau cefalosporine, piperacilina, tazobactam, ceftazidima, ticarcilina, meropenem, gentamicina sau amikacina.

Bibliografie

1. Cristea, A. N., Farmacologie generala, Editia a II-a, Editura Didactica si Pedagogica, Bucuresti, 315-319;

2. Diaz, Jaime, How Drugs Influence Behavior, Englewood Cliffs: Prentice Hall, 1996;

3. Agranulocytosis Associated with Cocaine Use – Four States, March 2008–November 2009, Center for Disease Control: Morbidity and Mortality; Weekly Report, December 18th, 2009/Vol. 58/No. 49;

4. Harisson’s, Principles of Internal Medicine, 17th Edition;

5. http://www.wrongdiagnosis.com/a/agranulocytosis/intro.htm;

6. http://emedicine.medscape.com/article/198109-treatment;

7. www.nlm.nih.gov.

8. Huguley M.Charles jr., Agranulocytosis Induced by Dipyrone, a Hazardous Antipyretic and Analgesic, JAMA, 21 September 1964, p. 162-165.

9. Bottiger L.E., Westerholm B., Drug-induced Blood Dyscrasias in Sweden, British Medical Journal, 11 August 1973, p. 339-343.

10. Boettiger L., Westerholm B. Drug-induced blood dyscrasia in Sweden. BMJ, 1973, 339-343.

11. Shinar Eliat, Hershko Chaim, Causes of Adranulocytosis in a Hospital Population: Identification of Dipyrone as an Important Causative Agent, Israel Journal of Medical Sciences, vol.19, 1983, p. 225-229.

12. Sapiro Samuel, Adranulocytosis and Pyrazolone, The Lancet, 15 February 1984, p. 451-452.

13. Vincent C. Paul, Drug Induced Aplasic Anemia and Adranulocytosis (Incidence and Mechanisms), Drugs 31, 1986, p. 52-63.

14. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (1986). JAMA, 256 (13), 1749-1757.

15. Kumana K.R., The International Adranulocytosis and Aplastic Anemia Study, JAMA, 15 May 1987, vol.257, no.19, p. 2591.

16. Levy M., Shapiro S, Metamizol: een Honderdjarige Treurnis, Ned Tijdshr Geneeskd, 1987, 31, nr. 38, p. 1680-1681.

17. Jane Moffatt, Dipyrone-Cotaining Analgesic, Samt Deel, 13 September 1988, p. 331-333.

18. Kaufmann D. Et al The Drug Epidemiology of Agranulocytosis and Aplastic Anemia. Monographs in Epidemiology and Statistics. Vol.18. Oxford University Press, 1991.

19. Chetley A., A Drug no One Needs, in Problem Drugs, Amsterdam, Health Action International, 1993, p. 81-86.

20. Metamisole sodium, Pharmaceuticals (monocomponent products), Fifth Issue, 1995, p. 98-100.

21. Chetley A. Problem Drugs, Red Books, 1995.

22. Hardman G. Joel (ed): Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth edition, ed. Graw Mc Hill, New York, 1996.

23. Sandu L.: Probleme Legate de Utilizarea Metamizolului în România, Durerea Acută și Cronică, 1999, vol.7 nr.2, p.1-3.

24. Schonhofer P.S. Dipyrone (Metamizol): Restored to Good Reputate?, Internistische Praxis, 1999, 39, p. 184-185.