Alergii Alimentare

Economie

Alergii Alimentare

Byadmin ianuarie 1, 2024

Lista abrevierilor utilizate în text

Ac-Anticorp

Ag-Antigen

ALCAT- Test al anticorpilor celulelor leucocitare antigene

AMPc- Monofosfat adenozinӑ ciclică

ARNm- Acid ribonucleic mesager

BCR -B-cell antigen receptor

BALT- Țesut limfoid asociat bronhiilor

Celule NK-Celule natural-killer

CPA-Celule prezentatoare de antigen

DBPCFC- Test dublu-orb controlat placebo

ECF- Factor chemotactic pentru eozinofile

Fab- Fragment de fixare a antigenului

FALCPA- Food Allergy Labeling and Consumer Protection Act

Fc- Fragmente cristalizate

GALT- Țesut limfoid asociat sistemului gastric

IDR- Injectare intradermică

IFN-Interferon

Ig- Imunoglobuline

IL- Interleukine

LTc-Limfocite T citotoxice

LTh-Limfocit T helper (ajutătoare)

LTh1- Limfocit T helper tip 1

LTh2- Limfocit T helper tip 2

LTs-Limfocite T supresoare

MALT- Țesut limfoid asociat mucoaselor

mIg- Membrana imunoglobulinicӑ

NCF- Factor chemotactic pentru neutrofile (NCF)

PAF- Factor de activare plachetarӑ

PCR- Proteina C reactivӑ

PMN-Polimorfonucleare

RAST- RadioAllergoSorbent Test

RIST- RadioImunoSorbent Test

SALT- Țesut limfoid asociat pielii

SOTI- Medicație orală specifică de inducere a toleranței

SRE- Sistem reticulo-endotelial

TCR- T-cell antigen receptor

TLR-9- Receptor Toll-like 9

Capitolul 1 – Sistemul imun

Scurt istoric privind cercetările efectuate asupra sistemului imun

Sistemul imun este compus din structuri biologice și implică multiple reacții între organism și agentul patogen. Sistemul imun și reacția acestuia la factorii externi a preocupat lumea științifică din cele mai vechi timpuri. În urmă cu 200 de ani oamenii de știință considerau ca unic factor de îmbolnăvire aerul poluat.

Microbiologul francez Louis Pasteur și fizicianul de origine germană Robert Koch au fost cei care au descoperit rolul microorganismelor patogene în infecția organismului uman, emițând astfel ,,teoria germenilor’’.

În 1796, cercetătorul britanic Edward Jenner a descoperit posibilitatea de a induce imunitate contra infecțiilor definind astfel noțiunile de imunitate și vaccin [Bach, 2012].

Veterinarul de origine rusă Ilya Mechnikov a descris în 1880 imunitatea de tip înnăscut (imunitatea moștenită, nespecifica). El a identificat o celulă ce avea rolul de a digera resturile celulare și agenții patogeni, celulă pe care a denumit-o fagocit (din grecescul phagein-a devora). El a definit ca acest tip de celulă reprezintă prima linie de apărare a organismului.

În 1897, Paul Ehrlich a emis teoria imunității dobândite descriind rolul anticorpilor (Ac) și capacitatea acestora de a recunoaște diferiți agenți patogeni.

Emil von Behring, câștigător al Premiului Nobel în Medicină, a prezentat în 1901, teoria imunității pasive prin vaccinarea animalelor cu antitoxine. În 1900, Jules Bordet, un fost student al lui Mechnikov, a descoperit sistemul complement și reacția de fixare a complementului [Bach, 2012].

În 1955 cercetătorul științific de origine daneză Nils Jerne a emis teoria conform căreia organismul uman prezintă de la naștere întreagă gamă de Ac, ci că în momentul în care există interacțiunea cu agentul patogen reprezentat de Ag atunci sistemul imun scanează harta Ac proprii și identifică Ac specific Ag în cauză. Această teorie și cercetările ulterioare asupra sistemului imun i-au adus lui Nils Jerne un Premiu Nobel în Medicinӑ în 1984.

Imunologul australian Macfarlane Burnet a publicat în 1957 teoria limfocitelor B și capacitatea acestora de a creea Ac (anticorpi) specifici. Structura acestor Ac a fost descrisă în detaliu de către Rodney Porter și fizicianul american Gerald Edelman în 1972 [ Bach, 2012].

Liniile de apărare ale organismului uman

Sistemul imun are rolul de a identifica și diferenția componentele ,,self’’ ale organismului

de cele străine, tip ,,nonself’’. Substanțele ,,nonself’’, numite și antigeni (Ag), pot fi agenți infecțioși (bacterii, virusuri, fungi, paraziți) sau elemente neinfecțioase (polen, alimente, medicamente).

Organismul uman cuprinde trei linii de apărare împotriva agenților agresori. Prima linie

de apărare este reprezentată de următoarele elemente și constituie imunitatea moștenită, înnăscută, nespecificӑ :

1.-tegumentul-care prin integritatea structurii sale nu permite pătrunderea agentului patogen în interiorul organismului uman. Glandele secretoare de tip sebaceu induc un pH acid (între 3 și 5) la nivelul pielii, pH care împiedică multiplicarea bacteriană. Acizii grași și acidul lactic creează o barieră chimică cu rol antimicrobian și antifungic.

2.-mucoasele sistemului respirator, digestiv și urogenital. Celulele epiteliale au capacitatea dea secretă mucus care conține o glicoproteină numită mucinӑ. Aceasta glicoproteină împiedicӑ fixarea agentului patogen la nivelul mucoasei. Secreția lacrimală cât și cea salivarӑ conțin lizozim, o enzimă care are rolul de a distruge peretele celular al bacteriilor gram negative. Organismul uman agresat de agenții patogeni aerieni reacționează printr-o mișcare sincronă a cililor urmată de tuse și expectorație. Microorganismele de la nivelul aparatului gastro-intestinal sunt eliminate prin vomă și diaree.

3.-pH-ul acid al sucului gastric împiedicӑ colonizarea și dezvoltarea bacteriană ;

4.-flora saprofitӑ intestinală blochează invazia agenților patogeni;

5.-presiunea mare a oxigenului în alveolele pulmonare inhibӑ dezvoltarea germenilor anaerobi;

6.-celulele cu rol fagocitar-polimorfonucleare (PMN) și macrofage [ Janeway, 2011]..

Alterarea acestor componente induce instalarea răspunsului inflamator. Mediul extern aduce organismul uman în contact cu multiplii factori externi: alergeni, microorganisme. Acești agenți patogeni produc modificări ale sistemului imun cu activarea cascadelor imune. Răspunsul inflamator reprezintă cea de a doua linie de apărare a organismului și se instalează la câteva secunde după pătrunderea agenților patogeni. Reacția inflamatorie are un caracter nespecific și constă în migrarea celulară la locul de invazie urmată de fenomenul de fagocitozӑ.

Ultima linie de apărare este reprezentată de răspunsul imun cu anticorpi și are caracter specific conferind o imunitate de durată împotriva agentului patogen-imunitate specifică, dobândită.

În tabelul de mai jos sunt sintetizate cele 3 linii de apărare ale organismului uman.

Tabel 1-Tipuri de apărare ale organismului uman

Componentele sistemului imun

Sistemul imunitar este constituit dintr-o rețea de celule, țesuturi și organe care au ca și rol

apărarea organismului uman împotriva diferiților agenți patogeni. Orice alterare a sistemului imunitar va determina scăderea rezistenței organismului în fata infecțiilor și expunerea acestuia la agenții patogeni din mediul extern.

Celulele sistemului imunitar au originea la nivelul maduvii osoase, de unde o parte dintre ele migrează spre țesuturile periferice prin torentul sanguin și prin sistemul limfatic.

Celulele sistemului imun

Celulele sistemului imun au ca și celule precursoare celulele stem hematopoietice de

la nivelul maduvii osoase care au un caracter pluripotent. Diferențierea celulară este dependentă de anumiți factori umorali locali. Din aceste celulele stem hematopoietice pluripotente derivă două linii celulare :

-linia mieloidă-cu celule progenitoare de tip mieloid, care sunt precursoare pentru

granulocite, macrofage, celule dendritice și celule mastocitare. Aceste celule formează sistemul reticulo-endotelial.

Granulocitele denumite astfel din cauza granulelor citoplasmatice sunt de 3 tipuri :

-neutrofile –care prezintă proprietăți de fagocitare și constituie cea mai importantă componentă a sistemului imun înnăscut. Aceste celule predomina din punct de vedere numeric reprezentând 60-70% din granulocite. Aceste celule migrează spre țesuturile lezate traversând peretele vaselor de sânge prin emiterea de pseudopode- fenomenul de diapedezӑ. Pacienții cu deficit de neutrofile (neutropenie) sunt predispuși infecțiilor severe care se dovedesc de cele mai multe ori a fi fatale.

-eozinofile-cu rol în infecția parazitarӑ, alergii și stări neoplazice. Aceste celule au fost denumite astfel datorită granulațiilor mari care se colorează intens cu eozina și reprezintă 1-3% din granulocite. Eozinofilele conțin anumite enzime de tipul : proteinei cationice eozinofilice și a proteinei bazice majore.

-bazofile-au funcția asemănătoare celulei eozinofile și a celei mastocitare, cu rol în apărarea nespecifică de tip inflamator de tipul hipersensibilității imediate. Sunt celule cu granulații de dimensiuni mari ce răspund pozitiv la coloranți bazici [Bach, 2012]..

Macrofagele reprezintă una dintre cele 3 tipuri de celule fagocitare având ca precursor promonocitele. Aceste celule sunt de fapt monocite care au părăsit torentul sanguin și au migrat în diferite țesuturi. Macrofagele de la nivelul țesutului osos poartă numele de osteoclaste, cele cantonate în țesutul nervos-microglii și histiocite pentru cele care aparțin țesutului conjunctiv. Sunt întâlnite în cadrul imunității nespecifice dar și în cea specifică prin prezentarea Ag celulelor limfocitare T.

Celulele dendritice au rolul de a recunoaște antigenul și de a-l prezenta limfocitelor, făcând astfel parte din grupul celulelor prezentatoare de antigen (CPA). Celulele dendritice de tip imatur migrează din sistemul sanguin spre țesuturi și au rol în fagocitozӑ și macropinocitozӑ. Celulele au rol și în ingerarea de cantități mari de lichid extracelular. Când celula dendritică întâlnește agentul patogen, aceasta se diferențiază din formă imaturӑ-nativӑ în cea matură și migrează spre ganglionii limfatici.

Celulele mastocitare cu precursorul în măduva osoasă migrează spre țesuturi și se cantonează la nivelul vaselor de sânge de dimensiuni mici generând alterări ale permeabilitӑții vasculare atunci când întâlnesc agentul patogen. Aceste celule au rol de protecție pentru mucoase dar sunt implicate și în răspunsul prompt din alergii. Degranularea masivă a mastocitelor poartă numele de clasmatozӑ și este întâlnită în reacțiile de hipersensibilitate imediată însoțite de febră, edem și durere [Bach, 2012; Janeway, 2011].

-linia limfoidă- dӑ naștere celor 2 mari tipuri de celule limfocitare : limfocitele B și

limfocitele T, dar și celulelor natural killer (celule NK).

Majoritatea celulelor limfocitare sunt de dimensiuni mici, cu cromatina nucleară inactivă

și puține organite citoplasmatice. Aceste celule aparțin clasei leucocitelor și devin active doar în momentul în care se întâlnesc cu Ag.

Celulele B reprezintă 7-15% din limfocite și prin producerea de anticorpi sunt implicate în răspunsul imun de tip umoral. Celulele B devin active după întâlnirea cu Ag și se diferențiază secretând receptori de tipul BCR (B-cell antigen receptor) numiți și membranӑ imunoglobulinicӑ (mIg). Fiecare limfocit B interacționează cu un anumit Ag datorită receptorilor specifici de suprafață și se diferențiază în plasmocite care dau naștere Ac.

Celulele limfocitare T sunt majoritare în linia limfoida, reprezentând 65-80%. Aceste celule sunt produse la nivelul mӑduvii osoase de unde migrează spre timus, locul unde se înmulțesc și devin mature. Sunt implicate în mecanismele imune de apărare și au rol în distrugerea celulelor infectate de agentul patogen. Receptorul limfocitelor T-TCR se aseamănă cu imunoglobulina (Ig), dar este special adaptată pentru detectarea Ag derivați din proteine străine sau agenți patogeni intracelulari [Janeway, 2011].

Limfocitele T prezintă 4 subclase :

-limfocitele T helper, ajutătoare (LTh, CD4+) de tip 1 sau 2. Tipul 1 este implicat în răspunsul imun celular cu creșterea activității macrofagice și în dezvoltarea limfocitelor T tip citotoxic. LTh2 instituie răspunsului imun umoral prin activarea macrofagelor și a limfocitul B cu apariția secundară a Ac.

-limfocitele T citotoxice (LTc, CD8+)-tip efector, implicate în imunitatea mediată celular, cu rol în apărarea antitumoralӑ, antiviralӑ;

-limfocitele T supresoare (LTs, CD8+) cu rol reglator, de suprimare a răspunsurilor imune ;

-limfocitele T cu memorie cu o perioadă imună activӑ de 10-15 ani [Delves, 2000, Santambrogio, 2013].

Celulele NK- natural killer reprezintă aproximativ 10% din linia limfoida și nu dețin receptori antigen-specifici. Denumirea de natural-killer provine de la funcția citotoxică independentӑ. Aceste celule aparțin limfocitelor mari granulare deoarece au multiple granule citotoxice. Ele aparțin răspunsului imun înnăscut cu rol în distrugerea celulelor tumorale și a celulelor infectate viral. Celulele NK au capacitatea de a recunoaște Ag corpusculari care inițial au fost celule de tip self și care apoi au devenit nonself [Bach, 2012].

Organele sistemului imun

Organele limfoide sunt țesuturi organizate ce conțin un număr mare de limfocite. În

aceste organe interacțiunile limfocitelor cu celulele nonlimfocitare sunt importante pentru dezvoltarea și inițierea răspunsului imun adaptativ.

Organele care fac parte din sistemul imunitar al organismului uman pot fi clasificate astfel :

-organe limfoide primare sau centrale : măduva osoasă și timusul ;

-organe limfoide secundare sau periferice : ganglionii limfatici, splină, țesuturile mucoase limfoide.

Organele limfoide centrale

Organele limfoide centrale, primare sunt reprezentate de către măduva osoasă și timus.

La nivelul organelor limfoide centrale, primare sunt produse limfocitele. Și celulele B cât

și limfocitele T își au originea la nivelul maduvii osoase, dar doar cele de tip B se maturează la același nivel. Acest fenomen explicӑ denumirea limfocitelor B, care sunt celule derivate și măturate la nivel medular-celule tip bone marrow derived. Celulele tip T sunt de origine de la nivelul mӑduvii osoase, dar migrează în timus unde se produce maturarea celulara-celule thymus derived. După procesul de maturare ambele tipuri de celule atât cele de tip B cât și T migrează în torentul sanguin spre organele limfoide periferice.

Măduva osoasă este sursa de celule stem hematopoietice cu funcții pluripotente. La acest nivel iau naștere liniile de celule albe-tip leucocitar și roșii-tip eritrocitar. Măduva hematogenă este localizată în țesutul osos spongios de la nivelul epifizelor oaselor lungi, în grosimea oaselor late și în oasele scurte [Braem, 2012].

Timusul este o glandă bilobulata situată retrosternal în fata traheei și este compusă din lobuli separați prin septuri de țesut conjunctiv. Acest organ vital prezintă anatomic o zonă corticală și una medulara, iar din punct de vedere histologic cuprinde celule de tip epitelial, non-

epitelial și celule limfocitare. La naștere prezintă dimensiuni mari și are o creștere progresivă până la adolescentă când începe procesul de involuție [Braem, 2012].

Organele limfoide periferice

Organele limfoide periferice sau secundare cuprind formațiunile limfoide asociate mucoaselor, ganglionii limfatici și splina. Aceste organe sunt specializate în recunoașterea Ag, inițierea raspunusului imun adaptativ și în trimiterea de semnale cu rol în menținerea circulației limfocitelor.

Ganglionii limfatici sunt structuri limfoide cu diametru între 1-15 milimetri situate la nivelul zonelor de intersecție a vaselor limfatice. La nivelul ganglionilor limfatici sunt cantonate limfocitele B în zona foliculară și celulele T în aria paracorticalӑ. Vasele limfatice drenează fluidele extracelulare de la nivelul țesuturilor și agenții patogeni spre ganglionii limfatici [Bach, 2012].

Splina sau cimitirul celulelor sanguine roșii este un organ situat în hipocondrul stâng și are rolul de a colecta Ag din torentul sanguin. Structura splinei cuprinde 2 tipuri de țesut : -unul responsabil de distrugerea hematiilor îmbӑtrȃnite-pulpa roșie și un altul al celulelor imune-pulpa albă [Adkinson, 2009].

Formațiunile limfoide asociate mucoaselor respiratorii și digestive sunt reprezentate de : amigdale (linguale, palatine, tubare și faringiene), plăcile Payer de la nivelul intestinului subțire și apendicele vermiform.

Cele 4 părți componente ale amigdalelor- lingualӑ, palatinӑ, tubarӑ și faringianӑ intrӑ în structura anatomică a cercului limfatic Valdayer. La nivelul plăcilor Payer întâlnim celule epiteliale de tip fenestrat denumite și celule M cu rol în captura structurii antigenice. Aceste structuri limfoide împreună cu apendicele vermiform formează țesutul limfoid gastric-GALT (gut-associated lymphoid tissue) [Adkinson, 2009].

Epiteliul respirator este protejat de agregate limfocitare difuze care formează țesutul limfoid asociat bronhiilor-BALT (bronhial-associated lymphoid tissue). Zona tegumentară este protejată imun de țesutul limfoid asociat pielii-SALT (skin-associated lymphoid tissue), iar cea mucoasa de MALȚ (mucosal associated lymphoid tissue) [Adkinson, 2009; Delves, 2000].

Mecanismele imune

Răspunsul imun constă într-o multitudine de reacții apărute în urma interacțiunii dintre

structura antigenicӑ, non-self și organismul uman.

Antigenii pot fi clasificați după originea lor în :

I.-exogene-cu proveniența din mediul extern. Acestea pot fi la rândul lor:

*naturale-virusuri, bacterii, fungi, paraziți ;

*artificiale. Inițial aceste Ag au avut origine naturală, dar au suferit modificări chimice conferindu-le astfel o nouă structură.

*sintetice-Ag obținuți în vitro.

II.-endogene-reprezentate de celulele proprii organismului uman. În acest caz organismul răspunde atacând celulele modificate (devenite non-self). În alte cazuri, răspunsul imun intervine într-un mod patologic și distruge celule proprii organismului nemodificate structural, dar pe care sistemul imun îl considera că fiind străine organismului [Santambrogio, 2013, Delves, 2000].

Primul pas în inducerea răspunsului imun este pătrunderea agentului patogen în organismul uman. Acest lucru este posibil după străbaterea de către Ag a barierelor anatomice și chimice ale organismului. În acel moment se activează sistemul reticulo-endotelial (SRE) format din PMN neutrofile, macrofage, monocite și celule dendritice. Inflamația este prezentă insituindu-se fenomenele de febră. Macrofagele după ce fixează Ag migrează spre țesuturile limfatice secundare unde va fi înconjurat de limfocite B și T formând astfel centrii germinativi. Neutrofilele fagocitează resturile celulare, iar celulele dendritice au rolul de a prezenta Ag [Bach, 2012].

Urmează faza de pregătire a Ag prin scindarea acestuia în interiorul macrofagelor. Ag astfel scindat este transmis prin intermediul ARN-ului mesager (ARNm) atât limfocitelor B cât și celor de tip T.

Celulele limfocitare activate vor urma 2 cӑi :

-limfocitele B activate se diferențiază în plasmocite care vor sintetiza Ac (răspuns imun umoral) ;

-limfocitele T vor da naștere subtipurilor de celule T: LTh, LTs, LTc, LTm (răspuns imun celular).

În schema de mai jos este sintetizat mecanismul de apărare al organismului uman la întâlnirea cu agentul patogen.

Depășirea barierelor anatomice și chimice ale organismului uman de către agentul patogen

↨

Activarea sistemului reticulo-endotelial

↨

Imunitate nespecificӑ- fagocitoza (ingestie, digestie și distrugere celulară)

-reacții inflamatorii, febrile

Imunitate specificӑ- prelucrarea și prezentarea Ag de către celulele dendritice, macrofage

↨

Activarea limfocitelor :

*Limfocit B activ :plasmocit cu producerea de Ac

*Limfocit T activ : -eliberare de citokine->activează fagocitele

-LTh-LTh1-activeaza LTc și macrofagele (răspuns imun celular)

-LTh2-activeaza interacțiunea LB cu Ag

-activeaza macrofagele

-LTs-suprima răspunsul imun după eliminarea agentului patogen

-LTc elimina celulele infectate viral sau celulele tumorale

-LTm-pӑstreazӑ memoria imunologică pentru acest tip de Ag.

Schema1-Mecanisme de apărare ale organismului uman

Tipuri de imunitate

Organismul uman cuprinde două tipuri de imunitate:

-imunitatea înnăscută, moștenită, nespecifica;

-imunitatea dobândită, specifică, adaptativӑ.

În tabelul de mai jos sunt enumerate componentele celor 2 tipuri de imunități.

Tabel 2-Componentele celor 2 tipuri de imunități

Imunitatea înnăscută, nespecificӑ, moștenită

Acest tip de imunitate este prezentă de la naștere, find transmisă de la mamă la făt.

Imunitatea moștenită are rolul de a reacționa nespecific la factorii agresori din mediul

extern care afectează organismul uman și nu poate fi modificată pe parcursul vieții. Acești agenți patogeni pot produce modificări ale sistemului imun cu activarea cascadelor immune, însă fără memorie imunologică.

Imunitatea nespecifică cuprinde totalitatea barierelor anatomice și chimice ale organismului, enzimele glandelor exocrine, reacțiile inflamatorii și febrile. Aceste elemente formează prima linie de apărare a organismului.

Componentă celulară a imunității moștenite cuprinde : PMN neutrofile, mastocitele și celule dendritice.

Componenta umorală este reprezentată de :

-lizozim-o mucopeptidazӑ cu 129 de aminoacizi prezenta în ser, salivӑ, lacrimi și secreția nazală. Rolul acestei enzime este de a distruge prin hidroliza specifică peretele bacterian.

-sistemul complement- cu cele 30 de proteine componente. Sunt cunoscute 3 cascade enzimatice: clasică, alterna și calea manozei. Rolul sistemului complement este de a declanșa inflamația, citoliza și opsonizarea.

-properdina-reprezintӑ un complex de Ac naturali ;

-proteina C reactivӑ (PCR)- sintetizatӑ la nivelul ficatului, cuprinde 5 unități polipeptidice cu rol în fagocitozӑ și în activarea cӑii clasice a complementului;

-interferonii (IFN)- sunt citokine cu rol în activarea celulelor NK și a macrofagelor;

-opsoninele- structuri cu rol în fixarea Ag [Bach,2012].

Imunitatea specifică, dobândită, adaptativӑ

Acest tip de imunitate este selectivă și constă în capacitatea de a dezvolta o reacție imună la întâlnirea cu un Ag. Imunitatea dobândită diferă de la un individ la altul în funcție de agenții patogeni cu care gazda a intrat în contact.

În acest tip de imunitate întâlnim 2 căi de răspuns :

-raspunsul umoral-reprezentat de către Ac ;

-raspunsul celular-activarea diferitelor tipuri de limfocite-LB, LT împreună cu cele 5 tipuri de subclase.

Anticorpii sunt produși de către plasmocite (LB activate după întâlnirea cu Ag) și fac parte din familia imunoglobulinelor (Ig). Analiza enzimaticӑ a acestor structri a evidențiat 3 fragmente dintre care 2 sunt identice. Aceste 2 fragmente identice reprezintă situsuri de fixare pentru antigen și au fost denumite Fab-antigen binding fragments. Cel de al treilea fragment, notat Fc-crystalline fragments trece printr-un fenomen de cristalizare atunci când este separat de fragmentele Fab.

Figura 1-Structura imunoglobulinelor (modificat după Middleton, 1998)

Rolul porțiunii Fab este de a recunoaște Ag prin receptorul specific pe care îl deține. Porțiunea Fc interacționează cu sistemul complementului și cu multitudinea de cascade imune care derivă din acesta. Porțiunea Fc este responsabilă pentru majoritatea reacțiilor biologice ale moleculei imunoglobulinice [Adkinson, 2009].

În funcție de structură chimică aceste Ig prezintă mai multe subtipuri: Ig A, IgD, IgE, IgG, IgM.

Ig A reprezintă 20% din totalitatea Ig serice. Aceasta Ig predominӑ în secrețiile organismului- lacrimalӑ, salivarӑ, nazală, colostru matern, transpirații, secreții uro-genitale sub forma Ig A secretor. Prezintă 2 subclase : IgA1 prezentӑ în sânge și IgA2-varianta secretoare.

Ig D este localizată pe suprafața limfocitelor B naive și au rol de receptor specifici pentru structurile antigenice numai în asociere cu Ig M. Varianta serică a Ig D reprezintă doar 1% din totalitatea Ig serice.

Ig E sunt slab reprezentate la nivel seric- 0.004% cu rol în reacția alergicӑ- hipersensibilitatea imediatӑ cu fenomenele de atopie și anafilaxie, dar și în infecțiile parazitare. Acest subtip de Ig este produs la nivelul splinei, a țesutului amigdalian și în țesutul limfoid asociat tractului respirator-BALT și gastro-intestinal-GALT.

Ig G sunt majoritare la nivel seric, reprezentând 75%. Prezintă 4 subclase: Ig G1, Ig G2, Ig G3, Ig G4. Aceste Ig au un rol esențial în transmiterea imunității de la mamă la făt fiind singurele capabile să străbată placenta.

Ig M constituie 8-10% din populația de Ig serice și este implicatӑ în distrugerea bacteriilor. Acest tip de Ig este primul produs de către limfocitul B activat, precedând astfel apariția Ig G. O valoare crescută a Ig M va evidenția o infecție de tip acut, în timp ce creșterile serice ale Ig G vor demonstra că organismul uman a trecut la un moment dat prin boala respectivă [Adkinson, 2009].

Capitolul 2- Alergiile

Definiție

Hipersensibilitatea este o reacție mediată imunologic între Ag exogene sau endogene și

Ac specifici sau limfocite. Termenul de alergie definește manifestările clinice mediate specific de către o reacție imună cu consecințe negative, chiar fatale pentru organismul uman.

Clasificare imunologică și clinică

In cazul alergiilor întâlnim o clasificare imunologică, descrisă de către Gell și Coombs [Gitlin, 2015]. Această clasificare definește cele 4 tipuri de reacții de hipersensibilitate imunologică ținând cont de tipul de răspuns imun implicat:

-hipersensibilitate de tip I, anafilaxic -mediată prin anticorpi de tip IgE;

-hipersensibilitate de tip II, citotoxic;

-hipersensibilitate de tip III, prin complexe imune solubile;

-hipersensibilitate de tip IV, întârziată, mediată celular.

Clasificarea clinică a alergiilor cuprinde :

-alergia de contact la anumite substanțe chimice sau insecte, microorganisme cu

care organismul uman vine în contact;

-alergia alimentară;

-alergia respiratorie-cu manifestări la nivelul oculo-nazal și pulmonar.

Capitolul 3- Alergiile alimentare

Definiție. Noțiuni introductive. Epidemiologie

În America 50 de milioane de oameni suferă de alergii. 4-6% dintre copii prezintă alergii alimentare, iar dintre adulți 4% conform statisticii Centrului de Control și Prevenție al Bolilor [Mopan, 2015].

Alergiile alimentare sunt mai frecvent întâlnite în țările dezvoltate, industrializate din vestul Europei.

Simptomele alergiilor alimentare sunt mai frecvent întâlnite la copii mici, dar pot să apară și la vârsta adultă. Cele mai frecvente alimente alergizante pentru adult sunt: fructele de mare, arahidele, alunele de pădure, peștele și ouӑle. Alergiile alimentare la alunele de pădure și arahide sunt în general persistente deși unele studii arată că 20% dintre pacienții alergici la arahide și 9% dintre cei alergici la alune de pădure nu vor mai prezenta simptome alergice după consumul acestora. Alergia la carne este foarte rar întâlnită, deși a fost identificată la populația din Sidney, Australia. În Canada și SUA alergia la porumb este frecventӑ, porumbul fiind utilizat la prepararea multor produse alimentare [Mopan, 2015, Valenta, 2015].

6-8% dintre copiii sub 3 ani au alergii alimentare, în special la ouă, lapte, arahide și alune de pădure. 75% dintre copiii care au alergie la proteinele din lapte tolerează alimentele care conțin acest alergen, dar care sunt procesate termic (prăjituri, biscuiți etc.). 50% dintre copiii cu alergii alimentare la lapte, ouă, soia, arahide, alune de pădure și grâu vor putea consuma fără probleme aceste alimente după vârsta de 6 ani. Cei la care până la vârsta de 12 ani persistӑ reacțiile alergice au șanse de maxim 8% să depășească alergia alimentară [Mopan, 2015].

Alergia la piersici, căpșune, mere, pere sunt suspectate a avea legătură și cu polenul de pe suprafața fructelor.

Alergiile alimentare sunt un răspuns imun la anumite alimente identificate de către organismul uman ca fiind alergizante. Reacțiile alergice sunt diferite de alte răspunsuri adverse la alimente, cum ar fi intoleranta, reacțiile farmacologice și cele mediate prin toxine [Olivier, 2013].

Alergia alimentară are tendința de a se transmite în cadrul aceleași familii. Unele studii au demonstrat faptul că mezinii dintr-o familie moștenesc alergia alimentară prezentӑ la frații mai mari.

Dacă unul dintre părinți este atopic, incidența manifestărilor alergice este de 40%. Dacă ambii părinți prezintă manifestări alergice, atunci incidența atinge valoarea de 80%.

Studiile genetice au identificat genă pentru receptorul Fc la nivelul cromozomului 11 care este responsabilă de peste 60% dintre cazurile de alergie [Valenta, 2015].

Persoanele predispuse la manifestări alergice se numesc atopici. Aceste persoane atopice produc cantități mari de Ig E și au un număr crescut de receptori Fc la nivelul celulelor mastocitare. În cazul acestor persoane țesuturile implicate- piele, tract respirator și gastro-intestinal sunt mult mai sensibile la acțiunea stimulilor specifici și nespecifici comparativ cu indivizii normali [Cox, 2013].

Fiziopatogenia alergiilor alimentare

Sistemul imun al organismului uman luptӑ împotriva infecțiilor și a Ag străine lui. Alergia alimentară apare atunci când sistemul imun răspunde la un aliment sau o componentă din structura alimentului respectiv. Sistemul imun recunoaște acel aliment ca fiind un pericol pentru organismul uman și inițiază răspunsul imun.

Sub denumirea de hipersensibilitate sunt definite 3 tipuri de răspunsuri imune exagerate determinante de leziuni tisulare:

-alergii- unde răspunsul imun este îndreptat împotriva antigenelor exogene numite alergeni;

-autoimunitatea- cu perturbarea toleranței față de Ag self ale organismului. Acest proces este întâlnit în bolile autoimune și presupune prezența de autoanticorpi.

-aloimunitatea- definită ca o reacție imună împotriva țesuturilor care aparțin altui individ. Această reacție imună este întâlnită în cazul transplantelor cu rejet, a transfuziilor de sânge sau a incompatibilității mama-fӑt [Mopan, 2015].

Proteinele din alimente sunt recunoscute în mod eronat că fiind dăunătoare. Unele proteine sau fragmente proteice sunt rezistente la procesul digestiei și aceste fragmente nedigerate sunt captate de Ig E. Reacția Ag-Ac fiind prezentӑ, organismul reacționează printr-un răspuns imun activând celulele albe. Aceste reacții pot avea intensitate de la medie spre severă.

Mecanismele alergice pot fi de 3 tipuri:

1.-clasicӑ, mediatӑ prin Ig E. Este cel mai frecvent mecanism și se instalează rapid după ingestia alimentului alergizant putȃnd degenera în anafilaxie. Acest mecanism este un răspuns de tipul hipersensibilității imediate tip I. Reacția alergică poate apărea la câteva secunde sau ore după ingestia alimentului în cauză.

2.- mediatӑ prin calea non-Ig E. Acest mecanism apare la câteva ore după ingestia alimentară. În cadrul acestui proces nu intervin Ig E.

3.- calea Ig E/ non Ig E. Această cale este un model hibrid care cuprinde elemente din cele 2 mecanisme prezentate anterior [Mopan, 2015, Olivier, 2013].

Când celulele imune întâlnesc Ag proteic, Ac de tipul Ig E se produc în aceeași măsură ca și în cazul agenților patogeni. Ig E identificӑ proteinele nedigerate și se cuplează prin intermediul unui receptor.

Există 4 tipuri de hipersensibilitate:

-tip I- imediată, mediate de Ig E (anafilaxia);

-tip II- citotoxic (dependent de Ac);

-tip III-mediatӑ prin complexe imune;

-tip IV- întârziată, mediatӑ celular.

Toate aceste tipuri de mecanisme lezionale snt intricate în reacția imună de hipersensibilitate și determină apariția de leziuni la nivelul țesuturilor sănătoase.

Reacțiile de hipersensibilitatea pot fi imediate (tip I, II, III) sau întârziate (tip IV). Reacțiile de hipersensibilitate imediată apar în câteva minute sau ore, iar cele de tip întârziat în câteva ore atingând un maxim la câteva zile după expunerea la alergen [Commins, 2010].

Tabel –Mecanisme imunologice ale hipersensibilității

Prima fază este cea acută care se instalează imediat după expunerea la Ag. Această etapă poate progresa spre o fază târzie care determină prelungirea simptomatologiei și instalarea leziunilor tisulare.

Proteinele au o structură unică, cu legături terțiare și cuaternare ce nu pot fi distruse în timpul digestiei. Teoretic foarte mulți alergeni proteici nu pot supraviețui mediului gastric și astfel nu determinӑ reacții de hipersensibilitate. Alergenii alimentari sunt substanțe cu greutate moleculară mare de 70.000 daltoni, cele mai frecvente fiind de tipul glicoproteinelor. Există și antigeni cu greutate moleculară mică, de aproximativ 10.000 daltoni, care sunt prea mici pentru a lega moleculele de Ig E pe mastocit. Acest tip de antigen poartă denumirea de haptenӑ sau alergen incomplet. Pentru că aceste molecule cu greutate moleculară mică să determine reacții alergice, ele necesită ajutor dintre partea unui transportor numit carrier [Keet, 2012, Kim 2011].

În fazele acute ale alergiei, reacția de hipersensibilitate de tip I împotriva alergenului întâlnit pentru prima dată determina un răspuns imun umoral al celulelor imune LTh2 cu producerea de interleukina 4 (IL-4).

LTh2 interacționează cu limfocitul B. Limfocitul B astfel activat se va diferenția în plasmocit cu apariția Ac de tip Ig E. Eliberarea de IL-4 are rolul de a stimula activarea limfocitului B și diferențierea lor în plasmocite. IL-4 determina proliferarea celulelor B specific alergenului care a determinat cascada imunӑ, proces denumit ca selecție clonală [Cox, 2013].

Eliberarea de IL-5 stimulează diferențierea granulocitelor eozinofile la nivelul măduvei osoase hematopoietice și migrarea acestora în torentul sanguin, explicând astfel fenomenul de eozinofilie [Lockey, 2014].

Figura- Acțiunea celulelor TH2 (Cox, Larché, 2013)

Ig E secretate circulă prin torentul sanguin și se fixează pe un receptor specific Ig E (receptor Fc de tip FcɛR1) de pe suprafața altor celule imune de tipul mastocitelor și a bazofilelor.

Figura –Fixarea Ig E la nivelul mastocitelor și a bazofilelor

(Cox, Larché, 2013)

Aceste tipuri de celule imune vor activa reacția inflamatorie acută. În acest stadiu celulele stimulate de Ig E sunt sensibilizate la alergen. Procesul de sensibilizare poate dura luni de zile.

La următoarea expunere la același Ag- după ce individul a fost sensibilizat anterior, alergenul se fixează pe moleculă de Ig E de pe suprafața mastocitelor și a bazofilelor. Fenomenul de cross-linking- reacție încrucișată, dintre Ig E și receptorul Fc, apare când mai mult de un complex Ig E-receptor interacționează cu aceleași molecule alergenice și activează celulele sensibilizate [Cox, 2013].

Celulele mastocitare și bazofilele sunt supuse unui proces de degranulare în care sunt eliberate mediatori primari ai reacției anafilactice. Acești mediatori primari ai reacției anafilactice sunt reprezentați de către: histamina, serotonină, factorul chemotactic pentru eozinofile (ECF), factorul chemotactic pentru neutrofile (NCF), heparină și sulfataza A [Cox, 2013, Lockey, 2014].

Figura –Faza inițială din reacția alergică (Cox, Larché, 2013)

Histamina determina creșterea permeabilității vasculare. Serotonină pe lângă efectul de creștere a permeabilității vasculare are și efect chemotactic pozitiv. ECF-ul induce formarea infiltratului cu eozinofile, iar NCF al celui cu PMN. Heparina are rol anticoagulant, iar arilfosfataza A rol anticomplement.

Sub acțiunea mediatori primari ai reacției anafilactice sunt eliberați mediatori secundari ai reacției anafilactice și anume: leucotrienele C și D, prostaglandinele, factorul de activare plachetara (PAF) și un factor de natură lipidică cu efect chemotactic.

Prostaglandinele determina contracția musculaturii netede bronsiolare. Leucotrienele implicate în răspunsul imun au rol de hiperpermeabilizare vasculară. Factorul de activare plachetara induce agregarea plachetara. Lipidul cu efect chemotactic induce formarea infiltratului cu PMN [Cox, 2013].

Toți acești mediatori induc o reacție imediată, de anafilaxie, în decurs de câteva secunde sau minute, reacție urmată la câteva ore de una tardiva.

La originea reacției imediate se afla eliberarea rapidă a mediatorilor vasoactivi ai reacției anafilactice. Reacția anafilactică poate fi localizată sau generalizată, în funcție de tipul antigenului implicat în acest process imun. Mediatorii rezultați în urma degranulării mastocitare pot modula toate fazele răspunsului inflamator acut. Cel mai puternic și important mediator rămâne histamina. Histamina acționează prin intermediul receptorilor H1 și a celor de tip H2.

Efectele histaminei pe receptorii H1 la nivel tisular sunt următoarele:

1.- contractă musculatura netedă bronsiolara;

2.- crește permeabilitatea vasculară producând edem ;

3.- determină vasodilatație cu creșterea fluxului sanguin generând congestie.

Acțiunea histaminei pe receptorii H2 determina :

1.-cresterea secreției gastrice ;

2.-scaderea eliberării histaminei prin mastocite și bazofile [Cox, 2013].

Activarea celulelor mastocitare și degranularea

↨

─────────────────────────────────────

Tract Vase

↨ ↨ ↨

gastro-intestinal : respirator: -hiperpermeabilitate;

-cresterea secreției de fluide; -bronhoconstrictie; -flux crescut;

-cresterea peristaltismului; -cresterea secreției de mucus ↨

↨ ↨ aport de noi mediatori

Voma, diaree Tuse, wheezing, rinoree

Figura –Acțiunea celulelor mastocitare la nivel tisular

Histamina prezintă un fenomen de feed-back negativ inhibând eliberarea de cantități suplimentare de substanță prin interacțiunea cu receptorii histaminici ai celulelor mastocitare.

Sistemul nervos vegetativ participa în răspunsul imun. Mediatorii adrenergici (epinefrină) și colinergici (acetilcolina) acționează asupra receptorilor mastocitelor determinând eliberarea mediatorilor din mastocite- degranularea.

3. Alimente cu caracter alergizant

Orice tip de aliment poate avea caracter alergizant, dar 90% dintre alergiile alimentare sunt determinate de următoarele 8: ouă, lapte, peste, fructe de mare, alune de pădure, arahide, grâu și soia [Keet, 2012].

Persoanele cu astm bronșic sau alergii la arahide, alune de pădure, fructe de mare au un risc mai crescut de a dezvolta anafilaxie.

Una dintre cele mai comune alergii este cea la arahide care fac parte din familia semințelor. Alergia la arahide poate fi severă, dar în general dispare odată cu vârsta copilăriei. Nucile pecan, fisticul, mugurii de pin, nuca de cocos sunt de asemenea alimente alergizante frecvent întâlnite.

Unele semințe cum ar fi susanul și semințele de muștar produc alergii alimentare frecvent întâlnite în unele țări ca și Franța, Belgia. Semințele de mac reprezintă de asemenea un trigger pentru reacțiile alergice prin uleiul proteic pe care îl conțin.

Alergia la ouă afectează copii cu un raport de 1/50, dar în cele mai multe cazuri se remite după vârsta de 5 ani. Fragmentul proteic alergizant din ou se afla în albușul de ou, ci mai puțin în gălbenuș.

Laptele de capră, vaca sau oaie este un alt alergen des întâlnit. 10% dintre copii cu acest tip de alergie pot prezenta simptome la ingestia cărnii de vită care prezintă câteva proteine similare celor din lapte [Keet, 2012].

Alergia la orez a fost identificată în Asia de Est unde orezul reprezintă un aliment de bază în dieta de zi cu zi.

Indivizii alergici la latex dezvolta alergii și la banane, kiwi, avocado și alte alimente.

În 13 decembrie 2014, Asociația Europeană pentru Informarea Consumatorului a emis o lege-1169/2011 prin care obliga comercianții să ofere informații despre produsul alimentar destinat vânzării chiard aca acesta este vândut per buacat și neimpachetat din fabricație : produse de brutărie, patiserie, de catering [Mopan, 2015].

4.Tabloul clinic din alergiile alimentare

Simptomele alergiilor alimentare pot varia de la moderat spre sever. Dacă primul episod alergic a prezentat simptome moderate, nu înseamnă că următorul va avea aceeași intensitate. Cea mai severă reacție alergică este cea anafilactică, amenințătoare de viață prin blocarea edematoasa a căilor respiratorii, scăderea tensiunii arteriale și afectarea frecvenței cardiace. Anafilaxia se instalează în câteva minute după ingestia alimentului alergizant-trigger și necesită administrarea de urgență a injecției cu epinefrină (adrenalina) [Commins, 2010].

Simptomele reacției alergice pot afecta pielea, tractul gastro-intestinal, aparatul cardio-vascular și pe cel respirator. Cele mai frecvente simptome sunt :

crampele abdominale însoțite de vomă ;

crize de sughiț ;

creșterea frecvenței respiratorii cu scurtarea respirului- hiperpnee ;

respirație suieratoare- wheezing ;

mucoasa nazală congestionată;

tuse persistenta ;

tulburări de deglutiție ;

edem lingual cu afectarea vorbirii, a deglutiției și a respirației ;

voce răgușită ;

prăbușirea pulsului ;

șoc sau colaps circulator ;

modificări de colorație tegumentară :- piele albă sau cianotică;

senzația de amețeală și leșin ;

anafilaxia- instalarea colapsului cu tulburări importante ale respirației ;

deces .

Cel mai frecvent simptomele se instalează la 2 ore după ingestia alimentului alergizant. În

unele cazuri fenomenele alergice apar la câteva minute și foarte rar după 4-6 ore de la ingestia alergenului.

Degranularea mastocitelor la nivelul mucoasei nazale produce edem, stază și congestie locală cu transudarea de lichid intravascular- rinoree și formarea unui infiltrat local eozinofilic. Aceste modificări explica priritul și senzația de nas înfundat.

Simptomele gastro-intestinale cum sunt durerile abdominale, greață, vărsăturile și colicile sunt mai intense în alergiile alimentare. Secrețiile mucoasei gastrice determina diareea și vomă care au rolul de a elimina alergenul din organismul uman [Konstantinou, 2012, Kim, 2011].

Reacțiile alergice întârziate sunt întâlnite la copiii care dezvoltă eczema și la cei care sunt alergici la ingestia de carne roșie.

Un alt exemplu de alergie alimentară întârziată este sindromul de enterocolita indus de alimentele proteice. În acest caz la 2-6 ore după consumul de alimente de tipul lapte, soia, cereale apare o reacție gastro-intestinala severă. Acest sindrom se instalează la copii mici care au fost expuși la o vârstă fragedă la aceste alimente trigger. Sindromul dureros gastro-intestinal este însoțit de fenomene de vomă care determină deshidratarea, iar la copii mici se poate asocia cu diaree de tip hemoragic. În aceste cazuri este importantă realizarea diagnosticării corecte și excluderea unor infecții intestinale virale și/sau bacteriene care pot prezenta același tablou clinic [Kim, 2011].

În SUA alergiile alimentare sunt cauza principală de anafilaxie. Anafilaxia se instalează în câteva secunde sau minute după expunerea la Ag [Commins, 2010].

Anafilaxia

Anafilaxia este o reacție acută de hipersensibilitate tip I mediata Ig E, generalizată și amenințătoare de viață. Simptomele care apar în cadrul acestei reacții sunt :

-cutanat : urticarie, angioedem;

– respirator: edem laringian, epiglotita, stridor, brohospasm, strănut, rinoree;

-circulator: vasodilatație, hipotensiune arterial, colaps circulator, artitmii, sincope;

-gastro-intestinal: vărsături, diaree, disfagie [Commins, 2010].

Severitatea anafilaxiei este direct proporțional cu debutul reacției alergice.

5.Metode de diagnosticare

Alimentul alergizant va generă un tablou clinic de tip alergic de fiecare dată când va fi consumat. Simptomatologia va avria ca intensitate de la forme ușoare până la forma severă de tip anafilaxie.

Alergiile alimentare se pot instala la orice vârstă, dar cu preponderenta la vârsta copilăriei. Este indicată efectuarea unui examen medical de specialitate de către un alergolog care va analiza antecedentele heredo-colaterale și cele personale patologice.

Anamneza si examenul clinic general

Anamneza corectă va identifica alergenul specific cât și terenul atopic al pacientului.

Este important ca medicul alergolog să identifice în urma anamnezei existența unui posibil teren atopic familial (astm, rinita, eczema, alergii alimentare). În cazul alergiilor alimentare trebuie notate produsele la care membrii familiei sunt alergici.

Alergologul se va informa asupra istoricului pacientului, iar anamneza va cuprinde întrebări de tipul :

Ce aliment ați consumat și în cantitate ?

După cât timp s-au instalat simptomele ?

Ce simptome ați avut și cât au durat ?

Anamneza este urmată de un examen clinic obiectiv care poate evidenția rash cutanat,

dureri abdominale la palpare, modificări de culoare ale mucoasei bucale și a tegumentelor.

Examenul clinic complet este esențial. Următoarele simptome sugerează prezența unei boli alergice :

a.-cutanat : dermatita, eczema, urticarii, angioedem, transpirații ;

b.-ochi : edem în special la nivelul pleoapei inferioare, prurit, congestie conjunctivală tarsală, chemozis conjunctival ;

c.-urechi : senzație de hipoacuzie, de ureche înfundată ;

d.-nas : prurit accentuat, edem al mucoasei nazale, rinoree seroasă în cantități mari, strănut ;

e.-gat : hipertrofia țesutului limfoid ;

f.- tract respirator : tuse persistentă, wheezing, dispnee, senzație de torace încorsetat și de lipsa de aer ;

g.- tract gastro-intestinal : crampe și dureri abdominale, vărsături, diaree, sindroame de malabsorbție.

Copii care prezintă alergii alimentare au o greutate mai mică comparativ cu ceilalți copii de aceeași vârstă. Acești copii atopici au un comportament anorexic, de refuz al alimentelor de teamă simptomelor alergice. O alimentație deficitară, din care sunt excluși nutrienți importanți în creșterea și dezvoltarea organismului uman tânăr va duce în timp la alterări ale mucoasei gastrice și intestinale cu instalarea secundară a sindromului de malabsorbție [Kim, 2011].

Examene de laborator

Examenele de laborator constau în teste cutanate- testul prick/scracth/injectare intradermică, testul patch și în măsurarea Ig E din sânge.

Testele cutanate sunt utilizate în depistarea Ac reaginici și se realizează prin

scarificare (scratch), înțepare (prick) sau prin injectare intradermică (IDR) a unei mici cantități de alergen în soluție apoasă.

Testul cutanat prick oferă rezultate în 20 de minute. Un fluid apos care conține o cantitate mică de alergen este aplicat pe pielea antebrațului sau la nivelul spatelui. Pielea este anterior escoriata cu o lamă fină, sterilă permițând astfel contactul cu substanța antigenică. Testul cutanat este considerat pozitiv dacă la locul inoculării apare o papulă asemănătoare celei post înțepătură de țânțar. Este un test nedureros, doar în anumite cazuri putând deveni neplăcut.

Elementul de control aplicat pe tegumente nu va determină apariția papulei cutanate, permițând astfel compararea substanțelor alergenice- substanța de control.

În cazul testelor cutanate reacția dintre Ac reaginici și antigene determina eliberarea de histamina cu instalarea vasodilatației locale, a edemului și apariția papulei și eritemului.

Testul cutanat demonstrează hipersensibilitatea clinică, fără să ofere informații certe asupra severității simptomatologiei. Aceste teste cutanate nu reprezintă un indicator al severității bolii alergice. Un test cutanat pozitiv sugerează că Ac specific Ig E este prezent, dar nu are obligatoriu semnificație clinică. 10% dintre pacienții non-atopici prezintă teste cutanate pozitive.

Testul patch este utilizat pentru a identifica dacă o anumită substanță este cauza unei inflamații alergice tegumentare. Acest tip de test este util în alergiile alimentare cu debut tardiv.

Testele sanguine evidențiază creșterea valorilor Ig E după ingestia alimentelor

alergenice. Nivelele normale ale Ig E în ser sunt de până la 200 U/ml. Rezultatele acestor teste sunt disponibile după o săptămână. Au un dezavantaj și anume faptul că identifica alergenii Ig E și nu oferă rezultate pentru orice tip de alergen. Testul RIST (RadioImunoSorbent Test) dozează nivelul seric total al Ig E. Acest test are utilitate limitată deoarece nu toți indivizii atopici au nivele crescute de Ig E. De asemenea nu toți indivizii non-atopici au valori scăzute de Ig E.

Testul tip RAST (RadioAllergoSorbent Test) are rolul de a detecta Ac tip Ig E pentru un anumit tip de Ag. Rezultatele obținute sunt comparate cu anumite valori standard. În prezent există valori standard care pot fi comparate cu valori individuale ale fiecărui pacient pentru anumite produse alimentare : ouă, lapte, alune, peste, soia și grâu. Dacă rezultatele obținute au

valori mai mari decât cele standard, atunci șansă de a fi alergic este mare. Este un test foarte costisitor și cu avantaje mici față de testele cutanate.

Testele sanguine permit evaluarea a sute de alergeni fie alimentari, fie de natură aeriană, dintr-o singură probă de sânge. Dezavantajul este că alergenii alimentari care induc o reacție imună prin procedeul non-Ig E nu pot fi evidențiate prin aceste teste sanguine.

În anumite cazuri medical specialist alergolog poate decide să realizeze proba ,,în

vivo’’ pentru a identifica alimentul alergizant. Acest tip de test oferă o mare acuratețe. În timpul acestei probe de provocare, pacientului îi sunt administrate cantități mici, crescătoare din alimentul suspectat că fiind alergizant. Având în vedere reacția acută care se poate instala- anafilaxia, este recomandat ca acest tip de test să fie realizat într-un sistem medical ce poate oferi asistenta de urgență.

Testul de provocare alimentară se utilizează în alergiile alimentare mediate non-Ig E. Alergenul este administrat pacientului spre ingestie sub forma unei pastile. Pacientul este supravegheat pentru a se identifica simptomele clinice. Testul de provocare alimentară, în special cel dublu-orb controlat placebo (DBPCFC- double blind placebo-controlled food challenges) reprezintă gold standardul în diagnosticarea alergiilor alimentare mediate non Ig E. Acest test dublu-orb constă în administrarea alergenului alimentar suspectat învelit într-o capsulă și supravegherea pacientului. Același pacient va primi la un moment dat și o capsulă placebo care nu va determina nici un răspuns imun de tip alergic. În acest fel sunt eliminate riscurile unui test pozitiv de alergie bazate pe subiectivitate [Nowak-Węgrzyn, 2011].

Un alt tip de test de provocare îl reprezintă dieta restrictivă prin excluderea alimentelor cunoscute ca având rol alergizant și reintroducerea lor sub supraveghere medicală. Nu se recomandă diete restrictive pe o perioadă lungă de timp, deoarece poată să inducă tulburări de nutriție, hipovitaminoze, anemii și alterări ale dezvoltării organismului.

Alte teste de tipul testului Ac celulelor leucocitare antigene (ALCAT) și cel al profilului alergic alimentar- Food Allergy Profile nu și-au dovedit eficacitatea și nu se utilizează în practică de zi cu zi.

Teste invazive pentru identificarea centrilor tisulari eozinofilici sau a reacțiilor non Ig E includ: endoscopia, colonoscopia cu biopsie tisulară.

Diagnosticul diferențial al alergiilor alimentare

Alergiile alimentare trebuie diferențiate de alte afecțiuni care pot mima o stare alergică.

Următoarele boli trebuie excluse pentru a confirma diagnosticul de alergie alimentară :

1.- intoleranța la lactoză- cel mai frecvent este întâlnită la maturitate, dar în unele cazuri apare și la indivizii tineri. Cauza acestei afecțiuni este deficitul enzimatic, de lactază, și nu prezența unui răspuns imun alergic.

2.- boala celiacă- este de natură autoimună și are ca și trigger proteinele din gluten, gliadină. Gliadina este întâlnită în grâu, iar reacția imună care stă la baza acestei boli este mediata non Ig E.

3.- sindromul de colon spastic ;

4.- deficitul de inhibitori de esterază C1 (angioedemul ereditar). Este o boală rară caracterizată prin angioedem, dureri abdominale și ocazional diaree.

Tratamentul și managementul alergiilor alimentare

Tratamentul și managementul alergiilor alimentare cuprind o serie de metode terapeutice care acționează la diferite nivele în reacția alergică.

Planul terapeutic cuprinde următorii pași :

planul imediat, de urgență

– tratamentul anafilaxiei prin administrarea de epinefrină;

– medicația orientată simptomatologiei clinice;

managementul pe termen lung al alergiei alimentare

1.-excluderea alimentului alergizant;

2.- elaborarea unei diete adecvate cu nutrienții necesari organismului

3.- terapia de desensibilizare: imunoterapie.

Terapia de urgență

Tratamentul anafilaxiei

În momentul instalării simptomelor clinice caracteristice anafilaxiei primul gest care

trebuie făcut este cel de a injecta o doză de epinefrină.

Alergologul care a diagnosticat boala alergică va trebui să prescrie pacientului și să îl învețe pe acesta cum să folosească un auto-injector cu epinefrina- Epipen. Trebuie verificată dată de expir a auto-injectorului și întotdeauna pacientul trebuie să păstreze 2 doze pentru că episodul de anafilaxie se poate repeta cum de obicei se întâmplă în 20% dintre cazuri [Commins, 2010].

Figura- Epipen

Epinefrina trebuie folosită imediat ce apar simptomele de tipul : hiperpnee, tuse persistentă, puls scăzut, tulburări de deglutiție, modificări ale culorii tegumentelor, rash cutanat, edem cutanat, tulburări gastro-intestinale-voma, diaree, dureri și crampe abdominale.

După ce a fost injectata epinefrina, se va anunța de către pacient serviciul de urgență menționând câte doze de epinefrină și-a autoadministrat.

După utilizarea epinefrinei pot apărea reacții adverse de tipul : anxietate, stare de agitație, amețeală, tulburări de echilibru. În cazuri foarte rare pot fi întâlnite simptome de tipul : tulburări de ritm cardiac, infarct miocardic acut, creșterea tensiunii arteriale sau emfizem pulmonar. Dacă pacientul are boli preexistente gen diabet zaharat, istoric de afecțiuni cardiace, reacțiile adverse postadministrare de epinefrină pot fi foarte severe.

În cazul copiilor este foarte important ca părinții să anunțe școală despre boala alergică. În 2014, în SUA a fost emisă o lege care obligă școlile să dispună de auto-injectoare cu epinefrină [Greenhawt, 2015].

Este de asemenea importantă asigurarea permeabilității cailor respiratorii și prezența unui abord venos pentru administrarea tratamentului și refacerea volumului sanguin [Commins, 2010].

Medicația simptomatologiei clinice

Medicația simptomatică acționează în anumite stadii ale reacției alergice. Acest plan medicamentos conține următoarele clase de medicamente:

1.- β-agonistii adrenergici;

2.- teofilina;

3.- agenții anticolinergici;

4.- stabilizatori ai celulelor mastocitare;

5.- antihistaminicele;

6.- glucocorticoizii.

Rolul acestor clase de medicamente este diferit, scopul fiind comun, cel de a reduce intensitatea simptomatologiei.

β- agoniștii adrenergici își exercita acțiunea la nivelul:

-musculaturii netede bronșice crescând astfel diametrul bronșic și eliberând căile respiratorii ;

-epiteliului respirator determinând creșterea secreției de apă și clor, mișcarea cililor și fluxul mucusului;

-celulelor mastocitare și a celor bazofilice, cu creșterea nivelului monofosfatului adenozinic ciclic (AMPc) și inhibarea secundară a eliberării mediatorilor proinflamatori;

-vascularizatiei bronșice prin scăderea permeabilității vasculare [Commins, 2010].

Teofilina acționează astfel:

-la nivelul musculaturii netede bronșice produce bronhodilatație;

-pe celula mastocitara, scăzând procesul de degranulare;

-crescand contractilitatea mușchiul diafragmatic [Nowak-Węgrzyn, 2011].

Stabilizatorii celulei mastocitare- cromoglicatul de sodium inhiba degranularea celulelor mastocitare și eliberarea mediatorilor proinflamatori.

Agenții anticolinergici ipatropium bromide cu acțiune pe receptorii parasimpatici antagonizează efectul leucotrienelor.

Antihistaminicele intra în competitive cu histamine pentru ocuparea situsurilor de la nivelul receptorilor. Inhibitorii receptorilor H1sunt utilizați în anafilaxie, urticarie, rinita, iar cei pentru receptorii H2 în reducerea secreției gastrice.

Glucocorticoizii au rol în reducerea reacției inflamatorii prin inhibarea metabolismului acidului arahidonic, al secreției factorului de creștere, al citokinelor și eliberarea mediatorilor. Acest tip de medicație determina scăderea permeabilității vasculară. Steroizii pot fi utilizați sub forma spray-ului nazal șip e cale venoasă. Spray-ul nazal nu va fi utilizat în criză de anafilaxie deoarece acțiunea de dezobstrucție a steroidului va fid oar la nivelul administrării, deci la nivelul foselor nazale. În aceste condiții se recomandă administrarea intravenoasă cu scopul de a reduce inflamația la toatele nivelele [Commins, 2010].

Tratamentul alergiei alimentare

Eliminarea din dietă a alergenului alimentar

În momentul în care alergia alimentară a fost diagnosticată, primul pas care trebuie făcut

este excluderea din dietă a alimentului alergizant. Cei mai frecvenți alergeni pentru copii sunt laptele, ouăle și arahidele cu mențiunea că în majoritatea cazurilor alergiile alimentare la ouă și lapte se remit cu înaintarea în vârstă. Mamele din familii cu antecedente alergice nu vor consuma lapte de vacă sau albuș de ou în ultimele luni de sarcină și pe toată perioada de alăptare a copilului. La sugarii din familii cu antecedente atopice se va evita pe cât posibil introducerea laptelui de vacă în primul an de viață și ingestia de albuș de ou în primii 2 ani [Keet, 2012, Kim, 2011].

În cazul adulților alimentele alergenice sunt următoarele : polenul de pe suprafața fructelor și a legumelor (sindromul de alergie orală), arahidele, alunele de pădure, peștele și fructele de mare [Price, 2015].

În sindromul de alergie orală, pacientul nu este alergic la aliment în sine, ci la polenul fixat pe suprafață externă a acestuia. Simplă fierbere a fructului sau a legumelor îndepărtează polenul, iar reacția alergică nu se instalează [Price, 2015].

Există reacții încrucișate cu alimente care provin din aceeași clasă. De exemplu, o persoană alergică la creveți poate reacționa simultan după consumul de crabi au homar. Același fenomen poate fi întâlnit la cei alergici la arahide care pot dezvolta alergii la alune de pădure, caju, nuci. Este foartă importanta identificarea alergenilor care pot determina reacții încrucișate, acest lucru putând fi posibil printr-un examen medical alergologic.

Food Allergy Labeling and Consumer Protection Act (FALCPA) a hotărât în 2004 ca alimentele alergizante să fie notate pe produsele care le conțin chiar dacă sunt simpli aditivi sau arome. Produsele alimentare care provin din unități de producție unde se fabrică și alimente ce conțin alergeni vor avea specificat acest lucru.

Urmarea unei diete adecvate care să înlocuiască nutrienții pierduți prin evitarea

alimentului alergizant.

În 2013 Academia Americană Pediatrică a publicat un studiu care susține ideea cum că administrarea de alimente solide la bebeluși promovează instalarea alergiei. S-a recomandat ca alimentele solide să nu fie introduse înainte de vârstă de 17 săptămâni. Este recomandată alimentația naturală la sân până la vârsta de 4 luni. Alimentația la sân protejează copilul de alergiile alimentare [Greenhawt, 2015].

Utilizarea formulelor de lapte care conțin proteine intacte cu proveniența din laptele de vacă cresc riscul apariției dermatitei atopice, a alergiilor alimentare și a wheezingului în perioada copilăriei. Cercetările care s-au axat pe formulele de lapte hipoalergizante la nou-născuții din familii de alergici oferă rezultate diferite. Unii copii cu alergie la laptele de vacă prezintă reacții încrucișate la produsele pe bază de soia. Există formule de lapte hipoalergizante care conțin proteine denaturate din soia care nu influențează sistemul imun [Nowak-Węgrzyn, 2011]. Formulele de lapte hipoalergizante conțin proteine hidrolizate care sunt predigerate și nu generează un răspuns imun alergic. Cea mai hipoalergizanta formula de lapte este cea fără aminoacizi și reprezintă un suport nutritiv complet în alergiile severe la lapte [Keet, 2012, Kim, 2011].

Momentul optim pentru introducerea alimentelor alergizante tip alune de pădure, arahide, fructe de mare pare a fi după vârsta de 3 ani. Unele studii demonstrează contrariul afirmând că administrarea acestor alimente în primul an de viață induce toleranță. Concluzia este că momentul optim pentru introducerea acestor alimente alergizante rămâne controversat [Nowak-Węgrzyn, 2011].

Imunoterapia sau desensibilizarea la alergenul alimentar.

Imunoterapia constă în injectarea de doze crescânde de alergeni cu scopul inducerii

producției de Ig G blocanți, a activării celulelor supresoare și a stabilizării membranei celulelor mastocitare [Narisety, 2012].

Acest tip de terapie este utilizată în cazul bolilor alergice ce nu pot fi controlate prin alte metode.

Desensibilizarea se poate realiza oral, sublingual sau prin imunoterapie epicutanata. Nu are rezultate benefice în toate cazurile, dar scopul său este de a permite consumarea alimentului inițial alergizant fără inițierea de reacții imune [Nowak-Węgrzyn, 2011].

Acest proces de desensibilizare include:

-imunoterapia orală care constă în consumul în cantități mici sub forma preparată termic a alimentului alergizant. Acest procedeu are rolul de a induce toleranta față de alimentul în cauză.

-imunoterapia sublinguala presupune administrarea sublinguală a unei picături foarte mici de lapte sau albuș de ou;

-imunoterapia epicutanată în care se introduce alimentul alergizant prin injectare sub piele;

-administrarea de Ac anti- Ig E tip omalizumab sau Xolair. Acest tip de tratament are rolul de a diminua capacitatea organismului de a genera o reacție alergică;

-medicație orală specifică de inducere a toleranței (SOȚI) ;

-utilizarea probioticelor;

-terapia helmintică;

-inhibitorii de receptor Toll-like 9 (TLR-9) [Greenhawt, 2015, Keet, 2012, Narisety, 2012, Nowak-Węgrzyn, 2011].

Referințe bibliografice

1. Adkinson NK et al., 2009, Middletons Allergy Principles and Practice, 7th edition, Ed. Expert Consult.

2. Bach JF., Chatenoud L., 2012, Immunologie, Paris, Medicine Sciences Publications.

3. Commins SP., Platts-Mills TA., 2010, Allergenicity of carbohydrates and their role in

anaphylactic events, Curr Allergy Asthma Rep, 10: 29–33.

4. Cox L., Compalati E., Kundig T., Larche M., 2013, New directions in immunotherapy, Curr Allergy Asthma Rep, 13:178-95.

5. Delves PJ., Roitt IM., 2000, The immune system: Second of two parts. Lymphocytes

and lymphoid tissue, Ed. N Engl J Med.

6. Gitlin AD., Nussenzweig MC., 2015, Immunology: Fifty years of B lymphocytes, Nature, 8;517, 139-41.

7. Greenhawt MJ., Vickery BP., 2015, Allergist-reported trends in the practice of food allergen oral immunotherapy, J Allergy Clin Immunol Pract, 3:33-8.

8. Janeway CA.Murphy K., 2011, Immunologie, 8th edition,Ed. Garland Science Title

9. Keet CA., Frischmeyer-Guerrerio PA., Thyagarajan A., Schroeder JT., Hamilton RG.,

2012, The safety and efficacy of sublingual and oral immunotherapy for milk allergy, J Allergy Clin Immunol, 129: 448- 455.

10. Kim JS., Nowak-WÃ., Sicherer SH., Noone S., Moshier EL., 2011, Dietary baked milk accelerates the resolution of cow's milk allergy in children, J Allergy Clin Immunol, 128: 125-131.

11. Konstantinou GN., Kim JS., 2012, Paradigm shift in the management of milk and egg allergy: baked milk and egg diet, Immunol Allergy Clin North Am, 32: 151-164.

12. Lockey RF., 2014, Historical perspectives of allergy and immunology and allergen immunotherapy, Ann Allergy Asthma Immunol, 113:587-92.

13. Mopan J., Sánchez J., Chinchilla C., Cardona R., 2015, Prevalence of sensitization to cow's milk and egg among patients with suspicion of IgE mediated diseases, Rev Alerg Mex, 62: 41-47.

14. Narisety SD., Keet CA., 2012, Sublingual vs oral immunotherapy for food allergy: identifying the right approach, Drugs, 72: 1977-1989.

15. Nowak-Węgrzyn A., Sampson HA., 2011, Future therapies for food allergies, J. Allergy Clin. Immunol, 127: 558–73.