Afectarea Renala In Bolile Hepatice

CUPRINS

Glomerulonefritele asociate infecției cu virusul hepatitei B

Caz clinic 1

Caz clinic 2

Introducere

Glomerulonefrita membranoasă secundară infecției cu virusul hepatitei B

Etiopatogenie

Histopatologie

Tablou clinic

Diagnosticul infecției VHB

Diagnostic pozitiv

Diagnostic diferențial

Evoluție. Complicații. Prognostic

Tratament

Glomerulonefrita membrano-proliferativă secundară infecției cu virusul hepatitei B

Etiopatogenie

Histopatologie

Tablou clinic

Diagnostic pozitiv

Diagnostic diferențial

Evoluție. Complicații. Prognostic

Tratament

Bibliografie

Glomerulonefritele asociate infecției cu virusul hepatitei C

Caz clinic 1

Caz clinic 2

Introducere

Etiopatogenie

Histopatologie

Tabloul clinic

Diagnosticul infecției VHC

Diagnostic pozitiv

Diagnostic diferențial

Evoluție. Complicații. Prognostic

Tratament

Evoluție. Complicații.Prognostic

Tratament

Bibliografie

Sindromul hepato-renal

Caz clinic 1

Caz clinic 2

Introducere

Epidemiologie

Fiziopatologie

Tabloul clinic și paraclinic

Diagnosticul histologic

Diagnostic pozitiv

Diagnostic diferențial

Evoluție. Complicații. Prognostic

Tratament

Bibliografie

Caz clinic 1

Anamneza

O pacientă în vârstă de 32 ani este internată pentru astenie fizică marcată și greata,cu debut insidios de aproximativ 2-3 luni înaintea internării.

Pacienta este cunoscută de 10 ani cu Hepatita cronica cu VHB și se află în tratament de 3 ani cu Adefovir.

Antecedentele heredo-colaterale: tatăl DZ tip 2.

Tablou clinic :

La internare, pacienta este afebrilă,cu TA=150-155/80-75 mmHg și AV=80 b/min.La examenul obiectiv se decelează edeme discrete gambiere, murmur vezicular diminuat în ambele baze. Urina are aspect de normal, iar diureza este de 1000mL/24h.

Tablou paraclinic:

Radiografia toracică este de aspect normal. Rinichii au dimensiuni la limita inferioara a normalului, cu stergerea marcata a diferentierii corticomedulare la echografia renală.

Traseul EKG:RS, AV=88/min, ax QRS =+10o, fără modificări semnificative de fază terminală .

Hemogramă: Hb=9,6 g/dL, Ht=34,0%, VEM=86,6 fl, HEM=32,4 pg, Leucocite=5.500/mmc, Trombocite=250.000/mmc

Probe renale: creatinină=2.8 mg/dL (RFG estimată 29 mL/min/ 1.73 m2), uree=124 mg/dL, acid uric=7,9 mg/dL.

Glicemie: 84 mg/dL, Hb glicozilată= 4.4%.

Probe hepatice: AST=25 UI/L, ALT=10 UI/L, GGT=50 UI/L, ALP=69 UI/L, Bil T=0,6 mg/dl, Bil I=0,4 mg/dL, Bil D= 0,2 mg/dL.

Screening virusologic: AgHBs pozitiv, Antc. Anti VHC negativi , Antc. Anti HIV negative.

Profil virusologic VHB: AgHBs cantitativ= 1250 UI/ ml, AgHBe negativ, Antc. Anti HBe pozitiv, Antc. Anti VHD negativ, AgVHD negativ.

Viremie VHB: ADN-VHB=nedetectabil.

FIBROTEST: gradul fibrozei F1.

ACTITEST: gradul A1 de activitate necro-inflamatorie

Proteine totale=7,5 g/dL, Albumină serică=4,0 g/dL .

Lipide serice: colesterol total=154 mg/dL, trigliceride=120 mg/dL

Probe de coagulare: AP=100,6%, INR=0,98.

Ionogramă serică: Na=140 mmol/L, K=5,5 mmol/L, Ca=8,3 mg/dL, Fosfor=3,73 mg/dL, sideremie=146 µg/dL

Probe imunologice: ASL < 51,6 UI/mL, CRP=3,45 mg/L, C3 normal (104 mg/dL), C4 normal (30 mg/ dL), factor reumatoid = absent, crioglobuline absente. ANA, pANCA, cANCA, anticorpii anti-MBG, anti-ADNdc sunt negativi.

La examenul de urină densitatea este 1014, proteinele sunt dozabile, iar în sediment se găsesc: hematurie (15 el/mm3) cu hematii dismorfe, leucocite frecvente (50 el/mm3) și rari cilindri hialini, proteinuria este de 0.8 g/24 ore, iar nivelul beta 2 microglobulinei urinare de 0.9 mg/ L.

Diagnostic:

Prezența unei proteinurii minime (< 1 g/ 24h) cu un sediment urinar cu hematii dismorfice și cilindrii hialini, HTA, anemie și insuficiența renala atestă sindromul nefritic cronic.

Apariția sindromului nefritic cronic la un pacient cu infecție VHB în tratament antiviral impune în primul rând diagnosticul diferențial între o glomerulopatie secundară infecției VHB și nefropatie tubulo-interstitiala secundara tratamentului antiviral.

Prezența unei hepatite cronice de etiologie virala VHB este un argument important pentru o nefropatie secundară infecției VHB, dar absența semnelor de replicare virala (AND-VHB nedetectabil) și de suferinî hepatica (absenta citolizei si / sau colestazei hepatice), a unei proteinurii importante (< 1 g/ 24h) sunt contrargumente importante pentru o glomerulopatie secundară infecției VHB. Absența unui titru crescut al Factorului reumatoid și absența crioglobulinelor circulante infirmă existența unei crioglobulinemii mixte asociată infecției VHB.

Absența manifestărilor clinice și a tabloului imunologic (ANA, ANCA și anticorpi anti-MBG absenți) fac improbabilă existența unei glomerulonefrite asociată unei boli autoimune ( ex. LES, PAR, Sd. Sjogren, etc).

Prezența semnelor de suferință tubulară (proteinurie, fosfaturie cu hipofosfatemie, nivelul crescut al beta2 microglobulinei urinare) și a istoricul de tratament antiviral cu adefovir de peste 3 ani, sunt argumente pentru o nefropatie tubulo-interstițială cronică secundară tratamentului cu adefovir, insă doza relativ mică de adefovir (30 mg/ zi, chiar și ca doză cumulată 23 g/ 3 ani) și prezența unui grad important de insuficiența renală sunt contrargumente serioase pentru acest diagnostic.

În contextul unui diagnostic diferențial dificil între o nefropatie asociată infecției VHB și nefropatie tubulo-interstițială cronică indusă de adefovir, s-a stabilit indicația și s-a efectuat puncția biopsie renală.

Biopsia renală arată aspectul de nefropatie tubulo-interstițială cronică cu leziuni severe de fibroza interstițială si atrofie tubulară cu aspect de pseudotiroidizare (Figura 1).

Patternul histologic de nefropatie tubulo-interstițială cronică cu semne de disfunctie tubulară proximală, în contextul unei infecții cronice VHB fără semne de replicare virală activă (ADN-VHB=nedetectabil, AgHBs cantitativ= 1.250 UI/ mL, AgHBe negativ, Antc. anti HBe pozitivi) și tratamentul antiviral cu Adefovir stabilesc diagnosticul de nefropatie tubulo-interstițială cronică indusă de acumularea de adefovir la nivelul epiteliului tubular proximal .

Tratament :

Cunoscând capacitatea Adefovir de a genera insuficiență tubulară proximală datorită efectului său toxic mitochondrial, tratamentul cu acest medicament antiviral a fost oprit. Având în vedere necesitatea continuării tratamentului antiviral în contextul unei hepatite cronice cu fibroză moderată și necroinflamație moderată de etiologie VHB cu AgHBe negativ, dar cu AgHBs pozitiv și fără replicare activă, s-a inițiat tratamentul antiviral cu Entecavir 0.5 mg/ zi cu monitorizarea lunară a replicării virale. La 3 luni de la inițierea terapiei antivirale nivelul viremiei AND-VHB s-a mentinut sub nivelul de detecție prin metodă PCR.

Odată cu modificarea terapiei antivirale s-a inițiat tratament cu inhibitor de enzimă de conversie (Ramipril 10 mg/ zi) si corticoterapie (prednison 0.5 mg/ kgc/ zi) timp de 6 luni de zile.

Pe toata perioada administrării corticoterapiei pacientul a primit în continuare terapie antivirală cu Entecavir 0.5 mg/ zi și s-a monitorizat lunar nivelul citolizei hepatice și al AgHBs cantitativ în ser, iar la 6 luni nivelul viremiei (AND-VHB), fără a se inregistra semne de recădere virală.

Evoluție:

Bolnava a fost externată după 7 zile, cu stare generală bună și funcție renală staționară.

La 6 luni după externare, proteinuria a scăzut (< 0.5 g/ 24h), hematuria microscopică persista, iar funcția renală s-a imbunătățit (1,9mg/dL). Pacienta nu prezenta citoliză hepatică, cu funcție hepatică normală și ADN-VHB nedectabil, dar AgHBs cantitativ 1040 UI/ ml.

La 12 luni de la externare, proteinuria era absentă, iar funcția renală stabilă (creat. serică = 1,7mg/dL). Pacienta nu prezenta citoliză hepatică, cu funcție hepatică normală și ADN-VHB nedectabil, dar AgHBs cantitativ 1.060 UI/ ml la 48 luni de la inițierea terapiei antivirale.

După cele 6 luni de corticoterapie, pacienta a rămas numai cu tratament antiviral cu Entecavir 0.5 mg/ zi,

La 24 luni de la externare, pacienta este cu sindrom nefritic în ameliorare si cu viremie nedetectabilă.

Caz clinic 2

Anamneza

O pacientă în vârstă de 62 ani este internată pentru edeme generalizate și astenie fizică marcată, debut insidios cu aproximativ 2-3 luni înaintea internării.

Pacienta este cunoscută de 10 ani cu DZ tip 2, la momentul actual se află în tratament cu ADO

Antecedentele heredo-colaterale: tatăl cu DZ tip 2.

Tablou clinic :

La internare, pacienta este afebrilă, TA=110-115/70-75 mmHg, AV=80 b/min. Se decelează edeme generalizate, murmur vezicular diminuat în ambele baze. Urina are aspect de normal, iar diureza este de 1500mL/24h.

Tablou paraclinic :

Radiografia toracică evidențiază opacifierea sinusurilor costo-diafragmatice. Rinichii au dimensiuni normale la echografia renală.

Traseul EKG: RS, AV=80/min, ax QRS =+10o, fără modificări semnificative de fază terminală.

Hemogramă: Hb=11,6 g/dL, Ht=34,0%, VEM=86,8 fl, HEM=31,1 pg, Leucocite=5.300/mmc, Trombocite=328.000/mmc

Probe renale: creatinină=0.8 mg/ dL (RFG estimată 55mL/min), uree=22 mg/dL, acid uric=5,9 mg/dL.

Glicemie: 104 mg/dL, Hb glicozilată= 8.4%

Probe hepatice: AST=65 UI/L, ALT=90 UI/L, GGT=50 UI/L, ALP=69 UI/L, Bil T=0,6 mg/dL, Bil I=0,4 mg/dL, Bil D= 0,2 mg/dL.

Screening virusologic: AgHBs pozitiv, Antc. Anti VHC negativi , Antc. Anti HIV negativi

Profil virusologic VHB: AgHBs cantitativ= 2340 UI/ ml, AgHBe negativ, Antc. Anti HBe pozitiv, Antc. Anti VHD negativ, AgVHD negativ.

Viremie VHB: ADN-VHB=1.360.500 UI/ l

FIBROTEST: gradul fibrozei F2

ACTITEST: gradul A2 de activitate necro-inflamatorie

Proteine totale=4,5 g/dL, Albumină serică=2,0 g/dL.

Lipide serice: colesterol total=264 mg/dL, trigliceride=320 mg/dL

Probe coagulare: AP=110,6%, INR=0,96.

Ionogramă serică: Na=140 mmol/L, K=5,1 mmol/L, Ca=8,4 mg/dL, Fosfor=4,73 mg/dL, sideremie=146 µg/dL

Hormoni tiroidieni: FT4 (1,05), TSH (2,16) in limite normale .

FO: leziuni incipiente de retinopatie diabetică.

Probe imunologice: ASL < 51,6 UI/mL, CRP=3,45 mg/L, C3 ușor scăzut (82 mg/dL), C4 normal (30 mg/ dl), factor reumatoid = absent, crioglobuline absente. ANA, pANCA, cANCA, anticorpii anti-MBG, anti-ADNdc sunt negativi.

La examenul de urină densitatea este 1024, proteinele sunt dozabile, iar în sediment se găsesc: hematurie (200/mm3) cu hematii dismorfe, leucocite rare (5 el/mm3) și rari cilindri hialini, proteinuria este de 8.6 g/24 ore.

Diagnostic:

Prezența unei proteinurii importante (> 8 g/ 24h) cu retenție hidro-salină (edeme), hipoalbuminemie și dislipidemie atestă sindromul nefrotic sever.

Apariția sindromului nefrotic la un pacient cu Diabet zaharat tip 2 și infecție VHB impune în primul rând diagnosticul diferențial între o glomerulopatie secundară infecției VHB și nefropatia diabetică.

Prezența unui diabet zaharat vechi (>10 ani) este un argument important pentru nefropatia diabetică, dar absența leziunilor severe de retinopatie diabetică , a unui sindrom hipertensiv și prezența unei proteinurii importante (> 8 g/ 24h) și a hematuriei sunt contrargumente importante pentru un sindrom nefrotic în cadrul unei nefropatii diabetice.

Identificarea unei infecții VHB cu semne de replicare virala activă (ADN-VHB=360.500 UI/ l), la un pacient cu sindrom nefrotic sever este un argument in favoarea unei glomerulopatii secundare VHB. Absența unui titru crescut al Factorului reumatoid și absența crioglobulinelor circulante infirmă existența unei crioglobulinemii mixte asociată infecției VHB.

Absența manifestărilor clinice și a tabloului imunologic (ANA, ANCA și anticorpi anti-MBG absenți) fac improbabilă existența unei glomerulonefrite asociate unei boli autoimune ( ex. LES, PAR, Sd. Sjogren, etc).

În contextul unui diagnostic diferențial dificil între o Glomerulopatie asociată infecției VHB și nefropatia diabetică s-a stabilit indicația și s-a efectuat puncția biopsie renală.

Biopsia renală arată aspectul tipic de glomiei VHB și nefropatia diabetică.

Prezența unui diabet zaharat vechi (>10 ani) este un argument important pentru nefropatia diabetică, dar absența leziunilor severe de retinopatie diabetică , a unui sindrom hipertensiv și prezența unei proteinurii importante (> 8 g/ 24h) și a hematuriei sunt contrargumente importante pentru un sindrom nefrotic în cadrul unei nefropatii diabetice.

Identificarea unei infecții VHB cu semne de replicare virala activă (ADN-VHB=360.500 UI/ l), la un pacient cu sindrom nefrotic sever este un argument in favoarea unei glomerulopatii secundare VHB. Absența unui titru crescut al Factorului reumatoid și absența crioglobulinelor circulante infirmă existența unei crioglobulinemii mixte asociată infecției VHB.

Absența manifestărilor clinice și a tabloului imunologic (ANA, ANCA și anticorpi anti-MBG absenți) fac improbabilă existența unei glomerulonefrite asociate unei boli autoimune ( ex. LES, PAR, Sd. Sjogren, etc).

În contextul unui diagnostic diferențial dificil între o Glomerulopatie asociată infecției VHB și nefropatia diabetică s-a stabilit indicația și s-a efectuat puncția biopsie renală.

Biopsia renală arată aspectul tipic de glomerulonefrită membranoasă (Figura 1).

A) B)

C) D)

FIGURA 1. GLOMERULOPATIE MEMBRANOASĂ POSIBIL SECUNDARĂ INFECȚIEI VHB

A) MO. Colorație cu albastru de toluidină. Îngroșarea difuză a membranei bazale glomerulare (MBG). Proliferările endo- și extracapilare lipsesc.

B) Imunofluorescență – depozite fin granulare de IgG de-a lungul versantului extern al MBG.

C) ME. Depozite dense de mici dimensiuni situate în spațiul subepitelial. Fuzionarea proceselor podocitare din proximitatea depozitelor.

D) ME. Depozite dense de mici dimensiuni situate în spațiul subepitelial. Fuzionarea proceselor podocitare din proximitatea depozitelor. Prezența unor prelungiri minime ale MBG în vecinătatea depozitelor dense.

Patternul histologic de glomerulopatie membranoasă, în contextul unei infecții cronice VHB cu semne de replicare virală activă (ADN-VHB=1.360.500 UI/ l, AgHBs cantitativ= 2.340 UI/ ml, AgHBe negativ, Antc. anti HBe pozitiv) și hipocomplementemie stabilesc diagnosticul de Glomerulopatie membranoasă secundară infecției VHB.

Tratament :

Având în vedere prezența unei hepatite cronice cu fibroză moderată și necroinflamație moderată de etiologie VHB cu AgHBe negativ și replicare virală importantă, s-a inițiat tratamentul antiviral cu Entecavir 0.5 mg/ zi, cu monitorizarea lunară a replicării virale. La 3 luni de la inițierea terapiei antivirale nivelul viremiei AND-VHB a scăzut sub nivelul de detecție prin metodă PCR.

Odată cu inițierea terapiei antivirale s-a inițiat tratament cu inhibitor de enzimă de conversie (Ramipril 10 mg/ zi) pentru efectul antiproteinuric și tratament cu Albumină umană 20g/ zi, furosemid (40mg/zi) și spironolactonă (100 mg/zi) pentru corectarea sindromului edematos, alături de regimul alimentar strict desodat (2-3g/ 24h). Pentru corectarea dislipidemiei secundare s-a administrat Rosuvastatină (10 mg/zi).

În momentul controlului replicării virale (AND-VHB nedetectabil) s-a inițiat tratament imunosupresor (prednison 0.5 mg/ kgc/ zi) în condițiile în care pacientul prezenta în continuare sindrom nefrotic sever cu proteinurie = 8 g/ 24h. Tratamentul imunosupresor a fost administrat timp de 6 luni.

Pe toata perioada administrării terapiei imunosupresoare pacientul a primit în continuare terapie antivirală cu Entecavir 0.5 mg/ zi și s-a monitorizat lunar nivelul citolizei hepatice și al AgHBs cantitativ în ser, iar la 6 luni nivelul viremiei (AND-VHB), fără a se inregistra semne de recădere virală.

Evoluție:

Bolnava a fost externată după 14zile, cu stare generala bună, fără edeme și funcție renală normală.

La 6 luni după externare, proteinuria a scăzută (< 5 g/ 24h), hematuria microscopică persistă, iar funcția renală este în continuare normală (0,9mg/dL). Pacienta nu prezenta citoliză hepatică, cu funcție hepatică normală și ADN-VHB nedectabil, dar AgHBs cantitativ 2040 UI/ ml la 6 luni de la inițierea terapiei antivirale.

La 12 luni de la externare, proteinuria era minimă (< 1g/ 24h), iar creatinina serică era în continuare normală (0,7mg/dL). Pacienta nu prezenta citoliză hepatică, cu funcție hepatică normală și ADN-VHB nedetectabil, dar AgHBs cantitativ 1560 UI/ ml la 12 luni de la inițierea terapiei antivirale.

După cele 6 luni de corticoterapie, pacienta a rămas numai cu tratament antiviral cu Entecavir 0.5 mg/ zi.

La 24 luni pacienta este cu sindrom nefrotic în remisiune si cu viremie nedetectabilă.

Glomerulonefritele asociate infecției cu virusul hepatitei B

În ciuda existenței încă din anul 1982 a unui vaccin eficient, infecția VHB continua sa fie o problema endemică în multe zone ale globului, cum ar fi Africa subecuatorială, Hong-Kong, Taiwan, și mai ales China, unde prevalența infecției este de 20% (Lok1). Practic, aproximativ o treime din populația lumii a trecut printr-o infecție VHB, și peste 350 milioane de oameni au infecție cronică VHB(Lok1, Kleinknecht2). În țara noastră, prevalența infecției cronice VHB în populația generală este una medie, fiind de aproximativ 5%. La puțin timp după identificarea AgHBs de către Blumberg în 1965, Combes și colaboratorii au descris pentru prima oară afectarea rinichiului în infecția cu virusul hepatitei B (VHB), evidențiind prezența la nivel glomerular a AgHBs(Combes3). Aproximativ 1-2% dintre pacienții cu infecție VHB cronică dezvoltă leziuni renale clinic manifeste, dar este imposibil de prezis care dintre pacienții cu infecție cronică VHB vor dezvolta boală renală(Willson4, Bhimma5).

Infecția VHB este implicată în patogeneza mai multor tipuri de afecțiuni renale, cel mai frecvent glomerulare, cum ar fi nefropatia membranoasă sau glomerulonefrita membranoproliferativă.

Alte forme histologice descrise în afectarea renală asociată infecției VHB includ: nefropatia mezangioproliferativă cu depozite IgA, glomeruloscleroza focală și segmentală, glomerulonefrita postinfecțioasă, glomerulonefrita fibrilară, glomerulopatia imunotactoidă (Tabel 1)(Bhimma5). Un aspect important legat de afectarea renală asociată infecției VHB îl constituie toxicitatea renală a unora din terapiile antivirale (ex. Interferon, Tenofovir, Adefovir). Tratamentele îndelungate cu analogi de nucleozide/nucleotide, îndeosebi Adefovir sau Tenofovir, pot genera insuficiență tubulară proximală datorită efectului toxic mitocondrial al acestor medicamente și au potențialul de a genera insuficiență renală cronică. Interferonii de tip alfa au fost asociați în unele cazuri cu glomerulonefrite și sindrom nefrotic (Nefropatie cu leziuni glomerulare minime, glomerulopatie membranoasă sau glomerulonefrită membrano-proliferativă).

Tabel 1: Tipuri de glomerulopatii asociate infecției VHB

Nefropatia glomerulară membranoasă secundară infecției cu virusul hepatitei B

Epidemiologie: este cea mai frecventă formă de glomerulopatie asociată infecției VHB, reprezentând mai mult de jumătate dintre acestea. La copii și la adolescenții cu AgHBe pozitiv, reprezintă peste 80% din bolile renale secundare infecției VHB. Există o predominanță clară a sexului masculin, mai ales în formele pediatrice (raport 4/ 1) (Willson4, Bhimma5). Nu a fost identificată nici o asociere între genotipul VHB și apariția glomerulopatiei membranoase.

Patogenie:

Virusul hepatitei B, este un virus ADN, membru al familiei Hepadnaviridae care se replică prin revers-transcrierea ARN-ului pregenomic încapsidat cu ajutorul polimerazei virale. Mecanismul patogenic al glomerulopatiei membranoase asociată infecției VHB nu a fost complet elucidat(Lai KN6). Rolul patogenic al infecției VHB a fost demonstrat prin detectarea la nivelul structurilor glomerulare și tubulare la pacienții cu hepatită cronică VHB și afectare renală, prezența de fragmente virale, ADN-VHB, antigene virale (AgHBs, AgHBe, AgHBc) și anticorpi antivirali (Ex. antc. anti HBe, antc. anti HBs, antc. anti HBc)(Willson4, Bhimma5, Hirose7).

Mecanismele, postulate pentru a explica dezvoltarea injuriei renale la pacientii cu infecție cronică cu virus hepatic B, includ:

a) formarea de complexe imune circulante alcătuite din antigene virale și anticorpi ai gazdei (ex. AgHBe – Antc. anti HBe, AgHBs – Antc. anti HBs ) și depozitarea lor la nivelul structurilor rinichiului, preponderent în spațiul subepitelial glomerular; Atât AgHBs cât și AgHBc sunt molecule mari, anionice, iar complexele imune circulante care conțin aceste antigene virale (AgHBs, AgHBc) au o GM mare (2.5-4 X 103 KDa), de aceea este puțin probabil ca aceste molecule să penetreze MBG pentru a ajunge în spațiul subepitelial. În schimb AgHBe deși este o moleculă cationică, are o greutate moleculara mica, iar Antc. anti HBe sunt anionici, formând împreună complexe imune circulante cu GM mică( 2.5 X 102 KDa), care teoretic pot penetra MBG. Aceasta poate fi o posibilă explicație a faptului că în timp ce antigenele virale AgHBs și AgHBc au fost identificate inconstant în structurile glomerulare, AgHBe este constant întâlnit la nivelul versantului extern al MBG (Figura 2). (Ito8, Hsu9, Zhou10).

b) formarea locală a complexelor imune alcătuite din antigene virale și anticorpi ai gazdei; procesul ar putea fi inițiat de interacțiunea dintre antigenele virale(AgHBs, AgHBe, AgHBc) care sunt anionice și proteoglicanii cationici care se găsesc la nivelul peretelui capilar glomerular și MBG. Dintre cele trei antigene majore virale doar AgHBe are o moleculă suficient de mică care să- i permită trecerea în spațiul subepitelial cu formarea locală a complexelor AgHBe-Antc. anti HBe.

Prezența acestor complexe imune circulante sau formate local, activează complementul pe calea clasică, ducând la generarea factorilor chemotactici (C5a), a opsoninelor (C3b), și a complexului de atac al membranar (C5b-9). Acest complex alterează MBG și permite migrarea materialului imun în spațiul subepitelial. Localizarea subepitelială a depozitelor imune favorizează injuria podocitară mediată de complement și anticorpi, stimulând producția de factori de creștere de către podocite și sinteza în exces de matrice extracelulară (Willson4, Bhimma5).

c) efecte citopatice directe ale virusului hepatic B care poate infecta celulele mezangiale glomerulare (Eddleston11);

d) activitate scazută a limfocitelor T citotoxice (Dudley12);

e) inducerea unor procese imunomodulatorii mediate de limfocite Th2 și B (Eddleston11, Dudley12);

f) injurie mediată de citokinele induse de virusul hepatitic B; S-a evidențiat o producție scazută de IL-2 de către limf Th1 și de IFN-gamma, comparativ cu o producție crescută de IL-10 de către limf Th2 la pacienții cu infecție VHB AgHBs(+)/ AgHBe(+) și glomerulopatie asociată infecției VHB comparativ cu cei fără glomerulopatie(Lin CY13).

g) studii histopatologice la pacienți cu glomerulopatii asociate infecției VHB, care au utilizat tehnica hibridizării in situ, au identificat în marea majoritate a cazurilor prezența ADN-VHB la nivelul nucleului și citoplasmei celulelor epiteliale și mezangiale glomerulare, precum și a celor tubulare renale (Xin14). Deși nu este cunoscut rolul exact al acestor acizi nucleici în dezvoltarea leziunilor renale, ei ar putea fi responsabili de expresia locală a antigenelor virale. În plus, nivelul seric al ADN-VHB se corelează cu nivelul proteinuriei la acești pacienți.

h) recent, factori genetici au fost implicați în patogenia glomerulopatiei membranoase secundară infecției VHB. Cea mai puternică asociere este cu HLA DQB1*0303 si HLA DQB1*0603. (Willson4, Bhimma5).

Figura 2: Patogenia GN membranoase secundare infectiei VHB (CIC – complexe imune circulante, IFN – interferon, MBG – membrană bazală glomerulară).

Tabloul clinic:

La fel ca în nefropatia membranoasă primitivă, aproximativ 80% din pacienți prezintă sindrom nefrotic, instalat progresiv, adesea sever. Proteinuria poate depăși uneori 20g/ 24h. Pacienții au frecvent hipoalbuminemie și dislipidemie secundară.(Bhimma5).

Debutul este insidios, manifestările clinice ale sindromului nefrotic (edemele, malnutriția, etc) instalându-se gradual pe măsură ce se accentuează proteinuria. (Tabel 2)

Aproximativ o treime dintre pacienții adulți dezvoltă HTA, dar frecvent forme ușoare. În cazul pacienților pediatrici instalarea sindromului hipertensiv este și mai rară, sub 20% din cazuri

Insuficiența renală este prezentă rar la debutul bolii, atât la adult cât și la copil.

Pacientul poate prezenta în 50% din cazuri, la examenul sedimentului urinar, hematurie microscopică, dar rar asociază și prezența cilindriilor hematici.

În glomerulopatia membranoasă asociată infecției VHB, spre deosebire de forma primitivă, nivelul complementului seric (fracțiunea C3, C4) poate fi scazut în 50% din cazuri. 80% din copiii cu glomerulopatie membranoasă asociată infecției VHB prezintă în ser complexe imune circulante(55% AgHBe-antc. anti HBe si 44% AgHBc-Antc. anti HBc)(Bhimma5).

La copii afectarea hepatică este minimă, foarte rar aceștia prezintă hepatită cronică agresivă. În cazul pacienților adulti, afectarea hepatică este variabilă, această complicație a infecției VHB poate apare atât în formele usoare de hepatită cât și la pacienții cu ciroză sau carcinom hepatocelular.

Manifestările clinice ale afectării hepatice secundare infecției VHB sunt minime, cu excepția pacientului cu ciroză decompensată (ascită, icter, encefalopatie, sindrom hemoragipar, etc). De aceea, frecvent diagnosticul de infecție VHB mai ales în zonele non-endemice este stabilit după debutul sindromului nefrotic și stabilirea diagnosticului histologic de glomerulopatie membranoasă.

Tabel 2: Caracteristicile clinico-biologice ale GN membranoase asociate infecției VHB la copil și adult

Histopatologie:

Microscopie optică

Elementul caracteristic în MO este îngroșarea difuză și globală a membranei bazale glomerulare (MBG). Uneori este prezentă o proliferare mezangială minimă. Proliferarile endo- sau extracapilare lipsesc. Anumite colorații (Ex. Impregnație argentică) identifică prelungiri ale membranei bazale glomerulare, situate pe versantul sau extern. În formele avansate de boală apar leziunile de scleroză glomerulară și fibroză tubulo-interstițială.

Imunofluorescența

Evidențiază de-a lungul versantului extern al MBG depozite fin granulare de IgG și adesea de Ig M și C3. În anumite cazuri, în special cele cu boala hepatică avansată pot fi identificate depozite mezangiale de IgA.

În timp ce AgHBs și AgHBc au fost identificate inconstant în structurile glomerulare, AgHBe este constant întâlnit la nivelul versantului extern al MBG.

Microscopia electronică

Spre deosebire de forma idiopatică de glomerulopatie membranoasa în care depozitele dense sunt situate doar în spațiul subepitelial, în forma asociată infecției VHB, tipic depozitele pot fi întâlnite și în spațiul mezangial și subendotelial. Această particularitate histologică poate fi explicată de formarea acestor depozite din complexe imune circulante (ex.AgHBe – Antc. anti HBe). Microscopia electronică poate evidenția la nivelul spatiului subendotelial și subepitelial, precum și la nivelul celulelor endoteliale, epiteliale și mezangiale, particule virale VHB-like.

Diagnosticul infecției VHB

Stabilirea rolului infecției VHB în patogenia acestor leziuni este foarte importantă, deoarece terapia cu corticosteroizi și agenți citotoxici (ciclofosfamidă, clorambucil), în asocieri indicate în formele primitive, pot să conducă la o reactivare sau o accentuare a replicării VHB, cu posibilitatea dezvoltării unei insuficiențe hepatice fulminante. Acest risc menținându-se chiar și la 12 luni de la încheierea terapiei imunosupresoare în cazul utilizării de anticorpi monoclonali anti CD20 (Rituximab)(Evans15). De aceea screening-ul pentru determinarea prezenței unei infecții VHB la un pacient cu glomerulopatie membranoasă care urmează să primească terapie imunosupresoare, trebuie să includă nu numai prezența AgHBs ci și a Antc. anti HBc, iar în cazul în care aceștia sunt pozitivi trebuie determinată viremia VHB pentru a identifica infecția ocultă VHB (EASL16).

Intre 60-80% dintre pacienții adulți cu glomerulopatie membranoasă asociată infecției VHB prezintă în ser AgHBe și/sau Antc. anti HBe, procentul fiind mai mare, peste 80% în cazul pacientilor pediatrici (Yoshikawa N17).

Odată cu confirmarea infecției VHB și a statusului replicării virale (prin detecția prezenței în ser a AgHBs, AgHBe și a ADN VHB), trebuie evaluată suferința hepatică, aceasta fiind una din criteriile esențiale în stabilirea oportunității tratamentului antiviral.( EASL16,Lok18)(Tabel 3).

În ultimii ani, tot mai multe dovezi sugerează ca genotipul VHB poate influența ratele de seroconversie a AgHBe, severitatea bolii hepatice și răspunsul la tratamentul antiviral (Interferon și/ sau analogi nucleot(z)idici). Astfel genotipul A este asociat cu o rată mai mare de seroconversie a AgHBe și clearance a AgHBs comparativ cu genotipul B, C sau D(Lok18). În Romania genotipul dominant al VHB este genotipul D.

Tabel 3: Criteriile de tratament antiviral cu Interferon sau analogi nucleot(z)idici la pacientul cu infecție cronică VHB conform ghidurilor actuale

Diagnostic pozitiv

Sindrom nefrotic (proteinurie nefrotică), instalat la un bolnav cu infecție VHB(AgHBs pozitiv, frecvent cu AgHBe pozitiv și replicare virală prezentă) + complement scăzut (C3)+ biopsie renală (glomerulopatie membranoasa).

Diagnostic diferențial

Trebuie eliminate situațiile patologice atât primitive cât și cele secundare infecției VHB care determină instalarea unui sindrom nefrotic sever. Pentru a putea stabilii diagnosticul corect este nevoie de biopsie renală.

Evoluție.Complicații. Prognostic:

În cazul copiilor și adolescenților, există o rată importantă de remisiune spontană a GN membranoase asociată infecției VHB, de obicei odată cu seroconversia AgHBe la Ac antiHBe. Remisiunea este mult mai rar întâlnită la pacienții adulți, cei mai mulți dintre aceștia având o evoluție progresivă în timp. O treime din pacienții adulți pot evolua spre insuficiență renală, iar 10% chiar spre nevoia de dializă (Bhimma R5).

Majoritatea factorilor de prognostic negativ în glomerulopatia membranoasă secundară infecției VHB sunt similari cu ai formei primitive: prezența insuficienței renale, sexul masculin, proteinuria severă (>10g/ 24h), vârsta înaintată, HTA, leziunile tubulo-interstițiale și vasculare asociate; dar există și factori specifici etiologiei VHB cum ar fi severitatea afecțiunii hepatice. Pacienții cu sindrom nefrotic și boală hepatică severă progresează spre insuficiență renală stadiul final într-o proporție mai mare de 50%, într-un interval de timp relativ redus.

Prognosticul acestor pacienți depinde de răspunsul la tratamentul antiviral, dar și de evoluția afectării hepatice în cazul pacienților care asociază și tratament imunosupresor. Acești pacienți mult mai frecvent decât în cazul infecției VHC, pot dezvolta insuficiență hepatică fulminantă, adesea fatală, pe fondul tratamentului imunosupresor.

Tratament:

Protocolul terapeutic al unui pacient cu glomerulopatie membranoasă asociată infecției VHB este unul complex, trebuind să fie luate în considerare atât aspectele legate de virus (genotipul VHB, statusul AgHBe, încărcătura virală, vechimea infecției), cât și de gazdă: sex, vârsta, severitatea bolii renale și hepatice, prezența altor comorbidități, speranța de viață și perspectiva de transplant renal și/sau hepatic; de asemenea, trebuie ținut cont de reacțiile adverse ale terapiei antivirale (interferon, analogi nucleoz(t)ici) și de efectele terapiei imunosupresoare asupra replicării virale. Nu există studii randomizate, prospective privind tratamentul glomerulopatiei membranoase asociate infecției VHB, de aceea recomandări bazate pe evidențe privind tratamentul acestei entități nu există la ora actuală. Iar, cele mai recente ghiduri, atât cel european cât și cel american, privind protocolul de tratament al hepatitei cronice VHB nu includ recomandări privind tratamentul afecțiunilor renale asociate infecției VHB.

În cazul glomerulopatiei membranoase asociate infecției VHB, singurele recomandari ale ghidurilor actuale (KDIGO 201219), cu un grad de evidență scazut(1C), sunt cele privind tratamentul antiviral cu Interferon și/ sau analogi nucleot(z)idici, conform protocoalelor actuale și ajustarea terapiei în funcție de gradul de insuficiență renală.(Tabel 3 si 4)

Tratamentul conservator

Toți pacienții cu glomerulopatie membranoasă secundară infecției VHB care prezintă HTA secundară și/sau proteinurie vor primii medicație reno-protectoare cu inhibitori ai enzimei de conversiei a angiotensinei și/sau blocanți de receptori AT1 ai angiotensinei II. Pentru controlul sindromului edematos poate fi utilizată medicația diuretică (diuretice de ansă, antialdosteronice)+/- administrarea de albumină umană, alături de un regim alimentar strict hiposodat.

Pentru corecția dislipidemiei se utilizează statine și/ sau fibrați.

Profilaxia accidentelor trombo-embolice este recomandată în cazul pacientilor cu sindroame nefrotice severe cu hipoalbuminemie severă (albumină serică < 2.5 g/ dl, proteinurie > 10g/ 24h) cu terapie anticoagulantă (heparine cu greutate moleculară mică, antivitamine K)(Figura x).

Tratamentul antiviral

În absența unor studii randomizate, prospective, experiența actuală privind tratamentul glomerulopatiei membranoase asociate infecției VHB este redusă. La pacienții cu leziuni renale asociate infecției VHB, obiectivul principal al tratamentului ar trebui sa fie eradicarea infecției VHB(clearance-ul AgHBs), obiectiv care nu poate fi atins cu terapia antivirală actuală decât într-o proporție redusă din cazuri:1-2% în populația europeană și sub <1% în cea asiatica după 5 ani de analogi nucleot(z)idici (Lok18). În cazul tratamentului cu Interferon la pacienți AgHBe negativ rata de clearance a Ag HBs în primele 48 de sapt. este de sub 3 %, chiar dacă în cazul pacienților cu răspuns virusologic susținut rata poate să ajungă la 11% la 4 ani posttratament (EASL16,Lok18).

Terapia antivirala actuală, deși nu poate eradica infecția VHB, poate inhiba eficient replicarea virală, chiar și în cazul pacienților sever imunosupresați.

În studii pe loturi mici de pacienți, nerandomizate, terapia antivirală s-a dovedit eficientă în inducerea remisiunii sindromului nefrotic și în întârzierea deteriorării funcției renale la pacienții cu glomerulopatie membranoasă asociată infecției VHB(Tang20, Panomsak21).

Tratamentul antiviral actual al infecției VHB constă în administrarea de interferon alfa și/sau analogi nucleoz(t)ici (EASL16,Lok18).

Cea mai mare experiență de până acum s-a acumulat pentru lamivudina. Alte medicamente antivirale pentru care există peste 5 ani de experienta sunt: entecavir, tenofovir și adefovir. Dintre acestea, entecavir și tenofovir sunt cele mai eficiente în inhibarea replicării virale. Lamivudina se asociază cu cea mai mare rată de rezistență la medicament, în timp ce tenofovirul și entecavirul cu cea mai mică ( EASL16,Lok18).

Alegerea terapiei antivirale trebuie facută tinând cont de toxicitatea tubulară a unora dintre analogii nucleotidici aciclici utilizați în tratamentul infecției VHB, precum adefovir și tenofovir. Toxicitatea tubulară a acestor antivirale este dependentă de doză. Celula tubulară proximală este principala ținta a toxicității acestor analogi, din cauza setului unic de transportori transmembranari (MRP2 si 4 de la nivelul polului apical, respectiv OAT 1 si 3 de la nivelul membranei bazo-laterale) care favorizează acumularea acestor medicamente și inducerea secundară a unei disfuncții a aparatului mitocondrial. Consecințele toxicității tubulare proximale a acestor analogi variază de la instalarea unui sindrom Fanconi la instalarea unei injurii renale acute sau chiar a insuficienței renale cronice. Disfuncția tubulară proximală precede instalarea insuficienței renale. În cazul utilizării de lungă durată a acestui tip de analogi, incidența cumulată a acestor complicații renale este de 10-30%. De aceea, aceste medicamente nu trebuie utilizate la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau care asociaza alți factori de risc pentru efectul nefrotoxic al acestora.(Tabel 4). Dozele analogilor nucleoz(t)idici trebuie reduse la pacienții cu insuficiență renală(KDIGO 201219). Cel mai eficient tratament al injuriei renale induse de analogi este stoparea administrarii acestora.

La pacienții cu boală renală cronică care necesită terapie antivirală, majoritatea autorilor recomandă tratamentul inițial cu entecavir datorită eficienței sale, ratei scăzute de rezistență la tratamentul de lungă durată, absenței nefrotoxicității, comparativ cu tenofovir sau adefovir. Tenofovir și adefovir nu reprezintă o alternativă acceptabilă din cauza nefrotoxicității asociate, decât în cazurile de rezistență la ceilalți analogi.

Interferonul este mai puțin bine tolerat, dar este eficient în inducerea unei remisiuni de lungă durată. Astfel, poate fi o opțiune pentru pacienții tineri cu hepatită cronică VHB, cu AgHBe pozitiv și cu o valoare scazută a viremiei (ADN-VHB) care nu au contraindicații (și care nu doresc terapie prelungită)(EASL16,Lok18). Interferonul pegylat a surclasat interferonul standard în tratamentul hepatitei cronice VHB, dar nu a fost studiat pentru afecțiunile renale asociate acestui tip de infecție( EASL16).

Tabel 4: Medicația antivirală în tratamentul infecției VHB la pacienții cu insuficiență renală

La copii terapia antivirală este recomandată ca terapie inițială. Medicația imunosupresoare cu corticosteroizi și/ sau agenți citotoxici are beneficii reduse, în cazul copiilor cu AgHBe pozitiv la care remisiunea spontană apare în 30-60% dintre cazuri după 6 -24 luni, odată cu seroconversia AgHBe-Antc. antiHBe (Willson 4, Bhimma5).

În cazul pacienților adulți, remisiunea spontană a sindromului nefrotic este rară, și nu există date solide privind răspunsul la terapia antivirală (interferon, analogi nucleot(z)idici), totuși terapia antivirală este recomandată ca terapie inițială la acești pacienți (KDIGO 201219).

Tratamentul imunosupresor

Pacienții cu afectare renală secundară infecției VHB, alături de terapia antivirală care reprezintă terapia etiologică pot beneficia, în formele severe de boală precum și în cele cu boală renală progresivă, de medicație patogenică imunosupresoare(Figura 3). În formele cu proteinurie severă, cu toate că există puține date disponibile, se poate sugera administrarea de corticosteroizi și/ sau medicație imunosupresoare (Ex. MMF, ciclosporina)(Dang22, He23, Liu J.24, Liu ZH25). Pentru cazurile cu evoluție rapid progresivă sugerăm administrarea de metilprednisolon și/sau ciclofosfamidă în puls terapie.

Corticoterapia, mai ales în doze mari, poate agrava replicarea virală VHB, agravând atât evoluția bolii hepatice, cât și a celei renale(Sagnelli26). Pentru ciclofosfamidă (administrata i.v. sau p.o.) și inhibitorii de calcineurină (ciclosporina, tacrolimus) nu există date privind activarea sau nu a replicării virale în infecția VHB.

O metaanaliză recentă indică o rată de remisiune a proteinuriei de 80% în cazul utilizării terapiei combinate (analogi nucleot(z)idici și doze reduse de prednison 0.5 mg/ kgc/ zi timp de 6 luni), comparativ cu 30-50% în cazul utilizării doar a terapiei antivirale(Xiao-Yong Zheng27).

Terapia imunosupresoare nu trebuie inițiată înaintea terapiei antivirale, existând riscul reactivării VHB în timpul sau chiar după întreruperea terapiei imunosupresoare (EASL16). În formele severe de boală hepatică sau în cele cu replicare virală importantă (ADN-VHB > 20.000 UI/l), inițierea terapiei imunosupresoare se amâna pană la obținerea controlului replicării virale, între 2- 6 luni, datorită riscului important de instalare a unei insuficiențe hepatice fulminante.

Figura 3: Algoritm de tratament al glomerulopatiei secundare infecției VHB

Profilaxia

Datorită situației endemo–pandemice privind infecția cu VHB și consecințele sale, prevenirea infecției VHB prin imunoprofilaxie specifică este recomandată în întreaga lume (28).

Introducerea imunizării prin vaccinare, împreună cu screening-ul viral și tratamentul adecvat al infecției VHB, este extrem de importantă în controlul acestei infecții, având capacitatea de a eradica infecția VHB și implicit afecțiunile renale asociate acestei infecții (29).

Există studii epidemiologice, în care introducerea vaccinării anti VHB a determinat o scădere dramatică a incidenței nefropatiilor secundare infecției VHB la populația pediatrică (Bhimma5).

România a adoptat din 1995 o strategie de vaccinare generalizată a tuturor nou–nascutilor, imunizarea personalului medico–sanitar expus riscului infecției și favorizarea prin facilități pentru accesibilitatea neingrădită a întregii populații la vaccinare.

Vaccinurile autorizate în România prin Programul Național de Imunizare sunt: Engerix B si Euvax B. O doza vaccinală standard se administrează unui subiect cu un sistem imun competent în vârstă de peste 10 ani. Sub această vârsta se administrează jumătate din această cantitate, iar pentru persoanele cu imunitate „deprimată”, de 2 ori doza standard.

Imunizarea completă constă în administrarea a 3 doze succesive, în funcție de cele 2 scheme de vaccinare validate internațional:

schema normala de vaccinare, constând din 3 administrări la intervale de 0–1–6 luni;

schema de urgență, constând din administrarea a 3 doze la intervale de 0–1–2 luni, consolidate de o doză de rapel la 12 luni de la prima doză (28, 29).

Durata imunității postvaccinale la trei doze de vaccin corect administrate ( 4 doze la schema de urgență), la o persoana sănătoasă, indiferent de tipul vaccinului, asigură o imunitate protectivă în 90 % din cazuri, pe o durată de 5–10 ani (29).

Glomerulonefrita membranoproliferativă secundară infecției cu virusul hepatitei B

Epidemiologie

Reprezintă al doilea tip de afectare glomerulară secundară infecției VHB, după nefropatia glomerulară membranoasă la adult. Copii cu infecție VHB dezvoltă rar acest tip de glomerulonefrită. Este caracteristică pacienților cu coinfecție VHB-VHC și crioglobulinemie mixtă (Bhimma5).

Patogenie

Depunerea în mezangiu și în spațiul subendotelial a complexelor antigen-anticorp circulante (ex. AgHBe – Antc. anti HBe, AgHBc-Antc. anti HBc, AgHBs – Antc. anti HBs ) determină apariția acestui pattern de glomerulonefrită membranoproliferativă. Coinfecția cu virusul hepatitei C (VHC), asociată frecvent cu tipul II de crioglobulinemie, crește incidența acestui tip de afectare glomerulară.

Tablou clinic:

Pacienții prezintă hematurie, proteinurie severă de rang nefrotic în 40% din cazuri. Asociază frecvent sindrom hipertensiv sever. Formele cu proliferare extracapilară pot evolua rapid progresiv spre insuficiență renală.

Diagnostic pozitiv

Sindrom nefritic acut (frecvent cu HTA și proteinurie nefrotică), instalat la un bolnav cu infecție VHB si/ sau VHC + crioglobuline + complement scăzut (C4)± biopsie renală (glomerulonefrita membranoproliferativă tip I).

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial al nefropatiei membranoproliferative asociate infecției VHB se bazează pe biopsia renală, care permite excluderea altor substraturi ale sindromului nefrotic. Pentru excluderea nefropatiei secundare pot fi necesare și alte investigații (teste imunologice pentru boli autoimune sistemice, investigații imagistice pentru excluderea unei neoplazii).

Evoluție.Complicații.Prognostic

Remisiunea este rar întâlnită, boala având o evoluție progresivă spre insuficiență renală terminală(Sayarlioglu30). Factorii de risc pentru progresiunea glomerulonefritei membrano-proliferative secundare infecției VHB sunt similari cu ai altor glomerulopatii: prezența insuficienței renale, proteinuria de rang nefrotic, vârsta înaintată, sexul masculin, prezența leziunilor fibrotice tubulo-interstițiale și a proliferării extracapilare.

Prognosticul acestor pacieți depinde de raspunsul la tratament, în special de raspunsul la tratamentul antiviral, dar și de severitatea bolii hepatice.

Tratament

La pacienții cu glomerulopatie membranoproliferativă asociată infecției VHB tratamentul antiviral standard al infecției VHB s-a dovedit eficient în inducerea remisiunii sindromului nefrotic și a întârzierii deteriorării funcției renale. În cazurile de glomerulonefrită membranoproliferativă asimptomatice sau cu simptome usoare/ moderate, terapia antivirală este suficientă, nefiind necesară asocierea terapiei imunosupresoare. Medicația imunosupresoare cu corticosteroizi și/sau agenți citotoxici are beneficii în formele severe cu proteinurie importantă sau evoluție de tip progresiv (Wen31, Lisker-Melman32). Se recomandă corticoizi în doze mari ± ciclofosfamidă în pulsterapie. Plasmafereza poate fi utilă în formele cu evoluție de tip rapid progresivă. Terapia imunosupresoare nu trebuie inițiată inaintea terapiei antivirale(Conjeevaran33, Abbas34).

Managementul pacienților cu hepatita C concomitentă este complex. Alegerea tratamentului se face în funcție de statusul replicării virale a celor doua virusuri (se măsoară nivelul ADN-VHB și nivelul ARN-VHC pentru a afla virusul dominant) și în funcție de patologia renală subiacentă. Tratamentul se face cu interferon pegylat activ împotriva ambelor virusuri. Dacă VHC este dominant replicativ sau ambele virusuri active se administrează interferon pegylat + ribavirină.

Bibliografie:

1. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507-539.

2.Kleinknecht C. Membranous glomerulonephitis and hepatitis B virus infection. Nephron. 1980;26:259-65.

3. Combes B, Stastny P, Shorey J, et al. Glomerulonephritis with deposition of Australia antigenantibody complexes in glomerular basement membrane. Lancet. 1971;ii:234-7.

4.Willson R. Extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis. Am J Gastroenterol 1997;92:4-17.

5. Bhimma R. Hepatitis B Virus-Associated Nephropathy. Am J Nephrol 2004;24:198-211

6. Lai KN, Li PK, Lui SF, Au TC, Tam JS, Tong KL, Lai FM: Membranous nephropathy related to hepatitis B virus in adults. N Engl J Med 1991;324:1457–1463

7. Hirose H, Udo K, Kojima M, Takahashi Y, Miyakawa Y, Miyamoto K, Yoshizawa H, Mayumi M: Deposition of hepatitis B e antigen in membranous glomerulonephritis: Identification by F(ab′)2 fragments of monoclonal antibody. Kidney Int 1984;26:338–341.

8. Ito H, Hattori S, Matusda I, et al. Hepatitis B e antigen mediated membranous glomerulonephritis. Correlation of ultrastructural changes with HBeAg in the serum and glomeruli. Lab Invest. 1981;44:214-20.

9. Hsu HC, Lin GH, Chang MH, Chen CH. Association hepatitis B surface antigenaemia and membranous nephropathy in children in Taiwan. Clin Nephrol. 1983;20:121-9.

10. Zhou SD, Zhang YE, Guo MY, Fang LJ, Zhang XR, Zhang M, Wu Z, Lin SY, Liao LT: The study of the significance of the appearance of HbcAg in glomerulonephritis. Chin J Nephrol 1995;11:104–106.

11. Eddleston ALWF, Mondelli M: Immunopathological mechanisms of liver cell injury in chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 1986;3(suppl 2):17–23.
12. Dudley FJ, Fox RA, Sherlock S: Cellular immunity and hepatitis-associated Australia antigen liver disease. Lancet 1972;i:723–726

13. Lin CY, Lin CC, Chang GJJ, King CC. Defect of cell mediated immune response against hepatitis B virus: an indication of pathogenesis of hepatitis B virus-associate. Nephron 1997;76:176–185.

14. Xin YH, Li JF, Yue EZ, Fanh YS, Xu RZ, Mu YG: In situ hybridisation of hepatitis B DNA in hepatitis B-associated glomerulonephritis. Pediatr Nephrol 1998;12:117–120.

15. Evens AM, Jovanovic BD, Su YC, Raisch DW, Ganger D, Belknap SM, Dai MS, Chiu BC, Fintel B, Cheng Y, Chuang SS, Lee MY, Chen TY, Lin SF, Kuo CY. Rituximab-associated hepatitis B virus (HBV) reactivation in lymphoproliferative diseases: meta-analysis and examination of FDA safety reports. Ann Oncol. 2011;22(5):1170
16. Yoshikawa N, Ito H, Yamada Y, et al., Membranous glomerulonephritis associated with hepatitis B antigen in children: a comparison with idiopathic membranous glomerulonephritis, Clin Nephrol, 1985;23:28–34.

17. Lok AS, McMahon BJ: AASLD practice guideline: Chronic Hepatitis B. Hepatology 2009; Vol. 50, No. 3.

18. European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 2009;50:227–242.

19. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Supplements (2012) 2:240–242.

20.Tang S, Lai FM, Lui YH, et al. Lamivudine in hepatitis B-associated membranous nephropathy. Kidney Int.

2005;68:1750-8.

21. Panomsak S, Lewsuwan S, Eiam-Ong S, Kanjanabuch T. Hepatitis-B virus-associated nephropathies in adults: a clinical study in Thailand. J Med Assoc Thai. 2006;89:S151-6.

22. Dang YM, Jiang LN, Li GP, Hu JQ, Zhao XR. Efficacy of Mycophenolate mofetil on hepatitis B virus

associated nephritis. J Clin Nephrol 2004; 4: 270-271

23. He LS, Shen YP. Clinical investigation of combined treatment of mycophenolate mofetil and corticosteroid

for membranous nephropathy. J Clin Nephrol 2007; 7: 1-4

24. Liu J, Xin KM, Wang XT, Wang Y. The application of Bailing capsule combined with MMF, prednisone and

lamivudine on hepatitis B virus associated nephritis. Chin Tradit Patent Med 2010; 32: 1480-1482

25. Liu ZH, Yuan F. Entecavir combined steroid therapy of clinical manifestations of nephrotic syndrome in

HBV-GN. J Clin Res 2008; 25: 2264-2266

26. Sagnelli E, Manzillo G, Maio G, Pasquale G, Felaco FM, Filippini P, Izzo CM, Piccinino F. Serum levels of hepatitis B surface and core antigens during immunosuppressive treatment of HBsAg-positive chronic active hepatitis. Lancet. 1980;2(8191):395

27. Xiao-Yong Zheng, Ri-Bao Wei, Li Tang, Ping Li and Xiao-Dong Zheng. Meta-analysis of combined therapy for adult hepatitis B virus-associated glomerulonephritis. World J Gastroenterol 2012;18(8):821-832.

28. World Health Organization. Immunization, Vaccines and Biologicals. Hepatitis B vaccine www.who.int/vaccines/en/hepatitisb.shtml.

29. Hepatitis B vaccine: What you need to know. www.cdc.gov/vaccines/pubs/vis/downloads/

vis-hep-b.pdf.

30. Sayarlioglu H, Erkoc R, Dogan E, Sayarlioglu M, Topal C. Mycophenolate mofetil use in hepatitis B associated-membranous and membranoproliferative glomerulonephritis induces viral replication. Ann Pharmacother. 2005;39(3):573.

31. Wen YK, Chen ML. Remission of hepatitis B virus-associated membranoproliferative glomerulonephritis in a cirrhotic patient after lamivudine therapy.Clin Nephrol. 2006;65(3):211

32. Lisker-Melman M, Webb D, Di Bisceglie, A, Kassianides C, Martin P, Rustgi V, Waggoner JG, Park J, Hoofnagle JH: Glomerulonephritis caused by chronic hepatitis B virus infection: Treatment with recombinant α-interferon. Ann Intern Med 1989;111:479–483. 

33. Conjeevaram HS, Hoofnagle JH, Austin HA, Park Y, Fried MW, Di Bisceglie AM: Long-term outcome of hepatitis B virus-related glomerulonephritis after therapy with interferon-α. Gastroenterology 1995;109:540–546. 

34. Abbas NA, Pitt MA, Green AT, Solomon LR: Successful treatment with hepatitis B virus-associated membranoproliferative glomerulonephritis with α-interferon. Nephrol Dial Transplant 1999;14:1272–1275

Afectarea renală asociată infecției virusal hepatitice C

Caz clinic 1

Anamneza

Un pacient în vârstă de 50 ani este internat pentru astenie fizică, edeme generalizate, valori crescute ale presiunii arteriale, debut cu aproximativ 1 săpt. înaintea internării.

Pacientul a fost investigat și tratat pentru hepatită cronică VHC. În urmă cu 2 ani a făcut tratament antiviral cu PEG-IFN și Ribavirină, cu o viremie de control la 3 luni de tratament scăzută corespunzator statusului de „responder”. S-a continuat tratamentul timp de 48 de săptămâni, de menționat însă că timp de 3 săpt, la un moment dat în cursul tratamentului, a întrerupt terapia. Posttratament, la 6 luni de la terminarea tratamentului antiviral, s-a constatat reluarea replicării virale, motiv pentru care a fost considerat un pacient cu recădere a infecției VHC. Cu 4 luni înaintea reinternării a fost inclus într-un nou protocol terapeutic cu: PEG-IFN + RBV + inhibitor de protează.

Antecedentele heredo-colaterale necaracteristice.

Antecedente personale de hepatită cronică VHC cu 2 ani anterior ultimei internări.

Tabloul clinic

La internare, pacientul este afebril, palid, TA=150-175/10-10,5 mmHg, AV=60 b/min. Se decelează edeme generalizate, abdomen meteorizat și cu matitate deplasabilă, raluri subcrepitante în ambele baze. Urina are aspect de normal, iar diureza este de 2000 ml/24h.

Tabloul paraclinic

Radiografia toracică evidențiază opacifierea sinusurilor costo-diafragmatice și stază. Rinichii au dimensiuni normale la echografia renală.

Traseul EKG:RS, AV=58/min., ax QRS 0o, fără modificări semnificative de fază terminală.

Hemograma: Hb=8,6 g/dL, Ht=24,0%, VEM=86,8 fl, HEM=31,1 pg, Leucocite=3.300/mmc, Trombocite=126.000/mmc.

Probe renale: creatinină=1,89 mg/ dL (eRFG estimata 55mL/min), uree=132 mg/dL, acid uric=11,9 mg/dL.

Glicemie: 110,4 mg/dL.

Probe hepatice: AST=18 UI/L, ALT=10 UI/L, GGT=40 UI/L, ALP=66 UI/L, Bil T=0,5 mg/dl, Bil I=0,24 mg/dl, BilD= 0,2 mg/dl.

Viremie VHC: ARN-VHC nedetectabil prin PCR.

Proteine totale=3,5 g/dL, Albumină serică =2,1 g/dL.

Lipide serice: colesterol total=263 mg/dL, trigliceride=310 mg/dL.

Probe coagulare: AP=140,6%, INR=0,86.

Ionogramă serică: Na=140 mmol/L, K=5,1mmol/L, Ca=8,9 mg/dl, Fosfor=4,73 mg/dl. sideremie=231,6 µg/dl.

Hormoni tiroidieni: FT4 (1,01), TSH (2,11) în limite normale.

Probe imunologice: ASL < 51,6 UI/mL, CRP=0,167 mg/L, C3 ușor scăzut (90 mg/dL), C4 scăzut (5 mg/ dL), factor reumatoid = 1.560 UI/mL. ANA, pANCA, cANCA, anticorpii anti-MBG, anti-ADNdc sunt absenți.

La examenul de urină densitatea este 1024, proteinele sunt dozabile, iar în sediment se găsesc: hematurie (250/mm3) cu hematii dismorfe și acantocite, leucociturie (40/mm3) și rari cilindri (hialini și hematici), proteinuria este de 4,8g/24 ore.

Diagnostic

Asocierea modificărilor sedimentului urinar (hematurie cu hematii dismorfe și acantocite, cilindri hematici) cu reducerea filtratului glomerular (creatinină serică 1,9mg/dL), proteinurie importantă (> 4 g/ 24h) și retenție hidro-salină (edeme, HTA, stază pulmonară) atestă sindromul nefrotic impur.

Apariția sindromului nefrotic la un pacient cu infecție VHC în lipsa afectării renale anterioare (antecedente personale negative, aspect normal al rinichilor), valorile reduse ale complementului seric, sugerează o glomerulonefrită membrano-proliferativă secundară infecției VHC. Prezența unui titru crescut al factorului reumatoid (1.560 UI/ml) și a infectiei VHC susțin asocierea unei crioglobulinemii mixte.

Absența manifestărilor pulmonare, alterarea discretă a funcției renale, prezența sindromului nefrotic și tabloul imunologic (ANA, ANCA și anticorpi anti-MBG absenți) exclud o glomerulonefrită asociată unei vasculite ANCA pozitive sau unui sindrom Goodpasture.

Totuși apariția sindromului nefrotic la un pacient cu hepatită cronică VHC în timpul tratamentului antiviral cu IFN Pegylat în condițiile în care pacientul era un responder (viremia VHC negativă la 12 saptămâni de la inițierea terapiei antivirale) ridică posibilitatea unei glomerulopatii secundare tratamentului cu IFN sau unei glomerulopatii secundare unei boli autoimune induse de tratamentul cu IFN (Ex. LES, PAR, etc).

În contextul unui diagnostic diferențial imposibil de efectuat între o Glomerulopatie membrano-proliferativă crioglobulinemică VHC și o glomerulopatie secundară tratamentului cu IFN sau tratamentului cu un inhibitor de protează s-a stabilit indicația și s-a efectuat puncția biopsie renală.

Biopsia renală arată aspectul tipic de glomerulonefrită membrano-proliferativă tip 1 crioglobulinemică secundară infecției VHC (Figura x).

A) B)

C) D)

Figura x.glomerulonefritĂ membrano-proliferativĂ tip 1 crioglobulinemicĂ secundarĂ infecȚiei VHC

A) MO. Colorație cu albastru de toluidină. Proliferare mezangială cu lobulație , depozite dense la nivelul capilarelor glomerulare.Schită de proliferare extracapilară .

B) Imunofluorescență – depozite de C3c în mezangiu și la nivelul anselelor capilare.

C) ME. Depozite dense de mari dimensiuni subendotelial.

D) ME. Depozit organizat microtubular pe versantul intern al membranei bazale glomerulare. Ștergerea proceselor pediculate ale podocitului .

Tratament

Tratamentul antiviral cu IFN-Peg, Ribavirină și Inhibitor de protează a fost întrerupt.

Tratamentul patogenic (imunosupresor) a fost necesar, în condițiile în care pacientul prezenta sindrom nefrotic sever cu titru mare al factorului reumatoid. S-a inițiat tratament cu cortizon în pulsterapie i.v. (Metilprednisolon 15 mg/ kgc/zi, 3 zile consecutiv) și Ciclofosfamidă (CF) i.v. 0.8 g/lună timp de 3 luni.

Tratamentul fiziopatologic a constat în administrarea de furosemid (40mg/zi) și spironolactonă (100 mg/zi) pentru combaterea sindromului edematos. Tratamentul antihipertensiv s-a efectuat cu IEC (ramipril 10 mg/zi) și blocant de canale de calciu (Amlodipină 10 mg/zi). Tratamentul dislipidemiei s-a efectuat cu Rosuvastatină (10 mg/zi).

Evoluție

Bolnavul a fost externat după 18 zile, fără edeme, cu presiune arterială controlată terapeutic și creatinina serică era 0.8mg/dL.

La 4 luni după externare, proteinuria a scăzut (urme fine), hematuria microscopică persista, iar creatinina serică era normală (0,9mg/dL), titrul FR era de 250 UI, complementul seric (C3, C4) s-a normalizat. Pacientul nu prezenta citoliză hepatică, avea funcție hepatică normală și ARN-VHC nedectabil la 4 luni de la oprirea terapiei antivirale.

Pacientul a ramas în monitorizare periodică nefrologică și hepatologică.

Caz clinic 2

Anamneza

O pacienta în vârstă de 55 ani este internată pentru febră, anorexie, edeme generalizate, debut insidios cu aproximativ 4-5 săpt înaintea internării.

Pacienta era cunoscută cu hepatită cronică VHC de 5 ani. În urma cu 2 ani a făcut tratament antiviral cu PEG-IFN și Ribavirină, cu o viremie de control la 3 luni de tratament pozitivă, corespunzator statusului de „non-responder”, motiv pentru care s-a întrerupt tratamentul antiviral.

Antecedentele heredo-colaterale necaracteristice.

Tablou clinic

La internare, pacienta era febrilă (38,5 C), palidă, TA=100-105/50-55 mmHg, AV=90 b/min. Se decelează edeme generalizate, abdomen meteorizat și cu matitate deplasabilă. Urina are aspect de normal, iar diureza este de 1000 ml/24h.

Tablou paraclinic

Radiografia toracică evidențiază pleurezie în cantitate medie bilateral. Rinichii au dimensiuni normale la echografia renală, fara dilatație de sistem pielocaliceal.

Traseul EKG: RS, AV=108/min., ax QRS 0o, fără modificări semnificative de fază terminală.

Hemograma: Hb=8,6 g/dL, Ht=24,0%, VEM=86,8 fl, HEM=31,1 pg, Leucocite=12.500/mmc, Trombocite=120.000/mmc. Frotiu periferic: hematii cu morfologie modificată, schizocite.

Probe renale: creatinină=0.7 mg/ dL (RFG estimata 125mL/min) , uree=62 mg/dL, acid uric=12 mg/dL.

Glicemie: 70,8 mg/dL.

Probe hepatice: AST=78 UI/L, ALT=100 UI/L, GGT=140 UI/L, ALP=162 UI/L, Bil T=2,5 mg/dL, Bil I=2,10 mg/dL, BilD= 0,4 mg/dL, LDH = 980 UI/L.

Viremie VHC: ARN-VHC = 1.250.000 UI/L.

Proteine totale=4,5 g/dL, Albumină serică =1,1 g/dL.

Lipide serice: colesterol total=360 mg/dL, trigliceride=210 mg/dL.

Probe coagulare: AP=90,6%, INR=1,1.

Ionogramă serică: Na=140 mmol/L, K=5,1mmol/L, Ca=10 mg/dl, Fosfor=4,73 mg/dl. sideremie=231,6 µg/dL.

Hormoni tiroidieni: FT4 (1,1), TSH (2,2) in limite normale.

Probe imunologice: ASL < 100 UI/mL, CRP=10,2 mg/L, C3 normal (120 mg/dL), C4 normal (45 mg/ dL), factor reumatoid = 580 UI/mL. ANA, pANCA, cANCA, anticorpii anti-MBG, anti-ADNdc sunt absenți.

La examenul de urină densitatea este 1024, proteinele sunt dozabile, iar sedimentul urinar este fără hematurie (5 el/mm3), leucocituriei (4 el/mm3) și cu rari cilindri hialini. Urina/24h: proteinurie de 10,4g/24 ore.

Diagnostic

Asocierea proteinurie importantă (> 10 g/24h), cu retenția hidro-salină (edeme, stază pulmonară), sediment urinar sărac, cu funcție renală prezervată și absența HTA stabilesc diagnosticul de sindrom nefrotic pur.

Apariția sindromului nefrotic la un pacient cu infecție VHC în lipsa afectării renale anterioare (antecedente personale negative, aspect normal al rinichilor), sugerează o glomerulonefrită membrano-proliferativă secundară infecției VHC. Prezența unui titru crescut al factorului reumatoid (580 UI/mL) și a infectiei VHC susțin prezența unei crioglobulinemii mixte IgG/IgM.

Apariția sindromului nefrotic la un pacient cu hepatită cronică VHC în absența tratamentului antiviral, exclude posibilitatea unei glomerulopatii secundare tratamentului cu IFN sau unei glomerulopatii secundare unei boli autoimune induse de tratamentul cu IFN (Ex. LES, PAR, etc).

Prezenta unei anemii hemolitice, trombocitopenie, sindrom febril prelungit (fara semne de infectie) la un pacient cu infectie VHC și crioglobulinemie, ridică suspiciunea unei boli limfoproliferative. Suspiciune confirmată de examenul maduvei, care a identificat prezența infiltratului limfoid și a stabilit diagnosticul de limfom malign non-Hodgkin difuz cu celulă B.

În contextul unui diagnostic diferențial imposibil între o glomerulopatie membrano-proliferativă crioglobulinemică VHC și o podocitopatie asociata limfomului non-Hodgkin s-a stabilit indicația și s-a efectuat puncția biopsie renală.

Biopsia renală arată aspectul tipic de nefropatie cu leziuni glomerulare minime (Figura x).

A)

B)

C)

D)

Figura x. nefropatie cu leziuni glomerulare minime

A) MO. Colorație cu albastru de toluidină. Aspect optic normal al glomerulilor. Incarcare lipidica a epiteliilor tubulare.

B) Imunofluorescență negativa pentru imunoglobuline si fractiuni de complement.

C) ME: Stergerea extensiva a pedicelelor. MBG – membrana bazala glomerulara. E – celula endoteliala. L – lumenul capilarului glomerular. M – mezangiu. Po – podocit, celula epiteliala viscerala.

D) ME: Stergerea extensiva a pedicelelor. MBG – membrana bazala glomerulara. L – lumenul capilarului glomerular.

Tratament

În condițiile în care diagnosticul de limfom non-Hodgkin cu celula B std. IV a fost stabilit, s-a inițiat tratament chimioterapic de tip CHOP (ciclofosfamidă, adriamicina, vincristina si prednison) timp de 6 luni sub monitorizarea strictă a funcției hepatice și a replicării virale.

Tratamentul fiziopatologic a constat în administrarea de furosemid (40mg/zi) și spironolactonă (100 mg/zi) pentru combaterea sindromului edematos. Dislipidemia a fost corectată cu Rosuvastatină (10 mg/zi). Pentru a preveni apariția insuficienței renale acute în contextul unui sindrom de liză tumorală, s-au administrat alcalinizante urinare (citrat de potasiu și sodiu cu menținerea pH-ului urinar > 7), inhibitori de xantin-oxidază (allopurinol 300 mg/ zi) și o foarte bună hidratare a pacientei.

În condițiile diagnosticului de limfom non-Hodgkin cu celula B std. IV cu anemie hemolitică, a prezenței unui sindrom nefrotic sever având ca substrat histologic o nefropatie cu leziuni glomerulare minime și a istoricului de non-responder la tratamentul antiviral cu IFN-Pegylat si Ribavirină, s-a considerat inoportună administrarea de tratament antiviral (chiar și în monoterapie cu Ribavirină).

Evoluție

Bolnava a urmat timp de 6 luni tratamentul chimioterapic de tip CHOP pentru limfomul non-Hodgkin cu celula B. În cele 6 luni de tratament chimioterapic au fost monitorizate probele hepatice și gradul de replicare virală (ARN-VHC), fără a se observa semne de agravare a suferinței hepatice sau a replicării virale.

La 3 luni de la inițierea tratamentului chimioterapic, proteinuria a disparut, iar creatinina serică era normală (0,9mg/dL), titrul FR era de 200 UI, complementul seric (C3, C4) normal.

Sindromul nefrotic a rămas în remisiune la 6 luni de la terminarea tratamentului chimioterapic.

Pacienta este monitorizată periodic nefrologic și hepatologic.

Glomerulopatiile secundare infecției cu virusul hepatitei C

Între infecția cronică VHC și crioglobulinemia mixtă există o stransă relație de cauzalitate, peste 90% dintre crioglobulinemiile mixte fiind descrise la pacienți cu infecție VHC (Johnson1). Asocierea dintre infecția VHC și crioglobulinemia mixtă a fost pentru prima oară raportată în 1990 la numai un an de la identificarea VHC(Roccatello2, Perico3). Alte tipuri de afecțiuni renale care se asociază frecvent cu infecția VHC sunt glomerulonefrita membranoproliferativă, glomerulopatia membranoasă și poliarterita nodoasă (Meyers4, D Amico5, Sumida6, Beddhu7). Rar și alte pattern-uri de afectare glomerulară au fost raportate la pacienții cu infecție VHC cum ar fi, glomeruloscleroza focal segmentală, glomerulopatia imunotactoidă sau glomerulopatia fibrilară (Markowitz 8). Glomerulopatia cu crescenturi se asociază frecvent cu oricare dintre pattern-urile histopatologice descrise mai sus (Meyers2, Beddhu7). Diabetul zaharat complică evoluția pacientului cu hepatopatie cronică de etiologie VHC în 25% din cazuri (Caronia9). Din acest motiv, odată cu creșterea supraviețuirii acestor pacienți, nefropatia diabetică va deveni una din principalele cauze de insuficiență renală cronică la pacientul cu hepatopatie cronică de etiologie VHC. De asemenea , afectarea renală secundară VHC poate să apară atât pe rinichi nativ cât și pe grefa renală(Kotton10, McGuire11). Boala renala trombotică microangiopatică, o formă de rejet acut celular și glomerulopatii de transplant acute sau cronice au fost decrise la pacienții transplantați renal care asociau infecție VHC (Terrault12).

Epidemiologie

Studii epidemiologice recente arată că 130-170 milioane de oameni sunt infectați cu virusul hepatitic C (Alter13). Datele de prevalență subliniază distribuția neomogenă geografic a infecției VHC. Astfel, Infectia VHC este distribuită inegal în zone cu endemicitate mică de 0,1 – 1 % (Europa de Nord și de Vest, SUA), medie de 1 – 8 % (România, Grecia, Bulgaria, Italia) și ridicată de 8 – 22 % (Alaska, Egipt)(Poynard14, Williams15).

Rinichiul este recunoscut ca o țintă extrahepatică a infecției cu virusul hepatitei C, incidența afectării renale clinic manifeste fiind de 1-2% (Perico3). De asemenea, afectarea renală nemanifestâ clinic dar demonstrată prin examene de urină și/ sau puncție biopsie renală a fost descrisă la pacienții cu infecție VHC. Glomerulonefrita membranoproliferativă asociată cu infecția VHC reprezintă aproximativ 60% din cazurile de glomerulonefrită membranoproliferativă în Japonia și respectiv 10-20 % în Statele Unite(Meyers2, Beddhu7)

Patogenie

Deși studii imunohistochimice au relevat prezența VHC sau a unor părți componente ale virusului în structurile rinichiului, VHC nu este un virus citopatic.

Fragmente de ARN și proteine virale VHC au fost identificate în celulele mezangiale, epiteliale tubulare, celulele endoteliale glomerulare și peritubulare(Meyers4, Sumida6).

Mecanismele prin care VHC perturbă sistemul imun nu sunt complet elucidate (Sumida6, Beddhu7).

Studii recente au aratat că anumite proteine din structura VHC au capacitatea de a se lega și active anumiți Tool-like receptori (TLR) și de a declanșa o serie de reacții inflamatorii precum și de a active cascada complementului (Dolganiuc A16).

Astfel ,virusul hepatitic C este un virus ARN monocatenar, al carui genom poate fi un ligand și activator pentru TLR 7 și TLR 8 de la nivelul limfocitelor B și monocitelor (Alpers17) . De asemenea , studii efectuate pe culturi de celule mezangiale, au demonstrat capacitatea complexelor imune care conțin ARN-VHC de a activa TLR3 de la nivelul acestor celule, inducând producerea de chemokine precum RANTES/CCL5 și MCP-1/CCL2 cu rol în proliferare și apoptoză (Wornle18). În ultimii ani sunt studiate extensiv asocierile dintre moleculele de histocompatibilitate HLA și afectarea renală secundară infecției VHC, dar rezultatele de până acum sunt contradictorii.

Crioglobulinemia mixtă , atât tipul II cât și III , este cea mai frecventă manifestare extrahepatică a infecției VHC (D’Amico5).

Un rol important în apariția acestei complicații a infecției VHC îl joacă interacțiunea dintre proteina virală de inveliș E2 și receptorul CD81 prezent atât pe hepatocite cât și pe limfocite. Aceasta interacțiune dintre limfocit și VHC alterează funcția celulelor B și poate induce expansiunea mono sau policlonală a acestora cu producția de crioglobuline (D’Amico5). De asemenea , în cazul pacienților cu infecție VHC și boală autoimună se inregistrează o scădere a populației de limfocite T reglatorii. Pe de o parte există o stimulare cronică a sistemului imun cu producție crescută de crioglobuline, pe de alta parte există o incapacitate a sistemului reticuloendotelial de a realiza clearance-ul acestor molecule.

Crioglobulinele pot contribui la apariția leziunilor renale prin mai multe mecanisme:

depozite mezangiale, prin afinitatea IgM-k-RF față de fibronectină;

depozite de complexe imune în capilarele glomerulare, asociate cu semne de vasculită și necroză fibrinoidă la nivel glomerular;

complexele imune IgM-IgG se leagă de celulele endoteliale prin intermediul receptorului pentru C1q și activează sistemul complementului, cu creșterea expresiei VCAM-1 și agregare plachetară, ducând la apariția leziunilor de tip endotelită.

depozitele imune activează complementul pe calea clasică, ducând la generarea factorilor chemotactici (C5a), a opsoninelor (C3b), și a complexului de atac al membranei (C5b-9) (D’Amico5).

Un mecanism non-imun de afectare renală asociată infecției VHC este reprezentat de rezistența la insulină si hiperinsulinemie, ducând la apariția diabetului zaharat și secundar a nefropatiei diabetice la pacienții cu infecție cronică VHC(Caronia9).

Figura 2: Patogenia GN secundare infectiei VHC (CIC – complexe imune circulante, IFN – interferon, MBG – membrană bazală glomerulară).

Tablou clinic

Afectarea renală este prezentă la aproximativ o treime dintre pacienții crioglobulinemici, fiind de obicei precedată de manifestarile sistemice (astenie, artralgii, purpură palpabilă , leziuni cutanate ulcerative, fenomen Raynaud, neuropatie periferică etc) (D’Amico5).

Manifestările clinice ale afectării renale în crioglobulinemia (policlonal IgG/ IgM sau monoclonal IgM) mixtă sunt variabile. Peste 40% din cazuri prezintă hematurie, proteinurie de rang non-nefrotic cu/sau fără insuficiență renală cronică, în timp ce 20% din pacienți asociază sindrom nefrotic cu/sau fără insuficiență renală. La 15% dintre pacienți afectarea renală debutează ca glomerulonefrită acută. În 5-10% din cazuri apare insuficiență renală acută cu oligurie, iar în aproximativ 15% din cazuri evoluează către insuficiență renală avansată. Hipertensiunea arterială apare de asemenea la peste 65% din pacienți.( Roccatello2)

Atât manifestările sistemice, cât și cele renale, sunt caracterizate de o evoluție ondulantă, cu perioade de acutizare și de remisiune, uneori spontane.

Afectarea hepatică este variabilă, această complicație a infecției VHC poate apare atât în formele ușoare de hepatită cât și la pacienții cu ciroză sau carcinom hepatocelular. Este mai frecventă la pacienții cu replicare virală agresivă(Meyers4, D Amico5).

Histopatologie

Cea mai frecventă formă de nefropatie asociată infecției VHC este glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP) tip 1, atat pe rinichi nativi, cât și la pacienții cu transplant renal(Meyers4).

Microscopie optică

Elementele principale sunt proliferarea endocapilară intensă – inițial endotelială, ulterior și mezangială și infiltratul inflamator, mai ales cu macrofage și limfocite, dar și cu polimorfonucleare. In mod particular , influxul de macrofage circulante la nivel glomerular este mult mai important comparativ cu alte forme de glomerulopatii proliferative (D'Amico5).Un alt element specific afectării renale secundare infecției VHC este prezența în spațiul subendotelial a unor depozite de material imun și în lumenul capilarelor glomerulare a trombilor hialini formați prin precipitarea complexelor imune sau a crioglobulinelor. De asemenea, se constată leziuni vasculare caracterizate prin necroza fibrinoida a peretelui vascular și infiltrat inflamator , și nu de puține ori asociate cu leziuni de proliferare extracapilară mai mult sau mai putin difuze.

Imunofluorescență

Există depozite de C3, Ig M și IgG (ocazional IgA). Depozitele glomerulare prezintă doua pattern-uri: (1) depozite liniare omogene de IgM de-a lungul pereților capilarelor glomerulare, la nivel endotelial și subendotelial; și (2) depozite granulare în mezangiu(Meyers4).

Microscopia electronică

Evidențiază depozite subendoteliale, mezangiale și intraluminale. Aceste depozite sunt alcătuite dintr-un material fibrilar, care în secțiune longitudinală apare format din unități tubulare, iar în secțiune longitudinală apare ca fibrile paralele; structura acestor depozite variază în funcție de compoziția în IgG, IgM și clasele de lanțuri grele. Diametrul este de aproximativ 60 nm, ME putând diferenția astfel crioglobulinele de alte structuri fibrilare(Meyers4).

Prezența de depozite de crioprecipitate predominant în spațiul subendotelial reprezintă o caracteristică importantă a afectării renale în crioglobulinemii. Depozitele subepiteliale sunt rare la acești pacienți, deoarece crioglobulinele sunt molecule prea mari pentru a putea traversa MBG și a se depune în spațiul subepitelial.

Alte forme histologice descrise în afectarea renală asociată infecției VHC includ: glomerulonefrita membranoasă, nefropatia mezangioproliferativă cu depozite IgA, glomeruloscleroza focală și segmentală, glomerulonefrita fibrilară, glomerulopatia imunotactoidă , nefropatie diabetică , nefroscleroza benignă/malignă.(Tabel 1).

La pacienții cu transplant renal, infecția VHC se asociază atât cu apariția glomerulonefritei membranoproliferative sau membranoase de novo, a microangiopatiei trombotice și a nefropatiei diabetice post-transplant, precum și cu rejetul acut sau nefropatia cronică de grefă.

Tabel 1. Tipuri de afectare renală asociată infecției VHC

Diagnosticul infecției VHC

La pacienții cu insuficiență renală cronică avansată diagnosticul de infecție VHC este uneori dificil de stabilit. Nu de puține ori nivelul transaminazelor serice poate fi adesea normal, posibil din cauza mediului uremic și a deficitului de vitamină B6. De asemenea, reacții fals negative la detecția anticorpilor prin metode imunoenzimatice de generația a treia sunt înregistrate frecvent la acești pacienți. Confirmarea statusului viral trebuie făcută prin detecția ARN VHC prin metoda PCR (deoarece prezența heparinei poate da rezultate fals pozitive, în cazul pacientului hemodializat, sângele se va recolta de pe o venă periferică înaintea începerii ședinței de hemodializă).

Determinarea genotipului VHC aduce informații importante legate de răspunsul la tratamentul antiviral și determină durata acestuia(KDIGO200819, Ghany20).

Diagnosticul de crioglobulinemie

Determinarea prezenței crioglobulinelor circulante. Deși prezența crioglobulinelor poate fi întalnită și la persoane sănătoase cu o frecvență de până la 10%, concentrația crioglobulinelor în acest caz este redusă. În timp ce în cazul crioglobulinemiei mixte (atât tipul II cât și III) asociate infecției VHC, cel mai adesea concentrația crioglobulinelor este mare 1- 5 mg/dl.

În afara determinării nivelului crioglobulinelor în circulație , și alte teste de laborator pot sugera prezența crioglobulinelor : factorul reumatoid (este de tip IgM k) pozitiv asociat cu un nivel scăzut al fracțiunilor complementului seric (C1q, C2 și în special C4). Nivelul fracțiunii C3 a complemetului seric este frecvent normal sau discret scăzut (D'Amico5).

Diagnostic pozitiv

Sindrom nefritic acut (frecvent cu HTA și proteinurie nefrotică), instalat la un bolnav cu infecție VHC + crioglobuline + complement scăzut (C4) ± biopsie renală (glomerulonefrită membranoproliferativă tip I în 80% din cazuri).

Diagnostic diferential

Trebuie făcut cu alte vasculite ale vaselor mici și medii cum ar fi: purpura Henoch-Schoenlein , vasculitele ANCA pozitive, vasculite asociate infecțiilor (Ex. Endocardita bacteriană, vasculite poststreptococice) și vasculitele asociate unor boli de țesut conjunctiv (Ex. LES, poliartrită reumatoidă, sdr. Sjoegren).

De asemenea în cazul pacienților aflați în tratament antiviral cu Interferon (medicament cu acțiune puternic imunomodulatoare) diagnosticul diferențial se face cu glomerulopatiile secundare administrăii de IFN (Ex. Glomerulopatia cu leziuni minime) și cu afectarea renală în cadrul unei boli autoimune declanșate de tratamentul cu IFN (Ex. LES, poliartrită reumatoidă) .

Evoluție. Complicații. Prognostic

Supraviețuirea medie a pacienților cu afectare renală, crioglobulinemie mixtă IgM/IgG secundară infecției VHC este de aproximativ 70% la 10 ani de la debutul simptomatologiei. (D'Amico5).Unele dintre complicațiile infecției VHC și crioglobulinemiei cum ar fi ciroza hepatică, insuficiența renală, apariția unor boli limfoproliferative, agravează prognosticul acestor pacienți.

Factorii de risc pentru progresiunea afectării renale secundară infecției VHC sunt similari cu ai altor glomerulopatii: prezența insuficienței renale, proteinuria de rang nefrotic, vârsta înaintată.

Prognosticul acestor pacienți depinde de răspunsul la tratament, în special de răspunsul la tratamentul antiviral, dar și de evoluția afectării hepatice în cazul pacienților care asociază și tratament imunosupresor. La acești pacienți s-a descris sporadic o formă de hepatită colestatică fibrozantă, cu evoluție severă , adesea fatală .

Tratament

Planul terapeutic al unui pacient cu afecatare renală secundară infecției VHC este adesea unul complex,trebuind să fie luate în considerare atât aspectele legate de virus (genotipul VHC, încarcatura virală, vechimea infecției), cât și de pacient: sex, vârstă, genotipul IL28, severitatea bolii renale și hepatice, prezența altor comorbidități, speranța de viață și perspectiva de transplant renal și/sau hepatic ; de asemenea, trebuie ținut cont de reacțiile adverse ale terapiei antivirale (cu interferon și ribavirină) și de efectele terapiei imunosupresoare asupra replicării virale.

Tratamentul conservator

Toți pacienții cu afectare renală secundară infecției VHC care prezintă HTA secundară și/sau proteinurie trebuie să beneficieze de medicația reno-protectoare cu inhibitori ai enzimei de conversiei a angiotensinei (IECA) și/sau blocanți de receptori AT1 ai angiotensinei II (BRA), diuretice, precum și de tratament hipotensor.

Tratamentul antiviral

Tratamentul actual al infecției VHC este reprezentat de terapia combinată Interferon alfa (IFNα clasic sau pegilat PEG-IFNα) și Ribavirină (RBV); ambele medicamente sunt excretate prin urină, clearance-ul lor fiind redus la pacienții cu insuficiență renală. Deși este terapia cea mai eficientă a infecției VHC cu o rata de raspuns virusologic susținut de 40-50% în cazul pacienților cu genotip 1 și 4, respectiv 70-80% in genotipul 2 si 3, aproximativ 80% dintre pacienții care primesc combinația Interferon alfa și Ribavirină dezvoltă reacții adverse(KDIGO200819, Ghany20). Astfel în afară de efectele antivirale, IFNα este un potent imunomodulator, astfel încât terapia cu IFNα poate induce exacerbarea fenomenelor de autoimunitate, inclusiv exacerbarea paradoxală a vasculitei crioglobulinemice(Cid21, Suzuki22, Satoshi23). RBV deși imbunătățește rata de răspuns virusologic susținut, utilizarea ei este serios limitată de prezența insuficienței renale. În cazul pacienților cu insuficiență renală RBV, datorită acumulării, induce forme severe de anemie hemolitică, agravând astfel anemia bolnavului renal cronic și în plus contribuind la creșterea depozitelor de fier din ficat, cu accelerarea fibrozei hepatice; de aceea, la pacienții cu insuficiență renală cu o rata a filtrării glomerulare mai mică de 50 mL/min per 1.73 m2, RBV trebuie adminstrată cu mare prudență sub monitorizarea strictă a concentrației sale serice, și se asociază doze crescute de eritropoietină pentru corectarea anemiei(KDIGO 201224).

În prezent este în curs de implementare tripla terapie prin asocierea la Peg-IFNα și RBV a unui inhibitor de proteaze (Telaprevir, Boceprevir) care crește rata de răspuns virusologic susținut (RVS) la 70-80% în cazul pacienților cu genotip 1(Jensen25, Poordad26). Nu există date referitoare la tratamentul prin triplă terapie a pacienților cu infectie VHC și afectare renală, dar utilizarea inhibitorilor de protează accentuează gradul de anemie.

Durata standard recomadată a tratamentului antiviral (IFNα 3 MU x 3/săpt, PEG-IFNα2b 1,5 μg/kgc/săpt sau PEG-IFNα2a 180 μg/săpt + RBV zilnic, doză adaptată în funcție de RFG, astfel încât concentrația serică să se mențină între 10-15 μmol/L) este de 24 săptămâni pentru genotipurile VHC 2 si 3, și de 48 săptămâni pentru genotipurile 1,4,5 și 6(KDIGO200819).

La pacienții cu afectare renală ușoară/moderată (clearance la creatinină > 50 ml/min/1,73m2) se aplică schemele de tratament standard(KDIGO 201224).

La pacienții cu afectare renală avansată (clearance la creatinină = 15- 50 ml/min/1,73m2) și la pacienții în program de hemodializă se recomandă reducerea dozelor de Interferon, având în vedere riscul de acumulare serică și de creștere a toxicității (IFNα 3 MU x 3/săpt sau PEG-IFNα2a 135 μg/săpt. In cazul RBV, ghidurile actuale bazându-se pe un nivel redus de evidență sugerează evitarea administrării de Ribavirina la un clearance la creatinină ≤ 50 ml/min/1,73m2(KDIGO200819).

Deși există rezerve legate de utilizarea RBV la acești pacienți din cauza riscului crescut de anemie severă, cele câteva studii raportează o rata de RVS mai mare la pacienții cu insuficiență renală de 60-70% comparativ cu 40-50% la pacienții cu genotip 1 fără insuficiență renală(Kamar27, Sandri28). De aceea sugerăm o doza inițială de Ribavirină de 200 mg/zi, care ulterior poate fi crescută astfel încât concentrația serică să se mențină între 10-15 μmol/L ; In acest caz este obligatoriu să se asocieze Eritropoietina).

În cazul pacienților cu transplant renal, există controverse privind siguranța administrării de IFNα, având în vedere riscul de piedere a grefei renale. O metaanaliza a studiilor privind terapia antivirală (IFNα +/- RBV) la acești pacienți raportează o rata de RVS de sub 20%, cu o rata de abandon mare de peste 30%, în principal din cauza complicațiilor infecțioase și a disfuncției de grefa(Carbone29). Astfel, în cazul pacienților transplantați renal cu infecție VHC, indicația de terapie antivirală este justificată doar in cazul pacienților cu hepatită colestatică fibrozantă sau vasculită secundară severă, cazuri în care beneficiile tratamentului antiviral pot depași riscul de pierdere a funcției grefei renale.

Tratamentul imunosupresor

In cazul pacienților cu afectare renală secundară infecției VHC, alături de terapia antivirală care se adresează cauzei, utilizarea medicației imunosupresoare este rezervată cazurilor care prezintă forme moderate sau severe de boala , precum și celor cu boală renală progresivă (Meyers4, D Amico5).

La acești pacienți terapia antivirală se amână 2-4 luni până dupa remiterea fenomenelor autoimune sub tratament imunosupresor (Garini30).

Medicația imunosupresoare include:

Corticoizi în doze mari: Metilprednisolon iv 15 mg/ Kgc/zi timp de trei zile consecutive; Prednison 1-1,5 mg/kgc/zi(KDIGO 201224).

Ciclofosfamidă (CF) iv 0.6-1 g/lună sau po 2 mg/kgc/zi (cu ajustarea dozei in funcție de RFG si hemogramă) (KDIGO 201224).

Rituximab 375 mg/m2/ săptămână (KDIGO 201224, Ahmed31, Cacoub32).

Plasmafereza

În cazul pacienților cu afectare renală severă (glomerulonefrită crescentică rapid progresivă) asociată cu un titru mare de crioglobuline sau complexe imune circulante se recomandă plasmafereza, trei ședințe/ săpt cu un volum de 60 mL/kgc/ ședință (maxim 4L) schimbat cu soluție 5% de albumină (KDIGO 201224). Eficiența trebuie monitorizată prin titrul crioglobulinelor, iar tratamentul trebuie continuat până când prezența crioglobulinelor nu mai poate fi detectată în plasmă (deobicei 10-14 zile).Pentru a preveni formarea de noi anticorpi , pacienții care fac plasmafereza vor urma și tratament imunosupresor cu ciclofosfamidă sau rituximab. Rituximab-ul spre deosebire de ciclofosfamidă pare că nu accentuează replicarea virală(Sansonno33).

În tratamentul glomerulonefritelor membranoproliferative secundare infecției VHC, cu crioglobulinemie mixtă, trebuie adoptate programe terapeutice diferite în raport cu forma clinică.(Figura 2)

La pacienții cu proteinurie mică sau moderată și funcție renală normală, începem tratamentul cu terapia antivirală cu IFN și RBV. În cazul în care pacienții asociază insuficiență renală cronică , doza de medicație antivirală se ajustează în funcție de rata filtrării glomerulare. Monitorizăm lunar funcția renală și proteinuria. Dacă pacientul nu răspunde la tratamentul antiviral sau dacă afectarea renală se agravează sub tratamentul antiviral, acesta se întrerupe și se începe tratamentul imunosupresor în funcție de gravitatea afectării renale.

La pacienții cu sindrom nefrotic și/ sau insuficiență renală progresivă , începem tratamentul cu terapia imunosupresoare (corticosteroizi +/- ciclofosfamidă sau rituximab) timp de 2-4 luni. În cazul în care se obține remisiunea fenomenelor de autoimunitate se intrerupe terapia imunosupresoare și se începe tratamentul antiviral. În cazul în care nu se obține remisiunea fenomenelor de autoimunitate în 6 luni de terapie imunosupresoare aceasta se intrerupe și pacientul continuă doar cu terapia conservatoare. Totuși în anumite cazuri se poate lua în considerare terapia antivirală cu IFN și RBV.

În formele severe, care prezintă glomerulonefrită crescentică rapid progresivă și titru mare de crioglobuline circulante și/sau asociază fenomene neurologice severe, recomandăm plasmafereză 3 ședințe/săptămână , asociată cu cortizon în pulsterapie iv (Metilprednisolon 15 mg/ kgc/zi, 3 zile consecutiv) și/ sau Ciclofosfamidă (CF) iv 0.6-1 g/lună (cu ajustarea dozei în funcție de RFG și hemogramă).Pacienții refractari la acest tratament sau la cei la care se constată creșterea viremiei sub tratament cu cortizon și/ sau ciclofosfamidă au indicație de tratament cu Rituximab 375 mg/m2/ săptămână timp de 4 săptămâni. Și la acești pacienți, în cazul în care se obține remisiunea fenomenelor de autoimunitate se intrerupe terapia imunosupresoare și se începe tratamentul antiviral cu IFN și RBV.

Figura 2: Algoritmul de tratament al afectării renale asociate infecției VHC (IR: insuficiență renală secundară infecției VHC; IEC: Inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei; PEG-IFNα: Interferon pegylat α; Ribav: Ribavirină)

Profilaxie

In prezent nu exista un vaccin eficient în profilaxia primară a infecției VHC, și implicit în profilaxia afectării renale secundare infecției VHC. Totuși progresele cele mai evidente privind diagnosticul și terapia bolilor infecțoase virale, în ultimele doua decenii la nivel planetar, sunt legate de infectiile cu virusul imunodeficienței umane si virusul hepatitei C. Noile scheme terapeutice bazate pe tripla terapie reușesc inducerea unui răspuns virusologic susținut în 80% din cazuri chiar și în cazul genotipului 1 VHC (Jensen25, Poordad26).

Bibliografie

Johnson RJ, Gretch DR, Yamabe H et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. N Engl J Med 1993; 328: 465–470.

Roccatello D, Fornasieri A, Giachino O et al. Multicenter study onhepatitis C virus-related cryoglobulinemic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2007; 49: 69–82.

Perico N, Cattaneo D, Bikbov B, Remuzzi G. Hepatitis C infection and chronic renal disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 207-220

Meyers CM, Seeff LB, Stehman-Breen CO et al. Hepatitis C and renal disease: an update. Am J Kidney Dis 2003; 42: 631–657.

D’Amico G. Renal involvement in hepatitis C infection: cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1998; 54: 650–671.

Sumida K, Ubara Y, Hoshino J, Suwabe T, et al. Hepatitis C virus-related kidney disease: various histological patterns. Clin Nephrol 2010; 74(6): 446-456

Beddhu S, Bastacky S, Johnson JP. The clinical and morphological spectrum of renal cryoglobulinemia. Medicine 2002; 8(15): 398-409

Markowitz G, Cheng JT, Colvin R, Trebbin W, D`Agati V. Hepatitis C viral infection is associated with fibrillary glomerulonephritis and immunotactoidglomerulopathy. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 2244-2252

Caronia S, Taylor K, Pagliaro L, Carr C, Palazzo U, Petrik J, O’Rahilly S, Shore S, Tom BD, Alexander GJ. Further evidence for an association between non-insulin-dependent diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1999; 30: 1059-1063

Kotton CN, Fishman JA. Viral infection in the renal transplant recipient. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1758.

McGuire B, Julian B, Bynon S, Cook W, et al. Brief communication: glomerulonephritis in patients with hepatitis C cirrhosis undergoing liver transplantation. Ann Intern Med 2006; 144: 735-741

Terrault NA, Adey D. The kidney transplant recipient with hepatitis C infection: pre- and posttransplantation treatment. Clin Am J SocNephrol 2007; 2: 563-575

Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol 2007; 13: 2436–2441.

Poynard T, Yuen MF, Ratziu V et al. Viral hepatitis C. Lancet 2003; 362:2095–2100.

Williams R. Global challenges in liver disease. Hepatology 2006; 44:521–526.

Dolganiuc A, Oak S, Kodys K, Golenbock DT, Finberg RW, Kurt-Jones E, Szabo G. Hepatitis C core and nonstructural 3 proteins trigger toll-like receptor 2-mediated pathways and inflammatory activation. Gastroenterology. 2004 Nov;127(5):1513-24.

Alpers CE, Smith KD. Cryoglobulinemia and renal disease.Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008 May;17(3):243-9. doi: 10.1097/MNH.0b013e3282f8afe2.

Wörnle M, Schmid H, Banas B, Merkle M, Henger A, Roeder M, Blattner S, Bock E, Kretzler M, Gröne HJ, Schlöndorff D. Novel role of toll-like receptor 3 in hepatitis C-associated glomerulonephritis. Am J Pathol. 2006 Feb;168(2):370-85.

Kidney Disease: Improving Global Outcomes. KDIGO clinical practice guidelines for the prevention, diagnosis, evaluation, and treatment of hepatitis C in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2008: S1–S99.

Ghany MG, Strader DB, Thomas DL et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009; 49: 1335–1374.

Cid MC, Hernandez-Rodriguez J, Robert J et al. Interferon-alpha may exacerbate cryoblobulinemia-related ischemic manifestations: an adverse effect potentially related to its anti-angiogenic activity. Arthritis Rheum 1999; 42: 1051–1055.

Suzuki T, Yonemura K, Miyaji T et al. Progressive renal failure and blindness due to retinal hemorrhage after interferon therapy for hepatitis C virus-associated membranoproliferative glomerulonephritis.Intern Med 2001; 40: 708–712.

Satoshi Ohta, Hitoshi Yokoyama, Takashi Wada, et al. Exacerbation of glomerulonephritis in subjects with chronic hepatitis C virus infection after interferon therapy. Am J Kid Dis 1999; 33: 1040.

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Supplements (2012) 2:240–242.

Jensen DM. A new era of hepatitis C therapy begins. N Engl J Med 2011 Mar 31; 364:1272

Poordad F et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011 Mar 31; 364:1195

Kamar N, Rostaing L, Alric L. Treatment of hepatitis C virus related glomerulonephritis. Kidney Int 2006; 69: 436-439

Sandri AM, Elewa U, Poterucha J, Fervenza F. Treatment of hepatitis C mediated glomerular disease. Nephron Clin Pract 2011; 119: c121-c130

Carbone M, Cockwell P, Neuberg J. Hepatitis C and Kidney transplantation. Int J Nephrol 2011

Garini G, Allegri L, Lannuzzella F et al. HCV-related cryoglobulinemic glomerulonephritis: implications of antiviral and immunosuppressive therapies. Acta Biomed 2007; 78: 51–59.

Ahmed MS, Wong CF. Should rituximab be the rescue therapy for refractory mixed cryoglobulinemia associated with hepatitis C? J Nephrol 2007; 20: 350–356.

Cacoub P, Delluc A, Saadoun D et al. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for cryoglobulinemic vasculitis: where do we stand? Ann Rheum Dis 2008; 67: 283–287.

Sansonno D, De Re V, Lauletta G et al. Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon alpha with an anti-CD20. Blood 2003; 101: 3818–3826.

Sindromul hepato-renal

Caz clinic 1

Anamneză

O pacientă în vârstă de 78 ani este internată pentru somnolență, distensie importantă în volum a abdomenului, absența tranzitului intestinal pentru materii fecale, dureri abdominale difuze, debut insiduos cu cca o săptamana înaintea internării.

Antecedende personale patologice: pacientă investigată și tratată pentru ciroză hepatică de etiologie virală VHC și hepatocarcinom, cu numeroase internări în ultimele 12 luni pentru episoade de decompensare portală. În urmă cu 2 ani a prezentat un accident cerebral hemoragic.

Antecedentele heredo-colaterale necaracteristice.

Pacienta era în tratament cronic cu furosemid (20mg/zi) și spironolactonă (50 mg/zi), acid ursodeoxicolic 250 mg x 4/zi, carvedilol 5 mg x 2/zi și silimarină 1000 mg x 2/zi.

Tablou clinic

La internare, pacienta era afebrilă, somnolentă, dezorientată temporo-spațial, TA=70-65/40-55 mm Hg, AV=70 b/min. Se decelează icter intens sclerotegumentar, edeme discrete, abdomen destins de volum cu matitate deplasabilă, cu semne de iritație peritoneală, oligurie, urină hipercromă.

Radiografia toracică evidențiază o ascensionare importanta a diafragmului bilateral.

Ecografie abdominală: Ficat cu aspect cirotic, masa tumorală cu diametrul de 4/ 5 cm în segmentul IV hepatic (caracteristici de hepatocarcinom), fără semne de tromboză de venă portă sau ramurile acesteia, VP= 17 mm, VS = 14mm, Splenomegalie importantă. Rinichii au dimensiuni normale la echografia renală fără distensie de sistem pielocaliceal. Prezența de ascită în cantitate importantă.

Traseul EKG: RS, AV=70/min, ax QRS 0o, frecvente extrasistole ventriculare monofocale, fără modificări semnificative de fază terminală.

Hemogramă: Hb=11,3 g/dL, Ht=33,5%, VEM=102,8 fl, HEM=37,3 pg, Leucocite=14.500/mmc, Trombocite=42.000/mmc

Probe renale: creatinină=4,3 (RFG estimată 19 mL/min), uree=175 mg/dl, acid uric=8,1 mg/dl

Glicemie: 60,4 mg/dl

Probe hepatice: AST=58 UI/L, ALT=110 UI/L, GGT=218 UI/L, ALP=143 UI/L, Bil T=3,4 mg/dl, Bil I=1,24 mg/dl, BilD= 2,85 mg/dl.

Scor MELD: 31

Amilaze=180 UI/l , Lipaze=128 UI/l

Proteine totale=5,8 g/dl, Albumină serică=2,7 g/dl,

Lipide serice: colesterol total=103 mg/dl, trigliceride=89 mg/dl

Probe coagulare: AP=36%, INR=2.2

Ionogramă serică: Na=120 mmol/L, K=5,1 mmol/L, Ca=9 mg/dl, Fosfor=4,68 mg/dl, sideremie=166 µg/dl

Probe lichid de ascită: Reacție Rivalta pozitivă, rare hematii, frecvente leucocite (750 PMN/mm3); culturi pozitive pentru E. Coli.

La examenul de urină densitatea este 1022, proteinele sunt absente, iar sedimentul urinar sărac: hematii rare, leucocite rare și cilindri absenți, Sodiu urinar 5 mEq/ l și fracția de excreție a sodiului < 1; proteinuria este de 150 mg/24 ore.

Diagnostic

Prezența unui sindrom de retenție azotată la o pacientă varstnică fără antecedente personale de boală renală, cu un aspect normal ecografic al rinichilor sugerează instalarea unei insuficiențe renale acute.

Apariția unei insuficiențe renale acute la o pacienta cu ciroză hepatică de etiologie virala stadiul Child C, în lipsa afectării renale anterioare (antecedente personale negative, aspect normal al rinichilor), dar in conditiile unei peritonite bacteriene spontane cu E. Coli sugerează un sindrom hepato-renal de tip 1.

Prezența unui sediment urinar sărac cu o funcție tubulară păstrată (excreția fracționată a sodiului < 1) în condițiile absenței unui șoc septic, șoc hemoragic sau a unui istoric de tratamente cu medicamente nefrotoxice (Ex. subst. de contrast, aminoglicozide) infirmă diagnosticul de necroză tubulară acută.

Absența sindromului nefritic exclude diagnosticul de glomerulopatie asociată infectiei VHC (Ex. glomerulonefrită membrano-proliferativă crioglobulinemică)

Tratament

Având în vedere instabilitatea hemodinamica a pacientei, absența dezechilibrelor mari electrolitice și acido-bazice s-a stabilit abținerea de la o terapie de supleere a funcției renale;

Prezența peritonitei bacteriene spontane și a hepatocarcinomului a exclus inițierea protocoalelor de pregatire și evaluare pentru transplant hepatic, deși pacienta îndeplinea celelalte criterii de severitate (scor MELD 31).

Tratamentul Sindromului Hepatorenal

S-a inițiat tratamentul peritonitei bacteriene spontane cu Cefotaxim 1 g X 2/zi timp de 21 de zile

Concomitent cu tratamentul peritonitei bacteriene spontane, pacientei i s-a administrat tratament cu Terlipresină 2 mg bolus iv la 4h + Albumină umană infuzie iv 2 g/ Kgc/ 24h, astfel încât să se obțină o presiune venoasă centrală între 10-15 cm H2O.

A fost intrerupt tratamentul diuretic. Tratamentul ascitei a constat în paracenteze cu extragerea de maximum 5 litri cu utilizarea de repleție volemică cu albumină umană (1g Albumina umana/ 1L de ascita eliminata la paracenteza).

Evoluție

Evoluția pacientei sub tratament antibiotic, vasodilatator și de repleție volemică a fost favorabil cu reluarea treptată a diurezei și îmbunătățirea funcției renale la 6 zile de la inițierea tratamentului. Totodată s-a reluat și tranzitul intestinal cu ameliorarea manifestărilor encefalopatiei hepatice. Bolnava a fost externată după 30 de zile, cu stare generală relativ bună, ascită minimă și creatinină serică de 1.1 mg/dL.

La 3 luni de la externare, pacienta prezenta funcție renală normală, iar funcția hepatică era stationară (scor MELD = 30).

Caz clinic 2

Anamneză

Un pacient în vârstă de 50 ani este internat pentru somnolență, astenie fizică, icter, distensie importantă de volum a abdomenului cu edeme importante la nivelul membrelor inferioare, dispnee de decubit, debut cu cca 3 săpt înaintea internării dupa un episod de ingestie masivă de etanol.

Antecedende personale patologice: pacient investigat și tratat pentru hepatopatie cronică de etiologie alcoolică cu numeroase internări pentru episoade de decompensare portală. În urmă cu 2 ani a prezentat un episod de pancreatită acută edematoasă.

Antecedentele heredo-colaterale necaracteristice.

Pacientul era în tratament cronic cu furosemid (20mg/zi) și spironolactonă (50 mg X 2/zi), acid ursodeoxicolic 250 mg x 3/zi, propranolol 20 mg x 3/zi și silimarină 1000 mg x 2/zi.

Tablou clinic

La internare, pacientul este afebril, somnolent, dezorientat temporo-spațial, TA=90-75/50-55 mm Hg, AV=60 b/min. Se decelează icter intens sclerotegumentar, edeme generalizate, abdomen destins de volum cu matitate deplasabilă, oligurie, urină intens hipercromă.

Radiografia toracică evidențiază opacifierea sinusurilor costo-diafragmatice bilateral.

Ecografie abdominala: Ficat cu aspect cirotic, VP= 16 mm, VS = 12mm, Splenomegalie minima. Rinichii au dimensiuni normale la echografia renală fără distensie de sistem pielocaliceal. Prezenta de ascita in cantitate importanta.

Traseul EKG:RS, AV=58/min, ax QRS 0o, fără modificări semnificative de fază terminală.

Hemogramă: Hb=13,3 g/dL, Ht=35,8%, VEM=98,8 fl, HEM=36,7 pg, Leucocite=13.300/mmc, Trombocite=202.000/mmc

Probe renale: creatinină=3,39 mg/dL (RFG estimată 19 mL/min), uree=235 mg/dL, acid uric=10,1 mg/dL

Glicemie: 130,4 mg/dL

Probe hepatice: AST=458 UI/L, ALT=310 UI/L, GGT=118 UI/L, ALP=101 UI/L, Bil T=31,2 mg/dL, Bil I=2,84 mg/dL, BilD= 28,5 mg/dL.

Scor MELD: 40

Amilaze=180 UI/L, Lipaze=347 UI/L

Proteine totale=6,3 g/dL, Albumină serică=2,8 g/dL,

Lipide serice: colesterol total=63 mg/dL, trigliceride=110 mg/dL

Probe coagulare: AP=41%, INR=1,91

Ionogramă serică: Na=124 mmol/L, K=7,1 mmol/L, Ca=8,9 mg/dl, Fosfor=4,73 mg/dL, sideremie=231,6 µg/dL

Probe lichid de ascită: Reacție Rivalta negativă, frecvente hematii, rare leucocite (27 PMN/mm3); culturi negative inclusiv pentru fungi.

La examenul de urină densitatea este 1024, proteinele sunt absente, iar sedimentul urinar sărac: hematii rare, leucocite rare și cilindri absenți, Sodiu urinar 5 mEq/ l și fracția de excreție a sodiului < 1; proteinuria este de 250 mg/24 ore.

Diagnostic

Prezența unui sindrom de retenție azotată la un pacient cu antecedente personale negative de boală renală, lipsa anemiei și aspectul normal ecografic al rinichilor sugerează instalarea unei insuficiențe renale acute.

Apariția unei insuficiențe renale acute la un pacient cu ciroză hepatică de etiologie toxic-nutrițională în lipsa afectării renale anterioare (antecedente personale negative, aspect normal al rinichilor), sugerează un sindrom hepato-renal de tip 1. Prezența ingestei acute de alcool ca factor precipitant și a unei insuficiențe hepatice severe, absența sepsisului, hipovolemiei (PVC 15 cmH2O) și a unui istoric de tratamente cu medicamente nefrotoxice susțin acest diagnostic.

Prezența unui sediment urinar sărac cu o funcție tubulară păstrată (excreția fracționată a sodiului < 1) în condițiile absenței unui șoc septic, șoc hemoragic sau a unui istoric de tratamente cu medicamente nefrotoxice (Ex. subst. de contrast, aminoglicozide) infirmă diagnosticul de necroză tubulară acută .

Absența sindromului nefritic exclude diagnosticul de glomerulopatie asociată cirozei alcoolice (Ex. nefropatie IgA)

Tratament

Tratamentul etiopatogenic al bolii hepatice:

– oprirea ingestei de alcool

– tratament cu cortizon în pulsterapie iv (Metilprednisolon 5 mg/kgc/zi, 3 zile consecutiv) urmat de prednison 30 mg/ zi și Acid Ursodeoxicolic 500 mg X 3/zi

– norfloxacin 400 mg/ zi pentru profilaxia peritonitei bacteriene spontane

Având în vedere severitatea insuficienței renale și prezența hiperpotasemiei severe (K = 7.2 mEq/ l) s-a stabilit indicația de supleere a funcției renale; pacientul a efectuat pe parcursul internării 2 sedințe de hemodializă veno-venoasă cu durată lungă (12h) la 2 zile utilizând ca terapie anticoagulantă heparină nefracționată în doze mici (250-500 UI/h).

Evaluare pentru transplant hepatic

Deoarece etiologia bolii hepatice de baza este una alcoolica cu decompensare actuala dupa o ingesta acuta de alcool, aceasta constituie contraindicatie absoluta pentru transplantul hepatic, desi pacientul indeplinea celelalte criterii de severitate (scor MELD 40).

Tratamentul Sindromului Hepatorenal

Concomitent cu terapia de supleere a funcției renale prin hemodializă continuă veno-venoasă, pacientului i s-a inițiat tratament cu Terlipresină 2 mg bolus iv la 4h + Albumină umană infuzie iv 1g/ Kgc/ 24h, astfel încât să se obțină o presiune venoasă centrală între 10-15 cm H2O.

A fost intrerupt tratamentul diuretic. Tratamentul ascitei a constat în paracenteze cu extragerea de maximum 5 litri cu utilizarea de repleție volemică cu albumină umană (1g Albumina umana/ 1L de ascita eliminata la paracenteza).

Evoluție

Evoluția pacientului sub tratament vasodilatator și de repleție volemică a fost favorabil cu reluarea treptată a diurezei și îmbunătățirea funcției renale la 6 zile de la inițierea tratamentului. Bolnavul a fost externat după 30 zile, cu stare generală relativ bună, ascită minimă și creatinină serică de 0.8 mg/dL.

La 3 luni de la externare în condiții de abstinență la alcool, pacientul prezenta funcție renală normală, iar funcția hepatică era în ameliorare netă (scor MELD = 20).

La 6 luni de la externare în condițiile în care a respectat abstinența la alcool, pacientul a fost inscris pe lista de asteptare pentru transplantul hepatic si a rămas în monitorizare periodică hepatologică.

Sindromul hepato-renal

Sindromul hepatorenal (SHR) este o formă unică de insuficiență renală funcțională care complică evoluția pacientului cu boală hepatică avansată produsă de ciroză , hepatită alcoolică severă, tumoră metastatică, sau insuficiență hepatică fulminantă de orice cauză(Salerno1). Sindromul hepatorenal apare secundar vasoconstricției severe și susținute la nivelul arterelor renale, în condițiile prezervării funcției tubulare renale și absenței unor leziuni histologice renale semnificative. Pacienții cu ciroză hepatică pot dezvolta doua tipuri clinice de SHR, denumite SHR tip 1 și SHR tip 2, în funcție de modalitatea de debut și prezența factorilor precipitanți(Munoz2).

Epidemiologie

Sindromul hepatorenal reprezintă una dintre cele mai severe complicații ale cirozei, aproape jumătate din pacienți decedând în primele 2 săptămâni de la diagnostic. Aproximativ 40% din pacienții cu ciroză și ascită dezvoltă SHR în maxim 5 ani(Salerno1, Munoz2). De asemenea, aproape o treime dintre bolnavii cu hepatită alcoolică acută severă dezvoltă SHR(Follo3). Totuși în cazul pacienților cu ciroză biliară primitivă SHR complică în rare cazuri evoluția bolii(Munoz2).

Fiziopatologie

Elementul central în fiziopatogenia SHR este reprezentat de vasoconstricția severă și susținuta în circulația renală (Munoz2)(Figura X).

Mecanismul vasoconstricției în circulația renală la pacientul cu SHR nu este pe deplin cunoscut, dar este cu siguranță unul multifactorial implicând modificări complexe hemodinamice, creșterea presiunii în teritoriul vascular port, activarea factorilor vasoconstrictori și supresia factorilor vasodilatatori din circulația renală (Salerno1, Munoz2).

Studii recente au demonstrat existența unei vasoconstricții arteriale generalizate în teritoriul extrasplahnic (cerebral, intrahepatic, femural, brahial) și a unei vasodilatații arteriale în teritoriul gastrointestinal și splenic la pacienții cu SHR(Arroyo4).

Un rol cheie în producerea vasodilatației arteriale în teritoriul splahnic îl are hipertensiunea portală care apare și se agravează odată cu progresiunea bolii la pacientul cirotic indiferent de etiologie. La pacientul cirotic se constată o creștere a producției de factori vasodilatatori în principal la nivelul circulației splahnice, dintre acești factori oxidul nitric pare a fi cel mai important. Un alt element important în apariția vasodilatației în teritoriul splahnic este reprezentat de fenomenul de translocație bacteriană dinspre intestin în ggl. limfatici mezenterici (Salerno1, Munoz2).

Importanța vasodilatației splahnice în patogeneza SHR este demonstrată de ameliorarea acestui sindrom secundar creării unui șunt porto-sistemic, sau în cazul administrării de substanțe cu efect vasoconstrictor în teritoriul splahnic (Ex. orlipresină, terlipresină)(Wong5, Duvoux6).

Vasodilatația arterială și sechestrarea sângelui în patul vascular splahnic, conduce la scăderea rezistenței vasculare sistemice și a volumului circulant efectiv. În acest caz necesitatea menținerii unui echilibru circulator conduce la activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, a sistemului nervos simpatic și creșterea sintezei hormonului antidiuretic. La nivelul rinichilor apare un dezechilibru între mediatorii vasodilatatori (Ex. prostaglandine, kalicreină , adenozină, leucotriene) și vasoconstrictori (angiotensină II și endotelină), cu inducerea unei vasoconstricții puternice și sustinute, scăderea perfuziei renale și reducerea RFG(Salerno1, Munoz2).

Figura nr. X. Fiziopatologia sindromului hepatorenal (PBS: peritonită bacteriană spontană, AINS: antiinflamatoare nesteroidiene).

Tablou clinic si paraclinic

Manifestările clinice sunt reprezentate de combinația de semne și simptome legate de prezența insuficienței renale, circulatorii și hepatice.

Pacienții cu ciroză hepatică pot dezvolta doua tipuri de SHR, denumite SHR tip 1 și SHR tip 2, în funcție de modalitatea de debut și factorii precipitanți.

SHR tip 1 se definește ca o instalare rapidă a insuficienței renale la un pacient cu insuficiență hepatică acută sau cronică, caracterizându-se printr-o reducere cu minimum 50% a RFG în mai puțin de 2 săptămâni sau cel puțin o dublare a nivelului creatininei serice către o valoare de peste 2,5 mg/dl, în maximum două săptămâni(EASL guidelines 20107).

Din punct de vedere clinic SHR tip 1 se caracterizează prin instalarea rapidă a oliguriei.

Complică în principal evoluția pacientului cu ciroză alcoolică, dar poate apare și la pacienți cu ciroză non-alcoolică.

Cei mai importanți factori precipitanți implicați în declanșarea SHR tip1 sunt infecțiile, în special peritonitele bacteriene spontane. O treime din pacienții cu ciroză și peritonită bacteriană spontană dezvoltă SHR tip 1, în absența utilizării unor medicamente nefrotoxice sau a șocului septic, iar o treime dintre aceștia recuperează funcția renală dupa tratamentul peritonitei (Follo3). Prevalența SHR este scăzută în cazul altor infecții bacteriene cum ar fi: pneumonii, infecții de tract urinar sau limfangită(Salerno1, Munoz2).

Hemoragiile digestive superioare (frecvent cele variceale dar și de altă cauză) sunt considerate în mod clasic ca factor favorizant al apariției SHR, dar incidența acestei complicații după un episod de hemoragie digestivă este de sub 10% și numai în cazurile severe cu șoc hemodinamic (Cardenas 8).

Tratamentul excesiv al ascitei cu diuretice sau prin efectuarea de paracenteze masive fără utilizarea de plasmaexpanderi sunt alți factori precipitanți ai SHR(Salerno1, Munoz2).

Administrarea de AINS la pacientul cu ciroză hepatică poate precipita instalarea SHR, prin inhibarea sintezei prostaglandinelor și perturbarea perfuziei renale înalt dependentă de mecanismul vasoprotectiv al prostaglandinelor. Riscul de instalare a insuficienței renale la pacientul cu ciroză postadministrare de AINS este de 30% vs. 3% în populația generală (Arroyo4). Acest risc se menține și în cazul utilizării de antagoniști selectivi de ciclooxigenază 2 (Guevara 9).

Alte situații care pot contribui la instalarea SHR în cazul unui pacient cu hepatopatie cronică sunt: hepatita acută toxică (alcoolică sau medicamentoasă), hepatita acută virală (acutizare a infecției VHB prin selectarea unei tulpini rezistente în timpul tratamentului antiviral, întreruperea tratamentului antiviral, acutizarea unei infecții cu VHB și/ sau VHC secundar administrării unei medicații imunosupresoare sau suprainfecție VHD), intervenții chirurgicale(Salerno1, Munoz2).

SHR tip 2 se defineste ca instalarea lentă a insuficienței renale la un pacient cu ciroză hepatică și se caracterizează printr-o creștere lent progresivă a creatininei serice, în interval de săptămâni sau luni, în general fără intervenția unui factor precipitant. Din punct de vedere clinic debutul SHR tip 2 este unul insiduos, rar pacientul prezintă oligurie. Se asociază frecvent cu ascită rezistentă la tratamentul diuretic și encefalopatie hepatică(EASL guidelines 20107).

Acidoza metabolică și edemul pulmonar care sunt complicații frecvente în evoluția unui pacient non-cirotic cu insuficiență renală, sunt rare la pacientul cu ciroză și SHR.

Insuficiența circulatorie se manifestă clinic prin hipotensiune severă (60-80 mmHg) și initial creșterea debitului cardiac prin creșterea frecvenței cardiace.

Majoritatea pacientilor cu SHR prezintă semnele și simptomele insuficienței hepatice avansate: icter, malnutriție severă, sindroame hemoragipare, encefalopatie; în general pacienții cu SHR tip 1 au o formă mai severă de insuficiență hepatică comparativ cu cei cu SHR tip 2(Salerno1, Munoz2).

Diagnostic histologic

Absența unor leziuni glomerulare și/ sau tubulare semnificative

Diagnostic pozitiv

În tabelul X sunt prezentate criteriile de diagnostic al SHR, conform Clubului Internațional al ascitei (Salerno1). Pentru diagnosticul de SHR este necesară prezența tuturor celor șase criterii majore. Criteriile minore sunt doar orientative.

Diagnostic diferențial

Diagnosticul de SHR este un diagnostic de excludere și trebuie suspectat la oricare pacient cu insuficiență hepatică severă acută sau cronică și hipertensiune portală care dezvoltă insuficiență renală. Diagnosticul diferențial trebuie făcut în primul rând cu necroza tubulară acută (NTA) și alte cauze de IRA de cauză prerenală (tabel X).

Pacienții cu ciroză hepatică pot dezvolta în cursul evoluției bolii lor NTA, principalele cauze fiind utilizarea de medicamente nefrotoxice ( ex. aminoglicozide, chinolone), administrarea de agenți de contrast, episoade de sepsis, hemoragii digestive cu șoc hipovolemic. De asemenea, o cauză de NTA poate fi și ischemia renală prelungită din cadrul unui SHR.

Diagnosticul diferențial cu NTA este dificil de făcut în cazul SHR tipul 1, deoarece factorii precipitanți ai SHR tipul 1 se confundă cu factorii etiologici ai NTA, în plus instalarea insuficienței renale fiind rapidă în ambele cazuri; totuși , în NTA excreția fracționată a Na este > 2% vs <1 % în SHR, iar în sedimentul urinar al pacienților cu NTA întâlnim frecvent cilindrii epiteliali. Dar prezența cilindrilor epiteliali si granulari poate fi frecvent întâlnită la pacienții cu hiperbilirubinemie severă chiar in absenta NTA.(Tabel X).

SHR este o cauză de IRA de cauză prerenală, dar complet diferită ca prognostic față de alte tipuri de IRA de cauză prerenală întâlnite la pacienții cu ciroză, cum ar fi cele secundare unor depleții volemice (sindroame diareice post administrare de laxative sau antibiotice, hemoragii digestive sau utilizarea în exces de diuretice la pacienții cu ascită) care sunt în general complet reversibile post repleție volemică. În SHR răspunsul la repleția volemică este absent, iar prognosticul pacientului este extrem de rezervat(Salerno1, Munoz2).

Tabel X: Diagnosticul diferențial al sindromului hepato-renal

Evoluție.Complicații. Prognostic

Prognosticul pacienților cu SHR este dependent de gravitatea bolii hepatice, dar de regulă extrem de rezervat, mortalitatea fiind ridicată. În lipsa tratamentului sau a răspunsului la tratament, supraviețuirea medie în SHR tip 1 este de sub 4 săptămâni, iar în SHR tip 2 supraviețuirea medie este de sub 6 luni(Salerno1, Munoz2).

Transplantul hepatic reprezinta cel mai eficient tratament actual al SHR. După efectuarea transplantului hepatic, funcția renală se ameliorează lent, majoritatea pacienților prezentând insuficiență renală la 6 săptămâni post-transplant. 7% din pacienții cu SHR care au efectuat transplant hepatic vor dezvolta IRC terminală post transplant comparativ cu doar 2% în cazul celor fără SHR(Wong10).

Tratament

Profilaxia sindromului hepatorenal

Primele măsuri de profilaxia a SHR de tip 1 sunt reprezentate de evitarea sau minimalizarea factorilor precipitanți descriși anterior (stări septice, hemoragii variceale, expunerea la hepatotoxice, alcool etc) prin:

profilaxia peritonitei bacterie spontane. Într-un studiu prospectiv, administrarea cronică de Norfloxacin 400 mg/zi pentru profilaxia primară a peritonitei bacteriene spontane a redus incidența la 1 an a SHR de la 41% la 28%, la pacienți cu ciroză avansată și ascită. În alt studiu, administrarea de albumină 1 g/kgc în zilele 1 si 3 de la diagnosticul peritonitei bacteriene spontane a redus semnificativ incidența SHR tip 1 și mortalitatea la 3 luni(Salerno1, Arroyo4).

tratament antibiotic prompt utilizând antibiotice cu spectru larg fără potențial nefrotoxic (Ex. cefotaxim în peritonita bacteriană spontană)(Runyon11).

refacerea volumului intravascular, de preferat prin administrarea de plasmaexpanderi de tipul albuminei umane 20%; utilizarea de plasmă proaspătă crește riscul encefalopatiei hepatice(EASL guidelines 20107).

întreruperea medicamentelor potențial nefrotoxice (antiinflamatoare nesteroidiene, amino-glicozide, etc) sau vasodilatatoare (inhibitori ai enzimei de conversie, nitrați, etc) (EASL guidelines 20107).

profilaxia hemoragiei digestive superioare prin efracție variceala (ligatura sau slerozarea varicelor esofagiene cu un grad > 3, propranolol) (EASL guidelines 20107).

tratament antiviral cu analogi nucleotidici în infecția VHB

abstinența de alcool și suport nutritiv pentru hepatita acută alcoolică; de asemenea, s-au comunicat rezultate contradictorii privind administrarea de Pentoxifilină 400 mg x 3/zi pentru profilaxia SHR la pacienții cu hepatită acută alcoolică.

administrarea de antidot specific în hepatitele acute toxice(EASL guidelines 20107).

În cazul pacienților cu SHR tip 2 nu s-au identificat măsuri profilactice specifice, nefiind asociat cu factori precipitanți. Totuși, întrucât SHR tip 2 apare la pacienții cu ascită refractară și hiponatremie severă, tratamentul optim al acestora ar putea reduce riscul de apariție al disfuncției renale(Esrailian12).

Strategii terapeutice în SHR

Instalarea SHR la un pacient cu insuficiență hepatică severă acută sau cronică reprezintă o complicație gravă și necesită spitalizare și monitorizare intensivă.

Cand exista suspiciunea de SHR tratamentul diuretic trebuie intrerupt, iar statusul volemic al pacientului trebuie urgent evaluat. Cateterizarea venoasă centrală este obligatorie, facilitând bilanțul volemic și realizarea echilibrului hemodinamic la acești pacienți

Toti pacientii care dezvoltă SHR trebuie evaluați urgent în vederea transplantului hepatic, sau în cazul in care erau pe lista de așteptare, trebuie reevaluați și prioritizați maximal(figura X Strategii terapeutice in Sindromul Hepato-renal) (Runyon11).

Figura X. Strategii terapeutice in Sindromul Hepato-renal

Terapii specifice

Vasoconstrictoare sistemice asociate cu expansiune volemică plasmatică

Odată cu descoperirea și aprofundarea importanței anomaliilor circulatorii în fiziopatogenia SHR, în ultimii ani au fost investigate o serie de protocoale terapeutice care țintesc corectarea vasodilatației arteriale și a hipovolemiei prin administrarea de substanțe vasocontrictoare sistemice și infuzie de plasmaexpanderi (tabel X).

Primul studiu care a demonstrat posibilitatea corectării farmacologice a SHR a fost realizat de Guevara și colab. utilizând ornipresină (un analog de vasopresină, administrare în infuzie continuă cu o rată de 2UI/ h) și infuzie de albumină umană 1g/ Kgc/ 24h, din cei 8 pacienți intrați în studiu, 4 pacienți și-au normalizat funcția renală, iar SHR nu a recidivat în timpul perioadei de urmărire(Guevara9).

Alte substanțe studiate, capabile să îmbunătățească funcția circulatorie la pacientul cirotic prin producerea unei contracții a patului vascular splahnic, sunt: terlipresina (analog de vasopresină cu acțiune predominent pe receptorii vasculari V1), noradrenalina, și în special combinația midodrină (agonist α-adrenergic oral) cu octeotrid (inhibitor ai vasodilatatorilor endogeni) (tabel X).

Toate studiile efectuate în ultimii ani utilizând vasoconstrictoare sistemice asociate cu expansiune volemică plasmatică în tratamentul SHR au identificat câteva aspecte particulare ale acestui tip de terapie:

– importanța ambelor componente, administrarea numai de substante vasoconstrictoare sau numai de albumină nu conduce la ameliorarea SHR.

– administrarea continuă de vasoconstrictoare sistemice (ex. ornipresină sau noradrenalină) se asociază cu complicații ischemice care nu apar în cazul administrarii intermitente (ex. Terlipresina)

– combinația midodrină, octeotrid și albumină este înalt eficientă și sigură.

– există o întârziere între momentul îmbunătățirii funcției circulatorii și momentul ameliorării RFG

– atat la pacientii cu SHR tip 1 cat si tip 2 care au raspuns initial la administrarea de vasoconstrictoare sistemice asociate cu expansiune volemică se inregistreaza in majoritatea cazurilor o recadere a SHR dupa intreruperea tratamentului.

– pentru a crește supraviețuirea acestor pacienți, efectul benefic al acestor terapii trebuie să fie urmat într-un timp cât mai scurt de transplantul hepatic

Tabel X. Rezultatele studiilor cu vasoconstrictoare sistemice asociate cu expansiune volemică plasmatică +/- TIPS în tratamentul SHR

Raspunsul la terapia vasoconstrictoare in cazul pacientilor cu SHR aflati pe lista de asteptare pentru transplant hepatic este foarte important. Remisiunea SHR inaintea efectuarii transplantului, scade riscul infectios si pe cel hemoragic, nevoia de dializa si recurenta disfunctiei renale, imbunatatind supravietuirea si scurtand recuperarea postoperatorie. (Restuccia21).

Șuntul portosistemic intrahepatic transjugular (TIPS)

Deoarece hipertensiunea portală este evenimentul inițial al disfuncției circulatorii la pacientul cu ciroză, reducerea presiunii portale prin realizarea unei anastomoze porto-cave poate fi o opțiune terapeutică la pacientul cu SHR.

O metaanaliză recentă a 4 studii în care s-a utilizat tehnica TIPS pentru reducerea hipertensiunii portale la 30 de pacienți cu SHR tip 1 a evidențiat o îmbunătățire marcată a RFG la 1- 4 luni de la efectuarea șuntului în cazul a 27 dintre pacienți, iar rata de supraviețuire a acestor pacienți în afara realizării transplantului hepatic a fost la 1, 3 și 6 luni post-TIPS de 81%, respectiv 59% și 44%(Brensing22).

Dar o proporție importantă din pacienții cu SHR au insuficiență hepatică prea avansată pentru a putea beneficia de TIPS; pacienții cu un scor MELD > 18 nu beneficiază de TIPS, supraviețuirea acestor pacienți post-TIPS este în medie de sub 3 luni(Munoz2).

Complicațiile cele mai frecvente ale TIPS sunt reprezentate de agravarea encefalopatiei și a insuficienței hepatice.

O altă indicație a efectuării TIPS este tratamentul ascitei refractare la diuretice , situație întâlnită frecvent la pacienții cu SHR tip 2, cu creșterea supraviețuirii și reducerea complicațiilor hipertensiunii portale la acești pacienți(Munoz2).

Terapii suportive hepatice

În prezent există mai multe tehnologii de asistare hepatică, prin care se urmărește eliminarea din circulație a mediatorilor implicați în producerea SHR și care nu sunt eliminați eficient prin procedurile de hemodializă sau hemofiltrare(Rusu23, Mitzner24).

Eficiența acestor terapii este limitată, ținta acestor proceduri este de a suplea funcția hepatică temporar pentru a permite ficatului să se regenereze, sau să amelioreze statusul clinic și biologic al pacientului și să asigure menținerea în viață a acestuia până la efectuarea transplantului hepatic(Mitzner24).

Terapiile suportive hepatice includ dializa cu albumină (sistemele MARS – Molecular Adsorbent Recirculating System, SPAD – Single Pass Albumin Dialysis, și Prometheus), și ficatul bioartificial (bioreactoare cu hepatocite încorporate).

Reacțiile adverse ale acestor terapii suportive hepatice sunt numeroase și frecvente: hipotensiune arterială, hipotermie, bradicardie, hipoxie tisulară și nu în ultimul rând accidente hemoragice legate de protocoalele de anticoagulare și abordul vascular(Rusu23, Mitzner24). În plus nu au demonstrat că ameliorează vasodilatația splahnică și vasoconstricția renală. De aceea aceste terapii sunt indicate doar la pacientul cu SHR tip 1 cu insuficiență hepatică severă acută sau cronică, care nu raspunde la terapia combinată cu substanțe vasoconstictoare și albumină, ca punte către transplantul hepatic.

Terapiile suportive renale

Daca pacientii cu SHR prezinta complicatii severe ale insuficientei renale (acidoza, hiperpotasemie, simptome uremice, etc) atunci au indicatie de supleere a functiei renale.

Utilizarea acestor terapii (hemodializă, hemofiltrare, hemodiafiltrare) la pacientul cu SHR, ridică probleme importante datorită instabilității hemodinamice, problemelor legate de abordul vascular (efectuare, complicații hemoragice și infecțioase). Sunt preferate tehnicile continue de hemodializă sau hemofiltrare la pacientul cu SHR.

Supraviețuirea pacienților cu SHR în dializa este limitată de severitatea insuficienței hepatice. Pacienții cu insuficiență hepatică reversibilă beneficiază în mod particular de dializă, funcția renală recuperându se odată cu îmbunătățirea funcției hepatice(Arroyo4).

Transplant hepatic +/- renal

Transplantul hepatic reprezintă la momentul actual singura soluție terapeutică radicală atât a insuficienței hepatice cât și a SHR(Salerno1, Munoz2).

In prezent prioritizarea alocarii organelor in transplantul hepatic se realizeaza pe baza scorului MELD(Bernardi26). Creatinina serica este factorul cu greutatea cea mai mare in formula de calcul a scorului MELD, de aceea pacientii cu SHR primesc prioritate maxima pe lista de asteptare(Francoz27, Freeman28). Cu toate acestea pacientii cu SHR, mai ales tipul 1, nu ajung sa mai beneficieze de un transplant hepatic datorita comorbiditatilor (sepsis, HDS, peritonită bacteriană spontană) și mortalitătii foarte ridicate(Salerno1). Comparativ cu pacienții fără disfuncție renală pre-transplant, pacienții cu SHR tip 1 au morbiditate și mortalitate perioperatorie mai mare post-transplant hepatic. Rezultate foarte bune post-transplant au fost comunicate în cazul pacienților cu SHR tip 2.

O categorie specială de pacienții sunt cei cu disfuncție renală acută suprapusă peste o suferință renală cronică, la care terapia suportivă renală a fost necesară pe o durată mai lungă de 12 săptămâni; acești pacienți pot beneficia de un transplant combinat ficat-rinichi(Munoz2).

Bibliografie

Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007; 56:1310-1318.

Munoz SJ. The hepatorenal syndrome. Med Clin N Am 2008; 92: 813–837.

Follo A, Llovet JM, Navasa M, Planas R, Forns X, Francitorra A, Rimola A, Gassull MA, Arroyo V, Rodés J. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology. 1994 Dec;20(6):1495-501.

Arroyo V, Terra C, Ginès P. New treatments of hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 2006; 26: 254-264.

Wong F, Pantea L, Sniderman K, et al. Midodrine, octreotide, albumin, and TIPS in selected patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology 2004;40:55–64.

Duvoux C, Zanditenas D, Hézode C, et al. Effects of noradrenalin and albumin in patients with type I hepatorenal syndrome: a pilot study. Hepatology. 2002;36(2):374.

EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Journal of Hepatology 2010; 53:397–417.

Cárdenas A, Ginès P, Uriz J, Bessa X, Salmerón JM, Mas A, Ortega R, Calahorra B, De Las Heras D, Bosch J, Arroyo V, Rodés. Renal failure after upper gastrointestinal bleeding in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors, and short-term prognosis. J. Hepatology. 2001 Oct;34(4 Pt 1):671-6.

Guevara M, Abecasis R, Terg R. Effect of celecoxib on renal function in cirrhotic patients with ascites. A pilot study. Scand J Gastroenterol 2004; 39: 385-386.

Wong LP, Blackley MP, Andreoni KA, Chin H, Falk RJ, Klemmer PJ. Survival of liver transplant candidates with acute renal failure receiving renal replacement therapy. Kidney Int. 2005;68(1):362.

Runyon B. Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis: An Update. In AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2009; 49 (6): 2087-2107.

Gülberg V, Bilzer M, Gerbes AL Long-term therapy and retreatment of hepatorenal syndrome type 1 with ornipressin and dopamine.Hepatology. 1999 Oct;30(4):870-5.

Mulkay JP, Louis H, Donckier V, Bourgeois N, Adler M, Deviere J, Le Moine O. Long-term terlipressin administration improves renal function in cirrhotic patients with type 1 hepatorenal syndrome: a pilot study. Acta Gastroenterol Belg. 2001 Jan-Mar;64(1):15-9.

Uriz J, Ginès P, Cárdenas A, Sort P, Jiménez W, Salmerón JM, Bataller R, Mas A, Navasa M, Arroyo V, Rodés J.Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol. 2000 Jul;33(1):43-8.

Ortega R, Gines P, Uriz J, et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, non-randomized study. Hepatology 2002;36:41–8.

Moreau R, Durand F, Poynard T, et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology 2002;122:923–30.

Alessandria C, Jenon W, Marzano A, et al. Renal failure in cirrhotic patients: role of terlipressin in clinical approach to hepatorenal syndrome type 2. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1363–8.

Angeli P, Volpin R, Gerunda G, Craighero R, Roner P, Merenda R, Amodio P, Sticca A, Caregaro L, Maffei-Faccioli A, Gatta A Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octreotide. Hepatology 1999;29(6):1690.

Esrailian E, Pantangco ER, Kyulo NL, Hu KQ, Runyon BA. Octreotide/Midodrine therapy significantly improves renal function and 30-day survival in patients with type 1 hepatorenal syndrome. Dig Dis Sci. 2007;52(3):742.

Wong F, Moore K, Dingemanse J, et al. Lack of renal improvement with nonselective endothelin antagonism with tezosentan in type 2 hepatorenal syndrome. Hepatology 2008;47:160–8.

Restuccia T, Ortega R, Guevara M, Ginès P, Alessandria C, Ozdogan O, Navasa M, Rimola A, Garcia-Valdecasas JC, Arroyo V, Rodés J Effects of treatment of hepatorenal syndrome before transplantation on posttransplantation outcome. A case-control study. J Hepatol. 2004 Jan;40(1):140-6.

Brensing KA, Textor J, Perz J, et al. Long-term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 2000;47:288–95.

Rusu EE, Voiculescu M, Zilisteanu DS, Ismail G. Molecular adsorbents recirculating system in patients with severe liver failure. Experience of a single Romanian centre. J Gastrointestin Liver Dis, 2009; 18 (3): 311-6.

Mitzner SR, Stange J, Klammt S, et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transpl 2000;6:277–86.

Arroyo V, Gines P, Rimola A, Gaya J. Renal function abnormalities prostaglandins and effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cirrhosis with ascites. An overview with emphasis on pathogenesis. Am J Med 1986; 81: 104-122.

Bernardi M, Gitto S, Biselli M. The MELD score in patients awaiting liver transplant: strengths and weaknesses. J Hepatol.2011;54:1297–1306.

Francoz C, Belghiti J, Castaing D, Chazouillères O, Duclos-Vallée JC, Duvoux C, et al. MELD exceptions in the context of the MELD score-based French. Liver Int. 2011;17:1137–1151.

Freeman RB, Gish RG, Harper A, Davis GL, Vierling J, Lieblein L, et al. Model for end-stage liver disease [MELD] exception guidelines: results and recommendations from the MELD Exception Study Group and Conference [MESSAGE] for the approval of patients who need liver transplantation with diseases not considered by the standard MELD formula. Liver Transpl. 2006;12:S128–S136

Bibliografie

Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007; 56:1310-1318.

Munoz SJ. The hepatorenal syndrome. Med Clin N Am 2008; 92: 813–837.

Follo A, Llovet JM, Navasa M, Planas R, Forns X, Francitorra A, Rimola A, Gassull MA, Arroyo V, Rodés J. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology. 1994 Dec;20(6):1495-501.

Arroyo V, Terra C, Ginès P. New treatments of hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 2006; 26: 254-264.

Wong F, Pantea L, Sniderman K, et al. Midodrine, octreotide, albumin, and TIPS in selected patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology 2004;40:55–64.

Duvoux C, Zanditenas D, Hézode C, et al. Effects of noradrenalin and albumin in patients with type I hepatorenal syndrome: a pilot study. Hepatology. 2002;36(2):374.

EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Journal of Hepatology 2010; 53:397–417.

Cárdenas A, Ginès P, Uriz J, Bessa X, Salmerón JM, Mas A, Ortega R, Calahorra B, De Las Heras D, Bosch J, Arroyo V, Rodés. Renal failure after upper gastrointestinal bleeding in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors, and short-term prognosis. J. Hepatology. 2001 Oct;34(4 Pt 1):671-6.

Guevara M, Abecasis R, Terg R. Effect of celecoxib on renal function in cirrhotic patients with ascites. A pilot study. Scand J Gastroenterol 2004; 39: 385-386.

Wong LP, Blackley MP, Andreoni KA, Chin H, Falk RJ, Klemmer PJ. Survival of liver transplant candidates with acute renal failure receiving renal replacement therapy. Kidney Int. 2005;68(1):362.

Runyon B. Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis: An Update. In AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2009; 49 (6): 2087-2107.

Gülberg V, Bilzer M, Gerbes AL Long-term therapy and retreatment of hepatorenal syndrome type 1 with ornipressin and dopamine.Hepatology. 1999 Oct;30(4):870-5.

Mulkay JP, Louis H, Donckier V, Bourgeois N, Adler M, Deviere J, Le Moine O. Long-term terlipressin administration improves renal function in cirrhotic patients with type 1 hepatorenal syndrome: a pilot study. Acta Gastroenterol Belg. 2001 Jan-Mar;64(1):15-9.

Uriz J, Ginès P, Cárdenas A, Sort P, Jiménez W, Salmerón JM, Bataller R, Mas A, Navasa M, Arroyo V, Rodés J.Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol. 2000 Jul;33(1):43-8.

Ortega R, Gines P, Uriz J, et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, non-randomized study. Hepatology 2002;36:41–8.

Moreau R, Durand F, Poynard T, et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology 2002;122:923–30.

Alessandria C, Jenon W, Marzano A, et al. Renal failure in cirrhotic patients: role of terlipressin in clinical approach to hepatorenal syndrome type 2. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1363–8.

Angeli P, Volpin R, Gerunda G, Craighero R, Roner P, Merenda R, Amodio P, Sticca A, Caregaro L, Maffei-Faccioli A, Gatta A Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octreotide. Hepatology 1999;29(6):1690.

Esrailian E, Pantangco ER, Kyulo NL, Hu KQ, Runyon BA. Octreotide/Midodrine therapy significantly improves renal function and 30-day survival in patients with type 1 hepatorenal syndrome. Dig Dis Sci. 2007;52(3):742.

Wong F, Moore K, Dingemanse J, et al. Lack of renal improvement with nonselective endothelin antagonism with tezosentan in type 2 hepatorenal syndrome. Hepatology 2008;47:160–8.

Restuccia T, Ortega R, Guevara M, Ginès P, Alessandria C, Ozdogan O, Navasa M, Rimola A, Garcia-Valdecasas JC, Arroyo V, Rodés J Effects of treatment of hepatorenal syndrome before transplantation on posttransplantation outcome. A case-control study. J Hepatol. 2004 Jan;40(1):140-6.

Brensing KA, Textor J, Perz J, et al. Long-term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 2000;47:288–95.

Rusu EE, Voiculescu M, Zilisteanu DS, Ismail G. Molecular adsorbents recirculating system in patients with severe liver failure. Experience of a single Romanian centre. J Gastrointestin Liver Dis, 2009; 18 (3): 311-6.

Mitzner SR, Stange J, Klammt S, et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transpl 2000;6:277–86.

Arroyo V, Gines P, Rimola A, Gaya J. Renal function abnormalities prostaglandins and effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cirrhosis with ascites. An overview with emphasis on pathogenesis. Am J Med 1986; 81: 104-122.

Bernardi M, Gitto S, Biselli M. The MELD score in patients awaiting liver transplant: strengths and weaknesses. J Hepatol.2011;54:1297–1306.

Francoz C, Belghiti J, Castaing D, Chazouillères O, Duclos-Vallée JC, Duvoux C, et al. MELD exceptions in the context of the MELD score-based French. Liver Int. 2011;17:1137–1151.

Freeman RB, Gish RG, Harper A, Davis GL, Vierling J, Lieblein L, et al. Model for end-stage liver disease [MELD] exception guidelines: results and recommendations from the MELD Exception Study Group and Conference [MESSAGE] for the approval of patients who need liver transplantation with diseases not considered by the standard MELD formula. Liver Transpl. 2006;12:S128–S136