Afectarea Pulmonara In Scleroza Sistemica

LUCRARE DE LICENȚĂ

„Afectarea pulmonara in Scleroza Sistemica”

Cuprins:

PARTEA GENERALA

I. Notiuni generale

1. Definitie.Istoric

2. Epidemiologie

2.2. Distributia rasiala

2.3. Distributia pe sexe

2.4. Distributia pe grupe de varsta

3. Etiologie

3.1. Factori de mediu

3.2. Predispozitia genetica

3.3. Anomalii ale imunitatii

4. Clasificare

II. Conceptii actuale privind patogenia sclerozei sistemice

Patogeneza

Modificari anatomo-patologice

III. Aspecte clinice ale sclerozei sistemice

Diagnostic pozitiv

Diagnostic diferential

Prezentarea clinică inițială

Manifestari clinice

IV. Investigatii

Explorari clinice

Explorari paraclinice

Anomalii vasculare

Anomalii serologice

Anomalii hematologice

Disfunctii organice

2.4.1. Evaluarea afectarii pulmonare

V. Managementul sclerozei sistemice

1. Masuri generale

2. Farmacoterapia

Terapii modificatoare de boala

Terapia imunomodulatoare/imunosupresoare

Agenți antifibrozanți

Terapia vasculară si tratamentul sindromului Raynaud

Tratamentul specific al complicatiilor de organ

Boala tegumentara

Complicatiile musculoscheletale

Complicatiile gastro-intestinale

Boala cardiaca

Complicatiile pulmonare

Tratamentul crizei renale sclerodermice (CRS)

VI. Supravietuire si prognostic

PARTEA SPECIALA

Introducere

Metodologia cercetarii

Tipul de studiu utilizat

Lotul, perioada de timp

Instrumente utilizate

Tehnici si metode de prelucrare statistica

Rezultate

Discutii

Bibliografie

Lista tabelelor

Lista figurilor

Abrevieri

Introducere

Scleroza sistemică este o boală de țesut conjunctiv, caracterizată prin fibroză și leziuni degenerative ale pielii si organelor interne. Complicatiile pulmonare apar la peste 80% dintre pacientii cu ScS si ocupa locul al doilea ca si frecventa dupa patologia esofagiana. Fibroza si hipertensiunea arteriala pulmonara au devenit actualmente principalele cauze de mortalitate in randul pacientilor cu ScS, indiferent de forma clinica: difuza sau limitata [111,118].

Cele doua categorii de afectari pulmonare, interstitiala si vasculara, imprima un mai slab prognostic pentru pacientii sclerodermici, astfel ca detectarea lor timpurie, in stadii presimptomatice reprezinta una dintre bazele managementului de success al ScS. Identificarea afectarii pulmonare prin evaluarea initiala si monitorizarea regulata, alaturi de interventia farmacologica tintita pot sa incetinesca progresia procesului patologic.

Evidenta ambelor tipuri de afectari pulmonare asociate ScS este frecvent detectata la pacienti fara simptomatologie cardio-pulmonara prin intermediul testelor non-invasive de screening si a celor invazive de confirmare.

Evaluarea bolii pulmonare include istoricul medical legat de simptomatologia respiratorie, evaluarea clinica, teste functionale pulmonare care includ spirometria, volumele pulmonare si capacitatea de difuzie alveolo-capilara; radiografie si CT toracic, ecocardiografie Doppler etc. Astfel prin aceste metode poate fi preintampinata aparitia unor complicatii potential letale care conform unui studiu implica o supravietuire estimata la 3 ani a pacientilor de 50% [117].

Prin urmare, acest studiu urmareste oferirea unei imagini de ansamblu asupra afectării pulmonare din ScS și a frecvenței cu care aceasta apare, atât în ceea ce privește întregul lot de pacienți cu ScS, cât și diferențiat, în funcție de încadrarea pacienților în cele doua forme clinice de boala .

Accentul este pus pe datele oferite de testele functionale pulmonare care ajuta la stabilirea tipului de disfunctie respiratorie, de la alterarea capacitatii de difuziune alveolo-capilara indicatoare a unei fibroze subiacente ori a hipertensiunii pulmonare, la disfunctia restrictiva care poate asocia modificari evidentiabile prin metode imagistice.

Identificarea unor corelatii semnificativ statistice intre tipul de afectare si manifestarile clinico-paraclinice, mai ales cele ale aparatului respirator, va demonstra importanta metodelor de investigatie si a dignosticului precoce ce se impun intr-o patologie atat de complexa precum ScS.

Notiuni generale

1. Definitie.Istoric

Scleroza sistemica este o afecțiune cronică, autoimună, rară a țesutului conjunctiv, de etiologie necunoscută, caracterizată prin fibroză și leziuni degenerative ale pielii, vaselor sanguine și organelor interne, incluzând tractul gastrointestinal, plămânii, inima, rinichii [1].

Prima descriere a bolii a fost realizată de către Curzio din Naples în 1753, însă doar aproape 100 de ani mai târziu, în 1847 Gintrac a introdus denumirea de sclerodermie. Derivat din cuvintele grecesti skleros pentru dur si derma pentru piele, termenul de sclerodermie relevă cea mai evidentă caracteristică a bolii – afectarea pielii [3].

Misterioasa boala a captat atentia lumii medicale de-a lungul deceniilor, avand timp sa gaseasca si „victime” celebre care sa o evoce pentru posteritate. Pictorul elvetian, Paul Klee (1879-1940), diagnosticat postmortem cu forma difuza de sclerodermie, expune prin lucrarile sale impactul artistic al suferintei determinate de boala care-i afectase pielea si organele.

Gradul afectarii cutanate și a organelor interne variază de la pacient la pacient, iar suprapunerea elementelor patogenice: autoimunitatea, inflamația, vasculopatia și fibroza determină aspecte clinice multiple ale bolii, de la forme cu extensie limitată și evoluție lentă, până la forme rapid progresive, cu afectare majoră a organelor interne.

Sclerodermia, numita si scleroza sistemica, se asociază cu o morbiditate și mortalitate considerabilă, cea mai inalta printre bolile reumatice, principalele cauze de deces fiind HAP, fibroza pulmonară, cat si cele determinate de complicațiile secundare cardiace, renale și digestive [111].

Astfel rezulta nevoia identificarii unor noi terapii si continuarii cercetarilor care pot permite ulterior imbunatatirea sperantei si calitatii vietii acestor pacienti.

2. Epidemiologie

ScS este o boala care afecteaza ambele sexe, toate rasele, cu o distributie generala care variaza in functie de localizarea geografica si factorii de mediu si ocupationali. Comparativ cu alte boli de tesut conjunctiv ScS este o boala rara, acest lucru putand fi influentat si de diversitatea clinică a bolii, subdiagnosticarea formelor timpurii de boala.

Datele actuale indica o prevalenta anuala de 50 pana la 300 cazuri/ milion de adulti, in timp ce incidenta variaza de la 2,3 pana la 22 cazuri/ milion de adulti/ an. In ultimii ani, ratele incidentei au crescut considerabil, dar nu este clar daca acest numar mare de cazuri noi de ScS se datoreaza imbunatatirii sistemului de diagnosticare ori intradevar unei reale cresteri [3,8]. In SUA si Australia se constata o prevalenta mai mare a ScS de 250 cazuri/ milion/ an, respectiv 276 cazuri/ milion/ an, comparativ cu cea din Europa (Marea Britanie – 88 cazuri/ milion, Spania – 12 cazuri/ milion), Asia [5, 7, 8].

2.1. Distributia pe grupe de varsta

Debutul bolii este neobisnuit în copilarie si la barbatii tineri, incidenta bolii crescand cu vârsta. Boala este depistata frecvent între decadele 3-5 de viata, indiferent de forma [110].

2.2. Distributia pe sexe

Femeile prezinta un risc mai mare de dezvoltare a bolii fata de barbati cu un raport care variaza de la 3/1 pana la 14/1 [8], asociat probabil cu hormonii feminini, sarcina. Microhimerismul, persistenta celulelor fetale in tesuturile materne a fost luat in calcul ca triger pentru ScS, fiind o explicatie pentru asocierea dintre graviditate si riscul de ScS, cat si pentru frecventa mai mare in randul femeilor fata de barbati [10].

2.3. Distributia rasiala

Incidența ScS este mai mare, iar debutul bolii se produce mai devreme printre afro-americani comparabil cu albii. Afro-americanii sunt mai susceptibili de a avea o implicare difuza a pielii și de a dezvolta fibroza pulmonară, prognosticul lor fiind mai slab [8,11]. Non europenii sunt mai predispusi sa dezvolte forma difuza si BPI fata de europeni, fiind raportata o prevalenta de 210,8 cazuri/ milion vs. 140,2 cazuri/ milion [11].

Cea mai mare prevalență raportată a fost într-un grup de indieni americani, Choctaw, din Oklahoma cu 4690 cazuri/milion – fenomen tip cluster. S-au incrimat posibili factori genetici ca haplotipul amerindian HLA care contribuie la susceptibilitate crescută în acest grup [4].

3. Etiologie

Actualmente nu exista o cauza certa pentru aparitia ScS, insa se considera ca expresia clinica si progresia bolii sunt rezultatul contributiei factorilor genetici si de mediu, dar si a imunitatii.

3.1. Factori genetici

ScS nu este o boala mostenita intr-o maniera pur mendeliana, un studiu din 2002 care a inclus 42 de perechi de gemeni (24 monozigoti), demonstrand o rată scăzută de concordanță a bolii de 4,2% la gemenii monozigoti si de 5,6% la cei dizigoti. Aceste rezultate sustin rolul ereditatii, dar in acelasi timp confirma si faptul ca susceptibilitatea genetica singura, nu este suficienta pentru dezvoltarea ScS [16]. Deși un istoric familial de ScS este cel mai mare factor de risc identificat, probabilitatea de a dezvolta boala printre rudele de gradul întâi este mai mica de 1% [19].

Multiple cercetari, studii de replicare, alaturi de GWAS au dus la identificarea in timp a mai multor gene de susceptibilitate asociate anumitor fenotipuri clinice din ScS, printre care: MHC, STAT4, IRF5, BLK, BANK1 si CD24 [109].

Cercetarea sistemului HLA care codifică complexul major de histocompatibilitate la om a evidentiat ca diferite alele HLA clasa II exercita o influenta importanta asupra expresiei anticorpilor din ScS, astfel ca haplotipul HLA DRB1*11–DQB1*0301 este asociat cu prezenta anticorpilor anti Scl 70, iar haplotipul HLA-DRB1*01–DQB1*0501 cu ACA [17].

3.2. Anomalii ale imunitatii umorale si celulare

Gena IFN5 cu rol in productia de IFN tip I care este un mediator al imunitatii innascute, creste susceptibilitatea genetica pentru dezvoltarea ScS, cat si a LES [18].

Studiind o populatie de indieni Choctaw a fost descoperita legatura dintre gena fibrilinei 1 de pe cr 15q si incidenta crescuta a ScS in aceasta populatie. Astfel duplicatia genei pentru fibrilina 1 cu rol in reglarea producerii de TGF β, cat si existenta anticorpilor anti fibrilina 1 sunt responsabili de ingrosarea si indurarea pielii, demonstrata si experimental pe soareci [32]. Anticorpi anti fibrilina 1 au fost detectati la 94% din indienii Choctaw, cat si la pacienti japonezi (87%) si afro-americani (4%) cu ScSfd [4,14].

O anomalie a genei pentru CSK a fost identificata in 2012 ca fiind un important factor de risc in procesul de fibrozare din ScS. Tirozin kinaza c-src are rol in fosforilarea tirozinei la capatul c-terminal al kinzei src, determinand inactivarea acestei kinaze si impiedicarea exprimarii unor componente ale procesului fibrotic [13].

3.2. Factori de mediu

Un numar tot mai mare de studii sugereaza existenta a numerosi triggeri de mediu care influenteaza susceptibilitatea gazdei la boala.

Tabel 1. Sistematizarea factorilor de mediu implicati in etiologia ScS [42,110]

Izbucniri epidemice ale unor cazuri de ScS au fost corelate cu expunerea specifica la anumite substante. De exemplu, una dintre cele mai frecvente expuneri profesionale asociata cu ScS este cea la particulele de siliciu. Un studiu din 1957 asupra oamenilor din minele de aur din Africa de Sud a sugerat, pentru prima data, ca siliciul este un factor etiologic in ScS [20]. Mai târziu, studii epidemiologice mai mari, cum ar fi studiul caz-control al lui Sluis-Cremer et all a confirmat asocierea dintre ScS și expunerea la siliciu [21], cunoscut fiind si faptul ca siliciul determina cresterea productiei de anticorpi si exacerbarea autoimunitatii [22]. Durata între expunerea la siliciu și debutul simptomelor a fost estimat la 22,6 ani, desi un studiu mai recent a raportat aparitia ScS la 5,8 ani de la expunere [23,24].

Contactul prelungit cu compuși chimici din categoria solvenților organici aromatici

sau alifatici ar fost identificata in 2012 ca fiind un important factor de risc in procesul de fibrozare din ScS. Tirozin kinaza c-src are rol in fosforilarea tirozinei la capatul c-terminal al kinzei src, determinand inactivarea acestei kinaze si impiedicarea exprimarii unor componente ale procesului fibrotic [13].

3.2. Factori de mediu

Un numar tot mai mare de studii sugereaza existenta a numerosi triggeri de mediu care influenteaza susceptibilitatea gazdei la boala.

Tabel 1. Sistematizarea factorilor de mediu implicati in etiologia ScS [42,110]

Izbucniri epidemice ale unor cazuri de ScS au fost corelate cu expunerea specifica la anumite substante. De exemplu, una dintre cele mai frecvente expuneri profesionale asociata cu ScS este cea la particulele de siliciu. Un studiu din 1957 asupra oamenilor din minele de aur din Africa de Sud a sugerat, pentru prima data, ca siliciul este un factor etiologic in ScS [20]. Mai târziu, studii epidemiologice mai mari, cum ar fi studiul caz-control al lui Sluis-Cremer et all a confirmat asocierea dintre ScS și expunerea la siliciu [21], cunoscut fiind si faptul ca siliciul determina cresterea productiei de anticorpi si exacerbarea autoimunitatii [22]. Durata între expunerea la siliciu și debutul simptomelor a fost estimat la 22,6 ani, desi un studiu mai recent a raportat aparitia ScS la 5,8 ani de la expunere [23,24].

Contactul prelungit cu compuși chimici din categoria solvenților organici aromatici

sau alifatici are un rol declansator al bolii la persoanele predispuse genetic. Expunerea pielii

unei femei de 47 de ani timp de 2,5 ore la tricloretilena (cloroform), a dus la dezvoltarea unei ScS progresive, fatale in decurs de 10 luni, diagnostic confirmat prin biopsie cutanata si renala [29, 113].

Markerii de severitate ai ScS, asa cum ar fi afectarea pulmonara ori anticorpii ACA negativi pot fi asociati cu expunerea la rasini epoxidice [27].

Agentii infectiosi, virali sau bacterieni, au fost multa vreme suspectati ca ar avea rol in dezvoltarea si progresia ScS. Rationamentul pentru aceasta ipoteza este ca numeroase simptome scleroderma-like sunt obtinute temporar prin infectii specifice la persoane altfel sanatoase, iar tratamentul antibiotic etiologic poate ameliora simptomele. Conform unui studiu, anticorpii ACA au fost indusi experimental la soareci de infectia cu Mycoplasma, iar antibioterapia specifica Mycolplasmei a indus remisia bolii [28].

Autoanticorpii de la unii pacienți cu ScS prezintă reactivitatea încrucișată cu anumite proteine virale, furnizând probe pentru mimetismul molecular ca o potențială legătură de mecanism între aceste infecții virale și ScS Mai multe rapoarte au descris niveluri crescute de anticorpi îndreptați împotriva CMV, parvovirusului B19 în serul pacienților cu ScS [s,42].

Din punct de vedere histopatologic, Yamamoto et al.. au demonstrat ca scleroza indusa de bleomicina la soareci si care persista 6 saptamani este similara cu leziunile cutanate sclerodermice. Astfel bleomicina, un medicament antineoplazic, devine alaturi de alte medicamente un factor de risc pentru aparitia ScS [6, 26].

Demonstrarea relatiei dintre implanturile mamare de silicon si dezvoltarea ScS a fost urmarita de-a lungul timpului, datorita existentei mai multor raporturi de caz.[27] .

Fumatul nu conferă un risc pentru dezvoltarea ScS, deși poate avea impact asupra severitatii bolii prin cresterea de 3 – 4 ori a sanselor de aparitie a complicatiilor vasculare, asa cum ar fi amputatiile digitale, gangrena [6, 25].

Vitamina D este esentiala prin activitatea biologica de imunomodulare, realizata prin exprimarea receptorului vitaminei D în celulele prezentatoare de antigen și celulele T activate. In ScS s-a identificat existenta unui deficit de vitamina D in ser si invers proportionalitatea dintre fibroza tesutului cutanat si concentratia de vitamina D [43].

Clasificare

Pacientii cu ScS sunt clasificati in subtipuri ale bolii in functie de extinderea leziunilor. Exista doua forme clinice, majore de sclerodermie: cea sistemica si cea localizata, la care se adauga si sclerodermia din sindroamele overlap (table nr. 2).

Tabel nr.2 Formele clinice de ScS si descrierea lor [38,41]

In functie de subtipul bolii exista o anumita exprimare clinica, raspunsuri diferite la tratament, prognostic si morbiditate diferita. Astfel cu cat incadrarea bolii este mai precisa, cu atat creste sansa identificarii bolnavilor si posibilitatea dezvoltarii unor programe de screening si de tratament eficiente.

In cele ce urmeaza, vor fi abordate separat cele doua forme clinice ale sclerodermiei, punandu-se accent pe forma sistemica de sclerodermie care face si obiectul studiului de fata.

4.1. Sclerodermia localizata

Formele localizate de sclerodermie sunt afectiuni cutanate benigne care afecteaza in primul rand copiii. Se disting de cele sistemice nu numai prin absența vasospasmului, a anticorpilor ANA, a daunelor structurale vasculare și a implicarii organelor interne, ci și prin distribuția leziunilor cutanate si modificarile histologice rezultate din biopsii (tabel 3).

Leziunile tegumentare precoce sunt asociate cu modificări inflamatorii dermice, de culoare violacee, adesea însoțite de prurit localizat. Cu timpul, aceste leziuni asimetrice devin indurate și sclerotice, histologic ele nediferentindu-se de cele din forma sistemica.

Tabel nr. 3 Comparatie intre sclerodermia localizata si Sc[110]

Cea mai comuna forma localizata este morfeea sau sclerodermia in placi, distribuita pe trunchi, mai rar pe extremitati si niciodata pe fata si degete . Ea este caracterizata prin prezenta de leziuni ovale, opace, de 1-10 cm, cu margini bine delimitate si centru neted care pot aparea si in morfeea generalizata cand insa leziunile sunt mult mai extinse [silman].

Fiind doar o boala a pielii si a tesutului subcutanat, se considera ca sclerodermia localizata nu scurteaza viata bolnavilor [39]. Ea determina sechele functionale de lunga durata ca modificarile de crestere din morfeea lineara ori sechelele estetice din sclerodermia en coup de sabre care este insotita de atrofie hemifaciala [37, 110].

Exista si o forma rara numita morfee pansclerotica a copilariei, desi au fost raportate cazuri si la adult. Aceasta consta in fibroza rapid- progresiva a pielii, a tesutului subcutanat si a muschilor. Fibroza se poate generaliza, impunand contracturi, atrofii musculare, deces [110, 111].

4.2. Scleroza sistemica

Implicarea cutanată variază de la îngroșarea pielii pe scara largă (ScS cutanată difuză) până la îngroșarea limitată, la nivelul feței și extremităților distale (ScS cutanată limitată) și poate fi complet absentă în sclerodermia sine scleroderma. Fata de formele localizate, ScS include: afectari viscerale, alterari vasculare si fenomene autoimune caracterizate de prezenta ANA si a altor anticorpi specifici (table nr. 1).

In 1980, ACR a publicat criteriile preliminare pentru clasificarea sclerozei sistemice care au utilitatea de a diferentia boala de LES sau de alte boli autoimune. Totusi aceste criterii aveau o sensibilitate scazuta fata de includerea pacientilor cu ScSfl. Opt ani mai tarziu, LeRoy si col. introduc noi concepte pentru clasificarea ScS: testul capilaroscopic si testele serologice pentru anticorpi, astfel incat s-au putut diferentia cele doua subseturi importante ale ScS: forma cutanata difuza si cea limitata (tabel nr. 4).

Tabel nr. 4 Subtipurile ScS [38]

Rolul acestei clasificari este de a grupa pacientii conform cu prognosticul avand in vedere ca gradul implicarii tegumentare este un predictor pentru prezenta si extensia afectarii viscerale si deci pentru supravietuire [110].

În ScS difuză, există o implicare pe scară largă a pielii exprimata prin îngroșare proximală la nivelul coatelor, genunchilor și care de multe ori implică peretele toracic sau abdominal. Debutul este acut cu fatigabilitate, artralgii severe, sindrom de tunel carpian. Se asociază cu apariția precoce, în primii 3-4 ani a insuficiențelor de organ (tabel ). Din aceste cauze prognosticul acestei forme este prost, mortalitatea la 10 ani fiind de 40-60% [110, 41].

În ScS limitată, interesarea pielii este limitată, iar afectarea viscerală este târzie, de regulă dupa 10 ani de la debutul fenomenului Raynaud. Dezvoltă mai frecvent hipertensiune pulmonara cu sau fără interesare interstițială, ciroza biliară si mult mai rar boli renale. Peste 60% din cazurile de ScS apartin formei cutanate limitate, respectiv sindromului CREST. Până la momentul prezentării la medic, semnele fizice devin diagnostice. Sindromul CREST consta in calcinoza dermului, fenomen Raynaud, hipomotilitatea esofagiană, sclerodactilie si telangiectazie. Prognosticul fata de cel al formei difuze este mai bun, supraviețuirea atingand procente de peste 70% la 10 ani [110, 40, 41].

Conceptii actuale privind patogenia sclerodermiei

3. Patogenia

Patogenia ScS este extrem de complexa, pana in prezent neexistand o teorie unificatoare care sa o explice in totalitate. Totusi, vasculopatia obliterativa care afecteaza arteriole si artere mici, inflamatia si activarea sistemului imun, fibroza vasculara si interstitiala din organe tinta reprezinta cele trei elemente definitorii ale aparitiei ScS (fig. 1).

Fig. 1. Triada patogenica din sclerodermie [110]

In plus, anomalii functionale in cel putin trei tipuri de celule sunt invinuite pentru manifestarile clinice si patologice ale bolii: celula endoteliala implicata in etapele initiale, celula efectoare – fibroblastul si celulele sistemului imunitar, in special limfocitele T si B. Modificarile patologice cardinale determinate de alterarile acestor celule includ: severa fibroza progresiva cutanata si viscerala, obstructia vasculara, cat si dereglarile celulare imunologice ca infiltrarea tisulara cu celule mononucleare, producerea excesiva a anticorpilor specifici, a limfokinelor si a factorilor de crestere [1, 30, 31 ].

3.1.Vasculopatia

Injuria vasculară este elementul princeps în patogeneza ScS, aceasta fiind prezentă încă dinaintea apariției fibrozei. Ea este manifestata clinic prin episoade reversibile de vasospasm la nivelul degetelor, telangiectazii, reducerea capilarelor cu dilatarea si torsionarea celor restante, HAP, ectazii vasculare gastrice si CRS cu hipertensiune maligna [34].

Alterarea celulelor endoteliale este rezulatul factorilor imuni si nonimuni. Factorul citotoxic endotelial derivat din granulele limfocitelor T cu rol in degradarea tipului IV de colagen continut de lamina bazala, alaturi de complexul de atac al membranei C5b-C9 si anticorpii antiendoteliali reprezinta unii dintre factorii imuni implicati. Factorii de mediu, cei genetici, radicalii liberi de oxigen pot fi initiatorii non imuni ai lezarii endoteliale [1, 30, 37].

Consecutiv alterarii integritatii endoteliului, celulele endoteliale elibereaza ET1 si scad productia de EDRF, prostaciclina si oxid nitric. Nivelurile de ET1 sunt crescute în sânge și în lichidele din lavajul bronhoalveolar al pacientilor [35]. ET1, substanta vasoconstrictoare, proinflamatoare si profibrotica actioneaza asupra receptorilor specifici de la nivelul celulelor musculare netede, macrofagelor cu eliberarea de citokine inflamatorii si fibroblastilor cu cresterea sintezei de colagen si scaderea celei de metaloproteinaze.

Activarea trombocitelor prin fvW prezent pe celulele endoteliale lezate culmineaza cu formarea trombusului intravascular. Trombocitele activate pot contribui la boala ocluziva arteriala prin eliberarea de substante vasoconstrictoare care vor intretine alterarea endoteliala prin afectarea reperfuziei locale. In formele avansate de boala, depozitarea fibrinei si fibroza perivasculara cauzeaza ocluzia luminala progresiva cu evidentierea controlului defectiv al fibrinolizei si al coagularii.

Prin cresterea moleculelor de adeziune ale endoteliului – intercelulara ICAM, vasculara VCAM , leucocitara ELAM – este favorizata recrutarea leucocitelor si infiltrarea perivasculara. Se pare ca in stadiile precoce ale ScS exista chiar o corelatie între expresia serica, tegumentara si endoteliala a acestor molecule si activitatea bolii [har].

Ramane insa neclar de ce exista o pierdere progresiva a vaselor sangvine, in conditiile in care hipoxia ar trebui sa stimuleze angiogeneza. O explicatie ar putea fi cresterea valorii PDGF care stimuleaza proliferarea celulelor endoteliale si impiedica neoangiogeneza prin scaderea VEGF [110].

Toate aceste fenomene indreapta intregul proces catre remodelarea ireversibilă a pereților vasculari, catre ocluzie luminală, tromboza in situ și ischemie cronica tisulară.

3.3. Sistemul imun

Stimularea injuriei vasculare si fibroza sunt rezultatul actiunii comune a mai multor tipuri de celule. Astfel liganzii receptorului Toll-like (TLR) activeaza celulelele dendritice cu producerea de IFN si IL-6, care in schimb stimuleaza limfocitele B si monocitele. Pe de alta parte limfocitele Th2, prin interleukinele secretate amplifica eliberarea citokinelor profibrotice – TGF β, PDGF. Limfocitele Tc lezeaza endoteliul prin granzime, creand conditiile formarii de corpi apoptotici care vor fi sursa de antigene alterate pentru limfocitele B si deci pentru productia de autoanticorpi. Gradul de infiltrare limfocitară tisulară s-ar parea ca se corelează cu severitatea și progresia fibrozei tisulare [110, 45].

Datele existente arata ca imunitatea mediata celular joaca un rol important în dezvoltarea fibrozei. Infiltrate mononucleare perivasculare si difuze constând in limfocite T si monocite au fost gasite în zonele tegumentare aparent normale macroscopic, adiacente ariilor de fibroza tegumentara.

O ipoteză pentru patogeneza afecțiunilor fibrotice implică un echilibru modificat între citokinele profibrotice Th2 și cele antifibrotice Th1 ca răspuns aberant la prejudiciul tisular. Limfocitele Th2 secretă abundent IL 4, IL 5 și IL 13, cu o insuficiență a IFN y – marcă a limfocitelor Th1 [sil]. Pacientii cu ScSfd arata o îmbunătățire privind implicarea pielii, paralel cu declinul citokinelor Th2 serice și cu creșterea concomitentă a IL-12, o citokină tip Th1 [48].

Niveluri ridicate ale factorilor activatori ai celulelor B si exprimarea exagerata a CD19 par a fi responsabile pentru activarea policlonala a limfocitelor B si hipergamaglobulinemia serica [49]. Aditional rolului de a produce anticorpi, limfocitele B sunt implicate si in raspunsul fibrotic prin modularea functiei celulelor T si productia de citokine fibrotice [111].

Anomaliile imunitatii umorale sunt de asemenea prezente la pacientii cu ScS. Anticorpii specifici detectati in sange, la aproape toti pacientii, au o puternica asociere cu diverse fenotipuri ale bolii, nivelurile lor fluctand in functie de gradul afectarii tisulare (tabel). Totusi rolul lor in patogenie nu este clar. Aparitia poate fi pusa pe seama mimetismului molecular, hiperreactivitatii cronice a limfocitelor B ori pe expresia crescuta a peptidelor autoantigenice. Microhimerismul datorat persistentei celulelor fetale a fost si el incriminat in dezvoltarea anticorpilor [37, 45].

Autoanticorpii în ScS tind să fie inalt specifici și reciproc exclusivi. Unii dintre acesti anticorpi sunt indreptati impotriva unor proteine intracelulare – topoizomeraza I, centromer, ARN polimeraza I, II – , iar altii impotriva antigenelor celulare de suprafata – receptorul pentru PDGF – ori unor proteine ca fibrilina 1.

Tabel nr.5 Asocierea dintre anticorpi si principalele manifestari clinice din ScS [111]

3.3. Fibroza

Fibroza tisulara implica dezorganizare arhitecturala prin inlocuirea progresiva a tesutului normal cu o MEC densa si bogata in colagen, fibronectina, elastina si proteoglicani Aceasta etapa patogenica se exprima macroscopic prin manifestarile clinice cele mai evidente ale ScS: indurarea si ingrosarea tegumentelor, cat si prin disfunctii organice [37,110].

Activarea neadecvată a fibroblastilor este alterarea patogenică fundamentală care stă la baza ScS. In conditii fiziologice, fibroblastii activati prin TGF β pot prolifera, migra, produce colagen, MEC si se pot diferentia in miofibroblasti, facilitand reparatia prompta a tesutului alterat [37].

În fibroză, acumularea și remodelarea MEC are loc nu numai prin proliferarea fibroblastilor rezidenti, ci și prin transdiferențierea locală a altor tipuri de celule și afluxul de celule mezenchimale progenitoare din circulație.

Rezistenta la apoptoza indusa de TGF β1 este o parte importantă a fenotipului ScS, transpusa prin acumularea dermica, persistenta de miofibroblasti direct proportionala cu afectarea tegumentara [110,46].

Un numar crescut de mastocite este gasit în dermul pacientilor cu ScS. Se mentioneaza degranularea lor in contact cu limfocitele T, cu eliberarea de produsi stimulanti ai

fibroblastilor si deci fibroza [37].

Pericitele sunt celule mezenchimale din pereții microvaselor, cu rol in reglarea homeostaziei vasculare si care se pot transdiferenția în fibroblaste producătoare de colagen și miofibroblaste. Compartimentul pericitelor în ScS prezintă hiperplazie marcată și expresie crescută de receptori PDGF, ceea ce determina fibroza [1,110].

Determinantii moleculari cei mai importanti, implicati în patogeneza fibrozei sunt prezentati in cele ce urmeaza.

Tabel nr.6. Molecule de semnalizare cu valori crescute, implicate în patogeneza fibrozei[110]

Sinteza colagenului este reglata la nivel molecular prin intermediul TGF β, reglatorul suprem al fibrogenezei fiziologice si prin alte semnale paracrine si autocrine (tabel). Totodata hipoxia, tensiunea mecanica, contactul celular permit fibroblastilor sa raspunda dinamic la necesitatile tisulare [37,45]. Modificarile expresiei proteinelor Smad care transduc semnalele de la TGF β la nucleu sunt responsabile de hiperreactivitatea TGF β din ScS [47].

PDGF cu rol chemotactic si mitogen pentru celulele musculare netede si fibroblasti, cat și TGF β sunt substante plachetare care potențează vasoconstricția și contribuie la atractia fibroblastilor și transdiferențierea miofibroblastelor.

Caracteristici fenotipice, ca pielea indurata, au fost induse prin duplicarea genei care codifica fibrilina 1 (mutatia Tsk1) astfel incat s-a demonstrat ca fibroza tisulara se datoreaza dereglarii productiei TGF β a carei activitate este mediata de fibrilina 1 [32]. Inlaturarea unor gene precum cele care codifica relaxina ori introducerea in fibroblaste a unor receptori mutanti pentru TGF β au dus experimental la aparitia fenomenelor vasculare si fibrotice specifice ScS [30, 33].

Modificari anatomo-patologice organ specifice

Marca patologica distinctiva a ScS este infatisata prin alaturarea dintre vasculopatia obliterativa, pierderea capilara si fibroza. Pornind cu etapa patogenica a inflamatiei perivasculare acompaniata de hipertrofia intimala si ocluzia luminala, se ajunge la acumularea de țesut conjunctiv omogen și acelular, cu mănunchiuri groase de colagen hialinizat evidentiabil prin examenul histopatologic al organelor tinta [110,111].

Tegumentul

Exista la debut o faza edematoasa datorata infiltrarii tegumentului prin cresterea permeabilitatii si distrugerea microvasculara. Ea este insotita de infiltrate perivasculare cu limfocite T, monocite si putine mastocite si eozinofile in dermul profund [1, 45].

Ulterior se inscrie acumularea predominantă de fibre de colagen hipertrofiate în dermul reticular și invadarea treptata a stratului adipos subiacent, cu persistenta miofibroblastelor care joacă un rol major în fibrogeneză [1, 44].

Tegumentul apare indurat, rigid, lipsit de elasticitate, cu foliculi piloși și glande sudoripare atrofiate si disparute in cea mai mare parte. Prin insuficienta capilarelor dermice, semne de hipoxie tisulara cronica apar chiar si la nivelul pielii aparent normale [1, 110].

Biopsiand leziunile tisulare se identifica atrofia epidermului si un derm fibrozat cu o abundenta in fibre de colagen de tip I, II si mai ales VI [111, 50].

Plamanii

Leziunile pulmonare sunt reprezentate de fibroza interstitiala si alterarea vasculara. Prin progresia bolii apar hipertrofia intimala a arterelor pulmonare si ingrosarea septurilor alveolare care stau la baza HAP [110].

Fibroza apare consecutiv unei alveolite inflamatoare care distruge interstitiul pulmonar. Odata dezvoltata poate crea spații aeriene în „fagure de miere” și în cele din urmă spații largi “chistice”, acoperite de un epiteliu cilindrocubic care uneori sufera transformari maligne [1, 51].

La biopsia pulmonara modelul tipic intalnit este cel de pneumonie interstițială nespecifică caracterizata histologic prin inflamație interstițială ușoară până la moderata, hiperplazie a pneumocitelor de tip II și distributie uniformă a fibrozei [110].

Tractul gastro-intestinal

Modificarile patologice apărute la orice nivel al TGI constau din subtierea mucoasei, atrofia musculaturii netede si hipertrofia colagenica a submucoasei si seroasei. Este prezentă de asemenea si infiltrarea cu limfocite si plasmocite în lamina propria [1, 37].

Se pare ca gradul de fibroză este mai mic decât în tegument, atrofia muscularei fiind mai pronuntata decât procesul de înlocuire fibroasă [37].

Dovezile histologice explica substratul aparitiei RGE și al unei activitati peristaltice dezordonate cu afectarea motilității intestinului subțire, pseudo-obstrucție și creștere bacteriană excesivă. O treime din pacienții cu RGE sever dezvoltă esofag Barrett, caracterizat histologic prin metaplazia columnara a mucoasei scuamoase normale a esofagului [15].

Rinichii

Leziunile renale sunt dominate de modificări vasculare, mai pronunțate în arterele mici interlobulare și arcuate, care arată dublarea laminei elastice, acumularea de material mixoid intimal, tromboză și chiar necroză fibrinoidă. Astfel apare ischemia renala cronica, de multe ori asociata cu hemoliza microangiopatica si degenerescenta celulelor tubulare [110].

Pacienții cu CRS acută prezintă modificări histopatologice dramatice care sunt imposibil de distins de modificările observate în alte forme de hipertensiune malignă. Se pot întâlni multiple hemoragii mici, petesiale corticale si glomeruloscleroză, insa imaginea generală microscopică este aceea a unui proces microangiopatic trombotic [110, 53].

Inima

Degenerarea fibrelor miocardice si arii neregulate de fibroză interstitială si perivasculară pot apărea chiar în absența implicării clinice evidente a inimii [54]. De exemplu, lezarea sistemului de conducere prin fibrozare duce la tulburări de conducere atrioventriculare și aritmii.

O constatare patologică caracteristică este necroza benzii de contracție miocardică, care se presupune că reflectă repetate prejudicii ischemice si de reperfuzie. Fibroza miocardica se distribuie in ambii ventriculi si este acompaniata des de hipertrofia intregii inimi [110].

Aspecte clinice ale sclerodermiei

Diagnostic pozitiv

Diagnosticul pozitiv se stabileste pe baza caracteristicilor clinice, examenelor de laborator ori prin examenul histopatologic in cazurile mai grave.

In 1980, ARA (American Rheumatism Association), actuala ACR (American College of Rheumatism) a adoptat criteriile de clasificare ale ScS expuse in tabelul 7. Pentru diagnostic sunt necesare un criteriu major și doua criterii minore.

Tabel 7. Criterii preliminare in diagnosticul ScS [1]

Deoarece criteriile ARA din 1980 s-au dovedit a fi insuficiente pentru obtinerea unui diagnostic precis, s-au introdus in 1988 noi concepte: examenul capilaroscopic si testele serologice pentru anticorpi. Cu aceste doua noi criterii, sensibilitatea criteriilor preliminare ARA a fost imbunatatita cu 44% [57].

In 2013, ACR stabileste ca îngroșarea pielii degetelor, extinsa proximal, la nivelul articulațiilor metacarpofalangiene este un criteriu suficient pentru ca pacientul să fie diagnosticat. În absența acestui simptom, sapte alte elemente pot fi utilizate pentru a obține un scor numeric de clasificare a ScS: cicatrici stelate digitale, telangiectazii, capilare anormale, BPI sau HAP, fenomen Raynaud și autoanticorpi specifici [59].

Diagnostic diferential

Cand exista un caz cu scleroza cutanata simetrica, fenomen Raynaud, ANA pozitivi, modificari tipice ale vaselor mici la capilaroscopie si autoanticorpi specifici, atunci cu siguranta boala este ScS. Totusi unele manifestari din ScS se intalnesc si in alte boli cu afectare vasculara, viscerala, cutanata (tabel 8) astfel incat diagnosticul diferential cu boli scleroderma-like este necesar.

Sindromul Raynaud este prezent la peste 90% din pacientii cu ScS, dar poate fi depistat si in alte boli ca distoniile simpatico-reflexe, vasculite ori secundar expunerii la substante chimice, vibratii, administrarii de medicamente. Fenomenul Raynaud primar e comun (mai mult de 5% din populatie) si nu se asociaza cu ulceratii digitale, ingrosari ale pielii, prezenta autoanticorpilor si modificari capilaroscopice [110].

Tabel 8. Diagnostice diferentiale ale sclerodermiei (adaptat dupa [55] )

Scleromixedemul se caracterizeaza prin depozite de mucopolizaharide in piele si alte organe, ceea ce da pielii un aspect infiltrat. Clinic se intalnesc afectari de organe si o eruptie papuloasa intinsa, simetrica, nepruriginoasa. Disfagia si dismotilitatea esofagiana duc la confuzii cu ScS, mai ales ca apar si implicari pulmonare, cardiace. Absenta fenomenului Raynaud, a modificarilor capilaroscopice si bioptice fac distinctia cu ScS [110].

Scleredemul Buschke este caracterizat de aparitia unui edem ferm datorat depunerii de proteoglicani, acid hialuronic si colagen la nivelul gatului, fetei, scalpului si trunchiului [56]. Implicarea limbii cauzeaza disfagie si dificultate la inghitire. Plamanii nu sunt afectati si fata de ScS nu exista fenomen Raynaud, atrofii ori autoanticorpi [110].

Fasciita eozinofilică este asociată cu eozinofilie tranzitorie în sângele periferic. În stadiul incipient apare îngroșarea și inflamarea fasciei subcutanate, iar ulterior fibroza. Deoarece leziunea se poate extinde la nivelul dermului superficial, se poate asemăna cu ScS

din punct de vedere clinic, ca si prin contracturile articulațiilor mari, limitarea miscarii [110].

Fibroza sistemica nefrogenica este o afectiune fibrozanta, progresiv sistemica care poate aparea la pacientii cu boala renala grava care au realizat RMN cu Gandolinium . Tabloul clinic poate fi acut sau cronic si include afectarea trunchiului, dar niciodata a fetei, cu papule, placarde, induratii, edem si fara fenomen Raynaud, modificari capilaroscopice [58].

Fenomenul de grefa contra gazda este o complicatie la distanta a transplantului de celule stem alogenice hematopoietice, manifestata prin eruptii eritematoase, boala hepatica colestatica. Poate include si sindrom Sicca ori leziuni scleroderma like. La nivel tegumentar apar telangiectazii, ulceratii, dar fenomenul Raynaud nu este intalnit.

Sindromul eozinofilie–mialgie este definit ca o afectiune care apare în asociere cu ingestia de L-triptofan, caracteristicile lui clinice semanand cu cele ale sindromului toxic de ulei- alta condiție asociată cu anilina din uleiul de rapiță. Ambele sindroame împărtășesc caracteristici ca: eozinofilia, mialgia, infilrate pulmonare ori alte afectari organice.

Sclerodermia indusa de taxani, chimioterapice folosite in cancerul de san matastazat, se manifesta initial prin edeme importante, iar apoi prin scleroza tegumentara situate mai ales la nivelul extremitatilor, fara fenomen Raynaud ori afectare viscerala.

3. Prezentarea clinică inițială

In ScS difuza, pacientii pot prezenta la debut de la edematiere usoara tegumentara exprimata prin aspectul de “degete in carnacior / puffy fingers”, eritem, prurit, pana la rigiditate si parestezii datorate compresiei nervului median. Inflamatia pielii determina modificari de pigmentare care apar, uneori, inainte de inceperea procesului de indurare cutanata. Alte simptome precoce sunt artralgiile, slabiciunea musculara, modificarile starii generale cu astenie fizica, indispozitie. Cu tot acest polimorfism clinic, se pare ca totusi fenomenul Raynaud este simptomul de debut la peste 96% din pacientii care se prezinta la doctor. Desfasurarea celor trei faze evolutive ale afectarii cutanate duc treptat la rigiditati articulare, pierderea parului, hiperpigmentari, piele lucioasa, fara riduri, ingrosata, aspecte care alarmeaza pacientul. Modificarile tegumentare rapid progresive sunt insotite de afectari organice in primii 4 ani de la debutul bolii, ceea ce imprima un prognostic nefast [110,1, 37].

ScS limitata este diagnosticata de obicei intr-un stadiu mai avansat, avand in vedere cursul indolent, cu progresia inceata a simptomelor RGE si debutul tardiv al telagiectaziilor, calcinozei. Alterarile vasculare tind sa fie mai pronuntate comparativ cu cele din forma difuza si frecvent ulcerele digitale, hipertensiunea arteriala pulmonara sunt tardive [1,110].

4. Manifestari clinice

In ScS sunt afectate multiple organe, frecventa, severitatea, manifestarile implicarii lor variand de la un pacient la altul.

4.1. Afectarea vasculara

Datorita afectarii vasculare apare o vasoconstrictie reversibila a arterelor mici si arteriolelor de la nivelul degetelor de la mâini, picioare, fenomen ce poarta numele de sindrom Raynaud. Factorul declanșator, de obicei expunerea la frig și emoții, dar și traumatismul, presiunea susținută și vibrația, fumatul, substanțele chimice determina modificări de culoare ale pielii extremităților.

Clasic se descriu atacuri recurente de ischemie vasospastica digitală care evoluează în trei faze de culoare: paloare, cianoză și eritem. Secvența trifazică este mai rar observată, de cele mai multe ori succedandu-se numai două modificări, paloarea și eritemul ori numai paloarea.

In prima faza, faza sincopală, apar paloarea distală cu limitarea neta a ischemiei, tegumente reci cu aspect cadaveric și insensibilitatea degetelor timp de minute sau ore. Datorita dezoxigenarii masive a sangelui in zonele amintite, ulterior, in faza asfixică de 15- 30 de minute, cianoza, durerea și paresteziile isi fac simtita prezenta. In faza hiperemică, de reluare a circulatiei, tegumentele devin rosii, eritematoase, iar durerea resimtita anterior se transforma in senzație de arsură la caldura.

Fenomenul Raynaud primar este o conditie benigna, reversibila care apare ca raspuns la frig la 3-5% din populatie, mai frecvent la femei, cu afectarea simetrica a mâinilor, absența necrozei ori a altor anomalii clinice sau paraclinice care sa sugereze o cauza [110].

Fig. Progresia bolii vasculare

Forma secundara apare la 95% din cazurile de ScS si se caracterizeaza prin aparitia la o varsta mai mare de 30 ani a unor atacuri ischemice severe, de durata si cu topografie atipica prin asimetrie, insotite de prezenta anticorpilor ANA si de modificări semnificative în capilarele unghiale. Fenomenul Raynaud din ScS limitata poate precede cu luni sau ani aparitia lezinilor cutanate, in timp ce in forma difuza acesta este simultan cu modificarile tegumentare (fig) [1].

Prezența de modificări trofice (necroze, gangrena) și cicatrici pe suprafața pulpei degetelor reprezinta complicatii ale fenomenului Raynaud asociat ScS. Pe fondul afectării vasculare se suprapun mecanisme ischemice și inflamatorii care produc leziuni ulcerative la aproape jumătate dintre pacienți, dar cu frecvențe în general semnificativ mai mari la cei cu formă difuză [71].

Ulcerele digitale cu localizare acrală, respectiv cicatricile stelate (fig.) de la nivelul pulpei degetelor apar prin mecanism predominent ischemic, prin vasospasmul repetitiv al sindromului Raynaud, pe fondul modificărilor structurale ale arterelor digitale, ele fiind si unul dintre criteriile minore de diagnostic. Exista si ulcerații cu localizare la nivelul suprafețelor de extensie, pe fondul retracției cutanate prin fibroză si ulcerații suprapuse unor leziuni cicatriciale sau calcinozei, având componentă inflamatorie [70, 88].

Deși histopatologic, vasculopatia digitală este similară celei din hipertensiunea pulmonară, asocierea clinică dintre ulcerele digitale și hipertensiunea pulmonară sau criza sclerodermică renală nu se confirmă. Alte studii coreleaza prezenta ulcerelor digitale cu un debut precoce al sindromului Raynaud, cu extensia afectării cutanate indiferent de subtipul afectării și posibil cu scăderea DLCO, fibroză pulmonară [72,73].

Aceasta ischemie vasculara datorata afectarii vasculare poate fi exacerbata de prezenta anticorpilor ACA ori de bolile macrovasculare, ca in cazul bolii vaso-ocluzive a arterei ulnare descrisa la pacientii sclerodermici cu ulcere digitale refractare [69, 74].

4.2. Afectarea cutanata

Afectarea cutanată este elementul clinic definitoriu al bolii și criteriu major de clasificare ACR, fiind prezentă la marea majoritate a pacienților sclerodermici, cu excepția unui număr mic de cazuri – formele sine scleroderma.

Faza initiala a modificarilor cutanate este cea inflamatorie sau edematoasa caracterizata prin tumefierea degetelor si a mainilor, prurit, scaderea elasticitatii cutanate si a sudoratiei. Urmeaza o faza mai indelungata de fibroza progresiva care transforma pielea intr-una uscata, cu descuamari, fisuri, fara pliuri si riduri, numita faza indurativa.

Progresia rapida a afectarii cutanate se asociaza cu cresterea incidentei afectarilor viscerale, iar evolutia indelungata, fara tratament duce la atrofia tegumentelor, deci la faza atrofica, cu sclerodactilie [77]. După ani de evolutie a bolii, tegumentul se poate înmuia si transforma atrofic ori poate reveni la grosimea initiala.

La pacienții cu ScS limitată, modificările cutanate sunt precedate de fenomenul Raynaud si se localizeaza la nivelul feței, gâtului si extremitatilor. In ScS difuză sunt mult mai extinse, insa doar o mica parte a pacientilor prezinta implicarea trunchiului fara cea acrala [sil]. Modificările încep distal si progresează proximal, tegumentul devenind treptat îngrosat, ferm si in cele din urma cartonat, uscat, de culoare sidefie, cu transpiratie diminuata si fire de par absente. Afectarea tegumentelor degetelor mainii reduce mobilitatea in articulatiile interfalangiene, mana capatand aspect de gheara, prin contractura în flexie [ion].

Buzele devin subtiri si rigide, se retracta si dezvelesc partial arcada dentara, formand in regiunea periorala, riduri transversale in "punga de tutun". Prin stergerea pliurilor tegumentare, nasul ascutit, microstomia si miscarile limitate ale fetei, se contureaza faciesul imobil de “icoana bizantina” (fig).

In ambele forme de ScS poate aparea semnul lui Barnett, respectiv niste striatii verticale tegumentare la extensia gatului.

In functie de culoarea pielii pacientului, se intalnesc modificari de pigmentare, de la hipo la hiperpigmentari ori acantozis nigricans. Zonele depigmentate apar la nivelul scalpului, sprancenelor, la locul unor traumatisme, existand zone cu aspect de ”sare si piper” in care se pastreaza pigmentului perifolicular. Ocazional, dar mai ales la oamenii de culoare, modificarile in “sare si piper” pot fi singurele manifestari ale bolii astfel incat diagnostice eronate de vitiligo sunt stabilite, in defavoarea pacientului [75].

In special la pacientii cu forma limitată, se formează depozite calcare în tesutul cutanat si subcutanat care pot ulcera sau se pot infecta (fig). Zonele frecvent implicate sunt tesutul periarticular, pulpa degetelor, bursa olecraniană si prepatelară, tegumentul suprafetelor de extensie si chiar coloana vertebrala, cand apar manifestari neurologice [76].

Telangiectazia consta in dilatarea vaselor de sânge dermice, fiind intalnita în ambele forme de ScS, dar mai ales în sindromul CREST. Telangiectaziile pot aparea atat pe mucoase, cat si pe tegument, preferential pe fata, palme, torace; au un aspect tipic oval și tind să crească în număr cu timpul, indicând eventuala progresie a manifestărilor vasculare la alte localizări.

4.3. Afectarea musculo-scheletala

Simptomele musculo-scheletale sunt destul de comune in randul pacientilor cu ScS, cele mai precoce fiind artralgiile care afecteaza articulatiile interfalangiene proximale, metacarpofalangiene, genunchiul si mialgiile. Sindromul de tunel carpian datorat compresiei nervului median este frecvent intalnit si poate fi chiar simptomul initial al ScS [111].

Mobilitatea articulara scade prin procesul fibrotic ce afecteaza sinoviala, tendoanele, ligamentele si duce la contracturi in flexie, insotite de frecatura tendonală. Crepitatiile sunt mai frecvente la pacienții cu ScSfd, în stadiul incipient si se corelează cu implicare cutanată rapid progresivă și risc crescut de CRS .

Slăbiciunea musculară si mialgiile sunt prezente la pacientii cu afectare tegumentară severă si în cele mai multe cazuri sunt datorate atrofiei de neutilizare, secundara contracturii articulare.

Caracteristic afectarii articulare tardive este acroosteoliza datorata ofertei insuficiente vasculare. Aceasta consta in resorbția porțiunii distale a degetelor si uneori chiar a condilor mandibulari si coastelor [110].

Afectarea musculara este insotita de cresteri minore ale enzimelor musculare, anomalii subtile la electromiografie ori modeste modificări histologice noninflamatorii cu înlocuirea focală a miofibrilelor cu colagen și fibroză. Monitorizarea cardiaca trebuie avuta in considerare la pacientii cu miopatii, caci acestia pot asocia si afectarea cardiaca [79].

4.5. Afectarea pulmonara

Afectarea pulmonară este principala cauza de mortalitate in ScS. Ca frecventa ocupă locul al doilea intre afectarile organice, după patologia esofagiana si afecteaza doua treimi dintre pacienti.

Cel mai frecvent simptom, desi nespecific, este dispneea de efort, ulterior de repaus, care apare atat in prezenta, cat si in absenta fibrozei pulmonare si care poate fi insotit de tuse seaca.

Principalele doua tipuri de boli pulmonare sunt cele parenchimatoase reprezentate prin boala pulmonara interstitiala cu fibroza interstitiala si cele vasculare caracterizate de hipertensiune arteriala pulmonara.

Alte manifestari pulmonare, mai putin intalnite, includ pneumonia de aspirație, reactii pleurale, pneumotorax spontan, telangiectazii endobronhiale, pneumonita criptogenica si malignitati, in special carcinom bronhoalveolar [1, 111].

Boala pulmonară interstițială (BPI)

Se dezvoltă insidios, in primii 4 ani de evolutie ai ScS, mai des in forma difuza și în general progresează spre fibroză ireversibila. Printre factorii de risc se numara sexul masculin, rasa africana, afectarea difuza cutanata, RGE sever si anticorpii anti Scl 70 [51].

La examenul fizic, se aud raluri inspiratorii bazale – “crackles” si se identifica dispneea de efort, tusea seaca. 80% din pacienti, la examenul CT si la cel radiografic prezinta opacitati reticulonodulare, difuze, simetrice la bazele pulmonilor, desi clinic BPI este manifesta doar la 40% dintre acestia [84]. Cea mai timpurie anomalie detectabilă la CT-ul de înaltă rezoluție este o semilună subpleurală îngustă, de densitate crescută, localizata în segmentele posterioare ale lobilor inferiori. Se asociaza cu spații aeriene în fagure de miere și în final cu spații largi chistice [37,110].

Investigarea BPI se concentrează pe detectarea timpurie si evaluarea progresiei, cunoscut fiind prognosticul nefavorabil asociat. Examenul aspiratului bronhoalveolar evidențiază în alveolita fibrozantă o creștere a proporției de neutrofile, limfocite, eozinofile și mastocite. Probele functionale respiratorii sunt anormale si dezvaluie caracterul restrictiv al afectiunii prin reducerea CV, CPT si CVF. Tulburarea schimburilor gazoase pulmonare – cea mai precoce modificare – este reflectată de scăderea capacitătii de difuziune a monoxidului de carbon sub 50% din valoarea prezisă si scăderea presiunii O2 la efort. Aceste anomalii pot fi prezente chiar si atunci când radiografia pulmonară este normala [110].

Boala pulmonara vasculara (BPV)

BPV poate surveni atat ca o vasculopatie primara, cat si secundar bolii pulmonare interstitiale. Anomaliile fibroproliferative ale vascularizației pulmonare duc asadar la instalarea hipertensiunii arteriale pulmonare. Modelul al doilea de HAP apare în asociere cu fibroza pulmonară interstițială și este determinat de hipoxie și de distrugerea patului vascular pulmonar.

Definită ca o creștere a presiunii medii în artera pulmonară mai mare de 25 mmHg în repaus, HAP apare frecvent in a doua decada de evolutie a ScS, la 15% din pacienti si mai des la tinerii de rasa neagra, dupa mai multi ani de la instalarea fenomenului Raynaud [3,41]. Aceasta este asociata cu prezenta anticorpilor ACA, sindromul CREST si cu un risc înalt de deces, fiind cauză principală de mortalitate in ScS [110, 86].

Ingustarea si obliterarea arterelor si arteriolelor pulmonare prin fibroza intimala si hipertrofia mediei, determina la mai putin de 10% din pacientii cu ScS limitata, o forma severa de HAP in absenta, insa, a fibrozei interstitiale difuze. HAP răspunde slab la terapie, media supraviețuirii fiind doar de 1–2 ani dupa depistare[ 3, 37].

Simptomele inițiale includ dispnee si intoleranta la efort și mai puțin frecvent, durere toracică sau sincopă. Ca atare, măsurătorile obiective ale capacității de efort prin testul cardiopulmonar de efort sau testul de mers de 6 minute sunt relevante în evaluarea severității și monitorizarea de rutină la pacientii cu HAP.

In lipsa tratamentului, HAP se complică cu insuficiența inimii drepte astfel incat se pot decela jugulare turgescente, edeme periferice, intarirea zgomotului 2 in focarul pulmonarei, asociat maririi calibrului arterei pulmonare-fig. [1, 110].

HAP poate rămâne asimptomatică până in stadii avansate, dar de cele mai multe ori este depistata prin testele funcționale pulmonare, ecocardiografia Doppler și ECG din timpul monitorizării periodice. Cateterismul ventricular drept reprezintă insa metoda standard de diagnostic prin care se apreciaza corect presiunea în artera pulmonară.

4.4. Afectarea gastro-intestinala

Tractul gastro-intestinal (TGI), de la orofaringe pana la rect si anus, este frecvent afectat in ambele forme de ScS prin atrofie musculara, fibroza si vasculopatie obliterativa a vaselor mici. Manifestarile digestive sunt de regula primele simptome non-Raynaud identificate. S-a demonstrat ca exista o corelatie semnificativa a depresiei cu implicarea digestiva [80].

TGI superior

Apertura bucala diminuata, reducerea în volum a buzelor, atrofia mandibulara sunt modificări care compromit îngrijirea dentara si produc boli gingivale și xerostomie asociata sau nu sindromului Sjogren. Pacientii cu forma difuza de boala au un risc mai mare de dezvoltare a carcinomului cu celule scuamoase la nivelul limbii [81].

Afectarea esofagiana este un criteriu major in cadrul sindromului CREST. Ea poate fi tradusa prin dismotilitate intalnita aproape la toti pacientii, disfagie mai ales pentru solide cand sunt afectati muschii netezi din treimea distala a esofagului, dureri retrosternale, pirozis. Prin disfuncția sfincterului esofagian inferior este determinat refluxul gastroesofagian (RGE) care prin cronicizare duce la instalarea unei esofagite erozive si la aparitia de stricturi esofagiene sau chiar a esofagului Barrett. Fiind un factor major de risc pentru dezvoltarea adenocarcinomului – incidenta de 1 la 286 de pacienti/an, esofagul Barrett asociat refluxului cronic necesita atenta supraveghere periodica endoscopica si biopsie mucoasa [52].

Printre metodele diagnostice utile se numara esofagografia cu bariu, EDS, manometria esofagiana, pH metria, radiografia de torace ori CT-ul. Dismotilitatea esofagiana poate fi demonstrata prin manometrie in fazele initiale ori radiografic cand se evidentiaza aspectul de “tub de sticla”- esofag larg, cu peristaltism diminuat si chiar rigiditate.

Stomacul

Afectarea gastrica in ScS se caracterizeaza prin satietate precoce, greata, varsaturi, anorexie cu scaderea in greutate, anemie. Se intalneste la 10-75% din pacienti si este asociata cu cresterea morbiditatii prin malnutritie, casexie, diselectrolitemii odata cu instalarea gastroparezei [110].

Un important semn este reprezentat de ectaziile gastrice antrale vasculare (GAVE) care apar la 5% din pacienti, cu o prevalenta egala in cele doua tipuri de ScS. Aspectul endoscopic este de stomac “watermelon”, cu striuri longitudinale eritematoase care pornesc din antrum catre pilor. GAVE sunt rezultatul vasculopatiei si sursa anemiilor feriprive inexplicabile ale celor cu ScS [82].

TGI inferior

Dismotilitatea intestinala faciliteaza staza enterala cu cresterea bacteriana exagerata. Trebuie avuta in vedere malabsorbtia proteica care se poate asocia cu deficite vitaminice si hidroelectrolitice. Pacientii acuza dureri abdominale, meteorism, incetinirea tranzitului, simptome care pot sugera chiar si o obstructie mecanica ori functionala motorie.

Implicarea colonica poate cauza constipație, prolaps rectal si chiar incontinenta anorectală. Atonia și hipomotilitatea rectului și a colonului sigmoid sunt manifestari frecvente și precoce ale ScS soldate cu staza enterala. Tardiv sunt intalniti endoscopic diverticuli de pulsiune cu baza larga de implantare, mai frecvent pe colonul transvers si descendent. Un semn radiologic ocazional este pneumatoza intestinala datorata aerului blocat in peretele colonic care indica si un posibil pneumoperitoneu. Investigațiile includ manometria anală pentru evaluarea integritatii sfincterelor, EDI si metode imagistice [110].

Ficatul este rar afectat, dar poate surveni ciroza biliara primara (CBP), exprimata clinic prin icter colestatic in special la pacientii cu forma limitata. CBP are un prognostic mai bun decat cea izolata si este asociata cu prezenta anticorpilor antimitocondriali [83].

4.5. Afectarea cardiaca

Implicarea cardiaca este datorata afectarii miocardice primare sau poate fi secundara altor determinari de organ, prin progresia fibrozei sau hipertensiunii pulmonare, a HTA sau in cadrul afectarii renale. Este mai prevalenta in stadiile initiale ale ScS difuze si se obiectiveaza clinic la 15-25% din pacienti, desi studii anatomopatologice indica implicarea cardiaca la peste 50% [54].

Cordul este afectat prin fibroza miocardică care favorizeaza tulburări ischemice, tulburări de ritm și conducere și, mai rar, miocardită, revărsate pericardice. Cele mai frecvente manifestari sunt dispneea, durerea toracică, palpitațiile, congestia cardiaca, sincopa.

Aritmiile apar prin fibrozarea cailor de conducere, ceea ce determina mai ales in ScSfd, aparitia electrocardiografica a contractiilor premature ventriculare, respectiv a tahicardiei supraventriculare si a celei atriale multifocale. A fost depistat si faptul ca aritmiile pot fi un efect secundar al terapiei cu Ketanserina [89]. Modificarile de conducere cel mai des depistate sunt prelungirea intervalului PR si hemiblocuri anterioare stangi.

Disfunctia diastolica apare consecutiv hipertensiunii esentiale, cu o rata mai mare de afectare ventriculara stanga si mai ales la pacientii cu HAP, varstnici, cu alte comorbiditati [85]. Dovezi ale disfuncției diastolice, sugerând anomalii ale rigidității peretelui ventricular,

fibroza miocardica si reducerea compliantei ventriculare, se găsesc la majoritatea pacienților .

Studiile recente confirmă absența unei incidențe mai mari a afectării coronariene aterosclerotice comparativ cu populația generală [87]. Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng în repaus, ca marker al contractilității miocardice apare doar la 5,4% din cazurile de ScS [118].

Toți pacienții cu ScS ar trebui supuși, la momentul inițial și anual, evaluării clinice si paraclinice cardiace prin intermediul radiografiei toracice, electrocardiogramei, eco de stres, ecocardiografiei Doppler, cateterismului cardiac. Determinarea markerilor serici, ca proBNP-ul și troponina, poate fi utila in monitorizarea pe termen lung a implicarii cardiace.

4.6. Afectarea renala

Afectarea renală in cadrul ScS poate fi silențioasă clinic, dar cu potențial de progresie spre insuficiență renală cronică ori fulminanta ca in cazul formei acute amenintatoare de viata – criza sclerodermica renala. În 20% din cazuri, criza precede diagnosticul de ScS [53].

CRS cu o prevalență de 5-10%, se caracterizeaza prin hipertensiune arteriala severă cu debut abrupt, manifestări de tip encefalopatie hipertensivă – cefalee, modificări ale câmpului vizual, convulsii – si de insuficiența renală acută – oligurie, proteinurie și eventual cilindrii eritrocitari [107,sil]. Poate asocia anemie hemolitică microangiopatică și trombocitopenie [gol]. Mecanismul crizei hipertensive este activarea sistemului renină angiotensină astfel incat inainte de aparitia inhibitorilor enzimei de conversie, majoritatea pacientilor decedau în decurs de 6 luni.

Afectarea renală semnificativă se întâlneste mai ales la pacientii cu formă difuză. O rată rapidă a progresiei cutanate este confirmată ca indicator independent pentru apariția CRS și mortalitate precoce, in timp ce anticorpii ACA par a avea un efect protector fata de afectarea renala [95].

4.7. Alte manifestari clinice

Pacientii cu ScS pot experimenta in proportie de aproximativ 50%, episoade depresive, anxietate [1].

În stadiul incipient al ScS difuze, pacienții raportează frecvent simptome de compresie a nervului median, mulți fiind supuși unui tratament chirugical pentru sindrom de tunel carpian înainte de a fi stabilit diagnosticul de ScS. Implicarea nervilor cranieni poate să apară în asociere cu pozitivitatea autoanticorpilor anti U1-RNP si Scl 70 si se traduce prin nevralgii trigeminale ori alte fenomene compresive, iar uneori chiar o neuropatie periferică compresiva, simetrică este identificată [92].

Simptomele Sicca, reprezentate de xerostomie si xeroftalmie, si sindromul Sjogren sunt comune in ScS, ele reflectand probabil pierderi minore de structuri glandulare exocrine, împreună cu modificări atrofice de țesut. Prezenta lor orienteaza catre o evolutie clinica mai putin severa si o rata mai mica de afectare pulmonara [96].

Pot aparea si manifestari genitourinare, ca disfunctiile erectile datorate scaderii fluxului sangvin la barbatii cu boala pulmonara restrictiva ori vasculopatii renale si pulmonare [90]. Dispareunie la femei prin scaderea secretiei vaginale este frecventa. S-a demonstrat ca desi exista simptome minime in sfera urinara, modificari histologice, ca ingrosarea peretelui vezicii urinare, leziuni vasculare proliferative apar [91].

Diagnosticul unei disfunctii tiroidiene trebuie luata in considerare, avand in vedere ca exista studii care coreleaza prezenta anticorpilor tiroidieni, a tiroiditei autoimune cu ScS. Se pare ca hipotiroidismul clinic sau subclinic influenteaza negativ remisia fenomenului Raynaud ori hipertensiunea pulmonara astfel incat este ultrasonografia si testele functionale tiroidiene, apar ca fiind necesare [94].

ScS este asociata cu un risc crescut de aparitie a cancerului, dar se poate prezenta chiar ea, ca un fenomen paraneoplazic. Barbatii sunt mai predispusi decat femeile la a dezvolta malignitati, adenocarcinomul pulmonar grefat pe fibroza pulmonara, neoplasmele hepatice, hematologice si mamare fiind cele mai intalnite [93]. Pacientii cu RGE cronic ori cu metaplazie Barrett prezinta risc major pentru dezvoltarea adenocarcinomului esofagian, 1 la 220 de pacienti sclerodermici pe an fiind depistati [15].

IV. Investigatii

Pentru investigarea activitatii bolii doua tipuri de explorari sunt folosite: clinice care includ evaluarea ingrosarii pielii si a afectarilor din organele interne, si cele paraclinice care indica anomalii la nivel vascular, sangvin, organic.

Explorari clinice

Pentru evaluarea cantitativă a afectării cutanate se folosește scorul cutanat modificat Rodnan (mRSS), un marker surogat al afectării viscerale.

Scorul se bazează pe aprecierea la nivelul a 17 zone de evaluare a ingrosarii tegumentare, folosind o scală de la 0 la 3. 0 reprezinta normalul sau pielea atrofiată, 1 îngroșarea ușoară, 2 moderată, 3 severă. Scorul cutanat se calculează apoi prin adunarea scorurilor individuale, maximul posibil fiind de 51.

Numeroși investigatori consideră că extinderea afectării tegumentare are valoare prognostica. Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu mRSS≥ 40 a fost de 50%, în timp ce aceea a pacienților cu un scor < 40 a fost de 70% [68]. Un scor Rodnan modificat mai mare de 20 pare să fie un factor de risc pentru criza renală sclerodermică și a fost asociat cu un procent mai mare al afectării cardiace, cu reducerea aperturii bucale, reducerea flexiei degetelor, număr mare de articulații dureroase și indice funcțional redus [10,11].

2. Explorari paraclinice

In ultimele doua decenii, au fost identificati multi biomarkeri si tehnici imagistice care ajuta la diagnosticare ori care reflecta severitatea, prognosticul ScS. In cele ce urmeaza, vor fi expuse in functie de substratul afectat principalele metode de investigatie utilizate in managementul ScS.

2.1 Anomalii vasculare

Injuria vasculara este identificata prin markerii activarii endoteliale, dar si prin investigatii ca arteriografia, capilaroscopia ori biopsia cutanata.

2.1.1. Markerii activarii endoteliale

Nivelurile de FvW din ser sunt crescute in ScS, mai ales in forma difuza si se coreleaza cu extinderea bolii. Intr-un studiu a fost gasita o corelatie inversa intre RFG si FvW si nicio relatie cu presiunea pulmonara [62].

Moleculele de adeziune din familia selectinelor initiaza interactiunea dintre celulele endoteliale lezate si leucocite. Dozarea formelor solubile ale selectinelor indica valori crescute la pacientii sclerodermici si mai ales la cei cu fibroza pulmonara [63]. Modularea nivelului L selectinei ar putea fi o promitatoare metoda de reducere a distrugerii pielii [64].

Un nou studiu a propus masurarea oxidului nitric expirat ca marker al extinderii patologiei endoteliale, dar si al inflamatiei pulmonare [106].

2.1.2. Capilaroscopia

Capilaroscopia este o tehnica imagistica neinvaziva utilizata in evaluarea microcirculatiei si unul dintre cele mai bune instrumente de diagnosticare si depistarea precoce a ScS, avand in vedere ca mai mult de 95% din pacienti prezinta modificari capilare[60].

Conform clasificării emise de Cutolo și col., alterările microvasculare periunghiale au fost clasificate în trei pattern-uri care reflecta evoluția microangiopatiei din ScS (tabel 9).

Tabel 9. Pattern-uri sclerodermice [adaptat dupa 68]

De asemenea, studii pilot au aratat asociatii predictive intre modificarile celor trei tipuri de modele morfologice din ScS si durata fenomenului Raynaud, evolutia bolii, unele aspecte clinice, evaluarea cu laserul Doppler ori cu efectele tratamentului [61, 68].

2.1.3. Arteriografia

Prevalenta crescuta de anormalitati vasculare ale arterelor digitale a fost demonstrata prin intermediul arteriografiei clasice, iar actualmente este utilizata o tehnica mai performanta – angiografia prin rezonanta magnetica (RMA). Leziunile vasculare sunt asociate cu progresia clinica a bolii, astfel incat RMA poate fi un marker surogat al afectarii vasculare [101].

2.1.4.Biopsia cutanata

Examenul histologic din leziunile tegumentare arată în stadiul incipient leziuni ale vaselor – endotelita, depuneri in derm de colagen și alți constituenți ai matricei si infiltrat inflamator perivascular și interstițial. Fibrele de colagen sunt îngroșate, omogene și separate de edem. În stadiile avansate, colagenul hipertrofiat va inlocui celulele dermice si hipodermice, dar si anexele pielii. Prin urmare epidermul apare subtiat si atrofic.

2.2. Anomalii serologice

Reactantii de faza acuta – VSH, fibrinogen, proteina C reactiva, alfa 2 globuline – la cei mai multi pacientii au valori crescute si indica un sindrom inflamator activ. Valoarea VSH-ului este semnificativ mai mare la pacientii cu forma difuza fata de cei cu forma limitata, la varstnici si in cazurile cu fibroza pulmonara, alveolita interstitiala severa [66].

Se pot intalni si hipergammaglobulinemie cu niveluri crescute de IgG la aproximativ 50% din pacienti, crioglobuline si factor reumatoid la 25% dintre pacienti [h]. Imunofluorescența evidențiază la 80% din cazuri prezența de anticorpi antinucleari care dau o fluorescență de tip pătat [67].

Numeroși anticorpi au fost asociati cu diferite manifestari clinice ori cu prognosticul bolii, detectia lor in ser prin imunofluorescenta, fiind extrem de importanta in clinica (tabel 5).

Tabel 10. Anticorpii in ScS [37]

Anticorpii anti Scl 70, recunosc enzima nucleară ADN topoizomeraza 1 si sunt prezenti la 20% din pacientii cu ScS, mai ales cei cu forma difuza. EUSTAR a evaluat frecvența manifestărilor viscerale asociate acestor anticorpi, demonstrand asocierea lor cu BPI, afectarea renala, musculoscheletala ori cardiaca si prognosticul rezervat [118].

Anticorpii anticentromer reactionează cu antigene proteice localizate în regiunea kinetocorului cromozomului si sunt prezenti la 60 până la 80% din pacientii cu ScSfl sau la cei cu sindrom CREST. ACA sunt întâlniti doar la 10% din pacientii cu ScSfd și rar în alte boli de tesut conjunctiv [37]. EUSTAR a evidențiat un risc crescut de HAP și afectare intestinală la pacienții cu ACA pozitiv și o mai puțină implicare musculoscheletală și miocardică comparativ cu pacienții cu anticorpi anti Scl 70 pozitivi [113].

Anti U3 RNP are de asemenea specificitate mare pentru ScS si se poate asocia cu afectarea musculoscheletală, afectarea intestinală si hipertensiune arterială pulmonară.

Anticorpii antinucleolari sunt relativ specifici pentru ScS si sunt prezenti la aproximativ 20-30% dintre pacienti. Printre ei se numara: anti ARN polimeraza I, II si III asociati afectării renale si cardiace, anti-Th ribonucleoproteina asociati ScSfl.

2.3. Anomalii hematologice

Anemia este cea mai importanta modificare hematologica aparuta. La producerea ei concura inflamatia cronica, boala renala, sângerările gastrointestinale, deficitul de absorbție al vitaminei B12, acidului folic din cadrul sindromului de malabsorbție și hemoliza microangiopatică [1, 37].

2.4. Disfunctii organice

Clinicianul dispune de o serie de mijloace invazive sau non-invazive prin al caror rezultat va aprecia gradul de afectare viscerala si va monitoriza evolutia ulterioara a bolii. Metodele diagnostice pentru afectarile organice sunt sistematizate in tabelul 11, avand in vedere ca au fost expuse anterior, in paralel cu prezentarea manifestarilor clinice, in capitolul

Tabel 11. Metodele diagnostice ale manifestarilor principale din ScS

Totusi in ceea ce priveste examinarea paraclinica realizata in vederea depistarii

afectarii pulmonare, voi aminti in cele ce urmeaza principalele metode de investigatie.

2.4. 1. Lavajul bronho-alveolar

Metoda invaziva, efectuata mai rar este utilizata pentru demonstararea existentei alveolitei fibrozante. Analiza releva cresterea procentului de PMN-uri (>3%), eozinofile (>2%), limfocite si mastocite, prezicand scaderea CVF si a DLCO.

Probele functionale respiratorii

Spirometria este o metodă neinvazivă și foarte precisă de masurare a volumelor si debitelor pulmonare folosita mai ales pentru screeningul bolii interstitiale si vasculare pulmonare, chiar si atunci cand nu exista semne clinice evidente. Masuratorile spirometrice utilizate in diagnosticul afectarii pulmonare includ:

– CVF (capacitate vitala fortata): volumul maxim de aer expirat printr-o manevra fortata.

– FEV1 (VEMS): volumul expirat in prima secunda a unui expir maximal.

– FEV1/ CVF: indica gradul de limitare al fluxului de aer.

Factorul de transfer masoara capacitatea de difuziune a plamanilor si este definit ca volumul de gaz, exprimat in ml, care difuzeaza prin membrana alveolo-capilara intr-un minut pentru un gradient de presiune partiala intre aerul alveolar si sangele capilar de 1 mmHg. DLCO-ul reprezinta capacitatea de difuziune pulmonara a monoxidului de carbon.

Scaderea valorii DLCO reflecta un sindrom obstructiv, restrictiv si/ sau alterare vasculara. 70% dintre pacientii cu forma difuza prezinta un DLCO scazut, avand in vedere ca aceasta modificare exprima cel mai precoce afectarea pulmonara. Scaderea DLCO-ului insotita de o reducere minima a volumelor pulmonare poate indica prezenta HTP.

Ca si volumele pulmonare, determinarea DLCO este tehnician si aparat dependenta, fiind insotita de o variatie mare. DLCO este modificat si de valoarea hemoglobinei astfel incat acesta trebuie corectat prin luarea in calcul a unui factor specific.

In ScS se urmaresc atat DLCO, cat si CVF pentru a determina:

– sindromul restrictiv pulmonar caracterizat prin scaderea proportionala a DLCO si a CVF

– afectiunea vasculara pulmonara cu scaderea disproportionala a DLCO-ului fata de CVF.

Orientarea catre tipul de afectiune pulmonara poate fi stabilita si prin intermediul raportului raportului CVF/ DLCO, precum urmeaza:

CVF <75%, raport CVF/ DLCO <1,4: probabil sindrom restrictiv.

CVF >75%, raport CVF/ DLCO >1,4: probabil sindrom vascular primar.

CVF <75%, raport CVF/ DLCO > 1,4: probabil asocierea celor doua sindroame.

Biopsia pulmonara

Este investigatia gold standard care evalueaza fibroza interstitiala pulmonara, precizand gradul procesului inflamator. Metoda ajuta si la realizarea diagnosticului diferential cu alte procese interstitiale pulmonare specifice altor boli.

Radiografia cardio-pulmonara

Tabloul modificarilor radiologice este variat datorita complexitatii bolii si asocierii uneori a celor doua tipuri de afectare pulmonara. Se pot identifica imagini reticulonodulare, simetrice, in special bazale si benzi reticulare din hil catre baze. In cadrul hipertensiunii pulmonare se poate observa insa largirea arterei pulmonare, cresterea dimensiunilor ventriculului drept si atenuarea vascularizatiei pulmonare periferice.

CT-ul pulmonar

Metoda imagistica mai sensibila decat radiografia in depistarea leziunilor pulmonare. Primele modificari pe care le identifica sunt leziunile fine liniare, urmate apoi de formatiunile reticulonodulare cu aspect de ”fagure de miere”, iar in stadiile avansate de formatiuni ovalare

V. Abordarea terapeutica in sclerodermie

În pofida numeroaselor progrese făcute totuși în ultimii ani în rândul terapiilor, niciun tratament nu a fost dovedit în studii controlate să modifice mortalitatea globală și să influențeze semnificativ evoluția și extensia fibrozei.

Evaluarea inițială corecta, depistarea complicațiilor si supravegherea pe termen lung a raspunsului la tratament sunt esențiale. Terapia trebuie să fie adaptată fiecarui pacient în parte, luând în considerare subsetul bolii, durata, rata de progresie, precum și modelul și severitatea implicării organelor interne.

1. Masuri generale

Educatia si suportul emotional

Odata pus diagnosticul, pacientul si familia trebuie informati corect si complet asupra bolii. Constientizarea si intelegerea riscurilor bolii, alaturi de o schema terapeutica bine argumentata si explicata imprima o complianta mai buna la tratament a pacientului. Daca este nevoie se poate apela chiar si la psihoterapia.

Tratamentul nefarmacologic

Se indica evitarea expunerii la frig și variații mari de temperatură, putandu-se utiliza tehnici de încălzire intermitentă pentru un mai bun management al sindromului Raynaud. Uscaciunea pielii poate fi redusa prin evitarea utilizarii detergentilor si folosirea de creme hidratante.

Pacientul trebuie sa efectueze exercitii fizice regulate pentru mentinerea mobilitatii si intarzierea aparitiei contracturilor vicioase. Protecția împotriva stress-ului emoțional, incetarea fumatului sunt indicatii general valabile.

In ceea ce priveste dieta se recomanda întroducerea peștelui si a alimentelor bogate in vitamina A si adaptarea alimentatiei pentru a preveni RGE si complicatiile lui.

Screening-ul periodic

Recunoscut fiind faptul că mai mult de jumătate dintre pacienți dezvoltă cel puțin o complicație semnificativă în timpul supraviețuirii, se recomanda evaluarea anuala a organelor tinta ale ScS.

Farmacoterapia

Tratamentul include de obicei o combinație de agenți care vizează corectarea anomaliilor vasculare, a perturbărilor imune și a fibrozei excesive care stau la baza patogenezei ScS. De asemenea este important si tratamentul organ specific.

Terapii modificatoare de boala

Există două mari strategii de abordare a manifestărilor cutanate. Prima constă în utilizarea terapiei imunosupresoare în timpul fazei inițiale de inflamație cutanata activa cu scopul de a supresa celulele inflamatorii secretoare de citokine care activează și propagă căile fibrozei în piele și țesuturi. A doua strategie este folosirea de agenți antifibrozanți pentru tratamentul pielii deja fibrozate.

Terapia imunomodulatoare/imunosupresoare

Ciclofosfamida (CFA) este un agent alchilant care blochează producția ADN-ului utilizat in tratarea afectarii pulmonare interstitiale si cutanate. Tratamentul cu CFA a ameliorat PFR, dispneea și unii parametrii funcționali de calitate a vieții [100].

Tratamentul cu metrotrexat si mycofenolat mofetil (MMF) a fost asociat cu imbunatatiri modeste asupra implicarii tegumentare din ScSfd precoce. MMF, un potent inhibitor al proliferării limfocitare, ar avea o oarecare utilitate ca tratament pentru BPI, dar inca mai necesita evaluari pana sa fie considerat o alternativa la CFA [103].

Ciclosporina inhiba selectiv limfocitele T activate, moduleaza metabolismul fibroblastelor si scade sinteza colagenului, fiind folosit pentru cazurile severe de ScSfd. Durata lunga de tratament se coreleaza cu efecte adverse nefrotoxice, iar beneficiile clinice obtinute sunt moderate. Astfel, cu toate ca datele au fost favorabile, se admite astazi ca ciclosporina nu reprezinta o modalitate de tratament complet eficienta si sigura [110, 6].

Corticosteroizii în doză mică sunt utili pentru controlul simptomelor inflamatorii din stadiul incipient al ScS și sunt în mod obișnuit utilizați în asociere cu agenți imunosupresori pentru tratamentul fibrozei pulmonare, miozitei [107].

Administrarea de imunoglobuline intravenos neutralizeaza autoanticorpii si inhiba

mediatorii inflamatori, determinand o îmbunătățire în scorul pielii.

Tratamentul cu anticorpi anti-TNF, infliximab, se utilizeaza la pacientii cu poliartrite inflamatorii, dar intr-un studiu a influentat pozitiv si scorul Rodnan [sil]. Studiul EUSTAR asupra utilizarii de rituximab, anticorpi monoclonali anti CD20, a demonstrat ameliorarea fibrozei cutanate si prevenirea celei pulmonare, subliniind astfel conceptul terapeutic de inhibitie limfocitara din ScS [104].

Una dintre cele mai agresive terapii este imunoablatia urmata de reconstituire prin

transplant de celule stem hematopoietice autologe. Din cauza potentialelor complicatii, se indica doar in formele difuze severe [gol].

Agenți antifibrozanți

Pentru ca fibroza tisulara provoaca distrugerea progresiva a organelor, compusii care blocheaza etapa patogenica a fibrozei reprezinta o abordare rationala. Se recomanda mai ales pacienților cu stadii precoce ale ScSfd sau celor cu tendința de extindere a fibrozei cutanate.

D-penicilamina, agent chelator care blocheaza legarea intra si intermoleculara a colagenului, se pare ca ar reduce îngrosarea pielii si ar preveni dezvoltarea afectårilor viscerale. Totusi intr-un studiu randomizat controlat, s-a arătat că nu ar aduce nici un beneficiu [37].

Administrarea orala de ciprofloxacin timp de sase luni a redus severitatea manifestarilor tegumentare, fara importante efecte secundare, plasand acest antibiotic in lista antifibroticelor [97].

O optiune viabila este si riscovitina, un inhibitor selectiv al kinazei ciclin dependente, identificata ca avand efect antiproliferativ asupra productiei proteinelor matriceale [98].

Moleculele inhibitorii ale tyrozin kinazei– imatinib, nilotinib- blocheaza semnalizarea celulara prin TGF β astfel ca previn raspunsul fibrotic atat in vitro, cat si in vivo [110].

Minociclina, bosentanul, relaxina recombinata, IFN y si inhibitorii de TNF sunt presupusi agenti antifibrotici care s-au dovedit insa a fi ineficienti în cadrul studiilor clinice controlate [37].

Terapia vasculară si tratamentul sindromului Raynaud

Scopul principal al acestor tratamente este de a incetini progresia vasculopatiei obliterative, de a preveni complicatiile ischemice si vasospasmul, fiind indicate la toți pacienții cu ScS.

Exista o varietate de medicamente folosite pentru managementul fenomenului Raynaud, dar de prima intentie sunt folositi blocanti ai canalelor de calciu. Se recomanda nifedipina, compus cu durata de actiune lunga, iar la pacientii neresposivi se pot administra nitrati topici sau blocanti α-adrenergici. Recent, si toxina botulinica s-a dovedit folositoare in fenomenul Raynaud asociat sindroamelor overlap [105].

Inhibitorii de fosfodiesteraza, prin actiunile lor vasodilatatoare amelioreaza ischemia digitala refractara si ulceratiile, chiar daca acestea nu sunt indicatii de baza [6]. Comparativ, antagonistii receptorilor de angiotensina s-au dovedit deja eficienti in tratamentul si chiar in preventia complicatiilor ulcerative, la fel ca si antagonistii receptorilor de endotelina (bosetan )[102].

Terapia vasodilatatoare include si analogii de prostaciclina (iloprost, treprostinil) care

administrati intravenos imbunatatesc circulatia periferica. Acestia reprezinta o optiune pentru cazurile de fenomen Raynaud sever asociat ulceratiilor digitale si ar avea efect benefic si asupra hipertensiunii pumonare [37, 6].

Statinele si antioxidantii pot intarzia progresia distrugerii vasculare, demonstrate fiind efectele benefice asupra remodelarii vasculare [37, 98].

In momentul in care toate aceste medicamente nu mai au utilitate, se apeleaza la proceduri chirurgicale ca: simpatectomia digitala pentru inhibarea vasoconstrictiei vasculare mediate simpatic, simpatectomia centrala pentru fenomenul Raynaud sever sau amputarile pentru necroze [110].

Tratamentul specific al complicatiilor de organ

Pe langa tratarea procesului fibrozant si a vasculopatiei, de cele mai multe ori prin aparitia complicatiilor organice este necesara adoptarea unei noi strategii terapeutice care sa cuprinda si agenti farmacologici specifici noilor manifestari. Tratamentul este în aceste cazuri de susținere și simptomatic, direcționat în funcție de ce organe sunt afectate.

Boala tegumentara

Discomfortul tegumentar, pruritul din stadiile initiale pot fi remise prin administrarea

de antihistaminice, iar durerea prin anestezice locale. O alta manifestare frecventa,este aparitia telangiectaziilor care pot fi tratate prin terapie laser si prin utilizarea CFA [45].

Pe langa ingrosarea tegumentara asupra careia actioneaza agentii antifibrozanti, la nivelul pielii poate aparea si calcinoza. Nicio terapie medicala nu a fost demonstrata a avea un efect clar, insa s-a observat ameliorarea depunerilor de calciu dupa doze mari de bifosfonati, warfarina, hidroxid de aluminiu ori ceftriaxona [1, 45].

Complicatiile pulmonare

Este posibil ca in tratamentul fibrozei pulmonare imunosupresia să fie adecvată. Bazele tratamentului BPI au fost pentru mult timp corticosteroizii sau ciclofosfamida, administrate pe cale orală sau intravenos, în bolus intermitent..

MMF, un potent inhibitor al proliferării limfocitare, ar avea o oarecare eficacitate ca tratament pentru BPI, dar inca mai necesita evaluari pana sa fie considerat o alternativa la CFA [103]. Etanerceptul și IFN-y au arătat o oarecare eficacitate, dar aceste medicamente sunt în curs de evaluare.

Pacientii cu ScS si HAP vor primi anticoagulante orale si le va fi manageriata supraincarcarea lichidiana ori insuficienta cardiaca prin diuretice, digoxin si oxigen. Aceasta terapie suportiva este suficienta pentru pacientii cu HAP clasa I NYHA, tratamentele specifice fiind inițiate doar pentru stadiile avansate ale bolii [110] .

Opțiunile de tratament pentru HAP clasa II si III NYHA includ blocantii receptorilor ET-1 (Bosentan, Sitaxsentan, Ambrisentan), inhibitorii fosfodiesterazei de tip 5 (Sildenafil) si prostaciclina subcutanata (Trepostenil). In stadiul IV se foloseste prostaciclina in administrare continua intravenoasa (epoprostenol) sau inhalator (Iloprost). La pacientii carora li s-au administrat aceste medicamente, s-a observat cresterea capacitatii de efort in paralel cu imbunatatirea clasei functionale NYHA, scorului dispneei si a masuratorilor hemodinamice [107].

Transplantul pulmonar poate reprezenta o optiune terapeutica pentru pacientii fara alte afectari organice semnificative, dar cu cu implicare pulmonară avansată.

Totusi managementul HAP rămâne o provocare majoră, aceasta fiind urmarea rezultatelor slabe ale HAP din ScS comparativ cu HAP idiopatică, precum și lipsa unor dovezi de înaltă calitate privind abordarea unor aspecte precum terapia combinată și beneficiile intervenției precoce.

Alveolita fibrozanta este o alta complicatie importanta care evolueaza cu aparitia bolii pulmonare interstitiale. Tratamentul de elecție este imunosupresia agresiva cu ciclofosfamida în asociere cu prednisolon in doze mici pentru a incetini si preveni dezvoltarea fibrozei pulmonare. Daca apare, fibroza este ireversibila, tratamentul adresandu-se in aceasta etapa doar simptomelor si complicatiilor [110].

Pentru infectii se instituie antibioterapie prompta si profilactic se administreaza vaccinuri, iar pentru hipoxie oxigenoterapia in doze mici este solutia.

Tratamentul crizei renale sclerodermice

Utilizarea precoce a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei ca terapie de rutina a imbunatatit prognosticul celor cu CRS, desi 40% dintre pacienti ajung la terapie de substituție renală [107]. Daca presiunea sangvina nu este controlata prin administrarea maximala de IECA, atunci se poate apela la blocantii canalelor de calciu sau clonidina [110].

Modificarea activitatii exagerate a endotelinei implicate in patogeneza CRS prin intermediul antagonistilor receptorilor endotelinei, poate fi o viitoare abordare terapeutica. Studii in vivo au sugerat ca activarea sistemului endotelinei ar fi responsabil pentru dezvoltarea nefropatiei hipertensive mediate de renina si angiotensina [107].

Complicatiile musculoscheletale

Daca apare o sinovita semnificativa care nu este usor controlata, atunci tratamentul cu MTX, hidroxicloroquina, anti-TNF poate fi eficient. Antiinflamatoare ori doze mici de corticosteroizi se administreaza in cazul inflamatiilor articulare.

Afectarea musculara poate lua forma miozitei inflamatorii sau a celei fibrotice. Slabiciunea musculara resimtita se remite dupa tratarea cu MTX, AZT si prednison [107].

Complicatiile gastro-intestinale

Pentru ca de cele mai multe ori RGE este asimptomatic, tratamentul specific cu doze mari de inhibitori de pompa de protoni este indicat, alaturi de masuri non-farmacologice ca mesele mici si frecvente, ridicarea capului deasupra planului patului.

Sangerarile gastro-intestinale recurente, determinate de GAVE sunt stopate prin fotocoagulare laser realizata endoscopic.

Proliferarea excesivă a florei bacteriene din intestinul subțire, favorizata de scaderea peristaltismului, este de asemenea destul de frecventa, determinand un sindrom de malabsorbție cu diaree cronica. Tratamentul cu antibiotice cu spectru larg este destul de eficace, dar se poate apela si la injectii cu octreotid in cazurile grave de malnutritie.

Boala cardiaca

Cardiomiopatiile severe sunt neobisnuite, dar pot fi asociate cu miozite sistemice ori CRS. Alte afectiuni cardiace includ aritmiile si disfunctiile diastolice pentru care trebuie instituit tratament specific. Pana acum imunosupresia ori terapia vasodilatatoare nu s-au dovedit a avea efecte particulare asupra bolii cardiace din ScS.

Antiaritmicele sunt folosite pentru disaritmiile semnificative, iar insertia unui pacemaker se considera cand se identifica anomalii clare de conducere. Exista cazuri de tahicardii ventriculare monomorfice reintrante care raspund la ablatia locala.

VI. Prognosticul si evolutia ScS

ScS este o boală gravă cu complicații amenințătoare de viață si a carei istorie naturala prezinta ameliorari si agravari spontane. Subseturile fără implicare semnificativă a organelor interne și implicarea pielii limitată au o supraviețuire normală [110].

Comparativ cu forma limitata, cea difuza are un prognostic mai prost prin gama mai extinsa de afectari viscerale si cursul rapid progresiv. Supravietuirea in ScS limitata este de 75% la 10 ani, in timp ce in forma difuza mortalitatea la 10 ani este de 40-60% [41].

Afectarea tegumentara extensiva si coafectarile viscerale, in special cele pulmonare, renale si cardiace sunt indicatori ai unui raspuns nefavorabil general. Predictorii clinici negativi includ si sexul masculin, tipul afro-americanilor, debutul bolii la o varsta inaintata, un IMC scazut [8]. Anticorpii anti topoizomeraza și anti ARN polimeraza au fost de asemenea asociați cu mortalitatea legată de ScS, la fel ca si absenta ACA [111].

Fig. Evolutia celor doua forme de ScS

La 2 – 4 ani de la aparitie, fatigabilitatea, edemele, artralgiile, pruritul scad; sclerodactilia si deformarile degetelor persista, iar ingrosarea tegumentara atinge un platou. Ulterior, se observa regresia modificarilor tegumentare in ordinea inversa aparitiei lor, incepand cu inmuierea pielii de pe trunchi si continuând cu cea a extremitåtilor proximale si apoi cu cele distale. Caracteristica tot a ScS difuze este progresia rapida a patologiei viscerale in timpul primilor 2 – 4 ani, rar implicarea organelor aparand dupa ce ingrosarea pielii se remite [sil]. Invariabil, CRS, complicatia cu cea mai mare mortalitate din ScS – peste 85%, apare in primii patru ani de boala [83].

În ScS limitată, interesarea pielii este limitată, iar afectarea viscerală este târzie. De regulă dupa 10 ani de la debutul fenomenului Raynaud poate aparea hipertensiune pulmonara cu sau fără interesare interstițială. Sindromul de malabsorbtie si ciroza biliarå primitivå sunt cauze de morbiditate si mortalitate la acesti pacienti [37].

Studiile din ultimele decenii asupra supravietuirii sugereaza totusi o imbunatatire semnificativa a statusului pacientului sclerodermic datorata descoperirii a nenumarati agenti si mijloace terapeutice.

PARTEA SPECIALA

Introducere

Sclerodermia este o boala multisistemica, cu un grad ridicat de polimorfism clinic, atât individual, cât și în cadrul evoluției în timp, la același pacient. Afectiune cronica, de etiologie necunoscuta afecteaza microvascularizatia si tesutul conjunctiv lax si se asociază cu mortalitate crescută rezultata din disfuncția vasculară, fibroza și inflamația viscerală.

Exista o forma care se manifesta exclusiv sau predominant cutanat (morfee) si o forma sistemica (sclerodermia sistemica) cu implicari multiorganice. Atentia in cadrul acestei lucrari a fost orientata doar catre forma sistemica de sclerodermie, respective catre cele doua subseturi ale ei: ScS difuza si ScS limitata.

Afectarea pulmonara se intalneste la 80% dintre pacientii cu ScS si este incriminata ca principala cauza de mortalitate astfel incat diagnosticul precoce, tratamentul si monitorizarea evolutiei acesteia sunt esentiale [118]. Variantele de afectare pulmonara sunt fibroza interstitiala difuza si hipertensiunea arteriala pulmonara secundara fibrozei. Cele mai sensibile metode de investigatie si diagnosticare a implicarii pulmonare sunt probele functionale respiratorii, capacitatea de difuzie a monoxidului de carbon, lavajul bronhoalveolar, CT-ul cardio-toracic, ecografia cardiaca Doppler si cateterismul cardiac.

Modificarile pulmonare, pe langa cele cutanate, digestive, cardiace, musculoscheletale si renale modifica semnificativ viata pacientului cu ScS si impun un anumit prognostic asupra evolutiei bolii. Astfel prin acest studiu se doreste evaluarea afectarilor organice cele mai prevalente conform literaturii de specialitate. Identificarea unor corelatii semnificativ statistice intre tipul de afectare si manifestarile clinico-paraclinice, mai ales cele ale aparatului respirator, va demonstra importanta metodelor de investigatie si a diagnosticului precoce.

Obiective :

  Stabilirea prevalentei afectarii pulmonare la pacientii cu scleroza sistemica in functie de forma clinica de boala, difuza sau limitata.

  Stabilirea caracteristicilor clinice si functionale ale pacientilor cu afectare pulmonara din cele doua subgrupuri ale sclerozei sistemice .

  Identificarea gradului de afectare pulmonara in functie de valorile DLCO, ale volumelor pulmonare si avand in vedere rezultatele examenelor imagistice realizate.

  Compararea pacientilor cu afectare pulmonara prin intermediul valoriilor medii ale principalelor explorari functionale respiratorii si identificarea ulterioara a unor posibile diferente semnificative in functie de forma clinica de boala.

  Depistarea prevalentei pricipalelor tipuri de afectare pulmonara specifice sclerozei sistemice, respectiv fibroza interstitiala pulmonara si hipertensiunea arteriala pulmonara in cadrul lotului.

  Evaluarea unor posibile corelatii intre afectarea pulmonara si alte manifestari clinice ale sclerozei sistemice.

  Compararea formelor de scleroza sistemica, difuza si limitata, in functie de substratul organic afectat.

  Prezentarea principalelor aspecte clinice si paraclinice ale pacientilor inclusi in lot .

Metodologia cercetarii

Pentru evaluarea manifestarilor clinice si paraclinice, in special cele pulmonare si digestive ale unor pacienti sclerodermici și pentru stabilirea unor corelații între parametrii studiați, am parcurs un protocol care cuprinde patru etape si care va fi amanuntit in cadrul acestui capitol.

Identifică Înregistreaza Analizează Compară

Tipul de studiu utilizat

Pentru aceasta lucrare a fost realizat unui studiu epidemiologic descriptiv, de tip retrospectiv asupra unui lot de pacienti cu scleroza sistemica.

Lotul, perioada de timp

Au fost inclusi in studiu 80 de pacienti consecutivi, cu scleroza sistemica, forma difuza sau limitata, de orice sex sau varsta, dintre care 39 cu afectare pulmonara. Acestia au fost internati in sectiile: Medicala I si II, ale clinicii de Reumatologie din cadrul Spitalului Clinic Colentina, in perioada ianuarie 2012 – iunie 2013.

Instrumente utilizate

Lotul selectionat a fost analizat conform unei fise de evaluare proprii create cu scopul de a aduna datele cele mai semnificative pentru boala studiata.

Informatiile au fost obtinute indirect, prin intermediul foilor de observatie disponibile in cadrul arhivei Spitalului Colentina si registrelor de consultatii aferente cabinetului de Explorari Functionale.

Au fost identificati si inclusi in studiu pacientii diagnosticati cu scleroza sistemica care indeplineau criteriile ACR de clasificare. Pentru fiecare pacient deja diagnosticat ori identificat in cadrul internarii cu ScS a fost completata o fisa de evaluare care includea trei mari categorii de date, respectiv:

date demografice, antecedente personale patologice, heredo-colaterale relevante

date de anamneza, examen clinic pe aparate

date de laborator si investigatii paraclinice

Au fost colectate date referitoare la sexul, varsta pacientilor, varsta la momentul punerii diagnosticului de ScS, numarul anilor de evolutie ai bolii, antecedentele personale patologice – urmărindu-se, in special, asocierea altor boli autoimune, antecedentele heredo colaterale pentru depistarea unei transmiteri genetice a bolii, medicamente utilizate si expunerea la substante toxice (pulberi de siliciu, clorura de vinil, solventi organici).

Datele de laborator vizate au fost cele uzuale – hemoleucograma, elementele sindromului inflamator (VSH, fibrinogen, PCR), dar si specifice – anticorpii intalniti in ScS (Scl-70, ACA, ANA). Dintre acestea, cele de rutină au fost efectuate la toți pacienții, iar cele specifice au fost aplicate doar la o parte dintre pacienți.

Afectarea vasculară periferică a fost evaluată prin constatarea sau nu a fenomenului Raynaud, a leziunilor ischemice, a cicatricilor stelate ori a amputarilor digitale, in timp ce evaluarea afectarii cutanate a urmarit prezenta sau absenta faciesului de icoana bizantina, scleredemului, sclerodactiliei, telangiectaziilor, calcinozei cutanate. Pentru investigarea afectării cutanate și vasculare periferice s-a urmarit rezultatul biopsiei cutanate și al capilaroscopiei atasat la unele dintre foile de observatie ale pacientilor.

Afectarea pulmonară a fost evaluată clinic – cu ajutorul datelor din FO – prin aspectele anamnestice si cele de examen obiectiv (dispnee, tuse, raluri). S-a pus accent pe identificarea pacientilor cu disfunctie pulmonara si completarea ulterioara a datelor despre acestia cu ajutorul registrelor de consultatii aferente cabinetului de Explorari Functionale. Astfel prin testele functionale respiratorii am putut identifica valorile volumelor pulmonare cele mai importante- FVC, VEMS, CPT, cat si valorile capacitatii de difuzie a monoxidului de carbon la nivelul membranei alveolo-capilare. La pacientii care aveau atasat FO rezultatele unor investicatii imagistice, precum radiografia pulmonara în incidență antero-posterioară, CT toracic ori ale ecocardiografiei Doppler cu valoarea presiunii arteriale pulmonare sistolice am luat in calcul si aceste analize.

Manifestarile celorlalte afectari organice din ScS au fost urmarite dupa cum urmeaza, insa in cele mai multe cazuri, datele si investigatiile atasate FO nu erau complete sau suficiente.

Pentru investigarea implicării digestive au fost notate rezultatele endoscopiei digestive superioare ori ale tranzitului baritat. S-a urmarit si prezenta modificarilor esofagiene (BRGE, esofagita, hernii hiatale, stricturi), gastrice (GAVE, gastrita) si intestinale (tulburari de tranzit, sindrom de malabsorbtie) si simptomatologia pacientilor (pirozis, disfagie).

Investigarea afectării cardiace a urmarit gradul dispneei, prezenta HTA, a insuficientei cardiace si rezultatele ECG-ului (tulburari de conducere si ritm, disfunctii diastolice), alte date nefiind disponibile.

Pentru evaluarea funcției renale au fost urmarite prezența/ absența proteinuriei la examenul sumarului de urină, pacienții fiind monitorizați si în privinta analizelor sagvine – creatinina, uree.

Prezența afectării musculo-scheletale s-a bazat pe observarea prezenței/ absenței artalgiilor, slabiciunii musculare, mialgiilor, sindromului de tunel carpian și a resorbțiilor osoase.

Tehnici si metode de prelucrare statistica

Pentru prelucrarea si analiza statistica a datelor rezultate din procesul de cercetare au fost utilizate programele Microsoft Excel 2010 si IBM SPSS Statistics 20, iar pentru usurarea urmaririi rezulatelor au fost realizate grafice si tabele.

Variabilele investigate au fost de tip:

Numeric: varsta, valoarea DLCO, probele functionale respiratorii prin volume.

Nominal: afectiuni asociate

Dihotomic: prezenta/ absenta simptomelor, semnelor, diferitele tipuri de afectari organice.

Ca si teste statistice au fost utilizate testul Chi square si testul t Student in functie de tipul de variabile investigate si cu ajutorul programelor mentionate anterior.

Pragul de semnificatie statistica a fost stabilit la 0,05 (p). Astfel pentru orice valoare a lui p mai mica de 0,05 s-a demonstrat existenta unei diferente statistic semnificativa intre doua variabile, loturi studiate, datorata unor factori, altii decat sansa. Daca p-ul calculat a fost mai mic decat 0,05 , notarea rezultatului semnificativ a fost notat cu : ” * ”.

Limitele cercetarii

Lipsa anumitor analize atasate in mod normal FO.

Absenta datelor de anamneza la unii dintre pacienti.

III. Rezultate

Caracteristici generale

          Pentru realizarea acestui studiu am analizat un lot format din 80 de pacienti, apartinand rasei albe dintre care:

76 femei, respectiv un procent de 95% din totalul lotului;

4 barbati, respectiv 5%.

Grafic nr 1. Distributia in functie de sexul pacientilor

Astfel raportul femei/barbati este de 19/1, ScS fiind una din bolile care recunoaste afectare preponderenta a sexului feminin. Toti cei 4 pacienti de sex masculin au avut forma difuza de boala.

În funcție de forma clinica de boală, am remarcat o frecvență mai mare a formei difuze (69%), comparativ cu cea limitata a bolii (31%), raportul pacientilor fiind de 55/25.

Grafic nr. 2 Distributia in functie de forma de ScS

In ceea ce priveste varsta la momentul internarii, din graficul se poate observa ca mare parte din pacienti se incadrau in grupa de varsta de 50-59 de ani (32,5%). Varsta minima a fost de 17 ani, iar cea maxima de 80 ani.

Grafic nr. 4 Distributia pe grupe de varsta in cadrul lotului

In forma difuza cei mai multi pacienti, respectiv 36,36% au avut o varsta cuprinsa intre 50-59 de ani, in timp ce in forma limitata 36% au fost incadrati in grupa de varsta 40-49 de ani.

Grafic nr. 3 Distributia pe grupe de varsta comparativ intre cele doua forme de ScS

Vârsta medie a pacienților inclusi in studiu s-a înscris în decada a cincea de viață, fiind similară în cele doua tipuri de boală: 53,68 ± 9,90 ani pentru forma difuză și 52,2 ± 13,35 ani pentru foma limitată.

Am observat ca afectarea pulmonara este asociata cu o varsta medie mai mica decat cea a pacientilor fara implicare pulmonara, valorile fiind expuse in tabelul nr. 1.

Tabel nr. 1 Varsta medie in subgrupurile studiate

Doar 6,25% dintre pacienti au dezvoltat ScS dupa expunerea la mediu toxic, toti cei 5 pacienti avand forma difuza a bolii si anticorpi Scl 70 pozitivi.

Grafic nr. 5 Proportia pacientilor expusi la mediu toxic

Din antecedentele heredo-colaterale am identificat existenta a 3 paciente ale caror rude de gradul I aveau diagnostic de ScS, astfel in 3,75% din cazurile de ScS, factorul genetic a avut un rol important.

Grafic nr. 7 Distributia pacientilor in functie de AHC de ScS

Prezența altor boli autoimune, în afară de ScS s-a putut constata la un număr de 21 de pacienți din totalul de 80 de pacienți, respectiv la 26,25%, sugerandu-se astfel etiologia și patogeneza complexă a acestor afecțiuni.

Grafic nr. 6 Prevalenta bolilor autoimune in cadrul lotului

Se poate observa o prevalenta importanta a sd. Sjogren (25%), a tiroiditei autoimune (8,75%) si a SAFL (18,75%) la pacientii cu ScS.

Analiza profilului imuno-inflamator

Principalele date legate de tabloul imunologic ale pacientilor inclusi in studiu sunt prezentate in tabelul nr. 2.

Tabel nr. 2 Profilul serologic al pacientilor

In grupul cu ScS difuza majoritatea pacientilor (49,09%) au fost depistati cu anticorpi anti Scl 70 si doar 18,18% cu ACA. Comparativ, in grupul de ScS limitata 72% au avut anticorpii anticentromer pozitivi si doar 12% anticorpi Scl 70.

Am identificat astfel o diferență înalt semnificativă în ceea ce privește detectarea anticorpilor anti Scl 70 (p=0,002) și a anticorpilor anticentromer (p=0,001) in cele doua grupuri.

Grafic nr. 8 Repartitia pacientilor in functie de subtipul bolii si profilul anticorpilor

Anticorpii antinucleari s-au întâlnit în proporții asemănătoare, dar scazute la pacientii cu ScS difuza (23,63%) și la cei cu ScS limitata (28%).

Datele de laborator au aratat ca 41 de pacienti (51,2%) au avut reactanti de faza acuta crescuti. In grupul cu forma difuza 56,4% (31 pacienti) au prezentat sindrom inflamator, procent semnificativ mai mare decat cel al grupului cu forma limitata de 40 % (10 pacienti).

Grafic nr. 9 Prevalenta reactantilor de faza acuta

La pacienții cu ScS, VSH a fost semnificativ mai crescută în forma cutanată difuză (media 23,88mm±2,82) comparativ cu cea cutanată limitată (media 19,75mm±4,72).

In cazul proteinei C reactive, nu am identificat o diferență semnificativă între valorile medii în cele două forme de boală.

Evaluarea afectarilor organice

Afectarea cutanata

In tabelul nr. 3 este prezentata distributia celor mai frecvente semen clinice cutanate intalnite in la pacientii din cadrul studiului,cat si la in raport cu subtipul de boala.

Tabel nr. 3 Manifestari cutanate in cele doua subgrupuri

Simptomatologia cutanata a fost prezenta la toti pacientii din lotul studiat, diferita insa in functie de subtipul de boala si de la un pacient la altul.

Grafic nr. 10 Manifestarile cutanate principale in lotul de pacienti sclerodermici

Conform tabelului nr., cat si graficului nr. am concluzionat ca scleredemul cutanat a fost depistat la 66,25% din componenta lotului, sclerodactilia la 47,5% , telangectaziile la 46,25%, iar calcinoza la 28,75%. Modificarile pigmentare de tipul hipo- sau hiperpigmentarilor le-am intalnit intr un procent mai mic de 16,25%.

Desi prezente in ambele forme de ScS, unele manifestari cutanate au fost mai prevalente in functie de subtip, existand chiar diferente semnificative statistic.

Grafic nr. 11 Repartitia pacientilor in functie de aspectul afectarii cutanate si subtipul bolii

Telangiectaziile (p=0,0002), calcinoza (p=0,0001) si sclerodactilia (p=0,002) au fost depistate intr-un procent mai mare, semnificativ statistic in grupul cu afectare limitata fata de cel cu afectare difuza.

Afectarea vasculara periferica

Grafic nr. 12 Repartitia pacientilor in functie de manifestarile cutanate si forma de boala

De remarcat este numarul insemnat de pacienti (69) cu afectare de tip fenomen Raynaud (86,25% din lotul initial). Procentul de 96% al celor cu fenomen Raynaud din subsetul de ScS limitata a fost semnificativ mai mare decat cel din subsetul al doilea (p=0.04).

32,5% dintre pacienti au prezentat leziuni ischemice reprezentate de ulceratii digitale si cicatrici stelate, in timp ce doar 10 % au avut ca manifestare vasculara periferica amputatii digitale.

Afectarea pulmonara

Din totalul de 80 de pacienti studiati, 39 (48,75%) au fost incadrati in categoria celor cu afectare pulmonara.

Grafic nr. 13 Afectarea pulmonara in cadrul lotului

S-au avut in vedere atat diagnosticele atasate FO, cat si datele de la spirometrie, Rx , ecocardiografie care evidentiau modificari pulmonare clare (tabel), utilizandu-se pentru sistematizare criteriile Medsger (tabel nr. 4).

Tabel nr. 4 Gradul afectarii pulmonare al pacientilor cu ScS inclusi in studiu (n=80), conform criteriilor de severitate Medsger

In funcție de forma de sclerodermie diagnosticată si prezenta modificarilor pulmonare, am identificat 30 de pacienți cu forma cutanată difuză (54,44%) si 9 pacienți cu forma cutanată limitată (35.56%).

Grafic nr. 14 Afectarea pulmonara in functie de subtipul de boala al pacientilor

Se observă procentul mai mare al afectării pulmonare în grupul pacienților cu formă cutanată difuză, fata de cel din grupul cu formă limitată, nesemnificativ statistic insa (p=o,12).

Pacientii au fost impartiti in 3 grupuri in functie de gradul afectarii pulmonare (conform tabel), cea mai frecventa fiind afectarea pulmonara medie prezenta la 26 dintre pacienti (32%).

Grafic nr. 15 Gradul afectarii pulmonare al pacientilor cu ScS inclusi in studiu

Printre manifestarile clinice cele mai frecvente s-au numarat: dispneea de efort la 24 dintre pacientii cu afectare pulmonara (61,50%), tusea iritativa la 9 (23,07%) si ralurile (crackels) la 11 (28,20%).

Grafic nr. 16 Manifestarile clinice respiratorii ale pacientilor cu afectare pulmonara diagnosticata

24 de pacienti (30%, n =80) au avut dispnee de efort, dintre care 10 cu disfunctie restrictiva si valori scazute ale DLCO (38%), 14 doar cu DLCO scazut (54%) si 2 pacienti cu probe spirometrice normale (8%).

Grafic nr. 17 Distributia pacientilor cu dispnee in functie de datele spirometrice

In tabelul nr. 5 sunt expuse valoriile medii+SD ale DLCO, CPT calculate la pacientii inclusi in studiu, avand in vedere si subtipul bolii, cat si procentele pacientilor care aveau DR, fibroza ori hipertensiune pulmonara. Aceste date vor fi prezentate mai pe larg in cele ce urmeaza.

Tabel nr. 5 Principalele caracteristici pulmonare in functie de tipul de ScS

53,84% dintre pacientii pulmonari au dezvoltat de-a lungul evolutiei bolii si patologii digestive in conformitate cu datele din tabelul nr.. Nu am putut demonstra insa o corelatie intre aceste doua tipuri de afectari intalnite in sclerodermie, desi aparent exista un procent mai mare al afectarii digestive la pacientii cu plamanii neafectati de boala – 63,30% (p=0,18).

Tabel nr. 6 Procentajele pacientilor in functie de asocierea afectarii pulmonare si a celei digestive

Am identificat o asociere intre pozitivitatea anticorpilor anti Scl 70 si afectarea pulmonara, astfel incat 51,2% dintre cei cu afectare pulmonara (20 de pacienti) fata de 24,3% cei fara afectare (10 pacienti) au avut prezentat anticorpi anti Scl 70 ( p=0,013 ).

Grafic nr. 18 Distributia pacientilor cu anticorpi anti Scl 70 pozitivi raportat la afectarea pulmonara

Pacientii cu functie pulmonara anormala si anticorpi anti Scl 70 prezenti, comparativ cu cei fara acesti anticorpi au asociat valori semnificativ mai mici ale CVF (p=0,04). Aceasta categorie de pacienti prezinta conform tabelului nr. si valori mai mari ale indicelui Tiffneau (p=0,05), dar nicio corelatie cu valoarea medie a CPT ori a DLCO. Anticorpii ACA nu au fost semnificativ asociati in acest studiu cu un anumit parametru.

Tabel nr. 7 Valori medii+SD ale PFR in functie de statusul anticorpilor la pacientii cu afectare pulmonara

La 43,58% dintre pacientii pulmonari am identificat o asociere cu leziunile ischemice, procent semnificativ mai mare fata de cel de 21,95% din cazul pacientilor fara patologie respiratorie (p=0,038).

Grafic nr. 19 Distributia leziunilor ischemice in functie de afectarea pulmonara

Prezenta leziunilor ischemice a fost corelata, de asemenea cu anticorpii anti Scl 70 , dar si cu functie pulmonara anormala, evidentiata mai ales prin intermediul coeficientului de difuzie.

Valoarea medie a DLCO la pacientii pulmonari si cu leziuni ischemice de 60,76+15,12 este semnificativ mai mica fata de cea a pacientilor din acelasi subgrup, dar fara afectare vasculara ischemica- 69,18+12,50 (p=0,046).

Grafic nr. 20 Valoarea DLCO in functie de asocierea cu leziunile ischemice la pacientii cu afectare pulmonara

Masurarea transferului gazos prin membrana alveolo-capilara, realizata prin determinarea factorului de transfer al CO corectat, a reflectat valori scazute la 33,75% (27 dintre pacienti). 23% dintre pacientii cu afectare pulmonara (9) nu aveau investigatia realizata, iar 8% (3) aveau valori normale.

Grafic nr. 21 Repartitia pacientilor in functie de valoarea factorului de transfer al CO corectat si absenta testarii

Valoarea medie+SD a DLCO in grupul cu forma difuza de ScS a fost de 64,12+13,46, iar in celalat grup de 70+19,7, diferente nesemnificative statistic (p=0,26).

Grafic nr. 22 Subtipul de boala in functie de valoarea DLCO la pacientii cu afectare pulmonara

Dintre pacientii cu DLCO scazut, 10 au avut disfunctie restrictiva, iar 17 nu, valoarea medie a DLCO fiind mai mica in cazul pacientilor cu disfunctie restrictiva demonstrata- 55,8%+9,6 versus 64,17%+10,8 (tabel nr. 8).

In ceea ce priveste simptomatologia clinica asociata unor valori mai mici de 80% ale DLCO, am observat ca exista si un numar de 10 pacienti care nu aveau dispnee.

Tabel nr. 8 Valoarea scazuta a DLCO raportata la dispneea si disfunctia restrictiva a pacientilor pulmonari

In functie de prezenta/ absenta DR am calculat valorile medii ale DLCO+SD, astfel incat am identificat asa cum se poate vedea in graficul nr. ca DLCO are valori mai mici in cazurile care asociaza si disfunctie restrictiva, fata de cele care nu au prezenta aceasta caracteristica (p=0,04).

Grafic nr. 23 Prezenta disfunctiei restrictive in functie de valoarea DLCO

In schimb nu am gasit o corelatie semnificativa statistic intre dispnee si valoarea DLCO.

La toti cei 39 de pacienti cu afectare pulmonara am identificat datele spirometrice. Pentru aprecierea unei disfunctii respiratorii, am urmarit asadar valorile volumelor pulmonare dupa cum urmeaza.

Subseturile clinice ale FVC au fost stabilite in conformitate cu criteriile Medsger, rezultand trei tipuri de afectari functionale: usoara (70-80% din prezis), moderata (50-69%) si severa (<50%).

Grafic nr. 24 Distributia pacientilor in functie de valoarea FVC in clase de severitate

30,07% din pacientii cu afectare pulmonara (n=39) au avut o usoara afectare a FVC, iar 17,94% modificari moderate.

Nu am identificat pacienti cu valori ale FVC mai mici de 50% din prezis.

In functie de raportul FEV1/FVC, dintre cei 39 de pacienti, 16 au avut raportul intre 80-100%, 17 intre 100-110% si doar 3 mai mare de 110%. A existat un pacient cu indice Tiffeneau mai mic de 80%.

Grafic nr. 25 Proportia pacientilor in functie de indicele Tiffeneau

Pe baza valorilor spirometrice am putut identifica existenta celor trei tipuri de disfunctii respiratorii, iar din grafic rezulta o proportie importanta a pacientilor cu disfunctie restrictiva -18 pacienti (22,5%, n=80).

Grafic nr. 26 Tipuri de disfunctii pulmonare

Doar la 30 din cei 39 de pacienti am notat valorile CPT, dintre acestia doar 11 (36%) avand valori scazute.

Grafic nr. 27 Valorile CPT ale pacientilor cu afectare pulmonara

Daca pentru definirea DR ar fi necesara reducerea atat a FVC, cat si a CPT, atunci prevalenta DR ar scadea de la 22,5% la 13,75%, tinand cont de faptul ca la 8 dintre cei cu FVC <80% testarea CPT nu a existat. Asadar 28% din cei cu afectare pulmonara au confirmata o disfunctie restrictiva.

Cu cat CPT scade, cu atat gradul restrictiei pulmonare creste. Astfel la 4 dintre pacienti am identificat o disfunctie restrictiva usoara, la 6 o disfunctie medie, neexistand pacienti cu valori indicatoare ale unei restrictii severe.

Valoarea medie a CPT a fost de 80,72+10,12 fara a exista o diferenta semnificativa statistic intre formele de ScS – 78,83+9,15 vs. 81,31+13,69 (p=0,677).

Grafic nr. 28 Valorile CPT in functie de sutipul de ScS

Din totalul pacientilor, 18 au avut atasat FO rezulatele ecocardiografiei Doppler. Hipertensiunea arterială pulmonară, evidentiata printr-o valoare crescuta a PAPs (PAPs ≥ 30 mmHg) a fost gasita la un număr de 6 pacienți (15,38% dintre cei cu afectare pulmonara).

Grafic nr. 29 Statusul ecografiilor Doppler realizate pacientilor din studiu

Astfel in lotul initial (n=80), afectarea pulmonara de tip vascular, diagnosticata reprezinta 7,5%, inregistrandu-se si o diferenta semnificativa intre cazurile cu formă cutanată difuză – 7,27% (4 pacienti), respectiv cele din celalalt grup – 8% (2 pacienti) si prezenta HAP (p=0,05).

Grafic nr. 30 Prezenta HAP in functie de subtipul de boala

S-a observat ca pacientii cu HAP asociau simptome pulmonare evidente ca dispneea si tusea seaca, iar 5 din cei 6 pacienti aveau si un istoric de leziuni ischemice. Se demonstreaza astfel existenta unei asocieri semnificative statistic intre prezenta HAP si cea a leziunilor ischemice (p=0,005).

Grafic nr. 31 Prezenta HAP in functie de istoricul de leziuni ischemice al pacientilor sclerodermici

De asemenea toti cei 6 pacienti au prezentat un coeficient de difuziune scazut, cu o valoare medie de 53,6%+9,6 si PFR normale.

Radiografia pulmonară a fost efectuată la un număr de 30 de pacienți (37,5% din cei inclusi in studiu), dintre care 18 au prezentat un rezultat pozitiv evocator al unei boli vasculare sau interstitiale pulmonare, cu evidențierea accentuării desenului intestițial, fibrozei, umbrelor reticulonodulare, simetrice, mai marcate la bazele pulmonare ori largirea arterei pulmonare.

CT s-a efectuat la un număr de numai 8 pacienți dintre care 5 au prezentat un rezultat pozitiv. De menționat că 3 pacienți au prezentat rezultat pozitiv și la radiografia pulmonară, boala depășind in cazurile acestea stadiul incipient, aflându-se în faza stabila a bolii (grafic nr.32).

Grafic nr. 32 Investigatiile imagistice realizate pacientilor din studiu

Imagistic s-a demonstrat existenta BPI la 16 dintre cazurile cu ScS si PFR indicatoare de disfunctie restrictiva. 2 dintre pacientii cu DR nu aveau rezultatele examenelor imagistice pulmonare.

Desi evidente ale fibrozei interstitiale au fost vazute cel mai frecvent la pacientii cu DR (16 pacienti), 22,22% din pacientii cu anomalii radiografice (4) nu au avut modificari restrictive. Cei 4 pacienti cu modificari interstitiale pulmonare demonstarate imagistic, dar fara DR au inclus 1 pacient cu DO si 3 cu scadere izolata a DLCO si PFR normale, .

Grafic nr. 33 Modificarile imagistice pulmonare in functie de rezultatele PFR

Pe baza radiografiei cord-pulmon standard si a CT- ului toracic, 16 pacienti au fost identificati cu fibroza pulmonara, respectiv 20% dintre cei inclusi in studiu.

Grafic nr. 34 Distributia fibrozei pulmonare in functie de subtipul de boala

Procentul pacientilor cu fibroza interstitiala pulmonara din subgrupul cu ScS difuza a fost de 25,45% (14 pacienti), in timp ce in celalalt subgrup am gasit un procent de doar 8% (2 pacienti).

Se constată prezența fibrozei pulmonare majoritar în grupul pacienților cu formă cutanată difuză, desi nu exista o diferenta semnificativ statistica intre forma de boala si prezenta fibrozei pulmonare (p=0,07).

Afectarea tractului gastro-intestinal

Din totalul pacientilor 61,25% (49 de pacienti) au fost diagnosticati cu o afectiune digestiva datorata ScS, restul de 31 de pacienti neavand investigatii atasate FO.

Grafic nr. 34 Distributia afectarii digestive in cadrul lotului

Graficul nr. demonstreaza frecventa importanta si varietatea simptomatologiei digestive, cele mai importante manifestari fiind cele determinate de patologia esofagiana – 35% dintre pacienti au prezentat pirozis esofagian si 25% disfagie pentru solide.

Grafic nr. 35 Manifestari clinice digestive in cadrul lotului

Xerostomia a fost identificata la 26,5% dintre pacienti, cei cu forma limitata fiind cei care au avut asociat acest simptom semnificativ statistic mai frecvent decat pacientii cu forma difuza (p=0,04) – 36% versus 21,80%.

Pe primul loc in topul afectarii digestive, se claseaza afectarea esofagiana intalnita la 46 de pacienti (57,5%), urmata de patologia gastrica la 11 pacienti (13,75%) si cea intestinala, slab reprezentata in 2 cazuri (2,5%).

Grafic nr. 36 Distributia afectarii digestive in functie de subtipul de boala

În subgrupul cu forma limitată de boală nu au fost găsiți pacienți cu afectare intestinală, cea mai frecventă afectare observată fiind cea esofagiană (72%). Afectarea gastrică a fost găsită la 12% dintre cazuri.

Comparativ, in subgrupul cu ScS forma cutanată difuză, cea mai frecventă afectare digestivă a fost tot cea esofagiană (60%), iar cea gastrică a fost observată la 14,54%. In acest subgroup, afectarea intestinală a fost depistata la 3,64% dintre pacienți.

Grafic nr. 37 Modificari esofagiene in cadrul subtipurilor de ScS

Am depistat si diferente semnificative intre cele doua subseturi de ScS legate de patologia esofagiana, urmarind si graficul nr. , in cazul:

bolii de reflux gastro-esofagian – 68% dintre cei cu ScS limitata vs. 30,9% cei cu forma difuza (p=0,002) ;

hipomotilitatii esofagiene- 48% vs. 16,36% (p=0,008).

Grafic nr. 38 Modificari gastrice in cadrul ScS

Ectazii vasculare antrale au fost intalnite doar la 2 pacienti cu ScS forma difuza, aceasta patologie insumand un procent mic de 2,5% in cadrul lotului initial.

Cea de a doua afectare gastrica, de tipul gastritei, a insumat un procent de 13,75% din totalul pacientilor, fara diferente semnificative de manifestare intre cele doua subgrupuri.

Afectarea cardiaca

Evaluarea afectării cardiace s-a realizat prin intermediul diagnosticelor provenite de la EKG si Echo Doppler.

Ca patologii asociate bolii s-au intalnit: hipertensiune arteriala la 14 pacienti (17,5%), boala cardiac ischemica la 10 (12,5%) si modificari valvulare la 11 pacienti (13,75%).

Grafic nr. 39 Distributia afectarii cardiace

În grupul pacienților cu ScS forma cutanată limitată 4% au prezentat tulburări de ritm și de conducere; 8% avand disfuncția diastolică ventriculară. Comparativ 9,09% pacienți cu boală cutanată difuză au prezentat ecocardiografic disfuncție diastolică ventriculară, iar 7,27% tulburări de conducere. Totusi aceste diferente intre subgrupuri nu au fost semnificative.

Afectarea musculo-scheletala

Afectarea articulară a aparut în subgrupul de boală difuză (34,54%), ceea ce a reprezinta un procent de 23,75% din totalul lotului.

Slăbiciunea musculară, mialgiile au fost întâlnite la 23,6% dintre cei cu forma difuză care au asociat și citoliză musculară.

Grafic nr. 40 Principalele manifestari ale afectarii musculo-scheletale

2 pacienti au prezentat sindrom de tunel carpian si alti 3 contracturi articulare, toti fiind diagnosticati cu ScS difuza- 3,6%, respectiv 5,4%.

Afectarea renala

Afectarea renală de tip criză renală sclerodermică a fost intalnita doar la 3 (5,45%) dintre pacienții cu ScS forma cutanată difuză, ceea ce reprezinta un procent de 3,75% din totalul pacientilor inclusi in studiu, conform graficului nr.

Grafic nr. 41 Distributia afectarii renale in lotul pacientilor sclerodermici

Discutii

Acesta este un studiu retrospectiv efectuat intr-un singur centru, avand scopul de a identifica prevalenta afectarii pulmonare si a celorlalte afectari organice in cadrul unui lot de pacienti cu ScS si de a caracteriza anormalitatiile intalnite comparativ si cu datele din literature de specialitate.

Lotul de 80 de pacienti a inclus majoritar femei – 95%. Astfel raportul femei / barbati calculat (21 / 1) este mult mai mare fata de cel din literatura de specialitate care variaza de la

3 / 1 la 14 / 1 [1, 111].

Distributia in functie de forma de ScS a fost inegala in cadrul lotului, majoritara fiind forma difuza de boala – 69%. Cele 31% procente ramase revin formei limitate de boala, numarul mai mic de cazuri fiind explicat probabil prin adresabilitatea mai scazuta a acestei categorii de pacienti catre Sectia Medicale I si II, fata de cea catre o sectia de dermatologie, in conditiile afectarii organice mai reduse.

Mare parte din pacienti s-au incadrat la momentul internarii in grupa de varsta de 50-59 de ani (32,5%), varsta minima inregistrata fiind de 17 ani, iar cea maxima de 80 ani.

Vârsta medie a pacienților inclusi in studiu s-a înscris în decada a cincea de viață, fiind similară în cele doua tipuri de boală: 53,68 ± 9,90 ani pentru forma difuză și 52,2 ± 13,35 ani pentru foma limitată.

Pacientii avand afectare pulmonara inregistreaza o varsta medie de 54±13 ani mai mica decat cea a pacientilor fara implicare pulmonara, dar nu semnificativa (p=0,14) .

S-a căutat o relație între apariția bolii și expunerea la anumite substanțe care ar putea favoriza dezvoltarea ScS, avandu-se in vedere referintele din literatura de specialitate. Una dintre cele mai frecvente expuneri profesionale asociata cu ScS este cea la particulele de siliciu, ea fiind intalnita si in acest studiu la 2 dintre pacienti. Contactul prelungit in cadrul profesiei cu anumiti compusi chimici din categoria solvenților organici aromatici (toluen- 2 pacienti) sau alifatici (policlorura de vinil- 1 pacient) a fost identificat la 3 dintre pacienti [21, 42].

6,25% dintre cazuri au prezentat in antecedente expunere in mediu toxic. Conform mai multor studii, s-a demonstrat asocierea intalnita si in cazul de fata, respectiv alaturarea ScSfd cu anticorpi SCL 70 si expunerea la solventi organici si policlorura de vinil [112,113]

Deși un istoric familial de ScS este cel mai mare factor de risc cunoscut, probabilitatea de a dezvolta boala printre rudele de gradul întâi este mai mica de 1% [19]. Totusi in acest studiu am identificat existenta a 3 paciente ale caror rude de gradul I aveau diagnostic de ScS. Astfel in 3,75% din cazurile studiate factorul genetic si-a dovedit rolul important.

Asocierea cu alte patologii autoimune a ScS, la fel ca si istoricul familial de autoimunitate sunt subiect al mai multor studii intreprinse de-a lungul timpului. Intr-un studiu asupra a 719 pacienti, 273 (38%) au prezentat alte boli autoimune, printre care cele mai frecvente au fost bolile tiroidiene (38%), PAR (21%), Sd. Sjogren (18%) si ciroza biliara primitiva (4%) [3]. Peste 26% dintre pacientii studiati au asociat si ei boli cu caracter autoimun, astfel ca am putut depista o prevalenta importanta a sd. Sjogren (25%), a tiroiditei autoimune (8,75%) si a SAFL (18,75%), fiind sugerata etiologia și patogeneza complexă a acestor afecțiuni [114].

In ScS, exista un raspuns autoimun si un raspuns inflamator care conlucreaza pentru a forma mecanismul patogenic ce sta la baza modificarilor functionale, clinice pulmonare, dar si ale celorlalte organe.

Raspunsul inflamator se reflecta prin cresterea moderata a VSH, PCR, fibrinogenului si a globulinelor din ser si sugereaza caracterul inflamator cronic al afecțiunii. La pacienții din studiu, VSH a fost semnificativ mai crescută în forma cutanată difuză (media 23,88mm±2,82) comparativ cu cea limitată (media 19,75mm±4,72) la fel ca si in unele studii care asociau valoarea VSH si cu varsta inaintata si prezenta fibrozei pulmonare [66]. In cazul proteinei C reactive, nu am identificat o diferență semnificativă între valorile medii ale celor două forme clinice de boală.

Cel de-al doilea raspuns din ScS este cel autoimun, caracterizat prin prezenta unor anticorpi specifici, produsi de limfocitul B, in serul majoritatii pacientilor. Exista o diferență înalt semnificativă în ceea ce privește detectarea anticorpilor anti Scl 70 (p=0,002) și a anticorpilor ACA (p=0,001) in cele doua grupuri, relevandu-se asocierea expusa si in literatura medicala dintre Scl 70 si forma difuza de boala, respectiv ACA si forma limitata. Anticorpii anti-Scl 70 au fost pozitivi intr-o proportie mai mica in studiul actual, in grupul cu forma difuza: 49,09% fata de 60,8%, iar in grupul cu forma limitata procentajul a fost de 12%, mai mic decat cel al EULAR: 23,3% [111, 37].

Anticorpii ANA au fost pozitivi la 25% dintre pacienti, procent mult mai mic fata de literatura de specialitate (>80%) explicat prin numarul mare al pacientiilor la care nu a fost efectuata testarea (53 pacienti) si cele 7 cazuri in care rezultatul a fost negativ.

Plamanii sunt unul dintre organele cele mai des incriminate in patologia ScS. Evaluarea imagistica si clinica a pacientilor releva de cele mai multe ori anormalitati, iar testele functionale pulmonare furnizeaza cele mai senzitive si timpurii dovezi ale disfunctiilor pulmonare, utile pentru stabilirea strategiilor terapeutice [118].

Prevalenta afectarii pulmonare la pacientii cu ScS a fost de 48,75% (39 de pacienti), apropiata de cea raportata in literatura de specialitate, dar mai mica atat in cazul subgrupului de ScSfd, cat si de ScSfl conform tabel nr.

Rezultatele studiului indica o prevalenta a afectarii pulmonare de 55,44% in cadrul subgrupului de ScSfd, fara a omite implicarea pulmonara existenta si in forma limitata de boala de 36%, fara diferente semnificativ statistic insa intre subgrupuri (p= 0,12).

Boala pulmonara se caracterizeaza atat printr-o lezare microvasculara, cat si printr-o alveolita fibrozanta de diferite grade. Aceasta poate fi evaluata astfel incat sa se poata realiza o clasificare in functie de gradul afectarii pulmonare propriu-zise. La pacientii inclusi in studiu cel mai frecvent disfunctiile intalnite au fost moderate- 32% din lot, doar 2 pacienti (2,5%) avand o afectare severa pulmonara. Pacientii au fost incadrati in functie de valorile FVC, DLCO, aspectele radiografice si valoarea PAPs in 3 grupuri de afectare pulmonara: usoara, medie si severa.

Am identificat o asociere intre pozitivitatea anticorpilor anti Scl 70 si afectarea pulmonara, astfel incat 51,2% dintre cei cu afectare pulmonara (20 de pacienti) fata de 24,3% cei fara afectare (10 pacienti) au avut prezentat anticorpi anti Scl 70 ( p=0,013 ) in conformitate si cu literatura de specialitate [110].

Pacientii cu functie pulmonara anormala si anticorpi anti Scl 70 prezenti, comparativ cu cei fara acesti anticorpi au asociat valori semnificativ mai mici ale FVC (p=0,04).. Aceasta categorie de pacienti prezinta conform tabelului nr. si valori mai mari ale indicelui Tiffneau, dar fara vre-o corelatie cu valoarea medie a CPT ori a DLCO.

Deși histopatologic, vasculopatia digitala exprimata prin leziuni ischemice este similară celei din hipertensiunea pulmonară, asocierea clinică dintre ulcerele digitale și hipertensiue nu este confirmata de unele studii, desi exista altele care coreleaza prezenta leziunilor ischemice cu scăderea DLCO, fibroza pulmonară [72,73]. In studiul personal, la 43,58% dintre pacientii pulmonari am identificat o asociere cu leziunile ischemice, procent semnificativ mai mare fata de cel de 21,95% din cazul pacientilor fara patologie respiratorie (p=0,038).

Prezenta leziunilor ischemice a fost corelata, de asemenea cu functia pulmonara anormala. Coeficientul de difuzie alveolo-capilar al pacientilor pulmonari a fost semnificativ mai mic in cazul asocierii cu afectarea vasculara ischemica (60,76+15,12), fata de cel al pacientilor din acelasi subgrup, dar fara leziuni ischemice – 69,18+12,50 (p=0,046).

Dispneea acuzata de pacientii sclerodermici nu a fost neaparat corelata cu prezenta modificarilor negative intalnite la PFR, avand in vedere ca acest simptom este subiectiv si de cele mai multe ori probabil nu era trecut in FO. 24 de pacienti (30%, n =80) au avut dispnee de efort, dintre care 10 cu disfunctie restrictiva si valori scazute ale DLCO (38%), 14 doar cu DLCO scazut (54%) si 2 pacienti cu probe spirometrice normale (8%).

Explorările funcționale pot arata restricție ventilatorie, cu scăderea volumelor pulmonare și scăderea proporțională a DLCO, toate acestea corelandu-se cu diagnosticul sau viitoarea dezvoltare a fibrozei pulmonare [110, 119].

In studiul de fata, 19 pacienti au avut modificari ale PFR, in timp ce scaderi ale capacitatii de difuzie au fost identificate la 27 dintre pacienti.

Reducerea semnificativă a volumelor este indicativă pentru afectarea prin fibroză, reducerile ușoare fiind însă mai dificil de interpretat. Pacientii fara disfunctie restrictiva au ca prima anormalitate distructia capilarelor pulmonare secundara fibrozei, manifestata printr-o reducere a capacitatii de difuzie. Scaderea izolata a DLCO este cea mai frecventa la acesti pacienti si poate fi singura anormalitate functionala intalnita, rezultat al unei alveolite subclinice, eventual asociata cu imagini in sticlă mata la CT-ul de înaltă rezoluție. Procesul fibrotic se poate extinde la caile aeriene mici si mari si la spatiile alveolare ducand la disfunctii restrictive la alti pacienti [21, 119].

CVF și DLCO sunt cei mai importanti și cei mai frecvent utilizati markeri de diagnostic in BPI. In absenta obstrucției bronșice sau a emfizemului, FVC este un marker al disfunctiei ventilatorii restrictive asociat cu fibroza, în timp ce DLCO-ul examinat în raport cu datele spirometrice este un indicator de alveolită, complicații vasculare, dar și fibroza [4, 119].

Masurarea transferului gazos prin membrana alveolo-capilara, realizata prin determinarea factorului de transfer al CO corectat, a reflectat valori scazute la 33,75% (27 dintre pacienti).

În general, DLCO este mai sensibilă decat FVC-ul în detectarea implicarii pulmonare, dar este, de asemenea, mai puțin specifica fata identificarea tipului – boala vasculara pulmonara, fibroză și/ sau BPOC/ emfizem care pot duce si ele la scăderea DLCO. Mai mult decât atât, reducerea izolata de DLCO (55-80% din prezis) poate indica o alveolită subclinica, eventual asociata cu imagini in sticlă mata la CT-ul de înaltă rezoluție [2, 119].

DLCO a fost scazut ca si valoare medie in ambele subgrupuri raportat la valorile normale, fara diferente semnificative statistic insa (p=0,26). Valorile mici pot sugera ca reducerea in capacitatea de difuzie a pacientilor nu este secundara doar unei disfunctii restrictive, ca in forma difuza, ci poate reflecta si anomaliile vasculare pulmonare.

Dintre pacientii cu DLCO scazut (33,75%), 10 au avut disfunctie restrictiva (37%), iar 17 nu, valoarea medie a DLCO fiind mai mica in cazul pacientilor cu disfunctie restrictiva demonstrata- 55,8%+9,6 versus 64,17%+10,8 asa cum se si astepta (p=0,04). 5 pacienti cu forma limitata si 12 din celalalt grup au avut afectare izolata a capacitatii de difuzie cu valori<80%.

Scăderea DLCO poate apărea cu ani de zile anterior diagnosticului, fiind un semn precoce al fibrozei, cat si un factor predictiv bun pentru apariția izolată a HTP. Reducerea sub 40% din valoarea prezisă se asociază cu o supraviețuire la 5 ani de sub 10%. In 90% din cazuri reducerea usoara a DLCO reflecta probabil o afectare parenchimală sau vasculară subclinică, doar intre 25-43% dintre pacienți avand însă restricție ventilatorie [110, 119].

In ceea ce priveste simptomatologia clinica asociata unor valori mai mici de 80% ale DLCO, am observat ca exista si un numar de 10 pacienti care nu aveau dispnee. Explicatia poate fi data de lipsa insemnarilor anamnestice din FO.

Am identificat si o corelatie statistica intre valoarea medie a DLCO la pacientii pulmonari si istoricul de leziuni ischemice (p=0,046). Astfel un DLCO de 60,76%+15,12 este semnificativ mai mic fata de cel al pacientilor fara afectare vasculara ischemica- 69,18%+12,50.

18 pacienti au avut disfunctie restrictiva, iar 7 dintre acestia valori ale FVC <70% din prezis. Daca pentru definirea disfunctiei restrictive ar fi necesara reducerea atat a FVC, cat si a CPT, atunci prevalenta DR ar scadea de la 22,5% la 13,75%, tinand cont de faptul ca la 8 dintre cei cu FVC <80% testarea CPT nu a existat. Asadar 28% din cei cu afectare pulmonara au confirmata o disfunctie restrictiva.

Pacientii cu forma limitata au avut valori FVC mai mari decat ale celor cu forma difuza, sugerand ca prezinta mai putin frecvent boala pulmonara restrictiva si se presupune si mai putina fibroza pulmonara decat ceilalti.

Imagistic s-a demonstrat existenta BPI la 16 dintre cazurile cu ScS si PFR indicatoare de DR, avand in vedere ca 2 dintre pacientii cu DR nu aveau rezultatele examenelor imagistice pulmonare.

Un raport VEMS/ FVC mai mic de 80% este un indicator al unei disfunctii obstructive, in lotul studiat existand doar un singur pacient cu aceasta modificare.

Utilizand datele puse la indemana de catre FO concluzionam ca prevalenta HTP in cadrul lotului este de 7,5% (6 pacienti), valoare mai mica decat cea de 9,9% estimata intr-un studiu olandez ori cele ale EUSTAR [5,]. Clasic, HAP este considerată a fi o complicație tardivă, mai frecventă în forma limitată comparativ cu forma difuză, in studiul actual aceasta ipoteza fiind reala. Dintre pacientii cu forma limitata de ScS, 2 au prezentat HAP (8%), iar dintre cei din cealalta categorie 4 (7,2%) (p=0,05).

Un nivel al DLCO <60% si PFR normale au fost raportate a fi strans legate de HAP diagnosticata ecocardiografic [24]. In cazul de fata toti cei 6 pacienti au prezentat un DLCO scazut, cu o valoare medie de 53,6%+9,6 si PFR normale.

Pacientii cu un istoric de leziuni ischemice pot dezvolta mai des vasculopatii severe, acest lucru fiind demonstrat si in cadrul studiului unde 5 din cei 6 pacienti cu HAP aveau un istoric de leziuni ischemice (p=0,005).

Studiul a relevat similaritati imagistice specifice afectarii sclerodermice la 20 dintre pacientii cu afectare pulmonara. Aceste evidente ale bolii pulmonare au fost intalnite cel mai frecvent la pacientii cu disfunctie restrictiva (16 pacienti). Cei 4 pacienti cu modificari interstitiale pulmonare demonstarate imagistic, dar fara DR au inclus 1 pacient cu DO si 3 cu scadere izolata a DLCO si PFR normale.

Fibroza pulmonară este în prezent principala cauză de morbiditate și mortalitate la pacienții cu ScS, fiind responsabilă de 33% dintre decesele legate de boală și de 16% dintre decesele de toate cauzele [71].

Desi evidente ale fibrozei interstitiale au fost vazute cel mai frecvent la pacientii cu DR, 22,22% din pacientii cu anomalii radiografice nu au avut modificari restrictive. Cei 4 pacienti cu modificari interstitiale pulmonare demonstarate imagistic, dar fara DR au inclus 1 pacient cu DO si 3 cu scadere izolata a DLCO si PFR normale.

Procentul pacienților cu FIP din lotul cu ScS difuză (25,5%) este mult mai mic decât procentul găsit în literatură -53.4%. Totuși această prevalență mai mica a FIP în lotul studiat poate fi în legătură atat cu posibila subdiagnosticare datorata lipsei datelor din FO, cat si cu pozitivitatea mai mica a anticorpilor anti-Scl70 în același lot (49,09% față de 60.80% găsit în literatură) întrucât a fost demonstrată o asociere a anticorpilor Scl70 cu fibroza interstitiala pulmonara [110].

În lotul de boală cutanată limitată, FIP a fost observată într-un procent mai mic decât datele raportate în literatură (8% față de 34.7%), acest fapt putând reflecta pozitivitatea mai mare a anticorpilor ACA în lotul studiat (72% față de 46.7%) având în vedere că unii autori au arătat o relație între acești anticorpi și absența bolii pulmonare interstițiale (18)

Tabel nr. Comparatia rezultatelor studiului actual cu cele ale EUSTAR [71]

Rezultatele obtinute in legatura cu celelalte afectari de organe nu fac subiectul acestei lucrari astfel ca in acest capitol acestea nu vor mai fi discutate. Procentajele gasite sunt totusi mai mici fata de cele ale EUSTAR asa cum se poate observa in tabelul nr

In cadrul ScS este cunoscuta existenta unei heterogenitati a manifestarilor clinice si totodata a diferentelor dintre asocierea afectarilor organice, ceea ce indica complexitatea bolii. La pacientii din studiul prezent, cele afirmate anterior sunt confirmate, avand in vedere ca au existat cazuri cu afectari organice multiple care impuneau si un prognostic mai rezervat.

Din datele prezentate rezulta si necesitatea urmaririi atente clinice si paraclinice a bolnavilor care pot dezvolta complicatii si noi afectari organice de-a lungul evolutiei bolii. De asemenea depistarea precoce a afectarii pulmonara trebuie urmarita, mai ales ca dispunem de instrumente valide precum testele functionale pulmonare. Unii pacienti pot fi asimptomatici, chiar daca procesul patologic este instalat la nivelul plamanilor si poate fi deja evidentiabil functional prin scaderi mici ale valorilor DLCO ori ale volumelor pulmonare.

Identificarea unei afectari subclinice pulmonare poate permite introducerea tratamentelor imunosupresoare si a corticoterapiei care pot incetini si preveni dezvoltarea fibrozei pulmonare. Daca apare, fibroza este ireversibila, tratamentul adresandu-se in aceasta etapa doar simptomelor si complicatiilor, astfel ca per total costurile alocate managementului ScS cresc .

Dizabilitatea pacientilor cu ScS imprima o importanta scadere a calitatii vietii acestora din nenumarate perspective- functional, estetic, social. Astfel cunoscand caracterul cronic al unei boli precum sclerodermia, putem doar spera ca studiile aflate acum si pe viitor in derulare vor putea descoperi si adopta noi strategii terapeutice inovatoare.

Concluzii

Din studiul efectuat pe un lot de 80 de pacienti consecutivi inclusi, cu scleroza sistemica, internati in Sectia Medicala I si II a Clinicii de Reumatologie din cadrul Spitalului Clinic Colentina, in perioada ianuarie 2012 – iunie 2013 au reiesit urmatoarele concluzii statistice:

În funcție de forma clinica de boală, am remarcat o frecvență mai mare a formei difuze (69%), comparativ cu cea limitata a bolii (31%), raportul pacientilor fiind de 55/ 25.

Majoritatea pacientilor au fost femei (95%), ScS fiind una din bolile care recunoaște o afectare predominantă a sexului feminin, fara a exista o corelatie intre sexul pacientilor si forma clinica de ScS.

Decada a 5-a de viață a fost cea mai afectată, neexistând o diferență semnificativă între vârsta medie a pacientilor cu ScS difuza comparativ cu cea a celor cu ScS limitata ori raportat la implicarea pulmonara.

Exista asociere semnificativa statistic intre pozitivitatea anticorpilor anti Scl 70 si pacientii care prezinta forma difuza (49,09%, p=0.002), dar si intre cei cu forma limitata si anticorpi anticentromer (72%, p=0.001).

Valori mai mari ale VSH au insotit tabloul pacientilor cu forma cutanată difuză (media 23,88mm±2,82) comparativ cu VSH asociat formei cutanate limitate (media 19,75mm±4,72).

Prevalenta afectarii pulmonare la pacientii cu sclerodermie a fost de 48,75%, fara diferente semnificative intre formele clinice de boala.

Afectarea pulmonara s-a corelat cu pozitivitatea anticorpilor anti Scl 70 (p=0,013), cat si cu istoricul de leziuni ischemice (p=0,038).

Pacientii cu functie pulmonara anormala si anticorpi anti Scl 70 prezenti au asociat valori semnificativ mai mici ale FVC (p=0,04).

In 37% dintre cazurile de scadere a DLCO, pacientii aveau o restricție ventilatorie, restul pacientilor prezentand o afectare parenchimală sau vasculară subclinică.

Evaluarea functionala respiratorie prin masurarea DLCO este necesara in explorarea pacientilor cu ScS si afectare pulmonara.

Istoricul de leziuni ischemice se coreleaza semnificativ cu,o valoare medie+SD a DLCO-ului mai mica decat cea a pacientilor fara acest tip de afectare (p=0,046).

16 pacienti au fost identificati cu fibroza pulmonara, respectiv 20% dintre cei inclusi in studiu, fara o diferenta semnificativa statistic intre forma de boala si prezenta fibrozei pulmonare (p=0,07).

Evaluarea ecocardiografica este necesara chiar si in prezenta unei scaderi minime a DLCO, dat fiind prognosticul mai prost al cazurilor cu HAP.

Prevalenta HAP in cadrul lotului a fost de 7,5%, existand o asociere semnificativa statistic a HAP cu forma cutanata limitata (p=0,05) si istoricul de leziuni ischemice (p=0,005).

Bibliografie

Lucrări consultate

Site-uri consultate

www.dermis.net

www.wikiart.org

Abrevieri

ScS- scleroza sistemica

ScSfd- scleroza sistemica forma difuza

ScSfl– scleroza sistemica forma limitata

BPI- boala pulmonara interstitiala

FIP-fibroza interstitiala pulmonara

HAP- hipertensiunea arterială pulmonară

CRS- criza renala sclerodermica

ACA-anticorpi anticentromer

ANA- anticorpi antinucleari

MEC- matrice extracelulara

TGF β- factor de crestere transformant β

PDGF- factor de crestere derivat din trombocite

FvW- factorul von Willebrannd

EDRF- Endothelial Derivated Relaxation Factor

ET1-endotelina 1

GWAS- Genome-Wide Association Study

HLA- human leukocyte antigen

IFN- interferon

FO- foaie de observatie

FEVS- fractia de ejectie a ventriculului stang

PFR- probe functionale respiratorii

CPT- capacitatea pulmonara totala

CVF- capacitatea vitala fortata

VEMS- volum expirator maxim pe secunda

DLCO-capacitatea de difuziune alveolo-capilara a monoxidului de carbon

DR- disfunctie restrictiva

DO- disfunctie obstructive

SAFL- sindrom antifosfolipidic

PAR- poliartrita reumatoida

Bibliografie

Lucrări consultate

Site-uri consultate

www.dermis.net

www.wikiart.org

Abrevieri

ScS- scleroza sistemica

ScSfd- scleroza sistemica forma difuza

ScSfl– scleroza sistemica forma limitata

BPI- boala pulmonara interstitiala

FIP-fibroza interstitiala pulmonara

HAP- hipertensiunea arterială pulmonară

CRS- criza renala sclerodermica

ACA-anticorpi anticentromer

ANA- anticorpi antinucleari

MEC- matrice extracelulara

TGF β- factor de crestere transformant β

PDGF- factor de crestere derivat din trombocite

FvW- factorul von Willebrannd

EDRF- Endothelial Derivated Relaxation Factor

ET1-endotelina 1

GWAS- Genome-Wide Association Study

HLA- human leukocyte antigen

IFN- interferon

FO- foaie de observatie

FEVS- fractia de ejectie a ventriculului stang

PFR- probe functionale respiratorii

CPT- capacitatea pulmonara totala

CVF- capacitatea vitala fortata

VEMS- volum expirator maxim pe secunda

DLCO-capacitatea de difuziune alveolo-capilara a monoxidului de carbon

DR- disfunctie restrictiva

DO- disfunctie obstructive

SAFL- sindrom antifosfolipidic

PAR- poliartrita reumatoida