Afectarea Cardiovasculară LA Pacienții CU Poliartrită Reumatoidă

Cuprins

LISTĂ ABREVIERI …………………………………………………………………………………………………….4

INTRODUCERE …………………………………………………………………………………5

PARTEA TEORETICĂ

I. Date generale ……………………………………………………………………………..……6

II. Factori de risc care accelerează apariția complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu poliartrită reumatoidă ……………………………………………………………………………12

III. Mecanismele patogenice implicate în apariția precoce a bolilor cardiovasculare la pacienții cu poliartrită reumatoidă …………………………………………………………………………15

3.1. Mecanisme genetice …………………………………………………………………15

3.2. Reacția inflamatorie celulară ……………………………………………………….16

3.3. Disfuncția endotelială și stressul oxidative …………………………………………18

3.4. Modificări în vasculogeneză ………………………………………………………..19

3.5. Statusul procoagulant ……………………………………………………………….20

IV. Manifestări cardiovasculare în poliartrita reumatoidă ……………………………………….23

V. VSH crescut- predictor în insuficiența cardiac la pacienții cu poliartrită reumatoidă.…… .26

VI. Impactul poliartritei reumatoide asupra bolilor cardiovasculare ……………………………29

VII. Impotența funcțională precoce și mortalitatea cardiovasculară…………………………….40

VIII. Ateroscleroza precoce în poliartrita reumatoidă. Cauze și complicații. …………………..42

IX. Abordarea terapeutică propriu-zisă a pacientului cu poliartrită reumatoidă ………………..46

X. Impactul terapiei poliartrite reumatoide asupra bolilor cardiovasculare……………………. 49

10.1. DMARD – medicamente modificatoare ale complicațiilor cardiovasculare survenite

În poliartrita reumatoidă…………………………………………………………… 49

10.2. Terapia cu agenți TNF-α …………………………………………………………..52

10.3. AINS, poliartrita și bolile cardiovasculare ……………………………………….. 55

10.4. Corticosteroizii …………………………………………………………………….56

10.5. Statinele ……………………………………………………………………………57

XI. Managementul complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu poliartrită reumatoidă ………58

PARTEA SPECIALĂ

XII.1. Obiectivele studiului ………………………………………………………………………62

XII.2. Materiale și metode………………………………………………………………………..63

XII.3. Rezultate și discuții……………………………………………………………………………………………….64

CONCLUZII…………………………………………………………………………………………………………………85

BIBLIOGRAFIE……………………………………………………………………………………………………………87

Listă abrevieri

AINS- antiinflamatoare non-steroidiene

ACPA- anticorpii proteinelor anti-citrulină

BRS- bloc de ramură dreaptă

C- complement seric

C*- complement seric activat

DAS 28- desease activity score

DMARDs- disease modifying anthireumatic drugs

ExSV- extrasistolă supraventriculară

EPC- celulele progenitoare endoteliale

FFAs – acizi grași liberi

FR- factorul rheumatoid

HPA- hypothalamic pituitary-adrenal

HTA- hipertensiune arterial

HVS- hipertrofie ventriculară stângă

HBRS- hemibloc de ramură stângă

HDL- high density lipoprotein

ICC- insuficiență cardiac cronică

ICAM-1 – intercellular adhesion molecule 1

LDL- low density lipoprotein

MFT- modificări de fază terminal

MHC- complexul major de hitocompatibilitate

NYHA- New York Heart Association

PCR- proteina C reactivă

PI3K gama- inhibitor al fosfatidilinozitol-3-kinază gama

PR- poliartrită reumatoidă

SCA- scala analoagă vizuală

SERT- transportul serotoninic

TS- tahicardie sinusală

tPA- activatorul tisular al plasminogenului

VSH- viteza de sedimentare a hematiilor

Introducere

Poliartrita reumatoidă, cea mai frecventă dintre artritele inflamatorii, reprezintă o importantă problemă de sănătate publică, ea afectând aproximativ 1% din populația globului. Deși eforturile medicilor curanți s-au canalizat către controlul simptomatologiei și reducerea distrugerii articulare, se știe de mai bine de 50 de ani faptul că poliartrita reumatoidă se asociază cu o mortalitate semnificativ crescută comparativ cu populația generală, aceasta datorându-se în principal creșterii deceselor de cauză cardiovasculară.

Deși s-au înregistrat o serie de progrese în tratamentul poliartritei reumatoide, mortalitatea acestei afecțiuni nu s-a modificat semnificativ în ultimele decade, fapt ce subliniază

necesitatea unei abordări mai agresive în ceea ce privește prevenția și tratamentul afecțiunilor cardiovasculare la acești pacienți. Astfel, abordarea optimă a poliartritei reumatoide trebuie să cuprindă în plus față de obiectivele bine cunoscute ale tratamentului și modificarea riscului vascular.

Aceasta interdependență între patologia reumatologică și cea cardiovasculară presupune o bună colaborare între cele două specialități și o permanentă supraveghere a pacienților.

Capitolul I

Date generale

Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie sistemică cronică, de etiologie necunoscută si patogenie autoimună, caracterizată printr-o artropatie cu evoluție cronică, progresivă, deformantă, distructivă și cu manifestări sistemice multiple.

Ca incidență, poliartrita reumatoidă reprezintă aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice, fiind cea mai frecventă suferintă reumatică de tip inflamator. Afectează aproximativ 1% din populatia generală, putându-se estima un minim de bolnavi de 250.000 in țara noastra. Poliatrita reumatoidă este răspândită pe întreg globul, afectând toate grupele entice, cu descrierea unor diferențe minime [1].

Maladia recunoaște o predilectie pentru sexul feminine, afectând de 3 ori mai des femeile decât bărbații și se poate întâlni la orice vârstă, incidența maximă a debutului situându-se între 40 și 60 ani. Se estimează o incidență de aproximativ 0,5/1000 femei și 0,2/1000 la bărbați. S-a obseravat că boala este rară la bărbați sub vârsta de 45 ani, dar incidența creste cu vârsta. La femei incidența crește până în jurul vârstei de 45 ani, rămâne constantă până la

aproximativ 75 ani și scade după această vârstă [1].

Figura 2: Articulațiile mai frecvent afectate [3]

Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienți iși încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boala, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluție. Apariția unor leziuni viscerale este responsabilă de scurtarea duratei medii de viață cu 5 până la 10 ani. Poliartrita reumatoidă reprezintă astfel nu numai o importantă problemă medicală, ci și o problemă socială de importanță public [4].

Din punct de vedere al aspectului clinic, boala este extreme de polimorfă și hererogenă, caracterul unitar al afecțiunii este asigurat de acelaș tip de leziune articulară (figura 1, figura 2) și de acelaș tip de histopatologie sinovială (sinovită inițial edematous-infiltrativă, ulterior intens proliferativă asociată cu hipervascularizație și formarea panusului, care determină leziuni distructive osteo-cartilaginoase) [5].

Colegiul American de Reumatologie (“ ARC”), in 1987, a elaborate o serie de criterii care, sub formă revizuită, se folosesc și în prezent in scopul diagnosticului poliartritei reumatoide.

Tabel 1: Criteriile “ARC” de diagnostic ale poliartritei reumatoide [1]

Figura 3: Imagine preluată din The New England Journal of Medicine- “The pathogenesis of rheumatoid arthritis” 2011 [6]

Progresia multistep spre dezvoltarea poliartritei reumatoide (figura 3). Interacțiunea genelor descrise promovează pierderea toleranței proteinelor self care conțin un rest citrulinic, fiind generată de modificările post-transcripției. Acest răspuns anticitrulinic poate fi detectat în compartimentele limfocitelor T și B și este, probabil, inițializat în tesutul limfoid secundar sau în măduva osoasă. În consecință, localizarea răspunsului inflamator apare în articulații în virtutea

mecanismului de producere nu foarte bine înțeles, care probabil implică căi microvasculare, neurologice, biomecanice sau altele specifice țesutului implicat. Sinovita este inițiată și perpetuată printr-un feedback pozitiv și în întoarcere promovează bolile sistemice care conturează sindromul artritei reumatoide [6].

Etiologia bolii este necunoscută, se consideră ca poliartrita reumatoidă este o maladie plurifactorială, în producerea căreia intervin factori genetici (cel puțin parțial legați de antigenele HLA DR4 și DR1), imunologici, hormonali, psihologici și de mediu (figura 3). Ipoteza etiopatogenică acceptată în prezent consideră că la un organism ce prezintă o anumită predispoziție genetică, intervenția unui factor de mediu (cel mai probabil de tip infecțios) este capabil să declanșeze boala, care este apoi autoîntreținută prin mecanisme imunitare, în modularea cărora intervin și alți factori ce aparțin gazdei (hormonali, neuropsihici etc).

Poliartrita reumatoidă este o afecțiune cu două fațete: un aspect articular și un aspect sistemic (figura 4). La nivel articular induce o proliferare a membranei sinoviale, osteoporoză periarticulară și eroziuni osteocartilaginoase. Sub aspect funcțional sinovita induce o modificare a biomecanicii articulare, alterare care se accentuează pe măsura instalării distrucțiilor articulare și a îngustării spațiului articular, fiind completată în formele severe de boală în care apar anchilozele articulare. Efectele sistemice sunt reprezentate de nodulii reumatoizi, vasculită și afectarea organelor interne, hipotrofie musculară, osteoporoză și cașexie [4].

Costurile socio-economice pe care le generează boala sunt impresionante, dar studiile economice sanitare au demonstrat că dimensiunile cheltuielior generate de complicațiile poliartritei reumatoide, spitalizare, intervenții chirurgicale și reducerea venitului prin incapacitate de munca depășesc cu mult costurile determinate de consultațiile medicale și tratamentul intensive al cazurilor incipiente. Aceasta subliniază eficiența economică a profilaxiei și tratamentului precoce față de cel tardiv [7].

Figura 4: Imagine preluată din The New England Journal of Medicine- “The pathogenesis of rheumatoid arthritis” 2011 [6]

Mecanismele care contribuie la complicațiile pacienților cu poliartrită reumatoidă observate clinic pe termen lung (figura 4). Mediatorii inflamatori, incluzând citokinele, complexele imune și alterarea metabolismului lipidic, promovează complicații severe pacienților cu poliartrită reumatoidă [6].

La inițiativa a 750 organizații nationale și international, deceniul pe care il traversăm s-a fie declarat “deceniul bolilor reumatologice” și este necesar să acordăm prioritate prevenției și tratamentului bolilor sistemultui osteo-articular [7].

Capitolul II

Factori de risc care accelerează apariția complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu poliartrită reumatoidă

În mod evident, odată cu demonstrarea excesului de mortalitate cardiovasculară în poliartrita reumatoidă, primii factori studiați au fost factorii de risc cardiovascular tradiționali.

O primă clasificare îi împarte în factori de risc cardiovasculari tradiționali și non-tradiționali. Factorii de risc tradiționali sunt reprezentați de: fumat, vârsta, hipertensiunea arterială, profilul lipidic aterogen, obezitatea, istoric familial de afecțiuni cardiovasculare. Din categoria factorilor de risc non-tradiționali fac parte: inflamația sistemică, rezistența la insulină, nivelul crescut al homocisteinei, disfuncția endotelială, vasculogeneză anormală, medicamentele (antiinflamatoarele nesteroidiene, corticosteroizii, inhibitorii TNF-α, Metrotrexatul). Toți acești factori conlucrează împreună cu prezența inflamației cronice, ducand, în principal, la accelerarea procesului de ateroscleroză.

Un studiu recent care a utilizat ultrasonografia carotidiană a demonstrat o crestere a prevalenței plăcii de aterom la pacienții diagnosticați cu poliartrită reumatoidă sau cu lupus eritematos sistemic, comparativ cu populația generală [8].

Fumatul

Accelerarea procesului de aterosclerză, fiind dependent de doză. În plus, fumatul influențează apariția poliartritei reumatoide (în special artrita reumatoidă seropozitivă), în acelaș timp mai poate influența evoluția mai severă a bolii. Fumatul nu poate fi atribuit total procesului de ateroscleroză. Foarte probabil, inflamația cronică prezentă în poliartrita reumatoidă acționează sinergic cu fumatul [9].

Dislipidemia

Numeroase studii efectuate asupra profilului lipidic al pacienților cu poliatrită reumatoidă demonstrează faptul că acesta este foarte similar cu profilul considerat la risc pentru boala cardiovasculară: LDL-colesterol crescut, colesterol total si HDL-colesterol scazut (scăderea colesterolului total se bazează pe scăderea HDL-colesterolului). Perturbarea profilului lipidic

este rezultatul inflamației cronice; aceasta determina eliberarea citokinelor proinflamatorii. În continuare, citokinele, acționează asupra țesutului adipos determinand creșterea eliberării de acizi grași liberi, asupra ficatului augmentând sinteza de trigliceride și acizi grași liberi, precum și asupra endoteliului vascular unde reduce activitatea lipoproteinlipazei (principala proteină implicată în catabolismul trigliceridelor) [10].

Nivelul crescut de trigliceride reduc prin mecanisme specifice nivelele de HDL-colesterol și cresc nivelele de LDL-colesterol, cu cresterea raportului LDL/HDL [10].

În poliartrita reumatoidă s-a remarcat, de asemenea, nivelul crescut al lipoproteinei(a). În acest proces sunt incriminate procesele inflamatorii care stau la baza bolii. Lipoproteina(a) ar putea reprezenta un reactant de fază acută, deoarece are o structură foarte asemănătoare cu a plasminogenului. Nivelul crescut al lipoproteinei(a) a fost evidențiat atât la pacieții cu poliartrită reumatoidă netratată, cât și la cei tarați [11].

Hipertensiunea arterială

Există mai multe studii care au demonstrat prevalența crescută a hipertensiunii arteriale la pacientii cu poliartrită reumatoidă, comparativ cu populația generală, însa nu a fost stabilită până la momentul actual o asociere directa între inflamație si valorile crescute ale presiunii arteriale [12].

Rezistența la insulină

Este specifică hiperinsulinemia bazală și rezistența la insulină la pacienții cu grade avansate de inflamație sistemică. În poliartrita reumatoidă mecanismul declanșator al rezistenței la insulină este reprezentat de raspunsul inflamator exagerat, specific acestei afecțiune [13].

Prelucrarea directă a glucozei de către musculatura scheletică, care este mediată de insulină, poate fi împiedicat direct de către citokine, în special TNFα. Creșterea eliberării de acizi grași liberi din țesuturile periferice este mediată de Interleukina 6 si TNFα care stimulează lipoliza, totodată acest proces accelerează ciclul acestora intre ficat și țesutul adipos. Accelerarea fluxului acizilor grași liberi reprezentând un element important în generarea rezistenței la insulină. Cu toate acestea, până în prezent, nu există date concrete care să arate incidența crescută a diabetului zaharat la pacienții cu poliartrită reumatoidă [9].

Homocisteina

Are efect toxic direct asupra celulelor endoteliale, potențează efectele oxidării LDL și are efecte protrombotice. S-au constatat nivele crescute ale homocisteinei la pacienții cu poliatrită

reumatoidă, în ciuda tratamentului cu Metotrexat (acesta inhibă dihidrofolat reductaza și reduce nivelele de folat din plasmă și hematii, inducând astfel scăderea metiltetrahidrofolat reductazei și creșterea nivelelor de homocisteină) [14].

Tabel 2: Factori de risc coronarieni în poliartrita reumatoidă, asocierea cu răspunsul inflamator în diferite studii și efectele supresiei inflamației asupra acestora [5]

Capitolul III

Mecanismele patogenice implicate în apariția precoce a bolilor cardiovasculare la pacienții cu poliartrita reumatoidă

Odată cu modificarea paradigmei fiziopatologice a aterosclerozei spre o implicare crescută a mecanismelor inflamatorii la nivelul placii de aterom, ipoteza inflamației persistente generalizate care poate determina leziuni vasculare a devenit din ce în ce mai atractivă în cazul poliartritei reumatoide. Raspunsul imunologic este o altă componentă importantă care este implicată in mecanismele patogenetice ale complicatiilor poliartitei.

Procesul de apariție al plăcii aterosclerotice este declanșată în momentul persistenței inflamației cronice. În continuare, aceasta, promovează activarea celulelor endoteliale și disfuncția vasculară, conducând către necomplianță vasculară și dezvoltarea ateromului.

Studiile recente indică faptul că există o corelație între perioada în care persistă procesul inflamator și modificările rapide progresive de ateroscleroză carotidiană. Toate acestea sugerează că nivelul biomarkerilor inflamatori ne-ar putea fi de un real folos în prognosticul aterosclerozei.

Cauzele incidenței crescute a aterosclerozei la pacienții cu poliartrită reumatoidă sunt complexe și încă incomplet elucidate. S-a încercat sistematizarea mecanismelor care participă la generarea bolii [15].

III.1. Mecanisme genetice

S-au remarcat polimorfisme funcționale care sunt strâns legate de expresia complexului major de histocompatibilitate (MHC), este asociat cu susceptibilitatea înaltă de poliartrită reumatoidă, infarct miocardic și scleroză multiplă. Acest polimorfism este rezultatul unei expresii moleculare diferite a MHC și ar putea fi asociate cu risc crescut de boli cu componentă inflamatorie [16].

Figura 5: Imagine preluată din The New England Journal of Medicine- “TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis- A genomewide study” 2007 [17]

Rezultatele unui studiu care asociază mai multe variante genomice (figura 5). Panoul A și B arată rezultatele pentru 297,086 SNPs (single-nucleotide polymorphisms) polimorfic genotipat în modele de la un caz care include 1522 subiecți cu poliartrită reumatoidă care au fost pozitivi pentru autoanticorpii împotriva peptidului ciclic citrulinat (anti-CCP-pozitiv) și 1850 subiecți control din setul de date combinate ale North American Rheumatoid Arthritis Consortium (NARAC) și ale Swedish Epidemiological Investigations of Rheumatoid Arthritis (EIRA). Panoul A evidențiază compararea distribuțiilor observate versus valorile expectate care au fost arătate de analizele stratificate Cochran-Mantel-Haenszel și corectate în ceea ce privește inflația reziduală de control genomic. Punctele neagre reprezintă includerea SNPs din locusul complexului major de histocompatibilitate (HMC), cele albastre excluderea HMC. Cel mai semnificant SNPs non-HMC este la PTPN22 si locusul TRAF1-C5. Panoul B arată atribuirea SNPs la o locație cromozomială cu valoara -log10 P corectată cu utilizarea controlului genomic. Linia orizontală albastră indică faptul că SNPs sunt semnificante într-un nivel genomic. SNPs la PTPN22 și în locusul MHC, unde se afla gena HLA-DRB, având semnificație impotantă în studiul genomic. Multiple SNPs peste locusul TRAF1-C5 de pe cromozomul 9 au o asociație semnificativă [17].

III. 2. Reacție inflamatorie celulară (celulele CD4+CD28-)

În poliartrita reumatoidă apar procese mediate imun de limfocitele T detectate la nivelul peretelui vascular. În sângele periferic al pacienților cu poliartrită reumatoidă, mai ales al celor cu complicații vasculitice, au fost detectate numeroase populații de limfocite T CD4+CD28-.

Fenomen similar cu cel remarcat în sângele și la nivelul plăcii aterosclerotice în cazul pacienților cu angină pectorală instabilă. Aceste celule pot determina injurie endotelială și conduce astfel la afectarea vasculară [18].

Un studiu recent a demonstrat că pacienții cu poliartrită care prezintă o expansiune crescută a populației celulare CD4+CD28- au modificări aterosclerotice asimptomatice, incluzând disfuncția endotelială și ateroscleroza carotidiană spre deosebire de pacienții cu poliartrită fară expansiune clonală a acestor celule T [19].

Producția crescută de TNFα întâlnită in poliartrita reumatoidă induce fenomenul de “down regulation” a celulelor CD28- în celule T CD4+, sugerând un mecanism patogenetic și o posibilă țintă terapeutică pentru complicațiile cardiovasculare intâlnite in poliartrita reumatoidă [20].

Abilitatea inhibitorilor PI3K gama (inhibitor al fosfatidilinozitol-3-kinază gama) de a bloca inflamația și distugerea cartilajului în artrită (figura 6). Artrita indusă de colagen, model al artritei reumatoide, este mediată de anticorpii împotriva colagenului de tip II (anticorpii anti-colagen), aceștia se leagă de cartilaj (panoul A). Anticorpii legați pot fixa complementul care produce fracțiune C5a a complementului, de asemenea activează celulele rezidente prin atragerea receptorilor Fc, conducând la eliberarea de citokine. Chemoatractanții leagă proteina G cuplată receptorilor (GPCR) pe leucocitele circulante. Receptorii activează PI3K gama, care catalizează fosforilarea fosfatidil inozitoluli-4,5-bifosfat în fosfatidil inozitol-3,4,5-trifosfat (PIP3), care este a doua moleculă mesager care induce rearanjamentul citoscheletal și migrarea celulară în sinoviul inflamat. Noile celule ajunse produc citokine inflamatorii, acestea, în plus, mediază inflamația sinovialei și eliberează proteaze care distrug cartilajul și osul. Camps și colaboratorii au raportat recent că inhibitorul PI3K gama blochează producerea PIP3 și chemokinele inductoare ale migrării leucocitelor în articulație (panoul B). Prin interferearea cu influxul celular în sinovială, inhibitorii supresează producția locală de citokine și proteaze, realizându-se protecția locală a articulație de distrucție [21].

Figura 6: Imagine preluată din The New England Journal of Medicine- “Inhibiting inflammation in rheumatoid arthritis” 2006 [21]

III.3. Disfuncția endotelială și stressul oxidativ

Disfuncția endotelială din poliartrita reumatoidă este și ea în directă legatură cu inflamația sistemică. Microalbuminuria, marker al injuriei endoteliale, este relativ frecventă în poliartrita reumatoidă, în directă corelație cu nivelele serice de proteină C reactivă (CRP). Activarea citokinelor determină valori plasmatice crescute de molecule de adeziune celulară (ICAM), E selectina, factor von Willebrandt, factor tisular activator al plasminogenului [22].

Studii recente de evaluare a difuncției endoteliale prin metode ultrasonografice de tip “flow mediated dilation” (FMD) sau prin determinarea vitezei undei pulsului (“pulse wave velocity“, PWV) confirm, la randul lor, disfuncția endotelială marcată din poliartita reumatoidă [23]. Se presupune că unul din mediatorii esențiali ai disfuncției endoteliale din poliartrita reumatoidă este TNFα, deoarece s-a constatat ameliorarea netă a FMD la pacienții cu poliartrită după tratament cu agenți anti TNFα (Infliximab, timp de 12 saptamani). TNFα reduce expresia sintetazei endoteliale a oxidului nitric (eNOS) si a ciclooxigenazei 1 și împiedică degradarea dimetilargininei asimetrice, inhibitor endogen de nitric oxid sintetază (NOS) [24].

Pentru menținerea stabilității vasculare este necesară menținerea echilibrului între distrugerea și regenerarea endoteliului. Celulele progenitoare endoteliale (EPC) sunt prezente în circulația pacienților cu diferite forme de afectare vasculară și sunt eliberate de maduva osoasa pe parcursul injuriilor vasculare acute. Numărul redus de EPC sau funcția anormală a acestora se corelează cu incidența crescută a aterosclerozei și poate fi factor predictiv pentru evenimentele cardiovasculare viitoare [25].

Numarul de EPC este scăzut în circulația sistemică a pacienților cu poliartrită reumatoidă activă, iar acestea au funcție anormală, acest fenome contribuind cu mare probabilitate la geneza aterosclerozei accelerate [26].

Prezența unui stress oxidativ crescut în poliartrita reumatoidă este în directă legătură cu disfuncția endotelială. Citokinele pot induce direct modificari oxidative ale LDL colesterolului, stimulând secreția de anion superoxid din monocite și celule endoteliale [27].

Se constituie practic un cerc vicios în care citokinele induc inițial dislipidemie, aceasta la randul ei promovează oxidare, care va determina un exces de eliberare de citokine din celulele endoteliale [28].

III.4. Modificări în vasculogeneză

Celulele endoteliale progenitoare (EPC) sunt sintetizate și eliberate de măduva osoasă în timpul distrugerii vasculare acute, astfel fiind prezente în circulația pacienților cu diferite forme de afectare vasculară. În urma injuriei endoteliale EPC sunt cele mai importante celule implicate în revascularizarea normală. Există o balanță normală între distrucția și regenerarea endotelială, necesară pentru a menține sănătatea vasculară [29].

Reducerea EPC sau funcția alterată a EPC se află în strânsă corelație cu creșterea incidenței aterosclerozei, cu alterarea vasculogenezei după ischemie și cu prezicerea evenimentelor cardiovasculare ulterioare [30].

Unele studii sugerează că pacinții cu poliartrită reumatoidă activă prezintă un titru scăzut de EPC, cu o funcție alterată. O ipoteză ar fi aceea că celula se deplasează spre zonele care prezintă inflamație activă (sinoviala) pentru a forma vase intrasinoviale. Acest mecanism este susținut prin faptul că EPC au fost detectate în titru ridicat în articulația inflamată [31].

Acest fenomen ar putea contribui la dezvoltarea aterosclerozei, dar sunt necesare studii care să coreleze funcția alterată a EPC cu markerii disfuncției endoteliale în poliartrita reumatoidă. Interesant este că Ablin și colaboratorii au demonstrat că o singură doză de Infliximab la pacienții cu poliartrită reumatoidă creste semnificativ numarul de EPC și îmbunătățește funcția acestora [32].

Alte rapoarte recente au demonstrate că EPC au un rol important în neovascularizația sinovială din poliartrita reumatoidă. Citokinele proinflamatorii reglează nivelul factorului de creștere endotelială care determină creșterea numărului de EPC în sinovială, factori care sunt esentiali procesului angiogenetic [33].

III.5. Statusul procoagulant

Pacienții cu poliartrită reumatoidă prezintă risc trombotic crescut. Chiar si cei cu boala controlată satisfăcător au nivel sangvin crescut de fibrinogen, factor von Willebrandt, D dimeri și activatori tisulari ai plasminogenului. Un alt determinant al riscului trombotic este trombocitoza asociată bolii. Majoritatea acestor factori sunt direct asociați cu prezența inflamației [34].

Mecanismele patogenetice implicate în apariția precoce a complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu poliartrită reumatoidă sunt complexe și multifactoriale. Trebuie avut în vedere că pacienții cu poliartrită reumatoidă au un risc crescut pentru ischemie silentioasă, infarct miocardic precoce și chiar moarte subită.

Figura 7: Mecanismele aterosclerozei în poliartrita reumatoidă [5]

Studii publicate în ultimii ani au indicat că prevenția și tratamentul agresiv al factorilor de risc tradiționali și netradiționali sunt extrem de importante la această categorie de pacienți. Aceste strategii includ un control strict al inflamației, a perturbărilor imunologice și a modificărilor metabolice existente în poliartrita reumatoidă. Potențiale strategii preventive sunt sumarizate în tabelul 3.

Alte studii sunt necesare pentru a stabili rolul exact al terapiei anti TNF-α în prevenirea bolilor cardiovasculare în poliartrita reumatoidă. De asemenea, o atenție deosebită trebuie acordată în viitor vasculogenezei anormale din poliartrita reumatoidă [35].

Tabel 3: Strategii preventive potențiale pentru reducerea riscului cardiovascular – modificat după Mariane J Kaplan, 2006 [36]

Capitolul IV

Manifestări cardiovasculare in poliartrita reumatoidă

Morbiditatea și mortalitatea prin afectiuni cardiovasculare este semnificativ crescută la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Manifestările clinice extra-articulare, din această afectiune, sunt extrem de variate ca expresie și severitate, estimându-se un procent ridicat de pacineți la care apar, aproximativ 40% [37]. Frecvența apariției lor nu are o predispoziție legată de sex sau vârstă. Rata mortalității este de 3 ori mai ridicată la populația cu poliartrită reumatoidă față de cei care nu prezintă aceasta afecțiune [38].

Factorii de risc includ inflamația sistemică, accelerarea procesului de ateroscleroză, administrarea medicamentelor (datorită efectelor secundare) și o frecvența ridicată a comorbiditaților. Alti factori care influentează frevența și severitatea manifetărilor extra-articulare sunt severitatea și durata bolii [8].

Maifestările cardiovasculare, se exprimă, de obicei, la pacienții la care apar anumiți parametrii caracteristicii afecțiunii sau alții care au un titru peste valorile normale: prezența unui titru ridicat de factor reumatoid, complement seric scăzut, complexe imune circulante în concentrație crescută, anticorpi anti-nucleari pozitivi și crioglobuline prezente. Citokinele proinflamatorii joacă un rol important în dezvoltarea și progresia aterosclerozei. Celulele progenitoare endoteliale pot deține cel mai important rol în revascularizarea normală dupa o „suferiță” endotelială [8].

Pentru a reduce riscul crescut de a dezvolta o complicație cardiovasculară se indică un control agresiv al procesului inflamator în poliartrita reumatoidă, în aceeași manieră ca al glicemiei în diabetul zaharat [8].

Ecocardiografiea și biopsia miocardică prin cateterism cardiac sunt metode utile și eficiente pentru detectarea complicațiilor cardio-vasculare [39].

Ca și complicații cardio-vasculare se pot întâlni: pericardita, valvulopatiile, arterita coronariană, miocardita, tulburările de conducere, sindromul de arc aortic și hipetensiunea pulmonară. Unele cauze de durere toracică non-ischemică poate fi întâlnită, de asemenea, în poliartrita reumatoidă.

Pericardita reprezintă cea mai frecventă complicație cardiovasculară, estimandu-se că apare la 11-50% dintre pacienții cu poliartrită reumatoidă și la 50% la necropsie. Principalul simptom este durerea toracică, care se poate asocia cu edeme periferice si ortopnee [40].

Diagnosticul cert de pericardită poate fi stabilit doar cu ajutorul ecocardiografiei, de foarte multe ori este necesara efectuarea cateterismului cardiac. Celelalte examene paraclinice nu ne aduc informații certe în privința diagnosticului, doar ne motivează să continuăm cercetările în scopul descoperirii acestei frecvente complicații.

Astfel, explorarea electrocardiografică poate să fie neconcludenta sau se poate evidenția prezența blocului atrioventricular de grad I ce indică o disfuncție a sistemului de conducere.

Se poate evidenția cardiomegalia și/sau revărsatul pericardic la explorarea radiografică a toracelui. Următorul pas, în acest caz, este indicată efectuarea ecocordiografiei, care poate pune în valoare prezența lichidului pericardic pâna la 30% dintre pacienți.

Este greu de realizat diagnosticul diferențial dintre pericardita constrictivă și tamponada cardiacă la pacienții cu poliatrită reumatoidă și pericardită [40].

Valvulopatiile

Unele studii susțin că afectarea valvulară din poliartrita reumatoidă este similară ca ordine și frecvență cu cea din reunatismul articular acut: mitrala, aortica, tricuspida, pulmonara. Alți autori clasează valva aortică pe primul loc.

Din punct de vedere morfopatologic, sunt incriminați nodulii reumatoizi care invadează endocardul distrugând arhitectura normala valvulară. Astfel este afectată panza valvulară și inelele valvulare. În poliartrita reumatoidă procesul debutează în centrul pânzei valvulare respectând porțiunile periferice, față de valvulopatiile reumatismale unde sunt afectate toate componentele valvei [41].

S-a efectuat un studiu pe 101 pacienți, aici s-a observat că modificările valvei centrale constau în calcificări ale inelului mitral și apariția prolapsului valvei mitrale. În ciuda numeroaselor modificări la nivelul valvei mitrale, insuficiența acesteia este relativ rar observată. În schimb s-au semnalat numeroase cazuri de insuficiență aortică progresivă, pacienții necesitând frecvent protezarea valvei [7].

Afectarea coronariană

În urma studiilor post autopsie efectuate la pacienții cu poliartrită reumatoidă, se aproximează că 20% ar prezenta arterită coronariană. Leziunile de arterită sunt localizate doar la nivelul arterelor intramiocardice mici.

Din punct de vedere clinic arterita coronariană este foarte rar incriminată în cadrul complicațiilor. Confirmarea unui diagnostic pozitiv sugerează începerea unui tratament agresiv cu corticosteroizi și/ sau agenți imunosupresori [35].

Afectarea sistemului de conducere

Mecanismul incriminat în apariția tulburarilor de conducere este atribuit apariției nodulilor reumatoizi care implică sistemul excito-conductor. Întarzierea conducerii nervoase intramiocardice mai poate fi perturbată și de extinderea inflamației la nivelul valvei mitrale și aortice, de producerea unei hemoragii la nivelul unui nodul reumatoid sau de prezența amiloidozei [40].

Cea mai frecventă tulburare de conducere în poliartrita reumatoidă este reprezentată de blocul atrioventricular de grad I. Frecvent se depistează si blocurile fasciculare sau aritmii atriale.

Miocardita

Sunt afectați aproximativ 20% din pacienții cu poliartrită reumatoidă, fiind o afectare nespecifică. Disfuncția miocardică este semnificativă. La examenul histopatologic se evidențiază prezența leziunilor granulomatoase sau a infiltratului celular inflamator nespecific interestițial, iar prezența depozitelor de amiloid contribuie semnificativ la disfuncția miocardică [40].

Aortita

Survine la 10 din 188 cazuri consecutive examinate necroptic, având o incidență destul de ridicată in poliartrita reumatoidă. Trei din aceste 10 cazuri prezentau o afectare clară a intimei sub forma leziunilor de aortită. Restul de 7 cazuri prezentau un infiltrat limfoplasmocitar limitat la medie și adventiție. Porțiunea toracică a aortei este cel mai des afectată, dar în patru cazuri a fost afectată atât aorta toracică, cat și cea abdominală [41].

Vasculita reumatoidă

Este asociată cu titruri mari de factor reumatoid, interesează arteriolele mici si mijlocii. Determină leziuni cutanate (mergând pana la necroză), precum și manifestări sistemice importante cu afectări specifice de organ (mononevrită multiplex, arterită pulmonară sau coronariană) [8].

Capitolul V

VSH crescut- predictor al insuficienței cardiace la pacienții cu

poliartrită reumatoidă

Pacienții cu poliartrită reumatoidă prezintă o evoluție a bolii caracterizată de perioade de activitate și perioade de remisiune. Perioada activă a bolii este evaluată prin prezența semnelor inflamatorii articulare, statusul funcțional și numeroase teste ale activității imunologice, precum viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) și proteina C reactivă (CRP). VSH-ul nu poate diagnostica singur o boala, dar are rol important în monitorizarea activității diverselor boli inflamatorii (incluzând poliartrita reumatoidă), precum și a răspunsului la terapie a acestor boli. VSH-ul mai are un rol important în monitorizarea evoluției și stabilirea prognosticului insuficiență cardiacă cronică (ICC) [42].

Există un risc dublu la pacienții cu poliartrită reumatoidă fată de subiecții sănătoși de a dezvolta insuficiență cardiacă. Nu se cunoaște mecanismul exact prin care crește incidența insuficienței cardiace la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Dar pare să fie independent de factorii de risc tradiționali, sugerând astfel că statusul inflamator persistent poate avea un rol patologic important. Există cateva studii în literatură care au arătat rolul inflamației în inițierea și progresia insuficienței cardiace [43].

Unele studii au sugerat că VSH-ul este corelat pozitiv cu citokinele proinflamatorii. Aceste citokine au rol în precizarea ICC chiar la pacienții asimptomatici și, de asemenea, sunt asociate cu un prognostic negativ la pacienții cu ICC [44].

Alți autori spun că are prognostic negativ ICC asociată cu un VSH mic [45]. Alte studii recente pe pacienți cu ICC tratați cu inhibitor ai enzimei de conversie a angiotensinei au arătat, din contră, că o valoare mare a VSH este un factor de prognostic nefavorabil, independent de simptomatologia pacienților și funcția ventriculară [46].

În urma acestor studii s-a încercat stabilirea unor legaturi între nivelul VSH-ului la pacienții cu poliartrită reumatoidă și prezicerea ICC la acești pacienți, precum și stabilirea prognosticului acestor pacienți.

Un studiu recent a arătat că dintre pacienții cu poliartrită reumatoidă care au dezvoltat ICC, un procent important aveau VSH-ul mult marit (>40 mm sau chiar >60 mm) cu 6 luni înainte de a dezvolta ICC. În plus, procentul pacienților cu anemie (54%) a atins un varf de-a lungul a 6 luni dupa instalarea ICC. Aceasta sugerează că mecanismele inflamatorii pot fi implicate în inițierea și exacerbarea ICC și anemiei la pacienții cu poliartrită reumatoidă [47].

Nivelul crescut al CRP și al citokinelor este asociat cu un risc crescut pentru a dezvolta insuficiența cardiacă chiar și la persoanele asimptomatice. De asemenea, este asociat cu un prognostic negativ la pacienții cu insuficiență cardiacă instalată [48].

O altă observație importantă a acestui studiu este aceea că un procent ridicat dintre pacienți au prezentat anemie cu 6 luni înaintea debutului insuficienței cardiace. Anemia din bolile cronice, cunoscută ca și anemie inflamatorie este întâlnită la pacienții cu activare cronică sau acută a mecanismelor imune precum cea din poliartrita reumatoidă, insuficiență cardiacă, malignități, infecții, traume. Se pare că este vorba despre un mecanism dirijat imunologic în care sistemul imun alterează homeostazia fierului, scade eritropoieza și alterează răspunsul la eritropoietină [49].

VSH-ul este frecvent folosit ca indicator al răspunsului de fază acută în multe boli inflamatorii mediate imun, printre care și poliatrita reumatoidă. Cu toate că modelul răspunsului de fază acuta și producția de citokine proinflamatorii poate diferi de la o boală la alta, modificările de fază acută reflectă fidel prezența și intensitatea inflamației [50].

Pornind de la aceste observații, unii cercetători au încercat să demonstreze dacă nivelul ridicat al VSH-ului, care este marker al inflamației sistemice în timpul perioadelor de exacerbări ale poliartritei reumatoide, poate fi și un semnal pentru dezvoltarea ulterioară a insuficienței cardiace. Pe de o parte insuficiența cardiacă conduce în mod normal către expansiunea volumului fluidului extracelular și consecutiv către anemie. În acest caz, nivelul ridicat al VSH-ului, poate fi și o consecință a anemiei determinate de hemodiluția care precede insuficiența cardiacă. Pe de altă parte, VSH-ul crescut reflectă o activare a mecanismelor inflamatorii care poate precede instalarea insuficienței cardiace [51].

Cronologia evenimentelor observate în acest studiu, nivelul crescut al VSH-ului cu 6 luni înainte de instalarea insuficienței cardiace este urmat de o frecvență mare a anemiei în urmatoarele luni dupa instalarea insuficienței cardiace este compatibilă cu etiologia inflamatorie a anemiei, cu activarea acută a mecanismelor imune [52].

Existe anumite limite în interpretarea acestui studiu, doarece exista o serie de factori care pot determina modificări ale VSH-ului (acesta fiind un test nespecific). Din categoria factorilor care influențează VSH-ul fac parte: vârsta, sexul, mărimea, forma și numărul eritrocitelor, alți constituenți plasmatici (imunoglobuline), factor reumatoid, unele medicamente și chiar fumatul [53]. Nu trebuie să uităm că în tratamentul de elecție al poliartritei reumatoide se încadrează și antiinflamatoarele nesteroidiene. Acest tratament, după cum e bine știut, este însoțit de un risc crescut de a dezvolta insuficiența cardiacă [54].

Concluziile finale ale acestor studii au fost că în lotul pacienților cu poliartrită reumatoidă care au dezvoltat insuficiență cardiacă, proporția pacienților care au prezentat VSH semnificativ crescut pe o perioadă de 6 luni înaintea instalării insuficienței cardiace a fost mare. Trebuie precizat că aceste valori ale VSH-ului au fost ridicate și în alte perioade ale studiului, chiar și în cea după instalarea insuficienței cardiace. În plus, procentul pacienților cu anemie a atins un nivel maxim în perioada de timp de 6 luni după instalarea insuficienței cardiace.

Aceste rezultate aduc noi probe că stimulii inflamatori și anemia prezente la un pacient cu poliartrită reumatoidă pot fi implicate în declansare, de asemenea, și prognosticul unei insuficiențe cardiace. VSH-ul cât și alți markeri inflamatori mai specifici pot avea un rol potențial ca și unitate de evaluare a insuficienței cardiace la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Este important pentru clinician să evalueze cu atenție statusul cardiovascular la pacienții cu VSH crescut și poliartrită reumatoidă asociată cu manifestări clinice.

Capitolul VI

Impactul poliartritei reumatoide asupra bolilor cardiovasculare

Poliartrita reumatoidă are consecințe grave atât asupra stării de sănatate fizică a celor afectați, cât și un impact negativ asupra calitătii vieții pacienților. În general, poliartrita afectează în principal femeile, fiind de două ori mai frecventă decât la bărbați. Boala are un impact negativ asupra speranței medii de viiață, ce se diminuează cu 3 până la 7 ani. După 10 ani de la momentul diagnosticului, mai puțin de 50% dintre pacienții cu poliartrită reumatoidă își mai pot continua activitățile zilnice obișnuite [55].

În boala poliartrita reumatoidă principala cauză de deces este reprezentată atât de complicațiile cardiovasculare cât și de evenimentele cardiovasculare apărute neașteptat. Rata mortalitații și morbidității de cauză cardiovasculară este realmente crescută la pacienții prezentând poliartrită reumatoidă comparativ cu populația generală [56].

Nu se cunoaște o explicație clară a ratei consecințelor cardiovasculare, cu toate acestea au fost elaborate cateva posibile teorii. În primul rând se observă o prevalență crescută a factorilor de risc cardiovasculari ca: hipercolesterolemia, hipertensiunea, diabetul zaharat. În al doilea rand afecțiunile cardiovasculare sunt subdiagnosticate la pacienții cu poliartrită reumatoidă [57]. În al treilea rând poliartrita reumatoidă poate fi ea însăși responsabilă de creșterea mortalității și morbidității de cauză cardiovasculare fie prin scăderea capacității funcționale, fie datorită prezenței procesului inflamator [58]. Există o serie de dovezi care sugerează ca ateroscleroza este o boala de natură inflamatorie. Inflamația poate induce transformarea liniilor grăsoase în placă instabilă și ruptura acestora și poate deteriora profilul lipidic, toate acestea fiind aspecte importante în patogenia aterosclerozei [59].

Rata mortalității de cauză cardiovasculară la pacienții cu poliartrită reumatoidă decedați între 1980 și 1990 a înregistrat o creștere de la 1,36 la 1,93. Având în vedere că nu a crescut și numarul afecțiunilor cardiovasculare atunci fie evenimentele cardiovasculare cardiovasculare la cei cu poliartrită reumatoidă au un prognostic mai nefavorabil decât în populația generală, fie sunt subdiagnosticate înaintea unui eveniment fatal [60]. Riscul apariției evenimentelor

cardiovasculare este relativ crescut la tinerii cu poliartrită reumatoidă, de aceea prevenția trebuie îndreptată în special spre această grupă de vârstă [61].

Asociația "Arthritis Foundation" din Statele Unite a efectuat un studiu în care au fost incluși 500 de pacienti cu poliartrită reumatoidă, care a demonstrat că, în ciuda progreselor recente în diagnosticarea și tratamentul bolii, există încă un numar mare de pacienți a căror calitate a vieții este diminuată datorită durerii si fatigabilității, acestea fiind simptome majore ale poliartritei reumatoide. O treime dintre cei care au participat la studiu au afirmat că boala le afectează perspectivele de viitor, iar aproape jumatate s-au declarat îngrijorați de faptul că nu vor mai fi capabili sa își ingrijească familiile. Majoritatea pacienților cu poliartrită reumatoidă au declarat că zilnic resimt simptomele bolii ce le afectează și le restrâng activitatea fizică, iar doua treimi dintre aceștia și-au autoevaluat calitatea vieții ca fiind moderată spre scăzută [62].

Van și colegii au demonstrat o asociere între bolile cardiovasculare și poliartrita seropozitivă și erozivă [63], iar Turreson și colegii între morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară și afectarea extraarticulară din poliartrită [64].

Maradit-Kremers și colaboratorii au evidențiat că pacienții cu poliartrită reumatoidă și diabeticii prezintă mult mai frecvent infarct miocardic subdiagnosticat și moarte cardiacă subită decât dureri anginoase. Pacienții cu poliartrită prezintă o crestere a mortalității la 30 de zile de cauze generale sau cardiovasculare după un eveniment cardiovascular acut. În poliartrita reumatoidă dupa un infarct miocardic acut apar deseori evenimente ischemice recurente [65]. Pacienții cu poliartrită și afecțiuni cardiovasculare asociază frecvent depresii față de cei fără afectare cardiovasculară asociată, ceea ce sugerează necesitatea evaluării de rutină a statusului psihic [66].

Există o rată crescută în rândul pacienților cu poliartrită de a dezvolta insuficiență cardiacă congestivă în comparație cu populația generală. De obicei riscul de a dezvolta insuficiență cardiacă congestivă este prezent înaintea diagnosticării poliartritei reumatoide și nu poate fi explicat printr-o incidență crescută a factorilor de risc tradiționali, aceștia fiind: fumatul, vârsta, hipertensiunea arterială, hiperlipidemia, obezitatea, istoric familial semnificant [65].

În istoria naturală a bolii, factorii care cresc mortalitatea cardiovasculară în poliartrita reumatoidă sunt prezenți precoce, aceasta s-a demonstrat prin faptul că există o disfuncție endotelială în poliartrita seropozitivă [67]. Disfuncția endotelială este un foarte bun predictor pentru dezvoltarea ulterioara a aterosclerozei. Manifestările extraarticulare din poliartrita

reumatoidă, care sunt corelate în mod uzual cu o inflamație necontrolată, sunt asociate cu o creștere a mortalității de cauză cardiovasculară. Toate aceste fenomene sugerează rolul important al mecanismului intrinsesc în complicațiile cardiovasculare, care stă la baza patogenezei poliartritei reumatoide [68].

Pacienții cu poliartrită reumatoidă au o speranță de viiață redusă și o mortalitate de cauză cardiovasculară crescută, în ciuda îmbunătățirilor aduse în tratamentul și diagnosticul acestei boli. Un studiu efectuat în Suedia a raportat date importante legate de cresterea mortalității de cauză cardiovasculară la pacienții care prezintă boala spre deosebire de populația generală. Instrumentele de masurare a activității bolii (evaluarea generală de către medic, VSH) pot prezice independent mortalitatea, date care furnizează informații în plus față de afectarea de bază și comorbiditățile cardiovasculare. Independent față de ceilalți factori de severitate a bolii există o corelație între valorile proteinei C reactive și mortalitatea de cauză cardiovasculară la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Rata mortalității de cauză cardiovasculară este mai mare la pacienții cu poliartrită reumatoidă decât în populația generală, iar afecțiunile cardiovasculare sunt, în general, subdiagnosticate înaintea unui eveniment fatal [69].

Într-un studiu efectuat de Solomon și colaboratorii în 2006, din cei 25385 adulți cu poliartrită reumatoidă, dintr-o populație de 3,9 milioane de oameni, în decurs a 4 ani, 375 au dezvoltat infarct miocardic acut, 363 accident vascular cerebral și au fost înregistrate 437 de decese prin boli cardiovasculare. S-a observat, de asemenea, o rată mai crescută a apariției acestor evenimente cardiovasculare în comparație cu populația sănatoasă, de două ori mai mare pentru infarctul miocardic acut și accidentul vascular cerebral și cu 30% mai mare a deceselor de cauză cardiovasculară (tabelul 4) [61].

Pe categorii de vârstă se observă aceeași tendință de creștere a ratei evenimentelor cardiovasculare, precum și analiza pe sexe (tabelul 5).

Tabel 4: Evenimente cardiovasculare la pacienții cu PR/ populația generală (modificat după Solomon, 2006) [61]

Tabel 5: Evenimente cardiovasculare la pacienții cu și fără poliartrită reumatoidă pe categorii de vârstă și pe sexe (modificat după Solomon, 2006) [61]

Modelul de risc observat în acest studiu sugerează câteva concluzii. Pe de o parte, riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare la pacienții cu poliartrită reumatoidă este crescut la pacienții tineri și la cei care au avut în antecedente un eveniment cardiovascular. Pe de altă parte,

cum era de așteptat, creșterea numărului absolut de evenimente cardiovasculare este mai semnificativă la persoanele în varstă.

Pentru a investiga riscul genetic pentru deces precoce în poliartrita reumatoidă, cercetatorii din Regatul Unit au vizat un suspect, probabil, deja asociat cu sensibilitate și severitatea bolii: HLA-DRB1 genotip SE, care reprezintă o regiune implicată în recunoașterea antigenului. Constatările lor, publicate în mai 2007, sugerează un risc crescut de deces la pacienții cu poliartrită reumatoidă care prezintă HLA-DRB1 genotip SE. În special, prezența a două alele SE a fost puternic legată de un risc ridicat de deces precoce prin dezvoltarea complicațiilor cardiovasculare sau cancerelor [70].

Studiul s-a axat pe un subgrup de pacienți recrutați între 1986 si 1997 pentru "Rheumatoid Artritis Early Studiu" (ERAS) pe termen lung, studiul multicentric al rezultatelor bolii si caracteristicilor de predicție. HLA-DRB1 genotipică a fost efectuată pe probe de sânge de la 767 pacienți urmăriți îndeaproape peste 18 ani. Din totalul subiecților, 186 (24%) au murit, dintre care 80 au fost barbați și 106 au fost femei. Datele și cauzele de deces au fost obținute pentru toți. 2 cauze majore de deces au fost bolile cardiovasculare (28,2%) și boli maligne (24,7%). Cele mai frecvente cauze principale de deces au fost bolile ischemice cardiace (23%). Malignitate mai frecvent legată de cauza de deces a fost cancerele pulmonare, care au însumat 14 din deceselor provocate de cancer (30,4%) [70].

Pacienții care au avut 2 alele SE pe gena HLA-DRB1, în general, au murit mai tineri decat restul pacienților. Acest lucru a fost izbitoar, în special, la pacientii care au murit de boli cardiace ischemice; acești pacienți au decedat la o vârsta medie de 67.8 ani. O alta descoperire surprinzătoare a fost faptul că pacienții cu 2 alele nu a avut semne clinice de afectare cardiacă până la 1 an înainte de a muri de un infarct miocardic [70].

Aceste date au ridicat posibilitatea ca un risc mai mare de moarte subită de cauză cardiacă este asociată în special cu genotipuri de HLA-DRB1 care sunt mult mai frecvente la pacientii cu poliartrită reumatoidă (notează autorii studiului, Dr. D Mattey și Dr. A. Young, afiliații National Health Service Trust). Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă clinica bolii cardiace ischemice silentioasă din poliartrita reumatoidă este asociată cu anumite genotipuri HLA DRB1 și dacă acest lucru se poate explica, în parte, riscul mai mare de moarte subită la acesti pacienti [70].

Dr. Mattey și Dr. Young recunosc că echipa lor nu poate oferi o explicație certă pentru asocierea acestor 2 alele SE cu risc crescut de deces, prin boli cardiovasculare sau neoplazii la pacientii cu poliartrită reumatoidă. De asemenea, ei recunosc limitările studiului, inclusiv eșantionul relativ mic și rasial omogenă (toți subiecții au fost caucazieni), informații incomplete asupra pacientilor ca statutul de fumator și incapacitatea de a evalua efectele terapiei diferite privind mortalitatea. Astfel, sunt necesare studii suplimentare pentru a determina impactul genotipurilor DRB1 asupra mortalitații în conformitate cu regimurile de tratament curent. S-a sugerat ca Metotrexatul și inhibitori TNFα reduc riscul de deces cardiovascular la pacienții diagnosticați cu poliartrită, asa că asocierea dintre specific genotipuri DRB1 si mortalitatea de cauză cardiovasculară poate fi modificată de un tratament mai agresiv la acei pacienti cu genotipuri care predispun la mai multe boli grave [70].

În ultimele decenii a avut loc o crestere semnificativă a arsenalului și a strategiilor terapeutice în poliartrita reumatoidă (figura 8), ceea ce a condus la o creștere a abilității de a trata boala. Cu toate acestea, nu trebuie să neglijăm principalul "killer" al pacienților cu poliartrită reumatoidă: bolile cardiovasculare. S-a demonstrat prin numeroase studii că pacienții cu poliartrită reumatoidă au un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare, chiar și în stadii incipiente ale bolii sau la pacienții tineri, care în mod normal nu au un risc crescut pentru boli cardiovasculare [71].

Într-o altă ordine de idei, un rol deosebit este reprezentat de reducerea riscului cardiovascular prin managementul factorilor de risc cardiovasculari tradiționali și potențial modificabili. Medicația utilizată curent are scopul de a controla inflamația, totodată aceasta poate scădea riscul cardiovascular prin prevenirea afectării vasculare mediată inflamator.

Figura 8: Dezvoltarea strategiilor de tratament în poliartrita reumatoidă (modificat după Frédéric A. Houssiau, 2008) [71]

Conform unui studiu prezentat la Congresul Anual al Ligii Europene Împotriva Reumatismului –EULAR 2008, factorii de risc pentru bolile cardiovasculare și factorii de risc ai poliartritei reumatoide au un efect similar asupra riscului de apariție al infarctului miocardic și al accidentului vascular cerebral. Printre factorii de risc se număra: istoricul familial de boală coronariană sau infarct miocardic acut, diabetul, hipertensiunea, indicele de masă corporală, dislipidemia, etnia non-caucaziană și fumatul. O altă clasificare împarte factorii de risc cardiovasculari în tradiționali și non-tradiționali. Factorii de risc tradiționali includ: fumatul, varsta, hipertensiunea arterială, dislipidemia, obezitatea, istoric familial semnificant. Din categoria factorilor de risc non-tradiționali fac parte: inflamația sistemică, rezistența la insulină, nivel crescut de homocisteină, disfuncție endotelială, vasculogeneză anormală, rolul medicamentelor (antiinflamatoarele nesteroidiene, corticosteroizii, inhibitori ai TNFα, metrotrexat) [35].

Printre factorii de risc aparținând poliartritei reumatoide se numără: durata bolii, factorul reumatoid, HAQ, CDAI, nodulii subcutanați, sindromul Sjogren (sau altă condiție autoimnă asociată), nivelul durerii articulare, tumefierea articulară și artroplastia.

Studiul QUEST-RA (2006) efectuat în 15 țări pe un lot de 4363 pacienți (tabelul 6) a demonstrat că prevalența globală a morbidității cardiovasculare (infarct miocardic acut, angină pectorală, boli coronariene și accident vascular cerebral) a fost de 9,3% (tabelul 7), prevalența

infarctului miocardic acut a fost de 3,2%, iar cea pentru accident vascular cerebral de 1,9%. Prevalența pentru factorii de risc cardiovasculari ca hipertensiunea arteriala a fost de 33%, pentru dislipidemie de 14%, 8% pentru diabet zaharat, 43% pentru fumat, 72% pentru inactivitate fizică, 18% pentru obezitate. S-a mai specificat că afecțiunile extraarticulare din poliartrita reumatoidă au fost asociate semnificativ statistic cu morbiditatea cardiovasculară (tabelul 7). Dislipidemia și fumatul au fost asociate cu infarctul miocardic acut, hipertensiunea arterială și diabetul zaharat cu accidentul vascular cerebral (tabelul 7) [72].

a Incluzând nodulii reumatoizi, fibroză pulmonară, pericardită, vasculită, sindrom Felty, sclerita

b Infarct miocardic, angina, boli coronariene, bypass aorto-coronarian, accident vascular cerebral

Tabel 6: Caracteristicile pacienților din studiul QUEST-RA (modificat după Naranjo et al. Arthritis Research & Therapy 2008) [72]

Tabel 7: Morbiditatea cardiovasculară și factorii de risc în studiul QUEST-RA pe sexe (modificat după Naranjo et al. Arthritis Research & Therapy 2008) [72]

Impactul economic al poliartritei reumatoide

Pe langă impactul individual semnificativ pe care această boală îl are asupra pacientului, poliartrita reumatoidă determină o povară financiară importantă asupra bugetelor nationale de îngrijiri de sanatate, datorită costurilor legate de spitalizari și lipsei productivitătii la locul de muncă. Poliartrita reumatoidă debuteaza la cel mai productiv segment de populație: cel cu vârste între 35 și 50 de ani. Cu cât boala apare mai devreme, cu atât creste probabilitatea de a dezvolta complicații severe, invalidante la pacientii afectați. Se estimează că, în tările dezvoltate, la 5 ani de la diagnostic, 40% dintre pacienții cu poliartrită reumatoidă nu mai sunt capabili să lucreze cu norma întreaga, iar la 10 ani de la diagnosticare reușesc să mai lucreze doar 50% din norma de lucru [62].

În Marea Britanie, poliartrita reumatoidă generează anual peste 9 milioane de vizite la medicul de familie, ceea ce reprezintă pierderi în productie de 833 de milioane de lire. Se estimează că impactul financiar pe care această boală l-a avut asupra economiei britanice în anul 2000 a fost de 5.5 miliarde de lire. Experții din Statele Unite estimează că poliartrita reumatoidă provoacă cele mai mari pierderi economice, comparativ cu oricare alta boala, aceste pierderi fiind estimate la 128 miliarde de dolari annual [62].

Capitolul VII

Impotența funcțională precoce și mortalitatea cardiovasculară

Poliartrita este o boală cronică, multisistemică, de cauză necunoscută, progresivă, asociată cu o mortalitate precoce. Decesul pacienților este, în special, ascociat cu evoluția spre complicațiile nedorite și implicit spre moarte în urma acestor evenimente, mult mai frecvent decât cu complicațiile tratamentului [73].

Majoritatea deceselor la pacienții cu poliartrită reumatoidă sunt atribuite bolilor cardiovasculare. Cele mai multe studii efectuate în acest sens s-au axat asupra markerilor inflamatori și asupra factorilor de risc tradiționali. Până în prezent nu a fost stabilit rolul invalidant în prezicerea mortalității cardiovasculare [74].

Se poate prezice mortalitatea prematură în poliartrita reumatoidă cu ajutorul scorului HAQ care măsoară invaliditatea funcțională. Cu toate acestea, încă nu este clar daca scorul HAQ reprezintă cel mai puternic predictor al mortalității înainte de inițierea tratamentului la debutul bolii sau cel obținut după inițierea terapiei [75].

Un studiu efectuat în 2007 arată ca scorul HAQ are un rol important în prezicerea mortalității de toate cauzele și în special al celei cardiovasculare la pacienții cu poliartrită reumatoidă.

Istoricul familial de moarte prin afecțiuni cardiovasculare este asociat cu o creștere de 70% de dezvoltare a evenimentelor cardiovasculare fatale la pacienții cu poliartrită reumatoidă și cu o creștere a mortalității la 10 ani prin boli cardiovasculare de la 5% la 10% la bărbați și de la 2% la 4% la femeile cu grupa de vârstă 50-67 ani [76].

Printre factorii care influențează negativ mortalitatea cardiovasculară se numără și cei care pot fi și un predictor al acesteia, ca seropozitivitatea care indică o boală activă agresivă. Mortalitatea în poliartrita reumatoidă nu a cunoscut o scădere semnificativă în ultimele decade. Totuși, noii agenți biologici au un impact important prin reducerea semnificativă a activității bolii [77].

S-a exemplificat prin numeroasele studii efectuate, că tratamentul cu Metrotrexat poate deține un beneficiu semnificativ în ceea ce privește supraviețuirea la pacienții cu poliartrită reumatoidă, prin influențarea, în special, a mortalității de cauză cardiovasculară [78]. Tratamentul minim 12 luni cu DMARD a redus semnificativ mortalitatea, ceea ce face imperativă folosirea acestei clase de medicamente, iar inițierea acestei terapii trebuie indicată cat mai precoce.

Capitolul VIII

Ateroscleroza precoce în poliartrita reumatoidă.

Cauze și complicații.

Boala este asociată cu o mortalitate crescută, datorită, în primul rand, fenomenelor de ateroscleroză accelerată carotidiană și cerebrală [79]. Boala cardiovasculară este responsabilă pentru 35-50% din excesul de mortalitate în poliartrita reumatoidă, pe locul al doilea fiind situată boala cerebrovasculară. Datorită acestui risc crescut de boală aterosclerotică, speranță globală de viiață în poliartrita reumatoidă este semnificativ redusă, cu rata de mortalitate standardizată (SMR, exprimată ca raportul între decesele observate/decesele așteptate în populație) variind între 1,28 și 3,00 (SMR peste 1 reflectă o mortalitate mai mare în populația de studiu decat cea așteptată pentru un lot normal, echivalent din punct de vedere al factorilor demografici) [80]. De altfel, evenimentele cardiovasculare apare mai repede cu 10 ani la pacienții cu poliartrită reumatoidă, sugerând faptul că această afecțiune, ca și diabetul zaharat, reprezintă un factor de risc independent pentru ateroscleroza precoce.

Dereglarea imunologică și metabolică, precum și inflamația sistemică caracteristică poliartritei reumatoide joacă cu certitudine un rol major în dezvoltarea aterosclerozei precoce și a mortalității premature din poliartrita reumatoidă. Factorii care determină creșterea mortalității cardiovasculare în poliartrita reumatoidă sunt reprezentați rapid în istoria naturală a bolii, deoarece pacienții cu poliartrită reumatoidă nou instalată și factor reumatoid pozitiv prezintă deja elemente de disfuncție endotelială, ca prim pas în dezvoltarea aterosclerozei [81].

Apariția precoce a aterosclerozei la pacienții cu poliartrită reumatoidă este asociată cu prezența factorilor de risc cardiovasculari tradiționali și non-tardiționali. Riscul cardiovascular crescut este corelat cu vârsta și prezența hipertensiunii arteriale, dar mai contribuie la creșterea riscului cardiovascular și factorii asociați inflamației, ca numărul de neutrofile, scorul radiologic și nivelul acidului uric. Similar studiilor anterioare, aceste lucruri sugerează că evaluarea doar a

factorilor de risc tradiționali este insuficientă pentru a măsura riscul cardiovascular în poliartrita reumatoidă [82].

Figura 9: Disfuncția endotelială. [83]

Maradit-Kremers și colaboratorii au confirmat faptul că markerii inflamației sistemice conferă statistic un risc adițional crescut de deces prin afecțiuni cardiovasculare la cei cu poliartrită reumatoidă, chiar dacă factorii de risc cardiovasculari și comorbiditățile sunt

controlate. În plus, în poliartrita reumatoidă extinderea raspunsului inflamator cronic, masurat prin nivelul proteinei C reactive, este corelată cu dezvoltarea aterosclerozei carotidiene. Poliartrita reumatoidă este asociată cu prezența lipidelor proaterogenice; la femeile cu poliartrită reumatoidă s-au înregistrat valori semnificativ crescute ale lipoproteinei A și valori semnificativ scăzute ale HDL comparativ cu femeile sănătoase. În plus, funcția HDL ar fi anormală la cei cu poliartrită reumatoidă, aceste molecule fiind incapabile de a proteja LDL de procesul oxidativ [84].

Figura 10: Promovarea aterosclerozei accelerate de către procesul inflamator din poliartrita reumatoidă. +ve – indică pozitiv; P>C – periferic mai mult decât central; vWF – factor von Willebrand; tPA – activatorul tisular al plasminogenului; FFAs – acizi grași liberi [86].

S-a arătat prin examenl ecografic al arterelor carotide și prin coronarografie că procesul aterosclerotic este mai frecvent la pacienții cu poliatrită reumatoidă decât la subiecții sănătoși și este direct proporțional cu modificările radiologice ale articulațiilor (care indică o inflamație

susținută- figura 10). Prezența calcificărilor coronariene este strâns legată de nivelul crescut al VSH-ului și de fumat [85].

Un nivel ridicat al proteinei C reactive în momentul diagnosticului este un factor de prognostic al mortalității cardiovasculare, în special, dacă este asociat și cu o valoare crescută a factorului reumatoid. În patogeneza poliartrite reumatoide sunt implicate mecanisme intrinseci care dețin un rol important în dezvoltarea comorbidităților cardiovasculare și consecințele acestora, ca: deteriorarea funcției endoteliale, prezența autoanticorpilor împotriva LDL oxidate și nivelul seric al mannose-binding leptin [87].

Studiile efectuate de Chung și colaboratorii au evidențiat că atât incidența cât și severitatea calcificărilor coronariene sunt crescute în poliartrita reumatoidă și se corelează în parte cu nivelul crescut al markerilor inflamatori și cu fumatul. La cei diagnosticați cu poliartrită reumatoidă stabilă, probabilitatea de a avea ateroscleroză carotidiană a fost de 3,42 după ajustarea factorilor de risc tradiționali. Pacienții cu poliartrită reumatidă prezintă, de asemenea, o rigiditate arterială crescută comparativ cu indivizii sănătoși de aceeași vârstă. Această anomalie este similară cu rigiditatea arterială întâlnită în lupus eritematos sistemic, o altă boală asociată cu creșterea pronunțată a manifestărilor cardiovasculare. Acestea sugerează modificarea proprietăților fizice ale peretelui vascular în prezența markerilor inflamatori specifici ca proteina C reactivă, interleukina 6 [85].

Pacienții cu poliartrită diagnosticată de peste 5 ani au un risc crescut de a dezvolta placă de aterom la nivel carotidian și de îngroșare a intimei. Vârsta și durata de evoluție a bolii sunt cei mai buni factori de prognostic în dezvoltarea aterosclerozei.

Biomarkerii disfuncției endoteliale au fost studiați recent la 74 pacienți cu poliartrită reumatoidă și la 80 indivizi sănătoși, înainte și după evaluarea factorilor de risc cardiovasculari tradiționali și netradiționali [88].

Nivelul moleculelor de adeziune la celulele vasculare este asociat cu ateroscleroză carotidiană. Mai mult, este prezentă o deteriorare a funcției endoteliale la pacienții cu poliartrită reumatoidă, ceea ce înrăutățește profilul factorilor de risc cardiovasculari tradiționali. Scăderea ratei filtrării glomerulare și creșterea nivelurilor proteinei C reactive sunt independent predictive pentru disfuncția endotelială din poliartrita reumatoidă. În plus, atât factorii de risc cardiovasculari tradiționali, cât și cei non-tradiționali accentuează diferența dintre funcția endotelială la pacienții cu poliartrită reumatoidă față de cea a persoanelor sănătoase.

Capitolul IX

Abordarea terapeutică propriu-zisă a pacienților cu

poliartrită reumatoidă

Scopurile principale terapeutice în poliartrita reumatoidă sunt: ameliorarea durerii, reducerea inflamației, protejarea structurilor articulare, menținerea funcției articulare și nu în ultimul rând controlul afectării sistemice. Nici una din clasele de medicamente utilizate până în prezent nu s-a dovedit a fi curativă, urmărind doar ameliorarea semnelor și simptomelor de boală. Tratamentul propriu-zis cuprinde:

Regim igieno-dietetic: repaus articular, fizioterapie, dietă adecvată (inclusiv alimente bogate în acizi omega 3, cu efect antiinflamator prin interferența cu metabolismul acidului arahidonic, având astfel efecte benefice atât asupra afectării articulare, cât și asupra aterosclerozei precoce).

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS): blochează activitatea enzimelor de tipul ciclooxigenazei și astfel inhibă producerea de prostaglandine, prostacicline și tomboxan, având efecte analgezice, aniinflamatoare și antipiretice. Efecte adverse ale AINS sunt binecunoscute. Din cauza acestora se preferă utilizarea altor AINS decât Aspirina, care are incidența cea mai mare de efecte adverse.

Terapii remisive ("DMARDS – Disease Modifying Antirhematic Drugs"): Metrotrexat, săruri de aur, D penicilamina, antimalarice de sinteză, Sulfasalazina. Cu toate că medicamentele enumerate aparțin unor clase diferite, ele au un număr important de caracteristici terapeutice comune. Efectele lor se instalează lent, în săptămâni sau chiar luni de zile. În afară de ameliorare clinică, DMARD pot determina și modificări ale parametrilor serologici de activitate a bolii, de tipul factorului reumatoid, proteinei C reactive sau VSH-ului.

Glucocorticoizii pe cale sistemică, în monoterapie sau în doze mici (<7,5 mg/zi) în asociere cu DMARD.

Agenții anticitokinetici și antiinterleukinici: Etanercept (receptor TNF tip II atașat IgG1); Infliximab (anticorp anti TNF om/șoarece); Adalimumab (anticorp anti TNF uman); Anakinra (antagonist de receptor al Interleukinei 1 recombinat). Studiile clinice efectuate până în prezent au arătat că aceste tipuri de medicamente, administrate pe cale parenterală, au efecte importante la pacienții la care terapia cu DMARD a eșuat. Una dintre reacțiile adverse redutabile asociată acestor agenți este scăderea rezistenței la infecții (reactivarea de tuberculoză).

Figura 11: Imagine preluată din The New England Journal of Medicine- “New drugs for rheumatoid arthritis” 2004 [89]

Inflamația în articulațiile afectate de poliartrita reumatoidă (figura 11). Identificarea antigenului stimulat (agentului patogen) nu este posibilă, acesta conducând la proliferarea limfocitelor, care contribuie la producția autoanticorpilor factorului reumatoid. Fixarea complementului amplifică cascada distructivă, atrăgând adițional celulele inflamatorii, rezultând

producția de citokine și enzime. Acestea, mediază apariția leziunilor tisulare, incluzând distrucția cartilajului și eroziunea osoasă. În această imagine sunt exemplificate locusurile unde actionează agenții terapeutici pentru a împiedica acest mecanism pentru a nu se ajunge la distructia articulației. C- complement seric, C*- complement seric activat [89].

Terapia imunosupresivă: Azatioprina, Leflunomida, Ciclosporina, Ciclofosfamida, cu efecte similare cu cele ale DMARD.

Tratamentul chirurgical: la pacienții cu afectare articulară severă (artroplastie, proteze articulare, sinovectomie) [90].

Nu este încă standardizată o terapie care să reducă riscul cardiovascular în poliartrita reumatoidă, mai ales că o parte din medicamentele utilizate în tratamentul bolii pot avea efecte duale asupra mortalității cardiovasculare. Un exemplua ar fi corticoterapia, care pe de o parte scade inflamația, deci poate scădea riscul de complicații cardiovasculare, însă pe de altă parte poate modifica profilul lipidic într-unul proaterogenic [91]. Pacienții cu poliartrită reumatoidă în terapie cu Metrotrexat urmăriți pe termen lung au avut mortalitate globală mai redusă, însă Metrotrexatul neasociat cu acidul folic poate determina hiperhomocisteinemie și prin intermediul acesteia afectare endotelială [92].

Capitolul X

Impactul terapiei poliartritei reumatoide asupra

bolilor cardiovasculare

X.1. DMARD – Medicamente modificatoare ale complicațiilor cardiovasculare survenite în poliartrita reumatoidă

Fenomenul aterosclerozei accelerate prezent în boala reumatoidă este factorul incriminat în patogenia frecventelor complicații cardiovasculare. Este nevoie de implementarea unor măsuri preventive capabile să scadă riscul cardiovascular.

Până în prezent nu s-a stabilit încă cu certitudine un management clar al pacientului cu poliartrită reumatoidă care să reducă efectiv riscul pentru evenimente cardiovasculare ulterioare, deoarece o parte a medicației folosite pentru terapia poliartritei reumatoide poate avea efecte duale și asupra riscului morbidității cardiovasculare. De exemplu, Metrotrexatul poate induce hiperhomocisteinemie (care este corectată prin adăugarea acidului folic) și poate cauza deteriorarea endoteliului. Cu toate acestea, efectuarea unei terapii pe termen lung cu Metrotrexat a înregistrat o reducere a riscului total al mortalității de cauză cardiovasculară la pacienții diagnosticați cu poliartrită reumatoidă [93]. Un alt exemplu ar fi corticosteroizii care pot scădea riscul de complicații cardiovasculare prin reducerea inflamației, dar pe de altă parte pot promova un profil lipidic proaterogen [94]. În plus, un studiu recet a arătat că folosirea DMARD este asociată cu scăderea riscului de spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă în poliartrita reumatoidă [95].

Tratamentul timp de un an cu Metrotrexat a fost asociat cu reducerea cu 15% a tuturor evenimentelor cardiace, cu 18% a infarctului miocardic acut și cu 11% a accidentului vascular cerebral. De asemenea și Leflunomidul a fost asociat cu o reducere a ratei de apariție a evenimentelor cardiovasculare, precum și glucocorticoizii și Sulfasalazina, dar acestea din urmă într-o măsură mai mică.

Tratamentul cu Metrotrexat are un efect benefic în prevenția bolilor cardiovasculare, acest medicament reducând incidența bolilor cardiovasculare la pacienții cronici cu poliartrită reumatoidă și artrită psoriazică [96]. Dozele mici sau moderate par a fi mai benefice decât cele mari. În plus, o combinație de Metrotrexat și acid folic conduce la o reducere în plus a incidenței bolilor cardiovasculare, sugerând că acidul folic nu scade eficacitatea Metrotrexatului. Folosirea Metrotrexatului a fost asociată cu un risc semnificativ mai mic de dezvoltare a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu poliartrită reumatoidă comparativ cu pacienții care nu au folosit niciodată DMARD [97].

De asemenea, s-a arătat chiar o reducere a mortalității cardiovasculare la pacienții tratați cu Metrotrexat pe termen lung [98]. Suissa și colaboratorii au arătat că utilizarea terapiei DMARDs, într-un studiu case control, a dus la scăderea ratei infarctului miocardic acut [99]. Pe de altă parte, într-un studiu efectuat de Solomon și colaboratorii s-a arătat că folosirea Ciclosporinei, Azatioprinei și a Lefunomidului este însoțită de creșterea riscului de evenimente cardiovasculare.

Studiul QUEST-RA arată, de fapt, că terapia de lungă durată cu DMARDs (Metrotrexat, Lefunomid și Sulfasalazină) duce la o scădere a riscului pentru boli cardiovasculare; în special a infarctului miocardic acut, chiar și în prezența altor factori de risc precum fumatul. În contrast, folosirea antimalaricelor nu a dus la modificarea riscului pentru boli cardiovasculare [72].

Un studiu recent a încercat să identifice rolul fiecărui medicament din grupul DMARD în influențarea riscului cardiovascular la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Lotul tratat cu Metrotrexat a avut o durată mai scurtă a bolii active, un procent mai mic al eroziunilor și un procent mai mare a prezenței diabetului zaharat. Sulfasalazina a determinat o reducere a procentului pacienților cu eroziuni, la fel ca și Hidroxicloroquina, dar la aceasta din urmă reducerea a fost mult mai mică. Procentul pacienților care au fost tratați pentru hipertensiune arterială a fost mai mare la cei aflați în tratament cu Sulfasalazină și Hidroxicloroquina (tabel 8) [100].

Există unele opinii cum că DMARDs ar putea schimba riscul cardiovascular fie in mod direct prin influența procesului aterosclerotic, fie în mod indirect prin influențarea factorilor de risc. Totuși, rapoartele privind relația DMARDs – afecțiuni cardiovasculare sunt limitate, majoritatea studiilor vizând numai mortalitatea, în special în tratamentul cu Metrotrexat, iar rezultatele sunt contradictorii [101].

Tabel 8: Influența DMARDs asupra poliartritei reumatoide și asupra bolilor cardiovasculare[100]

S-a demonstrat că prezența factorului reumatoid și distrucția articulară, prezentă la examenul radiologic, dublează riscul pentru bolile cardiovasculare. Mecanismul prin care utilizarea DMARD poate influența riscul pentru bolile cardiovasculare a fost puțin investigat. S-a raportat că Hidoxicloroquina influențează riscul cardiovascular prin scăderea nivelului colesterolului [102].

Corticosteroizii determină insulinorezistentă, hiperglicemie, creștere ponderală, retenție hidrică și hipertensiune, toate acestea asociindu-se cu un risc cardiovascular crescut. Folosirea Metrotrexatului poate cauza deficiență de acid folic și consecutiv creșterea nivelului de homocisteină, ceea ce crește riscul pentru boli cardiovasculare. Pe de altă parte, Choi și colegii

au raportat o mortalitate scăzută a pacienților cu poliartrită reumatoidă aflați în tratament cu Metrotrexat [98].

Rezultatele studiilor dezvaluie că folosirea și a altor DMARD, cum ar fi Sulfasalazina este, de asemenea, asociată cu o reducere a riscului de a dezvolta boli cardiovasculare, ceea ce întărește ipoteza că reducerea inflamației este foarte importantă în reducerea riscului pentru boli cardiovasculare.

După corectarea altor factori de risc cardiovasculari tradiționali cum ar fi vârsta, sexul, fumatul, s-a observat o reducere semnificativă a riscului pentru boli cardiovasculare la pacienții cu poliartrită reumatoidă tratați cu Metrotrexat, Metrotrexat și Sulfasalazină sau Metrotrexat, Sulfasalazină și Hidroxicloroquina. Într-un alt model, după corectarea altor factori de risc (hipertensiunea, diabetul, hipercolesterolemia) s-a observat, de asemenea, o reducere semnificativă a riscului pentru boli cardiovasculare sub acelaș tratament. Folosirea corticosteroizilor nu a dus la nici o îmbunatățire a riscului cardiovascular [35].

Relația dintre inflamatie și bolile cardiovasculare este subliniată în plus și de observația că prezența factorului reumatoid și distrucția articulară sunt asociate cu boli cardiovasculare. Aceste constatări subliniază importanța unui tratament al poliartritei reumatoide, care nu aduce numai beneficii în îmbunătățirea morbidității, ci poate preveni comorbiditățile, cum sunt bolile cardiovasculare.

X.2.Terapia cu agenți TNF-α

Agenții biologici reprezintă terapia cea mai sigură și care împiedică în cea mai mare parte dezvoltarea evenimentelor cardiovasculare, în special a infarctului miocardic acut.

Efectul blocanților TNF-α asupra bolilor cardiovasculare apărute în poliartrita reumatoidă este complex, deoarece această terapie poate promova insuficiența cardiacă și scăderea complianței cordului, dar pe de altă parte controlează inflamația (figura 12) și scade riscul de constituire a plăcii aterosclerotice [103].

Un raport recent realizat pe o bază largă de date a arătat rezultatele discordante în ceea ce privește incidența bolilor cardiovasculare la pacienții tratați cu agenți anti TNF-α versus cei care urmează alte terapii [104].

Figura 12: Imagine preluată din The New England Journal of Medicine- “Tumor necrosis factors inhibitors for rheumatoid arthritis” 2006 [105]

În modelul curent al patogeniei poliartritei reumatoide, un agent infecțios sau alți stimuli se leagă de receptorii celulelor dendritice, activând sistemul imunității înăscute. Celulele dendritice migrează în limfonoduli, prezentând antigenul limfocitelor T, care sunt activate printr-un semnal dual de la antigenul apărut și costimularea prin intermediul CD28. Limfocitele T activate proliferează și migrează în articulație. În țesutul sinovial, limfocitele T produc Interferon gama și alte citokine proinflamatorii care stimulează macrofagele și fibroblaștii, la fel ca și condrocitele, osteoclastele și limfocitele B. Macrofagele și fibroblaștii activați eliberează o varietate de citokine, incluzând TNF-α. TNF-α este componentul central în cascada citokinelor, stimulând producerea mediatorilor inflamatori adiționali și în plus recrutează celulele inflamatorii și ale imunității, care iau drumul spre articulație. Infliximab și Adalimumab sunt anticorpi anti-TNF-α monoclonali care se leagă cu o mare afinitate de TNF-α și previn legarea acestora de receptori. Etanercept este o proteină fuzionată constituită din doi receptori P75 TNF care sunt legați de porțiunea Fc a Ig G1 umane. Se leagă, de asemenea, la TNF-α și previne interacțiunea lui cu receptorii celulari de suprafață [105].

Infliximabul, unul dintre agenții anti TNF-α, îmbunătățește funcția endotelială în poliartrita reumatoidă dupa 12 săptămâni de terapie, sugerând că inflamația este un mediator al disfuncției endoteliale, cu toate că acest efect benefic nu pare să fie susținut pe termen lung [106].

Deși s-a observat o imbunătățire inițială a funcției endotelialela pacienții tratați cu Infliximab și observați timp de un an, aceasta nu s-a menținut după 4 săptămâni de la începerea tratamentului.

Alte studii realizate arată că există un risc mic de a dezvolta primul eveniment cardiovascular la pacienții tratați cu agenți biologici [107]. Cu toate acestea, studiul respectiv nu a luat în considerare prezența factorilor tradiționali și non-tradiționali de risc prezenți în ateroscleroza accelerată. Pe de altă parte, două studii case control nu au arătat o modificare a ratei de apariție a infarctului micardic acut la pacienții aflați în terapie biologică [108].

Alte rapoarte specifică faptul că deși Infliximabul induce o vasodilatație de scurtă durată, aceasta induce, de asemenea, vasoconstrictie, creșterea stressului asupra pereților vaselor și un efect negativ asupra HDL.

Terapia anti TNF-α poate, de asemenea, îmbunătățește și alți factori de risc proaterogeni, cum ar fi scăderea rezistenței la insulină, scăderea nivelului proteinei C reactive și a interleukinei-6, creșterea concentrației HDL. În plus, blocarea TNF-α conduce către o creștere parțială a populației de celule T CD4+ CD28+. Totuși, efectul benefic al terapiei biologice asupra

funcției endoteliale pare să nu fie susținut și nu a fost observant la pacienții diabetici tratați cu Etanercept [35].

Unii agenți antagoniști TNF-α au efecte diferite asupra endoteliului, celulelor musculare netede și asupra funcției vasculare. Un lucru care atrage atenția este acela că studiile efectuate recent pe animale sugerează un efect negativ al agenților biologici asupra dezvoltării circulației colaterale. Această observație merită investigații ulterioare asupra rolului potențial al acestei terapii de a scadea mecanismele alternative ale perfuziei cardiace la pacienții cu alterarea circulației coronariene.

X.3. AINS, poliartrita reumatoidă și bolile cardiovasculare

Riscul mortalității cardiovasculare este augmentat de o mare parte din medicamentele utilizate în tratamentul poliartritei reumatoide. Utilizarea antiinflamatoarelor nonsteroidiene și a inhibitorilor de ciclooxigenaza 2, în special Rofecoxibul, cresc riscul pentru infarct miocardic acut.

Johnsen și colaboratorii au precizat creșterea incidenței infarctului miocardic acut la pacienții cu poliartrită reumatoidă după utilizarea oricărei clase de medicamente din grupul antiinflamatoarelor nonsteroidiene [109]. Pe de altă parte, în urma unui studiu case-control efectuat la pacienții cu poliartrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic sau alți indivizi care utilizează pe o perioadă discontinuă antiinflamatoarele nesteroidiene, s-a descoperit o creștere a riscului crescut de apariție a primului infarct miocardic acut în perioada următoarelor săptămâni după încetarea terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene [110].

Alte studii au arătat că riscul dezvoltării unui eveniment coronarian acut nu este crescut la pacienții aflați în terapie curentă cu antiinflamatoare nonsteroidiene și la cei care au întrerupt terapia cu mai mult de două săptămâni înainte. Aceste ultime studii sugerează efectul benefic al terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene, în sensul rolului important al acestei clase de medicamente asupra scăderii riscului evenimentelor coronariene acute la pacienții cu poliartrită reumatoidă, cu precizarea că se indică păstrarea unei continuități a terapiei cu antiinflamatoare nonsteroidiene la acesti pacienți.

Efectele adverse toxice cardiace ne atrag atenția, lasând pe locul al doilea toxicitatea gastrointestinală a acestei clasă de medicamente. Aceasta este argumentată de conceptul bine

cunoscut că inhibitorii specifici ai ciclooxigenazei 2 potențează riscul de a dezvolta un infarct miocardic acut, în comparație cu celelalte clase de antiinflamatoare nesteroidiene.

Au apărut controverse între clinicieni și pacienți în ceea ce privește toxicitatea antiinflamatoarelor nesteroidiene, de asemenea, au existat opinii diferite ale forurilor superioare asupra acestei clase de medicamente. US Food and Drugs Administration (FDA) a concluzionat că există un risc crescut de evenimente cardiovasculare prin utilizarea tuturor antiinflamatoarelor nonsteroidiene, în timp ce European Medicines Agency consideră că doar folosirea inhibitorilor de ciclooxigenază 2 este cu risc.

În categoria efectelor adverse majore ale antiinflamatoarelor nesteroidiene trebuie plasat riscul crescut de infarct miocardic acut, alături de toxicitatea ridicată asupra tractului gastrointestinal. Au fost elaborate șapte analize care au cuprins un număr important de studii care au monitorizat efectele adverse ale antiinflamatoarelor nonsteroidiene la pacienții cu poliartrită reumatoidă. S-au raportat reacții adverse cardiovasculare la Celecoxib (3 analize), Rofecoxib (2 analize), Lumiracoxib (o analiză), iar o altă analiză a arătat prezența efectelor adverse cardiovasculare la toate clasele de antiinflamatoare nonsteroidiene.

X.4. Corticosteroizii

Glucocorticoizii au rol în cresterea riscului morbidității cardiovasculare prin inducerea unui profil lipidic proaterosclerotic. Studii recente au arătat o creștere a ratei evenimentelor cardiovasculare datorită utilizării de lungă durată a glucocorticoizilor [108, 111].

Este încă controversată ideea cum că glucocorticoizii promovează accelerarea aterogenezei. Del Rincon și colaboratorii au raportat recent că pacienții expuși la glucocorticoizi au o incidență crescută de a dezvolta plăci aterosclerotice independente de factorii de risc cardiovasculari și de manifestările clinice ale poliartritei reumatoide [112].

Davis și alții nu au găsit nici o asociere între expunerea cumulativă la glucocorticoizi și evenimentele cardiovasculare la pacienții cu poliartrită reumatoidă urmăriți pe o perioadă medie de 15 ani. După ajustarea altor factori de risc cardiovasculari tradiționali și a markerilor de activitate a poliartritei reumatoide.

X.5. Statinele

Statinele pot modera modest riscul apariției unui eveniment cardiovascular la pacienții cu poliartrită reumatoidă [113].

Datorită numeroaselor benificii aduse pacienților cu boli cardiovasculare au fost studiate efectele pleiotrope ale statinelor. Dintre acestea fac parte: îmbunătățirea disfuncției endoteliale prin reducerea oxidării LDL colesterolului și creșterea biodisponibilității oxidului nitric, proprietățile antioxidante, stabilizarea plăcii aterosclerotice, profilul de coagulare favorabil, capacitatea de a preveni agregarea plachetară, normalizarea fluxului simpatic, efectele antiinflamatorii, antiproliferative și imunomodulatorii [114]. Aceste efecte, și mai ales cele antiinflamatorii și imunomodulatorii, sugerează faptul că potențialul terapeutic al statinelor se poate extinde dincolo de reducerea colesterolului și de bolile cardiovasculare la alte afecțiuni cum ar fi: poliartrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, scleroza multiplă, boala renală cronică, posttransplant [115].

S-a observat o îmbunătățire semnificativă a rigidității arteriale după terapie cu Atorvastatină, 20 mg/zi timp de 12 săptămâni, la pacienții cu poliartrită reumatoidă și în particular la cei cu boală activă [116]. Similar, s-a observat o reducere a nivelului seric al lipidelor aterogene și a markerilor stressului oxidativ, la pacienții tratați cu Simvastatină 40 mg, timp de 4 săptămâni.

De asemenea, statinele reduc nivelul proteinei C reactive și factorul de necroză tumorală α. În acelaș studiu inhibarea enzimei de conversie a angiotensinogenului cu Quinapril 10 mg/zi nu a avut nici un efect semnificativ asupra markerilor inflamatori și asupra răspunsului vasodilatator endotelial.

În concluzie, pentru reducerea sau chiar evitarea apariției evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu poliartrită reumatoidă, ar trebui folosiți ca și terapie următorii agenți: Metrotrexat, Sulfasalazină, Glucocorticoizi, Leflunomidul și blocanți TNF-α.

Capitolul XI

Managementul complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu

poliartrită reumatoidă

În cadrul managementul complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu boli inflamatorii reumatismale trebuie să vizăm două strategii:

a. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienții "sănătoși" cu poliartrită reumatoidă

b. Tratamentul poliartritei reumatoide la pacienții cu boli cardiovasculare concomitente

S-au realizat o serie de studii transversale (cross-sectional) și longitudinale care au scos în evidență faptul că există un risc ridicat pentru dezvoltarea unor evenimente cardiovasculare (infarct miocardic acut, accident vascular cerebral și altele) la pacienții diagnosticați cu poliartrită reumatoidă [117]

Câțiva factori pot explica creșterea riscului dezvoltării unui eveniment cardiovascular, cum ar fi frecvența mai mare a comorbidităților la pacinții cu poliartrită reumatoidă (hipercolesterolemie și hipertiroidismul), precum și administrarea unor agenți potențial toxici, cum ar fi terapia de lungă durată cu antiinflamatoare nesteroidiene și corticosteroizi. De asemenea, este foarte importantă relația dintre riscul pentru bolile cardiovasculare și activitatea inflamatorie a bolilor [117].

În mod curent, decizia terapeutică la acești pacienți este (sau ar trebui să fie) bazată pe evidențe. Totuși, în această arie, aceste evidențe sunt destul de sărace. Această absență a evidențelor este determinată în parte și de faptul că numeroase studii efectuate care evaluează diferiți agenți terapeutici utilizați în tratamentul poliartritei reumatoide exclude pacienții cu boli cardiovasculare. În plus, decizia de a trata acești pacienți ar trebui extrapolată din informațiile obținute din studii epidemiologice sau bazate pe observații și experiență clinic.

a. Prevenția evenimentelor cardiovasculare la pacienții “sănătoși” cu poliartrită reumatoidă

Într-o primă etapă a tratamentului pacienților “sănatoși” cu poliartrită reumatoidă trebuie să conștientizăm și să luăm în calcul riscul și predispoziția considerabil crescută de dezvoltare a complicații cardiovasculare al pacienților cu poliartrită reumatoidă în comparație cu populația general. În plus, este necesară o evaluare a prezenței factorilor de risc tradiționali și non-tradiționali.

Se pune problema dacă managementul pacienților cu poliartrită reumatoidă ar trebui să fie diferit față de cel al populației generale în ceea ce privește riscul de a dezvolta evenimente cardiovasculare și dacă acest management ar trebui să fie individualizat fiecărui pacient.

Pe de altă parte este necesară realizarea unei evaluări paraclinice a factorilor de risc predispozanți (de exemplu: glicemia, profilul lipidic, nivelul homocisteinei) pentru a surprinde din timp contribuția acestora la apariția unei complicații cardiovasculare. Majoritatea centrelor de reumatologie au integrat aceste investigații în lista parametrilor de evaluare a artritei precoce. În plus, aceste centre consideră că aceste investigații biologice ar trebui repetate la fiecare 2-5 ani la pacienții care sunt tratați cu corticosteroizi [117].

În ceea ce privește prescrierea Statinelor, rezultatele studiilor recente trebuie interpretate din următoarele puncte de vedere: al recunoașterii bolii ca factor primar predispozant pentru evenimente cardiovasculare și efectul tratamentului cu Statine asupra activității bolii de bază. Nu trebuie omis nivelul LDL-Colesterolului care este considerat un factor de risc predispozant, la fel și fumatul, istoricul familial de infarct miocardic și diabetul zaharat. În aceste condiții, mulți pacienți cu poliartrită reumatoidă ar trebuie să primească terapie cu Statine [117].

Pe baza acestor studii recente se sugerează efectul benefic antiinflamator al statinelor, ar trebui să existe o rutină în adăugarea acestei terapii cu Statine la pacienții cu poliartrită reumatoidă, indiferent de profilul lipidic al acestora [117].

b. Tratamentul pacienților cu poliartrită reumatoidă și boli cardiovasculare concomitente

Hipertensiunea arterială

Hipertensiunea reprezintă o entitate frecventă în populația generală și cu precădere printre pacienții cu poliartrită reumatoidă. Este indicată evitarea antiinflamatoarelor nesteroidiene și a dozelor mari de Prednison (≥7,5 mg/zi). În plus, acești pacienți, la care se recomandă folosirea Leflunomidului, ar trebui atent monitorizați (evaluarea săptămânală a tensiunii arteriale), pentru că au fost raportat că Leflunomidul reprezintă un risc pentru exacerbarea hipertensiunii atreriale preexistente. Cu toate acestea, Leflunomidul este asociat cu o reducere a ratei de apariție a evenimentelor cardiovasculare [117].

Pacienții care asociază poliartrită reumatoidă și hipertensiune arterială sunt tratați mai puțin cu Metrotrexat și agenți biologici decat cei care nu asociază hipertensiune arterială. Tratamentul timp de un an cu Metrotrexat a fost asociat cu o reducere cu 15% a tuturor evenimentelor cardiace, cu 18% a infarctului miocardic acut și cu 11% a accidentului vascular cerebral. De asemenea, și Glucocorticoizii și Sulfasalazina au fost asociate cu o reducere a ratei de apariție a complicațiilor cardiovasculare, dar într-o măsură mult mai mică [117].

S-a demonstrat, de altfel, că terapia cea mai sigură și care împiedică în cea mai mare parte dezvoltarea evenimentelor cardiovasculare, în special a infarctului miocardic acut, este cea cu agenți biologici. Acest studiu confirmă conceptul că folosirea pe termen lung a DMARDs, Glucocorticoizi și anti TNF-α este asociată cu scăderea riscului de apariție a evenimentelor cardiovasculare [117].

Insuficiența cardiacă

Insuficiența cardiacă cronică decompensată a fost raportată la pacienții aflați în terapie cu droguri susceptibile de a crește tensiunea arterială, cum ar fi antiinflamatoarele nonsteroidiene, Corticosteroizii (droguri care induc retenția hidrică) sau Leflunomidul.

Recent, s-au efectuat studii la pacienții cu insuficiență cardiacă, care au evaluat rolul potențial benefic al agenților anti TNF-α. S-a concluzionat că acești agenți pot avea un efect negativ când sunt administrați în doze mari (de exemplu: Infliximabul 7,5-10 mg/kg și Etanercept 45-100 mg/săptămână).

Aceste studii au indicat evitarea dozelor mari de antiinflamatoare nonsteroidiene și a Corticosteroizilor, în timp ce doze mici de Prednison (≤7,5 mg/zi) pot avea efecte benefice la

acești pacienți. Totuși, ca o poziție pragmatică, pot fi utilizați agenții anti TNF-α, dar sub strictă supraveghere cardiologică (obligatoriu ecocardiografie).

Angina pectorală instabilă

Recomandarea de bază este de a evita medicamentele care induc un profil lipidic proaterogen (Corticosteroizii) sau care determină vasoconstricție (antiinflamatoarele nesteroidiene, incluzând și inhibitorii de ciclooxigenaza 2).

Într-o altă ordine de ideei, drogurile cum ar fi agenții anti TNF-α și Metrotrexatul au un efect benefic la pacienții cu angină instabilă prin prevenirea evenimentelor cardiovasculare, cum ar fi accidentul vascular cerebral și infarctul miocardic [117].

Capitolul XII

Partea speciala

XII.1. Obiectivele studiului

Lucrarea și-a propus efectuarea unui studiu statistic privind apariția complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu poliartrită reumatoidă, realizarea de corelații între stadiile poliartritei și afectarea cardiacă. Reducerea riscului cardiovascular printr-un management agresiv al factorilor de risc cardiovasculari tradiționali și non-tradiționali este un alt obiectiv al lucrării, dar și repercursiunile strategiilor terapeutice ale bolii de bază asupra aparatului cardiovascular.

Problemele mai importante se ridică la bolnavii tineri la care prioritățile sunt reprezentate de stabilirea precoce a diagnosticului de poliartrită reumatoidă și instituirea unor măsuri terapeutice care să reducă rata de progresie a bolii cu menținerea capacității pentru o viiață activă. În acelaș timp se realizează prevenirea apariției complicațiilor cardiovasculare printr-un control al factorilor de risc, respectiv tratamentul acestora.

Abordarea pacienților cu afecțiuni cardiovasculare depinde de severitatea la prezentare, abordarea terapeutică a poliartritei, de prezența comorbidităților și de factorii de risc precipitanți.

Scopul problemelor atinse este direcționarea pacientului pentru a imbunătății multiple aspecte, nu doar diminuarea simptomatologiei bolii de bază și a celei cardiace, ci și prevenirea problemelor psihosociale, creșterea calității vieții bolnavului și a suportului social.

Lucrarea permite orientarea medicului de medicină generală și a specialistului în fața unui pacient cu poliartrită reumatoidă care asociază complicații cardiovasculare spre a lua decizii terapeutice corecte și spre reîmprospătarea cunostințelor epidemiologice despre frecvența complicațiilor cardiovasculare în rândul pacienților cu poliartrită reumatoidă.

XII.2. Material și metode

Lucrarea conține un studiu observațional, descriptiv, retrospectiv care include 90 de pacienți diagnosticați cu poliartrită reumatoidă, tratați de Clinica de Reumatologie în colaborare cu clinica de Cardiologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Oradea în perioada martie 2010-martie 2012.

Nu au fost excluși din studiu nici un pacient, motivul de includere a cazurilor a fost diagnosticul de poliartită reumatoidă și afecțiuni cardiovasculare.

Bolnavilor incluși în studiu li s-a efectuat anamneza cu specificarea principalelor simptome care au dus la internare, antecedentele personale fiziologice, antecedentele personale patologice, antecedentele heredo-colaterale, condițiile de viiață și muncă, consumul de toxice și schema termapeutică adoptată anterior internării. S-au efectuat electrocardiograma la admisia în spital și la externare, examen ecocardiografic și analize de laborator. Aceste date au fost prelucrate statistic în funcție de scopul propus pentru a atinge obiectivele lucrării.

Aceste pretenții au avut totuși neajunsuri întrucât majoritatea pacienților au negat consumul de alcool sau fumatul, iar datele ce privesc antecedentele heredo-colaterale lipsesc în majoritatea cazurilor.

XII.3. Rezultate și discuții

1. Distribuția pacienților în funcție de sex

Tabel 9: Distribuția bolnavilor în funcție de sex

Din lotul de studiu privind cei 90 de pacienți s-a concluzionat existența a 54 pacienți de gen feminin și 36 pacienți gen masculin, de unde rezultă că incidența este mai mare la pacienții de gen feminin.

Figura 13: Distribuția bolnavilor în funcție de sex

2. Distribuția pe grupe de vârstă

Tabel 10: Distribuția bolnavilor în funcție de vârstă

În lotul studiat s-a observat preponderența afectării în cadrul categoriei de vârstă 50-69 ani. De asemenea, existența a 5 cazuri de pacienți aparținând decadei 40-49 ani, relativ cazuri tinere, poate fi sugestiv pentru debutul timpuriu atât a poliartitei reumatoide, cât și a complicațiilor cardiovasculare în rândul populației adulte.

Figura 14: Distribuția bolnavilor pe decade de vârstă

3. Distribuția pacienților cu poliartrită reumatoidă în funcție de stadiul bolii

Tabel 11: Distribuția pacienților în funcție de stadiul bolii

Majoritatea pacienților din lotul studiat au fost încadrați în stadiul III de boală; 6,6% din pacienți au fost încadrați în stadiul I, 20% în stadiul II, 47,7% în stadiul III și un procent destul de ridicat, de 25,5% au fost încadrați în stadiul IV. Putem realiza o corelație între evoluția cronică, pe termen lung a bolii inflamator-distructive și apariția inevitabilă a complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu poliartrita reumatoidă aflați în stadii avansate.

Figura 15: Distribuția pacienților în funcție de stadiul bolii

4. Distribuția pacienților în funcție de numărul de articulații dureroase

Tabel 12: Repartiția pacienților în funcție de numărul articulațiilor dureroase

Cei mai mulți pacienți din lotul de studiu 33,3% au declarat între 11 și 22 articulații dureroase, un număr mare de pacienți 27,7% peste 23 articulații dureroase, urmând în ordinea descrescătoare categoria 4-10 și 1-3 articulații dureroase cu un procent de 25,5% și, respectiv, de 24,4%.

Figura 16: Distribuția pacienților în funcție de numărul de articulații dureroase

Există o discrepanță între numărul declarat al articulațiilor dureroase și numărul articulațiilor tumefiate observate la examenul clinic. Astfel că 47,7% dintre pacienți (43 pacienți) nu au prezentat nici o articulație tumefiată.

5. Distribuția pacienților în funcție de factorii de risc cardiovasculari tradiționali asociați

Odată cu demonstrarea excesului de mortalitate cardiovasculară în rândul pacienților cu poliartrită reumatoidă primii factori de risc studiați au fost cei traditionali.

Tabel 13: Distribuția pacienților în funcție de factorii de risc tradiționali asociați

În analizele univariate, toți factorii de risc tradiționali cardiovasculari, au fost asociați cu morbiditatea cardiovasculară și în modelele multivariate, hipertensiunea arterială, hiperlipidemia, diabetul zahatat și fumatul activ au rămas factori de risc independenți. Totodată, trebuie să recunoaștem că analizele sunt restrânse oamenilor care au supaviețuit în urma studiului transecțional și unii predictori ai supraviețuirii în urma unui eveniment cardiovascular mai degrabă decât apariția evenimentului [72].

Figura 17: Distribuția pacienților în functie de factorii de risc tradiționali asociați

Se poate observa o incidență mai crescută la bărbați în comparație cu femeile a factorilor de risc tradiționali, pe fundalul cărora se suprapun și factorii de risc non-tradiționali (despre care vom discuta în continuare) determinați de patologia de bază.

6. Distribuția pacienților în funcție de factorii de risc cardiovasculari non-tradiționali asociați

Pe lângă factorii de risc tradiționali, astăzi se discută despre identificarea unor noi factori de risc non-tradiționali implicați în inducerea “aterosclerozei accelerate”. Am încercat să constatăm și factorii de risc non-tradiționali la pacienții din studiul nostru, în funcție de sexul pacienților.

Tabel 14: Distribuția pacienților în funcție de factorii de risc non-tradiționali asociați

În datele literaturii identificarea factorilor de risc traditionali și non-tradiționali la pacienții cu poliartrită reumatoidă a evoluat în paralel cu studiile efectuate în populația generală, la care în ultimii ani, s-a încercat descrierea de noi factori de risc cardiovasculari (proteina C reactivă, interleukina 6, TNF-α, disfuncția endotelială, homocisteina, statusul protrombotic, factorul reumatoid, gradul de activitate inflamatorie) utili în procesul de stratificare a riscului cardiovascular. Importanța factorilor de risc tradiționali și non-tradiționali prezenți în poliartrita reumatoidă rezidă din faptul că prezența lor cumulativă poate spori riscul pentru ateroscleroză și al comorbidității cardiovasculare în poliartrita reumatoidă [118].

DAS 28 (Disease Activity Score) include: numărul de sinovite, de dureri articulare, scala vizuală analoagă (SVA) a activității generale a bolii, SVA durere, manifestări extraarticulare, comorbidități cardiovasculare, complicații infecțioase.

7. Distribuția pacienților în funcție de profilul lipidic

Dezechilibrul profilului lipidic, exprimat prin valori scăzute ale HDL și creștea LDL, contribuie la dezvoltarea aterosclerozei și redau un prognostic negativ în ceea ce privește apariția precoce a complicațiilor cardiovasculare. Prezența lipidelor proaterogenice nu sunt doar rezultatul nerespectării unui regim igieno-dietetic strict, ci apar și ca reacție adversă în urma terapiei prelungite a poliartritei reumatoide. Unele studii au concluzionat că utilizarea corticosteroizilor pe termen lung induc un profil proaterosclerotic [108].

Tabel 15: Distribuția pacienților în functie de profilul lipidic

În baza acestor valori obținute am determinat coeficientul aterogenic, bărbații înregistrând un coeficient aterogenic mediu de 4,249±0,277, iar la femei s-a atestat un coeficient de 3,589±0,203. Drept concluzie putem menționa că ambele grupuri au un coeficient aterogenic >2, fapt care indică un risc sporit de aterogeneză, deși compararea valorilor medii ale markerilor porfilului lipidic, obținute la cele două grupuri, nu au prezentat diferențe statistice veridice.

Figura 18: Incidența cazurilor de dislipidemie, %

Din datele prezentate în figură se observă ca 59,18% dintre bărbați prezintă valori crescute ale colesterolului total în comparație cu 30% dintre femei care au acest marker cu valori ridicate. Un alt marker al profilului lipidic care, la fel prezintă diferențe statistic veridice între grupuri este LDL-Co, 43,75% dintre bărbați au prezentat valori crescute vs 24% dintre femei. În ceea ce privește alți parametri ai profilului lipidic nu au fost înregistrate diferențe statistic veridice ale cazurilor de dislipidemii dintre cele doua sexe. Trigliceridele au prezentat valori peste normal la 43,75% dintre bărbați și, respectiv, la 42% dintre femei, iar HDL-Co a fost scăzut sub normă la 16,67% bărbați și la 12% femei.

8. Distribuția pacienților pe baza rezultatelor electrocardiogramei

Tabel 16: Distribuția pacienților pe baza rezultatelor ECG

ECG-ul screening a fost efectuat la toți pacienții cu poliartrită reumatoidă aflați în studiu. Examinarea traseelor electrocardiografice au relevat următoarele semne: practic toți pacienții au prezentat ritm sinusal, cu excepția a 4 cazuri de fibrilație atrială care au revenit pe seama valvulopatiilor reumatismale cu diagnostic confirmat.

48% dintre bărbați au prezentat semne ECG de hipertrofie ventriculară stângă în comparație cu 18% evidențiate la pacientele cu poliartrită reumatoidă, diferența fiind veridic statistic. Totodată e necesar a menționa ponderea modificărilor de fază terminală la pacienții cu poliartrită reumatoidă, pentru bărbați 32% și pentru femei 28%, și care nu prezintă echivalente clinice la aproximativ 1/3 din cazuri.

Examinarea traseelor ECG a evidențiat prezența dereglărilor de ritm și a tulburărilor de conducere intraventriculară la subiecții cercetați.

Figura 19: Distribuția pacienților pe baza rezultatelor ECG

9. Distribuția pacienților pe baza evaluării ecocardiografice

Evaluare ecocardiografică a fost solicitată pentru a evidenția starea aparatului valvular, kinezia peretelui cardiac, precum și starea pericardului. Această examinare a fost făcută la 47 pacienți, dintre care 25 bărbați și 22 femei.

Figura 20: Distribuția pacienților pe baza examinării ecocardiografice

Lotul supus examinarii ecocardiografice a conținut un număr apoximativ egal de pacienți raportând la cele doua sexe. Cu toate acestea, incidența complicațiilor valvulare apărute la pacienții cu poliartrită reumatoidă, este mai cresut în rândul femeilor comparativ cu celelalte studii efectuate cu privire la complicațiile cardiovasculare apărute, care au dominat în rândul pacinților de gen masculin.

Afectările valvulare descrise nu au manifestat repercursiuni semnificative asupra hemodinamicii pacienților. Ecocardiografic au fost confirmate cazurile de hipertrofie ventriculară la pacienții examinați. Cazuri de hipokinezie a peretelui ventricular au fost determinate la 6% bărbați și la 4% femei (reprezintă sechele postmiocarditice).

10. Distribuția pacienților în funcție de posibila etiologie a insuficienței cardiace

Tabel 17: Distribuția pacienților în funcție de etiologia insuficienței cardiace

Etiologia insuficienței cardiace este multiplă și variază în funcție de factorii geografici și socio-economic. La examinarea clinică a lotului de studiu, un număr mare de pacienți au prezentat acuze cardiace cu diferite grade de manifestare. Drept urmare au fost diagnosticați un număr de 19 pacienți (21,1%) cu insuficiență cardiacă, fiind evidențiate clasele funcționale NYHA II, III.

Figura 21: Repatiția bolnavilor în funcție de etiologia insuficienței cardiace

Boala coronariană și hipertensiunea arterială sunt cauzele cele mai frecvente de apariție a insuficienței cardiace. În lotul studiat s-a constatat că hipertensiunea arterială este responsabilă de 44,4% dintre cazuri de insuficiență cardiacă, boala coronariană de 21,1%, valvulopatiile de 16,6% și tulburările de ritm și conducere de 8,8% din cazuri.

11. Corelația dintre ICC și prezentă VSH-ului în titru crescut

Evoluția poliartritei reumatoide este marcată de perioade de acutizuare și remisiuni. Perioada activă a bolii este evaluată cel mai fidel prin prezența semnelor inflamatorii articulare, statusul funcțional și numeroase teste ale activității imunologice, precum viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) și proteina C reactivă (CRP). VSH-ul nu poate diagnostica singur o boala, dar are rol important în monitorizarea activității diverselor boli inflamatorii (incluzând poliartrita reumatoidă), precum și a răspunsului la terapie a acestor boli. VSH-ul mai are un rol important în monitorizarea evoluției și stabilirea prognosticului insuficiență cardiacă cronică (ICC) [42].

Tabel 18: Prezența makerilor inflamatori la pacienții cu poliartrită reumatoidă

În cazul VSH-ului 47,7% (43 pacienți) au avut viteza de sedimentare a eritrocitelor peste valoarea maximă acceptată, restul au prezentat VSH-ul în limite normale. Proteina C reactivă a fost în limite normale la 65,5% (59 pacienți), restul de 34,4% (31 pacienți) au înregistrat valori crescute ale proteinei C reactive.

Figura 22: Corelația dintre ICC și markerii inflamatori

Aceste rezultate aduc noi probe că stimulii inflamatori prezenți la un pacient cu poliartrită reumatoidă pot fi implicați în declanșare, de asemenea, și în realizarea unui prognostic al insuficiențe cardiace. VSH-ul cât și alți markeri inflamatori mai specifici pot avea un rol potențial ca și unitate de evaluare a insuficienței cardiace la pacienții cu poliartrită reumatoidă.

12. Distribuția pacienților pe baza terapiei administrate

Ateroscleroza reprezintă fenomenul major care stă la baza apariției comorbidităților cardiovasculare în rândul pacienților cu poliartrită reumatoidă. Este nevoie de implementarea unor măsuri preventive capabile să scadă riscul cardiovascular. Studiul QUEST-RA arată, de fapt, că terapia de lungă durată cu DMARDs (Metrotrexat, Lefunomid și Sulfasalazină) duce la o scădere a riscului pentru boli cardiovasculare; în special a infarctului miocardic acut, chiar și în prezența altor factori de risc precum fumatul [72].

Tabel 19: Repartiția pacienților în funcție terapia administrată

În lotul studiat 87 pacienți (96,6%) au fost tratați cu cel puțin un DMARD, iar la 40 (44,4%) de pacienți s-a asociat tratament cu AINS. Pacienții din lot au urmat tratament remisiv astfel: 35 pacienți (38,8%) au urmat triplă terapie cu Metrotrexat, Hyroxychlorochină și Sulfasalazină, 33 (36,6%) pacienți cu DMARD în monoterapie și 17 pacienți (18,8%) cu DMARD în dublă terapie. Medicația steroidă s-a asociat terapiei remisive la 66 cazuri (73,3%).

Figura 23: Terapia pacienților cu poliartrită reumatoidă

Cele mai frecvente reacții adverse ale medicației non-biologice la pacienții din lotul studiat au apărut la Metrotrexat (la 16 pacienți) și au fost reprezentate de: hepatotoxicitate, tulburări gastro-intestinale, macrocitoză și alopecie. Pacienții respectivi au necesitat scăderea dozelor și asocierea unui alt tratament remisiv sau întreruperea tratamentului și administrarea altor scheme terapeutice.

Figura 24: Reacții adverse ale tratamentului poliartritei reumatoide

Reacții adverse la Leflunomidă au apărut la 7 pacienți, la Hydroxychlorochină la 3 pacienți și la Sulfasalazină la 2 pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care apar la pacienții care au primit tratament cu Leflunomidă timp de 6 luni sunt reprezentate de greață, diaree, creșterea tensiunii arteriale, cefalee și hepatotoxixitate.

O serie de reacții adverse au înregistrat și pacienții care au urmat terapie cu corticosteroizi. Atât în literatura de specialitate, cat și în clinică se evidențiază următoarele reacții adverse la pacienții care au urmat terapie cu steroizi: retenție hidrică și hipertensiune arterială, creștere ponderală, hiperglicemie, rezistență la insulină, induc un profil lipidic proaterosclerotic.

Numeroase studii vin să confirme faptul că statinele au o gamă largă de efecte asupra celulei și țesuturilor implicate în inflamație și/sau autoimunitate.

Beneficiile utilizării statinelor în poliartrita reumatoidă provin pe de o parte din efectul lor hipocolesterolemiant, reducând astfel un important factor de risc tradițional cardiovascular și, pe de altă parte, din efectele lor pleiotrope care ar putea duce la reducerea activității bolii și a factorilor de risc cardiovasculari ce țin de procesul inflamator (proteina C reactivă, interleukina 6, vâscozitatea plasmatică, fibrinogen, ICAM-1).

În lotul studiat au existat 21 pacienți de sex masculin și 16 pacienți de gen feminin care au prezentat ca factor modificarea profilului lipidic. Acestor pacienți li s-au introdus în schema terapeutică statinele.

Numeroase studii au precizat următoarele efecte ale statinelor:

Figura 25: Beneficiile tratamentului cu statine

CONCLUZII

Poliartrita reumatidă este o boală inflamatorie sistemică caracterizată de o înaltă mortalitate cardiovasculară, depașind-o pe cea a populației generale;

Poliartrita reumatoidă se asociază cu creșterea morbidității și mortalității cardiovasculare, fapt datorat în principal aterosclerozei accelerate;

Factorii de risc tradiționali, hipertensiunea arterială și dislipidemia au o incidență crescută comparativ cu populația generală;

Factorii de risc tradiționali sunt subdiagnosticați (mai ales în rândul pacienților tineri) și insuficient cotrolați, ceea ce explică în parte mortalitatea și morbiditatea cardiovasculară crescută;

Abordarea optimă a pacientului cu poliartrită reumatoidă trebuie să cuprindă în plus față de obiectivele bine cunoscute ale tratamentului și modificarea riscului prin implicarea activă a medicului reumatolog alături de medicul de familie și de specialistului cardiolog;

Pacienții cu poliartrită reumatoidă trebuie evaluați periodic din punct de vedere al riscului cardiovascular;

Pentru reducerea suplimentară a riscului cardiovascular este necesar controlul agresiv al activității procesului inflamator;

Terapia cu corticosteroizi și cu inhibitori ai ciclooxigenazei 2 trebuie facută cu multă atenție, la dozele minime efectuate pentru a limita efectele secundare;

Strategia preventivă necesită o colaborare strânsă între medicul reumatolog și medicul de medicină de familie, iar pe de altă parte necesită educația optimă a pacientului;

Strategia curativă necesită o colaborare strânsă între medicul reumatolog și medicul cardiolog, având în vedere că orice decizie terapeutică trebuie să aibă un profil sigur și eficient [117].

BIBLIOGRAFIE

1. H. Boloșiu, R. Ionescu, R. Chirieac, L. Georgescu, S. Rednic, M. Suta, C. Codreanu. Ghid de tratament al poliartritei reumatoide- “Revista Romana de Reumatologie ” , vol XX, nr.1, an 2011

2. http://www.imagesexplore.info

3. http://rheumatoid-arthritis-diagnosis.net

4. C. Cătălin, L. Georgescu, D. Ivan, E. Mociran, Ș. Șuțeanu, M. Vlase. Ghid de diagnostic și tratament al poliartritei reumatoide- “Comisia de reumatologie”

5. E. Matterson. Extraarticular features of rheumatoid arthritis systemic involvement. Eds Rheumatology. London, 2003

6. I.B. Mclnnes, F.R.C.P., Ph. D., G. Schett. The New England Journal of Medicine- “The pathogenesis of rheumatoid arthritis”, 8 December 2011

7. Andrada Bălănescu. Poliartrita reumatoidă de la patologie la clinic. Edit. Medicală Amaltea, București, 2007

8. A. Gupta, B. Fomberstain. Evaluating cardiovascular risk in rheumatoid arthritis- “The Jurnal of Musculoskeletal Medicine”, Vol 26, No 8, 3 August 2009

9. S. Van Doornum, G. McColl, I.P. Wicks. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis- “Arthritis Rheum” , 2002, 46: 862-873

10. W. Khovidhunkit, R. A. Meram, K.R. Feingold. Infection and inflammation- induced proatherogenic changes of lipoproteins- “J Infect Dis”, 2000

11. S. Rantapaa- Dahlqvist, S. Wallberg-Jonsson, G. Dahlen. Lipoprotein (a), lipids and lipoproteins in patients with rheumatoid arthritis- “Ann Rheum Dis”, 1991

12. S. Wallberg-Jonsson, H. Johansson, M.L. Ohman, S. Rantapaa- Dahlqvist. Extent of inflammation predicts cardiovascular disease and overall mortality in seropositiv rheumatoid arthritis- “J Rheumatol”, 1999

13. G. Paolisso, G. Valentini, D. Giugliano. Evidence of peripheral impaired glucose handling in patients with connective tissue diseases- “Metabolism”, 1991

14. R. Clarke, L. Daly, K. Robinson. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease- “New England Journal of Medicine”, 1991

15. V. Pasceri, E.T. Yeh. A tale of two diseases: atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation, 1999

16. M. Swamberg, O. Lidman, L. Padyukow. MHC2TA is associated with differential MHC molecule expression and susceptibility to rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and myocardial infarction- “Nat Genetic”, 2005, 37: 486-494

17. M.R. Plenge, M. Seilstad, L. Padyukov, A.T. Lee, E.F. Remmers, Bo Ding, A. Liew, H. Khalili, A. Chandrasekaran et all. TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis- A genomewide study- “The New England Journal of Medicine ”, 20 september 2007

18. S. Van Doornum, G. McColl, I.P. Wicks. Atorvastatin reduces arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis- “Ann Rheum Diseases”, 2004, 63: 1571-1575

19. P.B. Martens, J.J. Goronzy, D. Schaid, C.M. Weyand. Expansion of unusual CD4+ T cells in severe rheumatoid arthritis- “Arthritis Rheum”, 1997, 40: 1106-1114

20. E. Bryl, A.N. Vallejo, E.L. Matteson et al. Modulation of CD28 expresion with anti- tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis- “Arthritis Rheum”, 2005, 52: 2996-3003

21. S.G. Firestain. Inhibiting inflammation in rheumatoid arthritis- “The new England Journal of Medicine”, 5 Janunary 2006

22. B.J. Bloom, L.C. Miller, L.B. Tucker et al. Soluble adhesion molecules in juvenile arthritis rheumatoid- “J Rheumatol”, 1999, 26: 2044-2048

23. M. Wong, L. Toh, A. Wilson et al. Reduced arterial elasticity in rheumatoid arthritis and the relationship to vascular disease risk factors and inflammation- “Arthritis Rheum”, 2003, 48: 81-89

24. D. Hurlimann, A. Forster, G. Noll et al. Anti- tumor necrosis factor- alpha treatment improves endothelian function in patients with rheumatoid arthritis- “Circulation”, 2002, 106: 2184-2187

25. C.J. Loomans, E.J. Koning, F.J. Staal et al. Endothelial progenitor cell dysfunction: a novel concept in the pathogenesis of vascular complications of type 1 diabetes- “Diabetes”, 2004, 53: 195-199.

26. J. Grisar, D. Aletaha, C.W. Steiner et al. Depletion of endothelial progenitor cells in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis- “Circulation”, 2005, 111: 204-211.

27. C. Maziere, M. Auclair, J.C. Maziere. Tumor necrosis factor enhances low density lipoprotein oxidative modifi cation by monocytes and endothelial cells- “FEBS Lett”, 1994, 338: 43–46

28. N. Sattar, D. McCarey, H. Capell, I.B. McInnes. Explaining how « high grade » systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis- “Circulation”, 2003, 108: 2957- 2963

29. Cj. Loomans, Ej. De Koning, Fj. Staal et al. Endothelial progenitor cell dysfunction: a novel concept in the pathogenesis of vascular compications of type 1 diabetes- “Diabetes”, 2004, 53: 195-199

30. J. Grisar, D. Aletaha, C.W. Steiner et al. Depletion of endothelial progenitor cell in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis- „Circulation“, 2005, 111: 204-211

31. K. Herbrig, S. Haensel, U. Oelschlaegel et al. Endothelial dysfuncion in patients with rheumatoid arthritis is associated with a reduced number and impaired function of endothelial progenitor cells- „Ann Rheum Dis“, 2005

32. N.J. Albin, V. Boguslavski, V. Aloush et al. Infliximab increases levels of circulating endothelial progenitor cell (EPCs) and improves their functional properties in patients with rheumatoid arthritis- “Arthritis Rheum”, 2005

33. S. Hirohata, T. Yanagida, A. Nampei et al. Enhanced generation of endothelial cells from CD 34+ cells of the bone marrow in rheumatoid arthritis: possible role in synovial neovascularization- “Arthritis Rheum”, 2004, 50: 3888-3896

34. N. Sattar, D. McCarey, H. Capell, I.B. McInnes. Explaining how « high grade » systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis- “Circulation”, 2003, 108: 2957- 2963

35. M.I. Popescu, M. Florin. Actualități în cardiologie, 2009

36. M.J. Kaplan. Strategii preventive potențiale pentru reducerea riscului cardiovascular, 2006

37. E. Matteson. Extraaticular features of rheumatoid arthritis and systemic involvement, 2003

38. C. Turesson, W. O’Fallon, C. Crowson. Occurrence of extraarticular disease manifestation is associated with excess mortality in a community based cohort of patients with rheumatoid arthritis- “J Rheumatol”, 2002

39. M. Bely, A. Apathy, E. Beke-Martos. Cardiac changes in RA- “Arch Intern Med”, 1992

40. B. Bresnihan, J.M. Alvaro- Gracia, M. Cobby et al. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist- “Arthritis Rheum”, 1998

41. I.T. Citto, A.M. Găman. Cardiovascular changes in rheumatoid arthritis patients- “Rev Info Medica”, nr 2, 2008

42. C. Gaby, I. Kushner. Acute phase proteins and other systemic responses to inflammation- „The New England Journal of Medicine“, 1999

43. D.L. Mann. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present and the foreseesble future- “Circ Res”, 2002

44. R.S. Vasan, L.M. Sullivan, R. Roubenoff, C.A. Dinarello, T. Harris, E.J. Benjamin et al. Inflammatory markers and risk of heart failure in elderly subjects without prior myocardial infarction: The Framingham Heart Study- “Circulation”, 2003

45. H.L. Haber, J.A. Leavy, P.D. Kessler, M.L. Kukin, S.S. Gottlieb, M. Packer. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure- “N Engl J Med”, 1991

46. American College of Rheumatology Suncommittee on Rheumatoid Arthritis G. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis- “Arthritis Rheum”, 2002

47. F. Donald, M.M. Ward. Evaluative laboratory testing practices of United States rheumatologists- “Arthritis Rheum”, 1998

48. M. Cesari, B.W. Penninx, A.B. Newman, S.B. Kritchevsky, B.J. Nicklas, K. Sutton-Tyrrell et al. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study- “Circulation”, 2003

49. G. Weiss, L.T. Goodnough. Medical progress: anemia of chronic disease- “N Engl J Med”, 2005

50. M.M. Ward. Evaluative laboratory testing. Assessing tests that assess disease activity- “Arthritis Rheum”, 1995

51. D.T. Felson, J.J. Anderson, M. Boers, C. Bombardier, M. Chernoff, B. Fried et al. the American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. The Committee on Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials- “Arthritis Rheum”, 1993

52. R.T. Means Jr. Recent developments in the anemia of chronic disease- “Curr Hematol Rep”, 2003

53. H.C. Sox Jr, M.H. Liang. The erythrocyte sedimentation rate. Guidelines for rational use- “Ann Intern Med”, 1986

54. F. Wolfe. Comparative usefulness of C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in patients with rheumatoid arthritis- “J Rheumatol”, 1997

55. F. Wolfe, D.M. Mitchell, J.T. Sibley, J.F. Fries, D.A. Bloch, C.A. Williams, P.W. Spitz, M. Haga, S.M. Kleinheksel, M.A. Cathey. The mortality of rheumatoid arthritis- “Arthritis Rheum”, 1994

56. D.H. Solomon, E.W. Karlson, E.B. Rimm, C.C. Cannuscio, L.A. Mandl, J.E. Manson, M.J. Stampfer, G.C. Curhan. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis- “Circulation”, 2003

57. M. Boers, B. Dijkmans, S. Gabriel, H. Maradit-Kramers, J. O’Dell, T. Pincus. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis: targeting cardiovascular comorbidity- „Arthritis Rheum“, 2004

58. T. Picus, L.F. Callahan. Taking mortality in rheumatoid arthritis: seriously- predictive markers, socioeconomic status and comorbidity- “J Rheumatol”, 1986

59. G.K. Hansson. Inflammation, atherosclerosis and coronary arterydisease- “N Engl J Med”, 2005

60. N.J. Goodson, J. Marks, M. Lunt, D.P. Symmons. Cardiovascular admissions and mortality in an inception cohort of patients with rheumatoid arthritis with an onset in the 1980’s and 1990’s- “Ann Rheum Dis”, 2005

61. D.H. Solomon, J.N. Katz, M.E. Weinblatt. The increased risk of cardiovascular events in rheumatoid arthritis is most extreme in young adults- “Arthritis Rheum”, 2005

62. http://www.roche.ro/portal/roche_romania/impactul_bolii

63. V.P. Van Halm, M.T. Nurmohamed, J.W.R. Twisk, B.A.C. Dijkmans, A.E.Voskuyl. Disease- modifying antirheumatic drugs are associated with a reduced risk for cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a case control study. “Arthritis Res Ther”. 2006

64. C. Turreson, R.L. McClelland, T.J. Christianson, E.L. Matteson. Severe extraarticular disease manifestations are associated with an increased risk of first ever cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. “Ann Rheum Dis”. 2007

65. H. Maradit-Kremers, C.S. Crowson, P.J. Nicola et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. “Arthritis Rheum”. 2005

66. G.J. Treharne, E.D. Hale, A.C. Lyons et al. Cardiovascular disease and psychological morbidity among rheumatoid arthritis patients. “Rheumatology (Oxford)”. 2005

67. R. Bergholm, M. Leirisalo-Repo, S. Vehkavaara et al. Impaired responsiveness to NO in newly diagnosed patients with rheumatoid arthritis. “Arterioscler Thromb Vasc Biol”. 2002

68. S. Van Dorornum, G. McColl. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis. “Arthritis Rheum”. 2002

69. C. Book, T. Saxne, L.T. Jacobsson. Prediction of mortality in rheumatoid arthritis based on disease activity markers. “J Rheumatol”. 2005

70. DL Mattey, W. Thomson, W.E.R. Ollier, M. Batley, P.G. Davies, A.K. Gough, J. Devlin, P. Prouse, D.W. James, P.L. Williams, J. Dixey, J. Winfield, N.L. Cox, G. Koduri, A. Young. Asociația DRB1 de epitop genotipurile comune a mortalității precoce în poliartrita reumatoidă: rezultatele a optsprezece ani de studiu prin urmărirea artritei reumatoide precoce. “Artrita și reumatismul”. Mai 2007

71. H.M. Kremers, C.S. Crowson, T.M. Therneau, V.L. Roger, S.E. Gabriel. High Ten-Year Risk of Cardiovascular Disease in Newly Diagnosed Rheumatoid Arthritis Patients: A Population-Based Cohort Study. “Arthritis Rheum”. 2008

72. A. Naranjo, T. Sokka, M.A. Descalzo et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. “Arthritis Research & Therapy”. 2008

73. P. Prior, D.P. Symmons, L.D. Scott, R. Brown, C.F. Hawkins. Cause of death in rheumatoid arthritis. “Br J Rheumatol”. 1984

74. S. Wallberg-Jonsson, M.L. Ohman, R.S. Dahlqvist. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in northern Sweden. “J Rheumatol”. 1997

75. F. Wolfe, K. Michaud, O. Gefeller, H.K. Choi. Predicting mortality in patients with rheumatoid arthritis. “Arthritis Rheum”. 2003

76. L. Bjornadal, L. Brandt, L. Klareskog, J. Askling. Impact of parental history on patients’ cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. “Ann Rheum Dis”. 2005

77. N.J. Goodson, N.J. Wiles, M. Lunt, M. Barrett, A.J. Silman, D.P.A.Symmons et al. Mortality in early inflammatory polyarthritis: cardiovascular mortality is increased in seropositive patients. “Arthritis Rheum”. 2002

78. H.K. Choi, M.A. Hernan, J.D. Seeger, J.M. Robins, F. Wolfe. Methrotexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. “Lancet”. 2002

79. J.M. Kaplan. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. “Curr Opin Rheumatol”. 2006; 18: 289-297

80. L.T. Jacobsson, W.C. Knowler, S. Pillemer et al. Rheumatoid arthritis and mortality. A longitudinal study in Pima Indians. “Arthritis Rheum”. 1993. 36: 1045-1053

81. I.D. Del Rincon, K. Williams, M.P. Stern et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. “Arthritis Rheum”. 2001. 44: 2737-2745

82. P.H. Dessein, B.I. Joffe, M.G. Veller et al. Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis. “J Rheumatol”. 2005. 32: 435- 442

83. http://en.wikipedia.org/wiki/File:Endo_dysfunction_Athero.PNG

84. H. Maradit-Kramers, P.J. Nicola, C.S. Crowson et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population- based study. “Arthritis Rheum”. 2005. 52: 722-732

85. C.P. Chung, A. Oeser, P. Raggi, T. Gebretsadik et al. Increased coronary artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors. “Arthritis Rheum”. 2005. 52: 3045- 3053

86. N. Sattar, D.W. McCarey, H. Capell et al. Explaining how „high-grade” systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. “Circulation”. 2003. 108: 2957-2963

87. N.J. Goodson, D.P. Symmons, D.G. Scott. Baseline levels of C-reactive protein and prediction of death from cardiovascular disease in patients with inflammatory polyarthritis: a ten-year followup study of a primary care-based inception cohort. “Arthritis Rheum”. 2005

88. P.H. Dessein, B.I. Joffe, S. Singh. Biomarkers of endothelial dysfunction, cardiovascular risk factors and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. “Arthritis Res Ther”. 2005

89. N.J. Olsen, C.M. Stain. New drugs for rheumatoid arthritis. “The New England Journal of medicine”. May 2004

90. Harrison’s Principles of Internal Medicine, Sixteenth Edition, McGraw-Hill, 2005: 1968-1977

91. Y. Kumeda , M. Inaba, H. Goto et al. Increased thickness of the arterial intima-media detected by ultrasonography in patients with rheumatoid arthritis. “Arthritis Rheum” 2002. 46: 1489-1497

92. C.J. Merkle, M.I. Moore, B.S. Penton et al. Methotrexate causes apoptosis in postmitotic endothelial cells. “Biol Res Nurs”. 2000. 2: 5-14

93. J. Dierkes, S. Westphal. Effect of drugs on homocysteine concentrations. “Semin Vasc Med”. 2005. 5: 124- 139

94. S.R. Maxwell, R.J. Moots, M.J. Kendall. Corticosteroids: do they damage the cardiovascular system? “Postgrad Med J”. 1994. 70: 863-870

95. S. Bernatsky, M. Hudson, S. Suissa. Anti-rheumatic drug use and risk of hospitalization for congestive heart failure in rheumatoid arthritis. “Rheumatology (Oxford)”. 2005. 44: 677- 680

96. S. Prodanowich, F. Ma, J.R. Taylor et al. Methotrexate reduces incidence of vascular disease in veterans with psoriasis or rheumatoid arthritis. “J Am Acad Dermatol”. 2005. 52: 262- 267

97. V.P. Van Halm, M.T. Nurmohamed, J.W. Twisk et al. Antirheumatic drugs are associated with reduction of cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis. “Arthritis Rheum”. 2005.

98. H.K. Choi, M.A. Herman, J.D. Seeger et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis : a prospective study. “Lancet”. 2002. 359: 1173-1177

99. S. Suissa, S. Bernatsky, M. Hudson. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction. “Arthritis Rheum”. 2006. 55: 531- 536

100. C.J. Haagsma, H.J. Blom, P.L. van Riel et al. Influence of sulphasalazine, methotrexate and the combination of both on plasma homocystein concentrations in patients with rheumatoid arthritis. “Ann Rheum Dis”. 1999. 58: 79-84

101. R.B. Landewe, F.C. Breedveld, B.A. Dijkmans. Methotrexate treatment and mortality in rheumatoid arthritis. “Lancet”. 2006

102. R. Munro, E. Morrison, A.G. McDonald et al. Effect of disease modifying agents on the lipid profiles of patients with rheumatoid arthritis. “Ann Rheum Dis”. 1997

103. C. Popa, M.G. Netea, T. Radstake et al. Influence of anti-tumor necrosis factor therapy on cardiovascular risk factors in patients with active rheumatoid arthritis. “Ann Rheum Dis”. 2005. 64: 303- 305

104. J. Greenberg, S. Lin, D. Dektor et al. Association of duration of TNF antagonist treatment with reduction in cardiovascular outcomes RA patients. “Arthritis Rheum”. 2006

105. L.D. Scott, G.H. Kingsley. Tumor necrosis factor inhibitor for rheumatoid arthritis. “The New England journal of Medicine”. August 2006

106. D. Hurlimann, A. Forster, G. Noll et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. “Circulation”. 2002. 2184- 2187

107. L.T. Jacobsson, C. Turesson, A. Gulfe et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. “J Rheumatol”. 2005. 32: 1213- 1218

108. S. Suissa, S. Bernatsky, M. Hudson. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction. “Arthritis Rheum”. 2006. 55: 531- 536

109. S.P. Johnsen, H. Larsson, R.E. Tarone et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of rofecoxib, celecoxib and othere NSAIDs: a population-based case-control study. “Arch Intern Med”. 2005. 165: 978-984

110. L.M. Fischer, R.G. Schlienger, C.M. Matter et al. Discontinuation of nonsteroidal anti-inflammatory drugs therapy and risk of acute myocardial infarction. “Arch Intern Med”. 2004. 164: 2472- 2476

111. D.H. Solomon, J. Avorn, J.N. Katz et al. Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. “Arthritis Rheum”. 2006. 54: 3790- 3798

112. I. Del Rincon, D.H. O’Leary, R.W. Haas, A. Escalante. Effect of glucocorticoids on the arteries in rheumatoid arthritis. “Arthritis Rheum”. 2004. 50: 3813- 3822

113. D.W. McCarey, I.B. McInnes, R. Madhok et al. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): duble-blind, randomized placebo-controlled trial. “Lancet”. 2004. 363: 2015- 2021

114. V. Tandon, G. Bano, V. Khajuria et al. Pleiotropic effects of statins. “Indian J Pharmacol”. 2005. 37:77-85

115. S. Steffens, F. Mach. Drug insight: immunomodulatory effects of statins-potential benefits for renal patients?. “ Nat Clin Pract Nephrol”. 2006. 2: 378-387

116. S. Van Doornum, G. McColl, I.P. Wicks. Atorvastatin reduces arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis. “Ann Rheum Dis”. 2004. 63: 1571- 1575

117. M. Dougados. Managing rheumatoid arthritis patients with concomitant cardiovascular disease problems CME. EULAR 2008: Latest advances in inflammatory joint diseases. “EULAR 2008: The European League Against Rheumatism Annual Congress”

118. K.J. Warrington, P.D. Kent. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study. “Arthritis Res Ther”. 2005. 7: 984-991