ADENOMUL DE PROSTATĂ: CORELAȚII PSA- VOLUM TISULAR Îndrumător Conf. Univ. Dr. Ghervan Liviu Absolvent Pop Adrian 2017 Introducere Hiperplazia benignă… [308607]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

“IULIU HAȚIEGANU” CLUJ-NAPOCA

FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ

ADENOMUL DE PROSTATĂ: [anonimizat]. Univ. Dr. Ghervan Liviu

Absolvent: [anonimizat]

2017

Introducere

Hiperplazia benignă de prostată (HBP) este o afecțiune frecvent întâlnită la bărbații peste 40 de ani. Această patologie este o [anonimizat] o cauză importantă de morbiditate pe plan mondial devenind astfel un motiv de îngrijorare pentru sistemele sanitare. În Statele Unite ale Americii sunt efectuate anual aproximativ 400,000 [anonimizat] a [anonimizat] 3.5 miliarde de dolari doar pentru tratamentul chirugical.

[anonimizat] a prostatei. [anonimizat] a glandei cu apariția simptomatologiei de tract urinar inferior (LUTS). [anonimizat]. [-1]

Antigenul specific prostatic (PSA) este o proteină sintetizată de către glandele prostatice. [anonimizat]. [anonimizat] o anumită afecțiune este discutabilă deoarece numeroase afecțiuni prostatice pot asocia nivele serice crescute ale PSA.

Prima parte a [anonimizat], [anonimizat].

Partea a doua a lucrării reprezintă partea practică care are ca scop descrierea indicatorilor paraclinici: PSA, [anonimizat], studierea a două comorbidități (diabet zaharat și dislipidemie), [anonimizat].

Partea generală

1. Noțiuni de anatomie

Pentru o bună înțelegere a HBP și modificările ce apar în această afecțiune este nevoie de cunoașterea amănunțită a structurii anatomice a prostatei, respectiv raporturile acesteia cu structurile din jur. Prostata este o [anonimizat]. Ea se dezvoltă în jurul porțiunii inițiale a uretrei. Având o culoare cenușie roșiatică și o [anonimizat]. La vârsta adultă prostata măsoară 3 cm în sens vertical, 4 cm în sens transversal și 2.5 [anonimizat] 20-25 g. În ceea ce privește conformația exterioară a acesteia, ea este asemănată cu un con recurbat înainte căruia i se descriu o patru fețe, o bază orientată în sus și vârful care privește în jos. [anonimizat], țesut conjunctiv lax și vase din plexul venos periprostatic. Pe această față prostata prezintă și sfincterul striat sau extern al vezicii. Fața posterioară prezintă un șanț median care separă cei doi lobi laterali. Totodată această față este mai largă în porțiunea superioară și mai îngustă inferior. Raporturile acestei fețe sunt cu rectul de care este separată prin septul recto vezico prostatic Denonvillers iar mai inferior cu sfincterul extern striat al uretrei. Fețele inferolaterale intră în raport cu mușchii ridicatori anali împreună cu fascia lor. Baza prezintă doi versanți și o creastă transversală. Versantul anterior vine în raport cu colul vezicii urinare, versantul posterior se învecinează cu veziculele seminale și ductele deferente. Creasta transversală corespunde fundului vezicii urinare. În hipertrofiile de lob mediu această creastă poate fi mai elevată producând simptomatologia specifică. Vârful corespunde diafragmei urogenitale. În ceea ce privește raporturile interioare prostata este străbătută de uretră, ducte ejaculatoare și utriculul prostatic. [1]

Figura nr. 1 Prostata secțiune sagitală ( adaptat după [3”])

2. Structura histologică

Fiind o glandă cu o funcție secretorie prostata prezintă un parechim format din glandele prostatice care sunt înconjurate de o stromă musculo-conjunctivo-elastică. Acestă stromă delimitează patru lobi. Parenchimul prostatei este format din două tipuri de glande: glande periuretrale și glande prostatice propriu zise.

Glandele periuretrale se deschid direct în uretră și pot fi localizate în mucoasă sau în submucoasă, cele din urmă având un scurt canalicul. Aceste glande periurterale se dispun circular în jurul uretrei. Demarcația dintre ele și glandele prostatice propriu zise este făcută de către fibrele musculare netede ale sfincterului vezicii.

Glandele prostatice propriu zise sunt glande de tip tubulo alveolar cu o porțiune secretorie tapetată de un epiteliu uni sau bi startificat și o porțiune excretorie tubulară. Și aceste glande se deschid la nivelul uretrei prin mici orificii. De menționat este faptul că glandele prostatice propriu zise sunt situate extra sfincterian spre deosebire de cele periuretrale. Stroma glandei prostatice este formată din fibre musculare netede prezente în abundență și țesut conjunctiv dens cu multe fibre elastice care formează la suprafață o capsulă proprie și din care se desprind septe care separă parenchimul în lobuli. Fiecare lobul conține o glanda prostatică propriu zisă. [1][2]Figura nr. 2 Prostata secțiune transversală ( adaptat după [3””])

3. Proteinele secretorii prostatice

Lichidul seminal este un fluid organic produs de către testicule împreună cu glandele sexuale accesorii. În medie cantitatea de lichid seminal ejaculat are un volum de 3 ml și are 2 componenete: spermatozoizii aproximativ 1% și plasma seminală 99%. Principalele glande sexuale accesorii care participa la formarea plasmei seminale sunt: glanda prostată 0.5 ml, veziculele seminale 1,5 ml și glandele bulbouretrale 0,1-0,2 ml. [3] La nivelul plasmei seminale se găsesc și o serie de proteine secretate de glanda prostată.

Tabel nr. 1 Proteinele secretorii prostatice [3]

4. Definiție

Având în vedere diferitele conotații ale termenului de hiperplazie benignă de prostată este necesară definirea anatomopatologică și clinică a acesteia.

Din punct de vedere Anatomopatologic

Microscopic HBP este un proces proliferativ la nivelul elementelor stromale și epiteliale ale glandei prostatice, localizat în zona tranzițională periuretrală a glandei. [4]

Macroscopic reprezintă creșterea in dimensiuni a glandei prostatice.

Din punct de vedere Clinic

Este o afecțiune a prostatei caracterizată prin simptomatologie de tract urinar inferior (LUTS), retenție urinară, hematurie, infecție de tract urinar, vezică hiperactivă, evacuarea ineficientă a vezicii și insuficientă renală în rare cazuri. [5]

5. Epidemiologie

Hiperplazia benignă de prostată este un proces dependent de vârstă. Prevalența histologică este de aproximativ 10% în populația masculină aflată în decada a treia de viață, 20% pentru bărbații aflați în decadă a patra, 50%-60% pentru cei aflați în jurul vârstei de 60 de ani și 80% până la 90% pentru bărbații cu vârsta cuprinsă între 70 și 80 de ani. Deși etiologia este puțin cunoscută se pare că vârsta și hormonii androgeni sunt principalii factori necesari pentru dezvoltarea HPB. [6] [7]

Volumul prostatic crește cu vârsta. Studiul Olmstead a arătat că volumele prostatice medii sunt de 21, 27, 32 și 34 ml pentru grupele de vârstă 50, 60, 70 și respectiv 80 de ani, acesta având o creștere medie calculată de 1.6% pe an. [8]

Simptomatologia de tract urinar inferior asociată HBP apare cu precădere o dată cu înaintarea în vârstă. Studiul Olmstead a raportat prezența simptomelor moderate-severe la 13% dintre bărbații cu vârsta cuprinsă între 40-49 în comparație cu 28% la cei peste 70 de ani. [8]

Numeroase alte studii au raportat rezultate cu privire la prevalența HBP clinic manifestă.(fig 3)

Figura nr 3. Prevalența clinică a HBP [5]

Rezultatele arată o prevalență uniform distribuită global și dependentă de vârsta subiecților. [10] Există totuși și variații geografice în ceea ce privește dimensiunile prostatice. Studiile au arărat diferențe comparabil mai mici în dimensiune la bărbații de origine asiatică față de cei americani. [9]

6. Etiopatogenie

Etiopatogenia certă a HBP nu este pe deplin înțeleasă. Histologic HPB se carcterizează prin creșterea în dimensiuni a glandei prostatice pe baza unui proces proliferativ în care sunt implicate atât componenta epitelială cât și cea stromală. Proliferarea fibroblaștilor, miofibroblaștilor și celulelor epiteliale glandulare are loc în zona periuretrală, tranzitițonală a glandei prostatice. [11]-[14] Procesul hiperplazic este multifocal cu o proporție variabilă între nodulii stromali și componenta glandulară. Într-o primă fază are loc apariția unor noduli mici hiperplazici care își măresc treptat dimensiunea și numărul. În a doua fază a HPB ,are loc o creștere impresionantă în dimensiuni a nodulilor glandulari localizați în zona de tranziție a prostatei. [15][16]

Componenta endocrină are un rol important în etiopatogenia HPB. Hormonii androgeni stimulează creșterea și dezvoltarea prostatei la făt însă în cazul HPB se consideră că aceștia ar avea doar un rol permisiv în patogeneză bolii. Acest fapt este demonstrat prin nivele nesemnificativ diferite ale androgenilor la nivelul prostatei hiperplazice față de cea normală, cât și de absența creșterii incidenței HBP la pacienții aflați în terapie cu hormoni androgeni. [18]-[24] Deși hormonii androgeni nu sunt un factor direct cauzator de boală, apariția și dezvoltarea HBP necesită prezența hormonilor androgeni. [17] Nu testosteronul ci metabolitul sau activ dihidrotestosteronul are rol în apariția HBP. Acesta din urmă apare datorită acțiunii asupra testosteronului a unei enzime numite 5 alfa reductază. [25].

Inflamația de la nivelul glandei prostatice este asociată cu HBP. Numeroase cytokine și mediatori ai inflamației (IL-2, IFN alfa, IL-6, IL-8 și IL-15) au fost identificați în zone cu proliferare fibromusculară. [26] Inflamatia acută cât și cea cronică descoperite histologic la nivelul prostatei adulte sunt condiții foarte frecvente. [27]-[32] Studiile pe piese anatomice au arătat că inflamația este prezentă într-un procent de până la 44% la pacienții fără patologie prostatică documentată. [33] Cauzele apariției inflamației de la nivelul prostatei rămân un subiect de discuție și par să fie multifactoriale. Refluxul urinar în ductele prostatice, colonizarea bacteriană, constituienții alimentari toxici, stresul oxidatic datorită acțiunii androgenice, autoimunitatea cât și inflamația sistemică din sindromul metabolic par să fie implicate în patogeneza inflamației prostatice. [20] [34] Inflamația este corelată cu creșterea în dimensiuni a glandei și cu progresia simptomelor. [35]

Componenta metabolică este implicată în dezvoltarea și progresia HBP. Mai multe studii au găsit o corelație între HBP și obezitate. [36][37] Unul dintre mecanismele probabile prin care obezitatea promovează apariția și progresia HBP este prin aromatizarea periferică a testosteronului cu creșterea raportului estrogen-testosteron. Pe de altă parte inflamația generalizată și stresul oxidativ crescut la persoanele obeze poate duce la apartitia HBP și accelerarea progresului bolii. [38]

7. Factorii de risc

Numeroase studii epidemiologice s-au efectuat în vederea găsirii unor factori de risc ai HBP. Frecvența crescută a ejaculărilor a fost suspectată ca fiind un factor de risc. Jacobsen et al a investigat relația dintre HBP și frecvența ejaculărilor dar nu a identificat o corelație semificativă între acestea două. [41] Araky et al și Glynn et al au demostrat faptul că există o incindența crescută a HBP la grupurile de bărbații cu un venit mai mare. [42] [43] Dar, in acest caz poate fi vorba un bias datorită adresabilității crecute a acestor persoane către servicile medicale.

Hiperactivitatea autonomă care deși este implicată în apariția simptomatologiei de tract urinar inferior și disfuncției erectile pare să nu fie un factor de risc pentru HBP. [44] Inflamația locală dar și cea sistemică este un factor de risc. Mai multe studii au investigat patogeneză inflamatorie a HBP și au arătat că inflamația prostatică cronică are un rol în dezvoltarea bolii. [45] [46] Mai mult, la pacienții cu HBP și LUTS s-au identificat nivele crescute ale proteinei C reactive care este un marker al inflamației. [47]

Obezitatea este un factor de risc important pentru HBP. [49] [50] Se suspectează o legătură între HBP și diabetul zaharat. [51] Sindromul metabolic este un factor de risc în apariția HBP datorită inflamației sistemice cu care acesta este asociat. [52][53] Pe de altă parte activitatea fizică reduce riscul apariției HBP. [54] [55]

În apariția HBP este implicată și componenta genetică, studiile pe gemeni au arătat că există o influență ereditară de tip autozomal dominant. [56] [57]

8. Simptomatologie

Creșterea în dimensiuni a glandei prostatice, cu precădere a zonei periuretrale trazitionale, va avea un răsunet asupra procesului fiziologic de micțiune. Efectul de masă pe care zona hiperlaziată îl exercită asupra uretrei dar și modificările vezicii urinare ce au loc datorită obstrucției cronice prelungite vor determina un set de simptome specifice. Termenul de “prostatism”, mai puțin folosit la ora actuală, face referire la simptomele apărute datorită creșterii în dimesiuni a glandei prostatice. Acesta a fost înlocuit cu termenul de ‘’simptomatologie de tract urinar inferior” (LUTS) care include:

a. simptome datorate afectării umplerii vezicii urinare / depozitării urinei b. simptomatologie datorată afectării funcției de evacuare a urinei c. simptomatologie post-evacuatorie

Tabel nr. 2 Simptomatologia de tract urinar inferior [58]

Simptomele datorate afectării umplerii vezicii urinare și depozitării urinei afectează cel mai mult calitatea vieții pacienților cu HBP, dar totuși simptomatologia evacuatorie este mai frecvent întâlnită în acuzele bolnavilor. Nu toți pacienții cu HBP vor prezenta LUTS și vor consulta un urolog, la fel cum un număr de pacienți pot prezenta LUTS însă nu prezintă patologie prostatică documentată. Acest lucru sugerează faptul că între HBP și LUTS există o relație complexă. În etiologia LUTS pot fi incriminate și alte boli decât cele ale prostatei cum ar fi: boli endocrine, cardiace, boli ale sistemului nervos central, cât și boli ale vezicii urinare. [59]

Fig. nr. 4 Posibile cauze de LUTS la bărbat ( adaptat după [60])

9. Complicații

Complicațiile HBP sunt evenimente destul de rare. [3] Informațiile despre frecvența complicațiilor vin mai puțin din studii observaționale pe pacienți cunoscuți cu boală, ci mai mult din practica clinică unde retenția urinară, hematuria, infecțiile de tract urinar reprezintă principalele motive de prezentare a pacienților cu HBP în servicii de urologie. [60]

1. Retenția urinară

Retenția urinară reprezintă o veritabilă complicație a HBP. Se definește că fiind inabilitatea vezicii urinare de a iși evacua conținutul în totalitate. Se clasifică în retenție acută, retenție cronică și retenție cronică acutizata. [61] [62] Retenția acută apare brusc, este acompaniată de durere puternică și se datorează întinderii excesive a pereților vezicii urinare. Ea se împarte la rândul ei în: spontană, datorată cursului natural al bolii, mai des întâlnită, și precipitată, cauzată de un evenimant declanșator. [63] Este importantă diferențierea dintre cele două forme deoarece managementul și rata de recidivă diferă de la una la alta. [64] Studiul PLESS realizat pe un lot de 1376 de pacienți cu HBP, care au fost urmăriți timp de 4 ani, a arătat că din 1376 de pacienți 99 au avut cel puțin un episod de retenție urinară acută, cu un raport de 1.8% per an. [65] Tratamentul inițial al retenției acute de urină este cateterizarea vezicală pe cale uretrală sau suprapubiană. [60] Retenția cronică se caracterizează prin prezența unui volum rezidual postmicțional de urină la nivelul vezicii. De obicei nu este dureroasă datorită evoluției cronice, iar volumele retenționate sunt mai mari, putând ajunge până la 4,5 l. [60] Aceasta se împarte în retenție cronică cu presiuni mari și cu presiuni mici. [66] [67] [68]. În retenția cu presiuni mari apare reflux retrograd cu hironefroza bilaterală, aceasta fiind absentă în cea cu presiuni mici. [66 67]

2. Infecțiile urinare

Apar datorită volumului rezidual crescut care este un bun mediu de cultură pentru bacterii. Frecvența acestei complicații este mică, studiul MTOPS a arătat o incidență de 0,1 per 100 pacienți – ani. [69] Marea majoritate a microorganismelor implicate tind să fie din ce în ce mai rezistente la terapia antibiotică [70]. Infecțiile urinare secundare HBP pot să fie asimptomatice sau pot să se manifeste clinic prin simptomatologie de tract urinar inferior. [60] Tratamentul antibiotic profilactic la pacienții asimptomatici care au montat cateter vezical nu s-a dovedit că ar aduce beneficii suplimentare. [71].

3. Hematuria

Apare datorită hipervascularizatiei friabile de la nivelul prostatei mărite în dimensiuni și este un simptom care aduce pacientul la medic [60]. Tratamentul cu finasteridă la pacienții cu HBP și hematurie are efecte benefice deoarece ameliorează densitatea microvasculară și reduce nivelele de VGEF. [72]

4. Calculii vezicali

Această complicație a HBP este rară, screeningul pentru calculi nefiind necesar decât dacă apar și alte simptome sugestive. Totuși prevalența calculilor vezicali este mai mare la pacienții cu HBP 3,4% față de 0,4% la persoanele fără patologie prostatică. [3]

5. Afectarea vezicii urinare

Presiunea intra vezicală crescută duce în timp la modificări ale peretelui vezical. Hipertrofia muschiului detrusor apare ca un mecanism compensator prin care vezica urinară încercă să învingă obstrucția. [60] În cazul vezicilor hipertrofiate sever cu o greutate estimată de peste 60 de grame, s-a dovedit că are loc o creștere a raportului țesut conjunctiv/mușchi neted cu până la 30%. [73] Fibroza este o altă modificare ce apare la nivelul peretelui vezical. Ea se produce prin depunerea de colagen 1 și 3 la nivelul vezicii, mecanismul incriminat find ischemia. Datorită fibrozei vezica va deveni necompliantă, cu un volum mic și o presiune crescută. [74]

6. Afectarea renală

Deși retenția urinară acută apărută în cadrul HBP este deseori asociată de o insuficiență renală acută, retenția cronică este defapt principalul mecanism de apariție a afectării renale. Dilatarea tractului urinar superior împreună cu nivele crescute ale creatininei serice apar la jumătate dintre pacienții cu retenție cronică de urină asociată HBP. [75] [76] Boala cronică de rinichi (BCR) este principala complicație renală a HBP. Mecanismul fiziopatologic de producere a BCR este nefrita interstițială. [77] Diagnosticul BCR implică imagistica tractului urinar asociată cu măsurători ale ratei de filtrare glomerurală și creatininei serice. Post TURP apare o imbunatațire a funcței renale. [60]

7. Disfuncție erectilă

Câteva studii au arătat că între LUTS apărută în HBP și disfuncția erectilă este o posibilă relație de tip cauză efect și nu doar o consecință a înaintării în vârstă. [78]

10. Diagnostic

Elementele esențiale pentru diagnosticul HBP sunt: simptomele de tract urinar inferior, hiperplazia prostatei și obstrucția subvezicală [79]. Diagnosticul se pune de regulă pe baza anamnezei, examenului obiectiv (inclusiv tușeul rectal) și ecografiei prostatice (cea transrectala are o acuratețe mai ridicată) [80].

Diagnosticul diferențial al HBP se face cu următoarele afecțiuni:

• Cistita

• Prostatita

• Abces prostatic

• Vezica hiperactivă

• Cancer de vezică

• Corp străin intravezical (calculi,stenturi)

• Stricturi ureterale( cauzate de traumatisme sau boli cu transmitere sexuală)

• Cancer prostatic

• Vezica neurogenă

• Disfuncții ale planșeului pelvin

[80][81]

Numeroasele progrese apărute în ultimul deceniu în ceea ce privește HBP au dus la o înțelegere mai bună a patologiei dar și la noi abordări în diagnosticul și tratamentul acestei afecțiuni [82]. Multitudinea de simptome cunoscute sub denumirea de simptomatologie de tract urinar inferior (LUTS) nu sunt specifice pentru HBP. Numeroase alte patologii ale tractului urinar pot prezenta simptome similare HBP [3].

HBP este un diagnostic de excludere. În fața unui pacient cu simptomatologie de tract urinar inferior anumite investigații paraclinice sunt efectuate pentru a exclude alte patologii. [83] Ghidurile actuale descriu diagnosticul HBP folosind următorii termeni: obligatoriu, recomandat, opțional și nerecomadat. [82]

o Obligatoriu

Se începe cu o anamneză detaliată. Anamneza trebuie focalizată pe tractul urinar. Sunt importante antecedentele medicale și chirurgicale, antecedente urologice, frecvența simptomelor, medicația curentă. Un examen obiectiv este de asemnenea obligatoriu. Examenul obiectiv trebuie se includă tușeul rectal. Examenul de urină este necesar deoarece ajută în diagnosticul diferențial al HBP cu alte patologii ale tractului urinar. Acestea din urmă pot necesita teste diagnostice suplimentare. [82] [84-92]

1 .Anamneză

2. Examen obiectiv ( inclusiv tușeu rectal)

3. Examen de urină

o Recomandat

Evaluarea simptomelor este recomandată. Aceasta se face utilizând International Prostate Symptom Score (IPSS) sau alte scoruri de evaluare a simptomatologiei prostatice. IPSS este un scor important pentru stabilirea severității simptomelor la primul contact cu pacientul, dar și urmărirea lor în timp. Deasemena IPSS ajută la evaluarea eficacității terapeutice. [93-100]

Testarea PSA trebuie efectuată tuturor pacienților care au o speranța de viață mai mare de 10 ani. La pacienții cu cancer prostatic măsurarea PSA ajută la estimarea dimensiunilor prostatice dar și ca un marker pentru progresia bolii. [101]

1.I PSS

2. PSA seric

o Opțional

Aceste investigații nu sunt necesare dar pot ajuta clinicianul în diagnosticul HBP. [86] Efectuarea lor rămâne la decizia medicului curant. [82]

1. Creatinina serică

2. Citologie urinară (dacă predomină simptomatologia iritativă )[86]

4. Uroflow

5. Jurnal micțional

6. Reziduu post micțional

7. Chestionar funcție sexuală

o Nerecomandate

Nu se recomandă de rutină la pacentii cu HBP. Aceste investigații trebuie să aibă o indicație clară. Hematuria, suspiciuni în urmă tușeului rectal, diagnostic incert, răspuns terapeutic nesatisfăcător, pregătirea pacientului pentru chirurgie pot justifica investigațiile de mai jos. [82] [88]

1. Cistoscopie

2. Citologie

3. Evaluare urdinamică

4. Radigrafie tract urinar

5. Ecografie prostatică

6. Biopsie prostatică[82]

Examinări paraclinice

1. Examinări imagistice

Ecografia renală și vezicală este utilă la pacienții cu HBP pentru a exclude alte diagnostice cum ar fi: litiaza renală, infecțiile de tract urinar, tumori. Examinarea ecografică a prostatei atât transrectal (acuratețe mai mare) cât și transabdominal aduce informații prețioase. Ea este metoda de elecție pentru determinarea volumului prostatic. Alte măsurători ecografice utile sunt dimesiunile lobului median și reziduul postmictional. Determinarea volumului prostatic este important deoarece este un element de diagnostic în HBP.

2. Uroflowmetria

Este o tehnică prin care se măsoară debitul urinar maxim și volumul rezidual postmicțional. Această investigație oferă informații despre procesul de micțiune. Rezultatele pot prezice progresia bolii și răspunsul acesteia la tratament.

3. Cistometria este o tehnică de măsurare a presiunii intravezicale în timpul umplerii și evacuarii vezicii urinare. Poate detecta anormalități urodinamice incluzând hiperactivitatea sau hipoactivitatea mușchiului detrusor.

4. Uretrocistoscopia reprezintă vizualizarea uretrei și vezicii urinare cu ajutorul unui endoscop. Este o investigație importantă la pacienții cu hematurie și disurie deoarece poate identifica prezența unei formațiuni tumorale. Inspecția prin uretrocistoscopie poate diferenția HBP de stricturile uretrale.

5. Radiografia simplă și urografia i.v.

6. Examenul citobacteriologic urinar.

7.Creatinina serică este importantă pentru evaluarea funcției renale. [102]

12. Tratament

Principala metodă de tratament a HBP în trecut era metoda chirurgicală. În ultimii ani au apărut noi perspective de tratament în HBP simptomatică. [103] [104] Noi tehnici minim invazive dar și noi medicamente au lărgit perspectiva terapeutică. [105] Scopul terapiei în HBP este de a crește calitatea vieții pacienților ameliorând simptomatolgia, reducând progresia bolii și morbiditatatea asociată. [106]

Watchful waiting

Watchful waiting este o atitudine terapeutică în care pacientul este monitorizat de către medic fără o intervenție activă din partea acestuia. [107]. Această monitorizare fără tratament este recomandată pacienților cu simptomatologie ușoară. [108] În cazul în care tratamentul chirurgical nu este indicat, urmărirea fără tratament (watchful waiting) este sigură pe o perioadă de aproximativ 5 ani. [105] În general abordarea de tip watchful waiting se aplică bolnavilor care prezintă câteva simptome, fără afectarea semificativă a calității vieții. [108]

Schimbarea stilului de viata

Dacă pacienții prezintă LUTS supărătoare care afectează calitatea vieții un prim pas în tratamentul HBP este modificarea stilului de viață. Schimbarea stilului de viață constă în: restricție lichidiană seara, noi tehnici micționale, activitate fizică regulată, tratarea constipației, evitarea alcoolului și cafeinei, evitarea condimentelor iritative. Aceste recomandări ajută la ameliorarea simptomatologiei și încetinesc progresia bolii. [109]

Tratamentul medicamentos

• Alfa blocante

Receptorii alfa1 adrenergici mediază acțiunea catecolaminelor endogene. Deoarece intervin în contracția muchilor netezi și hipertrofia celulară, receptorii alfa 1 adrenergici sunt ținta moleculară în tratamentul HBP. [110] Medicamentele alfa blocante au efect antagonist asupra receptorilor alfa adrenergici intalniți predominant la nivel prostatic și vezical. Inhibitorii alfa adrenergici relaxează musculatura netedă de la nivel prostatic. Acești agenți terapeutici au un efect rapid indiferent de dimensiunea prostatei. Nu modifică volumul prostatic și PSA. [111] Reducerea tonusului musculaturii prostatice va duce la o imbunatațire a fluxului și respectiv ameliorarea simptomatologiei.

Reprezentanți : Alfuzosin (Xatral ®) , Doxazosin (Cardura®), Terazosin (Hytrin ®) și Tamsulosin (Omnic ®). Toate preparatele au o eficacitate apropiată, diferența fiind profilul de tolerabilitate. [112] Silodosin și Naftopidil sunt 2 agenți teraputici noi cu acțiune selctivă pe receptorii alfa 1A și alfa 1D, drept urmare au reacții generale mai reduse. [113] [114] În general alfa blocantele sunt medicamente bine tolerate. În rare cazuri pacienții tratați cu alfa blocante pot să prezinte reacții adverse cardiovasculare cu vasodilatație, hipotensiune și amețeli. [115]

• Inhibitorii de 5 alfa reducatză

Inhibitorii de 5 alfa reductază acționează asupra unei enzime responsabile de conversia testosteronului în metabolitul sau activ dihidrotstosteron. Dihidrotestosteronul este principalul hormon androgen implicat în creșterea dimensiunilor prostatei. Reprezentanți: Finasterida (Proscar®), Dutasterida ( Avodart®). Dutasterida inhibă ambele subtipuri de 5 alfa reductază și astfel scade nivelele dihidrotestosteronului în proporție mai mare (90-95%) comparativ cu finasterida (70-75%). [103][116] Studiile au arătat că ambii agenți terapeutici reduc dimensiunile prostatice cu apoximativ 25% în decurs de 2-6 luni. Acest lucru se aplică prostatelor de dimensiuni mari (>30g) [117] În comparație directă efectele finasteridei și dutasteridei sunt similare. [118] Efectele adverse ale inhibitorilor de 5 alfa reductază sunt în principal legate de funcția sexuală cu o scădere a libidoului 6%, disfuncție erectilă 8% și scăderea ejaculării 4%. După inițierea terapiei cu inhibitori de 5 alfa reductază ghidurile actuale recomadă o evaluare a pacienților la 3, 6 luni iar mai apoi anual pentru evaluarea eficacității terapeutice. [116].

Inhibitorii de 5 alfa reductază scad nivelele PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de la inițierea tratamentului. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se interpretează valorile PSA la pacienții tratați cu această clasă de medicamente. [117]

Combinații terapeutice

Combinația terapeutică dintre doxazosin și finasteridă ameliorează simptomatologia prin acțiunea rapidă a alfa blocantului iar pe termen lung scade dimesiunile prostatice prin acțiunea inhibitorului de 5 alfa reductază. Astfel reduce riscul retenției acute de urină și necesitatea terapiei chirurgicale. [69] Un studiu cu dutasteridă și tamsulosin a arătat superioritatea tratamentului combinat în comparație cu monoterapia. [119] În cele mai multe cazuri monoterapia este destul de eficientă, iar pacienții cu HBP nu necesită terapie combinată. Costurile mai mari dar și reacțiile adverse mai accentuate trebuie comparate cu beneficiile.[120]

Terapia antimuscarinică

Agenții antimuscarinici inhibă receptorii muscarinici de la nivelul mușchiului detrusor. Astfel are loc reducerea LUTS actionând asupra componentei vezicale hiperactive. Sunt recomandați pacienților cu simptomatologie datorată afectării funcției de depozitare a urinei. [120] [121]

• Terapia cu inhibitorii de 5 fosfodiesterază

Inhibitorii de 5 fosfodiesterază inițial aprobați pentru tratarea disfuncției erectile pot îmbunătăți simtomatologia pacienților cu HBP. Fosfodiesteraza 5 este o enzimă prezentă la nivelul prostatei, vezicii urinare și în fibrele musculare netede din tractul urinar. Inhibiția acestei enzime duce la relaxare musculară și creșterea efectelor antiproliferative de la nivel prostatic și vezical. [122]

• Alte terapii

Numeoase terapii cu suplimente din plante sunt disponibile la ora actuală. Nu există studii clinice care să demonstreze eficacitatea acestora. Reprezentant Serenoa repens ( palmierul pitic, Prostamol® Uno). [123]

Tratamentul chirurgical

• Prostatectomia deschisă

Este rezervată adenoamelor mai mari de 75g, dar și pacienților cu alte patologii concomitente cum ar fi calculii vezicali. Necesită spitalizare îndelungată și se face sub anestezie generală sau regională. Adenomul, care reprezintă zona tranzițională din interiorul prostatei este enucleat lăsând doar zona periferică. O complicație veritabilă a acestei proceduri este hemoragia. Rezultatele sunt foarte bune, cu îmbunatațirea fluxului urinar și reducerea semnificativă a simptomelor. [124]

• Rezecția transuretrală a prostatei (TURP- transurethral resection of the prostate)

TURP este considerată procedura standard pentru tratarea obstructiei vezicale secundare HBP. Alte indicații pentru TURP incud:

 Retenția acută de urină

 Hematurie recurentă

 Infecțiile de tract urinar

 Inuficiența renală secundară obstrucției

Tehnica TURP este realizată în anestezie generală sau rahidiană și constă în introducerea unui rezectoscop cu ajutorul căruia se indepartatează fragmente din țesutul adenomatos. Procedura TURP are un risc de morbiditate de 18% și un risc de mortalitate de 0.23%. Complicațiile importante care apar în TURP sunt sângerarea în timpul procedurii și sindromul TUR. Acesta din urmă apare prin absorbția lichidului de irigație și este rar. Strictura uretrală poate să apară ca și o complicație la distanță. Rezecția țesutului prostatic poate afecta și sfincterul urinar rezultând incontinență urinară și ejaculare retrogradă. Nervii responsabili de erecție pot să fie afectați de curentul utilizat la tăiere ceea ce poate duce la disfuncții erectile. După TURP s-a raportat o amelioarare semnificativă și susținută a LUTS cu o îmbunătățire a parametrilor urodinamici. [125]

Tratamente minim invazive

TUIP (transurethral incision of the prostate)

Incizia transuretrala a prostatei (TUIP) a fost pentru mulți ani singura alternativă pentru TURP. Tehnica se poate realiza în anestezie locală sau sedare și constă într-o incizie la nivelul prostatei. Este recomandată pacienților cu prostate mici și la cei care nu pot tolera TURP. Complicațiile sunt mult mai reduse decât în cazul TURP.

• Termoterapia prostatică (TUMT- transurethral microwave thermotherapy)

TUMT este o procedură minim invazivă prin care se emit microunde la nivelul prostatei printr-un cateter uretral sau transrectal. Energia termică emisă va cauza moarte celulară cu reducerea volumului prostatic. Ca și reacții adverse importante de menționat este edemul prostatic. În ceea ce privește eficacitatea, TUMT se situează între terapia medicamentoasă și TURP. TUMT este o opțiune terapeutică bună pentru pacienții cu LUTS moderate sau severe apărute secundar BPH.

• Ablația transuretrala cu ac (TUNA- transurethral needle ablation)

TUNA folosește unde radio de înalta frecvență pentru a produce energie termică, rezultând un proces similar TUMT. Un dispozitiv special doatat cu ace este folosit pentru a elibera energie la nivelul prostatei. Rezultatele sunt similare TUMT, tehnica fiind inferioară TURP.

• Tratamentul laser

Există mai multe tipuri de lasere utilizate în tratamentul HBP. Mecanismele prin care acestea distrug țesutul prostatic hiperplaziat diferă de la necroză de coagulare până la vaporizare photoselectivă. Complicațiile sunt mult diminuate comparativ cu tehnica TURP. Eficiența diferă și ea în funcție de tipul de laser utilizat. Până în prezent studiile indică inferioritatea tratamentului cu laser în detrimentul TURP care este considerat un golden standard.

• Ultrasunete de înalta intensitate focalizate transrectal (HIFU)

HIFU folosește folosește ultrasunetele pentru a elibera căldură la nivel prostatic realizând o injurie termală. Ultrasunetele pot fi administrate extracorporal sau intrarectal. O complicație des întâlnită este retenția urinară. Rezultatele sunt moderate iar utilizarea este relativ limitată comparativ cu TUNA și TUMT.

• Abordările mecanice

Terapia mecanică este rezervată pacienților cărora nu se poate aplica terapia chirurgicală. Stenturile prostatice sunt dispozitive flexibile care dilată uretra prostatică și îmbunătățesc fluxul urinar. Complicațiile constau în durere, incontineță și colabarea stentului. [126]

• Embolizarea aterei prostatice

Este o tehnică nouă prin care se ocluzează artera prostatică. La momentul de față este considerată doar o procedura experimentală. [127]

13. Antigenul specific prostatic

Antigenul specific prostatic (PSA) este o proteină produsă de către celulele prostatice normale. Această proteină cu rol de enzimă are o implicație importantă în fertilitate deoarece inhibă coagularea spermei. Cele mai mari nivele ale PSA se întâlnesc la nivelul lichidului seminal, dar o anumită cantitate a PSA ajunge din țesutul prostatic și în ser.[1A->6A]

13.1 Caracteristicile moleculare

PSA este o serin protează cu o greutate moleculară de 33-kd și structură glicoproteică formată din 237 AA , 4 lanțuri carbohidrice laterale și multiple legături disulfidice. Structura și funcția acestei serin proteaze este foarte înrudită cu cea a familiei kallikreinelor. Rolul PSA este de a contribui la lichiefirea lichidului seminal acționând asupra unor proteine constituiente ale acestuia: seminogleinele I și II. Cele mai mari cantități ale PSA se găsesc la nivelul celulelor epiteliale prostatice și la nivelul lichidului seminal. Mecanismul exact prin care acesta ajunge în sânge este incomplet elucidat dar se suspectează leziuni ale barierelor fiziologice ce separă lumenul glandular și celulele prostatice de capilarele sangvine. Inflamația glandei dar și cancerul produc distructii ale barierei fiziologice. Mici cantitați PSA se găsesc și în alte glande ale corpului cum ar fi glandele uretrale, sân, endometru. În ser PSA se găsește în cea mai mare parte legat de proteinele alfa 2 macrogobulina și alfa 1 antichimotripsina, așa numitul PSA-complexat, doar un mic procent al PSA găsindu-se liber “free PSA”. [prostată 1]. Studiile pe pacienții care au suferit prostatectomie radicală au ararat că timpul de înjumătățire al PSA este de de aprox 3-4 zile iar acesta este nedectectabil la 2-3 săptămâni post intervenție. [7A]

13.2 Factorii care influențează PSA

Cantitatea de țesut hiperplazic benign dar și raportul dintre țesutul epitelial și cel stromal pot influența nivelele PSA. Inhibitorii de 5 alfa reductază administrați în HBP pe o perioadă mai lungă de 6 luni pot reduce cu 50% nivelele PSA. Antagonistii alfa 1 adrenergici nu modifică nivelele PSA. Orice medicație care modifică nivelele testosteronului, poate modifica și nivelul PSA. Nivele crescute ale PSA se pot întâlni și la aproximativ o ora post ejaculare. Multe alte afecțiuni ale prostatei cât și manopere urologice pot influența nivelele PSA. S-a demonstrat că prostatita acută, cea cronică dar și retenția urinară pot crește PSA.[8A] . Tușeul rectal, ecografia trans rectală, cateterizarea uretrală, cistoscopia nu alterează nivelele PSA, dar un masaj prostatic viguros sau o biopsie prostatică se pot asocia cu nivele PSA crescute. Vârsta și rasa indivizilor pot influența PSA. Rasa neagră prezintă nivele mai mari ale PSA, iar înaintând în vârstă dimensiunile prostatei cresc ceea ce va duce la o cantitate PSA secretată mai mare. [9A,10A,11A]

13.3 Implicații clinice

Dozarea serică a PSA a fost introdusă în practica clinică în anul 1986. Această investigație a revoluționat diagnosticul precoce și managementul cancerului de prostată. Nivele crescute ale PSA se asociază cu cancerul prostatic, HBP dar și cu prostatita. Glandele din zona tranzițională a prostatei produc cea mai mare parte a PSA. Această zonă tranzițională este asociată cu HPB. Zona periferică a prostatei, cea de unde își au originea marea majoritate a cancerelor, produce cantități mici de PSA.

Prin rolul sau în diagnosticul cancerului prostatic dozarea PSA ajută la identificarea paciențiilor care necesită o biopsie prostatică. Limita superioară a valorilor PSA este de 4.0 ng/mL. Pacienților cu valori peste 4.0 ng/ml li se va efectua de cele mai multe ori o biopsie prostatică pentru a exclude cancerul prostatic. Sensibilitatea testării PSA la o valoare “cutoff” de 4.0ng/ml este de 67.5-80%, asta însemnând că 20-30% din cancere sunt nediagnosticate. Acesta sensibilitate se poate îmbunătăți dacă se reduce limita superioară (“cutoff”) la 3 ng/ml , sau dacă se asociază cu indicatori auxiliari: calcularea densitatații sau velocitatații PSA. O dată cu introducerea testării PSA în practica clinică a crescut semificativ detecția cancerului prostatic localizat și a scăzut incidența invaziilor regionale cât și a metastazelor.

Testarea PSA este utilă și în screeenigul cancerului de prostată. Înainte de utilizarea PSA biopsia prostatică se realiza doar în cazul în care la tușeul rectal se identificau semne suspecte de cancer. Aproape 70% dintre pacienți prezentau metastaze la momentul diagnosticului. După introducerea PSA incidența metastazelor este de 3% la momentul diagnosticului, 75% dintre bolnavi având cancer nepalpabil.

13.4 Recomadarile testarii PSA

Societatea Americană de Urologie recomandă testarea PSA împreună cu tușeul rectal începând cu vârsta de 40 de ani. Aceste examinări trebuie realizate pentru toți bărbații cu o speranța de viață mai mare de 10 ani. Testările ulterioare se vor face în funcție de nivelele PSA ale primei examinări.(.”-1” ”33)

Societarea Americană de Cancer nu recomandă o vârstă pentru inceperea screeningului PSA. Pacienții cu un PSA sub 2.5 ng/ml pot fi testați la interval de 2 ani. Cei cu PSA peste 2.5 ng/ml trebuie testați anual. În familiile cu istoric de cancer prostatic testarea PSA trebuie realizată la intervale de 6 luni. Pacienții cu un PSA constant mai mare de 4.0 ng/ml necesită o biopsie prostatică.

13.5 Derivați ai PSA

A. Densitatea PSA

În anul 1992 Benson et al introduce conceptul de densitatea PSA. Aceasta se de definește că fiind raportul dintre PSA total și volumul prostatic măsurat prin ultrasonografie. PSA este produs de către celulele din zona tranzițională a prostatei. Celulele canceroase produc mai mult PSA per unitate de volum prostatic. Acest indicator poate fi de folos în diferențierea HBP de cancerul de prostată la valori ale PSA între 4 și 10 ng/ml.

B. Densitatea PSA a zonei tranziționale

Acestă metodă a fost creata ca și o îmbunătățire la simpla densitate PSA. Ea are la baza faptul că măsurarea volumului zonei tranziționale a prostatei este un indicator mai specific și că majoritatea PSA provine din această zonă a prostatei. (.39”,”-1” )

C. Velocitatea PSA

Velocitatea PSA a fost introdusă în practică clinică în anul 1992. Se folosește pentru monitorizarea modificărilor PSA în dinamică într-o perioada de timp. Pentru calcularea velocității PSA este nevoie de cel puțin 3 deteriminari ale PSA în decurs de 2 ani.(:22”-1’)

13.6 Intervale de referința

Intervalul de referință standard pentru valoarea PSA este de 0.0-4.0 ng/ml. Deoarece o dată cu înaintarea în vârstă apar modificări de volum ale glandei prostatice datorate HBP este necesară utilizarea intervalelor de referință specifice vârstei. Utilizarea acestor intervale ajută la creșterea specificității detectiei cancerului de prostată.

Vârsta 40-49 ani = 0-2.5ng/ml Vârsta 50-59 ani = 0-3.5ng/ml Vârsta 60-69 ani = 0-4.5ng/ml Vârsta 70-79 ani = 0-6.5ng/ml

[14]

Partea specială

1. Introducere

Hiperplazia benignă de prostată este cea mai frecventă afecțiune benignă a bărbaților. Prevalența estimată a acestei patologii variază între 50% pentru grupa de vârstă 50 de ani putând ajunge până la 90% la pacienții cu vârsta peste 90 de ani. Aproximativ jumătate dintre pacienții care dezvoltă modificări hiperplazice la nivelul prostatei vor prezenta simptomatologe de tract urinar inferior (LUTS). Creșterea speranței de viață în rândul populației generale amplifică prevalența bolilor care apar o dată cu înaintarea în vârstă cum este și HBP. Acest fapt va duce inevitabil la o creștere a adresabiliații bolnavilor cu HBP și LUTS către serviciile de sănătate.

Modificările hiperplazice apărute în cadrul bolii vor determina marirea în volum a glandei prostatice. Determinarea volumului prostatic cu ajutorul ecografiei cât și dozarea PSA seric sunt două investigații paraclinice incluse în cadrul protocolului de diagnostic a HBP. Acești doi indicatori paraclinci sunt predictori importanți ai istoriei naturale a HBP, și se corelează cu riscul de apariție a LUTS. [-1]

Lucrarea de față vizează:

Evaluarea relației dintre PSA și volumul prostatic la pacienții cu HBP diagnosticată histopatologic.

Descrierea indicatorilor paraclinici: PSA, densitatea PSA și volumul prostatic.

Studiul corelațiilor dintre acești indicatori și indicatorii demografici (vârsta, mediu).

Studierea a două comorbidități (diabetul zaharat și dislipidemia) la pacienții cu HBP.

2. Material și metode

2.1. Structura generală a studiului

Am realizat un studiu retrospectiv pe un eșantion reprezentativ de pacienți cu hiperplazie benignă de prostată din Institutul Clinic de Urologie și Transplant Renal Cluj-Napoca (I.U.T.R. Cluj Napoca). În funcție de obiectivul studiului, este vorba despre unul descriptiv. În ceea ce privește  rezultatele, studiul este observațional.

Studiul a cuprins un numar de pacienți diagnosticați cu HPB în acest Institut din intervalul 05.01.2016-09.05.2017 adică aproximativ un an și jumătate care au avut date referitoare la PSA și volumul prostatic măsurat ecografic. Studiul a fost aprobat de comisia de etică a spitalului.

Datele au fost colectate prin intermediul foilor de observație și biletelelor de externare ale pacienților din baza de date a Institutului. Acesul la baza de date a fost aprobat de către conducere.

2.2. Criterii de selecție

Criterii de includere

Diagnosticul histopatologic de HBP.

Criterii de excudere

Modificări ale țesutului prostatic evidențiate la examenul histopatologic altele decât țesut prostatic benign.

Infecțiile de tract urinar.

Prostatite.

Purtătorii de sondă urinară.

Pacienții cu date incerte în ceea ce privește durata tratamentului cu inhibitori de 5 alfa reductază pentru HBP.

Pacienții cu date incerte sau incomplete pentru variabile cheie.

2.3. Diagnosticul de HPB

Protocolul de diagnostic al HBP în I.U.T.R. Cluj-Napoca constă în efectuarea anamnezei, examenului clinic (inclusiv tușeul rectal) și investigații paraclinice: ecografie prostatică și PSA seric. În baza acestor investigații s-a pus diagnosticul clinic de adenom de prostată. Toți pacienții incluși în studiu au beneficiat de tratament chirurgical respectiv rezecție transuretrală a prostatei (TURP), 62 dintre pacienți și adenomectomie suprapubiană transvezicală, 3 dintre pacienți. Diagnosticul de certitudine s-a pus o dată cu examinarea histopatologică a fragmetelor de țesut prostatic respectiv a piesei de adenomectomie. Examinarea s-a realizat în cadrul serviciului de anatomie patologică a I.U.T.R. Cluj Napoca.

2.4. Măsurarea PSA

Examinările paraclinice prin care au fost obținuți cei doi parametrii incluși în studiul nostru au fost: determinarea PSA seric și măsurarea volumului prostatic prin ecografie transabdominală. Ambele proceduri au fost realizate în cadrul I.U.T.R. Cluj Napoca.

Sângele venos s-a recoltat á jeun, dimineață în vacutainer fără anticoagulant, cu/fără gel separator. După recoltare sângele a fost prelucrat prin centrifugare și separat serul. Serul proaspăt a fost prelucrat în maxim 2 ore. Dacă acest lucru nu este posibil, serul este înghețat la -20°C cu posibilitate de păstrare câteva săptămâni sau la -70°C unde poate fi ținut câteva luni.

Pentru dozarea PSA s-a utilizazat metoda de detecție prin chemiluminescență “Chemiluminescent Microparticle Immuoassay”(CMIA). Aparatul utilizat este un Architect PLUS ci4100. Proba de sânge este respinsă în caz de preparat hemolizat sau de contaminare bacteriană. Determinarea PSA s-a realizat preterapeutic.

Figura nr. 5 Dozarea PSA prin chemiluminescență

2.5. Măsurarera volumului prostatic

Ecografia aparatului urinar

Prin această tehica a fost măsurat volumul prostatic. Acesta a fost determinat preterapeutic. Abordarea transabdominală a fost cea aleasă utilizând un ecograf General Electric LOGIQ S6. Volumul prostatic total a fost calculat utilizând formula V=d1×d2×d3×π\6 ( formula elipsoidă) unde unde d1, d2 , d3 reprezintă: diametrul transversal, diametrul cranio-caudal și diametrul antero-posterior.

Figura nr. 6 Măsurarea volumului prostatic prin ecografie

2.6. Analiza statistică a datelor

Pentru variabilele cantitative (vârsta și indicatorii paraclinici: PSA seric, volumul prostatei, densitatea PSA), am folosit media +/- deviația standard (SD) și intervalul de încredere (IC) de 95%, precum și valorile extreme și mediana pentru a le descrie. Am desenat histograme la care am suprapus curba ideală a distribuției normale (sau log-normale) calculată din eșantion. Am apreciat vizual abaterile de la distribuțiile normale sau log-normale. Pentru indicatorii paraclinici, am transformat logaritmic datele deoarece aceste variabile urmau o distribuție log-normală. Pentru studiul variabilelor calitative, am utilizat bar-chart-uri și am raportat procentele și frecvențele numerice ale categoriilor.

Am studiat corelația dintre vârsta și indicatorii paraclinici (transformate logaritmic) și între volumul prostatei și PSA seric (tranformate logaritmic). Am prezentat rezultatele într-un scatter-plot la care am atașat linia de regresie cu IC 95% și am calculat coeficientul de corelație Pearson R cu datele transformate logaritmic acolo unde a fost necesar și valoarea p a acesora.

Pentru studiul relațiilor dintre variabilele cantitative (tranformate logaritmic unde a fost necesar) și cele binare am utilizat testul T la care am raportat valoarea p și diferența mediilor. Am prezentat rezultatele sub forma unor box-ploturi.

Am utilizat Microsoft Excel 2016 pentru management-ul bazei de date (BD-HBP.xlx) și Statsoft Statistica 12 pentru toate analizele statistice și graficele de mai jos.

3. Rezultate

3.1. Demografie și descrierea generală a eșantionului

După aplicarea tuturor criteriilor de includere și de excludere am obținut date de la un total de 65 de pacienți.

Vârsta pacienților a fost cuprinsă între 47 și 85 de ani (mediana: 70 ani) cu media de 70.65 ± 7.5 ani [IC 95%: 68.8 – 70.2]. 86% dintre participanți au avut vârsta cuprinsă între 60 și 80 ani.

Figura 7. Distribuția vârstelor pacienților.

Majoritatea pacienților (60%) au provenit din mediul rural.

46% dintre pacienți erau sub tratament medicamentos înainte de momentul diagnosticului histopatologic.

Figura 8. Descrierea generală a eșantionului.

Vârsta nu diferă semnificativ statistic cu mediul sau medicația.

Figura 9. Relația dintre vârsta pacienților și mediul de proveniență. Relația dintre vârsta pacienților și medicație.

Tabel 3. Relația dintre mediul de proveniență al pacienților și vârsta (test T).

Tabel 4. Relația dintre vârsta pacienților și medicație (test T).

Prevalența diabetului zaharat a fost de 21.5% și a dislipidemiei de 15.4%.

Figura 10. Prevalența comorbidităților metabolice: diabet zaharat și disipidemie.

Tabel 5. Relația dintre vârsta pacienților și comorbidități (test T).

Figura 11. Reația dintre vârstă și comorbiditățile metabolice.

3.2. PSA, Densitatea PSA si Volumul prostatic

Valoarea PSA (ng/ml) s-a încadrat între 0.059 și 15.423 ng/ml cu media (geometrică) de 2.17 ng/ml [IC 95%: 1.63 – 2.88] și mediana 2.06 ng/ml. 32.2% dintre pacienți au avut PSA peste 4.0 ng/ml.

Figura 12. Distribuția valorilor PSA (ng/ml).

Valoarea volumului prostatic s-a încadrat între 22 și 120 ml cu media (geometrică) de 52.83 ml [IC 95%: 47.99 – 58.16] și mediana 52 ml.

Figura 13. Distribuția volumelor prostatice.

Valoarea densității PSA (ng/mL/cc) s-a încadrat între 0.002 și 0.4 ng/mL/cc cu media (geometrică) de 0.04 ng/mL/cc [IC 95%: 0.032 – 0.053] și mediana 0.0418 ng/mL/cc. 86% dintre pacienți au avut valori sub 0.15 ng/mL/cc.

Figura 14. Distribuția densităților PSA.

3.3. Studiul relațiilor dintre PSA, Densitatea PSA, Volumul prostatic și vârsta

Valoarea PSA nu se corelează semnificativ statistic cu vârsta.

Figura 15. Corelația dintre vârstă și PSA. R = -0.03 (p = 0.891) după corecția logaritmică pentru PSA.

Volumul prostatic nu se corelează semnificativ statistic cu vârsta.

Figura 16. Corelația dintre vârstă și volumul prostatic. R = 0.073 (p = 0.675) după corecția logaritmică pentru volum.

Valoarea densității PSA nu se corelează semnificativ statistic cu vârsta.

Figura 17. Corelația dintre vârstă și desitatea PSA. R = -0.06 (p = 0.865) după corecția logaritmică pentru densitatea PSA.

3.4. Relațiile dintre PSA, Densitatea PSA, Volumul prostatic și indicatorii demografici (mediul si vârsta)

Niciunul dintre indicatorii demografici nu se coreleaza semificativ statistic cu PSA seric, densitatea PSA, volumul prostatic.

Figura 18. Relația dintre mediul de proveniență și PSA, Densitatea PSA, Volum prostatic.

Aceste rezultate sunt descrise statistic mai jos.

Tabel 6. Relația dintre PSA, Densitatea PSA, Volum prostatic și mediul de proveniență (test T).

Figura 19. Relația dintre medicația la data diagnosticului și PSA, Densitatea PSA ,Volum prostatic.

Aceste rezultate sunt descrise statistic mai jos.

Tabel 7. Relația dintre PSA,Densitatea PSA ,Volum prostatic și medicație (test T).

Figura 20. Relația dintre Diabet zaharat și PSA, Densitatea PSA ,Volum prostatic.

Aceste rezultate sunt descrise statistic mai jos.

Tabel 8. Relația dintre PSA ,Densitatea PSA ,Volum prostatic și diabetul zaharat (test T).

Figura 21. Relația dintre disipidemie și PSA, Densitatea PSA ,Volum prostatic.

Aceste rezultate sunt descrise statistic mai jos.

Tabel 9. Relația dintre PSA, Densitatea PSA, Volum prostatic și dislipidemie (test T).

Nu exista o relație semificativ statistică între medicație si indicatorii paraclinici (PSA, densitatea PSA, volum prostatic).

Principalele două comorbiditați studiate (diabet zaharat si dislipidemia) nu se corelează semificativ statistic cu PSA, densitatea PSA, volumul prostatic.

3.5. Relația dintre volumul prostatic și PSA

Figura 22. Corelația dintre volumul prostatic și PSA. R = 0.457 (p = 0.001) după corecția logaritmică pentru ambele variabile.

4. Discuții

Am obținut date de la un total de 65 de pacienți. Aceștia au avut vârste cuprinse între 47 și 85 de ani, dar majoritatea pacienților au fost incluși într-un interval foarte îngust (86% dintre pacienți în decadele 6 și 7). Media de vârstă a fost de 70 ani cu IC 95% de la 69 la 72 ani. Această variabilitate scăzută a avut un efect asemănător excluderii vârstei din analize.

Majoritatea pacienților au provenit din mediul rural (60%). Mediul nu a demonstrat nicio asociere cu PSA, densitatea PSA si volumul prostatic. Pacienții din mediul rural au fost cu 3.3 ani mai în vârstă decât cei din mediul urban, dar acestă diferență prezintă doar o tendință spre semnificativitate statistică (p = 0.079). Faptul că nu există o asociere între HBP și mediul rural sau urban este confirmat de către literatura de specialitate. Un studiu recent a raportat o prevalența a HBP de 28% în populația rurală și de 25.5% în populația urbană. Studiul a inclus pacienți cu vârsta peste 40 de ani. Rezultatele sunt similare studiului nostru și arată că nu există o asociere semificativă statistic între mediul de proveniență și HBP/ LUTS. [1]

Aproape jumătate dintre participanți au fost tratați medicamentos înainte de data examenului histopatologic. Acest fapt ar fi putut stabiliza sau reduce valorile PSA, densității PSA și a volumului prostatic la valori nepatologice, reducând astfel variabilitatea statistică și acuratețea mediilor acestor variabile. Pentru a evita eventualele erori în interpretarea rezultatelor au fost excluși din studiu pacienții cu un istoric incert în ceea ce privește durata consumului de inhibitori de 5 alfa reductază pentru tratamentul HBP. Este cunoscut faptul că inhibitorii de 5 alfa reductază scad nivele PSA seric cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament. [2] Pentru a evita un eventual bias, tuturor pacienților tratați mai mult de 6 luni cu acestă clasă de medicamente li s-a dublat valoarea PSA-ului seric. În ceea ce privește cealaltă clasă importantă de medicamente utilizată în tratamentul HBP și anume alfa blocantele, se cunoaște din literatură faptul că acestea nu influențează nivelele PSA și nici volumul prostatic. [3] O posibilă limitare a acestui studiu este faptul că nu există date despre consumul altor medicamente în afara tratamentului pentru HBP. Un studiu de specialitate a raportat faptul că și medicația comună (antiinflamatoarele nesteroidiene, statinele cât și diureticele tiazdice) poate reduce nivelele PSA cu valori semificative clinic. [4] Pentru a exclude orice eroare în ceea ce privește efectele medicației asupra nivelelor PSA si volumului prostatic la pacienții cu HBP, o perspectivă de viitor ar fi un studiu în care medicația de orice fel să fie un criteriu de excludere. Faptul că nu s-a detectat nicio diferența semnificativă statistic a acestor variabile între pacienții tratați și cei netratati, poate fi interpretat că o confirmare a eficacității tratamentului .

Prevalența diabetului zaharat a fost de 21.5% și a dislipidemiei de 15.4%. Aceste prevalențe nu se asociză cu vârsta. În studiul de față diabetul zaharat nu se corelează cu indicatorii paraclinici: PSA, densitatea PSA si volumul prostatic. In literatura de specialitate este suspectată o posibilă o relație dintre diabet și HBP. Un studiu recent a demonstrat o asociere între simptomatologia urinară predominant iritativă la pacienții cu HBP și diabetul zaharat. Această asociere este crescută la pacienții cu diabet neglijat, care nu își adminstrează tratamentul. Cu toate acestea studiul nu a găsit o asociere evidentă între diabet și indicatorii paraclinici ( PSA seric si volumul prostatic). Acest rezultat este asemănător cu studiul nostru. De aici se poate concluziona faptul că prezența diabetului, respectiv a unui control glicemic slab nu influențează creșterea in dimensiuni a prostatei ci mai probabil accentuează disfuncțiile dinamice ale tractului urinar inferior în HBP. [5]

Componentă a sindromului metabolic, dislipidemia in cadrul HBP a fost documentată în câteva studii pe animale dar și epidemiologice. Rezulatele sunt contradictorii, unele studii nu au identificat o relație semificativă statistic între HBP și dislipidemie, rezultatele fiind similare studiului nostru, altele au raportat o corelație între volumul prostatic crescut și un nivel scăzut al HDL coleserolului. Acestă disconcordanță între studii sugerează faptul că foarte probabil și alte componente ale sindromului metabolic au un rol în creșterea riscului de HBP. [6] [7] [8] Evaluarea tuturor componentelor sindromului metabolic apărute in cadrul HBP poate fi o perspectivă de studiu pe viitor.

Studiul acesta a cuprins un interval de valori ale PSA între 0.059 și 15.423 ng/ml cu mediană de 2.06 ng/ml. Majoritatea pacienților au avut valori foate mici ale PSA și doar un număr foarte redus de pacienți au avut valori mari. Acest lucru era oarecum de așteptat deoarece valori ale PSA seric foarte mari sunt sugestive pentru malignitate si se întâlnesc la pacienții cu cancer prostatic, iar aceștia nu au fost inclusi in studiu. Dar totuși 32% dintre pacienții incluși în studiul nostru au avut valori ale PSA seric peste 4.0 ng/ml.

Valorile normale general acceptate ale PSA total seric se încadrează în intervalul 0 – 4.0 ng/ml. O valoare a PSA peste 4.0 ng/ml ridică suspiciuni pentru o posibilă prezență a unui cancer prostatic. Faptul că în studiul nostru există un procent de 32% dintre pacienți cu PSA peste 4.0 ng/ml dar fara modificari maligne ale prostatei subliniază observația că în depistarea cancerului de prostată examinarea PSA are anumite limite. Nu există o valoare peste care specificitatea și sensibilitatea PSA în diagnosticul cancerului de prostată să fie simultan înalt crescute. Studiul de față întărește ideea că acest indicator trebuie corelat cu datele clinice, antecedentele patologice, alte examinări paraclinice dar și alți indicatori auxiliari cum ar fi densitatea PSA sau velocitatea PSA. În literatură, o valoare a PSA de 4.1 ng/ml este asociată cu o sensibilitate și o specificitate de 93.8% respectiv 32.2% pentru detecția cancerului de prostată. Reducerea valorii PSA la 3.1 ng/ml va crește specificitatea la 72.5% dar va reduce sensibiliatea la 52.6%. [9]

O distribuție deviată spre stânga a avut și volumul prostatic. Acesta a fost cuprins între 22 și 120 ml cu media de 52.83 ml.

Evident, distribuția densităților PSA a fost deviată tot la stânga. Valorile au fost cuprinse între 0.002 și 0.4 ng/mL/cc cu media și mediana de aproximativ 0.04 ng/mL/cc. 86% dintre pacienți au avut valori sub 0.15 ng/mL/cc. Densitatea PSA este un indicator auxiliar calculat prin raportarea PSA total seric la volumul prostatic. Aceasta poate aduce informații suplimentare în diagnosticul diferențial al HBP cu cancerul prostatic. Acest fapt este susținut atât de către studiul nostru cât și de literatură. Considerând o valoare “cutoff” de 0.15 ng/mL/cc ca fiind suspectă pentru o posibilă neoplazie a prostatei, în studiul nostru 14% dintre pacienți au avut valori peste acesta limită. Există o diferență semnificativă între un procent de 32% dintre pacienți cu PSA total seric peste valoarea “cutoff” de 4.0 ng/ml comparativ cu un procent de 14% cu densitatea PSA peste valoarea “cutoff” de 0.15 ng/mL/cc. La o valoare “cutoff” de 0.15 ng/mL/cc studiile de specialitate au raportat o sensibilitate de 74% și o specificitate of 70% a densității PSA în detecția cancerului prostatic. Aceste observații susțin ideea că densitatea PSA este un indicator auxiliar care aduce informatii suplimentare atunci când este calculat in asociere cu PSA total seric. [10] O posibilă limitare a acestui studiu reprezintă faptul că nu au existat două loturi de pacienți: cu HBP respectiv cu cancer prostatic pentru compararea mai exactă rezutatelor.

PSA, densitatea PSA si volumul prostatic nu se corelează cu vârsta dar acest fapt poate fi datorat, cel puțin parțial, intervalului restrâns de vârste din studiu. Majoritatea pacienților au fost incluși în decadele 6 și 7 iar rezultatele acestui studiu demonstrează valori stabile ale indicatorilor paraclinici (PSA, densitatea PSA, volum prostatic) în acest interval. Este foarte probabil că incluzând un interval mai larg de vârste, aceste corelații să crească, conform literaturii. [11]

Volumul prostatic se corelează semnificativ statistic cu PSA: cu cât crește volumul, cu atât crește și PSA. Relația este de intensitate medie (R = 0.34 sau R = 0.47 după corecțiile logaritimice ale distribuțiilor PSA și volumului). Această corelație este similară cu cele detectate de alte studii, atât ca și direcție, cât și magnitudine.12 Un numar mai mare de pacienți incluși in studiu ar fi crescut intensitatea relației dintre PSA si volumul prostatic. Între acești doi indicatori există o relație liniară. Corelația noastră este susținută de o meta anailză care a inclus peste 4600 de bărbați cu HBP și fără modificari neoplazice ale prostatei care a arătat că există o corelație dependentă de vârstă între PSA și volumul prostatic. Ba mai mult, in baza aceluiași studiu s-a realizat o estimare pe grupe de vârstă a volumului prostatic în funcție de valoarea PSA la pacienții cu HBP. [12]

Există o relație clinică utilă între PSA și volumul prostatic, aceasta permite clinicianului să estimeze o valoare posibilă a volumul prostatic cunoscând valoarea PSA seric, la pacienții cu HBP. În ceea ce privește diagnosticul diferențial al HBP cu alte patologii prostatice, un PSA crescut trebuie interpretat în funcție de volumul prostatic deoarece acești doi parametrii se corelează. Interpretarea valorilor PSA în raport cu volumul prostatic dar și calcularea suplimentară a indicatorilor auxiliari (densitatea PSA) asociați PSA total seric ar putea duce la scăderea incidenței biopsiilor prostatice la pacienții cu modificări prostatice benigne și valori ale PSA în zona gri.

Indicatorii paraclinici nu diferă semnificativ la pacientii din mediul urban sau rural, la cei cu medicație anterioară sau fără și nici la cei cu sau fără diabet zaharat sau dislipidemie, după aplicarea corecțiilor logaritmice necesare.

4.1. Limitări și posibile studii ulterioare

Principala limitare a acestui studiu a fost caracterul său decriptiv retrospectiv, ceea ce a oferit doar valorile indicatorilor paraclinici la ultima examinare. Studii viitoare ar trebui să urmărească pacienții și în dinamică, studiind cum se modifică valorea PSA cu modificarea volumului prostatic.

De asemenea, intervalul restrictiv de vârste a dus la scăderea puterii corelațiilor care implică vârsta. Un studiu ulterior ar trebui să pornească metoda de selecție pornind de la vârstă pentru a include un număr echilibrat de participanți din toate grupele de vârstă între 40 și 90 ani.

Pentru a pune în context clinic valorile obținute de acest studiu pentru indicatorii paraclinici, ar fi util un studiu de confirmare de tip caz (HPB) – martor (pacienți sănătoși și/ sau cu altă patologie prostatică: cancer prostatic, prostatite, etc).

5. Concluzii

PSA total seric se corelează cu volumul prostatic, indiferent de vârstă, comorbidități sau de medicația preexistentă. Valoarea PSA trebuie interpretată raportat la volumul prostatic.

O mare parte (32%) din pacienții cu HBP confirmat histologic incluși in studiul nostru au prezentat valori ale PSA total seric peste limita de 4.0 ng/ml valoare “cutoff” general acceptată în prezent. Constatarea de mai sus susține beneficiul potențial al utilizării de indicatori auxiliari care să contribuie la diagnosticul diferențial dintre HBP si cancerul de prostată și să reducă potențial numărul de biopsii prostatice.

Faptul că un procent mic de pacienți (14%) au avut valori ale densitații PSA peste limita de 0.15 ng/mL/cc sugerează faptul că densitatea PSA ar putea fi utilă ca indicator auxiliar in managementul decizional al pacienților cu hipertrofie prostatică de cauză neperecizată și valori PSA la limită

Nu există o relație semificativă între vârstă, mediul de proveniență și indicatorii paraclinici: PSA, densitatea PSA, volumul prostatic.

Nu există o relație statistică între comorbiditațile studiate (diabet , dislipidemie) și indicatorii paraclinici: PSA, densitatea PSA și volumul prostatic.

Bibliografie

-1. 4. Barry M, Fowler F, O'leary M, Bruskewitz R, Holtgrewe H, Mebust W et al. The American Urological Association Symptom Index for Benign Prostatic Hyperplasia. The Journal of Urology. 2017;197(2):S189-S197.

1.Papilian

2. McNeal J. Normal Histology of the Prostate. The American Journal of Surgical Pathology. 1988;12(8):619-633.

3. Campbell M, Wein A, Kavoussi L. Campbell-Walsh urology. 9th ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 2007. Pag(2715-2719)

3” Fig.1: http://www.graceprostatecancercentre.co.nz/the-prostate/si55551933_40018_1/

3””Fig 2 : http://www.johndonohue.info/prostate.html

4.Bartsch G, Muller HR, Oberholzer M, Rohr HP. Light microscopic sterological analysis of the normal human prostate and of benign prostatic hyperplasia. J Urol 1979;122:487–491

5. Campbell M, Wein A, Kavoussi L. Campbell-Walsh urology. 9th ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 2007.

6.Roehrborn CG. Benign prostatic hyperplasia: an overview. Rev Urol 2005;7(9):S3–14.

7.Nickel JC. Inflammation and benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 2007;35:109–15.

8. Rhodes T, Girman CJ, Jacobsen SJ, et al. Longitudinal prostate growth rates during 5 years in randomly selected community men 40 to 79 years old. J Urol 1999;161(4):1174–

9. Ganpule AP, Desai MR, Desai MM, et al. Natural history of lower urinary tract symptoms: preliminary report from a community-based Indian study. BJU Int 2004;94(3):332–4.

10. Lepor H. Pathophysiology, epidemiology, and natural history of benign prostatic hyperplasia. Rev Urol. 2004;6(Suppl 9):S3–10

11. Bierhoff E, Vogel J, Benz M, et al. Stromal nodules in benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 1996;29: 345–54.

12. Meigs JB, Mohr B, Barry MJ, et al. Risk factors for clinical benign prostatic enlargement in a community- based population of healthy aging men. J Clin Epidemiol 2001;54:935–44.

13. Michel MC, Mehlburger L, Schumacher H, et al. Hyperinsulinaemia as a risk factor for developing benign prostatic hyperplasia. J Urol 2001;163(6): 1725–9.

14. Verhamme K, Dieleman J, Bleumink G, et al. Incidence and prevalence of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic enlargement in primary care-the Triumph project. Eur Urol 2002;42:323–8.

15. McNeal J. Pathology of benign prostatic hyperplasia. Insight into etiology. Urol Clin North Am 1990;17(3):477–86.

16. McNeal JE. Origin and evolution of benign prostatic enlargement. Invest Urol 1978;15(4):340–5.

17. McConnell JD. Prostatic growth: new insights into hormonal regulation. Br J Urol. 1995;76(suppl 1):5–10.

18. Gooren L. Androgen deficiency in the aging male: benefits and risks of androgen supplementation. J Steroid Biochem Mol Biol 2003;85(2–5):349–55.

19. Green JS, Holden ST, Bose P, et al. An investigation into the relationship between prostate size, peakurinary flow rate and male erectile dysfunction. IntJ Impot Res 2001;13(6):322–5.

20. Kaufman JM. The effect of androgen supplementationtherapy on the prostate. Aging Male 2003;6(3): 166–74.

21. Kirby RS, Lowe D, Bultitude MI. Intra-prostatic urinary reflux: an aetiological factor in abacterialprostatitis. Br J Urol 1982;54(6):729–31.

22. Marks LS, Mostaghel EA, Nelson PS. Prostate tissue androgens: history and current clinical relevance. Urology 2008;72(2):247–54.

23. Masumori N, Tsukamoto T, Kumamoto Y, et al. Japanese men have smaller prostate volumes but comparable urinary flow rates relative to American men: results of community based studies in 2 countries. J Urol 1996;155(4):1324–7.

24. Mostaghel EA, Nelson PS. Intracrine androgen metabolism in prostate cancer progression: mechanismsof castration resistance and therapeutic implications. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22(2):243–58.

25. Andriole GL,Bruchovsky N,Chung LW et al. Dihydrotestosterone and the prostate: the scientific rationale for 5alpha-reductase inhibitors in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Journal of Urology 172(4 Pt 1):1399-403

26.Kramer G,Steiner GE,handisurya A,Stix U,Haitel A,Knerer B.Increased expression of lymphocyte-derived cytokines in benign prostate tissue,identifcation of the producing cell types and effect of differentially expressed cytokines on stromal cell proliferation.Prostate 2002;52(1);43-48.

27. Delongchamps NB, de la Roza G, Chandan V, et al. Evaluation of prostatitis in autopsied prostates—is chronic inflammation more associated with benign prostatic hyperplasia or cancer? J Urol 2008;179: 1736–40.

28. de la Rosette JJ, Witjes WP, Scha¨fer W, et al. Relationships between lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction: results from the ICS-‘‘BPH’’ study. Neurourol Urodyn 1998;17(2): 99–108.

29. Kohnen PW, Drach GW. Patterns of inflammation in prostatic hyperplasia: a histologic and bacterial study. J Urol 1979;121:755–60.

30. Kramer G, Marberger M. Could inflammation be a key component in the progression of benign prostatic hyperplasia? Curr Opin Urol 2006;16:25–9.

31. Steiner G, Gessl A, Kramer G, et al. Phenotype and function of peripheral and prostatic lymphocytes in patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol 1994;151:480–4.

32. Theyer G, Kramer G, Assmann I. Phenotypic characterization of infiltrating leukocytes in benign prostatic hyperplasia. Lab Invest 1992;66:96–107.

33. McNeal JE. Regional morphology and pathology of the prostate. Am J Clin Pathol 1968;49(3):347–57.

34. De Marzo AM, Platz EA, Sutcliffe S, et al. Inflammation in prostate carcinogenesis. Nat Rev Cancer 2007;7:256–69.

35.Roehrborn CG. Benign prostatic hyperplasia: an overview. Rev Urol 2005;7(9):S3–14.

36. Parsons JK, Carter HB, Partin AW, et al. Metabolic factors associated with benign prostatic hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(7):2562–8.

37. Popp KA. Assignment of patients into the classification of cardiomyopathies. Circulation 1992; 86(5):1622–33.

38. Boon TA, Van Venrooij GE, Eckhardt MD. Effect of diabetes mellitus on lower urinary tract symptoms and dysfunction in patients with benign prostatic hyperplasia. Curr Urol Rep 2001;2(4):297–301.

39. Lytton B, Emery JM, Harvard BM. The incidence of benign prostatic obstruction . J Urol 1968;99(5):639-645.

40. Glynn RJ, Campion EW et al. The development of benign prostatic hyperplasia among volunteers in the normative aging study. Am J Epidemiol 1985;121(1):78-90.

42. Araki H, Wantanabe H, Mishina T, Nakao M. High-risk group for benign prostatic hypertrophy. Prostate 1983;4(3):253-264. 41. Jacobsen SJ, Jacobson DJ, Rohe DE et al. Frequency of sexual activity and prostatic health: fact or fairy tale? UroIogy 2003;61(2):348-353. 43. Glynn RJ, Campion EW, Bouchard GR, Silbert JE 1985 The development of benign prostatic hyperplasia among volunteers in the Normative Aging Study. Am J Epidemiol 121:78–90 44. McVary KT. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to BPH. Eur Urol 2005;47(6):838-845.

45. Kramer G, Mitteregger D, Marberger M. Is benign prostatic hyperplasia (BPH) an immune inflammatory disease? Eur Urol 2007;51(5):1202-1216. 46. Gandaglia G, Briganti A, Contero P et al. The role of chronic prostatic inflammation in the pathogenesis and progression of benign prostatic hyperplasia (BPH). BJU Int 2013;112(4):432-441. 47. Hung SF, Chung SD, Kuo HC. Increased serum C-reactive protein level is associated with increased storage lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia. PloS One 2014;9(1):e85588. 48.Vignozzi L, Gacci M, Celia I et al. PDE5 inhibitors blunt inflammation in human BPH: a potential mechanism of action for PDE5 inhibitors in LUTS. Prostate 2013;73(13):1391-1402. 49. Parsons JK, Sarma AV. McVary K, Wei JT. Obesity and benign prostatic hyperplasia: clinical connections, emerging etiological paradigms and future directions. J UroI 2013;189(1 Suppl): S102-S106. 50. Mondul AM, Giovannucci E, Platz EA. A prospective study of obesity, and the incidence and progression of lower urinary tract symptoms J Urol 2014;191(3):715-721. 51.Sarma AV St. Sauver JL, Hollingsworth JM et al. Diabetes treatment and progression of benign prostatic hyperplasia in community-dwelling black and white men. Urology 2012;79(1):102-108. 52. Wehrberger C, Temmi C, Cutjahr G et al. Is there an association between lower urinary tract symptoms and cardiovascular risk in men? A cross sectional and longitudinal analysis. Urology 2011;78(5):1063-1067 53. Gacci, M, Coruna G, Vìgnozzi L et al. Metabolic syndrome and benign prostatic enlargement: a systematic review and meta-analysis. BJU Iit 2015;115(1):24-31. 54. Sea J, Poon KS, McVary Kf. Review of exercise arid the risk of benign prostatic hvperpiasia. Phys Sportsmed 2009;37(4):75-83. 55. Parsons JK, Kashefi C. Physical activity, benign prostatic hyperplasia, and lower urinary tract symptoms. Eur Urol 2008;53(6):1228-1235. 56. Partin AW, Page WF, Lee BR et al. Concordance rates for benign prostatic disease among twins suggest hereditary influence. Urology 1994;44(5):646-650. 57. Pearson JD, Lei HH, Beaty TH, et al.: Familial aggregation of bothersome benign prostatic hyperplasia symptoms. Urology 2003, 61:781–785. 58.C.R Chapple and W.D. Steers (eds.),Practical Urology: Essential Principles and Practice,DOI: 10.1007/978-1-84882-034-0_27,© Springer-Verlag London Limited 2011. 59. Speakman M. Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia (LUTS/BPH): More than treating symptoms? Eur Urol Suppl. 2008;7:680–9. 60.Mark J. Speakman ,Xi Cheng. Management of the complications of BPH/BOO. Indian J Urol. 2014 Apr-Jun; 30(2): 208–213.[PubMed]. 61. Fitzpatrick J, Kirby R. Management of acute urinary retention. BJU Int. 2006;97(Suppl 2):16–20.[PubMed] 62. Thomas K, Oades G, Taylor-Hay C, Kirby RS. Acute urinary retention: What is the impact on patients’ quality of life? BJU Int. 2005;95:72–6. [PubMed] 63. Desgrandchamps F, De la Taille A, Doublet J. Management of acute urinary retention in France: A cross-sectional survey in 2618 men with benign prostatic hyperplasia. BJU Int. 2006;97:727–33. [PubMed] 64. Roehrborn CG, Bruskewitz R, Nickel GC, Glickman S, Cox C, Anderson R, et al. Urinary retention in patients with BPH treated with finasteride or placebo over 4 years. Characterization of patients and ultimate outcomes. The PLESS study group. Eur Urol. 2000;37:528–36. [PubMed] 65. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia.McConnell, J D et al NEJM 1998;338:557-563. 66. Ghalayini IF, Al-Ghazo MA, Pickard RS. A prospective randomized trial comparing transurethral prostatic resection and clean intermittent self-catheterization in men with chronic urinary retention. BJU Int. 2005;96:93–7. [PubMed] 67. Abrams P, Dunn M, George N. Urodynamic findings in chronic retention of urine and their relevance to results of surgery. BMJ. 1978;2:1258–60. [PMC free article] [PubMed] 68. George NJ, O’Reilly PH, Barnard RJ, Blacklock NJ. High pressure chronic retention. Br Med J (Clin Res Ed) 1983;286:1780–3. [PMC free article] [PubMed] 69.The Long-Term Effect of Doxazosin, Finasteride, and Combination Therapy on the Clinical Progression of Benign Prostatic Hyperplasia John D. McConnell, M.D., Claus G. Roehrborn, M.D., Oliver M. Bautista, Ph.D., Gerald L. Andriole, Jr., M.D., Christopher M. Dixon, M.D., John W. Kusek, Ph.D., Herbert Lepor, M.D., Kevin T. McVary, M.D., Leroy M. Nyberg, Jr., M.D., Ph.D., Harry S. Clarke, M.D., Ph.D., E. David Crawford, M.D., Ananias Diokno, M.D., John P. Foley, M.D., Harris E. Foster, M.D., Stephen C. Jacobs, M.D., Steven A. Kaplan, M.D., Karl J. Kreder, M.D., Michael M. Lieber, M.D., M. Scott Lucia, M.D., Gary J. Miller, M.D., Ph.D., Mani Menon, M.D., Douglas F. Milam, M.D., Joe W. Ramsdell, M.D., Noah S. Schenkman, M.D., Kevin M. Slawin, M.D., and Joseph A. Smith, M.D., for the Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group*N Engl J Med 2003; 349:2387-2398 70. Raz R, Schiller D, Nicolle LE. Chronic indwelling catheter replacement before antimicrobial therapy for symptomatic urinary tract infection. J Urol. 2000;164:1254–8. [PubMed] 71. Bennett CJ, Young MN, Darrington H. Differences in urinary tract infections in male and female spinal cord injury patients on intermittent catheterization. Paraplegia. 1995;33:69–72. [PubMed] 72.  Kashif KM, Foley SJ, Basketter V, Holmes SA. Haematuria associated with BPH-Natural history and a new treatment option. Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998;1:154–6. [PubMed] 73..Mirone V, Imbimbo C, Longo N, Fuscoo F. The detrusor muscle: An innocent victim of bladder outlet obstruction. Eur Urol. 2007;51:57–66. [PubMed] 74. Deveaud CM, Macarak EJ, Kucich U, Ewalt DH, Abrams WR, Howard PS. Molecular analysis of collagens in bladder fibrosis. J Urol. 1998;160:1518–27. [PubMed] 75. Styles RA, Ramsden PD, Neal DE. Chronic retention of urine. The relationship between upper tract dilatation and bladder pressure. Br J Urol. 1986;58:647–51. [PubMed] 76. Rule AD, Lieber MM, Jacobsen SJ. Is benign prostatic hyperplasia a risk factor for chronic renal failure? J Urol. 2005;173:691–6. [PubMed] 77. Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW, et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med. 2003;139:137–47. [PubMed] 78. Speakman MJ. PDE5 inhibitors in the treatment of LUTS. Curr Pharm Des. 2009;15:3502–5. [PubMed] 79.Sinescu, I. , Gluck, G. (2008) , „ Hiperplazia benignă de prostată” în Tratat de urologie Volumul III, Editura Medicală, București, pp 2281-2353 80. Ghervan, L., Lucan, V. (2007), Bazele Urologiei , Editura Medicală Universitară ” Iuliu Hațieganu” , Cluj Napoca. 81. http://emedicine.medscape.com/article/437359-differential 82. Nickel JC, Méndez-Probst CE, Whelan TF, Paterson RF, Razvi H. 2010 Update: guidelines for the management of benign prostatic hyperplasia. Can Urol Assoc J. 2010;4(5):310–6. [PMC free article] [PubMed] 83. Sausville J, Naslund M. Benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: an overview for primary care physicians. Int J Clin Pract.2010;64(13):1740-1745. 84. Emberton M, Andriole GL, de la Rosette J, et al. Benign prostatic hyperplasia: a progressive disease of aging men. Urology. 2003;61:267–73. [PubMed] 85. McConnell JD, Barry MJ, Bruskewitz RC, et al. Clinical practice guideline for benign prostatic hyperplasia: diagnosis and treatment. Rockville, Maryland: Agency for Health Care Policy and Research, Public Health Service; 1994. No. 94-0582, 86. AUA Guidelines on management of benign prostatic hyperplasia (2003) Chapter 1: Diagnosis and treatment recommendations. J Urol. 2003;170:530–47. [PubMed] 87. de la Rosette J, Alivizatos G, Madersbacher S, et al. EUA Guidelines on benign prostatic hyperplasia (BPH) Eur Urol. 2001;40:256–63. [PubMed] 88. Madersbacher S, Alivizatos G, Nordling J, et al. EUA 2004 guidelines on assessment, therapy and follow up of men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction (BPH Guidelines) Eur Urol. 2004;46:547–54. [PubMed] 89. Denis L, McConnell J, Khoury S, et al. Recommendations of the International Scientific Committee: The evaluation and treatment of lower urinary tract symptoms (LUTS) suggestive of benign prostatic obstruction. In: Denis L, Griffiths K, Khoury S, et al., editors. Proceedings of the 4th International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia; United Kingdom: Plymbridge Distributors Ltd; 1998. pp. 669–84. 90. Chatelain C, Denis L, Foo JKT, et al. Recommendations of the International Scientific Committee: Evaluation and treatment of lower urinary tract symptoms (LUTS) in older men. In: Chatelain C, Denis L, Foo KT, Khoury S, McConnell J, editors. Proceedings of the 5th International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia. United Kingdom: Health Publications Ltd; 2001. pp. 519–34. 91. Nickel JC, Saad J. The American Urological Association 2003 guidelines on management of benign prostatic hyperplasia: a Canadian opinion. Can J Urol. 2004;11:2186–93. [PubMed] 92. Ramsey EW, Elhilali M, Goldenberg GS, et al. for the Canadian Prostate Health Council Practice patterns of Canadian urologists in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. J Urol. 2000;163:499–502. [PubMed] 93. Barry MJ, Fowler FJ, Jr, O’Leary MP, et al. The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia. The Measurement Committee of the American Urological Association. J Urol. 1992;148:1549–57. [PubMed] 94. Gacci M, Bartoletti R, Figlioli S, et al. Urinary symptoms, quality of life and sexual function in patients with benign prostatic hypertrophy before and after prostatectomy: a prospective study. BJU Int. 2003;91:196–200. [PubMed] 95. Temml C, Brössner C, Schatzl G, et al. Prostate study group of the Austrian Society of Urology. The natural history of lower urinary tract symptoms over five years. Eur Urol. 2003;43:374–80. [PubMed] 96. Bosch JL, Bangma CH, Groeneveld FP, et al. The long-term relationship between a real change in prostate volume and a significant change in lower urinary tract symptom severity in population-based men: the Krimpen study. Eur Urol. 2008;53:819–25. [PubMed] 97. Djavan B, Fong YK, Harik M, et al. Longitudinal study of men with mild symptoms of bladder outlet obstruction treated with watchful waiting for four years. Urology. 2004;64:1144–8. [PubMed] 98. Boyle P, Robertson C, Mazzetta C, et al. The relationship between lower urinary tract symptoms and health status: the UREPIK study. BJU Int. 2003;92:575–80. [PubMed] 99. Robertson C, Link CL, Onel E, et al. The impact of lower urinary tract symptoms and comorbidities on quality of life: the BACH and UREPIK studies. BJU Int. 2007;99:347–54. [PubMed] 100. O’Leary MP, Wei JT, Roehrborn CG, et al. BPH registry and patient survey steering committee. Correlation of the international prostate symptom score bother question with the benign prostatic hyperplasia impact index in a clinical practice setting. BJU Int. 2008;101:1531–5. [PubMed] 101. Levitt JM, Slawin KM. PSA and PSA derivatives as predictors of BPH progression. Curr Urol Rep. 2007;8:269–74. [PubMed] 102. Wilt T, N'Dow J. Benign prostatic hyperplasia. Part 1–Diagnosis. BMJ. 2008;336(7636):146-149. 103. Shrivastava A, Gupta V. Various treatment options for benign prostatic hyperplasia: A current update. Journal of Mid-life Health. 2012;3(1):10. 104.Djavan B. The correlation between inflammation, BPH and prostate cancer. Eur Urol Suppl. 2009;8:863–4. 105.  Gonzalez RR, Kaplan SA. First-line treatment for symptomatic benign prostatic hyperplasia: Is there a particular patient profile for a particular treatment? World J Urol. 2006;24:360–6. [PubMed] 106. Rigatti P. Medical therapy for BPH: What factors should we consider? Eur Urol Suppl. 2006;5:989–90. 107. Novara G, Galfano A, Gardi M, Ficarra V, Boccon-Gibod L, Artibani W. Critical review of guidelines for BPH diagnosis and treatment strategy. Eur Urol Suppl. 2006;5:418–29. 108. McVary KT, Roehrborn CG, Avins AL, et al. American Urological Association Guideline: Management of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). Linthicum, MD: American Urological Association; 2010:1-62, Appendix 278-285 109.Fonseca J, Martins da silva C. The diagnosis and treatment of lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia with α-blockers: focus on silodosin. Clin Drug Investig. 2015;35(suppl 1):7-18.
110.  Hein P, Michel CM. Signal transduction and regulation: Are all a1-adrenergic receptor subtypes created equal? Biochem Pharmacol. 2007;73:1097–106. [PubMed] 111. Irani J. Are all alpha-blockers created the same? Eur Urol. 2006;49:420–2. [PubMed] 112. Montorsi F, Moncada I. Safety and tolerability of treatment for BPH. Eur Urol Suppl. 2006;5:1004–12. 113. Chapple CR, Montorsi F, Tammela TL, Wirth M, Koldewijn E, Fernández; Fernández E European Silodosin Study Group. Silodosin therapy for lower urinary tract symptoms in men with suspected benign prostatic hyperplasia: Results of an international, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled clinical trial performed in Europe. Eur Urol. 2011;59:342–52. [PubMed] 114. Takahashi S, Yamaguchi K Sakura Clinical Study Group. Treatment of benign prostatic hyperplasia and aging: Impacts of alpha-1 blockers on sexual function. J Mens Health. 2011;8:S25–8. 115. Barendrecht MM, Koopmans RP, De La Rosette JJ, Michel MC. Treatment of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: The cardiovascular system. BJU Int. 2005;95:19–28.[PubMed] 116. Marberger M. Managing benign prostatic hyperplasia and prostate cancer – the challenges today. J Mens Health. 2010;7:113–24. 117. Roehrborn CG. Male lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH). Med Clin North Am 2011;95:87-100. 118. Nickel JC, Gilling P, Tammela TL,Morrill B, Wilson TH, Rittmaster RS.Comparison of dutasteride and finasteride for treating benign prostatic hyperplasia:the Enlarged Prostate International Comparator Study (EPICS). BJU Int 2011;108:388-94. 119. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, Damião R, Major-Walker K, Nandy I, et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol. 2010;57:123–31. [Erratum, Eur Urol 2010;58:801. 120. 3. Sarma A, Wei J. Benign Prostatic Hyperplasia and Lower Urinary Tract Symptoms. New England Journal of Medicine. 2012;367(3):248-257. 121.Andersson KE. Antimuscarinics for treatment of overactive bladder. Lancet Neurol 2004;3:46-53. 122. Andersson KE, de Groat WC, McVary KT, et al. Tadalafil for the treatment oflower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: pathophysiology and mechanism(s) of action.Neurourol Urodyn 2011;30:292-301. 123. Macdonald R, Tacklind JW, Rutks I,Wilt TJ. Serenoa repens monotherapy for benign prostatic hyperplasia (BPH): an updated Cochrane systematic review. BJU Int 2012;109:1756-61. 124. http://emedicine.medscape.com/article/437359-treatment#d15 125. http://emedicine.medscape.com/article/437359-treatment#d14 126. http://emedicine.medscape.com/article/437359-treatment#d11 127.Shim SR, Kanhai K, Ko YM, Kim JH. Efficacy and safety of prostatic arterial embolization: Systematic review with meta-analysis and meta-regression. J Urol. 2016 Aug 31. [Medline].