ACURATEȚEA DIAGNOSTICULUI ECOGRAFIC PRENATAL ÎN ANOMALIILE FETALE. [306708]
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE CRAIOVA
Teza de Doctorat
ACURATEȚEA DIAGNOSTICULUI ECOGRAFIC PRENATAL ÎN ANOMALIILE FETALE.
INTERDISCIPLINARITATEA –CHEIA SUCCESULUI ÎN DRUMUL CĂTRE DIAGNOSTIC.
Conducător științific: Nicolae Cernea
Doctorand: [anonimizat] 2017
CUPRINS
I. REZUMAT …..
STADIUL CUNOAȘTERII
II. INTRODUCERE
II.1 Etapele diagnosticului prenatal
II.1.a Ecografia în primul trimestru
A. Protocolul de scanare a anomaliilor în primul trimestru
B. Markeri ecografici de trimestrul I
II.1.b Ecografia de trimestrul al doilea
A. Protocolul de scanare a anomaliilor în al doilea trimestru
B. Markeri ecografici de trimestrul II
II.2 Manevre invazive de diagnostic
II.2.a Biopsia de vilozități coriale
II.2.b Amniocenteza
II.3 Metode de confirmare
II.3.1 Autopsia postabortum
CONTRIBUȚII PERSONALE
III. METODE ȘI ETAPE DE LUCRU
IV. REZULTATE ȘI DISCUȚII
V. CONCLUZII
VI. APENDICE/ANEXE
I.REZUMAT…..
II.INTRODUCERE
Ipoteza de lucru a acestei lucrări a fost aceea că vom confirma o sensibilitate și o specificitate înaltă a examinării ecografice la diferite vârste gestaționale (VG), cu toate dificultățile întâmpinate în a realiza autopsiei fetale cât mai devreme posibil. [anonimizat] (UMF) Craiova, un grad înalt de complexitate și s-a bazat pe date interdisciplinare (obstetrică, imagistică, [anonimizat], biologie, anatomo-patologie). Examenul ecografic antenatal s-a [anonimizat], este folosită pe scară din ce în ce mai largă și în țara noastră. Astfel, desfășurarea profesiei de medic obstetrician nu mai poate fi concepută în afara imaginii. Acuratețea ecografiei de screening pentru anomalii fetale s-a [anonimizat], [anonimizat], cu formare de medici supraspecializați în diagnosticul prenatal (1).
II.1 Etapele diagnosticului prenatal
În medicina contemporană asistăm la utilizarea diagnosticului prenatal pe scară extrem de largă. Diagnosticul prenatal al anomaliilor fetale se realizează în mai multe etape. [anonimizat]-[anonimizat] (2), și a devenit deja “prima ecografie de anomalii morfologice fetale”(3-7). Totuși, [anonimizat] (18-24 săptămâni de amenoree (SA) a rămas ”standardul de aur” în evaluarea morfologiei fetale. [anonimizat] o [anonimizat] a anomaliilor, la o vârstă la care întreruperea sarcinii prezintă pericole semnificative pentru gravidă. [anonimizat], în special datorită anomaliilor cu dezvoltare tardivă sau cu expresie ecografică tardivă. [anonimizat], [anonimizat] o examinare imagistică nu poate să ofere o siguranță absolută; [anonimizat], [anonimizat], pentru confirmarea/infirmarea anomaliilor structurale suspectate prenatal și/sau obținerea cariotipului fetal, pentru confirmarea/ excluderea anomaliile genetice (7). În studiul nostru ne-am propus inițial, examinarea structurală la 13SA și respectiv 16 SA, cu aproximativ 4-6 săptămâni mai devreme, scopul fiind acela de a verifica eficiența acestei evaluării, în cadrul ecografiilor viitoare. Un examen ecografic morfologic eficient oferă posibilitatea detecției anomaliilor fetale mai devreme în sarcină, urmat de întreruperea sarcinii în condiții superioare de securitate medicală, cu costuri emoționale și economice reduse din partea cuplului și respectiv a sistemului medical.
II.1.a Ecografia în primul trimestru
Ecografia fetală efectuată la 11-13 SA a evoluat pe parcursul ultimilor 20 de ani de la o investigație folosită în scop genetic, prin măsurarea translucenței nucale fetale (TN) și a lungimii cranio-caudale fetale (LCC), către o explorare care include un protocol de evaluare a anatomiei fetale, cu scopul de a diagnostica anomaliilor majore, considerate letale sau asociate cu handicap sever.
Obiectivele principale ale ecografiei de prim trimestru sunt de a stabili vârsta gestațională prin măsurarea LCC și de a măsura grosimea TN, ca parte a screening-ului pentru Sdr. Down și a altor sindroame genetice, precum și de a detecta prezența sarcinilor multiple și de a determina corionicitatea acestora.
Recent s-a remarcat posibilitatea detectării precoce a mai multor complicații, și astfel s-a propus o nouă piramidă de îngrijire prenatală, ce are la bază evaluarea materno-fetală la finalul primului trimestru (8).
Prin combinarea datelor personale materne, markerilor ecografici și parametrilor biochimici din sângele matern, se obțin determinări eficiente ale cromozomopatiilor fetale (9), ale riscului de avort și morții fetale intrauterine (10,11), nașterii premature (12,13), preeclampsiei (14), diabetului gestațional (15-17), restricției de creștere fetală intrauterină (18) și macrosomiei (19). În ultima vreme, anomaliile structurale fetale au fost luate în calcul la ecografia efectuată la finalul primului trimestru, la 11-13 săptămâni, iar rezultatele au fost încurajatoare (20).
Screening-ul pentru anomalii cromozomiale fetale este parte esențială a îngrijirii și consilierii prenatale, ce ar trebui să fie disponibilă pentru toate femeile însărcinate. În ultimele două decenii, teste suplimentare s-au dovedit a crește rata de detecție a anomaliilor cromozomiale menținând în același timp o rată scăzută de rezultate fals-pozitive. Acest lucru oferă femeilor însărcinate de toate vârstele posibilitatea de a fi supuse screening-ului sau testelor de diagnostic invazive precoce în sarcină (21).
A. Protocolul de scanare a anomaliilor în primul trimestru
1.Evaluarea sistemului nervos central (Tabel…, Figura)
În cadrul ecografiei de prim trimestru se recomandă să fie evaluate următoarele planuri standard și structuri de evaluare a sistemului nervos central precoce (SNC): secțiune facială sagitală, secțiune transversală a craniului la nivelul plexurilor coroide, secțiune transversală a craniului la nivelul pedunculilor cerebrali, secțiune oblic-transversă a craniului la nivelul cerebelului, secțiune transversală și ușor oblică a craniului la nivelul orbitelor.
Tabel… Planurile standard și țintele de evaluare în SNC-ului precoce
Figura…
2.Evaluarea feței (Tabel…, Figura…)
Pentru evaluarea feței fetale sunt folosit planurile sagitale, frontale și cel transversal.
Tabel ….Planurile standard și țintele folosite în evaluarea feței fetale:
Figura…Secțiune sagitală facial: Evidențierea osului nazal(NB), măsurarea translucenței nucale(NT) si unghi fronto-maxilo-facial (FMF angle)
Figura …Imagine de orbite simetrice si cristalin prezent, în secțiuni oblice, coronale și transversale.
Figura…Evaluarea palatului în planul coronal prin vizualizarea triunghiului retronasal și clasic, transversal, la nivelul maxilarului.
3.Toracele
A.Evaluarea cardiacă (Tabel…, Figura..)
Tabel….Planurile standard și structurile țintă folosite în evaluarea cardiacă:
Figura… Evaluarea secțiunilor transversale la nivelul cordului și vaselor mari în modul 2D grayscale
Figura.. Evaluarea cordului fetal în trimestrul I prin aplicarea Doppler color
Figura… Evaluarea cordului fetal prin aplicarea Doppler pulsat pentru accesarea parametrilor funcționali
Figura….
4.Scheletul
Este recomandat să se confirme 3 segmente ale fiecăruia dintre cele 4 membre, demonstrându-se structurile osoase, precum și orientarea corectă a palmelor și plantelor.
Degetele și falangele de la mână pot fi vizualizate și transabdominal (TA), dar sunt mult mai ușor de evidențiat prin abordul transvaginal (TV). Este important să fie demonstrată prezența degetului opozabil bilateral (policele), lucru ce poate să fie realizat la orice vârstă de sarcină.
Se recomandă confirmarea normalității formei și poziției plantei. De regulă, într-o singură secțiune pot fi vizualizate toate cele trei segmente ale unui membru. Numărarea degetelor la plante este extreme de dificilă la sfârșitul primului trimestru.
Figura….
5.Abdomen: sistemul digestiv și reno-urinar
Recomandările actuale presupun confirmarea celor două imagini chistice, transonice intraabdominal: imaginea de stomac (prezentă după 12 SA, prezența la stânga coloanei vertebrale, fapt ce confirmă situsul normal) și imaginea de vezică urinară.
În plus, examinatorul trebuie să confirme normalitatea venei ombilicale, poziția aortei descendente la stânga coloanei vertebrale, integritatea peretelui abdominal anterior și inserția abdominală a cordonului ombilical.
Figuri…
Imaginea de vezică urinară este de regulă vizibilă la 12 SA, sferică, situată la nivelul abdomenului inferior, median.
În situația în care ea este goală, se recomandă confirmarea ambelor artere paravezicale, demonstrându-se umplerea ei pe parcursul examinării. În caz contrar, când se vizualizează o vezică urinară mai mare decât normalul, se măsoară diametrul maxim în secțiune sagitală. El trebuie să fie mai mic de 7 mm la 11-13+6 SA.
Se recomandă și punerea în evidență a celor doi rinichi fetali (se obțin cu dificultate în trimestrul I), situați parasagital de coloana vertebrală, ușor hipoecogeni, cu structură centrală hipoecogenă, cu forma lor specifică, "boabe de fasole".
Figura..Vizualizarea rinichilor fetali în secțiune longitudinală și transversal
6.Organele genitale fetale
În general, nu se recomandă precizarea sexului fetal părinților, indiferent de VG la care este făcută examinarea.
Sunt puține situațiile în care se recomandă specificarea sexului fetal probabil în primul trimestru:
cuplurile care au un risc crescut de boli linkate pe cromozomii de sex, situație ce are indicație de manevră invazivă de trimestrul I (biopsie de vilozități coriale)
când această informație poate ajuta managementul ulterior al sarcinii, ex. sarcina gemelară
În primul trimestru se folosește o metodă innexactă și indirectă, cu o acuratețe ce nu depășește procentul de 80% (direcția pintenelui genital în secțiune sagitală), de aceea examinatorul nu ar trebui să precizeze sexul fetal presupus.
Totuși, dacă direcția pintenelui genital e "în sus", aproape perpendicular pe coloana vertebrală, la un unghi de peste 30◦, probabilitatea ca fătul să fie de sex masculin este crescută. În caz contrar, dacă direcția pintenelui este "în sus", adică aproape paralel, cu coloana vertebrală, la un unghi sub 10◦, probabilitatea ca fătul să fie de sex feminin este destul de crescută.
B. Markeri ecografici de trimestrul I
Gravidelor în primul trimestru de sarcină le pot fi oferite, în funcție de politicile de sănătate, de personalul medical și de resursele materiale disponibile în diferite state și instituții, metode diferite de screening pentru aberații cromozomiale. Majoritate acestor metode au la bază examenul ecografic.
În România, metodele folosite sunt testul combinat (dublu test), la finalul primului trimestru, și triplu test , în trimestrulal doilea de sarcină.
Testul combinat are la bază un soft, ce integrează mai mulți parametrii de sarcină , cel mai important fiind valoarea dimensiunii translucenței nucale (nuchal translucency-NT). Riscul a priori este calculat pornind de la vârsta maternă. Riscul final calculat este ajustat în funcție de: riscul a priori, de măsurătorile ecografice (dimensiunea NT și valoarea frecvenței cardiace fetale) și de rezultatele serologice (Pregnancy-associated plasma protein-A-PAAP-A și fracțiunea liberă a beta-human corionic gonadotrophin- beta-HCG) (22).
Translucența nucală
Măsurătoarea NT, ca și metodă unică de screening, are rate de detecție de 75%, la o rată de rezultate fals pozitive de 5%. Imaginea transonică din regiunea nucală este normală dacă dimensiunile ei se încadrează între anumite limite, dar, dacă acestea sunt depășite, ea reprezintă expresia unui edem important în regiunea nucală, aspect care poate fi determinat de multiple cauze. Valorile normale ale translucenței nucale sunt dependente de vârsta gestațională și este considerată patologică dacă depășește 3mm pe secțiunea standard de examinare. S-a demonstrat că peste 19% din feții cu NT mai mare de 3,4 mm au un cariotip anormal. Incidența anomaliilor cromozomiale crește odată cu valoarea NT, de la 7% la 3,4mm (reprezintă percentilul 95%), până la 75% la măsurători ce depășesc 8,5mm. Imaginea transonică nucală crescută se poate reduce în dimensiuni după 14 săptămani de gestație, la feții cu sindrom Down, nu și în cazul feților cu sindrom Turner (23). Translucența nucală crescută este principalul marker pentru sindromul Down și pentru aneuploidii în general, sindromul Turner, sindromul DiGeorge, sindromul Noonan și în displaziile musculo-scheletale. Deasemenea, ea prezintă multiple corelații cu malformațiile cardiace majore (24).
Pentru ca măsurarea NT să fie auditabilă trebuie să fie respectate următoarele condiții:
CRL-ul trebuie măsurat între 45-84 mm (11-13+6z);
Poziția fătului trebuie să fie neutră (să nu fie o poziție deflectată sau flectată);
Trebuie obținută o secțiune facială aproape sagitală (ușor oblică sau parasagitală), încât să fie vizualizate cele trei ecouri în regiunea nasului fetal: vârful nasului, osul nazal și tegumentul nazal;
Trebuie folosită o magnificare adecvată, astfel încât în imaginea obținută să se poată vizualiza decât craniul fetal, gâtul și treimea superioară a toracelui;
Direcția sondei trebuie să fie paralelă cu direcția osului nazal, cu mișcări bânde de bleiere laterală;
Cele două margini ale spațiului transonic al NT trebuie să se vizualizeze clar;
În acceași imagine trebuie să fie vizualizată separat membrana amniotică, la distanță de tegumentul fetal din regiunea cervicală;
Trebuie să se vizualizeze simultan: cele 3 ecouri de la nivelul nasului, palatal osos anterior cu forma caracteristică, aproape dreptunghiulară, diencefalul în central secțiunii (anecogen), membrana nucală (imaginea tegumentului din zona cervicală posterioară) și membrana amniotică;
Nu trebuie să se vizualizeze prelungirea perpendiculară osoasă la capătul anterior al maxilarului
Plasarea caliperelor trebuie să fie "on-to-on" sau "inner-to-inner", de la interfața internă la cea internă a celor două ecouri ecogenice care delimitează NT și să fie măsurată cea mai mare distanță dintre acestea, cât mai perpendicular posibil, pe membrana nucală, țesutul ce învelește regiunea cervicală și pe axul lung al fătului.
Atunci când sunt obținute mai multe măsurători care respectă criteriile de audit, se recomandă să fie înregistrată valoarea cea mai mare a NT, și ea să fie cea folosită în algoritmul calcului de risc.
Având în vedere multiplele criteriile de audit, se înțelege dificultatea obținerii unei imagini ce impune atâtea reguli, criterii exacte, ce trebuie respectate simultan. Abilitatea în a obține imagini auditabile necesită ani de pregătire.
Figură…Secțiune sagitală de față fetală-măsurarea translucenței nucale
Markerii adiționali
a) Osul nazal
Dintre markerii adiționali, osul nazal (nasal bone-NB) este cel mai important. Evaluarea ecografică a osului nazal folosită ca marker de detecție a sindromului Down a fost descrisă prima dată de Cicero și colab (25).
Ecogenitatea osului nazal este raportată la ecoul dat de tegumentul de suprafață al nasului fetal, cu care este paralel. Osul nazal poate fi interpretat ca:
prezent ( situație în care are o lungime, o ecogenitate și o strălucire mai mari decât tegumentul suprajacent);
hipoplazic (ecoul este prezent, dar are o lungime, o grosime, o ecogenitate sau o strălucire mai mici decât cele ale tegumentului suprajacent);
absent (atunci când nu se poate vizualiza deloc).
În realitate există două oase nazale , ce sunt situate în partea dreaptă și partea stângă a planului sagital facial. Deoarece în marea majoritate a a cazurilor ascpectul celor două oase este același, sau destul de asemănător, se consideră suficient demonstrarea lor, indiferent de partea studiată. Există totuși, destul de rar, absența osificării/hipoosificării osului nazal unilateral.
Hipoplazia (hipoosificarea) osului nazal, identificată ecografic la finalul trimestrului I de sarcină, corespunde unei caracteristici fenotipice ce poate fi observată postnatal la pacienții cu sindrom Down și care a fost descrisă chiar și de Langdon Down în eseul său original despre « idioții mongoloizi». Adăugarea NB în algoritmul de risc este benefică din două motive: nu prelungește timpul de examinare, fiind evaluat în același plan ca și măsurarea NT, este un factor adițional independent de ceilalți marker din trimestrul I, cum ar fi NT și markerii serologici (PAAP-A și beta-HCG) (25,26). Pentru că această caracteristică fenotipică este, însă, în mod normal, foarte variabilă interindividual, s-a convenit să se considere marker pentru sindromul Down numai absența osului nazal, la evaluarea ecografică din trimestrul I tardiv. Studiile inițiale au arătat că osul nazal absent se întâlnește la 68% din feții cu sindrom Down, la 53% din cei cu trisomie 18, 45% din cei cu trisomie 13 și numai la 2,4 % din feții euploizi, la sfârșitul trimestrului I (25). Multiple studii efectuate ulterioar au confirmat aceste date (26,27).
b) Ductul venos Arantius
Ductul venos (DV) este un vas scurt, ce face conexiunea între vena ombilicală și vena cavă inferioară. El are funcția de șunt și joacă un rol important în a transmite preferențial sângele oxigenat la creierul fetal. În proporție de 80% din sângele oxigenat, ce provine din teritoriul placentar, șuntează ficatul și apoi trimis către cord. Pătrunde în atriul drept, străbate foramen ovale, ajunge în atriul stâng, trece prin valve mitrală în vetriculul stâng și de aici în aortă. Acest marker nu este independent de translucența nucală, nu a fost testat în populații neselectate,iar analiza lui presupune dificultați tehnice considerabile (28,29).
Evaluarea Doppler spectral a ductului venos se face respectând următoarele criterii:
Mișcări fetale absente;
Magnificare adecvată, tot ecranul să fie ocupat de abdomenul și toracele fetal;
din incidență ventral, se obține o secțiune parasagital dreapta
Depistarea zonei mici de producere a fenomenului de aliasing (culoare cu tentă galbenă) și plasarea porții Doppler spectral la acest nivel;
Poarta se micșorează la minimum, (sistemul permite până la 0,5-0,7-1mm), încât să se evite contaminarea spectrelor de către vasele adiacente, în special vena hepatică;
Unghiul de insonație să nu depășească 30◦, astfel încât să fie plasat în direcția vasului evaluat;
Pentru a se vizualiza întreaga undă, filtrul trebuie setat pe frecvențe mici (50-70MHz);
Se mărește viteza de derulare la 2-3 cm/s, astfel încît undele să fie corect etalate și accesibile evaluării.
Spectrele caracteristice DV sunt: în sistolă, o undă S, de mare viteză, în diastolă, o undă D, de viteză mai mică. În mod normal, în timpul contracției, se menține un flux pozitiv, ceea ce denumim unda "a" pozitivă. Unda "a" este calificată ca: prezentă, absentă sau inversată. Fluxul absent sau inversat la nivelul DV în timpul contracției atriale (unda "a" inversată), a fost evidențiat la 90% din feții cu sdr.Down și doar la 3 % din feții euploizi (30).
Evaluarea cu Doppler spectral a DV reduce ratele cazurilor fals pozitive din cadrul testului combinat de screening.
De obicei, DV se închide în câteva minute după naștere.
Figura…Evaluarea ductului venos Arantius cu ajutorul Doppler spectral
c) Frecvența cardiacă
Se recomandă să se obțină din incidență apicală. Prin aplicarea porții Doppler la nivelul uneia dintre valvele atrioventriculare, obținându-se între 6-10 cicluri cardiace. În sindromul Down, frecvența cardiacă este ușor crescută, în cazul sindromului Edwards este ușor scăzută, iar în sindromul Patau este mult crescută. Includerea acestui parametru are o importanță limitată în a modula calculul de risc.
Figura… Măsurarea frecvenței cardiac fetale
d) Valva tricuspidă (TrV)
O nouă descoperire ecografică sugestivă pentru anomalii cromozomiale în timpul trimestru I este reprezentată de regurgitarea fluxului sangvin la nivelul valvei tricuspide. Primele documente privind asocierea cu aneuploidiile au fost publicate în anul 2003 de către Huggon (31), el a descoperit că dintr-un lot de 262 de feți, 70 prezentau această anomalie, din aceștia 58 au prezentat cariotip anormal. În contrast , 68 de feți fără regurgitare prin valva tricuspidă au prezentat și anomalii ale cariotipului. Defecte structurale au fost diagnosticate la 34 din cei 58 de feți cu regurgitare tricuspidiană și la 22 de feți din cei care nu prezentau această anomalie. Cea mai frecventă anomalie cromozomială asociată cu TrV a fost Trisomia 21, dar toate cazurile cu cariotip fetal anormal au fost asociate cu TrV.
Aplicarea Doppler spectral la acest nivel, presupune respectarea următoarelor criteria:
fătul să nu prezinte mișcări active;
magnificare adecvată, astfel încât tot ecranul să fie ocupat de toracele fetal;
imagine de 4 camere a cordului, obținută din incidența apicală;
poarta Doppler trebuie să fie mare (2-3mm), se poziționează corect la nivelul valvei, transversal pe aceasta;
unghiul de insonație trebuie să fie mai mic de 30◦, să fie raportat la axul cardiac și la direcția septului atrioventricular;
se mărește viteza de derulare la 2-3cm/s, încât undele să fie corect etalate și accesibile evaluării;
se recomandă să se repete evaluarea de cel puțin de 3 ori, deoarece valva are 3 cuspe și poate să fie insuficientă doar una dintre ele, repetarea manevrei crește șansa de a o detecta.
Aspectul normal presupune că pe parcursul sistolei nu este vizualizată imaginea de regurgitare.
Diagnosticul de regurgitare la nivelul TrV este permis atunci când este vizualizat un flux retrograd, ce ocupă cel puțin jumătate din intervalul sistolic, cu o viteză de cel puțin 60cm/sec. Examinatorul nu trebuie să confunde fluxul aortic, fiziologic, ce poluează frecvent spectrele TrV (nu depășește 50cm/sec), sau spike-ul foarte scurt, dat de închiderea valvulară, cu aspectul clar de regurgitare la nivelul valvei TrV. Ca și măsurătorile crescute ale NT, valori anormale ale DV și TrV, au fost associate cu risc crescut de anomalii majore cardiac congenital (AMCC) la feți cu cariotip normal.
Figura…Evaluarea fluxului sangvin la nivelul valvei tricuspide, cu ajutorul Doppler spectral.
e) Unghiul facial (fronto-maxilo-facial-FMF angle)
Fața plată este recunoscută ca și caracteristică dismorfică comună la persoanele cu sindrom Down. Acest aspect poate fi evaluat subiectiv în cadrul ecografiei fetale prenatale, prin examinarea profilului fetal. Pentru utilizarea acestei caracteristici faciale în vederea screening-ului a trebuit să fie dezvoltată o metodă de evaluare standardizată.
Se obține pe acceași secțiune, și trebuie să fie respectate acceleși criteria de audit ca și în cazul NT și NB. Măsurarea unghiului facial frontomaxilar este un mod de a obiectiva hipoplazia părții mijlocii a feței; cu cât este mai adâncită marginea anterioară a maxilarului față de frunte, cu atât este mai îngust unghiul FMF (32). Motivul hipoplaziei părții mijlocii a feței în trisomia 21 pare, de asemenea, a fi prezența țesutului conjunctiv anormal. O modelare osoasă anormală din cauza hipotoniei limbii poate fi, de asemenea, un factor contributiv.
Măsurarea unghiului facial frontomaxilar
Extremitatea cefalică și toracele superior ar trebui să ocupe cea mai mare parte a imaginii. Cea mai mare atenție trebuie acordată obținerii unei secțiuni sagitală, pe linia mediană, cea mai mică abatere are un efect semnificativ asupra determinării (33). Reperele utilizate pentru măsurarea acestui unghi sunt aceleași ca și cele utilizate pentru evaluarea osului nazal și a translucenței nucale: ecogenitatea tegumentului suprajacent piramidei nazale, vârful nasului și porțiunea hipoecogenă intracraniană a talamusului, punții și bulbului rahidian. Dacă planul de insonație deviază ușor de la linia mediană, în imagine apare o structură ecogenă. Aceasta reprezintă procesul frontal al maxilarului, constatare absentă într-o secțiune corectă. Utilizarea ecografiei 3D poate fi de ajutor în stabilirea exactă a secțiunii pe linia mediană (33). Unghiul de insonație este, de asemenea, similar cu cel necesar pentru evaluarea osului nazal: fața transductorului ar trebui să fie paralelă cu axul lung al osului nazal și cu tegumentul suprajacent piramidei nazale. În scopul măsurării unghiului frontomaxilar, sunt generate următoarele linii: prima dintre ele este trasată de-a lungul marginii superioare a palatului osos anterior. Vârful unghiului este în porțiunea cea mai anterioară a maxilarului. A doua linie a unghiului unește colțul de sus al marginii sale anterioare cu interfața anterioară a osului frontal. Aceasta este poziționată astfel încât marginea ei interioară să se sprijine pe sutura metopică, care se află imediat sub tegument. În primul trimestru, sutura metopică nu este încă calcificată, se poate vizualiza ca o linie de ecogenitate similară cu cea a tegumentului.
Adâncirea marginii anterioare a maxilarului la feții cu trisomie 21 poate surveni din cauza hipoplaziei maxilarului, deplasării posterioare a maxilarului sau a unei combinații dintre cele două.
Figura..Secțiune sagitală de față fetală-măsurarea unghiului fronto-maxilo-facial
Unghiul frontomaxilar și aneuploidiile fetale
Intervalul normal al valorilor unghiului frontomaxilar scade odată cu avansarea vârstei de gestație. Acestea sunt independente de măsurătorile translucenței nucale, de prezența sau absența osului nazal și de biochimia serică maternă (32,34). Unghiurile FMF aplatizate nu sunt întâlnite numai în trisomia 21 ci, de asemenea, și în trisomia 18 și 13. Feții cu trisomiile 21, 18 și 13 au valorile unghiului FMF peste percentila 95, la 45%, 58% și respectiv 48% dintre cazuri (35).
În plus față de markerii descriși, au fost studiați: focusurile hipeecogene intracardiace, intestinele hiperecogene și pielectaziile. Aceștia sunt numiți "soft-markeri", iar imporatanța lor este foarte scăzută în prezent, și nu sunt luați în considerare la calcularea riscului cromozomial cu ajutorul testului combinat.
Evaluarea/calcularea riscului genetic pe baza markerilor de trimestruI I
Markerii ecografici de trimestrul I sunt factori predictori independenți și puternici pentru aneuploidii. Studiile inițiale ale lui Nicolaides (9), precum și studiile extensive, pe loturi largi, care au urmat, au arătat că translucența nucală peste 3 mm se întalnește la 60-80% din feții cu sindrom Down, între 9 și 14 săptămâni de gestație, iar dacă se face screening pentru sindrom Down pe baza vârstei materne și a translucenței nucale crescute la această vârstă de gestație, rata de detecție a sdr Down este de 70%, pentru o rată a rezultatelor fals pozitive de 5% (36,37). O metaanaliză recentă a arătat o detecție a sdr Down de 77%, cu 6% rezultate fals pozitive, pe baza translucenței nucale și a vârstei materne. Prin introducerea suplimentară a osului nazal în screeningul ecografic de trimestrul I, se realizează o detecție a sdr Down de 85% cu o rată de rezultate fals pozitive de 1%, sau 93% cu rata de rezultate fals pozitive de 5% (26). În general se poate spune că markerii ecografici de trimestrul I, au valoare predictivă mai mare decât a celor ecografici de trimestrul II. Acest fapt, corelat cu avantajele care rezultă din obținerea precoce a unei estimări de risc genetic, a făcut ca screeningul de trimestru I să fie considerat pentru o foarte lungă perioadă de timp, examinarea ideală în diagnosticul genetic prenatal (38). Experiența rezultată din studiile recente privind diagnosticul genetic prenatal, a relevat probleme importante în ceea ce privește interpretarea rezultatelor obținute prin screening precoce, și anume:
prevalență crescută la sfârșitul trimestrului I a defectelor cromozomiale letale
disponibilitatea/adresabilitatea reduse și riscul crescut în centre fără experientă, ale procedurii diagnostice invazive care urmează unui rezultat pozitiv la screening precoce (biopsie de vilozitați coriale)
posibilitaea unei discordanțe între cariotipul materialului biologic obținut prin biopsie și cariotipul somatic fetal (mozaicism).
Valoarea predictivă a markerilor ecografici de trimestrul I poate să fie crescută din cauza ratei mari a avortului spontan la feții cu anomalii genetice, la sfârșitul trimestrului I. Frecvența anomaliilor cromozomiale crește cu cât evaluarea este mai precoce în sarcină. Dacă se realizează screening prenatal foarte precoce pentru anomalii genetice, se vor identifica multe sarcini probabil anormale ecografic, care vor trebui să fie investigate cu ajutorul procedurilor invazive, cu costuri materiale mult mai mari, dar și psihologice. Analiza genetică, în urma acestor investigații costisitoare și traumatizante pentru gravidă, pot să detecteze de cele mai multe ori trisomii sau alte anomalii genetice,ce pot avea o letalitate intrauterină absolută. Nu este deloc rară situația în care, în momentul în care diagnosticul genetic pozitiv este disponibil, sarcina anormală genetic a fost deja eliminată spontan. Screeningul ecografic precoce nu reprezintă în prezent standardul de îngrijire în sistemele de sănătate care asigură diagnosticul genetic prenatal, și se pare că soluția o reprezintă integrarea markerilor genetici ecografici de trimestrul I și II și markerilor serologici, în programe de screening care să asigure cea mai bună evaluare a riscului de anomalii cromozomiale (39,40). În cazul în care se decide efectuarea screening-ului ecografic de trimestrul I și rezultatele sunt pozitive, există două acțiuni pentru urmărirea ulterioară a sarcinii:
Manevră invazivă precoce (biopsie de vilozitați coriale);
Evaluare seriată a riscului genetic prin reevaluarea în trimestrul II, prin teste serologice și ecografice și corelarea acestor date cu datele din trimestrul I. În cazul în care riscul obținut în trimestrul I și II este peste valoarea prag prestabilită, se recomandă manevra invazivă de trimestrul II (amniocenteza) (41).
Conceptul de evaluare secvențială a riscului nu este echivalent cu cel de evaluare seriată a riscului la diverse vârste gestaționale, ci se referă la evaluarea riscului din trimestrul I în 2 etape. Într-o primă etapă riscul bazal este obținut cu ajutorul markerilor “standard”(NT si NB), apoi la pacientele la care rezultă un risc “intermediar”, pe baza căruia este greu să se decidă efectuarea manevrei invazive, ulterior se analizează și alți markeri ecografici adiționali (spectrele la nivelul DV și regurgitarea TrV).
II.1.b Ecografia de trimestrul al doilea
Scopul principal al scanării la această vârstă de sarcină, ce se efectuează între 18-23 SA, este stabilirea normalității structurale a fătului (excluderea anomaliilor structurale anatomice).
Verificarea normalității anatomiei fetale se face utilizând un “raport de evaluare prestabilit”, a cărei extindere variază, în funcție de examinator și de instituția în care se practică examenul ecografic.
Măsurarea celor 4 parametrii de biometrie osoasă (diametrul biparietal-BPD, circumferința craniană-HC, circumferința abdominal-AC, lungimea femurului-FL) de către examinator duce automat la stabilirea creșterii fetale. Cu ajutorul unor nomograme standard, la finalul examinării va fi apreciată și curba creșterii fetale.
Tabel….
Figura cu biometria
A. Protocolul de scanare a anomaliilor în al doilea trimestru
1. Evaluarea SNC în trimestrul II de sarcină (Tabel… Figura)
Tabel…
Figura…. Evaluarea SNC în trimestrul al doilea
2. Evaluarea feței fetale în trimestrul II de sarcină (Tabel…, Figura)
La nivelul feței trebuie obiectivate cele două orbite, narinele, și ambele buze, atenție deosebită fiind acordată buzei superioare.
În studiul viscerocraniului este important de demonstrat, cu secțiuni axiale joase, structura palatului osos anterior.
Dacă se baleiază lent spre caudal, în poziție transversală a sondei, se obțin în ordine: palatal osos anterior, limba și arcul osos al mandibulei.
Gâtul nu face parte din structurile obligatoriu de examinat, însă , este important să se excludă prezența la acest nivel de mase chistice sau solide.
Tabel
Figura… Fața fetală în trimestrul II
3.Evaluarea cordului fetal în trimestrul II de sarcină (Tabel….Figura)
Primul obiectiv atunci când examinatorul evaluează cordul fetal este acela de a stabili cu certitudine "situs solitus" fetal. Imaginea de stomac și cea de aortă (Ao) descendentă trebuie să se regăsească la stânga fătului, vena cavă inferioară (VCI) situată anterior și la dreapta aortei, vena ombilicală ( în formă de "J"), să se conecteze la stânga cu vena portă stângă. Poziția intraabdominală a Ao și VCI este mult mai important ca imaginea de stomac în a confirma situs solitus.
Pentru a recunoaște anomaliile cardiace, în special pe cele izolate, examinatorul trebuie să recunoască secțiunile standard normale. Obiectivele unei ecocardiografii sunt acelea de a analiza cât mai complet structurile cardiace, de a confirma normalitatea tuturor conexiunilor veno-atriale, atrio-ventriculare și ventriculo-arteriale, conexiunile din circulațiile sistemică și pulmonară, foramen ovale și normalitatea imaginilor în secțiunile sagitale ale arcurilor aortic și ductal, ca și normalitatea funcției cardiace.
Tabel…
Figura …Evaluarea cordului fetal în 2D și după aplicarea Doppler color
4. Evaluarea diafragmului și ariile pulmonare (Tabel…Figura)
Tabel….
Figura…
5. Abdomenul fetal în trimestrul II (Tabel…Figura..)
Peretele abdominal anterior trebuie să fie vizualizat complet, și trebuie să aibă un contur continuu, fără defecte.
Tabel…
Figura ….Secțiuni transversale și longitudinale la nivelul abdomenului și pelvisului
6. Evaluarea scheletului fetal în trimestrul II de sarcină (Tabel…Figura)
La orice vârstă , în trimestrul II, pot fi demonstrate cele 3 segmente ale fiecărui membru, și pot fi numărate degetele. Este important să se confirme existența policelui (opozabil) la nivelul mâinilor, și este important să se confirme simetria membrelor bilateral.
Tabel…
Figura …Biometria membrelor superioare și inferioare. Evaluarea integrității aparatului musculo-scheletal.
7. Evaluarea placentei și cordonului ombilical (Tabel…Figura)
Tabel…
Figura …. Placenta și inserția placentară a cordonului+Figura cu măsurarea colului și raportul cu OCI
8. Evaluarea Doppler spectral a arterelor uterine bilateral și a arterei ombilicale
Figura …
B. Markeri ecografici de trimestrul II
La debutul intervalului de examinare (18-19SA) pot fi investigați markerii ecografici pentru aneuploidii: lungimea osului nazal, unghiul fronto-maxilo-facial, edem prenazal, traiectul arterei subclavii drepte, evaluarea Doppler spectral la nivelul valvei tricuspide și a DV, grosimea pliului nucal și poziția halucelui.
Imaginii…..DE COMPLETAT
Markerii ecografici de trimestrul II ai anomaliilor cromozomiale sunt defecte sau variante structurale ce apar cu o frecvență mai crescută la feții aneuploizi decât la cei euploizi. Gravitatea anomaliei structurale nu se poate corela cu puterea de predicție pentru defectele genetice. Unele anomalii minore ("soft markers") se pot corela cu un anumit sindrom cromozomial, în timp ce unele malformații majore nu se asociază semnificativ cu defecte genetice, ci apar și ca defecte izolate, la feți euploizi.
Defecte structurale ce pot semnala anomalii pot fi prezente în aproape toate teritorile somatic (42):
Anomalii cerebrale: sunt considerate în majoritatea cazurilor defecte majore. Chisturile de plex coroid și creșterea în dimensiuni a coarnelor anterioare și posteriore ale ventriculilor laterali, până sau peste limita superioară a normalului pot fi considerate drept soft markers. Ventriculomegalia este o anomalie majoră, ce impune efectuarea manevrei invazive de trimestrul II ( amniocenteza). În ceea ce privește malformațiile de fosă cerebrală posterioară, chiar dacă sunt minore, trebuie considerate anomalii majore.
Anomalii ale feței: pot fi anomalii majore (defecte de linie mediană) sau soft markers (hipoplazia de os nazal, micrognație). Atât cele majore cât și cele minore sunt asociate cu defecte genetice (hipoplazia de os nazal cu sindrom Down, micrognația cu trisomia 18 ).
Anomalii ale regiunii nucale: în general sunt soft markers:higroma chistică
Anomalii ale cordului și ale vaselor mari: anomaliile stucturale cardiace sunt frecvent asociate cu aneuploidiile.
Anomalii digestive și ale peretelui abdominal: în marea majoritate a cazurilor sunt defecte majore. Atrezia de duoden poate fi asociată cu sindromul Down, omfalocelul are uneori ca și substrat defecte cromozomiale. Intestinul hiperecogen nu reprezintă un defect în sine, și din acest punct de vedere se consideră soft marker, însă asocierea anomalii cu defecte genetice este destul de importantă, se consiliează în vederea efectuării amniocentezei, chiar în absența altor markeri.
Anomalii renale: sunt soft markers (pielectazia moderată) sau malformații majore (chisturile renale).
Anomalii ale scheletului: în general sunt soft markers (membre scurte, clinodactilie, hipoplazia falangei mijlocii a degetului V, mâna în flexie fixă și pliul simian, hipoplazia claviculară, malpoziții plantare. În această categorie intră și anomaliile de formă a craniului (brahicefalie în cadrul sindromului Down, craniul în formă de capșună în trisomia 18).
Anomalii ale cordonului ombilical: artera ombilicală unică (soft markers) (42).
Întârzierea în creșterea intrauterină (IUGR-intrauterine growth restriction) poate avea ca substrat o aneuploidie, deși cei mai importanți factori implicați sunt insuficiența placentară și factorii constituțional. În 20 % din sarcinile cu IUGR sunt diagnosticate aneuploidii (43). În aceste cazuri IUGR se instalează precoce, în trimestrul I (44).
Markerii ecografici de trimestrul II se pot prezenta sub forma unor asocieri caracteristice, foarte sugestive pentru diversele sindroame cromozomiale, care pot fi evidențiate în cadrul evaluării morfologice. Se poate considera că fiecărui sindrom îi corespunde , în trimestrul II , un sindrom ecografic care în ansamblul său ,reprezintă un indicator puternic pentru patologia respectivă, astfel:
Trisomia 21-Sindromul Down
Incidența sindromului Down este de 1/800-1/700 de născuți vii, dar incidența în trimestrul II (în cadrul screeningului clasic pentru trimestrul II) este mai mare aproximativ 1/400, în funcție de vârsta maternă. Dintre malformațile majore, frecvent este asociat cu malformațiile cardio-vasculare și gastro-intestinale. Aproximativ 40% din feții cu sindrom Down au malformații cardiace, în special defecte de sept sau valvulare. Atrezia duodenală este specific asociată sindromului Down, astfel încât, la orice făt cu aspect ecografic specific (double-bouble sign), există o suspiciune ridicată de sindrom Down. Dintre soft markers pliul nucaal pare cel mai sensibil (45% sensibilitate) și mai specific (90% specificitate) semn de sindrom Down (45). Aproximativ 50% dintre feții cu sindrom Down au pliu nucal de peste 6 mm la 15-20 săptămâni, dar aspectul ecografic revine la normal mai târziu în sarcină, la toți aceștia pliul nucal reprezintă un marker de interes doar într-o fereastră de timp, la fel ca și translucența nucală. Ca și în cazul translucenței nucale , dispariția semnului ecografic tardiv în sarcină nu reprezintă un prognostic favorabil pentru cariotipul fetal (46). Toate celelalte aspecte ecografice considerate soft markers pentru sindromul Down sunt întâlnite frecvent și la feții euploizi și, de aceea , dacă apar izolați nu constituie indicație pentru amniocenteză, în populația generală, cu risc scazut. Următorii soft markers pentru sindrom Down au fost luați în considerare în trecut, pînă când s-a dovedit că nu au valoare suficient de puternică în populația cu risc scăzut: humerusul și femurul scurt, brahicefalia, clinodactilia, malpoziția halucelui, pielectazia moderată, focare ecogenice intracardiace, intestin hiperecog, hipoplazia osului nazal.
Intestinul hiperecogen se asociază frecvent cu numeroase afecțiuni fetale (aneuploidie, fibroza chistică, stare infecțioasă sau sângerare intraamniotică) (47). Patologia moderată sau severă este prezentă la peste 30% din feții cu intestin hiperecogen, această asociere este valabilă în trimestrul II. Intestinul fetal hiperecogen în trimestrul III este un aspect destul de frecvent cu semnificație încă neclară. Diagnosticul de intestin hiperecogen se pune prin compararea ecogenitații intestinului cu cea a ficatului și a osului, ea este o evaluare subiectivă cu variabilitate destul de mare interindividuală și intraindividuală (48). Pentru a crește sensibilitatea markerului s-au propus mai multe metode de gradare a ecogenitații prin compararea cu femurul și cu creasta iliacă. Nyberg a fost primul care detectat o asociere între sindromul Down și intestinul hiperecogen (49). Într-o metaanaliză a 11 studii în care cariotipul fetal a fost evaluat la toate sarcinile, 11.8% din feții cu intestin hiperecogen au fost aneuploizi. O altă mare serie publicată a fost cea a lui Simon-Bouy (50), ea cuprinde 682 de cazuri de feți cu intestin hiperecogen. Din cei 682 de feți, 447 au fost fără probleme la naștere, restul au avut afecțiuni mai mult sau mai puțin severe; 4,3% au fost aneuploizi, 2.5% au avut trisomia 21. La 11 din cei 17 feți cu sindrom Down, intestinul hiperecogen a fost singura anomalie detectată ecografic în trimestrul II.
Absența sau hipoplazia de os nazal are o valoare predictivă pentru trisomia 21, chiar și în trimestrul II, dar cu o valoare mai redusă decât în trimestrul I (51,52). Aprecierea subiectivă a acestui aspect cu variabilitate interindividuală crescută, poate conduce la erori, așa că s-a încercat o apreciere obiectivă, prin evaluarea raportului diametru biparietal/lungimea osului nazal (53).
În concluzie, sindromul Down se caracterizează prin tendința la brahicefalie, aplatizarea profilului fetal, translucență nucală crescută, defecte septale cardiace (DSAV), atrezie duodenală, intestin hiperecogen, membre scurte, clinodactilie și hipoplazie a falangelor. Asocierea semnelor ecografice, frecvente în sindromul Down și care pot avea valoare predictivă crescută, sunt: profil fetal plat, humerus scurt, intestine hiperecogene, pielectazia. Un examen ecografic morfologic normal, fără prezența markerilor ecografici sugestivi pentru sindrom Down, reduce riscul bazal de sindrom Down cu 60% (54).
Trisomia 18-Sindrom Edwards
Incidența trisomiei 18 este de 1/8000 de născuți la termen.
Aspectele ecografice ce pot fi evidențiate în trisomia sunt: chisturile de plexuri coroide (CPC), anomalii de fosă posterioară (sindromul Dandy-Walker), defecte de tub neural, ventriculomegalie moderată,craniul fetal în formă de căpșună, defecte faciale (micrognația), anomalii ale extremităților (aplazie radială, mâna în flexie fixă cu degete suprapuse-clenched hands și artrogripoza), malformații cardiovasculare, malformații gastrointestinal (omfalocel), malformații renale (dimensiuni crescute ale rinichilor, rinichi hiperecogeni), artera ombilicală unică, chisturi de cordon ombilical (55).
Frecvența malformațiilor majore, în general, este crescută la feții cu sindrom Edwards. Peste 90% dintre feții afectați prezintă malformații cardiace majore. În trimestrul III poate fi prezentă o asociere între IUGR și polihidramnios. Un soft marker important în diagnostic poate fi și prezența chisturilor de plex coroid. Chisturile de plex coroid apar la peste o treime din feții cu trisomie 18, și doar la 1% din populația generală (56), ceea ce a dus la concluzia că aceste chisturi sunt patognomonice pentru trisomia 18. Cea mai importantă metaanaliză pe studii prospective în populații neselectate aparține lui Gupta (57) și a concluzionat că prezența CPC crește de 9 ori riscul bazal de sdr. Edwards. Se poate estima că prezența de chisturi de plex coroid crește de 10 ori riscul de trisomie 18. În general, imaginea chisturilor de plex coroid este un aspect ecografic relativ frecvent , prezența izolată a lor determină o incidență scăzută a trisomiei 18, este rar ca CPC să fie singura malformație fetală la un făt cu trisomie 18 (58).
In concluzie, trisomia 18 se caracterizează ecografic prin malformații viscerale majore, chisturi de plex coroid, craniu în formă de căpșună, malformații ale membrelor, micrognație, IUGR.
Trisomia 13-Sindrom Patau
Incidența trisomei 13 este de 1/15000-1/25000 de nou-născuți.
Examenul ecografic poate pune în evidență: holoprozencefalie alobară, defecte faciale mediane majore, defecte de tub neural, ventriculomegalie moderată, microcefalie, malformații cardiace complexe, malformații gastrointestinale și de perete abdominal, megavezică urinară, polidactilia postaxială, înalt sugestivă pentru sindromul Patau. Acest tablou este rar întâlnit la naștere deoarece sindromul Patau are letalitate foarte mare in utero (59).
Trisomia 13 fetală este diagnosticată în peste 90% din cazuri ecografic, datorită asocierii cu defecte structurale grave, dintre care o specificitate mai mare o au holoprozencefalia alobară și omfalocelul.
Monosomia X-Sindromul Turner
Incidența sindromului Turner variază mult de la 1/100 la concepție până la 1/4000 la termen.
Ecografic se pot pune în evidență: higroma chistică septată voluminoasă, limfangiectazie generalizată, hidrops fetal, defecte cardiac (coarctația de aortă) și femur scurt.
S-a dovedit că asocierea: hygroma chistică septată cu hidrops fetal și coarctație de aortă, reprezintă aspecult ce caracterizează ecografic cel mai specific sindromul Turner (60).
Triploidia
Incidența triploidiei este destul de mare în perioada embrionară, foarte mică la termen, iar supraviețuirea postnatală este exceptională. Triploidia este o condiție letală in utero sau imediat postnatal. În funcție de originea setului suplimentar de cromozomi, există două fenotipuri posibile. Când setul suplimentar are origine paternă (triploidie diandrică), fătul nu prezintă retard semnificativ de creștere, iar placenta apare hidropică, molară; astfel de sarcini sunt rareori menținute după primul trimestru. Când setul suplimentar are origine maternă (triploidie diginică) sarcina poate evolua până în trimestrul al II-lea sau chiar al III-lea, placenta nu prezintă aspect molar, fătul prezintă redard de creștere asimetric și macrocefalie relativă.
Examenul ecografic poate evidenția: macrocefalie relativă, ventriculomegalie, dilatarea cisternei magna, defecte de tub neural, defecte faciale majore, hipertelorism, implantarea joasă a urechilor, malformații renale, anomalii ale extremitaților (61).
În concluzie, triploidia este caracterizată de aspectul molar al placentei și de retard de creștere asociat cu malformații fetale majore.
Evaluarea riscului genetic pe baza markerilor de trimestrul al doilea.
Markerii ecografici de trimestrul al doilea sunt numeroși, dar nu au o valoare predictivă la fel de mare ca cei din trimestrul I. Unele din modificările respective apar destul de frecvent și la feți euploizi, iar evaluarea lor este într-o oarecare măsură, subiectivă. Toate acestea fac ca interpretarea “ecografiei genetice” sa fie dificilă, iar erorile, numeroase. Se creează confuzie între semnificația atribuită noțiunii de “malformație minoră”și aceea a noțiunii de “soft marker”. Interpretarea acceptată în prezent este că în timp ce malformațile majore, uneori chiar izolate, semnifică un risc genetic destul de mare pentru ca pe baza lor să poată fi recomandată manevra invazivă, malformațiile minore nu reprezintă un risc destul de mare astfel încât, dacă sunt identificate izolat, nu reprezintă indicație de amniocenteză și, din acest punct de vedere, sunt considerați markeri minori de risc genetic (62). Primele studii ce au asociat markerii minori și aneuploidii au fost făcute în populații cu risc genetic bazal crescut; în astfel de populații, asocierea dintre malformație și aneuploidie a fost semnificativă și astfel, unele malformații minore au fost considerate o vreme markeri majori pentru sindroame cromozomiale (42). Astfel, într-o primă etapă, studii ecografice retrospective, conduse cu aparatura foarte performantă pe populații cu risc crescut, au atribuit în mod fals semnificație patologică unor aspecte ecografice care nu mai fuseseră evaluate până atunci , dar care ar fi fost regăsite în populația obstetricală cu risc redus, dacă aceasta ar fi fost investigată cu aceeași tehnologie. Asocierea pielectazie moderată și sindromul Down (63) reprezintă un exemplu clasic despre felul în care studii retrospective în populații selectate, cu risc înalt, pot să stabilească false relații între o anumită patologie și niște aspecte patologice a căror prevalență în populația generală nu este cunoscută (42). Focarele ecogenice intracardiace reprezintă un alt marker controversat, ce au fost considerate mult timp fără semnificație. În anii 90 a fost asociată prima dată prezența lor cu date anatomopatologice ce au arătat calcificari ale mușchilor papilari cu sindroame genetice. Pornind de la datele anatomopatologice Bromley și Benacerraf au analizat prospectiv 1334 de sarcini care au efectuat amniocenteze și au găsit EIF la 18% din feții cu Down și la doar 4.7% din cei euploizi, de unde au concluzionat că prezența EIF crește de 4 ori riscul pentru sindrom Down, dar destul de puțin pentru a recomanda manevra invazivă fără asociere cu alți markeri (64).
II. 2 Metode invazive de diagnostic
Medicina modernă a conceput teste prenatale combinate, ce presupun asocierea rezultatelor serologice cu cele obținute ultrasonografic. Beneficiul obținut cu aceste teste eficiente este cu atât mai mare, dacă acestea sunt aplicate și oferă rezultate satisfăcătoare în sarcina precoce, astfel încât evacuarea iatrogenă a sarcinilor patologice, atunci când se impune, să se desfășoare cu cât mai puține riscuri materne. Așadar, sarcina “aparent normală” poate comporta un risc teratogen și genetic.
Dacă determinările serologice sau datele obținute ecografic sunt anormale, pacientei îi pot fi oferite manevrele invazive: de trimestrul I, biopsia de vilozități coriale (chorionic villous sampling-CVS), la 12 SA, sau manevra invazivă de trimestrul al doilea, amniocenteza, la 16-18 SA, în scopul obținerii cariotipului fetal complet. Cu toate acestea, testarea invazivă, prin amniocenteza sau de prelevare a țesutului corionic, poate fi asociat cu un risc de pierdere a sarcinii, și, prin urmare, aceste teste sunt efectuate la sarcinile considerate a fi expuse unui risc înalt pentru aneuploidii (65).
Aneuploidiile sunt cauzele majore de deces perinatal și de handicap din copilărie, astfel detectarea anomaliilor cromozomiale constituie indicația cea mai frecventă pentru diagnostic prenatal invaziv.
Factorii de risc pentru anomalii morfologice și cromozomiale sunt augmentați de luarea tardivă în evidență a pacientelor însărcinate în mediul rural, ca și de resursele limitate, în ceea ce privește aparatura folosită pentru diagnostic și competențele personalului medical.
Consilierea efectuată de un medic cu experiență în domeniul diagnosticului prenatal are scopul de a ajuta gravidele să înțeleagă mai bine ce presupune acest screening prenatal al anomaliilor cromozomiale: tehnica de lucru, avantajele și eventualele riscuri la care pacienta se poate expune. Factorii necesari pentru evaluarea acestui risc sunt istoricul familial de anomalii cromozomiale, severitatea afecțiunilor prezente, opțiunile de tratament, aspectele personale și familial ce privesc posibilele alegeri din perioada sarcinii, precum și riscurile asociate testelor de diagnostic.
II.2.a Biopsia de viloziăți coriale
Biopsia de vilozități coriale reprezintă o investigație invazivă folosită pentru extragerea de vilozități coriale în scopul diagnosticului genetic. CVS-ul se efectuează de obicei între 11 – 14 SA. Indicațiile și contraindicațiile CVS
Principalele indicații ale biopsiei de vilozități corionice sunt: vârstă maternă avansată, rezultate pozitive la screening-ul ecografic și biochimic de prim trimestru, anomalii cromozomiale parentale, copil cu anomalii cromozomiale în antecedente, în antecedente copil cu multiple malformații, oligo/anhidramnios, anomalii asociate cromozomului X, anomalii congenitale de metabolism și boli infecțioase (66).
Tabel Contraindicațiile biopsiei de vilozități coriale
Tehnica procedurii
CVS reprezintă o procedură ce se realizează în general în sistem ambulator. Anterior manevrei trebuie efectuată o examinare ecografică cu scopul detectării numărului de embrioni, localizarea corionului, să ateste viabilitatea și eventualele anomalii fetale majore.
Tehnica propriu-zisă: există două modalități de efectuare a procedurii: transcervicală și transabdominală. Modalitatea de alegere a abordului este reprezentată în cea mai mare măsură de localizarea trofoblastului și ușurința cu care poate fi abordat. Alte situații pentru a alege între cele două sunt preferința operatorului și faptul că abordul transabdominal poate creea un disconfort mai accentuat. În prezent cel mai utilizat abord este cel transabdominal sub ghidaj ecografic prin aspirație, fie cu ajutorul unei canule sau cu un cateter.
Abordul transabdominal necesită următoarele materiale:
Protecție sterilă pentru sonda ecografică, gel steril, ac spinal de calibru 20, de o lungime de 9-12 cm, cu mandren, seringă de 20-30ml care să conțină material nutritiv; mediul se suplimentează cu heparină (când se efectuează numai analiza cromozomială) sau soluție salină (dacă se dorește analiza ADN), suport pentru montarea seringii, care ajută la aspirarea vililor.
Figura . În cazul tehnicii transabdominale, medicul dirijează acul sub ghidaj ecografic în abdomenul pacientei astfel încât să pătrundă în trofoblast.
Pacienta este așezată în decubit dorsal, abdomenul inferior este badijonat cu soluție antiseptică. Într-o primă etapă se localizează trofoblastul cu ajutorul ecografului. Acul spinal este introdus în cavitatea abdominală folosind fie tehnica mâinii-libere sau un ac-ghid atașat sondei ecografice. Acul trebuie să avanseze într-un unghi care să permită penetrarea de-a lungul axului lung al trofoblastului. Mandrenul este îndepărtat și seringa se atașează la acul spinal. Vârful acului este mișcat înainte și înapoi la nivelul placentei până la preluarea unei monstre adecvate prin vacuum-ul creat de seringă, ulterior sistemul este retras sub presiune negativă. Mediul este evacuat într-un recipient de plastic pentru culturi de țesuturi și conținutul evaluat ulterior la microscop.
Manevrarea probei de țesut în cazul prezenței unei cantități mari de sânge în monstra extrasă presupune eliminarea cât mai rapid a sângelui pentru a evita includerea vililor în cheagurile de sânge. Cheagurile sangvine sunt eliminate și vilii sunt separați de decidua materna, folosindu-se un microscop. Vilii curățați sunt transferați într-un mediu corespunzător, mediul complet Chang (Irvine Scientific) sau Amniomax (GIBCO-BRL) pentru evaluarea imediată sau pentru cultură pentru o perioadă mai lungă de timp, studii FISH, sau QF-PCR pentru rezultate prenatale rapide.
II.2.b Amniocenteza
Amniocenteza reprezintă tehnica prin care se efectuează prelevarea de lichid amniotic din cavitatea uterină cu ajutorul unui ac spinal, folosindu-se abordul transabdominal. Aceasta se realizează în trimestrul al doilea de sarcină, după 16 săptămâni de amenoree. Metoda permite detectarea anomaliilor cromozomiale în trimestrul doi de sarcină sau mai târziu.
Compoziția celulară a lichidului amniotic – cele mai multe celule prezente în lichidul amniotic sunt caracterizate din punct de vedere morfologic și biochimic ca fiind epitelioide, fibroblastoide, respectiv celule amniotice. În ciuda faptului că lichidul amniotic prezintă > 200.000 celule/ml la 16 săptămâni de sarcină, numai un număr redus dintre acestea (în medie 3,5 ± 1,8 celule/ml de lichid amniotic) sunt capabile să se atașeze de culturile de celule și să formeze colonii.
Celulele derivate din lichidul amniotic înainte de 16 săptămâni de gestație și după vârsta gestațională de 24-32 săptămâni prezintă o scădere marcată a eficienței clonării celulare (< 1,5 clone formatoare de celule/ml).
Consilierea genetică a amniocentezei, ca toate manevrele invazive, presupune o consiliere cu privire la scopul procedurii, metodă și complicațiile posibile. Un alt aspect este reprezentat de rata de detecție a manevrei, de limitările procedurii, timpul necesar până la obținerea rezultatelor. Din punctul de vedere al siguranței procedurilor invazive, amniocenteza ca manevră de trimestrul II, este considerată cea mai sigură, în timp ce CVS-ul este mai sigur decât amniocenteza efectuată timpuriu.
Indicații și contraindicații
Indicațiile obișnuite de efectuare a amniocentezei sunt reprezentate de necesitatea obținerii de lichid amniotic în scop genetic, și pentru evaluarea maturității pulmonare fetale.
Pe lângă vârsta maternă înaintată, alte indicații de amniocenteză și efectuare de cariotip din lichid amniotic includ: evidențierea unui risc crescut la screening-ul efectuat prin dublu sau triplu test, nașterea anterioară a unui copil cu anomalii cromozomiale, ecografie fetală anormală, istoric familial pozitiv pentru anomalii cromozomiale (65,66)
Alte indicații posibile sunt reprezentate de evaluarea riscului infecțios fetal, gradul anemiei hemolitice, hemoglobinopatii, coagulopatii și diagnosticarea defectelor de tub neural. De asemenea, manevra poate fi folosită pentru reducerea cantității de lichid amniotic, situație întâlnită în sindromul transfuzor-transfuzat.
Tehnica de efectuare
Riscurile efectuării unei amniocenteze înainte de 15 săptămâni („amniocenteza timpurie”) sunt asociate cu o rată mult mai mare de pierdere a sarcinii și trebuie evitată .
Diagnostic prenatal – amniocenteza pentru studii genetice este efectuată de obicei între 16-18 săptămâni de sarcină. Ea se poate efectua și mai tardiv în cazul în care aceasta a fost indicată ca urmare a unor rezultate prenatale anormale.
În mod normal studiile citogenetice necesită aproximativ 7 zile pentru obținerea rezultatelor. Alături de tehnica citogenetică clasică de cultivare a amniocitelor sub formă de monostrat în situ, a devenit disponibilă în ultimii ani și tehnica FISH rapidă pentru depistarea aneuploidiilor cromozomilor 13, 18, 21, X și Y în asociere cu modificările ecografice. Tehnica FISH (hibridizare in situ cu fluorescență) poate oferi rezultatele într-o perioadă de 24-48 de ore.Cu toate acestea, testul respective nu poate detecta anomaliile numerice ale altor cromozomi și nici anomaliile cromozomiale de tip structural. Deasemenea, mozaicismul cromozomial, în special cel în proporție redusă (≤ 10%), trebuie confirmat prin analiza citogenetică clasică. Mozaicismul este prezent la 75% din cazurile de sindrom Turner și până la 3% din cazurile de sindrom Turner (65).
Finalizarea sarcinii nu trebuie stabilită bazându-se numai pe tehnica FISH, pentru că pot să apară și rezultate fals pozitive, situație în care este necesară o confirmare prin analize citogenetice clasice. Datele publicate în literatură au estimat că sensibilitatea amniocentezei și a CVS-ului a fost 99,6% la ambele manevre. Specificitatea a fost 99,93% pentru amniocenteză și 99,90% pentru CVS. (67)
Antibioterapia- eficacitatea antibioticelor folosite pentru reducerea riscului asociat procedurii nu a fost evaluat pe foarte multe studii până în prezent. Într-un studiu efectuat pe 33.748 femei s-a folosit azitromicină 500 mg/zi x 3 zile înainte de amniocenteză în grupul de studiu și fără administrare de antibiotic în grupul control. A existat un număr semnificativ mai mic de pierderi fetale în cele 4 săptămâni care au urmat efectuării procedurii în cazul grupului de studiu (0.03% vs. 0.28%). Aproape jumătate din sarcinile pierdute (21/43) au apărut ca urmare a rupturii premature de membrane, care a apărut de asemenea mai rar în cazul grupului de studiu (0.06% vs. 1.12). Un alt studiu nu a susținut cele găsite în studiul prezentat anterior, susținând că antibioterapia profilactică nu va fi folosită pe viitor în cadrul procedurii. (68)
Pregătirea amniocentezei- amniocenteza se efectuează de obicei în regim de ambulator. Trebuie efectuată de un cadru medical cu, competență, pregătire și experiență pentru a putea efectua atât procedura cât și examenul ecografic, să poată interveni în timp util la eventualele complicații ce pot să apară. Anterior procedurii este necesară evaluarea ecografică a poziției fetale, a placentei, biometria fetală și o evaluare anatomică generală. Se badijonează abdomenul matern cu soluție antiseptică pe o zonă mai mare decât este necesar inserției acului, datorită faptului că mișcările fetale pot schimba zona favorabilă acestei proceduri. Anestezia locală este opțională, de obicei nu este necesară. Durerea resimțită este asociată cu anxietatea maternă, istoric de crampe abdominale anterior amniocentezei și inserarea acului în porțiunea inferioară a corpului uterin. În cazul în care aceasta este solicitată de gravidă, se poate explica faptul că aceasta este eficientă numai în cazul trecerii acului la nivelul tegumentului, durerea la penetrarea uterului rămâne nemodificată.
Locul puncției trebuie ales cu atenție, încercând pe cât posibil evitarea puncției transplacentare. În cazul necesității unui abord transplacentar, acesta se poate realiza prin porțiunea cea mai îngustă sau se poate reprograma procedura peste o săptămână pentru a permite creșterea volumului de lichid amniotic, cu o mai mare șansă de a avea acce, fără abord transplacentar. Aplicarea Doppler-color ajută la evidențierea cordonului ombilical și a vaselor mari corionice. Acul folosit pentru amniocenteză este un ac spinal de 20 sau 22 Gauge. Folosirea unor dimensiuni mai mari a fost asociată cu risc de sângerare intrauterin în cazul abordului transplacentar. Lungimea standard a unui ac spinal este de 8,9 cm, însă există și ace de 15 cm. Folosirea unuia sau altuia este influențată de prezența/absența paniculului adipos și localizarea cadranului din care se face extracția de lichid.
Vârful acului este ghidat în timp real, întreaga manevră efectuându-se sub control ecografic. Acest lucru se realizează pentru a se evita afectarea fătului în timpul procedurii, reducerea numărului de puncții și contaminării probei de lichid cu sânge. Sonda ecografică este manevrată fie de medicul care efectuează manevra, fie de un ajutor, ea este introdusă într-o mânușă sterilă, în care se introduce gel nesterilizat iar pe suprafață gel sterilizat, cel care vine în contact direct cu tegumentul sterilizat anterior.
Inserția acului – este necesară identificarea vezicii urinare și a intestinului pentru a putea fi evitate la introducerea acului. Dacă este interesat intestinul, situație rară, se poate inocula flora intestinală la nivelul lichidului amniotic, determinând infecție intrauterină, având rezultat pierderea sarcinii. Mulți medici preferă inserarea acului în timp ce țin sonda ei înșiși, după pătrunderea în cavitatea amniotică, sonda e ținută de ajutor și medicul extrage lichidul amniotic. Există două abordări: abord “paralel” la inserarea acului, acul pătrunde la sfârșitul porțiunii curbe a transductorului, putându-se evidenția întregul ac până la porțiunea zonei de extragere și abord “perpendicular” – acul este inserat la mijlocul ariei curbilinii și se poate evidenția doar vârful acului. Acul nu trebuie să progreseze dacă nu se poate identifica pe ecran. Se inseră printr-o mișcare bruscă, de scurtă durată pentru a străbate peretele uterin. În mod normal, la eliminarea mandrenului acului, lichidul amniotic iese prin presiune negativă. Dacă acest lucru nu se întâmplă, este posibil ca membranele să înconjoare vârful acului, acesta nefiind în cavitatea amniotică. Se poate întâlni < 15 săptămâni, când există o fuziune incompletă între amnios, corion și decidua parietală. Imposibilitate a de a aspira lichid amniotic în cazul amniocentezelor efectuate după 16 săptămâni, prezintă o rată de < 1% (68).
Retragerea acului și manevrarea probei – primii 0,5 ml pot conține celule materne preluate în timpul pasajului acului de-a lungul straturilor tegumentare materne. Cei mai mulți medici renunță la această cantitate pentru că o consideră responsabilă de aspectele mici de mozaicism cu celulele materne în studiile citogenetice. Alți medici folosesc această primă cantitate pentru determinarea α-fetoproteinei. Se extrag 20-30 ml de lichid amniotic folosind presiunea negativă creată cu ajutorul seringii (cantitatea diferă în funcție de analiza solicitată) (69). Au fost câteva cazuri în care a fost inhibată creșterea celulelor datorită unei perioade mai lungi de contact cu porțiunea din cauciuc a pistonului seringii, de aceea se recomandă păstrarea seringii în poziție verticală cu acul în jos până în momentul transferului în mediul de cultură. Lichidul se transportă în seringa originală, la temperatura ambientală. Proba este însoțită obligatoriu de cererea de analize și de formularul de acord pentru testare genetică, completate și parafate de către medicul care trimite proba.
Îngrijirea post-procedurală – după finalizarea procedurii se efectuează și se înregistrează evaluarea ecografică a frecvenței cardiace fetale. După manevră mai pot apare contracții uterine, prezența striurilor sanghinolente și pierdere vaginală a unor mici picături de lichid amniotic. Femeia trebuie consiliată să anunțe imediat orice pierdere persistentă de lichid amniotic sau sângerare pe cale vaginală, contracții uterine persistente pentru mai mult de câteva ore.
In timpul acestei proceduri poate să apară fenomenul de izoimunizare în cazul gravidelor cu Rh negativ, la aceste femei trebuie să se administreze imunoglobuline anti –D în scop profilactic.
.
II.3 Metode de confirmare
II.3.1 Autopsia postabortum/postnatală
Când cuplul decide întreruperea de sarcină, datorită diagnosticului prenatal de anomalii, trebuie să i se ofere autopsia. Există mai multe raportări cu privire la rolul autopsiei perinatale, care compară datele ecografice cu cele postabortum/postpartum. Majoritatea arată că examinarea postmortem aduce informații în plus într-un număr important de cazuri (70-73).
Deoarece rezoluția sistemelor ecografice a progresat într-un ritm fără precedent, în prezent a apărut o discordanță destul de importantă între informațiile obținute la examenul ecografic și cele oferite de examinarea fetopatologică. În timp ce vârsta de gestație la momentul diagnosticului ecografic a coborât la finalul primului trimestru, aproape pentru toate anomaliile structurale majore, VG la care autopsia convențională oferă informații a rămas aceeași peste 16 săptamâni, ea fiind limitată în primul rând de dimensiunile reduse ale specimenelor patologice obținute.
Principalele probleme cu care se confruntă autopsia convențională, ca și metodă de confirmare a diagnosticului prenatal, în cazul specimenelor de trimestrul I și de debut al trimestrului al doilea, sunt: pacientele au tendința să solicite întrerupere chirurgicală, ce prezintă o acceptabilitate superioară și dimensiunile reduse ale specimenelor, împreună cresc gradul de dificultate al autopsiei convenționale.
Colaborarea între obstetricieni, specialiști în medicina materno-fetală și în diagnosticul ecografic prenatal, anatomopatologi, geneticieni a condus și la creșterea calității informațiilor postmortem. Tehnicile alternative nu sunt încă accesibile în centrul nostru, în prezent sunt folosite doar tehnici de autopsie convențională (74-76). Confirmarea prin autopsie a diagnosticului suspectat prenatal joacă un rol important, chiar decisiv, de control al calității cu privire la examinarea ultrasonografică (US). Încă de la debutul ”ecografiei de morfologie fetală”, au fost publicate multiple studii, care compară anomaliile suspectate ecografic prenatal cu detaliile obținute la examenul anatomopatologic.(77-126). Rezultatele acestor studii sunt dificil de interpretat, uneori chiar discordante, în primul rând pentru că au criterii de includere diferite și design-uri diferite. Unii autori au inclus și cazurile de deces neonatal, alții nu, unele studii se referă doar la cazurile cu feții decedați intrauterin sau la cei cu indicație de întrerupere terapeutică. În unele studii raportarea cazurilor s-a făcut stratificat, pe anomalii doar structurale, alteori raportarea s-a făcut împreună cu cazurile de anomalii cromozomiale. Deasemenea, procentul de feți autopsiați raportat la numărul de sarcini întrerupte este discordant, cu rate din ce în ce mai reduse în statele în care este obligatoriu prin lege acordul scris al cuplului pentru autopsie, deși ghidurile de specialitate recomandă un procent de 75%. Cifrele raportate variază între limite foarte largi, în funcție de nivelul și rangul instituției respective, de nivelul de experiză al anatomopatologilor în autopsia fetală, ca și în funcție de protocolul de autopsie folosit, toți acești parametrii fiind foarte diferiți în diferite spitale sau maternități. Rezultatele pot varia, în funcție de tipul de populație studiat și de nivelul de risc al acesteia. Deasemenea, unele studii au raportat rezultatele doar țintit, pe un anumit aparat/sistem fetal. Cea mai importantă variabilă este VG la suspectarea diagnosticului, ce influențează deasemenea, atât incidența unui anumit tip de anomalie și ratele de detecție, cât și informațiile obținute după evacuarea sarcinii. Altă limitare a studiilor prezentate este aceea că sunt, în marea lor majoritate, retrospective. Și nu în ultimul rând, numeroase studii au o rată crescută de sarcini ”normale” pierdute din studiu, în care este posibil să existe un număr de cazuri fals-negative, număr dependent de VG la care s-a practicat examinarea ecografică.
Autopsia perinatală presupune un nivel înalt de expertiză, câștigându-și rolul de domeniu supraspecializat, în cadrul domeniului mare al anatomopatologiei.
Rolurile ei sunt multiple:
Auditarea diagnosticului antenatal și a tehnicilor de terapie fetală (88,89,91,93,95,97, 103-105, 109,112)
Asigurarea progresului în procesul de învățare a tehnicilor de examinare ecografică
Constituie un fundament al cercetării științifice (103,112).
Are rolul de instrument de modulare a consilierii prenatale, stabilind riscul de recurență prin recomandarea anumitor teste la sarcinile ulterioare.
Rolul cel mai important al autopsiei perinatale este în diagnosticul anomaliilor fetale, atât în confirmarea celor suspectate ecografic, cât și în completarea/infirmarea acestora.
În ceea ce privește rolul de diagnostic al autopsiei perinatale, în următorul tabel am grupat unele din cele mai importante rezultate publicate.
Așa cum reiese din tabelul prezentat, nu există studii dedicate corelațiilor între examinarea US și autopsia fetală la vârste mici de gestație, sub 16 SA.
CONTRIBUȚII PROPRII
Obiectivele generale și specifice
a. Obiectiv general
Stabilirea sensibilității și specificității examinării ecografice în diagnosticul anomaliilor structurale, sub 16 SA.
Principalul argument pentru abordarea acestei teme este acela că în România acest teritoriu este complet neexplorat dpv științific și nu există rezultate publicate în literatura de specialitate.
Efectul acestei realități este dificultatea cu care se confruntă medicii implicați în Medicina Perinatală în a consilia cuplurile care sunt în așteptarea unui copil în general, dar mai ales în a consilia cuplurile care se confruntă cu suspiciunea unor anomalii fetale. Pentru realizarea cu acuratețe a consilierii prenatale de cuplu este nevoie de informații, este nevoie de a aplicarea protocoalelor de ”medicină bazată pe dovezi”. Noi ne-am propus un studiu prospectiv, într-un centru terțiar, în care ne dorim să elaborăm și ulterior să aplicăm protocoale de examinare US și de autopsie la diferite VG.
După finalizarea studiului, și după diseminarea rezultatelor, sperăm că o parte din rezultate vor fi folosite în a modula consilierea prenatală, atât în unitatea noastră, cât și în alte centre universitare din țară.
b. Obiective specifice
Obiectivul general va fi atins prin realizarea următoarelor obiective specifice:
Stabilirea incidenței anomaliilor fetale în populația studiată. Datorită calității de centru terțiar, aceasta nu este o populație cu risc general obstetrical scăzut, ci una de risc mediu, ce include aproximativ 20% cazuri referite. Această incidență s-a adresat cifrelor globale, dar și stratificat, pe principalele aparate și sisteme fetale.
Obținerea ratelor de detecție specifice Unității de Diagnostic Antenatal (UDA) Craiova. Acest obiectiv a fost atins prin aplicarea protocolului detaliat în studiul anatomiei fetale pe un lot reprezentativ de paciente, și prin folosirea altor metode de confirmare, în primul rând practicarea de autopsii perinatale.
Elaborarea de protocoale proprii pentru întreruperea de sarcină, astfel încât să oferim condiții de maximă securitate pentru mamă. Proiectul a militat pentru întreruperea medicamentoasă (în defavoarea întreruperii chirurgicale), indiferent de VG, această tehnică având obiectivul de a obține specimene intacte, de cât mai bună calitate, care să permită folosirea lor pentru autopsie și obținerea de informații histologice. Fără a atinge acest obiectiv specific, obiectivul general este lipsit de sens.
Elaborarea unui protocol propriu de autopsie fetală pe grupe de VG. Aceasta presupune fixarea, conservarea, prelucrarea și identificarea specimenelor, folosirea de instrumentar dedicat, ca și obținerea de dosare fotografice electronice (cu camere de rezoluție superioară, adaptate specimenelor de mici dimensiuni studiate) în fiecare caz înrolat în studiu la care se practică autopsia fetală. Acest protocol a fost aplicat atât în cazurile de feți cu anomalii structurale, la care s-a practict întreruperea iatrogenă a sarcinii, cât și în cazul specimenelor de feți normali, obținuți după producerea avorturilor spontane. Deasemenea, am propus protocoale customizate, în funcție de aparatul/sistemul fetal afectat.
Elaborarea unei metode de clasificare a informațiilor patologice, care să permită ulterior interpretarea și cuantificarea rezultatelor de corelație (ipoteza noastră a fost aceea că ne vom confrunta cu un număr semnificativ de autopsii non-informative).
Stabilirea cuantumului de informație adițională obținută prin teste suplimentare (examinare ecogafică postabortum, examinare computer-tomografică – CT și examinare cu rezonanță magnetică nucleară – RMN a specimenelor, examene histologice țintite, cariotipare convețională G-bandată din produsele de avort, sau tehnici de avangardă, ca obținerea cariotipului molecular prenatal – arrayCGH).
Stabilirea factorilor care influențează diagnosticul prenatal și postnatal, precum și a celor care influențează concordanța dintre acestea.
Obținerea unei baze de date, care să permită interpretarea dinamicii diferiților parametrii studiați în perioade diferite de timp, pe parcursul proiectului (fluxul de înrolare, incidența anomaliilor, procentul de autopsii informative versus non-informative etc.).
Obținerea unor curbe de învățare pentru autopsia fetală la specimene cu VG variată.
Stabilirea de relații între rezultatele obținute și datele din literatura de specialitate.
III. METODE ȘI ETAPE DE LUCRU
Cercetarea a fost condusă conform Regulilor de bună practică în cercetarea științifică, formulate de Comisia de etică a UMF Craiova. Pricipalele etape de dezvoltare a cercetării s-au desfășurat astfel încât să se atingă obiectivele generale și specifice menționate mai sus.
Ca și strategie de lucru, am investit mai întâi un interval modic de timp (6 luni), pentru a îmi up-data cunoștințele, deja solide, cu privire la diagnosticul antenatal în sarcina precoce. Deasemenea, m-am informat cu privire la cele mai moderne protocoale de inducție medicamentoasă a avortului în sarcina precoce și mi-am consolidat cunoștințele cu privire la condițiile, tehnica, instrumentarul și documentarea autopsiei fetale.
Menționez că am acces la bilioteca electronică a UMF, pe baza legitimației de bibliotecă tip card. Aceasta îmi permite accesarea unui număr mare de baze de date (exemple ScienceDirect – Journals – Freedom Collection www.sciencedirect.com, Thomson Web of Knowledge REUTERS (Web of Science, Journal Citation Reports, Derwent Innovation Index) webofknowledge.com).
Am obținut de la Comisia de Etică acordul pentru desfășurarea proiectului.
Într-o etapă ulterioară am elaborat documentele de consimțământ informat, ce trebuie oferite pacientelor, pentru înrolarea în studiu. Acestea s-au referit atât la toate etapele de diagnostic și intervenție, cât și folosirea ulterioară a datelor, atât imagistice, cât și clinice/paraclinice în scop de cercetare.
Toate pacientele au fost informate că există posibilitatea să fie necesare examinări ecografice repetate, că uneori acestea sunt de lungă durată, și că în unele situații pot deveni neplăcute, datorită presiunii aplicate constant de către operator asupra peretelui abdominal, cu sonda examinatoare. Deasemenea, au fost informate că este posibil să fie necesare examinări cu abord transvaginal.
Ulterior am pus la punct secțiunile bazei de date.
Pacientele selectate în lotul final de cercetare au fost corect informate asupra naturii studiului actual, li s-a explicat importanța lui și li s-a solicitat acordul pentru recoltarea de probe de sânge. Au fost informate de la început că există și posibilitatea să fie necesară recoltarea de probe de sânge de la nou-născuți.
Aproape toți pașii cercetării – examinările ecografice, examenele serologice, amniocentezele, chiuretajele evacuatoare și determinările imunohistochimice la nivelul placentei s-au făcut doar în scop diagnostic sau/și terapeutic.
Pasul final, acela al autopsierii feților de dimensiuni reduse, a avut dublu scop: de cercetare și de consiliere a părinților ulterior (informarea posttest). Utilizarea materialului biologic fetal pentru cercetare s-a făcut doar cu consimțământul pacientelor, obținut în deplină stare de constiență
Am reușit să parcurg toate aceste etape, cu sprijinul tuturor colegilor din specialitatea Obstetrică și Ginecologie și din UDA, ca și a celor din specialitățile conexe cercetării.
Metoda de lucru a presupus:
Examinarea ecografică de prim trimestru, prin aplicarea protocolului de scanare extinsă, ce are obiectivul de a evalua întreaga anatomie fetală, protocol publicat de membrii UDA (5). (Iliescu, D., Tudorache, S., Comanescu, A., Antsaklis, P., Cotarcea, S., Novac, L., Cernea, N. and Antsaklis, A. (2013), Improved detection rate of structural abnormalities in the first trimester using an extended examination protocol. Ultrasound Obstet Gynecol, 42: 300–309.).
Metode de follow-up folosite: ecografia de trimestrul II precoce (sub 16SA) și examinarea anatomopatologică postabortum.
a)Examinarea ecografică de trimestrul I
Tabel Protocolul ecografic folosit pentru evaluarea morfologică a fătului în primul trimestru
O parte din metodele propuse sunt folosite de mine și colegii mei în prezent, iar instrumentele/echipamentele necesare desfășurării acestui studiu sunt disponibile în unitățile în care îmi desfășor activitatea în prezent (Universitatea de Medicină și Farmacie Craiova, Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova, Unitatea de Diagnostic Antenatal, Disciplina de Anatomopatologie UMF Craiova), unități în care s-au desfășurat pricipalele etape ale proiectului de cercetare.
Lotul și modul de eșantionare
În România, acceptabilitatea examinării ecografice este extrem de crescută, ca dealtfel în vasta majoritate a centrelor de diagnostic prenatal, US fiind o investigație nedureroasă, neiradiantă, fără efecte adverse fetale sau materne demonstrabile până în prezent, deci repetabilă de ori de câte ori este nevoie.
Populația țintă a acestui proiect de cercetare (grupul de populație pe care s-a desfășurat) a fost reprezentată de populația de feți sub 16 SA studiați în UDA sau la care a fost necesară spitalizare în Clinica Obstetrică-Ginecologie I (OG).
Din acest lot mare de paciente, marea majoritate a feților au fost screenați ca negativi. Din totalul feților studiați am extras cazurile la care au existat suspiciuni de anomalii, iar cele care au avut indicație de întrerupere iatrogenă de sarcină, pentru anomalii fetale structurale majore, au reprezentat de fapt lotul de studiu. Ca să se poată stabilii ratele de cazuri fals negative, tuturor pacientelor înregistrate li s-a propus urmărirea și finalizarea sarcinii în instituția noastră. Acest lucru permite stabilirea incidenței anomaliilor cu apariție tardivă, care nu au expresie ecografică la VG mai mici de 16 SA.
Au fost înrolate aproximativ 2 paciente/săptămână, ceea ce înseamnă aproximativ 98 de paciente/an. Din totalul gravidelor incluse în studiu pe parcursul a 3 ani, am selectat 120 de paciente cu feți diagnosticați cu anomalii structurale care să îndeplinească criteriile de includere (VG sub 16 SA și indicație absolută de întrerupere iatrogenă/terapeutică de sarcină).
Criteriul de excludere a fost absența consimțământului informat din partea părinților.
Una din limitările acestui proiect a fost viteza de înrolare, având în vedere particularitățile sistemului medical de stat din România, în care o mare parte din pacientele însărcinate se prezintă pentru luarea în evidență a sarcinii (atât la medicul de familie, cât și la medicii specialiști) la vârste de gestație superioare VG de 16 SA, această situație fiind mult mai frecventă în cazul pacientelor din mediul rural.
Acest tip de cercetare a îmbrăcat și aspecte particulare de etică. Am întâlnit cazuri în care cuplurile au solicitat o atitudine de intervenție, pentru anomalii minore (defecte minore faciale sau de extremități, anomalii ale vaselor mari de la baza cordului, cu prognostic postchirurgical bun). În aceste situații am propus consiliere extensivă, în comisii interdisciplinare, oferind date solide din literatura de specialitate. Deasemenea, am solicitat și participarea psihologului asociat Clinicii I de Obstetrică Ginecologie Craiova.
Colectarea datelor
Pentru colectarea datelor am folosit logistica deja existentă în UDA, la care am adăugat un program nou, cu organizarea datelor obținute pe categorii.
Datele fiecărui caz înrolat au fost convertite și stocate în formă electronică. Am atașat în anexă formularul de consimțământ informat, ce a fost semnat de cuplu, ca și principalele date demografice, US și de autopsie pe care le-am obținut. Deasemenea, am atașat următoarele documente: formular de examinare ecografică, în fiecare trimestru de sarcină, formularele manevrelor invazive (biopsia de vilozități coriale și amniocenteza).
Planul a fost acela de a colecta aceste date de la fiecare pacientă care se prezintă în UDA sau în secția OG I, care prezintă o VG mai mică de 16 SA, și care semnează formularul de consimțământ pentru înrolarea în studiu.
În etapa de colectare a datelor, toate informațiile pacientelor au fost corect identificate, cu nume, prenume, domiciliu, vârstă, cod numeric personal (CNP) etc.
Indicațiile de manevre invazive au fost respectate și au fost stabilite folosind aceleași guidelines-uri după care ne ghidăm în prezent (Fetal Medicine Foundation, International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynaecology) (127).
Infrastructura a fost asigurată de aparatura din UDA (sistem ecografic Voluson Pro 730, sistem de înaltă rezoluție).
Personalul UDA include medici licențiați de Fetal Medicine Foundation (FMF), examinatori cu diferite nivele de pregătire și deasemenea, competența lui este confirmată prin multiple participări la Congrese Internaționale și Naționale. Disciplina de Anatomopatologie a avut pe parcursul ultimilor ani o colaborare strânsă cu UDA, și multiple publicații cu privire la autopsia fetală. Aceste relații interdisciplinare sunt permanent potențate de legături profesionale strânse cu alte două discipline: chirurgia infantilă și genetica medicală.
b) Metode de follow-up:
A. Ecografia de trimestrul II precoce (sub 16SA) DE COMPLETAT
B. Examinarea anatomopatologică postabortum.
Metoda de lucru folosită în procesul de autopsie duce la rezultate diferite în ceea ce privește procesul de învățământ universitar și postuniversitar, în rezultatele auditării profesionale și în cele ale cercetării științifice (128).
Autopsiile fetale din cadrul proiectului de cercetare au fost practicate respectând protocoalele în vigoare și au fost practicate în incinta Departamentului de Anatomopatologie din cadrul UMF Craiova. Inițial a fost folosit instrumentarul existent. Într-o etapă ulterioară a devenit posibilă achiziționarea de noi substanțe de fixare și instrumentar chirurgical dedicat.
În central nostru examinarea postabortum poate să includă o autopsie completă, sau una limitată, doar examinarea externă, cu obținerea unui fișier fotografic, sau și examinare radiologică/rezonanță magnetică nucleară, cu/fără biopsie din țesuturile fetale sau examen histopatologic al placentei.
Dosarele fotografice au fost obținute atât cu ajutorul camerelor foto de mare rezoluție, cât și, în cazuri selecționate, cu specimene de dimensiuni reduse, cu ajutorul unor camere dedicate, de microscopie.
La fiecare caz, am încercat să obțin fotografii care să sublinieze toate aspectele importante. De exemplu, fața fetală a fost documentată atât din față, cât și din profil, pentru a sublinia dismorfismele faciale, forma capului, aspectul palatului și poziția urechilor au o importanță majoră. Aspectul, dimensiunile și forma toracelui și a abdomenului sunt deasemenea detalii importante și subliniază armonia intrafetală. Este importantă demonstrarea coloanei fetale, a membrelor și a organelor genitale externe. Examinarea macro- și microscopică a placentei este obligatorie.
Examinarea radiologică a feților mai mici de 16 SA, nu aduce informații suplimentare.
Importanța fotografiilor de bună calitate este deosebită, deoarece imaginea specimenului oferă o acuratețe mult superioară oricărei descrieri în cuvinte.
După examinarea externă trebuie practicată explorarea tuturor cavităților. De exemplu: hernia congenitală diafragmatică poate fi izolată sau poate fi prezentă în cadrul unui sindrom (129). Autopsia cordului impune atenție și expertiză. De cele mai multe ori, autopsia se face respectând protocolul standard (130), dar în unele situații se poate recurge la personalizarea etapelor de lucru, astfel încât să poată fi demonstrată sau infirmată anomalia suspectată.
Anomaliile tractului genitor-urinar au o componentă genetică importantă.
Examinarea structurilor craniene necesită prepararea specială a specimenului (131).
Protocolul centrului nostru, se aplică imediat postabortum, la sarcini cu vârstă gestațională peste 16 SA. El presupune:
1) injectarea de formol 10% în spațiul subarahnoidian prin fontanela anterioară și posterioară, în total 5ml la 16 săptămâni (injectarea trebuie să fie lentă și fontanela anterioară să nu bombeze).
2) fetusul se pune la frigider (4șC) într-o cutie de plastic închisă ermetic pe un burete umed, 6 ore, dar nu mai mult de 12 ore. Dacă e bine făcută injectarea în spatiul subarhnoidian creierul va fi un fixat și mai ușor la manipulat în timpul extracției.
3) a doua zi se continuă cu prelevarea creierului, lucrul acesta practicandu-se cu fetusul în apă rece.
După examinarea externă și internă, se practică biopsii de la nivelul diferilor organe, în funcție de patologia suspectată. În cazul diaplaziilor scheletale trebuie biopsiate cel puțin un os lung și de la nivelul unei coaste. Chiar și atunci când autopsia eșuează în a stabili un diagnostic final, stocarea de material fetal este deosebit de importantă, pentru analizele genetice ulterioare (132). Practicarea acestora poate avea implicații majore pentru viitorul obstetrical al pacientei respective. În instituția noastră, în cadrul Laboratorului de Genetică Umană (LGU) există bancă de ADN, pentru studii genetice ulterioare.
În unele situații, cu o tehnică de autopsie adecvată, cu folosirea de instrumente de iluminare puternică și instrumentar chirurgical adecvat, aceasta a putut confirma o serie de diagnostice precizate la examinarea ecografică efectuată sub 14 săptămâni. Cel mai sensibil teritoriu în ceea ce privește procesul de confirmare este cel al anomaliilor cardiace fetale, fiind urmate de anomaliile de sistem nervos central. La sfârșitul primului trimestrului cordul fetal are aproximativ 4 mm, dimensiunile reduse fac ca autopsia convețională să eșueze frecvent confirmarea anomaliilor cardiace fetale izolate.
Deși în ultimii ani a fost demonstrat faptul că anomaliile cardiace majore sunt accesibile diagnosticului ecografic sub 14 săptămâni (4,133), la autopsia postmortem detaliile intracardiace sunt de obicei greu accesibile sub 18 săptămâni (134).
În acest studiu de cercetare, comunicarea directă cu patologul este esențială. El trebuie să fie informat cu privire la toate particularitățile sarcinii: istoricul sarcinii, aspecte clinice, vârsta mamei, istoric familial de anomalii la naștere, antecedentele obstetricale și comorbidități ale mamei, cât și despre rezultatele testelor de screening sau ale manevrelor invazive. La sfârșitul autopsiei, raportul scris a fost unul cât se poate de complet, cu notarea tuturor aspectelor, normale și patologice.
Conform Codului Penal de Procedură părinții sunt cei care decid asupra oportunității executării autopsiei fetale, și asupra gradului său de extindere, după o ședință de consiliere a cuplului, în care trebuie să li se explice faptul că autopsia poate duce la confirmarea, infirmarea sau rafinarea diagnosticului antenatal.
Am atașat în anexa ghidurile naționale și internaționale de practicare a autopsiei fetale, după care ne-am ghidat, ca și formularele de ” PROVISIONAL ANATOMIC DIAGNOSES (PAD) (diagnostic provizoriu de anatomie) și ”final autopsy report” (FAR)(raportul final de autopsie).
În funcție de sistemul/aparatul fetal interesat, am solicitat examinări conexe, ca: examen citogenetic din produsul de avort, examen histopatologic țintit, din anumite țesuturi, care pot aduce în anumite cazuri informații adiționale.
Am atașat protocolul LGU pentru obținerea cariotipului convențional bandat G și cel pentru obținerea cariotipului molecular.
Analiza datelor.
După colectarea datelor, analiza statistică a datelor a fost realizată de către colegii de la Departamentul de statistică, UMF Craiova.
Toatele datele colectate au fost oferite acestora, în baze de date excel și acces.
Stabilirea incidenței anomaliilor fetale s-a făcut raportat la numărul total de cazuri înrolate la care se cunoaște finalizarea sarcinii.
Obținerea ratelor de detecție specifice Unității de Diagnostic Antenatal (UDA) Craiova la sarcina sub 16 SA s-a putut extrage după completarea formularelor de examinare ecografică. În aceste raportări, în cazul confirmării ulterioare s-au inclus atât cazurile în al căror raport s-a menționat concluzia: ”defect fetal constatat…”, cât și cele în a căror raport ecografic concluzia a fost ”suspiciune de defect fetal…”
La finalizarea fiecărui caz, din bazele de date, au reieșit următoarele informații, cu privire la metodele suplimentare de studiu: (examinare ecogafică postabortum, examinare computer-tomografică – CT și examinare cu rezonanță magnetică nucleară – RMN a specimenelor, examene histologice țintite, cariotipare convețională G-bandată din produsele de avort, tehnici de avangardă, ca obținerea cariotipului molecular prenatal – arrayCGH, culturi de germeni din secreția vaginală/lichidul amniotic/sângele matern).
test fără informație adițională
test cu informație adițională la US, dar fără semnificație clinică (nu a modificat diagnosticul principal)
test cu informație adițională la US cu semnificație clinică (a modificat diagnosticul principal, a adăugat alt diagnostic principal, a alterat consilierea posttest, a modificat riscul de recurență, a modificat bateria de teste preconceptuale la viitoarea sarcină, a adăugat teste parentale preconceptual, a modificat management-ul în sarcina ulterioară).
Prelucrarea acestor date, a fost posibilă prin calcularea cuantumului de informație adițională obținută prin aceste teste suplimentare.
Deasemenea, au fost completate în bazele de date informații despre mama și sarcină (greutate, înălțime, condițiile de scanare, localizarea placentei, VG, cantitatea de lichid amniotic, poziția fetală, existența de cicatrici uterine/abdominale, istoricul pacientei, intervalul de timp între decesul fetal și evacuare, intervalul de timp de la începerea inducției până la obținerea avortului, intervalul de timp de la avort până la practicarea autopsiei, condițiile de autopsie).
Din prelucrarea statistică a acestora au putut fi extrași factorii care influențează diagnosticul prenatal și pe cel postnatal, precum și cei care influențează concordanța dintre acestea.
Din datele calendaristice proprii fiecărui caz înrolat am extras dinamica diferiților parametrii studiați în perioade diferite de timp, pe parcursul proiectului (fluxul de înrolare, VG la înrolare, teritoriul de proveniență a pacientelor, incidența anomaliilor, numărul de examinări ecografice nesatisfăcătoare, procentul de autopsii informative versus non-informative etc.)
În bazele de date au fost deasemenea notate ora de începere și de finalizare a examinării ecografice, și respectiv ora de începere și de finalizare a autopsiei fetale. La finalul cercetării am putut trage astfel concluzii cu privire la curba de învățare a acestor tehnici de diagnostic și confirmare postabortum.
Probleme de etică.
Programul de cercetare științifică a fost realizat în conformitate cu normele de etică în vigoare privind participarea subiecților umani în studii de cercetare, protecția datelor personale,utilizarea eșantioanelor biologice, utilizarea informațiilor genetice, dreptul de autor.
Am atașat The Code of Ethics of the World Medical Association – Declarația de la Helsinki, document după care m-am ghidat întreg proiectul.
Toate informațiile care au putut duce la identificarea mamei, obținute pe parcursul etapei de colectare a datelor au devenit confidențiale în etapa de prelucrare statistică.
În cazul prezentării unor lucrări la Conferințe sau Congrese, ca și în cazul trimiterii spre publicare a unor lucrări științifice, toate imaginile au fost anonimizate.
Declar pe proprie răspundere că nu au existat conflicte de interese care să influențeze modul în care am condus acest proiect, în nici una din etapele sale. Nu am avut conflicte de interese care să îmi influențeze obiectivitatea în munca pe care am depus-o, nici financiare, nici personale.
II. REZULTATE
III. DISCUȚII ȘI CONCLUZII
III. CONCLUZII
Am comparat informațiile obținute ecografic cu cele obținute la examinarea postabortum și am constatat creșterea acurateții în diagnosticul prenatal al anomaliilor structurale fetale pe parcursul ultimilor ani. Autopsia fetală convențională reprezintă încă ”standardul de aur” în diagnosicul anomaliilor fetale în prezent. Datorită progresului rapid în tehnologia ultrasunetelor, confirmarea prin autopsia convențională a diagnosticului precoce întâmpină dificultăți tehnice. Doar colaborarea între specialiștii din mai multe discipline poate să ducă la precizarea unui diagnostic corect, ce va confirma sau infirma suspiciunea din perioada prenatală. Considerăm că rezultatele obținute ne vor ajuta în a schimba practica medicală în diagnosticul prenatal, în special în ceea ce privește procesul de consiliere, atât la sarcinile cu feți normali, cât și la cele detectate cu anomalii fetale. Ne așteptăm să putem folosi în acest proces de consiliere a viitorilor părinți cifrele proprii de detecție a anomaliilor fetale structurale minore și majore, ca și ratele de confirmare a acestora prin folosirea autopsiei convențională. Deasemenea, ne așteptăm ca tehnica de scanare și de autopsiere în centrul nostru să evolueze, prin îmbunătățirea tehnicii de lucru.
Consilierea ulterioară a familiei trebuie să includă riscul de recurență și trebuie oferit un program
de urmărire a cuplurilor pe termen lung.
Prin participarea la Conferințe și Congrese Naționale și Internaționale de obstetrică ginecologie, genetică și anatomo-patologie, am prezentat rezultatele obținute, prezentând lucrări orale cu această tematică.
Alături de colegii din UDA, am participat la organizarea de cursuri avansate în diagnosticul prenatal.
Rezultatele cercetării au fost concretizate în final cu trimiterea spre publicare a unor articole către reviste indexate BDI/ISI cu factor de impact în domeniile de Obstetrică și Ginecologie, Medicină de Laborator, Genetică Medicală, Biologie, Anatomie Patologică, Embriologie, Fetopatologie sau Medicină Perinatală.
După finalizarea acestei cercetări ne vom propune probabil altele, care vor continua logica acesteia, de exemplu, testarea de metode alternative de diagnostic la avortonii de diferite vârste de gestație (microtomografie computerizată, microscopie episcopică ex-vivo de rezoluție superioară, rezonanță magnetică nucleară high-field, autopsie stereomicroscopică).
IV. APENDICE/ANEXE
Curriculum vitae care conține publicațiile și participările la manifestări în domeniul proiectului de cercetare
Acord Comisia de Etică
Formular consimțământ informat paciente
Principalele secțiuni ale bazei de date (titluri coloane excel)
Prezentări conferințe, congrese (pdf-uri program la fiecare)
Copii ale certificatelor de prezentare, de participare și lucrarilor susținute și publicate în domeniu
Anexa de prezentare a echipamentelor Clinicii I Obstetrică-Ginecologie (General Electrics Voluson 730 Pro- fragmente din cartea tehnică)
Fișa de screening genetic dublu și triplu test
Formularele de evaluare ecografică, aferente fiecărui trimestru
Fișa de amniocenteză/CVS
Formularul de accept al testării genetice „consimțământul informat”
ghiduri naționale și internaționale de practicare a autopsiei fetale, formularele de ”provisional autopsy report” (PAD)(raport provizoriu de autopsie), ”final autopsy report” (FAR)(raportul final de autopsie)
protocolul LGU (Laboratorul de Genetică Umană) pentru obținerea cariotipului convențional bandat G și cel pentru obținerea cariotipului molecular
Lista de abrevieri:….
Bibliografia:
Boyd PA, Rounding C, Chamberlain P, Wellesley D, Kurinczuk JJ, The evolution of prenatal screening and diagnosis and its impact on an unselected population over an 18-year period, BJOG, 2012, 119(9):1131-40.
Kagan KO, Wright D, Baker A, Sahota D, Nicolaides KH. Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translucency thickness, free beta-human chorionic gonadotrophin and pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31:618-24.
Bellotti M, Fesslova V, De Gasperi C, Rognoni G, Bee V, Zucca I, Cappellini A, Bulfamante G, Lombardi CM. Reliability of the first-trimester cardiac scan by ultrasound-trained obstetricians with high-frequency transabdominal probes in fetuses with increased nuchal translucency. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36:272-8.
Becker R, Wegner RD. Detailed screening for fetal anomalies and cardiac defects at the 11-13-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27:613-8.
Iliescu D, Tudorache S, Comanescu A, Antsaklis P, Cotarcea S, Novac L, Cernea N, Antsaklis A. Improved detection rate of structural abnormalities in the first trimester using an extended examination protocol. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42:300-9.
Lombardi CM, Bellotti M, Fesslova V, Cappellini A. Fetal echocardiography at the time of the nuchal translucency scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 29:249-57.
Persico N, Moratalla J, Lombardi CM, Zidere V, Allan L, Nicolaides KH. Fetal echocardiography at 11-13 weeks by transabdominal high-frequency ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37:296-301.
Nicolaides KH. A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeks' assessment. Prenat Diagn. 2011 Jan;31(1):3-6. doi: 10.1002/pd.2685.
Nicolaides KH. 2011. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn 31(1): 7–15.
Akolekar R, Bower S, Flack N, Bilardo CM, Nicolaides KH. 2011a. Prediction of miscarriage and stillbirth at 11–13 weeks and the contribution of chorionic villus sampling. Prenat Diagn 31(1): 38–45.
van Ravenswaaij R, Tesselaar-van der Goot M, de Wolf S, van Leeuwen-Spruijt M, Visser GHA, Schielen PCJI. 2011. First-trimester serum PAPP-A and fβ-hCG concentrations and other maternal characteristics to establish logistic regression-based predictive rules for adverse pregnancy outcome. Prenat Diagn 31(1): 50–57.
Beta J, Akolekar R, Ventura W, Syngelaki A, Nicolaides KH. 2011. Prediction of spontaneous preterm delivery from maternal factors, obstetric history and placental perfusion and function at 11–13 weeks. Prenat Diagn 31(1):75–83.
Greco E, Lange A, Ushakov F, Rodriguez Calvo J, Nicolaides KH. 2011. Prediction of spontaneous preterm delivery from endocervical length at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn 31(1): 84–89.
Akolekar R, Syngelaki A, Sarquis R, Zvanca M, Nicolaides KH. 2011b. Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11–13 weeks. Prenat Diagn 31(1):66–74.
Waugh N, Scotland G, McNamee P, et al. 2007. Screening for type 2 diabetes: literature review and economic modelling. Health Technol Assess 11(1–125).
Nanda S, Savvidou M, Syngelaki A, Akolekar R, Nicolaides KH. Prediction of gestational diabetes mellitus by maternal factors and biomarkers at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn. 2011 Feb;31(2):135-41. doi: 10.1002/pd.2636. Epub 2010 Dec 28.
Plasencia W, Garcia R, Pereira S, Akolekar R, Nicolaides KH. 2011. Criteria for screening and diagnosis of gestational diabetes mellitus in the firsttrimester of pregnancy. Fetal Diagn Ther. Fetal Diagn Ther. 2011 Apr 1. [Epub ahead of print].
Karagiannis G, Akolekar R, Sarquis R, Wright D, Nicolaides KH. 2011. Prediction of small for gestation neonates from biophysical and biochemical markers at 11–13 weeks. Fetal Diagn Ther. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1159/000321694.
Poon LCY, Karagiannis G, Stratieva V, Syngelaki A, Nicolaides KH. 2011. First-trimester prediction of macrosomia. Fetal Diagn Ther. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1159/000318565.
Syngelaki A, Chelemen T, Dagklis T, Allan L, Nicolaides KH. 2011. Challenges in the diagnosis of fetal non-chromosomal abnormalities at 11–13 weeks. Prenat Diagn 31(1): 90–102.
CL Anderson, CE Brown. Am Fam Physician. Fetal Chromosomal Abnormalities: Antenatal Screening and Diagnosis. 2009;79(2):117–123, 124.
Cu markerii genetici T1
Nicolaides KH, Heath V, Cicero S. Increased fetal nuchal translucency at 11-14 weeks. Prenat Diagn.2002;22:308-315.
Brigatti KW, Malone FD. First trimester screening for aneuploidy. Obst Gynecol Clinics North Am 2004; 31(1):1
Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11–14 weeks of gestation: An observational study. Lancet 2001; 358:1665–7.
Cicero S., Rembouskos G, Vandecruys H. Likelihood ratio for trisomy 21in fetuses with absent nasal bone at the 11-14 – week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23:218 13
Odibo AO, Sehdev HM, Dunn L et al. The association between fetal nasal bone hypoplasia and aneuploidy. Obstet Gynecol 2004; 104:1229
Antolin E, Comas C, Torrents M, et al. The role of ductus venosus blood flow assessment in screening for chromosomal abnormalities at 10-16 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:295-300.
Hecher K. Assessement of ductus venosus flow during the first and early second trimester: what can we expect? Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 17:285
Murta CG, Moron AF, Avila MA, Weiner CP. Application of ductus venosus Doppler velocimetry for the detection of fetal aneuploidy in the first trimester of pregnancy. Fetal Diagn Ther 2002; 17:308
Huggon IC, DeFigueiredo DB, Allan LD. Tricuspid regurgitation in the diagnosis of chromosomial anomalies in the fetus at 11-14 weeks of gestation. Heart 2003; 89:1071-3
Lachmann R.,Picciarelli J.,Moratalla N.,et al. Frontomaxillary facial angle in fetuses with spina bifida at 11-13 weeks gestation. Ultrasound Obstet Gynecol.2010;36(3):268-71.
Jennifer Alphonse, Jennifer Cox, Jill Clarke, Philip Schluter, Andrew McLennan. The Effect of Ethnicity on 2D and 3D Frontomaxillary Facial Angle Measurement in the First Trimester. Obstet Gynecol Int. 2013; 2013: 847293. Published online 2013 Oct 28. doi: 10.1155/2013/847293
Borenstein M.,Persico N.,Kagan K.O.,et al. Frontomaxillary facial angle in screening for trisomy 21 at 11+0 to 13+6 weeks.Ultrasound Obstet Gynecol.2008;32(1):5-11.
Bartosz Czuba,Wojciech Cnota, Agata Wloch, Piotr Wegrzyn, Krzysztof Sodowski, Miroslaw Wielgos, Dariusz Borowski. Frontomaxillary Facial Angle Measurement in Screening for Trisomy 18 at 11 + 0 to 13 + 6 Weeks of Pregnancy: A Double-Centre Study. Biomed Res Int. 2013; 2013: 168302. Published online 2013 Oct 1. doi: 10.1155/2013/168302.
Snijders RJ, Noble P, Souka A, Nicolaides KH. UK multicenter project on assessement of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal lucency thickness at 10 – 14 weeks of gestation. Lancet 1998; 352:343
Stewart TL, Malone FD. First trimester screening for aneuploidy: nuchal translucency thickness sonography. Semin Perinatol 1999; 23:369
Kanellopoulos V, Katsetos C, Economides DL. Examination of fetal nasal bone and repeatability of measurement in early pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22:131
ACOG Committee Opinion 296. First trimester screening for fetal aneuploidy. Obstet Gynecol 2004, 104:215
American Academy of Pediatrics and American College of Obstetricians and Gynecologists. Guidelines for perinatal care , 5th ed, 2002; p 96
Platt LD, Greene N et al. Sequential pathways of testing after first trimester screening for trisomy 21. Obstet Gynecol 2004; 104:661
Rochon M, Eddleman K. Controversial ultrasound findings. Obstet Gynecol N Am 2004; 31, 1:61-99
Snijders RJ, Sherrod C, Nicolaides KH et al. Fetal growth retardation : associated malformations and chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:547
Schemmer G, Wapner RJ. First trimester growth patterns of aneuploid fetuses. Prenat Diagn 1997; 17:155
Benacerraf BR, Frigoletto FD. Sonographic identification of second trimester fetuses with Down syndrome. N Engl J Med 1987; 317:1371
Benacerraf BR. The significance of the nuchal fold in the second trimester fetuses. Prenat Diagn 2002; 22:798
Sepulveda W, Sebire NJ. Fetal echogenic bowel: a complex scenario. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16:510
Harrison KL, Martinez D, Mason G. The subjective assessement of echogenic fetal bowel. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16:524
Nyberg DA, Dubinsky T, Resta RG, Mahony BS, Hickok DE. Echogenic fetal bowel during the second trimester : clinical importance. Radiology 1993; 188:527
Simon – Bouy B, Sartre V et al. Hyperechogenic fetal bowel : a large French collaborative study of 682 cases. Am J Med Genet 2003; 121A:209
Cicero S, Sonek JD, Mc Kenna DS. Nasal bone hypoplasia in trisomy 21 at 15 – 22 weeks gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21:15
Vintzileos A, Walters C et al. Absent nasal bone in the prenatal detection of fetuses with trisomy 21in a high risk population. Obstet Gynecol 2003; 101:905
Bunduki V, Ruano R, Miguelez J. Fetal nasal bone lenght : reference range and clinical application in ultrasound screening for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21:156
Nyberg DA, Luthy DA, Resta RG et al. Age-adjusted ultrasound risk assessement for fetal Down syndrome during the second trimester : description of the method and analysis of 142 cases. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12:8
Bahado – Singh RO, Choi SJ et al. Early second trimester individualized estimation of trisomy 18 risk by ultrasound. Obstet Gynecol 2003; 101:463
Demasio K, Canterino J, Ananth C, Fernandez C, Smulian J, Vintzileos A. Isolated choroid plexus cysts in low-risk women less than 35 years old. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:1246
Gupta JK, Khan KS, Thornton JG, Lilford RJ. Management of choroid plexus cysts. Br J Obstet Gynecol 1997; 104:881
Gross SJ, Shulman LP,, Tolley EA, Emerson DS. Isolated fetal choroid plexus cysts and trisomy 18: a review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:83
Lehman CD, Nyberg DA et al. Trisomy 13 : prenatal US findings in a review of 33 cases. Radiology 1995; 194:217
Bronshtein M, Zimmer EZ et al. A characteristic cluster of fetal sonographic markers that are predictive of fetal Turner syndrome in early pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1016
Jauniaux E, Brown R, Nicolaides KH et al. Prenatal diagnosis of triploidy during the second trimester of pregnancy. Obstet Gynecol 1996; 88:983
Vintzileos A, Campbell WE, Guzman ER. Second trimester ultrasound markers for detection of trisomy 21: wich markers are best? Obstet Gynecol 1997; 89:941
Benacerraf BR, Mandell J, Estroff JA, Harlow BL, Frigoletto F. Fetal pyelectasis: a possible association with Down syndrome. Obstet Gynecol 1990; 76:58 50
Bromley B, Lieberman E, Laboda L, Benacerraf BR. Echogenic intracardiac focus: a sonographic sign for fetal Down syndrome. Obstet Gynecol 1995; 86:998
Ann M.Gronowski. Chromosome Analysis in Prenatal Diagnosis. In Handbook of Clinical Laboratory Testing During Pregnancy. Humana Press, USA, Ed. 2004, 139-157.
Constance K. Stein. Applications of Cytogenetics in Modern Pathology. In Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods- Sauders Elsevier 21-Ed 2007, 1267-1281.
Laura M. Carlson, Neeta L. Vora. Prenatal Diagnosis: Screening and Diagnostic Tools. Obstet Gynecol Clin North Am . 2017 June ; 44(2): 245–256. doi:10.1016/j.ogc.2017.02.004.
Huiying Hu, Yulin Jiang, Minghui Zhang, Shanying Liu, Na Hao, Jing Zhou, Juntao Liu, Xiaojin Zhang, Liangkun Ma. A prospective clinical trial to compare the performance of dried blood spots prenatal screening for Down’s syndrome with conventional non-invasive testing technology. See comment in PubMed Commons belowExp Biol Med (Maywood). 2017 Mar;242(5):547-553. doi: 10.1177/1535370216683837.
Van den Veyver IB. Recent advances in prenatal genetic screening and testing. See comment in PubMed Commons belowF1000Res. 2016 Oct 28;5:2591.
Gordijn SJ, Erwich JJ, Khong TY. Value of perinatal autopsy: critique. Pediatr Dev Pathol 2002; 5:480–488.
Dickinson JE, Prime D, Charles AK. The role of autopsy following pregnancy termination for fetal abnormality. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2007; 47:445– 449.
Phadke SR, Gupta A. Comparison of prenatal ultrasound findings and autopsy findings in fetuses terminated after prenatal diagnosis of malformations: an experience of a clinical genetics center. J Clin Ultrasound 2010; 38:244–249.
Hauerberg L, Skibsted L, Græm N, Maroun L. Correlation between prenatal diagnosis by ultrasound and fetal autopsy findings in second trimester abortions. Acta Obstet Gynecol Scand 2012; 91:386–390.
Vimercati A, Grasso S, Abruzzese M, et al. Correlation between ultrasound diagnosis and autopsy findings of fetal malformations. J Prenat Med 2013; 7:1–4.
Gindes L, Matsui H, Achiron R, Mohun T, Ho SY, Gardiner H. Comparison of ex-vivo high-resolution episcopic microscopy with in-vivo four-dimensional high-resolution transvaginal sonography of the first-trimester fetal heart. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39:196-202.
Lombardi CM, Zambelli V, Botta G, Moltrasio F, Cattoretti G, Lucchini V, Fesslova V, Cuttin MS. Postmortem microcomputed tomography (micro-CT) of small fetuses and hearts. Ultrasound Obstet Gynecol 2014; 44:600-9.
Meier PR, Manchester DK, Shikes RH, Clewell WH, Stewart M, Perinatal autopsy: its clinical value, Obstet Gynecol, 1986, 67: 349–351.
Rutledge JC, Weinberg AG, Friedman JM, Harrod MJ, Santos-Ramos R, Anatomic correlates of ultrasonographic prenatal diagnosis, Prenat Diagn, 1986, 6:51–61.
Benacerraf BR, Pober BR, Sanders SP, Accuracy of fetal echocardiography, Radiology, 1987, 165:847–9.
Crawford DC, Chita SK, Allan LD, Prenatal detection of congenital heart disease: factors affecting obstetric management and survival, Am J Obstet Gynecol, 1988, 159:352–6.
Manchester DK, Pretorius DH, Avery C, Manco-Johnson ML, Wiggins J, Meier PR, Clewell WH, Accuracy of ultrasound diagnosis in pregnancies complicated by suspected fetal anomalies, Prenat Diagn, 1988, 8:109–17.
Allen LD, Chita SK, Sharland GK, Fagg NLK, Anderson RH, Crawford DC, The accuracy of fetal echocardiography in the diagnosis of congenital heart disease, Int J Cardiol, 1989, 25:279–88.
Shen-Schwarz S, Neish C, Hill LM, Antenatal ultrasound for fetal anomalies: importance of perinatal autopsy, Pediatr Pathol, 1989, 9:1–9
Clayton-Smith J, Farndon PA, McKeown C, Donnai D, Examination of fetuses after induced abortion for fetal abnormality, Br Med J, 1990, 300:295–7.
Grant HW, MacKinley GA, Chambers SE, Keeling JW, Muir BB, Prenatal ultrasound diagnosis: a review of fetal outcome, Pediatr Surg Int, 1993, 938:1–3.
Weston MJ, Porter HJ, Andrews HS, Berry PJ, Correlation of antenatal ultrasonography and pathological examinations in 153 malformed fetuses, J Clin Ultrasound, 1993, 21:387–92.
Allan LD, Sharland GK, Milburn A, Lockhart SM, Groves AMM, Anderson RH, Cook AC, Fagg NLK, Prospective diagnosis of 1,006 consecutive cases of congenital heart disease in the fetus, J Am Coll Cardiol, 1994, 23:1452–8.
Cartlidge PH, Dawson AT, Stewart JH, Vujanic GM, Value and quality of perinatal and infant postmortem examinations: cohort analysis of 400 consecutive deaths, BMJ, 1995, 310:155–158.
Saller DN Jr, Lesser KB, Harrel U, Rogers BB, Oyer CE, The clinical utility of the perinatal autopsy, JAMA, 1995, 22;273(8):663-5.
Rajashekar S, Bhat BV, Veliath AJ, Ratnakar C. Perinatal autopsy—a seven-year study. Indian J Pediatr, 1996, 63(4):511–516
B.V. Isaksen, S. H. Eik-Nes, H.-G. Blaas and S. H. Torp, Comparison of prenatal ultrasound and postmortem findings in fetuses and infants with central nervous system anomalies, Ultrasound Obstet Gynecol, 1998, 11:246–253.
Pahi J, Phadke SR, Halder A, Gupta A, Pandey R, Agarwal SS. Does autopsy of antenatally diagnosed malformed foetuses aid genetic counselling?. Natl Med J India, 1998,11(4):169–170.
Tennstedt C, Chaoui R, Bollmann R, Korner H, Dietel M, Correlation of prenatal ultrasound diagnosis and morphological findings of fetal autopsy, Pathol Res Pract, 1998, 194:721–724.
Thornton CM, O'Hara MD, A regional audit of perinatal and infant autopsies in Northern Ireland, Br J Obstet Gynaecol, 1998, 105(1):18-23.
Faye-Petersen OM, Guinn DA, Wenstrom KD, Value of perinatal autopsy, Obstet Gynecol, 1999, 94(6):915-20.
C. V. Isaksen, S. H. Eik-Ne, H.-G. Blaas, E. Tegnander, S. H. Torp, Comparison of prenatal ultrasound postmortem findings in fetuses and postmortem findings in fetuses and infants with congenital heart defects, Ultrasound Obstet Gynecol, 1999,13:117–126.
Sun CC, Grumbach K, DeCosta DT, Meyers CM, Dungan JS, Correlation of prenatal ultrasound diagnosis and pathologic findings in fetal anomalies, Pediatr Dev Pathol, 1999, 2:131–142.
Isaksen CV, Eik-Nes SH, Blaas HG, Torp SH, Fetuses and infants with congenital urinary system anomalies: correlation between prenatal ultrasound and postmortem findings, Ultrasound Obstet Gynecol, 2000, 15: 177–185.
Kaiser L, Vizer M, Arany A, Veszpremi B. Correlation of prenatal clinical findings with those observed in fetal autopsies:pathological approach. Prenat Diagn, 2000, 20(12): 970-975.
Laussel-Riera A, Devisme L, Manouvrier-Hanu S, Puech F, Robert Y, Gosselin B, Value of fetopathological examination in medical abortions: comparison of prenatal diagnosis and autopsy results of 300 fetuses, Ann Pathol, 2000, 20: 549–557.
Porter HJ, Keeling JW. Value of perinatal necropsy examination. J Clin Pathol, 1987, 40(2):180-184.
Haak MC, Bartelings MM, Gittenberger-De Groot AC, Van Vugt JM. Cardiac malformations in first-trimester fetuses with increased nuchal translucency: ultrasound diagnosis and postmortem morphology. Ultrasound Obstet Gynecol, 2002, 20(1):14–21.
Yeo L, Guzman ER, Shen-Schwarz S, Walters C, Vintzileos AM, Value of a complete sonographic survey in detecting fetal abnormalities: correlation with perinatal autopsy, J Ultrasound Med, 2002, 21: 501–510.
Kock KF, Vestergaard V, Hardt-Madsen M, Garne E, Declining autopsy rates in stillbirths and infant deaths: results from Funen County, Denmark, 1986-96, J Matern Fetal Neonatal Med, 2003, 13(6):403-7.
Boyd PA, Tondi F, Hicks NR, Chamberlain PF, Autopsy after termination of pregnancy for fetal anomaly: retrospective cohort study, BMJ, 2004, 328: 137.
Johns N, Al-Salti W, Cox P, Kilby MD, A comparative study of prenatal ultrasound findings and post-mortem examination in a tertiary referral centre, Prenat Diagn, 2004, 24(5):339-46.
A. Kaasen, J. Tuveng, A. Heiberg, H. Scott, G. Haugen. Correlation between prenatal ultrasound and autopsy findings: a study of second-trimester abortions. Ultrasound Obstet Gynecol, 2006, 28: 925–933.
Ramalho C, Matias A, Brandão O, Montenegro N, Critical evaluation of elective termination of pregnancy in a tertiary fetal medicine center during 43 months: correlation of prenatal diagnosis findings and postmortem examination, Prenat Diagn, 2006, 26(11):1084-8..
Sankar VH, Phadke SR, Clinical utility of fetal autopsy and comparison with prenatal ultrasound findings, J Perinatol, 2006, 26: 224–229.
Dickinson JE, Prime DK, Charles AK. The role of autopsy following pregnancy termination for fetal abnormality. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2007,47(6):445–449.
Papp C, Szigeti Z, Joo JG, Toth-Pal E, Hajdu J, Papp Z, The role of perinatal autopsy in the management of pregnancies with major fetal trisomies, Pathol Res Pract, 2007, 203: 525–531.
Antonsson P, Sundberg A, Kublickas M, Pilo C, Ghazi S, Westgren M, Papadogiannakis N, Correlation between ultrasound and autopsy findings after 2nd trimester terminations of pregnancy, J Perinat Med, 2008, 36: 59–69.
Parkar AP, Olsen OE, Maartmann-Moe H, Daltveit AK, Gjelland K, Rosendahl K. Antenatal ultrasound and postnatal autopsy findings in terminations after 12 weeks’ gestation due to fetal abnormality: population-based study in Western Norway, 1988–2002. Acta Radiol, 2009, 50(7):816–822.
Phadke SR, Gupta A, Comparison of prenatal ultrasound findings and autopsy findings in fetuses terminated after prenatal diagnosis of malformations: an experience of a clinical genetics center, J Clin Ultrasound, 2010, 38: 244–249.
Maessen M, van der Matten BC. Correlation between prenatal test results and foetal autopsy findings. Erasmus Journal of Medicine, 2011,1(2):14–18.
Hauerberg L, Skibsted L, Graem N, Maroun LL. Correlation between prenatal diagnosis by ultrasound and fetal autopsy findings in secondtrimester abortions. Acta Obstet Gynecol Scand, 2012,91(3):386–390.
Lomax L, Johansson H, Valentin L, Sladkevicius P. Agreement between prenatal ultrasonography and fetal autopsy findings: a retrospective study of second trimester terminations of pregnancy. Ultraschall Med, 2012, 33(7):31–37.
Szigeti Z, Csaba A, Pete B, Hajdu J, Papp Z, Papp C. Correlation of prenatal sonographic diagnosis and morphologic findings of fetal autopsy in fetuses with trisomy 21. J Ultrasound Med, 2007, 26(1):61–68.
Vimercati A, Grasso S, Abruzzese M, Chincoli A, de Gennaro A, Miccolis A, Serio G, Selvaggi L, Fascilla FD. Correlation between ultrasound diagnosis and autopsy findings of fetal malformations. J Prenat Med, 2012,6(2):13–17.
Vogt C, Blaas HG, Salvesen KÅ, Eik-Nes SH, Comparison between prenatal ultrasound and postmortem findings in fetuses and infants with developmental anomalies, Ultrasound Obstet Gynecol, 2012, 39(6):666-72.
Faugstad TM, Brantberg A, Blaas HG, Vogt C. Prenatal examination and postmortem findings in fetuses with gastroschisis and omphalocele. Prenat Diagn, 2014,34(6):570–576.
Godbole K, Bhide V, Nerune S, Kulkarni A, Moghe M, Kanade A. Role of fetal autopsy as a complementary tool to prenatal ultrasound. J Matern Fetal Neonatal Med, 2014, 27(16):1688-1692.
Kotecha UH, Puri RD, Dash P, Bijarnia-Mahay S, Lall M, Verma IC. Need for Fetal Autopsy and Genetic Diagnosis in Fetal Limb Anomalies. J. Fetal Med, 2014,1(3):151–157.
Rodriguez MA, Prats P, Rodríguez I, Cusí V, Comas C. Concordance between prenatal ultrasound and autopsy findings in a tertiary center. Prenat Diagn, 2014,34(8):784–789.
Nayak SS, Shukla A, Lewis L, Kadavigere R, Mathew M, Adiga PK, Vasudeva A, Kumar P, Shetty J, Shah H, Girisha KM. Clinical utility of fetal autopsy and its impact on genetic counseling. Prenat Diagn, 2015, 35(7):685-691.
Struksnaes C, Blaas HG, Eik-Nes SH, Vogt C. Correlation between prenatal ultrasound and postmortem findings in 1029 fetuses following termination of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016 Aug;48(2):232-8. doi: 10.1002/uog.15773
ISUOG Practice Guidelines: invasive procedures for prenatal diagnosis. Ultrasound Obstet Gynecol, 2016; 48: 256–268
Scheimberg I. The genetic autopsy. Curr Opin Pediatr. 2013;25:659-65.
Tudorache S, Chiuțu LC, Iliescu DG, Georgescu R, Stoica GA, Simionescu CE, Georgescu EF, Nemeș RN. Prenatal diagnosis and perinatal outcome in congenital diaphragmatic hernia. Single tertiary center report. Rom J Morphol Embryol. 2014;55(3):823-33.
Siebert JR. Perinatal, fetal and embryonic autopsy. In: Potter's pathology of the fetus, infant and child. Gilbert-Barness I, E KR, Oligny LL, Siebert JR (eds). ed. Philadelphia, Pa.: Mosby Elsevier, 2007.
Iliescu D, Comănescu A, Antsaklis P, Tudorache S, Ghiluși M, Comănescu V, Paulescu D, Ceaușu I, Antsaklis A, Novac L, Cernea N. Neuroimaging parameters in early open spina bifida detection. Further benefit in first trimester screening? Rom J Morphol Embryol. 2011;52(3):809-17.
McClelland LS, Allen SK, Larkins SA, et al. Implementation and experience of an alternative QF-PCR and MPLA diagnostic strategy to detect chromosomal abnormalities in fetal and neonatal pathology samples. Pediatr Dev Pathol 2011; 14:460–468.
Rasiah SV, Publicover M, Ewer AK, Khan KS, Kilby MD, Zamora J. A systematic review of the accuracy of first-trimester ultrasound examination for detecting major congenital heart disease. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 28:110-6.
Boyd PA, Tondi F, Hicks NR, Chamberlain PF. Autopsy after termination of pregnancy for fetal anomaly: retrospective cohort study. BMJ 2004; 328: 137.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: ACURATEȚEA DIAGNOSTICULUI ECOGRAFIC PRENATAL ÎN ANOMALIILE FETALE. [306708] (ID: 306708)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.