Actualități și Perspective în Terapia Genică a Cancerului

=== c670abcd5d511eed2fdd2294c8c4074cdc8402d0_75897_1 ===

1.TRATAMENTUL CANCERULUI1

În ultimii ani,o dată cu conașterea mai aprofundată a bolii canceroase,a modului ei de producere și de dezvoltare ,s-au făcut progrese mari și în ceea privește tratamentul acestei afecțiuni .Pesimismul consacrat acestui capitol a fost înlocuit cu elaborarea unei strategii complexe de tratament ,care permite aplicarea celor mai eficiente metode corespunzătoare formei de cancer ,stadiului bolii și particularităților fiecărui bolnav.În cadrul acestei strategii terapeutice un rol deosebit îl au măsurile de prevenire sau profilaxie.

În literatura de specialitate s-a subliniat rolul evitării factorilor potențial cancerigeni și a factorilor de risc și rolul diagnosticului precoce.Diferențele de rezultate ale tratamentului în stadiile incipiente ale bolii neoplazice se poate obține vindecarea în 100 % din cazuri pentru stadiul 0 ,în 80 % pentru stadiul I ,în 60 -70 % pentru stadiul II ,cifrele de vindecare scad la 25 % pentru stadiul III.Numărul de supraviețuiri peste 5 ani la bolnavii tratați scade progresiv ,în funcție de stadiul bolii ,cifrele diminuând mult pentru stadiul III și IV al tumorilor ,chiar dacă tratamentul se face corect.Tratamentul modern al cancerului are două principii:

-strâns legat de un diagnostic precoce,este specific stadiului clinic de boală;

-este complex,utilizând metode combinate:intervenția chirurgicală,radioterapia, chimioterapia citostatică și hormonală și imunoterapia.

Dacă nu de mult chirurgul sau radioterapeutul erau cei care rezolvau cancerul, în prezent un tratament de echipă ,la care participă chirurgul

,radioterapeutul,chimioterapeutul,anatomopatologul și oncologul poate aborda o problemă atât de complexă cum este tratamentul tumorilor maligne.

După cum pentru tratamentul local și loco-regional trebuie să colaboreze chirurgul și radioterapeutul ,tot astfel pentru prevenirea tendinței la recidive și metastaze trebuie să colaboreze chimioterapeutul,oncologul și imunologul.Cunoașterea etapelor de dezvoltare a unei tumori maligne ,a faptului că boala canceroasă nu este localizată decât la început și că are o tendință marcată la progresiune ,explică imposibilitatea controlului acestei boli numai prin metodele locale de tratament.

1. Dr. Florin Dan Popescu- Compendium farmaceutic, pg.229 , 2015

Astfel au apărut și au câștigat în importanță (alături de chirurgie și radioterapie) chimioterapia pe cale generală,care permite atât tratamentul propriu-zis al tumorii decelabilă clinic ,cât și profilaxia metastazelor.În acest domeniu au fost înregistrate progrese atât din punct de vedere al tehnicității ,cât și al precizării momentului și extensiei intervenției pentru a nu aduce prejudicii bolnavului.Cunoașterea modului de propagare a diferitelor forme și localizări ale tumorilor maligne permite intervenții chirurgicale judicios pregătite,urmărind radicalitatea (adică extirparea în întregime a procesului tumoral) și evaluând extensia masei sau a formațiunilor tumorale .În cancer ,în general ,chirurgia poate avea mai multe roluri꞉

•rol profilactic ,permițând îndepărtarea leziunilor precanceroase,a tumorilor benigne sussceptibile să se transforme în cancer.De exemplu în polipoza gastrică sau rectală ,extirparea chirurgicală a polipilor are rol de prevenire a dezvoltării unor tumori maligne în aceste regiuni;

•rol diagnostic꞉biopsiile ,adică racoltările de țesut pentru examenul anatomo-patologic permit precizarea tipului tumorii ,deci și prognosticul ei;

•rol de determinare a stadiului bolii ,chirurgul putând preciza prin descrierea extensiei leziunilor ,stadiul corect al bolii;

•rol curativ de îndepărtare radicală a tumorii primitive ,cu o margine suficientă de țesut sănătos din jur și de îndepărtare a zonei ganglionare corespunzătoare ,dacă este cazul;

•în stadii avansate chirurgia permite extirparea unei metastaze supărătoare sau poate avea rol de toaletă ,îndepărtând o tumoare ulcerată și infectată.

2.CANCERUL

2.1.Definiție

Cancerul este o boală care poate fi descrisă cel mai bine prin patru caracteristici ,care permit diferențierea celulelor neoplazice de cele normale:

1.clonalitatea =originea cancerului este reprezentată de o singură celulă stem care va prolifera și va forma o clonă de celule canceroase;

2.autonomia –creșterea celulelor neoplazice nu este controlată adecvat de biochimia și fizionomia normală;

3.anaplazia- nu există o diferențiere celulară normală,coordonată;

4. metaplazia –celulele canceroase prezintă propietatea de creștere discontinuă și de diseminare.

Boala apare prin producerea de molecule active biochimic ,prin expansiune locală sau prin invazia țesuturilor adiacente sau la distanță.Manifestările clinice depind de produșii moleculari specifici și de localizarea neoplaziei2.

Boala canceroasă ,una din cele mai complexe și mai dificile probleme ale medicinii contemporane ,a devenit prin frecvență și gravitate o problemă prioritară de sănătate în majoritatea țărilor din lume ,având o pondere din ce în ce mai mare în structura îmbolnăvirilor și mortalității.Cancerul este o masă anormală de țesut a cărei creștere depășește creșterea coordonată a țesuturilor normale și persistă după dispariția stimulilor care au determinat-o.

Termenul de malign face referire la tendința la creștere necontrolată,la tendința de a invada țesuturile din vecinătate și de a se propaga la distanță prin metastaze.Alterarea inițială dată de agentul sau agenții cancerigeni în condiții favorizante are loc în molecula de acid dezoxiribonucleic din nucleul celulei sănătoase.Dacă mecanismele celulare enzimatice nu pot să repare alterarea survenită ,celule transformate cresc necontenit și excesiv.

Transformarea malignă care are loc se transmite generațiilor succesive de celule și apare masa tumorală cu tendință la invazie și metastazare.Metastaza este transferul bolii de la organul de origine la altul ,cu care nu are conexiuni,prin deprindere de grupuri de celule tumorale ce se propagă la distanță pe cale sangvină sau limfatică ,formând colonii în alte teritorii ,deci ducând la tumori secundare ,deosebite de cea primară.

Acesta este mecanismul valabil pentru ,, tumorile maligne solide ,,.Mai există însă și alte afecțiuni maligne care debutează pluricentric ,așa –numitele ,,boli maligne de sistem ,, care afectează țesuturi răspândite peste tot în organism,ca organele hematopoietice ,sângele și ganglionii limfatici3 .

2. Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg. 875,2008

3. Dr. Florin Dan Popescu- Compendium farmaceutic, pg.243 , 2015

În această categorie de boli maligne intră leucemiile și limfoamele (mai cunoscute și mai frecventă este boala Hodking sau limfogranulomatoza malignă).În ceea ce privește procesul de transformare procesul de transformare de la leziunile de început intracelulare la formarea masei tumorale inițiale,acest fenomen are loc într-un interval lung de timp ,ani și zeci de ani,în care factorii favorizanți și de risc concură la ireversibilitatea leziunilor .Este faza preclinică a cancerului denumit ,,cancer în situ ,, , stadiu preinvaziv ,curabil 100 % prin extirparea zonei modificate.

Este perioada în care cancerul poate fi prevenit ,profilaxia având o valoare deosebită într-o afecțiune atât de gravă și complexă ca aceasta .Depistarea unei tumori în stadiul de ,, cancer în situ ,, are deosebită valoare pentru anumite localizări ,ca de exemplu꞉cancerului colului uterin,al sânului ,al pielii și mucoaselor5.

2.2. Clasificare

În funcție de de răspunsul chimioterapic,asociată sau nu cu alte mijloace terapeutice ,OMS clasifică tumorile în 5 clase:

1.Tumori la care chimioterapia poate induce vindecare sau o prelungire semnificativă a supraviețuirii ( LLA-leucemie limfocitară acută,LMA- leucemie mieloidă acută, limfoame Hodking și non-hodking ,limfom Burkkit ,cancere trofoblastice ,cancer testicular cu celule germinative ,tumora Wilms , sarcom Ewing ,sarcoame de țesuturi moi la copii , sarcom Kaposi ,cancer pulmonar cu celule mici);

2.Tumori la care chimioterapia și tratamentul chirurgical dau rezultate contradictorii privind prelungirea supraviețuirii ( cancer mamar la femeia în premenopauză ,osteosarcom);

3.Tumori la care chimioterapia crește calitatea vieții bolnavului ,fără a prelungi semnificativ supraviețuirea (LLC-leucemie limfocitară cronică ,LMC- leucemie mieloidă cronică,mielom multiplu,cancer ovarian,cancer endometrial ,cancer de prostată,neouroblastom) ;

5.Dr. Florin Dan Popescu- Compendium farmaceutic, pg.247 , 2015

6. Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg. 875,2008

4.Tumori la care chimioterapia reduce volumul tumorii,dar raportul beneficiu/reacții adverse nu este favorabil ,iar prelungirea supraviețuirii este controversată (cancer gastric, cancer ale capului și gâtului,cancere primare ale SNC ,cancer intravezical ,suprarenal,hepatoame);

5.Tumori la care chimioterapia înrăutățește calitatea vieții ,eventual scurtând supraviețuirea ( cancer pulmonar cu celule mari ,cancer pulmonar epidermoid ,adenocarcinom pulmonar, cancer esofagian,colorectal,pancreatic,cervical,al penisului,nefroblastom,melanom).

Stadializarea cancerelor se face în funcție de extinderea anatomică a tumorilor ,atât a celor primare cât și a celor secundare (metastaze) și se exprimă prin nomenclatură standardizată,cunoscută sub denumirea de clasificarea TNM a tumorilor :T-tumoră ;N-noduli limfatici ;M-metastaze la distanță.

Conform UICC (Uniunea Internațională împotriva cancerului) există o scală de subcategorii notate pentru fiecare din cele 3 caracteristici enumerate:

Tx- tumoră primară ce nu poate fi evaluată ;

T0- tumoră primară nevidențiată ;

T1-4- tumoră primară cu grade variate ale dimensiunii și invaziei ;

Nx- noduli limfatici regionali nu pot fi evaluați ;

N0- noduli limfatici neinvadați de tumoră;

N1-4- noduli limfatici invadați de tumoră în grade variate ;

Mx- metastaze ce nu pot fi evaluate;

M0- nu există metastaze la distanță;

M1- există metastaze la distanță7.

Când tumoarea nu este decelabilă clinic și este depistată microscopic după controlul periodic efectuat la persoane cu factori de risc ,este vorba de stadiul 0,urmează stadiul clinic I,în care tumora este mică (de obicei sub 2 cm) limitată la locul de origine .

Cancerul în situ,adică în stadiul 0 precum și stadiul I,sunt stadia incipiente ,în care se asigură bolnavului un tratament cu maximum de șanse de vindecare ( de exemplu diagnosticul în aceste stadii în cencerul de sân permite un tratament efficient la 85-100 % din cancere).

7. Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg. 876,2008

În stadiul II clinic,tumoarea depășește de obicei de obicei volumul de 2 cm,poate apărea fixarea ei la țesuturile din jur cu sau fără cu sau fără microleziuni în ganglionii limfatici regionali.

În studiul III clinic,tumoarea este mai mare ,infiltrează țesuturile din jur,invadează ganglionii regionali și este posibili și prinderea ganglionilor mai depărtați juxtaregionali.

În stadiul IV,boala canceroasă este generalizată ,cu prezența uneia sau mai multor metastaze la distanță.

Clasificarea stadială a cancerului servește la atingerea următoarelor obiective : ●indicator asupra prognosticului;● elaborarea planului de tratament; ● evaluarea rezultatelor tratamentului;●schimburi de informații între centrele de tratament; ●cercetare științifică.

Principalele sisteme de stadializare sunt :

Stadializarea FIGO – elaborată de Federația Internațională de Ginecologie și Obstretică, care se limitează doar la categoria de T, făcând abstracție de starea ganglionilor limfatici.

Sistemul de stadializare MD Anderson include evaluări ale volumului tumoral;

Sistemul de stadializare TNM aparținând UICC este cel mai complex, ținând cont și de stadiul ganglionilor limfatici și a metastazelor la distanță.

ST.O: carcinomul în situ : carcinomul intraepitelial : cazurile cu St O nu trebuiesc incluse în nici o statistică terapeutică pentru carcinomul invaziv.

ST.I: carcinomul este strict delimitat la un organ anume ( Extensia la corp nu este considerată ).

ST. IA: cancerul invaziv identificat numai microscopic. Toate leziunile grosiere chiar cu invazie superficială sunt ST. IB. Invazia se delimitează prin invazia stromală măsurată cu maximum 5 mm în adâncime și nu mai lat de 7 mm ( adâncimea invaziei nu trebuie să fie mai mare de 5 mm, măsurată de la baza epiteliului, spre suprafața grandulară, unde este originea. Implicarea spațiilor vasculare, fie venoase sau limfatice nu trebuie să modifice stadializarea ).

8. Prof. dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin – Tratat de Farmacologie, pg.340 ,2010

ST. IA1 – invazia măsurată în stroma sa nu fie mai mare de 3 mm în adâncime și nu mai lată de 7 mm.

ST. IA2 – invazia măsurată în stroma mai mare de 3 mm, dar nu mai mare de 5 mm în adâncime și nu mai lata de 7 mm.

ST. IB: – leziune clinică evidentă sau leziune preclinică mai mare de IA.

ST. IB1 – leziune clinică nu mai mare de 4 cm în diametru.

ST. IB2 – leziune clincă mai mare de 4 cm în diametru.

ST. II – carcinom extins ;

ST. IIA – fără invazia evidentă a parametrelor.

ST. IIB – invazia evidentă a parametrelor.

ST.III – carcinomul s-a extins .

ST. IIIA – fără extensie

ST. IIIB – extensie sau hidronefroza ( rinichi nonfuncționali).

ST. IV – carcinomul extins sau invazia clinică .

ST. IVA – migrarea spre organele adiacente.

ST. IVB – migrarea spre organele aflate la distanță.

Prezența numeroaselor modificări în definirea stadiilor, deși a îmbunătățit definirea diferitelor stadii, a făcut dificilă posibilitatea de a compara evoluția și tratamentul pacienților stadializați și tratați în perioade diferite.

Stadializarea FIGO se bazează pe examinarea clinică atentă (examinarea sub anestezie este de dorit, dar nu este obligatorie). Examenele paraclinice ca limfangiografia, laparoscopia, CT și MRI sunt importante pentru planul de tratament, dar datorită faptului că acestea nu sunt întotdeauna posibil de efectuat și că rezultatele lor sunt variabile, acestea nu sunt de bază pentru stadializarea clinică FIGO.

Clasificarea patologică ( clasificarea histopatologică postchirurgicală ), notată pTNM, se bazează pe rezultatele obținute înaintea tratamentului, suplimentate sau modificate de alte rezulate obținute din examinarea chirurgicală sau patologică.

●Evaluarea patologică a tumorii primare (pT) presupune rezecția tumorii primare sau o biopsie adecvată pentru a evalua categoria cea mai înaltă de pT.

●Evaluarea patologică a ganglionilor limfatici regionali (pN) presupune îndepărtarea ganglionilor adecvați, absența metastazelor în ganglionii limfatici regionali (pNo) și evaluarea lor patologică pentru a determina categoria cea mai înaltă de pN.

● Evaluarea patologică a metastazelor la distanță (pM) presupune o examinare microscopică.Regulile de clasificare se aplică numai carcinoamelor, care histopatologic trebuie să confirme boala.

Clasificarea R: Absența sau prezenta tumorii reziduale după tratament poate fi notată cu simbolul R. Această notație se aplică tuturor tumorilor ginecologice.

●Rx – nu se poate preciza prezența tumorii reziduale

●R0 – fără tumoră reziduală

●R1 – tumoră reziduală microscopică

●R2 – tumoră reziduală macroscopică

Se definesc categoriile și mijloacele imagistice care presupun tehnica de înaltă performanță ca de exemplu TC, MRI, PET ( tomografie cu emisie de pozitroni ) sau CAT ( tomografie computerizată axială ). Acestea se pot folosi în anumite situatii, cum ar fi :

– tumora primară mai mare de 3 cm;

– creșterea exofitică sau infiltrativă;

– evaluarea invaziei paracervicale, rectale, vezicale și a peretelui pelvin;

– plan de tratament radiologic;

– vizualizarea ganglionilor limfatici metastazați de dimensiuni foarte mici (PET);

În cazul pacientelor cu cancer de col uterin, MRI este considerată cea mai sigură metodă de stadializare și de realizare a planului de tratament.

MRI poate identifica cu acuratețe invazia stromală (st. IB), prezența extensiei parametriale (IIB), invazia vaginului sau a peretelui pelvin (st. IIA si III), invazia vezicii sau a rectului (st. IV). Importanța este decelarea invaziei în parametri având în vedere că aceste paciente în proporție de 90% din cazurile de cancer cervical, cauzate de cele 8 tipuri de HPV ( Human Papillomavirus ) sunt responsabile de 91% din cazurile de cancer Cervical pot fi operate. MRI oferă posibilitatea stabilirii invaziei.

Cunoașterea clasificării stadiale este indispensabilă chirurgului,deoarece cancerele se impart după stadiul evolutiv în:

-cancere în care tratamentul tinde să rezolve radical boala ( stadiul 0,I și II,stadiul radical curabil),vindecarea fiind posibilă într-un procent important;

-cancere în care posibilitățile terapeutice radicale sunt depășite, extinderea bolii trecând peste limitele de acțiune eficace a metodelor terapeutice cunoscute astăzi ( stadiul III și IV).În aceste cazuri tratamentul are de cele mai multe ori un character paliativ.Apariția recidivelor în aceste stadii incipiente este legată în primul rând de insuficiența actului terapeutic și în mod secundar de specificul bolii . În literatura de specialitate se atrage atenția în mod deosebit asupra relativității acestei clasificări stadiale.Există un indice de eroare destul de mare în aprecierea clinică a gradului de extindere a procesului canceros.

Table nr.1.

Din tabelul întocmit de specialiștii americani ,în anul 2013 ( tabel făcut pe baza studiului mai multor statistici internaționale),rezultă acest indice de eroare între aprecierea clinică și extinderea reală (microscopică) a procesului canceros .

Din studiile efectuate de aceeași specialiști americani,rezultă că stadiul clinic corespunde cu cel real (histologic) numai în 40-52 % din cazuri.Studii mai recente confirmă aceeași necorespondență existent între stadiul apreciat clinic (preterapeutic) și stadiul real ( apreciat anatomo-patologic ).Astfel,specialiștii londonezi ,prezentau în anul 2015 date similare cu ale specialiștilor americani.

Table nr.2.

Specialiștii elevețieni (2016) demonstrează că în cadrul aceluiași studiu clinic,stadiul real diferă după diametrul leziunii canceroase.

Table nr.3.

Cazuri apreciate la examenul clinic ca aparținând unui studiu anumit aparțin în mod real altor stadii,de foarte multe ori stadii mai avansate.Aceste date explică în parte frecvența crescută a recidivelor ori de cate ori se practică o chirurgie de organ (histerectomia totală simplă) chiar în stadii incipiente și întărește necesitatea practicării unei chirurgii de sistem,de teritoriu limfatic,chiar în aceste stadii.Rezultă că în terapeutica chirurgicală ,pacienții,trebuie să opteze pentru necesitatea respectarii principiului radicalității ,,maxim premise9,,.

Importanța cunoașterii clasificării TNM :

-individualizarea tratamentului în funcție de stadiul bolii;

-decelarea precoce a metastazelor ,ceea ce permite inițierea precoce a tratamentului cu creșterea șanselor de vindecare sau prelungirea supraviețuirii ;

-evaluarea corectă a prognosticului bolnavului10 .

3.ETIOLOGIE ȘI PREVENȚIE

Deși cancerul este cunoscut și studiat din antichitate (Hyppocrat –părintele medicine –descriind primul prognostic grav al bolii ,iar Galenus-medic roman-vorbind despre vindecarea cancerului dacă diagnosticul este precoce),această boală a devenit prin morbiditate (frecvența îmbolnăvirilor) și evoluție ,o boală a lumii modernă11.

9. Prof. dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin – Tratat de Farmacologie, pg.340, 2010

10. Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg .876,2008

11.Lullmann Heinz ,Mohr Klaus ,Hein Lutz- Atlas de farmacologie,pg.443 ,2011

Statistici medicale actuale desemnează cancerul ca ocupând locul al doilea în determinarea mortalității generale după bolile cardio-vasculare.Numeroase studii semnalează o tendință general în lume de creștere a morbidității prin cancer ,creștere atât absolută,cât și relativă.Nu există o cauză,ci multipli factori care intervin în raportul tumoare-gazdă mducând la creșterea continuă a celulelor transformate malign ,creștere care odată declanșată ,nu mai poate fi controlată și oprită de mecanismele de apărare ale organismului.În ceea ce privește cauzele apariției cancerului și mecanismului de dezvoltare ,adică ceea ce numim etiopatogenia neoplasmului malign,elementele care contribuie la geneza și evoluția cancerului sunt multiple.Este vorba de o determinare multifactorială ce influențează organismul gazdă și tumora o dată inițială.Un prim rol îl joacă predispoziția individuală ,legată de factori familiali,genetici ,fenomene de creștere și dezvoltare ,starea general a sănătății,sex vârstă,starea sistemului nervos central,caracteristicile sistemului imunitar, starea hormonală ,procese psihologice.În raportul tumoare-gazdă,un rol deosebit îl au aparatul imunitar al organismului ,posibilitățile acestuia de apărare imunologică ,precum și profilul hormonal al gazdei.

Ipoteza că stresul cronic sau stările emoționale induse de stress și suprasolicitare atât de commune lumii modern în care trăim,duc la predispoziție față de anumite forme de cancer ,este susținută de unii autori .Sexul pancienților influențează atât incidența prin diferite forme de cancer ,cât și gravitatea și specificul mortalității.Vârsta are un rol hotărâtor ,frecvența îmbolnăvirilor prin cancer fiind direct proporțională cu vârsta .Neoplasmul de col se întâlnește mult mai frecvent la femeile căsătorite, incidența sa crescând cu cât vârsta la căsătorie este mai mică și debutul vieții sexuale este mai precoce.

Se întâlnește mai ales în medii cu o igienă sexuală deficitară și la femeile care întrețin raporturi sexuale cu mai mulți bărbați .Un alt exemplu este leucemia fiind semnalată la toate grupele de vârstă,cu o ușoară predilecție pentru sexul masculin.Factorul cauzal al leucemiei umane nu este cunoscut,dar unele argument pledează în favoarea originii lor virale.

În unele cazuri apariția leucemia poate fi asociată cu expunerea la factori toxici (cu acțiune potențială asupra măduvei osoase) sau poate fi precedată de o varietate de afecțiuni cornice dobândite ale măduvei osoase considerate,,stări preleucemice.

Apariția leucemiei este rezultatul selectării unei populații de celule hematopoietice anormale,care pierd capacitatea de diferențiere și maturație,dar care păstrează intact potențialului de multiplicare.Se admite că procesul de leucemic poate începe chiar de la o singură celulă anormală din care va proven întreaga populație de celule maligne.

Factorii predispozanți ai leucemiei acute: ●factori poluanți din mediu:benzene,arsenicale,insecticide,detergenți;●iradierea;●medicamente:cloramfenicol,amidoprină,fenilbutazonă,substanțe alkilante;●anomalii genetice congenital: sindromul Down,sindromul Fanconi,ataxia-talangiectazia;●tulburări dobândite ale proliferării celulelor hematopoietice:anemia aplastică,anemia sideroblastică idiopatică,anemia refractară cu exces de blaști,hemoglobinuria paroxistică nocturnă,pancitopenia cu măduvă hipercelulară;●boli mieloproliferative (leukemia granulocitară cronică,policitemia vera);●stări de imunodeficiență cronică (congenital sau dobândite)12.

3.1.Factorii exogeni

Cauzele cancerigene menționate acționează în prima fază tisular,local ,determinând o leziune minimă,,în situ,, preclinică apreciabilă numai prin examen microscopic .Cauzele locale favorizante ale cancerului sunt variate:

●Traumatismul traumatic,plăgile de război sau traumatismul mic,dar repetat-la muncitorii ce lucrează cu perforatorul sprijinit de piept;

●Dinții cariați favorizează cancerul la limbă;

●Iritațiile prelungite la fumătorii de țigarete favorizează apariția cancerului de buză,iar la plămân prin bronșite repetate .

Fumul de tabac,gazele produse de combustia tutunului la temperature foarte ridicate,hidrocarburile policiclice ce se găsesc în corticala și nervurilor fibrelor de tutun favorizează creșterea de 10-12 ori a morbidității cancerului pulmonar la fumători.Consumul de alimente conservate în care s-au înglobat substanțe chimice (mitrați,amine) are rol în morbiditatea cancerului digestiv. Iradierile cu raze Roentgen sau atomice determină,printr-un process radiochimic,cancere ale tegumentelor,ale organelor hematopoietice,etc.

12.P.Dăncescu ,Olga Simionescu – Compendium farmaceutic,pg.552,2011

Sub acțiunea iradiațiilor apar metaboliți intermediary sub formă de apă activă,unde radicalii OH și H acționează asupra sistemului reacțional al celulei. Iritațiile chimice prin funingine la coșari,gudron la pescari sau șoferi care circulă numai pe șoselele asfaltate constituie factori cauzali cancerigeni.De asemenea , inflamațiile cornice,psoriazisul,fistulele vechi,leucoplazia,cicatricele vicioase,ulcerele cornice,polipii inflamatori reprezintă leziuni precanceroase. Infecția sifilitică a fost invocată ca factor cancerigen.Infecția locală cronică genital asociată cu micro-traumatismul au rol în determinarea cancerului de col uterin. În ultimul timp se atribuie un rol însemnat virusurilor în apariția unor tumori,,filtrabile,deoarece ele pot fi inoculate cu extrase care nu conțin celule tumorale.

Tumorile maligne reclamă un interes special.Din punct de vedere clinic . orice afecțiune cu debut insiduos,oboseală,simptome generale neclare,survenită la o vârstă mijlocie sau înaintată,trezește suspiciunea unei tumori.Shinz arată la care dintre organe trebuie să se gândească medical în primul rând.Simptomele locale pot lipsi mult timp.

Febra de obicei nu este evident poate fi însă prezentă.Viteza de sedimentare a eritrocitelor este de obicei crescută,poate fi însă uneori și normală.

În unele tumori stau adesea pe primul plan al tabloului clinic,stări febrile neclarificate,creșterile termice observându-se de obicei chiar în stadiul precoce,deci într-o perioadă în care febra nu poate fi explicată prin dezintegrarea tumorii.Îndeosebi limfosarcomul,hipernefromul,carcinomul hepatic primitiv și metastazele hepatice,ca și carcinomul gastric,se caracterizează prin astfel de puseuri febrile.

În alte tumori,cade exemplu în cancerul bronșic,ascensiunea termică este produsă cel mai frecvent prin procese bacteriene secundare-bronhopneumonii .În sarcoame cu creștere rapidă,stările febrile sunt un fenomen constant.

Anemia se constată foarte frecvent,însă nu este obligatore. Anemiile endocrine,neclare trebuie să ne gândim și la hipotiroză-metabolism bazal-.

Anemia mixedematoasă nu este frecvent diagnosticată,ea este de regulă net hipocromă,dar poartă uneori trăsături de tip pernicious.Mecanismul ei de producere este neclarificat ca și în cazul anemiilor din insuficiența hipofizară și corticosuprarenală.Nu există o reacție umorală specific până în present.

O importanță decisivă poate avea rezultatul palpării- nodule foarte duri-examenul radiologic,excizia de probă sau examenul citologic al măduvei osoase,al lichidelor de puncție sau al sputeiLiteratura de specialitate menționează faptul că în toate paraliziile care nu pot fi explicate mulțumitor printr-un process vascular-nu există nici leziune valvulară cardiacă,nici hipertensiune arterială,la bolnavi sub 50 de ani,la care nu există abuz de nicotină trebuie căutată totdeauna,în primul rând,o tumorare cerebrală.

Toate explorările realizabile cu o tehnică simplă-inclusiv examenul fundului de ochi-pot să nu permit în acest stadiu obținerea unor puncte de reper privind prezența tumorii.Numai prin arteriografie și ventriculogramă se poate descoperi uneori tumoarea.În astfel de cazuri trebuie să se cerceteze totdeauna,în repetate rânduri,posibilitatea existenței unei tumori.Cefaleea este mult mai frecventă în cazurile cu tumori,decât în cele cu ramolismente.

Modificările psihice de origine organică sunt proprii ambelor stări,însă tumorile se însoțesc mai frecvent de somnolență și prezintă,în primul rând ,tendință la evoluție progresivă.În cazurile cu fenomenele de paralizie ușoară a unei extremități,simptomele cele mai importante,care permit să se bănuiască existența unei tumori.Trebuie să se ia totdeauna în considerare posibilitatea unei metastaze cerebrale (carcinoma bronșic)În tumorile renale maligne 40 % din cazuri reprezintă triada:hematurie,dureri în regiunea renală, și o formațiune tumorală palpabilă prin examenul bimanual.

Sarcoamele sunt rare și se produc aproape exclusive la copii sau la tineri.Ele sunt adesea bilaterale și pot fi bine palpate,astfel că diagnosticul poate fi stability clinic cu foarte mare probabilitate.Spre deosebire de tumorile epiteliale ,în examenul de urină se găsesc puține elemente patologice.Dimpotrivă,constatările palpatorii sunt foarte evidente.

Hematurii masive și uneori repetate,cu o stare general bună,sunt întotdeauna foarte suspecte de un hipernefrom-tumora Grawitz.Este tumora renală cea mai frecventă de natură epitelială,și apare exclusive la bărbați.Hematuria este semnificativă,în special când se elimină cheaguri sanguine.Aceste cheaguri pot provoca o colică renală.Aproximativ 25 % dintre toate tumorile maligne produc metastaze osoase.Deosebit de frecvent se găsesc metastaze osoase în cancerul mamar,prostatic,struma malign și cancerul bronșic.Anemia este provocată desigur nu numai de metastazarea osoasă,ci și de procesul pathologic de bază și are un character proteiform –putând fi hipo sau normocromă,rareori hipercromă.

Pentru metastaze osoase pledează:

●aspectul hemogramei-apar mielocite isolate și normoblaști;

●în puncția medulară se pot pune în evidență relative frecvent cellule tumorale,care se disting prin polimorfism și o disproporție netă a nucleolilor față de substanța nuclear-nucleoli mari- ca și limite celulare șterse cu frecvenți nuclei liberi. Se deosebesc celule tumorale mici și mari. În afară de decelarea direct a celulelor tumorale,o hiperplazie eritropoietică nejustificată prin procese hemolitice sau prin hemoragii,poate trezi suspiciunea existenței unor metastaze medulare;

●examenul radiologic-focare osteoplastice și osteoclastice-care însă poate fi negative timp de săptămâni de zile;

●fosfataza serică-se distinge fosfataza alcalină și cea acidă.

Fosfataza alcalină este un inductor al activității osteoblaștilor.Ea crește de aceea în stările cu activitarea funcției osteoblaștilor ca în osteita fibroasă-hiperparatiodiene,osteita deformantă,osteomalacie și în metastazele osoase localizate.Valori foarte mari se găsesc în metastazele cancerului de prostată și osteosarcom.Creșteri moderate se găsesc uneori și în mielom-de regulă însă în mielom nu există valori crescute.Pentru a face o justă apreciere a fosfatazei,trebuie exclusă o leziune hepatocelulară mai severă.Deoarece leziunile de parenchim hepatic și îndeosebi tulburările scurgeriii de bilei se însoțesc de asemenea de o creștere a fosfatazei alkaline,valoarea diagnostic este limitată în astfel de situații .

3.2.Factorii endogeni- Hormonii

Ulterior, modidificările tisulare locale microscopice se dezvoltă,instalându-se a doua fază,de progresiune a cancerului,apreciabilă clinic și microscopic.O Warbung a atribuit apariția cancerului tulburărilor de metabolism oxidative celular.În condiții de hipoxie,metabolismul normal intracellular aerob este înlocuit cu fermentația,care favorizează proliferările celulare monstruoase.Mecanismul de apariție a cancerului este atribuit de unii autori tulburărilor chimico-metabolice (Rhoads,Butenandt).

Pe baza datelor de histofiziologie și biochimie s-a constatat că survin la un moment dat în metabolismul colesterolului,al acizilor aminați și al lipidelor,în anumite condiții de mediu și sub influența factorilor carcinogenetici externi,o serie de modificări .

Rolul hidrocarburilor,ca :metilcolantrilul,sterandrenul, asemănătoare colesterolului,al apariției acizilor aminați (triptofan) în urma tulburărilor ce survin în sinteza proteinelor a fost dovedit experimental și clinic în apariția cancerului.

Rolul excesului de foliculită a fost demonstrat în procedura cancerului endocrino-dependent în particular.C.I.Parhon ,A.Babeș și I.Petrea au demonstrat că acțiunea favorizantă cancerigenă a cortizonului și transplantarea cancerului experimental.În ultimul timp s-a putut realiza cancerizarea cu ultrafiltrare prin virusuri latente.Teoria virală emisă de L.A.Ziller ,H.Bittner și susținută de Șt.S.Nicolau se bazează pe descoperirea tumorilor filtrabile.Pentru autorii citați,factorii chimici,actinici,cancerigeni sunt factori activatori.Ei constituie un teren favorabil dezvoltării acțiunii tumorale a virusurilor care trăiesc constant și asimptomatic în biofiție (Șt.S.Nicolau),simbioză cu organismul animalelor superioare și omul.

Atât factorii chimici cât și factorii virusali deviează metabolismul proteinelor și glucidelor intracelulare,favorizând apariția proliferării atipice tumorilor.Virusul canceros,constituit din nucleoprotide,ce se află în celula gazdă,nu s-a putut pune în evidență.Este mascat din cauza cantității mici de proteine virotice și a sensibilității reduse a reacțiilor imunologice actuale.Aceste fracțiuni de nucleoprotide virusale constituie un antigen tumoral specific,care tulbură sintezaproteinelor și determină cancerul.

După Ziller,virusul,adăpostit latent în celula gazdă provoacă un proces de cancerizare,aducând în celulă o informație virusală genetică adițională,în timp ce agenții chimici sau fizici cancerigeni ar afecta sistemul care reglează transmisia informației.Unii acizi nucleici virali pot pătrunde în celule,devenind parte integrantă din cromozom,favorizând apariția cancerului.Teoria virală a tumorilor se bazează pe observația tumorilor filtrabile,care pot fi inoculate cu materiale ce nu conțin celule tumorale,și pe constatarea experimentală că leucemia șobolanilor poate fi transmisă fie prin grefă,fie prin filtrat sau chiar prin alăptare (Bittner).Steroizii par a avea o acțiune cancerigenă,ca și acizii biliari,fără a determina o reproducere a tabloului leucemic.Acțiunea glucosteroizilor corticosuprarenali,provând limfopenie tisulară și sanguină,arată intervenții în reglarea leucopoezei13.

13. P.Dăncescu ,Olga Simionescu – Compendium farmaceutic,pg.554,2011

Selye care a redus teoria adaptării care a redus teoria adaptării organismului la două grupuri de hormoni,neglijează factorii de mediu și rolul centrilor nervoși superiori.El se bazează pe factorii hormonali,metabolici și toxici,acordând hipofizei cel mai important rol.Ținând cont de o serie de cercetări experimentale cu privire la acțiunea hormonilor sexuali în legătură cu tumorile maligne și cu acțiunea hormonilor de sex opus asupra dezvoltării tumorii și metaplaziilor,este de actualite să se urmărească rolul sistemului endocrin în etio-patogenia leucozelor.Timusul ia parte la reglarea metabolismului țesuturilor limfatice prin intermediul hormonilor corticosuprarenali,însă modul de acțiune nu este încă elucidat.

4.TERAPIA CANCERULUI

4.1.Tratamentul chirurgical14

Două metode terapeutice:chirurgia și radioterapia și-au disputant timp de două decenii superioritatea în tratamentul cancerului.Niciuna din aceste metode aplicate în mod izolat nu pot asigura vindecarea integrală a bolii,experiența acumulată în ultima jumătate de secol a arătat că asocierea ambelor metode dă rezultate net superioare aplicării izolate a lor.

În foarte multe localizări ale tumorilor maligne ,evoluția ulterioară a bolnavului ,prognosticul și șansele acestuia de supraviețuire depind de corectitudinea și radicalitatea intervenției chirurgicale .Foarte multe forme de tumori maligne operate în stadii de început se pot vindeca;în stadii mai puțin incipiente ,completarea actului chirurgical cu alte metode de tratament pre și postoperatorii ,obține și în aceste cazuri o proporție mare de rezultate satisfăcătoare.

De aceea trebuie combătută teama nejustificată a unor bolnavi ( din fericire din ce în ce mai puțini),de intervenția chirurgicală.Amânarea opțiunii pentru operație ,tergiversarea hotărârii sunt în defavoarea bolnavului ,tot așa cum amânarea prezentării la medic în momentul apariției unui sindrom sau al unei suspiciuni ,autoliniștirea ,pot să-l coste pe bolnav multe suferințe.Tot astfel ,refuzul sau amânarea actului chirurgical radical compromit perspectivele de tratament ulterior și permit preogresiunea bolii în stadia mai greu de tratat.

14.Aurelia Nicoleta Cristea, Simona Negres, Cristina Daniela Marineci, Ioana Laura Turculet, Cornel Chirita, Alexandru Brezina -Tratat de farmacologie ,pg.621,2009

Profesorul C.Stanca,care a fost unul din marii chirurgi ai țării noastre și care câștigase o mare tehnicitate în operațiile ce radicau cancerul,nu a putut să depășească procentul de 60-65 % vindecări la 5 ani prin tratamentul exclusiv chirurgical, bolnavii operați fiind în stadii incipente curabile (stadiul I și II).In stadiile III și IV,tratamentul chirurgical cu intenție de radicalitate dă rezultate mult inferioare tratamentului radiologic.Sunt autori,puțini la număr,care publică rezultate mult mai bune după histerectiomiile totale lărgite (limfadeno-colpectomie).De exemplu,Brunschwig,prezintă 78,2 % vindecări stadiul I și 61 % în stadiul II,rezultate ideale neatinse de nici un alt chirurg în afară de Magara.Trebuie reținut faptul că după operațiile hiperextinse ale acestor autori asistăm la grave complicații urinare (10 % fistule urinare:ureterale sau vezicale în statistica Brunschwing și 14 % în a lui Meigs).Aceste complicații ,adevărate infirmități,ridică probleme grele de tratament.Alte complicații grave,înregistrate după tratamentul exclusiv chirurgical practicat prin operații hiperlărgite (adevărate celulectomii) sunt atoniile și retențiile cronice de urină ,consecința extirpării plexului nervos hipogastric inferior și a nervilor vezicei.Aceste grave tulburări,,,pot rămâne definitiv și ireversibile,, cum se exprimă H.Robert care a studiat temeinic sechelele urinare după histerectomiile mult largite.Dacă tratamentul exclusiv chirurgical practicat cu intenție de radicalitate poate obține vindecări într-un procent apreciabil în stadiile I și II ( dar net inferior rezultatelor obținute prin tratamentul asociat radio-chirurgical), în stadiile III și IV el este total ineficient,agravând situația bolnavilor la care se tentează operația cu intenție de radicalitate.In schimb,în aceste stadii înaintate tratamentele exclusiv radioterapice sau asocite (radio-chirurgicale) pot oferi vindecări sau ameliorari în proporții apreciabile în comparații cu gravitatea bolii și cu insuccesele chirurgiei aplicate în mod izolat.

4.2. Tratamentul radiologic15

Radioterapia a fost și este considerată cu rol principal în tratamentul cancerului .În prezent sunt adoptate radioterapia cu izotopi radioactivi pentru radioterapia interstițială și radioterapia de supravoltaj pentru radiația externă.

15.Aurelia Nicoleta Cristea, Simona Negres, Cristina Daniela Marineci, Ioana Laura Turculet, Cornel Chirita, Alexandru Brezina -Tratat de farmacologie ,pg.624-625,2009

16.Idem pg.626

În tratamentul cancerului,radioterapia a fost indicată ca instrument de distrugere locală a tumorii.Rezultatul nu a corespuns indicației în măsura așteptărilor.Tumorile anaplazice sunt singurele sensibile la acțiunea radioterapiei.Cea mai de actualitate este aociația radio-chirurgie.Rezultatele par să fie satisfăcătoare.Adevărul nu se cunoaște însă prea bine.Experiența nu dispune nici de numărul de cazuri,nici de timpul necesar confirmării lui.Asocierea celor două acte terapeutice-intervenția chirurgicală și tratamentul cu energie radiantă-a făcut,pe de o parte,să crească procentul vindecărilor durabile în stadiile incipiente ale bolii ( stadii zise operabile),iar pe de altă parte a ridicat proporția intervențiilor chirurgicale în stadiile avansate , iradierea preoperatorie făcând o veritabilă reconversiune a multor cazuri inițial inoperabile în forme ulterior operabile.

Pentru ca terapia radiantă să fie urmată de rezultate satisfăcătoare,o condiție esențială este exsitența unei colaborări strânse și permanente între oncolog,radioterapeut, radiodiagnostician,anatomopatolog și fizicianul medical.Tratamentul cancerului este o problemă de echipă,cazurile trebuind să fie atent selecționate și minuțios studiate.Dacă se stabilește o indicație de tratament radiologic,să nu se uite nici un moment că radioterapia cancerului este o metodă de tratament fără cale de mijloc:dacă prima încercare eșuează ,iradierile ulterioare sunt ineficace sau pot duce chiar la complicații grave.

În consecință soarta bolnavilor supuși radioterapiei oncologice se ,,joacă ,, o singură dată, la primul tratament radiologic,iar rezultatele tratamentelor curative sunt paliative depind în primul rând de modul în care au fost alese cazurile,de justețea indicației terapeutice și de corectitudinea tehnicii radiologice aplicate. Tratamentul radiologic dispune de o gamă foarte largă de posibilitati.El se bazează pe efetul destructiv al anumitor radiații asupra celulelor canceroase cu cruțarea țesuturilor normale.Se folosesc astfel razele X (roentgen) sau razele gamma,emise în mod natural de radiu,de anumite substanțe radioactive artificial (ca de exemplu:cobaltul Co60).

S-au imaginat aparate de radioterapie din ce în ce mai complicate,în stare să furnizeze energii foarte înalte,de ordinul milioanelor de volți,cum sunt ,Betatronul,acceleratorii liniari.In general,cu cât energia radiațiilor este mai ridicată cu atât pătrund mai adânc în profunzimea organismului îmbolnăvit,unde realizează o doză anticanceroasă mai puternică,adică un efect mai bun,menajându-se tot odată țesuturile sănătoase vecine (în special țesutul conjunctiv,care prin îngroșarea lui are un rol în apărarea împotriva tumorii).Prin radioterapia cu energii înalte se pot distruge chiar și celulele canceroase în cei mai profunzi ganglioni .Desigur că această iradiere nu este scutită întotdeauna de anumite efecte locale asupra țesuturilor normale (mergând până la unele radiații ale pielii sau țesuturilor mai adânci) sau generale asupra întregului organism (boala de iradiere,cu anemie,scăderea globulelor albe) ceea ce obligă câteodată la întreruperea temporară a tratamentelor.

Există două modalități : iradierea prin radiocoloizi intraperitoneali și iradierea externă a întregului abdomen.În concluzie,pentru un rezultat cât mai bun,tratamentul radiologic urmărește obținerea unui maximum de efect asupra focarului canceros,cu un minim de risc pentru bolnav.

Tratamentul iradiant,nu reușește uneori să omoare toate celulele din focarul tumoral,așa cum face tratamentul chirurgical,dar nici tratamentul chirurgical nu poate întotdeauna să îndepărteze toate micile grupe de celule canceroase îmbroșcate la distanța de focarul origine,așa cum le distruge tratamentul iradiant.Iată deci,cum lipsurile unei metode sunt înlăturate de acțiunea celeilalte;de fapt,astăzi tratamentul corect al cancerului (cu excepția celui din stadiul 0) nu mai poate fi conceput fără asocierea tratamentului chirurgical cu cel radiologic,în cadrul așa numitului tratament complex radiochirurgical.Este extrem de important și modul cum se face această asociere.Potrivit literaturii de specialitate ,fără a intra în amănunte,voi încerca să schematizez un acest tratrament în funcție de stadiul de evoluție a bolii.

-In stadiul 0 (focar microscopic limitat la epiteliul de înveliș),este suficientă o intervenție chirurgicală foarte limitată .(Vindecare 100 %)

-În stadiul I și II (focarul canceros mai extins. Se execută intervenția chirurgicală lărgită,iar dacă examinarea la microscop a țesuturilor extirpate arată că mai este posibil să fi rămas unele focare de celule canceroase,aceasta este urmată de o nouă iradiere (vindecare 90-respectiv 80% ).

-In stadiul III se aplică același tratament radiologic ca și in stadiul II,iar dacă în urma acestuia zona canceroasă s-a redus astfel încât să fie posibilă extirparea ei chirurgicală,atunci se încearcă o intervenție largă chirurgicală,urmată obligator de o nouă iradiere (vindecarea în acest stadiu datorită extensiunii largi a bolii,scade vertiginous la 25-30 %).

-In stadiul IV (în care boala a depășit cu mult limitele organului de origine ,sau chiar existând metastaze la distanță) se aplică totuși un tratament paleativ cu raze în scopul ușurării suferințelor bolnavilor ,dar acest tratament extrem de anevoios (durata foarte mare,greu suportat de bolnavi) este urmat de rezultate foarte slabe,boala urmându-și cursul ei inevitabil (vindecării 0-3 %).

Tratamentul din Stadiile II ,III și IV este tratamentul stadiilor avansate de cancer a bolnavilor, ca și de extensia bolii în momentul inițierii tratamentului. Trebuie recunoscut faptul că în fazele foarte avansate ale bolii nu se poate obține mare lucru .Stadiile avansate și numai acestea,sunt într-adevăr incurabile.Din cele spuse cu privire la tratament rezultă că nu boala în sine trebuie să ne sperie (deoarece ea este vindecabilă la începutul ei),ci numai faptul că bolnavii să nu se prezinte prea târziu la consultația medicală17.

4.4.Chimioterapia

Chimioterapia reprezintă tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazează pe utilizarea unor substanțe care interferă metabolismul celular determinând moartea celulei.

Scopul principal al tratamentelor cu agenți chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase să se multiplice, să invadeze, să metastazeze și în final să ucidă gazda.

Chimioterapia cancerului se bazează pe principiul toxicității selective, în care o substanță anti-tumorală ucide selectiv celulele tumorale, fără a afecta celulele normale.

Majoritatea citostaticelor își exercită efectele asupra proliferării celulare și creșterii tumorale.

Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a majorității celulelor normale și canceroase, citostaticele își exercită efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rată rapidă de diviziune, inclusiv măduva osoasă, celulele germinale sau celulele mucoaselor.

17.Aurelia Nicoleta Cristea, Simona Negres, Cristina Daniela Marineci, Ioana Laura Turculet, Cornel Chirita, Alexandru Brezina -Tratat de farmacologie ,pg.633,2009

18. Georgescu Costinela -Farmacologie – note de curs,2009

O caracteristcă esențială este a chmioterapiei clasice este absența unei specificități absolute asupra celulei canceroase .

Acțiunea substanțelor citostatice citotoxice este dependentă de cinetica creșterii tumorle, fiind mai eficace în tumorile cu fracție de creștere crescută.

Legea fundamentală a chimioterapei presupune existența unei corelații inverse între volumul tumoral și curabilitatea prin chimioterapie.

Tumorile solide sunt caracterizate printr-o creștere de tip gompertzian (aspectul grafic al curbei de creștere este sigmoid, unde faza inițială de creștere exponențială corespunde tumorilor de dimensiuni mici) și nu logaritmică.

Coeficientul de creștere variază cu volumul tumoral fiind maxim la un volum tumoral de 37% din valoarea maximă posibilă (situată în partea exponențială a curbei) când eficacitatea chimioterapei este mai mare.

Această situație apare în fazele inițiale de dezvoltare a unei tumori, fazele subclinice, leziunile reziduale după chirurgie și micrometastaze, justificând chimioterapia adjuvantă și neoadjuvantă.

Coeficientul de creștere diminuă pe măsură ce tumora crește în volum și chimioterapia devine mai puțin eficace. Fracția de celule distruse („log kill”) va fi mai mare pentru tumorile de mici dimensiuni decât pentru tumorile mari.

Prima clasă de chimioterapice, agenții alkilanți s-a născut din observația că gazul toxic de luptă azot iprerită utilizat ca armă de luptă în primul război mondial dermină modificări ale țesutului limfoid și scăderea globulelor albe ca și alte efecte.

În 1942 Goodman și Gilmandar, studiind la Universitatea Yale, au intodus nitrogen muștarul un derivat de azot iperită în tratamentul limfoamelor maligne non-hodgkiniene.

Răspunsul spectaculos al limfoamelor avansate la tratamentul cu nitrogen muștar și dezvoltarea antifolaților de către Sidney Faber în tratamentul leucemiei la copil la miljocul anilor 1940 au deschis era chimioterapei „ moderne”.

Tratamentele sistemice includ actual terapiile cu citostatice citotoxice, agenți hormonali, terapiile biologice cu agenți moleculari țintiți, imunoterapie ce pot afecta supraviețuirea celulelor canceroase din întregul organism.

Scopul principal al tratamentelor cu agenți chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase să se multiplice, să invadeze, să metastazeze și în final să ucidă gazda.

Chimioterapia cancerului se bazează pe principiul toxicității selective, în care o substanță anti-tumorală ucide selectiv celulele tumorale, fără a afecta celulele normale.

Majoritatea citostaticelor își exercită efectele asupra proliferării celulare și creșterii tumorale.

Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a majorității celulelor normale și canceroase, citostaticele își exercită efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rată rapidă de diviziune, inclusiv măduva osoasă, celulele germinale sau celulele mucoaselor.

O caracteristcă esențială este a chmioterapiei clasice este absența unei specificități absolute asupra celulei canceroase.

4.5.Imunoterapia20

A patra și cea mai nou utilizată în tratamentul tumorilor maligne, este un domeniu în permanent dezvoltare,căutând cele mai noi și mai valoroase metode de creștere a apărării organismului.

Cunoscând rolul sistemului immunologic al gazdei față de creșterea anormală tumorală,au fost propuse metode menite să întărească posibilitatea de reacție pozitivă a organismului.

Alături de chimioterapie ,imunoterapia face parte din metodele de tratament pe cale general,care se adresează ,mai ales, tendinței de progresiune a bolii.

Imunoterapia are un principiu și anume:pentru realizarea succeselor terapeutice prin metode imunologice ,este necesar ca numărul de cellule tumorale să fie cât mai mic.

De aceea ,imunoterapia se asociează de obicei,după extirparea chirurgicală a tumori și după alte metode locale sau generale de micșorare a tumorii,radio- și chimioterapia.

4.6.Hormonoterapia

Tratamentul hormonal urmărește aceleași scopuri ca și chimioterapia citostatică și anume creșterea eficienței terapeutice.

19.Georgescu Costinela -Farmacologie – note de curs,2009

20.Idem ,2010

Există tumori hormonodependente ,asupra cărora factorul endocrine are un rol deosebit (exemplu tumorile mamare și prostatice).În aceste cazuri asocierea tratamentului cu preparate hormonale sau cu medicamente care conțin un element citostatic și unul hormonal ,duce la îmbunătățirea rezultatelor globale terapeutice.

Este prin excelență cazul cancerului mamar ,la care asocierea actului chirurgical radical cu radioterapia pre-sau postoperatorie ,cu chimioterapie și hormonoterapia cu substanțe entiesterogenice duce la creșterea cifrei de rezultate optime terapeutice.

O astfel de substanță antiesterogenică,,Tanoneprinul ,, (simila Tanoxifen sau Nolvadex) cu deosebită valoare în tratamentul cancerului de sân,mai ales în stadia avansate ,a fost sintetizată recent.

Dezideratul înlăturării efectelor secundare nedorite (scăderea globulelor albe și a trombocitelor ,căderea părului ,toxicitatea digestivă) este în atenția celor care creează citotaticele și a clinicilor care le utilizează în diferite scheme combinate pentru diferite forme și tipuri de tumori .

Un tratament cât mai specializat și mai potrivit ,cu efecte secundare cât mai puține,oferă premise optimiste pentru viitor.

Pauzele intercalate între schemele de tratament citostatic combinat și supravegherea atentă a bolnavului în timpul tratamentului hormonal ,permit scăderea efectelor secundare și refacerea organismului.

Cunoscând modul de acțiune și faptul că efectele secundare cele mai supărătoare (greața , vărsăturile ,căderea părului,scăderea numărului globulelor sangvine) sunt toate trecătoare și reversibile după întreruperea tratamentului ,se va risipi și teama și neâncrederea în aceste medicamente,teamă manifestată încă de unii bolnavi21.

21.Ashton H -The diagnosis and management of the treatment of tumors,pg.442,2005

4.7.Transplantul de celule stem22

Cunoașterea cineticii ciclului celular este esențială pentru utilizarea corectă a agenților antineoplazici și pentru cercetarea substanțelor noi cu potențial effect anticanceros ,deoarece o parte dintre aceștia acționează specific într-o anumită fază a ciclului celular .

Transplantul de cellule stem este reprezentat de cellule stem sănătoase aflate în organism.Poate fi folosit numai în cazul în care măduva osoasă nu produce cellule sănătoase sau nu mai funcționează normal.

Transplantul de delule stem poate ajuta organismul în care nu produce globule roșii,pachete sanguine și globule albe sănătoase,scopul fiind acela de reduce riscul ca organismul pacientului să producă infecții care să-I pună în pericol viața .

Scopul terapiei a cu cellule stem este:

1.inducerea remisiunii (distrugerea unui număr cât mai mare de celule normale); ritmul de creștere a tumorii va crește astfel ,dar va crește și sensibilitatea transplantului;

2.consolidarea remisiunii (106 celule stem reprezintă o remisiune de durată); în această perioadă apar cel mai frecvent recidivele precoce sau tardive ale bolii;

3.vindecarea prin omorârea celulelor tumorale restante datorită rezistenței immune ,umorale sau celulele obținute în perioada tratamentului de întreținere.

Unii autori au considerat că celulele stem pot fi diferențiate prin proprietățile lor antigenice,puse în evidență précis prin obținerea de seruri immune,antiinflamatoare.

Transplantul de celule stem poate înlocui măduva osoasă în cazul în care aceasta nu mai funcționează.

Poate distruge măduva osoasă bolnavă în cazul în care conține celule canceroase.În transplantul de celule stem se folosesc atât cellule stem de la un donator cât și celule stem din propiul organism al pacientului.

În mod normal chimioterapicele anticanceroase convenționale interacționează cu ADN-ul sau cu precursorii lui purinici prin inhibarea sintezei materialului genetic sau prin distrugerea ireversibilă a ADN-ului.

22..Ashton H -The diagnosis and management of the treatment of tumors,pg.445,2005

Tumorile steroid –sensibile pot fi :

-receptive la hormone (se tratează cu hormoni,tratamentul este paliativ)

-hormonodependente (tratamentul este cu antagoniști ai hormonilor sau chirurgical)

-ambele

Agenții hormonali sunt:

1-hormoni steroizi ( prednisone ,estrogeni)

2-antagoniști ai receptorilor estrogeni (tamoxifen, raloxifen,toremifen)

3-antagoniști ai receptorilor androgeni ( flutamid,bicalutamid)

4-inhibitori ai biosintezei hormonilor (aminoglutemida,formestan ,exemestan ,anastrazol,letrozol).

Deși există diferențe în ceea ce privește durata lui ,fazele transplasntului sunt aceleași pentru toate celulele și anume:

•G1-faza de presinteză ( sinteza enzimelor necesare formării ADN) ;

•S-faza de sinteză a AND-ului ( replicarea AND-ului);

•G2- faza postsintetică ( sinteza componentelor necesare mitozei);

•M- faza de mitoză ( diviziunea celulei);

• G0- faza nonproliferativă ( repaus )23.

4.9.Terapia țintită a cancerului

Terapia țintită a cancerului urmărește reducerea volumului tumorii ,ameliorarea stării clinice,prelungirea supraviețuirii sau induce vindecarea bolnavilor cu afecțiuni canceroase.

În ultimii ani odată cu creșterea mai aprofundată a bolii canceroase,a modului ei de producer și de dezvoltare ,s-au făcut progrese mari și în ceea ce privește tratamentul acestei afecțiuni.

Pesimismul consacrat acestui subcapitol a fost înlocuit cu elaborarea unei strategii complexe de tratament ,care permite aplicarea celor mai eficiente metode corespunzătoare formei de cancer ,stadiul bolii și particularităților fiecărui bolnav.

În cadrul acestei strategii terapeutice un rol deosebit îl au măsurile de profilaxie.Diferențele de rezultate ale tratamentului în stadiile incipiente ale bolii comparative cu stadiile avansate sunt semnificative.

23.Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg. 879,200

Dacă în stadiile de început ale bolii neoplazice se poate obține vindecarea în 100 % din cazuri pentru stadiul 0,în 80 % pentru stadiul I,în 60-70 %,pentru stadiul II ,cifrele de vindecare scad la 25 % pentru stadiul II.

Numărul de supraviețuiri peste 5 ani la bolnavii tratați scade progresiv ,în funcție de stadiul bolii ,cifrele diminuând mult pentru stadiul III și IV al tumorilor ,chiar dacă tratamentul se face foarte corect.

Tratamentul modern al cancerului are două principii

-Strâns legat de un diagnostic precoce ,este specific stadiului clinic de boală;

-Este complex ,utilizând metode combinate:intervenția chirurgicală,radioterapia ,chimioterapia citostatică și hormonală și imunoterapia.

Cunoașterea etapelor de dezvoltare a unei tumori maligne ,a faptului că boala canceroasă nu este localizată decât la început și că are o tendință marcată la progresiune ,explică imposibilitatea controlului acestei boli numai prin metodele locale de tratament .

Astfel au apărut și au câștigat în importanță (alături de chirurgie și radioterapie) chimioterapia pe cale general ,care permite atât tratamentul propiu-zis al tumorii decelabilă clinic cât și profilaxia metastazelor24.

Terapia țintită a cancerului în funcție de modul de acțiune :

1.Agenți alchilanți :

•mecloretenamina ;

•clorambucil ;

•ciclofosfamida ;

•ifosfamida ;•melfalan ;

•tiotepa ;

•busulfan ;carmustin,lombustin,semustin,fotemustin ;

•streptozocina;

2.Alți compuși cu acțiune probabil alcalină :

•decarbazina;

•altretamina;

•termozolomid;

24.Ashton H -The diagnosis and management of the treatment of tumors,pg.453,2005

3.Antimetaboliți :

•antagoniști ai acidului folic (metrotexat);

•antagoniști ai purinelor (6- mercaptopurina ,6- tioguanina , fludarabina ,cladribina,pentostatina ,acid micofenolic);

•antagoniști ai pirimidinelor (5-fluorouracil ,capecitabina , citarabina ,gemcitabina ,floxuridina)

4.toxice ale fusului de diviziune :

• alcaloizi din plante ( vincristina, vinblastina, vindestina, vinorelbina)

•taxani (paclitaxe,docetaxel)

5.inhibitori ai ADN- topoizomerazei:

•podofilotoxine (etoposid,teniposid) ;

•camptotecine (topotecan ,irinotecan);

6 .antibiotice:

•antracicline (doxorubicina ,daunorubicina ,epirubicina ,idarubicina ,mitoxantrona);

•actinomicete ( dactinomicina);

•mitomicina;

•bleomicina;

•plicamicina;

7.enzime :asparaginaza

8.alte antineoplazice :

•derivați de platină ( cisplatina,carboplatina ,oxaliplatina);

•metilhidrazine (procarbazina);

•estramustin;

•hidroxicarbamida;

•miltefosin;

•tretinion.

9.anticorpi monoclonali :

•rituximab;

•trastuzumb;

•alemutuzumab;

10.agenți fotosensibilizați:

•verterpofrin;

•temoporfin.

11.agenți hormonali:

•steroizi (androgeni,estrogeni ,progesterone,prednisone ,megestrol,

medroxiprogesteron);

• antagoniști ai receptorilor estrogeni (tamoxifen ,raloxifen ,toremifen);

•antagoniști ai receptori androgeni (flutamid ,bicalutamid);

•inhibitori enzimatici ai biosintezei hormonilor ( aminoglutemida ,formestan ,exemestan ,anastrozol,letrozol);

•agoniști GRH (goserelin ,leuprorelina ,reiptorelin);

•anticorticoizi (mitotan).

Terapia țintită a cancerului trebuie stabilită și efectuată de către medical specialist oncolog în funcție de tipul și stadiul tumorii și de starea pacientului.

Aceasta cuprinde asocierea terapiei farmacologice cu tratamentul chirurgical și/sau radioterapie ,imunoterapie.

Scopul este curative ( eradicarea fiecărei cellule neoplazice) sau palitiv ( ameliorarea simptomelor și evitarea toxicității potențial letale),atunci când vindecarea nu este posibilă.

Terapia țintită a cancerului este indicată atunci când acesta este diseminat și nu poate fi eradicate chirurgical și ca medicație adjuvantă la tratamentul chirurgical și radiologic.

Principii ale terapiei țintită ,sunt:

•asocierea de chimioterapice urmărește obținerea de rezultate superioare celor obținute prin monoterapie;

•inițierea tratamentului este esențială pentru durata de supraviețuire a bolnavului;

•tratamentul trebuie să fie precoce în cazul tumorilor curabile;

• polichimioterapia intensivă folosită în cazul tumorilor incurabile poate duce la creșterea morbidității și a suferinței pacientului ,fără a ameliora suferința sau a crește durata de supraviețuire a acestuia .

ACTUALITĂȚI ÎN TERAPIA GENICĂ A CANCERULUI

Istoric25

Natura tumorală a fost susținută de Dante (1905) și Robert (1907) considerând tumorile ca o metaplazie sarcomatoasă,localizată la început,apoi răspândită metastatic în celelalte organe.

Autorii, care au sprijinit terapia genică a cancerului ,s-au bazat pe histologie ,arătând că pe secțiuni celulele sarcomatoase din ganglionii limfatici nu se pot deosebi de cele din limfoleucoză.

De asemenea,în momentul în care este aplicată terapia genică a cancerului ,morfologia celulei tumorale prezintă aspecte care se apropie de cea a celulei neoplazice:

•raportul cito-plasmatic

•atipia nucleolilor

•diviziunile anarhice

•maturația asincronică și întârziată

Agenții fizici ,printre care razele rontgen,radiul,razele T,razele ώ par să joace un rol foarte important în declanșarea proceselor tumorale.

Acțiunea nefastă a energiei nucleare a putut provoca la distanțe foarte mari procese tumorale paralel cu diferite forme clinice ale unor boli de sânge.

În concepția de boală a sistemului reticulo-histocitar (Pautrier),boala Besnier-Boeck-Schauman grupează o serie de sindroame clinice cu substrat anatomic comun.

Terapia genică a fost descrisă prima dată de Besnier și Teneson (,1889-1892) și apoi de Boeck (1899-1900).

Leziunile medulo-osoase ale degetelor mâinii și piciorului în special,realizând tablouri similare spinei ventosa au fost descrise de Riedere în 1910,iar cele ale organelor interne-plămâni,ganglion-de Kustnitsky și Bittforf în 1915.

În aceeași ani au fost descrise terapia genică favorabilă pentru leziunile oculare (Bloch liharev) și cele parotidiene,submaxilare și mamare (Berning).

25.Ungureanu G.,Covic M- Terapia medical a cancerului ,pg.339,2007

În 1916-1917,Schauman a descris terapia genică în manifestările ganglionare,medulosoase,etc,sub,atribuindu-i o etiologie tuberculoasă și socotindu-l ca o afecțiune a organelor hematopoetice.Probele clinice ,realizate prin tehnici de inginerie tehnică au indicat că terapia genică nu are efecte secundare.

Definiție26

Terapia genică reprezintă mai multe tipuri de tratament ce folosește material genetic pentru tratamentul cancerului.

Tehnologia clinică folosită în transferul genic este o formă de actualitate ,deși mulți autori nu o acceptă în totalitate ,deoarece este considerat tratament medical pentru experimente.

Terapia genică presupune alcătuirea unor metode care dispun de gene aflate în genomul celulelor canceroase .

Această terapie poate fi făcută cu ajutorul unor tehnici ce pot permite diminuarea genelor rezultate în apariția cancerului sau folosirea acidului nucleic cu ajutorul ARN/AND,scopul fiind influențarea sintezelor din protein.

Literatura de specialitate menționează faptul că este posibil ca transformarea celulelor (germinale sau somatice) folosind terapia genică care se poate face atât în Vivo (celulele din organism) cât și în vitro (atunci când celulele sunt modificate în afara organismului).

Strategii terapeutice utilizate în terapia genică a cancerului27

Terapia genică este o strategie modernă ce a fost utilizată cu success în ultimii ani,fiind utilizată pentru:

• creșterea imunosupresei și inducerea acțiunilor ;

•împiedicarea unor gene de a se evidenția ;

•refacerea genelor mutate ( va fi folosită terapia oncogenă și supresoase) ;

• diminuarea genelor cu ajutorul ribozimelor;

26.Schordsert M.-Pharmachologie ,Des concepts fundamentaux aux applications therapeutiques ,Ed.Frison Roche ,Slatkine,2006

27.Idem

•intensificarea prodrogurilor prin implementarea în celulele neoplazice a unor gene sensitive cunoscute sub denmirea de gene suicidare;

•aplicarea terapiei imunogenică evidențiată prin :

-transferarea genelor cytokine;

-transferarea genelor supresoare de tumori ;

-folosirea moleculelor costimulatoare.

Genele supersoare tumorale – terapia genică a cancerului este folosită pentru reânoirea funcției genelor supresoare condiționând controlul celulelor.

Literatura de specialitate menționează faptul că de-a lungul timpului experimentele în ceea ce privește funcțiile genelor supresoare pot diminua ereditatea malignă.

O parte din gene pot reține genele nm-23 ,părțile metastatice al celulelor neoplazice și receptorul ce vizează caderina E ,canexina și fibronectina.

Dacă anumite gene supersoare și-su diminuat funcția ,aceasta poate fi considerată responsabilă de pierderea semnalelor apoptotice în celulele neoplazice.

Oncogene.Importanța terapiei genice îndreptată spre oncogene își pune amprenta pe îndreptarea echilibrului existent între dobândirea eredității metastatice și semnalele proliferative ce contribuie la menținerea multiplicării nerestricționate.

Pentru inhibarea căii ras sau transcrierii genei hibride (activatabl) au fost dezvoltate aplicații clinice ce au avut nevoie de ajutorul alelelor dominante din punct de vedere negativ.

Obiectivul terapiei genice îndreptate spre oncogene este de a îmbunătăți echilibrul existent dintre semnalele din inhibiția funcției aflate în unele gene rezultate din păstrarea proliferării nerestricționate și obținerea fenotipului din metastaze.

Contnuare…