Acromegalii Si Neoplaziile

CUPRINS –

Introducere

CAP.I. HIPOFIZA. AXA SOMATOTROPĂ

I.1. ANATOMIE. EMBRIOLOGIE

I.2. FIZIOLOGIE

I.3. HORMONUL DE CREȘTERE

I.3.1. STRUCTURĂ

I.3.2. SINTEZĂ

I.3.3. TRANSPORT ȘI METABOLISM

I.3.4. RECEPTORII

I.3.5. ACȚIUNI

CAP.II. ACROMEGALIA

II.1.DEFINITIE, EPIDEMIOLOGIE

II.2.ETIOLOGIE, PATOGENIE

II.3.DIAGNOSTIC CLINIC, PARACLINIC, DIFERENTIAL

II.4.COMPLICAȚII

II.4.1. COMPLICAȚII TUMORALE

II.4.2. COMPLICAȚII METABOLICE

II.4.3. COMPLICAȚII GENERALE

II.4.4. COMPLICAȚII ENDOCRINE

II.4.5. ACROMEGALIA ȘI CANCERELE

II.5.EVOLUTIE ȘI PROGNOSTIC

II.6.TRATAMENT

Prezentarea unor cazuri particulare

Cazul clinic nr.1

Cazul clinic nr. 2

CAP.III. STUDIUL RETROSPECTIV AL CAZURILOR DE ACROMEGALIE (? 235 cazuri) ȘI INCIDENȚA NEOPLAZIILOR.

SCOPUL LUCRĂRII

MATERIAL ȘI METODĂ

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Bibliografie

pagini 60

=== AcromNeo ===

INTRODUCERE

Descrisă în 1986 de către Pierre-Marie, acromegalia – afecțiune rară în populația generală – cauzată în 99% din cazuri de dezvoltarea unui adenom hipofizar secretant de GH este o boală cronic progresivă ce crează importante disabilități fizice, costuri sociale medicale ridicate și scurtarea netă a speranței de viață. Deși reprezintă o maladie de competența endocrinologului, prin complicațiile sale acromegalia este în realitate o maladie de graniță ce suscită interesul și necesită intervenția mai multor specialități medicale: oftalmologia, neurologia, neurochirurgia, oto-rino-laringologia, cardiologia, oncologia, neuroimagistica.

Pornind de la primul mare studiu al lui H. Cushing “The Pituitary Body and Disorders” din 1912, cercetările ulterioare au încercat să aprofundeze etiopatogenia bolii și a complicațiilor sale. Progresul știițific medical și achizițiile tehnice ale ultimilor 25 ani, cum ar fi dozările hormonale radioimunologice, CT, RMN, studii de genetică moleculară, inducerea terapiei cu Somatostatină și recent cu Octreotid au ameliorat progresiv calitatea și durata vieții pacientului acromegalic și au permis diagnosticarea precoce a bolii.

Cap. I: Hipofiza. Axa Somatotropă

I.1. Anatomie. Embriologie:

Hipofiza este o glandă endocrină cu localizare endocraniană – exocerebrală, situată în fosa pituitară (șaua turcească) a osului sfenoid și legată de hipotalamus prin tija hipofizară. Organ impar și median, are o formă ovală comparată clasic cu un “bob de năut” bilateral simetric și dimensiuni de 13 mm în sens transversal, 9 mm antero-posterior și 6 mm vertical. Greutatea variază între 0,4 – 0,9 g, este mai mare la femei și prezintă variați fiziologice în cursul vieții.

Hipofiza este derivată embriologic din două surse:

porțiunea epitelială, ce include pars distalis, lomul intermediar și pars tuberalis, provine din exodermul stomodeumului primitiv care se invaginează formând punga lui Ratke;

porțiunea neurală ce include infundibulul, tija neurală și lobul posterior, se formează în sacul infundibular ce provine din diencefal.

La sfârșitul lunii a treia de gestație pot fi recunoscute compartimentele mari ale hipofize care se găsește afundată în șaua turcească a osului sfenoid.

Aproximativ în săptămâna a opta, țesutul conjunctiv și vasele de sânge proliferează în lobul anterior, stabilind o legătură neuronală directă cu hipotalamusul.

Celulele producătoare de GH și ACTH pot fi identificate din a noua săptămână de sarcină, după care începe producerea subunităților α și β ale hormonilor glicoproteici.

Irigația sangvină a hipofizei provine din cele două artere hipofizare inferioare, ramuri din carotidele interne și / sau din arterele comunicante posterioare. Arterele hipofizare anterioare se distribuie lobului neural și dau doar câteva ramuri adenohipofizei, iar arterele hipofizare superioare se anastomozează liber la nivelul eminenței medane a hipotalamusului și în tija pituitară, se adună în venele prin care neurohormonii hipotalamici ajung în adenohipofiză – sistemul port hipofizar – formează o nouă rețea capilară la nivelul lobului anterior hipofizar și se colectează apoi în vene care drenează în sinusul cavernos și de aici în venele jugulare. Hipofiza este țesutul cel mai puternic vascularizat: 0,8 ml sânge / g / minut.

Lobul anterior hipofizar nu are inervație simpatică și parasimpatică, controlul sintezei și eliberării hormonilor fiind realizat de către neurohormonii hipotalamici transportați prin sistemul vascular portal.

Lobul posterior primește inervații prin fibre nervoase nemielinizate provenite din tractul supraoptico-hipofizar, nucleii paraventriculari și alte arii hipotalamice.

Hipotalamusul

Hipotalamusul, legat anatomic și funcțional cu hipofiza prin tractul hipotalamo-hipofizar constituie „placa turnantă” dintre sistemul nervos și cel endocrin, având un rol deosebit în integrarea unor funcții senzitive, motorii, vegetative și endocrine (17). Hipotalamusul in funcție de informațiile primite de la centrii superiori (scoarță, sistemul limbic, formațiunea reticulată) precum si de variațiile unor constante umorale (nivelul seric al unor hormoni, glicemie, osmolaritate) are capacitatea de a sintetiza niște neuropeptide ce se descarcă în sânge, având rol de neurohormoni argumentând astfel funcția endocrină a hipotalamusului și denumirea lui de „glandă diencefalică” (17). Conexiunile hipotalamo-hipofizare sunt de 2 tipuri: nervoase – tractul hipotalamo-hipofizar descris de Ramon Cajal (1914) și vasculare – sistemul port hipotalamo-hipofizar descris de GR.T. Popa și Uma Fielding (1930).

Neurohormonii hipotalamici sunt de 2 categorii:

Hormoni neurohipofizari – sunt hormoni sintetizați în neuronii magnocelulari care pătrund în fluxul axonal de-a lungul tractului hipotalamo-hipofizar și ajung în neurohipofiză unde sunt stocați și eliberați în fluxul sangvin în funcție de necesități.

Hormonii hipofizotropi – sunt hormoni secretați în neuronii parvocelulari și via sistemul port hipotalamo-hipofizar ajung la nivelul celulelor țintă adenohipofizare unde exercită efecte stimulatorii (liberine) sau inhibitorii (statine) asupra secreției adenohipofizare.

Tabel nr.4. Neurohormonii hipotalamici

Corelația hipotalamo-hipofizară subordonează hipotalamusului unele aspecte ale tumorogenezei hipofizare; astfel, prin stimuli intempestivi hipotalamici, se pot produce hiperplazii în primă fază urmate în timp de transformări microadenomatoase și apoi adenomatoase ale hipofizei (14).

I.2. Fiziologie:

Clasic, glanda pituitară este considerată ca fiind alcătuită din 5 tipuri de celule distincte, cu secreție specifică și sub control hipotalamic unic.

Astăzi este demonstrat că există la nivel adenohipofizar 6 tipuri de celule diferențiate ce sintetizează prehormoni din care rezultă prin procesare 7 hormoni:

celule somatotrope (50%) secretă hormoni de creștere (STH, GH)

celule lactotrope (10-20%) secretă prolactină (PRL)

celule proopiomelanocortinice (15-20%) secretă POMC, MSH (hormonul melanocitostimulator) și hormonul β-lipotrop (β-LPH) care se va scinda în LPH și β-endorfină

celule tireotrope (10%) secretă TSH

celule gonadotrope (10%) secretă FSH și LH

celule foliculo-stelate – celule nule din punct de vedere secretor

Neurohipofiza nu sintetizează nici un hormon ci reprezintă sediul de stocare și eliberare a vasopresinei și oxitocinei sintetizate în hipotalamus și transportate la acest nivel prin fibre nervoase hipotalamo-hipofizare.

Din punct de vedere chimic hormonii adenohipofizari se clasifică în peptidici: GH, PRL, ACTH și MSH, și glicopeptidici: TSH, FSH și LH. Toți hormonii adenohipofizari sunt secretați într-o manieră pulsatilă conform unor bioritmuri înnăscute. Astfel se descriu bioritmuri ultradiene (exemplu gonadotropi), circadiene (ACTH, GH) și lunare (gonadotropi la femei). Tabel nr.1 – Reglarea hormonilor hipofizari.

I.3. Hormonul de creștere

I.3.1. Structură

GH este un hormon peptidic cu greutate moleculară de 22 kD; are ostructură chimică proteică monocatenară fiind alcătuit din 191 de aminoacizi, cu 2 punți disulfidice intermoleculare, fiind codificat pe un segment al brațului lung al cromozomului 17. GH este sintetizat ca o moleculă precursor mare – proGH – din care se clivează ulterior. hGH circulă sub câteva forme, incluzând forma 22 kD, forma 20 kD și cel puțin o formă acidică.

I.3.2. Sinteză

Sinteza de GH are loc în celulele somatotrope ce reprezintă aproximativ 50% din celuleleproducătoare de hormoni ale adenohipofizei și care sunt situate în general pe părțile laterale ale acesteia și în număr redus sunt răspândite în regiunea mediană. În microscopia electronică, celulele somatotrope prezintă numeroase granule secretorii, de dimensiuni de 500 nm, sau chiar mai mari și rare granulații mici cu diametrul între 150-200 nm. Celulele somatotrope sunt foarte stabile, nemodificându-și numărul, morfologia și imunoreactivitatea în condiții de boală sau în funcție de vârstă.

I.3.3. Transport și metabolism

Adenohipofiza conține între 5-10 mg de GH stocat în celulele producătoare; în sânge se eliberează 1-2 mg/24 ore în mod pulsatil, cu un bioritm ultradian. În plasmă o parte din cantitatea de GH (aproximativ 45% din forma 22 kD și 25% 20 kD) circulă legată de o glicoproteină cu greutatea moleculară 61 kD.Când concentrația de GH circulant crește peste 10-20 g /l , proporția de hormoni care se leagă de proteine scade progresiv.

GH legat de proteine este metabolizat diferit față de forma sa monomerică și persistă un timp de 10 ori mai îndelungat în plasmă, fiind distribuit în cantitate de două ori mai mare în compartimentul intravascular , pe când forma liberă a hormonului predomină în spațiul extracelular.

I.3.4.Receptorii

Receptorul pentru GH este constituit din 620 aminoacizi , molecula fiind divizată într-un domeniu extracelular și altul intracitoplasmatic , aproximativ egale ca mărime.

Fiecare moleculă de GH are două locuri de legătură pe RGH și formează un complex ce conține 1GH : 2GHR . RGH aparține superfamiliei de ’’cytokine receptor ’’.

Receptorii la nivel hepatic induc sinteza de somatomedine , o familie de oligopeptide înrudite cu proinsulina ca secvență de aminoacizi, dar cu capacitate scăzută de legare de receptorii tisulari ai insulinei (IGF=insuline-like growth factor). Somatomedinele mediază majoritatea efectelor metabolice și tisulare ale GH, de interes practic fiind dozarea somatomedinei C (IGF-1). Această concluzie a decurs din observarea faptului că in vivo creșterea și activitatea mitotică a cartilajului osos sunt dependente de GH, dar adăugarea directă a hormonului de creștere in vitro este ineficientă pentru promovarea acestor acțiuni. Nivelul seric al IGF-1 este crescut în acromegalie și scăzut în deficitul de GH.

Termenul de “SM” este definit pe baza a 4 criterii:

concentrația în ser trebuie să fie GH-dependentă

trebuie să posede activitate insulin-like în țesuturile extrascheletale

trebuie să promoveze încorporarea sulfatului în cartilaj

trebuie să stimuleze sinteza de AND și multiplicarea celulară

Sediul principal al sintezei de SM este ficatul. Ele sunt eliberate în circulația sistemică unde circulă legate de proteine cu GM mare, fiind singurii hormoni peptidici care au această proprietate. Complexele circulante SM-proteine transportoare sunt probabil inactive și SM devine activă numai după disocierea complexului, astfel putând străbate peretele capilar și ajunge la nivelul celulelor țintă. Efectele biologice ale SM sunt inițiate de legarea lor de receptorii specifici de pe suprafața celulelor țintă, receptori care au fost demonstrați pe condrocite, membrana placentară umană, limfocite, limfoblaste, adipocite și fibroblaste.

I.3.5. Acțiuni

În urma explorării in vitro a țesuturilor zolate, private de mediul hormonal și a studilor in vivo realizate prin administrarea de cantități farmacologice de hormoni, fie acut, fie într-o manieră non-fiziologică s-a ajuns la concluzia că GH este un hormon anabolizant, lipolitic și diabetogen.

Astfel, principalele țesuturi țintă pentru GH sunt:

ficatul – unde determină producerea de SM (în special IGF-1) și probabil exercită un antagonism insulinic

cartilagile de creștere epifizare ale oaselor lungi unde stimulează creșterea liniară

țesutul adipos – efect lipolitic

țesutul muscular – la nivelul căruia se comportă ca un hormon anabolizant și cu rol de antagonizare a insulinei.

Efectele GH asupra glucozei plasmatice, insulinei și nivelului de acizi grași variază la subiecții normali, diabetici sau cu deficit de GH, dar este demonstrat că atât administrarea continuă, cât și dozele farmacologice de hormoni produc alterări în utilizarea carbohidraților și lipidelor.

Figura nr.1

Efectele directe ale GH.

Efectele GH asupra metabolismului protidic sunt în general anabolice; sub influența acestui hormon bilanțul azotat devine pozitiv și scad concentrațiile plasmatice și eliminările urinare de aminoacizi și uree. Stimularea sintezei intracelulare de proteine se datorează creșterii sintezei de ARN sub influența ARN-polimerazei, dar ma ales creșterii directe a capacității de sinteză a ribozomilor și a activității sistemelor enzimatice implicate în sinteza proteinelor.

Efectele asupra metabolismului lipidic constau în special în activarea hidrolizei trigliceridelor în adipocite, urmată de creșterea concentrației plasmatice a acizilor grași și glicerolului. Creșterea concentrației acizilor grași activează transportul lor în celulă, unde sunt metabolizați la A-coA, servind ca sursă energetică importantă pentru procesele anabolice și împiedicând metabolismul aminoacizilor și al glucozei ca material energogen.

Efectele GH asupra metabolismului glucidic: – scade metabolizarea intracelulară a glucozei. Utilizarea preferențială a A-coA aca material energogen și scăderea transferului de glucoză în celule, asociată cu creșterea debitului glucozat hepatic datorită gluconeogenezei determină hiperglicemie ce stimulează secreția de insulină. Dacă celulele insulare pot menține rata secreției de insulină la nivelul necesităților, glicemia se va menține în limite normale, în caz contrar se va ajunge la diabet zaharat.

Efectele GH asupra metabolismului electroliților constau în pozitivarea bilanțului Ca – P – Mg și retenției de Na, K și Cl-.

Acțiunile GH pot fi clasificate în 2 categorii:

IGF-1 dependente: creșterea sintezei ARN și AND, a sintezei proteice, a transportului de aminoacizi, a ratei musculare, creșterea cartilajului și osului

IGF-1 independente: rezistența periferică la acțiunea insulinei, hiperinsulinism, lipoliză, hiperglicemie, retenție de Na și H2O

fig. Nr. 2 – Axul GH-IGF

tabel nr.2 – Factorii ce influențează secreția normală de GH

Cap.II. ACROMEGALIA

II.1.Definitie,epidemiologie

Dat fiind rolul fundamental al neuropeptidelor hipotalamice, nu numai în secreția de GH dar și în proliferarea celulelor somatotrope, o întrebare fundamentală se situează în permanenta atenție a cercetărilor contemporane: apariția tumorii hipofizare este determinată de un defect intrinsec al celulei pituitare sau este provocată de anomalia mecanismelor reglatoare hipotalamice ?

Definiție

Acromegalia este expresia clinică a excesului de hormon somatotrop ce acționează pe un organism a cărui creștere osoasă în lungime s-a terminat, prin închiderea cartilajelor de creștere epifizo-diafizare, fiind denumită și hipersomatotropismul adultului. Astfel, acțiunea hipersomatotropismului la adult se derulează la nivelul țesutului subperiostal ducând la creșterea in grosime a osului, edificând acromegalia ce se caracterizează printr-o „megalizare generalizată semnificativă și impresionantă la nivelul extremităților” (Dumitrache, 1995).

Epidemiologie

Acromegalia este o boală rară, cu o incidență între 1,5-3 cazuri noi/1.000.000/an. (15, 38).

Prevalența bolii este variabilă funcție de regiune și studiu, variind între 38 cazuri/1.000.000 (Anglia) și 69 cazuri/1.000.000 (Suedia). (14)

În rândul adenoamelor hipofizare, adenoamele secretante de GH ocupă locul 2 ca frecvență după prolactinoame, cu un procent între 17% (14) și 30% (75) din totalul adenoamelor hipofizare. Acromegalia apare în mod egal la bărbați și la femei, cei mai mulți dintre bolnavi fiind diagnosticați între vârstele 40 și 60 ani (38). Cel mai frecvent apare izolat, dar se poate asocia cu anumite sindroame genetice, căpătând caracter familial.

Tab.1. Sindroame genetice care asociază acromegalie

II.2.Etiologie, patogenie

Etiologie

Cea mai frecventă cauză de acromegalie, după unii autori, în proporție de peste 99% (15, 38) este reprezentată de prezența unui adenom hipofizar se cretant de GH. Acromegalia mai poate fi datorată, însă mult mai rar și unor tumori hipofizare secretante de GH-RH; au fost descrise aproximativ 25 de tipuri de tumori capabile să determine sindrom clinic acromegalic ca sindrom paraneoplazic (38).

Tab.2. Cauze de acromegalie

Patogenie

Principalele mecanisme patogenice implicate în apariția acromegaliei sunt:

A. Disfuncție hipotalamo-hipofizară ce antrenează apariția unui adenom hipofizar.

tulburare hipotalamică primară – adenom hipofizar secundar

tulburare hipofizară primară – adenom hipofizar primitiv, de novo

B. Secreție ectopică de GH/GH-RH (mai rar) ce determină apariția acromegaliei ca sindrom paraneoplazic

secreție de GH ectopică

secreție de GH-RH ectopică (75).

A) Patogenia adenoamelor hipofizare somatotrope (determină aproximativ 99% din acromegalii). Adenoamele hipofizare, în general, sunt expansiuni monoclonale ale unei singure celule care a suferit variate aberații genetice, aberații cu determinism multifactorial (14) în apariția adenoamelor hipofizare somatotrope au fost incriminate 2 mecanisme:

a) tulburare hipotalamică primară – ce generează stimulare hipotalamică prelungită asupra hipofizei prin exces de GH-RH și/sau deficit de somatostatină (SRIH) adenomul rezultat rămânând sub control parțial hipotalamic (17). Pentru neurohormonii hipotalamici s-a demonstrat un rol cocancerigen cert, atât SRIH cat și GH-RH având receptori specifici pe celula somatotropă tumorală (11, 17).

b) tulburare hipofizară primară – apărută în urma acțiunii unor factori fizici oncogeni (radiații ionizante) sau a unor factori etiopatogenici ereditari; implicarea factorilor fizici fiind demonstrată experimental la animale (șobolan, șoarece) la care s-a observat apariția unor adenoame hipofizare multihormonale, cromofobe, secretante de PRL, GH și ACTH (10); impicarea factorilor genetici a fost demonstrată numai pentru sindroamele genetice ce provoacă acromegalie.

B) Patogenia acromegaliei paraneoplazice (determină sub 1% acromegalii).

Acromegalia poate apărea ca sindrom paraneoplazic prin secreție ectopică a:

GH-RH asemănător produsului neuronal hipotalamic (tumori pancreatice, etc.)

GH asemănător produsului glandular hipofizar (cancer mamar, endometru, etc.)

IGFs asemănător produsului hepatic.

Acromegalia prin somatocrimină GH-RH tumorală extratalamică a fost demonstrată în 1982, iar tumora a fost denumită somatoliberinom (10). GH-RH-ul apare in 14-35% din totalul tumorilor ce apar la om, dar numai o mică parte din aceste tumori asociază un sindrom clinic paraneoplazic de tip acromegalic. Aceasta se explică fie datorită secreției de cantități mici de GH-RH, fie prin degradarea rapidă a GH-RH, fie prin secreția concomitentă de SRIH cu contrabalansarea efectelor stimulatorii de GH-RH sau prin secreția de peptide GH-RH-like inactive biologic (11). În cazurile cu secreție de GH-RH activ în cantități suficiente are loc stimularea secreției hipofizare de GH și a creșterii celulelor somatotrope hipofizare ducând inițial la producerea de hiperplații non-adenomatoase, curabilă prin excizia tumorii (pancreatice frecvent) secretante de GH-RH. În cazurile cu evoluție îndelungată (gangliocitom GH-RH secretant) transformarea hipofizei ajunge până la formarea unei hiperplazii adenomatoase, GH-secretantă, parțial autonomă (10, 11, 21).

Ipoteze ce sugerează implicarea hipotalamusului în geneza tumorilor hipofizare

Observațiile privind apariția unei noi tumori hipofizare după îndepărtarea chirurgicală a celei inițiale au sugerat existența unor factori de natură hipotalamică, care continuându-și acțiunea și după cura chirurgicală promovează un nou ciclu tumoral. Cu toate acestea s-a relevat o rată de recurență tumorală mică în cazul pacienților acromegalici, iar absența hiperplaziei în țesutul peritumoral extirpat întărește supoziția că nu este vorba de formarea uor “noi tumori” ci de creșterea țesutului tumoral restant, proces în care disfuncția hipotalamică să joace un rol major.

Prezența unei tumori secretante de GH-RH hipotalamică și ectopică (pancreatică, pulmonară și gastrointestinală), poate determina apariția unui adenom hipofizar secretant de GH.

La nivelul celulelor hipofizare s-a constatat secreția unor factori de creștere celulară cum ar fi: factorul de creștere fibroblastică (FGF), IGF-1, factori angiogenetici, citokine (IL-2, IL-6) care împreună cu GH și LH hipofizar au probabil un rol în fenomenele de creștere tumorală. Este posibil ca suprastimularea hipotalamică survenită prin diferite mecanisme, crescând rata de proliferare celulară, so favorizzeze apariția unei mutații somatice sau proliferarea monoclonală a unei celule hipofizare modificată genetic.

Ipoteze ce sugerează implicarea defectului genetic în tumorigeneza hipofizară

Validarea monoclonalității tumorilor pituitare a reprezentat un pas conceptual important căci a evidențiat originea lor dintr-o singură celulă ce a suferit mutații somatice neletale și care a beneficiat de un avantaj selectiv de creștere sub influența unor factori încă necunoscuți.

Mutațiile citogenetice cele mai frecvent întâlnite au fost rearanjările ce privesc cromozomii 17, 19, 7, 1 și 4, delețiile, multiplicările, fenomene ce se întâlnesc în 72% din tumorile active hormonal.

Conform teoriei multistadiale a tumorigenezei pituitare, formarea tumorii este rezultatul unei acțiuni coordonate de inițiere și promovare.

Fig. Nr 3

Teoria multistadială a tumorigenezei pituitare.

Una sau mai multe mutații provoacă transformarea inițială urmată de o proliferare anarhică susținută de factori hipotalamici sau locali pituitari, potențiați de modificările receptorilor membranari.

Excesul de GH

Excesul de GH din sursa ptuitară sau extrapituitară poate reflecta o producție autonomă tumorală de GH sau un răspuns la stimularea excesivă prin GH-RH hipotalamic sau ectopic. Nu s-au descris sindroame datorate răspunsului exagerat al receptorilor specifici la cantități normale de GH și nici sindroame datorate unor molecule de GH diferite de cele naturale, care să îmbrace aspectul clinic al excesului de GH. Hipersecreția cronică de GH se manifestă clinic sub forma gigantismului sau acromegaliei, cea mai frecventă cauză a acesteia fiind adenomul hipofizar cu celule somatotrope (în unele situații același adenom conține și celule lactotrope realizând adenomul mixt sau aceeași celulă adenomatoasă poate produce atât GH cât și PRL, realizând adenomul cu celule “stem”).

Clasificarea funcțională actuală a adenoamelor hipofizare recunoaște 14 subtipuri, fiecare fiind caracterizat de aspecte morfologice, imunohistochimice proprii.

În tabelul nr.4 se poate observa clasificarea funcțională a adenoamelor hipofizare și frecvența lor în studiul lui Scheithauer pe un nr. de 3000 de adenoame rezecate (1 și 16).

Tabel nr.4

Clasificarea funcțională a adenoamelor hipofizare (după Scheithauer, 1985)

Acromegalia este o afecțiune determinată de hipersecreția de GH apărută după închiderea cartilagiilor de creștere și care se manifestă prin creșterea excesivă a viscerelor și scheletului, predominând mărirea extremităților.

După Thapar K. principalele situații care sunt asociate cu apariția acromegaliei sunt următoarele:

Tabel nr.5, leziuni asociate hiperproducției de GH (după Thapar K., 1995)

De asemenea tumori cu secreția paraneoplazică de GH au fost descrise în plămâni, ovar sân pancreas.

În cazul tumorilor secretante de GH-RH (hamartom hipotalamic, carcinoid bronșic, gastrointestinal, pancreatic; carcinom cu celule mici, adenom medulo-suprarenalian, tumori pancreatice), excesul de GH-RH determină hiperplazia celulelor somatotrope hipofizare dar expresia clinică a acromegaliei este rară din 3 motive:

aceste tumori secretă adesea și somatostatina care va diminua stimularea celulelor somatotrope;

masa tumorală și eficiența sintezei de GH-RH pot fi inadecvate pentru atingerea unui nivel circulant suficient, care să stimuleze secreția hipofizară a GH;

pe de altă parte simptomele acromegaliei pot fi moderate, iar durata de viață a bolnavilor să fie prea scurtă pentru diagnosticarea clinică a acromegaliei.

În acromegalie nivelul plasmatic al GH variază de la valori normale până la 100 ng/ml, cantitatea totală de GH secretată în 24 de ore fiind variabilă de la un pacient la altul și depinde de activitatea și mărimea tumorii. Nivelul mediu al GH care ar induce acromegalia nu este exact definit, variind de la caz la caz cu o slabă corelație dintre nivelul plasmatic al GH și stigmatele bolii. Secreția pulsatilă, episodică a GH poate persista în acromegalie, cu mari nivele plasmatice în timpul spike-urilor și lipsa perioadelor inter-spike, fiind însoțită de modificări ale testelor dinamice.

S-a constatat de asemenea că:

în majoritatea cazurilor, somnul nu induce creșterea secreșiei de GH;

somatostatina nu determină o supresie a secreției;

hipoglicemia poate stimula secreția de GH, dar în mod paradoxal și hiperglicemia provoacă același răspuns;

secreția de GH este stimulată de TRH (normal fără răspuns);

secreția este diminuată de administrarea de dopamină.

Hiperproducția de GH induce creșterea nivelelor plasmatice de somatomedina C (IGF-1) cu apariția unor modificări metabolice și tisulare:

oasele cresc în dimensiuni (diferit, după prezența sau absența închiderii cartilagiilor de creștere) iar remanierile osoase produc hiperfosfatemie (crește și reabsorbția tubulară), creșterea fosfatazelor alcaline serice, hidroxiprolinurie;

proliferarea cartilajelor articulare cu necroza ulterioară și eroziune a suprafețelor articulare, hiperostoză;

proliferarea țesutului conjunctiv:

din derm, cu creșterea matricei intercelulare, edem interstițial, depunere de hialuronați;

din mușchi, cu apariția hipertrofiilor și a macroglosiei;

din tecile nervoase, inducând neuropatii periferice;

visceromegalie (cardiacă, hepatică, tiroidiană, paratiroidiană)

activarea renală a pompei Na-K cu retenție salină și hipervolemie;

efect anabolic asupra metabolismului protidic;

creșterea calcemiei, deși există o hipercalcemie, prin creșterea absorbției intestinale;

pozitivarea balanței N, P, K, Mg;

excesul de GH induce tulburări în metabolismul glucidic și lipidic, bolnavii acromegali (aproximativ 10%) prezentând un diabet zaharat prin creșterea rezistenței la insulina endogenă; somatotropul în exces stimulează lipoliza (prin activarea lipazei trigliceridelor) ceea ce duce la scăderea rezervelor de țesut adipos cu creșterea serică a acizilor grași liberi, a căror oxidare furnizează energia și favorizea ză cetogeneza;

stimulează secreția de eritropoietină cu apariția în sânge a eritrocitelor mature.

II.3.DIAGNOSTIC CLINIC, PARACLINIC, DIFERENTIAL

Diagnostic clinic

Acromegalia este o boală a cărei evoluție lent progrsivă a semnelor și simptomelor întârzie diagnosticul uneori cu mai mult de 10-15 ani de la debutul real al afecțiunii (28). Din studiul tabloului clinic al acromegaliei devine evident că diagnosticul precoce în acromegalie poate fi pus în diferite domenii medicale (reumatologie, stomatologie, ORL, oftalmologie, neurologie, ginecologie) iar fotografiile pacienților din tinerețe pot veni în ajutorul stabilirii diagnosticului (38).

Manifestări subiective

► Cefaleea – este un simptom precoce care se menține, modificându-și caracterul pe tot parcursul evoluției bolii; debutează ca o cefalee necaracteristică, intermitentă (oboseală, efort), în timp devenind permanentă și specifică prin frecvență, durată, intensitate și sediu. Inițial are sediu retroorbitar sau bitemporal, mai rar în vertex și occiput; în timp se generalizează și crește ușor în intensitate până devine insuportabilă și rezistentă la analgezicele obișnuite (16).

► Durerile osteo-articulare – la început apar în articulațiile mari, după oboseală sau efort, apoi sunt localizate în special la membre și coloana vertebrală însoțindu-se de acroparestezii și tulburări de sensibilitate (21) realizând așa-zisul reumatism acromegalic (14, 15).

► Tulburările de vedere – în funcție de extensia adenomului hipofizar pot fi simple fosfene, scăderea acuității vizuale pentru aproape și departe, tulburări ale vederii cromatice cu perceperea culorilor într-o tonalitate mai închisă sau deloc, deficit de punct vizual (scotoame, îngustări de câmp vizual), amauroze trecătoare sau cecitate uni și bilaterală (17, 21, 28).

► Diminuarea acuității auditive – semnalată mai rar, fiind consecința proceselor de ateroscleroză și otoscleroză datorate excesului cronic de GH (21, 28).

► Oboseală, slăbiciune, scăderea vitalității – sunt implicați mai mulți factori: „miopatia acromegalică”, neuropatia periferică, osteoartrozele degenerative (38).

► Somnolență și episoade de sleep-apnee – apare o hipoxie cronică cerebrală, episoade de sleep-apnee și moțăieli intermitente în timpul zilei la acromegalii sforăitori, la care are loc îngroșarea țesuturilor cailor aeriene superioare (38).

► Tulburări de dinamică sexuală – la bărbați apare diminuarea sau abolirea libidoului, hipo sau anerecție și tulburări de ejaculare (14, 38); la femei apar tulburări de libidou, frigiditate, dereglări ale ciclului sexual până la amenoree-galactoree.

Manifestări obiective generale

► Habitusul – acromegalii au aspect masiv îndesat, dezvoltat mai mult în lățime și grosime cu capul și bustul proiectate înainte, cu mâinile și picioarele disproporționat de mair și late, ca niște lopeți. Mușchii hipertrofiați căptușesc oasele îngroșate, aspectul general fiind mătăhălos, grotesc, diform (14).

► Tegumentele – sunt groase, cutate, formând cute concentrice frontal și cervical iar pe față și pe mâini determină o adâncire a șanțurilor și reliefurilor. Suprafața tegumentelor pare brobonată, presărată cu nevi pigmentari, xantelasme, fibroma moluscum, acantosis nigricans (18, 75). Glandele sudoripare și sebacee hipertrofiate secretă abundent, tegumentele devenind umede, grase, cu miros particular și intens; transpirațiile excesive sunt generalizate, cu predominanță axilară, prezente la peste 80% dintre acromegali (38) și reprezintă un indicator clinic de activitate a acromegaliei (21).

► Fanerele – prezintă modificări calitative și cantitative: pilozitatea este intensificată cantitativ atât la bărbați cât și la femei iar unghiile sunt mari groase, cu striații și deformate prin dezvoltarea vicioasă a patului unghial al falangei distale (21).

► Sistemul osteo-articular – oasele sunt hipertrofiate în grosime și lățime, predominant în porțiunile distale, mai ales la oasele articulațiilor mobile, îndeosebi la extremități. Articulațiile dezvoltă artropii hipertrofice apărând disproporționat de mari, cauzand de la simple artralgii până la fenomene artrozice și osteo-artrozice invalidante (21, 38).

► Sistemul muscular – este bine dezvoltat, cu reliefuri musculare puternic conturate, dar forța musculară este mult diminuată și în timp are loc accentuarea scăderii posibilităților de efort fiind incriminată alături de alte fenomene degenerative și o miopatie acromegalică specifică cauzată de hipersomatotropismul cronic.

Manifestări obiective segmentare

► Extremitatea cefalică prezintă cele mai caracteristice modificări:

masivul facial (viscerocraniu) suferă modificări ale etajelor feței:

etajul frontal – apare îngustat și alungit lateral cu ochii îndepărtați și arcadele sprâncenare puternic reliefate;

etajul mijlociu – prezintă oasele malare voluminoase și nasul mărit – „nas tip Cyrano”

etajul inferior – domină faciesul în sens anterior ca urmare a dezvoltării puternice a mandibulei și împingerii înainte a bărbiei – „bărbie în sabot” sau „în galoș”

Cutia craniană (neurocraniul) prezintă modificări mai discrete evidente la palpare:

suturi proeminente, apofize mastoide masive

creștere de inserții reliefate, tuberozități și bose proeminente

pielea capului îngroșată formează în zona occipitală cute concentrice; urechile pot fi mărite dar în raport cu restul masei somatice sunt cel mai puțin afectate de procesul de megalizare.

cavitatea buco-dentară prezintă modificări atât a formațiunilor dure (oase, dinți) cât și a formațiunilor moi (buze, limbă gingii, glande salivare):

volumul cavității în ansamblu este mărit prin hipertrofia oaselor masivului facial; alungirea mandibulei determină modificarea ocluziei dentare (arcada inferioară calcă inaintea celei superioare – „mușcătura inversă”) (14).

alveolele dentare se lărgesc datorită creșterii maxilarelor

dinții se distanțează între ei constituind treme și diasteme

macroglosia – limba este brăzdată de șanțuri adânci și neregulate, aspect geografic; are aspect brobonat și marginile prezintă amprente dentare

macrocheilia – buzele devin groase, cărnoase, răsfrânte, cu margini bine conturate.

► Gâtul – este gros și pare scurtat luând aspectul de cap înfundat în trunchi, cartilajele laringiene sunt bine reliefate cu cricoidul proeminent, corzile vocale hipertrofiate, care alături de hipertrofia sinusurilor determină modificarea vocii care devine gravă, baritonală, cavernoasă. Aproximativ 35% dintre acromegalici prezintă gușă difuză sau nodulară la examenul clinic (14).

► Toracele – prezintă modificări ale elementelor osoase; claviculele groase și arcuite, sternul prezintă unghiul Louis proeminent – gibozitate anterioară; coastele lățite și alungite, vertebrele dorsale au corpul masiv și apofizele spinoase lungi – gibozitate posterioară. În ansamblu toracele are diametrul antero-posterior și lateral mărite, cu dublă gibozitate antero-posterioară – aspect de torace „în butoi”.

► Abdomenul – este în ansamblu mărit cu aspect de „abdomen de batracian”. Visceromegalia abdominală determină apariția herniilor ombilicale și inghinale.

► Membrele sunt hipertrofiate mai accentuat la extremități decât la rădăcini justificând denumirea de „acromegalie” (acros = extremitate, megalos = mare). Apare creșterea în dimensiune a membrelor care devin late, capitonate cu țesut moale, tegumentele palmare și plantare sunt îngroșate, cu textura fermă, aspră. Mâinile lățite evocă aspectul unor lopeți iar degetele îngroșate și cilindrice au aspect de „deget în cârnat” sau în „tambur de tobă” prin lărgirea extremității falangei distale (14).

Manifestări clinice viscerale

► Aparatul cardiovascular – la examenul clinic al pacienților acromegali se constată:

cardiomegalie – apărută în cadrul macrovisceriei generalizate; la percuție matitatea cardiacă este mărită, la palpare șocul apexian este șters și slab iar la ascultație pot apărea sufluri valvulare sistolice de mal-ocluzie. Ritmul cardiac este în general bradicardic.

tensiunea arterială este frecvent crescută, valorile ei cresc progresiv interesând atât TAS cât și TAD – hipertensiune arterială sistolo-diastolică

vasele periferice sunt groase, sinuoase, dure, procesul sclerogen interesând și arterele și venele

► Aparatul respirator – la examenul clinic prezintă următoarele modificări:

cavitatea naso-faringiană – mărită de volum, hipertrofia mucoasei naso-faringiene care poate obstrua orificiul faringian al trompei lui Eustachio

cutia toracică prezintă diametrele antero-posterior și lateral mărite-aspect de ,,torace în butoi,, distensia plămânilor crește sonoritatea percutorie și scade murmurul vezicular ascultator, favorizând infecțiile bronho-pulmonare (14,28)

► Aparatul digestiv – este implicat atât funcțional cât și morfologic:

apetitul crescut până la hiperfagie sau bulimie – apeti vorace

tulburări de deglutiție – prin dificultăți în masticație și împiedicarea formării bolului alimentar prin macroglosie voluminoasă

tulburări dispeptice – balonări abdominale, flatulență, constipație prelungită datorate măririi volumului digestiv

visceromegalie digestivă – gastrită hipertrofică, gastromegalie, megacolon, dolicocolon, la care se adaugă hepatomegalie și splenomegalie (18, 75)

► Aparatul urogenital – prezintă:

nefromegalie în cadrul macrovisceriei

hipertrofierea organelor genitale externe – la bărbat macropenie și scrot voluminos iar la femeie vulva hipertrofiată.

► Sistemul nervos – prezintă următoarele manifestări:

cefaleea – care poate avea cauze multiple: distensia cortului meningean, strâmtorarea orificiilor de emergență a nervilor cranieni, hipertensiunea arterială acromegalică sau hipertensiunea intracraniană

durerile nevralgice periferice – cauzate de compresiunile nervoase în orificii osoase (găuri intervertebrale) în tuneluri osoase sau în loje osteo-ligamentare (canalul carpian)

tulburări senzoriale de compresiune – tulburări vizuale, auditive sau olfactive

tulburări neuromusculare de compresiune a nervilor motori – hipo sau atrofii musculare cu predilecție pentru mușchii extremităților: palmari, peronieri, etc. (14, 28)

Diagnostic paraclinic

În acromegalie examenele paraclinice au rolul de a evidenția:

activitatea acromegaliei – hipersecreția cronică de GH

cauza acromegaliei – hipotalamohipofizară (adenom hipofizar) sau secreție ectopică GH/GH-RH (sindrom paraneoplazic)

efectele acromegaliei (nedepistate clinic) – morfologice, funcționale și metabolice

Activitatea acromegaliei se poate determina prin:

nivelul seric bazal al GH – variază de la valori superioare normalului, 5 ng/ml la bărbați și 10 ng/ml la femeie, până la peste 1000 ng/ml; pe parcursul a 24 de ore prin dozări multiple ale nivelului de GH se obține profilul secreției GH/24 h care la pacienții acromegali evidențiază valori crescute cu anularea ritmului de secreție nictemeral (piscul secretor legat de somn este absent) (38).

Testul de supresie a secreției GH cu glucoză oral – în acromegalie evidențiază caracterul relativ autonom al secreției de GH, răspunsul la hiperglicemia provocată oral (HGPO) în acromegalie este absent, parțial sau inversat (creșterea paradoxală a GH); la pacienții normali HGPO supresează secreția GH (sub 5 ng/ml) spre deosebire de cazurile de acromegalie activă la care nivelele serice bazale crescute ale GH nu scad în timp de 30-120 minute după administrarea orală a 50-100 g glucoză (38)

Nivelul seric IGF1 are o valoare uniform crescută în acromegalie, dozarea IGF1 explorează atât producția de GH, cât și răspunsul receptorilor tisulari,, corelația valorilor IGF1 cu indicele de severitate clinică fiind mai corectă decât în cazul valorilor bazale ale GH (17)

Alte teste – evidențiază răspunsuri anormale ale GH la alți factori de control:

administrarea TRH sau GnRH => creșterea nivelulurilor GH la 70-80% din acromegalici

administrarea GH-RH => stimularea secreției GH la peste 90% dintre acromegali (21)

administrarea L-Dopa => supresia secreției GH, în mod paradoxal la majoritatea pacienților acromegali (17, 21)

Cauza acromegaliei active (hipersecreției cronice de GH)

Depistarea sursei excesului cronic de GH are importanță în stabilirea conduitei terapeutice ulterioare a acromegaliei. Pornind de la premisa că în 995 din cazurile de acromegalie sursa este un adenom hipofizar GH secretant, explorările paraclinice trebuie să vizeze confirmarea diagnosticului de adenom hipofizar prin:

explorare neuroradiologică a șeii turcești – radiografie, CT, RMN

explorare neurooftalmologică – CV, FO

În cazurile cu excluderea etiologiei adenohipofizare (adică hipofiză normală la explorarea neurooftalmologică și neuroradiologică) dar cu manifestări de acromegalie activă, trebuie căutată sursa ectopică a secreției GH/GH-RH prin:

măsurarea nivelului plasmatic al GH-RH – care în cazul pacienților cu tumori secretante GH-RH periferice este crescut (21)

explorări adjuvante – echografie abdominală, radiografie toracică, CT abdominal, cu scopul de a localiza tumora cauzatoare de acromegalie paraneoplazică (cancer bronhopulmonar, carcinoide intestinale, tumori insulare pancreatice, tumori timice, etc. (21, 38) (Fig. Nr. 4)

Figura nr. 4 Algoritm de explorare a acromegaliei.

Efectele acromegaliei – se pot evidenția prin:

radiografii diferite (craniu, coloană, membre, articulații, examene baritate) – evidențiază modificările morfologice (osoase, articulare, țesuturi moi, viscerale) nedepistate clinic care realizează sindromul dismorfic acromegalic (14, 28)

determinări biochimice – modificările datorate excesului de GH:

metabolismul glucidic – curba hiperglicemiei provocate oral prezintă modificări patologice la 50% dintre acromegali: 25% tip diabetic – „diabet acromegalic” și 25% tip prediabetic – scăderea toleranței la glucoză (14, 28)

metabolismul lipidic – acizii grași liberi plasmatici crescuți; lipemie totală crescută; cetonemie și cetonurie

metabolismul protidic – bilanțul azotat pozitiv prin stimularea anabolismului; OH-prolina urinară crescută

metabolismul P-Ca – fosforul seric anorganic crescut, fosfataza alcalină serică crescută, calciuria crescută, hipercalcemie

alte dozări hormonale evidențiază: hipoprolactinemie la 40% dintre acromegali, hiperinsulinemie datorită acțiunii hiperglicemiante a GH și hipopituitarism asociat cu deficit de hormoni tropi adenohipofizari (38)

Diagnostic diferențial

Manifestările clinice ale acromegaliei nu sunt ușor de confundat cu manifestările altor boli. Totuși, când apar modificări fruste și izolate ele pot pune probleme de diagnostic diferențial, astfel:

Sindromul dismorfic din acromegalia activă trebuie diferențiat de:

osteoartropatia hipertrofică Pierre-Marie și hipocratismul digital – dozarea nivelului de GH și explorarea neuroradiologică exclude prezența adenomului hipofizar, iar radiografia toracică evidențiază afecțiunea pulmonară (27)

mixedemul primar – asociază infiltrație tegumentară, bradicardie, constipație, hepatomegalie, etc.; hormonal: TSH crescut, T3/T4 scăzut, GH normal (75)

acromegalie inactivă – studiile dinamice ale secreției GH cu HGPO, TRH sau L-Dopa stabilesc diagnosticul de acromegalie activă (21)

acromegalia paraneoplazică prezintă niveluri crescute de GH și IGF-1; dozarea GH-RH poate fi utilă în cazurile de tumori cu secreție ectopică de GH-RH alături de explorările țintite pentru localizarea tumorii primare

Sindromul tumoral din acromegalia activă trebuie diferențiat de:

alte tumori hipofizare – nivelele GH și IGF normale

sindromul de șa vidă – CT-ul îl poate diferenția de un adenom secretant

șa mare constituțională – 10-20% din populația generală

tumori craniene cu modificări secundare ale șeii turcești – meningioame, glioame, etc.; în toate aceste situații sindromul tumoral nu se însoțește de sindromul dismorfic și nici de cel endocrino-metabolic datorat excesului cronic de GH (75)

Sindromul endocrin din acromegalia activă trebuie diferențiat de:

– hipersomatotropismul din anumite stări patologice ca: IRC, ciroză hepatică, inaniție, anorexia nervoasă, DZ și malnutriția proteino-calorică; acești pacienți pot prezenta răspuns paradoxal la TRH dar lipsește sindromul dismorfic acromegal fără de care nu există diagnostic de acromegalie (21)

II.4 COMPLICAȚII

Complicațiile posibile în acromegalie sunt clasificate în 5 grupe:

Tumorale – determinate de extensia tumorii intra și extraselară și asociate în cadrul sindromului MEN I;

Metabolice – care se referă la:

intoleranța la glucoză, diabet zaharat manifest clinic;

hipertrigliceridemie;

litiază renală;

osteoporoză.

Generale – care la rândul lor pot fi:

respiratorii: sleep-apneea;

cardiovasculare: HTA, cardiomiopatie, blocuri atrioventriculare, aritmii, insuficiență cardiacă;

neuromusculare: miopatie, radiculopatie lombară, sindromul canalului carpian;

digestive: polipomatoză intestinală, megacolon, dolicocolon, gastrita hipertrofică

Endocrine – se grupează în:

tiroidiene: gușa nodulară, hipertiroidie;

gonadale: tulburări de climax, scăderea libidoului și impotența;

hipofizare: insuficiența hipofizară insuficiența gonadală.

Asocierea cu cancerul – care poate fi:

colon;

sân;

tiroidă;

bronhopulmonar.

II.4.1. Complicații tumorale:

Este necesară o clasificare a tumorilor pituitare după dimensiune și funcții. Trebuie evaluată funcția pituitară, câmpul vizual și acuitatea vizuală. RMN și CT sunt complementare, ele arătând implicarea sinusurilor cavernoase. Polidipsia și poliuria pot trezi suspiciuni de leziune hipotalamică (ex. Craniofaringiom). Durerea retroorbitară unilaterală sau un câmp vizual asimetric atenționează medicul asupra unui anevrism sau meningiom (tabel 6).

Tabel nr.6

TUMORILE NEFUNCȚIONALE sunt de obicei mari și se asociază cu probleme vizuale, cefalee sau hipopituitarism. Din 65 pacienți investigați într-un lot cu astfel de tumori, 58 au avut macroadenoame. Chirurgia transsfenoidală a îmbunătățit vederea la 32 din 33 de pacienți iar 9 și-au recăpătat vederea normală. cEfaleea a dispărut la toți cei 10 pacienți care prezentau acest simptom ca fiind major. Radioterapia postoperatorie este indicată după chirurgia transfrontală; ea scade considerabil rata de recidivă. Radioterapia este indicată după chirurgia transsfenoidală dacă excizia tumorii este incompletă sau dacă pacienții au deja hipopituitarism. În cazul unei înlăturări totale a tumorii și funcției pituitare trebuie evitată radioterapia. Aceasta se justifică mai ales la pacienții tineri.

TUMORI GH-SECRETANTE: rezultatele chirurgiei transsfenoidale pentru acromegalie depind în mare măsură de dimensiunile tumorii. Vindecarea (când se ating nivele serice de GH până în 5 mu/l la 2,5 ore de la administrarea orală a 50 g glucoză) a fost obținută la 85% dintre pacienții cu micro sau mezoadenoame și la 37% dintre pacienții cu macroadenoame.

SINDROMUL TUMORAL este variabil în funcție de volumul tumoral.

Tumora intraselară – poate fi un microadenom clinic mut sau un macroadenom, când apare:

cefalee nespecifică, inițial localizată retroorbitar sau bitemporal, apoi generalizată sau cvasicontinuă (tumora pune în tensiune meningele diafragmului selar); poate dispărea (după ruperea diafragmului selar) pentru a reapărea ulterior cu caracter paroxistic însoțită de fenomene de hipertensiune craniană (tumori mari cu expansiune supraselară importantă);

hipopituitarism în cazul tumorilor mari; în acest caz difuncția gonadală este mai precoce și mai frecventă decât hipotiroidismul sau insuficiența secundară suprarenaliană.

Tumora extraselară – cu expansiune fie brutală, când apare un accident hemoragic, ce duce la cecitate și oftalmoplegie, fie progresivă însoțită de simptome variate în funcție de direcția expansiunii:

inferior, în sinusul sfenoidal, însoțită de epistaxis, hemoptizii, scurgere nazală de LCR, meningită;

lateral, spre sinusul cavernos, cu paralizia nervilor oculomotori III, IV și V și exoftalmii unilaterale

superior, prechiasmatic, cu hemianoxie bitemporală, anosmie, tulburări comportamentale, sau retrochiasmatic, cu sindrom neuro-hipotalamic, cu afectarea ventricolului III, hipertensiune intracraniană, cu atingerea apeductului Sylvius, a orificiului Monro și sindrom de trunchi cerebral;

supero-postero-lateral (tempotal), cu crize convulsive și hemianoxie.

APOPLEXIA PITUITARĂ reprezintă o încetare spontană a funcției pituitare sau o expansiune bruscă a tumorii pituitare cauzând compresie chiasmatică. În cazul unei rupturi prin diafragma sellei se întâlnește hemoragia subarahnoidiană, producând semne de iritare meningeală. Dacă apare orbirea sau vederea este afectată, trebuie efectuată chirurgia transsfenoidală de urgență, care adesea produce recăpătarea vederii și, uneori, vindecarea acromegaliei.

DETERIORAREA VIZUALĂ POST-OPERATORIE; acuitatea vizuală trebuie verificată după orice chirurgie pituitară, în special dacă tumora este mare și există compresiuni chiasmatice. Dacă vederea se înrăutățește trebuie făcută o scanare. Un hematom în cavitatea tumorală trebuie evacuat imediat, aceasta determinând o îmbunătățire rapidă a vederii.

II.4.2. Complicații metabolice:

II.2.1. Metabolismul glucidic

Hipersecreția de GH determină insulino-rezistență și toleranță la glucoză la aproximativ 29-45% dintre acromegalici și diabet zaharat franc la 10-20% din cazuri. La acromegalii non-diabetici secreția excesivă de GH este asociată cu un răspuns exagerat al insulinei la glucoză intravenoasă. HLA, istoricul familial de diabet zaharat sau durata acromegaliei nu constituie factori de risc major pentru dezvoltarea diabetului de tip zaharat.

II.2.2. Metabolismul lipidic

În acromegalie apare o hipertrigliceridemie (la19-44% din bolnavii acromegalici) prin scăderea activității triglicerid-lipazei și lipoprotein-lipazei hepatice; colesterolul nu este modificat; după tratament scade GH iar activitatea acestor lipaze crește. Există o corelație pozitivă între răspunsul insulinei serice la glucoză și creșterea concentrației serice a trigliceridelor.

II.2.3. Metabolismul fosfo-calcic

1, 25 – dihidroxi – colecalciferolul seric este crescut în acromegalie, iar 25 – hidroxi – colecalciferolul este scăzut;

concentrațiile parathormonului și calcitoninei sunt normale.

Creșterea 1, 25 – dihidroxi – colecalciferolului apare ca urmare a stimulării de către GH a activității 1–hidroxilazei renale și determină o creștere a absorbției intestinale cu hipercalciurie și litiază renală. Nivelul calciului seric este normal.

GH crește reabsorbția tubulară a fosfaților rezultând hiperfosfatemie la aproximativ 50% dintre acromegali, reversibilă după corectarea nivelului de GH.

Urolitiaza apare mai frecvent în acromegalii; crește turn-over-ul osos și densitatea osoasă; osteoporoza apare doar în caz de hipogonadism asociat.

II.4.3. Complicații generale:

RESPIRATORII – contribuie la creșterea mortalității – anomalii ale testelor funcționale respiratorii, creșterea capacității pulmonare totale, uneori îngustarea căilor aeriene mici, iar într-o proporție mai redusă de cazuri, chiar a căilor aeriene superioare.

Intubația poate fi dificilă în timpul inducției anesteziei, iar după extubare căile aeriene pot fi obstruate de limba mărită. Riscul anestezic poate fi minimizat printr-o pregătire adecvată și utilizarea larngoscopului fibro-optic și monitorizarea atentă.

Mulți acromegali prezintă un sindrom de apnee obstructivă (diagnosticat prin studii polisomnografice în timpul somnului, deoarece testele respiratorii funcționale la aceste persoane nu sunt de folos), în timpul somnului, manifestat prin simptome ca: somnolență excesivă în timpul zilei, sforăit habitual și episoade de apnee în timpul somnului (peste 5 episoade de apnee / ora de somn, sau peste 30 de episoade de apnee într-o noapte).

În patogeneza acestui sindrom a fost implicat atât prolapsul unei limbi mărite de volum cât și colapsul inspirator al hipofaringelui. Tratarea acromegaliei nu este urmată întotdeauna de dispariția apneei din timpul somnului.

CARDIOVASCULARE – hipertensiunea arterială, cardiomiopatia, boala arterelor coronare, aritmii, blocuri atrio-ventriculare, hipertrofia septală asimetrică – frecvent diagnosticate la pacienții acromegali.

Este încă controversată existența unei cardiopatii acromegalice, determinată direct de către excesul de GH, mai ales datorită asocierii în multe cazuri a hipertensiunii și / sau diabetului zaharat.

Studii efectuate la pacienții care nu prezentau aceste boli asociate au arătat că la 93% din cazuri există o hipertrofie miocardică, în 85% fibroză interstițială și în 59% miocardită cu limfocite și mononucleare. Anomaliile constatate la EKG pot include modificări ale segmentului ST-T, inversarea undei T, hipertrofie ventriculară stângă și tulburări de conducere.

Hipertensiunea care apare la 18-41% dintre aromegali este de obicei moderată, necomplicată și răspunde la terapia antihipertensivă convențională. Hipertensiunea este asociată cu o medie crescută de GH și o durată lungă a bolii. Mcanismul fiziopatologic de producere nu este încă explicat dar a fost implicată o hiperactivitate a sistemului nervos simpatic. S-a observat că retenția de Na, expansiunea volumului fluidului extracelular și supresia secreției renină-angiotensină-aldosteron apare atât la pacienții acromegali hipertensivi cât și normotensivi.

NEUROMUSCULARE:

poate apărea slăbiciune musculară prin miopatie deși relația nu este încă confirmată;

stenoza spinală și scleroza laterală amiotrofică pot apărea de asemenea;

modificările corpilor vertebrali pot fi responsabile de compresiuni pe rădăcinile nervoase și de radiculopatie lombară;

sindromul tunelului carpian, a fost descris la 35-43% din pacienții acromegalici.

DIGESTIVE: s-a observat creșterea incidențelor polipilor de colon în acromegalie, punând problema unui risc crescut al acestor bolnavi pentru dezvoltarea unui cancer de colon, iar riscul crește dacă existăistoric familial de cancer de colon. De asemenea se mai pot întâlni: constipație, gastrită hipertrofică, megacolon, dolicocolon, splenomegalie.

II.4.4 Complicații endocrine:

II.4.1. Tiroidiene

S-a observat o frecvență mai ridicată a gușii la acromegali (difuză sau nodulară, uneori asociată cu hipertiroidism). Se exprimă prin manifestări clinice datorate unui exces de hormoni tiroidieni la nivel tisular, respectiv la nivel de receptori. Adenomul hipofizar tireotrop asociază un tablou tireotoxic, gușă și un sindrom tumoral hipofizar (aproximatv 1% dintre tumorile hipofizei). Secreția ectopică de TSH este teoretic posibilă dar practic extrem de rară. Ea asociază semnele unei tumori cu o tireotoxicoză.

II.4.2. Gonadale

tulburări de ciclu menstrual;

scăderea libidoului;

impotență.

II.4.3. Hipofizare

Poate apărea insuficiența hipofizară în cazul tumorilor mari; în acest caz se manifestă mai precoce și mai frecvent disfuncția gonadală decât hipotiroidismul sau insuficiența secundară suprarenaliană.

II.5. Acromegalia și cancerele:

Este recunoscută asocierea dintre acromegalie și apariția unui cancer cu localizare variabilă (colon, sân, tiroidă, bronhopulmonar).

Într-un studiu ce compară pacienții acromegali cu pacienții cu prolactinoame sau cu tumori pituitare non-funcționale, rata tumorilor maligne a fost de 2 ori mai mare la bolnavii cu acromegalie, sugerând implicarea GH în apariția acestor tumori. A fost observată o creștere a frecvenței carcinoamelor tiroidiene diferențiate la acromegali. Mecanismul prin care acromegalia poate induce o neoplazie nu este încă cunoscut, dar studii pe animale au arătat că administrarea de GH poate stimula dezvoltarea și creșterea tumorilor. GH stimulează inducția secvențială a protooncogenei c-myc, iar exprimarea IGF-1 în diferite țesuturi poate crea o predispoziție pentru neoplazie.

ASOCIERE MEN I

MEN se caracterizează prin existența tumorilor care implică 2 sau mai multe glande endocrine ale unui singur pacient. Tulburarea a fost prezentată ca fiind o endocrinopatie multiplă (MEN), sau un sindrom pluriglandular. Întrucât hiperplazia glandulară și malignitatea se pot întâlni la unii pacienți, se preferă acum termenul de neoplazie endocrină multiplă (MEN). Există 2 forme de MEN (tip 1 și 2) și fiecare formă se caracterizează prin dezvoltarea tumorilor în glandele endocrine specifice.

MEN I constă în apariția concomitentă a tumorii în glandele paratiroide, celulele pancreatice și hipofiza anterioară. În afara acestora, tumorile adrenale corticale, carcinoide și lipomatoase au fost și ele întâlnite la pacienți cu MEN I.

Incidența MEN I a fost estimată la 0,25%; la cei cu hiperparatroidism primar incidența este de 18%. Sunt afectate toate grupele de vârstă variind de la 5 la 81 ani, 80% din pacienți având manifestări clinice începând cu cea de-a 5-a decadă. Manifestările clinice ale MEN I sunt legate de localizarea tumorilor și de produșii lor de secreție:

Tumori paratiroidiene – hiperparatiroidismul primar, este cea mai întâlnită formă de manifestare în MEN I, frecvența fiind mai mare de 95%. Pacienții pot prezenta hipercalcemie asimptomatică, nefrolitiază, ostioame sau simptome vagi de hipercalcemie, ca de exemplu: poliuria, polidipsia, constipația, ulcere peptidice ocazionale. Investigațiile biochimice arată hipercalcemie, de obicei alături de concentrații ridicate de PTH. Sunt necesare controale regulate pentru evaluarea simptomelor și complicațiilor.

Tumori pancreatice – incidența tumorilor pancreatice la pacienții cu MEN variază între 30-80%. Majoritatea acestor tumori produc cantități excesive de hormon, ca de exemplu: gastrină, insulină, glucagon, sau polipeptide intestinale vasoactive (VIP) și sunt însoțite de sindroame clinice distincte.

gastrinoame: tumori ce secretă gastrina; reprezintă peste 50% din toate tumorile pancreatice în MEN I și sunt cauza majoră a morbidității și mortalității pacienților cu MEN I. Aceasta se datorează ulcerelor peptice multiple, severe, recurente, care pot perfora; asocierea ulcerațiilor peptice recurente, producerii secreției gastrice în exces și a tumorilor celulelor non- secretante ale pancreasului este inclusă în sindromul Zollinger-Ellison (crește secreția gastrică bazală și stimulată);

insulinoame: tumorile celulelor pancreatice secretante de insulină reprezintă un raport de 1 la 3 din toate tumorile panceratice ale tuturor pacienților cu MEN I; insulinoamele se întâlnesc alături de gastrinoame în 10% din cazuri la pacienții cu MEN I; pacienții prezintă semne de hipocalcemie care se dezvoltă după un post prelungit sau effort și se îmbunătățește după administrarea de glucoză; investigațiile biochimice relevă concentrații serice crescute de insulină și hipoglicemie; concentrațiile peptidice și proinsulina sunt de asemenea crescute și sunt utile la stabilirea diagnosticului;

glucagonoame: tumorile celulelor pancreatice secretante de glucagon au fost raportate la doar 5 pacienți cu MEN I; manifestări caracteristice clinice sunt urticaria, scăderea în greutate, anemie, stomatite; prezența tumorii este indicată de intoleranța la glucoză și hiperglucagonemie;

VIP-oame: pacienții dezvoltă diaree apoasă, hipokaliemie, aclorhidrie (sdr. WDHA); acest sindrom clinic se numește si sindrom Werner-Morrison sau sindrom VP-oma; VIP-oamele se întâlnasc la doar câțiva pacienți cu MEN I și diagnosticul este stabilit prin descoperirea unor concentrații mari de VP în plasmă;

PP-oame: aceste tumori care secretă polipeptide pancreatice (PP) se întâlnesc la un număr mare de pacienți cu MEN I; semnificația clinică și PP nu este foarte bine stabilită; utilizarea serului PP a fost sugerată pentru detectarea tumorilor pancreatice la pacienții cu MEN I.

Tumori pituitare: incidența tumorilor pituitare la pacienții cu MEN I variază de la 15-90%, aproximativ 60% dintre aceste tumori secretă PRL, 25% secretă GH, 3% secretă ACTH. Manifestările clinice depind de mărimea tumorii și de produșii lor de secreție.

Tumori asociate:

tumori carcinoide: se întâlnesc mai frecvent la pacienți cu MEN I; pot fi moștenite ca o trăsătură autosomal dominantă, în asociere cu MEN I; ea poate fi localizată în bronhii, tractul gastro-intestinal, pancreas sau timus; cei mai mulți pacienți sunt asimptomatici, uneori pot prezenta flushing cutanat sau dispnee asociate cu sindromul carcinoid care se dezvoltă de obicei după ce tumora a metastazat în ficat;

tumori adrenale corticale: asimptomatice, au incidență de 40% la pacienții cu MEN I; majoritatea acestora sunt non-funcționale, cele funcționale determină hipercorticozolemie și sindrom Cushing și hiperaldosteronism primar ca în sindromul Conn;

tumori tiroidiene: adenoame, guși coloide, carcinoame, au fost întâlnite la mai mult de 25% dintre pacienții cu MEN I; prevalența tulburărilor tiroidiene la populația generală este înaltă.

În prezent se sugerează ca rudele, mai ales de gradul 1 și 2 ale unui individ afectat de MEN I ar trebui supuse unui control screening o dată pe an. Screening-ul poate începe în copilărie și poate continua toată viața pentru indivizii la care boala nu este manifestă până în decada a 8-a.

II.5. EVOLUȚIE, PROGNOSTIC

Evoluție

Modalitățile de evoluție ale adenoamelor GH secretante sunt:

progresie spontană prin care adenoamele somatotrope cresc relativ rapid, în 15-20 ani putând dezvolta fenomene de hipertensiune intracraniană și exitus (75)

hemoragii și infarctizări intraadenomatoase care uneori pot determina apoplexie pituitară, formă gravă adesea letală dar rar întâlnită; de cele mai multe ori au evoluție subclinică cu scăderea progresivă a volumului tumoral din punct de vedere clinic având loc oprirea evoluției acromegaliei acromegalie inactivă

calcificarea și închistarea spontană sau după tratamentul cu bromocriptină, radioterapie sau post excizie chirurgicală (17)

Evoluția acromegaliei paraneoplazice depinde de localizarea tumorii primare, de extensia acesteia și de tratamentul etiologic precoce țintit care dacă normalizează nivelul GH oprește evoluția semnelor și simptomelor de acromegalie (10).

Prognostic

Prognosticul acromegaliei depinde de precocitatea diagnosticului, de complicațiile deja existente la momentul diagnosticului precum și de etiologia hipersomatotropismului. Acromegalia prin tulburările dismorfice progresive, dar mai ales prin tulburările endocrine metabolice cauzatoare de DZ, HTA secundară, CMP acromegalică și IC congestivă trebuie considerată o endocrinopatie malignă care necesită o terapie completă și eficiantă (8).

Prognosticul acromegaliei de cauză hipotalamo-hipofizară depinde de cura adenomului hipofizar care dacă normalizează nivelul seric al GH poate ameliora unele complicații metabolice prelungind speranța de viață a pacientului acromegal.

Prognosticul acromegaliei paraneoplazice depinde de diagnosticul și de operabilitatea tumorii primare (pancreatice, carcinoide, pulmonare); tratamentul tumorii primare vindecă de obicei acromegalia care este de fapt expresia secundară a unei neoplazii.

II.6.Tratament

Datorită faptului că acromegalia este o boală progresivă ce produce invalidități cronice și progresive precum și scurtarea speranței de viață, terapia trebuie instituită virtual la toți pacienții și trebuie avut ca principal obiectiv normalizarea secreției de GH în paralel cu obținerea unei îndepărtări complete a adenomului hipofizar sau cel puțin micșorarea volumului tumoral. Tratamentul hipersomatotropismului este singurul obiectiv cu viză curativă pentru acromegalie, celelalte obiective vizând ameliorarea complicațiilor acromegaliei. Normalizarea nivelului secreției de GH se poate realiza prin 3 mijloace terapeutice: chirurgical, radioterapic și medicamentos.

Prezentarea unor cazuri particulare

Cazul clinic nr.1

Bolnavul A.V. în vârstă de 62 de ani, pensionar, domiciliat în localitatea Piatra-Neamț se internează în anul 1996, luna iunie, cu următoarele acuze:

comă de gradul II

tuse productivă

dispnee de efort și de repaus

fatigabilitate importantă

creștere de volum a abdomenului

poliartralgii

Din anamneză reiese că aceste simptome s-au agravat în ultimele 3 luni iar factorul declanșator al alterării stării de conștiență îl reprezintă consumul unui prânz redus cantitativ după o tabletă de Mecuan, pacientul fiind cunoscut cu DZ din 1984.

Bolnavul se află în evidența Clinicii de Endocrinologie – Iași cu diagnosticul de acromegalie din 1982, diagnostic bazat pe tabloul clinico-paraclinic foarte caracteristic dominat de sindromul somato-visceral; din examenele paraclinice efectuate la diagnosticul acromegaliei reține atenția volumul selar net patologic de 3620 mmc.

Antecedentele heredo-colaterale ale bolnavului nu prezintă interes pentru tematica acestei lucrări; din antecedentele personale reținem internări succesive în 1982, 1984, 1988 și 1995 în Clinica Endocrinologică – Iași cu diagnosticul de acromegalie; penultima internare din 1996 consemnează prezența acromegaliei, insuficienței cardiace, insuficienței antehipofizare post radioterapie și a DZ tip II.

Examenul clinic general al bolnavului evidențiază următoarele semne patologice:

stare generală alterată – comă gr. II, conștient, bradipsihie

tegumente și mucoase – îngroșate, cu nevi pigmentari, palide, reci, transpirate, cu cianoză perioronazală; cicatrice ombilicală deplisată

sistemul musculo-adipos – bine reprezentat, exces ponderal (BMI = 35,9)

sistemul osteo-articular – poliartralgii, poliartroze

aparatul respirator – torace emfizematos, raluri bronșice sibilante și ronflante bilaterale, raluri subcrepitante bilaterale, tahipnee (30 resp/min), respirație stertoroasă

aparatul cardiovascular – șoc apexian nepalpabil, zgomote cardiace asurzite, frecvența cardiacă 63/min, cu numeroase extrasistole; TA = 120/80 mm Hg; puls la arterele pedioase imperceptibil, vene jugulare turgescente gr. II

aparatul digestiv – abdomen de batracian mobil cu respirațiile, matitate declivă cu marginea concavă în sus, constipație

aparatul uro-genital – rinichi nepalpabili, Giordano negativ, oligurie

sistem nervos – comă gr. II (nu reacționează la stimuli verbali, conștient, somnolent, bradipsihie, bradikinezie)

hipofiza – status acromegalus (mărirea de volum a extremităților, hipertrofie cranio-facială; talia = 166 cm, greutatea = 99 Kg, BMI = 35,9 kg/mp)

Examene paraclinice:

sânge : Hb = 11,5 g/dl, Ht = 38%, nr. Hematii = 3,9 mil/mmc, VSH = 5/13 mm, globule albe = 6100/mmc (PN=77%, L=15%, M=8%), trombocite = 150.000/mmc, glicemie = 80 mg%; HGPO = 1,05 – 1,80 – 2,25 – 1,70; calcemie = 8,7 mg%; fosforemie = 4,3 mg%; PA = 35 u/l; uree = 87 mg%, creatinină = 1,85 mg%, Na = 122 mEq/l, K = 4,2 mEq/l, RA = 30 mEq/l

urină : hidroxiprolină = 23 mg/24h, calciurie = 4,75 mEq/l, sumar de urină: rare leucocite, glicozurie absentă

diverse :

reflexograma: 320 m/s, părți moi calcaneu = 48 mm

EKG (10.04.1996): bradicardie sinusală (54/min) cu extrasistole ventriculare monomorfe frecvente, cu dublete, axa QRS deviată la stânga (-15), interval PR = 0,3 s, BAV gr I, unde T negative (2mm) în D1 și aVL, aspect HVS (indicele Sokolov-Lyon = 38 mm)

radiografia de craniu (profil) obiectivează hipertrofia cranio-facială

radiografia de șa turcă a permis calcularea volumului selar (3620 mmc)

echocardiograma – evidențiază: dilatare cardiacă globală importantă cu pereți subțiri și hipokinetici, valva mitrală cu deschidere limitată prin flux transmitral redus, VCI dilatată cu colaps inspirator, diametrul VS mult mărit, absența lichidului pericardic și AP cu diametru crescut (29 mm).

Istoricul bolii

Bolnavul aflat în evidența Clinicii Endocrinologice – Iași cu diagnosticul de acromegalie de aproximativ 15 ani, a refuzat sistematic (din 1982 până în 1995) intervenția chirurgicală sau iradierea, urmând doar tratamentul intermitent cu Bromocriptină. A fost diagnosticat apoi (1984) cu DZ tip II apărut secundar evoluției acromegaliei – DZ acromegalic – diabet pentru care urmează tratament cronic cu Meguan. În 1995, datorită semnelor de evoluție a acromegaliei, urmează 25 de ședințe de telecobaltoterapie (6000 cGy) în urma cărora dezvoltă insuficiență hipofizară secundară, tratată cu Prednison, Euthzrox și Testolent.

Din noiembrie 1995 pacientul acuză dureri precordiale, dispnee de efort, simptome ce se agravează progresiv, iar în luna ianuarie 1996 este reinternat în Clinica Endocrinologică – Iași cu diagnosticul cardiomiopatie acromegalică (cardiomegalie, insuficiență cardiacă cronică, tulburări de ritm) tratată atunci cu: Miofilin, Nefrix, Furosemid, Aspacardin, Nitropector, la care se adaugă tratamentul afecțiunilor endocrino-metabolice concomitente (pentru DZ tip II – Meguan, regim alimentar; insuficiență antehipofizară – Prednison și Euthzrox).

La actuala internare (ultima foaie de observație datează din iunie 1996) pacientul se prezintă în comă hipoglicemică gr. II cu următoarele diagnostice:

cardiomiopatie acromegalică – bloc AV gr. I și aritmie extrasistolică ventriculară

insuficiență cardiacă cronică clasa IV NYHA

acromegalie

insuficiență hipofizară secundară post iradiere

DZ tip II

proteză auditivă urechea dreaptă

Este transferat pe data de 09/06 la Clinica I Medicală pentru echilibrarea fenomenelor cardiace unde evoluția a fost favorabilă sub tratament de specialitate (antiaritmice, diuretice, antianginoase digitalice) pacientul prezentând la externare ICC clasa III NYHA.

Cazul clinic nr. 2

Bolnavul F.A. în vârstă de 44 de ani, pensionar, domiciliat în localitatea Botoșani se internează în anul 1998, luna aprilie, cu următoarele acuze:

cefalee frontală și supraorbitară

artralgii, cervicalgii, acroparestezii

astenie fizică marcată

episoade de apnee

dureri precordiale de tip anginos

dispnee de efort

Bolnavul se află în evidența Clinicii Endocrinologice Iași din anul 1990 cu diagnosticul de acromegalie, diagnostic susținut de sindromul somato-visceral foarte caracteristic.

În antecedentele heredo-colaterale ale bolnavului, de notat este prezența hipertensiunii arteriale la ambii părinți dar cu debut mai tardiv (după 60 de ani) comparativ cu fiul, aceasta pledând pentru caracterul secundar al hipertensiunii acestui pacient care se știe cu HTA de la 38 de ani. Tot din antecedentele personale patologice reținem în 1992 o hernie inghinală operată și în 1997 diagnosticul de steatoză hepatică.

Examenul clinic general al bolnavului evidențiază următoarele semne patologice:

tegumente și mucoase – umede, îngroșate, seboreice, cu erupție maculo-papuloasă

sistem musculo-adipos – bine reprezentat, în special la nivel abdominal (BMI = 29,25 kg/mp)

sistemul osteo-articular – cifoză cervicală, lordoză lombară, poliartralgii, cervicalgii

aparatul respirator – torace globulos (cifoză cervico-dorsală), MV diminuat

aparat cardiovascular – șoc apexian palpabil în spațiul VI i.c. stâng, zgomote cardiace ritmice, zg. II accentuat în focarul aortei, frecvență cardiacă = 90/min, TA = 170/105 mm Hg

aparatul digestiv – abdomen suplu, nedureros, mobil cu respirația, tranzit accelerat (2-3 scaune pe zi)

aparatul uro-genital – rinichi nepalpabili, loje renale nedureroase, nicturie

sistem nervos – OTS, ROT prezente bilateral simetric

hipofiza – status acromegalus – bose frontale, lărgirea piramidei nazale, macrocheilie, macroglosie, palme capitonate, picioare îngroșate (nr. la pantofi = 45), talia 184 cm, G = 99 kg.

tiroida – mărită de volum pe seama ambilor lobi, consistența moale, omogenă, nedureroasă, mobilă cu deglutiția

Examene paraclinice

sânge – glicemie = 0,85 mg/dl, colesterol = 1,86 mg/dl, proteine = 7,85 g/dl, calcemie = 2,35 mmol/l, Mg = 0,73 mmol/l, P = 1,32 mmol/l, PA = 41,50 u/l, GH = 84,1 ng/l (1990) => după tratament GH = 25,74 ng/l (1998)

urină – albumină și glucoză absente în sediment, rari urați amorfi în sediment, OH-prolina = 32,6 mg/24h

diverse: reflexograma – 440 m/s, părți moi calcaneene = 35 mm; EKG – aspect normal; radiografia de craniu (profil) – imagine selară staționară comparativ cu precedentele; radiografia de pumn – aspectul în ancoră al ultimelor falange; examen CT – formațiune expansivă cu dezvoltare intraselară, subselară și paraselară dreaptă cu invazia sinusului cavernos drept și distrucție a peretelui drept al șeii turcești; dimensiunile formațiunii sunt 3-3,5 cm; echografia abdominală – evidențiază steatoză hepatică și splenomegalie gr. I cu structura splenică omogenă.

Istoricul bolii

Bolnavul F.A. aflat în evidența Clinicii Endocrinologice Iași cu diagnosticul de acromegalie de aproximativ 8 luni a urmat telecobaltoterapie în anul diagnosticului, 25 de ședințe însumând 5000 cGy, urmat apoi de tratament medicamentos cu Bromocriptină (6 comprimate / zi) până în anul 1992 când s-a constatat instalarea intoleranței la Bromocriptină. Ulterior acestei constatări urmează tratament intermitent cu Parlodel, și Somatostatin (o cură de 120 de fiole – 60 de zile în 1991, și o cură de 45 fiole în 1993). Din 1992 pacientul este diagnosticat cu HTA secundară neglijată terapeutic până în prezent.

În prezent se reinternează cu semne de evolutivitate clinico-paraclinice: cefalee, poliartralgi, creștere ponderală, dureri cu caracter anginos, episoade de apnee și HTA severă. La examenul CT s-a evidențiat expansiunea formațiunii tumorale hipofizare, fapt ce impune intervenția chirurgicală pe care de altfel o temporizează de mai mult timp și pe care s-a decis să o efectueze în iulie-august 1998 (nu am găsit date ulterioare). Tot la ultima internare efectuează și un examen cardiologic de specialitate unde este diagnosticat cu cardiopatie ischemică dureroasă (angină pectorală de efort) și HTA secundară acromegaliei stadiul 2-3. în urma tratamentului cu antihipertensive, valorile tensionale s-au ameliorat dar nu au ajuns la valori normale, ceea ce întărește indicația de intervenție chirurgicală la acest bolnav.

PARTEA PERSONALĂ

SCOPUL LUCRĂRII

Acromegalia este o afecțiune rară în populația generală, dar frecvența în cazuisticile serviciilor de endocrinologie, care, în pofida numeroaselor achiziții în domeniul tehnicilor de detectare, urmărire și terapie, continuă să determine o reducere semnificativă a speranței de viață a bolnavilor, atât prin propria evoluție, cât și prin numeroasele și variatele ei complicații.

Pacienții cu acromegalie au o speranță de viață redusă, aproximativ 80% murind înaintea vârstei de 60 de ani, rata tumorilor maligne fiind de 2 ori mai mare la bolnavii cu acromegalie față de pacienții cu prolactinoame sau tumori pituitare non-funcționale.

Lucrarea de față își propune să facă unele aprecieri privind asocierea tumorilor maligne la subiecții cu acromegalie, studiind un lot de 235 cazuri internate cu această afecțiune în Clinica Endocrinologică Iași între anii 1975-2002.

Cu mijloace tehnice și de observație de care am dispus am urmărit în acest studiu retrospectiv următoarele obiective:

inventarierea metodelor de explorare endocrinologică utilizate în lotul celor 235 de acromegali studiați

aprecierea frecvenței complicațiilor la subiecții acromegali

stabilirea unor corelații între manifestările fiziopatologice, clinice și explorările paraclinice la pacienții cu tumori maligne și pacienții fără tumori maligne

stabilirea unor corelații între acromegalie și diferiți factori de risc în apariția cancerelor

prezentarea unor cazuri particulare prin evoluția complicațiilor

MATERIAL ȘI METODĂ

Lotul de acromegali studiați cuprinde 235 de bolnavi din care 148 de femei și 87 de bărbați.

Condițiile includerii în acest studiu au fost existența unei explorări metabolice și endocrine cât mai complete atât la debut cât și pe parcursul perioadei urmărite.

Diagnosticul de acromegalie s-a bazat în toate cazurile pe prezența sindroamelor caracteristice: somato-visceral, tumoral și endocrino-metabolic. În acest sens explorarea subiecților acromegali a parcurs mai multe etape, complexitatea investigațiilor variind în funcție de momentul internării bolnavilor, având în vedere că unele metode de investigație erau imposibile în trecut. Astfel, s-au practicat următoarele explorări:

examen clinic general:

evidențierea modificărilor dismorfice – status acromegalic

calculul indicelui de masă corporală – BMI (body mass index)

investigația sindromului endocrin:

determinarea valorilor hormonului de creștere – GH, atât bazal cât și prin teste de stimulare

determinarea evoluției valorilor GH în cursul probei de supresie prin hiperglicemie provocată oral (HGPO)

investigarea sindromului metabolic rezultat direct din excesul de GH

glicemia a jeun și hiperglicemia provocată

determinarea valorii fosforului plasmatic și fosfatazei alcaline

determinarea excreției urinare a OH-prolinei

investigarea sindromului tumoral hipofizar

evidențierea modificărilor osoase la nivelul craniului și aprecierea volumului selar pe radiografia standard

determinarea extinderii tumorii hipofizare prin tomografie computerizată (CT) sau rezonanță magnetică nucleară (RMN)

măsurarea câmpului vizual și a acuității vizuale precum și determinarea modificărilor la nivelul fundului de ochi pentru stabilirea eventualei hipertensiuni intracraniene sau angiopatii hipertensive

Diagnosticul tumoral a folosit ca metode de explorare următoarele:

radiografie craniană

radiografie toracică

echografie

tiroidiană

mamară

abdominală

colonoscopia – având în vedere că numeroase cazuri sunt din anul 1975, la acești pacienți nu s-a putut efectua colonoscopia

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Structura lotului

Au fost incluși 235 acromegali care au beneficiat de explorări cât mai complete, în limitele impuse de condițiile tehnice de care a dispus serviciul.

Repartiția pe sexe

Au dominat subiecții de sex feminin 148 (63%) față de bărbați (37%). Totuși compoziția lotului nu poate fi considerată semnificativă deoarece luarea în studiu nu a fost randomizată ci s-a impus de la început o selecție determinată de calitatea explorărilor. Din acest motiv nu se poate afirma că raportul femei/barbați din grupul studiat este semnificativ și nici nu se poate afirma că datele noastre le contrazic pe cele din literatură, care afirmă că boala afectează în proporții similare cele două sexe.

BIBLIOGRAFIE

Alexander L., Appleton D., Holl R., Ross W. M., Wilkinson R., Epidemiology of acromegaly in Newcastle Region, Clinical Endocrinology (Oxf), 1980, 12, 71-79

Abs R., Versholst G. J., Maiter D., Von Acker, Cabergolin in the treatement of acromegaly: a study in 64 pacients, Jurnal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1998, 83, 374-378

Baldelli R., Ferretti E., Jaffrain-Rea M. L., Minniti G., Cardiac effects of lanreotide, a slow release somatostatine analog, in acromegalic pacients, Jurnal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1999, 84, 532-575

Bengtsson B. A., Eden S., Ergnst I., Oden A., Sjögren B., Epidemiology and long term survival in acromegaly, Acta Medica Scandinavica, 1988, 223, 327-333

Caron P., Moange-Ramos I., Cagne M., Jaquet P., Three years follow-up of acromegalic pacients treated with intramuscular slow release lanreotide, Jurnal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1997, 82, 18-22

Chanson P., Megnien J. L., Del Pino M., Decreased regional blood flow in pacients with acromegaly, Clinical Endocrinology, 1998, 49, 725-731

Chanson P., Timsit P., Mosquet C. et al., Cardiovascular effects of somatostatin analog, Octreotide, in acromegaly, Annals of Internal Medicine, 1990, 113, 921-925

Couldwell W. T., Simard M. F., Weiss M. H., Norton J. A., Pituitary and adrenal in principles of surgery, Schwarz (ed.), seventh edition, Mc. Graw Hill Inc., New York, 1999, 1613-1630

Coculescu M., Endocrinologie Clinică, Ed. III, Editura medicală, București, 1997, 36

Coculescu M., Neuroendocrinologie Clinică, Editura științifică și enciclopedică, București, 1986, 336, 368-375

Coculescu M., Budai A. M., Fiziopatologia adenohipofizei în fiziopatologia și fiziologia sistemului endocrin, I. Th, Exarcu (ed.), Editura Medicală București, 1989, 276-290

Colao A., Marzulo P., Somma C., Lombardi G., Growth hormone and the heart, Clinical Endocrinology, 2001, 54, 134-154

Caidahl K., Eden S., Bengtsson B. A., Cardiovascular and renal effects of growth hormone, clinical endocrinology 1994, 40, 393-400

Dumitrache C., Ionescu B., Ranetti A., Elemente de diagnostic și tratament în endocrinologie, Editura Națională, București, 1997, 205-244

Dumitrache C., Poiană C., Grigorie C., Tumori endocrine cu debut prepuberal, Editura Infomedica, București, 1995, 39-48

Doughaday W. H., Anterior pituitary, in Textbook of Endocrinology, Williams W. F. (ed.), J. D. Wilson, D. W. Foster, W. B. Saunders Company, Philadelphia, seventh edition, 1985, 569-606

Exarcu I. Th., Badiu G., Sistemul neuro-endocrin hipotalamo-hipofizar, în Fiziologia și fiziopatologia sistemului endocrin, I. Th. Exarcu (ed.), Editura Medicală, București, 1989, 111-150

Ezzat S., Melmed S., Are patients with acromegaly at increased risc for neoplasia?, Jurnal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1991, 72, 245-249

Ezzat S., Forster M. J., Bertchtold T et al., Acromegaly. Clinical and biochemical features of acromegaly in 500 patients, Medicine (Baltimore), 1994, 73, 233-240

Evans L. M., & Davies J. S., Heterogenous haemodynamics in acromegalics cardiovascular sistem, Clinical Endocrinology, 1998, 51, 223-230

Feling P., Boxer D. J., Frohman L. A., Endocrinology and Metabolism, second edition, Mc. Grow Hill Book Co., New York, 1987, 247-269, 287-306

Frustaci A., Gentiloni N., Growth hormone in the treatment of dilated cardiomyopathy (letter)., New England Journal of Medicine, 1996, 335, 673

Fazio S., Sabatini D., Capaldo B. Et al., A preliminary study of growth hormone in the treatment of dilated cardiomyopathy., New England Journal of Medicine, 1996, 334, 809-814

Galeșanu C., Munteanu I., Rădeanu C., Zbranca E., Diabetul zaharat în acromegalie, Clinica, 2000, vol. V, nr. 1, 19+21

Guillemin R., Brazeau P., Bohlen P., Esch F., Ling N., GH releasing factor from human pancreatic tumor that causes acromegalz., Science, 1982, 218, 585-587

Guyton A. C., Textbook of Phisiology, W. B. Saunders Company, Philadelphia-London-Toronto-Montreal-Sydney-Tokyo, 1991, 197

Gherasim L., Vinereanu D., Bolile endocrine și patologia vasculară, în Medicina Internă, Gherasim L. (ed.), Editura Medicală, București, 1996, vol.II, 1147-1149

Ionescu B., Dumitrache C., Diagnosticul bolilor endocrine, Editura Medicală, București, 1988, 209-232

Ionescu B., Dumitrache C., Tratamentul bolilor endocrine, Editura Medicală, București, 1990

Ikeda T., Tersowa H., Ishimura M. et al., Correlation between blood presure and plasma insulin in acromegaly., Journal of Internal Medicine, 1999, 234, 61-63

Isgaard J., Tivesten A., Friberg P., The role of the GH/IGF-1 axis for cardiac function and structure, Hormone and Metabolic Research, 1999, 31, 50-54

Jaffrain-Rea M. L., Maroni C., Baldelli R. et al., Relationship between blood pressure and glucose tolerance in acromegaly., Clinical Endocrinology, 2001, 54, 189-195

Kaplan N. M., Systemic hypertension mechanism and diagnosis, in Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine, fifth edition, E. Braunwald (ed.), W. B. Saunders Company., Philadelphia, 1997, 807-860

Klijn J. G. M., Lamberts S. W. J., De Young F. H., Interrelationships between tumor size, age, plasma GH and incidence of extrasellar extension in acromegalic patients, Acta Endocrinology, 1980, 95, 289-297

Kumar & Clark, Clinical Medicine, fourth edition, Parveen Kumar and Michael Clark (ed.), W. B. Saunders, Edinburg-London, 1999, 895-930, 959-986

Kahaly G., Olshausen K. V., Mohr-Kahaly et al., Arrhytmia profile in acromegaly, European Heart Journal, 1992, 13, 51-56

Lamberts S. W. J., von der Lely A. J., de Herder W. W. et al., Octreotide, New England Journal of Medicine, 1996, 334, 246-254

Lamberts S. W. J., Acromegaly, in Clinical Endocrinology, Grossman Ashley (ed.), Oxford, Blackwell Scientific Publications, London, Edinburg, Boston, Melbourne, 1992, 154-169

Le Roith, Insulin-like growth factors, New England Journal of Medicine, 1997, 336, 633-640

Lie J. T. & Grossman S. J., Pathology of the heart in acromegaly: anatomic findings in 27 autopsied patients, American Heart Journal, 1980, 100, 41-52

Lim M. J., Barkon A. L. & Buda A. J., Rapid reduction of left ventricular hypertrophy in acromegaly after suppression of growth hormone hypersecretion, Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 719-726

Lopez-Velasco R., Escobar-Marreole H. F. et al., Cardiac involvment in acromegaly: specific miocardiopathy or consequence of sistemic hypertension., Journal of Clonical Endocrinology and Metabolism, 1997, 82, 1047-1053

Lancranjan I. & Atkinson A. B., Results of an European multicenter study with sandostatin LAR in acromegalic patients, Pituitary, 1999, 1, 105-114

Melmed S., Acromegaly, in Principles of Internal Medicine 15th edition, Harrison’s (ed.), Mc. Graw-Hill Book Co., New York – San Francisco – Washington D.C., 2001, 2045-2048

Melmed S., Recent advances in pathogenesis, diagnostic and management of acromegaly., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1995, 80, 3395-3402

Marzullo P., Cuocalo A., Ferone D. et al., Cardiac effects of thyreotoxicosis in acromegaly, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2000, 85, 1426-1432

Minniti G., Jaffrain-Rea M. L., Maroni C. et al., Echocardiographic evidence for a direct effect of GH/IGF-1 hypersecretion on cardiac mass and function in young acromegalics., Clinical Endocrinology, 1998, 49, 101-106

Minniti G., Maroni C., Jaffrain-Rea M. L. et al., Prevalence of hypertension in acromegalic patients: clinical measurement versus 24 hour ABPM., Clinical Endocrinology, 1998, 48, 149-152

Maison P., Demalis P., Young J. et al., Vascular reactivity in acromegalic patients: preliminary evidence for regional endothelial dysfunction and increased sympathetic vasoconstriction., Clinical Endocrinology, 2000, 53, 445-451

Nabarro J. D. N., Acromegaly, Clinical Endocrinology, 1987, 26, 481-512

Ng L. L. & Evans D. L., Leukocyte sodium transport in acromegaly, Clinical Endocrinology, 1987, 26, 471-472

Ohtsuka G., Aomi S., Koyanagi H. et al., Heart valve operation in acromegaly, Annals of Thoracic Surgery, 1997, 64, 390-393

Orme S. M., Mc. Nally R. J., Cartwright R. A. & Belchetz P. E., Mortality and Cancer Incidence in Acromegaly: a retrospective cohort study., U. K. Acromegaly Study Group, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1998, 83, 2730-2734

Perreira J., Rodriguez-Puras M. J., Leol-Cerro A. et al., Acromegalic cardiopathy improves after treatment with increasing doses of octreotide., Journal of Endocrinical Investigation, 1991, 14, 17-23

Rajasoarya C., Haldaway I. M., Wrightson P. et al., Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly., Clinical Endocrinology, 1994, 41, 95-102

Rossi L., Thiene G., Coregaro L., Giordano R., Laura S., Dysrhythmias and sudden death in acromegalic heart disease., Chest, 1977, 72, 496

Rodrigues E. A., Coruana M. P., Lahiri A., Nabarro J. D. et al., Subclinical cardiac disfunction in acromegaly. Evidence for a specific disease of heart muscle, British Heart Journal, 1989, 62, 185-194

Swearingen B., Barker F. G. I., Biller B. M. K. et al., Long term mortality after transsphenoidal surgeri and adjunctiv therapy for acromegaly., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1998, 83, 3419-3426

Simionescu L., Dumitrache C., Boanță C., Grigorie D., Hortopan D., Effects of long-term sandostatin SMS-LAR administration in acromegalic patients, Romanian Journal of Endocrinology, 1996, 34, 77-86

Sacca L., Cittadini A. & Fazzio S., Growth hormone and the heart., Endocrine Reviews, 1994, 15, 555-573

Sachiavon F., Maffei P., Martini C., De Carlo E., et al., Morfologic study of microcirculation in acromegaly by capillaroscopy, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1999, 84, 3151-3155

Sicolo N., Bui F., Sicolo M., Varotto et al., Acromegalic cardiopathy: a left ventricular scintigraphic study., Journal of Endocrinological Investigations, 1993, 16, 123-127

Smallridge R. C., Rajfer S., Davia J., Schaaf M., Acromegalic and the heart. An echocardiographic study., American Journal of Medicine, 1989, 66, 22-27

Thopar K., Horvath E., Kovacz K., The Functional Classification of Pituitary Adenomas, Bailliere’s Clinical Endocrinology and Metabolism, 1995, 9, 2

Terzolo M., Matrello C., Baccuzzi A., et al., Twenty four hours profile of blood pressure in patients with acromegaly: correlation with demographic, clinical and hormonal features, Journal of Endocrinological Investigation, 1999, 22, 48-54

Thuesen L., Christensen S. E., Weekw J., et al., A hyperkinetic heart in uncomplicated active acromegaly. Explanation of hypertension in acromegalic patients?, Acta Medica Scandinavica, 1988, 223, 337-343

Thuesen L., Christensen S. E., Weekw J., et al., The cardiovascular effects of octreotide treatment in acromegaly: an echocardiographic study., Clinical Endocrinology, 1989, 30, 619-625

Tokgozoglu S. L., Erbos T., Aytemir K., et al., Effects of octreotide: a left ventricular mass in acromegaly., American Journal of Cardiology, 1994, 74, 1072-1074

Turner H & Waas J. A. H., Growth hormone in treatment of dilated cardiomyopathy (letter)., New England Journal of Medicine, 1996, 335-672

Williams H. G., Lilly L. S., Selly E. W., The Heart in Endocrine and Nutritional Disorders, in Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine, fifth edition, E. Braunwald (ed.), W. B. Saunders Company, Philadelphia, 1997, 1887-1890

Wright A. D., Hill D. M., Lowy C., Froser T. R., Mortality in accromegaly., Quarterly Journal of medicine, 1970, 39, 1-16

Wildbrett J., Hanefeld M., Fucker K., et al., Anomalies of Lipoprotein pattern and fibrinolisis in acromegalic patients: relation to GH and IGF-1., Expert Clinical Endocrinology and Diabetes, 1997, 105, 331-335

Xu X. P. & Best P. M., Decreased transient outword K+ current in ventricular myocytes from acromegalic rats., American Journal of Phisiology, 1991, 260, 935-942

Zbranca E., Explorări paraclinice în endocrinologie, Editura Junimea, Iași, 1981

Zbranca E., Endocrinologie, ghid de diagnostic și tratament în bolile endocrine, Editura Polirom, Iași, 1999, 19-40