Acondroplazia

Acondroplazia reprezintă una din cele mai frecvente forme de nanism, făcând parte dintr-un grup heterogen de boli denumite generic condrodistrofii. Este o boală genetică care se transmite ereditar conform modelului autosomal dominant, dar de cele mai multe ori apare în urma unor mutații de novo.

Acondroplazia este o afecțiune des întâlnită în cadrul displaziilor scheletice. Astfel, ea se caracterizează prin anomalii intrinseci de creștere și remodelare osoasă, în mod deosebit afectează osificarea endocondrală, osificarea endoconjuctivă fiind normală. Din această cauză piticismul din acondroplazie este unul dizarmonic, disproporționat.

Ca trăsături fizice, care fac această afecțiune una ușor de recunoscut, se remarcă statura mică, membrele scurte, cu afectare principal rizomelică, capul mare cu boselare frontală, aspectul caracteristic al feței, și toracele îngustat.

Incidență

Prin fenotipul său deosebit, acondroplazia s-a remarcat de-a lungul istoriei, fiind des înfățișată în opere de artă din perioada Egiptului, Greciei sau Romei antice.

Abia în anul 1878 a fost descrisă pentru prima dată de doctorul Jules Parrot, denumirea sa sugerând existența cunoaștințelor legate de disfuncția de la nivelul cartilajului de creștere, cu oprirea dezvoltării în lungime a osului.(1) În cadrul aceleiași denumiri au fost incluse de-a lungul timpului numeroase alte boli caracterizate prin talie mică și aspect disproporționat. Din această cauză incidența reală nu a fost pe deplin cunoscută, statisticile nefacând distincție între diferitele tipuri de tulburări. De aproximativ 40 de ani însă, acondroplazia a fost studiată îndeaproape ca entitate separată, având propriile sale aspecte clinice, radiografice, precum și particularități legate de evoluție, complicații și tratament.

Incidența de apariție a acestei boli în populație este situată aproximativ între un caz din 10.000 pâna la un caz din 30.000 de persoane, acondroplazia afectând mai mult de 250.000 de indivizi în întreaga lume, indiferent de rasă sau naționalitate.(1) Un procent de 80% din cazurile de boală apare în urma unor accidente mutaționale, aspect legat tot mai des, conform ultimelor studii, cu vârsta paternă înaintată. (2)

Prin urmărirea utilizând ultrasonografia prenatala a gravidelor, în special în țările dezvoltate, se poate depista existența acestei afecțiuni încă din trimestrul III de sarcină.(1)

Acondroplazia face parte dintr-un spectru de afecțiuni care au în comun mutații la nivelul aceleiași gene care codifică receptorul pentru factorul de creștere fibroblastică (FGFR 3). Între acestea se găsesc hipocondroplazia, sindromul SADDAN (Severe achondroplasia with developmetal delay and acanthosis nigricans) și displazia tanatoforică.(3)

Etiopatogenie

Acondroplazia este o boală cu determinism genetic. În 80% din cazuri, indivizii afectați au părinți sănătoși, mutația fiind de novo, sau apărută accidental în celulele germinale paterne. Există rar (mai puțin de 1%) recurențe ale bolii la copii în cadrul aceleiași familii cu părinți neafectați de acondroplazie. Acest aspect se datorează cel mai probabil mozaicismului germinal la tată. În restul cazurilor, boala se transmite după model autosomal dominant. Acest lucru înseamnă că este necesară o singură genă mutant dintr-un cuplu alelic pentru ca individul să manifeste boala.

Astfel dacă un părinte are acondroplazie, șansa de moștenire a bolii este de 50%, iar dacă ambii părinți sunt afectați, conform modelului mendelian, există 25% șanse ca descendenții să fie sănătoși, în 50% din cazuri au acondroplazie, iar 25% prezintă o formă de acondroplazie de tip homozigot care este letală din cauza insuficienței respiratorii în condițiile unei cuști toracice mici și a deficitului neurologic datorită stenozei cervico-medulare.

FGFR3

Acondroplazia apare datorită unei mutații la nivelul genei FGFR3 care codifică receptorul 3 pentru factorii de creștere fibroblastică. Gena se găsește la nivelul cromozomului 4p16.3. Penetranța acestei boli este de 100%, ceea ce înseamnă că toți indivizii la care se identifică mutația vor avea acondroplazie.

Mutația poate fi de două tipuri: G1138A (în 98% din cazuri) și G1138C (1%), lucru care duce la o creștere a funcției receptorului FGFR3, datorită existenței în cazul acestor indivizi a unei substituții de aminoacizi de tip Gly380Arg în structura domeniului transmembranar al receptorului.

Receptorul FGFR3 aparține unei familii care cuprinde 4 tipuri de receptori întâlnite la mamifere (FGFR1-4). Toți au ca ligand factorii de creștere fibroblastică, aceștia la rândul lor existând în număr de 22.

Structural, acest tip de receptori sunt asemănători. Ei sunt alcătuiți dintr-o regiune de atașare a liganzilor, aflată pe suprafața celulară ce cuprinde 3 domenii de tip imunoglobulinic (Ig I-III), un domeniu hidrofob transmembranar, cu forma helicoidală, și două subdomenii intracitoplasmatice cu acțiune tirozin-kinazică (TK-1, TK-2). Diferența dintre receptori este dată de afinitatea pentru anumiți liganzi și de distribuția la nivel tisular. FGFR3 este localizat cu preponderență pe membrana condrocitelor din cartilajul de creștere al oaselor.

Nu se cunoaște cu exactitate care dintre cei 22 de membrii ai familiei de factori de creștere fibroblastică sunt liganzi specifici FGFR3, dar cei mai buni candidați par a fi FGF 2, 4, 9, 18, datorită capacității lor de legare și activare a receptorului.

Liganzii se atașează la nivelul regiunii extracelulare în prezența proteoglicanilor heparan-sulfat aflați pe suprafața celulară, lucru care determină dimerizarea receptorului, cu activarea tirozin-kinazei intracitoplasmatice și autotransfosforilarea rezidurilor de tirozină. În continuare, au loc evenimente specifice diferitelor căi de semnalizare intracelulară, având consecințe în ceea ce privește inducerea sau inhibiția expresiei anumitor gene, cu rol în proliferare și diferențiere celulară.

Există 4 căi de semnalizare implicate: STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1), MAPK (mitogen activated protein kinase), PLCy (phospho lipase C y), și PI3K-AKT (phosphatidylinositol phosphate-3-kinaseserine/threonine kinase; protein kinase B). Prin intermediul acestora are loc înhibarea proliferării și diferențierii terminale a condrocitelor. Există de asemenea căi care modulează intensitatea semnalelor FGFR3. Astfel peptidul natriuretic tip C (CNP), se leagă la nivelul receptorului său NPR-B (natriuretic peptide receptor B), determinând acumulare de guanozin monofosfat ciclic intracelular. Mutații ale acestui receptor au fost corelate cu apariția displaziei acromesomelice, tip Maroteaux.

FGFR3 este unul din principalii modulatori ai creșterii în lungime ai osului. În mod normal, acest receptor funcționează ca un inhibitor al proliferării și diferențierii celulare. În acondroplazie, mutațiile determină o exagerare a acestei funcții, prin stabilizarea legăturii ligand-receptor și prelungirea semnalizării de la suprafața celulei.

Cele mai multe din aspectele clinice ale acondroplaziei sunt consecința directă sau indirectă a stimulării crescute asupra receptorului FGFR3, cu reducerea osificării endocondrale. De exemplu, manifestările neurologice la copiii și adulții cu acondroplazie sunt rezultatul inhibării creșterii la nivelul bazei craniului și a pediculilor vertebrali, înghesuirile dentare apar datorită etajului mijlociu micșorat, iar pierderea auzului se datorează infecțiilor recurente ale urechii medii.

Mutațiile pe receptorul pentru factorii de creștere fibroblastică pot să apară și în cadrul altor tipuri celulare. Astfel, ele sunt resposabile de promovarea proliferării în cancerele de colon și vezică urinară, precum și în mielomul multiplu.

Aspecte clinice

În acondroplazie se întâlnesc o serie de trăsături fizice caracteristice care ajută la punerea diagnosticului clinic relativ repede. Acest diagnostic trebuie completat însă de unul radiologic.

La naștere, un copil cu acondroplazie prezintă un torace alungit și îngust, membre scurte, mai ales în segmentul proximal (rizomelic), diametrul cranian este peste percentila 97, deci clinic copilul are macrocefalie.

Etajul mijlociu al feței este micșorat datorită unui defect de osificare endocondrală la nivelul bazei craniului. Se remarcă boselarea frontală, rădăcina nasului deprimată. Mâna are configurație de trident (spațiere datorită incapacitații de apropiere a degetelor 3 și 4), cu degete scurte (brahidactilie) și lungime aproximativ egală. De asemenea există o hiperextensibilitate a articulațiilor genunchilor și mâinilor, însă extensia sau rotația articulației cotului este limitată.

În perioada copilărilei, se întâlnesc și alte aspecte clinice, însoțite de complicațiile care pot apare în acest context. Astfel, copilul cu acondroplazie prezintă o întârziere a achizițiilor motorii, în principal datorită hipotoniei ușoare sau moderate. Mersul independent apare în jurul vârstei de 16 luni de viață.

Uneori, se poate observa prezența unei cifoze toracolombare la copilul care stă în șezut, datorită hipotoniei, a dimensiunilor crescute ale capului, și a abdomenului proeminent. În mod normal, aceasta se corectează o dată ce copilul începe să meargă și musculatura trunchiului se dezvoltă. În 10% din cazuri însă, cifoza poate progresa, necesitând intervenția chirurgicală. La 80% dintre copiii afectați de acondroplazie se observă o hiperlordoză lombosacrală în poziție ortostatică, datorită rotației anterioare a pelvisului, o contractură în flexie a șoldului, care dă aspect de abdomen și fese proeminente.

Din cauza dimensiunilor reduse în etajul mijlociu al feței, copilul se confruntă frecvent cu tulburări de respirație. Trompa lui Eustachio este scurtă, faringele este mic, amigdalele mari pentru spațiul disponibil, lucru care determină recurența otitei medii, care în 40% din cazuri duce la pierderea auzului. Tot in contextul hipoplaziei feței mijlocii, 25% din copiii cu acondroplazie prezintă întârzieri în achiziția limbajului sau au probleme în articularea cuvintelor. Apar malocluzii dentare prin înghesuiri ale dinților și prognatism.

Reprezentativ pentru acondroplazie este aspectul genu varum al membrelor inferioare. Acesta poate fi asimptomatic, poate asocia durere, instabilitate, simptome neurologice sau limitarea mersului.

Tot în această perioadă, prin examen clinic pot fi decelate anumite semne care evocă prezența unui foramen magnum mic și o stenoză a canalului medular cervical: insuficiență respiratorie, cianoza, apnee, hiperreflexie, slăbiciune, dificultate la deglutiție, clonus. Aceasta reprezintă și o cauză principală de moarte subită la copilul cu acondroplazie.

De asemenea joncțiunea cranio-cervicală împreună cu dimensiunea crescută a craniului pot duce la apariția unei hidrocefalii interne ce apare pe fondul unui foramen jugular micșorat cu creșterea consecutivă a presiunii venoase cerebrale. Hidrocefalia necesită montarea chirurgicală a unei derivații lichidiene (shunt).

La adolescenți și adulți statura mică și disproporționată devine evidentă. Înălțimea medie finală a unui bărbat cu acondroplazie este de aproximativ 125 cm, iar a unei femei este de 120 cm. În ceea ce privește greutatea, la bărbat aceasta este de 55 kg, iar la femeie de 46 kg. Obezitatea este frecventă. Se mențin trăsături ca scurtarea rizomelică a membrelor, toracele alungit și deformat din cauza hiperlordozei lombare, genu varum.

O problemă importantă la adulții cu acondroplazie o reprezintă stenoza canalului spinal, în special în regiunea lombosacrală. Simptomele pe care le acuză pacienții sunt: paresteziile, durerile de spate, sciatică, disesteziile, slăbiciunea musculară, claudicația (durere la nivelul gambelor resimțită la mers sau în repaus), dificultăți la mers, incontineța urinară.