Acidul gamma -aminobutiric (GABA) reprezintă una din clasele majore de neurotransmițători inhibitori [607510]

Introducere
Acidul gamma -aminobutiric (GABA) reprezintă una din clasele majore de neurotransmițători inhibitori
implicați în histofiziologia sinapselor de la nivelul sistemului nervos central (SNC). GABA a fost detectat și
la nivelul țesuturilor nervoase periferice de tip intestinal, gastric, ovarian, uterin, testicular, renal,
hepatic, vascular, cardiac și pulmonar, în cantități mult reduse celor de la nivel neuronal central, cu rol
atât de neurotransmițător al sistemului nervos enter ic (SNE) și parasimpatic, cât și de tip hormonal
(Tanaka, 1992).
Neurotransmisia inhibitorie a acidului gamma -aminobutiric este esențială în precizia și sincronizarea
activității circuitelor neuronale. Diversitatea rețelei neuronale se reflectă în variabil itatea receptorilor
GABA echivalenți care se cuplează prin intermediul situsurilor de legare specifice (Engin, Benham &
Rudolph, 2018).
Efectele acestui acid aminat se realizează prin intermediul a două clase de receptori postsinaptici,
receptorii GABA A sau ionotropici și receptorii GABA B sau metabotropici (Alexander et al., 2013a, b).
Receptorul GABA -A reprezintă un canal de clor cu structură glicoproteică, ce aparține superfamiliei
canalelor ionice ligand -dependente (Calvo & Beltrán González, 2016). Ca urmare a pătrunderii calciului
în terminația presinaptică și eliberarea veziculelor sinaptice, neurotransmițătorul acționează inhibitor
asupra situsului de legare GABA de la nivelul membranei postsinaptice (Căruntu, 2004). Acești receptori
sunt ținte tera peutice pentru clasele de medicamente de tipul anxioliticelor, anticonvulsivantelor și
sedativelor/hipnotice, precum benzodiazepinele și barbituricele (Calvo & Beltrán González, 2016).
Parte personală
1. Subtipuri de receptori GABA -A
La ora actuală sunt de scrise 19 subtipuri de receptori GABA -A la nivelul sistemului nervos central, aceștia
fiind clasificați și grupați în 8 clase, în funcție de specificul subunităților proteice, care reflectă
complexitatea structurală a acestora: α1 -6, β1 -3, δ, γ1 -3, ε, θ, π și ρ1 -3 (Alexander et al., 2013b; Olsen &
Sieghart, 2008). Fiecare subunitate include două capete extracelulare, C -terminal și N -terminal, acesta
din urmă prezentând două reziduuri cisteinice care delimitează bucla Cys printr -o punte disulfidică,
structur ă specifică tuturor subtipurilor de receptori GABA -A, cu rol esențial în mecanismele de tip oxido –
reducere (redox), marea majoritate a subunităților prezentând și porțiuni extracisteinice suplimentare.
Între capetele terminale se descriu patru domenii tran smembranare M1 -M4 (M2 este corelat cu canalul
ionic), o buclă scurtă intracelulară (ligand M1 -M2), o buclă mică extracelulară (ligand M2 -M3) și o buclă
voluminoasă extracelulară (ligand M3 -M4) (Calvo & Beltrán González, 2016). Interacțiunea dintre
neurotra nsmițătorul GABA și receptorul corespunzător, prin intermediul celor două capete terminale
produce modificări structurale la nivelul situsului de legare ce contribuie la hiperpolarizarea membranei
prin creșterea influxului ionilor de clor, cu efect inhibit or (Smith & Olsen, 1995).

2. Localizări celulare și subcelulare ale receptorilor GABA -A

Prin utilizarea de anticorpi specifici, studiile evidențiază variatele localizări ale subunităților receptorilor
GABA -A la nivelul sistemului nervos central, unele f iind localizate difuz, iar altele având doar o expresie
limitată (subunitatea α6 exprimată doar în celulele granuloase cerebeloase și subunitatea ρ identificată
predominant la nivelul retinei) (Sigel & Steinmann, 2012).
În mod clasic, cercetările au demon strat localizarea receptorilor GABA -A la nivelul membranei
postsinaptice, fiind responsabili de inhibiția neuronală de scurtă durată, denumită inhibiție fazică.
Studiile actuale confirmă existența receptorilor GABA -A și la nivelul membranei extrasinaptice
(subunitatea δ localizată doar extrasinaptic). Aceștia sunt sensibili la concentrații scăzute de
neurotransmițători GABA ambientali, conferind o inhibiție prelungită, numită inhibiție tonică, a cărei
modulare influențează statusul bolii (Sigel & Steinmann, 2012).

3. Mecanisme de acțiune a benzodiazepinelor asupra receptorilor GABA -A
Benzodiazepinele se cuplează exclusiv cu subunitatea γ2 a receptorilor GABA -A de la nivelul sinapselor
inhibitorii GABAergice ale sistemului nervos central, crescând astfel afi nitatea acestor receptori pentru
neurotransmițătorul corespunzător, printr -un mecanism de potențare alosterică (Buxton, 2005). Ca o
excepție, Diazepamul, unul din cei mai utilizați anxiolitici, se cuplează într -o manieră neselectivă cu toate
subtipurile de receptori GABA -A, producând astfel efecte adverse semnificative, precum sedarea, ataxia
și disfuncții cognitive (Nicholson et al., 2018). La nivelul neuronilor, receptorii GABA -A sinaptici sunt
transportați bidirecțional, într -o manieră dinamică, între ci toplasmă și membrana plasmatică sau intra – și
extrasinaptic. Mecanismele implicate în procesul de toleranță la benzodiazepine specifice, dezvoltată în
diferite grade la pacienți, sunt următoarele: (i) decuplarea benzodiazepinelor de situsurile de legare al e
receptorilor GABA -A; (ii) diferențe ale expresiei subunităților receptorilor GABA -A; (iii) modificări în
semnalizarea altor neurotransmițători (Nicholson et al., 2018). Astfel, un studiu demonstrează că
dezvoltarea toleranței la Diazepam se datorează une i expuneri neuronale prelungite la medicament,
ceea ce activează o nouă cascadă de semnalizare Ca2+ dependentă a receptorilor GABA -A, aceasta
ducând la o desprindere progresivă a receptorilor de pe membrana postsinaptică și o disociere a
sinapselor inhibit orii (Nicholson et al., 2018).