Abso lvent: Mitel Andrei -Florentin [623022]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN
CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICINĂ

CORELAȚII ÎNTRE ASPECTELE
CLINICO -BIOLOGICE ȘI
MODIFICĂRILE IMAGISTICE LA
PACIENȚII CU AFECȚIUNI
HEPATICE

Coordonator științific: Prof. univ. dr. Forțofoiu Mircea -Cătălin
Îndrumător: Asist . univ. dr. Mită Adrian

Abso lvent: Mitel Andrei -Florentin

Craiova
2020

CUPRINS

ABREVIERI……………………………………………………………………………………3

INTRODUCERE……………………………… …………… ………………………………… 5

CAPITOLUL I. ASPECTE CLINICO -BIOLOGICE ȘI IMAGISTICE ÎN HEPATITA
CRONICĂ VIRALA B …………………… …………………………………………………1 1

CAPITOLUL II. ASPECTE CLINICO -BIOLOGICE ȘI IMAGISTICE ÎN HEPATITA
CRONICĂ VIRALĂ C ……………………………… ……………………………………… 22

CAPITOLUL III. ASPECTE CLINICO -BIOLOGICE ȘI IMAGISTICE ÎN HEPATITA
CRONICĂ VIRALĂ D ……………………………… ………………………. …………………. 33

CAPITOLUL IV. ASPECTE CLINICO -BIOLOGICE ȘI IMAGISTICE ÎN
HEPATITELE CRONICE CU ALTE VIRUSURI HEPATICE …………… …………… 39

CAPITOLUL V. ASPECTE CLINICO -BIOLOGICE ȘI IMAGISTICE ÎN HEPATITA
CRONICĂ ETANOLICĂ …………………………………………………… …………….. 42

CAPITOLUL VI. MATERIAL ȘI METODĂ …………………………………… ………..5 7

CAPITOLUL VII. REZULTATE ȘI DISCUȚII ………… …………………………… .…89

CONCLUZII… ……………………… ………………………………………………..……12 9

BIBLIOGRAFIE……………………………………………… ……………………………1 32

3
ABREVIERI

HCVB – hepatită cronică de etiologie virală B
HCVC – hepatită cronică de etiologie virală C
HCVBC – hepatită cronică de etiologie virală B+C
HCVBD – hepatită cronică de etiologie virală B+D
HCA – hepatită cronică alcoolică
varstaB – vârsta pacienților cu HCVB
sexB – sexul pacienților cu HCVB
mediul B – mediul de proveniență al pacienților cu HCVB
TCB – tabloul clinic la pacienții cu HCVB
EVB – evoluția pacienților cu HCVB
FCLB – forme clinice de HCVB
FCEVB – forme clinico -evolutive de HCVB
varstaC – vârsta pacienților cu HCVC
sexC – sexul pacienților cu HCVC
mediulC – mediul de proveniență al pacienților cu HCVC
TCC – tabloul clinic la pacienții cu HCVC
EVC – evoluția pacienților cu HCVC
varstaBC – vârsta pacienților cu HCVBC
sexBC – sexul pacienților cu HCVBC
mediul BC – mediul de proveniență al pacienților cu HCVBC
TCBC – tabloul clinic la pacienții cu HCVBC
EVBC – evoluția pacienților cu HCVBC
varstaBD – vârsta pacienților cu HCVBD
sexBD – sexul pacienților cu HCVBD
mediulBD – mediul de proveniență al pacienților cu HCVBD
TCBD – tabloul clinic la pacienții cu HCVBD
EVBD – evoluția pacienților cu HCVBD
varstaA – vârsta pacienților cu HCA
sexA – sexul pacienților cu HCA
mediul A – mediul de proveniență al pacienților cu HCA
TCA – tabloul clinic la pacienții cu HCA

4
FCLA – forme clinice la pacienții cu HCA
EVOLA – evoluția pacienților cu HCA
B – bărbați
F – femei
U – urban
R – rural
Asimpt – asimptomatic
Simptom – simptomatică
SAD – sindrom asteno -dinamic
SDF – sindrom dispeptic funcțional
JDHD – jenă dureroasă în hipocondrul drept
Hep ac – hepatită acută
HA – hepatită acută
HEP CR – hepatită cronică
HCAC – hepatită cronică acutizată
CH – ciroză hepatică
CHC – carcinom hepatocelular
GNF – glomerulonefrită
CGM – crioglobulinemie mixtă
HVB vind – hepatită virală B vindecată
PIAgHBs – purtător inactiv de antigen HBs
Exacerb – exacerbare
React – rectivare
CLHBe – clearence HBe
Seroconv – seroconversie
Revers – reversie
FR-TI – faza replicativă – toleranță imună
FR – ClI – faza replicativă – clearence -ul imun
FR J -I – faza de replicare joasă – integrare
FREAC – faza de reactivare
HCAGHBe+ – hepatit ă cronică antigen HBe pozitivă
HCAGHBe – – hepatită cronică antigen HBe negativă
IOVB – infecție ocultă cu virus B
Coinf – coinfecție

5
Suprainf – suprainfecție
PAN – poliarterită nodoasă
PTI – purpură trombocitopenică
DZ – diabet zaharat
Ast+depr – astenie ș i depresie
MEH – manifestări extrahepatice
CI vind – coinfecție vindecată
SI vind – suprainfecție vindecată
CI – HF – coinfecție -hepatită fulminantă
SI – HF – suprainfecție – hepatită fulminantă
CI – HC – coinfecție -hepatită cronică
SI-HC – suprainfecție -hepatită cronică
Vindec -vindecare
Fulmin –fulminantă
Steat – steatoză
Steat alc – steatoză alcoolică
HC alc – hepatită cronică alcoolică
CH alc – ciroză hepatică alcoolică
HTP – hipertensiune portală

6
INTRODUCERE
Hepatita cronică se definește ca fiind o boală inflamatoare hepatică, cu durată > 6 luni
(2), simptomatologia clinică putând sau nu să fie prezentă, iar din punct de vedere biochimic,
nivelul enzimatic poate fluctua (1, 3, 4).
Termenul de hepatită cronică are, mai degrabă, un conținut sindromatic, reflectând
etiologii variate (virusurile hepatitice B, C, D, factori medicamentoși, boală autoimună, factori
metabolici), dar având o expresie clinică comună și substrat necroinflamator de grade variabile
(1).
Conceptual, hepatita cronică a f ost individualizat ă de către Kalk, în anul 1947. Î n
România, o contribuție deosebită în conturarea etiopatogenezei și a tabloului clinico -morfologic
al bolii a avut -o O. Fodor, prin cer cetările inițiate în 1949 și acceptate pentru publicare în 1953
și 196 3 (5).
Progresele realizate în domeniul taxonomiei hepatitelor cronice sunt legate, în principal,
de identi ficarea și caracterizarea virusurilor hepatitice, de reali zarea aparatajului diagnostic al
hepatitelor virale și de delimitarea hepatitelor autoimu ne. Un jalon important în istoricul
dezvoltării conceptului de hepatită cronică l-a avut clasificarea morfologică elaborată de De
Groote și colab.(1968), care a impus o orientare morfologi zantă, chiar și după identificarea
agenților etiologici (6).
Adoptar ea unei terminologii unice și a unor criterii standardizate de diagnostic, prin
conferințe internațio nale de consens, a reprezentat un progres notabil în deli mitarea cadrului
nosologic al hepatitelor cronice (1,7).
Infecția cu VHB reprezintă una dintre c ele mai im portante probleme de sănătate publică,
nu numai prin dimensiunea intrinsecă, ci și prin aspectele de patolo gie derivate (ciroza hepatică
B, insuficiența hepatică, carcinomul hepatocelular), și prin măsurile de profi laxie și terapie pe
care le impune.
La scară mondială, se apreciază că două miliarde de subiecți, reprezentând o treime din
populația glo bului au trecut prin infecția virală B și aproximativ 400 de milioane sunt infectați
cronic cu VHB (8, 9 , 18). Infecția virală B și patologia deri vată din ea reprezintă a noua cauză
de mortali tate la scară globală, înregis trându -se mai mult de 1 milion de decese/an. în Eu ropa
se estimează că 1 milion de persoane se infec tează anual cu VHB, dintre aceștia 90.000 devin
purtători cronici, contribuind la creșterea rezervorului de i nfecție în populația generală (10, 11,
12, 13 ).
Prevalența geografică a infecției virale B variază, în principal în raport cu vârsta la care

7
se produce infecția, aceasta fiind invers proporțională cu risc ul de cronicizare a i nfecției (14,15 ).
Se estimează că riscul de cronicizare este de 90% pentru infecția achiziționată perinatal,
20-50% pentru cea produsă între 1 și 5 ani și sub 5% pentru cea ach iziționată la vârsta adultă
(16, 17 ).
Infecția virală C este o problemă de sănătate pu blică la nivel mondial, departe de a fi
controlată, aflată în multe țări în plină expansiune, implicând costuri care se află într -o continuă
escaladare.
Din datele epidemiologice ale OMS se apreciază că la scară mondială infecția virală C
afect ează 3% din populație, acest procent reprezentând aproxim ativ 170 milioane de subiecți
(19, 20 ).
Infecția virală C se caracterizează prin variații mari ale distribuției geografice și
temporale, privind inci dența și prevalența, care sunt puse, în mare măsu ră, pe seama diferențelor
existente în privința factorilor de risc, ce contribuie la transmiterea infecției.
Importanța medico -socială a infecției cronice virale C reiese și din studiile de prognoză,
bazate pe datele disponibile în 1998 în SUA. Se apreciaz ă că între anii 1998 -2008 infecția virală
C va duce la o creș tere cu 61% a numărului de ciroze, cu 68% a CHC, cu 223% a mortalității
prin boli hepatice, cu 279% a decompensărilor cirozelor și cu 528% a necesității de transplant
hepatic, reprezentând o ade vărată sfidar e pentru serviciile medicale (21 ).
Trebuie să se aibă de asemenea în vedere că, deși în țările dezvoltate tendința actuală
este de scădere a îmbolnăvirilor prin hepatită acută virală C, rămâne totuși un larg rezervor de
subiecți cu infecție cr onică, reprezentând o sursă de transmitere a bolii în comunitate și un grup
populațional cu risc de evoluție spre bolile hepatice cronice, în raport cu infecția C: ciroza
hepatică C, insuficiența hepatică terminală, CHC în relație cu infecția virală C (22 ).
Virusul Delta are o răspândire geografică generală, dar predomină în anumite zone, unde
poate fi endemic. Este vorba de bazinul Mării Mediterane, de Europa de Răsărit (probabil și
România), de teritoriile Amazo nului și de unele zone subtropicale ale Afr icii. Aceste zone nu
corespund perfect zonelor de ende micitate ale virusului B (23). Evaluarea globală a pre –
ponderenței VHD suferă din motivul amintit. De aceea, nici calculul estimativ pornind de la
numărul de purtători de VHB, evaluat pe glob la 300 mil ioane, din care se presupune că numai
5% se infectează cu VHD, rezultând cifra de 15 milioane (24), nu pare a fi realist.
Se adaugă aici încă două tipuri de carențe: carențe care țin de determinarea infecției
VHD numai prin de terminarea anticorpilor anti -VHD și care se datorează limitelor acestei
metode (apariție foarte tardivă, în hepatita acută VHD și dispariția lor ulterioară; absența

8
cantităților semnificative la imunodeprimați) și carențe în explorare – zone, țări neexplorate sau
insuficient explorate .
Există zone de mare endemicitate (>20% la portaj VHB, >60% la bolnavii de hepatită
VHB), de endemicitate medie (10 -19% la purtătorii VHB. 30 -60% la bolnavii de hepatită B),
de endemicitate mică (3 -9% la purtă torii VHB, 10 -25% la bolnavii de hepatită B) și de
endemicitate foarte mică (0 -2% la purtătorii VHB, <10% la bolnavii de hepatită B).
Virusul hepatitei G ( VHG ) are o distribuție generală în lume, cu o pre valentă mai mare
la populațiile cu risc crescut și mai ales la pacienții politransfuzați. S -ar putea ca incidența
adevărată a VHG să fie subestimată, întrucât metodele de depistare ale virusului în ser sunt
dificile, prin PCR pentru ARN, cu o sensibilitate și specificitate insuficiente(25 , 26).
VHG a fost demonstrat în cazuri de hepatită acută nonA -nonE, dar și în cazuri de
hepatită cronică de etiologie virală presupusă, în ciroze criptogenetice și chiar în unele cazuri
de hepatocarcinom.
Deși există un hepatotropism al VHG, replicarea virusală î n ficat este mult mai mică
decât în ser, astfel încât raportul ARN hepatic/ARN seric este subunitar, spre deosebire de ceea
ce se întâmplă cu virusul C . Deși țesutul hepatic este contaminat, principalul sediu al replicării
VHG este serul, motiv pentru care unii autori au tras concluzia că VHG n u are un hepato tropism
real (28). Pentru alți autori (27 ) rămâne neclar dacă VHG produce o boală hepatică, sau dacă
are nu mai o replicare hepatică și aceasta este de fapt se cundară. Majoritatea cercetătorilor
subli niază faptul că nu există dovezi că VHG ar produce o boală hepatică, (29, 30). Pentru acești
autori VHG este un human orphan virus (29, 30, 31, 32 ).
Datorită coinfecției frecvente cu virusul C, leziu nile hepatice produse în aceste cazuri
trebuie atribuite VHC.
Virusul TT se transmite parenteral prin transfuzii. Prevalența sa maximală este
constatată în populațiile expuse, spre exemplu la politransfuzați, în hemofilie (75%), la
hemodializați, în betatalasemie (84%), dar și la toxicomanii i.v. Preva lența este legată direct de
sângele transfuzat: 26% la transfuzați versus 4-7% la netransfuzați, depinzând de numărul de
transfuzii și de cel al unităților transfuzate. VTT a fost descris și la copii hemofilici
politransfuzați, dar – cel mai frecvent – citoliza nu apare decât dacă coexistă infecția cu VHC și
VHG. La donatorii sănătoși de sânge, TTV a fost găsit la aproximativ 11% din indivizii studiați.
În populația generală prevalența este în general mică, dar foarte variabilă: 2% în Marea
Britanie, 1 -52%, în SUA, 11% în Spania, 12% în Japonia, 13% în Germania și 62% în Brazilia
(33, 34, 35 , 36, 37, 38, 39, 40). După cum am mai subliniat, este mai des întâlnit la grupele
populaționale cu risc crescut (politransfuzați, TVDU).

9
Persistența VTT în serul bolnavi lor transfuzați la peste 3 ani a fost d emonstrată în 90%
din cazuri (41 ). Dacă inițial clearance -ul natural anual al virusului părea foarte mic ( 42, 43),
studii ulterioare ( 44) au ară tat un clearance complet la 67% din cazurile TT pozitive la 5 ani de
la descoperire.
Virusul SEN s e transmite parenteral prin transfuzii. Prevalența în populație este mică.
ADN -VSEN (cu serotipurile D și H) a fost prezent la 30% din pacienții transfuzați și
numai la 3% din cei netransfuzați, cu un risc major în funcție de număru l de unități transfuzate .
În același studiu, urmărind bolnavii transfuzați, Umemura și colab.( 45) constată că din cei 12
bolnavi care au dezvoltat o hepatită acută nonA -nonE, 11 (92%) aveau ADN -VSEN, iar dintre
subiecții care nu au dezvoltat hepatita, numai 24%.
SEN a persistat mai mult de un an în serul a 45% dintre bolnavi și chiar până la 12 ani
la 13% din subiecți (4 6). La donat orii de sânge proporția g ăsită diferă între 1,8 și 10% . Prezența
SEN nu a fost asociată hepatitei acute . Clearance -ul viral spontan se produce la 61% din pacienți
în primul an și la 87% din pacienți la 5 ani.
Posttransplant apare adesea, dar nu poate fi im plicat în disfu ncțiile ficatului transplantat .
Calea de transmitere este tot serică, parenterală – posttransfuzională. Faptul că SEN apare
și la pacienții netransfuzați sugerează însă și o transmitere de alt tip – nosocomială, prin
reactivarea unui virus la tent sau verticală. Ultima a fost dovedită la copiii ce provin din mame
infectate, dar s emnificația ei rămâne neclară (47 , 206 -211).
Studiul efectuat are ca scop principal studierea eventualelor corelații între tabloul
clinico -biologic și aspectele imagis tice ce pot surveni în evoluția hepatitelor cronice de diverse
etiologii .
Lucrarea este structurată în două părți:
– Partea generală în care sunt prezentate cunoștințele actuale asupra aspectelor clinico –
biologic e, imagistic e și evolutiv e ale hepatitelor în funcție de etiologie.
– Partea specială în care sunt descrise materialul și metodele utilizate în acest studiu ,
rezultatele obținute și concluziile .

PARTEA GENERALĂ
STADIUL CUNOAȘTERII

11
CAPITOLUL I. ASPECTE CLINICO -BIOLOGICE ȘI
IMAGISTICE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALA B
Hepatita cronică B este o afecțiune hepatică deter minată de virusul hepatitic B (VHB),
caracterizată prin persistența antigenului HBs (AgHBs ) mai mult de 6 luni, prezența AD N-
VHB >105 copii/ml, creșterea nivelului seric ALT/AST persistentă sau intermitentă și
existența de modificări morfologice hepatic e, cu scor necroinflamator > 4 (48, 49) .
I.1. TABLOU CLINIC
Infecția virală B determină un sp ectru de mani festări clinice ca re variază, în funcție de
faza acută sau cronică a infecției .
Manifestările clinice ale infecției cu VHB
Infecție acută: hepatită icterică, hepatită anicterică, hepatită fulminantă, manifestări
extrahepatice
Infecție cronică : purtător cronic inactiv, hepat ită cronică, ciroză hepatică, carcinom
hepatocelular.
Recunoașterea episodului de hepatită acută în an tecedente este variabil ă, în funcție de
aria de preva lență: 30 -50% la pacienții care provin din ariile de prevalență joasă sau
intermediară și cifre mult mai mici în ariile de prevalență înaltă, unde transmiterea infecției se
face predominant perinatal (51, 53, 57).
Anamneză poate sugera contextul epidemiologie sau apartenența la o c omunitate
etnică cu endemicitate pen tru VHB sau g rup profesional cu risc înalt.
Grupe popula ționale cu risc pentru infecția VHB : persoane născute în arii endemice,
homosexuali (bărbați) , toxicomani pe cale i.v. , pacienți dializați, p acienți infectați cu H IV,
membri de familie ai pacienților cu infecție VHB, p ersonal medical .
Anamneză trebuie să insiste asupra istoricului fa milial de infecție cu VHB, a existenței
factorilor de risc pentru coinfecții, a consumului de alcool . Cea mai mare parte a pacienților
cu hepatită cronică B are o lungă perioadă asimptomatică sau prezintă o s imptomatologie
ușoară/moderată nespecifică: sindrom asteno -adinamic, minime acuze dispeptice, din cauza
suferințelor digestive concomitente sau a tulb urărilor dispeptice funcționale. Uneori, poate fi
prezentă o jenă dureroasă în hipocondrul drept. Manifest ările generale sunt absente sau
pacienții prezintă o ușoară pierdere pond erală.
Perioadele de exacerbare pot fi asimptomatice sau pot îmbrăca simpt omatologia unei
hepatite acute (51, 52) .

12
Examenul obiectiv hepato -splenic nu are nimic ca racteristic față d e tabloul uzual al
hepatitelor cronice.
Datorită evoluției subclinice a bolii, diagnosticul se pune adesea tardiv, în fazele
avansate de boală, de mul te ori la cirotici, uneori cu ocazia decompensăm cirozei, apariției
complicațiilor sale sau dezvoltării CH C.
Pot fi prezente manifestări extrahepatice ale infec ției virale B mai frecvente în infecția
acută, dar și la 10 -20% dintre paci enții cu infecție cr onică VHB .
Manifestări extrahepatice ale infecției virale B
Hepatita acută virală B
• Boala serului
• Poliart erită nodoasă
• Glomerulonefrită
• Crioglobulinemii
o Acrodermatită papulară Gianotti -Crosti)
o Anemie aplastică
Hepatita cronică virală B
• Glomerulonefrită membranoasă , membranoproliferativă , mezangiocapilară ,
focală
• Nefropatie Ig A
• Nefropatie cu modificări min ime
• Crioglobulinemia mixtă
I.2. EXPLORĂRI DIAGNOSTICE
Sunt comune tuturor hepatitelor cronice.
Explorările diagnostice urmăresc:
• evide nțierea bolii hepatice;
• aprecierea severității afectării hepatice;
• demonstrarea etiologiei virale B și determinarea fazei evolutive a infecției
virale B;
• excluderea sau confirmarea asocierii cu alte viru suri hepatitice;
• screeningul pentru surprinderea dez voltării CHC.
Suprainfecția cu virusul D (VHD) se investighează sistematic, dar o atenție deosebită
trebuie acordată unor subgrupuri serologice .

13
Explorări diagnostice la bolnavii cu infecție VHB
Evidențierea bo lii hepatice
— enzimele de citoliză (ALT, AST)
— biopsia hepatică
Aprecierea severității bolii hepatice
— albuminemia
— timpul de protrombină
— bilirubinemia
— hemoleucograma (inclusiv numărul de trombocite )
— biopsia hepatică
Demonstrarea etiologici virale B și precizarea fazei evolutive a infecției VHB
Markeri virali Anticorpi
AgHBs Anti-HBc
AgHBe Anti-HBe
ADN -HVB Anti-HBs
Coinfecții
— Anti-VHD
— Anti-VHC HIV
Screeningul pentru surpr inderea dezvoltării CHC
— alfafetoproteina (AFP)
— ultrasonografia
Există, însă, cel puțin trei obiecții asupra adoptării acestui prag:
• lipsa standardizării metodelor de cuantificare a ADN -VHB;
• posibilitatea fluctuațiilor spontane ale nivelului ADN -VHB, care p oate scădea sub
pragul de 105 copii/ml și
• definirea pragului ni velului ADN -VHB, care se asociază cu o boală hepatică progresivă
(51, 52, 58).
Având în vedere pragul de sensibilitate diferit al metodelor utilizate pentru
determinarea ADN -VHB (hibridizare, t ehnica bADN, PCR), se acceptă că pentru evaluarea
inițială a pa cienților cu infecție cronică VHB este suficientă utilizarea tehnicilor care nu
necesită amplificare, deși trebuie ținut cont de faptul că pacienții cu boală evolutivă, în special
cei AgHBe neg ativi, pot avea niveluri mai scăzute decât 104-105 copii /ml (58).
Determinarea ADN -VHB prin metode de ampli ficare a schimbat conceptul tradițional
al clearance -ului ADN -VHB în infecțiile acute și cronice VHB. Vinde carea hepatitei acute B

14
se asociază cu dispariția din ser a ADN -VHB prin metode de hibridizare, dar VH B persită în
ser, în hepatocite și în celulele mononucleare periferice mulți ani după infecție, prin tehnici de
amplificare.
În infecția cronic ă B, de asemenea, după serocon versia în sistemul H Be, ADN -VHB
poate fi detectat în ser, în țesutul hepatic și în celulele mononucleare peri ferice (50, 51, 59).
Prin prisma confruntărilor clinico -serologice și a monitorizării efectului terapeutic, se
consideră că:
– determinarea cantitativă a ADN -VHB este u tilă pentru selectarea pacienților
cu șanse de răspuns la terap ia antivirală cu IFN (nivelul înalt de replicare se asociază cu șanse
scăzute de răspuns), pentru evaluarea răspunsului sub tratamentul antiviral, identificarea he –
patitelor AgHBe negative, cu virus mutant, determi narea etiologiei exacerbărilor biochimice ,
determinarea rezistenței genotipice la tratamentul cu lamivudină și alți analogi nucleozidici,
detecția riscului de recurență a infecției posttransplant la pacienții tratați cu lamivu dină (n ivel
seric ADN -VHB>10 milioane de copii/ml).
– testele calitati ve sunt indicate pentru pacienții AgHBs negativi și anti -HBc pozitivi,
candidați pentru donare de organe, precum și în infecția ocultă cu VHB (51, 53, 58, 60 ).
Biopsia hepatică
Este recomandată înainte de iniț ierea terapiei, pen tru a determina amp loarea leziunilor
necroinflama toare și stadiul fibrozei și pentru a exclude alte cauze (steatohepatită alcoolică
sau nealcolică, boli metabo lice). Nu se impune în prezența semnelor clinice sau imagist ice de
ciroză hepatică.
I.3. EVOLUȚIE NATURALĂ – FORME CLINICE
Pentru uniformizarea criteriilor de diagnostic s -a adoptat o standard izare a
terminologiei folosite (48, 49, 57):
Hepatita B vindecată: infecție anterioară VHB, fără prezența de modificări
virusologice, biochimice sau histologice de infecție virală activă sau boală.
Stare de purtător inactiv AgHBs: infecție persis tentă cu VHB, fără s emne de boală
hepatică necroin flamatoare.
Exacerbare acută a hepatitei B: creșteri intermi tente ale transaminaze lor serice, de
minimum 10 ori față de valoarea su perioară a normalului și de mai mult de două ori față de
valoarea bazală.
Reactivarea hepatit ei B: reapariția bolii necroin flamatoare hepatice la o persoană care
este purtător inactiv AgHBs sau hepatită vind ecată.

15
Clearance -ul HBe: pierderea AgHBe la o per soană care a fost anterior AgHBe
pozitivă.
Seroconversie AgHBe: pierderea AgHBe și apari ția de anticorpi anti -HBe la o
persoană care anterior a fost AgHBe pozitivă și anti -HBe negativă, asociată cu o scăde re a
nivelului de replicare virală (nivel seric A DN-VHB < 105 copii/ml).
Reversie AgHBe: reapariția AgHBe la o persoană care a fost anterior AgHBe negativă
și anti -HBe pozi tivă.
Evoluția naturală a in fecției virale B este impredic tibilă și rezultă din int eracțiunea
dintre factori i virali și mecanismele imune de control al replicării viral e, puse în joc de către
gazdă .
Factori i care i nfluențează evoluția naturală a infecției VHB sunt:
Factori virali : replicarea viral , genotipul , mutantele virale
Factori ai gazdei : vârsta de achiziție a infecției , sexul, grupul etnic/aria de
prevalență , consumul de alcool , infecția cu alte virusuri hepatitice sau cu HIV ,
severitatea bolii hepatice în momentul seroconversiei
I.3.1. Forme clinice în funcție de faza infecției vi rale B
Faza replicativă (de toleranță imun ă)
Se întâlnește la pacienții din ariile cu prevalență ridicată a infecției VHB, cu infecție
achiziționată peri natal și caracterizată prin prezența îndelungată a AgHBe, nivelurile ridicate
ale ADN -VHB, dar cu acti vitate ALT normală și cu modificări morfol ogice hepa tice minime.
Seroconversia în sistemul HBe se pro duce tardiv, la vârsta adultă. Persitența Ag HBe se
semnalează la 90% dintre pacienții cu vârstă sub 5 ani și 80% la cei sub 20 de ani. Se
apreciază că r ata cumu lativă a clearance -ului spontan a l AgHBe este de aproximativ 2% în
cursul primilor trei ani și de 15% după 20 de ani de la achiziția infecției (61).
Faza replicativă (clearance -ul imun)
La pacienții cu infecție achiziționată perinatal, faza de cle arance imun are loc la vârsta
adultă (decadele 2-3). În cursul fazei de clearance imun se produce sero conversia în sistemul
HBe, cu o rată anuală de 10 -20% (61, 62). La pacienții proveniți din ariile cu preva lență
intermediară, clearance -ul AgHBe se prod uce în mod obișnuit în jurul vârstei pubertății.
Seroconversia este însoțită de creșterea activității markerilor biochimici, exprimată
prin creșterea ALT seric, și are ca substrat liza me diată imun a hepato citelor infectate. Faza
este precedată de creștere a nive lului seric ADN -VHB, i ar morfologic, la nivel hepato -celular,
de o trecere a AgHBe din nucleu în citoplasmă (57). Exacerbarea poate fi însoțită și de
creșterea titru lui IgM-anti HBe și a concentrației serice a AFP .

16
Faza de replicare joasă (de integr are)
Se caracterizează printr -un profil serologic cu AgHBe negativ și anti -HBe pozitiv,
adesea însă rămâ nând AgHBs pozitiv.
Rata anuală a clearance -ului Ag HBs este de 0,5 – 2% la pacienții din ariile cu
prevalență joasă și de numai 0,1 -0,8% la cei din ari ile cu prevalență înaltă. Clearance -ul
AgHBs nu exclude posibilitatea evoluției bolii, probabil datorită fenomenului de integrare a
VHB în genomul celular.
ADN -VHB este nedectabil prin metoda hibridi zării, dar pozitiv, cu niveluri joase, prin
tehnici de a mplificare, semnificând nivelurile joase de replicare, însă boala heaptică este
inactivă. Această fază cores punde stării de purtător cronic inactiv (63).
Unii dintre pacienții cu acest profil serologic sunt infectați cu o mixtură de virusuri
sălbatice și varia nte VHB, cu deleția regiunii pre -Sl, fenomen care se asocia ză cu reducerea
sintezei AgHBs (57).
Pacienții în faza de replicare joasă pot suferi reac tivări cu seroreversie AgHBe și
reapariția ADN -VHB seric.
Faza de reactivare
Reactivarea hepatitei cr onice B se poate produce în circumstanțe foarte variate .
Reactivările spontane sunt caracterizate prin creș terea nivelului seric al transaminazelor,
precedată de creșterea nivelului viremiei, prin apariția posibilă a IgM anti -HBe, iar histologic
prin prez ența d e modifi cări de hepatită acută lobulară, suprapuse pe fondul leziunilor
histologice de hepatită cronică (64). Cele mai multe acutizări au loc la pacienții aflați în faza
de replicare joasă a infecției (anti -HBe pozitiv și cu ADN -VHB prin tehnica hib ridizării
negativ), aceste episoade precedând adesea clearance -ul viral și seroconversia în sistemul
HBe. Episoadele de acutizare pot să nu aibă expresie clinică, pot fi însoțite de exacerbarea
simptomatologiei subiective (obo seală, inapetență) sau se po t manifesta cu semnele
insuf icienței hepatice, dacă survin pe fondul unei hepatite cronice B severe (54).
Episoadele de acutizare se pot întâlni însă și la pacienții în stadiul replicat iv: ADN –
VHB și AgHBe pozitivi. Î n aceste ca zuri se produce creșterea ni velului ADN -VHB și a
transam inazelor serice, dar fără sero conversia HBe (tentative „abortive“ de seroconversie).
Acest tip de episoade se notează și la pacienții infectați cu mutante pre -C, la care se
înregistrează creșterea ni velului ADN -VHB, dar AgHBe rămâne negativ (64).
Episoadele repetate de reactivare și remisie au ca efect evoluția progresivă, accelerată
din punctul de vedere mor fologic, a hepatitei cronice B (65).

17
I.3.2. Hepatita cronică B AgHBe pozitivă
Se întâlnește p redominant la bărbați (r aport băr bați/femei: 1,5 -4,9) (48), în decadele
trei-patru de viață .
Leziunile hepatice recunosc o paletă largă de modificări, de la formele minime la cele
moderate sau severe și până la ciroza activă (50, 66, 67 ).
Seroconversia î n sistemul HBe depinde de se x, de vârstă, de nivelul ALT și de
genotip. Pacienții cu vârstă mai înaintată și femeile fac mai frecvent clearance -ul AgHBe.
Rata anuală a seroconversiei în sistemul HBe este de 8 -15% la copiii și la adulții cu nivel
ALT cres cut. La copiii asiatici, cu n ivel normal ALT, serocon versia spontană este de 2% în
primii trei ani de viață și de 4 -5% la copiii de peste trei ani.
Seroconversia survine la mai mult de 50% dintre pacienții cu nivel ALT de peste 5 ori
mai mare decât limita superioară a normalului și d oar la mai puțin de 10% dint re cei care au
transaminazele sub acest nivel (68).
Adesea, seroconversia în sistemul HBe este prece dată de exacerbări ale hepatitei,
reflectând liza imună a hepatocitelor infectate, și este însoțită de creșteri ALT de peste 10 ori
peste limita superioară a normalului.
Fără a exista concluzii definitive, se pare că infec ția cu genotipul B se asociază cu o
seroconversie mai precoce în sistemul HBe și cu o boală mai lent pr ogresivă decât la
genotipul C (69).
În majoritatea cazur ilor, seroconversia în sistemul HBe marchează tranziția de la
hepatita B la starea de purtător inactiv AgHBs, fiind însoțită de rezoluția semnelor biochimice
și histologice de activitate necro -inflamatoa re (63).
I.3.3. Hepatita cronică AgHBe negativă
Hepat ita cronică AgHBe negativă se definește prin prezența AgHBs mai mult de șase
luni, prin absența AgHBe, prezența anti -HBe, prezența unui nivel seric ADN -VHB >105-106
copii/ml, prin creștere a nive lului ALT, prezența de leziuni morfologice hepatice de tip
necroinflamator, în condițiile excluderii altor cauze de boală hepatică (suprain fecția cu alte
virusuri hepati tice, abuz de alcool, medicamente hepatotoxice, boli hepa tice autoimune sau
metabolice) (48, 49, 56) .
Prevalen ța hepatitelor cronice AgHBe negative este de 33% în bazinul Mediteranean,
15% în zona Asia-Pacific și 14% în SUA și nordul Eu ropei (108). Î n România, peste 80%
dintre hepatitele cronice sunt forme AgHBe negative.
Boala este cauzată de infecția cu mutante VHB pre -C sau BCP. Repartiția geograf ică

18
este legată de circulația genotipurile B, C, D și E, care prezintă timidina (T) în poziția 1858,
iar mutația promotorului C se întâlnește în țările asiatice, în care circulă genotipul B sau C.
Din punct de vedere morfologic, hepatita este mai activă la pacienții cu hepatită
cronică AgHBe negativă, le ziunile necroinflamatoare severe fiind prezente la peste 50%
dintre pacienți, 29 -38% având deja cir oză în momentul diagnosticului (70, 71) .
Vârsta mai înainta tă și gravitatea substratului mor fologic fac ver osimil faptul că
hepatitele cronice AgHBe negativ e ar reprezenta, de fapt, un stadiu mai avansat în istoria
naturală a infecției virale B mai curând decât o infecție de novo cu mutante VHB pre -C sau C
(50).
Din punct de vedere virusologie, boala se carac terizează prin fluctuații ale nivelului
viremiei și prin remisiuni spontane, susținute, rare.
Din punct de vedere biochimic, se semnalează trei modalități de evoluție:
• creșteri ale ALT în episoadele de acuti zare;
• normalizări spontane ALT, urmate de creșteri ;
• creșteri persistente ale ALT.
Clearance -ul AgHBs se produce într -o rată anuală de numai 0,5%/an (50, 66).
Hepatitele AgHBe negative ridică probleme tera peutice importante.
Cauzele reactivărilor în hepati ta cronică B (după RP Peril lo, 2000) (54).
• Reactiv are spontană a hepatitei cronice B
• Reactivări induse de mutante : mutante pre -C, mutante ale promotorului C ,
mutante ale ADN -VHB – polimerazei
• Reactivări datorită infecțiilor suprapuse cu alte virusuri hepatotrope
virusurile hepatitice A, D sau C
• Interacțiuni cu infecția HIV : reactivarea hepatitei , efecte ale terapiei
• Reactivări induse de : medicația imunosupresivă, chimioterapie
anticanceroasă , medicamente folosite pen tru preîntâmpinarea rejecției ,
corticosteroizi
• Reactivări prin terapia antivirală : interferon , analogi nucleozidici ,
întreruperea tratamentului corticosteroid
Infecția ocultă virală B
Este definită prin absența AgHBs, în prezența ADN – VHB, la un nivel seric scăzut,
mai mic de 104 copii/ml, evidenți at prin tehnici de amp lificare (55, 72, 73, 74 ).
Conceptul a putut fi individualizat prin disponibi litatea tehnicilor modeme de

19
amplificare și determinare cantitativă a ADN -VHB.
Infecți a ocultă (liniștită sau latentă) virală B poate apărea în multe circumstanțe:
– refacere după hepatită acută virală B, cu evoluție autolimitată;
– clearance -ul AgHBs spontan sau indus de trata ment, la pacienți în diferite stadii de
hepatită cronică sau chiar ciroză hepatică;
– pacienți cu CHC;
– pacienți cu infecție cronică cu virus hepatitic C (VHC );
– hepatite cronice sau ciroze, aparent criptogen etice (74).
Uneori, singurul marker serologic detectabil al infec ției virale este prezența izolată a
anti-HBc, c a marker al i nfecției cu VHB în antecedente (75, 76 ).
Dacă cercetările iniția le stipulau că re alizarea clea rance -ului AgHBs la pacienții cu
infecție virală B se asociază cu dispariția viremiei, astăzi se știe că la unii pacienți, după
infecția acută autoli mitată, după clea rance -ul spontan AgHBs sau după tratamentul antiviral în
hepatitele cronice, rămân niveluri scăzute, dar detectabile de ADN -VHB în ser și țesutul
hepatic.
Din punct de vedere patogenetic, infecția ocultă cu VHB poate recunoaște mai multe
mecanisme:
– mutații sau integrare a unor secvențe ale ADN – VHB, care modifică expresia
proteine lor VHB și determină absența AgHBs și favorizează mecanismul de scăpare față de
răspunsul imun al gazdei;
– persitența infec ției VHB, prin replicare extra hepatică, la nivelul celulelor
mononucleare periferice;
– producerea de complexe imune circulante ADN -VHB cu anti -HBs, care realizează o
menținere a vire miei, dar AgHBs negativă;
– un răspuns imun mediat celular adecvat, care stăpânește infecția activă, dar nu are
capacitatea de a eradica virusul;
– coinfecția cu alte virusuri hepatotrope, care ar interfera cu re plicarea VHB (74).
Din punct de vedere practic, infecția ocultă repre zintă o formă specială de infecție cu
VHB, cu relevanță clinică:
– prezintă riscul transmiterii infecției VHB prin transfuzii, transplanturi de organe sau
perinatal;
– poate fi la originea e xacerbării infecției cu VHB la pacienții supuși tratamentelor
imunosupresive sau chimioterapiei antineoplazice;
– prezintă riscul creșter ii incidenței CHC, în prin cipal la bolnavii cu coinfecție virală C;

20
– poate juca un rol în hepatita fulminantă;
– poate fi l a originea unor hepatite sau ciroze, etichetate drept criptogenetice
– poate modifica istoria naturală și răspunsul la tratament ale paci enților cu infecție
cronică virală B ( 74, 76).
Având în vedere aceste implicații practice, se pro pune abandonarea termen ilor de
ocult, latent sau liniștit , în favoarea termenului de infecție cu VHB -AgHBs negativă (74).
I.3.4. Purtătorii inactivi AgHBs
Se caracterizează prin prezența AgHBs mai mult de 6 luni, absența AgHBe și
pozitivitatea a nti-HBe, nivel seric ADN -VHB < 105 copii/ml, nivel seric per sistent normal al
ALT/AST și modificări morfologice nesemnificative pentr u hepatită, cu scor necroinfla mator
mai mic decât 4. Documentarea modificărilor mofologice este opțională, în unele cazuri ele
putând chiar să lipsească (48, 49, 56) .
Evoluția ulterioară poate înregistra mai multe direcții:
– risc minor de dezvoltare a CHC (0,1/100 per soane/an), în ariile cu prevalență înaltă a
infecției virale B;
– reactivare spontană în 20 -30% dintre cazuri, multe dintre reactivări având dr ept cauză
supra infecția cu virusurile hepatitice A, D sau C;
– posibilitatea clearance -ului AgHBs (1 -2%/an) în țările cu prevalență joasă a infecției
VHB și 0, 05- 0,8%/an în ariile endemice (50, 66).
I.3.5. Coinfecțiile
Coinfecția cu VHC se întâlneșt e la 10 -25% dintre pacienți, în principal la toxicomani pe
cale i.v.
În general, dubla infecție B și C se caracterizează prin inhibiția reciprocă a replicării
virale, dar afecțiu nea hepatică este mai severă de cât în cazul infecțiilor unice (77, 78 ).
Pacie nții cu dublă infecție au niveluri serice de tectabile de ARN -VHC și niveluri
scăzute ale ADN -VHB, sugerând rolul preponderent al infecției VHC în determinarea afectării
heaptice.
În România, infecția dublă s -a întâlnit – într-un studiu multicentric – la 6,94% dintre
hepatitele cro nice și la 5,98% dintre cirozele hepatice. Asocierea triplă (B, D, C) s -a raportat la
3,7% dintre hepa tite și la 5,79% dintre ciroze (79).
Coinfecția HIV se asociază cu o rată mai înaltă de replicare virală, o rată scăzută de
seroconversie spon tană, în sistemul HBe și cu un risc crescut de dezvol tare a cirozei hepatice
(80).

21
I.3.6. Ciroza hepatică B
Incidența anuală a dezvoltării cirozei hepatice la pacienții cu hepatită cronică B este de
2-5%, iar cea cumulativă de 5 ani variaz ă între 12 și 20%, în funcție de ariile de prevalență.
Rata este mai înaltă la pacienții cu hepatită cronică AgHBe negati vă, fiind estimată la 8 -10%/an
(81, 82 ). Rata cumulativă pe cinci ani a progresiei de la ciroza compensată la cea decompensată
este de 20-23%.
I.3.7. Carcinomul hepatocelular
Incidența anuală a CHC în infecția cronică virală B este de 0,1%/an la purtătorii
inactivi, 1,0% la pacienții cu hepatită cronică netratată, fără ciroză, și 3 -8% la pacienții cu
ciroză virală B compensată, care provi n din ariile cu prevalență înaltă (50, 66, 81).
În statisticile europene, incidența anuală a CHC pe ciroza B este de 2,2%, iar cea
cumulativă pe 5 ani de 9% (83).
Factorii de risc pentru dezvoltarea CHC sunt repre zentați de: sexul masc ulin (efect
tumorige n al andro genilor sau efect protector al estrogenilor), vârsta mai înaintată, prezența
cirozei, istoric familial de CHC și coinfecții (48, 50, 57). Coinfecția cu virusul D cr ește de trei
ori riscul de CHC (84).
Se subliniază faptul că, deși ciroza reprezin tă un factor importa nt de risc pentru
dezvoltarea CHC în infecția virală B, CHC poate surveni în 30 -50% dintre cazuri în absența
cirozei (83, 84 , 207 ).

22
CAPITOLUL II. ASPECTE CLINICO -BIOLOGICE ȘI
IMAGISTICE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
Hepatita cronică virală C este o boală inflamatoare hepatică, determinată de virusul
hepatitic C (VHC) cu durată > 6 luni, cu potențial de progresiune s pre ciroză sau ciroză
asociată (85).
Persistența ARN -VHC de cel puțin 6 luni după infecția acută se defineșt e ca infecție
cronică virală C (86). Spre deosebire de hepatita cronică B, sindromul biologic, reprezentat de
creșterea ALT/AST, și nivelul încărcării virale nu sunt criterii de referință în defin irea bolii
cronice, iar cuantificarea modificărilor morfolo gice hepatice nu a fost nici ea inclusă în
definiția bolii.
II.1. TABLOU CLINIC
Manifestările clinice ale hepatitei cronice C sunt asemănătoare cu cele ale altor
hepatite cronice. Cele mai multe c azuri sunt asimptomatice o lungă perioadă de timp și nu
este neo bișnuit ca diagnosticul să se facă în stadiul de ciroză hepatică . Se apreciază că numai
6% dintre pacienți au o boală he patică simptomatică (99).
Astenia și depresia sunt manifestările subiect ive cele mai frecvent întâlnite. Ele pot fi
puse în legătură cu o medicație anterioară, cu consumul de droguri la toxicomani sau în rap ort
cu anumite condiții premor bide. în același timp, cercetări de dată mai recentă au evidențiat
existența AR N-VHC în lic hidul cerebro -spinal (LCR) și în celulele LCR, tulpinile izolate
fiind genetic strâns înrudite cu cele evidențiate în celulele mononucleare periferice, acesta
fiind foarte probabil vectorul prin care VHC pătrunde la nive lul SNC realizând neuroinvazia
(100) .
Mai mult, pe materiale prelevate la necropsii, din țesutul cer ebral al pacienților
infectați cu VHC s -au evidențiat variante cerebral -specifice ale VHC, care prezintă discrete
mutații genomice, în principal la ni velul sediului intern de int rare ribozoma lă a geno mului
(101) .
Aceste constatări pot sugera o acțiune dir ectă a VHC asupra sistemului nervos centra l
și o relație de cauzalitate între simptomatologia descrisă și prezența virusului la acest nivel.
Se semnalează, de asemenea, prezența unei jene dure roase în hipocondrul drept,
manifestări dispeptice (anorexie, gr eață) sau în legătură cu manifestările extrahepatice ale
infecți ei virale C. Semnele obiective sunt cele ale hepatopatiei cro nice: hepatomegalie (70%
din cazuri), splenomegalie (34% din cazur i), iar la pacienții cu boală hepatică avansată,

23
semnele cutaneo -mucoase sau endocrine ale bolii (102) .
Manifestările extrahepatice ale infecției virale C pot conduce la diagn osticul de
hepatită cronică C.
Manifestări extrahepatice ale infecției virale C
Vasculite
— Crioglobulinemie mixtă
– simptomatică
– pauci simptomatică
– simptomatică
— purpură
— neuropatie
— glomerulonefrită
– Poliarterită nodoasă
Hematologice
– 1imfoame nehodgkiniene
– anemie aplastică
– purpură trombocitopemcă
Endocrine
— tiroidită
— distiroidie (hipo -, hipertiroidism)
— diabet zaharat
Dermatologice
— porfiria cutanea ta rda
— lichen plan
Articulare
– poliartrită
Alte manifestări
— sialoadenită limfocitară
— sindrom Sjogren
— uveită
— ulcerații corneene

24
II.2. EXPLORĂRI DIAGNOSTICE
Sunt comune cu ale hepatitelor cronice, cu excepția examinărilor specifice pentru
determinarea etiolog iei.
Este dezirabil ca tehnicile diagnostice utilizate în hepatita cronică C să fie neinvazive,
simple, accesibile, ieftine, reproductibile, să aibă valoa re predictivă pen tru întreg spectrul de
manifestări produse de infecția virală C, să fie sensibile pe ntru aprecierea efectului
tratamentului asupra evoluției bolii și să aibă valoare predictivă pentru ap recierea progresiu nii
bolii (103) .
II.2.1. Examinări virusologice
II.2.1.1. Markeri serologici
Determinarea anti -VHC
Este indicată la pacienții care aparț in grupelor de risc menționate la cap itolul privind
epidemiologia infecției virale C.
În hepatitele cronice mai mult de 95% dintre pa cienți pr ezintă test ul anti -VHC pozitiv
(104) .
Introducerea în practica de rutină a unor teste cu o sensibilitate și cu o specificitate
progresiv crescândă, începând cu testele imunoenzimatice (EIA ) de gene rația I și terminând
cu cele de generația IlI -a, care includ mai mulț i antigeni, a crescut performanța diag nosticului
și a scăzut riscul înregistrării de rezultate fals p ozitive, mai ales la populațiile cu p revalență
scăzută a infecției (105, 106) .
Reacții fals negative se pot însă înregistra la pa cienții hipo – sau agamaglobulinemici,
la cei cu infecție HIV, la pacienții cu insuficiență renală sau la cei tr atați cu agenț i
imunosupresi vi (88, 104).
Teste confirmative
Au fost introduse pentru a confirma reac tivitatea anti -VHC, în special pentru ariile cu
prevalență joasă sau în situațiile în care factorii de risc pentru hepatita C nu sunt existenți.
Fac apel la tehnica RIBA -2, testul conținând patru antigeni peptidici diferiți: C100 -3
(NS3 -4), C33c (NS3), C22-3 (core) și NS5. Testarea prin această metodă nu aduce decât o
foarte ușoară creștere a sensibilității față de testele EIA de generația a treia, încât, având în
vedere și costul ridicat, majoritatea autorilor consideră că la pacienții cu modific ări ale
testelor funcționale, care sugerează afectarea hepatică, testul RIBA nu se justifică și trebuie
trecut direct la testarea ARN -VHC, pentru a confirma reactivitatea anti -VHC și pentru a
obține informațiile suplimentare pe care le furnizează această d eterminare (107, 108) .

25
Teste moleculare
Testele moleculare detectează (testele calitative) sau evaluează (testele cantitative)
prezența ARN -VHC.
Determinarea calitativă a ARN -VHC
Reprezintă cea mai bună metodă pentru documen tarea infecției active cu VHC ș i face
apel la tehnici de amplificare.
Determinarea calitativă a ARN -VHC este utilă la pacienții anti -VHC negat ivi, în
principal la cei imuno compromiși, care au simptomatologia de hepatită cronică, la subiecții la
care se suspectează prezența unei infecții virale C sau la cei anti -VHC pozitivi cu v alori
normale ALT (109) .
Testul calitativ pentru determinarea ARN -VHC este pozitiv în infecțiile acute și
cronice virale C, cu două exce pții:
– pacienții în faza de refacere după infecția acută C, la care nivelul AR N-VHC
fluctuează marcat și poate deveni chiar nedetectabil sau
– la pacienții în stadiile finale de evoluție ale bolii hepatice, determinate de
virusul C, la care viremi a scade sub pragul de detecție (88, 108).
Determinarea cantitativă a ARN -VHC
Are indicați i pentru monitorizarea predicției răs punsului terapeutic și pentru
identificarea pacienților nonresponsivi la tratamentul antiviral. Tehnicile foarte sensibile de
tipul amplifică rii mediate de transcripție (TAM) au un prag foarte înalt de detecție (5 -10
Ul/ml) și pot fi utilizate și pentru evidențierea viremiei rezi duale minime, la sfârșitul
tratamentului, aceasta fiind un factor predictiv pentru recăderile postterapeutice și ser vind
pentru identificarea pacienților care ar necesita eventual prelu ngirea t ratamentului antiviral
(98, 110 ).
O alternativă la determinarea ARN -VHC o repre zintă determinarea cantitativă a
antigenului core al VHC prin metoda EIA în ser. Nivelul în picogra me al VHCc se corelează
cu nivelul ARN -VHC (lo g=8000 UI ARN -VHC). Această determinare poate fi folosită ca
marker surogat al replicării virale, în monitorizarea răspunsului virusologie precoce sub
tratamentul anti viral, dar are o sensibilitate redusă, lim ita de detecție coresp unzând cu 20.000
Ul/ml ARN -VHC (111) .
Testel e de amplificare au unele limite: gradul mare de variabilitate între laboratoarele
care utilizează sis teme improvizate, lipsa standardizării testelor utilizate pentru determinările
cantitat ive ARN -VHC și o serie de variabile, care includ condiții impropri i de stocare a
serului, contaminarea mostrelor, primerii utilizați, contaminarea produsului de amplificare

26
sau eficiența sistemel or de detecție postamplificare (104, 112) .
De aceea, în preze nt se recomandă utilizarea siste melor comerciale standardizate
pentru determinarea cantitativă.
Genotiparea
Nu este utilă pentru diagnosticul infecției, dar are un rol determinant în ghidarea
terapiei antivirale și în predicția răspunsului.
Mai este sinte tizată valoarea predictivă a deter minărilor virusologice.
Valoarea determinării markerilor serologici
Anti -VHC
• Valoare diagnostică
o infecție cu VHC în antecedente
o infecție actuală
ARN -VHC
• Valoare diagnostică
o Monitorizarea răspunsului terapeutic
o Factor pred ictiv al răspunsului terapeutic
Antigenu l core al VHC
• Valoare diagnostică
o Monitorizarea răspunsului terapeutic
Genotipu l VHC
• Decizie terapeutică
o durată
o doze
• Factor predictiv al răspunsului terapeutic
II.2.2. Explorări funcționale
Fac apel la o largă gamă d e teste funcționale hepa tice: nivelul transaminazelor,
bilirubine mie, albumine mie, timpul de protrombină, numărătoarea elementelor figurate din
sânge.
În general, nivelul transaminazemiei este fluctuant și corelația dintre nivelu l ALT și
scorul necroinfla mator sau cel al fibrozei este slabă (103) . Cu toate acestea, majoritatea
pacienților care au valori persistente normale ale ALT (cel puțin trei determinări cu valori
normale într -o perioadă de 6 -12 luni) au o activitate necroinfl amatoare și fibroză reduse , iar
rata de progre – siune a fibrozei la aceștia este mai scăzută față de cei cu ALT crescut. Rata de

27
progresiune a fibrozei la pa cienții cu nivel ALT n ormal este de 0,05 puncte Meta vir/an, față
de 0,13 la cei cu nivel crescut ( 136).
Inversarea raportulu i AST/ALT, creșterea timpului de protrombină și trombocitopenia
sunt cei mai pre coce indicatori pentru predicția ciroze i (88-95/96) .
De asemenea, se propune ca prin calculul unui in dice compozit care include
determinarea bilirub inemiei serice și numărul trombocitelor să se identi fice pacienții cu ciroză
hepatică, ce ar trebui să intre într -un program de screening pentru s urprinderea dezvoltării
CHC (104) .
II.2.3. Markerii biochimici ai fibrozei
În efortul de a evita efectuarea bi opsiei inițiale și mai ale s a celei iterative se înc earcă
utilizarea unei combinații de markeri clinici și biochimici pentru a identifica prezența fibro zei
și pentru a stabili progre siunea acesteia.
Prin utilizarea unor parametri clinici (vârsta și sexul) și a unei combinații de pa rametri
biochimici ( α 2-macroglobulinem ia, haptoglobina, gamaglutamil -transpeptidaza, bilirubina
totală și apolipoptroteina Al) se poate calcula un indice predictiv. Indicele cu valoarea de 0 –
0,10 are o valoare predictivă negativă de 100%, iar un indice de 0,6-1,0 are o valoare
predictivă pozitivă de peste 90% p entru un scor Metavir al fibro zei F2 -F4 (113) .
Aceiași autori cons ideră că indicele propus este superior predicției obținute prin date
clinice: vârsta de debut a infecției, consumul de alcool și prin alte date biologice consacrate:
trombocitopenia și timpul de protrombină, având o valoare predictivă pentru pre zența unei
fibroze semnificative F2 -F4 sau avansate (F3 și F4).
De asemenea, se încearcă utilizarea unor teste func ționale cantitative pentru
prognosticarea fibrozei: scă derea valorii testelor metabolice hepatice (aminop irină, eliminarea
galactozei) și prezența un or valori normale ale testelor care investi ghează perfuzia hepatică
(clea rance -ul sorbitolului și al verde -indocianinei) au valoare p redictivă pentru fibroza
absentă/moderată, în timp ce scăder ea paralelă a ambelor categorii de teste are va loare
predictiv ă pentru fibroza severă sau ciroză (114) .
În prezent, sunt în studiu o serie de markeri serici pentru stabilirea valorii lor ca facto ri
predictivi ai inflamației și fibrozei. Dintre markerii care evaluează fibroza hepatică se
investighează sinteza și degra darea colagenului, activitate a enzimelor implicate în biosin teza
și degradarea matri cei extracelulare, glicoprotei nele matricei extra celulare și proteoglicanii/
glicoza minoglicanii .
Dintre markerii enumerați, cea mai bună corelație cu scorul histologic al fibrozei se
obține pentru P III NP, acidul hial uronic, TIMP -1 și colagenul IV (115) . O bună corelație

28
există între nivelul seric al T GF-β și rata de progresie a fibrozei .
Până în prezent însă, nici o constelație de factori serici nu poate încă înlocui valo area
biopsiei hepatice, care rămîne „standardul de a ur“ pentru evaluarea fi brozei (104, 116, 117 ).
Se consideră că markerii biochimi ci ai fibrozei ar putea avea mai curând valoare în
urmărirea în timp a pacienților care au o evaluare bioptică la start, de cât în aprecierea gradului
fibrozei la un pacient care are nu a be neficiat de explorare morfologică clasică (116, 117) .
II.2.4. Expl orările i munologice
Sunt utile pentru a exclude o hepatită autoimună (în special tipul 2), pentru a evidenția
prezența unor mani festări extrahepatice (crioglobulinemia) sau apariția ma nifestărilor
autoimune, induse de terapia antivirală.
II.2.5. Explorăr ile imag istice și en doscopice
Au ca scop surprinderea dezvoltării cirozei (varice esogastrice, circulația colaterală sau
alte semne ultra sonografice proprii cirozei), precum și a CHC.
II.2.6. Examenul morfologic
În ciuda progreselor înregistrate de evaluar ea biologică, examen ul morfologic prin
biopsie hepatică rămâne „standardul de aur“ pentru evaluarea bolilor hepatice.
Biopsia hepatică permite stabilirea diagnosticului de existență a hepatitei , permite
gradarea și stadiali zarea ei conform scorurilor diagn ostice standardizate , face diagnosticul
diferențial cu alte afecțiuni hepatice cu tablou biologic asemănător (hepatita autoimună,
deficit al -antitripsină), identifică condiții patologice coexistente (steatohepatita alcoolică sau
nonalcoolică, hemocromatoza sau încărcarea cu f ier, ca factor de rezistență la tratament) ,
poate evidenția prezența dis plaziei hepatocelulare sau a unui carcinom hepat o-celular (118) .
Teoretic, efectuarea biopsiei hepatice nu este utilă pentru diagnosticul prezenței
infecției cronic e C, dar practic biopsia are indicații ferme pentru:
• evaluarea procesului necroinflamator, având în vedere discordanțele morfo -funcționale
prezente în hepati ta cronică C și
• evaluarea stadiului fibrozei, acesta fiind adevă ratul standard pentru evaluarea se verității
bolii hepa tice și principalul criteriu p entru includerea în trata ment (119, 120, 121, 122) .
Dacă pentru pacienți i cu infecție virală C cu geno tipurile 2, 3, care au o rată foarte înaltă de
răspuns la tratamentul antivi ral, biopsia nu ar fi indi cată(97), se păstrează indicațiile în
următoarele situații:
• pentru pacienți cu infecție cronică VHC și trans aminaze crescute;
• pentru pacienți anti -VHC poziti vi, ARN -VHC pozitivi, cu transaminaze normale, care

29
doresc iniție rea tratamentului;
• pentru pacienț i cu teste fun cționale hepatice mo dificate ± anti -VHC, ARN -VHC
negativi, pentru ex cluderea altor boli hepatice.
II.3. ISTORIA NATURALĂ. FORME CLINICE. COMP LICAȚII
Infecția virală C determină un spectru de mani festări clinice și îmbracă următoarele
forme : acută, cronică asimptomati că, cronică, ciroza hepatică, carcinom, hepatocelular.
II.3.1 . Infecția cronică virală C
Se definește prin prezența ARN -VHC mai mult de șase luni după hepatita acută C.
Dacă pentru definirea croniciză rii infecției C se ia ca par ametru lipsa normalizării
ALT, rata cronicizării la bolnavii transfuzați este apreciată la 62 -77%, iar la cei cu achiziția
bolii în comunitate la 62%. Dacă însă cronicizarea se definește prin persistența viremiei, rata
croniciză rii este apreciată la 80%, î n unele studii chiar mai mul t, iar dintre bolnavii cronici 60 –
80% au o creș tere permanentă a enzimelor serice (124, 128, 129) .
În infecțiile cronice, titrul ARN -VHC este în general stabil, iar clearance -ul spontan
viral este cu totul neobișnuit.
Sunt rare cazurile în care în cursul infecției cronice se semnalează nivele serice scăzute
sau negativări tranzitorii ale ARN -VHC, (în general, în fazele t erminale ale evoluției bolii)
(86, 88)
Existența purtătorilor cronici asimptomati ci este discutabilă, având î n vedere
particularitățile b iologice ale hepatitei cronice C, în care 25 -50% dintre pacienți au
transaminaze normale în prezența ARN -VHC, dar biopsia hepatică evidențiază aproape
totdeauna modi ficări morfologice care acoperă o arie foarte largă de modific ări, de la cele
minime la ciroză hepatică (98, 127).
II.3.2 . Hepatita cronică virală C
Rata cronicizării infecției acute este de 80%, iar dintre acești bolnav i 75-80% prezintă
transaminaze mie crescută.
Rezoluția spontană a infecției virale C este ne obișnu ită, dar nivelul ARN -VHC poate
fluctua sau, î n stadiile avansate ale bolii hepatice, devine nedetectabil (88).
Cronicizarea variază de la 40 -50% la 90 -100%, în funcție de vârstă (infecția la vârstă
mai tânără se cronicizează mai rar), sex (sexul feminin ar e un efect protector), sursa infecț iei
și mărimea inoculului (cro nicizare mai frecventă posttransfuzional) și prezența unor cofactori
(coinfecția cu virusul B, consumul de alcool, starea imună a gazdei) (98, 130). Pacienții
simptomatici și icterici în faza acută a infecției se cronici zează mai rar decât cei

30
asimpto matici, iar cei cu evoluție polifazică a ALT mai frecvent (98).
II.3.3 . Ciroza virală C
Rata progresiei pacienților cu hepatită cronică C spre ciroză hepatică este de 5 -10%
într-un interval de 10 ani și de 20% după 20 de ani de evoluție, fi ind mai scăzută l a pacienții
tineri și la femei (131) .
Progresia fibrozei, dezvoltarea cirozei și eventuala apariție a CHC sunt evenimente
care nu se petrec în mod linear.
Cercetări retrospective, efectuate la b olnavii trans fuzați, au evidențiat o e voluție
decadală a infecției virale C, cu documentarea morfologică a hepatitei cro nice la 10 ani de la
infecția acută, a cirozei la 20 de ani și a CHC la 30 de ani (123) . Pe loturi mari s -a stabilit o
durată medie de evoluție a infecției virale C de 21 de ani, înainte de dezvoltarea cirozei (89,
132)
Aprecierea ratei de progresiune a fibrozei, evaluată ca raportul dintre sta diul fibrozei
(scorul Metavir) și durata estimată a infecției în ani, a evidențiat o rată medie de progresiune a
fibrozei de 0,133 unități/an. Dacă fibroza ar evolua în mod linear, atunci ev oluția de la un
stadiu la altul al fibrozei ar dura în medie 7,5 a ni, iar evoluția de la stadiul zero la ciroză ar
dura 30 de ani.
Progresiunea fibrozei este în mod evident influen țată de o multitudine de factori.
Ținând cont de factorii individuali, ritmul de progresiune al fibrozei variază în funcție de sex
(0,15 unit ăți/an la bărbați și 0,11 la femei), în funcție de vârstă (0,09 înaintea vârstei de 20 de
ani ș i 0,33 la pacienții infectați cu vârste mai mari de 50 de ani) și în funcție de consumul de
alcool (0,17 la marii consumatori, față de 0,13 la neconsumatori.
Luând în considerare acești factori, se estimează că dezvoltarea cirozei se produce în
medie în 1 3 ani la bărbații infectați la vârsta de peste 40 de ani și care consumă mai mult de
50g alcool / zi și în 42 de ani la femeile infectate sub vârsta de 40 de ani și care nu consumă
alcool (133, 134) .
Progresiunea bolii hepatice induse de VHC este modulată de o multitudine de factori:
virali; ai gazdei și ecologici.
Este discutabil dacă factorii virali au un rol distinct în evoluția spre ciroză, încărcarea
virală și genotipul fiind implicate mai curând în răspunsul la tratament.
În schimb, factorii gazdei: vârsta de achiziție a in fecției, sexul, starea imună și
probabil factorii genetici (haplotipul HLA -DRB1 conferă susceptibilitate față de infecție) au
un rol imp ortant.
Dintre factorii ecologici, consumul de alcool (>50g/zi) este unul dintre factorii major i.

31
Prezența concomitentă a infecției virale C și a abuzului de alco ol conferă un risc relativ de
147, în timp ce pacienții cu infecție izolată C au un risc rela tiv de 9, iar cei cu consum izolat
de alcool de 15 (123) . Fumatul influen țează activitatea nec roinflamatoare (89).
Analiza multivariată evidențiază trei factori aso ciați independent cu progresiunea
fibrozei: vârsta in fecției (peste 40 de ani), consumul zilnic de alco ol (>50g/zi) și sexul
masculin (123) .
Prin prisma acestor date se pot individuali za trei tipuri de progresiune a fibrozei,
fiecare cuprinzând aproximativ o treime dintre pacienții cu hepatită cro nică C: tipul rapid
progresiv (evoluția spre ciroză se face în medie într -un interval de 20 de ani ), tipul inter –
mediar și tipul lent progres iv, relativ stabil (fără evo luție spre cir oză sau cu evoluție foarte
lentă, peste 50 de ani) (123, 137, 138) .
Printr -o modelare matematică, bazată pe biopsiile obținute la 2213 pacienți se propune
un model nou de progresiune a fibrozei în hepatita cronică , individua lizând rate diferite în
patru f aze consecutive de evo luție a infecției, cu accelerare după vârsta de 50 de ani.
Prima fază, care reprezintă primii zece ani după achi ziția infecției se caracterizează
printr -o progresie lentă sau chiar absentă, cu excepția cazurilor în care infecția s -a produs
după 50 de ani sau este prezentă conco mitent infecția HIV. Faza a doua, care durează în me –
die 15 ani, se caracterizează printr -o progresie lentă, dar stabilă a fibrozei. Faza a treia,
cuprinzând urmă torii 10 ani, are o rată intermediară a fibroz ei, iar cea de a patra o rată rapidă
de progresie a fibrozei. în acest model, intervalul de timp în care se dezvoltă ciroza este
apreciat la aproximativ 40 de ani, cu exc epția cazurilor la care infecția se pr oduce la o vârstă
mai avansată (137, 138) .
Evoluția naturală a bolii este influențată însă de posibilitățile terapeutice actuale.
Considerând că 20% dintre pacienții cu infecție acută C se vindecă spontan și 80% se
cronicizează și ținând cont de rata progresiun ii fibrozei în funcție de cele trei tipuri, se poate
considera că aproximativ 56% dintre pacienții aparținând tipului progresiv rapid și/sau
intermediar au riscul progresiunii spre ciroză.
Dintre aceștia, prin tra tamentul standard IFN și ribavirină, 35% se vindecă, ceea ce
înseamnă că din punct de vedere teoretic dintr -o cohortă de 100 pacienți cu infecție acută
rămân aproximativ 36% pacienți care pot avea o boală progresivă determinată de HC V și
neresponsivă la tr atament (123) . Dacă se face o reac tualizar e a estimărilor, ținând cont d e
revoluția în terapie prin introducerea interferonilor pegilați, situația devine mai optimistă.
Dezvoltarea cirozei depinde în mod hotărâtor de starea morfologică la e valuarea iniția lă a
pacienților.

32
Indicatorii biologici car e au valoare predictivă pen tru instalarea cirozei sunt:
trombocitopenia, inversarea raportului ALT/AST, creșterea nivelului seric al GGT și FA și
creșterile intermite nte ale valorii alfa -fetoprotei nei (AFP) în cu rsul fazelor de exacerbare a
bolii (88).
Cercetările epidemiologice au stabilit o rată de su praviețuire după instalarea cirozei de
96% la 3 ani, 91% la 5 ani și 79% la 10 ani la ciroticii compensați și de 50% la 5 ani la
ciroticii decompensați. Rata anual ă a mortalității a fost de 1,9% în primii 5 ani. Riscul anual al
decompensării cirozei este evaluat la 3,9%, fiind reprezentat în or dine de ascită, hemoragii
variceale sau asocieri (139, 140) .
Analiza multivariată a identificat ca factori inde pendenți de risc pentru supraviețuire:
bilirubinemia, p rezența cirozei, vârsta mai înaintată și trombocito penia.
II.3.4 . Carcinomul hepatocelular
Infecția virală C reprezintă unul dintre factorii de risc major pentru CHC. Deși
prezența cirozei nu este o condiție obligatorie pentru dezvoltarea CHC la pa cienți i cu infecție
virală C, CHC se dezvoltă pe fic atul cirotic în 90% din cazuri (141) . Riscul anual de apari ție a
CHC la pacienții cirotici cu VHC este diferit în Europa și SUA: 1 -2%, față de Japonia și
Italia, unde se înregist rază procente între 2,6 —6,9 % (139, 143, 143) .
Diferențele marcate în incidența CHC la pacienții cu infecție virală C sun t explicab ile
nu atât prin meca nisme patogenetice, fond genetic sau factori de mediu . diferiți, cât prin
diferența timpului de expansiune pen tru cele două populații. Având în vedere diferențele de
profil epidemiologie dintre cele două zone și fa ptul că, în Japonia, CHC raportat la infecția
virală C a devenit endemic cu 10 -20 de ani înainte, se așteaptă ca în decadele următoare SUA
să înregistreze rate similare de morb iditate și mortalitate prin CHC (87)
Durata medie de evoluție a infecției virale C până la apariția CHC est e de 28 -29 ani
(139) , factorii inde pendenți de risc fiind reprezentați de: sexul masculin, consumul abuziv de
alcool, vechimea infecției, defi citele funcției de sinteză și prezența citopeniilor. CHC în
infecția virală C se asociază cu displazia cu celule mici și mutații în domeniul de legare a
receptorului protein -kinazei, sau genelor CD81 (89).
Coinfecția cu virusul B majorează riscul de dezvol tare al CHC, iar coinfecția cu HIV
determină apariția CHC d upă o du rată mai scurtă de evoluție a infecției (89, 144, 208 ).

33
CAPITOLUL III. ASPECTE CLINICO -BIOLOGICE ȘI
IMAGISTICE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ D
În 1977 Mario Rizzetto și colaboratorii (145) au des coperit, examinând prin
imunofluorescență biopsiile hepatice a le unor purtători aparent sănătoși de AgHBs, un antigen
nuclear necunoscut, pe care l -au numit agen tul sau antigenul Delta. Acesta s -a dovedit a fi de
fapt un nou virus, virusul hepatic Delta (VHD), agent patogen dependent de prezența virusului
B. Este un virus mic, defectiv, fără înveliș propriu, care îi este furnizat de virusul B (VH B)
sau de alte hepadnavirusuri (146) .
VHD nu seamănă cu nici un agent infectant din regnul animal, dar, din pun ct de
vedere al structurii genomului și al replicării virusale, are multe asemă nări cu viroidele și
virusoidele pla ntelor (147) . De aceea, Comitetul de Taxonomie a virusurilor a propus clasifi –
carea sa într -un gen flotant denumit Deltavirus (148) .
Încă de la pr imele cercetări, VHD s -a dovedit a constitui o problemă medicală
importantă, deoarece este foarte patogenic și poate produce o formă severă ș i rapid progresivă
de hepatită (149) .
Clasificarea și secvențarea genomului VHD în 1986 a confirmat unicitate a aces tui
virus în virologia animală (150): primul virus animal ce posedă o structură genomică circulară
a ARN, ceea ce se observă numai la virusurile plantelor (151) .
III.1. TABLOU CLINIC. DIAGNOSTIC
Nu există un tablou caracteristic infecției VHD.
Totuși , în f uncție d e coinfecția VHB+VHD sau supra infecția VHD, tabloul va fi acut
sau cronic.
Apar astfel mai multe situații:
– coinfecție VHB+VHD – tablou acut;
– suprainfecție VHD la purtător VHB – tablou acut;
– infecție cronică VHD – tablou cronic
Evantaiul clin ic se e xtinde de la forme acute/ supra acute la forme cronice, sau chiar la
forme latente.
III.1.1. Hepatita acută prin coinfecție VHB+VHD
Aspectul clinic este – în mod obișnuit – cel din hepatita acută VHB clasică, de obicei
icterică, cu citoliză intensă. A desea urmează un curs bifazic cu două vârfuri de citoliză într -un
interval de câteva săptămâni.

34
Diagnosticul se pune pe baza markerilor serici :
– VHB :
– AgHBs +;
– antiHBc IgM +;
– VHD:
– AgHD + precoce, dar dispărând rapid; adesea absent;
– ARN -VHD + precoce, tr anzitoriu, dar mai prelungit decât AgHD;
– anti-VHD totali + tranzitorii, dar în titruri mici;
– anti-VHD IgM + tranzitoriu, dar pot constitui singurul marker.
Această formă se întâlnește în 90% din cazurile de coin fecție. Deși severă, fii nd
autolimitată se vi ndecă în major itatea cazurilor. Numai 2% dintre cazuri se cronicizează
III.1.2. Hepatita acută VHB+VHD prin suprain fecție (VHD)
Survine la un purtător de AgHBs. Tabloul clinic este acut, asemănător. Numai
modificările markerilor viru sali pot t ranșa diagn osticul.
• VHB:
• AgHBs +,
• antiHBc IgM negativi;
• VHD:
• AgHD + precoce, tranzitoriu, adesea absent;
• ARN -VHD + precoce, și persistent;
• anti-VHD totali +, cu titruri care cresc rapid;
• anti-VHD IgM +, cu titruri care cresc rapid
La un bolnav cu hepatită cronică cu VHB, înrăută țirea stării clinice po ate însemna o
suprainfecție cu VHD și numai markerii virusali pot tranșa diagnos ticul.
Atât în cazurile survenind pe un fond inaparent de boală (portaj de AgHBs), câ t și la
bolnavii cu hepatită cronică VHB, suprainfecția cu VHD duce la o formă severă de boală –
este adevăr at însă, autolimitată. Totuși, majoritatea bolnavilor evoluează favorabil, cu
excepția pacienților imunodeficienți.
Ca o formă atipică, la un purtăt or aparent sănătos de AgHBs poate surveni uneori o
hepatită acută nonB intercurentă, la care AgHBs a dispărut, și tranzitoriu po t apărea chiar
anticorpi anti -HBs. Ulterior, prin dezvol tarea infecției cu virus Delta, AgHBs reapare. Î n
aceste cazuri, VHD ex ercită un efect inhibitor asupra replicării virusului B și pot rezulta
confuzii de diagnostic.

35
Suprainfecția cu VHD poate îmbrăca aspecte de hepatită acută bifazică, într -un prim
moment apărând VHD și apoi VHB sau invers (156)
III.1.3. Hepatita cronică VHD
Survine rar ca o coinfecție – în 6-7% din cazuri și mult mai des ca o suprai nfecție – în
10-40% din cazuri (157) . După alți autori (158) , progresia spre in fecție cronică cu VHD prin
suprainfecție apare la aproape toți bolnavi i. În plus, replicarea VHB es te depri mată de VHD și
astfel, adesea, diagnosticul este dificil. Nu există semne clinice caracteristice.
III.2. EXPLORĂRI DIAGNOSTICE
Sunt de tip „surogat“, privind citoliza și colestaza hepatică, precum și din categoria
mark erilor virusali incriminați ( VHB+VHD) , dar și a altor virusuri hepa totrope (VHA, VHE,
VHG, HIV etc.).
III.2.1. Markerii virusali pentru VHD
Sunt direcți – viremia – și indirecți – anticorpii anti -VHD. Viremia ARN -VHD se
determină prin hibridizare (limita de detecție 104-106 genomi/ml) sau prin RT -PCR (limita de
detecție 10 genomi/ml). Hibri dizarea se folosește pentru detectarea serică a VHD și
corespunde prezenței AgHD în ficat în proporție de 70 -80%. RT -PCR este utilizată pentru a
demonstra eradicarea VHD după terapia cu interferon, precum și în cazul transplantului
hepatic la care nu s -a evidențiat o reinfecție cu VHD. De asemenea, RT -PCR se folosește și
pentru genotipare.
AgHD este determinat prin metode de tip EIA sau RIA, iar în țesutul hepatic prin
imunofluorescență ș i colorații imunohistochimice. Î n infecția acută, AgHD seric poate să
„scape“ detecției dacă n u se repetă mai multe testări. Î n infecția cronică VHD, AgHD poate să
nu apară la determinarea pr in EIA, întrucât în mare parte el se găsește cuplat în co mplexe cu
anticorpii anti-VHD. Î n aceste si tuații se va folosi tehnica imu noblot, foarte sensibilă de altfel,
dar care din rațiuni economice nu poate fi utilizată pe scară largă.
Anticorpii anti -VHD totali, de tip IgM și IgG, se determină tot prin tehnici de tip EIA
și RIA. E i au o valoare diagnostică mai mică deoarece pot dispărea. în plus, trebuie reținut
faptul că nu au rol protectiv.
III.2.2. Forme clinice .
Pe lângă formele acute descrise mai sus , infecția cu VHD poate dezvolta atât în
coinfecție, cât mai ales în suprainf ecție, forme fulminante sau subfulminante. Ele apar, mai
ales, în zonele geografice unde portajul AgHBs este endemic. Invers, în țările civilizate,
superindustrializate, aceste fo rme sunt rare, legate de imunodeficiență și, mai ales, de adicția

36
de droguri i.v. Frecvența este mai mare în suprainfecție (7 -10%), față de coinfecție (2 -4%).
Trebuie reținut faptul că în întreaga lume infecția cu VHD este adevărata sau principala cauză
a 30-80% din cazuril e de hepatită acută fulminantă (157) .Forma cronică latentă este mai rar
întâlnită. Reprezintă cel de al 3 -lea model întâlnit, pe lângă cele de coinfecție și suprainfecție.
Este „infecția latentă VHB -independentă“, care apare la câteva zil e de la efectuarea
transplantului hepatic. Dar AgHD intra -nuclear poate fi gă sit în ficatul transplantat chiar la
câteva ore de la transplant, fără ca replicarea VHD (ARN -VHD în ser) și reinfecția cu VHB
(AgHB s în ser) să poată fi dovedite (153) . Ea se dat orează probabil reinfecției grefonului
numai cu VHD, întrucât simul tana infe cție cu VHB a hepatocitelor a fost prevenită prin
administrarea anterioară de HBIG. în această perioadă de timp nu există nici un element de
boală hepatică: transaminazele rămân n ormale, nu există modificări histologice pe biopsia
prelevată. Patologia rein fecției cu VHD la transplantul hepatic poate cuprinde și alte
modalități:
Reinfecția cu VHD urmată de reinfecția cu VHB la câteva luni, înseamnă – de fapt –
o „hepatită recu rentă “, cu citoliză și reapariția AgHBs și evoluția spre cronicitate. Această
suită de fapte demonstrează că VHD nu este citopatic și că esențial pentru producerea
hepatitei este VHB.
Reinfecția simultană cu VHD și VHB duce con stant la o „hepatită recurentă“, cu
AgHD intens pozitiv în grefonul transplantat, precum și AgHBs și AgHBe, da r și leziuni
necroinflamatorii de hepatită acută. Dacă în ficatul transplantat există numai AgHBs și
AgHD, fără AgHBe, atunci infecția cu VHB este non -replicativă, iar leziunile hepatice sunt
mai degrabă degene rative. Dacă VHB devine din nou replicativ, l eziunile necroinflamatorii
devin preponderente. La acești bol navi se demonstrează faptul că VHD este capabil să inhibe
AgHBe (159) .
III.3. EVOLUȚIE ȘI COMPLICAȚII
Istoria naturală a infecției cu VHD este foarte variabilă – de la supraacut (insuficiență
hepatică fulminantă) până la estompare completă sau purtător sănătos.
Încă de la primele studii ale lui Mario Rizzetto (149) , VHD apărea ca un virus puternic
patogenic, p roducând o boală severă, rapid progresivă, cu foarte rare rezoluții spontane.
Ulterior s-a văzut că prin auto-limitare, acest prognostic sumbru nu era nici carac teristic, nici
obișnuit. Î ntr-adevăr, 80 -90% din bolnavii cu (co)infecție acută VHD+ VHB se vi ndecă
spontan . Lucrurile se schimbă dacă este vorba de suprainfecție, atât în ceea ce pr ivește
evoluția hepatitei acute fulminante spre insuficiența hepatică acută, cât și spre cronicizare, cu

37
posibilitatea „rapid progresivă“ sau cirogenetică.
Totuși, în c âteva studii populaționale în zone en demice ca Greci a sau Insulele Samoa
Americane (160), s-a găsit un număr mare de purt ători aparent sănătoși de VHD. Î n aceste
condiții, viru sul B pare a fi inhibat de VHD (161) .
Există diferențe notabile în evoluție și prognostic, în funcție de virus (coinfecție sau
suprainfecție, geno tip VHD), de gazdă (v ârstă, stare de purtător de AgHBs sau de hepatită
cronică cu VHB în stadii dife rite de boală; de imunodeficiență) dar probabil și de alți factori
(virusali, coinfecția cu VHC, HIV sau fac tori încă neclari de mediu) .
Așa cum am menționat deja, infecția cu VHD este mult mai severă în condițiile
suprainfecției .
De asemenea, genotipul VHD poate să aibă un rol important. Astfel, genotipul I
prezintă un risc crescut de hepat ită acută fulminantă, dar și de cirogeneză rapidă, în schimb,
dezvoltarea rapidă a unui hepatocarcinom este controversată. în plus, se citează cazuri cu
genotip I care au un curs clinic încetinit, asimptomatic (162) sau, în anumite zone geografice,
cum ar fi Grecia, de simpli purtători VHD (163) . Genotipul II produce mai rar feno mene
supraac ute și are o evoluție rapid progresivă. Genotipul III este reputat pentru o evoluție
supraacută, cu in suficiență hepatică fulminantă (152) .
La drogații intravenos, infecția cu VHD se asociază cel mai adesea cu o replicare
intensă a VHB (AgHBe +), un tip de reacție care poate crește patogenitatea VHD (164) .
În (co)infecția triplă VHB -VHD -VHC, virusul Delta are un rol dominant, in hibând
celelalte două viru suri (165, 166, 167, 168) .
În infecția triplă VHB -VHD -HIV, evoluția hepa titei cronice cu VHD nu pare să fie
modificată de virusul HIV (169, 170, 171) , exceptând faptul că răspun sul imun la virusul D
este tranzitor sau lipsește (172) .
Dezvoltarea cirozei hepatice se produce la circa 70% din cazuri. Uneori – în 15% din
cazuri – ea se produce foarte rapid, în 1-2 ani (63)(173). De altfel, unele studii italiene arată că
bolnavii cu ciroză VHB+VHD sunt mai tineri decât cei cu ciroză VHB. în sfârșit, în unele
cazuri ciroza poate să rămână stabilă mai mulți ani (174) .
Dezvoltarea hepatocarcinomului (HCC), conside rată altă dată o raritate, este astăzi
aproape o regulă . Astfel, Hadzyiannis și colab (160) constată HCC la 42% din bolnavii cu
ciroză VHB+VHD din Grecia , după o urmărire de 12 ani. în general, se consideră că riscul de
cancerizare la bolnavii cu ciroză VHD compensată este ridicat, chiar într -o perioadă m ai mică
de urmărire de 5 -6 ani (175) . Unele studii (176) arată că acești bolnavi sunt mult mai tineri
decât cei cu HCC determinat numai de VHB. O explicație sigură a acestei situații nu există: se

38
presupune că replicarea intensă a celor două virusuri ar putea duce la leziuni necroinflamatorii
severe, care, alături de ciroză și de alți factori (cum ar fi ac țiunea directă a VHD asupra
mecanismelor reglatoare ale creșterii și înmulțirii celulare), ar accelera ca rcinogeneza.
Există un important risc al recurenței VHD la bolnavii transplantați , dar acesta este
mult mai mic decât al VHB: 32% versus 67%. în același timp, supra viețuirea posttransplant
hepatic pentru ciroză, cu re infecție VHB+VHD este mai bună (154) , rezultate confirmate și
într-un studiu francez cu rez ultate similare la 5 ani (88 %) (155, 209 )

39
CAPITOLUL IV. ASPECTE CLINICO -EVOLUTIVE
ȘI IMAGISTICE ÎN HEPATITELE CRONICE CU ALTE
VIRUSURI HEPATICE
IV.1. VIRUSUL G (VHG)
În 1950, unui chirurg cu inițialele numelui G.B. i se descoperă în ser un virus (denumit
inițial „virus hepatic GB“ sau VHGB), care a fost donat și care a produs o hepatită
experimentală prin inoculare la primatele neumane – tamarine. Au fost descrise 3 ti puri de
VHGB – A, B și C. Tipurile A și B sunt capa bile să infecteze tamarinele, B – simultan și omul,
dar numai VHGB -C este agent hepatitic infectant pentru om (177) .
Aproape simultan s -a descris un alt agent hepatitic, denumit virus G (VHG). Abia în
1990 s -a consta tat că amândouă aceste virusuri, VHGB -C și VHG sunt aproape identice di n
punct de vedere molecular (178, 179) . Spre comparație, virusul G are o identitate moleculară
în aminoacizi de numai 29% cu un alt virus din fami lia Flaviviridelor – virusul C (177) .
Deși prezintă un hepato tropism demonstrat, VHG nu pare să fie o cauză directă de
hepatită.
IV.1.1. SEMNIFICAȚIE CLINICĂ
Nu există un tablou biologic/clinic specific pa cienților infectați acut sau cronic cu
virus G. Cazurile acute de infecție izolată cu VHG pot îmbrăca tabloul c linic ale hepatitei
produse de virusul C, dar oricum, mult mai puțin sever (177) . Pe de altă parte, în hepatita
acută VHG survenită posttransfuzional există și o evidentă discordanță î ntre nivelul maxim al
transami nazelor serice (ALT) și nivelul maxim al v iremiei ARN -VHG. Acest fapt ar putea
sugera absența relației cauză/efect. De altfel, într -un studiu mai vechi, Alter A.J. (179) a
constatat că la 75% din indivizii ARN -VHG pozitivi testele funcționale hepatice erau
normale.
IV.1.2. DIA GNOSTIC
Infecția cu VH G se diagnostichează în primul rând prin determinarea viremiei ARN –
VHG prin PCR. dar și prin anticorpii anti -VHG. De obicei se dozează anti corpii anti -E2
(envelope E2 protein antibody) (180, 181) . Apariția acestora este tardivă și în seamnă
clearance -ul virusului. Ei sunt protectivi pen tru o eventuală rein fecție.
Coinfecția cu virusul C este obișnuită, cea cu viru sul B ceva mai rară, dar datele
statistice sunt foarte diferite. Există și posibilitatea coinfecției cu HIV.

40
Dacă apar lezi uni hepatice necroinfl amatorii , aces tea nu se datorează VHG (180) , ci
acțiunii altor virusuri. Nu există date certe că VHG ar putea cauza evo luția de la acut la
cronic.
IV.1.3. EVOLUȚIE. COMPLICAȚII. PROGNOSTIC.
Nu pot fi evaluate deoarece nu se cunoaște istoria naturală a infecției VHG și – cel mai
adesea – există și o coinfecție cu virusul C. Clearance -ul spontan al VHG nu corespunde de
obicei cu evoluția clinică, bio logică sau histologică. Astfel, viremia ARN -VHG poate persista
mai mulți ani .
IV.2. VIRUSUL TT Ș I VIRUSURILE ASOCIATE
În 1977 japonezul Nishizawa descoperă un nou tip de virus posttransfuzional implicat
în hepatopatiil e virale (182, 183). A fost denumit astfel datorită inițialelor primului pacient
căruia i s -a descoperit în ser acest virus – T.T. – cât și datorită transmiterii transfuzionale
(„transfusion -transmitted virus“ = TTV). Are un he patotropism demonstrat, dar – cu toate
acestea – nu pare să constituie o cauză semnificativă pentru producerea hepatitei .
IV.2.1. SEMNIFICAȚIE CLINICĂ
Nu există un tablou clinic caracteristic nici pentru cazurile de hepatită acută (adesea
fulminantă), nici pentru cele de hepatită cronică.
Nici citoliză ș i nici leziunile necroinflamatoare nu apar la mai mult de 4% din cazurile
TT pozitive. Nu există concor danță între titrurile ADN -VTT și citoliză (184, 186). Există și
posibilitatea portajului TT.
Modificări tipice hep atitice apar de obicei în coin fecția cu virus C și G. Nu a putut fi
demonstrată o asociere cu hepatit a autoimună sau cu crioglobuli nemia (187, 188, 189) .
IV.2.2. DIAGNOSTIC
Demonstrarea biologică a VTT se face prin depistarea viremiei VTT (ADN -VTT) în
ser și în ficat, precum și a anticorpilor anti -VTT în ser. Paralelismul acestora a fost demonstrat
într-un studiu american (185) pe donatori de sân ge: în 84% din cazurile cu anti -VTT era
prezentă viremia ADN -VTT, și numai 16% din cazuri erau fără viremie TT.
Leziunile histopatologi ce nu au nimic caracteristic.
IV.2.3. EVOLUȚIE. COMPLICAȚII. PROGNOSTIC.
Nu sunt cunoscute.
IV.3. VIRUSUL SEN
În 1999 ita lianul D. Prini a descoperit un nou virus posttransfuzional implicat în
hepatopatiile virale, denumit astfel după inițialele pacientulu i în al cărui ser a fost demonstrat.

41
Hepatotropismul virusului SEN este insuficient demonstrat de prezența sa în ficat sa u
de modificările histopatologice. Prezența sa nu a fost asociată hepa titei acute, ci numai celei
cronice. Dar mai puțin de 6% din pac ienții SEN pozitivi fac hepatită cronică.
IV.3.1. SEMNIFICAȚIE CLINICĂ
SEN nu produce hepa tită acută. Este implicat într -un număr foarte mic de cazuri de
hepatite cronice nonA -nonG, la care poate apărea citoliză. Proporția acestor cazuri este foarte
mică, asemănătoare cu cea descrisă în infecțiile hepatitice cu virus E sau cu virus citomegalic.
IV.3.2. TABLOU CLINICO -BIOLOGI C
Este necaracteristic.
IV.3.3. DIAGNOSTIC
În ser virusul SEN a fost demonstrat prin viremie ADN -VSEN, dar nu și la nivel
hepatic. Există o bună corelație între titru l ADN -VSEN și creșterea transa minazelor, mai ales
la bolnavii cu serotip D precum și – eventual – în coinfecția cu virusul C (190) .
IV.3.4. EVOLUȚIE. COMPLICAȚII. PROGNOSTIC.
Nu sunt cunoscute (210) .

42
CAPITOLUL V. ASPECTE CLINICO -BIOLOGICE ȘI
IMAGISTICE ÎN HEPATITA CRONICĂ ETANOLICĂ
V.1. TABLOU CLINIC
Pacienții cu boală hepatică a lcoolică prezintă ta blouri clinice diverse, pe măsura
variabilității morfo patologiei acesteia, influențate de stadiul evolutiv al bolii, de prezența unui
consum de alcool excesiv acut, de boli extrahepatice induse de alcool, de gradul de
dependență și de contextul socioprofesional (191, 194) .
Elementul comun pentru toate varietă țile de boală hepatică indusă de alcool este
consumul de etanol. Acesta este recunoscut în mai puțin de 50% dintre cazuri, dacă nu este
suspicionat și apoi investigat în mod sistema tic. Trebuie să atragă atenția antecedentele
sugestive: traumatisme ciudate , accidente casnice di verse, prezentări la camera de gardă,
pneumonii frecvente, probleme familiale, profesionale. În practică se folosesc modele variate
de chestionare pentru a id entifica alcoolismul; cele mai uzitate sunt chestionarul CAGE,
AUDIT (alco hol use disorders identification test), care sunt redate mai jos.
Chestionaru l CAGE cuprinde 4 întrebări (193) ; chestionarul AUDIT este mai elaborat,
are 10 întrebări, fiecare cu ră spunsuri punctate de la 0 la 4: dacă punct ajul însumat este mai
mare de 8 este î nalt sugestiv pentru alcoolism (192) .
Anamneză pacientului trebuie să fie riguroasă și să completeze datele deduse din
chestionarele care se fo losesc doar ca screening și ca p unct de plecare, cu in formații privind
vârsta debutului consumului de al cool, cantitățile, momentul în care consumul a devenit
excesiv, detalii privind modul de consum (episodic, la domiciliu etc.), comportamentul față de
alcool la diferite ocazii, obicei urile părinților privind alcoolul.
Pacienții cu afectare hepatică alcooli că pot fi com plet asimptomatici sau pot avea un
tablou nespecific. Frecvent, ei se prezintă la medic după un consum recent de alcool, au
halenă etanolică, tremură, sunt agi tați, au comportament antisocial sau. dimpotrivă, sunt
depresivi. Atrag atenția de zordinea vestimentației și semne ale unor traumatisme recente sau
vechi, volun tare ori accidentale.
Deși simptomatologia nu este strict delimitată sau complet diferită pentru fiec are
dintre formele ana tomopatologice ale ficatului alcoolic, pentru sistema tizare și simplitate,
tablourile clinice se vor prezenta separat. Trebuie specificat că însăși limita dintre enti tăți este
vagă; acestea se întrepătrund, pacientul putându -se situa l a granița dintre două sau poate fluc –
tua între acestea, în ambele direcți i. Chiar ordinea în care un pacient poate parcurge diferitele

43
forme ale bolii alcoolice este discutabilă; clasic și logic se ad mite că ordinea este: steatoză,
hepatită, fibroză, ciro ză. Hepatita poate lipsi, fibroza poate scăpa nerecunoscută și la prima
prezentare pacientul poate să se afle deja la capătul drumului, adică să prezinte ciroză.
V.1.1. Steatoza hepatică alcoolică (ficatul gras alcoolic)
Reprezintă forma benignă a bolii, dar nu este lipsită de potențial evolutiv.
Simptome – pacientul este, de regulă, asimptomatic și este descoperit întâmplător, cu
ocazia unei evaluări determinate de o altă afecțiune legată de alcool sau atunci când sunt
identificate valori anormale ale tes telor hepatice, la efectuarea unor analize de rutină. O
proporție de mai puțin de 50% dintre pacienți prezintă simptome nespecifice: dureri în
hipocondrul drept (da torate hepatomegaliei), simptome dispeptice, greață, anorexie,
meteorism. flatulență, into leranță la anumite alimente, la băuturi, astenie, scăderea
performanțelor intelectuale și fizice, impotență. Rareori, steatoza simplă se poate asocia cu
icter datorat unei colestaze intrahepatice sau se poate complica prin sindrom Zieve
(hiperlipemie, anem ie hemolitică, icter) sau insufi ciență hepatică.
Examenul fizic este dep endent de durata și de gravi tatea steatozei. Cel m ai frecvent
semn este hepatome galia, prezentă la 60 -80% dintre cazuri. Hepatomegalia este variabilă, de
la câțiva centimetri sub reb ordul costal până la dimensiuni impresionante, care ating creasta
iliacă; suprafața ficatului este netedă, consis tența fermă, marginea rotunjită, iar sensibilitatea
la palpare este modestă. Nu există o corelare între talia ficatului și simptome. Pot fi pr ezente:
steluțele vascu lare, telangiectazii la nivelul pomeților, eritemul pal mar, contracture
Dupuytren, hipertrofia parotidiană, atrofia testiculară; icterul și splenomegalia sunt rare.
V.1.2 . Ciroza hepatică
Tabloul clinic al ciroze i hepatice alcoolic e este variabil, acoperind un spectru larg de
forme, de la hepatomegalia anicterică până la insuficiența hepatică terminală. Spre deosebire
de pacienții cu hepatită alco olică, la care consumul de alcool este omniprezent, la cei cu
ciroz ă hepatică acesta p oate să fi fost stopat de câțiva ani. Modalitatea de diagnosticare a bolii
este va riată; pacientul poate fi diagnosticat fortuit, cu ocazia descoperirii unei hepatomeg alii
sau/și a transamina zelor anormale, a decompensării (sindrom asci to-edematos, hemora gie
digestivă, encefalopatie) sau chiar a cancerului hepatocelular. Circa 10 -20% dintre pacienții
care au suferit internări în timpul vieții sunt diagnosticați doar la necropsie.
Atunci când ciroza hepatică compensată este simp tomatică, simptomele obișnui te sunt:
anorexia, starea genera lă alterată și astenia severă. Î n cazul cirozei alcoolice decompensate
apar: icterul, ascita, edemele periferice, hemoragia digestivă superioară și/sau ence falopatia

44
hepatică. Scăderea ponderală masivă, d urerile în hipocon drul drept asociate cu o hemoragie
digestivă incontrola bilă, prezența unui suflu prehe patic sugerează cancerul hepatocelular.
Examenul fizic pune în evidență hepatomegalia discretă sau moderată, suprafața
neregulată, uneori cu neregulari tate extremă (cance r), alteori sensibilă (aso cierea hepatitei
acute). Splenomegalia este prezentă doar la o treime dintre pacienți și este tardivă. Rino fima
este uneori prezentă și sugestivă pentru etiologie. Semnele sugestive pentru hipertensiune
portală (circu lație colat erală superficială și profundă) sunt prezente la peste jumătate dintre
cazuri, iar icterul, ascita, ence falopatia discretă (flapping tremor ) și edemele la mai mult de
30%. Febra sau subfebrilitatea este un semn remarcat la o treime dint re pacienți. Semnel e
comune hepatopatiilor cronice (steluțe vasculare, telangiectazii, hipertrofie parotidiană, atrofie
testiculară, unghii albe, contractură Dupuytren, ginecomastie etc.) sunt frecvente. De
asemenea, se pot identifica: pleurezie dreaptă, c ianoză secundară șu nturilor arterio -venoase
sau simp tome sugestive pentru hipertensiunea pulmonară.
Trebuie subliniat că nici simptomele și nici exa menul fizic nu sunt diagnostice pentru
boala hepatică alcoolică; acestea doar sugerează afectarea cronică a ficatului, dar nu sunt
specifice nici pentru etiologie, nici pentru forma anatomopatologică. Ciroza hepatică
decompensată este, desigur, ușor de recunoscut doar pe elementele clinice, dar nici în aceste
condiții nu se poate stabili cu certitudine etiologi a. Steatoza hepa tică, dar și ciroza compensată
pot fi descoperiri for tuite sau diagnosticate abia de autopsie.
V.2. EXPLORĂRI DIAGNOSTICE
Investigațiile de laborator indicate în boala hepa tică alcoolică sunt utile pentru
atestarea consumului de etanol (important atunci câ nd pacientul îl neagă) și pentru
demonstrarea afectării hepatice; cauzalitatea dintre alcool și leziunea hepatică nu este stabilită
în mod cert de examenele de laborator, f iind circumstan țială.
V.2.1. Markeri ai consumului recent de alcool
Dozarea etanolu lui în aerul expirat, în sânge sau în urină poate fi utilă pentru
identificarea abuzului, mai ales în cazurile când acesta este negat. O alcoolemie peste 3 g/l în
orice mom ent are valoare diagnostică pentru consum de alcool periculos pentru sănătate.
Alcoo lemia este însă un test care nu se poate utiliza în condiții clinice, în care sensibilitatea sa
este sub 13%.
Metanolemia crește după consumul de alcool și persistă la valo ri ridicate mai mult
timp, existând șanse mai mari de a demonstra abuzul. Nici aceas tă investi gație nu este
utilizată în condiții clinice. Raportul concentrațiilor urinare a doi metaboliți ai serotoninei 5 –
hidroxitriptofol/5 -hidroxiindol -3 acid acetic (5 -HTOL/5HIIA) este crescut și rămâne astfel

45
timp de 5 -15 ore după normalizarea alcoole miei, fiind cel mai sensibil marker al consumulu i
recent de bău turi alcoolice (196) .
V.2.2. Markeri care indică consumul cronic excesiv de alcool
V.2.2.1. Anomalii biochimice
Alcoolul consumat în cantități mari pentru pe rioade îndelungate de timp are ef ecte
metabolice mul tiple, care pot fi identificate, cu o acuratețe variabilă, printr -o evaluare de
laborator țintită. Din păcate, mo dificările nu sunt prez ente în mod constant la toți pacienții cu
boală hepatică alcoolică, motiv pentru care utilitatea ac estora este limitată.
Gamma -glutamil -transferaza (Gamma -glutamil transpeptidaza – GGT) este o
enzimă hepatică a cărei secreție este indusă de către consumul de alcool, dar și de unele
medicamente de tipul fenobarbitalului și fenitoinei. Valorile GGT crescu te de 2 -3 sau chiar de
5 ori față de valoarea normală reprezintă cea mai frec ventă anomalie biochimică prezentă la
alcoolici. Trebuie specificat, însă, că sensibilitatea și specificitatea acesteia sunt reduse; valori
normale se pot întâlni chiar la ma rii potatori (după unii autori (198) până la 70% dintre
alcoolici pot prezenta valori normale ale GGT), la cei cu ciroză hepatică decompensată, la cei
care consumă alcool în exces de mai mult de 20 de ani (chiar dacă inițial valorile erau
crescute); valori cr escute se evidențiază și în obstrucții biliare, consum de antiepileptice,
obezitate, afecțiuni hepato -biliare de altă etiolog ie.
Evoluția în dinamică a GGT poate da câteva sugestii pentru etiologia alcoolică a
creșterii acesteia; valori mari la internare care scad exponențial, la jumă tate din valoarea
inițială în primele 2 săptămâni și la valori normale în primele 5 săptămâni d e la stoparea
consumului, în absența unei obstrucții biliare rezol vate, sunt diagnos tice pentru consumul de
etanol (199) .
Valoare a GGT nu este proporțională cu gravitatea leziunii hepatice, deși nu există
unele corelații cu fibroza și cu necroza hepatocit ară.
Demonstrarea existenței mai multor izomeri ai GGT nu și -a găsit încă utilitatea în
practica clinică.
Transaminazele (aminotra nsferazele), deși fără specificitate, sunt utile în evaluarea
hepatopatiei alco olice, oferind argumente pentru consumul croni c de alcool.
Aspartat -aminotransferaza (AST, TGO) crește la 45 -65% dintre consumatorii
cronici de alcool; această anomalie este ef ectul injuriei etanolice a mitocon driilor și
musculaturii netede, valoarea sa nefiind însă corelată cu gravitatea atingerii he patice. AST
crește de 2 -6 ori față de normal, rar atingând valori peste 500 -600 UI/l (în general, sub 30

46
ui/l); dacă AST depă șește acest prag, trebuie suspicionată altă etiologie. Dozarea fracției
mitocondriale a AST indică o creștere disproporționată a a cesteia la alcoolici; această analiză
nu este însă uzuală, folosirea în practică fiind limitată.
Alanin -aminotransferaza (ALT, TGP ) are valori normale sau mai puțin crescute
comparativ cu cele ale AST. Raportul AST/ALT (indicele de Rittis) este în mod trad ițional
folosit drept indicator pentru etiologia alcoolică; în formele ușoare și medii de boală raportul
depășește valoarea de 1 î n peste 80% dintre cazuri, iar în formele de ciroză și de hepatită
alcool ică severă este mai mare de 2. Î n hepatopatiile de al te etiologii rapor tul de Rittis este, de
regulă, subunitar. Creșterea mai puțin importantă a ALT se explică parțial prin defi ciența la
alcoolici a 5 -fosfat -piridoxinei, forma activă a vitaminei B6. necesară pentru activitatea
enzimatică.
Fosfataza alcali nă poate fi crescută la valori mai mari de 4 ori decât normalul, mai
ales la cei cu hepa tită alcoolică și colestază severă.
Gluta mat -dehidrogenaza este o enzimă mitocon drială a cărei concentrație
plasmatică crește ca urmare a consumului de alcool; valoril e sunt de 2 -4 ori mai mari decât
normalul, nedepășind de obicei valori de 5 ori mai mari decât normalul. După 48 de ore de
absti nență, valoarea se înjumătățește. Metodele de evaluare sunt însă deficitare și nu sunt larg
folosite în practică, limitându -i utilitatea.
Acidul D -glicuric este un metabolit excretat prin urină al acidului glicuronic, al cărui
metabolism este crescut ca ur mare a efectului inductor al alcoolului asu pra sistemului
microzomal. Valori crescute ale acidului D -glicuronic sau ale altor inductori enzimatici se
identifică în urina consumatorilor cronici de alcool și scad după câteva zile de abstinență;
valoarea pr actică este redusă.
Testul respirator cu aminopirină marcată – alcoolul are un efect inductor asupra
MEOS și, implici, va det ermina creșterea metabolizării hepatice a unor droguri. Aminopirină
marcată cu carbon radioactiv se injectează intravenos, apoi se dozează bioxidul de car bon
marcat eliminat respirator. La alcoolicii cu funcție hepatică intactă, eliminarea respiratorie a
markerului este mult crescută, dar la cei cu afectare hepatică severă scade. Având în vedere
efectul alcoolului atât în inducția s istemului MEOS, cât și în afectarea funcției hepatice, acest
test, deși ingenios, este lipsit de utilitate practică.
Proteinel e plasmatice suferă, la consumatorii de alcool, alterări multiple, dar
nespecifice: reducerea va lorii plasmatice a albuminelor (m inimă la cei cu lezi uni hepatice
ușoare și importantă la cei cu hepatită sau ciroză), haptoglobinei, orosomucoidului,
transfe rinei și creșterea alfa -2-macroglobulinei, cerloplasminei și imunoglobulinelor A, G și

47
M. Concentrația Ig A este moderat crescută la circa 30% dintre cei cu afectare hepatică medie
și are valori mai mari de peste 3 ori decât normalul la circa 60% dintre ce i cu hepatită
alcoolică severă; Ig A rămâne crescută câteva luni după stoparea consumului de alcool.
Orosomucoidul este crescut la cei fără leziuni hepatice și scade mult o dată cu progresia bolii
hepatice.
Modificări ale transferinei -transferina dezalilat ă (transferina deficientă în
carbohidrați) – consumul de alcool determină, la o parte dintre indivizi, creșterea proporției
izomer ilor dezalilați ai transferinei , dar metodele de identificare a acestora sunt imperfecte și,
deocamdată, folosite doar pentru cercetare.
Lipidele plasmatice – lipoproteinele cu densitate mare (HDL) cresc la majoritatea
consumatorilor activi și scad la valo ri normale după o săptămână de absti nență. Valoarea LDL
ca marker de consum este limitată de faptul că acest parametru este scăzut sau normal la cei
cu leziuni hepatice importante. Trigliceridele (Tg) sunt crescute la majoritatea pacienților
consumatori d e alcool, fiind mai mari la cei cu dislipidemie preexis tentă. Nivelul plasmatic al
Tg este modulat de tipul afecțiunii hepatice; cei cu steatoză au valorile cele mai mari, iar cei
cu ciroză hepatică au Tg normale sau chiar scăzute.
Acidul uric crește la 5 0% dintre alcoolici, fie din ca uza amplificării sintezei, fie prin
scăderea excreției urinare.
Dehidraza acidului delta -aminolevulinic este o enzimă eritrocitară impl icată în
sinteza porfobilinoge nului, care este scăzută în cazul consumului de alcool; eva luarea acesteia
este utilizată doar în cercetare.
Alte enzime modificate de către consumul de alcool, dar deocamdată fără utilitate
practică, sunt Cu -Zn-dismutaza și betahexozamina.
Alte modificări nespecifice citate în consumul cro nic de alcool sunt: hip oglicemie,
hipomagnezemie, hipo fosfatemie etc.
V.2.2.2. Anomalii hematologice
Macrocitoza este o anomalie relativ constantă la consumatorii cronici de alcool și
este cauzată de toxi citatea directă a etanolului asupra măduvei și de inter ferarea procesului de
maturare a eritrocitelor, p recum și de deficitul de folați și de vitamina B12.
Anemia medie , cu sau fără macrocitoză, este un element constant al bolii hepatice
alcoolice și are me canisme multiple (efectul alcoolului asupra măduvei, hemoragii digestiv e
repetate, carențe nutrițional e multiple).
Trombocitopenia este posibilă, în special în cazul cirozei alcoolice.

48
Leucocitoza , uneori cu reacții leucemoidale, apare mai ales în hepatitele alcoolice.
V.2.2.3. Markerii serologici ai afectării hepatice determ inate de alcool
Markerii serologici pentru evaluarea gradului și a stadiului afectării hepatice sunt
imperfecți, cu utilitate încă discutabilă; cei mai cunoscuți sunt peptidele procolagenice.
Peptidele procolagenice și alți indicatori ai țesutului matricia l
Propeptidul seric aminoterminal al procolagenului III (PIIINP) este cel mai bine
studiat; valori mari ale acestuia au fost identificate în ficatul alcoolic, dar nu este cert că
valoarea se corelează cu gravitatea l eziunilor. Există unele studii (200) care indică o relație
proporțională între PIIINP și gradul hepatitei alcoolice, dar mai puțin cu fibroza.
Propeptidul carboxiterminal al procolagenului I (PICP) și produșii de degradare ai
colagenului I (CI) sunt cresc uți în maladia alcoolică hepatică, dar î n mai mică măsură decât
PIIINP. CI este corelat cu fibroza.
Alți marked colagenici sau noncolagenici matri ceali studiați sunt: propeptidul
carboxiterminal al pro colagenului de tip IV, colagenul de tip VI, laminina, proteoglicani sau
acidul hialuronic.
Nici unul dintre acești markeri nu este utilizat în mod obișnuit în practica clinică.
V.2.2.4. Citokinele
TNF este un pept id secretat de monocite, macro fage și limfocite, cu rol important în
modularea răs punsului imun, care înregistrează valori crescute în hepatita alcoolică. Nu s -au
identificat diferențe de valori ale TNF care să delimiteze diferitele tipuri de boală hepatică
alcoolică
Interleukina -8 este o ci tokină eliberată sub influența endotoxinelor, a interleukinei -1,
a TNF și are rol în activarea poli morfonuclearelor. Valori mari s -au observat în hepatita
alcoolică.
Proteina F serică este o proteină hepatică identi ficată în cantități mici în serul
persoa nelor sănătoase, prin tehnici radioimunologice; la pacienții cu leziuni hepatocelulare,
concentrați a plasmatică crește. Sensi bilitatea și specificitatea acestei proteine pentru leziu nile
histologice sunt mai mari decât cele ale tehnicilor uzuale și repre zintă o perspectivă
promițătoare.
Molecula I de adeziune intercelulară este o pro teină implicată î n migrarea
limfocitelor spre inflamație și reprezintă un alt parametru propus, dar deocamdată nu este
utilizat extensiv, pentru evaluarea leziunilor hepatice .
Alte teste utilizate pentru investigarea unei afec țiuni posibil, dar nu dovedit legate
exclusiv de alcool sunt: markerii specifici infecției virale, autoanticorpii, bilanțul

49
metabolismului fierului, alfa -l-antitripsina, ceruloplasmina.
Deși oferta anali zelor posibile pentru evaluarea consumului de alcool și a efectelor
sale asupra ficatului este mare , nici unul dintre aceste teste nu are o specifi citate și o
sensibilitatea suficient de mari pentru a -i con feri valoare diagnostică. în practica zilnică se
folosește o combinație de teste, care crește șansa diagnosticului corect. Uzual, se folosește una
dintre combinațiile ur mătoare: GGT și volumul eritrocitar mediu; GGT, AST și volumul
eritrocitar mediu; raportul AST/ALT și volumul eritrocitar mediu; GGT, volumul eritrocitar
mediu, fosfataza alcalină; raportul AST/ALT și nivelul seric al IgA combinat cu transferina
dezalilată. Toate aceste combinații au o sensibilitate care depășește 90% pentru identificar ea
consumului cronic de alcool (201) .
Există modele matematice și combinații sofisticate ce utilizează până la 18 teste care
reușesc, în proporții mai mari, să identifice consumatorii cronici de alcool, dar care nu s -au
impus în practică.
Testele de laborator nu reușesc să identifice diferi tele forme histo logice de boală
hepatică alcoolică. A fost propusă o combinație simplă de trei teste, numită PGA, c u
specificitate pentru stabilirea severității bolii și care ar reduce numărul puncțiilor biopsie
hepatică; timpul de protro mbină, GGT și apolipoproteina -A1. Scorul este de la 0 la 12 și se
pare că utilizarea sa permite delimitarea formelor histologice de b oală cu o sensibilitate de
circa 80%.
V.2.2.5. Puncția biopsie hepatică (PBH)
Alături de evaluarea his tologică pot evidenția și caracteriza leziunea hepati că
(stabilirea stadiului și a gradului leziunii) și elementele care fac probabilă etiologia alcoolic ă,
excluzând alte afecțiuni hepatice (hepatită virală, hemocromatoză).
Nu este considerată esențială în abordarea pacienților cu ficat alcoolic, dar este ut ilă
pentru stabilirea diag nosticului, prognosticului și tratamentului, reprezen tând un argument
pentru indicarea abstinenței. Nici o altă analiză nu poate stabili cu exactitate prezența afectării
hepatice alcoolice, activitatea și stadiul acesteia. Exame nul clinic și de laborator au
specifici tate redusă, mulți consumatori cronici de alcool fără simptom e sau anomalii
biochimice au leziuni histolo gice severe (chiar ciroză), iar dintre cei cu modificări biochimice
și hepatomegalie mulți pot avea histologie n ormală sau modificări minime.
Concordanța între anatomopatologi, atât la citirea cantitativă, cât și la cea
semicantitativă a lamelor este excelentă; concordanța este foarte bună pentru stabi lirea
diagnosticului de ciroză cu sau fără hepatită alco olică, hepatită alcoolică și în cazul ficatului
normal, dar mai puțin precisă pentru fibroză izolată și ste atoză simplă.

50
Deși există și unele opinii potrivit cărora PBH nu ar fi obligatorie, diagnosticul putând
fi stabilit cu rela tivă precizie în majoritatea cazurilor, pe baza datelor clinice și de laborator,
pentru rigurozitate se recomandă efectuarea ei la t oți consumatorii cronici de alcool cu
hepatomegalie sau/și cu teste biochimice hepatice anormale care nu au contraindicații
(trombocitopenie sub 80.000/mmc, timp de protrombină prelungit cu mai mult de 3 secunde
față de martor), mai ales dacă anomaliile pe rsistă după 3 -4 luni de abst inență. Î n cazul
suspicionării hepatitei alcoolice la pacienții cu profil al coagulării care contraindică PHB,
trebuie utilizată metoda t ransjugulară. Leziunile identificabile la examenul histologie sunt
prezentate mai sus, în c adrul morfopatologiei. Treb uie specificat că leziunile ob servabile în
boala alcooli că a ficatului nu sunt patogno monice, putând fi întâlnite și în cadrul
steatohepatitei nonalcoolice (NAFLD/NASH), iar unele elemente sunt comune cu cele din
hepatita viral ă C. Afecțiunile hepa tice c are au tablou clinic comun, cum sunt hepatita virală C
și hemocromatoza, trebuie excluse. La cei cu saturarea transferinei peste 45%, PBH permite
calcu larea indexului feric hepatic și astfel se clarifică diag nosticul. De altfe l, determinarea
defectului g enetic specific hemocromatozei este o metodă de diagnostic mai modernă și mai
riguroasă, utilă mai ales la cei cu teste sugestive pentru sindrom de încărcare cu fier.
V.3. INVESTIGAȚII IMAGISTICE
Ecografi a aduce unele informații pentru stabilirea diagnosticului de boală hepatică
alcoolică, precum și argumente pentru excluderea unor afecțiuni cu inci dență crescută la
alcoolici care au tablou clinic similar, în steatoza simplă se poate observa hepatomegalie cu
creșterea ecogenităț ii (indicele hepatorenal crescut); la cei cu hepatită alcoolică se poate
evidenția semnul canalelor pseudoparalele (semn cu specificitate pentru hepatita alcoolică),
aparență dată de juxtapoziția ra murilor pórtale și ale arterei hepatice dilatate; în ciro za
hepatică se pot identifica suprafața lobulară, modi ficarea structurii, hipertrofia lobului caudat
cu apariția unei incizuri posterioare, iar în cazul apariției hiper tensiunii portale-dilatarea
axului spleno -portal cu identificarea circulației colatera le, eventual prezența ascitei. Deși
reușește să ofere unele elemente utile, ecografía nu are sensibilitate și specificitate deosebite
în diagnosticul unui anumit stadiu de boală alcoolică, nici pentru excludere a unei afectări
hepatice la alco olici. Este însă o metodă relativ ieftină, larg dispo nibilă, neinvazivă, care poate
fi folosită ca screening.
Tomografia computerizată și rezonanța magnetică sunt mai sensibile în
identificarea steatozei, a supra feței ner egulate hepatice, a circulației colaterale, a scitei sau
pancreatitei. Limitele sunt însă aceleași ca și pentru ecografie.
Spectroscopia prin rezonanță magnetică (cu folo sirea a diverse substanțe marcate)

51
poate stabili cu un grad semnificativ de ex actitat e gradul bolii hepatice, alterările potențial ului
redox hepatic, inducția reticu lului endoplasmatic, încărcarea cu trigliceride a hepatocitului.
Tehnica este însă scumpă și laborioasă și nu este disponibilă decât în centre supraspecializate.
Endoscopia dig estivă superioară este utilă în evi dențierea semnelor de hipertensiune
portală (varice esofagiene și gastropatie hipertensivă), iar în condiții de urgență – în
diagnosticul sursei unei hemoragii digestive și în tratarea, atunci când este posibil, a le ziunii
sângerânde. Un pacient alcoolic poate pre zenta hemoragie digestivă dintr -o multitudine de
cauze: sindrom Mallory -Weiss, ulcer duodenal, ulcer gastric, gastrită indusă direct de alcool,
gastropatie hiperten sivă sau varice esofagiene.
Colangiopancreatografia retrogadă endoscopică sau colangiografi a
percutană sunt rar indicate, în ca zul investigării unei colestaze.
Testele psihometrice sunt utile în evaluarea encefalopatiei portale.
Laparo scopia este necesară în cazul diagnosticului n esigur sau al suspicionării unui
hepatom neabordabil trans cutan.
V.4. FORME CLINICE
Formele clinice ale bolii alcoolice hepatice sunt expresia celor trei tipuri majore de
leziuni histologice descrise. Nu trebuie uitat, însă, că aceeași formă histologică p oate avea
diferite tablouri clinice, că nu există delimitări pr ecise între aceste forme de boală, ele putând
reprezenta, la un moment dat, un stadiu de evoluție a bolii și că încadrarea diagnostică este
deseori dificilă.
V.4.1. Steatoza alcoolică
Pacientu l este, în majoritatea cazurilor, asimptomatic, fiind descoperi t fortuit, cu
ocazia identificării unei hepatomegalii netede, ferme și nedureroase. în cazul unui abuz recent
pe fondul lipsei unei alimentații corecte, pot apărea tablouri clinice mai „gălăgio ase“ cu dureri
periombilicale, epigastrice, în hipocondrul drep t, cu grețuri și vărsături, situație în care se
impune diagnosticul diferențial cu hepatita alcoolică.
Examenele de laborator pot fi normale sau pot in dica următoarele anomalii: uzual
creștere a GGT, AST, macrocitoză, uneori trombocitopenie, în mai puțin d e jumătate dintre
cazuri hiperbilirubinemie discretă și creșterea fosfatazei alcaline, ureea și kalemia scăzute
acid uric crescut, hiperlipemie, albuminemia normală sau minim scăzută, timp de p rotrombină
crescut, dar corectabil la administrarea de vitamina K, creșterea modestă a IgA, IgM.
Majoritatea anomaliilor sunt re versibile după abstinență. Ecografia evidențiază „ficat mare și
alb“. PBH indică steatoza de diferite grade, predominant macrov eziculară.

52
V.4.2. Hepatita alcoolică
Tabloul clinic este variab il, dar global este mai sever decât cel al steatozei simple.
Femeile prezintă, de regulă, un tablou mai sever decât bărbații. In formele minime de boală,
diagnosticul poate fi stabilit doar pri n PBH. în formele medii apar oboseala, anorexia,
scăderea ponde rală, febră; examenul fizic evidențiază hepatomegalie sensibil ă la palpare și
semne de malnutriție. Î n formele severe, în care se recunoaște un factor precipitam (vărsături,
diaree, infecții in tercurente, post alimentar, medicamente) pacientul prezintă feb ră înaltă,
icter, vărsături incoercibile; ficatul este mult mărit, sensibil, cu suflu prehepatic, semnele
cutanate sugestive de boală croni că hepatică sunt floride. Simp tomele și semnele sugestive de
insuficiență hepatică sunt prezente în formele extreme ( ascită, encefalopatie, diateze
hemoragice, hemoragii digestive superioare). Statusul circulator este hiperdinamic, tensiunea
arterială scăzută. Uneori, la internare pacientul pr ezintă o agravare bruscă a stării de sănătate,
care se deteriorează progresiv în primele zile după admitere (posibil din cauza stopării bruște
a consumului de alcool, cu conse cințe metabolice multi ple); febra, icterul, hepatome galia
dureroasă asociată cu hiperleucocitoză pot crea confuzii cu un abces hepatic sau icter
obstructiv și pot să conducă la decizia eronată de a indica intervenția chirurgicală.
Examenele de laborator evidențiază constant creșterea GGT și AST la valorile cele
mai mari întâlnite în s pectrul boli hepatice alcoolice, dar mai mici de 10 ori decât normalul, în
două treimi dintre cazuri creșterea bilirubinei și FA, scăderea ureei, a kale miei, natremiei,
albuminei serice, cu creșterea IgA și IgM. Hematologic, se observă anemie cu macrocitoz ă,
hiperleucocitoză cu neutrofilie, trombocitopenie, prelungirea timpului de p rotrombină,
necorectabil prin administrarea de vitamină Kl, PBH evidențiază ele mentele specifice
hepatitei alcoolice. Prognosticul for melor severe este infaust, rata mortalităț ii fiind ridicată.
Investigațiile imagistice (ecografía, tomografia compu terizată) exclud alte afecțiuni
hepatobiliare; uneori hiperplazia regenerativă focală poate da impresia de tumoare, fapt întărit
și de un nivel patologic al alfa-fetoproteinei (de pâ nă la 3 ori mai mare decât normalul). PBH
tranșează diagnosticul.
V.4.3. Ciroz a alcoolică
Tablo ul clinic este v ariabil, de la formele asimpto matice până la cele în care domină
insuficiența hepatică severă. în general, simptomele, semnele și parametrii de l aborator
corespund formei de hepatită alcoolică medie sau severă; complicațiil e specifice ale cirozei
(hiperten siunea portală, splenom egalia, edemele, ascita, coagu lopatia, icterul intens,
encefalopatia portală, stigmatele de boală hepatică pronunțate, va ricele esofagiene) atrag

53
atenția asupra diagnosticului. Sindromul hepatorenal și peritonita bacteriană spontană sunt
frecvente la cei cu ciroză alcoolică.
Ecografía și tomografia computerizată evidențiază semnele de hipertensiune portală,
ascita, structura neomogenă hepatică, eventual imagini sugestive de hepatom. PBH efectuată
atunci când nu are contrain dicații este diagnost ică, evidențiind forma microno dulară de ciroză,
cu fibroză perivenulară și cu sărăcia venelor hepatice.
Forma colestatică și sindromu l Zieve, considerate uneori forme clinice de boală
alcoolică, sunt prezen tate în cadrul complicațiilor.
V.5. EVOLUȚIE
Evoluția naturală a afecțiunii hepatice alcoolice este variabilă și influențată de factori
puțin cunoscuți. Deși, în pra ctica zilnică, se subliniează cauzalitatea dintre progresia bolii și
continuarea consumului de alcool, această relație este parțial confirmată de realitate, unii
pacienți continuând să se deterioreze în ciuda abstinenței; în cazul altora, consumul susținut
nu duce la evolu ția leziunilor hepatice. Totuși, singurul factor cunoscut și influențabil care
este implicat în evoluția bolii rămâne alcoolul, astfel încât cea mai la îndemână metodă pentru
a încetini progresia bolii este stoparea abuzului de etanol. Este cert faptul că majo ritatea
subiecților care consumă alcool în cantități considerate „pericul oase” pentru ficat dezvoltă
ficatul gras (steatoza hepatică). Leziunea, deși implică modi ficări metabolice multiple și o
sensibilizare a ficatului la noxe, nu este totdeauna evo lutivă. La stoparea con sumului de alcool
steatoza este complet reversibilă, c ontinuarea abuzului crescând riscul de evolutivitate; totuși,
o minoritate prezintă reversibilitatea steatozei, în ciuda consumului susținut de alcool.
O parte dintre pacienții c are consumă alcool în exces pentru perioade lungi de timp
dezvoltă hepatită al coolică, leziune cu severitate recunoscută (asociată cu mortalitate
importantă în formele severe), conside rată intermediarul dintre steatoză și ciroză. Unii
pacienți sunt diagno sticați cu ciroză fără a trece obligatoriu prin fazele de steatoză și ciroză.
Pe de altă parte, hepa tita alcoolică nu este obligatoriu evolutivă – 10% pre zintă remisiunea
leziunii histologice, 50% rămân în acest stadi u, restul evoluând spre ciroză (195) . Remisiu nea
leziunii histologice a fost observată doar la absti nenți, dar li psa progresiei a fost evidențiată și
la cei care continuă abuzul. Alcoolul nu este singurul factor implicat în agravarea leziunilor.
Dintre consumatorii cronici de alcool, circa 9-18% în seriile necroptice și 12 -31% în studiile
histologice sunt diagnostica ți cu ciroză hepatică. Factorii care favorizează progresia spre
ciroză sunt: sexul feminin, existența leziunilor de hepatită sau/și de fibroză perisinusoidală sau
leziunile ocluz ive ale ven ulelor hepatice (202) . Odată apărută, ciroza este ireversibilă și se

54
asociază cu o rată a de compensărilor, în special de tip vascular (ascita este primul semn al
decompensării. în marea majoritatea a cazurilor), de 10% pe an. Supraviețuirea la 5 ani este
de 50 -75% la abstinenți și de 40% la cei care continuă abuzul; supra viețuirea este invers
proporțională cu cantitatea de alcool consumată. Circa 75% dintre paci enții cu ciroză
alcoolică decedează din cauza afecțiunii hepatice. în evoluți e, carcinomul hepatocelular
complică 20% dint re cazurile de ciroză hepatică (203) .
V.6. COMPLICAȚII
Cetoacidoza alcoolică este o tulburare metabolică care trebuie diferențiată de cea
diabetică, în a cărei patogeneză sunt implicați: consumul cronic de alcool, malnutriția. acidoza
metabolică, hipoinsulinemia lipoliza, creșterea nivelului aciz ilor grași și al corpilor cetonici.
Clinic, apar: greață, vărsături, deshidratare, hiperventilație, halenă de „mere verzi”,
acetonurie, acetonemie, hiperglicemie modestă. Se consideră că această complicație apare
mult mai des, dar nu este recunoscută.
Sindromul Zieve (204) este definit de triada: icter, hiperlipidemie, hemoliză. Acest
sindrom afectează pa cienții (în special, bărbații) cu vârsta medie de 40 de ani, cu orice formă
de boală hepatică alcoolică, după un abuz important de etanol. Hemoliză se in stalează rapid ,
anemia fiind un eveniment relativ acut, asociat cu reticulocitoză. Hiperlipidemia afectează
toate fracțiile. Uneori tabloul clinic este incomplet, fiind prezente doar o parte dintre
caractere. Simptomele sunt: inape tență, greață, vărsături , diaree, dure ri colicative abdo minale
și icter. Patogeneza este incertă. Evoluția este favorabilă, boala răspunzând la abstinență.
Sindromul de colestază este prezent la circa 20% dintre pacienți, fiind demonstrabil
atât clinic, biochi mic, cât și histol ogie (depo zite de pigmenți biliari intra hepa tocitari, mulaje
canaliculare) (205) . Tabloul clinic în formele severe de colestază, apărut inaugural la un
pacient nediagnosticat până atunci cu boală hepatică alcoolică, poate crea confuzii cu icterul
obstructi v.
Embolia gră soasă este o complicație severă, dar rară, a ficatului gras alcoolic, în care
apar manifestări embolice pulmonare, cerebrale sau renale; explicația disponibilă este
imperfectă și constă în mobilizarea grăsimii hepatice sau chiar a grăsimilor plasmatice, de
către un traumatism.
Hipertensiunea portală poate apărea înainte de dezvoltarea cirozei, în cazul steatozei
severe, și se dato rează compresiunii de către depozitele grăsoase a sinu soidelor și venelor
hepatice.
Cancerul hepatic primar apare la 20% dintre cei cu ciroză alcoolică, cu o incidență de

55
26 ori mai mare decât în alte etiologii. Se pare că riscul crește după stoparea abuzului, când
crește regenerarea nodulară; prezența virusurilor hepatitei B sau C amplifică riscul. Există un
raport de remisie a unui hepatom după absti nență, care pare însă puțin credibil (211) .

PARTEA SPECIALĂ
CONTRIBUȚII ORIGINALE

57
CAPITOLUL VI. MATERIAL Ș I METODĂ
Studiul a fost observațional, retrospectiv , transversal și s-a desfășurat în Clinica II
Medicală a Spitalului Clinic Municipal ”Filantropia” din Craiova pe un lot de 155 de pacienți
diagnosticați cu hepatită cronică , internați în perioada ianuarie 2018– noiembrie 2019.
Pacienții au fost selecț ionati pe criterii clinice, de laborator, imagistice și
histopatologice Studiul circumstan țelor etiologice prin anamneza, pri n determinarea
markerilor infecț iei virale în ser a constituit modalitatea de diferențiere a formelor etiologice
de hepatită cronică .
La fiecare caz studiat s -a întocmit o fișa individuală a cazului, așa cum a rezultat din
foile de observație . Din f ișele individuale ale fiecărui caz s -au realizat tabel ele nominale cu
cazurile luate î n studiu, în care au fost incluși toți parametrii ce urmau a fi studiați.
Studiul clinico -epidemiologic s -a realizat pe datele consemnate în tabelele nominale
cu cazurile luate î n studiu , folosindu -se același model pentru toate cazurile.
Datele de interes referitoare la parametrii clinici au f ost selecționate și introduse în
calculator î n tabele de baze de date din pac hetul de programe PASW Statistic 18 folosit
ulterior pentru analiza statistic ă.
Evaluarea parametrilor a fost e fectuată pornind de la fiecare caz î n parte, comparându –
se datele de la fiecare caz , dar și comparativ între loturile luate în studiu.
VI.1 PROTOCOLUL DE STUDIU AL BOLNAVILOR A INCLUS
URMĂTOARELE:
• Anamneză
o Motivele internării
o Antecedente heredocolaterale
o Antecedente personale fiziologice
o Antecedente personale patologice
o Condiții de muncă și viață
o Tratament în ambulator
o Istoricul bolii
• Examen obiectiv complet
• Explorări paraclinice
o Uzuale
▪ Hemograma completă

58
▪ VSH
▪ Glicemie
▪ Uree
▪ Creatinină
▪ Examen sumar de urină
▪ VDRL
o Teste de explorare a funcției hepatice
▪ Explorarea sindromului de citoliză
• Transaminaze: ASAT; ALAT
▪ Explorarea sindromului hepatopriv
• Electroforeza proteinelor serice
• Timpul de protrombină
▪ Explorarea sindromului de trav ersare hepatică
• Bilirubina totala, directă și indirectă
▪ Explorarea sindromului bilio -obstructiv (de colestază)
• Fosfataza alcalină
• Gama -glutamil -transpeptidaza (γ -GT)
▪ Explorarea imunologică
• Markerii virali – antigen HBs, anticorpi anti -VHC ,
anticorpi anti V HD
• Explorarea imagistică:
o Ultrasonografia abdominală
VI.2 EXPLORĂRILE BIOLOGICE ÎN HEPATITELE CRONICE
VI.2.1 Alaninaminotransferaza (GPT/ALAT /ALT)
ALT (ALAT), alaninaminotransferaza sau transaminaza glutampiruvica (TGP) este o
enzima ce face parte din clasa transferazelor si catalizeaza transferul reversibil al gruparii
amino (NH 2) de la un aminoacid (alanina) α –cetoglutaratului ducand la formarea de ac id
piruvic si glutamat. Se gaseș te in principal in ficat (la nivelul celulei hepatice aflandu -se in
special in citosol) si in ordine descrescatoare a concentratiei in rinichi, miocard, muschi
scheletici si pancreas.
Determinarea ALT este necesară pentru:
• diagnosticul bolilor hepatice;
• diagnosticul diferential al bolilor hepatobiliare si pancreatice;

59
• monitorizarea evoluției ș i a tratamentului hepatitei virale;
• diagnosticul diferential intre icterul hemolitic si cel hepatic.
Metoda de determinare – spectrofotometrica (kinetica).
Valori normale – sunt dependente de varsta si sex:

Varsta/sex Valori (U/L)
0-6 luni <56
7-12 luni <54
1-3 ani <33
4-6 ani <29
7-12 ani <39
F: 13 -17 ani
M: 13 -17 ani <25
<24
F: >17 ani
M: >17 ani <31
<41
Interpretarea rezultatelor
Cresteri
• cresterile cele mai mari ale valorilor ALT (de 20 – 100 ori valoarea normala) au fost
decelate in cazul hepatitelor acute virale si toxice (medicamente: tetraclorura de carbon,
acetaminofen); valori peste 500 U/L sugereaza acest diagnostic; in cazul hepatitelor acute cu
virus A, cresterea ALT precede cu doua saptamani instalarea icterului, normalizarea valorilor
ALT se produce dupa circa 3 saptamani; in cazul hepatitelor virale cu virus B sau C, valoarea
ALT prezinta cresteri si scaderi imprevizibile, revenind la valori aproape normale; in hepatita
cronica persistenta valorile transaminazelor apar intermitent crescute; in hepatita cronica
activa apar cresteri ale ALT, dar nu la nivelul celor din hepatita ac uta;
• in icterele obstructive cresterile pot fi mici si tardive; cresterea rapida si marcata
(>600 U/l) urmata de o scadere abrupta in decurs de 12 -72 ore este considerata caracteristica
pentru obstructia acuta a ductelor bilare;
• in metastazele hepatice se observa uneori cresteri moderate, iar in hepatomul primar
nu se produc modificari remarcabile;
• in steatoza hepatica – cresteri de 2 -3 ori normalul;
• in ciroza hepatica valorile ALT sunt normale sau usor crescute (de 1 -5 ori normalul);

60
• cresteri moderate se observa si in hepatite alcoolice(<150 U/l), stare de soc, arsuri
severe, mononucleoza infectioasa, leucemie limfoblastica acuta (copii), infarct miocardic,
insuficienta cardiaca, eclampsie, hepatotoxice, pancreatita acuta.
Scaderi
• infectii urinare; neoplazii; deficit de piridoxal fosfat (malnutritie, consum de alcool).
În general nivelurile ALT si AST au o evolutie paralela. Fac exceptie hepati tele
alcoolice unde raportul AST/ALT (De Ritis) poate fi mai mare decat 2 ca urmare a reducerii
continutului hepatic de ALT (prin deficit de piridoxal fosfat) si, ocazional, raportul AST/ALT
poate creste la pacientele cu infiltrare grasa a ficatului in sar cina. O crestere mai mare a AST
decat a ALT apare si in ciroza hepatica si metastazele hepatice, iar la pacientii cu ciroza
hepatica un raport AST/ALT >=3 sugereaza ciroza biliara primitiva.
Valori critice – sindromul alcool -acetaminofen: valori >9000 U/l (nivelele extreme pot
distinge acest sindrom de hepatita virala sau alcoolica).
Limite si interferente
Valorile normale ale ALT nu exclud intotdeauna o afectiune hepatica.
ALT este mai putin sensibil decat AST in boala hepatica indusa de alcool.
• Cond itii fiziologice – in sarcina pot aparea valori scazute.
• Conditii patologice – cresteri ALT pot fi intalnite la pacientii cu traumatisme
musculare, rabdomioliza, polimiozita si dermatomiozita, dar in aceste cazuri apar si niveluri
crescute de creatinkina za care orienteaza spre o afectiune musculara. (212)
VI.2.2 Aspartataminotransferaza (GOT/ASAT/AST)
AST (TGO) – aspartataminotransferaza este o enzima ce face parte din clasa
transaminazelor si catalizeaza transferul gruparii amino de la aspartat grupului cetonic al
cetoglutaratului, cu formare de acid oxalacetic. Spre deosebire de ALT care se gaseste in
principal la nivelul ficatului, AST este intalnita in mai multe tesuturi: miocard, ficat, muschi
scheletici, rinichi, pancreas, tesut cerebral, splina, fiind astfel un indicator mai putin specific
al functiei hepatice. La nivelul celulei hepatice, izoenzimele AST se gasesc atat in citosol, c at
si in mitocondrii.
Recomandari pentru determinarea AST
Valorile AST si ALT cresc in aproape toate hepatopatiile, dar cresterea nivelului seric
al AST poate fi intalnita si in numeroase afectiuni extrahepatice, cu precadere in infarctul
miocardic si in m aladii ale muschiului striat.
Metoda de determinare – spectrofotometrica (kinetica).
Valori de referinta – sunt dependente de varsta si sex:

61
Varsta Valori ( U/L)
0-6 luni <77
7-12 luni <82
1-3 ani <48
4-6 ani <36
7-12 ani <47
F: 13-17 ani
M: 13-17 ani <25
<29
F: >17 ani
M: >17 ani <32
<38

Interpretarea rezultatelor
Cresteri
• cele mai ridicate valori (de 10 – 100 ori valorile normale) sunt intalnite in afectiunile
insotite de necroza hepatica extinsa, hepatita virala, hepatita toxica, intoxicatii cu tetraclorura
de carbon; valori ale AST de 1000 -9000 U/l, care scad la 50% in urmatoarele 3 zile
sugereaza ficat de soc cu necroza centrolobulara (insuficienta cardiaca congesti va, aritmii,
sepsis, hemoragii); o crestere brusca poate aparea si in hepatita virala acuta fulminanta (rar
>4000 U/l);
• o crestere si o scadere rapida sugereaza obstructia biliara extrahepatica;
• cresteri marcate (peste 3000 U/l) pot aparea in infarctu l miocardic acut, stari septice,
interventii pe cord;
• in cazul infarctului miocardic eliberarea enzimei din celule are loc la 6 -12 ore de la
declansare, gradul de crestere fiind rareori proportional cu extinderea leziunii; valorile
maxime se obtin la 48 de ore, dupa care se revine la normal in 3 -5 zile;
• valori marcat crescute mai pot aparea in cazul traumatismelor hepatice, metastazelor
hepatice si rabdomiolizei;
• valori mai putin crescute apar in formele usoare de hepatita acuta virala, hepatopatii
cronice (hepatita cronica activa, ciroza), hepatita alcoolica, dar rareori depasesc 300U/l (in
hepatopatii alcoolice, ciroza: AST>ALT);
• in mononucleoza infectioasa cresterea nivelului AST este proportionala cu afectarea
hepatica;
• administrarea de opiacee la pacienti cu afectiuni ale tractului biliar (de 2.5 -65 de ori).
Scaderi

62
•azotemie; dializa renala cronica; deficit cronic de piridoxal fosfat (malnutritie,
consum de alcool).
Valori critice – sindromul alcool -acetaminofen: >20000 U/l.
Limite si interfer ente
• Conditii fiziologice – in sarcina pot sa apara valori scazute <10 U/L.
• Conditii patologice – cresteri moderate apar in unele forme de distrofie musculara, in
dermatomiozita, traumatisme, interventii chirurgicale, injectii intramusculare, eclampsie,
pancreatita acuta, leziuni intestinale, post iradiere locala, infarctul pulmonar, infarctul
cerebral, infarctul renal, arsuri, hipotermie, hipertermie, intoxicatii (ciuperci), anemii
hemolitice, hipotiroidism.
• Medicamente
• Interferente analitice
Prezenta macroenzimei AST (formarea de complexe intre AST si imunoglobuline)
poate determina cresteri neexplicate de AST (de pana la 30 ori fata de limita superioara a
normalului), cu niveluri normale de ALT si creatinkinaza.
În cazul unui ser hemolizat, pot aparea valori fals crescute datorita activitatii AST din
eritrocite.
Lipemia poate creste absorbanta probei, valoarea AST neputand fi calculata.
Foarte rar, la pacientii cu gamopatii monoclonale, in special de tip IgM (boa la
Waldenström) rezultatele obtinute pot fi neconcludente. (212)
VI.2.3 Bilirubina
Bilirubina este produsa in macrofage prin catabolismul enzimatic al fractiunii hem din
diverse hemoproteine . Aproximativ 80% din bilirubina circulanta deriva din eritrocitele
imbatranite.
Bilirubina astfel formata circula in sange, fiind transportata la ficat sub forma unui
complex sol ubil bilirubina -albumina. Desi bilirubina este legata destul de puternic de
albumina, ea poate fi extrasa cu usurinta din sange de catre ficat. La nivel hepatic are loc
conjugarea bilirubinei cu acidul glucuronic, sub actiunea UDP -glucuronil transferazelor.
Tulburarile metabolismului bilirubinei pot fi impartite in patru categori i majore:
• productie crescuta de pigment;
• preluare hepatica scazuta;
• conjugare hepatica inadecvata;
• excretie redusa de pigment conjugat din ficat si bila.

63
În laborator se masoara doua fractiuni ale pigmentului – fractiunea hidrosolubila
conjugata, care da reactia directa cu reactivul diazo si care reprezinta bilirubina conjugata
(sub forma de mono – si diglucuronid) si fractiunea liposolubila care reprezinta bilirubina
neconjugata.
Primele trei tulburari ale metabolismului bilirubinei sunt asociate cu biliru binemie
predominant neconjugata, iar a patra categorie este asociata cu bilirubinemie predominant
conjugata si bilirubinurie.
Bilirubina serica totala prezinta valori crescute in urmatoarele cazuri:
• hemoliza necomplicata;
• icter hepatocelular;
• obstruc tie biliara extrahepatica;
• hepatita virala;
• hepatita alcoolica.
VI.2.3.a Bilirubina directa (BD)
Bilirubina conjugata, hidrosolubila si cu reactivitate crescuta, da o reactie de culoare
cu reactivul diazo , fiind cunoscuta sub numele de bilirubina directa. Cresterea valorilor
bilirubinei directe in ser este asociata cu excretia redusa de pigment conjugat din ficat si bila
si apare in icterele colestatice sau in cele hepatocelulare. Cresterea patologica a bi lirubinei
directe duce la aparitia acestui pigment in urina. Intrucat bilirubina indirecta nu se elimina
prin urina, prezenta bilirubinei in urina denota cresterea in ser a bilirubinei conjugate.
Valori crescute ale bilirubinei directe apar in:
• obstructie intrahepatica:
datorata unor defecte familiale ale functiei excretorii hepatice :
-sindromul Dubin Johnson (icter cronic idiopatic cu valori ale bilirubinei totale intre 3-
15 mg/dL cu preponderenta bilirubinei conjugate;
-sindromul Rotor;
datorata unor defecte dobandite ale functiei excretorii hepatice :
-colestaza indusa de medicamente;
-icter postoperator;
-hepatita si ciroza – in bolile hepatocelulare exista de obicei o interferenta intre cele
trei etape ale metabolismului bilirubinei: preluare, conjugare si excretie. Excretia este totusi
etapa cea mai afectata si ca urmare in ser predomina bilirubina conjugata.

64
• obstructie extrahepatica – obstructia mecanica a ductelor biliare se datoreaza cel mai
adesea calculilor, tumorilor sau stricturilor. Nivelul bilirubinei serice depaseste rareori 35
mg/dL.
Bilirubina totala = Bilir ubina neconjugata (indirecta) + Bilirubina directa
VI.2.3.b Bilirubina indirecta (BI)
Bilirubina neconjugata sau bilirubina indirecta se obtine prin diferenta dintre valoarea
bilirubinei totale si a celei directe. Concentratia plasmatica a bilirubinei nec onjugate este
determinata de:
• rata cu care bilirubina nou sintetizata intra in plasma (turnover -ul bilirubinei);
• rata eliminarii bilirubinei de catre ficat (clearance -ul hepatic al bilirubinei).
Creș terile valorilor bilirubinei neconjugate in ser pot a vea urmatoarele cauze:
• in afectiuni asociate cu hemoliza:
• anemiile hemolitice – in majoritatea cazurilor de hemoliza necomplicata nivelul
mediu al bilirubinei serice este de 3 -4 mg/dL;
• icterul datorat productiei crescute de pigment ca urmare a infarctelo r tisulare
(infarcte pulmonare, colectii sanguine in tesuturi, dupa cateterisme, rupturi de anevrisme
aortice);
• conjugare alterata a bilirubinei datorata activitatii scazute a bilirubin -glucuronil –
transferazei;
• icterul neonatal – aproape toti nou -nascutii manifesta un grad de hiperbilirubinemie
neconjugata tranzitorie intre a doua si a cincea zi de viata ca efect al faptului ca in acest stadiu
enzima hepatica glucuroniltransferaza este inca imatura. Valoarea bili rubinei indirecte nu
depaseste 5 mg/dL. La nou -nascutii cu un proces hemolitic supraadaugat, incarcatura de
pigment duce la un icter mai pronuntat si nivelul bilirubinei poate depasi 20 mg/dL.
• deficitul ereditar de glucuroniltransferaza:
• sindrom Gilbert (h iperbilirubinemie usoara si persistenta cu valori medii de 1.2 –3
mg/dL, rareori depasind 5 mg/dL);
• sindrom Crigler Najjar (tipul I cu absenta glucuroniltransferazei si valori ale BI de
20-45 mg/dL si tipul II cu deficit partial de glucuroniltransferaza si valori ale BI cuprinse intre
6-20 mg/dL);
• deficit dobandit de glucuroniltransferaza;
• inhibitie medicamentoasa;
• icterul laptelui de san (inhibitie reversibila a glucuroniltransferazei).

65
Metoda – spectrofotometrica (colorimetrica).
Valori de referinta
VI.2.3 .c Bilirubina totala
Varsta Valori (mg/ dL)
Prematuri: 1 zi <6
Prematuri: 2 zile <8
Prematuri: 3 -5 zile <15
La termen : 1 zi <6
La termen: 2 zile <7
La termen: 3 -5 zile <12
Copii si adulti <1
Bilirubina directa <0.3 mg/dL
Bilirubina indirecta <1 mg/dL

Valori critice – >15 mg/dL (bilirubina totala).
Limite si interferente
• Medicamente
• Interferente analitice -hemoliza si lipemia intefera cu testele. (212)
VI.2.4 GGT – gama -glutamiltranspeptidaza
GGT – gama -glutamiltranspeptidaza catalizeaza transferul grupului γ –glutamil de la
peptide ca glutationul (GSH) catre alti aminoacizi. GGT este o proteina heterodimerica,
fiecare subunitate constand dintr -un singur lant polipeptidic. Este localizata la nivelul
membra nei citoplasmatice a numeroase celule, centrul activ al enzimei fiind situat la exterior.
Determinarea GGT este deosebit de importantă în patologia hepatică.
GGT este cel mai sensibil indicator pentru depistarea alcoolismului, fiind enzima a
carei crester e depaseste celelalte enzime hepatice dozate in mod curent. La alcoolici nivelul
seric al GGT poate ajunge la valori de 50 de ori peste valoarea normala, gradul de crestere
depinzand atat de cantitatea de alcool consumata, cat mai ales de persistenta indel ungata a
consumului7. Are rol de asemenea in monitorizarea abstinentei de la alcool.
În bolile hepato -biliare GGT se coreleaza cu nivelurile fosfatazei alcaline. Cresterile
nu sunt totusi specifice si pot fi asociate si cu afectiuni pancreatice, cardiace, renale, diabet
zaharat.

66
Dozarea GGT este de asemenea utila pentru diagnosticul unei hepatopatii in prezenta
unei afectiuni osoase, a sarcinii sau in perioada copilariei (conditii in care valorile fosfatazei
alcaline cresc, in timp ce GGT ramane la valori n ormale).
Metoda de determinare – spectrofotometrica (enzimatica colorimetrica).
Valori de referinta – sunt dependente de varsta si sex:
Sex Valori (U/L)
Barbati <61
Femei <36

Interpretarea rezultatelor
In interpretarea valorilor crescute ale GGT se iau in considerare, in afara nivelului
activitatii GGT, comportamentul GGT in raport cu aminotransferazele, adica raportul
GGT/AST sau GGT/ALT (la pacientii cu icter acest raport masoara extensia colestazei fa ta de
lezarea membranei celulare) si comportamentul GGT fata de celelalte enzime de colestaza,
respectiv fosfataza alcalina .
Cresteri
Afectiuni hepatice:
• in hepatita acuta virala – cresterea GGT este mai mica decat a altor enzime hepatice
(GGT/AST=0.1 -0.2), dar revine ultima la normal; in formele colestatice GGT/AST=1;
• in hepatita cronica activa, virala sau autoimuna – cresterile pot depasi de 7 ori lim ita
superioara a normalului (GGT/AST=1 -3);
• in hepatita alcoolica acuta – GGT/AST >6;
• in ciroza hepatica – cresterile sunt in medie de 2 ori in ciroza posthepatitica si in jur
de 10 ori in ciroza alcoolica;
• in ciroza biliara primitiva – GGT creste par alel cu fosfataza alcalina, inaintea
aparitiei icterului, cresterile putand ajunge pana la de 13 ori limita superioara a normalului;
• in ficatul gras – de etiologie alcoolica GGT este aproximativ dublu si persista crescut
mult timp dupa intreruperea consu mului; in ficatul gras non -alcoolic predomina cresterea
usoara a aminotransferazelor, mai frecvent decat GGT;
• in sindromul de colestaza – GGT si fosfataza alcalina cresc aproximativ in aceeasi
proportie in colestaza mecanica si virala, spre deosebire de colestaza indusa medicamentos in
care GGT creste mult mai mult decat fosfataza alcalina; in medie cresterile depasesc de 6 ori
normalul; in colestaza extrahepatica GGT creste de >10 ori, GGT/AST=3 -6 in obstructia

67
recenta si >6 in obstructia de lunga durata ; in colestaza intrahepatica (hepatita acuta, sarcina,
medicamente, boala Hodgkin, nutritie parenterala, atrezia ductelor biliare etc.) cresterile GGT
sunt mai mici; in sarcina GGT nu creste la fel de mult ca fosfataza alcalina; copiii cu colestaza
recuren ta benigna au niveluri normale de GGT in ciuda prezentei icterului;
• in tumorile hepatice primitive, metastazele hepatice – evolutia este paralela cu cea a
fosfatazei alcaline si cresterile pot depasi de 14 ori valoarea normala; GGT este crescut la
90% di n pacientii cu metastaze, nivelurile normale excluzand practic prezenta acestora, iar
determinarile seriale pot monitoriza raspunsul la chimioterapie;
• in congestia hepatica – cronica GGT poate creste de pana la 5 ori, iar in cea acuta
(ex.: tromboza de v ena porta), cresterea este mica comparativ cu cea a transaminazelor si
LDH.
Cresteri izolate ale GGT: medicatie anticonvulsivanta (cresteri mai mari de 3 ori limita
superioara a normalului nu se mai datoreaza tratamentului), ficatul gras, obstructie biliar a
subclinica, formatiuni inlocuitoare de spatiu in ficat, boala cardiaca congestiva, etiologie
etanolica.
Alte cauze de crestere a GGT: pancreatite acute (de 5 ori mai mari decat valorile
normale); infarct miocardic acut; insuficienta renala acuta, sindrom nefrotic, rejet de grefa
renala (cresteri moderate); diabet zaharat (usor crescut); tumori si hemoragii cerebrale
(cresteri usoare); neoplasme – in special melanomul malign, cancerul de san si cel pulmonar.
Limite si interferente
Cresteri usoare ale GGT pot sa apara in obezitate, afectiuni renale, afectiuni cardiace,
stari postoperatorii.
• Medicamente
• Interferente analitice – Hemoliza intensa poate genera valori fals scazute ale GGT.
(212)
VI.2.5 Fosfataza alcalin ă
Fosfataza alcalina (ALP) este o enzima ce face parte din clasa hidrolazelor
(ortofosfomonoesterfosfohidrolaza) si este alcatuita in principal din trei forme izoenzimatice
(hepatobiliara, osoasa, intestinala), la care se adauga in timpul sarcinii o forma tranzitorie
(forma placentara). Desi se poate face o evaluare rezonabila in privinta originii hepatice sau
non-hepatice a cresterii fosfatazei alcaline utilizand doar date clinice, exista si metode
biochimice ce po t face diferentierea intre izoenzime.
Recomandari pentru determinarea fosfatazei alcaline

68
Determinarea fosfatazei alcaline este de obicei folosita pentru diagnosticul diferential
al bolilor hepatice. Alta arie de utilizari clinice include afectiunile osoas e, fiind la ora actuala
singura enzima cu importanta practica pentru patologia tesutului osos, si in
hiperparatiroidism. In tumorile de diverse etiologii fosfataza alcalina are valoare de marker
Metoda – spectrofotometrica (test colorimetric).
Valori de r eferinta – sunt dependente de varsta si sex:
Varsta Valori ( U/L)
0-6 luni <449
7-12 luni <462
1-3 ani <281
4-6 ani <269
7-12 ani <300
M: 13-17 ani
F: 13-17 ani <390
<187
M: >17 ani
F: >17ani <129
<104

Interpretarea rezultatelor
Cresteri
• Valori crescute de origine hepatica : cele mai marcate cresteri se intalnesc in
obstructia mecanica a cailor biliare extrahepatice sau in colestaza intrahepatica:
– o crestere de 10 ori – in cancer de cap de pancreas, l itiaza coledociana, hepatita
colestatica medicamentoasa;
– o crestere de 5 -20 ori – in ciroza biliara primitiva, carcinoame hepatice primare sau
metastatice;
– cresteri usoare/moderate (de 2 ori normalul) se inregistreaza in hepatita virala si
ciroza;
– in mononucleoza infectioasa si in infectia cu citomegalovirus pot aparea cresteri de
pana la 5 ori normalul;
– in ingestia cronica de alcool fosfataza alcalina poate avea valoare normala sau
crescuta, sunt insa constant crescute GGT, AST si eventual bilirub ina;
– valori crescute mai pot aparea in bolile hepatice de cauza infiltrativa (sarcoidoza,
tuberculoza, amiloidoza, abcese).

69
• Valori crescute de origine osoasa : hiperparatiroidism; hipertiroidism; boala Paget;
metastaze osoase; tumori osoase; o steomalacie, rahitism; in evolutia fracturilor multiple.
• Valori crescute de origine placentara : apar in saptamanile 16 -20 ale unei sarcini
normale, crescand pana la nivelul maxim (de 2 ori normalul) la debutul travaliului.
• Valori crescute de origine i ntestinala : in diverse afectiuni ulcerative ale tractului
gastrointestinal, malabsorbtie severa, infarct intestinal.
• Valori crescute in neoplasme : ocazional tumorile (in special hipernefromul) pot
produce o fosfataza alcalina identica sau similara cu for ma placentara (izoenzima Regan).
Scaderi : hipofosfatazia familiala; hipotiroidism, cretinism; malnutritie; deficit de zinc;
deficit de magneziu; femeile aflate in post menopauza cu osteoporoza care urmeaza tratament
estrogenic substitutiv.
Limite si inter ferente
Valoarea ALP interpretata izolat poate crea confuzii de diagnostic. Determinarea GGT
reprezinta un test suplimentar util, pentru a confirma originea hepato -biliara a fosfatazei
alcaline crescute in prezenta unor valori normale ale transaminazelor.
Medicamente ce pot modifica valorile ALT, AST, gammaGT, fosfatazei alcaline
și bilirubinei:
Cresteri
Medicamente care produc colestaza : acid aminosalicilic, amitr iptilina, steroizi
anabolizanti, androgeni, azatioprina, benzodiazepine, carbamazepin, carbazona, clorotiazida,
clorpropamida, acid clavulanic, dapsone.
Medicamente care produc o afectare hepatocelulara : acetaminofen, alopurinol, acid
aminosalicilic, amiod arona, amitriptilina, steroizi anabolizanti, androgeni, asparaginaza,
aspirina, azatioprina, carbamazepin, chenodiol, clorambucil, cloramfenicol, clorpropamida,
cimetidina, ciclosporina, danazol, dantrolen, dapsona, diclofenac, dicumarol .
Multe alte medica mente pot determina cresteri care in general sunt tranzitorii dar in
anumite cazuri indica o hepatotoxicitate. Intre acestea sunt incluse : acebutolol,
aminoglutetimid, aminoglicozide, azitromicin, bromocriptin, captopril, carboplatin, carmustin,
cefalospo rine, ciclosporine, clindamicin, clofibrat, clotrimazol, citarabina, dacarbazin,
dapsona, didanosin, disopiramid, enfluran, acid etacrinic, etambutol, etopozid, fenofibrat,
fluorochinolone ganciclovir, heparina, inhibitori ai 3 hidroxi -3 metilglutaril CoA reductazei,
idarubicin, interferon, isotretinoin, labetalol, levamisol, levodopa, lincomicin, mebendazol,

70
Scaderi : acid ascorbic, alopurinol, ciclosporina, clomipramina, ibuprofen,
metronidazol, penicilamina, pindolol, prednison, progesteron, rifampicina , simvastatin,
ursodiol. (212)
VI.2.6 Timpul de protrombina (PT) – timp Quick (TQ)
Timpul de protrombina (PT) evalueaza activitatea factorilor implicati pe
calea ”extrinseca” si “comuna” a coagularii : FVII -proconvertina, FX -factorul Stuart -Prower,
FV-proaccelerina, FII -protrombina si FI -fibrinogenul ce sunt sintetizati in ficat sub forma
inactiva (PIVKA). Ca urmare PT evalueaza atat activitatea factorilor de coagulare dependenti
de vitamina K (mai putin FIX), a factorului V si a fibrinogenului, cat si functia de sinteza
proteica a ficatului, cu implicatii diagnostice si terapeutice.
Recomandari pentru efectuarea testului
• PT este testul cel mai comun utilizat pentru monitorizarea terapiei anticoagulante
orale (warfarina ), acesta fiind sensibil la trei din cei patru factori de coagulare dependenti de
vitamina K;
• screeningul deficientelor congenitale sau dobandite ale factorilor II, V, VII, X si
fibrinogenului;
• disfibrinogenemii;
• prezenta inhibitorilor fata de factorii de coagulare;
• deficit de vitamina K;
• monitorizarea functiei de sinteza proteica a ficatului;
• screeningul preoperator al hemostazei.
Metoda – coagulometrica .
Exprimarea rezultatelor
• ca timp de coagulare – in secunde;
• ca procent (%) din acti vitatea normala = activitatea protrombinica (AP);
domeniul masurabil = 10 -100%;
• ca raport protrombinic (PR=PT pacient in sec/PT plasma normala in sec);
• ca INR (International Normalized Ratio).
Valori de referinta
normal , activitatea de protrombina > 70 %; valorile > 100% nu prezinta semnificatie
clinica. (212)
VI.2.7 Electroforeza proteinelor serice
Proteinele serice indeplinesc functii variate in organism:

71
• sursa de nutritie;
• componente ale sistemelor tampon;
• agenti imunologici (imunoglobulinele);
• rol de carrier, asigurand transportul anumitor ioni si molecule (haptoglobina,
prealbumina, transferina);
• rol de reglare a activitatii divers elor enzime proteolitice (antiproteaze: alfa1 –
antitripsina, alfa2 -macroglobulina );
• rol in reglarea presiunii oncotice.
Metoda curenta pentru separarea proteinelor serice u tilizata in laboratoarele de
biochimie medicala este electroforeza. Se utilizeaza suporturi solide si pH alcalin, la care
toate componentele proteice sunt încarcate negativ si migreaza spre polul pozitiv. Pe
electroforegrama, dupa colorare, proteinele apar sub forma de benzi carora li se masoara
densitatea optica, fiecare banda avand un maxim de absorbtie. Prin electroforeza, in con ditiile
amintite mai sus, se obț in cinci fractiuni: albumina serica , α1, α2, β, γ – globuline. Unele
sisteme de ele ctroforeza pot diferentia zona β in doua benzi distincte β 1 si β 2 rezultand astfel 6
fractiuni proteice in total.
Albumina, α 1 si β apar sub forma unor benzi omogene, bine definite. α 2, si γ apar ca
benzi difuze, iar fractiunea γ prezinta in partea sa centrala o zona mai intens colorata.
Vârsta Albumina (%) α1(%) α2(%) β (%) γ(%) A/G
< 1 an 40-65 2-5 6.6-13.5 8.5-14 10-21 1.16-2.23
1 – 16 ani 50-65 2-5 6-15 8.5-15 10-22 1.06-2.48
> 16 ani 52 – 68 2-5 6,6-13,5 8,5 -14 11 – 21 1.39-2.23
Recomandari pentru efectuarea electroforezei proteinelor serice – detectarea
gamapatiilor monoclonale; evaluarea proteinelor serice si a statusului nutritional.
Metoda de determinare – electroforetica (in gel agar) urmata de scanarea
densitometrica a fractiunilor obtinute.
Valori de referinta – sunt dependente de varsta
În cazul sistemului care separa 6 fractiuni se utilizeaza urmatoarele valori de referinta:
• Albumina: 52-65.1%
• α1 globuline: 1 -3%
• α2 globuline: 9.5-14.4%

72
• β1 globuline: 6-9.8%
• β2 globuline: 2.6-5.8%
• γ globuline: 10.7-20.3%2.
Interpretarea rezultatelor
Pentru a facilita interpretarea rezultatelor va fi descrisa fiecare din cele 5 fractiuni cu
proteinele componente:
Albumina
Scaderea albuminei serice (hipoalbuminemie) survine in stari patologice variate si are
semnificatii diferite (malnutritie, malabsor btie, sindrom nefrotic, neoplazii). Cresteri ale
albuminei apar in urma deshidratarilor. In cazuri speciale, in zona de migrare a albuminei se
constata o banda suplimentara, datorata unor variatii genetice fara relevanta clinica
(aloalbuminemie si bisalbum inemie).
Zona α 1 reflecta in special concentratia serica de alfa1 -antitripsina, astfel ca reducerea
acestei fractiuni se intalneste in deficitul de alfa1 -antitripsina asociat cu anumite boli
pulmonare (emfizem cu debut precoce) si hepatice (hepatita neona tala). Cresteri se
inregistreaza in toate reactiile inflamatorii („reactant de faza acuta”). In cazuri rare, obtinerea
unei benzi suplimentare largi in aceasta zona poate sugera prezenta alfa -fetoproteinei.
Zona α 2 este constituita din 2 componente prot eice: alfa2 macroglobulina si
haptoglobina. Crestere de α 2 apare in infectii acute, reumatism articular acut, arterita, sindrom
nefrotic, diabet zaharat, neoplazii; scaderea acestei fractiuni se poate intalni in pancreatite
acute severe, leziuni hepatocelul are, sindroame de coagulare intravasculara diseminata,
anemii hemolitice, anemii megaloblastice.
Zona β este al catuita din 2 benzi distincte: β 1 corespunzatoare transferinei si β 2 care
include fractiunile complementului C 3 si C 4. Al treilea component al ac estei zone este beta –
lipoproteina, a carei banda se poate suprapune pe cea a transferinei sau C 3 sau poate fi situata
in zona beta -gamma.
Nivelul seric de β globuline creste in anemia feripriva si ciroza biliara si scade in boli
autoimune aflate in puseu a ctiv (LES), nefroza, afectiuni hepatice, neoplazii, infectii acute si
cronice. In unele cazuri de mielom multiplu de tip IgA se poate constata prezenta unui
component monoclonal in aceasta zona.
Zona γ Gamma -globulinele sunt globulinele cele mai importante. Din aceasta
categorie fac parte imunoglobulinele (IgG, IgA, IgM, IgD si IgE). Anomaliile suferite de
acestea se traduc fie prin diverse deficite, fie prin hipergamaglobulinemii policlonale sau
monoclonale.

73
Procentul de γ globuline scade in agam aglobulinemie, hipogamaglobulinemii si
sindroame nefrotice. Hipogamaglobulinemia poate fi congenitala sau dobandita si poate fi
usor detectata la electroforeza proteinelor serice atunci cand concentratiile principalelor 3
clase de imunoglobuline sunt scazu te (IgG, IgA si IgM). Prezenta hipogamaglobulinemiei la
adult impune continuarea investigatiilor in vederea depistarii unei posibile boli
limfoproliferative (mielom cu lanturi usoare, leucemie limfatica cronica, limfoame).
Cresterile policlonale de gamaglo buline indica un proces imunologic cronic asociat cu
afectiuni hepatice (hepatita cronica activa, ciroza), boli de colagen (LES, poliartrita
reumatoida), neoplazii (ex. boala Hodgkin), leucemie mielo -monocitara cronica. In aceste
cazuri, hipergamaglobuline mia se datoreaza activarii unui numar mare de clone plasmocitare
care elibereaza imunoglobuline. Trebuie mentionat aspectul caracteristic cirozei alcoolice de
„punte” beta -gama, vizualizat pe gel ca o zona intens colorata intre zonele beta si gamma.
Uneori , in zona gamma se pot observa cateva benzi mici, inguste, denumite
oligoclonale, intalnite la pacienti cu hepatita, boli ale complexelor imune, sindromul
imunodeficientei dobandite, limfomul angioimunoblastic.
Gamapatiile monoclonale includ un numar mare de conditii clinice si biologice
asociate de obicei cu afectiuni maligne (mielom multiplu, boala Waldenström, amiloidoza,
limfoame) dar si cu unele afectiuni benigne sau chiar cu absenta unei modificari patologice
(gamapatii monoclonale cu semnificatie ne determinata). In aceste cazuri, se depisteaza la
electroforeza proteinelor un component monoclonal (banda M), rezultat ca urmare a
proliferararii unei singure clone plasmocitare. Pe gel, componentele monoclonale apar sub
forma unor benzi inguste, net defin ite, iar dupa scanarea densitometrica, se obtin „varfuri”
(peak -uri) caracteristice, ce pot fi intalnite oriunde intre zonele alfa si gamma, datorita
mobilitatii electroforetice variabile, cel mai frecvent insa in zona gamma.
În tabelul de mai jos sunt sin tetizate informatiile prezentate:
Zone electroforetice
Descriere aspect Albumina
% Alfa –
1% Alfa –
2% Beta% Gamma%
Normal N N N N N
Enteropatie cu pierdere de
proteine – N+ N+ N- -N+
Sindrom nefrotic – N +++ N N-
Hipogamaglobulinemie N- N N N –

74
Agamaglobulinemie N- N N N Absenta
Gamopatie policlonala N- N N N +
Raspuns inflamator cronic N- N+ + N +
Raspuns inflamator acut N- + + N N-
Raspuns inflamator
subacut N- N + N N
Ciroza hepatica – N N- „Punte” beta-
gamma
Hipoalfa -1 globulinemie N – N N N
Gamopatie monoclonala
(tip γ) N- N N N Banda M
Gamopatie monoclonala
(tip β) N- N N Banda M N-
Gamopatie biclonala N- N N Banda M Banda M
Benzi oliglonale N- N+ N+ N Benzi oligl.
Bisalbuminemie Varf dublu
Hipoalbuminemie – N N N N
Legenda
N = nivel normal + =nivel crescut – =nivel scazut
=nivel
normal/crescut N-=nivel
normal/scazut -N+=nivel
scazut/normal/crescut

Limite și interferenț e
• Variatii fiziologice: in sarcina scade albumina si cresc alfa2, beta – si gamaglobulinele
(IgG); valori mai scazute ale gamaglobulinelor pot fi intalnite la varstnici.
• Medicamente
Albumina (scaderi): acid valproic, allopurinol, asparaginaza , azatioprina,
clorpropamid, cisplatin, contraceptive orale, dapsona, dextran, estrogeni, fenitoin, ibuprofen,
izoniazida, nitrofurantoin, prednison (doze mari), sargramostim.
Alfa1 -globuline (cresteri): testosteron.
Alfa2 -globuline: estrogeni, contracepti ve orale, fenitoin (cresteri), asparaginaza
(scaderi).
Beta-globuline: estrogeni, contraceptive orale (cresteri); asparaginaza (scaderi).
Gamma -globuline: tratament citostatic sau imunosupresor (scaderi).

75
• Interferente analitice:
-o crestere usoara a l argimii benzii de albumina poate fi datorata legarii unor
medicamente (penicilina) sau a bilirubinei (pacienti cu icter);
-bisalbuminemia tranzitorie (non -ereditara) poate fi intalnita ca rezultat al unui
tratament medicamentos sau unei perturbari metaboli ce severe (ex. pancreatita)
-benzi monoclonale false pot fi date de: hemoglobina libera, in cazul unui ser
hemolizat sau a unei hemolize intravasculare (banda in zona alfa2 – beta); proteina C reactiva
in cantitate mare; lizozim crescut, fibrinogen (la pac ientii tratati cu anticoagulante; in
coagulopatii, daca sangele a fost centrifugat inainte de a coagula complet); alfa -fetoproteina in
concentratii mari, seruri vechi.
-vizualizarea este dificila in cazul in care banda monoclonala se suprapune peste o
band a normala (ex. banda monoclonala in zona beta1 va migra in aceeasi pozitie ca si
transferina). (212)
VI.2.8 Antigenul HBs
Virusul hepatitei B este o particula alcatuita dintr -un invelis si un nucleu; genomul sau
contine un ADN circular, partial dublu -catenar.
Virusul se transmite parenteral, prin sange infectat sau contact intim. Perioada de
incubatie a bolii este in medie 70 zile (40 -160 zile).
Antigenul de suprafata al virusului hepatitei B (AgHBs) este un component al
invelisului extern al virionului B. Persoanele infectate prezinta in sange pe langa particulele
virale infectante si alte particule mai mici, neinfectioase care contin de asemenea AgHBs.
Determinantul antigenic impotriva caruia se declanseaza raspunsul im un este comun tuturor
particulelor de AgHBs.
Detectarea AgHBs in ser indica prezenta infectiei cu virusul hepatitei B. AgHBs este
primul marker imunologic al infectiei, fiind prezent in ser cu cateva saptamani inainte de
debutul clinic al bolii (al icterul ui). AgHBs ramane detectabil o perioada de 1 -4 luni in cursul
unei infectii acute, dupa care se negativeaza. Daca AgHBs persista mai mult de 6 luni, se
considera ca infectia s -a cronicizat. Aproximativ 5 -10% din adulti si 90% din nou -nascuti nu
pot elimina virusul dupa infectie si devin purtatori cronici de AgHBs.
Transmiterea verticala a infectiei, de la mama la fat, se produce la aproximativ 20%
din femeile gravide cu AgHBs pozitiv si la aproximativ 60% din femeile care dobandesc
infectia primara in curs ul sarcinii.
Recomandari pentru determinarea AgHBs
• diagnosticul de infectie acuta/cronica cu virusul hepatitei B;

76
• monitorizarea evolutiei infectiei si a tratamentului antiviral;
• screening -ul produselor de sange si al donatorilor;
• screening -ul prenatal in scopul prevenirii transmiterii infectiei la fat;
• diagnosticul infectiei neo -natale.
Metoda – imunochimica cu detectie prin electrochemiluminiscenta (ECLIA)
Valori de referinta – AgHBs negativ.
Limite si interferente
În aproximativ 5% din caz urile de hepatita acuta B si intr -un procent foarte mic din
cazurile de hepatita cronica, AgHBs ramane nedetectabi l (hepatita B AgHBs negativa). Î n
aceste cazuri, diagnosticul se stabileste prin determinarea anti-HBc-IgM sau a ADN viral
hepatita B.
În unele cazuri se poate obtine un rezultat slab pozitiv (valoarea indicata de analizor
<200); in aceste situatii se recomanda efectuarea celorlati markeri de hepatita B sau
determinarea AgHBs p rintr-o alta metoda.
• Interferenț e analitice
Pot produce interferente cu unele componente ale kit -ului si conduce la rezultate
neconcludente urmatoarele:
-tratamentul cu biotina in doze mari (>5 mg/zi); de aceea se recomanda ca recoltarea
de sange sa se faca dupa minimum 8 ore de la ultima administrare;
-titrurile foarte crescute de anticorpi anti -streptavidina si anti -ruteniu;
-anticorpii monoclonali proveniti de la soarece administrati la un ii pacienti in scop
diagnostic sau terapeutic. (212)
VI.2.9 Anticorpi anti -HCV
Virusul hepatitei C (VHC) este raspunzator de aproximativ 20% din hepatitele acute,
60-70 % din hepatitele cronice si aproximativ 30% din cirozele si cancerele hepatice.
HC, depistat in 1989, este un virus ARN din genul Flavivirus , familia Togaviridae , cu
dimensiuni intre 40 -60 nm si cu un continut preponderent lipidic. Exista 6 genotipuri majore
si 50 de serotipuri de VHC.
Testele diagnostice pentru depistarea infectiei cu VHC sunt de 2 categorii:
I – teste serologice pentru depistarea anticorpilor;
II – teste moleculare pentru detectarea particulelor virale.
Debutul este insidios, virusul fiind numit si “bomba cu efect intarziat”.
“Fereastra serologica” intre infectia VHC si detectarea anti -HCV variaza de la pacient
la pacient.

77
Cu testele serologice cu rente anticorpii se depisteaza in medie la 7 -8 saptamani de la
debutul infectiei. Rezultatele pozitive trebuie confirmate printr -o analiza suplimentara – RIBA
(recombinant immunoblot assay) care sa indice rectivitatea fata de 2 antigene virale.
Testarea pe ntru ARN -VHC (prin PCR) confirma diagnosticul si cuantifica numarul de
copii virale in sange (viremie). Aproape toti pacientii cu infectie cronica au ARN -VHC
detectabil in sange.
Recomandari pentru determinarea anti -HCV
• diagnosticul de infectie acuta/cr onica sau in antecedente cu virusul hepatitei
C;
• screening -ul produselor de sange si al donatorilor;
• screening -ul prenatal, in scopul prevenirii transmiterii infectiei la fat.
Metoda – imunochimica cu detectie prin electrochemiluminiscenta (ECLI A).
Testul utilizeaza antigene derivate dintr -o proteina structurala (core) si 2 proteine non –
structurale (NS3 si NS4) ale VHC; NS3 – antigenul imunodominant VHC – este obtinut prin
recombinare genetica si este “reinfasurat” pentru a se obtine o activitate imunologica crescuta;
testul prezinta o sensibilitate mare fata de toate cele 6 genotipuri provenite din arii geografice
diferite.
Limite și interferenț e
Rezultate fals negative p ot fi intalnite la imunodeprimati (HIV pozitivi), pacienti cu
insuficienta renala, crioglobulinemie mixta esentiala, in caz de congelari si decongelari
repetate sau depozitare prelungita a esantioanelor de sange.
Rezultate fals pozitive, chiar si pentru testele de generatia a 3 -a, pot sa apara in boli
autoimune (80% dintre cazurile de hepatita cronica activa autoimuna), poliarterita nodoasa,
prezenta de factor reumatoid , hipergamaglobulinemie, paraproteinemie, transfer pasiv de
anticorpi, anticorpi antisuperoxid dismutaza (o enzima umana utilizata in procesul de
clonare).
Detectarea anticorpilor anti -HCV nu permi te distinctia dintre o infectie curenta si o
infectie in antecedente. Pentru confirmarea diagnosticului de infectie activa cu virusul
hepatitei C este necesara efectuarea ARN -VHC. (212)
VI.2.10 Anticorpii antivirus hepatitic D
În coinfectiile VHB –VHD, aut olimitante, anticorpii anti -HD sunt in multe cazuri
nedetectabili, deoarece titrul lor este foarte scazut si au o remanenta scurta.
În cazul suprainfectiei cu VHD, detectarea anticorpilor poate fi negativa la scurt timp
dupa instalarea bolii; cu toate aces tea se produce o seroconversie pana in saptamana 4 de la

78
debut. In cazurile in care se produce tranzitia catre infectia cronica, se depisteaza in mod
obisnuit titruri persistent crescute de anticorpi dupa 4 -6 luni de la debutul bolii.
Determinarea anticorp ilor anti -HD reprezinta cel mai important test de screening al
hepatitei cronice D, iar anticorpii sunt aproape intotdeauna prezenti in titru mare.
Recomandari pentru determinarea anti -HD
• diagnosticul infectiei acute/cronice cu VHD;
• diagnosticul postin fectiilor cu VHD.
Metoda de detrminare – ELISA.
Valori de referinta – anti-HD negativ.
Limite si interferente
O infectie cu VHD este foarte rara in absenta AgHBs (la personele cu abuz de droguri
administrate i.v.). Pentru diagnosticul acestei conditii este nevoie sa se determine ARN -VHD.
Se pare ca aceasta anomalie se datoreaza in principal unei replicari a VHB sub limita de
detectie sau poate fi indusa si de infectia cu un VHB mutant care produce un rezultat fals
negativ la testarea AgHBs (mutanti virali c are scapa diagnosticului).
La pacientii cu imunodeficienta sinteza anticorpilor anti -HD poate scadea sub limita
de detectie.
• Interferenț e analitice
Contaminarea bacteriana sau inactivarea prin caldura a probelor poate afecta valorile
absorbantelor si prin urmare poate conduce la rezultate eronate; trebuie evitata adaugarea de
conservanti la probe deoarece acestia pot afecta activitatea enzi matica a kitului. (212)
VI.3. DIAGNOSTICUL POZITIV ȘI DIFERENȚIAL AL HEPATITEI
CRONICE .
Diagnosticul complet de hepatită s-a realizat prin parcurgerea mai multor etape:
– identificarea hepatopatiei;
– delimitarea hepatitei cronice de ciroza hepatică (ab sența semnelor de
hipertensiune portală clinic, endoscopic, ultrasonografic);
– identificarea etiologiei
– precizarea substratului histologic, aprecierea gradului lezional și al
stadializării;
– identificarea formelor clinice particulare (colestatică, cu hipers plenism,
hipergamaglobulinemie, cu manifestări endocrine, cu porfirie, cu manifestări
autoimune).

79
Diagnosticul hepatitei cronice virale B s -a realizat prin certificarea bolii hepa tice
cronice, pe criterii clinice, biologice și morfolo gice, și diagnosticul virusologie complet, care
a implicat :
• determinarea markerilor de diagnostic (AgHBs) și de infectivitate (AgHBe,
ADN -VHB);
• precizarea tipului viral infectant (sălbatic sau mutant, în principal mutanta pre -C,
antigen HBe ne gativ/anticorpi anti -HBe pozitiv);
Diagnosticul diferențial s-a impus cu hepatomegalia, hiperbilirubinemia,
hipertransaminazemia de alte cauze. Distincția între hepatita cronică și ciroza hepa tică pe baza
absențe i, respectiv a prezenței hiperten siunii portale (clinic, endoscopic, ultrasonografic), a
fost fundamentală pen tru conduita terapeutică și eva luarea prognostică.
Diagnosticul hepatitei cronice C parcurge mai multe etape:
– identificarea hepatitei cronice pe baza factorilor pozitivi:
– posibilă hipertransaminazemie (neobligator);
– prezența semnelor histologice de hepatită cronică, cu gradarea și stadializarea
corespun zătoare, prin scorurile diagnostice disponibile (preferabil s corul
Knodell modificat sau Me tavir).
– certificarea etiologiei virale C prin:
– prezența anticorpilor anti -VHC, prin teste ELISA, preferabil de generația IlI -a;
– determinarea ARN -VHC prin teste calita tive de înaltă sensibilitate;
– genotiparea.
Diagnosticul diferenți al impune inventarul criteri ilor de excludere pentru alte afecțiuni
hepatice:
– absența semnelor de infecție virală B;
– absența bolii hepatice de etiologie alcoolică;
– eliminarea steatohepatitei nonalcoolice;
– absența hepatitei autoimune;
– absența bolil or metabolice genetice (hemocro matoză, boală Willson, deficit de
alfa l-antitripsină
Diagnosticul pozitiv în hepatita cu virus D a impus investigațiile virusale deja
menționate în Capitolul IV din Partea generală, deoarece celelalte investi gații standa rd pentru
ficat, ca și cele histopatologice sunt necaracteristice.
Diagnosticul diferențial în situația de hepatită acută timpune eliminarea altor etiologii
virale – virusurile A, B, C, E – și cauzele toxice – etanol, medicamente (acetaminofen, halotan

80
și derivați, izoniazidă. rifampicină etc), diluanți industriali, consum de ciuperci tip Amanita
phalloides etc.
În situția de hepatită cronică trebuie eliminate celelalte cauze curente mai frecvent
întâlnite – hepatita cronică VHC, ficatul alcoolic, steatohe patita non -alcoolică, hepatita
autoimună – sau mai rare – boala Wilson, hemocromatoza, deficitul de alfa l antitripsină, alte
boli metabolice hepatice.
Infecția cu VHG se diagnostichează în primul rând prin determinarea viremiei ARN –
VHG prin PCR. dar și prin anticorpii anti -VHG. De obicei se dozează anti corpii anti -E2
(envelope E 2 protein antibody) . Apariția acestora este tardivă și înseamnă clearance -ul
virusul ui. Ei sunt prot ectivi pentru o eventuală rein fecție.
Coinfecția cu virusul C este obișnuită, cea cu viru sul B ceva mai rară, dar datele
statistice sunt foarte diferite. Există și posibilitatea coinfecției cu HIV.
Dacă apar leziuni hepatice necroinflamato rii, acestea nu se datorează VHG , ci acțiunii
altor virusuri.
Nu există date certe că VHG ar putea cauza evo luția de la acut la cronic.
Demonstrarea biologică a VTT se face prin depistarea viremiei VTT (ADN -VTT) în
ser și în ficat, precum și a anticorpil or anti -VTT în ser . Leziunile histopatologice nu au nimic
caracteristic.
În ser virusul SEN a fost demonstrat prin viremie ADN -VSEN, dar nu și la nivel
hepatic. Există o bună corelație între titrul ADN -VSEN și creșterea transaminazelor, mai ales
la bolnavi i cu serotip D, precum și – eventual – în coinfecția cu virusul C .
În hepatita indusă de consumul de alcool d iagnosticul pozitiv s-a bazat pe
antecedentele de consum de alcool s emnificativ, identificate anam nestic cu ajutorul testelor
sau a markerilor de l aborator, în condițiile semnelor clinice și de laborator sugestive pentru
boală hepatică, confir mată, iar când a fost posibil, de examenul histologic (singu rul
diagnostic de certitudine).
Diagnosticul diferențial s-a realizat cu toate afecțiunile hepatice cronice cu care ficatul
alcoolic îm parte tabloul clinic și mai ales pe cel histologie. Tabloul clinic al ficatului alco olic
poate mima alte boli hepa tobiliare, creând confuzii care duc Ia decizii hazardate . (206)

81
VI.4. EXPLORAREA IMAGISTICĂ
Explorarea imagistică a pacienților incluși în studiu s -a realizat prin ultrasonografie
abdominală, tomografie computerizată abdominală, rezonanță magnetică nucleară
VI.4.1. ECOGRAFIA (US)
Este metoda imagistică cea mai ieftină și cea mai accesibilă. Î n algoritmul
diagnostic, US urmează imediat după examenul fizic a l pacientului și după
investigațiile biologic e. Metoda furnizează inform ații referitoare la consistența, forma,
structura organe lor, precum și asupra anumitor stări patologice, în principal de tip
înlocuitor de spațiu. Se poate face o evaluare exactă a caracterului solid sau lichidian al
unei tumori, ceea ce orientează clinicianul asupra naturii acesteia. Informațiile furn izate
de către US au la bază conc eptele de ecostructură (aspectul specific al texturii paren –
chimului hepatic), transsonic (structura lichidiană sau solidă, omogenă, care este
străbătută de către ultrasunete fără reflexii din interior), ecogen (structura solidă, ca re reflectă
ultrasunetale în grade vadabile). Imaginea ecografică este o imagine bidimensională,
plană, – explorarea cu ultrasunete fiind o metodă de tip sec țional.
Ecografia a fost utilizată pentru a vizualiza ficatul, sistemul venos port și cav inferior
precum și întreaga arie a hipocondrului drept (sinus costo -pleural, dia fragm, căi biliare,
pancreas, ri nichi drept, flexura dreaptă a colonului). Acuratețea US este foarte bună, tumori
peste 5 mm (lichidiene) -15 mm (solide) în diametru putând fi puse clar în eviden ță. Metoda
este ieftină și poate fi efectuată la patul pacientului. Este multiplanară și
multidirecțional ă. Ecografia este o metodă de diagnostic real time în care organele interne
pot fi vizualizate în timpul mișcărilor lor caracteristice. Poate să fie folosită în dirijarea
manoperelor invazive (diagnostice sau terapeutice). Efec tul Doppler permite
evaluarea particularităț ilor de flux sanguin (prezenț a, viteza, sensul de deplasare și debitul
fluxului sanguin) în vasele hepatice și evaluarea vasculariza ției normale și patologice.
Acurateț ea US în detectarea tumorilor hepatice este de circa 53%, fiind mai mare atu nci când
formați unile depășesc 2 cm în diametru.
Ecografia este limitată de către structuril e anatomice care conțin aer și os. Aceasta
restrânge posibilit ățile examinării. Explorarea este subiectivă, fiind ext rem de dependentă
de examinator (experiență, gândire clinică, cunoștinte de anatomie secționa lă, manualitate).
Particu laritățile de propagare și reflectare ale ultrasunetelor pot conduce la apa riția de
artefacte și surse de eroare. În cazul ecografiei Doppler, frecven țele utilizate nu permit
evaluarea satisfăcătoare a fluxurilor sanguine cu viteză joasă. În plus, pulsațiile trans mise de
la cord constituie o sursă de eroare, acestea fiind preluate în mod nediscriminativ de către

82
aparat. Ecografia este neconcludentă în – cazul pacientilor necooperanți, când vizualizarea
structurilor subdiafragmatice poate să fie dificilă. La bolnavi i supraponderali, comatoși, recent
operați, sau cu cicatrici retractile ale hipocondrului drept, fereas tra ecografic ă poate
să fie mică sau inexistentă, ceea ce face US imposibilă.
Ecografia abdominală a fost utilizată în studiul nostru pentru a evidenția:
a. Modificările de volum, dimensiuni și formă ale ficatului.
Hepatopatiile difuze evoluează cu creșteri sau scăderi ale volumului hepatic.
Creșterea în volum a ficatului se poate estima prin aprecierea raportului dintre lobii
ficatului (raportul lob drept/l ob stâng; raportul dintre lobul stâng/lobul caudat). Atunci când
ficatul este crescut în volum, valoarea acestor rapoarte tinde către 1/2 sau 1/1. Hipertrofia
lobului caudat reprezintă un semn sugestiv pentru existența unei hepatopatii. Uneori,
această hipertrofie poate să fie atât de accentuată, încât să "mimeze" un proces înlocuitor
de spațiu retroperitoneal. Forma ficatului se modifică, acesta devenind "turgescent", cu
marginile rotunjite și cu fata anterioară convexă. Ung hiurile de la n ivelul lobului stâng
depășesc 45 de grade.
Raporturile ficatului devin "mai numeroase" în cazul hepatomegaliei. Astfel, în
secțiune transversală, lobul stâng depășește linia mediană și poate să vină în contact cu
splina, în timp ce, în secțiune sagitală pe linia medio -claviculară dreaptă, ficatul
depășește polul inferior al rinichiului homolateral. Toate aceste elemente sunt relativ
subiective, dar pot să fie cu ușurință verificate prin examen clinic. Măsurarea
dimensiunilor ficatului în sens cranio -caudal și antero -posterior la nivelul fiecărui lob
constituie o modalitate precisă de apreciere a h epatomegaliei .
Scăderea volumului hepatic se apreciază suficient de exact prin măsurarea
dimensiunilor lobilor.
Modificări ale volumului ș i formei ficatului pot s ă apară în numeroase
suferin țe. Hepatomegalia se întâInește în hepatite acute și cronice de diferite etiologii,
ciroze hepatice, infiltra ția hepatică din sindroame mieloproliferative sau în bo li neoplazice.
Modificarea formei hepatice, hipertrofia lobului stâng și a lobului caudat, precum ș i
diminuarea lobului drept, apar frecvent în ciroza hepatică. Ficatul este voluminos în afec țiuni
cardiac e care evoluează cu insuficien ță de pompă. În acest caz, forma și raporturile dintre
lobi sunt conservate. Reducerea în dimensiuni a ficatului se întâlnește în faza avansată a
cirozei hepatice .
b. Ecostructura parenchimului hepatic poate să fie omogenă sau neomogenă.
Ecostructura neomogenă apare atunci când există modificări histologice constituite,

83
fără a putea preciza natura acestora (regenerativă, chistică, înlocuitoare de spatiu etc).
Ecostructura neomogenă are la bază prezen ța unor noduli care se deoseb esc de restul
parenchimului prin ecogenitate (crescută sau scăzută). Nodul ii sunt, cel mai adesea, de
dimensiuni mici. Se poate vorbi despre o ecostructură hepatică micronodulară (noduli
cu dimensiunea de 4 -5 mm), macronodulară (noduli cu dimensiunea de 8 -10-15 mm) sau
de o ecostructură mixtă (combin ția dintre acestea).
Pe imagini mult mărite se poate constata existenta unor "amprentări" de către acești
noduli a vaselor hepatice, îndeos ebi a celor venoase .
Formularea diagnosticului de ecostructură neomogenă este subiectivă ș i depinde
foarte mult de experien ța examinatorului și de calitatea aparatului folosit. O
"obiectivizare" a acestui element semiologic poate fi realizată prin cor elare cu alte
modificări î ntâlnite la nivelul ficatului, cum ar fi cele de formă și ecogenitate. În
acest context, probabilitatea existen ței unei hepatopatii difuze este mai mare. Nu trebuie omis
faptul că ecostructura neomogenă este un element semiologic nespecific.
Deși se întâlnește îndeosebi în hepatopatii difuze, el poate să fie identificat
și în metastazări hepatice miliare, precum și în afec țiuni cum ar fi bolile
granulomatoase ale ficatului, diseminările piogene în stări septicemice și
mirochisturiIe din boala chistică hepato -renală.
c. Ecogenitatea ficatului poate fi crescută sau scăzută, față de normal.
Ecogenitatea crescută se caracterizează prin ecouri cu intensi tate înalt ă, mult peste
valorile normale. Reflectarea ultra sunetelor se face la nivelul straturilor superfic iale,
subc apsulare. Penetra ția acestora în profunzime este diminuat ă, ceea ce conduce
la apari ția fenomenului de atenuare și, implicit, la vizualizarea mai slabă a
struc turilor hepatice profunde . Acest model de imagine este subie ctiv și nu poate fi
cuantificat.
Ecogenitatea patologică se apreciază de către explora ționist, în contextul
experien ței sale, prin compararea ecourilor hepatice cu cele ale organelor învecinate.
Fenomenul de ecogenitate crescută a ficatului poate să realizeze o
"contrastare" a vaselor hepatice care sunt mai bine vizibile și, uneori, dau impresia unei
dilatări luminale.
Ficatul ecogen are ca substrat anatomic creșterea "densit ății"
parenchimului ca urmare a unui proces patologic difuz, fie prin fibroză
interlobulară, fie prin acumulare de grăsimi în hepatocite. Această ultimă
variantă este cel mai frecvent întâlnit ă în practică (îndeosebi la pacien ții

84
consumatori de alcool), de aceea este frecvent asimilată cu steatoza. Este mai
corect să se vorbească despre o "ecostructură de tip steatozic" având în vedere faptul
că ecogenitatea crescută se întâ lnește și în hepatite cronice sau ciroze hepatice,
îndeosebi de etiologie t o xi c ă. Fi c atu l " e c og e n" p o at e s ă m a i a p a r ă în
tezaurismoze și în dislipidemiii severe . Un model aparte de steatoză hepatică îl
constituie modelul "parcelar". Acesta se caracterizează prin existen ța unor arii
hipoecogene pe planurile de sec țiune, bine delimitate, neîncapsulate.
Parenchimul hepatic din interiorul acestor arii prezintă struct ură no rmală. Astfel de
modificări apar mai adesea la nivelul lobului stâng și anterior de hilul hepatic,
mimând o form ațiune tumorală . Spre deosebire de tumori, ariile hipoecogene descrise
nu invadează și nu dislocă vasele intrahepatice.
Ecogenitatea scăzută a ficatului este un fenomen mai r a r , î n t â l n i t în
s u f e r i n țe l e h e p a t i c e d i f u z e . S e caracterizează prin ecouri cu intensitate similară
la nivelul ficatului și rinichiului homolateral. Hipoecogenitatea hepatica se poate
identifica, uneori, în hepatita acută și în fi catul de stază.
d. Modificările de capsulă. În mod normal, capsula hepatică este lineară, regulată. În
afecțiuni cum ar fi ciroza hepatică apare o deformare a capsulei care devine boselată,
neregulată. Capsula boselată se poate identifica în prezența oricărui nodul hepatic, indiferent
de natura acestuia (tumora benignă, malignă, nodul de regenerare etc.). Deformarea capsulei
este mai ușor de evidențiat atunci când există lichid ascitic care depărtează ficatul d e peretele
toracic .
e. Modificări vasculare
Hipertensiunea portală reprezintă un sindrom apărut in urma instalării unui baraj pe
circuitul sangvin de drenaj dinsp re vena portă înspre venele hepatice. În funcție de sediul
obstacolului, hipertensiunea portală poate să fie prehepatică, int rahepatică și posthepatică .
În cadrul acestui sindrom se deschid shunturi între teritoriul venos port și cel cav
superior sau in ferior. În cadrul hipertensiunii portale apar dilata ții vasculare în diferite
teritorii, mai importante fiind cele de la nivelul esofagului inferior care, prin rupere,
declanșează hemoragii violente, adesea mortale. Alte complica ții care pot să apară în cadru l
acestui sindrom sunt ascita și sp lenomegalia.
Explorarea ecografică trebuie să aprecieze prezen ța și cauza hipertensiunii portale.
Semnele ecografice sugestive pentru existen ța unei hipertensiuni portale sunt: dilatarea
sistemului venos port, reducerea s au abolirea co mplian ței respiratorii, scăderea debitului și
vitezei de flux portal, eviden țierea șunturilor porto -sistemice, detectarea splenomegaliei și a

85
ascitei.
e1. "Arterializarea ficatului" reprezintă o modificare anatomo -hemodinamică
caracterizată p rin creșterea debitului sangvin arterial. Acest fenomen poate fi consecutiv
scăderii fluxului portal (care asigură circa 2/3 din afluxul sangvin hepatic normal). Creșterea
debitului arterial hepatic se însoțește de îngroșarea pere ților vasculari secundar h ipertrofiei
intimale.
Ecografic, aspectul este foarte asemănător cu cel din semnul "canalului dublu" din
colestaza extrahepatică. Diferen țierea se face numai prin ecografie vasculară codificată color
sau pulsat, când se poate demonstra carac terul arterial al fluxului. Fenomenul de
„arterializare” hepatic poate să apară în ciroza hepatică, dar și în hipertensiunea
portală presinusoidală, prehepatică (cum este cazul c avernomului portal) . Metastazarea
hepatică difuză sau hepatocarcinomul pot să inducă, de asemenea, creșteri ale debitului
arterial hepatic.
e2. Modificări ale venelor hepatice. Mai puțin afectate în hepa topatiile difuze,
venele hepatice pot prezenta modificări reale sau aparente. În steatoza hepatică, traiectele
venoase sunt foarte evidente, secundar ecogenit ății exacerbate a parenchimului din
vecinătate. În ciroza hepatică, traiectul venos este adesea deviat, iar lumenul este colabat
secundar transfo rmării fibroase a parenchimului. În acest context, pot să apară
perturbări de flux venos și, implicit, modificări ale spectrului de viteze, cu
tendin ța la aplatizare detectabile prin ecografie Doppler pulsat.
f. Modificări ecografice înt âlnite la nivelul al tor organe
f1. Colecistul cu pere ți dubli. Este un s emn ecografie caracterizat prin
îngroșarea peste 2 mm (ajungând uneori pânâ la 10 – 12 mm!) a pereților
veziculei biliare.
Structura pereților devine neomogenă, iar caracterul lor stratificat al perețil or
poate să dispară .
Lumenul colecistului poate fi des tins, cu sediment, sau dimpotrivă, poate fi
colabat. Adesea, nu se identifică imagini de calculi, dar prezența acestora
complică considerabil diagnosticul diferențial cu colecistita acută. Punctul colecistic
este nedureros, insensibil la palparea cu transd uctorul.
Aspectul descris poate să apară în hepatita acută virală, în ciroza hepatică sau
în ascite de diverse etiologii extrahepatice . Substratul anatomic al acestei
modificări ecografice poate să fie inflama ția (în colecistita acută), edemul secundar
unor tulburări vasculo -limfatice (în boli neoplazice), hipoalbuminemia, ectaziile

86
vasculare portale (în hipertensiunea portală cu shuntur i în patul colecistic).
f2. Modificări peritoneale. Ascita este elementul peritoneal cel mai frecvent
întâlnit în hepatopatii. Ascita poate să fie expresia unei hipertensiuni portale
constituite (în ciroza hepatică) sau a unei hipertensiuni reversibile (în tromboza
portală benignă sau unele hepatopatii acute sau cronice). Se prezintă ca o structură
transsonică, tipic lichidiană, vizibil ă în zone de elec ție (spa țiul recto -vezical, interileal, în
flancuri, int erhepato -renal, perisplenic și perihepatic).
f3. Gastro -colopatia congestivă. Este o afectare vasculară apărută la nivelul tubului
digestiv, rezultat al ectaziilor venoase din teritoriul submucos. Apare mai frecvent
la nivelul stomacului, dar (mai rar) și la nivelul colonului, fiind caracterizată prin
îngro șarea pereților digestivi, care își co nservă caracterele normale (structura, peristaltica,
integritatea seroasei). Aspectul hipoecogen al pereților poate mima, uneori, procese
neoplazice infiltrative .
Explorarea ecografică a lotului de pacienți cu hepatită cronică a impus diagnosticul
diferenț ial cu următoarele afecțiuni:
a. Steatoza hepatică este o afecțiune caracterizată prin stocarea de grăsimi la
nivelul hepatocitelor. Apare mai frecven t la pacienți consumatori de alcool, dar și în
alte afecțiunini: dislipidemii de diverse etiologii, obezitate, hepatită toxică, alimentație
parenterală prelungită, bypass , intestinal, glicogenoze, efecte ale chimioterapiei e tc.
Afecțiu nea poate să fie asimptomatică sau să inducă acuze dispeptice sau
dureroase centrate pe hipocon drul drept. La examenul fizic se constată existen ța unei
hepatomegalii izolate cu marginea inferioară rotunjită.
Explorarea ecografică este foarte sen sibilă în detectarea steatozei hepatice, însă
specificitatea sa este relativ joasă. Metoda nu poate aprecia etiologia procesului, nu poate
formula o cuantificare a gradului de încărcare grasă și nu poate diferenția componenta
grăsoasă de cea fibroasă la nivelul parenchimului hepatic. Modificările ecografice
sugestive pentru steatoză sunt reprezentate de creșterea în volum, în grade variabile, a
ficatului, ecogenitatea crescut ă a parenchimului , atenuarea ultrasunetelor în straturile
subcapsulare, precum și a parenta dilatare a vaselor, în principal a celor din teritoriul venos
suprahepatic dar, uneori ș i a celor biliare în dislipidemiile severe, steatoza hepatică
poate îmbrăca un aspect "parcelar", situa ție în care imaginile pot să mimeze forma țiuni
tumorale . Diagnosticul diferen țial poate necesita efectuarea unei punc ții dirijate ecografic.
Aspectul ecografic de steatoză poate să fie uneori întâlnit în ciroză cu
etiologie alcoolică. În acest caz, diagnosticul diferențial se face pe baza

87
semnelor de hipertensiune portală constituită. Corelarea cu datele clinice este
întotdeauna importantă.
O situa ție particulară de "steatoză hepatică" este aceea întâlnit ă la pacienți cu
neoplasme cu localizări diverse care urmează un tratament chimioterapic. În aceste
cazuri, ecogenitatea crescută a parenchimului poate să "mascheze" dezvoltarea unor
metastaze de dimensiuni mici eu aspect izoecogen. În funție de tabloul clinic,
sunt ne cesare reevaluări ecografice periodice precum și efectuarea altor investiga ții
imagistice, în p rincipal prin computer -tomografie.
După îndepărtarea factorului toxic, se constată o remisiune a
modificărilor ecografice într -un interval de timp de ordinul lun ilor.
b. Hepatita acută este o afec țiune de etiologie virală, dar care poate avea și
cauze toxice, metabolice, vasculare, medicamentoase etc. Simptomele pot să fie
foarte variate, începând de la lipsa totală a acuzelor și mergând pân ă la durere locală
de tipul colicii biliare, frison, febră, stare generală alterată și icter. La examenul fizic se
constată o hepato -splenomegalie moderată, tegumente și mucoase icterice.
În hepatita acută de etiologie virală aspectul ecografic al ficatului este
necaracteristic. Examinarea este utilă, în principal, pentru diagnosticul diferențial al
sindroamelor icterice prelungite, când trebuie exclus caracterul lor obstructiv.
Dacă nu se constată dilatări de căi biliare intra – și extrahepatice, se poate vorbi cu mare
probabilitate despre colestaza intrahepatică posibil prin proces hepatitic.
Caracterul acut al afecțiunii este sugerat de evoluția clinică, precum și de către bilan țul
funcțional biochimic și imunologic al pacientului.
Atunci când a par modificări ecografice, ele se rezumă la o hepatomegalie
moderată, simetrică, cu păstrarea formei ficatului. Parenchimul are ecostructură
omogenă și ecogenitate normală sau ușor scăzută. Se poate identifica o dilatare
moderată, dar reversibilă a sistemului vascular port. Splenomegal ia este întâlnit ă
frecvent. Colecistul este destins și prezintă o îngro șare accentuată a pere ților care
realizează aspectul de "con tur dublu" . Aspectul ecografic poate să simuleze o
colecistită acută. Adesea în lumenul colecistic există sediment, dar nu se
identifică imagini de calculi. În explorarea codificată color se exclude
hiperirigația parietală întâlnită în colecistita acută. În plus, nu există sensibilitate
dureroasă la palpar ea punctului colecistic (semnul lui Murphy negativ) și nu sunt
elemen te hematologice de i nflamație. Scăderea valorilor trans aminazelor serice se
însoțește de remisiuna aspectului ecogr afic. În formele cu etiologie virală B și C,

88
în fazele de replic are virală, la nivelul hilului hepatic se identified adeno patii de
tip inflamator. Acestea apar ca fo rmațiuni nodulare, bine delim itate, ceva mai
ecogene, aflate în contact c u vena portă .
În hepatitele acute toxice, ficatul este, de asemenea, mărit în volu m și
intens ecogen. Splina și sistemul v ascular port au aspect ecografic normal. (213)
Pentru examinarea ultrasonografică a pacienților s -a utilizat dispozitivul Sonix OP
produs de Ultrasonix Medical Corporation din Cananda dotat cu sond convexa tip C 5 -2 SE,
sondă lineară și cu power Doppler color aflat în dotarea clinicii noastre. (213)
VI.5. TESTELE STATISTICE
Testele statistice utilizate fac parte din softul statistic PASW Statistic 20 fiind necesare
pentru evidențierea aspectelor de statistică descriptivă în ceea ce privește frecvența precum și
pentru evidențierea existenței sau nu a unor corelații între parametrii.
De asemenea s -a utilizat analiza de regresie lineară care a analizat p arametrii sub
aspect descriptiv, de corelație, de intrare și ieșire a variabilelor, de sumarizare a modelului, de
test ANOVA, coeficienților, excluderii variabilelor, corelației coeficienților, diagnosticului de
colinearitate, statisticii reziduale și diagnsoticului pe fiecare caz în parte.
De asemenea, softul a fost utilizat pentru elaborarea graficelor ce ilustrează rezultatele
obținute.

89
CAPITOLUL VII. REZULTATE ȘI DISCUȚII

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111
VII.1. REZULTATE ȘI DISCUȚII ASUPRA LOTULUI DE PACIENȚI CU
HEPATITĂ CRONICĂ DE ETIOLOGIE VIRALĂ B
Lotul de pacienți cu hepatită cronică de etiologie virală B incluși în studiu au avut
media de vârsta 52,74 ani fiind alcătuit din 22 de pacienți de sex bărbătesc (56,41%) și 17
pacienți de sex femeiesc (43,59%); 21 de pacienți provenind din mediul urban (53,85%) și 18
pacienți prov enind din mediul rural (46,15%) (Graficele 1, 2, 3) .
Tabloul clinic predominant la acești pacienți a constat în SAD+SDF la 11 pacienți
(28,2%); 8 pacienți au fost asimptomatici (20,5%); 7 pacienți au prezentat SAD+JDHD
(17,9%); 4 pacienți au dezvoltat tablou clinic de hepatită acută iar la alți pacienți au f ost
relevate simptome și semne de ciroză hepatică decompensată parenchimatos, glomerulonefrită
sau crioglobulinemie mixtă în număr de 3 pacienți repectiv 7,7% pentru fiecare afecțiune
(Graficul 4) .
Explorarea biologică a acestor pacienți a evidențiat că în conformitate cu evoluția
naturală 12 erau în faza de reactivare (30,8%); 7 se aflau în perioada de exacerbare (17,9%); 6
se aflau în faza de seroconversie (15,4%); 5 se aflau în faza de clearence HBe (12, 8%); 5 se
aflau în faza de reversie (12, 8%); iar cate 2 pacienți se aflau în stadiul de hepatită cronică
vindecată (5,1%) respectiv de purtător inactiv de AgHBs (5,1%) (Graficul 5)
Din punct de vedere al formei clinice în acord cu faza replicării virale 12 pacienți se
aflau în faza replicativă sau de cle arence imun (30,8%); 10 pacienți se aflau în faza replicativă
sau de toleranță imună (25,6%); 10 pacienți se aflau în faza de replicare joasă sau de integrare
(25,6%) iar 7 pacienți se aflau în faza de reactivare (17,9%) (Graficul 6) .
În ceea ce privește f ormele clinico -evolutive prezente la acest lot de pacienți, s -a
constatat că 11 pacienți erau cu hepatită cronică antigen HBe pozitivă (28,2%); 11 pacienți
erau cu hepatită cronică antigen HBe negativă (28,2%); 4 cu infecție ocultă cu virus B
(10,3%); 4 purtător inactiv de AgHBs (10,3%); 4 cu coinfecție (10,3%); 3 cu ciroză hepatică
(7,7%) și 2 c u carcinom hepatocelular (5,1%) (Graficul 7).
În ceea ce privește relația dintre factorii demografici (vârstă, sex mediul de
proveniență); tabloul clinico -biologic și evoluția pacienților cu hepatită cronică de etiologie
virală B s -a constatat că în studiul nostru a existat o singură corelație semnificativă la p<0,05
între tabloul clinic la pre zentare și evoluția pacienților (Graficul 29) .
Pentru uniformizarea criteriilor de diagnostic s -a adoptat o standardizare a
terminologiei folosite .
Hepatita B vindecată: infecție anterioară VHB, fără prezența de modificări

112
virusologice, biochimice sau histologice de infecție virală activă sau boală.
Stare de purtător inactiv AgHBs: infecție persis tentă cu VHB, fără s emne de boală
hepatică necroin flamatoare.
Exacerbare acută a hepatitei B: creșteri intermi tente ale transaminazelor serice, de
minimum 10 ori față de valoarea superioară a normalului și de mai mult de două ori față de
valoarea bazală.
Reactivarea hepatit ei B: reapariția bolii necroin flamatoare hepatice la o persoană care
este purtător inactiv AgHBs sau hepatită vindecată.
Clearance -ul HBe: pierderea AgHBe la o per soană care a fost anterior AgHBe
pozitivă.
Seroconversie AgHBe: pierderea AgHBe și apari ția de anticorpi anti -HBe la o
persoană care anterior a fos AgHBe pozitivă și anti -HBe negativă, asociată cu o scădere a
nivelului de replicare virală (nivel seric ADN -VHB < 105 copii/ml).
Reve rsie AgHBe: reapariția AgHBe la o persoană care a fost anterior AgHBe negativă
și anti -HBe pozi tivă.
AgHBe pozitivă și anti -HBe negativă, asociată cu o scădere a nivelului de replicare
virală (nivel seric ADN -VHB < 105 copii/ml).
Reversie AgHBe: reapariți a AgHBe la o persoană care a fost anterior AgHBe negativă
și anti -HBe pozi tivă.
Faza replicativă (de toleranță imună) Se întâlnește la pacienții din ariile cu prevalență
ridicată a infecției VHB, cu infecție achiziționată peri natal și caracterizată prin p rezența
îndelungată a AgHBe, nivelurile ridicate ale ADN -VHB, dar cu acti vitate ALT normală și cu
modificări morfologice hepa tice minime. Seroconversia în sistemul HBe se pro duce tardiv, la
vârsta adultă. Persitența Ag HBe se semnalează la 90% dintre pa cienții cu vârstă sub 5 ani și
80% la cei sub 20 de ani. Se apreciază că rata cumu lativă a clearance -ului spontan al AgHBe
este de aproximativ 2% în cursul primilor trei ani și de 15% după 20 de an i de la achiziția
infecției .
Faza replicativă (clearance -ul imun) apare la pacienții cu infecție achiziționată
perinatal, faza de clearance imun are loc la vârsta adultă (decadele 2 -3). În cursul fazei de
clearance imun se produce sero conversia în sistemul HBe, cu o rată anuală de 10 -20% . La
pacienții proveniți din ariile cu preva lență intermediară, clearance -ul AgHBe se produce în
mod obișnuit în jurul vârstei pubertății.
Seroconversia este însoțită de creșterea activității markerilor biochimici, exprimată
prin creșterea ALT seric, și are ca substrat liza medi ată imun a hepato – citelor infectate. Faza

113
este precedată de creșterea nive lului seric ADN -VHB, i ar morfologic, la nivel hepato celular,
de o trecere a AgH Be din nucleu în citoplasmă . Exacerbarea poate fi însoțită și de creșterea
titrului IgM -anti HBe și a concentrației serice a AFP
Faza de replicare joasă (de integrare) se caracterizează printr -un profil serologic cu
AgHBe negativ și anti -HBe pozitiv, adesea însă rămâ nând AgHBs pozitiv.
Rata anuală a clearance -ului Ag HBs este de 0,5 – 2% la pacienții din ariile cu
prevalență joasă și de numai 0,1 -0,8% la cei din ariile cu prevalență înaltă. Clearance -ul
AgHBs nu exclude posibilitatea evoluției bolii, probabil datorită fenomenului de integrare a
VHB în genomul celular.
ADN -VHB este nedectabil prin metoda hi bridi zării, dar pozitiv, cu niveluri joase, prin
tehnici de am plificare, semnificând nivelurile joase de replicare, însă boala heaptică este
inactivă. Această fază cores punde stării de purtător cronic inactiv .
Unii dintre pacienții cu acest profil serologic sunt infectați cu o mixtură de virusuri
sălbatice și variante VHB, cu deleția regiunii pre -S1, fenomen care se asociază cu reducerea
sintezei AgHBs .
Pacienții în faza de replicare joasă pot suferi reac tivări cu seroreversie AgHBe și
reapariția ADN -VHB seric.
Reactivarea hepatitei cronice B se poate produce în circumstanțe foarte variate.
Reactivările spontane sunt caracterizate prin creș terea nivelului seric al
transaminazelor, precedată de creșterea nivelului viremiei, prin apariția posibilă a IgM anti –
HBe, iar histologic prin prezența de modifi cări de hepatită acută lobulară, suprapuse pe fondul
leziunilor hist ologice de hepatită cronică . Cele mai multe acutizări au loc la pacienții aflați în
faza de replicare joasă a infecției (an ti-HBe pozitiv și cu ADN -VHB prin tehnica hibridizării
negativ), aceste episoade precedând adesea clearance -ul viral și sero conversia în sistemul
HBe.
Episoadele de acutizare pot să nu aibă expresie clinică, pot fi însoțite de exacerbarea
simptomatologiei subiective (oboseală, inapetență) sau se pot manifesta cu semnele
insuficienței hepatice, dacă survin pe fondul unei hepatite cronice B severe.
Episoadele de acutizare se pot întâlni însă și la pacienții în stadiul replicativ: ADN –
VHB și AgHBe pozitivi. î n aceste cazuri se produce creșterea nivelului ADN -VHB și a
transaminazelor serice, dar fără sero conversia HBe (tentative „abortive“ de seroconversie).
Acest tip de episoade se notează și la pacienții infectați cu mutante pre -C, la care se
înregistrează c reșterea ni velului ADN -VHB, dar AgHBe rămâne negativ.

114
Episoadele repetate de reactivare și remisie au ca efect evoluția progresivă, accelerată
din punctul de vedere morfologic, a hepatitei cronice B.
Hepatita cronică B AgHBe pozitivă se întâlnește predomi nant la bărbați (raport băr –
bați/femei: 1,5 -4,9), în decadele trei -patru de viață . Leziunile hepatice recunosc o paletă largă
de modificări, de la form ele minime la cele moderate sau severe și pân ă la ciroza activă .
Seroconversia în sistemul HBe depinde de sex, de vârstă, de nivelul ALT și de
genotip. Pacienții cu vârstă mai înaintată și femeile fac mai frecvent clearance -ul AgHBe.
Rata anuală a seroconversiei în sistemul HBe este de 8 -15% la copiii și la adulții cu nivel
ALT cres cut. La copiii asiatici, c u nivel normal ALT, serocon versia spontană este de 2% în
primii trei ani de viață și de 4 -5% la copiii de peste trei ani.
Seroconversia survine la mai mult de 50% dintre pacienții cu nivel ALT de peste 5 ori
mai mare decât limita superioară a normalului ș i doar la mai puțin de 10% dintre cei care au
transaminazele sub acest nivel .
Adesea, seroconversia în sistemul HBe este prece dată de exacerbări ale hepatitei,
reflectând liza imună a hepatocitelor infectate, și este însoțită de creșteri ALT de peste 10 o ri
peste limita superioară a normalului.
Fără a exista concluzii definitive, se pare că infec ția cu genotipul B se asociază cu o
seroconversie mai precoce în sistemul HBe și cu o boală mai lent pro gresivă decât la
genotipul C . În majoritatea cazurilor, s eroconversia în sistemul HBe marchează tranziția de la
hepatita B la starea de purtător inactiv AgHBs, fiind însoțită de rezoluția semnelor biochimice
și histologice de acti vitate necro inflamatoare .
Hepatita cronică AgHBe negativă se definește prin prezenț a AgHBs mai mult de șase
luni, prin absența AgHBe, prezența anti -HBe, prezența unui nivel seric ADN -VHB >105-106
copii/ml, prin creștere a nive lului ALT, prezența de leziuni morfologice hepatice de tip
necroinflamator, în condițiile excluderii altor cauze de boală hepatică (suprain fecția cu alte
virusuri hepati tice, abuz de alcool, medicamente hepatotoxice, boli hepatice autoimune sau
metabolice).
Prevalența hepatitelor cronice AgHBe negative este de 33% în bazinul Mediteranean,
15% în zona Asia-Pacific și 14% în SUA și nordul Europei. În România, peste 80% dintre
hepatitele cronice sunt forme AgHBe negative.
Boala este cauzată de infecția cu mutante VHB pre -C sau BCP. Repartiția geografică
este legată de circulația genotipurile B, C, D și E, care prezintă timidina (T) în poziția 1858,
iar mutația promotorului C se întâlnește în țările asiatice, în care circulă genotipul B sau C.
Din punct de vedere morfologic, hepatita este mai activă la pacienții cu hepatită

115
cronică AgHBe negativă, leziunile necroinflamato are severe fiind prezente la peste 50%
dintre pacienți, 29 -38% având deja ciroză în momentul diagnosticului.
Vârsta mai înaintată și gravitatea substratului mor fologic fac verosimil faptul că
hepatitele cronice AgHBe negative ar reprezenta, de fapt, un st adiu mai avansat în istoria
naturală a infecției virale B mai curând decât o infecție de novo cu mutante VHB pre -C sau C.
Din punct de vedere virusologie, boala se carac terizează prin fluctuații ale nivelului
viremiei și prin remisiuni spontane, susținute , rare.
Din punct de vedere biochimic, se semnalează trei modalități de evoluție: creșteri ale
ALT în episoadele de acutizare; normalizări spontane ALT, urmate de creșteri; creșteri
persistente ale ALT.
Clearance -ul AgHBs se produce într -o rată anuală de n umai 0,5%/an.
Hepatitele AgHBe negative ridică probleme tera peutice importante
Infecția ocultă virală B este definită prin absența AgHBs, în prezența ADN – VHB, la
un nivel seric scăzut, mai mic de 104 copii/ml, evidențiat prin tehnici de amplificare.
Conceptul a putut fi individualizat prin di sponibi litatea tehnicilor modern e de
amplificare și determinare cantitativă a ADN -VHB.
Infecția ocultă (liniștită sau latentă) virală B poate apărea în multe circumstanțe:
– refacere după hepatită acută virală B, c u evoluție autolimitată;
– clearance -ul AgHBs spontan sau indus de trata ment, la pacienți în diferite
stadii de
hepatită cronică sau chiar ciroză hepatică;
– pacienți cu CHC;
– pacienți cu infecție cronică cu virus hepatitic C (VHC);
– hepatite cronice sau ciroze, aparent criptogenetice.
Uneori, singurul marker serologic detectabil al infec ției virale este prezența izolată a
anti-HBc, ca marker al infecției cu VHB în antecedente.
Dacă cercetările iniția le stipulau că realizarea clea rance -ului Ag HBs la pacienții cu
infecție virală B se asociază cu dispariția viremiei, astăzi se știe că la unii pacienți, după
infecția acută autolimitată, după clea rance -ul spontan AgHBs sau după tratamentul antiviral în
hepatitele cronice, rămân niveluri scăzute, d ar detectabile de ADN -VHB în ser și țesutul
hepatic.
Din punct de vedere patogenetic, infecția ocultă cu VHB poate recunoaște mai multe
mecanisme:
– mutații sau integrare a unor secvențe ale ADN – VHB, care modifică expresia

116
proteinelor VHB și determină absen ța AgHBs și favorizează mecanismul de scăpare față de
răspunsul imun al gazdei;
– persitența infec ției VHB, prin replicare extra hepatică, la nivelul celulelor
mononucleare periferice;
– producerea de complexe imune circulante ADN – VHB cu anti -HBs, care
realizează o menținere a vire miei, dar AgHBs negativă;
– un răspuns imun mediat celular adecvat, care stăpânește infecția activă, dar nu
are capacitatea de a eradica virusul;
– coinfecția cu alte virusuri hepatotrope, care ar interfera cu replicarea.
Din punct de vedere practic, infecția ocultă repre zintă o formă specială de infecție cu
VHB, cu relevanță clinică:
– prezintă riscul transmiterii infecției VHB prin transfuzii, transplanturi de
organe sau perinatal;
– poate fi la originea exacerbării infecției cu VHB la pacienții supuși
tratamentelor imunosupresive sau chimioterapiei antineoplazice;
– prezintă riscul creșterii incidenței CHC, în prin cipal la bolnavii cu coinfecție
virală C;
– poate juca un rol în hepatita fulminantă;
– poate fi la originea unor hepa tite sau ciroze, etichetate drept criptogenetice
– poate modifica istoria naturală și răspunsul la tratament ale pacienților cu
infecție cronică virală B.
Având în vedere aceste implicații practice, se pro pune abandonarea termenilor de
ocult, latent sau liniștit, în favoarea termenului de infecție cu VHB -AgHBs negativă .
Purtătorii inactivi AgHBs se caracterizează prin prezența AgHBs mai mult de 6 luni,
absența AgHBe și pozitivitatea anti -HBe, nivel seric ADN -VHB < 105 copii/ml, nivel seric
persistent normal al ALT/AST și modificări morfologice nesemnificative pentru hepatită, cu
scor necroinflamator mai mic decât 4. Documentarea modificărilor mofologice este opțională,
în unele cazuri ele putând chiar să lipsească.
Evoluția ulterioară poate înregistra mai multe direcții:
– risc minor de dezvoltare a CHC (0,1/100 per soane/an), în ariile cu prevalență
înaltă a infecției virale B;
– reactivare spontană în 20 -30% dintre cazuri, multe dintre reactivări având drept
cauză suprai nfecția cu virusurile hepatitice A, D sau C;
– posibilitatea clearance -ului AgHBs (1 -2%/an) în țările cu prevalență joasă a

117
infecției VHB și 0,05 – 0,8%/an în ariile endemice.
Coinfecția cu VHC se întâlnește la 10 -25% dintre pacienți, în principal la toxicoma ni
pe cale i.v.
Pacienții cu dublă infecție au niveluri serice de tectabile de ARN -VHC și niveluri
scăzut e ale ADN -VHB, sugerând rolul preponderent al infecției V HC în determinarea
afectării he patice.
În România, infecția dublă s -a întâlnit – într-un studiu multicentric – la 6,94% dintre
hepatitele cro nice și la 5,98% dintre cirozele hepatice. Asocierea triplă (B, D, C) s -a raportat
la 3,7% dintre hepatite și la 5,79% dintre ciroze. Coinfecția HIV se asociază cu o rată mai
înaltă de replicare virală, o rată scăzută de seroconversie spon tană, în sistemul HBe și cu un
risc crescut de dezvol tare a cirozei hepatice.
Ciroza hepatică B a re o incidența anuală a dezvoltării cirozei de 2 -5%, iar cea
cumulativă de 5 ani variază între 12 și 20%, în func ție de ariile de prevalență. Rata este mai
înaltă la pacienții cu hepatită cronică AgHBe negativă, fiind estimată la 8 -10%/an .
Rata cumulativă pe cinci ani a progresiei de la ciroza compensată la cea decompensată
este de 20 -23%.
Incidența anuală a CHC în i nfecția cronică virală B este de 0,1%/an la purtătorii
inactivi, 1,0% la pacienții cu hepatită cronică netratată, fără ciroză, și 3 -8% la pacienții cu
ciroză virală B compensată, care provin din ariile cu prevalență înaltă.
În statisticile europene, incide nța anuală a CHC pe ciroza B este de 2,2%, iar cea
cumulativă pe 5 ani de 9%.
Factorii de risc pentru dezvoltarea CHC sunt repre zentați de: sexul masc ulin (efect
tumorigen al andro genilor sau efect protector al estrogenilor), vârsta mai înaintată, prezenț a
cirozei, istoric familial de CHC și coinfecții. Coinfecția cu virusul D crește de trei ori riscul de
CHC.
Se subliniază faptul că, deși ciroza reprezintă un factor important de risc pentru
dezvoltarea CHC în infecția virală B, CHC poate surveni în 30-50% dintre cazuri în absența
cirozei. (207)
VII.2. REZULTATE ȘI DISCUȚII ASUPRA LOTULUI DE PACIENȚI CU
HEPATITĂ CRONICĂ DE ETIOLOGIE VIRALĂ C
Lotul de pacienți cu hepatită cronică de etiologie vi rală C incluși în studiu au avu t
media de vârsta 51 ,31 ani fiind alcătuit din 19 pacienți de sex bărbătesc (5 9,38%) și 1 3

118
pacienți de sex femeiesc (40,63 %); 21 de pacienți provenind din mediul urban ( 65,63%) și 1 1
pacienți provenind din mediul rural ( 34,38%). (Graficele 8, 9, 10).
Tabloul clinic a fost lipsit de simptome și semne clinice la 6 pacienți (18,8%) în timp
ce la alți 6 pacienți tabloul clinic a fost predominat de dispepsie (18,8%). Astenia fizică și
depresia au dominat tabloul clinic la 4 pacienți (12,5%). La câte 3 pacienți (9,4%) tabloul
clinic a fost dominat de jenă dureroasă în hipocondrul drept, crioglobulinemie mixtă respectiv
purpură trombocitopenică; 2 pacienți au prezentat semne și simptome de diabet zaharat
(6,3%) iar la câte un pacient s -a evidențiat tablou clinic de poliarterită nodoasă, tiroidită,
porfirie, poliartrită respectiv uveită (3,1%) (Graficul 11).
În ceea ce privește evoluția pacienților cu hepatită cronică de etiologie virală C 9
pacienți au fost asimptomatici (28,1%); 18 pacienți au devenit simptomatici (56,3%) 4
pacienți au e voluat spre ciroză hepatică decompensată parenchimatos (12,5%) iar 1 pacient a
dezvoltat manifestări extrahepatice în evoluție (3,1%) (Graficul 12).
La pacienții cu hepatită cronică virală C nu au fost evidențiate corelații la un p
semnificativ între param etrii demografici, tabloul clinic și evoluție.
Hepatita acută virală C este cel mai adesea asimptomatică, mai puțin de 30% dintre
pacienți având manifest ări clinice, inclusiv icter . Insuficiența hepatică acută fulminantă în
cursul infecți ei acute C este foarte rară .
Din punct de vedere practic, trebuie menționat că studiile pe termen lung indică faptul
că o proporție dintre pacienții care realizează clearance -ul viral și se vindecă pierd
reactivitatea anti -VHC și nu prezintă markeri ai unei infecții anterioare cu virusul C .
Aproximativ 20% dintre pacienții cu hepatită acută au o evoluție autolimitată,
caracterizată prin norma lizarea enzimelor serice ș i clearance -ul ARN -VHC .
Afirmarea vindecării și a pierderii ARN -VHC tre buie făcută cu precauție, deo arece în
cursul evoluției infecției acute spre cronicizare se întâlnesc adesea fluctuații importante ale
nivelului ALT și ARN -VHC și se înregistrează chiar perioade în care ARN -VHC este
nedetectabil, iar nivelul ALT normal .
Această particularitate a infecț iei virale C face ca prezența unui singur rezultat negativ
al viremiei în cursul perioadei de convalescență a hepatitei acute să nu fie suficient și să
impună determinări repetate, până la 12 luni , pentru a afirma vindecarea .
Infecția cronică virală C se d efinește prin prezența ARN -VHC mai mult de șase luni
după hepatita acută C.
Dacă pentru definirea cronicizării infecției C se ia ca parametru lipsa normalizării
ALT, rata cronicizării la bolnavii transfuzați este apreciată la 62 -77%, iar la cei cu achiziți a

119
bolii în comunitate la 62%. Dacă însă cronicizarea se definește prin persistența viremiei, rata
cronicizării este apreciată la 80%, în unele studii chiar mai mult, iar dintre bolnavii cronici 60 –
80% au o creș tere permanentă a enzimelor serice .
În infecț iile cronice, titrul ARN -VHC este în general stabil, iar clearance -ul spontan
viral este cu totul neobișnuit.
Sunt rare cazurile în care în cursul infecției cronice se semnalează nivele serice scăzute
sau negativări tranzitorii ale ARN -VHC, (în general, în fazele termi nale ale evoluției bolii) .
Existența purtătorilor cronici asimptomatici este discutabilă, având în vedere
particularitățile biologice ale hepatitei cronice C, în care 25 -50% dintre pacienți au
transaminaze normale în prezența ARN -VHC, dar bio psia hepatică evidențiază aproape
totdeauna modi ficări morfologice care acoperă o arie foarte largă de modificări, de la cele
minime la ciroză hepatică .
Rata cronicizării infecției acute este de 80%, iar dintre acești bolnav i 75-80% prezintă
transaminaze mie crescută.
Rezoluția spontană a infecției virale C este ne obișnuită, dar nivelul ARN -VHC poate
fluctua sau, în stadiile avansate ale bolii he patice, devine nedetectabil .
Cronicizarea variază de la 40 -50% la 90 -100%, în funcție de vârstă (infecția la vârstă
mai tânără se cronicizează mai rar), sex (sexul feminin are un efect protector), sursa infec ției
și mărimea inoculului (cro nicizare mai frecventă posttransfuzional) și p rezența unor cofactori
(coinfecția cu virusul B, consumul de alcool, starea imună a gazdei) .
Pacienții simptomatici și icterici în faza acută a infecției se cronicizează mai rar decât
cei asimpto matici, iar cei cu evoluție pol ifazică a ALT mai frec vent.
Rata progresiei pacienților cu hepatită cronică C spre ciroză hepatică este de 5 -10%
într-un interval de 10 ani și de 20% după 20 de ani de evoluție, fiind mai scăzută la pa cienții
tineri și la femei .
Progresia fibrozei, dezvoltarea cirozei și eventuala ap ariție a CHC sunt evenimente
care nu se petrec în mod linear.
Cercetări retrospective, efectuate la bolnavii trans fuzați, au evidențiat o evoluție
decadală a infecției virale C, cu documentarea morfologică a hepatitei cro nice la 10 ani de la
infecția acu tă, a cirozei la 20 de ani și a CHC la 30 de ani . Pe loturi mari s -a stabilit o durată
medie de evoluție a infecției virale C de 21 de ani, înainte de dezvoltarea cirozei .
Aprecierea ratei de progresiune a fibrozei, evaluată ca raportul dintre stadiul fibr ozei
(scorul Metavir) și durata estimată a infecției în ani, a evidențiat o rată medie de progresiune a
fibrozei de 0,133 unități/an. Dacă fibroza ar evolua în mod linear, atunci evoluția de la un

120
stadiu la altul al fibrozei ar dura în medie 7,5 ani, iar e voluția de la stadiul zero la ciroză ar
dura 30 de ani.
Progresiunea fibrozei este în mod evident influen țată de o multitudine de factori.
Ținând cont de factorii individuali, ritmul de progresiune al fibrozei variază în funcție de sex
(0,15 unități/an la bărbați și 0,11 la femei), în funcție de vârstă (0,09 înaintea vârstei de 20 de
ani și 0,33 la pacienții infectați cu vârste mai mari de 50 de ani) și în funcție de consumul de
alcool (0,17 la marii consumatori, față de 0,13 la neconsumatori.
Luând în con siderare acești factori, se estimează că dezvoltarea cirozei se produce în
medie în 13 ani la bărbații infectați la vârsta de peste 40 de ani și care consumă mai mult de
50g alcool / zi și în 42 de ani la femeile infectate sub vârsta de 40 de ani și care nu consumă
alcool .
Progresiunea bolii hepatice induse de VHC este modulată de o multitudine de factori:
factori virali; factori ai gazdei și factori ecologici.
Este discutabil dacă factorii virali au un rol distinct în evoluția spre ciroză, încărcarea
virală și genotipul fiind implicate mai curând în răspunsul la tratament.
În schimb, factorii gazde i: vârsta de achiziție a in fecției, sexul, starea imună și
probabil factorii genetici (haplotipul HLA -DRB1 conferă susceptibilitate față de infecție) au
un rol important.
Dintre factorii ecologici, consumul de alcool (>50g/zi) este unul dintre factorii ma jori.
Prezența concomitentă a infecției virale C și a abuzului de alco ol conferă un risc relativ de
147, în timp ce pacienții cu infecție izolată C au un risc relativ de 9, iar cei cu consum izolat
de alcool de 15. Fumatul influen țează act ivitatea necroi nflamatoare .
Analiza multivariată evidențiază trei factori aso ciați independent cu progresiunea
fibrozei: vârsta in fecției (peste 40 de ani), consumul zilnic de alcool (>50g/zi) și sexul
masculin.
Prin prisma acestor date se pot individualiza trei tipuri de progresiune a fibrozei,
fiecare cuprinzând aproximativ o treime dintre pacienții cu hepatită cro nică C: tipul rapid
progresiv (evoluția spre ciroză se face în medie într -un interval de 20 de ani), tipul inter –
mediar și tipul lent progresiv, relativ st abil (fără evo luție spre ciroză sau cu evoluție foarte
lentă, peste 50 de ani).
Printr -o modelare matematică, bazată pe biopsiile obținute la 2213 pacienți se propune
un model nou de progresiune a fibrozei în hepatita cronică, individua lizând rate diferi te în
patru faze consecutive de evo luție a infecției, cu accelerare după vârsta de 50 de ani.
Prima fază, care reprezintă primii zece ani după achi ziția infecției se caracterizează

121
printr -o progresie lentă sau chiar absentă, cu excepția cazurilor în care infecția s -a produs
după 50 de ani sau este prezentă conco mitent infecția HIV. Faza a doua, care durează în me –
die 15 ani, se caracterizează printr -o progresie lentă, dar stabilă a fibrozei . Faza a treia,
cuprinzând urmă torii 10 ani, are o rată intermedi ară a fibrozei, iar cea de a patra o rată r apidă
de progresie a fibrozei. Î n acest model, intervalul de timp în care se dezvoltă ciroza este
apreciat la aproximativ 40 de ani, cu excepția cazurilor la care infecția se produce la o vârs tă
mai avansată .
Evol uția naturală a bolii este influențată însă de posibilitățile terapeutice actuale.
Considerând că 20% dintre pacienții cu infecție acută C se vindecă spontan și 80% se
cronicizează și ținând cont de rata progresiunii fibrozei în funcție de cele trei tipuri , se poate
considera că aproximativ 56% dintre pacienții aparținând tipului progresiv rapid și/sau
intermediar au riscul progresiunii spre ciroză.
Dintre aceștia, prin tratamentul standard IFN și ribavirină, 35% se vindecă, ceea ce
înseamnă că din punct de vedere teoretic dintr -o cohortă de 100 pacienți cu infecție acută
rămân aproximativ 36% pacienți care pot avea o boală progresivă determinată de HCV și
neresponsivă la tratament . Dacă se face o reac tualizare a estimărilor, ținând cont de revoluția
în ter apie prin introducerea interferonilor pegilați, situația devine mai optimistă.
Dezvoltarea cirozei depinde în mod hotărâtor de starea morfologică la evaluarea
inițială a pacienților.
Indicatorii biologici care au valoare predictivă pen tru instalarea ciroz ei sunt:
trombocitopenia, inversarea raportului ALT/AST, creșterea nivelului seric al GGT și FA și
creșterile intermiten te ale valorii alfa -fetoprotei nei (AFP) în cursul fa zelor de exacerbare a
bolii.
Cercetările epidemiologice au stabilit o rată de su praviețuire după instalarea cirozei de
96% la 3 ani, 91% la 5 ani și 79% la 10 ani la ciroticii compensați și de 50% la 5 ani la
ciroticii decompensați. Rata anuală a mortalității a fost de 1,9% în primii 5 ani. Riscul anual al
decompensării cirozei este eval uat la 3,9%, fiind reprezentat în ordine de ascită, hemoragii
vari- ceale sau asocieri .
Analiza multivariată a identificat ca factori inde pendenți de risc pentru supraviețuire:
bilirubinemia, prezența cirozei, vârsta mai înaintată și trombocito penia.
Infecția virală C reprezintă unul dintre factorii de risc major pentru CHC. Deși
prezența cirozei nu este o condiție obligatorie pentru dezvoltarea CHC la pa cienții cu infecție
virală C, CHC se dezvoltă pe ficatul cirotic în 90% din cazuri . Riscul anual de a pariție a CHC
la pacienții cirotici cu VHC este diferit în Europa și SUA: 1 -2%, față de Japonia și Italia, unde

122
se înregistrază procente între 2,6 —6,9 % .
Diferențele marcate în incidența CHC la pacienții cu infecție virală C sunt explicabile
nu atât prin mecanisme patogenetice, fond genetic sau factori de mediu diferiți, cât prin
diferența timpului de expansiune pen tru cele două populații. Având în vedere diferențele de
profil epidemiologie dintre cele două zone și faptul că, în Japonia, CHC raportat la i nfecția
virală C a devenit endemic cu 10 -20 de ani înainte, se așteaptă ca în decadele următoare SUA
să înregistreze rate similare de morbidit ate și mortalitate prin CHC .
Durata medie de evoluție a infecției virale C până la apar iția CHC este de 28 -29 ani,
factorii inde pendenți de risc fiind reprezentați de: sexul masculin, consumul abuziv de alcool,
vechimea infecției, defi citele funcției de sinteză și prezența citopeniilor. CHC în infecția
virală C se asociază cu displazia cu celule mici și mutații în domeniul d e legare a receptorului
protein kinazei, sau genelor CD8 .
Coinfecția cu virusul B majorează riscul de dezvol tare al CHC, iar coinfecția cu HIV
determină apariția CHC după o durată mai scurtă de evoluție a infecției . (208)
VII.3. REZULTATE ȘI DISCUȚII ASUPRA LOTULUI DE
PACIENȚI CU HEPATITĂ CRONICĂ DE ETIOLOGIE VIRALĂ B+C
Lotul de pacienți cu hepatită cronică de etiologie virală B+C incluși în studiu au avut
media de vârsta 52,29 ani fiind alcătuit din 10 pacienți de sex bărbătesc (58,82%) și 7 pacienți
de sex femeiesc (41,18%); 7 pacienți provenind din mediul urban (41,18%) și 10 pacienți
provenind din mediul rural (34,38%). (Graficele 13, 14, 15).
Tabloul clinic al pacienților cu afectare hepatică virală B+C a fost lipsit de simptome
și semne clinice la 6 pacienți (35,3%) a prezentat aspecte de hepatită cronică la 6 pacienți
(35,3%); de ciroză hepatică la 3 pacienți (17,6%), de carcinom hep atocelular la 1 pacient
(5,9%) și au fost evidențiate manifestări extrahepatice la 1 pacient (5,9%) (Graficul 16).
Evoluția pacienților cu hepatită cronică de etiologie virală B+C a fost spre ciroză
hepatică la 15 pacienți (88,2%),; spre carcinom hepatocel ular la 1 pacient (5,9%) și spre
exprimarea de manifestări extrahepatice la 1 pacient (5,9%) (Graficul 17).
La pacienții cu hepatită cronică virală B+C nu au fost evidențiate corelații la un p
semnificativ între parametrii demografici, tabloul clinic și ev oluție.
Discuțiile privind aspectele clinico -evolutive au fost făcute anterior în cadrul
secțiunilor aferen t hepatitei cronice virale B și hepatitei cronice virale C . De asemenea vor
mai fi expuse aspecte ale coinfecțiilor ulterior la aspectele evolutive ale hepatitelor cronice
virale B+D.

123
VII.4. REZULTATE ȘI DISCUȚII ASUPRA LOTULUI DE PACIENȚI CU
HEPATITĂ CRONICĂ DE ETIOLOGIE VIRALĂ B+D
Lotul de pacienți cu hepatită cronică de etiologie vi rală B+D incluși în studiu au avu t
media de vârsta 54 ,52 ani fiind alcătuit din 11 pacienți de sex bărbătesc (5 2,38%) și 10
pacienți de sex femeiesc (47,62 %); 12 pacienți provenind din mediul urban ( 57,14%) și 9
pacienți provenind din mediul rural ( 42,86%). (Graficele 18, 19, 20).
Tabloul clinic a evidențiat aspecte de coinfecție cu vindecare la 2 pacienți (9,5%);
coinfecție cu aspect de hepatită acută fulminantă la 1 pacient (4,8%); coinfecție cu cronicizare
la 6 pacienți (28,6%); suprainfecție cu vindecare la 2 pacienți (9,5%); suprainfec ție cu aspect
de hepatită acută fulminantă la 2 pacienți (9,5%); suprainfecție cu cronicizare la 6 pacienți
(38,1%) (Graficul 21).
Evoluția pacienților cu hepatită cronică de etiologie virală B+D a fost spre cronicizare
la 8 pacienți (38,1%); spre ciroză h epatică la 7 pacienți (33,3%); spre vindecare la 3 pacienți
(14,3%) și fulminantă la 3 pacienți (14,3%) (Graficul 22) .
La lotul de pacienți cu hepatită cronică de etiologie virală B+D au existat corelații
semnificative la un p <0,05 între tabloul clinic și sexul pacienților precum și între evoluție și
vârsta, sex, mediul d e proveniență și tabloul clinic (Graficele 30, 31, 32, 33, 34) .
Istoria naturală a infecției cu VHD este foarte variabilă – de la supraacut (insuficiență
hepatică fulmina ntă) până la estompare completă sau purtător sănătos.
Încă de la primele studii ale lui Mario Rizzetto, VHD apărea ca un virus puternic
patogenic, produ când o boală severă, rapid progresivă, cu foarte rare rezoluții spontane.
Ulterior s -a văzut că prin autolimitare, acest prognostic sumbru nu era nici carac teristic, nici
obișnuit. Î ntr-adevăr, 80 -90% din bolnavii cu (co)infecție acută VHD+VHB se vindecă
spontan. Lucrurile se schimbă dacă este vorba de suprainfecție, atât în ceea ce privește
evoluția hepat itei acute fulminante spre insuficiența hepatică acută, cât și spre cronicizare, cu
posibilitatea „rapid progresivă“ sau cirogenetică.
Totuși, în câteva studii populaționale în zone en demice ca Grecia s au Insulele Samoa
Americane , s-a găsit un număr mare de purt ători aparent sănătoși de VHD. Î n aceste condiții,
virusul B pare a fi inhibat de VHD .
Există diferențe notabile în evoluție și prognostic, în funcție de virus (coin fecție sau
suprainfecție, geno tip VHD), de gazdă (vârstă, stare – de purtător de AgHBs sau de hepatită
cronică cu VHB în stadii dife rite de boală; de imunodeficiență) dar probabil și de alți factori
(virusali, coinfecția cu VHC, HIV sau fac tori încă neclari de mediu)

124
Așa cum am menți onat deja, infecția cu VHD este mult mai severă în condi țiile
suprainfecției .
De asemenea, genotipul VHD poate să aibă un rol important. Astfel, genotipul I
prezintă un risc crescut de hepatită acută fulminantă, dar și de cirogeneză rapidă, în schimb,
dezv oltarea rapidă a unui hepa tocarcinom este controversată. Î n plus, se citează cazuri cu
genotip I care au un curs cli nic încetinit, asimptomatic sau, în anumite zone geografice, cum
ar fi Grec ia, de simpli purtători VHD . Genotipul II produce mai rar feno mene supraacute și
are o evoluție rapid progresivă. Genotipul III este reputat pentru o evoluție supraacută, cu
insuf iciență hepatică fulminantă .
La drogații intravenos, infecția cu VHD se asociază cel mai adesea cu o replicare
intensă a VHB (AgHBe +), un ti p de reacție care poa te crește patogenitatea VHD .
În (co)infecția triplă VHB -VHD -VHC, virusul Delta are un rol dominant, inhibând
celelalt e două virusuri .
În infecția triplă VHB -VHD -HIV, evoluția hepa titei cronice cu VHD nu pare să fie
modifi cată de virus ul HIV , exceptând faptul că răspun sul imun la virusul D este tranzitor sau
lipsește .
Dezvoltarea cirozei hepatice se produce la circa 70% din cazuri. Uneori – în 15% din
cazuri se produce foarte rapid, în 1 -2 ani. De al tfel, unele studii italiene arată că bolnavii cu
ciroză VHB+VHD sunt mai tineri decât cei cu ciroză VHB. în sfârșit, în unele cazuri ciroza
poate să r ămână stabilă mai mulți ani .
Dezvoltarea hepatocarcinomului (HCC), conside rată altă dată o raritate, este astăzi
aproape o regulă. As tfel, Hadzyiannis și colab. constată HCC la 42% din bolnavii cu ciroză
VHB+VHD din Grec ia, după o urmărire de 12 ani. Î n general, se consideră că riscul de
cancerizare la bolnavii cu ciroză VHD com pensată este ridicat, chiar într -o perioadă mai mică
de ur mărire de 5-6 ani. Unele studii arată că acești bolnavi sunt mult mai tineri decât cei cu
HCC determinat numai de VHB. O explicație sigură a acestei situații nu există: se presupune
că replicarea intensă a celor două virusuri ar putea duce la leziuni necro inflamatorii severe,
care, alături de ciroză și de alți factori (cum ar fi acțiunea directă a VHD asupra mecanismelor
reglatoare ale creșterii și înmulțirii celulare), ar accelera carcinogeneza.
Există un important risc al recurenței VHD la bolnavii transplantați, dar acesta este
mult mai mic decât al VHB: 32% versus 67%. Î n același timp, supra viețuirea posttransplant
hepatic pentru ciroză, cu reinfecție VHB+VHD este mai bună , rezultate confirmate și într -un
studiu francez cu rezultate simil are la 5 ani (88%). (209)

125
VII.5. REZULTATE ȘI DISCUȚII ASUPRA LOTULUI DE PACIENȚI CU
HEPATITĂ CRONICĂ ALCOOLICĂ
Lotul de pacienți cu hepatită cronică alcoolică incluși în studiu au avu t media de
vârsta 54 ,15 ani fiind alcătuit din 27 de pacienți de sex băr bătesc (5 8,70%) și 19 pacienți de
sex femeiesc (41,30 %); 19 pacienți provenind din mediul urban ( 41,30 %) și 27 pacienți
provenind din mediul rural ( 58,70%). (Graficele 23, 24, 25).
În ceea ce privește tabloul clinic, pacienții cu afectare hepatică secundar ă consumului
cronic de alcool au fost predominant asimptomatici (19 pacienți, 41,3%) sau au prezentat
aspecte clinice de hepatită cronică (15 pacienți, 32,6%); de hepatită cronică acutizată (6
pacienți, 13%); de steatoză hepatică (3 pacienți, 6,5%) respect iv de ciroză hepatică (3
pacienți, 6,5%) (Graficul 26).
Formele clinice de hepatită alcoolică prezente în cadrul lotului studiat au fost steatoza
alcoolică la 22 de pacienți (47,8%); hepatita cronică alcoolică la 22 de pacienți(47,8%) sau de
ciroză hepatic ă la 2 pacienți (4,3%) (Graficul 27).
În evoluție, pacienții cu hepatită cronică alcoolică s -au complicat cu cetoacidoză la 2
pacienți; sindrom Zieve la 7 pacienți (15,2%); colestază la 18 pacienți (39,2%); hipertensiune
portală la 1 pacient (2,2%); ciroză hepatică la 13 pacienți (28,3%) și carcinom hepatocelular
la 5 pacienți (10,9%) (Graficul 28) .
La lotul de pacienți cu hepatită cronică de etiologie alcoolică au existat corelații
semnificative la un p <0,05 între tabloul clinic și vârstă, mediul de proveniență, forma clinică
și evoluție (Graficele 35, 36, 37, 38) .
Au mai fost evidențiate corelații semnificative la un p<0,05 între forma clinică de
hepatită alcoolică și vârstă, sex, mediul de proveniență, tabloul clinic și evoluție. (Graficele
39, 40, 41, 42, 43) . De asemen ea s-a constatat existența corelației între evoluție și vârstă la
pacienții cu hepatită cronică alcoolică (Graficul 44) .
Este cert faptul că majo ritatea subiecților care consumă alcool în cantități considerate
„periculoase” pentru fi cat dezvoltă ficatul gras (steatoza hepatică). Leziunea, deși implică
modi ficări metabolice multiple și o sensibilizare a ficatului la noxe, nu este totdeauna
evolutivă. La stoparea con sumului de alcool steatoza este complet reversibilă, continuarea
abuz ului crescând riscul de evolutivitate; totuși, o minoritate prezintă reversibilitatea
steatozei, în ciuda consumului susținut de alcool.
O parte dintre pacienții care consumă alcool în exces pentru perioade lungi de timp
dezvoltă hepatită alcoolică, leziun e cu severitate recunoscută (asociată cu mortalitate

126
importantă în formele severe), conside rată intermediarul dintr e steatoză și ciroză. Unii
pacienți sunt diagnosticați cu ciroză fără a trece obligatoriu prin fazele de steatoză și ciroză.
Pe de altă part e, hepa tita alcoolică nu este obligatoriu evolutivă – 10% pre zintă remisiunea
leziunii histologice, 50% rămân în acest stadiu, restul evoluând spre ciroză . Remisiu nea
leziunii histologice a fost observată doar la absti nenți, dar lipsa progresiei a fost evidențiată și
la cei care continuă abuzul. Alcoolul nu este singurul factor implicat în agravarea leziunilor.
Dintre consumatorii cronici de alcool, circa 9 -18% în seriile necroptice și 12 -31% în studiile
histologice sunt diagnosticați cu ciroză hepatică . Odată apărută, ciroza este ireversibilă și se
asociază cu o rată a de compensărilor, în special de tip vascular (ascita este primul semn al
decompensării î n marea majoritatea a cazurilor), de 10% pe an. Supraviețuirea la 5 ani este de
50-75% la abstinenți și de 40% la cei care continuă abuzul; supraviețuirea este invers
proporțională cu cantitatea de alcool consumată. Circa 75% dintre paci enții cu ciroză
alcoolică decedează din cauza afecțiunii hepatice. Î n evoluție, carci nomul hepatocelular
complică 20% dintre cazurile de ciroză hepatică . (211)
VII.6. EXPLORAREA ECOGRAFICĂ A LOTULUI DE PACIENȚI.

Explorarea ecografică a lotului de pacien ți s-a realizat pentru a monitoriza următoarele
aspecte:
− Structura și dimensiunile ficatului
− Evaluarea dimen siunilor căilor biliare intra – și extrahepatice
− Evaluarea veziculei biliare și a pancreasului
− Aprecierea sistemului venos port, fluxului sanguin portal (Doppler), prezența
și sediul unei eventuale tromboze
− Structura și dimensiunile splinei
VII.6. 1. Studiul ecografic al pacienților cu heaptite cronice.
La pacienții cu hepatită cronică s -au monitorizat:
− Dimensiunile ficatului
− Structura ficatului
− Diametrul venei porte
− Dimensiunile splinei
La cei pacienții cu ciroză hepatic ă compensată s -au realizat măsurători ale lobilor
hepatici și s -a constatat că cele mai mici dimensiuni cu tendință la atrofie au fost găsite la
pacienții cu hepatită croni că virală B pe când la pacienții cu hepatită cronică etanolică sau

127
mixtă se constată o hepatomegalie în special la nivelul lobului stâng. Nu a fost vizualizat
lobul caudat la acești pacienți. (Graficul 45)

Ecostructura hepatică evidențiată ecografic a fost micronodulară la 7 pacienți cu
hepatită cronică etanolică și macronodulară la 7 pacienți hepatită cronică virală C și la 6
pacienți cu hepatită cronică virală B. Ecostructura mixtă micro – și macronodulară s -a constatat
la 4 pacienți cu hepatită cronică virala C și la 3 pacienți cu hepatită cronică etanolică, 3
pacie nți cu hepatită cronică etanolică și virală B și 3 pacienți cu hepatită cronică de etiologie
etanolică și virală C. (Graficul 46)

Virală B
Virală C
Vir B+C
Vir B+D
Etanolică
Etan+vir B
Etan+vir CLob stâng
Lob drept5,511,85,812,26,2
11,25,912,57,8 14,66,9 13,86,5 13,6Graficul 45. Dimensiunile medii ale lobilor hepatici
Virală BVirală CVir B+CVir B+DEtanolicăEtan+vir BEtan+vir CMicronodularăMacronodularăMixtă
161
174
021
012
723
003
003Graficul 46. Ecostructura hepatică

128
Diametrul minim și maxim al venei porte a avut valori mai mari la pacienții cu
hepatită cronică de etiologie etanolică și virală B+C cu valori ale mediei de 12,2 mm și 11,95
mm. Diametrul minim al venei porte a fost cel mai mare în hepatita cronică de etiologie
etanolică (11,5 mm) la fel ca diametrul maxim cel mai mare al venei porte. (Graficul 47)

La pacienți i cu ciroză hepatică compensată valorile medii ale diametrelor
splinei au fost mai mari în hepatită cronică de etiologie virală precum și în formele mixte
virale și etanolice pe când în hepatită cronică de etiologie etanolică valorile medii ale
diametrului splenic nu au depășit 10 cm. (Graficul 48)

Virală B
Virală C
Vir B+C
Vir B+D
Etanolică
Etan+vir B
Etan+vir CVP diam min
Vp diam max
VP diam mediu9,5
12,8
11,1510,2
12,5
11,3511,2
12,7
11,959,8
11,9
10,8511,5
12,9
12,29
11,8
10,410,5
12
11,25Graficul 47. Diametrul venei porte
Virală B
Virală C
Vir B+C
Vir B+D
Etanolică
Etan+vir B
Etan+vir CS diam min
S diam max
S diam mediu9
11,5
10,258,8
12
10,49,2
10,9
10,059,5
11,8
10,358,5
11
9,758,9
11,9
10,49,3
10,9
10,1Graficul 48. Diametrul splinei

129
CONCLUZII
1. Studiul actual efectuat în era analogilor nucleoz (t)idici, a interferonilor pegylați și a
tratamentelor antivirale directe a avut ca scop și a reușit să pună în evidență o parte din
factorii care pot să influențeze cinetica virală și să intervină în mecanismul patogenic de
perpetuare a infecției virale spre cronicizare, dezvoltarea hepatitei cronice, a cirozei
hepatice și/sau a carcinomului hepatocelular .

2. De asemenea, studiul pune în evidență efectul nociv al consumului cronic de alcool care
prin efect cumulativ și prin produși toxici de degradare determină apariția leziunilor
hepatice și progresia lor de la steatoză la hepatită cronică, ciroză hepatică și chiar
carcinom hepatocelular.

3. Studiul s -a efectuat pe 5 loturi de pacienți împărț ite astfel în funcție de etiologie; pentru
fiecare lot urmărindu -se în ce măsură factorii demografici (vârstă, sex, mediul de
proveniență), factorii clinico -biologici (tabloul clinic, forma clinică) influențează evoluția
hepatitelor cronice alături de fact orul etiologic .

4. Media de vârstă a pacienților din loturile studiate s-a situat în decada a 5 -a de viață,
raporturile bărbați/femei și urban/rural au tendință la scădere iar simptomatologia
predominantă a fost de tip digestiv însoțită de sindrom asteno -dinamic.

5. Din studiul efectuat s -a constatat că la pacienții cu hepatită cronică virală de etiologie
virală B există corelație între tabloul clinic inițial și evoluție în sensul că un tablou clinic
sever la prezentare anunță o evoluție mai severă iar la pacienții cu hepatită cronică virală
C și B+C nu au fost evidențiate corelații între parametrii demografici, ta bloul clinic și
evoluție.

6. Evoluția naturală a infecției virale B este imprevizibilă fiind rezultatul dintre
interacțiunea factorilor virali și mecanismele imune de control al replicării virale, puse în
joc de către gazdă. În general, dubla infecție B și C se caracterizează prin inhibiția
reciprocă a replicării virale, dar afecțiu nea hepatică este mai severă decât în cazul
infecțiilor unice.

130
7. Ciroza hepatică B a re o incidența anuală a dezvoltării cirozei de 2 -5%, iar cea cumulativă
de 5 ani variază între 12 și 20%, în funcție de ariile de prevalență. Rata este mai înaltă la
pacienții cu hepatită cronică AgHBe negativă, fiind estimată la 8 -10%/an.

8. Factorii de risc pentru dezvoltarea CHC sunt repre zentați de: sexul masculin (efect
tumorigen al androgenilor sau efect protector al estrogenilor), vârsta mai înaintată,
prezența cirozei, istoric familial de CHC și coinfecții.

9. Progresiunea bolii hepatice induse de VHC este modulată de o multitudine de factori:
factori virali; factori ai gazdei și factori ecologici. Încărcarea virală și genotipul sunt
implicate în răspunsul la tratament dar vârsta de achiziție a in fecției, sexul, starea imună și
probabil factorii genetici (haplotipul HLA -DRB1) au un rol important iar consumul de
alcool este unul dintre fac torii majori

10. Durata medie de evoluție a infecției virale C până la apariția CHC este de 28 -29 ani,
factorii inde pendenți de risc fiind reprezentați de: sexul masculin, consumul abuziv de
alcool, vechimea infecției, defi citele funcției de sinteză și prez ența citopeniilor. Coinfecția
cu virusul B majorează riscul de dezvol tare al CHC, iar coinfecția cu HIV determină
apariția CHC după o durată mai scurtă de evoluție a infecției.

11. La lotul de pacienți cu hepatită cronică de etiologie virală B+D au existat corelații
semnificative între tabloul clinic și sexul pacienților precum și între evoluție și vârsta, sex,
mediul de proveniență și tabloul clinic.

12. La pacienții cu infecție hepati că mixtă virală B+D, studiile de specialitate consemnează că
poate să evolueze spre starea de purtător sănătos de virus D dar și că există diferențe
notabile în evoluție și prognostic, în funcție de virus (coinfecție sau suprainfecție, genotip
VHD), de gaz dă (vârstă, stare – de purtător de AgHBs sau de hepatită cronică cu VHB în
stadii dife rite de boală; de imunodeficiență) dar probabil și de alți factori (virusali,
coinfecția cu VHC, HIV sau fac tori încă neclari de mediu)

13. Au mai fost evidențiate corelaț ii semnificative între forma clinică de hepatită alcoolică și
vârstă, sex, mediul de proveniență, tabloul clinic și evoluție. De asemenea s -a constatat
existența corelației între evoluție și vârstă la pacienții cu hepatită cronică alcoolică.

131

14. La lotul de p acienți cu hepatită cronică de etiologie etanolică au existat corelații
semnificative între tabloul clinic și vârstă, mediul de proveniență, forma clinică și
evoluție.

15. Literatura medicala evidențiază că factorii care favorizează progresia spre ciroză sunt :
genul feminin , existența leziunilor de hepatită sau/și de fibroză perisinusoidală sau
leziunile ocluzive ale venulelor hepatice.

16. În hepatita cronică s-a constatat ecografic doar o ușoară hepatomegalie a ambilor lobi
hepatici, lobul caudat nefiind evidențiat la nici un pacient iar ecostructura hepatică
predominată a fost micronodulară. La pacienții cu hepatită cronică au fost evidențiate
semne ecogra fice incipiente de hipertensiune portală, mai bine exprimate la pacienții cu
etiologie mixtă etanolică și virală C.

17. Evoluția naturală a afecțiunii hepatice alcoolice este variabilă iar factorii ce o influențează
sunt parțial cunoscuți, cu toate că s -a con statat cauzalitatea dintre progresia bolii și
continuarea consumului de alcool, această relație este parțial confirmată, existând pacienți
care evoluează spre complicații chiar după abstinență.

18. Noile antivirale directe sunt capabile să oprească evoluția spre ciroză hepatică și carcinom
hepatocelular iar în cazul hepatitelor secundare consumului de alcool, abstinenț a rămâ ne
cea mai cunoscută și eficientă metodă oprire a progresie i spre complicații în timp ce alte
metode terapeutice nu și -au doved it eficiența.

132
BIBLIOGRAFIE
1. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH et al. Classifi cation of chronic hepatitis: diagnosis,
grading and staging. Hepatology 1994; 19: 1513 -1520.
2. Leevy CM, Popper H, Sherlock S. Diseases of the liver and biliary tract . Standardization
of nomenclature, diagnostic criteria and diagnostic methodology. Washington DC: US
Government Printing Office 1976.
3. Sherlock S, Dooley J. Chronic hepatitis. Disease of the liver and biliary system. Oxford:
Blackwell Science 1997: 303 -335.
4. Kuntz E, Kuntz HD. Chronic hepatitis. Hepatology. Principles and practice. Berlin:
Springer 2002: 626 -648.
5. Fodor O. Probleme privind delimitarea și diagnosticul hepatitei cronice. Med Internă
1963; XV: 129 -133.
6. De Groote J, Desmet VJ, Gedick P et al. A clas sification of chronic hepatitis. Lancet
1968; 2: 626 -628.
7. International Working Party. Terminology of chronic hepatitis, hepatic allograft rejection
and nodular lesions of the liver: summary of recommendations developed by an
international working party s upported by the World Congress of Gastroenterology, Los
Angeles 1994. Am J Gastroenterol 1994; 89: S177 -S181.
8. Lok ASF, McMahon BJ. Practic Guidelines Comittee, American Association for the
Study of Liver Diseases. Chronic hepatitis. Hepatology 2001; 34: 12 25-1241.
9. Lok ASF, McMahon BJ. AASLD guideline: chronic hepatitis B: part 1. UpToDate Online
11.2, 2003.
10. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337: 1733 -1745.
11. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis 2003; 23: 47 –
58.
12. Van Damme P, Tormans C, Beutels P, van Doorslaer E. Hepatitis B prevention in Europe:
a preliminary economic evaluation. Vaccine 1995; 13(suppl 1): 554 -557.
13. Alter MJ. Epidemio logy of hepatitis B in Europe and worldwide. Proc EASL International
Consensus Conference on Hepatitis B. Geneva 2002.
14. Mast EE, Alter HJ. Epidemiology of viral hepatitis. Sem Virol 1993; 4: 273 -283.
15. Kane M. Global programme for control of hepatitis B infec tion. Vaccine 1995; 13 (suppl
1): 547 -549.
16. Margolis HS, Alter MJ, Hadler SC. Hepatitis B: Evolving epidemiology and implications

133
for control. Semin Liver Dis 1991; 11: 84 -92
17. Margolis HS, Alter MJ, Hodler SC, Viral hepatitis. In: Evans AS, Kaslan R (eds). Viral
infections of humans. 4th ed. New York: Plenum Medical Book Co 1997: 363 -418.
18. Teo EK, Lok ASF. Epidemiology, transmission and prevention of hepatitis B virus
infection. Up -To-Date Online, 2003.
19. Anonymous. Hepatitis C: global prevalence. Weekly Epidemi ol Record 1997; 72: 341 –
344.
20. Memon MI, Memon MA. Hepatitis: an epidemio logical review. J Virol Hepatitis 2002; 9:
84-100.
21. Davis GL, Albright JE, Look S et al. Projecting the feature health care burden from
hepatititis C in the United States. Hepatology 19 98; 28/4: 390 A.
22. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C in the West. Semin Liver Dis 1995; 15: 5 -14.
23. Rizzetto M., Hadziyannis S., Hansson B.G. et al. Hepatitis D virus infection in the world,
epidemiological patterns and clinical expression. Gastroenterol, Int. 1992; 5: 18 -32.
24. Rizzetto M., Ponzetto A., Forzani I. Epidemiology of hepatitis delta virus: Overview.
Prog. Clin. Biol. Res. 1991; 364:1.
25. Di Bisceglie AM. Hepatitis G virus infection: A work in progress. Ann Intern Med 1996;
125: 772.
26. Linnen J, Wages J Jr, Zhang -Keck Z et al. Molecular cloning and disease association of
hepatitis G vims: A new transfusion transmissible agent. Science 1996; 271: 505.
27. Alter HJ. The cloning and clinical implications of HGV and HGBV -C. N Engl J Med
1996; 334 : 1536.
28. Thomas DL, Vlahov D, Alter HJ et al. Association of antibody to GB virus C (hepatitis G
vims) with viral clea rance and protection from reinfection. J Infect Dis 1998; 177: 539.
29. Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH. Management of chronic viral hepatitis. In: Bacon BR, Di
Bisceglie AM (eds). Liver disease. Diagnosis and management. Churchill Livingstone,
2000: 99.
30. Pessoa MG, Terrault NA, Detmer J et al. Quanti tation of hepatitis G and C viruses in the
liver: Evidence that hepatitis G virus is not hepatotropic. Hepatology 1998; 27: 877.
31. Theodore D, Lemon SM. GB virus C, hepatitis G virus, or human orphan flavivirus.
Hepatology 1997; 25: 1285.
32. Feucht HH, Zöllner B, Polywka S, et al. Distribution of hepatitis G viremia and antibody
response to recomb inant proteins with special regard to risk factors in 709 patients.
Hepatology 1997; 26: 491.

134
33. Okamoto H. Nishizawa T, Kato N et al. Molecular cloning and characterization of a novei
DNA virus (TTV) associated with posttransfusion hepatitis of unknown etiol ogy. Hepatol
Res 1998; 10: 1 -6.
34. Ukita M, Okamoto H, Kato N et al. Excretion into bile of a novel unenveloped DNA virus
(TT virus) associated with acute and chronic non -A-G hepatitis. J Infect Dis 1999; 179:
1245.
35. Simmonds P. Davidson F, Lycett C et al. Det ection of a novel DNA virus (TTV) in blood
donors and blood products. Lancet 1998: 352: 191.
36. Charlton M, Adjei P, Poterucha J et al. TTV -virus infection in North American blood
donors, patients with fulminant hepatic failure, and cryptogenic cirrhosis. Hep atology
1998; 28: 839.
37. Viazov S, Ross RS. Varenholz C et al. Lack of evidence for an association between TTV
infection and severe liver disease. J Clin Virol 1998; 11: 183.
38. Niel C, de Oliveira JM, Ross RS et al. High prevalence of TT virus infection in Bra zilian
blood donors. J Med Virol 1999; 57: 259.
39. Gimenez -Barcons M. Foms X, Ampurdanes S et al.Infection with a novel human DNA
virus (TTV) has no pathogenic significance in patients with liver diseases. J Hepatol 1999;
30: 1028.
40. Handa A, Dickstein B, Young NS, Brown KE. Prevalence of the newly described human
circovirus, TTV, in United States blood donors. Transfusion 2000; 40: 245.
41. Lefrere JJ, Roudot -Thoraval F, Lefrere F et al. Natural history of the TT virus infection
through follow -up of TTV DNA -positive multiple -transfused patients. Blood 2000; 95:
347.
42. Prati D. Lin YH, De Mattéi C et al. A prospective study on TT virus infection in
transfusion -dependent patients with beta -thalassemia. Blood 1999; 93: 1502.
43. Hada T, Cheng J, Fukui K et al. Detection of TTV DNA in sera of patients with chronic
liver diseases and interferon efficacy (abstract). Hepatology 1 998; 28: A815.
44. Matsumoto A, Yeo AE, Shih WK et al. Transfusion – associated TT virus infection and its
relationship to liver disease. Hepatology 1999; 30: 283.
45. Kao JH. Chen W, Hsiang SC et al. Prevalence and implication of TT virus infection:
minimal role i n patients with nonA -G hepatitis in Taiwan. J Med Virol 1999; 59: 307 –
312.
46. Shibata M. Wang RY. Yoshiba M et al. The presence of a newly identified infectious
agent (SEN virus) in patients with liver diseases and in blood donors in Japan. J Infect Dis

135
2001 ; 184: 400.
47. Pirovano S. Bellinzoni M, Ballerini C et al. Trans mission of SEN virus from mothers to
their babies. J Med Virol 2002; 66: 421.
48. Lok ASF, McMahon BJ. Practic Guidelines Comittee, American Association for the
Study of Liver Diseases. Chronic hepatitis. Hepatology 2001; 34: 1225 -1241.
49. Lok ASF, McMahon BJ. AASLD guideline: chronic hepatitis B: part 1. UpToDate Online
11.2, 2003.
50. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis 2003; 23: 47 –
58.
51. Nair SN, Perillo RP. Hepatitis B and D. In: Zakim D, Boyer Th D (eds). Hepatology. A
textbook of liver disease. Philadelphia: Saunders 2003: 959 -1016.
52. Berenguer M, Wright TL. Viral hepatitis. In: Feld man M, Friedman LS, Sleisinger MH
(eds). Gastrointestinal and liver disease. Philadelphia: Saunders 2002; vol II, ch.68: 1278 –
1341.
53. Lok ASF, Conjeevaram HS. Hepatitis B. In: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC (eds).
Diseases of the liver. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams -Wilkins 2003; ch 27: 763 –
806.
54. Perrillo RP. Acute flares in chronic hepatitis B. The natural and unnatural history of an
immunologically mediated liver disease. Gastroenterology 2001; 120: 1003 – 1022 .
55. Chu CJ, Lok ASF. Hepatitis B virus genotypes and molecular variants. UpTo Date On line
2003.
56. Lok ASF, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Managemet of hepatitis B: 2000 – Summary of a
workshop. Gastroenterology 2001; 120: 1828 -1853.
57. Lok ASF. Clinical manifestations and natural history of hepatitis B virus infection.
UpToDate Online 2003 .
58. Lok ASF. Serologic diagnosis of hepatitis B virus infection. Up -To-Date Online, 2003.
59. Michalk TI, Pasquinelli C, Guilhot S et al. Hepatitis B virus persistence after recovery
from acute viral hepatitis. J Clin Invest 1994; 93: 230 -239.
60. Brechot C, Degos F , Lugassy C et al. Hepatitis B virus DNA in patients with chronic liver
disease and negative tests for hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 1985; 312: 270 –
276.
61. Lok ASF, Lai CL, Wu PC et al. Spontaneous hepa titis e antigen to antibody
seroconversion a nd reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection.
Gastroenterology, 1987; 92: 1839 -1843.

136
62. Chang MH, Hsu HY, Hsu HC et al. The significance of spontaneous hepatitis e antigen
seroconversion in child hood: with special emphasis on the clearance of hepatitis e antigen
before 3 years of age. Hepatology 1995; 22: 1387 – 1392.
63. EASL International Consensus Conference on He patitis B. 13 -14 sept 2002, Geneva. J
Hepatol 2003; 38: 533 – 540.
64. Mels GC, Bellati G, Leandro G et al. Fluctuations in v iremia, aminotransferases and IgM
antibody to hepatitis B core antigen in chronic hepatitis B patients with disease
exacerbation. Liver 1994; 14: 175 -181.
65. Fattovich G. Natural history of hepatitis B. Proc EASL International Consensus
Conference on Hepatitis B. Geneva, 2002.
66. Yuen MF, Hui CK, Cheng CC et al. Long -term follow -up of interferon alfa treatment in
Chinese patients with chronic hepatitis B infection: the eff ect on hepatitis Be antigen
seroconversion and the development of cirrhosis related complications. Hepatology 2001;
34: 139 -145.
67. Liaw YF. Current trends in therapy of chronic viral hepatitis. J Gastroenterol Hepatol
1997; 12: S346 -S353.
68. Orito E, Mizokami M , Sakugawa H et al. A case – control study for clinical and molecular
biological difference between hepatitis B viruses of genotype B and C. Japan HBV
Genotype Research Group. Hepatology 2001; 33: 218 – 223.
69. DiMarco V, Lo Jacono O, Camma C et al. The long term course of chronic hepatitis B.
Hepatology 1999; 30:257 -264.
70. Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The long -term outcome of interferon
alfa-treated and untreated patients with HBeAg negative chronic hepatitis B. J Hepatol
2001; 34: 306 -313.
71. Raim ondo G. Occult hepatitis B virus infection and liver disease: fact or fiction ? J
Hepatol 2001; 34: 471 -473
72. Grob P, Jilg W, Bornhak H et al. Serological pattern „antiHBc alone“: report on a
workshop. J Med Virol 2000; 62: 450 -455.
73. Hu KQ. Occult hepatitis B virus infection and its clinical implications. J Viral Hepatitis
2002; 9: 243 -257.
74. Hoofnagle JH, DiBisceglie S. Serologic diagnosis of acute and chronic hepatitis. Semin
Liver Dis 1998; 11: 73 – 83.
75. Hu KQ, Vierlang JM. Molecular diagnosis of the viral hepatitis infection. Gastroenterol
Clin N Am 1994; 23: 479 -498.

137
76. Fattovich G, Tager A, Brollo L et al. Hepatitis C virus infection in chronic hepatitis B
virus carriers. J Infect Dis 1991; 163: 400 -402.
77. Sagnelli E, Coppola N, Scolastico C et al. Virologic and clinical expression of reciprocal
inhibitory effect of hepatitis B, C and delta viruses in patients with chron ic hepatitis.
Hepatology 2000; 32: 1106 -1110.
78. Grigorescu M, Radu C, Pascu O et al. Etiological profile of chronic hepatitis and liver
cirrhosis in Romania. A multicenter study. Rom J Gastroenterol 2001; 10: 199 -204.
79. Colin JF, Cazals -Hatem D, Loriot MA et a l. Influ ence of human immunodeficiency virus
infection on chronic hepatitis in homosexual men. Hepatology 1999; 29: 1306 – 1310.
80. Yu MW. Hsu FC, Sheen IS et al. Prospective study of hepatocellular carcinoma and liver
cirrhosis in asympto matic chronic hepat itis B vims carriers. Am J Epidemiol 1997; 145:
1039 -1047.
81. Fattovich G, Brollo L, Alberti A et al. Long -term follow -up of anti -HBe positive chronic
active hepatitis B. Hepatology 1988; 8: 1651 -1654.
82. Fattovich G, Giustina G, Schalm SW et al. Occu rence of h epatocellular carcinoma and
decompensation in Western European patients with cirrhosis type B. Hepato logy 1995;
21: 77 -82.
83. Fattovich G, Giustina G, Christensen E et al. Influ ence of hepatitis delta virus infection on
morbidity and mortality in compensate d cirrhosis type B. Gut 2000; 46: 420 -426.
84. Me Mahon BJ. Hepatocellular carcinoma and viral hepatitis. In: Wilson RA (ed). Viral
hepatitis. New York: Marcel Decker 1997: 315 -330.
85. International Working Party Report. Terminology of chronic hepatitis. Am J
Gastroenterology 1995; 90: 181 -189.
86. Hoofnagle JH. Course and outcome of hepatitis C. Hepatology 2002; 36: S 21 -S 29.
87. Wong JB, McQuillan GM, McHutchinson JG., Poynard T. Estimating feature of hepatitis
C morbidity, mortality and costs in the United States. Am J Public Health 2000; 90: 1562 –
1569.
88. Hoofnagle JH. Heller T. Hepatitis C. In Zakim D, Boyer Th D (eds). Hepatology. A
textbook of liver disease. Philadelphia: Sau nders 2003: 1017 -1062.
89. Davis GL. Hepatitis C. In Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC (eds). Diseases of the liver.
9th ed. Phila delphia: Lippincott Williams -Wilkins 2003: 807 -861.
90. Chopra S. Epidemiology and transmission of hepatitis C virus infection. Up To Date
Online 11.2/2003.
91. Yeung LTF, King SM, Roberts EA. Mother -to-infant transmission of hepatitis C virus.

138
Hepatology 2001; 34: 223 -229.
92. Mast EE, Alter MJ. Hepatitis C. Semin Pediatr Infect Dis 1997; 8: 17 -22.
93. Alter MJ, Margolis HS, Krawczynski K et al. Th e natural history of community -acquired
hepatitis C in the United States. N Engl J Med 1992; 327: 1899 -1905.
94. Perez -Romero M, Sanchez -Quijano A, Lissen E. Transmission of hepatitis C virus.
(Letter). Ann Intern Med 1990; 113: 411.
95. Duarte EA, Novella IS, Wea ver SC et al. RNA virus quasispecies: significance for viral
disease and epidemio logy. Infect Agents Dis 1994; 3: 201 -204
96. Bukh J. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes. Semin
Liver Dis 1995; 95: 41 – 63.
97. Domingo E. Quasispe cies and the implications for virus persistence and escape. Clin
Diagn Virol 1998; 10: 97 – 101 .
98. Pawlotsky JM, Tsakiris L. Rondat -Thoraval F et al. Relationship between hepatititis C
virus genotypes and sources of infection in patients with chronic heaptit is C. J Infect Dis
1995; 171: 1607 -1610
99. Seeff LB, Buskcel -Bales Z, Wright AL et al. Long -term mortality after transfusion –
associated non -A, non -B hepatitis.N Engl J Med 1992; 327: 1906 -1911.
100. Laskus T, Radkowski M, Bednarska A et al. Detection and analysis of hepatitis C virus
sequences in cerebro -spinal fluid. Hepatology 2002; 36: 295 (Abstr).
101. Forton D, Karayiannis P, Mahmud N et al. Identification of brain -specific hepatitis C
(HCV) variants and comparative analysis of translational efficiency of internal ribosomal
entry site (1RES). RNA sequences. Hepatology 2002, 36: 213 (Abstr).
102. Fattowich G, Giustina G, Degos F et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis
type C: a retrospective follow -up study of 384 patients. Gastroent erology 1997; 112: 463 –
472.
103. Fontana RJ, Lok ASF. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis C.
Hepatology 2002; 36: S57 – S64.
104. Chopra S. Diagnostic approach to hepatitis C virus infection. UpToDate Online
2003:11.2.
105. Uyttendacle S, Claeys H, M ertens W et al. Evaluation of third -generation screening and
confirmatory assays for HCV antibodies. Vox Sang 1994; 66: 122 -129.
106. Vrielink H. Reesink HW. van den Burg PJ et al. Performance of three generations of
antihepatitis C virus enzyme -linked immunoso rbent assays in donors and patients.
Transfusion 1997; 37: 845 -849

139
107. Gretch DR. Diagnostic tests for hepatitis C. Hepatology 1997; 26 (suppl 1): S43 -S47.
108. Carithers RL, Marquardt A, Gretch DR. Diagnostic testing for hepatitis C. Semin Liver
Dis 200; 20: 159 -171.
109. Polyak SJ, Gretch DR. Molecular diagnostic testing for viral hepatitis: methods and
applications. In Willson RA (ed). Viral hepatitis: diagnosis, treatment and prevention.
New York: Marcel Dekker Inc 1996: 1 -33.
110. Comanor L, Anderson F, Ghani M et al. Tr anscrip tion-mediated amplification is more
sensitive than conven tional PCR -based assays for detecting residual serum HCV – RNA at
the end of treatment. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2968 -2972.
111. Muerhoff AS, Jiang L, Shah DO et al. Detection of HCV core anti gen in human and
plasma with an automated chemiluminescent immunoassay. Transfusion 2002; 42: 349 –
356.
112. Davis GL, Lau JYN, Urdea MS et al. Quantitative detection of hepatitis C virus (HCV) by
a solid -phase signal amplification method: definition of optimal conditions for specimen
collection and clinical application in interferon – treated patients. Hepatology 1994; 19:
1337 -1341.
113. Imbert -Bismut F, Ratziu V, Pieroni L et al. Biochemical markers of liver fibrosis in
patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001; 357: 1069 –
1075.
114. Herold C, Heinz R, Niedobitek G et al. Quantitative testing of liver function in relation to
fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C. Liver 2001; 21: 26 -30.
115. Rosenberg W, Burt A, Hubscher S et al. Serum markers predict liver fibrosis. Hepatology
2001: 34: 396 (Abstr).
116. George J. Biochemical markers of hepatic fibrogenesis: Single measurements are not
reliable enough to replace liver biopsy. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: 819 – 821.
117. Oh S, Afdhal NH. Hepatic fibrosis: are any of the serum markers useful. Curr
Gastroenterol Rep 2001; 3: 12 – 18.
118. McHutchinson JG. Hepatitis C advances in antiviral therapy: What is accepted treatment
now. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 431 -441.
119. Garcia G, Kecffe EB. Live r biopsy in chronic hepatitis C: routine or selective. Am J
Gastroenterol 2001; 96: 3053 -3055.
120. Bralmann -Mangano L, Brunt EM. Evaluating liver disease in chronic hepatitis C -the role
of the liver biopsy. Medscape Gen Med 2003 (3).
121. Desmet VJ. Scoring chronic hepatitis. J Hepatol 2003; 38: 382 -386.

140
122. Scheuer PJ. Assessment of liver biopsies in chronic hepatitis: how is it best done ? J
Hepatol 2003; 38: 240 -242.
123. Alter MJ, Seef LB. Recovery, persistence and sequelae in hepatitis C virus infect ion: a
perspective on long term outcome. Semin Liver Dis 2000; 20: 17 -35.
124. Barrera JM, Bruguera M, Ercilla MG et al. Persistent hepatitis C viremia after acute self –
limiting posttransfusion hepatitis C. Hepatology 1995; 21: 639 -644.
125. Franchini M, Rossettu G, Taglioferri A et al. The natural history of chronic hepatitis C in
a cohort of HIV – HIVnegative Italian patients with hereditary bleeding disorders. Blood
2001; 98: 1836 -1841.
126. Villano SA. Vlahov D, Nelson KE. Persistence of viremia and the importance of long –
term follow -up after acute hepatitis C infection. Hepatology 1999, 20: 908 -914.
127. Thimme R, Oldach D, Chang KM et al. Determinants of viral clearance and persistence
during acute hepatitis C v irus infection. I Exp Med 2001; 194: 1395 – 1406.
128. Esteban JI, Esteban R, Viladomin L et al. Hepatitis C virus antibodies among risk groups
in Spain. Lancet 1989; 2: 294 -297.
129. Bacon BR. Treatment of patients with hepatitis C and normal serum aminotransferase.
Hepatology 2002; 36: S179 -S184.
130. Kim WR. The burden of hepatitis C in the United States. Hepatology 2002; 36: S30 -S34.
131. DiBisceglie AM, Goodman ZD, Ishak KG et al. Long -term clinical and histopathological
follow -up of chronic posttransfusion hepatitis. Hepa tology 1991; 14: 969 – 974.
132. Tong MJ, El -Farra NS, Reikes AR et al. Clinical outcomes after transfusion -associated
hepatitis C. N Engl J Med 1995; 332: 1463 -1466.
133. The METAVIR Cooperative Goup. Inter and intraobserver variation in the assessment of
liver biop sy in chronic hepatitis C. Hepatology 1994; 20: 15 -20.
134. Poynard T. Bedossa P. Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients
with chronic hepatitis C. Lancet 1997; 349: 825 -832.
135. Peters MG, Terrault N. Alcohol use and hepatitis C. Hepato logy 2002; 36: S 220 -S 225.
136. Marcellin P, Asselah T, Bayer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C.
Hepatology 2002; 36: S 47 -S56.
137. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression
in patients with chron ic hepatitis C. J Hepatol 2001; 34: 730 -739.
138. Poynard T, Ratziu V, Benmanov Y et al. Fibrosis in patients with chronic hepatitis C:
detection and significance. Semin Liver Dis 2000; 20: 47 -55.
139. Fattovich G, Giustina G, Degos F et al. Morbidity mortality in c ompensated cirrhosis type

141
C: a retrospective follow -up study of 384 patients. Gastroenterology 1997; 112: 463 -472.
140. Wright TL. Treatment of patients with hepatitis C and cirrhosis. Hepatology 2002; 36
(part 2: S185 -S194).
141. Resnick RH, Koff R. Hepatitis C -related hepatocel lular carcinoma. Prevalence and
significance. Arch Intern Med 1993: 153: 1672 -1677.
142. Degos F, Christidis C, Ganne -Carrie N et al. Hepatitis C virus – related cirrhosis time to
occurence of hepatocellular carcinoma and death. Gut 2000; 47: 131 -136.
143. Khan KN, Yatsushashi H. Effect of alcohol consumption on the progression of hepatitis C
virus infec tion and risk of hepatocellular carcinoma in Japanese patients. Alcohol 200; 35:
285-295
144. Garcia -Samaniego J, Rodriguez M, Berenguer J et al. Hepatocell ular carcinoma in HIV –
infected patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2001; 96: 179 -183.
145. Rizzetto M., Canese M.G., Arico S. et al. Immu nofluorescence detection of a new
antigen -antibody system (delta -anti-delta) associated to hepatitis B vi ms in liver and in
serum of HBsAg carriers. Gut 1977; 18: 997 -1003.
146. Rizzetto M., Canese M.G., Gerin, J.L. et al. Transmission of the hepatitis B virus –
associated delta antigen to chimpanzees. J Infect Dis 1980; 141:590
147. Taylor J.M. Hepatitis D vims and its replication. In: Fields B.N., Rnipe D.M., Howley
RM. et al (eds). Fields Virology. Lippincott -Raven, 1996: 2809 -2818.
148. Murphy F.A. Virus Taxonomy. In: Fields BN, Knipe D.M., Howley RM. et al (eds).
Fields Virology. Lippincott – Raven, 1996:15 -17.
149. Rizzetto M. , Verme G., Recchia S et al. Chronic HBsAg hepatitis with intrahepatic
expression of delta antigen. An active and progressive disease unresponsive to
immunosuppressive treatment. Ann Intern Med 1983; 98:437.
150. Wang K.S., Choo Q.L., Weiner A.S. et al. Structu re, sequence and expression of the
hepatitis delta viral genome. Nature 1986; 323: 508 -514.
151. Kos A., Dijkema R., Arnberg A.C. et al. The hepatitis delta vims possesses a circular
RNA. Nature 1986; 558 -560.
152. Casey J.L., Brown T.L., Colan E.J. et al. A genotype of hepatitis D virus that occurs in
northern South America. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 9016.
153. Ottobrelli A., Marzano A., Smedile A. et al. Patterns of hepatitis Delta virus reinfection
and disease in liver transplantation. Gast roenterology 1991; 101: 1049.
154. Samuel D., Muller Alexander G. et al. Liver trans plantation in european patients with
HBsAg. NEJM 1993; 329: 1842.

142
155. Samuel D., Zignego A.L., Reynes M. et al. Long term clinical and virological outcome
after liver transplan tation caused by chronic delta hepatitis. Hepatology 1995; 21:
156. Rizzetto M., Ponzetto A., Bonino F. et al. Hepatitis Delta virus infection: clinical and
epidemiological aspects. In: Zuckerman AJ (ed). Viral hepatitis and liver disease. Allan R
Liss, 1988: 389 -394.
157. Hadziyannis S.J. Viral hepatitis: clinical features. In:Bacon B.R., DiBisceglie A.M. Liver
disease. Diagnosis and management. Churchill Livingstone, 2000: 79 -91.
158. Smedile A., Dentico P., Zanetti A. et al. Infection with the delta agent in chronic HBsAg
carriers. Gastroente rology 1981; 81: 992.
159. Lau J.Y., Bortmann B.C., Alexander G.J. et al. Diffe rential effect of chronic Hepatitis D
virus infection on intrahepatic expression of Hepatitis B viral antigen. J. Clin.Pathol.
1992; 45: 314.
160. Hadziyannis S.J. Hepatitis delta: an overview. In: Rizzetto M., Purcell R.H., Gerin J.L. et
al (eds). Viral hepa titis and liver disease. Minerva Medica 1997: 283 -289.
161. Chen P.J., Chen D.S., Chen C.R. et al. Delta infection in asymptomatic carriers of
hepatitis B surface an tigen: low prevalence of delta activity and effective suppression of
HBV replication. Hepatology 1988; 88: 1121 -1124.
162. Bonino F., Negro F., Baldi M. et al. The natural history of chronic delta hepatitis. Prog.
Clin. Biol. Res. 1987; 234: 145.
163. Hadziyannis S. , Papaioannou C., Alexopoulou A. The role of the hepatitis delta virus in
acute hepatitis and in chronic liver disease in Greece. Prog. Clin. Biol. Res. 1991; 364: 51.
164. Smedile A., Rosina F., Saracco G. et al. Hepatitis B virus replication modulates
pathoge nesis of hepatitis D virus in chronic hepatitis D. Hepatology 1991; 13: 413.
165. Eyster M.E., Sanders J.C., Battegay M., Di Bisceglie M. Supression of HCV replication
by HDV in HIV infected hemophiliacs with chronic hepatitis B and D. Dig. Dis. Sci.
1995; 40: 1583 -1588.
166. Sagnelli E., Coppola N., Scolastico C. et al. Virolo gical and clinical expressions of
reciprocal inhibitory effect of HBV, HCV, and HDV in patients with chronic hepatitis.
Hepatology 2000; 32: 1106 -1110.
167. Mathurin P., Thibault V., Kadidja K. et al. Replica tion status and histological features of
patients with triple (B, C, D) and dual (B, C) hepatic infections. J. Viral. Hepat. 2000; 7:
15-22.
168. Jardi R., Rodriguez F., Buti M. et al. Role of hepatitis C, D viruses in dual and triple
infection: influence of viral genotypes and HBV precore and basal core promoter muta –

143
tions on replicative interference. Hepatology 2001; 34: 404 – 410
169. Monno L., Angarano G., Santantonio T. et al. Lack of HBV and HDV replicative activity
in HBsAg positive intravenous drug addicts with immune deficiency due to HIV. J. Med.
Virol. 1991; 34: 199 -205.
170. Pol S., Wesenfelder L., Dubois F. et al. Influence of human immunodeficiency vir us
infection on delta virus superinfection in chronic HBsAg carriers. J. Viral Hepat. 1994; 1:
131-137.
171. Buti M., Jardi R., Allende H. et al. Chronic Delta hepatitis: is the prognosis worse when
associated with HCV and HIV infections ? J Med Virol 1996; 49: 66-69.
172. Roingeard P., Dubois F., Marcellin P. et al. Persistent delta antigenaemia in chronic delta
hepatitis and its relation with HIV infections. J Med Virol 1992; 38: 191 -194.
173. Saracco G., Rosina F., Brunetto M.R. et al. Rapidly progressive HBsAg positiv e hepatitis
patients in Italy. The role of HDV infection. J Hepatol 1987; 5: 274 -281.
174. Rosina F., Conoscitore P., Cuppone R. et al. Chan ging pattern of chronic hepatitis D in
southern Europe. Gastroenterology 1999; 117: 161.
175. Fattovich G., Giustina G., Chri stensen E. et al. Influence of hepatitis delta virus infection
on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. The European Concerted
Action on Viral Hepatitis (Eurohep). Gut. 2000; 46: 420.
176. Verme G., Brunetto M.R., Olivieri F. et al. Role of h epatitis delta virus infection in
hepatocellular carcinoma. Dig. Dis. Sci. 1991; 36: 1134 -1136.
177. Di Bisceglie AM. Hepatitis G virus infection: A work in progress. Ann Intern Med 1996;
125: 772.
178. Linnen J, Wages J Jr, Zhang -Keck Z et al. Molecular cloning and disease association of
hepatitis G vims: A new transfusion transmissible agent. Science 1996; 271: 505.
179. Alter HJ. The cloning and clinical implications of HGV and HGBV -C. N Engl J Med
1996; 334: 1536.
180. Cheng PN, Chang TT et a l. GB virus C/heatitis G virus infection in a hepatitis C virus
endemic village: Prevalence in residents with low educational attainment and frequent
recovery in females. Liver 2000; 20: 222 -227.
181. Villari P et al. Clinical and epidemiological study. Antibod ies to the Ea protein of GB
virus C/hepatitis G virus: Prevalence and risk factor in different population in Italy.
Infection 2001; 1: 17 -23.
182. Nishizawa T, Okamoto H. Konishi K et al. A novei DNA virus (TTV) associated with
elevated transaminase levels in posttransfusion hepatitis of unknown etiology. Biochem

144
Biophys Res Commun 1997: 241: 92 -97.
183. Okamoto H. Nishizawa T, Kato N et al. Molecular cloning and characterization of a novei
DNA virus (TTV) associated with posttransfusion hepatitis of unkno wn etiology. Hepatol
Res 1998; 10: 1 -6.
184. Gimenez -Barcons M. Foms X, Ampurdanes S et al.Infection with a novel human DNA
virus (TTV) has no pathogenic significance in patients with liver diseases. J Hepatol 1999;
30: 1028.
185. Handa A, Dickstein B, Young NS, Bro wn KE. Prevalence of the newly described human
circovirus, TTV, in United States blood donors. Transfusion 2000; 40: 245.
186. Cleavinger PJ. Persing DH, Li H et al. Prevalence of TT virus infection in blood donors
with elevated ALT in the absence of known hepa titis markers. Am J Gastroenterol 2000:
95: 772.
187. Cacoub P. Halfon P. Musset L. Transfusion -trans mitted virus and mixed cryoglobulinemia
(letter). Ann Intern Med 1999: 130: 451.
188. Hagiwara H. Hayashi N, Mita E et al. Influence of TTV infection on the clinica l features
and the response to interferon therapy in patients with chronic hepatitis C (abstract).
Hepatology 1998; 28: A828
189. Chayama K, Kobayashi M. Tsubota A, et al. Sus ceptibility of TT virus to interferon
therapy. J Gen Virol 1999; 80: 631.
190. Umemura T, Yeo AE, Sottini A et al. SEN virus infection and its relationship to
transfusion -associated hepa titis. Hepatology 2001; 33: 1303.
191. Kuntz E, Kuntz HD. Hepatology: principles and practice. Berlin: Springer -Verlag, 2002.
192. Salaspuro M. Aspects epidemiologiques de la maladie alcoolique di foie, metabolisme de
Valcool et pathogenese de l'hepatopathie alcoolique. In: Benhamou JP (ed). Hepatologie
clinique. Flammarion Medicine – Sciences, 2003.
193. Sherlock S. Dooley J. Disease of the liver and billiary system. 11th Ed. Blackwell
Publishing. 2002.
194. Lieber CS: Liver disease and alcohol: fatty liver, alcoholic hepatitis, cirrhosis and their
interrelationship. Annals of the New York Academy of Science 19 75; 252: 63 -84.
195. Leevy CM. Cirrhosis in alcoholics. Medical Clinics of North America 1968; 52: 1445 –
1451.
196. Sillanaukee P. Laboratory marker of alcohol abuse. Alcohol 1994; 31: 613 -616.
197. Anton RF, Dominick C, Bigelow M et al. Compa rison of BioRad %CDT TIA and CDT as
laboratory markers of heavy alcohol use and their relationship with gama -glutamyl –

145
transferase. Clin Chem 2001; 47: 1767 -1775.
198. Anton RF, Dominick C, Bigelow M et al. Compa rison of BioRad %CDT TIA and CDT as
laboratory markers of heavy alcohol use a nd their relationship with gama -glutamyl –
transferase. Clin Chem 2001; 47: 1767 -1775.
199. Mihas AA. Tavassoli M. Laboratory makers of ethanol intake and abuse: a critical
appraisal. Am J Med Sci 1992; 303: 415.
200. Niemela O, Risteli J, Blake JE et al. Markers of f ibrogenesis and basement membrane
formation in alcoholic liver disease. Relation to severity, presence of hepatitis, and alcohol
intake. Gastroenterology 1990; 98: 1612.
201. Alleman PI. Markers for excessive alcohol use (scre ening). Ther Umsh 2000; 57: 185 –
190.
202. Sckenker S. Alcoholic liver disease: evaluation of natural history and prognostic factors.
Hepatology 1984; 4: 36S -43S.
203. Morgan M. Maladie alcoolique du foie: histoire naturelle. diagnostic, aspects cliniques,
evaluation, prise en charge, pronostic et pr evention. In: Benhamou JP (ed). Hepatologie
clinique. Flammarion Medicine – Sciences 2003.
204. Zieve L. Jaundice, hyperlipidemia and hemolytic ane mia: a heretofore unrecognized
syndrome associated with alcoholic fatty liver and cirrhosis. Ann Intern Med 1958; 48:
471-496.
205. Glover SC. McPhie JL, Brunt PW. Cholestasis in acute alcoholic liver disease. Lancet
1977; II: 1305 -1306.
206. Mircea Grigorescu; Sindromul hepatitei cronice; În Mircea Grigorescu : Tratat de
Hepatologie, Editura Medicală Naționala , București , 2004: 357 -359.
207. Mircea Grigorescu, Corneliu Dorin Olinici; Hepatita cronică virală B; În Mircea
Grigorescu: Tratat de Hepatologie, Editura Medicală Naționala, București, 2004: 374 -409
208. Mircea Grigorescu, Corina Radu, Corneliu Dorin Olinici; Hepatita cronic ă virală C; În
Mircea Grigorescu: Tratat de Hepatologie, Editura Medicală Naționala, București, 2004:
410-457
209. Radu Străin, Mihnea Străin; Hepatita cronică virală D; În Mircea Grigorescu: Tratat de
Hepatologie, Editura Medicală Naționala, București, 2004: 458 -468
210. Radu Străin, Mihnea Străin; Alte virusuri hepatice cu posibilă implicare în cronicizare; În
Mircea Grigorescu: Tratat de Hepatologie, Editura Medicală Naționala, București, 2004:
469-474
211. Anca Trifan, Carol Stanciu; Afecțiuni hepatice induse d e alcool , medicamente și toxice.

146
Alcoolul și ficatul; În Mircea Grigorescu: Tratat de Hepatologie, Editura Medicală
Naționala, București, 2004: 488 -507.
212. Laborator Synevo. Referinte specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2010. Ref Type:
Catalog.
213. R. Bade a, S. Dudea, P. A. Mircea, Fl. Stamatian: Tratat de Ultrasonografie Clinică, Vol I,
Editura Medicală, București, 2000.