Abordarea Kinetica a Copilului cu Amiotrofie Spinala Progresiva

=== ebe7cad9b8b92eaf727c5be8c81de70a9be77ba7_518596_1 ===

FACULTATEA UMF „CAROL DAVILA”

SPECIALIZAREA: BALNEOFIZIOKINETOTERAPIE

LUCRARE DE LICENȚĂ

2017

ABORDAREA KINETICA A COPILULUI CU AMIOTROFIE SPINALA PROGRESIVA

1

CUPRINS

INTRODUCERE

1.COLOANA VERTEBRALĂ

2.SISTEMUL NERVOS

2.1.MĂDUVA SPINĂRII

2.2.NERVII CRANIENI

3.BOLI NEUROMUSCULARE

3.1.TIPURI DE AFECȚIUNI NEUROMUSCULARE

3.1.1.BOLI ALE MUȘCHILOR SCHELETICI – DISTROFII MUSCULARE (DM) – DISTROFINOPATII

3.1.2.BOLI ALE JONCȚIUNII NEUROMUSCULARE

3.1.3.BOLILE NERVILOR PERIFERICI

3.1.4.BOLI ALE CELULELOR COARNELOR ANTERIOARE (NEURONI MOTORI)

4.AMIOTROFIA SPINALA

4.1.TABLOU CLINIC

4.2.DIAGNOSTIC

5.AMIOTROFIE SPINALA PROGRESIVA

5.1.DEFINIȚIE CLINICĂ

5.2.ASPECTE GENETICE

5.3.SEMNE CLINICE

2

5.4.STABILIREA DIAGNOSTICULUI

5.5.EVOLUTIE SI PROGNOSTIC

6.ABORDAREA KINETICĂ ÎN AMIOTROFIE SPINALĂ PROGRESIVĂ

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

3

1.COLOANA VERTEBRALĂ

Coloana vertebrală este formată din 33- 34 de vertebre, respectiv 7 vertebre cervicale, 12 toracale, 5 lombare, 5 sacrale, 4- 5 coccigiene. Primele 3 regiuni sunt constituite din vertebre adevărate (formate din corp, arc și pediculi), iar ultimele două regiuni din vertebre false. (Figura 1). Vertebrele se articulează între ele prin două tipuri de articulații:

1. Articulații adevărate: discovertebrale, articulațiile proceselor articulare.

2. Articulații false: articulațiile lamelor vertebrale, a proceselor spinoase, a proceselor transverse.

Figura 1, Coloana vertebrala

4

Articulațiile discovertebrale sunt simfize și unesc corpii vertebrali prin intermediul discurilor intervertebrale. Acestea sunt formațiuni fibrocartilaginoase ce aderă la platourile corpilor vertebrali, fiind formate din: inelul fibros, alcătuit din fibre de colagen, concentrice doar în zona lombară și din nucleul pulpos, masă de țesut gelatinos situat în interiorul inelulului fibros, format din celule condrocitare, hidrofile, cu rol de pernă pneumatică între corpii vertebrali. (Figura 2).

Stabilitatea acestor articulații este dată de ligamentele :

Ligamentul longitudinal anterior – limitează extensia coloanei;

Ligamentul longitudinal posterior – limitează flexia coloanei.

Articulațiile proceselor spinoase (Figura 2) sunt sindesmoze, mijloacele de unire fiind reprezentate de ligamentele :

interspinale – limitează flexia și rotația coloanei;

supraspinale – limitează flexia și rotația coloanei;

nucal – se găsește doar în regiunea cervicală, fiind similar celor două ligamente enumerate anterior, constituind un suport pentru inserția musculaturii extensoare paravertebrale cervicale. Limitează flexia și rotația coloanei cervicale.

Articulațiile unciforme (Figura 2) (între procesele articulare) sunt de tip zigapofizar, unind apofizele articulare inferioare ale vertebrei de deasupra cu cele superioare ale vertebrei de dedesubt. Dintre mijloacele de unire cunoscute, la acest nivel este prezentă doar capsula articulară, laxitatea sa depinzând de regiune, în zona cervicală mobilitatea este maximă, astfel și capsulele vor fi mai laxe.1

Articulațiile lamelor vertebale sunt sindesmoze, mijloacele de unire fiind reprezentate de ligamentul galben care contribuie la readucerea coloanei în poziție anatomică, după ce în prealabil a fost flectată; limitarea flexiei coloanei și menținerea coloanei în poziție verticală. (Figura 2).

1 I. Diaconecu, Coloana vertebrală, Editura Medicală, București, 1977.

5

Articulațiile proceselor transverse sunt sindesmoze, mijloacele de unire fiind formate din ligamentele intertransverse.

Figura 2, Articulatiile coloanei vertebrale

Mișcările la nivelul:

a) Coloanei cervicale:

– Flexia – ducerea bărbiei înspre stern;

– Extensia – ducerea occiputului înspre coloană;

– Înclinare laterală – apropierea urechii de acromion;

– Rotația – mișcare ce se execută în jurul unui ax transversal ce trece prin mijlocul discurilor intervertebrale.

b) Coloanei vertebrale pe ansamblu:

– Flexia – aplecarea înainte;

– Extensia – aplecarea înapoi;

6

– Înclinare laterală – aplecarea trunchiului înspre dreapta sau stânga;

– Rotația – mișcare care se execută în jurul unui ax transversal ce trece prin mijlocul discurilor intervertebrale.

Articulația sacro- iliacă asigură legătura dintre coloana vertebrală și centura pelvină, având un rol important în transmiterea greutății către membrul inferior în timpul deplasării.

Suprafețele articulare sunt reprezentate de sacrum și de osul iliac.

Mijloacele de unire sunt alcătuite de capsula articulară și ligamentele:

sacro- iliace anterioare;

sacroiliace interosoase – cel mai important mijloc de stabilizare a articulației;

sacro- iliace posterioare.

Mișcările posibile la acest nivel sunt cele de nutație și contranutație, respectiv rotirea anterioară și posterioară a sacrului.

Musculatura coloanei vertebrale (Figura 3).

1.Mușchi flexori:

a.cervicali: lungul gâtului, scaleni, sternocleidomastoidian.

b.toracali: drept abdominal, oblici abdominali.

c.lombari: psoas, drept abdominal, transvers abdominal.

2. Mușchi extensori:

a.cervicali: spleniusul gâtului, semispinalul gâtului, trapez, lungul capului, lungul gâtului.

b.toracali: paravertebrali din segmentul toracic.

7

c.lombari: marele dorsal, paravertebrali din segmentul lombar, pătratul lombelor, fesier mare.

3. Mușchi rotatori:

a.cervicali: sternocleidomastoidian, oblic inferior al capului, multifizi, scaleni.

b.toracali: paravertebrali din segmentul toracic.

c.lombari: multifizi lombar, oblici abdominali.

4. Mușchi înclinatori:

a.cervicali: ridicătorul scapulei, scaleni, sternocleidomastoidian.

b.toracali: paravertebrali din segmentul toracic.

c.lombari: marele dorsal, pătratul lombelor, oblici abdominali.

Figura 3, Muschii coloanei vertebrale

8

2.SISTEMUL NERVOS

Totalitatea organelor alcătuite din țesut nervos specilizat în recepționarea, transmiterea și prelucrarea tuturor excitațiilor sau informațiilor culese din mediul extern sau intern formează sistemul nervos. Sistemul nervos adaptează organismul la mediul extern, coordonează funcțiile interne ale acestuia și primește toate excitațiile sau stimuli proveniți din contactul permanent al organismului cu lumea exterioară, precum și din diferite țesuturi și organe ale corpului. Aceste funcții se realizează în principal prin acte reflexe care au la bază ca unitate structurală arcurile reflexe. Un arc reflex este alcătuit din receptor, cale aferentă, centru nervos, cale eferentă și efector. (Figura 4)

Figura 4, Sistemul nervos

9

2.1.MĂDUVA SPINĂRII

Măduva spinării este un segment al sistemului nervos central așezat în canalul vertebral. Ea se întinde de la nivelul primei vertebre cervicale până la nivelul celei de a doua vertebre lombare, unde se termină printr- o porțiune conică, denumită conul medular. Măduva spinării are o lungime cuprinsă între 43- 45 cm și un diametru de circa 1 cm. Conul medular al măduvei spinării se continuă cu o formațiune filiformă, numită filum terminale, care ajunge până la baza coccisului, unde se prinde de ligamentul coccigian. (Figura 5).

Figura 5, Maduva spinarii

Structura externă. Măduva spinării are forma unui cilindru ușor turtit antero- posterior și are cinci porțiuni: cervicală C1- 3, cervico- toracală (umflătura brahială), C4 – D1, toracală D2 – 10, umflătura lombară D11 – D1, con medular L1 – 2. Pe fața anterioară a măduvei spinării se găsește un șanț de aproximativ 3 mm, cunoscut sub numele de fisura

10

mediană anterioară, iar pe fața posterioară, un șanț mult mai adânc, numit șanțul median posterior. Șanțul median posterior se continuă cu septul median posterior, alcătuit din țesut glial. De o parte și de alta a fisurii mediane anterioare se găsește câte un șanț superficial, numit șanț colateral ventral, în care se află rădăcinile anterioare ale nervilor rahidieni. De asemenea, de o parte și de alta a șanțului median posterior există câte un șanț lateral, numit șanțul colateral dorsal. In cele două șanțuri laterale posterioare pătrund rădăcinile posterioare ale nervilor rahidieni. Din aceste regiuni pornesc 31 de perechi de nervi spinali, 8 perechi de nervi cervicali, 12 perechi de nervi toracali, 5 perechi de nervi sacrali și 1 pereche de nervi coccigieni. Fiecare segment din măduva spinării care dă naștere unei perechi de nervi spinali poartă numele de segment spinal sau neuromer.

Structura internă a măduvei spinării este alcătuită din două feluri de substanțe, cenușie și albă, în mijlocul careia se află un canal, canalul ependimar.

Substanța cenușie este așezată central, fiind similară cu litera H sau cu un fluture cu aripile întinse. Porțiunea transversală de substanță cenușie care unește cele două jumătăți laterale se numește comisura cenușie, în interiorul căreia se găsește canalul central sau canalul ependimar. Acesta împarte comisura cenușie în două părți, una anterioară, comisura cenușie anterioară, și una posterioară, comisura cenușie posterioară. Un plan frontal împarte fiecare "aripă de fluture" în câte două porțiuni, numite coarne, unul așezat anterior și altul așezat posterior. Cornul anterior formează rădăcina anterioară a nervilor spinali, iar cornul posterior, mai subțire, formează rădăcina posterioară a nervilor spinali, între cornul anterior și posterior. Pe aceeași parte din regiunea toracală și lombară a măduvei spinării se găsesc coarnele laterale numai în regiunea toracală superioară, iar între cornul lateral și cel posterior se află substanța reticulară a măduvei spinării.

În coarnele anterioare se găsesc neuronii radiculari, somatomotori sau neuroni motori alfa, gama și de asociație. Prin structura lor neuronală coarnele anterioare alcătuiesc zona somatomotorie a substanței cenușii.

Neuronii visceromotori formează zona visceromotorie, cu un rol de comandă în mobilitatea musculaturii netede ce formează organele interne. Neuronii viscerosenzitivi, situați în jumătatea posterioară a cornului lateral, formează zona viscerosenzitivă care

11

recepționează excitațiile de la viscere, iar în coarnele posterioare se găsesc neuronii senzitivi, care formează zona somatoreceptoare a substanței cenușii. Substanța reticulară a măduvei spinării este formată din grupuri de neuroni așezați în rețea.

Substanța albă a măduvei spinării este formată din fibre nervoase mielinice și amielinice, precum și din nevroglii. Unele dintre aceste fibre trec dintr- o parte în alta, alcătuind comisura albă, așezată în partea anterioară a comisurii cenușii. Substanța albă din măduva spinării se subdivide în trei perechi de funicule sau cordoane: două anterioare, două laterale și două posterioare. Cordonul anterior se găsește între fisura mediană anterioară și cordonul anterior, iar cele două cordoane anterioare sunt unite prin comisura albă. Cordonul lateral se găsește între cornul anterior și posterior al substanței cenușii. Cordonul posterior se află între cornul posterior și fisura mediană posterioară. O parte din fibrele nervoase care alcătuiesc cordoanele sau funiculele reprezintă prelungiri ale neuronilor situați în substanța cenușie a măduvei spinării. O altă parte din fibrele nervoase care alcătuiesc funiculele sunt prelungiri ale neuronilor situați în ganglionii nervoși periferici și în centrii nervoși din encefal.2 Fasciculele sau tracturile ascendente și descendente din măduva spinării sunt :

a) Fasciculele ascendente formate din axonii neuronilor senzitivi ai ganglionilor spinali și din axonii neuronilor senzitivi din coarnele posterioare ale măduvei spinării. Aceste fibre conduc totalitatea impulsurilor primite de piele, mușchi, tendoane și aponevroze la centrii encefalici (bulb, cerebel, talamus).

– fasciculul spinotalamic anterior este situat în cordonul anterior al măduvei spinării;

– fasciculul spinotalamic lateral este situat în cordonul lateral de substanță albă a măduvei spinării;

– fasciculul spinocerebelos anterior Gowers este situat în cordonul lateral al măduvei de partea opusă;

– fasciculul spinocerebelos posterior Flechsig este situat în cordonul lateral al măduvei spinării de aceeași parte;

2 V. Ranga, Tratat de anatomia omului, Editura Medicală, București, 1960.

12

– fasciculul Goll și fasciculul Burdach sunt fascicule situate în cordonul posterior al măduvei spinării.

b) Fasciculele descendente sunt formate din axonii celulelor situate în scoarța cerebrală, tuberculii cvadrigemeni, nucleul roșu din pedunculii cerebrali, nucleii vestibulari din bulb și neuronii din olivele bulbare:

– fasciculul corticospinal anterior sau fasciculul piramidal direct, este situat în cordonul anterior al măduvei spinării;

– fasciculul corticospinal lateral sau fasciculul piramidal încrucișat, este format, ca și precedentul, din axonii neuronilor motori din scoarța cerebrală;

– fasciculul tectospinal este format din axonii neuronilor motori din coliculii cvadrigemeni;

– fasciculul rubrospinal, este situat în cordonul lateral al măduvei spinării;

– fasciculul vestibulospinal se află situat în cordonul anterior al măduvei spinării;

– fasciculul olivospinal este format din axonii neuronilor motori din olivele bulbare.

Meningele spinal. Sistemul nervos central, respectiv măduva spinării și encefalul sunt învelite în trei membrane care are denumirea de meninge. Din exterior spre interior aceste membrane sunt denumite: dura mater, arahnoida și pia mater, care au rolul de protecție a sistemului nervos.

Nervii spinali. Noțiunea de nerv desemnează o serie de fibre nervoase situate în afara creierului sau a măduvei spinării. Rădăcina ventrală sau anterioară a nervilor spinali iese din măduvă prin șanțul lateral anterior. Din punct de vedere funcțional, fibrele acesteia sunt aferente sau motorii.

Rădăcina dorsală sau posterioară a nervilor spinali intră în măduva spinării prin șanțul lateral posterior. Din punct de vedere funcțional, fibrele acesteia sunt aferente sau

13

senzitive. Rădăcina anterioară se unește cu cea posterioară în interiorul canalului vertebral, formând trunchiul comun al nervului spinal. Unirea rădăcinilor se face înaintea intrării nervului în canalul intervertebral sau în orificiul de conjugare. După ce a ieșit din orificiul de conjugare, fiecare nerv spinal se împarte în două ramuri periferice principale: dorsală și ventrală. Există 31 de perechi de nervi spinali, iar măduva spinării apare formată din 31 de segmente numite metamere. Din fiecare metamer al măduvei spinării pornește câte o pereche de nervi spinali sau rahidieni, prin care metamerul se leagă direct cu fiecare regiune a corpului.

Ramurile dorsale sau posterioare ale nervilor spinali se distribuie la tegumentele spatelui și la mușchii șanțurilor vertebrale.

Ramurile ventrale sau anterioare, ramuri mixte inervează pielea și musculatura pereților laterali și anteriori ai trunchiului, membrele superioare și inferioare. Ramurile anterioare ale nervilor spinali din regiunea toracală nu se anastomozează, ci rămân izolate, formând cele 12 perechi de nervi intercostali. Ramurile anterioare ale nervilor spinali din celelalte regiuni se unesc între ele formând plexuri nervoase, care la om sunt în număr de 5, respectiv cervical, brahial, lombar, sacral și sacrococcigian.

14

2.2.NERVII CRANIENI

În raport cu funcțiile lor nervii cerebrali se împart în trei categorii: senzitivi, motori și micști

1.Nervii cerebrali senzitivi

În această categorie intră nervii: olfactiv, optic și vestibulocohlear, formați exclusiv din fibre senzitive (aferente) și au rolul de a conduce excitațiile exteroceptive de la telereceptori (ochi, mucoasa olfactivă, ureche) la centrii nervoși din encefal.

a.Nervul olfactiv (I) este alcătuit din axonii celulelor olfactive din mucoasa olfactivă. Aceștia se grupează formând filetele olfactive care după ce traversează lama osului etmoid fac sinapsă cu celulele mitrale din lobul olfactiv. Nervii olfactivi formează o parte din calea sensibilității olfactive.

b.Nervul optic (II) este alcătuit din axonii celulelor multipolare din retină, care se grupează și formează nervul optic. Acesta părăsește polul posterior al globului ocular și pătrunde în cavitatea craniană prin orificiul optic.

c.Nervul acusticovestibular (VIII) este alcătuit din două părți : nervul cohlear sau acustic și nervul vestibular. Nervul cohlear sau nervul auzului, ia naștere din ganglionul spiralat Corti, situat în melcul osos (urechea internă), care formează o parte din calea auditivă. Prelungirile periferice ale neuronilor din ganglionul spiralat Corti se distribuie la organul Corti. Axonii pătrund în craniu prin orificiul auditiv intern și se termina la nucleii cohleari dorsali și ventrali din trunchiul cerebral. Nervul vestibular ia naștere din ganglionul Scarpa (urechea internă), unde se află corpii neuronilor. Dendritele neuronilor ganglionului vestibular (Scarpa), se distribuie la maculele utriculei și saculei și la crestele ampulare ale canalelor semicirculare. Axonii acestor neuroni pătrund în craniu prin orificiul auditiv intern împreună cu axonii care alcătuiesc nervul cohlear și se termină în nucleii vestibular din trunchiul cerebral.

15

2.Nervii cranieni motori

În această categorie intră nervii: oculomotor (III), trohlear (IV), abducens (VI), accesor (XI) și hipoglos (XII), formați exclusiv din fibre motorii (eferente). Acești nervi sunt alcătuiți din axonii neuronilor motori situați în nucleii motori din trunchiul cerebral, care conduc influxul nervos motor voluntar și involuntar la mușchii extremității cefalice.

a.Nervul oculomotor (III) este alcătuit din axonii neuronilor motori din nucleul oculomotor situat în pedunculii cerebrali. Acesta iese din trunchiul cerebral la nivelul fosei interpedunculare, părăsește craniul prin fanta sfenoidală și se distribuie la musculatura pleoapei și a globului ocular. Nervul oculomotor conține fibre visceromotorii si fibrele parasimpatice sau fibre preganglionare care se termină în ganglionul ciliar din orbită.

b.Nervul trohlear sau patetic (IV) este format din axonii neuronilor din nucleul motor al nervului trohlear situat în pedunculii cerebrali. Acești axoni ies din trunchiul cerebral pe fața posterioară a acestuia, imediat sub coliculii cvadrigemeni inferiori. Nervul trohlear părăsește craniul prin fanta sfenoidală și se distribuie la mușchiul oblic superior al globului ocular.

c.Nervul abducens (VI) este alcătuit din axonii neuronilor nucleului motor al nervului abducens din punte, care iese din trunchiul cerebral la nivelul șanțului bulbopontin, părăsește craniul prin fanta sfenoidală și se distribuie la mușchiul drept lateral al globului ocular.

d.Nervul accesor sau spinal (XI) este format din două rădăcini: una bulbară și alta spinală sau medulară. Rădăcina bulbară este alcătuită din axonii neuronilor motori din nucleul ambiguu care ies din trunchiul cerebral prin șanțul retroolivar, sub nervul vag.

e.Nervul hipoglos (XII) este alcătuit din axonii neuronilor motori din nucleul hipoglosului din bulb, iese din trunchiul cerebral prin șanțul preolivar și părăsește craniul prin orificiul condilian anterior, terminându- se la mușchii limbii.

3.Nervii micști

În această categorie intră nervii: trigemen (V), facial (VII), glosofaringian (IX)

16

și vag (X), formați atât din fibre senzitive (somato și viscerosenzitive) cât și motorii (visceromotorii și somatomotorii).

a.Nervul trigemen (V) este format din fibre senzitive cu originea reală în ganglionul semilunar al trigemenului (ganglionul Gasser) și din fibre motorii cu originea reală în nucleul masticator din punte. Aceste două categorii de fibre alăturate alcătuiesc nervul trigemen, care intră și iese din nevrax la nivelul punții. În dreptul ganglionului Gasser, nervul trigemen se împarte în trei ramuri: oftalmică (nervul oftalmic), maxilară (nervul maxilar) și mandibulară (nervul mandibular).

b.Nervul facial (VII) este format din fibre senzitive cu originea reală în ganglionul geniculat situat în partea stânga a temporalului și din fibre motorii cu originea reală în nucleul motor al facialului din punte. Fibrele motorii predomină, reprezentând nervul facial propriu- zis, care iese din nevrax prin șanțul bulbopontin deasupra olivei. Fibrele senzitive sunt reprezentate de nervul intermediar Wriesberg care intră în nevrax prin șanțul bulbopontin.

c.Nervul glosofaringian (IX) este alcătuit din fibre senzitive care își au originea în ganglionii superiori Andirsh și inferiori Ehrenritter din apropierea găurii jugulare, precum și din fibre motorii cu originea reală în nucleul ambiguu din bulb. Acesta părăsește cutia craniană prin orificiul jugular, iar când ajunge la baza limbii se împarte în mai multe ramuri. Fibrele senzitive se distribuie la mucoasa linguală, mucoasa regiunii amigdaliene, urechii medii iar fibrele motorii, la mușchii regiunii superioare a faringelui. Nervul glosofaringian mai conține și fibre vegetative parasimpatice cu originea reală în nucleul salivator inferior din bulb, care inervează glanda parotidă.

d.Nervul vag (X) este format din puține fibre somaosenzitive și somatomotorii și multe fibre visceromotorii și viscerosenzitive. Fibrele senzitive își au originea reală în ganglionul plexiform și în ganglionul jugular al vagului, iar fibrele motorii în nucleul ambiguu din bulb. Fibrele vegetative parasimpatice își au originea în nucleul dorsal al vagului din bulb. Toate aceste fibre se unesc, formează nervul vag, care iese din triunghiul cerebral prin șanțul retroolivar și părăsește cutia craniană prin orificiul jugular, străbate

17

regiunea cervicală, fiind cuprins în legătura vasculonervoasa a gâtului, trece în spatele arterei subclaviculară, pătrunde în torace și prin hiatusul esofagian al mușchiului diafragm, în abdomen. Acesta dă naștere la ramuri cervicale, toracale și abdominale, care alcătuiesc plexul gastric. Ramurile cervicale cuprind ramura meningiană, ramura auriculară, ramuri faringiene, nervul faringian superior, nervul larigian recurent și nervii cardiaci. Din ramurile toracale fac parte: ramurile bronșice, ramurile esofagiene și ramurile pericardice. Ramurile abdominale sunt constituite din filete gastrice, din ramuri hepatice, pancreatice, splenice, jejunoileale și colice. Fibrele vegetative ale nervului vag se distribuie la bronhii, plămâni, inimă, esofag, stomac, ficat, pancreas, splină, suprarenale, rinichi, intestin subțire și o parte din colon.

18

3.BOLI NEUROMUSCULARE

Tulburarea neuromusculară este un handicap care afectează progresiv sistemul neurologic, muscular, cardiac, respirator, endocrin, digestiv sau alte sisteme majore ale corpului. Cele mai multe boli neuromusculare implică un anumit nivel de slăbiciune musculară progresivă sau de deteriorare, care determină o limitare sau modificare a mișcării voluntare. Apariția simptomelor și stabilirea diagnosticului de boală neuromusculară poate apărea în orice moment pe parcursul duratei de viață, de la copilarie până la vârsta adultă.

Unele boli neuromusculare sunt asociate cu progresia rapidă a simptomelor și poate duce la o moarte timpurie. Acest lucru este valabil în cazul mai multor boli neuromusculare, care sunt de obicei diagnosticate în timpul vârstei de sugar și în copilărie.

Tulburările neuromusculare (BNM) includ acele afecțiuni care afectează celulele anterioare ale cornului medular, rădăcinile nervoase, plexuri, nervii periferici, joncțiunea neuromusculară și mușchii. Aceste tulburări pot fi cauzate de defecte genetice sau pot fi dobândite ca și în bolile autoimune, acestea pot fi secundare unor afecțiuni medicale generale sau pot apărea ca o complicație chirurgicală. Pentru a lua decizii terapeutice cu privire la aceste afecțiuni, medicii ar trebui să fie capabili să recunoască tabloul clinic și caracteristicile acestor afecțiuni, uneori rare.

Evaluarea ar trebui să includă obținerea istoricului medical și familial detaliat, precum și identificarea posibililor factori de risc. La copii, ar trebui să fie obținute informații despre perioada prenatală și la naștere, mai ales în cazul în care pacientul a fost un "floppy baby – sugar hipoton", detaliile etapelor de dezvoltare ale pacientului trebuie să fie înregistrate.

Identificarea problemelor medicale generale este importantă, deoarece unele BNM sunt asociate cu alte afecțiuni, cum ar fi bolile endocrine și ale țesutului conjunctiv. Utilizarea de medicamente ar trebui să fie luată în considerare, deoarece acestea pot produce complicații și în sfera neurologică.

19

Slăbiciunea musculară este un simptom comun, cu excepția pacienților cu neuropatie senzitivă sau autonomă ori în unele radiculopatii și sindroame de încarcerare/compresie. Rata de progresie variază în anumite afecțiuni, cum ar fi sindromul Guillain- Barré (GBS), un dezechilibru electrolitic, neuropatia toxică și miopatie asociată cu rabdomioliză este rapidă. În tulburări ale transmisiei neuromusculare, cum ar fi miastenia gravis (MG), slăbiciunea fluctuează în timpul zilei. În paralizia periodică, slăbiciunea este recurentă, în timp ce în alte tulburări, cum ar fi distrofiile musculare sau în unele neuropatii ereditare și autoimune aceasta este subacută sau cronică.

Afecțiunile neuromusculare care prezinta slăbiciune generalizată acută:

Bolile Neuronului Motor

Poliomielită;

Scleroza laterală amiotrofică .

Neuropatii

Sindromul Guillain- Barré și variante;

Porfirie, deosebit de acută intermitentă;

Toxine Dinoflagellate;

Difterie;

Otrăvirea cu arsenic și alte neuropatii toxice acute.

Tulburări ale transmisiei neuromusculare

Botulismul și alte toxine biologice (mușcături de păianjen vaduva neagră, mușcături de șarpe), otravire cu organofosfați;

Sindromul miastenic Eaton- Lambert;

Hipermagneziemia;

Miastenia gravis .

20

Miopatii

Rabdomioliză (de diverse cauze, inclusiv metabolice, toxice și infecțioase);

Polimiozita/ dermatomiozita;

Miozite infecțioase (trichineloza, toxoplasmoza);

Dezechilibre electrolitice (de exemplu, hipohiperkalemia, hipermagnesemia, hipocalcemie, hipercalcemie, hipofosfatemie);

Hipertiroidism;

Toxinele;

Miopatia de terapie intensivă (după imobilizarea cu agenți paralizanți și steroizi în unitatea de terapie intensivă).

Afecțiuni care prezintă slăbiciune a musculaturii proximale, subacută sau cronică progresivă:

Atrofie musculară spinală progresivă;

Atrofia musculară spinobulbară X-lincată (Boala Kennedy);

Scleroza laterală amiotrofică ;

Neuropatie demielinizantă inflamatorie cronică;

Sindromul miastenic Eaton- Lambert ;

Miastenia gravis;

Boli endocrine (hipotiroidism, boala Cushing, hiperparatiroidism);

Medicamente (steroizi, agenți de scădere a colesterol, zidovudină, colchicină, chloroquine);

Toxine ( miopatie alcoolică);

Dezechilibru electrolitic;

Miopatii congenitale (de obicei au un debut timpuriu) ;

Distrofii musculare;

Polimiozita și dermatomiozita;

Miopatii mitocondriale;

21

Forme de deficit al acid- maltază la minori și adulți ;

Deficitul de carnitină.

Distribuția slăbiciunii musculare este importantă în diagnostic spre exemplu, aceasta fiind proximală în atrofiile musculare spinale și în majoritatea miopatiilor, cu excepția unor tulburări rare. În miopatii, slăbiciunea musculară este obicei simetrică, deși asimetria poate fi văzută în unele cazuri, la fel ca în distrofia fascio- scapulohumerală. În polineuropatii, acest lucru începe în mod caracteristic de la nivelul picioarelor, dar se poate manifesta inițial mai vizibil la nivelul membrelor superioare, ca în neuropatia multifocală, în plexopatii brahiale și tulburări ale canalul spinal cervical, precum și în scleroza laterală amiotrofică (SLA). Aceasta urmează teritoriul unei rădăcini nervoase sau teritoriul nervilor în radiculopatiile și neuropatiile focale.

Disfagia, diplopia, pleoapele căzute (ptoza palpebrală) contribuie la identificarea BNM deoarece acestea apar în unele miopatii și în afecțiuni ale transmisiei neuromusculare, cum ar fi MG. Simptomele de dificultate respiratorie trebuie să fie recunoscute și tratate prompt, deoarece aceastea pot să fie prima manifestare a unei tulburări cum ar fi MG, GBS, SLA și miopatii, cum ar fi deficitul de acid maltoză, în timp ce în alte tulburări, aceste manifestări apar în stadii mai tardive.

Dificultatea la pieptănarea părului și amplasarea obiectelor în dulapuri înalte apare de obicei la pacienții cu slabiciune a musculaturii centurii scapulare, în timp ce dificultatea de scriere și apucarea obiectelor indică afectarea mușchilor antebrațului și ai mâinii, așa cum apare în SLA și inclusiv miozita.

Slăbiciunea mușchilor extensori ai șoldului determină de obicei incapacitatea de a se ridica de pe un scaun mic sau un scaun de toaletă, în timp ce dificultatea de a urca scările indică disfuncția șoldurilor și a mușchiului cvadriceps. O slăbiciune mai severă a mușchiului cvadriceps poate apare în si provoacă dificultăți la coborârea scărilor.

Când mușchii distali sunt afectați, piciorul căzut poate provoca un mers stepat și dificultate la mersul în curbe sau schimbarea sensului de mers, în cazul polineuropatiilor, distrofiilor distale și SLA.

22

Rigiditatea musculară, senzația de constricție și spasmele apar ca rezultat al spasticității în tulburările care afectează neuronul motor superior, care apar la pacienții cu o hiperactivitate a unității motorii, determinând cum ar fi "persoană rigida" și sindromul Isaac sau miotonie. Pacientii cu miopatii inflamatorii, polimialgie reumatică și hipotiroidism au o rigidate a membrelor.

Crampele în repaus sau în timpul exercițiului fizic sunt un simptom proeminent al sindromului crampe- fasciculații și unele neuropatii. În miopatiile metabolice, acest lucru se întâmplă, de obicei, în timpul sau după antrenament, sau după un post alimentar, în unele cazuri.

Oboseala este comună în tulburările de transmisie neuromusculară, cum ar fi sindromul Eaton- Lambert (SEL) și MG, în miopatii, deși slăbiciunea musculară este simptom major. În SEL, poate exista o ameliorare temporară după exerciții fizice scurte.

Amorțeala și scăderea sensibilității, precum paresteziile și durere neuropată sunt simptome ale neuropatiilor periferice. Aceste simptome sunt localizate în zonele afectate la cei cu radiculopatii, plexopatii și neuropatii de încarcerare.

Disfuncția autonomă poate apărea în unele neuropatii și în SEL.

Tablou clinic:

Un examen fizic general atent este esențial pentru a ajunge la un diagnostic, iar medicul trebuie să evalueze funcția cardiacă și pulmonară, să examineze ochii pentru a detecta posibilitatea existenței cataractei și a afecțiunilor retinei și pentru a verifica dacă există pierderi ale auzului, care este adesea observat în tulburări mitocondriale. Visceromegalia și modificările la nivelul pielii sunt prezente la unii pacienți cu neuropatii, de exemplu, cei cu sindrom POEMS (polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, gamapatie monoclonală, modificări la nivelul pielii). Anomaliile pielii pot fi de asemenea observate în afectări ale țesutul conjunctiv, în timp ce pacienții cu dermatomiozită pot avea o erupție caracteristică. Funcția intelectuală ar trebui să fie evaluată, deoarece ar putea fi afectată în unele boli, cum ar fi unele cazuri de SLA și în distrofia miotonică.

23

În timpul examenului neurologic, postura și forța musculară ar trebui să fie evaluate pentru a determina dacă există hiperlordoză cu atrofie proximală în miopatii sau în atrofia distală din neuropatii, dacă aceasta este simetrică sau focală sau dacă afectează mai proeminent extremitățile inferioare sau pe cele superioare. Medicul ar trebui să examineze pacientul pentru hiportrofie musculară, care este descoperită în unele distrofii neuromusculare sau în tulburări de hiperactivitate. Examinarea tonusului muscular, de asemenea este importantă pentru a determină dacă există o hipotonie focală sau generalizată, în special la sugari .

Analiza mersului include observația pentru mersul legănat caracteristic miopatiilor, circumducția din spasticitate, mersul stepat din neuropatia periferică și din distrofiile distale, mersul ataxic la cei cu degenerare cerebeloasă a măduvei spinării sau neuropatii care cauzează deficite proprioceptive importante, care ar putea realiza de asemenea, un test Romberg pozitiv.

Examinarea mișcărilor pleoapelor și ale ochilor este utilă pentru a diagnostica paralizia acută în oftalmoplegia din diabetul zaharat și sindromul Miller- Fisher sau paralizie cronică din miopatia mitocondrială și distrofia oculofaringeală. Oftalmoplegia fluctuantă și ptoza palpebrală sunt văzute în MG.

Cauzele de Sugar Hipoton – Floppy infant

Tulburări ale sistemului nervos central :

Paralizie cerebrală infantilă;

Retard mental datorat unor tulburări metabolice primare.

Mixte (Centrale și Periferice):

Leukodistrofie metacromatică și alte lipidoze;

Atrofie neuroaxonală;

Neuropatie axonală gigantică;

Distrofie musculară prin deficit de merozină, alte distrofii musculare congenitale (de tip Fukuyama).

24

Boli ale celulelor coarnelor anterioare:

Atrofie musculară spinală infantilă.

Neuropatii :

Boala Charcot-Marie-Tooth, în special tipurile 3 și 4.

Boli ale joncțiunii neuromusculare:

Sindroame miastenice congenitale;

Botulismul infantil;

Miastenia gravis neonatală tranzitorie autoimună.

Miopatii:

Miopatii metabolice infantile (deficiența de maltază sau boala Pompe, deficit de fosforilază infantilă) ;

Distrofie musculară congenitală;

Alte miopatii congenitale (boala de nucleu central, miopatie miotubulară, miopatie nemaline);

Distrofie miotonică congenitală;

Miopatii din anomaliile electrolitice și endocrine.

Slăbiciunea facială importantă apare în GBS, MG și unele distrofii. Un reflex faringian scăzut sau hiperactiv ca în ALS ar putea ajuta la stabilirea unui diagnostic, dar ar putea defini și stabili riscul de aspirație pulmonară la pacienți. Atrofia limbii și fasciculațiile sunt în mod caracteristic observate în cazul bolilor neuronului motor, în timp ce o o hemiatrofie linguală- limbă bifurcată – forked tongue apare tipic în MG.3

Examinarea mușchilor gâtului ajută la identificarea slăbiciunii muscularii extensorilor ai gâtului care cauzează tulburări cu căderea capului. Examinarea trebuie să includă observarea fasciculațiilor, care sunt mai frecvente în cazul tulburărilor neuronului motor, dar sunt observate la unele neuropatii, cum ar fi neuropatiile motorii multifocale.

3 D. O’Connor, C. Gwinnutt, Neuromuscular block and antagonism, Anaesthesia, 2009.

25

Reflexe crescute cu prezența semnului Babinski indică implicarea căilor corticale, ca în ALS, hipo sau areflexie deoarece este prezentă în neuropatiile periferice și în unele tulburări de transmisie neuromusculare, cum ar fi ELS și botulism. Reflexe distale se pierd în cazul neuropatiilor și se păstrează până la etapele tardive ale unei miopatii.

Examinarea senzorială ajută la determinarea tipului și a distribuției deficitului, pentru a stabili dacă acestea sunt distale, simetrice sau localizate pe anumite dermatoame ale rădăcinilor nervoase sau pe rădăcinile nervoase individuale, iar dacă acestea afectează mai grav axonii mari mielinizați (deficite proprioceptive), axonii nemielinizați (disautonomia, durere, deficite de percepere a temperaturii).

26

3.1.TIPURI DE AFECȚIUNI NEUROMUSCULARE

3.1.1.BOLI ALE MUȘCHILOR SCHELETICI – DISTROFII MUSCULARE (DM) – DISTROFINOPATII

Distrofiile musculare Duchenne și Becker

Distrofia musculară Duchenne (DMD) și distrofie musculară Becker (BMD) sunt tulburări autosomal recesive legate de cromozomul X, care afectează în primul rând mușchii scheletici și mușchiul cardiac.

Distrofina, proteină structurală cu un perete celular mare (sarcolema), este absentă în DMD, iar greutatea moleculară anormală sau cantitatea redusă este caracteristica BMD. Distrofina stabilizează sarcolema în timpul contracțiilor musculare. Fără distrofină, sarcolema este instabilă, homeostazia celulă este afectată, iar miofiberele în cele din urmă se deteriorează. În cazul unor regenerări, capacitatea de reparare devine insuficientă, iar mușchiul este înlocuit de țesut adipos și conjunctiv.

DMD este cea mai comună formă a BNM prezentă la copil, estimată la 63 de cazuri la un milion de locuitori. Această miopatie este progresivă și a crescut considerabil în ultimul deceniu, din cauza unei mai bune gestionării a complicațiilor respiratorii sau cardiace. Doar cu câteva decenii în urmă, băieții cu DMD rareori ar fi trăit mai mult 20 de ani.

BMD este mai puțin comună, cu 24 de cazuri la un milion de locuitori. BMD este asociată cu aceeași slăbiciune musculară ca și DMD, dar are o vârstă de debut mult mai tardivă și un ritm mai lent de progresie. Genele anormale pentru DMD și BMD sunt localizate pe brațul scurt al cromozomului X la poziția Xp21.

Distrofia musculară miotonică

Distrofia musculară miotonică (DMM) este caracterizată clinic prin progresia

27

slăbiciunii musculare distal și prin miotonie (relaxare musculară întârziată). Pacienții cu DMM au de obicei caracteristic chelie frontală și atrofie a mușchilor de la tâmple (părțile laterale ale frunți). Alte probleme includ atrofia gonadelor, cataractă, aritmie cardiacă și un risc crescut de diabet zaharat. DMM are o trăsătură autosomal dominantă, cu o prevalență de 1 caz la 8000 locuitori.

Există mai multe forme de DMM, în primul rând din cauza bazei genetice neobișnuite a acestei boli. DMM este cauzată de o eroare a secvenței ADN a genei de pe cromozomul 19q13.3, bandă care se repetă în grade diferite, producând o zonă extinsă, instabilă, pe cromozom. Aceasta genă anormală, menționată ca o mutație repetată de trei ori, poate crește când este transmisă de la generație la generație. Acest lucru poate determina ca boala să se prezinte mult mai devreme și mai sever la generațiile terminale dintr- o linie familială în care ajunge.

Cea mai severă formă de DMM este cunoscută sub numele de DMM congenitală. S- a dovedit că pacienții cu forma congenitală a DMM au substanțial mai multe repetări genetice față de pacienții cu forma tipică a DMM. Secvențele ADN- ului ce se repetă, cunoscute sub numele de CTG (citozina- timina- guanidină) sunt legate de producția de miotonin- protein kinaza, care are funcții importante în musculatura netedă și ale scheletului, la nivelul ochiilor, părului și a creierului și scad nivelul de mARN și expresia proteinelor.4

O altă formă a DMM este cunoscută sub numele de DMM tip 2 (DMM2 sau DM2) este menționată ca o miopatie miotonică proximală. O mutație pe cromozomul 3 determină DMM2, care este considerată a fi clinic mai puțin severă decât DMM tipică și DMM congenitală. DMM2 poate fi asociată cu insensibilitatea la insulină, diabet și un nivel scăzut de testosteron la bărbați.

Distrofie musculară facioscapulohumerală

Distrofia facio- scapulohumerală (DFSH) este o miopatie lentă progresivă, cu

4 M. Nordin, V. Frankel, Basic Biomechanics of the Musculoskeletal System , Lea & Ferbinger, Philadelphia, London, 2008.

28

implicarea în principal a musculaturii umărului, musculaturii pelvine și cea facială. Aceasta este o trăsătură autosomal dominantă, de 10- 20 cazuri la un milion de locuitori, eventual mai mare în care cazurile ușoare, nediagnosticate care sunt luate în considerare.

Gena anormală se află la capătul cromozomului 4 și testarea ADN- ului pentru scopuri diagnostice este acum disponibilă în comerț. DFSH poate fi destul de eterogenă, în prezentarea clinică, iar acest lucru ridică întrebări cu privire la omogenitatea genetică.

Distrofii musculare la nivelul centurilor membrelor

Distrofiile musculare la nivelul centurilor musculare ale membrelor (DLGM) sunt un grup foarte eterogen de miopatii cu multe caracteristici clinice comune. Vârsta de debut variază de la 3 la 12 ani, cu egalitate între prevalența pentru sexul masculin și cel feminin.

Distribuția și modelul de slăbiciune sunt similare cu cele ale DMD, dar progresia este mult mai lentă. DLGM au fost legate de anomalii ale glicoproteinelor asociate distrofinei (Dags), în special alfa-sarcoglican (adhalin, legat de locusul 17q12-q21.33) și gamma- sarcoglican.

Alte forme de DLGM au fost legate de banda cromozomială 13q12. Persoanele cu aceste forme pot să prezinte un deficit primar de gamma- sarcoglican și o deficiență secundară a alfa- sarcoglicanilor.

În general, persoanele cu LGMD au rezultate normale la testarea distrofinei. Toate DAG sunt reduse la pacienții cu DMD deoarece porțiunea C- terminală a distrofinei se leagă la proteinele asociate distrofinei și sunt legate de menținerea integrității acestora. O formă autozomal recesivă mai puțin severă a LGMD a fost legată de poțiunea 15q1-q21.1 cromozomială, gena pentru proteina 3 calpain. Diagnosticul tuturor formelor și subtipurilor de LGMD este cel mai bine confirmat pe baza biopsiei musculare. DAG furnizează conexiunile dintre matricea extracelulară (proteina merosină) și citoscheletului membranei intracelulare (atașat la distrofină).

O anomalie a complexului distrofin- glicoproteină, care rezultă din

29

deficiențele primare de la 1 sau mai multe dintre DAG, conduce la o perturbare între legătura dintre citoscheletului sarcolemei intracelulare și a matricei extracelulare. Perturbarea citoscheletului membranei este comun pentru fiziopatologia celor mai multe distrofii musculare (cele din distrofinopatii).

3.1.2.BOLI ALE JONCȚIUNII NEUROMUSCULARE

Joncțiunea neuromusculară este locul în care semnalul electric provoacă eliberarea de neurotransmițători din vezicule la capătul nervului terminal. Neurotransmițătorii traversează un mic spațiu între terminația nervoasă (sinapsă) și suprafața musculară (ENDPLATE). Așteptând transmițătorii, de cealaltă parte a fantei sinaptice, se găsesc receptori speciali care se potrivesc emițătorilor; când există o potrivire, o cascada de ioni generată duce la contracția musculară.

Miastenia Gravis

Miastenia gravis este o afecțiune în care comunicarea normală între nerv și mușchi este întreruptă la nivelul joncțiunii neuromusculare. În mod normal, atunci când impulsurile traversează nervul, terminațiile nervoase eliberează o substanță neurotransmițătoare numită acetilcolina, care călătorește prin intermediul joncțiunii neuromusculare scurte și rezultă o activare a contracției musculare. În miastenia gravis, receptorii pentru acetilcolina de la suprafața mușchiului sunt distruși sau modulați de anticorpii care împiedică astfel apariția reacției normale, fiziologice. Anticorpii sunt produși de propriul sistem imunitar al pacientului, care se crede că generează o reacție autoimună aberantă rezultând într- un atac asupra propriei joncțiunii neuromusculare a pacientului.

Aceste simptome din miastenia gravis de multe ori constau în oboseală musculară, pacienții plângându- se de agravarea simptomelor mai târziu, pe parcursul zilei,

30

după ce mușchii lor obosesc sau după ce au făcut diverse eforturi repetate. Simptomele variază de la dificultăți ale mișcărilor oculare, care conduc la vedere dublă (diplopie) sau căderea pleoapelor (ptoza palpebrală) până la slăbiciune și oboseală difuză la nivelul brațelor și picioarelor. Alte simptome pot include oboseala mușchilor gâtului, care rezultă în dificultăți de înghițire și sufocare sau oboseală a mușchilor utilizați în vorbire, rezultând tulburări ale capacitatii de articulare a cuvintelor rostite și exprimare neinteligibilă. Miastenia gravis nu afectează funcția intestinului și a vezicii urinare sau capacitatea mentală a pacientului.

Când se suspectează diagnosticul de miastenie gravis vor fi necesare teste pentru confirmarea diagnosticului. Un test la Tensilon, care este o procedură relativ simplă, implică introducerea unui mic cateter intravenos prin care se administrează Tensilon, un medicament cu acțiune foarte scurtă care blocheaza degradarea acetilcolinei, crescând astfel nivelurile sale pentru un timp scurt la nivelul joncțiunii neuromusculare. Crește disponibilitatea rezultatelor la acetilcolină și funcția musculară se îmbunătățește, astfel apare o ameliorare a simptomelor pacientului. Răspunsul cel mai dramatic este, de obicei, observat la pacienții cu dificultăți oculare. Pacienții cu închiderea completă a pleoapelor pot deschide ochii complet, dar tranzitoriu, după administrarea de Tensilon. Un test la Tensilon negativ, cu toate acestea, nu exclude diagnosticul de miastenia gravis. Următorul pas în diagnostic este detectarea în sânge a anticorpilor receptorilor la acetilcolina, care sunt prezenți în aproximativ 85 la 90 la sută din pacienții cu miastenia gravis. Pasul final pentru a stabili un diagnostic este un EMG și un studiul al conducerii nervoase.

Conducerea nervoasă și studiile EMG sunt de obicei normale în miastenia gravis, dar stimularea repetitivă a unui nerv poate demonstra diminuări ale potențialului său muscular de acțiune. De obicei, biopsia musculară nu este de ajutor pentru stabilirea diagnosticului în miastenia gravis tipică.

Odată ce este stabilit diagnosticul de miastenia gravis, pacientul și medicul curant vor stabili abordarea terapeutică adecvată pentru boală. Controlul tranzitoriu simptomatic poate fi realizat prin inițierea administrării orale de Mestinon, medicament care blochează degradarea acetilcolinei la nivelul joncțiunii neuromusculare și oferă posibilitatea ca nivelul de acetilcolină din organism să crească apărând astfel un răspuns muscular mai bun

31

la stimularea nervoasă. Mestinon- ul este un tratament simptomatic temporar și nu inversează cursul bolii. În cele mai multe cazuri, primul pas în modificarea cursului miasteniei gravis este îndepărtarea chirurgicală a timusului (timectomia). Timusul se află în spatele sternului (pieptului), și este considerat "centru de formare" pentru celulele sistemului imunitar din organism.

Toate celulele producătoare de anticorpi din organism trebuie să treacă prin timus ca să fie în mod corespunzător pregatite în ceea ce privește producția de diferiți anticorpi. În miastenia gravis, timusul îmbunătățește prezența și capacitatea de producție a anticorpilor de către celulele sistemului imunitar care produce anticorpi împotriva receptorilor joncțiunii neuromusculare.

Deși rolul exact al timusului în miastenia gravis rămâne obscur, mai multe studii au sugerat că o timectomie sporește șansele ca pacientul să intre în remisie într- un porcent mai mare de 50 %. Timectomia va facilita controlul simptomelor din miastenia gravis, solicitând o cantitate mai mică de medicamente decât înainte de operație. Beneficiile privind îmbunătățirea simptomele de miastenia gravis nu pot să fie observate decât la aproximativ 6 până la 18 luni după timectomie.

Controlul miasteniei gravis este asigurat prin utilizarea unor imunosupresoare diverse. Cel mai frecvent imunosupresor utilizat este prednisonul care este de obicei inițiat la o doză mare în fiecare zi, apoi redus zilnic. Doza exactă și modul de administrare a prednisonului trebuie să fie adaptate la nevoia pacientului. Prednison este un tip de steroid și este adesea asociat cu mai multe efecte secundare. În cazul unor efecte secundare intolerabile sau al lipsei de tratament, se pot utiliza alte imunosupresoare, cel mai frecvent Imuran.

Pacienții cu miastenia gravis, mai ales cea netratată, pot dezvolta o "criză miastenică." Aceste crize pot fi declanșate de stres fizic sau emoțional excesiv. O criză miastenică este o afecțiune gravă prin care pacientul dezvoltă rapid o slăbiciune difuză, inclusiv slăbiciune musculară, slăbiciunea mușchilor respiratorii care pot necesita utilizarea temporară a ventilației mecanice. În aceste condiții trebuie să fie pus în aplicare un tratament mai agresiv.

32

Cele două regimuri de tratament utilizate includ mai multe zile de gama globulină intravenoasă sau mai multe sesiuni de schimbare a plasmei. În urma soluționării crizei miastenice, tratamentul imunitar convențional este reinstituit.

Sindroame miastenice congenitale (SMC)

Acest grup de tulburări apare în urma mutațiilor genelor responsabile pentru diferitele componente ale joncțiunii neuromusculare.5 Cu excepția sindromului autosomal dominant al canalelor lente, SMC sunt moștenite într- o manieră autosomal recesivă. Vârsta de debut, severitatea și răspunsul la medicamente variază chiar și printre membrii familiei.

Copiii mici, până la un an, pot prezenta incapacitatea de a se dezvolta. Slăbiciunea mușchilor faciali, ai gurii și gâtului, responsabili pentru vorbire și înghițire, plafonul cavității orale (palatul) foarte arcuit, istoricul familial, testul de stimulare repetitivă în scădere și anticorpi AChR negativi (receptorii de acetilcolină) ar trebui să ducă la o suspiciune de SMC.

Caracteristicile clinice distincte ale sindroamelor specifice includ răspuns de pupilare lent la lumină la unii pacienți cu deficit acetilcolinesterazei endplate și slăbiciunea mușchilor cervicali, ai încheieturii mâinii și a mușchilor extensori ai degetului în sindromul canalelor lente.

Odată ce un diagnostic este stabilit clar, opțiunile de tratament includ piridostigmină, 3,4-diaminopiridină (DAP) (disponibil pentru utilizarările pentru scăderea simptomatologiei sau în protocoale de cercetare), chinidina și fluoxetina. Tratamente imunosupresoare și imunomodulatoare (timectomie, plasmafereza (PE) și imunoglobulinele intravenoase (IVIg) PE, și IVIg) nu sunt de ajutor.

Sindromul Eaton- Lambert – Sindrom Lambert- Eaton Miastenic

Această afecțiune și simptomele sunt diferite de miastenia gravis, în ciuda similitudinii de nume. Se întâlnește mai frecvent la bărbați decât la femei și apare de obicei

5 C. Ackroyd, C. Gwinnutt, The physiology of the neuromuscular junction, Anaesthesia 2008.

33

după vârsta de 40 de ani. Simptomele includ slăbiciune și oboseală a musculaturii din jurul șoldurilor și dificultate ulterioară în ridicarea de pe un scaun. Aceste simptome progresează și implică picioarele, umerii și brațele. Simptome frecvente sunt durerile de spate care se amplifica pe măsură ce trece ziua și apare oboseala. Exercițiul fizic poate aduce o îmbunătățire a simptomatologiei. Anumite medicamente (3, 4 diaminopiridină) pot fi, de asemenea, benefice. Un diagnostic corect necesită un studiu atent al EMG- ului de către un specialist familiarizat cu această boală. Afecțiunea poate să fie asociată cu unele forme de cancer, în special cancerul pulmonar. La acești pacienți, se consideră că anticorpii împotriva tumorii acționează împotriva joncțiunii neuro- musculare.

3.1.3.BOLILE NERVILOR PERIFERICI

Boala Charcot- Marie- Tooth

Boala Charcot- Marie- Tooth (CMT), poate fi împărțită în două tipuri de bază: principal demielinizantă (cu pierderi axonale secundare) și în principal axonală. Restul subclasificării CMT se bazează pe analiza genetică.

In tip 1 de CMT (CMT1), care este în primul rând o neuropatie demielinizantă, modificările anatomice afectează în mod direct teaca de mielină, cu schimbări secundare axonale. În zonele de demielinizare focală, impulsurile de la un nod Ranvier la altul sunt încetinite, au loc scurgeri de curent și timpul unui impuls de a atinge pragul la nodul Ranvier succesiv este prelungit, producând încetinirea vitezei de conducere de- a lungul segmentului nervos.

CMT de tip 2 (CMT2) este în principal o neuropatie axonală cu producerea unor schimbări la nivel axonal și al corpului celulei nervoase. Din punct de vedere clinic, CMT2

34

este de multe ori mai puțin severă decât CMT1. Pacienții cu CMT2 pot prezenta o implicare mai mică a extremităților, cu toate că în alte privințe acest tip nu poate fi ușor diferențiat de pacienții cu CMT1. Cele mai multe dintre studiile descriptive fenotipice ale CMT s- au făcut înainte de apariția testării ADN- ului.

În general, CMT este o boală lent progresivă caracterizată de slăbiciune musculară difuză și notabilă atrofie distală, care implică cu precădere mușchii intrinseci ai picioarelor și mușchii peronieri. Subiecții cu CMT prezintă o forță mai mică cu 20- 40% decât în mod normal față de evaluările forței cantitative izometrice și izocinetice, chiar dacă scorurile testării manuale musculare pot fi normale. Nu există diferențe semnificative între cele două părți în ceea ce privește rezistența. Din punct de vedere funcțional, deficitul senzorial este de obicei mai puțin sever decât deficitul motor.

Studiile anterioare au documentat faptul că subiecții cu CMT au o capacitate aerobă funcțională semnificativ redusă în timpul testului de efort, desi prezintă o funcție pulmonară și un ritm cardiac normal, o tensiune arterială și o ventilație maximă sau relativ normală înainte de efortul fizic.

Numărul formelor moleculare de CMT și al neuropatiilor asociate este în curs de stabilire și clasificare. Cu toate acestea, CMT1 este cel mai comun tip. CMT1A este cel mai frecvent subtip de CMT1 și rezultă din duplicarea segmentului cromozomul 17p11.2, care conține gena pentru proteina mielinică periferică 22 (PMP22).

In special, pacienții cu o afecțiune asociată, de tipul unei neuropatii ereditare cu o problemă privind paraliziile de presiune (HNPP), prezintă o deleție cromozomială mare, mai degrabă decât o dublare a genei PMP22. HNPP este o tulburare autosomal dominantă care produce compresia episodică a nervului recurent cu demielinizarea focală în locurile comune de compresie sau de blocare (încheietura mâinii, cot sau capul fibular). Compresia nervului poate apărea și în absența unui entrapement/ compresiune adevărată.

CMT X este o neuropatie demielinizantă X- linkată dominantă cu o mutație la nivelul conexiunii genei 32 (CX32), care codează proteina membranară (proteina joncțiunii gap, beta 1), implicată în formarea joncțiunii gap. CMT X1 este în mod evident o entitate

35

distinctă. Unele tipuri de CMT X1 pot prezenta dispersie temporală anormală și viteze de conducere eterogene, care sunt atipice față de alte neuropatii ereditare.

Mutațiile genei CX32 pot produce o neuropatie cu caracteristici demielinizante sau axonale electrodiagnostice. Unele date clinice și electrodiagnostice la bărbați cu diferite mutații ale genei CX32 difera semnificativ. Mai mult, bărbații cu mutații nonsense ( mutație punctiformă a unei secvențe ADN care conduc la o genă codon stop prematură) au un debut mai precoce și mai sever decât bărbații cu mutații missense.

Mutațiile punctiforme ale PMP22 sau proteinele genei zero pentru mielină (MPZ) pot provoca boala Dejerine-Sottas. Astfel, multe cazuri ale bolii Dejerine- Sottas sunt acum considerate fenotipuri severe în cadrul spectrului genotipic al CMT1. Neuropatia congenitală hipomielinizantă este o tulburare severă ce apare la nou- născut și de multe ori este fatală, prezentând o problemă respiratorie de la naștere și este legată de un răspuns timpuriu al genei 2 (EGR2) în unele familii.

3.1.4.BOLI ALE CELULELOR COARNELOR ANTERIOARE (NEURONI MOTORI)

Atrofie musculară spinală

Toate formele de atrofie musculară spinală (AMS) implică distrugerea selectivă a celulelor cornului anterior. Tipurile distincte de AMS diferă clinic. Unele forme rare afectează numai mușchii distali sau cei ai gurii și gâtului responsabili pentru vorbire și deglutiție.6 AMS este de obicei clasificată în tipurile I, II, și III. Cele mai multe forme de AMS prezintă modificări autozomal recesive.

AMS I, boală cunoscută sub numele de Werdnig- Hoffmann sau AMS acută cu debut infantil, este o tulburare severă care cauzează moartea înainte de vârsta de 2 ani.

6 S. Ogino, R. Wilson, Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnostics. Expert. Rev. Mol. Diagn 2004.

36

AMS II cunoscută sub numele de boală Werdnig- Hoffmann cronică sau AMS intermediară cu debut precoce, este mai puțin severă. AMS II poate deveni evidentă după vârsta de 6- 18 luni.

AMS III, de asemenea cunoscută sub numele de boala Kugelberg- Welander, are un debut mult mai tardiv (de obicei vârsta de 5- 15 ani) și este asociată cu o morbiditate mai redusă.

Mutațiile exonilor 7 și 8 ai genei neuronului motor telomeric supraviețuitor sunt prezente la mai mult de 98% din pacienții cu AMS, tipuri I- III. Delețiile genei inhibitorii ale proteinei responsabile de apoptoza neuronală se găsesc la aproximativ 67% dintre pacienții cu AMS I, la 42% dintre pacienții cu AMS II sau III, iar unii pacienți cu AMS cu debut la adult, deși procentul exact nu este cunoscut. Testele comerciale de sânge (analiza ADN- ului) sunt acum disponibile pentru a fi utilizate în diagnosticarea AMS. Importanța tipurilor SMA II și III au fost estimate aproximativ la mai mult de 40 de cazuri la un milion de persoane din populația generală, deși există variații considerabile în studii demografice.

Există două forme ale AMS cu apariție clinică la adult. Primul tip este atrofia musculară spinobulbară (AMSB), sau boala Kennedy. Această afecțiune, care a fost descrisă recent, în 1968, este un tip de BNM sex-link-at recesiv, caracterizat prin atrofie musculară progresivă a mușchilor spinării și a musculaturii bulbare, ginecomastie și cu fertilitate redusă.

AMSB este caracterizată de existența unui receptor androgen localizat pe cromozomul X. Mutația, care constă dintr- o extindere repetată a trinucleotidelor citozin-adenin- guaninei (CAG), apare în primul exon al genei, producând scăderea sensibilității receptorilor androgeni asupra neuronilor motorii. Boala are o variabilitate clinică, dar expresia fenotipică nu se corelează cu lungimea repetării CAG.

În acest fel, AMSB diferă semnificativ de distrofia musculară miotonică și sindromul X fragil, în care un număr crescut de repetări tandem triplet se corelează direct cu severitatea bolii. AMSB poate să apară fără antecedente familiale sau ginecomastie, toți bărbații cu forme atipice de SLA trebuie să efectueze teste ADN pentru diagnosticarea AMSB (testul ADN este disponibil în comerț).

37

Altă formă de AMS, cu apariție tardivă la adult, prezintă un debut la pacienții cu vârsta de 17- 55 de ani, tip moștenit fie recesiv sau dominant. Această formă de AMS seamană clinic cu AMS III, dar poate să fie mai progresivă. În cazul acesteia a fost identificată o modificare pe banda cromozomului 5q11.2-13.3, dar testarea comercială nu este încă disponibilă, deoarece AMS cu debut la adult și AMSB sunt forme mai puțin frecvente de AMS.

Scleroza laterală amiotrofică

Scleroza laterală amiotrofică (SLA) este cea mai gravă dintre toate tipurile majore de BNM. Este o afecțiune BNM rapid progresivă care distruge neuronii motori superiori și inferiori. Acest lucru duce la slăbiciune musculară difuză și atrofie. Spre deosebire de cele mai multe tulburări nervoase primare, SLA produce, de asemenea, spasticitate din cauza pierderii neuronilor motorii superiori, care creează probleme unice în managementul clinic.

Se estimează că 10% din toate cazurile SLA apar în context familial, de obicei moștenite, transmise autozomal dominant. Aproximativ 15% din aceste cazuri se datorează unui defect genetic pe banda cromozomului 21q12.1, ceea ce duce la o mutație a genei pentru enzima antioxidantă a superoxid dismutazei Cu/Zn (SOD1). Au fost identificate aproximativ 100 de mutații ale SOD1, aproape toate sunt mutații unice dominante ce cauzează o creștere dizarmonică a funcției. Au fost identificate peste 50 de mutații unice ale superoxid dismutazei. Dovezile sugerează că aceste mutații duc la creșterea stresului oxidativ al neuronilor motori, care duce la moartea celulelor, reacția fiind probabil legată de toxicitatea radicalilor liberi.

Cu toate acestea, cele mai multe cazuri de SLA apar sporadic, fără o cauză cunoscută. Studiile sugerează că un exces al neurotransmițătorilor glutamat excitatori în sistemul nervos central (SNC) este implicat în procesul bolii. Serul, lichidul cefalorahidian (LCR) și țesutul cerebral al pacienților cu SLA conțin niveluri anormal de mari de glutamat, aparent ca urmare a clearance- ului redus de glutamat din cortexul motor și scăderea activității proteinelor ce transportă glutamatul.

38

Studiile populației arată că SLA este în creștere, deși acest lucru poate să fie din cauza unei recunoașteri a afecțiunii și a longevității persoanelor cu SLA. Prevalența la nivel mondial este de 5- 7 cazuri la 100.000 de locuitori, ceea ce face SLA una dintre cele mai comune BNM.

SLA afecteaza bărbații mai frecvent decât femeile, cu un raport pe sexe masculin – feminin de aproximativ 1,5:1. În primul rând afectează adulții în vârstă de 40- 60 de ani, cu o vârstă medie de debut la 58 de ani. O concentrare mai mare a SLA există în zonele urbane din cauza factorilor de mediu. Concentrarea geografică considerabilă a fost văzut în asociere cu SLA, în special în regiunea Pacificului de Vest, la veteranii de razboi din Golf. În ciuda acestei concentrări geografice, factorii de mediu sau de cauzalitate rămân a fi determinați. Grăsimile alimentare cresc riscul de SLA, deși consumul de alcool nu o face. Aportul de fibre alimentare scade acest risc, deși consumul de vitamine antioxidante din dieta sau suplimente nu modifică riscul. În special, consumul de glutamat s- a corelat cu un risc crescut de SLA. Fumatul și consumul de glutamat sunt factori de risc pentru SLA și sprijină teoria privind implicarea stresului oxidativ și excitotoxicitatea în patogeneza SLA.

Constatarea majoră neuropatologică din SLA este degenerarea și ulterior, pierderea de neuroni motori ca o consecință a apoptozei (moartea celulară programată). Apoptoza este caracterizată prin contracție neuronală (la aproximativ o cincime din dimensiunea normală) cu un nucleu extrem de condensat și o citoplasmă. Organismele apoptotice pot fi văzută de obicei la macrofage.

Alte efecte neuropatologice ale SLA includ pierderea axonală la nivelul tractului motor descendent, la nivelul rădăcinilor anterioare și al nervilor. Există, de asemenea, o implicarea subtilă a lobilor frontali, zona hipocampusului, substanța nigra și a coloanelor dorsale.

Degenerescența unui neuron motor începe focal și se răspândește la regiunile învecinate din nevrax până la afectarea neuronii care controlează respirația, ceea ce în final duce la moarte prin insuficiență respiratorie. Numărul de neuroni motori implicați și spectrul de degenerescență a neuronilor motori variază pentru fiecare pacient în parte, care detrmină o variabilitate clinică în progresia bolii.

39

Există mai mulți factori predictori ai prognosticului pentru a stabili progresia SLA. Prezența disfuncției musculaturii bulbare (mușchii gurii și ai gâtului responsabili de vorbire și înghițire) sau a musculaturii implicate în funcția pulmonare, un interval scurt de la debutul simptomelor până la diagnostic, rezultatele electrofiziologice care implică în primul rând neuronii motori mai mici și vârsta înaintată, indică un prognostic potențial scăzut. Femeile prezintă simptome bulbare mai des decât bărbații. Paralizia musculaturii bulbare pare să progreseze mai rapid la femei, acest lucru indică un prognostic scăzut. Bărbații tineri cu SLA au cel mai bun prognostic și pot avea o speranță de viață mai mare.

În general, rata medie de supraviețuire de 50% este de 2,5 ani după diagnosticare. În cazul pacienților care prezintă simptome bulbare, rata de supraviețuire de 50% scade la 1 an. Rata de supraviețuire variază în funcție de decizia pacientului de a accepta folosirea unui tub de alimentare și ventilație asistata. Cu toate acestea, la 5 ani de la diagnostic, rata generală de supraviețuire este de doar 28%.

40

4.AMIOTROFIA SPINALA

Atrofiile musculare spinale sau amiotrofiile spinale (AMS) sunt cele mai frecvente afecțiuni degenerative ale sistemului nervos central, fiind a doua cea mai frecventă boală neuromusculară ereditară după distrofia musculară progresivă tip Duchenne.

4.1.TABLOU CLINIC

AMS sunt un grup de afecțiuni genetice care se caracterizează prin degenerescența progresivă a neuronilor din măduva spinării, determinând deficit muscular progresiv. Incidența în populație pentru a AMS a fost măsurată de 1/6.000-10.000 nou- născuți.7

Clasic, tipurile de AMS care au mutații pe cromozomul 5 (I, II, III) sunt definite în funcție de vârsta de debut și de severitatea simptomelor.8

Amiotrofia spinală tip I (Boala Werdnig-Hoffmann)

Este o afecțiune cu debut înaintea vârstei de 6 luni, prin scăderea moti lității la nivelul proximal al membrelor, mai accentuat la nivelul membrelor inferioare. Sugarul are aspect de „floppy baby“, dat de afectarea în mai mică măsură a regiunii distale a membrelor, care permit mișcări distale ale degetelor de la picioare și de la mâini și chiar ale antebrațelor („aspect de batracian“). Paralizia mușchilor intercostali este frecventă și constantă, sugarul respiră numai cu diafragmul, ceea ce determină o deprimare paradoxală a cutiei toracice în inspir, în timp ce abdomenul se expansionează (respirație paradoxală). Plânsul este scurt și

7 M. Lunn, C. Wang, Spinal muscular atrophy. Lance, 2008: 371.

8 B. Russman, Spinal Muscular Atrophy: Clinical Classifi cation and Disease Heterogeneity. J Child Neurol 2007, 22: 946.

41

fără vigoare, tusea ineficientă. Reflexele osteotendinoase (ROT) sunt abolite precoce în cursul bolii, ajutând la diferențierea de alte cauze de sindrom hipoton central. Fas ciculațiile la nivelul limbii sunt prezente la majoritatea, dar nu la toți pacienții. Funcțiile cognitive sunt normale și sunt atestate de privirea vioaie și de achizițiile psihice normale.

Trăsătura cheie de prognostic este aceea că copiii nu achiziționează abilitatea de a ședea nesusținuți, majoritatea decedând prin insuficiență respiratorie în primii 2 ani de viață.

Amiotrofia spinală tip II

Este cea mai frecventă formă de AMS, cu debutul între 6 și 12 luni de viață.9 Evoluția este rapida, motivul pentru care se prezintă la medic fiind mai frecvent nedobândirea achizițiilor motorii decât regresul acestora:

cel mai frecvent nedobândirea poziției șezânde sau a mersului până la vârsta de 1 an;

uneori absența achiziției mersului, când au fost achiziționate poziția șezândă și ortostațiunea cu sprijin la vârsta normală;

mai rar, stagnarea completă a progreselor motorii după achiziția menținerii capului la vârsta normală.

Achiziția motorie maximă obținută este abilitatea de a ședea independent. ROT rotuliene sunt întotdeauna abolite, ROT achiliene și ale membrelor superioare pot fi conservate, dar dispar ulterior. Fasciculațiile la nivelul limbii nu sunt o trăsătură frapantă în tipul I, dar sunt prezente la 70% dintre pacienții cu AMS tip II, ca și tremurul membrelor. Pot apărea deformări scheletale și insuficiența respiratorie. Afectarea cutiei toracice e constantă.

În forma AMS tip II, pacienții afectați achiziționează abilitatea de a ședea fără sprijin, dar nu stau în ortostatism niciodată și din acest motiv au o dizabilitate severă. Prognosticul, care este foarte variabil, depinde în mare măsură de gradul de afectare al mușchilor respiratori și de problemele asociate determinate de dezvoltarea cifoscoliozei.

9 K. Talbot, D. Phil, K. Davies, Spinal Muscular Atrophy. Semin Neurol 2001, 21:189.

42

Durata de viață variază de la 2 ani până la a 3-a decadă de viață, moartea fiind rezultatul infecțiilor respiratorii în majoritatea cazurilor.10

Amiotrofia spinală tip III (Boala Kugelberg- Welander, Wohlhart-Kugelberg-Welander)

Pacienții cu AMS tip III se caracterizează prin deficit muscular proximal lent progresiv, cu debut după vârsta de 18 luni. Pacienții descriu adesea dificultăți la urcatul scărilor sau de ridicare dintr- o poziție șezândă, dificultăți de mers sau alergare.

La examenul clinic prezintă deficit muscular de centură pelvină mult mai accentuat decât la nivelul centurii scapulare, cu semnul Gowers pozitiv, nu se pot ridica din poziția șezut decât cu sprijin pe propriul corp și mers legănat.

ROT sunt diminuate, iar cele achiliene pot fi prezente până târziu în cursul bolii. Poate fi prezent un tremor fin, neregulat la nivelul degetelor, când membrele superioare sunt întinse anterior.11 Pseudohipertrofia de moleți se poate întâlni, dar mai evidente sunt atrofiile musculaturii afectate. Scolioza este mai puțin frecventă la pacienții cu AMS tip III decât la cei cu tipul II și nu este atât de severă. Afecțiunile pulmonare sunt cauza majoră de morbiditate și mortalitate la pacienții cu AMS tip I și II, dar în proporție mică la pacienții cu AMS tip III.12

Dintre analizele de laborator sunt utile creatinkinazele, care pot avea valori normale sau ușor crescute si ajută la diferențierea de afecțiunile musculare. Următoarele teste au fost folosite în trecut pentru a stabili diagnosticul de AMS, dar în prezent au un rol puțin important în diagnosticul majorității pacienților cu AMS și se folosesc în special dacă testarea genetică moleculară a genei SMN1 este normală: electromiografia și vitezele de conducere, biopsia de mușchi.

10 T. Crawford, Spinal Muscular Atrophies. În H. Royden Jones Jr, Darril C. De Vivo, B.T. Darras Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood and Adolescence, A Clinician Approach. Elsevier, 2003:145-166

11 B. Ciocea, H. Stănescu, Afecțiunile cronice genetice ale motoneuronului spinal – amiotrofi a spinală. În: Măgureanu S. Afecțiuni neuromusculare la sugar, copil și adolescent. București: Amaltea, 2004:193-211

12 B. Chung, C. Virginia, P. Wong, Spinal Muscular Atrophy: Survival Pattern and Functional Status. Pediatrics 2004.

43

Caracteristicile electromiografice ale afecțiunii arată trăsături de denervare și scăderea potențialului de acțiune motorie. Vitezele de conducere nervoasă (VCN) motorii și senzitive sunt normale. Studiile electrofiziologice sunt utile în diferențierea atrofiilor musculare spinale de alte afecțiuni neurogene sau miogene.

Trăsăturile histologice ale mușchiului constau în grupuri de fibre largi și fibre mici (grupare pe tipuri de fibre). Biopsia musculară poate fi necesară pentru a diferenția atrofiile musculare spinale de alte boli neuromusculare dacă testarea genetică nu e relevantă. AMS sunt determinate de mutații în regiunea cromozomială 5q11.2-13.3 și se transmit autosomal recesiv. Principala genă implicată în producerea amiotrofiei spinale este gena SMN1, celelalte gene având rol în modificarea fenotipului AMS.13

Mutațiile responsabile de apariția amiotrofiei spinale sunt localizate la nivelul genei SMN1 și pot fi : deleția homozigotă a genei SMN1 (cea mai frecventă mutație în 94% dintre cazuri) si mutații punctiforme, de obicei cu sens greșit.14

Gena SMN1 codifică proteina SMN, proteină larg răspândită, prezentă atât în citoplasmă, cât și în nucleul celulelor, care are două roluri celulare: biogeneza ribonucleoproteinelor mici (snRNP) (în matisarea preARN mesager) și translocarea β actinei în conurile de creștere axonale.15 Deși se cunoaște în prezent faptul că mutațiile genei SMN1 pe cromozomul 5 determină niveluri scăzute de proteină SMN la pacienții cu AMS, secvența patogenică a evenimentelor care duc la moartea celulară selectivă a motoneuronilor din măduva spinării nu este complet cunoscută.

13 T. Coady, C. Lorson, SMN in spinal muscular atrophy and snRNP biogenesis. WIREs RNA 2011.

14 S. Ogino, R. Wilson, Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnostics. Expert. Rev. Mol. Diagn 2004.

15. S. Goran, Pathogenesis of proximal autosomal recessivespinal muscular atrophy. Acta Neuropathol 2008.

44

4.2.DIAGNOSTIC

Trăsăturile clinice și paraclinice comune sunt16 :

sindrom hipoton (la pacienții cu vârste sub 1 an) sau deficitul muscular trunchi și membre bilateral simetric, cu predilecție pentru musculatura proximală, cu un pattern progresiv;

se pot asocia fasciculații și tremor al membrelor superioare;

tremorul mâinilor este frecvent observat, cu particularități legate de tipul de AMS după vârsta de debut;

areflexie (la toate membrele/proximal);

CK normale sau ușor crescute;

EMG-traseu neurogen, VCN normale.

Criteriile de excludere sunt:

afectarea musculaturii extraoculare, diafragmatice și miocardice, dipareză facială importantă;

tulburări de sensibilitate;

disfuncție SNC;

artrogripoză;

implicarea afectării neurologice (auz, văz)

CK > 10 ori decât valorile normale;

scăderea vitezei de conducere < 70% din limita inferioară a valorilor normale sau anomalii ale nervilor senzitivi.

Luând în considerare toate aspectele prezentate anterior, a fost elaborat următorul algoritm de diagnostic :

16 K. Zerres, S. Schoneborn, 93rd ENMC international workshop: non-5q-spinal muscular atrophies (SMA) – clinical picture. Neuromuscul Disord 2003.

45

orice pacient care prezintă semne clinice sugestive pentru AMS trebuie testat pentru deleția homozigotă a SMN1, care poate confirma diagnosticul de AMS 5q disponibil în prezent și la noi în țară;

un test negativ trebuie urmat de reevaluare clinică pentru trăsături atipice (ex. contracturi, eventrație hemidiafragm, absența congenitală a unor mușchi, deformări de tip varus equin) și testare de laborator pentru creatinkinaze (CK) și studii electrofiziologice (electromiografie – EMG și viteze de conducere nervoasă- VCN);

dacă aceste analize paraclinice sugerează AMS, se va face o testare genetică care constă în detectarea numărului de copii SMN1 și se va stabili dacă este indicată secvențierea pentru depistarea mutațiilor punctiforme la pacienții cu o singură copie SMN1 ( confirmarea diagnosticului de AMS);

când sunt prezente 2 copii SMN1, investigațiile trebuie îndreptate către altă boală neuromusculară: biopsie mușchi și nerv, teste genetice pentru miopatii, neuropatii, studii imagistice, teste de screening metabolic (SMARD- SMA with respiratory distress- AMS cu insuficiență respiratorie, N- valori normale).

Atunci când există o suspiciune clinică de AMS pacientul trebuie îndrumat spre neurologul pediatru pentru evaluare clinică și paraclinică specifică. Dacă suspiciunea persistă, se va recolta sânge (copilului și părinților) și proba va fi trimisă la laboratorul de genetică pentru confirmarea sau infirmarea diagnosticului. După confirmarea diagnosticului, familia pacientului este îndrumată spre medicul specialist genetician.

Având în vedere modalitatea de transmitere ereditară a bolii (autosomal recesivă), odată confirmat diagnosticul prin teste genetice moleculare, medicul specialist genetician va recomanda testarea părinților și diagnosticul prenatal pentru viitoarele sarcini. Riscul de recurență a bolii în familie este de 25% pentru fiecare sarcină, iar riscul de a avea un copil purtător de mutație este de 50%, indiferent de sexul copilului. Familiile acestor copii pot beneficia de diagnostic prenatal prin biopsie de vilozități coriale sau amniocenteză, urmate de testarea genetică specifică a materialului biologic prelevat. Indicația de diagnostic prenatal este stabilită de medicul specialist genetician și rezultatele testării sunt discutate și prezentate

46

familiei în cadrul unei ședințe de sfat genetic.

AMS poate fi în prezent diagnosticat rapid și sigur prin identificarea mutațiilor responsabile pentru AMS (care în 94% dintre cazuri sunt reprezentate de deleția homozigotă a SMN1). De aceea, în majoritatea cazurilor, analize invazive precum biopsia de mușchi poate fi evitată. În plus, testarea deleției SMN1 permite identificarea pacienților cu AMS care nu au putut fi diagnosticați pe criterii clinice și paraclinice.

În România nu există o statistică referitoare la numărul de cazuri sau tipurile de AMS identificate. Primele analize moleculare din România, utile în stabilirea diagnosticului de certitudine al pacienților suspicionați clinic cu AMS au fost realizate în Laboratorul de Diagnostic Molecular din cadrul Institutului de Geneti că al Universității din București . În prezent se derulează un program național de sănătate, denumit „Intervenția pentru diagnosticul și managementul amiotrofiilor spinale și distrofiilor musculare de tip Duchenne și Becker, precum și prevenirea transmiterii ereditare a acestora“ coordonat de Clinica de Neurologie Pediatrică a Spitalului Clinic Al. Obregia și la care participă clinici de neurologie pediatrică din toată țara, precum și clinicile de pediatrie din București . În cadrul acestui program, pacienții cu suspiciune clinică beneficiază de teste genetice (gratuite) pentru deleția SMN1 realizate de colectivul Laboratorului de Diagnostic Molecular din cadrul Institutului de Genetică al Universității din București (Monica Stavarachi, Dan Cimponeriu, Mihai Toma, Pompilia Apostol).

Familiile pacienților care sunt diagnosticați cu amiotrofie spinală sunt îndrumați pentru consiliere genetică. Aceasta se poate face atât în București (în cadrul Departamentului de Genetică a INML – Dr. Daniela Iancu, Dr. Elena Neagu), cât și în alte centre universitare (Timișoara, Iași, Cluj-Napoca, Oradea) în cadrul departamentelor de genetică de la nivelul Universităților de Medicină și Farmacie sau Spitalelor de Copii.

În cadrul programului se realizeaza registrul național unic al pacienților cu amiotrofie spinală, care este o bază de date securizată ce asigură confidențialitatea pacienților, în care pacienții sunt înscriși în urma unui acord semnat de părinte/tutore legal și medicul care înscrie datele. Acest registru ajută la realizarea unei statistici a pacienților cu această afecțiune, fiind afiliat registrelor internaționale în vederea selectării pacienților pentru

47

trialurile clinice care se realizează în vederea descoperirii unui tratament curativ.

În concluzie, lipsa unui tratament curativ și frecvența bolii face ca amiotrofia spinală să fie una dintre cele mai importante cauze genetice de dizabilități și moarte infantilă; de aceea, se considera importantă depistarea cât mai precoce și îndrumarea spre specialiști de neurologie pediatrică și genetică medicală.

48

5.AMIOTROFIE SPINALĂ PROGRESIVĂ

5.1.DEFINIȚIE CLINICĂ

Boala Werdnig- Hoffman (amiotrofia spinala – Spinal Muscular Atrophy, Type I; SMA1) este o boala rara a copiilor mici, care se manifesta prin slabirea muschilor si probleme musculare severe. Dupa vârsta de debut a semnelor clinice si evolutia lor, Consortiul International a definit trei tipuri de amiotrofii spinale ale copilului: tipul Isau boala Werdnig-Hoffman (cea mai severa forma), tipul II(forma intermediara) si tipul III, forma cea mai moderata, numita si boala Kugelberg- Welander.

Este o boala neuromusculara progresiva rara, caracterizata prin degenerescenta neuronilor motori. In peste 95% din cazuri ea este determinata de deletii sau anomalii ale genei SMN1, antrenând un deficit major al proteinei SMN.

5.2.ASPECTE GENETICE

Cauza bolii Werdnig- Hoffman pare a fi o gena defectiva. Toti oamenii se nasc cu mai multe celule nervoase; celulele în plus si inutile sunt programate de organism sa moara. Copiii sanatosi au o gena care este capabila sa comunice organismului momentul când au murit suficient de multe celule. Copiii nascuti cu boala Werdnig- Hoffman nu au aceasta gena: celulele nervoase continua sa moara pâna în momentul în care organismul si muschii sunt afectati.

5.3.SEMNE CLINICE

Copiii cu boala Werdnig- Hoffman sunt de obicei diagnosticati înainte de vârsta

49

de 6 luni. Le poate merge bine timp de câteva luni, dar apoi încep sa aiba probleme de miscare si de alimentatie. Acestia nu îsi vor mai putea tine sus capul, sau nu îsi vor mai putea întoarce capul. Pot aparea urmatoarele manifestari clinice:

• Muschi slabiti;

• Tonul muscular scazut (hipotonie);

• Dimensiuni scazute ale muschilor (atrofiere);

• Reflexe osteotendinoase diminuate sau absente;

• Miscari slabe ale articulatiilor (contractii);

• Respiratie neregulata;

• Cutie toracica în forma de clopot;

• Miscare greoaie a degetelor de la mâini si de la picioare;

• Miscari înainte si înapoi a limbii (fasciculatii).

5.4.STABILIREA DIAGNOSTICULUI

Diagnosticul bolii Werdnig- Hoffman este evocat în cazul unui deficit motor cu predominanta proximala, simetrica, asociat unei amiotrofii, absentei sau diminuarii marcate a reflexelor osteotendinoase si prezenta frecventa a fasciculatiilor musculare.

Examenul electromiografic (EMG) si studiul vitezei de conducere nervoasa releva un tablou de denervare, cu viteze de conducere nervoasa motorie si senzitiva normale, ceea ce permite diferentierea unei SMAde o neuropatie periferica senzitivo- motorii.

Punerea în evidenta a a anomaliei moleculare (mutatie) a genei SMN, prezenta la 95% dintre pacienti, permite un diagnostic direct de SMAsi confirmarea diagnosticului clinic.

50

Testarea genetica moleculara a relevat ca toate tipurile de SMA recesiv autozomale sunt cauzate de mutatii ale genei SMN (neuron motor de supravietuire) din cromozomul 5. Deletia genei NAIP (proteina inhibitoare neuronala a apoptozei) care este apropiata de gena SMNeste de asemenea asociata cu SMA. Legatura dintre mutatiile specifice genei SMN si a genelor apropiate si severitatea SMAeste înca investigata, prin urmare clasificarea subdiviziunilor SMAeste bazata pe vârsta de aparitie a simptomelor si nu pe profilul genetic.

Pentru diagnostic, biopsia musculara nu este, de obicei, necesara decât în cazurile la care nu s- a identificat mutatia genei SMN.

Sfat genetic

Boala Werdnig- Hoffman este transmisa copiilor de la parinti prin ceea ce se numeste modelul autozomal recesiv. Aceasta înseamna ca fiecare parinte poarta o gena pentru boala, fara a sti asta (fiecare parinte este heterozigot pentru gena recesiva patologica; el se mai numeste purtator clinic sanatos).

Daca unul din copii mosteneste ambele gene cu defect, câte una de la fiecare parinte, acesta va dezvolta boala. Probabilitatea unui cuplu, având deja un copil afectat, este de ¼ pentru fiecare alt descendent, oricare ar fi sexul copilului.

Depistarea heterozigotilor a devenit posibila si este realizabila în mai multe laboratoare europene. În acelasi timp acest test nu poate fi considerat fiabil 100%. Indicarea unui asemenea test trebuie facuta în cadrul unui consult genetic, de catre un genetician care cunoaste bine problema. Boala apare mai frecvent la cuplurile consangvine, când gena este prezenta la un stramos comun al celor doi parteneri.

Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal este posibil si se realizeaza prin metoda directa, analizând exonul 7 al genei SMN(cautarea unei deletii homozigote). Analiza markerilor polimorfici care flancheaza anomalia genica (C212 si C272) – metoda indirecta, permite excluderea unei eventuale contaminari maternale si detectarea unei eventuale deletii de novo.

51

5.5.EVOLUTIE SI PROGNOSTIC

La copiii afectati de boala Werdnig- Hoffman semnele clinice debuteaza în primele sase luni de viata si se caracterizeaza prin hipotonie marcata, evolutie severa, culminând cu insuficienta respiratorie grava, care conduce, de obicei, la deces, în al doilea an de viata.

Nu exista în acest moment terapie curativa. Tratamentul bolii Werdnig-Hoffman se concentreaza atât pe ameliorarea simptomelor cât si pe reabilitare. Copiii pot beneficia de fizioterapie si de dispozitive mecanice care îi ajuta sa manânce. Copiii ai caror muschi sunt prea slabiti pentru a putea respira vor avea nevoie de un ventilator. Pâna la acest moment, nu exista tratament de vindecare pentru boala Werdnig- Hoffman, desi cercetatorii ramân plini de speranta. Copiii cu boala Werdnig Hoffman au o inteligenta normala. Cel mai mare risc apare atunci când acestia racesc sau au o viroza, înrautatind muschii respiratori si asa slabiti.

Urmarirea atenta si regulata a functiilor respiratorii, a statusului articular, permite evitarea sau retardarea aparitiei complicatiilor respiratorii (infectii bronhopulmonare, insuficienta respiratorie), a retractiilor articulare sau rahidiene.

Diagnosticul timpuriu, consilierea parintilor si managementul corect al bolii pot ajuta copiii cu boala Werdnig-Hoffman, mai ales în formele mai putin severe. În amiotrofia spinala de tip 1 evolutia este extrem de grava, complicatiile imposibil de temporizat si copiii se pierd la vârste fragede.

52