A károsodott donortüdő funkció helyreállítása [629857]

A károsodott donortüdő funkció helyreállítása
extrakorporális membrán oxigenizáció (ECMO)
segítségével

Doktori értekezés

Dr. Lang György

Semmelweis Egyetem
Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola

Témavezető:
Dr. Döme Balázs, Ph.D.

Hivatalos bírálók:
Dr. Muraközy Gabriella , Ph.D.
Dr. Hitre Erika , Ph.D.

Szigorlati bizottság elnöke:
Dr. Langer Róbert professzor

Szigorlati bizottság tagjai:
Dr. Kóbori László egyetemi docens
Dr. Takácsi Nagy Zoltán, PhD

Budapest / Bécs
2011

2 TARTALOMJEGYZÉK

Tartalomjegyzék 1
Rövidítések jegyzéke 5
1. Bevezetés (irodalmi háttér) 9
1.1. Tüdőtranszplantáció 9
1.1.1. A tüdőtranszplantáció helyzete Magyaroszágon 9
1.1.2. A tüdőtranszplantáció indikációi 12
1.1.3. Szervdonáció és szervelosztás 19
1.1.3.1. Graft elégtelenség 20
1.1.3.2. Potenciális tüdődonor speciális donor kezelése 21
1.1.3.3. Szervspecifikus kritériumok 23
1.1.3.4. Preszerváció szempontjai 25
1.1.3.5. Explantációs műtéti technika 28
1.1.3.5.1. Konvencionális explantáció saját gyakorlatunkban 28
1.1.3.5.2. NHBD (non -heart -beating donor) technikák 31
1.1.3.5.3. Élődo noros explantáció 32
1.1.3.6. Allokáció 33
1.1.3.7. A transzplantációs riadó szervezése 36
1.1.4. Műtéti technika 37
1.1.4.1. Műtéttípusok 37
1.1.4.2. Külső keringéstámogatás 41
1.1.4.3. Műtéti előkészítés, anesztézia 45
1.1.4.4. Műtéti eljárások 46
1.1.4.4.1. Egyoldali tüdőtranszplantáció 47
1.4.4.4.2. Kétoldali tüdőtranszplantáció 50
1.4.4.4.3. Kombinált szív -tüdőtranszplantáció 51
1.1.5. Immunszuppresszió és infekcióprofilaxis 52
1.1.5.1. Immunszuppresszió 52
1.1.5.2. Infekció profilaxis 53

3 1.1.6. Korai posztoperatív szak 55
1.1.6.1. Általános szempontok 55
1.1.6.2. Lélegeztetés 55
1.1.6.3. Extrakorporális keringéstámogatás folytatása 56
1.1.6.4. Korai szövődmények 56
1.1.6.4.1. Korai graft működési zavar (Primary Graft Dysfunction,
PGD ) 56
1.1.6.4.2. Graft keringési zavar 57
1.1.6.4.3. Posztoperatív vérzés 57
1.1.6.4.4. Rejekció 58
1.1.6.4.5. Mellkas röntgen értékelése 58
1.1.7. Eredmények 59
1.2. Primer graft diszfunkció 62
1.2.1. Definíció 62
1.2.2. Incidencia és kimenetel 64
1.2.3. Klinikai rizikófaktorok 65
1.2.3.1. Donor tényezők 65
1.2.3.2. Recipiens függő tényezők 66
1.2.3.4. Műtéti tényezők 67
1.2.4. Patogenezis és tranzlácionális kutatások 68
1.2.5. Megelőzés és kezelés 70
1.2.5.1. Megelőzés 70
1.2.5.2. Kezelés 73
1.2.6. Molekuláris markerek 77
1.2.7. Nem dobodó szívű donorok, ischémiás idő és PGD 79
1.2.8. Következtetések 80
2. Célkitűzések 81
3. Módszerek 82
3.1. Kísérleti csoportok 82
3.2. Donorműtét 83
3.2.1. Anesztézia 83

4 3.2.2. Agyhalál beállítása 84
3.2.3. Donortüdő explantáció 84
3.3. Recipiens műtét 85
3.3.1. Anesztézia 85
3.3.2. Implantáció 85
3.3.3. ECMO menedzsment 86
3.4. Mérések 87
4. Eredmények 89
4.1. Túlélés 90
4.2. Funkcionális eredmények 91
4.2.1. Oxigenáció 91
4.2.2. Pulmonális artériás nyomás 92
4.2.3. Tüdő complien ce 93
4.2.4. Wet-to-dry ratio 94
5. Megbeszélés 96
6. Következtetések 101
7. Összefoglalás 103
7.1. Összefoglalás 103
7.2. Summary 104
8. Irodalomjegyzék 106
9. Saját publikációk jegyzéke 124
9.1. A disszertációhoz kapcsolódó közlemények 124
9.2. A disszertáció témájától független közlemények 125
10. Köszönetnyilvánítás 132

5 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE

3D háromdimenziós
AB-profilaxis Antibiotikus profilaxis
ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome , Akut légzési distressz szindróma
ASD Atrial Sept um Defect , Pitvari sövény defektus
ATG Anti Thymocyta Globulin
BAL bronchoalveoláris lavage
BD Brain death, agyhalál
BLTX Bilateral Lung Transplantation , Bilaterális tüdőátületés
BMI Body Mass Index , Testtömeg hányados
BOS Bronchiolitis Obliterans Sy ndrome , Bronchiolitis obliterans szindróma
CC Cross clamping , Lefogás
CD-3 Cluster of differentation -3 protein
CF Cisztás Fibrózis
Ch Charié re (mértékegység)
CI Calcineurin Inhibitor
CIT Cold ischemic time, hideg ischémiás idő
CMV Cytomegalovírus
COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease , Krónikus obstruktív
tüdőbetegség
CPB Cardiopulmonary bypass, szívmotor
CRP C-reaktív protein
CT Computer tomograph , számítógépes rétegvizsgáló
CTEPH Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension , Krónikus
tromboembóliás pulmonális hipertónia
DCDD donors of cardiac determinant od death , szívhalál következtében halott
donor
DLCO Tüdő szénmonoxid diffúziós kapacitás hányados
DLTX Double -Lung Transplanation , kétoldali tüdőátültetés
DNDD donors of neurological determinant of death , agyhalál következtében
halott donor

6 E Egység
EBV Ebstein -Barr vírus
ECMO Extrakorporális membrán oxigenizáció
ETCO 2 End tidal CO 2, kilégzésvégi CO 2
F French (mértékegység)
FEV 1 Forszírozott Exspirációs Volumen 1 mp alatt
FFP Friss fagyasztott plazma
FiO 2 Belégzett gázkeverék oxigén tartalom hányados
HCV Hepatitis C Vírus
HIV Humán Immundeficiencia Vírus
HLA Humán Leukocyta Antigén
HLTX Heart -Lung Transplantation , Szív -tüdő átültetés
IL Interleukin
Il-2 Interleukin 2
iLA interventional lung assist device , intervencionális tüdőtámogató eszköz
iNO inhaled nitric oxide , belégzett nitrogén oxid
IPF Idiopátiás Pulmonáris Fibrózis
IRI Ischemia -Reperfusion Injury , ischémia -reperfúziós károsodás
IS Immunszuppresszió
ISHLT International Society for Heart and Lung Transplantation , Nemzetközi
Szív- és Tüdőtranszplantációs Társaság
ITO Intenzív terápiás osztály
IU International Unit, Nemzetközi Egység
iv. intravéná s
LAM Lymphangioleiomyomatosis
LAS Lung Allocation Score , Tüdő hozzárendelési pontszám
LPD Low potassium dextrane solution, alacsony káliumtartalmú dextrán
oldat
MHC Maior Histocompatibility, maior hisztokompatibilitás
MMF Mycofenolat mofetil
mPAP Mean pulmonary arterial pressure, pulmonális artériás középnyomás

7 MRSA Meticillin Rezisztens Staphylococcus Aureus
NE Nermzetközi egység
NHBD Non-heart -beating donor , nem dobogó szívű donor
NO Nitrogén oxid
NYHA New York Heart Association , New York Szí v Társaság
O.K. „okay‖, rendben
P/F ráció A parciális artériás oxigénnyomás és a belélegeztetett levegő
oxigénhányados aránya
PA Postero -anterior irányú
PAH Pulmonális artériás hipertónia
paO 2 Artériás vér parciális oxigénnyomás
PAP Pulmonary arteria l pressure, P ulmonális artériás nyomás
PAP syst Systolic pulmonary arterial pressure, Szisztolés pulmonális artériás
nyomás
pCO 2 Parciális széndioxid nyomás
PCR Polymerase Chain Reaction , Polimeráz láncreakció
PDS Polydioxanon
PEEP Positiv End Exspirat ory Pressure, pozitív kilégzésvégi nyomás
PGD Primary Graft Dysfunction, elsődleges graft működési zavar
PGE 1 Prostaglandin E1
PH Pulmonális hipertónia
pO2 Parciális oxigén nyomás
PPH Primer pulmonális hipertónia
PRA Panel reactive antibodies , citoxikus antitestek
PTLD Post transplant lymphopro liferative disorder , Transzplantáció utáni
limfoproliferatív elváltozás
RAGE receptor for advanced glycation end -products , előrehaladott glikációs
végtermékek receptora
ROS reaktive oxygen species , reaktív oxigén gyökök
sCR1 soluble complement -1 inhibit or, oldható komplement -1 gátló
SLTX Single Lung Transplantation , Egyoldali tüdőátültetés

8 SPH Szekunder pulmonális hipertónia
TA Thoraco -abdominal (varrógéptípus)
tbc tuberkulózis
TLC Total Lung Capacity , Teljes tüdő kapacitás
TLC p Számított teljes tü dőkapacitás
TLC r Reális, mért teljes tüdőkapacitás
TP Time point, mérési időpont
TRALI transfusion -related lung injury , transzfúziót követő tüdőkárosodás
tskg testsúlykilogramm
TV Tidal volume, lélegeztetési térfogat
TX Transzplantáció
UH ultrahang
v/a venoartériás
VC Vitálkapacitás
VCI Vena cava inferior
VEGF vascular endothelial growth factor , endoteliális ér növekedési faktor
VSD Ventricular Septum Defect , Kamrai sövény defektus
VVS vörösvérsejt

9
1. BEVEZETÉS

1.1. TÜDŐTRANSZPLANTÁ CIÓ

1.1.1. A tüdőtranszplantáció helyzete Magyarországon

A tüdőátültetés számos végállapotú tüdőbetegség esetén az egyetlen lehetséges gyógyító eljárás.
Emberen először James Hardy végzett tüdőátül tetést 1963 -ban, betege néhány napot élt cs ak (1)
(1.ábra) .

1. ábra: James Hardy , a jobboldali képen az első tüdőátültetés műtéte (1)

A 60 -as és 70 -es évek alatt számos próbálkozás történt, de tartós siker nélkül. Az áttörést a
ciklosporin bevezetése hozta meg, 1 981-ben a Stanford egyetem en Bruce Reitz végezte az első
tartósan sikeres kombinált szív-tüdőátültetést, majd 1985 -ben a Torontoban Joel Cooper az első
tartósan sikeres izolált tüdő transzplantációt (2,3) . Azóta világszerte elfogadott és hatásos kezelési
eljárássá vált, melyet a 90 -es évek eleje óta rutinszerűen végeznek a nagyobb mellkasi
transzplantációs központok. Az International Society for Heart and Lung Transplanta tion
(ISHLT) adatai alapján 2009 -ben világszerte 2769 tüdőtranszplantációt végeztek (4).

10 A tüdőtranszplantáció a szívsebészet és az általános mellkassebészet határterületeit érintő eljárás,
ezért olyan osztályokon végezhető, ahol mindkét disciplina személyi és tárgyi fel tételei adottak.
A Közép -Európai országok jelentős részében a két említett szakterület külön fejlő dött, integrált
osztályok alig létesültek, ami az egyik oka annak, hogy – ahogyan hazánkban is – a tüdőátültetés
bevezetése késik a többi szolidszerv transzplantációhoz képest.

Az első rászoruló magyar beteg izolált tüdőtranszplantációját a Bécsi Orvostud ományi Egyetem
Sebészeti Klinika Mellkassebészeti Részlegén végezték 1996 -ban, és ugyanitt történt az első
magyar beteg kombinált szív -tüdőátültetés e is 200 0-ben (5,6,7 ,8,9). Az eljárás iránti hazai igény
1999 óta folyamatosan növekszik (10) (2. ábra).

2. ábra: Magyar betegeken végzett tüdőátültetések ill. a transzplantációs várólistán meghaltak
száma 1996 -2010 között

11 A Walter Klepetko vezette tüdőtranszplantációs programm keretében 1989 óta több mint 1000
szervátültetés történt. E z a centrum világvisz onylatban is a tüdőtranszplantáció vezető
központjának számít. A tüdőtranszplantáció szempontjából Bécs egyben regionális centrum is, és
a jelenleg i gyakorlat szerint itt végezzük a magya r betegek tüdőtranszplantációit, és itt
transz plantálju k a közép -európai régió azon országainak betegeit, ahol a tüdőátültetés még nem
indult el. Ezekből az országokból – Szlovákiából, Romániából, Lengyelországból, és 2002. év óta
Magyarországról is – az érvényes kétoldalú együttműködési megállapodások keretében a
transzpla ntációra alkalmas szervek Bécsbe kerülnek, ezzel is javítva a közös várólistára helyezett
betegek esélyeit. A hazai tüdőexplantációk megkezdése óta jelentősen csökkent a magyar betegek
várakozási ideje és várólistai mortalitása is (11). A bécsi központ dön tő módon segítette és segíti
jelenleg is a hazai szakemberek felkészülését , többek között jelen értekezés szerzőjét is , ezért a
jelen fejezetben bemutatott irányelvek is ennek az iskolának a szemléletét tükrözik (3.ábra) .

3. ábra: A magyar be tegek tüdőtranszplantációja a bécsi transzplantációs centrumban történik

Az elmúlt években megkezdődött a felkészülés a tüdőtranszplantáció hazai bevezetésére. A
magyar betegeken 2010 év végéig végzett 99 tüdőátültetés nagy részét jelen értekezés szerzőj e
végezte . Tekintettel arra, hogy hazánkban még nem alkalmazott műtéti eljárásról van szó, a
bevezető fejezet ben részletesen áttekintjük a tüdőtranszplantációval kapcsolatos alapvető sebészi
és perioperatív ismerete ket, és bemutatjuk a magyar betegek tüdőá tültetése terén elért eddigi
eredménye inket.

12
1.1.2. A tüdőtranszplantáció i ndikáció

Az izolált tüdőtranszplantáció két fő indikációs csoportja a parenchymás és a vas zkulá ris
tüdőbetegségek. (1. táblázat ). Az előbbi indikációs kör 25% -át a restriktív bete gségek, 60% -át az
obstruktív tüdőbetegségek alkotják . A vas zkuláris tüdőbetegségek, mint pl. a primer pulmonáris
hypertonia vagy az Eisenmenger tünetcsoport további 10 -15%-ot tesznek ki. Az indikációk
jellemző megoszlását az ISHLT 2009 . évi adatait összefo glaló 4. ábra mutatja (4).

1. táblázat: A tüdőtranszplantáció gyakoribb indikációi

Parenchymás tüdőbetegségek Vaszkuláris tüdőbetegségek
Obstruktív csoport
COPD / Emphysema
alfa-1-Antitrypsin hiány
Mucoviscidosis (CF)
Bronchiectasia

Restriktív csopo rt
Tüdőfibrosis (IPF)
Exogen allergiás alveolitis
Histiocytosis X
Sarcoidosis
Lymphangioleiomyomatosis (LAM) Primer pulmonalis hypertensio (PPH)

Sekunder pulmonalis hypertensio
Eisenmenger szindróma (VSD, ASD,
Ductus arteriosus, korrigálható
szívhibák)
Krónikus tromboembóliás pulmonalis
hypertensio (CTEPH), ha
endarterektomia nem lehetséges

13
0250500750100012501500175020002250
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Transzplantáció éve CF IPF COPD Alpha-1 IPAH Re-Tx
4. ábra: Felnőttkori tüdőátültetések fő indikációi évek szerinti bontásban (n) (4)

A magyar betegeken végzett műtéteink indikációját az 5. ábrán foglaltuk össze. A műtét
indikációja független az etiológiától: gyakorlatilag minden, nem malignus eredetű végállapotú
tüdőbetegségben szenvedő és potenciálisan rehabilitálható beteg esetében szóba jön. A műtét
indokolt, ha az adekvát belgyógyá szati és sebészeti terápia ellenére olyan súlyos, végstádiumú
légzési elégtelenség illetve a vas zkuláris csoportban szívelégtelenség alakul ki, amely rendkívüli
mértékben behatárolja az életkilátásokat. Ez utóbbi azt jelenti, hogy a funkcionális paramétere k
ismeretében legfeljebb 1 -2 éves túlélés prognosztizálható. Az életkilátásokat a kórképfüggő
prognózison túl a z aktuális várólista , az allokációs körülmények ill. a donorelláto ttság is
számottevően befolyásolja.

14

5. ábra: Magyar tüdőtranszplantált bet egek, indikáció szerinti megoszlás (1996 -2010, n=94/99)

Miután sokszor nehéz megbecsülni az alapbetegség progresszióját és a szervátültetésig tartó
várakozási idő hosszát, a z egyik legnehezebb feladat a várólistára helyezés optimális
időpontjának meghatár ozása. A műtéti indikáció felállításakor ezért az alábbi szemponto kat
mérlegeltük:

1. az összes terápiás lehetőség, alternatíva maximális igénybe vétele, kimerítése, beleértve a
legújabb el járásokat is (pl. primer pulmonális hipertó niában a pros ztaciklin származé kok
alkalmazása, krónikus t romboemboliában a trombendarterektó mia, krónikus obstructív
tüdőbetegségben a tartós otthoni oxigénkezelés ill. esetleg a non -invazív lélegeztetés,
emfizéma esetén volumenredukciós műtét lehetősége ),
2. a kórlefolyás dinamikája ,
3. a beteg életminősége.

Az általunk alkalmaz ott betegszelekció általános szempontjait a 2.. táblázat összegzi.
Az általános állapot és a potenciális rehabilitálhatóság megítélésének fontos szempontja a
tápláltsági állapot ill. a súlyfelesleg, a beteg izo mzatának állapota, a bőr minősége, az otthoni
oxigénhasználat intenzitása és az igény akcelerációja, a mobilitás (gyalog megtett távolság,

15 lépcsőzés, mindennapos otthoni teendők ellátása), a kórlefolyás dinamikája, a pszichoszociális
helyzet. Arra törekedt ünk, hogy a transzplantáló team valamennyi tagja (mellkassebész,
tüdőgyógyász, pszichológus, gyógytornász, transzplantációs koordinátor) lássa a beteget, és a
megítélésről közös megbeszélés keretében alakítsun k ki egységes véleményt.

2. táblázat: A tüdőt ranszplantáció előtti betegszelekció szempontjai

Javallatok
Végállapotú tüdőbetegség
Más eljárások hatástalansága
Alapbetegség progressziója
Limitált életkilátás (50% feletti 1 éves mortalitás)
Retranszplantáció (BOS)
Ellenjavallatok

Abszolút
Súlyos szi sztémás társbetegség, többszerv
elégtelenség
50 ml/perc alatti kreatinin -clearance
Daganatos betegség 5 éven belül
HIV, Hepatitis B, C
Szeptikus állapot
Korábbi pleurodesis
Tartós szteroid medicatio (> 30mg prednisolon / die)
Súlyos pszichiátrai megbetege dés, kooperációra való
képtelenség
Aktív dohányzás, drog – vagy alkohol függőség

Relatív
Életkori határok
o HLTX 55 év
o BLTX 60 év
o SLTX 65 év
Súlyos kachexia vagy elhízás (18 > BMI > 27)
Gépi lélegeztetés
Multi / panrezisztens légúti kórokozók
Osteoporosis
Súlyos izom – és vázrendszeri betegség (pl.
kyphoscoliosis)
Pszichológiai és pszichoszociális labilitás

16 Az ellenjavallatot jelentő extrapulmonális szervkárosodások közül kiemelendő a beszűkült
kreatinin -clearance, mert az immunszuppresszív kezelés során alkalmazott calnineurin –
inhibitorok nephrotoxikus hatásúak, alkalmazásu k ilyen esetekben a transzplantáció után szinte
törvényszerűen veseelégtelenséghez vezet. Ez alól kivétel a primer pulmonális hipertóniás ( PPH-
s) betegeknél észlelt kreatinin -clearance beszűkülés, ami prerená lis eredetű, és tapasztalatunk
szerint a műtét u tán a perctérfogat helyreállásával általában javul. (12) Abszolút ellenjavallatot
képez a súlyos koszorúérbetegség, szívelégtelenség és májbetegség is.
A sebészileg radikálisan eltávolitott bazalió ma és laphámsejtes bőrrák kivételével minden 2 éven
belül el őfordult daganatos betegség et abszolút kontraindikációnak tekintettünk . Legalább 5 éves
igazolt tumormentesség javasolt extrakapszuláris h ipernefróma , 2. stádiumot meghaladó
emlődaga nat, Dukes A szintet meghaladó kolorektá lis daganat és 3. stádiumot meghal adó
melanoma után (13). A poszttranszplantációs daganatok többsége egyébként bőr – vagy ajakrák,
ill. Non -Hodgkin típusú lymphoma (ezeket összefoglalóan post transplant lymphoproliferative
disorder = PTLD névvel jelöljük), mely az EBV seronegativ recipiens ekben különösen gyakori –
erről a fokozott kockázatról érdemes beszélni az érintett betegekkel még a transzplantáció ( TX)
előtt (4).
Elsősorban talkumos pleurodéz is után , de pleurektómiát követően is súlyos, diffúz mellkasfali
vérzés fenyeget, mely a szűk időkeretek és a heparinizáció mellett uralhatatlan lehet.
A HIV pozit ivitás, a Hepatitis B felszíni a ntigén pozitivitás és a HCV pozitivitás mellett
biopsziával igazolt hepatitis t továbbra is a tüdőátültetés ellenjavallatának tekintjük. Az életkori
megszor ítások at a biológiai életkornak megfeleltetve alkalmaz tuk (13,14).
A gépi lélegeztetés non -invazív formái önmagában nem ellenjavallják a transzplantációt. Saját
gyakorlatunkban, h a a várólistára helyezett beteg kerül t respirátorra, gondos mérlegelés alapjá n
sürgős transzplantáció t vagy esetenként ECMO bridge kezelést végeztünk . Tapasztalataink
szerint n em javasolt azonban olyan betegek kivizsgálása transzplantáció irányában, akik az első
bemutatáskor már respirátoron vannak (15).
A légutakat kolonizáló muti rezisztens Pseudomonas és MRSA törzsek általában megjelennek az
allograftban a TX után. A panrezisztens Pseudomonas törzsek közül különösen problematikus
csoportot képez a Burkholderia cepacia törzs III. típusú genomovar altípusa. Az ilyen törzzsel
fertőzö tt betegek transzplantációja nagyon rossz prognózisú, ezért a legtöbb centrum ezeket az
eseteket nem transzplantálja (13).

17 A preoperatí v szteroid gyógyszeres kezelés korábban a tüdőtranszplantáció ellenjavallatát
képezte, miután összefüggést feltételeztek a szteroid szedés és a légúti anasztomózisok
dehis zcenc iája vagy szűkülete között. A mai, a korábbitól lényegesen eltérő anasztomózis
technikák alkalmazásának köszönhetően ezeket a szövődményeket 0,1 -0,3 mg/tskg/ alatti napi
dózis mellett ma már nem észle ljük (16,17 ).
A gyakoribb kórképekre vonatkozó , általunk alkalmazott speciális szelekciós szempontokat a 3.
táblázat ban mutatjuk be (14).

3. táblázat: A betegszelekció speciális szempontjai a leggyakoribb indikációiban

COPD (+alfa -1 antitripszin hiányos emphysema)
FEV 1<25%
jelentős hypoxaemia, pO 2<55-60 Hgmm
jelentős hypercapnia, pCO 2>55 Hgmm
secunder pulmonalis hypertonia
gyors FEV 1-romlás, életveszélyes exacerbatiók
Idiopathiás pulmonalis fibrózis
VC, TLC<60 -65%
DLCO < 50%
terápia -rezisztencia
gyógyszeres kezelés mellett i klinikai, radiológiai progresszió
nyugalmi vagy terhelésre jelentkező hypoxaemia
oxigénfüggőség már nyugalomban
secunder pulmonalis hypertonia
Cisztás fibrózis
FEV 1<30% vagy gyors légzésfunkció romlás
hypoxaemia, pO 2<55 Hgmm
hypercapnia, pCO 2>50 Hgmm
exacerbatiók gyakoribbá, súlyosabbá válása
masszív haemoptoe
kórházi kezelések gyakoribbá válása
befolyásolhatatlan testsúlyvesztés
rezisztencia változás
Primer pulmonalis hypertonia
NYHA III vagy IV funkcionális stádium
jobb pitvar nyomás>10 -15 Hgmm
art. pu lmonalis középnyomása>50 -55 Hgmm
szívindex<2 -2,5 l/min/m2
vasodilatator tesztre irreverzibilis haemodynamikai paraméterek
gyógyszeres terápia eredménytelensége (különösen i.v.
epoprostenol)

18
romló NYHA funkcionális állapot és romló haemodynamikai
paramétere k
Eisenmenger -szindroma
NYHA III vagy IV funkcionális stádium adekvát ellátás ellenére

A kombinált szív -tüdő átültetések száma világszerte csökken. (4). Ennek egyik oka a
donorszervek világszerte tapasztalt hiánya, másrészt az indikációs kör napjainkra jelentősen
beszűkült. Az E isenmenger szindrómához vezető k ongenitális szívhibák száma a modern
gyermekszívsebészeti eljárások elterjedésével jelentősen csökkent. A tüdőbetegségekhez társuló
másodlagos jobbszívfél -elégtelenség/károsodás az esetek nagy részé ben reverzibilis, és az izolált
tüdőátültetés után megszűnik. (18) (6.ábra) .

6. ábra: A szívkonfiguráció jellegzetes helyreállása pulmonális hipertóniás beteg izolált
tüdőtranszplantációja után 2 héttel

A várólistára helyezé sről szóló végső döntést a Tüdőtrans zplantációs Várólista Bizottságban
kialakított konszenzusos javaslat alapján hoztuk meg. (14).

19
1.1.3. Szervdonáció és szervelosztás

Hollandiában demográfiai adatokból történt számítás alapján a tüdőtranszplantáció igényét 3,2 –
5,2 / millió lakos számban határozták meg (19). Ausztriában, ahol a rendelkezésre álló donorok
magas száma gyakorlatilag nem korlátozza a t ranszplantációkat, a mintegy 10 / millió lakos
számban végzett transzplantáció mellett a várólistán törté nő halálozás évek óta 10% alatti , 2010 –
ben a bécsi transzplantációs központban 6% volt . Ezen adatok szerint Magyarországon várhatóan
évi 30 -90 közötti transzplantáció lenne szükséges. A hazai tüdőát ültetési program lehetőségeinek
megítéléséhez azonban a le gfontosabb adat a potenciális donorszám, hiszen az elvégezhető
műtétek számát nem az igényoldal, hanem a rendelkezésre álló beültethető szervek száma
határozza meg.
Magyarországon az első tüdő explantációt jelen értekezés szerzője végezte 2002 -ben (11). A
hazánkban végzett tüdőexplantációkat a 7. ábra mutatja. Ha a realizált explantációkhoz
hozzáadjuk a további potenciális , de különböző okok miatt (pl. kapacitáshiány, alkalmas
recipiens hiány stb.) lemondott tüdődonorok számát , tapasztalataink alapján Magy arországon
reálisan évi 40 -50 tüdőátültetésre nyílhat lehetőség.
Tüdő donációs aktivitás
0102030405060
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010Elmaradt donációk
Megvalósult donáció

7. ábra: A tüdődonációk száma az elmúlt évek során Magyarországon. Az elmaradt donációk oka
kapacitáshiány vagy recipienshiány volt

20
A legtöbb tüdőátültetés során agyhalott cadaver donorsz erv transzplantációt végezt ünk, ezért
ebben a fejezetben ezt ismertetjük részletesen. A kombinált szív -tüdő preszervációt érintő
szempontokra is utalunk , és érintjük az élő donorból történő lebeny explantáció és a nem dobogó
szívű (ún. non -heart -beating = NHBD) donorokból történő tüdőkiemelés egyes vonatkozásait is.

1.1.3.1. Graft elégtelenség

A rendelkezésre álló donortüdők száma világszerte messze elmarad a transzplantációs igénytől. A
tüdő érzékeny sze rv, a multiorgan donorok legfeljebb 1/3-ából emelhe tő ki transzplantációra
alkalmas donortüdő (20, 21). A transzplantációra alkalmasnak ítélt szervek további 1/3 -ában –
előre nem látható módon – a reperfúziót követően súlyos szerv elégtelens ég következik be,
klinikailag ún. reperfúziós tüdőödéma képébe n. Mortalitása rendkívül magas (22).
A komplex folyamat régebbi elnevezése IRI (Ischaemia -Reperfusi on Injury), vagy az új, ISHLT
nómenklatú ra szerint PGD (Primary Graft Dysfunction) (23). A kialakulásh oz vezető
legfontosabb tényezőket a 2. fejezetben részlete sen ismertetjük, az alábbiak ban csak időbeni
kialakulásának legfontosabb állomásait összegezzük :

1. A donorban az agyhalál folyamata egyrészt excessiv szisztémás katekolamin
kibocsátással jár, ami a keringő volumen nagy részét a kisvérkörbe helyezi át, másré szt
közvetlenül is befolyásolja a tüdő kapilláris permeabilitást, és ezzel párhuzamosan számos
szisztémás gyulladásos folyamatot is ak tivizál. A donortüdő tehát már a kivétel előtt
károsodik.
2. A hideg ischaemiás idő (cold ischaemic time = CIT) során, mely a donoraorta lefogástól a
recipiensben történő reperfúzióig tart , további károsodások következnek be . A ma
használatos perfúziós oldatokkal a biztonságos időtartamot a korábbi 6 óráról 8 órára
sikerült kiterjeszteni .
3. A legkr itikusabb szakasz a reperfúzió időszak a. A károsító tényezők köz éppontjában a
tüdő endothel áll, és fontos szerepet játszanak a reperfúziós nyomásviszonyok . A tüdő
életfontosságú szerv, ezért a TX után azonnali és teljes funkciót várunk tőle. Inadekvát
korai funkció (rossz oxigenizáció) esetében intenzívebb lélegeztetési eljárásokra

21 kényszerülünk, és ezek az agresszív lélegeztetési módok további szervkárosodást
eredményeznek.

Ezek szerint a PGD megelőzésének lehetőségei: 1. a speciális tüdődonor gondozás
szempontjainak érvényesítése, 2. a preszervációs eljárások finomítása és 3. a reperfúziós szakasz
körülményeinek megfelelő kialakítása. A jelen doktori értekezés témája egy olyan, ebben a
harmadik fázisban alkalmazható eljárás bemutatása, mellyel megelőzhető ill. jelentősen
javíthatjó a korai graft károsodás.

1.1.3.2. Potenciális tüdődonor s peciális donor kezelés e

A potenciális tüdődonor egyben multiorgan -donor, és a kezelést végző aneszteziológus feladata,
hogy a tervezett szervtranszplantációk szempontjából olykor eltérő igényeket kö zös nevezőre
hozza. Az ügyeleti időben más kritikus betegek ellátásával is terhelt aneszteziológus
elkötelezettsége a szervtranszplantáció iránt döntő tényező, hiszen látszólag egy halottal
foglalkozik, ugyanakkor potenciálisan akár 5 -6 ember életét is meg mentő tevékenységet végez.
Az agyhalál beállta után a korai, percekig t artó katekolamin -vihar után a szi mpatiko -adrenerg
keringésszabályozás megszűnik, gyakran diabetes insipidus alakul ki. Mindezt hipotó nia, romló
perifériás szöveti perfúzió, hipotón dehi dráció, hipernatrémia, hipokalé mia, a hőszabályozás
megszűnése miatt poikilotermia jellemzi.

A lélegeztetés során s aját gyakorlatunkban a direkt oxigén toxicitás miatt kerüljük a 0,5 feletti
FiO 2 értéket. Non-invazív, alacsony volumenekkel végzett respi ráltatás t (TV < 10 ml/tskg)
kérünk , az atelektáziák megelőzése c éljából 5 vízcm PEEP alkalmazását javasol juk, célszerűen
„sigh‖ periódusok beiktatásával. Aspiráció, atelektáziaképződés, tüdőgyulladás gyakori a
potenciális donorokban. A rendszeres, óránként i endotrachealis leszívás, a váladék mobilizálása
(ütögetés, poszturális drenázs, manuális átlélegeztetés) ezért nagyon fontos. A bronchoszkópos
leszívás a légúttis ztítás leghatásosabb eszköze, atelektáziák gyanuja esetén kötelező .
A tüdőödéma elkerülése é rdekében en yhén negatív folyadékegyensúly a cél, a volumenterápia
során vér vagy vérkészítmények , krisztalloidok helyett kolloid oldatok javasoltak . 30% feletti
hematokrit biztosítása ideális (8.ábra).

22

8. ábra: Donortüdő expl antáció multiorgan donáció során. A hemodinamikai stabilitás
érdekében a halott donor transzfúziót kap

A neurogen tüdőödéma ismert jelenség súlyos agysérülések után, és természetesen az agyhalott
donorok esetében is gyakori . Kezelése tüneti (csökkentett f olyadékbevitel, krisztalloid helyett
kolloidok a lkalmazása, PEEP, diuretikumok), és s ikeres terápiát követően a tüdő
transzplantálható lehet .
Katekolaminokra mindig szükség van, elsősorban dopamin/dobutamin alkalmazása javasolt.
Anidiuretikus hormon ( pl. Minirin) adása után a diabetes insipidus okozta, nehezen irányítható
nagy folyadék -turnover megszűnik, a további folyadékbevitelhez a vizelet mennyisége lehet
iránymutató.
A hőháztartás hiánya miatt melegített infúziók, melegítő takaró alkalmazása, ill. a
lélegeztetéshez h asznált gázkeverék melegítése javasolt .
Az agyhalál beállta után magas dózisú (10 -15mg/tskg) methylprednisolon adása javasolt, mely
igazoltan javítja a a korai graftfunkciót ( 24).

23 1.1.3.3. Szervspecifikus kritériumok

Az általános donor kritériumok megegyeznek az agyhalott donorokból történő szervkiemelés
ismert szempontjainak. A donor malignus b etegségre vonatkozó anamnézis általában kizáró
tényező, kivételt jelentenek a központi idegrendszeri daganatok, és a lokalizált, rezekált bőr va gy
fej-nyaki daganatok, ezek általában nem adnak áttéteket .
Az általánosan elfogadott szervspecifikus donorszelekciós irányelveket az 4. táblázat foglalja
össze. Ezek egy része még a transzplantációk kezdeti időszakából maradt fenn, és részben
nélkülözi a bizonyítható megalapozottságot (25). Vagyis ezek a kritériumok az ideális
paramétereket összegzik, és mindig az adott helyzetet vonatkozásában, individuálisan
értékelendők. Pl. fiatal, 1 napja lélegeztetett, negatív mellkasi röntgent mutató donor esetében a
rossz vérgázérték hátterében endobronchialis intubatio, vagy lebeny atalektáziát okozó centralis
váladékretentio állhat, míg ugyanez a lelet súlyos szervkárosodás jele lehet az egy hete
lélegeztetett, idős, szeptikus jeleket mutató donor esetében. Nem k ongruens leletek esetén a
transzplantálhatóságról szóló végső döntés sokszor csak a szerv kiemelését követően hozható
meg.

4. táblázat: Tüdődonor szelekció irányelvei (ideális donor)

Kor < 55 év
Anamnézis Ismert tüdőbetegség hiánya
Dohányzás Nem, vag y minimális expozíció
Intubációs idő < 10 nap
Funkció FiO 2 = 1,0 és PEEP = 5vícm mellett a paO 2 > 300 Hgmm
Gyulladásos paraméterek Normális fehérvérsejt szám és CRP szint
Mellkas röntgen Negatív PA felvétel
Tracheobronchiális
váladék Nem purulens, neg atív Gram festés
Bronchoszkópia Aspiráció, bronchitis, tumor kizárása
Sebészi megítélés Összenövések hiánya, negatív tapintási lelet, jó complience
Szervezés hideg ischaemiás idő < 6 óra

Ezért saját gyakorlatunkban a klasszikusan alkalmazott szelekci ós kritériumokat sok szempontból
liberalizáltuk. Ismert, hogy az életkori határ rugalmasan, inkább a becsült b iológiai életkorra
alkalmazandó, és a hideg ischémiás idő akár 10 óráig is kiterjeszthető (26). Véleményünk szerint

24 a 20 pack -year feletti dohányo s anamnézis sem tekinthető kizáró tényezőnek, ha a tüdő
nyilvánvalóan nem szenvedett súlyos morphológiai vagy funkcionális károsodást. Bizonyos
esetekben fontos szempont lehet a donor szociális anamnézise (pl. hajléktalanok tbc -s
expozíciója). A váladék ke netvizsgálata (Gram festés) és tenyésztése a klinikummal összhangban
értékelendő, ilyenkor, ha van rá mód, értékes lehet a bronchoalvelolaris lavage minta lelete, mely
támpontot ad a recipiens későbbi antibiotikus kezeléséhez is. Izolált féloldali patológi a esetén
mindig mérlegelendő az egyoldali transzplantáció lehetősége. Súlyos mellkasi sérülések esetén az
ellenoldali tüdő transzplantálható lehet, kisebb tüdőkontúziók egyéni megítélést igényelnek (CT,
helyszíni vizsgálat), vérmell és légmell esetében mel lűri dr enázs után ismételt vérgáz vizsgálat
javasolt . Féloldali tüdőinfiltrátum esetében célszerű a hörgőváladék Gram -festését kérni. Masszív
aspiráció szigorú kontraindikációt képez. Az respirációs index ( más néven P/F index = pa O2 /
FiO 2 ) megítéléséhez a FiO 2=1,0 és PEEP=5 vízcm mellett végzett tesztlélegeztetésen kívül
ajánlott a vizsgálatot FiO 2=0,4 és PEEP= 5 vízcm alkalmazása után is értékelni, itt az elvárt paO 2
> 120 Hgmm. A vérgázvizsgálat során jó oxigenizáció mellett észlelt CO 2 retenció kr itikusan
értékelendő, gyakran emfizémára utal . Nehezen interpretálható Astrup lelet, vagy elhúzódó
donorészlelés esetén ismételt vérgázvizsgálatok javasoltak. Kétséges esetben, de különösen
féloldali patológia esetében döntő jelentőségű az explantáció során a tüdővénából vett artériás vér
Astrup vizsgálata. Túlsúlyos donorok esetében a magas rekeszállás, a fokozott atelektázia hajlam
miatt a paO 2 érték megtévesztően alacsony lehet (27, 28) .
Saját beteganyagunk retrospektív elemzése során az „ideális‖ donorokból és az „ideálistól‖
eltérő, „non -ideális‖ vagy „marginális‖ donorokból végzett transzplantációink eredményei között
nem észleltünk szignifikáns különbséget (9. ábra) .

25

9. ábra Korai mortalitás és morbiditás mutatói ill. túlé lési görbe marginális donortüdők
transzplantációja után saját gyakorlatunkban (29)

Az allograft megítélés szempontjából meghatározó jelentőségű a helyszíni bronchoszkópia és a
tüdő intraoperatív megítélése. Ezt gyakorlatunkban mindig a tr anszplantáló cen trum munkatársa
végzi. A hörgőtükrözés során a fő cél az esetleges okkult tumor kizárása, és a légúti váladék
megítélése. A nagy légutakban észlelt centrális, gyakran purulens váladék megszokott jelenség,
és nem aggályos a transzplantáció szempontjából. Ab szolút kontraindikáció ellenben a perifériás,
kis légutak felől feltörő, purulens légúti váladék észlelése. A műtét során végül döntő a sebészi
megítélés: pleura összenövések, tüdő tapintási lele t, tüdő complience vizsgálata.
Gyakorlatunkban a transzplant álhatóságról szóló végső döntés t mindig az explantáló sebész
hozza meg .

1.1.3.4. Preszerváció szempontjai

A ma legelterjedtebb graft hűtési eljárás az artéria pulmonalison át végzett hideg perfúzió
(„single flush‖ technika), melyet kiegészít a pleuraűr szinkron immerziós hűtése. Az elmúlt évek
során a korábban széles kör ben alkalmazott ún. intracellulá ris típusú, magas káliumtartalmú
preszervációs oldatok (Euro -Collins, University of Wisconsin) helyett előtérbe kerültek az

26 alacsony káliumtartalmú, ún. e xtracellularis oldatok (Perfadex, Celsior) (30). A változás
hátterében az a megfigyelés áll, hogy a magas káliumtartalom erős pulmonális vazokonstrikciót
okoz, és közvetlen endothel károsító hatású, ami növeli mind a hidrosztatikus, mind a fokozott
permeáb ilitás okozta reperfúziós ödéma kockázatát . Saját gyakorlatunk ban 2001 óta alacsony
káliumtartalmú dextrán oldatot (Perfadex) használunk.
A hűtés érdekében általános a jeges oldatok használata, bár a szobahőmérsékletű oldat
alkalmazásával a tüdő érellenáll ás alacsonyabb és az eloszlás is egyenletesebb. A hideg okozta
vazokonstrikció ellensúlyozása érdekében a perfúzió indítása előtt k özvetlenül potens
vazodilatátort alkamazunk (500
g Epoprospenol = 1 amp. Flolan
iv.). A magas perfúziós
nyomás t kerüljük , a perfúzió során alacsony volumennel (TV=10 ml/tskg) és nyomással (15 -20
vízcm belégzésvégi nyomás, 5vízcm PEEP) lélegeztetünk . A legtöbb centrum az artéria
pulmonalison át anterograd irányú perfúziót végez, a kiáramlást a bal fülcse megnyitása
biztosítja. A bronchiális keringést ez a technika elkerüli, de a leszálló mellkasi aortaszakasz
kirekesztésével és kanülálásával a bronchiális szövetek is könnyen perfundálhatóak. A retrográd
perfúzió a bal fülcse kanülásával lehetséges, ilyenkor a kifolyás a megnyito tt pulmonális főtörzs.
A technika előnye, hogy a bronchiális keringés is perfundálható, kevésbé kifejez ett a
hidegindukált artériás vazokonstrikció, és esetleges embó lusok is kimosódnak (31). Saját
gyakorlatunkban 2004 óta az antegrad perfúzió után a hátté rasztalon rövid, kieg észítő retrográ d
perfúziót végzünk (10.ábra) .

27

10. ábra: Kiemelt donortüdő blokk retrográd perfúziója, a kanül a jobb alsó tüdővénában

A kiemelt tüdőt jéggel 40C-ra hűtve, FiO 2=0,5 tartalmú levegővel köze pesen felfújt állapotban
szállítjuk (11.ábra) . Az oxigén részt vesz az aerob metabolizmus fenntartásában, az infláció a
surfactant épségét biztosítja. 50% -nál magasabb oxigénkoncentráció a fokozott szabadgyök
képződés miatt káros. A biztonságos hideg ischa emiás idő (cold ischemic time = CIT) 6-8 óra (a
hideg ischaemiás idő a tüdőátültetésb en a donor aorta lefogása és a – bilateralis tran szplantációs
esetén másodikként – beültetett tüdő reperfúziója között eltelt idő).

11. ábra : Donortüdőblokk explantáció után, ill. jobb tüdő beültetés előtt közepesen légtelt
állapotban

28
1.1.3.5. Explantációs műtéti technika

1.1.3.5.1. Konvencionális explantáció saját gyakorlatunkban

A tüdőexplantációk szinte kivétel nélkül többszerv kivétel k eretében történnek. Fontos, hogy a
műtét során a teamek egymással és az aneszteziológussal is jó együttműködésre törekedjenek,
segítsenek egymásnak, legyenek tekintettel egymás igényeire, adott nehézségeire. A tüdőteam
tervezetten 30 -45 perccel a donor bőr metszés után érkezik a műtőbe. 1g Solu -Medrol -t adunk iv.
Ellenőrizzük az agyhalál jegyzőkönyvet, a donor vércsoportját, értékeljük a donor mellkas
röntgen felvételét, ill. a méretbeli illeszkedés szempontjából összevetjük a tervezett recipiens(ek)
magunkk al hozott felvételeivel. A donorról oldalszummációs felvétel általában nem áll
rendelkezésre, de a mellkas alkatát összevethetjük a recipiens(ek) oldalirányú röntgen
felvételével, vagy hozott fényképfelvételekkel. Ezután elvégezzük a bronchos zkópiát .
Miut án a hasi te am befejezte a kanülálást, mediá n sternotomián át megnyitjuk, és kiemelő
öltésekkel feltárjuk a pericardiumot, majd megnyitjuk mindkét pleuraűrt. A tüdők makroszkópos
megítélése és tapintása után összeejtetjük a tüdőt (tubus dekonnekció), és vizsgáljuk a tüdő
complience -t. Esteleges össz enövéseket ekkor oldunk. Amennyiben a szív is kiemelésre kerül,
mindez a szívsebésszel együttműködve történik, más esetben ill., ha a szív csak homograftként
kerül felhasználásra, a szív kiemelését is elvégezzük . Kombinált szív -tüdő blokk kiemelésekor
mind enben a következőkben leírtak szerint járunk el, természetesen a szív szeparált excisioja
kivételével. Biztosítószalagra vesszük mindkét véna cava -t, elválasztjuk az aortát a pulmoná lis
törzstől. A donort csak ekkor heparinizáljuk (3mg/tskg NE Na -Heparin) . Az artéria pulmonalis
törzset 2cm -re distalisan a billentyű szintjétől kanüláljuk (pl. Medtronic
arterial cannula, 22F).
(12.ábra) .

29
12. ábra: A perfúziós kanül behelyezése a z arteria pulmonalis főtörzsbe

Amennyiben a szív is transzplantációra kerül, a szívsebész kanülálja az aortagyököt. A z
aneszteziológus iv. bolusban beadja a PGE 1 prostaglandin készítményt (500
g Epoprospenol = 1
amp. Flolan
). A bekövetkező hypotensio után mindkét vena cavat lezárjuk, majd az aorta
ascendenst a hasi team -mel egyidőben lefogjuk. A vena cava inferior (VCI) átvágása ill. a bal
fülcse megnyitása után a tüdő (és szív -) perfúzió a hasi perfúzióval egyszerre indul. A tüdőt
ezután 50 -60 ml/tskg liter 4oC -s alacsony kálium tartalmú oldattal (Pe rfadex) perfundaljuk, az
első liter oldat a pulmonalis érpálya teljes megnyitása érdekében további 1 amp. Flolan
-t
tartalmaz. A perfúzió ideje alatt az aneszteziológus felületesen lélegezteti a tüdőt. Egyidejűleg
4oC –s („jeges‖) sóoldattal hűtjük mindkét mellűrt és a pericardium zsákot. A szív excisiojakor
ügyelni kell, hogy a pulmonalis vénákon kellő pitvarmandzsetta maradjon vissza, különösen a
jobb alsó tüdővéna sérülhet. Ez jó kooperációt igényel a szív – és mellkassebész között. A szív
kiemelése során hosszú csonkok kialakítására törekedve átvágjuk mindkét vena cavat, az aortát,
majd az arteria pulmonalist annak bifurcatioja előtt. Ezután átvágjuk a hátsó pericardiumfalat a
nyelőcsőig, mobilizáljuk mindkét oldali ligamentum pulmonale -t, majd a hátsó pe ricardiumfal
alatt a nyelőcsövet követve jutunk a tracheá hoz. A tracheát a tüdő inflációja után a bifurcatio
felett TA varrógéppel zárjuk. A túlzott dis ztenzió káros. Törekedjünk arra, hogy a tüdőt „eredeti‖
méretére fújassuk ki, mert ez segíti a transzpla ntációnál a méret -diszkrepancia pontos megítélését
(pl. down -sizing lobektomia) (11.ábra). A tüdőblokkot az előkészített háttér preparáló asztalon

30 hűtött perfúziós oldatba helyez zük, majd a vénás szájadékokat egymás után szelektíven
kanüláljuk és elvégezzü k a retrogr ád perfúziót. Ezután a tüdőfeleket szeparáljuk. Felezzük a bal
pitvart, majd az artériát annak carinaja mentén ( 13.ábra ). Ezutá n a hátsó pe ricardiumot megnyitva
felszabadí tjuk a bal főhörgő proximalis harmadát, és két gépi varratsor között átvág juk. Fontos ,
hogy a peribronchialis szöveteket disztálisan ne károsítsuk.

13. ábra: A kiemelt tüdőblokk szeparálása

A szeparált tüdőfeleket jeges Perfadex oldatban, gézlapokkal fedv e, buborékmentesen, steril
műanyag tasakba zárjuk, majd további két steril, hűtőfolyadékot (pl. Ringer laktát vagy
fiziológiás sóolda tot) tartalmazó tasakba helyezz ük, és megfelelően feliratozott (Bal/Jobb)
hűtőládában jéggranulátum között szállítjuk (14. ábra). Az oldaltévesztés kizárása érdekébe n
legalább az egyik ládába a mellkassebész helyezi be a szervet.

31
14. ábra: A szeparált tüdőfeleket sterilen, hűtve szállítjuk

1.1.3.5.2. NHBD (non -heart -beating -donor) technikák

A donorszervek hiánya miatt az érdeklődés e lőterébe kerültek a nem dobogó szívű donorok
(NHBD) (5. táblázat) . A tüdődonáció szempontjából ez azért különösen jelentőségű, mert
ezekben a donorokban nem érvényesülnek azok az agyhalált követő keringési és szisztémás
gyulladásos mechanizmusok, melyek sú lyosan károsítják a potenciális donortüdőt.
Magyarországon az első sikeres NHB donorból történt explantációt 2004 -ben végeztük.
5. Táblázat: NHBD donorok Maastricht Klasszifikációja (32)

Kategória Jellemző
I Érkezéskor halott
II Sikertelen reanimáció
III Várható szívmegállás
IV Szívmegállás agyhalott donorban

Az ún. kontrollált NHB donorok (Maastricht III -IV) esetében a tüdő funkcionális paraméterei
mérhetőek, azaz a szerv alkalmassága az explantáció előtt megítélhető. Ilyen esetben a fő cél a
hepari nizáció mielőbbi biztosítása, szükség esetén a keringés mesterséges fenntartása
(szívkompresszió), és a potenciális donor műtőbe juttatása. Mai ismeretein k szerint 60 perces
meleg isché miás idő biztonsággal tolerálható. A műtőbe jutva a tüdőtranszplantáció s team
kiérkezéséig sterno -laparotomia után mindkét pleurális űr hatásos hideg immerziós hűtése

32 végzendő jeges fiziológiás sóoldattal. Ebben a fázisban a lélegeztetést függeszzük fel, a tubust
dekonnektáljuk (de a donort ne extubáljuk!), mert az összeesett , atelektáziás tüdő hűtése sokkal
hatásosabb, mind légtartó állapotában. A további explantációs technika azonos az agyhalott
donorokban szokásossal (33).

Nem kontrollált helyzetben (Maastricht I -II) olyan eljárás alkalmazható, melynek során a tüdő
funkcio nális megítélése biztosított.
Steen és munkatársai (Lund, Svédország) intézeti körülmények között észlelt Maastricht II
kategóriájú donor esetében a sikertelen reanimációt követően a szívkompressziókat a donor
heparinizációja után felfüggesztik. Ezt követ i egy órán belül a hozzátartozókkal történő
megbeszélés, ill. a donációs beleegyező nyilatkozat beszerzése. Ezután az intenzív osztályon
mellkasi csövek behelyezésével lehűtik a tüdőt, ebben a fázisban a hozzátartozók elbúcsúzhatnak
a halottól. Az explantá ciót követően a donortüdőblokk steril boxba kerül, melyben felmelegítve
lélegeztetik és perfundálják. A funkcionális felmérést követően a blokkot szeparálják, és ismét
lehűtve a szállító hűtőládába helyezik (34). Az eljárás előnye, hogy marginális szervek is
biztonságosan megítélhetővé válnak, ill. rekondicionáló beavatkozások is elvégezhetőek. A
transzplantáció időpontja elektív műtétként szervezhető.
Varela és munkatársai (Madrid, Spanyolország) a prehospitális fázisban észlelt Maastricht I -II
kategóriáj ú donorokból végeztek sikeres tüdőátültetést. Ehhez a mentőszolgálattal nagyon szoros
együttműködés szükséges. A szállítás alatt mellkaskompressziókat végeznek, majd a sürgősségi
osztályon heparin adása után inguinalis kanülálással ill. a hasi aorta ballon os kirekesztésével
ECMO segítségével folytatják a hasi szervek perfúzióját. A mellűr immerziós, lokális hűtésével
kezdődik a tüdő hideg ischaemiás periódusa. Az explantáció során a konvencionális perfúziót 300
ml saját vér perfúzió követi, a vérgáz mintavé tel a tüdővénákból történik, bizto sítva a
funkcionális megítélést (35) .

1.1.3.5.3. Élődonoros explantáció

A donációs célú lobektómia esetén – szemben az onkológiai indikációval végzett
lebenyeltávolítással – a nehézséget az adja, hogy a lebeny eltávolítá sakor egyszerre kell
biztosítanunk a kellő hosszúságú ér – és hörgőcsonkokat a transzplantációhoz ill. a donor oldalon

33 a biztonságos hörgő – és érzáráshoz. Ezért varrógépek általában nem használhatóak. A narkózis
bevezetése után bronchoszkópiát végzünk. A pu lmonális érpálya teljes megnyitása érdekében
ismételt iv. prostaglandint adunk. Az artériát a résben disszekáljuk, majd felszabadítjuk az alsó
lebenyi vénás beömlést, és elválasztjuk a parenchyma hidakat. Ezt követően a tüdőt 10 percig
átlélegeztetjük, maj d 300 NE/tskg iv. Na -Heparint és 500mg iv. Methylprednisolont adunk. A
vénás pangás elkerülése érdekében először az artériás oldalt zárjuk. A kiemelt lebenyt a
háttérasztalon perfundáljuk, és 75% -os inflációs helyzetben hűtve tároljuk. Ezt követi a donor é r-
és hörgőcsonkok – általában kézi varrattal történő – zárása. (36). Magyar betegen az első sikeres
élődonoros tü dőátültetést 2009 -ben végeztük (15.ábra).

15.ábra: Élődonoros tüdőátültetés. A recipiens és donor édesanyja a műtét után10 nappal

1.1.3.6. Allokáció

A tüdőátültetés ABO vércsoport kompatibilitás szerint történik, lehetőleg vércsoport azonosság
szerint. A 0 -ás vércsoport univerzális donor, az AB vércsoport univerzális recipiens.
A veseátültetéstől eltérően a tüd őátültetés során nem törekszünk a HLA szerinti kompatibilitásra,
jóllehet a B és DR locusok izolált vagy együttes eltérése esetén igazoltan gyakoribbak az akut és

34 az idült rejekciós epizódok, és ez nyilvánvalóan rontja a hosszú távú eredményeket is. Mégis, az
elvégzett vizsgálatok alapján ezzel az eljárás a rendkívüli szervezési nehézségekhez képest csak
nagyon szerény eredménnyel kecsegtetne (37).

A műtét előtt keresztpróba vizsgálatra (limphocytoxikus crossmatch) logisztikai okok miatt nincs
lehetőség. H a a műtét után megküldött keresztpróba lelet pozitív, ismételt szteroid lökéskezelés t
végzünk , vagy ATG adását indítjuk . Magas HLA -ellenes antitest titer, retranszplantáció esetén
azonban előzetes keresztpróba vizsgálat szükséges. Gyakorlatunkban 20% felet ti HLA ellenes
citotoxikus antitest („panel reactive antibodies‖ = PRA) szint esetén még a várólistára helyezés
előtt immunszuppresszív kezelést indítunk ( MMF vagy sirolimus adása), esetenként
immunglobulinok adása és plazmaferesis alkalmazása is eredménye s.
A CMV status alapján nem kötelező az előzetes egyezés tisztázása, de lehetőség esetén törekedni
kell a CMV egyezésre, ill. rizikó konstellációk kerülésére. K ülönösen a CMV pozitív donorból
CMV negatív recipiensbe történő TX kerülendő, mert ez a fokozot t infekciós rizikó mellett az
allograft hosszútávú funkcióját is kedvezőtlenül befolyásolhatja. Saját gyakorlatunkban a CMV
kompatibilitást elsősorban logisztikai okok miatt csak esetenként tudjuk biztosítani (38).

A legfontosabb tényező a méretbeli egye zés. A nagyobb veszély a túlméretezett graft
(oversizing). A testsúly, testmagasság a kor és nem figyelembevételével együtt értékelendő. A
mellkaskörfogat sok esetben félrevezető lehet (emlőméretek, obezitás stb.). A donorról előzetesen
lekérdezett radioló giai param éterek jó támpontot nyújtanak (16.ábra). A helyszínen a potenciális
recipiens(ek) PA mellkas röntgen felvétele az explantáció előtt összehasonlítható a donor
felvételekkel, ezért a felvételeket min dig vigyük magunkkal (17 .ábra). A donorról
oldals zummációs mellkasfelvétel ritkán áll rendelkezésre, de a recipiens felvétele összevethető a
donor mellkasi alkatával. További segítség a donor/recipiens TLC értékek összehasonlítása,
ennek során a donor nomogram vagy képlet (férfi donor = 7,99 x testmagass ág (m) – 7,08, női
donor = 6,60 x testmagasság (m) – 5,79) alapján kalkulált („predicted‖ = TLC p) értéke vetül a
recipiens pletysmográfiás vizsgálata során mért értékre („real‖ =TLC r). Emhysemas betegnél a
hyperinfláció következtében a TLC r érték jóval a s aját TLC p érték felett van. Mivel a
transzplantáció után a mellkas remodellálódása, a rekeszszint emelkedése várható, célszerű olyan
allograft beültetése, mely aktuálisan „kicsi‖, vagyis a két érték közé esik. Ezzel szemben, ha

35 ugyanilyen betegnek egyoldal i transzplantációt végzünk, a natív tüdő fenyegető hyperinflatioja
miatt az alulméretezés kerülendő. Fibrózis esetén jelentős a mellkasi retrakció, a tarnszplantáció
után a mellkas felszabadul, a rekesz lesüllyed. Ilyen esetben a TLC r –t meghaladó, de a TL Cp
értéket nem elérő, aktuálisan tehát „kicsit nagy‖ szerv lesz megfelelő.

Az ideális donor/recipiens TLC p/TLC r arány az alapbetegségtől függ:
Emfizéma: d/r TLC < 0,9
PH: d/r TLC ~ 1,0
Fibrózis: d/r TLC ~ 1,5 -2,0

Nagy donor / kis recipiens konstellációba n végezhető lobáris TX is. Egy leb eny 25% TLC
értékkel számítható (39, 40). Élődonoros TX esetén értékes támpontot ill. mérési lehetőséget
adnak a donor és recipiens PA és oldalszummációs mellkas felvételei, vagy a volumetriás ill. 3D
rekonstrukciós CT vi zsgálatai (36).

16..ábra: Radiológiai méretek: Angulus phrenicocostalis (1) Csúcs -rekesz jobboldalt (2) Csúcs –
rekesz baloldalt (3) Harántátmérő (aortagomb) (4)

36

17. ábra: Donor (baloldalt) és recipiens (jobboldalt) PA fel vételei. Ebben az esetben lobáris
transzplantációt végeztünk a két alsó lebeny beültetésével

1.1.3.7. A transzplantációs riadó szervezése

A tüdőtranszplantáció a hideg ischaemiás idő rövidsége miatt nagyon feszes időkeretek között
történik, ami számos s zakember összehangolt csapatmunkáját igényli. Ennek összhangolása,
szervezése csak egy kézben öszpontosítva lehetséges, és ez a felelősségteljes munka a
koordinátor feladata. Megegyezés alapján az ún. O.K. azt jelenti, hogy a szerv a kiválasztott
recipiens számára transzplantációra alkalmas. Az O.K. megadása előtt a recipiensen semmilyen
invazív beavatkozás nem végezhető. Az időterv összeállításákor a koordinátor számára
legfontosabb támpontok a következőek:
Hideg ischaemiás idő (aortalefogás – reperfúzió) <6 (8) óra (HLTX < 4 óra)
Donorhoz érkezés = 30 -45 perccel a donor bőrmetszés után
Altatás (invazív eljárások) megkezdése = O.K. időpontja
Recipiens bőrmetszés = 1 órával a tervezett visszaérkezés előtt (korábbi mellkasi műtét
esetén 1,5 óra, HLTX esetén a lehető legkorábban)
A magyarországi tüdő explantációk során 2002 -2003 között vizsgáltuk a CIT időt, ami 375 ± 50
(tartomány: 230 -560) perc volt (11).

37

18. ábra: A hűtőládába helyezett donortüdő szállítását a rövid CIT miatt általában légi úton
végezzük

1.1.4. Műtéti technika

1.1.4.1. Műtéttípusok

Az izolált egyoldali tüdőtranszplantációt (single lung transplantation = SLTX) alapvonalaiban ma
is alkalmazott technikáját az 1983 és 1985 közötti években a torontói munkacsoport vezette be a
klinikai gyakorlatba (3). Az eljárás során ellenoldali féloldali lélegeztetés mellett az egyik oldal
pulmonectomiáját követően emberi cadaver tüdő allograft kerül beültetésre, miközben három fő
képlet, sorrendben a hörgő, a bal pitvar és a tü dőverőér anasztomózisát kell elkészíteni. A tüdő
nutritív keringése (arteria bronchiális ágrendszere) nem kerül helyreállításra. Mivel a tüdő hideg
ischaemiás ideje maximálisan 6 -8 óra, legfeljebb ennyi idő telhet el a donor aorta lefogása és a
beültetést követő reperfúzió között.

A kétoldali tüdőátültetést kezdetben a két tüdő en bloc beültetéseként (akkori elnevezés szerint:
double lung transplantation = DLTX), egyetlen trachealis, később két proximalis bronchialis
anasztomózis készítésével végezték. Ez a technika kötelezően szívmotor alkalmazását igényelte.
A hosszú tracheobronchialis csonk indirekt vérellátása ill. revascularisatioja az arteria pulmonalis
rendszere felől nem megfelelő, ezért a légúti anastomosis elégtelensége vagy szűkülete gyakori

38 szövődmény volt (41). Napjaink műtéti technikája szinte kizárólag a kétoldali, szekvenciális
izolált („egymásután két egyoldali‖) tüdő transzplantáció (bilateral lung transplantation = BLTX),
melynek során két disztális bronchiális szintű anastomosis létesül (42).
Saját gyakorlatunkban egyszerű tovafutó varrat és atraumatikus műtéti technika alkalmazásával a
bronchiális szövődmények előfordulása 2 -3% alá csökkent. (19. ábra ) (17).

19. ábra: Bronchiális anasztomózis szövődmények incidenciája gyakorlatunkban. 1996 óta
tovafutó atraumatikus varrattechnikát alkalmazunk (17)

Donor/recipiens méretdiszkrepancia esetén a nagyobb tüdő megkissebbítésének számos eljárása
ismert. Legegszerűbb módja a középlebeny és/vagy a lingula eltávolítá sa, melyet általában
atípusos gépi parenchymarezekcióval végzünk. A sokszoros atypusos ékresectio azonban nem
szerencsés módja a méretkorrekciónak, hiszen az érintett területek ventillációs/perfúziós
viszonyai jelentősen károsodhatnak. Gyermekrecipiensek, leggyakrabban testi fejlődésük
elmaradása miatt kis testsúlyú és mellkasméretű CF -es felnőttek esetében nagyobb cadaver
donorból, vagy élő donorból nyert lebeny -átültetést vég ezhetünk. Cadaver lebenyátültetés esetén
az implantáció előtt extracorporális lo bektómiát követően végezzük a mérete ill. alakja szerint
kiválasztott alsó vegy felső lebenyek oldalazonos beültetését. A cadaver lobaris tüdőátültetés
leginkább szervtakarékos módja az un. „split -lung‖ technika.. A split -lung technika alkalmazása

39 esetén a bal tüdő alsó lebeny kerül baloldalra, míg a bal felső lebeny „fejre fordítva‖ a jobb
mellkasba, ilyenkor a hörgő anastomosis során pars cartilaginea kerül pars membranacea -hoz. A
technika jobb tüdőre is adaptálható, azaz egy donorból elvileg akár két re cipiens bilaterá lis
átültetése is lehetséges. Saját gyakorlatunkban a méretkisebbített transzplantációk valamennyi
ismert technikáját rutinsz erűen alkalmaz zuk ( 20. ábra) ( 43). Az élődonoros lebenyátültetés
implantációs technikája hasonló a cadaver lobaris transzplantációhoz .

20. ábra: Split lung transzplantáció. A posztoperatív PA felvételen jellegzetes a jobb sinus
lekerekítettsége a lingula kontúr miatt

A szív -tüdőátültetés indikációs köre mára jelentősen leszűkült, ezért a kombinált szív -tüdő
transzplantációt érintő szempontokat az értekezésben csak röviden érintjük A műtéttechnika
hasonlít a szívtranszplantációhoz, azzal a kiegészítéssel, hogy a bal pi tvar varrata elmarad, a két
cavális vagy jobb pitvari csatlakozás, ill. az aorta anastomo sis előtt kell elkészíteni egy
retrokardiális tracheá lis anastomosist, közvetlenül a bifurcatio felett. Saját gyakorlatunkban a
bicavalis technikát preferáljuk. A gondozás vonatkozásában azonban a HLTX inkább
„tüdőátültetés‖ -nek számít , me rt a tüdőtranszplantáció során alkalmazott agresszívebb
immunszuppresszió mellett a szív rejekciója ritka, az infektológiai problémák pedig elsősorban a
tüdőt érintik. Magyar betegeken az első kom binált szív -tüdőátültetést 2000 -ben végeztük (9).

40 A magyar b etegeken 2010 -ig végzett műtéteink típus szerinti megoszlását a 21. ábra mutatja.

21. ábra: Magyar tüdőtranszplantált betegek, alkalmazott műtéttípusok (n=99, 1996 -2010)

A non -infektív parenchymás tüdőbetegségek (pl. tüdőfibrózis) esetében egyoldali átü ltetés is
végezhető, míg a suppuratív csoportban (pl.cisztás fibrózis, bonchiektázia, colonizált légutak a
COPD csoportban) bilaterális transzplantáció szükséges, mert a fertőzéses csoportban a
meghagyott natív tüdő az immunszupprimált betegen infekt -rezer voárként működne. A
vaszkuláris (pl.primer pulmonális hypertónia) eredetű esetekben egyoldali átültetés után
rendkívül instabil és nehezen uralható hemodinamikai helyzet alakulhat ki, ezért gyakorlatunkban
ebben a csoportban is kizárólag bilateralis átülte tést végzünk (6. táblázat) .

6. táblázat: A műtét típus megválasztásának alapelvei a recipiens alapbetegsége szerint:

Alapbetegség Javasolt műtét
típusa
CF, Bronchiectasia BLTX
PPH, SPH BLTX
Fibrosis SLTX vagy BLTX
Emphysema SLTX vagy BLTX
Irreverz ibilis cor pulmonale, Eisenmenger syndroma
szerzett vagy irreverzibilis congenitális szívbetegség
szövődményeként HLTX

41
SLTX esetén a transzplantálandó oldal megítélésének szempontjai:
Korábbi műtétek, pleurodesis: a vérzésveszély miatt az érintetlen olda lt válasszuk.
Perfúziós részesedés: A rosszabb funkciójú oldal pneumonectomiáját a recipiens
könnyebben viseli a szeparált lélegeztetés mellett, a jobb funkciójú oldal továbbra is
működhet.
Donor tüdő patológia: Izolált sérülés esetén az ép oldalt transzpl antáljuk.
BLTX esetén a beültetési sorrend megítélésének szempontjai:
Rosszabban perfundalt oldal pneumonectomiája először: nagyobb eséllyel elkerülhető a
külső keringéstámogatás alkalmazása

Bilateralis szekvenciális transzplantáció esetén a második olda l műtéte alatt az elsőként beültetett
új tüdőtől dependens a beteg. A reperfúzió után a tehát a teljes perctérfogat az új allografton
halad át, ami a rövidebb ischaemiás idő ellenére i s jelentős károsító tényező, és mindig kisebb –
nagyobb reperfúziós oedema képében észlelhető. A műtét végén az elsőként beültetett tüdő
nehezebb, compliance -e rosszabb, a korai mellkas rtg felvételeken ez az oldal jellegzetesen
fedettebb („first lung syndrome ‖).

1.1.4.2. Külső keringéstámogatás

A tüdőátültetések egy része el végezhető a kisvérköri keringést tehermentesítő bypass nélkül. A
bypass önmagában számos ismert mellékhatása okán (idegen felszínek okozta szisztémás
gyulladásos folyamatok aktivizálódása, véralvadási zavarok, embolisatio veszélye stb. ) többlet
műtéti terh elést jelent. Kétségtelen előnye azonban, hogy hemodinamikai stabilitást biztosít, a
szív a tüdőhilustól könnyen eltartható, és nagyon kíméletes reperfúzió biztosítható. A külső
keringéstámogatás lehet szívmotor (cardiopulmonary bypass = CPB), vagy extrako rporalis
membrán oxigenizáció (ECMO ). Ez utóbbi technikánál tüdőátültetés során mindig veno -arterialis
ECMO -t alkalmazunk, centra lis vagy femoralis kanülálással (22.ábra)

42

22. ábra: Centrális és perifériás (inguinális) ECMO ka nülálás

Totalis bypass csak szívmotorral, részleges bypass mindkét eszközzel lehetséges. Előbbi csak
akkor szükséges, ha egyidejűleg valamilyen szívhiba korrekciója (pl. foramen ovale zárása) is
szükséges. Saját műtéti gyakorlatunkban az ECMO használatá t preferáljuk ( 44).

Az ECMO -ban a vér zárt csőrendszerben kering, a meghajtást nem rollerpumpa, hanem
centrifugalis áramlásgyorsító biztosítja, ezért a szolgáltatott perctérfogat ellenállásfüggő –
szükség esetén a csőrendszer pl. bárhol és azonnal lezárh ató. A centrifugális pumpa lényegesen
kíméletesebb a vér alakos elemeivel szemben, mint a rollerpumpa. A teljes csőrendszer heparin
bevonatú, ezért a rendszer alkalmazása nem igényel teljes heparinizációt. A vérrel kapcsolatba
lépő idegen felszín ECMO eset ében lényegesen kisebb. A szívmotorral szemben a műtéti
területről elszívott vér nem a rezervoár edénybe, hanem külön cell saverbe kerül, ezért a szöveti
aktivátorok sem kerülnek vissza a vérkeringésbe. Mindenezekre tekintettel az ECMO
biokompatibilitása j obb a szívmotorhoz képest (45). További előny, hogy az ECMO konzol
mobilis, ezért a kezelés folytatható az intenzív osztályon is (46) (23. ábra ).

43
23. ábra: ECMO támogatás az intenzív osztályon. Jobboldalt az ECMO konzol hátol dalán a
membrán oxigenátor és a centrifugális pumpa

A szükséges keringéstámogatás igénye általában már a műtét előtt felmérhető, különösen magas
preoperativ PAP érték vagy magas oxigénigény esetén számíthatunk rá. A tüdőátültetés t mind
SLTX, mind BLTX esetében kötelezően előkészített, un. stand -by keringéstámogat ás (CPB vagy
ECMO) háttérrel végezzük . Amennyiben a féloldali lélegeztetéssel a beteg desaturálódik, és ez az
artéria pulmonalis lef ogásakor a shunt megszűnésével s em javul, vagy ha az artéria p ulmonalis
lefogását követően súlyos hemodinamikai instabilitás lép fel, a műtét csak szívmotor vagy
ECMO támogatás sal folytatható . BLTX esetén Clamshell -feltárásból könnyen kanülálhatunk
centrálisan , de SLTX során a canülálás thoracotomiából jobboldalon má r nehezített lehet,
baloldalon a jobb pitvar helyett az artéria pulmonalis törzs centrális kanülálása jelenthet
megoldást, de ilyen esetekben sokszor célszerűbb az inguinalis hozzáférés (22. ábra) .

44

Gyakorlatunkban PPH, SPH betegek BLTX műtéte és mind en lobáris transzplantáció esetében
külső keringéstámogatást alkalmazunk (szívmotor vagy ECMO), szükséges perzisztáló foramen
ovale (PFO) shuntzárás esetén teljes bypass, bicavalis canülálás alkalmazásával. Az e lső tüdő
beültetése alatt maximális (számítot t perctérfogat szerint 100%, vagy ennél is magasabb) áramlás
javasolt, a reperfúzió után úgy csökkentsük a pumpateljesítményt, hogy a PAP syst < 40 Hgmm
marad jon, és a pulmonalis arterián keresztül tapintható, ill. a monitoron jól látható pulzáló
keringés l egyen (célérték: kilégzésvégi CO 2 > 20 Hgmm felett), mert különben meleg ischaemiás
periódus létesülhet. Ha a műtétet szívmotoron végezzük, más műtéti taktika is lehetséges: Az első
oldal transzplantációja után ezt az oldalt továbbra sem lélegeztetjük, hanem tovább hűtjük, majd a
két oldalt egyszerre reperfundá ljuk. Az ischaemiás idő ugyan hosszabb lesz, de a reperfúziós
ödéma jobban kivédhető.
Súlyos pri mer graft elégtelenség esetén venoartériás ECMO a posztoperatív szakban folytatható,
ezt általában inguinalis behatolásból végezzük. A vena femoralist dohányzacskóöltésen át,
tangentialisan kanüláljuk. Az art ériába, ha szűk lumenű, az alsó végtag perfúziója érdekében
külön, disztális irányba vezetett vékony lábkanült is alkalmazunk. (24.ábra) . Szükség esetén –
end-to-side érprotézien át – az artériás szár az artéria sublclavia -hoz is csatlakoztatható.

45

24. ábra: Venoarteriális inguinális ECMO támoatás, a disztális végtagperfúziót külön,
vékonyabb kanül biztosíja

1.1.4.3. Műtéti előkészítés, anesztézia

A recipiens érkezése után általában kevés idő áll rendelkezésre, előfordul, hogy a beteg azonnal a
műtőbe kerül. Fontos, hogy a transzplantáció előtt lehetőleg mind az explantáló, mind az operáló
sebész lássa a beteget.

A műtőben szívmotor vagy ECMO legyen előkészítve. Ha NO adagoló berendezés rendelkezére
áll, ezt is készítsük elő. Vérkészí tményekből a műt ét elején min. 10 E VVS massza és 10 E FFP
álljon rendelkezésre , és cell savert is biztosítsunk . Invazív beavatkozást az O.K. megadásáig ne
végezzünk. A fektetés BLTX, HLTX esetén hanyattfekvés, mindkét kart vagy a fej fölött
rögzítjük a lírán, vagy kétold alt támaszokon. SLTX esetén anterolateralis thoracotomia szerinti
oldalfektetés is megfelelő . Kettős lumenű tubussal intubálunk. Suppuratív indikációk esetében a
kettős lumenű intubálás előtt trachealis tubuson át, célszerűen bronchoscopos kontroll mellett
alaposan szívjuk -öblítsük át a légutakat.
Az invazív vérnyomás mérés a bal a.femoralison át történjen (ez a legbiztonságosabb), a jobb
artéria radialis kanül a pulmonalis gázcsere megítélésében segít (ez utóbbi különösen ECMO

46 támogatás mellett releváns a felső testfél oxigenizációja szempontjából). A jobb inguinalis
hajlatot tartsuk szabadon az ECMO kanülök számára. PAP és szívperctérfogat méréshez a vena
jugularis internán át vezessük be a Swan -Ganz katétert. A szív monitorizáláshoz elengedhetetlen
a tran sesophagealis echocardiographia. A standard AB-profilaxis beadása az anesztézia
bevezetése után javasolt (pl. Tazocin 1×4,5g iv.). Ha a recipiens csíraspektruma ismert, vagy
problematikus ill. ha a donor előzetes hörgőváladék tenyésztése rendelkezésre áll, célzott
profilaxis végezhető.
Az immunszuppresszió rutinszerűen az intenzív osztályon indul, de meghatározott esetekben az
indukciós kezelés, vagy a calcineurin -inhibitor medicatio indítható már a műtőben (Sandimmun
1mg/tskg/24h vagy Prograf 0,015mg/tskg /24h iv.).
5000 IU Heparin rutinszerűen, minden esetben adandó, célszerűen a pneumonectomia után.
Szívmotor esetén teljes heparinizáció, ECMO esetén, ha a szettek heparinizált felszínűek, csak az
egyszeri 5000 IU iv. adása szükséges. A bronchialis anasztom ózis készül el először, a vízpróba
előtt ismételt gondos leszívás szükséges. A várható reperfúzió előtt nagy dózisú szteroid javasolt
(500-1000mg Urbason, vagy Solu -Medrol iv.).

1.1.4.4. Műtéti eljárások

A lemosásnál ügyeljünk arra, hogy a jobb inguinali s régiót is izolálhassuk. SLTX esetén
anterolateralis thoracotomiát végzünk a IV. bordaközben , BLTX esetén a hanyattfekvő betegen
vagy hasonló kétoldali anterolatera lis thorac otomiát végzünk a műtőasztal célszerű
megdöntésével, vagy – szűk mellkas, egyérte lmű bypass igény esetén – azt haránt sternotomiával
Clam shell behatolássá egészítjük ki (25. á bra). HLTX esetén sternotomia is megfelelő feltárást
ad.

47
25. ábra: Tüdőtranszplantáció Clamshell feltárásból és torak otómiából

1.1.4.4.1 Egyoldali tüdőtranszplantáció

A következőkben saját műtéti gyakorlatunkat ismertetjük: Anterolateralis thoracotomia a 4. vagy
5. bordaközben, az intercostalis izomzatot belülről végig , a sympathicus dúcláncig átvágjuk.
Szükség esetén adhaesiolysis t végzünk . A szívás cell -saverbe történik. A lig. pulmonale
felpreparálása után a tüdőereket extrapericardialis preparatio után TA érgéppel a parenchymához
tartva vágjuk át, a tüdőben sequestralt vért cell saverbe szívjuk. A tüdőt enyhén elhúzva a
mediastinu m szintjében egyetlen metszéssel szikével két gyűrű között vágjuk át a hörgőt,
ügyelve, hogy a visszamaradó csonk körüli peribronchialis és mediastinalis szöveteket ne sértsük.
Bakt eriális leoltást végzünk az eltávolított tüdő hörgőcsonkból , ezt követően a cell saver helyett
normal szívót használunk. Suppuratív indikáció (pl.CF) esetén a hörgőt TA géppel zárjuk le,
hogy a mellűr contaminációját csökkentsük. 4/0 PDS rögzítőöltést teszünk mindkét hörgő
sarokba közel porc/pars átmenethez, ezzel a mediastinumba visszacsúszó cs onkot előhúzzuk.
Intrapericardiá lisan körkörösen szabaddá prepará ljuk a vénákat ill. a bal pitvart és az artéria
törzset, utóbbiakat a Marshall -redőnél egymástól is elválasztjuk, hogy a Satinsky fogók j ól
felhelyezhetőek legyenek (26. ábra).

48

26. ábra: Az implantációra előkészített donortüdő hilus és a recipiens mediastinum képe a
pneumonectomia után

A donor tüdő kicsomagolása közben tovafutó varrattal zár hatjuk a hátsó pericardium -pleuraszél
vonalat, a mediast inális felszínen vérzést csillapítunk. A donor tüdőt jeges hasi törlőre fektetjük,
még egyszer ellenőrizzük a méret szerinti egyezést, majd megnyitjuk a hörgőt a varratvonal
levágásával. Bakteriológiai mintavétel után jeges sóoldattal átmossuk a hörgőrends zert. A
bronchust ollóval visszakurtítjuk a felső lebenyhörgő leágazódása felett legfeljebb 2 porcgyűrűt
meghagyva, eközben soha ne fogjuk meg csipesszel a hörgőt. Elkészítjük a pitvari vénás
mandzsettát, majd az artériát szabaddá preparálva meghosszítjuk, de nem vágjuk vissza végleges
méretére. Felső pólusát öltéssel jelö lhetjük. A fölösleges pericardiális és mediastiná lis szöveteket
eltávolitjuk, ügyelve arra, hogy a hörgő körül kellő peribronchiá lis ny irokszövet maradjon vissza.
(ábra: Előkészített donor tüdő hilus ) A tüdőt jégkásával nylonzsákba helyezzük, annak száját
szűkítjük, majd a mellkasba helyezzük. A szívet eltartjuk, ez bypass mellett könnyű, annak
hiányában különösen bal oldalon nehéz, és szoros együttműködést igényel az anesztéziával.
Hatásos és kíméletes eljárás különösen baloldalon, ha a szívburkot erős tartóöltéssel húzzuk el a
műtéti területről. A hörgőanasztomózis 4/0 két tűs PDS tovafutó varrattal készül, az első öltés
mindig a recipiens hörgő öltése kívülről, a porc/pars átmenetnél a por con át, majd a recipiens
hörgősarokba belülről kifelé. Ezután a pars membranaceat varjuk tovább, kezdetben lebegő
varrattal. Az öltésekbe mindig felvesszük a peribronchialis szövetrészeket. Vízpróba jeges vízzel,
utána ismét Cell -savert használunk. Szükség esetén friss jégkását teszünk a tasakba. Alulról
megfelelő méretű Satinsky fogót helyezünk a bal pitvarra úgy, hogy kellő izmos mandzsetta

49 szegély maradjon szabadon. Ez baloldalon könnyebb, jobb oldalon könnyen a fogóba kerülhet a
jobb pitvar egy része, a mit a beteg hemodinamikailag általában nem tűr. A gépi varratsorokat a
vénacsonkokról levágjuk, a két véna lumenet összekötjük, sz.sz. trimmeljük. Tovafutó varrat 4/0
Prolene -nal, megintcsak a recipiens felől kivülről indítva, és a hátsó fal mentén haladva (27.
ábra).

27. ábra: A bal pitvar hátsó falának tovafutó varrata

Méretkülönbség esetén az öltéstávolsággal „fogyasztunk‖, a fonalvégeket gumis moszkitóba
fogjuk. Ezután Satinsky vagy Cooley fogóval kirekesztjük az artériá t, ügyelve, hogy ne
torqualodjon, és a Swan -Ganz katéter t se szorítsuk le , majd megnyitjuk lumenét. Melléfektetve
végleges méretre vágjuk a donor artéria cso nkot, és azonnal behelyezzük az első iránymutató 5/0
Prolene öltést. Tovafutó varrat. Fonalvégek moszkitóba. Jelezzük az anesztézia felé a közeli
reperfúziót (Szteroid? Volumen?). Az artériavarratot finom csipesszel annak legfelső pontján
lazítjuk ill. meg nyitjuk, majd a vénás fonalvégeket megemelve megnyitjuk a pitvari Satinsky
fogót: retrograd légtelenítés. Eközben a tüdőt felületesen lélegeztetjük. A pitvart ismét lezárjuk,
majd ellenkezőleg eljárva, csipesszel megnyitjuk a pitvari varratot, emeléssel me ghúzzuk az
artéria varratot, anterograd is légtelenítünk, és kb. 500ml perfúziós oldattal kevert vért a
mellkasba engedünk (flush), amit cell -saverbe szívunk. Az artériát megint zárjuk, majd nyitjuk a
pitvart és csomózzuk a fonalpárt. A verőér varratot is csomózzuk, majd a verőeret két ujjunk
között tartva megnyitjuk a keringést. Ezután kötelezően minimum 10 perces ún. kontrollált

50 reperfúziót végzünk. Ha vérzés miatt kiegészítő öltés szükséges, semmiképpen se ilyenkor
tegyük. Feljegyezzük a reperfúzió idejé t. Gondos vérzéscsillapítás szükséges különösen az
allograft lig. pulmonale vonala mentén, és pericardium szélein. Használhatunk fibrin spray -t,
Tachosil lapokat is. Ha a mellkas contaminálódott, H 2O2 , majd fiziológiás sóoldatta l öblíthetjük.
Egy egyenes Ch24 méretű légtelenítő draint helyezünk a hilus elé, egy második Ch24 ívelt draint
a folyadék evacuatio céljából a sinusba. Több pericostalis öltéssel stabilan zárjuk a csontos
mellkast. Az izomzrétegekben egyes csomós öltéseket alkalmazzunk. A réteges zárás során
fontos, hogy az immunszuppresszió miatt gyakori seroma képződésre alkalmas tasakokat ne
hagyjunk, vagyis a rétegeket egymáshoz is öltsük le.

1.1.4.4.2. Kétoldali tüdőtranszplantáció

Lényegében kétoldali szekvenciális SLTX. Általában a két 4. borda közben végzett
anterolateralis thoracotomiát haránt sternotomiával öszekötve, un. Clamshell -metszésből
végezzük Tapasztalataink szerint a korai posztoperatív szakban mért légzésfunkciós paraméterek
alapján a kétoldali torakotómia ugyan kíméletesebb a Clam shell feltárásnál, de sok esetben
rosszabb feltárást biztosít (47) (28.ábra) . Centrális keringéstámogatás igénye esetén a Clamshell
behatolás kiváló hozzáférést ad mind a kanüláláshoz, mind a két tüdőhilushoz.

Anterolateralis thoracotomia Clamshell
28. ábra: A légzésfunkció alakulása a posztoperatív szakban torakotómia és Clamshell feltárás
után 0 25 50 75 100
VC(%) FEV1(%) FEV1/VC p = 0,025 p = 0,026 p = n .s.

51
1.1.4.4.3. Kombinált szív -tüdőtranszplantáció

A műtétet csak alapvonalai ban ismertetjük. A behatolás történhet median sternotomiából, vagy
Clamshell metszésből is. A mellkasi és intrapericardialis adhaesiok oldása után heparinisatio,
majd teljes bypass bicavalis canülálással, inflow -occlusion alkalmazása mellett. A szív nagy e reit
TA érgéppel zárjuk, majd cardectomia. Utána kétoldali pneumonectomia, a hörgőket is TA
géppel zárjuk, a mellkast öblitjük. A két nervus phrenicust széles pericardiumlemezen hagyjuk,
mindvégig kíméljük. Ezután resecaljuk a hörgő carinat a két hörgőcson kkal, itt gondos
vérzéscsillapítás szükséges. 1g methylprednisolon adása után előkészítjük a szív -tüdőblokkot,
majd mindkét tüdőhilust átbujtatjuk a nervus phrenicust hordozó pericardialis szalagok alá. A
trachea -t 4/0 PDS, a két vena cava -t vagy a jobb pi tvar falát 5/0 Prolene, az aortát 4/0 Prolene
tovafutó varrattal csatlakoztatjuk. Részleges bypassra áttérve az arteria pulmonalison ill. az
aortán át légtelenítünk, közben venteljük a szívcsúcsot vagy bal pitvart. Reperfusio után
fokozatosan megszüntetj ük a bypasst (29.ábra) .

29. ábra : Szív -tüdőtranszplantáció: A kiemelt szív -tüdőblokk(baloldalt), cardiopulmonectomia
után üres mellkas a két rekeszidegszalaggal és a bicavalis kanülálás képe (középen),
transzplantált szív -tüdőblokk (jobboldali kép)

52 1.1.5. Immunszuppresszió és infexiópr ofilaxis

1.1.5.1. . Immunszuppresszió

A szerv megtartása érdekében kombinált immunszuppresszív (IS) terápiát alkalmazuk, ennek ára
azonban, hogy a szervezet fertőzések elleni védekezőképessége is jelentősen csökken. Ezért az IS
kezelést kombinált infekció profi laxis terápiával egészítjük ki. Napjainkban különböző
immunszuppresszív protokollok léteznek (48), a saját műtéti gyakorlatunk ban alkalmazott IS -t és
infekció profilaxist az alábbiakban foglaljuk össze:

A. Indukciós kezelés

Saját gyakorlatunkban in dukciós kezelést a PPH és C F betegcsoportok esetén alkalmazunk , mert
tapasztalatink szerint ezen betegek immunrendszere fokozott aktivitású , gyakoriak a rejekciós
epizódok. Az indukciós kezelés során adott Polyclonalis anti -thymocyta globulin (ATG, ATG –
Merieux) vagy monoclonalis CD -3 elleni antitest (OKT -3, Orthoclone) vagy CD -52 receptor
elleni antitest (pl. alemtuzumab, Campath ) kötőd ik a T-lymphocyták membrán -antigénjeihez,
cytolysist indukál , így drasztikusan csökken a lymphocyta -szám (depléció). E zzel kivédhető a
beültetett sze rvbe történő lymphocyta invázió . A monoclonalis szerek másik csoportja csak a T –
lymphocytak Il -2 recep torához (pl. daxilimuzab, Zenapax ) kötődik, megakadályozva a sejt
proliferációját és differenciálódását. Un. perifériás immuntolerancia alakul ki , csökken a
hyperacut és akut kilökődési reakciók száma, mellékhatásaként viszont az infekciók gyakoribb és
súlyosabb előfordulásával kell számolnunk. Később a posttransplantációs malignus betegségek
incidenciája is növekedhet. Adásuk további előnye a korai szakban, hogy az erősen
nephrotoxikus Calcineurin inhibitor ( CI)-szerek kívánt vérszintjét elegendő 4 -6 nap a latt – tehát
lassabban – elérni, így kisebb a túladagolás következtében kialakuló akut veseelégtelenség esélye.

B. Fenntartó b ázis IS
A fenntartó bázisterápia hármas kombinációból áll: Calcineurin inhibitor + Purin szintézis gátló +
szteroid. Ezt a hármas kombinációt a betegek rendszeresen szedik életük végéig . Az ún.

53 Proliferáció gátló szerek csoportját (pl. sirolimus, everolimus) tüdőátültetésben rutinszerűen nem
alkalmazzuk, csak speciális protokoll vagy indikáció alapján.

Calcineurin antagonisták:
Tacrolimus (Prograf): ha nem alkalmaztunk indukciós teráp iát, akkor folyamatos iv.
adását már elkezdjük a bőrmetszésnél. A kezdő dózis függ az alapbetegségtől és a
vesefunkciótól. Indukciós kezelés esetén adását csak a 3 -4. nap kezdjük el, mivel a
rejekciótól eközben az antitest terápia véd. A kívánt vérszi nt no rmál vesefunkció esetén:
15-20 ng/ml, beszűkült vesefunkció esetén 12-15 ng/ml alatt.
A Cyclos porin A (Sandimmun Neoral) adását már a műtőben , vagy közvetlenül az
intenzív osztályra érkezést követően indítjuk . A kívánt vérszint normál vesefunkció
esetén: 3 00-350 ng/ml, beszűkült vesefunkció esetén: 250 -300 ng/ml.

Purin -szintézist gátlók:
Mycofenolat mofetil (Cell Cept): adását a műtét napján kezdjük (2 -3 g/nap ). A vérszint
meghatározás is lehetséges, de saját gyakorlatunkban a dózisát a mellékhatások
(hányinger, hányás, hasmenés, leukopenia) jelentkezése alapján állítju k be.

Szteroid:
Első adagját a reperfúzió előtt adjuk (500 – 1000 mg methylprednisolon (Solu -Medrol)
i.v.), majd az első 24 óra alatt további 3×125 mg. Ezután adagját fokozatosan csökk entjük.
A javasolt adag Prednisolonból 1 mg/kg/nap az 1.postop. héten, 0,75 mg/kg/nap a 2.
postop. héten, 0,5 mg/kg/nap a 3. héttől.

1.1.5.2. . Infekció profilaxis

Az antibakteriális terápiát már a műtét alatt elkezdjük. Rutinszerűen intravénás széles sp ektrumú
szert indítunk. Pseudomonas infekció (CF páciens) esetén mindig kombinációs terápiát kell
alkalmazni, lehetőleg az utolsó bakteriológiai lelet alapján, ugyanis a felső légu tak (orrüreg és
sinusok) kolonizáció ja miatt a műtétet követően a saját flór a jelent veszélyt. Az első napokban
tehát a recipiens saját és a donorból származó kórokozóival, elhúzódó lélegeztetés vagy

54 reoperáció után már az opportunista fertőzések megjelenésével kell számolnunk. Ezért fontos a
rendszeresen elvégzett lavage és hemok ultúra bakteriológiai tenyésztése.
A vírusprofilaxis lényege, hogy a potenciális életveszélyt jelentő cytomegalovirus (CMV)
infekciót kivédjük. Térségünkben a lakosság jelentős százaléka élete során átesett CMV –
fertőzésen, így sokak szervezetében a vírus inaktív formában jelen van, mely az
immunszupprimált állapotban replikálódhat. A kórlapban alapvető fontosságú a donor és a
recipiens CMV -statuszának rögzítése. Különösen veszélyeztetett konstelláció a CMV positiv
donor / CMV negatív recipiens. A CMV -aktiv áció, valamint az akut és krónikus rejekció között
összefüggés mutatható ki. Emiatt fontos ennek rendszeres monitorozása is (CMV -antigenaemia
kimutatása vagy CMV -PCR -vizsgálat a plazmából és a hörgő mosófolyadékból (38).
Protozoon ellenes profilaktikus kezelést életfogytiglan alkalmazunk.
Szisztémás gombaellenes kezelést profilaktikus céllal csak magas rizikócsoportba tartozó
betegnél végzünk.
A perioperatív időszakban csak a hozzátartozók influenza elleni oltása javasolt. 3 hónappal a TX
után passzív ill. elölt vakcinák alkalmazhatóak, élő anyagos vakcinák alkalmazása tilos!
A perioperatív profilaxis elemeit összefoglalva:

1. Antibakterialis: Tazonam (Tazocin) 3x 4, 5 g iv. (ettől eltérés a recipiens ismert
csíraspektruma ill. a donor előzetes hörgőváladék tenyésztése alapján), Gentamycin: 2x 80mg
inhahálva (emiss zióig)
2. Antiviralis: Gancyclovir (Cymevene): 2x5mg/tskg iv. naponta 3 hétig, majd folytatás
valgancyclovir (Valcyte) 2x450mg per os 3 hónapig (CAVE: CMV -Mismatch esetén 6
hónapig!), és anti -CMV immun globulin (Cytotect): 100ml iv. az 1., 7., 14. és 21.
posztoperatív napon
3. Gombaellenes: Amphotericin B (Fungizon): 3x 10mg inhalálva (3 hónapig), bórax -glicerines
száj toalett naponta
4. Protzoon -ellenes (Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii) Sumetrolim: 2 x 1 tbl. heti 3 nap
(hétfő -kedd -szerda) a 2. posztoperatív héttől kezdve állandóan

55 1.1.6. Korai posztoperatív szak

1.1.6.1. Általános szempontok

A műtét végén bronchoszkópos kontroll javasolt, ekkor ellenőrizzük a hörgő anasztomozósiokat
is, és eltávo lítunk esetleges alvadékokat. Reperfúziós ödéma esetén azonban a szívás káros és
ellenjavallt. A transzplantált beteg kötelezően Swan -Ganz katéterrel érkezik az intenzív osztályra.
A fő megfigyelési paraméterek az artériás vérgáz, a hemodinamikai értékek, a szív perctérfogat
és az óradiuresis. A terápiás cél a hemodynamikai és légzési stabilitás biztosítása. A legtöbb
beteg ilyenkor még katekolamin bevitelre szorul, a folyadékbevitelt úgy kell kalkulálni, hogy
enyhe hypovolaemia mellett a beteg a „száraz‖ o ldalon legyen. A kezdeti folyadékmérleg
megítélése gyakran nehéz, a beteg a műtőben nagy mennyiségű volumenbevitelre (krisztalloid,
plazma, plazmapótszerek, polytranszfúzió) szorulhatott, ugyanakkor ennek ellenére is
hypovolaemiás lehet. A „túltöltés‖ súly osbíthatja a tüdő (mindig kialakuló) reperfúziós
károsodását, a fel nem ismert hypovolaemia elsősorban a vesét veszélyezteti, különösen, ha
ilyenkor volumenbevitel helyett a katekolaminok dózisát emeljük. Volumenbevitel esetén
kerüljük a krisztalloidokat.
A hűtött graft és a nagy mellkasi feltárás (Clamshell -metszés) miatt a beteg hypothermiás lehet,
ezt melegített takaróval, a belégzett levegő melegítésével, ECMO támogatás esetén a hőcserélő
beállításával ellensúlyozzuk. A mellkasi drainek szoros észlelése fontos. A beteget megemelt
felsőtesttel pozicionáljuk a preload csökkentése és a tüdőkeringés tehermentesítése céljából.
Egyoldali TX után ventillációs -perfúziós egyensúlyzavar jól befolyásolható célzott
oldalfektetéssel (operált oldal felül) (49,50,51) .

1.1.6.2. Lélegeztetés

A műtét végén bronchoszkópos légúti toilette javasolt, ekkor ellenőrizzük a hörgő
anasztomozósiokat is. A hörgőtükrözést az első 24 óra alatt ismételjük meg, különösen, ha korai
extubációt tervezünk. Ekkor bronchoalveolaris lavage (BAL) is javasolt bakteriológiai vizsgálat
céljából .

56 Kíméletes, lehetőleg alacsony légzési volumenekkel, 7 -10 vízcm PEEP alkalmazásával történő
lélegeztetés javasolt, a barotrauma elkerülése érdekében <25 -30 vízcm csúcsnyomással. Rossz
allograft funkció es etén a szükséges oxigenizációhoz magasabb PEEP is szükséges lehet, az
intrapulmonalis shunt keringés kedvezően befolyásolható NO inhalációval. Súlyos reperfúziós
ödéma esetén fordítsuk hasra a beteget. Emfizéma miatt végzett egyoldali TX utáni lélegeztetés
során súlyos hiperinfláció alakulhat ki a nem operált oldalon. A nem operált oldalra fordítás
segítheti az allograft expanzióját, de kettős lumenű tubussal, két respirátorral végzett szeparált
lélegeztetés is szükségessé válhat.

1.1.6.3. Extrakorporális keringéstámogatás folytatása

Ha a beteg posztoperatív venoarteriális ECMO támogatást igényel, azt a számított
szívperctérfogat 50% -ával indítj uk. Ez emelhető, de tartsuk szem előtt, hogy a kisvérköri bypass
növelésével előbb -utóbb a tüdő perfúzió kritiku san csökkenhet, azaz tiszta meleg ischémiás
periódus létesülhet. Ennek elkerülése érdekében ügyeljünk arra, hogy a PAP nyomásgörbe
pulzatilis maradjon, és a kilégzésvégi CO 2 szint 20 Hgmm felett maradjon. Az ECMO kanül
oldalán rendszeresen ellenőrizzük a v égtagkeringést.

1.1.6.4. Korai szövődmények

1.1.6.4.1. Korai graft működési zavar (Primary Graft Dysfunction, PGD):

A gondos donorszelekció, a korszerű preszervációis technika, a hideg ischaemiás korlátok
betartása ellenére is az ischaemiás -reperfúziós károsodás okozta korai, ún. reperfúziós ödéma
okozta graft elégtelenség aránya mai is 20% körüli (22). A reperfúziós károsodás talaján
kialakuló PGD jellemzően az első 24 óra szövődménye , de 72 órán belüli elhúzódó megjelenés is
ismert . A PGD jellegzetes tünete az emelkedő pulmonális artériás nyomás, és a romló
oxigenizáció (23). A differenciál diagnózis elsősorban a vénás obstrukció kizárására irányul, de
az sokkal ritkább. Kezelése enyhe esetben tüneti, agresszívebb lélegeztetés, PEEP, NO inhaláció,

57 súlyosabb esetben hasrafordítás és a folyadékbevitel restrikciója javasolt. Ugyanakkor mindig
tartsuk szem előtt, hogy a „szárazon‖ tartott beteg vesekárosodást szenvedhet, ami korai
vesepótló kezelést igényelhet. Terápia rezisztens esetekben inguinalis kanülá lással behelyezett
veno -arteriális ECMO kezelés javasolt. Ez tehermentesíti a kisvérköri keringést, protektív
lélegeztetést tesz lehetővé, ugyanakkor hemodinikai és oxigenizációs stabilitást biztosít (52) (30.
ábra).

30. ábra : Baloldali SLTX első posztoperatív PA képe (baloldalt), néhány órával később súlyos
PGD (középen). 48 órás ECMO támogatást követően az ödéma megszűnt (jobboldali kép).

1.1.6.4.2. Graft keringési zavar

Graft keringési zavar gyanuja esetén UH vizsgálat , angiogáfia vagy perfúziós szcintigráfia
szükséges. A vénás obstrukció vagy trombózis, ill. az artéria anastomosis stenosisa sürgős
revíziót igényel. Katéteres rekanalizáció is megkísérelhető.

1.1.6.4.3. Posztoperatív vérzés

Súlyos posztoperatív vérzés, h aematoma esetén mindig korai, akár ismételt sebészi revízió
javasolt, de mindig mérlegeljük, hogy a vérzés hátterében számos, nem -sebészi tényező is állhat
(hypothermia, elhúzódó heparinhatás, polytranszfúzió utáni komplex alvadási zavarok), és ezek
korrek ciója elsődleges lehet. Vérzés gyakori, ha a pneumonectomia során kiterjedt pleuralis
adhaesiolysis történt. Vérzésre prediszponáló tényező a következményes thrombocytopenia miatt

58 az ATG -vel végzett indukciós kezelés, és a perioperatív ECMO alkalmazás , de különösen e két
tényező együttes hatása .

1.1.6.4.4. Rejekció

A hyperakut kilökődést nagyon ritkán látjuk, donor HLA vagy ABO antigének elleni preformált
keringő antitestek okozzák percekkel vagy órákkal a reperfúziót követően, kimenetele általában
fatális. ATG adása, plazmaferesis alkalmazása javasolt.

Az akut rejekció (AR) 60% -a a TX utáni első 3 hónapban lép fel.(13.ábra) Az akut rejekció
részben humorális, részben cellularis típusú reakció (53). Nemritkán infekcióval együtt észleljük .
Az első hete kben a mellkas Rtg kiemelkedően szenzitív, a bronchoszkópia során néha
nyálkahártya -erythema észlelhető (Graft -related -erythema). Differenciál -diagnosztikai
szempontból a korai posztoperatív szakban elsősorban bakteriális fertőzéstől és graft -ödémától
különítendő el (ez utóbbi kizárólag közvetlenül a műtét után ill. az első 24h -ban jelentkezik).
Jellemző tünet a romló graft működés, a hypoxaemia és diffúz, infiltrátumszerű árnyékok,
pleurális folyadék megjelenése a mellkasfelvételen. A későbbi időszakban a beteg elesettségről,
inproduktiv köhögésről, köhécselésről panaszkodhat, láz és dyspnoe jelentkezhet. Tünetmentes
lefolyás sem ritka, de jellegzetes lelet negatív mellkas Rtg mellett is a FEV 1 érték 10% -ot
meghaladó esése. A (differenciál) diagnózist a tra nsbronchiális biopszia szövettani vizsgálata
biztosítja. Első lépcsőben nagy dózisú szteroid lökéskezelés, refrakter esetben cytolytikus kezelés
(ATG, OKT -3) szükséges. Fotoferezis is hatásos lehet. Saját gyakorlatunkban á tmeneti ECMO
támogatás sal sikerült ilyen betegeket stabilizálnunk ( 54). Retranszplantáció megkísérelhető, de
tapasztalatunk szerint az eredmények ilyen indikáció mellett nagyon rosszak (55).

1.1.6.4.5 . Mellkas röntgen értékelése

A reperfúziós károsodás jelei a jellemzően az első 24 pos ztoperatív órában rapidan progre diáló,
inkább az alsó lebenyeket érintő diffúz, foltos, intersticiális árnyékok. Később hasonló képet

59 látunk akut rejekció esetében is. Pleuralis folyadék vagy vérzés interlobáris vagy csúcsi
fedettséget okozhat. Lebenyre lok alizált fedettség vénás elfolyási akadály jele lehet (56). A
jellegzetes eltéréseket a 7. táblázatban összegeztük.

7. táblázat: Mellkasi röntgen árnyék értékelése TX után

24 órán belül 24 órán túl
Diffúz fedettség Túltöltés
Reperfúziós ödéma Túltöltés
Rejekció
Késői reperfúziós károsodás
Lokalizált homály Idegentest
Graft sérülés
Vérzés Pneumonia
Pleuralis folyadék
Atelektázia
Rekeszideg sérülés
Lobáris árnyék Keringési zavar
Thrombus Keringési zavar
Váladék obstrukció
Pneumonia

1.1.7 . Eredmények

A beteg ek optimális posztoperatív lefolyás esetén kb. 2 -4 hetet töltenek az operáló intézetben. Ezt
követi az intenzív rehabilitáció periódusa pulmonológiai osztályon (kb.2 -4 hét), amikor a
fizioterápiának, a gyógyszeres terápia elsajátításának van fő szerepe.
A transzplantált betegek túlélése és életminősége függ egyrészt a tüdő funkcióvesztésétől, amit
okozhatnak akut és rejekciós epizódok, különböző infekciók, a krónikus kilökődési reakció,
másrészt az immunszuppressz ív kezelés okozta mellékhatásoktól. A jó tr anszplantációs program
kulcsa , hogy a betegek gondozását ebben kellően jártas szakember centralizáltan,
transzplantációs ambulancián végezze.
A tüdőtranszplantáció utáni kiváló funkcionális eredményre jellemző, hogy a forszírozott
exspirációs volumen (FE V1), a vitálkapacitás (VC) értéke és a teljes tüdő kapacitás (TLC) a
legtöbb esetben 3 -6 hónap alatt rendeződik. A betegek életminősége drámaian javul, hiszen újra
oxigén nélkül, akadálytalanul mozoghatnak, sokan munkájukhoz is visszatérnek.

A tüdőtransz plantáció hosszú távú eredményei ma még elmaradnak a más szolid szervátültetések
eredményeitől. A tüdőátültetés után gyakoribb az akut és krónikus kilökődés, és az infekciók

60 előfordulása is (4). A magas rejekciós ráta immunológiai okai nem ismertek, de tud juk, hogy a
légúti epitheliális sejtek felszínén fokozott az MHC Class II antigének prezentációja. A tüdő
érzékeny szerv, feltételezhetően az allograft sérülékenysége további fokozott antigen
prezentációhoz vezet, ami erősíti a rejekciós folyamatokat (53). Más átültetett szervekkel
szemben további fontos különbség, hogy a tüdő a TX után is állandó és közvetlen nyílt
kapcsolatban marad a külvilággal, a bejutó kórokozók és idegen anyagok további potenciális
károsodásokat okozhatnak, ill. immunológiai folyamat okat triggerelhetnek. Mindezt elősegíti az
átültetett tüdő beidegzési és nyirokkeringési hiánya, és a károsodott mucociliaris működés. Ezért
tüdőátültetés után agresszívebb immuszupresszió szükséges, mint más szolidszerv transzplantáció
után.

Az tüdőátül tetés utáni túlélési adatokat az International Society for Heart and Lung
Transplantation görbéje összegzi (4) (31. ábra). Jelenleg a jellemző összesített 1 éves túlélés 81%
feletti, az 5 éves túlélés 54% feletti, de alcsoportokat vizsgálva (pl. fiatal rec ipiensek, CF
alapbetegség) a 10 éves túlélés is 40% körüli (4, 57) . Az operált magyar betegek 5 éves túlélése
75% (10) (32. ábra).

0255075100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
ÉvekTúlélés (%) 1988-1994 (N=4,318)
1995-1999 (N=6,558)
2000-6/2008 (N=17,227)

31. ábra: Tüdőtranszplantáció utáni túlélés (ISHLT regiszter)(4).

61

32.ábra: Magyar tüdőtranszplantált betegek túlélés e

62

1.2. PRIMER GRAFT DISZFUNKCIÓ

1.2.1. Definíció

A primer graft diszfunkció (PGD) a tüdőtranszplantációk 10 -25%-át érinti, és a korai
poszttranszplantációs morbiditás és mortalitás fő oka ( 23, 58 -65). Súlyos PGD –t követően a 30
napos mortalitás min tegy nyolcszor magasabb, mint azokban a betegeken, akiknél ez nem lépett
fel. Ezen túlmenően, súlyos PGD után 12 hónappal az érintett beteg f unkcionális állapota
rosszabb (62 ), és magasabb a kockázata bronchiolitis obliterans szind róma (BOS) kialakulásának
is (66 ) (8.táblázat) .

8.táblázat: A tüdőátültetés utáni perioperatív halálozás okai (ISHLT regiszter)(4)

HALÁL OKA 0-30 NAP (N = 1,966)
BRONCHIOLITIS 6 (0.3%)
AKUT REJEKCIÓ 74 (3.8%)
LYMPHOMA 1 (0.1%)
MALIGNITÁS 4 (0.2%)
CMV 0
INFEKCIÓ , NON -CMV 396 (20.1%)
GRAFT ELÉGTELENSÉG 557 (28.3%)
KARDIOVASZKULÁRIS 213 (10.8%)
TECHNIKAI 162 (8.2%)
EGYÉB 553 (28.1%)

A klinikai probléma fontosságára tekintettel az International Society for Heart and Lung
Transplantation (ISHLT) PGD munkacsoportot hozot t létre, melynek egyik fő feladata a témával

63 kapcsolatos kutatómunka nemzetközi szintű összehangolása. A munkacsoport ennek érdekében
egységes nómenklatúrát vezetett be, mely a PaO2/FiO2 (P/F) arány értékét és a mellkasi röntgen
felvételen látható infiltra tív elváltozások súlyosságát értékeli bizonyos meghat ározott
időpontokban: T0 (a reperfúzió utáni első 6 órán belül), majd T 24, 48 és 72 ór ás időpontokban
(9. táblázat) (23 ).

9. táblázat: A PGD fokozatok ISHLT klasszifikációja(23)

Fokozat PaO2/FiO2 Tüdő ödéma radiológiai jelei
0 >300 Nem észlelhető
1 >300 Észlelhető
2 200–300 Észlelhető
3 <200 Észlelhető

Az időpontokat úgy határozták meg, hogy azok lehetőleg alkalmasak legyenek a PGD során
feltételezett különböző tüdőkárosító mechanizmusok megraga dására. Ezt követően számos
kutatócsoport alkalmazta mérései sorá n ezen időpontok valamelyikét (60,67,68 ). Prekker és
mtsai pl. a közelmúltban öszefüggést észleltek a P/F ráció korai alakulása (T0) és a 90 napos
poszttransz plantációs mortalitás között (69 ). Más kutatók további időpontok alkalmazásá t is
javasolták (T6 és T12 óra) (70 ). Az egységesítési törekvések ellenére az ISHLT által javasolt
PGD klasszifikáció alkalmazása napjainkig nem honosodott meg igazán a klinikai gyakorlatban .
Az aktuális PGD kuta tások egyik érdekes területe az egyoldali és bilaterális transzplantációk
közötti eltérések vizsgálata. Oto és mtsai. szerint a PGD időbeni lefutása és súlyossága egyoldali
és bilater ális tüdőátültetések után lényegesen eltérő, aminek egyik fő oka, hogy a natív tüdő
jelenléte önmagában rontja a P/F ráció értéket a korai poszttranszplantációs szakban. Ennek
következtében a PGD besorolás alapján nem vonhatóak le megbízható következtetések az
egyoldali transzplantá ciók vonatkozásában (70,71 ), jóllehet ezt pro spektív vizsgálatok ezideáig
még nem erősítették meg. A jelenlegi PGD klasszifikáció mindenesetre még további
finomhangolást igényel, és ennek érdekében további vizsgálatok szükségesek.

64 1.2.2. Incidencia és kimenetel

Nem meglepő , hogy az ISHLT klasszifi káció bezetése előtt közölt vizsgálatok heterogén adatokat
szolgáltattak mind a PGD incidencia, mind a várható kimenetel vonatkozásában, hiszen a
kölünböző munkacsoportok más és más PGD definíciókat alkalmaztak (6 3). A vizsgálatok egy
részében az Acute Res piratory Distress Syndrome (ARDS) kritériumait alkalmazták (Grade 3
PGD), ezek 10 és 25% közötti incidenciáról és közelítőleg 30% -os 30 napos posztoperatív
mortalitás ról számolnak be (58 -60, 62, 72 ). A kevésbé szigorú defíniciókat alkalmazó vizsgálatok
alapján a PGD incidenciája magasabb (50 -57%), ugyanakkor ezek nem észlelt ek emelkedett
mortalitást (73,74 ). Az ISHLT kritériumok megjelenése után számos tanulmány vizsgálta a
betegek további sorsát. Burton és mtsai 180 konszekut ív tüdőtranszplantációt vizsgál va
egyértelmű összefüg gést észleltek a PGD fokozsat, a tüdőfunkció romlása ill. a szövet tani lelet
súlyossága között (75 ). Hasonló korrelációt észleltek a PGD súlyosság és a rövid ill. hosszútávú
túlélés vonatkozásában is, bár a vizsgált alcsoportok között i összehasonlításokat elsősorban a
radiológiai eltérések alapján tették. Az ISHLT klasszifikáció vonatkozásában kiemelkedő
jelentőségűek a minnesotai egyetem kutatói által végzett vizsgálatok. 2006 -ban elsők ként
validálták az ISHLT beosztást, és kimutatták , hogy a Grade 3 PGD megjelenése meghatározó
mind a mortalitási mutatók, mind a kórházi kezelés időtartama szempontjából. (76). Vizsgálatai k
során az első 48 órában mért legrosszabb P/F ráció értéket vették alapul. Kimutatták, hogy a
Grade 3 PGD és a Grade 1-2 PGD fokozatok közötti különbség meghatározó nemcsak a
mortalitás, de számos más kimeneteli eredmény vonatkozásában is . 2007 -ben kiterjeszették
kutatásaikat , és a P/F ráció korai változásait vizsgálva megállapították, hogy a legmagasabb 90
napos morta litás abban a betegcsoportban mérhető, melyben a P/F érték legkevésbé mutat javuló
tendenciát a transzplantáci ót követő első 12 órán belül (69 ). Ugyanebben a csoportban észlelték a
legmagasabb arányú öt éven belüli elhalálozást is. Végül meg kell említeten ünk Whitson és
kutatótársai . munkásságát, akik 1992 és 2005 között transzplantált 374 betegük retrospektív
elemzését végezték el. A PGD súlyosságát a transzplantációt követő első 48 órában osztályozták,
és azt találták, hogy Grade 3 PGD után az 5 ill. 10 é ves túlélés 51 ill. 11% volt. Alacsonyabbnak
észelték a BOS -mentes túlélést is a PGD csoportban, bár ezt az eltérést csak a bilaterális
transzpla ntáltak esetében mutatták ki (77 ).

65 A PGD és BOS közötti összefüggésről számos elmélet látott napvilágot, ugyana kkor a közölt
eredmények ellentmondásosak (78 -82). A közelmúltban Daud és munkatársai közöltek
meggyőző adatokat arról, hogy összefüggés van a PGD és a BOS kockázata között. Retrospektív
vizsgálatukba 337 tüdőtranszplantált betegek vontak be , és azt talált ák, hogy az 1-es stádiumú
BOS kialakulásának kockázata elsősorban a transzplantáció után közvetlenül észlelt PGD fokozat
súlyosbodásától függ (66). Különösen érdekes az a tény, hogy ez az összefüggés egyaránt
független az észlelt akut rejekciós epizódokt ól, limfocitás bronchiolitis sel járó elváltozásoktól és
közösségben szerzett légú ti fertőzésektől is (66). Ezek az eredmények jelentősen hozzájárultak
ahhoz, hogy jobban megérthessük a BOS patogenezisét, pontosabban a korai tüdőkárosodás és a
PGD szerepét a krónikus rejekció során észlelt alloimmun reakció kialakulásában.

1.2.3. Klinikai rizikófaktorok

Számos klinikai tanulmányt indítottak annak tisztázására, hogy mely klinikai kockázati tényezők
játszanak szerepet a transzplantáció utáni PGD kialakulás ában. Ezek közös célja az volt, hogy e
súlyos kimenelű kórkép kezeléséhez vagy legalábbis korai befolyásolásához támpontokat
találjanak. Sajnos, az ismert vizsgálatok jelentős részét kis számú beteganyagon végezték, vagy
azok csak egy centrum anyagát öleli k fel, nemegyszer ma már túlhaladott terápiás módszerekről
szólnak, így eredményeik csak korlátozottan használhatóak. Az azonosított rizikófaktorok donor,
recipiens vagy műtéti eljárástól függőek lehetnek.

1.2.3.1. Donor tényezők

Ezek a rizikófaktorok a donor tüdő már meglévő vagy szerzett tulajdonságait érintik. Más
szolidszerv transzplantációkhoz hasonlóan a taranszplantációs eredmények tüdő vonatkozásában
is rosszabbak idősebb donorok esetén, és a 32 -45 évet meghaladó donoréletkor emeli a PGD
kialakul ásának kockázatát (26,60,68 ). Az átlagosnál fiatalabb donor életkor, az afro -amerikai
rassz és a női nem is kimutathatóan növeli a PGD kialakulásának kockázatát, de ezeket az
adatokat nem validálták és a hátterükben feltételezett öss zefüggések csak hipotet ikusak (60 ).
Egyes vizsgálatokban donor asszociált kockázati tényezőnek bizonyult a dohányos anamnézis is,
de ebben a vonatkozásban is ellentmondásosak az adatok (83,84 ).

66 Potenciálisan donorfüggő kockázatai tényezők között tartják számon az elhúzódó idejű gépi
lélegeztetést, az aspiráció okozta pneumoniát / pneumonitist, a traumás anamnézist és az agyhalál
beállta utáni hemodinamikai instabilitást (83 ). Mindezek a tényezők elméleti megfontolások
alapján összefügghetnek a PGD kialakulásával, de célzott vizsg álatok nem történtek ezek
igazolása céljából, aminek fő oka az alacsony esetszám és a donor gondozási irányelvek nagy
heterogenitása. Prospektív, multicentrikus kohort vizsgálatban mul tivariációs analízissel
vizsgálták 24 és 72 órás időpontokban a PGD rizi kófaktorait, de nem találtak olyan független
donor tényezőt, mely összefüggést mutatott voln a a Grade 3 fokozatú PGD kialakulásával (85 ).
Tény, hogy ezt a vizsgálatot a z Egyesült Államokban még a Lung Allocation Score (LAS)
bevezetését megelőző időszakban folytatták le, ezért lehetséges, hogy a résztvevő centrumok
eltérő donorszelekciós kritériumokat alkalmaztak. Mindez csak aláhúzza annak jelentőségét,
hogy nagy szükség lenne egységes donor gondozási és szelekciós irányelvekre, mert csak azok
érvényesülése esetén lesznek elkülöníthetőek a PGD szempontjából valóban releváns meglévő és
szerzett donor rizikófaktorok.

1.2.3.2. Recipiens függő tényezők

A tüdőtranszplantációt követő kedvezőtlen klinikai eredmények okait kutatva számos vizsgálat
ismert, amely re cipiens függő rizikófaktorokat elemzett , ezek közü l is kiemelendő Barr és mtsai
kutatómunkája (67). Fontos látni, hogy a legtöbb tanulmány nem elsősorban a PGD kockázati
tényezőit vizsgálta, és legtöbbjükről megállapítható, hogy alacsony esetszámokkal és eltérő PGD
definíciókkal dolgoztak. Mindezek alapján nincsenek meggyőző adataink arról, hogy az életkor, a
nem, a rassz, a testsúly, esetlegesen társuló máj – vagy vesebetegség, balszívfélelégtelenség,
cukorbetegség vagy valamilyen műtétet megelőző tartós g yógyszerhatás (szteroidok,
katekolaminok) közül valamelyik tényező is közvetlenül fokozná a P GD kialakulásának
kockázatát (67 ). Ugyanez igaz az előzetes mellkasi műtét vagy a transzplantációt megelőzően
végzett gépi lélegezetés vonatkozásában is.
Egyértelm űen kimutatható azonban, hogy a recipiensben mért emelkedett pulmonális artériás
nyomás növeli a PGD kialakulásának kockázatát. Whitson és mtsai. leírták, hogy az emelkedett
pulmonális nyomás növeli a Grade 3 fokozatú PGD fellépésének kockázatát a transzpl antáci ót
követő első 48 úrán belül (68 ), és számos más tanulmány rámutatott, hogy a recipiens pulmonális

67 artériás hipertónia (PAH) diagnózisa és a PGD kialakulása között szor os összefüggés mutatható
ki (59,60,74 ). Ez az összefüggés szekunder PAH eseteiben nem olyan szoros, bár Lee és mtsai.
közelmúltban közzétett tanulmánya szerint a műtét során észlelt emelkedett pulmonális artériás
középnyomás és a 72 órás időpontban regisztrált Grade 3 fokozatú PGD között független
összefüggés igazolható, függetlenül a recipiens alapbetegségétől (85 ). Az alapbetegségek
vonatkozásában egyébként nem tárhatóak fel egyértelmű összefüggések, jelenlegi ismereteink
szerint a PGD kockázata COPD –s betegekben a legalacsonyabb (60,72 ,86). A purulens és
restriktív tüdőmegbetegedések kel kapcsolatosan nem igazolható ilyen egyértelmű kapcsolat, bár
egyes vizsgálatok arra utalnak, hogy a diffúz parenchymás tüdőbetegségek esetébe n gyakoribb a
PGD kialakulása (67,85 ).

1.2.3.4. Műtéti tényezők

A transzplantációs műtét típusa, nevezetesen hogy egy – vagy kétoldali átültetést végzünk -e,
jelenlegi ismereteink alapján nem befolyásolja független kockázati tényezőként a PGD
kialakulását. Ebben a vonatkozásban k ülönösen zavaró tény, hogy egyrészt a bilaterális
szekvenciális tüdőátültetések során g yakoribb a szívmotor (cardiopulmonary bypass=CPB)
használata, másrészt a PAH -s betegeknél nagyobb arányban végeznek kétoldali tüdőátültetést –
mindezek miatt szinte lehetlen értékelhető következtetéseket levonni. A PGD és a CPB
használata közötti összefügg és – annak indikációjától függetlenül – ellentmondásos: a műtétet
megelőzően észlelt PAH gyakoribb azokban a betegcsoportokban, melyek transzplantációját
szívmotor támo gatásával végzik, és ugyanezeknél gyakrabban alakul ki PGD is, ezért a CPB és a
PGD közö tti öss zefüggés nehezen tisztázható (87 ). Egyes centrumok tapasztalata szerint a
hosszútávú eredmények és a korai posztoperatív halálozás rosszabb az olyan recipiensek
esetében, melyeknél a CPB alkalmazását nem indokolta pulmonális art ériás hipertónia (86 ). Ezzel
ellentétben mások szerint a PGD vonatkozásában a CPB alka lmazása nem bizonyult független
kockázati tényezőnek, és a korai posztoperatív eredmények azoknál a betegeknél, melyeknél a
CPB indikációja nem a pulmonális artériás hipertónia volt, hasonlóak voltak, mint a
keringéstámogatás nélkül végzett műtéteket követ ően (60,88 ).
Egy másik sokat vizsgált kockázati tényező a vérpótló szerek alkalmazása. Korábban már
kimutatták, hogy bilaterális tüdőátültetések, szívmotor használata, Eisenmenger szindróma vagy

68 cisztás fibrózis műtéte után a transzplantációt köető első 24 órában szignifikánsan m agasabb a
transzfúziós igény (89 ). Ebben a tanulmányban ugyan nem elsősorban a PGD kialakulását
vizsgálták, de megfigyelték, hogy az un. transzfúzió asszociált tüdőkárosodás (transfusion -related
lung injury = TRALI) a PGD -hoz nagyon hasonló, ARDS -szerű tünet együttes képében
jelentkezik (90 ). A közelmúltban végzett multicentrikus tanulmányok ugyan független
asszociációt igazoltak a vértranszfúziós készítmények adása és PGD kialakulása között, de a
pontos kiváltó mech anizmus ma sem vil ágos (85,91 ). Elképzelhető, hogy ischémia/reperfúziós
károsodás (ischaemia/reperfusion injury = IRI) az a PGD -t „előkészítő‖ esemény, mely a
pulmonális endothelt aktiválva elindítja a gyulladásos neutrophil sejtek kötődését és így beindul
ill. állandósul a z a tüdőkárosító folyamat, mely et a TRALI kapcsán észlelünk (92 ). Ezzel
szemben persze az is lehetséges, hogy a TRALI -ként leírt tüdőkárosító folyamat ráépül és
felerősíti a már meglévő enyhe IRI folyamamatát, ami végül manifeszt PGD képében
jelentkezik. A TRALI tehát lehet a PGD kialakulásának egyik oka, annak következménye, vagy
attól független patomechanizmus is.
A magas PGD kockázatú betegek korai, megbízható azonosítása m a még nem megoldott. A
megoldásban segíthet az ISHLT PGD definíció és klass zifiká ció további finomítása, valamint
egységes donorgondozási irányelvek és donor akceptációs kritériumok alkalm azása . Mindehhez
további prospektív, multicentrikus vizsgálatok szükségesek.

1.2.4. Patogenezis és tranzlácionális kutatások

Mai ismereteink szerin t a PGD kialakulásában több patomechaniz mus együttes hatása
érvényesül . Bár a tüdőátültetés folyamata (agyhalál, pulmonári szöveti ischémia, hideg
szervkonzerválási eljárások, reperfúzió) és a PGD klinikai megjelenése között ma már számos
összefüggés ismer t, egészében mégis keveset tudunk. Egyrészt tudjuk azt, hogy a reaktív oxigén
szabadgyökök (reaktive oxygen species = ROS) károsító hatása i kulcsfontosságűak a PGD
kialakulásában (93). Az endothelre és epithelre kifejtett közvetlen károsító hatáson túl a reaktív
szabadgyökök további gyulladásos kaszkádokat indít anak el , adhéziós molekulákat aktivál nak
és emeli k egyes ismerten tüdőkárosító hatású alv adásfokozó faktorok szintjét (91, 94 -96).
Van der Kaaij és mtsai az IRI vizsgálatára alkalmas krónikus állat modellt fejlesztettek ki, és azt
vizsgálták, hogy az IRI kötelezően PGD kialakulását e redményezi -e? Az ilyen modell arra is

69 alkalm as, hogy a PGD rövid – és hosszútávú következményeit vizsgáljuk . Különösen izgalmas
kérdés, hogy a különböző típusú tüdőkárosít ó mechanizmusok milyen összefüggésben vannak a
krónikus allograft rejekcióval (BOS). Az ilyen összefüggések megvilágítására alapvetően
állatkísérletek vagy tranzlácionális kutatások alkalmasak. A következőkben néhány közelmúltban
publikált tanulmány segíts égével szeretném a fontosabb összefüggéseket tárgyalni.
Wilkes munkacsoportja nagyon izgalmas eredményeket közölt egy a köz elmúltban azonosított
tüdő antigén, az V -ös típusú kollagén ellenes rövidtávú és tartós immunitásás jelentőségéről.
Patkánymodellben igazolták, hogy az IRI felfedi a kollagén V antigént, és az ilyen lymphociták
IL-17 és IL 23 expresszi ó útján rejekciót indukálnak (98 ). Később azt is vizsgálták, hogy a
transzplantáció előtti kollagén V ellenes celluláris immunitás milyen befolyással van a PGD
kialakulására. 55 transzplantációra váró betegen meghatározták a kollagén V ellenes elhúzódó
típusú túlerzékenységet, és azt találták, hogy 72 órával a transzplantáció után a kollagén V
reaktív betegekben mért P/F ráció szignifikánsan elmaradt a n on-reaktív csoporthoz képest (99 ).
Vizsgálatuk azt sugallja, hogy kollagén V specifikus Th -17 memóriasejtek által aktivált örökletes
immunitás valamilyen szerepet játszik a PGD kialakulásában. A donorban és recipiensben
létrehozott mátrix metalloproteáz inhib íció tehát az egyik lehetséges út a kollagén V expozíció és
ezúton az IRI indukálta gyull adásos reakció csökkentésére (100 ). A BOS incidencia és súlyosság
is összefügg a kollagén V specifikus tartós immunválasszal, ezt transzplantált betegek perifériás
véréből izolált mononukleáris sejteken folytatott 7 éves prospektív vi zsgálat során sikerült
igazolni (101 ).
Bharat és munkatársai szintén a PGD indukálta gyulladásos reakció és a krónikus allogaft
rejekció közötti összefüggést kutatták, és alloant itestek (a nti-human leukocita ellenes anti gen
(HLA) ellenes antitestek) ill. LUMINEX assay segítségével vizsgáltak citokineket és
kemokineket 127 tüdőtranszplantált betegben (102 ). A PGD -s betegeken emelkedett
proinflammatorikus mediátorszinteket mértek a korai posz ttranszplantációs szakban. 5 évvel a
transzplantáció után a PGD betegcsoportban magasabb 2 -es típusú de novo anti -HLA alloantitest
szinteket mutattak ki. Arra következtettek, hogy egyes, a PGD során felszabaduló
proinflammatorikus cytokinek az allograftban HLA -II típusú antigenek expresszióját idézik elő.
Vagyis a transzplantációt követő PGD során kialakuló gyulladásszerű állapot és az egyidejűleg
fokozódó donor HLA -II expresszió mechanisztikusan összekapcsolja a PGD és a BOS
kialakulását (102 ).

70 Az IRI -t követő komplement aktiváció valószínűleg több mechanizmus útján is súlyosbítja a már
kialakult károsodást, elsősorban a simaizomkontrakció és az érpermeábiltás fokozódása érdemel
említést (103 ). Westall és mtsai. C3d és C4d komplement faktor gra ft depozíci óját vizsgálták a
korai poszt -transzplantációs szakban, és azt összehasonlít ották a klinikai lefolyással (104 ). Azt
találták, hogy a komplement reakció fokozott PGD vagy infekció kapcsán, de nem emelkedett
akut celluláris rejekció és krónikus rejekció eset eiben. Vizsgáltak egy olyan 9 betegből álló
alcsoportot is, melyeknél korai BOS alakult ki, de sem akut rejekciós epizód, sem CMV fertőzés
nem szerepelt az anamnézisükben, és az allograftban itt is antitest -mediált rejekció szövettani
jeleit és szignifikán san emelkedett C3d/C4d depozíciót észleltek.
Ezek és más vizsgálatok is arra utalnak, hogy a PGD során zajló tüdőkárosodás folyamata
egyértelműen befolyásolja az allograft hosszú távú alloimmunitását. Csak a patomechanizmus
részletesebb megismerése biztos íthat lehetőséget arra, hogy célzottan befolyásolhassuk ezt az
összefüggést.

1.2.5. Megelőzés és kezelés

1.2.5.1.Megelőzés

Az IRI és a PGD megelőzése érdekében folytatott korábbi kutatások fő iránya a tüdőkonzervá lási
eljárások fejlesztése volt. A külö nböző technikák alkalmazása kapcsán a preszerváziós oldatok
menyiségét, hőmérsékletét, összetételét és az alkalmazott perfúziós nyomást, valamint a szállítás
során alkalmazott inflációs és ventillációs paramétereket vizsgálták. Ennek következtében
különbö ző protokollok jöttek létre az egyes intézmények gyakorlatában, és ez nagymértékben
nehezíti az öszzehasonlító elemzéseket. A tüdőTX során kialakuló PGD megelőzését célzó
kontrollált, randomizált tanulmányok száma elenyésző, és bár nem hoztak klinikai áttö rést, az
alábbiakban röviden ismertetjük azokat.
Az egyik vizsgált, potenciális PGD -prevenciós szer a belégzett nitrogén oxid (inhaled nitric oxide
= iNO), hiszen az iNO ismert jótékony hatásai – pulmonáris vazodilatáció, a kapilláris integritás
helyreáll ítása, a leukocita adhézió és a trombocitagggregáció megelőzése – alapján erre
alkalmasnak tűnt (52 ). Meade és mtsai prospektív, kettős vak randomizált tanulmányban
vizsgálták a transzplantáció előtt profi laktikusan adott iNO hatását (105 ). Az iNO bevitel t a

71 reperfúzió után 10 perccel indították, és nem találtak különbséget a PGD incidenciában. A
közelmúltban nagyon hasonló vizsgálatsorozatot végeztek Botha és mtsai, az iNO adását
közvetlenül a reperfúzió után kezdték meg, de sem a Grade 3 PGD incidenciába n, sem a gázcsere
paraméterekben, sem a neutrofil szekvesztráció mértékében, sem a bronchoalveoláris lavage
(BAL) mintában mért proinflammatorikus cytokinek szintjében nem észl elték a hatóanyag várt
kedvező hatását (106 ). A későbbie kben még tárgyaljuk, hogy manifeszt PGD esetetében az iNO
alkalmazása jótékony lehet, de profilaktikus szerként nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket.
Két másik szert is vizsgáltak rendomizált, placebo -kontrollált tanulmány keretében: az oldható
complement receptor -1 inhibitort (soluble complement -1 inhibitor = sCR1), és a BN 52021
trombocita -aktiváció ellenes faktort. Keshavjee és mtsai ill. Zamora és mtsai 28
tüdőtranszplantált betegnek adtak sCR1 -t a reperfúzió e lőtt közvetlenül, és az így előkezelt
betegek 50% -át 24 órán belül extubálni tudták, míg ez az arány a kontroll csoportban csak 19%
volt. A kezelt csoportban rövidebb volt a gépi lélegeztetés időtartama, és az intenzív osztályon
töltött napok száma is alacsonyabbnak bizonyult (107,108 ). Mindezek ellenére nem észleltek
szignifikáns javulást a mért P/F ráció értékek, a perioperatív mortalitás, az észlelt rejekciós és
infekciós epizódok incidenciája és a kórházi bennfekvés időtartama vonatkozásában. A BN
5202 1 trombocita -aktiváció ellenes faktort Wittwer és mtsai vizsgálták olyan 24
tüdőtranszplantált betegen, akiknél a szert az explantáció során használt perfúziós oldatba ill. a
reperfúziót követően közvetlenül a recipiensnek is beadták (109). Az első 12 óráb an ugyan
javultak az oxigenizációs és radiológai paraméterek, de további tartós jótékony hatást nem tudtak
igazolni. Mindezek az eredmények kis esetszámok tapasztalatait összegzik, és bár bíztatóak,
rámutatnak arra is, hogy a PGD patogenezise rendkívül öss zetett, és ezért nehéz olyan speciális
támadáspontokat találni, melyek befolyásolása szignifikáns hatással lehet a PGD incidenciára
vagy mortalitásra.
A szervkon zerváló oldatok összetételét az évek során számtalan szempontból módosították, a fő
cél a transzplantáció utáni korai graft funkció javítása és a hideg ischémiás idő meghosszabbítása
volt. A PGD incidencia csökkentése szempontjából leghatásosabbnak az extra celluláris típusú
preszervációs o ldatok bizonyultak (30, 110 ). A közelmúltban Oto és mtsai végeztek
összehasonlító vizsgálatokat 157 konszekutív tüdőtranszplantáció kapcsán a három
legelterjedtebben használt preszervációs oldattal (Perfadex, Euro -Collins é s Papworth). A korai
klinikai paraméterek (oxigenáció, PGD fokozatok, intenzív osztályon töltött idő, 30 napos

72 mortalitás) vonatkozásában ugyan nem észleltek szignifikáns különbségeket a három oldat
között, tendenciálisan azonban mégiscsak a Pe rfadex telje sített legjobban (111 ). Az elvégzett
multivariancia analízis is azt igazolta, hogy Perfadex alkalmazását követően 48 órával
szignifikánsan alacsonyabb a Grade 2 és 3 fokozatú PGD incidenciája.
A reperfúziós technika és a PGD közti összefüggést Barr és mtsa i vizsgálták behatóan (67 ). A
szervpreszervációs fázisban kialakult ischémiát követő reperfúzió során neutrofil migráció,
kapilláris eltömeszelődés és gyulladásos kaszkádreakciók beindulása ill. kiteljesedése figyelhető
meg, melyek együttesen a PGD kialaku lása irányába hatnak. Schnickel és mtsai 100 egymást
követő transzplantáció során módosított repe rfúziós eljárást alkalmaztak (112 ). A technika
lényege az, hogy a közös pulmonális törzset vagy a fő tüdőverőéret kanülálták, majd a reperfúziót
fehérvérsejt s zűrt, nitroglycerint tartalmazó, szabályozott pH -jú és kálcium szintű, glutamáttal és
dextózzal dúsított recipiens vérrel végezték . Ezt követően mintegy 10 percen át k ontrolláltan
alacsony reperfúziós nyomást tartottak fenn, még a CPB támogatás megszüntete tése ill. a
pulmonális artériás érfogó megnyitása előtt i periódusban . A súlyos PGD (definíciójuk szerint P/F
ráció < 150, a mellkas röntgenen egyidejű infiltráció) incidencia 2%, a 30 n apos túlélés aránya
97% volt (112 ).
A PGD prevenció lehetőségeit számos más ígéretes vizsgálatban keresték , számos új hatóanyagot
vizsgáltak állatmodelleke n is, de csak a jövőben fog eldőlni, hogy az előzetes eredmények
mennyiben lesznek alkalmazhatóak a széleskörű gyakorlatban. Látnunk kell azt is, hogy a
legtöbb vizsgálat é rtékel ését megnehezítik a kis esetszámok, és a különböző centrumok által
alkalmazott eltérő protokollok. Potenciális hatónyagok megbízható bevizsgálását csak
multicentrikus tanulmányoktól várhatjuk. Kézenfekvő lenne pl. a metalloproteáz inhibitorok
jövőben i széleskörű tesztelése, de mint más kísérletes hatóanyagok esetében is, a humán
vizsgálatokat limitálják a biztonsági és költségszempontok. A PGD -t befolyásoló, potenciálisan
non-toxikus és könnyen alkalmazható egyik alternativ megoldás az antioxidáns és
gyulladáscsökkentő folyamatok dietetikus befolyásolása lehet, hasonló eljárást sikerrel
alkalmaztok álatk ísérletes IRI modellekben (113,114 ).

73 1.2.5.2. Kezelés

A már kialakult PGD kezelése lényegében tüneti. A mai szemlélet szerint a kezelés irányelvei
hasonlóak az ARDS esetében alkalmazottakkal. A barotrauma megelőzése szempontjából fontos
a túlfeszítést kerülő, kíméletes lélegeztetés, az IRI vonatkozásában jelentős kapilláris
permeabilitás fokozódás miatt kerülni kell a fokozott folyadékbevitelt (52 ). Fontos tény, hogy az
ARDS irodalomból átvett PGD kezelési stratégiákat módszeresen nem értékelte egyetlen klinikai
tanulmány sem. Így a posztoperatív kezelés centrumonként jelentősen eltér egymástól. A
következőkben néhány kísérletes kezelési eljárást tárgy alunk.
Láthattuk, hogy a profilaktikus iNO kezelés nem bizonyult hatásosnak a PGD kivédésében, de
klinikai körülmények között, már kialakult PGD esetében mégis jótékony hatású lehet. Ezt a
tapasztalatot ugyan számos esettanulmány és beszámoló megerősített e (115 -117), de ismert
olyan vizsgálat is, amely nem észlelt semmilyen hatást a PGD alakulásá ra (118 ). Tény az, hogy a
túlélési mutatók vonatkozásában egyetlen randomizált klinikai vizsgálat sem történt, ezért az iNO
kezelés PGD esetében nem javasolható s zélesebb körben. Adása elsősorban súlyos hipoxémia
és/vagy pulmonális artériás nyomásemelkedés esetén lehet indokolt. Még egyszer utalva az
ARDS -szel kapcsolatos tapasztalatokra: az iNO jótékony hatásai látványosak lehetnek , de
sokszor csak átmenetiek (52 ). Hasonló a helyzet az inhalációs prosztaciklin esetében: ez is
nagyon hatásos pulmonális értágító szer, de hatásossásága PGD kezelésében nem bizonyított.
Elsősorban olyan, tüdőátültetés után refrakter hipoxia kezelésére alkalmazzák, mely pulmonális
hipert onia talaján kialakult elhúzódó jobszívfélelégelenséghez társul.
Az extrakorporális membrán oxigenációt (ECMO) tüdőtranszplantáció után elsősorban olyan
súlyos, terápiarefrakter hipoxia eseteiben vizsgálták, amikor a PGD hemodinamikai inst abilitással
együt t lépett fel (72,119,120 ). Számos centrum közös tapasztalata alapján az ECMO kezelés
súlyos PGD esetében életmentő eljárás, ha azt a PGD manifesztációja során lehetőleg korán, de
legké sőbb 7 napon belül megkezdik (52 ). Jelenleg is számos vizsgálat zajlik a nnak érdekében,
hogy melyek az ECMO kezelés optimális irányelvei (kanülálás helye, a támogatás időtartama, a
terápia kezdete) és hogyan mérsékelhetőek a szövődmények (vérzéses komplikációk,
szívtamponád, veseelégtelenség).
A torontói munkacsoport közzétet t egy analízist, melyben egy nagy, 31.340 különféle ECMO
indikációt átfogó regiszter adatait vizsgálva a tüdőtranszplantációval összefüggő eseteket vettek

74 górcső alá. Céljuk az volt, hogy pontosabban meghatározzák az ECMO kezelés optimális
stratégiáit, his zen kevés centrum rendelkezik széleskörű tapasztalattal a tüdőtranszplantáció és az
ECMO kezelés összefüggéseiről (121 ). Az összesített túlélési arányt 42% -osnak találták, 151
esetből összesen 93 betegnél sikerült az ECMO támogatást megszüntetni a pulmonál is statusban
bekövetkezett javulásnak köszönhetően. Mindez azt jelzi, hogy az ECMO valóban hatásos
mentőeljárás. 2007 -ben a Wisconsini Egyetem készített retrospektív elemzést 22
tüdőtranszplantált betegről, akiknél posztoperatív ECMO támogatást alkalmaztak . A 30 napos, 1
éves és 5 éves mortalitást 75, 54 ill. 36% -osnak találták. Az ECMO kezelésben részesült beteg
jelentős része többs zervelégtelenségben halt meg (122 ). Ők is úgy találták, hogy a későn indított
ECMO kezelés mortalitása 100%, ahogyan ezt más tanulmányokban is láthattuk (123 ).
Több munkacsoport vizsgálta azt a kérdést, hogy érdemes -e a transzplantációs műtét során
szívmotor helyett ECMO támogatást használni, és ez valyon befolyásolja -e a hosszútávú
eredményeket. Mi is retrospektív vizsgálatnak v etettük alá saját beteganyagunk azon 130 esetét,
melyeknél a tüdőtranszplantáció során hemodinamikai vagy respiratorikus instabilitás miatt
intraoperatív ECMO támogatást alkalmaztunk. 51 esetben az ECMO támogatást prolongáltuk a
posztoperatív időszakba, és ezek közül 5 esetben súlyos PGD kialakulása miatt ismételt ECMO
kezelési periódus vált szükségessé. A tisztán introperatív támogatást igénylő eseteket vizsgálva a
perioperatív eredmények és a hosszútávú túlélési adatok alapján arra a következtetésre jutot tunk,
hogy az ECMO alkalmas a szívmotor helyettesítésére (44 ) (33.ábra) .

75

33. ábra : ECMO perioperatív alkalmazása saját beteganyagunkban. A tiszta intraoperatív
támogatás indikációját vizsgálva nem észleltünk szignifikáns elt érést a túlélési görbében
(baloldalt)(44)

Ko és munkatársai is ECMO -t alkalmaznak szívmotor helyett, és tapasztalataikat összegezve nem
észleltek fokozott vérkészítmény igényt az ECMO alkalmazása kapcsán (124 ). A venoarteriális
ECMO kanülálást ingvinális behatolásból végezték, így a műtéti területet nem zavarták a
szívmotorhoz használatos bypass kanülök. Egy német munkacsoport ezzel ellentétes
tapasztalatokról számolt be, ők az ECMO csoporttal szemben szívmotor használatát követően
jobb 90 napos túlélést, alacsonyabb vérkészítmény igényt és rövidebb műtéti időket regisztráltak
(125). Az ECMO alkalmazás különösen pulmonális hipertóniás betegek transzplantációja
kapcsán előnyös, több centrum – köztük mi is – ezeket az eseteket szívmotor helyett ECMO
támogatás sal transzplantálja (124,126,127 )(34. és 35 . ábra) .

0 500 1000 1500 2000
Days postoperative0,00,20,40,60,81,0Survival (%)
CPB
ECMO
no support

Kaplan Meier Survival – Intraop. support
0 500 1000 1500 2000
Days postoperative0,00,20,40,60,81,0Survival (%)
Intraop +/-
prolonged
No ECMO
Postop
ECMO

Kaplan Meier Intra-vs. postoperative ECMO

76

34. ábra: Perioperatív morbiditási mutatók PPH -s betegek transzplantációja kapcsán saját
beteganyagunkban (127)

35. ábra: Hemodinamikai paraméterek PPH -s betegek transzplantációja kapcsán saját
beteganyagunkban (127)
( = szívperctérfogat l/min,  = PAPsyst Hgmm  = PAPmean Hgmm)

77 Az ischémia -reperfúzió során megfigyelték a tüdő surfactant funkció károsodását is, ami
következményes alveoláris kollapszust, kiegyensúlyozatlan ventillációs -perfúzi ós eloszlási
viszonyokat és romló oxigenizációt okoz, ez mind olyan tényező, ami szerepet j átszhat a PGD
kialakulásában (52 ). A külső surfactant bevitel álatkísérletekben kedvezően befo lyásolja az IRI
folyamatát (128,129 ). Tranzlácionális kutatások adatai is arra utalnak, hogy az exogén surfactant
bevitel javíthatja az oxigenáci ót és a tüdő complience -t (130 -132). Ezek alapján Kermeen és
mtsai 106 konszekutív tüdő ill. kombinált szív -tüdő transzplantációt vizsgáló sorozatukban 6
súlyos IRI -s betegnek bronch oszkópiás úton az egyes szegmentális bronchusokba instillált
surfactant -t. Az IRI -t a transzplantációt követő 72 órán belül észlelt mellkasi infiltráció, romló
oxigenizáció vagy csökkenő tüdöcompl ience alapján határozták meg (133 ). Az észlelt mellkasi
infiltráció valamennyi esetben 24 órán belül felszívódott, és a 19 hónapos túlélés 100% -os volt
(133). Nem kontrollált vizsgálatról lévén szó, az eljárás széleskörű alkalmazása előtt még további
megerősítő tanulmányok szükségesek.
Más ígéretes terápiás eszközö kről is tudunk. Állatkísérletekben (patkány, sertés) az N –
acetilcisztein adása mérsékli az IRI kialakulását, valószínűleg a surfact ant-t védő mechanizmus
útján ( 134, 135). Vizsgálják az oxidativ stressz okozta transcripcionális aktiváció szelektív
inhibáci ójának lehetőségeit is, pl. a p38 és a c -jun kinase reakciósorozatban (pathway). Wolf és
mtsai p38 és c -jun kinase gátlókat adtak IRI -s patkányoknak, és szignifikáns csökkenést figyeltek
meg nemcsak a transkripciós faktor aktivációban, de a tüdőkárosodást jelző markerek szintjében
is. Adataik alapján feltételezhetjük, hogy az oxidativ stressz okozta tüdőkárosodásban
kulcsszerepet játs zanak a tüdő makrofág sejtek (136 ).

1.2.6. Molekuláris markerek

Jelenleg nem ismerünk a PGD előjelzésére alkalmas molekulá ris vagy genetikai markereket.
Azonosításuk kiemelkedő jelentőségű lenne, és a cél nem is tűnik elérhetetlennek, hiszen a
közelmúlt eredményei alapján már közel jutottunk a PGD molekuláris és genetikai hátterének
megismeréséhez. Ha sikerülne megbízható bio markereket azonosítani, nemcsak bepillantást
nyerhetnénk a PGD patomechanizmusába, hanem az érintett betegek prognózisát is jobban meg
tudnánk határozni.

78 Az akut tüdőkárosodás legkülönbözőbb formáit, de különösen az IRI -t vizsgálták szélesebb
körben moleku láris ujjlenyomat technikákkal (137,138 ). A kapott adatok klinikai
alkalmazhatósága ma még nehezen határozható meg. Ray és mtsai PGD -t produkáló donor tüdők
genetikai vizsgálata során számos, a normál csoporttól eltérő gén expresszióját írták le.
Különbség eket találtak a szignalizációt, az apoptosist és a stressz -aktivációt szabályozó génekben
(139). Ma még korai lenne messzemenő következtetéseket levonni, de körvonalazható, hogy
egyrészt a tüdődonorok genetikai profilja és hasonlóan azonosított recipiens r izikócsoportok
meghatározása alapján értékes prognosztikai következtetések vonhatók le, másrész ezek az
információk a szervallokációban is segíthetnek bizonyos rizikópárosítások kiszűrésében.
A közelmúltban Calfee és mtsai új markert izoláltak, mely az I -es típusú alveoláris sejtek
károsodását jelzi. Ezek a sejtek a fontos szerepet játszanak az alveoláris folyadéktranszport
szabályozásában és a tüdőödémás állapot utáni helyreállításban. A reperfúzió után 4 órával mért
emelkedett RAGE szint (RAGE=receptor f or advanced glycation end -products) mindig elhúzódó
lélegeztetéssel és meghosszabbodott intenzív osztá lyos kezelési idővel társult (140 ). Érdekes
módon a vizsgált 20 beteg esetében a PGD hasonló prediktív értéke lényegesen gyengébbnek
bizonyult, ami alapjá n azt remélhetjük, hogy egyes biomarkerek szenzitivitása és prognosztikus
értéke meghaladhatja a klinikai paraméterekét. Saját tanulmányunkban a szérum vaszkuláris
endoteliális növekedési faktort (vascular endothelial growth factor = VEGF) vetettük vizsgá lat
alá. Ez a faktor az érpermeábilitás fő szabályozója. Azt találtuk, hogy a transzplantáció előtt mért
VEGF szint szignifikánsan magasabb volt a Grade 3 PGD -s betegeken, mint a Grade 1 -2 PGD -s
és a kontroll egy edek esetében (141 ) (36. ábra) .

79

36. Ábra :. A transzplantáció előtt mért átlagos szérum VEGF konce ntráció az egyes PGD
fokozatokban. Szignifikáns eltérés a PGD Grade 0 és a kontrollcsoporthoz képest, p=0,0009
PGD Grade 2 és p=0,0001 PGD Grade 3 esetében.  p= 0,0007 PGD Grade 1 –hez képest (140) .

Minthogy a PGD pathomechanizmusa multifaktoriális term észetű, nem meglepő, hogy más
munkacsoportok más potenciális markereket is azonosítottak. Ilyenek többek között e gyes
cytokinek, mint az IL -8 (142 ) és az I L-6/IL-10 (143 ), a fokozott alvadáskészséget, a fibrinolízis
vagy a sejtadhézió károsodását jelző szá rum indikátorok ( 144,91), és a donorban mért csökkent
vénás pO2 szint (145 ). Ezeket a potenciális markereket szélesebb körben történő alkalmazásuk
előtt azonban még nagyobb beteganyagon, prospektív tanulmány okban is be kell vizsgálnunk
(145).

1.2.7. Nem dobogó szívű donorok, ischémiás idő és PGD

Az életmentő tüdőátültetésre egyre nagyobb számú végállapotú tüdőbetegségben szenvedő
páciens vár, és a szűkös donorszervkínálat miatt a tradicionálisan használt agyhalott, megtartott
keringésű donorokt, vagy má s elnevezés szerint un. neurológiai halálokú donorok (donors of
neurological determinant of death = DNDD) helyett egyre inkább a „nem dobogó szívű‖

80 donorok, vagy más néven kardiális halálokú donorok (donors of cardiac determinant od death =
DCDD) kerültek az érdeklődés homlokterébe. Szívmegállás után a donortestben maradó tüdő
mintegy 1 órás meleg ischémiás időt tolerál. Nem tudjuk, hogy a PGD incidencia és súlyosság
vonatkozásában ez a meleg isémiás periódus összevethető -e a hagyományos DNDD donorokból
kiemelt, nemegyszer jelentősen prolongált hideg isémiás idő hatásaival. A hideg isémiás idő és a
PGD összefüggését DNDD donorokban ugyan számos vizsgálat tanulmányozta, de az
eredmények nagy eltéréseket mutatnak. Mai feltételezésünk szerint a DCDD donorokból kiemelt
donortüdőben a meleg ischémiás periódus ideje alatt lényegesen eltérő hatások érvényesülnek,
elsősorban az agyhalált követő autonóm instabilitási periódus hiánya következtében. Ez jelenleg
intenzív kutatás tárgya, és a jövőbeni ismeretek alapján m egnyílhat a lehetőség a DCDD donorok
széleskörű felhasználására. Neyrinck és mtsai kimutatták, hogy DCDD donorokból explantált
tüdőben 1 órás meleg ischémia után az IRI tünetei enyhébbek, mint agyhalott donorban az
agyhalál után 5 órán á tin situ lélegeztet t tüdőben (147 ). Kísérletek történtek a meleg ischémia
tolerancia javítására is a cadaverbe juttatott nebulizált N -acetylcisztein (antioxidáns szer),
valamint iv. adott nitroglycerin (nitrogén oxid forrás ) és a mikrotrombusok oldására hivatott
fibrinolíti kus szerek alkalmazásával (148-150). Amennyiben hasonló tanulmányok segítségével
sikerülne a kérdésre megoldást találni, az elképesztő mértékben növelhetné a donorszámot, és
alapvetően megváltoztatná a donorgondozás irányelveit.

1.2.8. Következetések

Áttekintettük a PGD klinikai jelentőségét a tüdőtranszplantációban, és azt láttuk, hogy mind a
rövid, mind a hosszútávú eredmények további javulásának egyik kulcsa a PGD különböző
mechanizmusainak mélyebb megértése. Csakis ez alapján találhatunk hatásos teráp iás szereket. A
donorok és recipiensek PGD rizikóprofilját molekuláris és genetikai módszerekkel tárhatjuk fel.
A PGD klasszifikáció finomítása érdekében a klinikai kutatómunkában olyan kimeneteli
paraméterek meghatározására kell törekednünk, ami könnyen s tandardizálható és használható
adatokat szolgáltat. Végül, a nem dobogó szívű donorok ill. a élődonáció körüli számtalan
technikai kérdés megoldása után vizsgálnunk kell majd ezen eljárások hatásait a PGD incidencia
és pathogenesis szempontjából.

81 2. CÉLK ITŰZÉS

Az International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) adatai szerint az elsődleges
tüdő graft elégtelenség (PGD ) a tüdőátültetés utáni korai halálozás mintegy egyharmadáért
felelős. (1 51). Mai ismereteink szerint a PGD oka a tüdő allo graftot ért repetitív traumatizáló
epizódok együttes hatása. A legfontosabb tényezők az agyhalál, a preszerváció és
szervkonverzálás körülményei valamint a reperfúziós időszak hatásai. (93).
A PGD klinikailag jellemzően súlyos reperfúziós tüdőödéma képéb en jelentkezik. A kialakult
tüdőödéma kezelésének általánosan elfogadott és alkalmazott pillérei a magas légúti
nyomásokkal végzett aggresszív lélegeztetési eljárások és az intravénásan alkalmazott pozitív
inotróp szerek kombinált alkalmazása. Ez a terápiá s koncepció azonban sok szempontból
ellentmondásos, hiszen a hiperinfláció és a pulmonális arteriolás nyomás emelkedése további
tüdőkárosodást idéz elő.
Számos klinikai és kísérletes adat alapján ismert, hogy mind a kontrollált, alacsony perfúziós
nyomás, mind a protektív, alacsony térfogatokkal végzett lélegeztési módok kedvezően
befolyásolják a károsodott tüdő regenerációját ( 152-156). Tüdőtranszplantáció esetében
venoarteriális extrakorporális membrán oxigenizáció (v/a ECMO) alkalmazásával egyszerre
biztosítható mind az alacsony nyomású kontrollált reperfúzió, mind az alacsony térfogatokkal
végzett protektív lélegeztetés. Az ECMO kezelés általánosan elfogadott és alkalmazott
indikációja a már manifeszt súlyos graft elégtelenség. (44,123 ). Ezen túlmenően, a
transzplantáció során szívmotor (cardiopulmonary bypass = CPB) helyettesítésére is
alkalmazható, és ebben az esetben az ECMO támogatás a posztoperatív szakba prolongálható,
ami optimális reperfúziós körülményeket biztosít a transzplantált allograft szám ára (127).
Klinikai körülmények során végzett megfigyeléseink során azt észleltük, hogy ezzel a terápiás
koncepcióval még marginális donorszervek átültetését követően is kiváló korai graft funkció
biztosítható (127) .
Kutatásunk célja az volt, hogy standa rdizált kísérletes körülmények között, a human
körülményekkel összehasonlítható, nagyállaton beállított transtplantációs modellen vizsgáljuk a
súlyosan károsodott donortüdők korai allograft funkcióját intraoperatív és posztoperatív
prolongált v/a ECMO támo gatás alkalmazása mellett.

82 3. MÓDSZER EK

A kísérleteket az Osztrák Állatkísérletes Szabályzat (1988) útmutatásainak megfelelve végeztük,
és azokat a Bécsi Orvostudományi Egyetem Etikai Bizottsága engedélyezte. Ezen túlmenően, a
kísérleteink a National In stitutes of Health által kiadott, a National Society for Medical Research
által megfogalmazott and the „Guide for the Use of Laboratory Animals― című útmutatóban
rögzített irányelvek betartásával végeztük
(NIH publication 96 -03, revised 1996).

3.1. KÍSÉR LETI CSOPORTOK

32 egészséges sertést használtunk (German Large White). Ezekből 16 állat agyhalott donorként,
16 tüdőtranszplantációs recipiensként került felhasználásra. Az agyhalál beálltát követően 4
órával a donortüdőket kiemeltük és 22 órás hideg isc hémiás időtartamot biztosítva tároltuk. A
transzplantációs műtét során balodali tüdőátültetést végeztünk, majd a reperfúziót követően 1
órával a job b tüdőfelet kirekesztettük.
A 16 recipiens sertést két csoportra osztottuk:
A csoport: 8 sertés, melyeket E CMO támogatás nélkül transzplantáltunk, és a
posztoperatív szakban standard lélegeztést végeztünk 10 ml/tskg légzési volumen (tidal
volume = TV) alkalmazásával
B csoport: 8 sertés, melyeket intraoperatív és 22 órára prolongált posztoperatív ECMO
támogatáss al transzplantáltunk, és a posztoperatív szakban protektív lélegeztést végeztünk
5 ml/tskg TV alkalmazásával.
Funkcionális vizsgálatokat végeztünk 10 perccel az ellenoldali job b tüdőfél kirekesztése után
(time point 1 = TP 1), 1 órával később (time point 2 = TP 2), és 22 órával később (azaz 1 órával
az ECMO támogatás megszüntetése után) a B csoportban (time point 3 = TP 3).
Összehasonlítottuk a graft funkciót a két csoport között az oxigenizáció, pulmonális artériás
nyomás, a dinamikus tüdőcomplience és az extravaszkuláris tüdő víztartalom (wet to dry ratio)
alapján (37.ábra) .

83
AGYHAL ÁL
EXPLANT ÁCIÓSLTX bal
SLTX balCC jobb
CC jobb
ECMO TÁMOGAT ÁS
4h 22 h 1h 1h 1h 20h
Timepoint 1 Timepoint 2 Timepoint 3
1. nap 2. nap 3. napDonor műtét Tárolás Két tüdő Allograft dependens állapot
A
B
Reperf úzió37. ábra: A kísérleti elrendezés folyamatábrája (CC jobb=jobb tüdő kirekesztése, SLTX
bal=Baloldali tüdőátültetés)

3.2. DONORMŰTÉT

3.2.1. Anesztézi a:

Az invazív artériás nyomásméréshez szükséges katétert (Smiths Medical, Germany) a jobboldali
arteria carotis interna -ba vezettük be. A gyógyszerek adásához és a folyadékpótláshoz szükséges
centrális vénás kanült a vena jugularis interna -ba helyeztük. A Swan -Ganz katétert ( 7.5 F méret,
Vigilance, Edward Lifesciences; USA) a vena jugularis externán keresztül úsztattuk fel. A
vizeletkiválasztás monitorizálás céljából ballonkatétert helyeztőnk a közvetlenül a hólyagba also
median laparotómia útján. A pr emedikációt 20 mg/kg Ketamin (Ketavet, Pharmacia Upjohn) +

84 1,76 mg/kg Acepromazin (Vanastress, Vana, Austria) IM adása biztosította. Az anesztézia
bevezetését 15 mg/kg Thiopental, 15 mg Piritramid (Dipidolor, Janssen -Cilag Pharma, Austria),
and 20 mg Roc uroniumbromid (Esmeron, Organon, Netherlands) IV adásával, fenntartását 0,1
mg/kg/h Piritramid, 10 mg/kg/h Propofol (Propofol Fresenius 2%, Fresenius Kabi, Austria), az
izomrelaxációt 0,1 mg/kg/h Rocuroniumbromid iv. adásával végeztük. Valamennyi állatban teljes
heparinizációt biztosítottunk 300 NE/tskg Na -Heparine (Heparin Immuno, EBEWE Pharma,
Austria ) iv. segítségével, amit közvetlenül az aorta lefogása előtt adtunk be. Ch 8 méretű tubussal
(Rüsch, Germany) végeztük az endotracheális intubációt. A léleg eztetőgépen (Dräger Primus,
Dräger Lübeck, Germany) az alábbi beállításokat alkalmaztuk: TV 10ml/kgBW, f 20/min, FiO 2
0,5 – 1,0, I:E 1:2, PEEP 5 cmH 2O, a kilégzésvégi széndioxid szintet (ETCO 2) 40 Hgmm
célértéken tartottuk.

3.2.2. Agyhalál beállítása :

Az anesztézi a bevezetését ill. fenntartását követően az állatokat hasra fordítottuk. A koponycsont
trepanációja után ballonkatétert helyeztünk a dura mater fölé, majd az óvatosan az extradurális
térbe vezettük. Az agyhalál előidézéséhez a ballont fokoz atosan feltöltöttük 25 ml folyadékkal
(10 + 5 + 5 ml 10 perc alatt, majd 30 perc elteltével újabb 5 ml). A tüdőexplantációt 4 órával
később indítottuk.

3.2.3. Donortüdő explantáció:

A klinikai gyakorlattól eltérően a donor állatok nem részesültek szteroi d lökéskezelésben, mert
semmilyen módon nem akartuk befolyásolni az agyhalál okozta tüdőkárosítás
patomechanizmusait. Az agyhalott donorállatot hátára fordítottuk, és median sternotomiát
végeztünk. Dohányzacskóöltést helyeztünk a pulmonalis artériás törzsb e a jobb kamra kiáramlási
pálya közelében, és bevezettük a perfúziós kanült. Lefogtuk mindkét vena cava -t, majd az aorta
ascendens -t, és a perfúzió kivezetéséhez megnyitottuk a bal pitvari fülcsét. A tüdőperfúziót 50
ml/tskg alacsony káliumtartalmú, extrac elluláris típusú hűtött dextrán oldattal (LPD) (Perfadex® ,
Vitrolife, Gothenburg, Sweden) végeztük, melyet előzetesen 0.3 ml/L Tris -pufferrel aktiváltunk.
Eközben mindkét pleurális űrt és a mediastinumot fiziológiás sóoldatból készített jegkásával

85 hűtöttü k. Ebben a fázisban a tüdőt 50% oxigénkeverékkel lélegezettük. A szervkiemelés során a
tüdők, a szív és a nyelőcső eltávolítása egy blokkban történt, és a trachea gépi varratsorral történő
lezárása előtt a tüdőket mérsékelten inflatáltuk. A szervblokkot tö rlőkendőkbe burkoltan, LPD
oldatban úszva, szigetelt hűtőládában jéggranulátummal 4°C –ra hűtve 22 óráig tároltuk.

3.3. RECIPIENS MŰTÉT

3.3.1. Anesztézia:

A recipiens állatok anesztéziája megegyezett a donorállatok esetében alkalmazott eljárásokkal .
Egyszeri 5000 NE Na -Heparint adtunk, és antibiotikus perevenciót végeztünk and 500 mg
Imipenem adásával (Tienam, Merck Sharp & Dohme, Netherlands). Az immunszuppressziót
egyszeri IV 500mg Methylprednisolone (Solu -Medrol, Pharmacia Upjohn, Belgium) adása
biztosította, melyet közvetlenül a reperfúzió előtt adtunk be.

3.3.2. Implantáció

A donortüdők beültetése során a hörgőanasztomózis elkészítéséhez tovafutó varrattechnikát
alkamaztunk, 4/0 PDS fonallal. Hasonlóan tovafutó varratokkal, 5/0 Prolene fona llal végeztük az
arteria pulmonalis és a bal pitvar csatlakoztatását. A beültetett tüdőn a szokásos ante – és retrograd
vérátáramoltatással légtelenítést végeztük, és eltávolítottuk a perfúziós oldat maradékát, majd az
artériás érfogó részleges megnyitásáva l 10 perces kontrollált reperfúziót biztosítottunk . 1 órával
később a jobb tüdőt kirekesztettük. A transzplantált tüdőfél lélegeztetését már a reperfúzió során
megkezdtük, az A csoportban standard paraméterekkel, a B csoportban alacsony légzési
volumenek alkalmazásával. A kísérlet végén az állatok elölését a bal arteria pul monalis
lefogásával végeztük el (38. ábra)

86

38.ábra: Baloldali kísérletes tüdőtranszplantáció műtéti képe (sertés).

3.3.3. ECMO menedzsment

A B csoport á llataiban integrált hőcserélővel rendelkező ECMO rendszert (Medtronic
Biomedicus portable bypass system, Medtronic, Minneapolis, MN, USA) alkalmaztunk …szálas
oxigenátorral (Medtronic CPMPCB Affinity BPX -80, Medtronic, Minneapolis, MN, USA). A
torakotómia után dirket centrális artériás kanülációt végeztünk az aorta ascendens -en (Medtronic
DLP 22F Curved Tip), majd vénás kanülálást a vena cava inferioron (Medtronic DLP 32F Single
Stage). Mind a kanülök, mind az extrakorporális keringés csőrendszere heparini zált
felszínbevonattal rendelkezett (Medtronic Carmeda BioActive Surface). A rendszer feltöltésére
200 ml Ringer laktát oldatot használtunk. Az áramlást a kezdeti perctérfogat 50% -ra állítottuk be.
Ezt a beállítást alkalmaztuk a teljes transzplantációs per iódus idejére, és fenntartottuk további 22
órán keresztül (39. ábra) . Ezt követően fokozatosan csökkentettük (weaning periódus), majd
megszüntettük az extracorporális keringéstámogatást. 1 órával később (time point 3) elvégeztük a
funkcionális méréseket.

87

39. ábra: ECMO támogatással végzett baloldali tüdőátültetés a kísérleti műtőben, a jobboldali
képen a centrifugális pumpa

3.4. MÉRÉSEK

Valamennyi artériás vérgáz vizsgálati mintát a jobb arteria carotis interna -ból vettük, legalább 10
perces FiO 2=1,0 alkalmazásával végzett teszt lélegeztetési periódust követően (ABL800 Flex
Radiometer Copenhagen, Denmark). A szívfrekvenciát, a szisztémás artériás nyomást, a vér
oxygen telítettségét, a centrális vénás nyomást és a pulmonális artériás nyomást folyamatosan
monitoroztuk (PPG Hellige, Germany). A dinamikus compliance mérését volumenkontrollált
lélegeztőgépen mértük (Dräger Primus, Drägerwerk Lübeck, Germany). A tüdőbiopsziákat az
also lebeny első széléből vettük. A biopsziás dara bokat lemértük, majd 800C –on konstans
súlyukig szárítottuk. A tüdő víztartalmát a következő képlet alapján számítottuk: Százalékos
szöveti víztartalom = ((nedves súly – száraz súly) / nedves súly) x 100.

A mért adatok átlag, median és tartam értékekeit ö sszehasonlítva ellenőriztük valamennyi
változó eloszlásának szimmetriáját ellenőriztük, és nem találtunk asszimetrikus eloszläsokat.
Ezért a mért adatok leírásakor átlagot és átlagos eltérést használtunk, és a csoportok közötti
összehasonlításokat függet len mintavételes (?) t -teszt segítségével végeztük el. A csoportok
közötti kimeneteli eredményeket ismételt variancia analízisnek vetettük alá (RM -ANOVA),

88 elsődleges autoregresszív covariancia struktúra meghatározásával. Csoport és idő közötti
kölcsönhatás t feltételeztünk, és ha szignifikáns kölcsönhatást észleltünk, Bonferroni -Holm szerint
korrigált p -értékeket számítottunk a csoportok különböző időpontokban történő
összehasonlításához. Egyébként a csoportok közötti eltéréseket egyformának feltételeztük
valamennyi mérési időpontban, és szokásos p -értéket számítottunk az RM -ANOVA modell
szerint. Ezt az analízist megismételtük úgy is, hogy az eredeti értékeket azok besorolásával (?)
helyettesítettük, hogy meglássuk, valyon az eredményeket befolyásolta -e, hogy normál eloszlást
feltételeztünk. Nem találtunk különbséget a szignifikanciák eloszlásában, ami az eredmények
megbízhatóságát támasztja alá. Hasonlóan nem észleltünk számottevő eltéréseket más típusú
covariancia struktúrák meghatározását követően sem. A tú lélést exakt log -rank teszt segí tségével
hasonlítottuk össze (157 ). Valamennyi teszt kétoldalú volt. A statisztikai számításokat SAS
System v9.2 (2008 SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) segítségével végeztük

89 4. EREDMÉNYEK

A mért alapértékek vonatkozásába n nem észleltünk számottevő különbséget a két vizsgált csoport
között (1 0.táblázat).

10. táblázat : A két kísérleti csoportban mért alapértékek (BD = agyhalál; CC = aortalefogás
időpontja a donorban, CIT=hideg ischémiás idő ). A megadott számok átlagérték ek ± standard
eltérés

A csoport B csoport P érték (t -test)
Recipiens s úly (kg) 54±4 57±8 >0.2
Donor súly (kg) 59±5 60±9 >0.2

P/F ráció agyhalál előtt (mmHg) 500±82 532±44 >0.2
Compliance agyhalál előtt (ml/cmH 2O) 31±5 33±5 >0.2
Wet/dry ratio % agyhalál előtt (%) 82.1±2.6 80.7±2.9 >0.2
PAPmean agyhalál előtt (mmHg) 19.9±1.1 20±1.9 >0.2

Időtartam BD -CC (perc) 268±37 263±72 >0.2

P/F ráció agyhalál után 4 órával (mmHg) 501±48 505±33 >0.2
Complie nce agyhalál után 4 órával (ml/cmH 2O) 32±8 32±5 >0.2
Wet/dry ratio % agyhalál után 4 órával (%) 82.4±1.3 80.7±2.9 >0.2
PAPmean agyhalál után 4 órával (mmHg) 18.1±2.0 18±2.1 >0.2

CIT (perc) 1281 ±76 1312 ±80 >0.2

PAPmean alapérték a recipiensben (mmHg) 20.8±2.3 20.3±1.6 >0.2

90

4.1. TÚLÉLÉS:

A B csoport túlélése jobb volt, mint az A csoporté. (100% versus 50% time point 2 idején
összehasonlítva, p = 0.026 ) (40. ábra)

40. ábra Túlélés alakulása az egyes mérési időpontokban

A csoport: Valamennyi állat t üdőédéma és következményes hypoxia tünetei között elpusztult. 1
állat már 28 perccel a reperfúzió után elhalt, így nem érte el time point 1 méréseket. 3 további
állat még a time point 2 előtt elhalt. A fennmaradó 4 állat közül 2 közvetlenül a time point 2 után,
a többi 3 órával később halt el.

B csoport: Valamennyi állat túlélt, és egy kivétellel valamennyi állatot sikerült leválasztani a 22
órán át végzett ECMO támogatásról. Ez az egy állat kritikus hemodimamikai instabilitással
reagált összesen 3 levál asztási kísérlet után is, tüdőödémára utaló klinikai és szövettani jeleket
azonban nem észleltünk. A fennmaradó 7 állat a time point 3 utáni időszakban is stabil állapotban
Survival (n)
8
7
4
08 8 8 8
0123456789
After Reperfusion TP1 TP2 TP3
tnGroup A
Group B**
* p = 0.026

91 volt, és további 3 óra elteltével sem észleltünk állapotrosszabodást. Ezt követ ően a kísérleteket
termináltuk (41. és 42. ábra)

41. ábra: Súlyos tüdőödéma (A csoport, baloldalt) és sértetlen graft (B csoport, jobboldalt) képe

42. ábra: Ép tüdőparenchyma (B csoport, balodalt) és súlyos tüdőödéma (A csoport, jobboldalt)
sszövettani képe

4.2. FUNKCIONÁLIS EREDMÉN YEK :

4.2.1. Oxygenizáció:

Az oxigenizációs indexet (P/F ratio) vizsgálva nem észleltünk különbséget az A és B csoport
között sem a reperfúziót követően (291 ±88 mmHg ve rsus 338±73 mmHg, p>0.2), , sem 10

92 perccel az allograft dependencia kezdete után (time point 1) ( 137±148 versus 150±87mmHg,
p>0.2). Timepoint 2 időpontban vizsgálva, az átlagos P/F ratio az A csoportban túlélő 4 állatban
elmaradt a B csoporthoz képest (96±4 1 versus 178±114 mmHg, p>0.2). 1 órával az ECMO
támogatás leválasztása után (time point 3) a B csoport állataiban kiváló allograft funkciót
észletünk (323±129 mmHg). Ha összehasonlítjuk azokat az értékeket, melyeket mindkét
csoportban akkor mértünk, amikor az állat 1 órája az új transzplantált tüdőtől dependens volt (A
csoport: timepoint 2, B csoport: timepoint 3), szignifikánsan job eredményeket látunk a B
csoportban (96±41 mmHg versus 323±129 mmHg, p=0.002) (43. ábra).

43. á bra. Az átlagos artériás paO 2 szint időbeni alakulása (FiO 2=1.0 mellett). BD=agyhalál,
TP=time point

4.2.2. Pulmonális artériás nyomás

Az pulmonális középnyomás magasabb volt az A csoportban mind a pneumonektomiát követően,
mind közvetlenül a reperfúzió után (28.5 ±4.5 mmHg versus 18.6±3.9 mmHg, p=0.002, és
Mean arterial paO2 at FiO2=1,0 (mmHg)
0100200300400500600
Donor before
BDDonor 4h after
BDAfter
Reperfusion
(both lungs)TP1 TP2 TP3
tmmHgGroup A Group B
n=7n=8
n=4n=8n=8
n=8
**
***** p = 0,27
** p = 0,002

93 28.9±7.2 versus 18.8±2.1, p=0.002). Time point 1 idején is észlelhető különbség volt az A és B
csoport között ( 38.4±7.7 versus 32.9±7.1 mmHg, p=0.048). Time point 2 idején az A csoport 4
állatában mért pulmonális nyomás jelentősen meghaladta a B csoportban mért értéket (45.3±4.1
versus 33.6±4 mmHg, p=0.006). 1 órával az ECMO támogatás leválasztását követően (time point
3) a B csoport állataiban megközelítően normális pulmonális artériás középnyomást mért ünk
(24.1±5.4 mmHg). Ha ezt az értéket megint összevetjük az A csoport korreszpondáló
időpontjában (time point 2) regisztrált értékkel (45.3±4.1), az eredmény szignifikánsan jobb a B
csoport javára (p<0.001) (44. ábra) .

44. áb ra. Az átlagos pulmonális artériás nyomás (mPAP) időbeni alakulása

4.2.3 Tüdő complience

Time point 1 idején a tüdő complience16±8 ml/cmH 2O volt az A csoportban, és 13±3 ml/cmH 2O
a B csoportban (p>0.2), time point 2 idején ugyanez 11±1 ml/cmH 2O vers us 14±3 ml/cmH 2O
mean PAP (mmHg)
05101520253035404550
Baseline After left
pneumonectomyAfter Reperfusion
(both lungs)TP1 TP2 TP3
TimemmHgGroup A
Group Bn=8
n=8n=8n=7n=4
n=8* p = 0,0062
** p = 0,0005*
**
***

94 eltérést mutatott (p>0.2). Ha ismét összehasonlítjuk az A csoport time point 2 complience értéket
a B csoport time point 3 complience értékkel (11±1 ml/cmH 2O versus 16±5 ml/cmH 2O), az
ECMO csoportban jobb allograft paramétereket látunk ( p>0.2) (45. ábra).

45. ábra. Az átlagos tüdőcomplience időbeni alakulása ( BD=agyhalál, TP=time point

4.2.4. Wet -to-dry ratio

A vizsgált csoportokban nem észleltünk jelentős különbséget a tüdő víztartalom vonatkozásában.
A Wet-to-dry ratio 82.7±4.2% volt az A csoportban, ill. 76.0±7.4% a B csoportban timepoint 1
idején (p>0.2), 78.5±3.5% az A csoportban és 76.8±5.3% a B csoportban timepoint 2 idején
(p>0.2), és 76.9±9.1% a B csoportban timepoint 3 idején (46. ábra)

Lung compliance
05101520253035
Donor before
BDDonor 4h
after BDTP1 TP2 TP3ml/cmH2OGroup A
Group Bn=7
n=4n=8n=8n=8n=8

95

46. ábra. Az átlagos % -os tüdővíztartalom időbeni alakulása. BD=agyhalál, TP=time point

mean EVLW %
72747678808284
Donor before BD Donor 4h after BD TP1 TP2 TP3Group A
Group Bn=7
n=8n=4n=8n=8n=8n=8
n=8
n=8

96 5. MEGBESZÉLÉS

Kísérleti eredményeink azt mutatják, hogy súlyosan károsodott donortüdő is sikeresen
transzplantálható lehet, ha a kezdeti reperfúziós időszakban optimális körülményeket biztosítunk.
Amint láttuk, a kísérleteink során agyhalott donorból kiemelt és 22 órás hideg ischémiás
tárolásnak kitett donortüdők sorsa konvencionális technikával végzett szervátültetést követően
kivétel nél kül a súlyos primer graft elégtelenség ill. tüdőödéma. Ez kivédhető, ha két tényező
együttes hatása érvényesülhet:
1. A pulmonális érpályán átáramló keringő vértérfogat csökkentése 22 órára meghosszabbított
reperfúziós időszak során és
2. az ezen időszak alatt végzett kíméletes, alacsony légzési volumenekkel végzett tüdőprotektív
lélegeztetés együttesen biztosítja, ami a külső oxigenizációnak köszönhetően válik lehetővé.
Ilyen körülmények között egyrészt elindulhatnak az allograft endogén regenerációs fol yamatai,
másrészt eleve nem indulnak el azok kaszkádszerű pathomechan izmusok, melyek végsősoron a
PGD kialakulásához vezetnének.
A transzplantáció során ismert tüdőkárosodás már az agyha lott donorban megkezdődik
(158,159 ). A hideg perfúziós oldat fiziológi ástól eltérő összetétele és hőméréséklete további
stresszt jelent a tüdő érpálya endothelium számára. Ez – különösen a hideg ischémiás tárolás
időszakában – reaktív oxygen szabad gyökök keletkezését eredményezi. Ilyen körülmények
között az endothel sejtek érzékenysége fokozódik mechanikus behatásokkal szemben, melyek
következményes elektrofiziológiai és biok émiai reakciókat indítanak el (93 ).

A tüdő ischémiás -reperfúziós károsodás complex mechanizmusok összessége, ennek megfelelően
számos támadáspont adó dik a beavatkozásra. Ilyen lehetőség az agyhalál által triggerelt
tüdőkárosító folyamatok befolyásolása, a szervkonzerválás vonatkozásában a perfúziós és tárolási
kondíciók optimalizálása, és nem utolsósorban a reperfúziós időszak során meginduló
kaszkádsz erű károsító mechanizmusok megszakítása.

A kontrollált reperfúzió .jelentőségére kísérleti adatok hívták fel először a figyelmet. Okamoto és
Allen kimutatta, hogy regionális szívizomszövet ischemia után 20 perces kontrollált reperfúzió
lényegesen protekt ívebb, mint a 10 perc időtartam ú (160,161 ). Halldorsson és Bhabra

97 bizonyította, hogy tüdőtranszplantációt követően a reperfúzió első 10 perce döntő jelentőségű: ha
ezen időszak alatt a pulmonalis artériás nyomást csökkentjük, az mérsékli a tüdő reperfúziós
károsodását (152 ,162). Arra vonatkozóan azonban, hogy a kontrollált reperfúziós időszak
lényeges meghosszabbítása további előnyökkel jár -e, nem állnak rendelkezésünkre kísérletes
adatok.
A kontrollált reperfúzió jelentőségét azonban klinikai megfigyelések is alátámasztják. Bilaterális
szekvenciális tüdőátültetés során, amennyiben a műtétet szívmotor támogatása nélkül végezzük, a
második tüdő implantációjakor az első tüdő a teljes szívperctérfogat áramlásával szembesül.
Ennek következménye a ―first lung syn drome‖ -ként ismert, interstitialis ödémaképződéssel járó,
radiológiailag jellegzetes infiltratív elváltozásokkal jellemezhető tünetegyüttes. Ez az oka annak,
hogy számos transzplantáló centrum a kétoldali tüdőátültetést rutinszerűen szívmotoros
támogatássa l végzi, a kisvérkört elkerülő extrakorporális bypass ugyanis kedvező reperfúziós
körülményeket biztosít elsősorban az elsők ént beültetett tüdő számára. (163 ).
Hasonló következtetések vonatók le az ex -vivo tüdőfelmérés technikák eredményei alapján.
Steen é s munkatársai nem -dobogó -szívű donorokból (non -heart -beating donor = NHBD) lokális
hűtést követően explantáltak, majd vizsgáltak tüdő allograftokat. Az allograftok funkcionális
felmérését ex -vivo perfúziós technikával végezték, és ennek során észlelték és felhívták a
figyelmet arra, hogy a pulmonális artériás nyomást 20 Hgmm alatti értéken kell tartani a teljes
ex-vivo perfúziós időszak alatt (164 ). Hasonló elveket alkalmazott Egan is human tü dők ex vivo
vizsgálata során (165 ). Mindezek a megfigyelések alát ámasztják azt a feltételezést, hogy a
pulmonalis artériás áramlás csökkentése a korai reperfúziós időszakban döntő tényező lehet a
súlyos reperfúziós károsodás megelőzésében. Nincsenek azonban adataink arra vonatkozóan,
hogy milyen hosszú az az optimális i dőtartam, amely során ilyen reperfúziós körülmények
szükségesek.
A kontrollált reperfúziós időszak meghosszabítása a postoperative szakba v/a ECMO
alkalmazásával lehetséges. Ko és mtsai. alkalmaztak először ECMO támogatást 5 PPH -s beteg
transzplantációja s orán, amit a műtét után több órára prolongáltak (124 ). Valamennyi beteg
transzplantációja eseménytelenül zajlott, és kiváló korai graft működést észleltek. Az intra – és
posztoperatív prolongált ECMO támogatással kapcsolatos első saját tapasztalatainkat mi is súlyos
pulmonális hypertoniában szenvedő betegek kezelése kapcsán szereztük. 17 beteget

98 transzplantáltunk ezzel az eljárással, és valamennyi esetben kiváló szervfunkciót é szleltünk a
műtétet követően (127 ). Ebből a tapasztalatból kiindulva fokozatosan k iterjesztettük az ECMO
alkalmazását klinikánkon, végül standard eljárásként helyettesítettük vele a szívmotor haszn álatát
transzplantációk során (44 ). A pulmonáris keringés hatásos csökkentésén túl további kedvező
hatásnak bizonyult, hogy a prolongált ECMO támogatás mellett rendkívül protektív lélegeztetés
vált lehetővé.
Jól ismert, hogy az ilyen alacsony légúti nyomásdokkal és csökkentett légzési térfogatokkal
végzett lélegeztetési technikák kedvezőek mind a tüdőkárosodás megelőzése, mind a már
károsodott tüdő gyógyulása vonatkozásában. A hagyományos lélegegeztetési technikák során
jellemzően 10 -15 ml/tskg közötti légzési térfogatok használatosak. Állatkísérletekből ismeretes,
hogy az ilyen nagy légzési térfogatokkal történő lélegeztetés során a pulmonalis epithelium és
endothelium felszakad, ami következményes tüdőgyulladást és gyulladásos mediátorok
felszabadítását eredményezi (166,167 ). Hasonló megállapításokra jutottak egy patkányokon
végzett single lung transz plantációs kísérlet során is (168 ). Mindez ek a kísérletes eredmények
egybevágnak a klinikai megfigyelésekkel. Az Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)
munkacsoport kontrollált, multicentrikus randomizált vizsgálat során arra a következtetésre jutott,
hogy a hagyományoshoz képest csökkentett l égzési volumenek alkalmazásával végzett kevésbé
aggresszív lélegeztetési eljárások kedvezően befoly ásolták a klinikai kimenetelt (154 ). Ezek az
adatok azt a szemléletet támasztják alá, hogy az aggresszív lélegeztetési módok – melyek sokszor
elkerülhetetlen ek az edekvát oxigenizáció biztosítása érdekében – önmagukban is súlyosbítják ill.
fenntartartják a tüdőkárosodást. Pontosan ez az a mechanizmus, mely döntő jelentőségű a tüdő
allograft szempontjából a reperfúziós időszakban.
ECMO támogatást számos indikác iós körben alkalmazhatunk, a legfontosabb a
tüdőtranszplantáció és a súlyos tüdőkárosodás kezelése. A közelmúltban hatásos kezelési
eljárásnak bizon yult súlyos ARDS kezelésében (169 ). Az ilyen helyzetben alapvetően az ECMO
biztosítja a gázcserét, és ezzel olyan kíméletes légzésterápia alkalmazását teszi lehetővé, ami
optimális körülményeket teremt a tüdő regenerációja számára. Hasonló terápiás koncepciót
dolgoztak ki Iglesias és mtsai. Ennek lényege a ―tüdő pihentetése‖ (to put the lung on rest), ezzel
biztosítva a gyógyulás körülményeit.

99 Eljárárásuk során statikushoz közelítő lélegezteési beállításokat alkalmaztak, miközben a
gázcserét egy pumpa nélküli extrakorporális membrane rendszeren át biztosították (interventional
lung a ssist device , iLA, Novalung) (170). Hasonló tapasztalatok ismertek poszttranszplantációs
graft elégtelen ség ECMO kezelése alapján is (119,121 ,171,172 ,173).
Első saját tapasztalataink során nagy benyomást tett ránk az a megfigyelés, hogy transzplantáció
során kialakult rendkívül súlyos tüdőödéma is rövid időn belül látványosan javul a v/a ECMO
kezelés hatására. Mindezek alapján egyértelművé vált, hogy a v/a ECMO terápia jelentősége
nemcsak az, hogy fenntartja a vitális funkciókat a súlyos tüdőkárosodás időtartama alatt, hanem
azon túlme nően, közvetlenül segíti a a tüdő regenerációját. E kedvező hatás két mechanizmuson
alapul: csökkenthető a pulmonalis artériás áramlás, és elkerülhetőek a veszélyes lélegeztési
beállítások.
Természetesen nem könnyű a klinikai megfigyelésekből objektív köv etkeztetéseket levonni,
hiszen a klinikai szituációk rendkívül heterogének. Ezért döntöttünk úgy, hogy a klinikai
megfigyelésekből levont hipotézis validálását standardizált körülmények között, súlyosan
károsodott allograftra beállított kísérletes modellen végezzük el. Ebben a modellben az agyhalál
és a prolongált 22 órás hideg ischémiás idő együttes károsító hatása érvényesült, és az A
csoportban, ahol konvencionális transzplantációs technikát használtunk, egységesen súlyos PGF
kialakulását figyelhettük me g. Az agyhalál addicionális károsító hatása minden bizonnyal
döntően súlyosbította a szervkárosodást, hiszen Steen és mtsai, hasonló körülmények között, de
agyhalál nélkül beállított modellen lényegesen jobb funkcionális eredményeket mértek a vizsgá lt
dono r tüdők vizsgálatakor (163 ). A kísérletben megválasztott mérési időpontokat azok klinikai
jelentősége szerint határoztuk meg: Time point 1 = 10 perccel az ellenoldali tüdő kirekesztése
után (azaz az állat dependens a transzplantált tüdőtől), time point 2 = 1 órával később. Tekintettel
arra, hogy a B csoportban ebben az időpontban a részleges ECMO támogatás hatása érvényesül,
ezeket megvizsgáltuk 1 órával az ECMO támogatásról történő elválasztás után is (ugyancsak
teljes dependencia állapota, time point 3). Tekintettel arra, hogy összehasonlíthassuk a
csoportokat 1 órával a teljes dependencia kialakítását követően, és figyelembe véve, hogy az A
csoportból egy állat sem élte meg a time point 3 idejét, összehasonlítottuk a B csoport time point
3 adatait az A cs oport time point 2 mérési adatival is. Az így összehasonlított eredmények
megdöbbentőek. Az A csoportban minden állatban súlyos reperfúziós ödéma lépett fel, és

100 valamennyien elpusztultak röviddel time point 2 előtt vagy közvetlenül azt követően. Ezzel
ellentétben a B csoportban egy kivételtől eltekintve valamennyi kísérleti állatot sikeresen
leválasztottunk az ECMO támogatásról, ezt követően kiváló allograft funkciót észleltünk, és ez a
további órák alatt is változatlanul megtartott maradt. Az egyetlen álla t, mely nem volt
elválasztható az extrakorporális támogatásról, hemodinamikai instabililtást mutatott, de PGD
kialakulásának jeleit nem észleltük. Ezzel egybevágóan egyérelműen job funkcionális
paramétereket mértünk a B csoportban. Ellentmondásos megfigyel és, hogy a wet -to-dry ratio az
A csoportban time point 2 idején nem volt magasabb mint a B csoportban. Lehetséges
magyarázat, hogy eddig a mérési időpontig 4 állat már elpusztult reperfúziós ödéma tünetei
között, és az eredmények a túlélő, jobban teljesítő egyedek adatait összegzik. Függetlenül ettől, a
wet-to-dry ratio ebben a modellben nehezen interpretálható paraméternek tekinthető, más szerzők
is észlelték a tüdő víztartalom csökkenését kísérletes rep erfúziós körülmények kapcsán
(165,174).

101 6. KÖVETKEZT ETÉSEK
Eredményeink alapján számos fontos tény vált világossá. Kísérletes modellünkben a
tüdőkárosítást a hosszú hideg ischémiás idő váltotta ki az agyhalál következtében már
―előkárosodott‖ szervben. Ez a kombináció nyilvánvalóan olyan súlyos károsodást j elent a donor
tüdő számára, hogy konvencionális transzplan táció során a súlyos graft elégtelenség
kivédhetetlenül bekövetkezik. Ha a transzplantációt v/a ECMO segítséggel végezzük, és a
támogatást a reperfúziós időszakban 22 órára prolongáljuk, stabil hemo dinamikai és
oxigenizációs körülmények biztosíthatóak ebben a nagyon kritikus időszakban, és kivédhető a
tüdő további reperfúziós károsodása. Ez a 22 órás időtartam elegendőnek tűnik ahhoz, hogy az
agyhalál és hideg ischémiás idő okozta graft károsodás hel yreálljon és azt követően kiváló graft
funkció alakuljon ki. Mindez arra utal, hogy donorszervek károsodása a transzplantáció során két
lépcsős folyamat. Az első fázisban, a tárolás és a beültetés során alakul ki az endoteliális
sejtkárosodás és a kapillár is permeábilitás csökkenése. A súlyosabb károsodás a második
fázisban következik be, amikor az előkárosodott graft suboptimális reperfúziós körülményekkel
szembesül.
Ebben a fázisban a prog resszív tüdőkárosodás súlyos PGD kialakulását idézi elő. Mindezek
értelmében azt a követezetést vonhatjuk le, hogy a reperfúziós körülmények jelentőségét és a
reperfúzió kritikus időtartamát eddig alábecsülték. Amint láttuk, v/a ECMO alkalmazásával
csökkenthető a pulmonális érpályán átáramló perctérfogat, egyúttal protekt ív lélegeztetés válik
lehetségessé, mindez együttesen képes biztosítani azt, hogy kivédjük a graft károsodás további
súlyosbodását és lehetőséget biztosítsunk a már bekövetkezett károsodások gyors
regenerációjához. Továbbra sem tudjuk pontosan meghatározni , hogy mennyi idő szükséges a
tüdő számára az ischémiás károsodás utáni regenerációhoz. Az nyilvánvaló, hogy ez az idő
lényegesen hosszabb a transzplantációt követően általánosan alkalmazott 10 -15 perces kontrollált
reperfúziós időnél. Saját klinikai és kí sérletes tapasztalataink alapján ez az idő 8 -12 óra, ha az
ECMO támogatást pre-emptive indikációval, a PGD korai tüneteit észlelve alkalmazzuk, és 24 -48
óra, ha súlyos, manifeszt PGD kezeléséről van szó. A maximális légzéstámogatás okozta
progresszív barot rauma és hemodimaikai instabilitás elkerülése érdekében korai ECMO
támogatás alkalmazását javasoljuk tüdőtranszplantációt követő tüdőfunkció romlás esetén.

102 Eredményeink jelentősek lehetnek marginális donorszervek transzplantációja során, és ezzel a
bemut atott eljárás alkalmas lehet a jelenlegi donorszerv pool növelésére. Mindez hozzájárulhat
azokhoz a z általunk is, és világszerte folytatott intenzív erőfeszítésekhez, melyek célja marginális
donor tü dők ex -vivo rekondicionálása (164,165,175 ) (47. ábra) .

47. ábra. Ex vivo humán tüdőperfúziógyakorlatunkban

103 7. ÖSSZEFOGLALÁS

7.1. ÖSSZEFOGLALÁS

A tüdőtranszplantáció számos végállapotú tüdőbetegségekben az egyetlen gyógyító eljárás.
A perioperatív mortalitás egyik fő oka a PGD. Szerző Magyarországon első sebészként végzett
donortüdőkivételt, és végez tüdőátültetéseket a hazai ellátásra kijelölt bécsi transzplantációs
centrumban.
Klinikai munkánk során azt észleltük, hogy posztoperatív prolongált ECMO támogatással a PGD
kivédhe tő, és preemptiv ECMO mellett még marginális donorszervek átültetését követően is
kiváló korai graft funkció biztosítható. Azt feltételeztük, hogy a v/a ECMO alkalmazásával
biztosítható kontrollált reperfúzió és protektív lélegeztetés kedvezően befolyásolj a a károsodott
tüdő regenerációját.
A klinikai megfigyelésekből levont hipotézis validálását standardizált körülmények között,
súlyosan károsodott allograftra beállított kísérletes modellen végeztük el. Kísérletes
modellünkben a tüdőkárosítást a hosszú hid eg ischémiás idő váltotta ki az agyhalál
következtében már ―előkárosodott‖ szervben. Konvencionális transzplantáció során ilyen
körülmények között a súlyos graft elégtelenség kivédhetetlenül bekövetkezik. Ha a
transzplantációt v/a ECMO segítséggel végezzük , és a támogatást a reperfúziós időszakban 22
órára prolongáljuk, stabil hemodinamikai és oxigenizációs körülmények biztosíthatóak ebben a
nagyon kritikus időszakban, csökkenthető a pulmonális érpályán átáramló perctérfogat, protektív
lélegeztetés válik le hetségessé, mindez együttesen képes biztosítani azt, hogy az agyhalál és
hideg ischémiás idő okozta graft károsodás helyreálljon és azt követően kiváló graft funkció
alakuljon ki.
Mindezek értelmében azt a következetést vontuk le, hogy a reperfúziós körül mények jelentőségét
és a reperfúzió kritikus időtartamát eddig alábecsülték. Továbbra sem tudjuk pontosan
meghatározni, hogy mennyi idő szükséges a tüdő számára az ischémiás károsodás utáni
regenerációhoz. Az nyilvánvaló, hogy ez az idő lényegesen hosszabb a transzplantációt követően
általánosan alkalmazott 10 -15 perces kontrollált reperfúziós időnél. Saját klinikai és kísérletes
tapasztalataink alapján ez az idő 8 -12 óra, ha az ECMO támogatást pre -emptive indikációval, a
PGD korai tüneteit észlelve alkalma zzuk, és 24 -48 óra, ha súlyos, manifeszt PGD kezeléséről van

104 szó. A maximális légzéstámogatás okozta progresszív barotrauma és hemodimaikai instabilitás
elkerülése érdekében korai ECMO támogatás alkalmazását javasoljuk tüdőtranszplantációt
követő tüdőfunkc ió romlás esetén.
Eredményeink jelentősek lehetnek marginális donorszervek transzplantációja során, és ezzel a
bemutatott eljárás alkalmas lehet a jelenlegi donorszerv pool növelésére. Az alkalmazott
reperfúziós és lélegeztetési alapelvek meghatározóan ér vényesülnek azokban a világszerte
vizsgált új eljárásokban, melyek célja marginális donor tüdők extrakorporális rekondicionálása.

7.2. SUMMARY

Lung transplantation remains the only therapeutic approach for several end stage lung diseases.
The main cause for perioperative mortality ist PGD. Author introduced lung retrieval in Hungary,
and is performing lung transplantation for hungarian citizens in the assigned transplant centre in
Vienna.
According to our clinical experience, prolonged postoperative ECMO support can prevent PGD,
and with the preemptive use of ECMO we have seen excellent initial graft function even with the
use of very marginal donor organs. Our hypothesis was, that controlled reperfusion and sparing
ventilation provided by ECMO favorably contributes for recovery after lung injury.
Therefore, we decided to test the validity of the hypothesis, in a standardized experimental model
of severely injured lung allografts. Lung damage in our model was caused by a long cold
ischemic period in lungs that were ―triggered‖ by brain death. Development of severe PFG
becomes an inevitable consequence under conventional implantation strategies. Transplantation
on v/aECMO and prolongation of this support through a 22 hours period of reperfusion not only
maintains hemodynamical and oxygenatory stability during this critical period of time, but even
more, directly contributes to improved recovery after lung injury due to brain death and long
ischemic time by these two factors: reduction of pulmonary artery flo w and avoidance of harmful
ventilator settings, and thus provides for excellent graft function.
We concluded, that the importance of reperfusion conditions after lung transplantation and the
length of the critical time period have been underestimated so fa r. However, the exact time period
needed for lung recovery due to ischemic injury remains undefined. Obviously, it clearly

105 exceeds the always described period of the first 10 to 15 minutes after transplantation. Based on
our clinical and experimental expe rience, this time period should be 8 -12 hours, if dealing with
early signs of PGF and using ECMO in a pre -emptive manner, and between 24 -48 hours, if
treating manifest PGF. In order to avoid further damage from barotrauma and hemodynamic
instability from m aximal ventilatory support, ECMO should be applied early in the course of lung
dysfunction after transplantation.
Our results contribute to additional safety for transplantation of marginal donor lungs, and
therefore might help to expand the current organ donor pool. The suggested prolonged controlled
reperfusion and protective ventilation strategies provide a valuable addition to the current
worldwide efforts of ex vivo reconditioning of donor lungs.

106 8. IRODALOMJEGYZÉK

1. Hardy JD, Webb WR, Dalton ML Jr., Walker GR Jr. Lung Homotransplantation in man.
JAMA. 1963;186: 1065 -1074.
2. Reitz BA, Bieber CP, Raney AA, Pennock JL, Jamieson SW, Oyer PE, Stinson
EB.Orthotopic heart and combined heart and lung transplantation with cyclosporin -A
immune suppression. Transplant Proc. 1981;13: 393-396.
3. Toronto Lung Transplant Group: Unilateral lung transplantation for pulmonary fibrosis .
N Engl J Med 1986; 314: 1140 -1145.
4. Christie JD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Aurora P, Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO,
Stehlik J, Hertz MI. The Registry of the International Society for Heart and Lung
Transplantation: twenty -seventh official adult lung and heart -lung transplant report –
2010. J Heart Lung Transplant. 2010 ;29: 1104 -1118.
5. Lang Gy , Kostic Sz, Vadász P, Csekeő A, Klepetko W: A tüdőtranszplantáció helyzete
Magyarországon. Focus Medicinae 2002; 4: 27 -33.
6. Lang Gy , Vadász P, Agócs L, Csiszér E, Czebe K, Klepetko W: A tüdőtranszplantáció
helyzete Magyarorszá gon. Lege Artis Medicinae 2003; 13 : 452 -459.
7. Csánky E, Szabó P, Vaskó A, Szil asi M, Lang G y, Klepetko W: Végstádiumú
tüdőbetegségben szenvedő betegek kezelése. Orv Hetil. 2003;144 : 691-699.
8. Lang Gy : A tüdőtranszplantáció mai lehetőség ei. Családorvosi Fórum. 2004; 5 : 12-18.
9. Csiszér E, Klepetko W, Papp A, Karlócai K, Baráth Z, Füzesi K, Lang G y: Az első tüdő –
és szívátültetés magyar betegen cystás fibrosisban. Orv. Hetil. 2002; 25: 1515 -1519 .
10. Czebe K, Csiszér E, Lang G , Jaksch P, Klepetko W. A tüdőtranszplantáció magyar
történetének első 12 éve. Orv. Hetil. 2008 ;149: 1635 -1644.
11. Lang Gy, Vadász P , Czebe K, Oláh Cs, Furák J, Papp A, Csekeő A, Klepetko W . Humán
cadaver tüdő allograft explantációja multiorgan donációk során Magyarországon – az első
év ered ményei. Magyar Sebészet 2004 ;57: 195-200.
12. Lang Gy , Klepetko W. Lung transplantation for end -stage primary pulmonary
hyperte nsion. Ann Transplant. 2004;9 : 25-32.

107 13. Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, Egan T, KeshavjeeS,
Knoop C, Kotloff R, Martinez FJ, Nathan S, Palmer S, Patterson A, Singer L, Snell G,
Studer S, Va chiery JL, Glanville AR; Pulmonary Scientific Council of the International
Society for Heart and Lung Transplantation. International guidelines for the selection of
lung transplant candidates: 2006 update —a consensus report from the Pulmonary
Scientific Co uncil of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J
Heart Lung Transplant. 2006;25 : 745-55.
14. Csiszér E, Barna E, Böszörményi Nagy Gy, Csekeő A, Darabosné Petró J, Karlócai K,
Lang G y, Zsiray M. A tüdőtranszplantáció indikációi, a betegk iválasztás szempontjai,
adminisztratí v teendők. Medicina Thoracalis 2003; 56: 124 -128.
15. Schreiber BC, Lang G, Taghavi S, Aigner C, Marta GM, Scheed A, Hatos L, Jaksch P,
Klepetko W. Predictors of Outcome in Ventilated Lung Transplant Recipients. The
Journal of Heart and L ung Transplantation. 2010 ; 29: 2S.
16. Lischke R, Sarahrudi K, Neuhauser P, Lang G, Wisser W, Klepetko W.
Bronchialanastomosen nach Lungentransplantation: Ergebnisse mit fortlaufender Naht.
Chirurg 2001; 72: 1048 -1053 .
17. Aigner C, Jaksch P, Seebache r G, Neuhauser P, Marta G, Wisser W, Klepetko W. Single
running suture –the new standard technique for bronchial anastomoses in lung
transplantation. Eur J Cardiothorac Surg. 2003;23 : 488-493.
18. Kasimir MT, Seebacher G, Jaksch P, Winkler G, Schmid K, Marta G M, Simon P,
Klepetko W. Reverse cardiac remodelling in patients with primary pulmonary
hypertension after isolated lung transplantation. E ur J Cardiothorac Surg. 2004 ;26 : 776-
781.
19. Geertsma A, Ten Vergert ME, de Boer JW, van der Bij W. The need for lung
transplantation in The Netherlands. Transpl Int . 1997; 10: 457-461
20. Hornby K, Ross H, Keshavjee S, Rao V, Shemie SD. Non -utilization of hearts and lungs
after consent for donation: a Canadian multicentre study. Can J Anaesth . 2006; 53: 831 –
836.
21. Meers C, Van R aemdonck D, Verleden GM, Coosemans W, Decaluwe H, De Leyn P,
Nafteux P, Lerut T. The number of lung transplants can be safely doubled using extended
criteria donors; a single -center review. Transpl Int. 2010;23 : 628-635.

108 22. Arcasoy SM, Fisher A, Hachem RR, Sc avuzzo M, Ware LB; ISHLT Working Group on
Primary Lung Graft Dysfunction. Report of the ISHLT Working Group on Primary Lung
Graft Dysfunction part V: predictors and outcomes. J Heart Lung Transplant. 2005 ;24:
1483 -1488.
23. Christie JD, Carby M, Bag R, Corri s P, Hertz M, Weill D; ISHLT Working Group on
Primary Lung Graft Dysfunction. Report of the ISHLT Working Group on Primary Lung
Graft Dysfunction part II: definition. A consensus statement of the International Society
for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005;24 :1454 -1459.
24. Follette DM, Rudich SM, Babcock WD. Improved oxygenation and increased lung donor
recovery with high -dose steroid administration after brain death. J Heart Lung Transplant.
1998 ;17: 423-429.
25. Orens JB, Boehler A, d e Perrot M, Estenne M, Glanville AR, Keshavjee S, Kotloff R,
Morton J, Studer SM, Van Raemdonck D, Waddel T, Snell GI; Pulmonary Council,
International Society for Heart and Lung Transplantation. A review of lung transplant
donor acceptability criteria. J Heart Lung Transplant. 2003;22 :1183 -1200.
26. Meyer DM, Bennett LE, Novick RJ, Hosenpud JD. Effect of donor age and ischemic time
on intermediate survival and morbidity after lung transplantation. Chest. 2000;118 :1255 –
1262.
27. Botha P, Rostron AJ, Fisher AJ, Dark JH. Current strategies in donor selection and
management. Semin Tho rac Cardiovasc Surg. 2008;20 :143-151.
28. Aigner C, Seebacher G, Klepetko W. Lung transplantation. Donor selection. Chest Surg
Clin N Am. 2003;13 : 429-442.
29. Aigner C, Winkler G, Jaksch P, Seeba cher G, Lang G , Taghavi S, Wisser W, Klepetko
W. Extended donor criteria for lung transplantation –a clinical reality. E ur J Cardiothorac
Surg. 2005;27 : 757-761.
30. Struber M, Wilhelmi M, Harringer W, Niedermeyer J, Anssar M, Kunsebeck A, Schmitto
JD, Haveric h A. Flush perfusion with low potassium dextran solution improves early
graft function in clinical lung transplantation. E ur J Cardiothorac Surg. 2001;19 :190-194.
31. Kofidis T, Strüber M, Warnecke G, Sommer S, Leyh RG, Balsam LB, Robbins RC,
Haverich A. Anteg rade versus retrograde perfusion of the donor lung: impact on the early
reperfus ion phase. Transpl Int. 2003;16 :801-805.

109 32. Kootstra G, Daemen JH, Oomen AP. Categories of non -heart -beating d onors. Transplant
Proc. 1995;27 : 2893 -2894.
33. de Antonio DG, de Ugarte AV. Present state of nonheart -beating lung donation. Curr
Opin Organ Transplant. 2008;13 : 659-663.
34. Steen S, Sjoberg T, Pierre L, Liao Q, Eriksson L, Algotsson L. Transplantation of lungs
from a non -heart -beating donor. Lancet 2001;357 :825-829.
35. de Antonio DG, Marcos R, Laporta R, Mora G, García -Gallo C, Gámez P, Córdoba M,
Moradiellos J, Ussetti P, Carreño MC, Núñez JR, Calatayud J, Del Río F, Varela A.
Results of clinical lung transplant from uncontrolled non -heart -beating donors. J Heart
Lung Transplant. 2007;26 :529-534.
36. Barr ML, Schenkel FA, Bowdish ME, Starnes VA. Living donor lobar lung
transplantation: current status and future direction s. Transplant Proc. 2005;37 : 3983 -3986.
37. Brugière O, Thabut G, Suberbielle C, Reynaud -Gaubert M, Thomas P, Pison C, Sa int
Raymond C, Mornex JF, Bertocchi M, Dromer C, Velly JF, Stern M, Philippe B, Dauriat
G, Biondi G, Castier Y, Fournier M. Relative impact of human leukocyte antigen
mismatching and graft ischemic time after lung transplantation. J Heart Lung Transplant.
2008;27 : 628-634.
38. Jaksch P, Zweytick B, Kerschner H, Hoda AM, Keplinger M , Lang G , Aigner C,
Klepetko W. Cytomegalovirus prevention in high -risk lung transplant recipients:
comparison of 3 – vs 12 -month valganciclovir therapy. J Heart Lung Transplant. 2009; 28:
670-675.
39. Loizzi D, Aigner C, Jaksch P, Scheed A, Mora B, Sollitto F, Klepetko W. A scale for
decision making between whole lung transplantation or lobar transplantation. E ur J
Cardiothorac Surg. 2010;37 : 1122 -1125.
40. M.A. Hoda, B.D. Ghanim, M. Winter, P. Jaksch, C. Aigner, S. Taghavi, G. Lang , W.
Klepetko. Size Reduced Lung Transplantation – 9 Years of Experience by a Single
Centre. J Heart Lung Transplant. 2010; 29: 2S.
41. Patterson GA, Cooper JD, Goldman B, Weisel RD, Pearson FG, Waters PF, Todd TR,
Scully H, Goldberg M, Ginsberg RJ. Technique of successful clinical double -lung
transplant ation. Ann Thorac Surg. 1988;45 :626-633.

110 42. Kaiser LR, Pasque MK, Trulock EP, Low DE, Dresler CM, Cooper JD. Bilateral
sequential lung transplantation: the procedure of choice for double -lung replac ement. Ann
Thorac Surg. 1991;52 : 438-445..
43. Aigner C, Mazhar S, Jaksch P, Seebacher G, Taghavi S, Marta G, Wisser W, Klepetko
W. Lobar transplantation, split lung transplantation and peripheral segmental resection –
reliable procedures for downsizing donor lungs. Eur J Cardiothorac Su rg. 2004;25 :179-
183.
44. Aigner C, Wisser W, Taghavi S, Lang G , Jaksch P, Czyzewski D, Klepetko W.
Institutional experience with extracorporeal membrane oxygenation in lung
transplantation. E ur J Cardiothorac Su rg. 2007;31 : 468-473.
45. Fromes Y, Gaillard D, Ponzio O, Chauffert M, Gerhardt MF, Deleuze P, Bical OM.
Reduction of the inflammatory response following coronary bypass grafting with total
minimal extracorporeal circulation. E ur J Cardiothorac Surg. 2002;22 : 527-533.
46. Lang G, Dobrovits M, Senbaklavaci O, Neuhauser P, Wisser W, Klepetko W.
Lungentransplantation bei Patienten mit PPH, mit prolongierter ECMO -Unte rstützung
Acta Chir. Austriaca. 2000; 32: 170S.
47. Taghavi S, Birsan T, Seitelberger R, Kupilik N, Mares P, Zuckermann A, Klepetko W.
Initial experience with two sequential anterolateral thoracotomies for bilateral lung
transplantation Ann Thorac Surg . 1999;67 :1440 -1443.
48. Knoop C , Haverich A, Fischer S. Immunosuppressive therapy after human lung
transplantation. Eur Respir J . 2004;23:159 -171.
49. Simpson KP, Garrity ER. Perioperative management in lung transplan tation. Clin Chest
Med. 1997 ;18: 277-284.
50. Duarte AG, Lick S. Perioperative care of the lung transplant patient . Chest Surg Clin N
Am. 2002;12 : 397-416.
51. Lau CL , Patterson GA, Palmer SM. Critical care aspects of lung transplantation. J
Intensive Care Med. 2004;19 :83-104.
52. Shargall Y, Guenther G, Ahya VN, Ardehali A, Singhal A, Keshavjee S; ISHLT Working
Group on Primary Lung Graft Dysfunction. Report of the ISHL T Working Group on
Primary Lung Graft Dysfunction part VI: treatment. J Heart Lung Transplant. 2005;24 :
1489 -1500.

111 53. King -Biggs MB. Acute pulmonary allograft rejection. Mechanisms, diagnosis, and
mana gement. Clin Chest Med. 1997;18 : 301-310.
54. Aigner C, Jaksc h P, Mazhar S, Czebe K, Marta G, Taghavi S, Lang G , Klepetko W.
Treatment of severe acute lung allograft rejection with OKT3 and temporary
extracorporeal membrane oxygenation bridging. E ur J Cardiothorac Surg. 2004 ;25: 184-
187.
55. Aigner C, Jaksch P, Taghav i S, Lang G , Reza -Hoda MA, Wisser W, Klepetko W.
Pulmonary retransplantation: is it worth the effort? A long -term analysis of 46 cases. J
Heart Lung Transplant. 2008;27 : 60-65.
56. Van Breuseghem I, De Wever W, Verschakelen J, Bogaert J. Role of radiology in l ung
transplantation. JBR -BTR. 1999;82 : 91-96.
57. Aurora P, Edwards LB, Christie J, Dobbels F, Kirk R, Kucheryavaya AY, RahmelAO,
Taylor DO, Hertz MI. Registry of the International Society for Heart and Lung
Transplantation: eleventh official pediatric lung an d heart/lung transplantation report –
2008. J Heart Lung Transplant. 2008;27 : 978-983.
58. Christie JD, Bavaria JE, Palevsky HI, Litzky L, Blumenthal NP, Kaiser LR, Kotloff RM.
Primary graft failure following lung transplantation. Chest 1998;114: 51–60.
59. King RC , Binns OA, Rodriguez F, Kanithanon RC, Daniel TM, Spotnitz WD, Tribble
CG, Kron IL. Reperfusion injury significantly impacts clinical outcome after pulmonary
transplantation. Ann Thorac Surg 2000;69: 1681 –1685.
60. Christie JD, Kotloff RM, Pochettino A, Arcas oy SM, Rosengard BR, Landis JR, Kimmel
SE. Clinical risk factors for primary graft failure following lung transplantation. Chest
2003;124: 1232 –1241.
61. Arcasoy SM, Kotloff RM. Lung transplantation. N Engl J Med 1999;340: 1081 –1091.
62. Christie JD, Sager JS, Kim mel SE, Ahya VN, Gaughan C, Blumenthal NP, Kotloff RM.
Impact of primary graft failure on outcomes following lung transplantation. Chest
2005;127: 161–165.
63. Arcasoy SM, Fisher A, Hachem RR, Scavuzzo M, Ware LB. Report of the ISHLT
working group on primary l ung graft dysfunction: Part V. Predictors and outcomes. J
Heart Lung Transplant 2005;24: 1483 –1488.

112 64. Christie JD, Kotloff RM, Ahya VN, Tino G, Pochettino A, Gaughan C, DeMissie E,
Kimmel SE. The effect of primary graft dysfunction on survival after lung
transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: 1312 –1316.
65. Christie JD, Van Raemdonck D, de Perrot M, Barr M, Keshavjee S, Arcasoy S, Orens J.
Report of the ISHLT working group on primary lung graft dysfunction: Part I.
Introduction and methods. J Heart Lung Transplant 2005;24: 1451 –1453.
66. Daud SA, Yusen RD, Meyers BF, Chakinala MM, Walter MJ, Aloush AA, Patterson GA,
Trulock EP, Hachem RR. Impact of immediate primary lung allograft dysfunction on
bronchiolitis obliterans syndrome. Am J Respir Crit Care Me d 2007;175: 507–513.
67. Barr ML, Kawut SM, Whelan TP, Girgis R, Bottcher H, Sonett J, VigneswaranW,
Follette DM, Corris PA. Report of the ISHLT working group on primary lung graft
dysfunction: Part IV. Recipient -related risk factors and markers. J Heart Lung Transplant
2005;24: 1468 –1482.
68. Whitson BA, Nath DS, Johnson AC, Walker AR, Prekker ME, Radosevich DM,
Herrington CS, Dahlberg PS. Risk factors for primary graft dysfunction after lung
transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2006;131: 73–80.
69. Prekker ME, H errington CS, Hertz MI, Radosevich DM, Dahlberg PS. Early trends in
Pao(2)/fraction of inspired oxygen ratio predict outcome in lung transplant recipients with
severe primary graft dysfunction. Chest 2007;132: 991–997.
70. Oto T, Levvey BJ, Snell GI. Potential refinements of the international society for heart
and lung transplantation primary graft dysfunction grading system. J Heart Lung
Transplant 2007;26: 431–436.
71. Oto T, Griffiths AP, Levvey BJ, Pilcher DV, Williams TJ, Snell GI. Definitions of
primary graf t dysfunction after lung transplantation: differences between bilateral and
single lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2006;132: 140–147.
72. Fiser SM, Kron IL, McLendon Long S, Kaza AK, Kern JA, Tribble CG. Early
intervention after severe oxygenati on index elevation improves survival following lung
transplantation. J Heart Lung Transplant 2001; 20: 631–636.
73. Khan SU, Salloum J, O’Donovan PB, Mascha EJ, Mehta AC, Matthay MA, Arroliga AC.
Acute pulmonary edema after lung transplantation: the pulmonary reimplantation
response. Chest 1999;116: 187–194.

113 74. Thabut G, Vinatier I, Stern JB, Leseche G, Loirat P, Fournier M, Mal H. Primary graft
failure following lung transplantation: predictive factors of mortality. Chest 2002;121:
1876 –1882.
75. Burton CM, Iversen M , Milman N, Zemtsovski M, Carlsen J, Steinbruchel D, Mortensen
J, Andersen CB. Outcome of lung transplanted patients with primary graft dysfunction.
Eur J Cardiothorac Surg 2007;31: 75–82.
76. Prekker ME, Nath DS, Walker AR, Johnson AC, Hertz MI, Herrington CS , Radosevich
DM, Dahlberg PS. Validation of the proposed international society for heart and lung
transplantation grading system for primary graft dysfunction after lung transplantation.J
Heart Lung Transplant 2006;25: 371–378.
77. Whitson BA, Prekker ME, Herr ington CS, Whelan TP, Radosevich DM, Hertz MI,
Dahlberg PS. Primary graft dysfunction and long -term pulmonary function after lung
transplantation. J Heart Lung Transplant 2007;26: 1004 –1011.
78. Fiser SM, Tribble CG, Long SM, Kaza AK, Kern JA, Jones DR, Robbin s MK, Kron IL.
Ischemia -reperfusion injury after lung transplantation increases risk of late bronchiolitis
obliterans syndrome. Ann Thorac Surg 2002;73: 1041 –1047.
79. Fisher AJ, Wardle J, Dark JH, Corris PA. Non -immune acute graft injury after lung
transplant ation and the risk of subsequent bronchiolitis obliterans syndrome (BOS). J
Heart Lung Transplant 2002;21: 1206 –1212.
80. Girgis RE, Tu I, Berry GJ, Reichenspurner H, Valentine VG, Conte JV, Ting A,
Johnstone I, Miller J, Robbins RC, Reitz BA, Theodore J . Risk factors for the
development of obliterative bronchiolitis after lung transplantation. J Heart Lung
Transplant 1996;15: 1200 –1208.
81. Hachem RR, Khalifah AP, Chakinala MM, Yusen RD, Aloush AA, Mohanakumar T,
Patterson GA, Trulock EP, Walter MJ. The significan ce of a single episode of minimal
acute rejection after lung transplantation. Transplantation 2005;80: 1406 –1413.
82. Khalifah AP, Hachem RR, Chakinala MM, Yusen RD, Aloush A, Patterson GA,
Mohanakumar T, Trulock EP, Walter MJ. Minimal acute rejection after lu ng
transplantation: a risk for bronchiolitis obliterans syndrome. Am J Transplant 2005;5:
2022 –2030.

114 83. de Perrot M, Bonser RS, Dark J, Kelly RF, McGiffin D, Menza R, Pajaro O, Schueler S,
Verleden GM. Report of the ISHLT working group on primary lung graft d ysfunction:
Part III. Donor -related risk factors and markers. J Heart Lung Transplant 2005;24: 1460 –
1467.
84. Oto T, Griffiths AP, Levvey B, Pilcher DV, Whitford H, Kotsimbos TC, Rabinov M,
Esmore DS, Williams TJ, Snell GI. A donor history of smoking affects e arly but not late
outcome in lung transplantation. Transplantation 2004;78: 599–606.
85. Lee JC, Kuntz CL, Hadjiliadis D, Ahya VN, Kawut SM, Wille K, Lama VN, Millstone A,
Orens J, Weinacker A, et al. Risk factors for early vs. late primary graft dysf unction. Am
J Respir Crit Care Med 2008;177: A396.
86. Cassivi SD, Meyers BF, Battafarano RJ, Guthrie TJ, Trulock EP, Lynch JP, Cooper JD,
Patterson GA. Thirteen -year experience in lung transplantation for emphysema. Ann
Thorac Surg 2002;74: 1663 –1669.
87. Sommers KE, Grif fith BP, Hardesty RL, Keenan RJ. Early lung allograft function in twin
recipients from the same donor: risk factor analysis. Ann Thorac Surg 1996;62: 784–790.
88. Szeto WY, Kreisel D, Karakousis GC, Pochettino A, Sterman DH, Kotloff RM, Arcasoy
SM, Zisman DA, Blumenthal NP, Gallop RJ, Kaiser LR, Bavaria JE, Rosengard BR .
Cardiopulmonary bypass for bilateral sequential lung transplantation in patients with
chronic obstructive pulmonary disease without adverse effect on lung function or clinical
outcome. J Thora c Cardiovasc Surg 2002;124: 241–249.
89. Wang Y,Kurichi JE, BlumenthalNP,Ahya VN,Christie JD, Pochettino A, Kaiser LR,
Sonnad SS, Pollak ES. Multiple variables affecting blood usage in lung transplantation.
JHeart Lung Transplant 2006;25: 533–538.
90. Webert KE, Blajchman MA. Transfusion -related acute lung injury. Transfus Med Rev
2003;17: 252–262.
91. Covarrubias M, Ware LB, Kawut SM, De Andrade J, Milstone A, Weinacker A, Orens J,
Lama V, Wille K, Bellamy S, Shah C, Demissie E, Christie JD . Plasma intercellular
adhe sion molecule -1 and von Willebrand factor in primary graft dysfunction after lung
transplantation. Am J Transplant 2007;7: 2573 –2578.
92. Rizk A, Gorson KC, Kenney L, Weinstein R. Transfusion -related acute lung injury after
the infusion of IVIG. Transfusion 20 01;41: 264–268.

115 93. de Perrot M, Liu M, Waddell TK, Keshavjee S. Ischemia -reperfusioninduced lung injury.
Am J Respir Crit Care Med 2003;167: 490–511.
94. Miotla JM, Jeffery PK, Hellewell PG. Platelet -activating factor plays a pivotal role in the
induction of exp erimental lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18: 197–204.
95. Serrick C, Adoumie R, Giaid A, Shennib H. The early release of interleukin -2, tumor
necrosis factor -alpha and interferon -gamma after ischemia reperfusion injury in the lung
allograft. Trans plantation 1994;58: 1158 –1162.
96. Moreno I, Vicente R, Ramos F, Vicente JL, Barbera M. Determination of interleukin -6 in
lung transplantation: association with primary graft dysfunction. Transplant Proc
2007;39: 2425 –2426.
97. van der Kaaij NP, Kluin J, Haitsma J J, den Bakker MA, Lambrecht BN, Lachmann B, de
Bruin RW, Bogers AJ. Ischemia of the lung causes extensive long -term pulmonary injury:
an experimental study. Respir Res 2008;9: 28.
98. Yoshida S, Haque A, Mizobuchi T, Iwata T, Chiyo M, Webb TJ, Baldridge LA, He idler
KM, Cummings OW, Fujisawa T, Blum JS, Brand DD, Wilkes DS . Anti -type V collagen
lymphocytes that express IL -17 and IL -23 induce rejection pathology in fresh and well –
healed lung transplants. Am J Transplant 2006;6: 724–735.
99. Bobadilla JL, Love RB, Jan kowska -Gan E, Xu Q, Haynes LD, Braun RK, Hayney MS,
Munoz del Rio A, Meyer K, Greenspan DS, Torrealba J, Heidler KM, Cummings OW,
Iwata T, Brand D, Presson R, Burlingham WJ, Wilkes DS . Th-17, monokines, collagen
type v, and primary graft dysfunction in lun g transplantation. Am J Respir Crit Care Med
2008;177: 660–668.
100. Iwata T, Chiyo M, Yoshida S, Smith GN Jr, Mickler EA, Presson R Jr, Fisher AJ, Brand
DD, Cummings OW, Wilkes DS. Lung transplant ischemia reperfusion injury:
metalloprotease inhibition down -regulates exposure of type v collagen, growth -related
oncogene -induced neutrophil chemotaxis, and tumor necrosis factor -alpha expression.
Transplantation 2008;85: 417–426.
101. Burlingham WJ, Love RB, Jankowska -Gan E, Haynes LD, Xu Q, Bobadilla JL, Meyer
KC, Hayn ey MS, Braun RK, Greenspan DS, Gopalakrishnan B, Cai J, Brand DD,
Yoshida S, Cummings OW, Wilkes DS . IL-17-dependent cellular immunity to collagen

116 type v predisposes to obliterative bronchiolitis in human lung transplants. J Clin Invest
2007;117: 3498 –3506 .
102. Bharat A, Kuo E, Steward N, Aloush A, Hachem R, Trulock EP, Patterson GA, Meyers
BF, Mohanakumar T. Immunological link between primary graft dysfunction and chronic
lung allograft rejection. Ann Thorac Surg 2008;86: 189–195.
103. Frank MM. Complement in the p athophysiology of human disease. N Engl J Med
1987;316: 1525 –1530.
104. Westall GP, Snell GI, McLean C, Kotsimbos T, Williams T, Magro C. C3d and c4d
deposition early after lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2008;27: 722–728.
105. Meade MO, Granton JT, M atte-Martyn A, McRae K, Weaver B, Cripps P, Keshavjee SH.
A randomized trial of inhaled nitric oxide to prevent ischemia -reperfusion injury after
lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: 1483 –1489.
106. Botha P, Jeyakanthan M, Rao JN, Fisher AJ , Prabhu M, Dark JH, Clark SC. Inhaled nitric
oxide for modulation of ischemia -reperfusion injury in lung transplantation. J Heart Lung
Transplant 2007;26: 1199 –1205.
107. Keshavjee S, Davis RD, Zamora MR, de Perrot M, Patterson GA. A randomized,
placebo -contro lled trial of complement inhibition in ischemia -reperfusion injury after
lung transplantation in human beings. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;129: 423–428.
108. Zamora MR, Davis RD, Keshavjee SH, Schulman L, Levin J, Ryan U, Patterson GA.
Complement inhibition a ttenuates human lung transplant reperfusion injury: a multicenter
trial. Chest 1999;116: 46S.
109. Wittwer T, Grote M, Oppelt P, Franke U, Schaefers HJ, Wahlers T. Impact of PAF
antagonist BN 52021 (ginkolide b) on post -ischemic graft function in clinical lung
transplantation. J Heart Lung Transplant 2001;20: 358–363.
110. Thabut G, Vinatier I, Brugiere O, Leseche G, Loirat P, Bisson A, Marty J, Fournier M,
Mal H. Influence of preservation solution on early graft failure in clinical lung
transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: 1204 –1208.
111. Oto T, Griffiths AP, Rosenfeldt F, Levvey BJ, Williams TJ, Snell GI. Early outcomes
comparing Perfadex, Euro -Collins, and Papworth solutions in lung transplantation. Ann
Thorac Surg 2006;82: 1842 –1848.

117 112. Schnickel GT, Ross DJ, Beygui R, Shefizadeh A, Laks H, Saggar R, Lynch JP III,
Ardehali A. Modified reperfusion in clinical lung transplantation: the results of 100
consecutive cases. J Thorac Cardiovasc Surg 2006;131:218 –223.
113. Lee JC, Bhora F, Sun J, Cheng G, Arguiri E, Solo mides CC, Chatterjee S, Christofidou –
Solomidou M. Dietary flaxseed enhances antioxidant defenses and is protective in
amousemodel of lung ischemia -reperfusion injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
2008;294: 255 –265.
114. Sun J, Guo W, Ben Y, Jiang J, Tan C , Xu Z, Wang X, Bai C. Preventive effects of
curcumin and dexamethasone on lung transplantation associated lung injury in rats. Crit
Care Med 2008;36: 1205 –1213.
115. Adatia I, Lillehei C, Arnold JH, Thompson JE, Palazzo R, Fackler JC, Wessel DL.
Inhaled nitri c oxide in the treatment of postoperative graft dysfunction after lung
transplantation. Ann Thorac Surg 1994; 57: 1311 –1318.
116. Date H, Triantafillou AN, Trulock EP, Pohl MS, Cooper JD, Patterson GA. Inhaled nitric
oxide reduces human lung allograft dysfuncti on. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111:
913–919.
117. Macdonald P, Mundy J, Rogers P, Harrison G, Branch J, Glanville A, Keogh A, Spratt P.
Successful treatment of life -threatening acute reperfusion injury after lung transplantation
with inhaled nitric oxide. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;110: 861–863.
118. Garat C, Jayr C, Eddahibi S, Laffon M, Meignan M, Adnot S. Effects of inhaled nitric
oxide or inhibition of endogenous nitric oxide formation on hyperoxic lung injury. Am J
Respir Crit Care Med 1997;155: 1957 –1964 .
119. Meyers BF, Sundt TM III, Henry S, Trulock EP, Guthrie T, Cooper JD, Patterson GA.
Selective use of extracorporeal membrane oxygenation is warranted after lung
transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;120: 20–26.
120. Smedira NG, Moazami N, Golding CM, M cCarthy PM, Apperson – Hansen C, Blackstone
EH, Cosgrove DM III. Clinical experience with 202 adults receiving extracorporeal
membrane oxygenation for cardiac failure: survival at five years. J Thorac Cardiovasc
Surg 2001; 122: 92–102.
121. Fischer S, Bohn D, Ry cus P, Pierre AF, de Perrot M, Waddell TK, Keshavjee S.
Extracorporeal membrane oxygenation for primary graft dysfunction after lung

118 transplantation: analysis of the extracorporeal life support organization (ELSO) registry. J
Heart Lung Transplant 2007;26: 472–477.
122. Wigfield CH, Lindsey JD, Steffens TG, Edwards NM, Love RB. Early institution of
extracorporeal membrane oxygenation for primary graft dysfunction after lung
transplantation improves outcome. J Heart Lung Transplant 2007;26: 331–338.
123. Glassman LR, Keenan RJ, Fabrizio MC, Sonett JR, Bierman MI, Pham SM, Griffith BP.
Extracorporeal membrane oxygenation as an adjunct treatment for primary graft failure in
adult lung transplant recipients. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;110: 723–726.
124. Ko WJ, Chen YS, Lee YC. Replacing cardiopulmonary bypass with extracorporeal
membrane oxygenation in lung transplantation operations. Artif Organs 2001;25: 607–
612.
125. Bittner HB, Binner C, Lehmann S, Kuntze T, Rastan A, Mohr FW. Replacing
cardiopulmonary bypass with extracorpor eal membrane oxygenation in lung
transplantation operations. Eur J Cardiothorac Surg 2007;31: 462–467.
126. Ko WJ, Chen YS, Luh SP, Lee YC, Chu SH. Extracorporeal membrane oxygenation
support for single -lung transplantation in patients with primary pulmonary hy pertension.
Transplant Proc 1999;31: 166–168.
127. Pereszlenyi A , Lang G , Steltzer H, Hetz H, Kocher A, Neuhauser P, Wisser W, Klepetko
W. Bilateral lung transplantation with intra – and postoperatively prolonged ECMO
support in patients with pulmonary hypertens ion. Eur J Cardiothorac Surg 2002;21: 858–
863.
128. Hohlfeld JM, Struber M, Ahlf K, Hoeper MM, Fraund S, Krug N, Warnecke G, Harringer
W, Haverich A, Fabel H. Exogenous surfactant improves survival and surfactant function
in ischaemiareperfusion injury in minip igs. Eur Respir J 1999;13: 1037 –1043.
129. Novick RJ, Gilpin AA, Gehman KE, Ali IS, Veldhuizen RA, Duplan J, Denning L,
Possmayer F, Bjarneson D, Lewis JF. Mitigation of injury in canine lung grafts by
exogenous surfactant therapy. J Thorac Cardiovasc Surg 1997 ;113: 342–353.
130. Erasmus ME, Hofstede GJ, Petersen AH, Haagsman HP, Oetomo SB, Prop J. Effects of
early surfactant treatment persisting for one week after lung transplantation in rats. Am J
Respir Crit Care Med 1997; 156: 567–572.

119 131. Friedrich I, Borgermann J, Splittgerber FH, Brinkmann M, Reidemeister JC, Silber RE,
Seeger W, Schmidt R, Gunther A. Bronchoscopic surfactant administration preserves gas
exchange and pulmonary compliance after single lung transplantation in dogs. J Thorac
Cardiovasc Surg 2004;127: 335–343.
132. Gunther A, Balser M, Schmidt R, Markart P, Olk A, Borgermann J, Splittgerber FH,
Seeger W, Friedrich I. Surfactant abnormalities after single lung transplantation in dogs:
impact of bronchoscopic surfactant administration. J Thorac Cardiovasc Surg 2004;127:
344–354.
133. Kermeen FD, McNeil KD, Fraser JF, McCarthy J, Ziegenfuss MD, Mullany D, Dunning
J, Hopkins PM. Resolution of severe ischemiareperfusion injury post -lung transplantation
after administration of endobronchial surfactant. J Heart Lung Tran splant 2007;26: 850–
856.
134. Inci I, Zhai W, Arni S, Hillinger S, Vogt P, Weder W. N -acetylcysteine attenuates lung
ischemia -reperfusion injury after lung transplantation. Ann Thorac Surg 2007;84: 240–
246.
135. Chamogeorgakis TP, Kostopanagiotou GG, Kalimeris CA, Kabouroglou GI, Kourtesis
AN, Routsi CI, Dima CC, Toumpoulis IK. Effect of nacetyl -l-cysteine on lung ischaemia
reperfusion injury in a porcine experimental model. ANZ J Surg 2008;78: 72–77.
136. Wolf PS, Merry HE, Farivar AS, McCourtie AS, Mulligan MS. Stressa ctivated protein
kinase inhibition to ameliorate lung ischemia reperfusion injury. J Thorac Cardiovasc
Surg 2008;135: 656–665.
137. dos Santos CC, Okutani D, Hu P, Han B, Crimi E, He X, Keshavjee S, Greenwood C,
Slutsky AS, Zhang H, Liu M . Differential gene pro filing in acute lung injury identifies
injury -specific gene expression. Crit Care Med 2008;36: 855–865.
138. Li J, Nie J, Chen G, Gong Y, Jiang K, Yang G, Liu L, Wang J. Gene expression profile of
pulmonary tissues in different phases of lung ischemia -reperfusi on injury in rats. J
Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2007;27: 564–570.
139. Ray M, Dharmarajan S, Freudenberg J, Zhang W, Patterson GA. Expression profiling of
human donor lungs to understand primary graft dysfunction after lung transplantation.
Am J Transp lant 2007;7: 2396 –2405.

120 140. Calfee CS, Budev MM, Matthay MA, Church G, Brady S, Uchida T, Ishizaka A, Lara A,
Ranes JL, deCamp MM, Arroliga AC . Plasma receptor for advanced glycation end –
products predicts duration of ICU stay and mechanical ventilation in pati ents after lung
transplantation. J Heart Lung Transplant 2007;26: 675–680.
141. Krenn K, Klepetko W, Taghavi S , Lang G , Schneider B, Aharinejad S. Recipient
vascular endothelial growth factor serum levels predict primary lung graft dysfunction.
Am J Transplant 2007;7: 700–706.
142. Fisher AJ, Donnelly SC, Hirani N, Haslett C, Strieter RM, Dark JH, Corris PA. Elevated
levels of interleukin -8 in donor lungs is associated with early graft failure after lung
transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: 259–265.
143. Kaneda H, Waddell TK, de Perrot M, Bai XH, Gutierrez C, ArenovichT, Chaparro C, Liu
M, Keshavjee S. Pre -implantation multiple cytokine mRNA expression analysis of donor
lung grafts predicts survival after lung transplantation in humans. Am J Transplant
2006;6: 544 –551.
144. Christie JD, Robinson N,Ware LB, Plotnick M, De Andrade J, Lama V, Milstone A,
Orens J, Weinacker A, Demissie E, Bellarny S, Kawut SM . Association of protein c and
type 1 plasminogen activator inhibitor with primary graft dysfunction. Am J Re spir Crit
Care Med 2007;175: 69–74.
145. Botha P, Trivedi D, Searl CP, Corris PA, Schueler SV, Dark JH Differential pulmonary
vein gases predict primary graft dysfunction. Ann Thorac Surg 2006;82: 1998 –2002.
146. Justice AC, Covinsky KE, Berlin JA. Assessing the ge neralizability of prognostic
information. Ann Intern Med 1999;130:515 –524.
147. Neyrinck AP, Van De Wauwer C, Geudens N, Rega FR, Verleden GM, Wouters P, Lerut
TE, Van Raemdonck DE. Comparative study of donor lung injury in heart -beating versus
non-heart -beatin g donors.Eur J Cardiothorac Surg 2006;30: 628–636.
148. Inci I, Zhai W, Arni S, Inci D, Hillinger S, Lardinois D, Vogt P, Weder W. Fibrinolytic
treatment improves the quality of lungs retrieved from non -heart -beating donors. J Heart
Lung Transplant 2007;26: 105 4–1060.
149. Loehe F, Preissler G, Annecke T, Bittmann I, Jauch KW, Messmer K.Continuous
infusion of nitroglycerin improves pulmonary graft function of non -heart -beating donor
lungs. Transplantation 2004;77: 1803 –1808.

121 150. Rega FR, Wuyts WA, Vanaudenaerde BM, Janni s NC, Neyrinck AP, Verleden GM,
Lerut TE, Van Raemdonck DE. Nebulized n -acetyl cysteine protects the pulmonary graft
inside the non -heart -beating donor. J Heart Lung Transplant 2005;24:1369 –1377
151. Trulock EP, Christie JD, Edwards LB, Boucek MM, Aurora P, Tay lor DO, et al. Registry
of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty -fourth official
adult lung and heart -lung transplantation report -2007. J Heart Lung Transplant. 2007;26 :
782-795.
152. Halldorsson AO, Kronon M, Allen BS, Rahman S, Wang T, Layland M, et al. Controlled
Reperfusion after lung ischemia: implications for improved function after lung
transplanation. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115: 415 -425.
153. Bhabra MS, Hopkinson DN, Shaw TE, Onwu N, Hooper TL. Controlled reperfusion
protects lung grafts during a transient early increasy in permeability. Ann Thorac Surg
1998; 65: 187 -192.
154. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute
lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress
Syndrome Network. N Engl J Med 2000; 342:1301 -1308.
155. Hemmila MR, Rowe SA, Boules TN, Miskulin J, McGillicuddy JW, Schuerer DJ, Haft
JW, Swaniker F, Arbabi S, Hirschl RB, Bartlett RH. Extracorporeal life support for
severe acute re spiratory distress syndro me in adults. Ann Surg. 2004;240: 595-605.
156. Iglesias M, Martinez E, Badia JR, Macchiarini P. Extrapulmonary ventilation for
unresponsive severe acute respiratory distress syndrome after pulmonary resection. Ann
Thorac Surg. 2008;85 : 237-244.
157. Heinze G, Gnant M and Schemper M. Exact log rank tests for unequal follow -up.
Biometrics 2003;59: 1151 -1157.
158. Avlonitis VS, Fisher AJ, Kirby JA, Dark JH. Pulmonary transplantation: the role of brain
death in donor lung inj ury.Transplantation. 2003 ;75: 1928 -1933.
159. Bittner HB, Kendall SW, Chen EP, Craig D, Van Trigt P. The effects of brain death on
cardiopulmonary hemodynamics and pulmonary blood flow char acteristics. Chest.
1995 ;108:1358 -1363.
160. Okamoto F, Allen BS, Buckberg GD, Bugyi H, Leaf J. Studi es of controlled reperfusion
after ischemia. XIV. reperfusion conditions: importance of ensuring gentle versus sudden

122 reperfusion during relief of coronary occlusion. J Thorac Cardiovasc Surg 1986; 92: 613 –
620.
161. Allen BS, Okamoto F, Buckberg GD, Bugyi H, Le af J. Studies of controlled reperfusion
after ischemia. XV. Immediate functional recovery after 6 hours of regional ischemia by
careful control of conditions of reperfusion and composition of the reperfusate. J Thorac
Cardiovasc Surg 1986; 92: 621 -635.
162. Bhabra MS, Hopkinson DN, Shaw TE, Hooper TL. Critical importance of the first 10
minutes of lung graft perfusion after hypothermic storage. Ann Thorac Surg 1996; 61:
1631 -1635.
163. Aeba BP, Griffith BP, Kormos RL, Armitage JM, Gasior TA, Fuhrman CR, Yousem SA,
Hardesty RL . Effect of cardiopulmonary bypass on early graft dysfunction in clinical lung
transplantation. A nn Thorac Surg 1994; 57: 715 -722.
164. Steen S, Liao Q, Wierup PN, Bolys R, Pierre L, Sjöberg T. Transplantation of lungs from
non-heart -beating donors aft er functional assessment ex vivo. Ann Thorac Surg. 2003 ;76:
244-252.
165. Egan TM, Haithcock JA, Nicotra WA, Koukoulis G, Inokawa H, Sevala M, Molina PL,
Funkhouser WK, Mattice BJ . Ex vivo evaluation of human lungs for transplant
suitabili ty. Ann Thorac Surg. 2 006;81:1205 -1213.
166. Tsuno K, Miura K, Takeya M, Kolobow T, Morioka T. Histopathologic pulmonary
changes from mechanical ventilation at high peak airway pressures. Am Rev Respir Dis
1991;143: 1115 -1120.
167. Tremblay L, Valenza F, Ribeiro SP, Li J, Slutsky AS. In jurious ventilatory strategies
increase cytokines and c -fos m -RNA expression in an isolated rat lung model. J Clin
Invest 1997;99: 944-952.
168. de Perrot M, Imai Y, Volgyesi GA , Waddell TK, Liu M, McRae K Zhang H, Slutsky AS,
Ranieri VM, Keshavjee S l. Impact of ventilator induced lung injury on the development
of reperfusion injury in a rat lung transplant model. J Thorac Cardiovasc Surg
2002;124:1137 -1144 .
169. Hemmila MR, Rowe SA, Boules TN, Miskulin J, McGillicuddy JW, Schuerer DJ, Haft
JW, Swaniker F, Arbabi S , Hirschl RB, Bartlett RH . Extracorporeal life support for
severe acute respiratory distress syndrome in adults. Ann Surg. 2004 ;240: 595-605.

123 170. Iglesias M, Martinez E, Badia JR, Macchiarini P. Extrapulmonary ventilation for
unresponsive severe acute respira tory distress syndr ome after pulmonary resection. Ann
Thorac Surg. 2008;85 :237-244.
171. Vlasselaers D, Verleden GM, Meyns B, Van Raemdonck D, Demedts M, Lerut A,
Lauwers P ; Femoral venoarterial extracorporeal membrane oxygenation for severe
reimplantation resp onse after lung transplantation. Chest 2000 ;118: 559-561.
172. Zenati M, Pham SM, Keenan RJ, Griffith BP; Extracorporeal membrane oxygenation for
lung transplant recipients with primary severe donor lung dysfunction. Transpl Int
1996;9(3):227 -320.
173. Dahlberg PS, Prekker ME, Herrington CS, Hertz MI, Park SJ. Medium -term results of
extracorporeal membrane oxygenation for severe acute lung injury after lung
transplantatio n. J Heart Lung Transplant. 200;23 : 979-984
174. Van De Wauwer C, Neyrinck AP, Geudens N, Rega FR, V erleden GM, Verbeken E,
Lerut TE, Van Raemdonck DE Retrograde flush following topical cooling is superior to
preserve the non -heart -beating donor lung. Eur J Cardiothorac Surg. 2007 ;31: 1125 -1132.
175. Steen S, Ingemansson R, Eriksson L, Pierre L, Algotsson L, Wierup P, Liao Q,
Eyjolfsson A, Gustafsson R, Sjöberg T First human transplantation of a nonacceptable
donor lung after reconditioning ex vivo. Ann Thorac Surg. 2007;83 : 2191 -2194.

124 9. SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE

9.1. A dissze rtációhoz kapcsolódó közlemény ek

A disszertációhoz kapcsolódó publikációk jegyzéke

1. Pereszlényi A, Lang G, Steltzer H, Hetz H, Kocher A, Neuhauser P, Wisser W, Klepetko
W: Intra – and postoperatively prolonged ECMO support for LTX in patients with
pulmonary hypertension. Eur J Cardi othorac Surg. 2002; 21: 858 -863.
2. Aigner C, Jaksch P, Mazhar S, Czebe K, Marta G, Taghavi S, Lang G , Klepetko W.
Treatment of severe acute lung allograft rejection with OKT3 and temporary
extracorporeal membrane oxygenation bridging. 2004;25 :184-187.
3. Lang Gy, Vadász P , Czebe K, Oláh Cs, Furák J, Papp A, Csekeő A, Klepetko W .
Donortüdők kiemelése Magyarországon – az első év ered ményei. Magyar Sebészet
2004;57 :195-200.
4. Lang Gy , Klepetko W. Lung transplantation for end -stage primary pulmonary
hyperte nsion. Ann Transplant. 2004;9:25 -32.
5. Aigner C, Winkler G, Jaksch P, Seebacher G, Lang G , Taghavi S, Wisser W, Klepetko
W. Extended donor criteria for lung transplantation –a clinical reality. E ur J Cardiothorac
Surg. 2005;27 :757 -761.
6. Krenn K, Klepetko W, Taghavi S , Lang G , Schneider B, Aharinejad S. Recipient
vascular endothelial growth factor serum levels predict primary lung graft dysfunction.
Am J Transplant. 2007;7 : 700-706.
7. Aigner C, Wisser W, Taghavi S, Lang G , Jaksch P, Czyzewski D, Klepetko W.
Institutiona l experience with extracorporeal membrane oxygenation in lung
transplantation. Eur J Cardiothorac Surg. 2007;31 :468-473.
8. Lang G , Aigner C, Winkler G, Shkirdladze K, Wisser W, Dekan G, Tamura M, Heinze
G, Van Raemdonck D, Klepetko W. Prolonged venoarterial extracorporeal membrane
oxygenation after transplantation restores functional integrity of severely injured lung
allografts and prevents the development of pulmonary graft failure in a pig model. J
Thorac Cardiovasc Surg. 2009;137 :1493 -1498.

125
A disszertáci óhoz kapcsolódó idézhető absztraktok jegyzéke

1. Lang G, Dobrovits M, Senbaklavaci O, Neuhauser P, Wisser W, Klepetko W.
Lungentransplantation bei Patienten mit PPH, mit prolongierter ECMO -Unte rstützung
Acta Chir. Austriaca 2000; 32: 170S.
2. Aigner C, Wisser W, Taghavi S, Lang G, Jaksch P , Hoda MA, Keplinger M, Klepetko
W. Extracorporeal membrane oxygenation in lung transplantation . European Surgery
2007;39: 218S.
3. Lang G . ECMO for recontitioning of donor lungs: experimental data. Interact CardioVasc
Thorac S urg 2008;7:iii -xxvi.

A disszertációhoz kapcsolódó megjelent könyvfejezetek

Lang Gy : Tüdőtranszplantáció. In : Az általános mellkassebészet tankönyve. Szerk.:
Vadász Pál. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2006 : 193-201.

Lang Gy : Tüdőtranszplantáció In: Szervátü ltetés. Szerk.: Perner Ferenc. Medicina Kiadó,
Budapest, 2011 : (nyomtatásban )

9.2. A disszertáció témájától független közlemények

A disszertáció témájától független publikációk jegyzéke

1. Lang Gy .: Az időfaktor meghatározása oxyológiai kórképekben. Ma gyar Mentésügy
1988;8: 69 -83.
2. Lang Gy ., Verebélyi T., Adányi L.: Az önkéntes mentés lehetőségei napjaink
mentőgyakorlatában. Magyar Mentésügy 1992;12: 27-31.

126 3. Lang Gy ., Gaier M., Veitinger A., Braun M.: Mentőorvosi kocsi – tapasztalatok, jövőbeni
lehetősége k. Magyar Mentésügy, 1997 ;17:24-26.
4. Lischke R, Sarahrudi K, Neuhauser P, Lang G, Wisser W, Klepetko W:
Bronchialanastomosen nach Lungentransplantation: Ergebnisse m it fortlaufender Naht.
Chirurg 2001; 72: 1048 -1053 .
5. Lang Gy , Kostic Sz, Vadász P, Csekeő A, K lepetko W: A tüdőtranszplantáció helyzete
Magyarországon. Focus Medicinae 2002; 4: 27 -33.
6. Csiszér E, Klepetko W, Papp A, Karlócai K, Baráth Z, Füzesi K, Lang G y: Az első tüdő –
és szívátültetés magyar betegen cyst ás fibrosisban. Orv. Hetil. 2002; 25: 1515 -1519.
7. Csánky E, Szabó P, Vaskó A, Szilasi M, Lang G y, Klepetko W: Végstádiumú
tüdőbetegségben szenvedő betegek kezelése. Orv Hetil. 2003;144 : 691-699.
8. Csiszér E, Barna E, Böszörményi Nagy Gy, Csekeő A, Darabosné Petró J, Karlócai K,
Lang G y, Zsiray M: A tü dőtranszplantáció indikációi, a betegkiválasztás szempontjai,
adminisztratí v teendők. Medicina Thoracalis 2003; 56: 124 -128.
9. Lang Gy , Vadász P, Agócs L, Csiszér E, Czebe K, Klepetko W: A tüdőtranszplantáció
helyzete Magyar országon. Lege Artis Medicinae 2003 ; 13: 452 -459.
10. Lang G , Csekeo A, Stamatis G, Lampl L, Hagman L, Marta GM, Mueller MR, Klepetko
W. Efficacy and safety of topical application of human fibrinogen/thrombin -coated
collagen patch (TachoComb) for treatment of air leakage after standard lobect omy. E ur J
Cardiothorac Surg. 2004;25 :160-166.
11. Lang Gy : A tüdőtranszplantáció mai lehető ségei. Családorvosi Fórum. 2004; 5: 12 -18
12. Csiszer E, Doczy Z, Major K, Fuzesi K, Lang G , Milibak T, Hatvani I. Metasztatikus
endophthalmitis tüdőtranszplantáción áteset t betegekben. Orv Hetil. 2004 ;145: 1719 –
1721.
13. Agocs L, Vadasz P, Kostic S, Heiler Z, Orban K, Lang G , Kocsis A, Csekeo A.
Bronchopleuralis fisztulák megelőzése es kezelése nyeles izomlebeny plasztikával. Magy
Seb. 200 4;57:364 -369.
14. Taghavi S, Marta GM, Lang G, Seebacher G, Winkler G, Schmid K, Klepetko W.
Bronchial stump coverage with a pedicled pericardia l flap: an effective method for
prevention of postpneumonectomy bronchopleural fistula. Ann Thorac Surg.
2005;79 :284-288..

127 15. Baranyai Z, Agocs L, Lang G , Csekeo A. Hörgőcsonk fisztula fedése cse plesz lebennyel .
Magy Seb. 2005 Aug;58(4):233 -366.
16. Zochbauer -Muller S, Fong KM, Geradts J, Xu X, Seidl S, End -Pfutzenreuter A, Lang G ,
Heller G, Zielinski CC, Gazdar AF, Minna JD. Expression of the candidate tumor
suppressor gene hSRBC is frequently lost in primary lung cancers with and without DNA
methylation. Oncogene. 2005 ;24: 6249 -6255.
17. Heller G, Fong KM, Girard L, Seidl S, End -Pfützenreuter A, Lang G , Gazdar AF, Minna
JD, Zielinski CC, Zöchbauer -Müller S. Expres sion and methylation pattern of TSLC1
cascade genes in lun g carcinomas. Oncogene. 2006;25 :959-968.
18. Bauer CC, Jaksch P, Aberle SW, Haber H, Lang G , Klepetko W, Hofmann H,
Puchhammer -Stöckl E. Relationship between cytomegalovirus DNA load in epithelial
lining fluid and plasma of lung transplant recipients and analysis of coinfection with
Epstein -Barr virus and human herpesvirus 6 in the lung co mpartment.J Clin Microbiol.
200;45 :324-328.
19. C Aigner, G Lang , W Klepetko. Sleeve pneumonectomy. Sem Tho rac Cardiovasc Surg.
2006; 18 :109-113.
20. Aigner C, Lang G , Taghavi S, Reza -Hoda MA, Marta G, Baumgartner H, Klepetko W.
Haemodynamic complications after pneumonectomy: atrial inflow obstruction and
reopening of the foramen ovale. Eur J Cardiothorac Surg. 2008 ;33: 268-271.
21. Aigner C, Jaksch P, Taghavi S, Lang G , Reza -Hoda MA, Wisser W, Klepetko W.
Pulmonary retransplantation: is it worth the effort? A long -term analysis of 46 cases. J
Heart Lung Transplant. 2008;27 : 60-65.
22. C Aigner, S Taghavi, G Lang , G Marta, H Baumgartner , W Klepetko Haemodynamic
complications after pneumonectomy: Reopening of the foramen ovale and atrial inflow
obstruction. Eur J Cardiothorac Surg. 2008 ;33: 268-271.
23. Aigner C, Hoda MA, Lang G , Taghavi S, Marta G, Klepetko W. Outcome after
extrapleural pne umonectomy for malignant pleural mesothelioma. E ur J Cardiothorac
Surg. 2008;34 : 204-207.
24. Pollreisz A, Assinger A, Hacker S, Hoetzenecker K, Schmid W, Lang G , Wolfsberger M,
Steinlechner B, Bielek E, Lalla E, Klepetko W, Volf I, Ankersmit HJ. Intravenous

128 immunoglobulins induce CD32 -mediated platelet aggregation i n vitro. Br J Dermatol.
2008;159 : 578-584.
25. Korfei M, Ruppert C, Mahavadi P, Henneke I, Markart P, Koch M, Lang G , Fink L,
Bohle RM, Seeger W, Weaver TE, Guenther A. Epithelial Endoplasmic Reticulu m Stress
and Apoptosis in Sporadic Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J R espir Crit Care Med.
2008;178 :838-486.
26. Czebe K, Csiszér E, Lang G , Jaksch P, Klepetko W. A tüdőtranszplantáció Magyar
történetének első 12 éve. Orv Hetil. 2008;149: 1635 -1644.
27. Dome B , Timar J, Ladanyi A, Paku S, Renyi -Vamos F, Klepetko W, Lang G , Dome P,
Bogos K, Tovari J. Circulating endothelial cells, bone marrow -derived endothelial
progenitor cells and proangiogenic hematopoietic cells in cancer: From biology to
therapy. Crit Rev O ncol Hematol. 2009;69 :108-124.
28. Hoetzenecker K, Ankersmit HJ, Aigner C, Lichtenauer M, Kreuzer S, Hacker S,
Hoetzenecker W, Lang G , Klepetko W. Consequences of a wait -and-see strategy for
benign metastasizing leiomyomatosis of the lung. Ann Thorac Surg. 20 09;87 :613-614.
29. Bogos K, Renyi -Vamos F, Dobos J, Kenessey I, Tovari J, Timar J, Strausz J, Ostoros G,
Klepetko W, Ankersmit HJ, Lang G , Hoda MA, Nierlich P, Dome B. High VEGFR -3-
positive circulating lymphatic/vascular endothelial progenitor cell level is a ssociated with
poor prognosis in human small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2009 ;15: 1741 -1746.
30. Hacker S, Lambers C, Pollreisz A, Hoetzenecker K, Lichtenauer M, Mangold A,
Niederpold T, Hacker A, Lang G , Dworschak M, Vukovich T, Gerner C, Klepetko W,
Ankersmit HJ. Increased soluble serum markers caspase -cleaved cytokeratin -18, histones,
and ST2 indicate apoptotic turnover and chronic immune response in COPD. J Clin Lab
Anal. 2009;23 :372-379.
31. Jaksch P, Zweytick B, Kerschner H, Hoda AM, Keplinger M, Lang G, Aigner C,
Klepetko W. Cytomegalovirus prevention in high -risk lung transplant recipients:
comparison of 3 – vs 12 -month valganciclovir therapy. J Heart Lung Transplant.
2009;28 :670-675.
32. Hoetzenecker K, Ankersmit HJ, Lang G , Scheed A, Marta G, Jaksch P, Klepetko W.
Considerations on infectious complications using a drowned lung for transp lantation.
Transpl Int. 2010;23: 32-34.

129
A disszertáció témájától független idézhető absztraktok

1. Lang G , Csekeő A, Agócs L: VATS – Risks and Benefits . Chirurgia Polska 2000;2: 1S.
2. Lang Gy , Agócs L, Vadász P, Csekeő A: Szemléletváltozás a spontán légmell
kezelésében: videoasszisztált műtéteink tapasztalatai. Mag yar Sebészet 2002; 55: 159
3. Agócs L, Boér A, Erbst A, Lang G y, Vadász P, Csekeő A: A cervicothoracalis régió
sebészete. Magyar Sebészet 2002; 55: 161
4. Lang Gy , Agócs L, Orbán K, Heiler Z, Kostic Sz, Vadász P, Csekeő A, Klepetko W: A
tüdőtranszplantáció helyzete Magyarorsz ágon. Medicina Thoracalis 2002 ;15: 2S.
5. Csekeő A, Lang G y: A tüdőtranszplantáció indikációja, epidem iológiája és
bevezetésének hazai sa játosságai Medicina Thoracalis 2002; 15: 2S.
6. Csiszér E, Lang G y, Jaksch P: Tüdőtranszplantáción átesett betegek gondozása során
szerzett tapasztalatok Medic ina Thoracalis 2002; 15: 2S.
7. Agócs L, Lang G y, Vadász P, Csekeő A: Kiterjesztett cervikális mediasztinosz kópia
Medicina Thoracalis 2002; 15: 2S.
8. Hoda MA, Aigner C, Jaksch P, Taghavi S, Lang G, Keplinger M, Wisser W, Klepetko
W. Long term outcome after pulmonary retranspla ntation. European Surgery 2007; 39:
218S
9. Jaksch P, Zweytick B, Lang G, Dekan G, Aigner C, Klepetko W. Superiority of ATG
induction therapy in lung transplant recipients with cystic fibrosis. Europ ean Surgery
2007; 39: 218S.
10. Jaksch P, Zweytick B, Lang G, Keplinger M, Hoda MA, Klepetko W. Cytomegalovirus
prevention in high risk lung transpla nt recipients European Surgery 2007;39: 218S.
11. Aigner C, Lang G, Taghavi S, Hoda A, Baumgartner H, Klepetko W. European
Haemodynamic complications after pneumonectomy: Reopening of the foramen ovale
and atrial inflow obstr uction. European Surgery 2007;39: 215S.
12. Hoda MA, Aigner C, Lang G, Taghavi S, Marta GM, Klepetko W. Outcome after
extrapleural pneumonectomy for malignant pleural m esothelio ma. European Surgery
2007;39: 215S.

130 13. Lang G . ECMO for intra -operative support in ge neral thoracic procedures. Interact
CardioVasc Thorac Surg 2008;7:iii -xxvi.
14. Aigner C, Roth C, Ghanim B, Hoda MA, Lang G, Taghavi S Marta GM, Klepetko W.
Outcome after resection of locally advanced non -small -cell lung c ancer (NSCLC)
European Surgery 2008;40 : 224S.
15. Hoda MA, Jaksch P, Taghavi S, Lang G, Aigner C, Scheed A, Klepetko W. Unexpected
malignancies in explanted lungs – incidence and outcome. The experience of the Vienna
Lung Transpl ant Program. European Surgery 2008 ; 40: 226S.
16. Aigner C, Lang G, Tagh avi S, Hoda MA, Ankersmit H, Moser B, Dorrighi M, Marta
GM, Klepetko W. Onkologische Lungenresektionen bei Patienten mit hochgradig
eingeschränkter Lungenfunktion. European Surgery 2009;41: 230S.
17. Moser B, Ankersmit H, Lang G, Scheed A, Marta GM, Charchian R, Aigner C, Taghavi
S, Klepetko W. Resektion maligner Thymome an der Universität Wien in den Jahren
2000 -2008: Eine retrospektive Analyse. European Surgery 2009 ;41: 230S .
18. Lang G, Moser B, Hoda MA, Marta GM, Seebacher G, Aigner C, Taghavi S, Klepetko
W. ECMO Unterstützung bei erweiterten thoraxchirurgische n Eingriffen. European
Surgery 2009; 41: 230S .
19. Taghavi S, Hoda MA, Aigner C, Marta G, Ankersmit H, Lang G, Klepetko W.
Behandlung der iatrogenen Trachealruptur: Transzervikaler Zugang mit T -förmiger
Trache otomie. European Surgery 2009; 41: 230S .
20. Scheed A, Marta G, Horvat T, Charchian R, Lang G, Klepetko W. Vollständiges
Ansprechen nach Induktions Chemo -Radiotherapie gefolgt von Carinaresektion mit
ECMO -Unterstützung: Das Potential moderner Tumortherapie. European Surgery
2009 ;41: 230S .
21. Hoetzenecker K, Ankersmit H, Aigner C, Lichtenauer M, Kreuzer , Hacker S, Lang G,
Klepetko W. Folgen einer Wait -and-see Strategie bei benigner metastsierender
Leiomyomatose der Lunge. European Surgery 2009;41: 230S
22. Rényi -Vámos F, Aigner C, Jaksch P, Taghavi S, Lang G, Hoda MA, Scheed A, Wisser
W, Klepetko W. Pulmonale Re -Transplantation: Ist es den Aufwand wert? Eine
Langzeitanalyse von 46 Fällen. European Surgery 2009;41: 230S .

131 23. Moser B, Ankersmit H, Lang G, Scheed A, Marta GM, Charchian R, Aigner C, Taghavi
S, Klepetko W. Erfahrungen mit dem Stratos System zur Korrektur von
Thoraxwanddeformitäten und zur Rekonstruktion der Thoraxwand – Präsentation von 4
Patientenfällen. European Surgery 2009 ;41: 230S.
24. Schreiber C, Lang G, Tagha vi S, Aigner C, Marta GM, Scheed A, Hatos L, Jaksch P,
Klepetko W. Predictors of Outcome in Ventilated Lung Transplant Recipients. The
Journal of Heart and Lung Transplantation 2010 ;29: 2S.
25. Hoda MA, Ghanim B, Winter M, Jaksch P, Aigner C, Taghavi S, Lang G, Klepetko W.
Size Reduced Lung Transplantation – 9 Years of Experience by a Single Centre. The
Journal of Heart and Lung Transplantation 2010; 29: 2S.

132 10. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Köszönettel tartozom

Szüleimnek,
akik minden útravalóval ellátva indított ak el az orvosi pályámon,

Feleségemnek, Csillának,
aki mindig inspirált és csodálatos családi hátteret biztosított hivatásomhoz,

Gyermekeimnek, Patriknak, Christian -nak és Cilinek,
amiért elviselték, hogy oly sokszor a papa nélkül kellett boldogulniuk,

Mesteremnek, Walter Klepetko -nak,
aki megnyitotta előttem a transzplantáció világát, és

Munkatársamnak, Rényi -Vámos Ferinek,
akivel a sok műtőasztal mellett töltött éjszaka során igaz barátok lettünk.