Mihaimarian441@yahoo.com 930 Doc00408820170105135056 Copy Text

Cuprins INTRODUCERE… 1. BENZODIAZEPINE UTILIZATE ÎN TERAPIE. CLASIFICARE… I. MECANISMUL DE ACȚIUNE AL BENZODIAZEPINELOR onsen INELOR. ADMI IIL INDICATHLE BENZODIAZI 1V. PARAMETRII FARMACOCINETICI….. V. INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE. VLREACTII ADVERSI VII.CONTRAINDICAȚII. PRECAUȚII. SUPRADOZARE…. PRODUSE FARMACEUTICE CU BENZODIAZEPINE seo vu a IX. BENZODIAZEPINE O! INALE. m X. METODE ANALITICE APLICATE ÎN STUDIUL BENZODIAZEPINELOR — CLORAZEPAT DIPOTASIC 10.1. Proprietăți fizico-chimice. 102. Metode volumetrice. 103. Metode cromatografice oe s0 10.4. Metode spectral. a se 45 49 CONCLUZII. BIBLIOGRAFII Date bibliograficerefertoare la benzodiazepine — Introducere INTRODUCERE Desi au trecu câteva decenii de la introducerea lor pe piață, benzodiazepinele se aa printre cele mai prescrise medicamente în întreaga lume. Această clasă de medicamente a căror compuși au fost sintetzaț în anii 1880, a dovedit a avea acțiune tranchilizantă în anii 1950, iar în 1960, clordiazepoxidul a fost prima benzodiazepină introdusă în terapie dovedindu-se eficacitatea acestuia în tratarea anxietai În prezent benzodiazepinele sunt utilizate cu succes in tratamentul anxietății, a atacurilor de panică, ca hipnoinductoare in insomnii psihogene, ca miorelaxante în stiri spastice ale mușchilor stiai, ca anticonvulsivante in starea de rău epileptic, ca inductoare in curele de dezintoxicare, dar și ca ale anesteziei generale, în tratamentul alcoolismul adjuvante î terapia bolilor somatice. {In lucrarea de față s-a realizat o trecere în revistă a datelor existente în literatură cu privire la agenții — terapeutici din clasa_—_benzodiazepinelor. Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasie 2 Benzodiazepine wilizate în terapie. Clasificare 1. BENZODIAZEPINE UTILIZATE ÎN TERAPIE. CLASIFICARE Datorită. diferenfelor din profilul farmacodinamie și a. propretăior farmacocinetice, benzodiazepinele au diferite aplicații terapeutice. Anxioltice Benzosiazepincle reprezintă medicaia de electie pentru tratamentul anxietii (at anxietas neliniște) Anxictaea este un simptom cardinal asociat multor tulburări psihiatrice, simptom inevitabil in multe boli medicale precum si postoperator Este o stare afectivă psitologică caracterizată prin nelnistepsiho-motori, teamă nedeslușită, fir obiect real. reacții vegetative insoftoare. Anxietatea se poate manifesta rar și pentru scur timp la tate mare în boli medicale și psihiatrice. Este asociată in general cu depresie, fobii (agarofobie) și tulburări de personalitate. Simplomele sindromului anxios sunt complexe, Acestea pot fi: – Psihopatologice (tensiune nervoasă, teamă nedefinită, atacuri de panică, senzație de neputină, sentiment torturant de opresiune): – Psihomotorii (expresia fete paricuară, agitație psihomotorie până la raptus sau inhibite psihomotorie până la stupoare); = Neurovegetative . (insomnie, anorexie, transpratii, paloarea | ei, hiposalivație, tahicardie, hipertensiune arterial, hiperglicemic). (12) “Tratamentul farmacologic al anxietății se bazează la ora actuală în primul rând pe utilizarea benzodiazepinelor sedativ-anxioltice ce facilitează. hiperpolarizarea neuronală prin potențarea neurotransmisei inhibitoare mediată de acidul gamma amino- butirie GABA. (2) Nouă agenți benzodiazepinici sunt recomandati în tratamentul anxieuții. În ordinea introducerii lor în terapie, cesta sunt clordiazepoxidul, diazepamul, oxacepamul clorazepatul, lorazepam, prazepam, alprazolam, bromazepamul și halazepam. Pe lingă cesta, clonazepam, utilizat în special pentru proprietățile anticonvulsivante, este recomandat în tratamentul atacurilor de panică.) Desi utilizați în primul rând în Date bibliografice referitoare la benzodiazepine ~ Clorazepat dipotasie 3 Benzodiazepine uilizate în terapie. Clasificare in principal ca sedative și tratamentul anietății, aceste benzodiazepine au și alte ini hhipnoinductoare, Hipnotice si sedative Benrodiazepinele au o capacitate limitată de a produce deprimarea sistemului nervos central. Deși la daze mari benzodiazepinele pot induce coma, ele nu pot induce totuși anestezie generală si mu pot provoca deprimarea marcată a respirației sau colaps cardiovascular dacă nu sunt asociate eu alte deprimante SNC. Din acest moti, benzodiazepinele au înlocuit cu succes agenții terapeuici mai vechi, utiliza în terapia insomniilor. Tot pentru acțiunea lor sedativ: benzodiazeț utlizate pentru a induce sedare ie înaintea și în timpul procedurilor de diagnosticare și a intervenilor chirurgicale. 2) Pentru o bună diferențiere a color doi termeni, precizez că. hipnaticele sunt deprimante neselective ale SNC care, la doze terapeutice hipnotice, forțează sau favorizează instalarea unui somn asemindtor cu oct fiziologic, iar sedativele sunt cdeprimante neseletive ale SNC care, la doze terapeuice sedative, produc o stare de Tinigte prin diminuarea hiperexcitabilitii senzitive si psihomotori (1). Estecolamul, fluracepamul, nitrazepamul, quacepamul, temazeparul și ‘riazolamal sunt indicate in tratamentul pe termen scor al insomniilorcaracterizate de dliieultate de adormire, trezr freevente in timpul nopții. Lorazepam este recomandat in cazul insomniilor datorateanxieti i sresului. Alpracolamul, diazepamul, halazepamul și pracepamul sunt benzodiazepine cu acțiune de durată scurtă sau intermediară indicate pentru prevenirea au tratamentul insoaniilo pasagere ce pot apărea la oamenii normali în cazul inverse ritmului normal veghe – somn, zi ~ noaple (srviciu in schimburi). (4) inele sunt Anticonvulsivante Mute dintre benzodiazepine au proprietăți aniconvulsivante, însă doar elobazama, clonacepamul, clorazepatu, sunt uilizale în tratamentul pe termen lung al anumitor tipuri de convulsi Diazepam iv. et utiliza în status epilepticus, însă durata relativ scurtă de acțiune poate fi un dezavantaj. Un alt compus al clasei, lorazepamul, este deasemenea ulizat în starea de rău epileptic, reprezentând o primă intervenție în schema medicamenoasă a acestei urgente medicale. © Date bibliografice referitoare la benzodiazepine —Clorazepat dipotasic 4 Benzodiazepine wilizate în terapie. Clasificare atacurile de panică enzodiazepinele clonazepamad, diazepamul și lorazepamul. (6) Agarofobie Este vizat alprazolam. Miorelavante Sunt utilizate diazepam si lorazepamul ca terapie adiuvantă în stari spastice ale mușchilor stray (datorate inflamații musculaturii sau a articulator sau datorate unor traumatisme). Indacerea anesteiei generate și preanestecie Diazepam, lorazepamul și ‘midazolamul sunt compușii benzodiazepinici utlizati pentru diminuarea anxietti și tensiunii si pentru a produce sedare si amnezie anterogradă la pacienții ce urmează a suferi o intervenie chirurgicală. lorazepatul. diazepamul, lorazepamul și oxazepamul sunt indicați pentru reducerea simptomelor ce însoțesc cura de dezintoxicare, simptome cum ar fi agitația, tremorul, hhalucinatile și delirium tremens. (7,8) CLASIFICAREA BENZODIZEPINELOR Din punct de vedere al structurii chimice, benzodiazepinele se impart în tei mari clase (1): A. 14-benzodiazepine ‘© Grupul 1: tip diazepam (diazepam, medazepam, clordiazepoxid, elorazepat, bromazepam, flurazepam) = Grupul 2: derivați de 3-hidroxi-l,4-benzodiazepine, tip oxazepam (oxazepam, lorazepam) e Grupul 3: derivați de 7-nitro 14-benzodiazepine, tip nitrazepam (nitcazepam, funitrazepam) Date bibliografice refertoare la benzodiazepine — Clorazepat dipoasie s Benzodiazepine utilizate în erapie. Clasificare = Grupul 4: derivați de I.2iriazol 1,4-benzodiazepine, tip alprazolam (alprazolam, triazolam, estazolam) © Grupul 5: derivați de 4,5-oxazol 1 4-benzodiazepine, (oxazolam, ketazolam) Grupul 6: derivati de 1,2-imidazol 1,4-benzodiazepine, tip midazolam (midazolam) B. |.S-benzodiazepine ‘© Grupul 7: tip clobazam (clobazam, triflubazam) C. 23-benzodiazepine e Grupul 8:tip tofisopam (tofisopam) “Tabelul I prezintă acești compuși benzodiazepini structurile lo. Clasificarea farmacocinetică în functie de semivița eliminării ete urmatoarea (incluzind medicamentul și metaboliți sciv): + Lungs (30-90 ore): grupul 1 în majoritate (diazepam, medazepam, lordazepoxid clrazepal, Muruzepam) și rupul 7 (elotazam); = Medieintermediară (10-30 ore): grupul 2 lorazepam), grupul 3 (nitrazepam, flunitrazepam) si grupul 4 (alprazolam, estazolam); + Scurt (sub 10 ore): grupul 2 (oxazepam), grupul 4 (riszolam) și grupul 8 (ofisopam); =. Ulvascurta (sub 5 ore): grupul 6 (midazolam). Date bibliografice referitoare la benzodiazepine – Clorazepat dipotasic 6 Benzodiazepine stilizate în terapie. Clasificare “Tabelul 1 Structura principalelor benzodiazepine utilizate in terapie. ie 7 OU 2 Bromazepam [+] wt aN Și » 3] Clordiazepoxid FI = 99 Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasie Benzodiazepine uilizate în terapie. Clasificare “Tabelul Structura principalelor benzodiazepine utiliza în terapie 7 Clobazam He 0 et N a o 3 Gnizepan 9 ak 9: ON Pi SA elonazepic o) Date bibliografice refertoare la benzodiazepine — Clorazepaa dipotsie Benzodiazepine wilizate în terapie. Clasificare “Tabelul 1 Structura principalelor benzodiazepine utilizate în terapie. 7 Diazepam fe} 3 | Fiunitrazepam 3 Flurazepam Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Cloracepat dipotasie Benzodiazepine uilizate în terapie. Clasificare “Tabelul 1 Structura principalelor benzodiazepine utilizate în terapie. 10 Keiazolam dle H3C N TA CH, HO N a ae cl lui O) O Dare bibliografice referitoare la benzodiazepine – Clorazepat dipotasic Benzodiazepine uilizate în terapie. Clasificare “Tabelul 1 Structura principalelor benzodiazepine utilizate în terapie. Tara oN 3h a pat N Ou ci ; Trage o ak Ou oN Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasie Benzodiazepine utilizate în terapie. Clasificare “Tabelul 1 Structura principalelor benzodiazepine utilizate in terapie. 1] Grazepan 9 HN os Cr aN ci 16] Fram Date bibliografice referitoare la benzodiazepine – Clorazepat dipotasic Mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor 1. MECANISMUL DE ACȚIUNE AL BENZODIAZEPINELOR Proprietățile farmacologice ale benzodiazepinelor se datorează acțiunii acestora asupra sistemului nervos central. Cele mai importante dintre acestea sunt sedarea, proprietățile bipnoinductoare, scderea anxietății, relaxarea musculaturii striate, amnezia anierogradă și proprietățile anticonvulivante. Doar două dintre proprietățile farmacologice ale benzodiazepinelor se datorează acțiunii lor Ia nivelul țesuturilor periferice: vasodilatatia coronară observată la administrarea intravenoasă de doze terapeutice la unele benzodiazepine și blocajul neuromuscular la administare de doze crescute. Principalele ținte moleculare ale benzodiazepinelor în SNC sunt receptorii neurotransmisie inhibitoare activati direct de acidul gamma amino butiric (GABA). Mecanismul de acțiune al benzodiazapinelor constă predominant in potențarea neuzotransmisei inhibitoare mediată de GABA (9) Se știe că membrana neuronală este impermeabilă pentru CT. Acești ioni pot intra în celulă numai prin canale speciale. Deschiderea acestor canale este favorizată de legarea GABA Ia receptorii specifici din vecinătatea canalelor. Intrarea clorului în celulă duce ta inhi iperpolarizare, ccea ce face celula neuronală mai putin excitabilă În acest fel, GABA acționează ca un mediator inhibitor, Benzodiszepinele potențează legarea GABA de membrana neuronală prin mecanism agonist. Benzodiazepinele singure nu pot produce deschiderea canalelor de elor si nu pot inhiba neuronii: doar în prezența GABA pot crește frecvența deschiderii acestor canale. Acest efect ese rezultatul fixăriibenzodiazepinelor pe receptorii speci i care sunt cuplai cu receptorii GABA si cu canalele de clor într-un complex ionofor . Barbituricele acționează asupra aceluiași complex crescând însă timpul de deschidere al canalelor de clor(9,10). Date bibliografice referitoare la benzodiazepine – Clorazepatdipotasic B Mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor seuron GABA presinaptic ‘eansmiitor leul GABA aes Seu aaa loa pe ‘Sonora pe em lu Ma | lot dee pantă Tae | Samaspner ara ABH can Figura 1 Mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor Receptorii GABA-A situați postsinaptic formează complexul ionofor cu canalele ionilor de elor, acționarea de eltre GABA determinând deschiderea acestor canale, cu influx de CT, hiperpolrizare și inhibit, respectiv micșorarea depolariz produse prin excitație. Bicuculina și picrotoxina, substanțe toxice convulsivante se fixează pe acești receptori pe locul de legare al GABA, față de care se comport antagonist (competitiv respectiv necompettiv). Benzodiazepinele se fixează de un sediu aloserie de pe suprafața receptorului, moificându-i conformatia; aceasta are drept consecință «facilitarea legării GABA, respectiv potențarea acțiuni inhibitrii a neurotransmititorului, Au fost deserise si benzodiazepine cu acțiune antagonist, cum este flumazenilul,folosit ca antidot în intoxicația cu benzodiazepine (11). Date bibliografice referitoare la benzodiazepine ~ Clorazepat dipotasic 1 Mecanismul de acțiune al bencodiacepinelor (GABA ese neuroransmițtorul inhibitor majoritar din SNC. Receptori ui sunt de două tipuri. Receptorii GABA-A (cu 14 subtipuri) cu localizare postsinapticd si reptorii GABA-B ce nu sunt implica în mecanismul de acțiune al benzodizepinelr, Receptor majoriuri din creier sunt receptorii GABA-A postsinaptci a căror – sisteme efectoare sunt reprezentate de către canalele ionice de CI’ cu hiperpolrizare possinapică. Receptorul GABA-A posisinaptic este un receptor de tip ionotropic constituit dintr-o proteină penta său tetrameric le cre subunități (a. A, formează «n por ionic central, Pentru a iteractiona cu benzodiazepine, receptorul trebuie să conțină toate ele tre subunități (9). = Situsul GABA pe lanl =. Susul BZ (benzodiazepinelor) pe lanțul a – Situsuri adiacente și alosterce pentru barbitrice,cilopirone și imidazopiriine. Situsurile benzodiazepinelo de pe subunitatea a ae receptorului GABA-A sunt și ele de surle de legare pe receptorul GABA-A sunt: două tipuri: + Tipul 1 implicat în acțiunea anxiolitică + Tipul2i Figura 2 Receptorul GABA A Date bibliografice referitoare la Benzodiazepine ~ Clorazepat dipotasic 13 Imdicațile bencodiazepinelor. Administrare WI… INDICAȚIILE BENZODIAZEPINELOR. ADMINISTRARE le sunt utilizate în terapie în special ca tranchilizante pentru proprieuile anxiolitice pe care le posedă si ca sedative. Multe dintre ele au însă și aeiune anticonvulsivantă, miorelaxantd sau pot fi inductoare ale anesteziei generale terapeutice ale benzodiazepinelor variază de la un compus la aul datorită în acest capitol, am Aplica profilului farmacodinamie și farmacocineic diferit. Din acest moti prezentat indicațiile benzodiazepinelor pentru fiecare compus în parte. > Ca anxiolitic în sindromul anxios, oral, doze de 025-0.5 mg alprazolam de trei ori pe zi: doza poate i crescută repta până la 4 mg/zi: în atacurile de panică are eficacitate crescută (12,13,14), doza inițială recomandată este de 0.5 mg de trei ori pe zi oral; doza poate fi crescută cu 1 mg la 3-4 zile; În tratamentul alcoolismului în curele de dezintoxicare, oral, doză de 22 y y img pe zi; > Ca adjuvant în depresia asociată cu stări anxioase,alprazolamul a dovedit a avea proprietăți antidepresive care nu sunt caracteristice. celorlalți derivați benzodiazepinici: se administreaz oral 2.53 mg pe zi divizat în mai multe doze (15); =. Vârtniei: 0,25 mg oral, de două sau trei ori pe zi; doza poate fi crescută după caz: Date bibliografice referitoare la benzodiazepine ~ Clorazepat dipotasie 16 Indicapile bencodiazepinelor. Administrare Bromazepamal + Adult > Ca anxioltc, oral, dela 6 la 30 mg pe zi, divizat în mai multe doze. (16) = Copii: Nu există dale asupra siguranței și efcacttit administirii ‘bromazepamului la copii sub 18ani =. Vărnici: Oral până a3 mg pe zi, dozele find ajustate după caz. = Adulți > Ca anticonvulsivant, adjuvant al terapiei antiepileptice, oral, 20-30 mg, în special în epilepsia focală simplă și complexă refractară la alt ‘ratament(17) și chiar și ca monoterapie în epilepsia parțială și generalizată mioclonică (18,19); > Ca anxiolie, oral, 20-80 mg pe zi divizat in mai multe doze sau o unică administrare; doze mai mari de 80 mg se administrează la pacienții cu nevroze severe: > În curele de dezintoxicare în tratamentul alcoolismului, oral, doze de 03- 09 mg / kg corp pe zis =. Copii de a2 Ia 16 ani, oral, S mg pe zi, doză ce poate fi crescută până la maxim 40 mg pe zi (4); =. Vârstnici: jumatate din dozele pentru adulți (4); ‘Clonazepam = Adulți > Ca anticonvul crescută cu 0,5-1 mg la 3 zile până când convuliile sunt total controlate; 1, oral, 1-5 mg pe zi divizat în 3 doze; doza poate fi maxim 20 mg pe zi 20); > În tratamentul atacurilor de panică, administrare orală, doza i de 0.25 mg de două ori pe zi ce poate fi crescută după rei zile la 1 mg i: doza maxima în cazurile severe este de 4 mg/zi (21.22) ala este Date bibliografice referitoare la benzodiazepine ~ Clorazepat dipotasie n Indicațile bencodiazepinelor. Administrare > În tratamentul depresiei asociată cu insomnie, ca adjuvant al terapiei cu uoxetină s-a dovedita fi benefic ‘Copii ca antiepileptic în epilepsia parțială și generalizată (23), dozele recomandate de mesi =. Varsinici: dozele trebuie reduse pentru a evita efectele secundare ce pot apărea în acest caz, efele cum ar fi taxi, modificări comportamentale, ete (4); , doze de 7,5-15 mg de 2-4 ori pe zi, oral, doză ce poate fi crescută până la maxim 20 mg/zi (24); > Ca sedativ în curele de dezintoxicare în tratamentul alcoolismului initial 30 mg oral în prima zi, ar în zilele ulterioare medicul va stabili o schemă terapeutica(s) ; > Caanticonvulsivant, ca adjuvant în tratamentul epilepsie, doze de 7,5 mg de tei ori pe zi oral, doză ce poate fi crescută până la 90 mg pe zi (25,4); u se recomandă copiilor cu vârstă sub 9 ani; a copii cu vârstă peste 9 ani, ca adjuvant în tratamentul epilepsiei, oral, doze de 7.5 mg de două ori pe zi, până a maxim 60 me (26,4): =. Vârsnici: dozele pentru adulți reduse la jumătate: “Clordiazpozid – Adulți > Ca anxioloiti, oral 5-10 mg de 3-4 ori pe zi în sindrom anxios moderat și 20-25 mg de 3-4 ori pe zi în sindrom anxios sever; > În tratamentul alcoolismului, pentru sedarea pacienților, oral, 0 doză de 50-10 mg care poate fi repetată până se obține sedarea pecientului; nu mai mult de 300 mg pe zi (274) >i hirurgicale, pentru reducerea anxietăii, 5-10 mg ‘oral de 3-4 ori pe zi, cu căteva zile înaintea intervenției; de interveni Date bibliografice referitoare la benzodiazepine – Clorazepat dipotasic 18 Indicațile bencodiazepinelor. Administrare vârstă peste 6 ani, oral. $ mg de 2-4 ori pe zi, se poate crește doza la 10 mg: datorită variabiliăii răspunsului terapeutic la copii, tratamentul trebuie început cu cea mai mică doză crescută treptat; =. Vârsnici. $ mg oral de 2-4 ori pe: Diazepam = Adulți: > Caanxioltc, oral, 2-10 mg de 2-4 ori pe zi injectabil, im. sau iv. doze de 2-5 mg pentru simptome ușoare sau de 5-10 mg pentru simptome severe, doza putând fi repetată după 3-4 ore dacă este necesar; > Ca sedativ în timpul curelor de dezintoxicare în tratamentul alcoolismului, initial 10 mg de 3-4 ori pe zi oral, doză ce va descrește după schemă terapeutică (27.28); > Ca anticonvulsivant, adjuvant în tratamentul epilepsiei 2-10 mg oral de 2-4 or pe zs injectabil în status epilepticus; > Ca relaxant al musculaturii, oral, doze de 2-10 mg de 3-4 ori pe zii injectabil, în tetanos, 5-10 mg îm. sau iv. doză ce poate fi repetată la = Copi peste 6 luni ca anticonvulsivant gi ca relaxant al musculaturii, dozele vor fi stabilite de doctor în funcție de greutatea corporală: : =. Varstniei: dozele pentru adulți reduse pe jumătate: Estazolam Adulți > în insomnie, în special în tulburări ale somnului pasagere ce pot apărea la oamenii normali în cazul invensrii rtmului normal veghe ~ somn, zi ~ moapte (serviciu în schimburi) oral, doze de 1 mg, înainte de culcare, maxim 2 mg: Date bibliografice referitoare la benzodiazepine – Clorazepatdipotasic 19 Indicațile bencodiazepinelor. Administrare =. Copii: Nu există date asupra sigurantei și eficacității administrării estazolamului ta copii sub 18 ani =. Vânsnici dozele pentru adulți reduse pe jumătate; Elunitrazepam – Adulți > În tratamentul insomniilo, oral, doze de 1-2 mg înainte de culcare (29); > Ca premedieație înainte de intervenții chirurgicale, cu 0 scară înaintea intervenției sau în diminea doză de 1-2 mg administrată ‘oral sau sublingual (4); > Pentru inducția anesteziei: =. Copii la ora actuală nu mai este folosit existând alternative de tratament mai bune: =. Vârsnici: este indicată reducerea dozelor pentru adulți: ntervenți Elurazenam = Adult > În tratamentul insomniilor, oral, doze de 15-30 mg înainte de culeare (29): = Copii: Nu există date asupra siguranței si eficacității administrării urazepamului Ja copii sub 18 ani; =. Vârstnici: dozele pentru adulți reduse pe Jumătate; Lorazepam = Adulți > Ca anticonvulsivant, în status epilepticus, ca primă intervenție a acestei urgenje medicale, o doză de 4 mg iv lent (2me/min), doză ce poate fi repetată după 10-15 minute dacă convulsile persist (30, 4); Pentru sedare înainte de intervenții chirurgicale, doze de 0,05 mg/kg corp, maxim 4 mg, pe cale intravenoasă preferabil față de calea imramusculară, doză administrată înaintea intervenției cu 2 ore pentru adminisrare im. sau cu 15-20 minute pentru administrare iv. . Dare bibliografice referitoare a benzodiazepine ~ Clorazepat dipotasic 20 Indicate bencodiazepinelor. Administrare > Pentru prevenirea virsiturilor in tratamentele chimioterapice, unică doză de 0,025-0,05 mg/kg corp (maxim 4 mg), im. sau iv, cu 30-35 minute înaintea tratamentului, asociat cu alte antiemetice (4); Pentru catatonie de natură psihogenă, 2 mg im (4); > în sindromul anxios, doza inițială este de 2-3 mp/zi oral (divizată în 2-3 doze), ce poate fi crescută la 6-10 mg/zis sau stres, oral, o doză de 2-4 mg înainte v > În insomnii asociate cu any de culeare este recomandată; =. Copii: doze de 0,05 mg/ kg (maxim 2 me) iv, a copii cu vărta cuprinsă între 2 și 15 ani s-au dovedit a fi eficace în profilaxia vărsăturilor la pacienți cu tratament iv. în status epilepticus ; Varstnii: aceleași indicații ca la adult; initial administrare de doze scăzute, 1-2 meyzi oral, divizat în mai multe doze; ulterior se poate crește treptat doza în funcție de efect toleranță, astfel încă să se evite suprasedarea; Medazepam + Adal > in sări de tensiune agitate, anxietate, oral, doze de 10-20 mg de 3 ori pe 7; dora pote fi crescută până la 60 mg pe 2i (4); =. Copii: nu este recomandată administrarea medazepamlui la copi: = Virstnic: desi nu exist suflete date despre administrarea medazepamului la vănunici, se recomandă scăderea dolor (4; ‘Midazolam + Adulți > In status epilepticus reftactar la alt tratament, 02 mg / kg în. sau administrare im. (31) > Pre- și postoperator, pentru reducerea anxietifi, sedare și inducerea amneziei,imramuscular. 0,07-0,1 mg / kg corp sau intravenos, 0,03-0,06 mg/kg (4); jozele vor fi calculate de medie funcție de greutatea corporală (32); Date bibliografice referitoare la benzodiazepine – Clorazepat dipotasic 2 Indicațile benzodiazepinelor. Administrare + Varstnici: se recomandă scăderea dozelor; Nitrazepam = Adulți > În tratamentul insomniei, oral, doze de 5-10 mg înainte de culcare seu doze de 20 mg la pacienți cu forme severe de insomniețâ); în tratamentul epilepsiei, oral, doze de 1-6 mg pe zi ce po f crescute la 60 mg pe zi (4); =. Vârsniei: se recomandă scăderea dozelor; Oxazepam – Adulți > În tratamentul alcoolismului, în curele de dezintoxicare, oral, 15-30 mg de 3-4 ori pe zi pentru reducerea anxietații (4); > Ca anxiolitic, oral, doze de 10-15 mg de 3-4 ori pe zi în anxietate moderată și doze de 15-30 mg de 3-4 ori pe zi în anxietate severă asociată cu agitație și depresie; > În tratamentul insomniei. o doză de 15 mg oral înainte de culcare (4); =. Copii: Nu există date asupra siguranței și eficacitiii administrării oxazepamului la copii sub 12 ani; =. Varstniei: doză de 10 mg initial de tei ori pe zi, ce poate fi crescută la 15 mg; doze de 0,125-0,25 mg oral înainte de culcare 63 Wu există date asupra siguranței eficacitții administrării triazolamulu la Date bibliografice referitoare la benzodiazepine – Clorazepat dipotasic 2 ‘ARAMETRII FARMACOCINETICI Proprietățile farmacocinet influenjeaz în mare măsură utilizarea lor terapeutică. Toate benzodiaze coeficient înalt de partiție lipide: apă în forma lor neionizath ; cu toate acestea lipofilitatea variază în funcție de electonegativitatea și polartatea diferitor substitucnți și fizico-chimice ale benzodiazepinelor le au Absorbția. Benzodiazepinele sunt complet absorbite la administrare orală. cu excepția clorazepatului care este decarboxilat la nivelul tractului gastointestinal la N= desmetildiazepam (nordazepam) care ul este absorbit complet. Anumite benzodiazepine (Murazepamul, prazepamul) ajung în circulația sistemică doar sub forma meaboliților activi, Cu excepția lorazepamului, este greu de prezis absorbția benzodiazepinelor 1a administrare intramuscular, însă la administrare sublinguală acestea sunt rapid absorbi Dituziunea prin beriera hemato-encefălică, prin placentă si în laptele mate este bună, find mai rapidă pentru benzodiazepinele mai lipofile. Difuziunes rapidă prin bariera hemato-encefalică în SNC este urmată de redistribuire diazepamul) se încadrează în modelele bi-compartimental_ și tri-compartimental. Primul compartiment în care distribuirea este rapidă, ete reprezentat de creier si celelalte organe cu perfuzie sangvină înaltă. Cel de-al doilea compartiment în care redistribuirea se face mai lent, în corelație directs cu gradul de liposolubliate, este reprezentat de țesutul lipidice și muschi (1). tesutul adipos. Farmacocinetica benzodiazepinelor cu lipofilie înaltă (ex. Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasic B Parametrii farmacocinetici Legarea de proteinele plasmatice. Benzodiazepinele si metaboliți lor ac tesgă de proteinele plasmatice în funcție de liposolubiltata or, în proporție mare, de la 70% pentru alprazolam la 99% pentru diazepam. Concentrația în lichidul cerebrospinal in forma sa liber în sânge. 2) este aproximativ egală cu cea a medicamentul Metabolizarea. Benzodiazepinele sunt metabolizate întens de către anumite sisteme microzomale enzimatice din ficat. Biotransformarea la nivelul acestor sisteme microzomale hepatice se desfășoară în 1, 2 sau chiar 3 faze, in funcție de subgrupul Chimie. Faza 1 este faza de hidroxilare iar faza 2 este faza de glucuronoconjugare a derivatilor hidroxilati activi la glucuronoconugați inactivi. Unele benzodiazepine (clordiazepoxid, clorazepat, diazepam, flurazepam) ce se deosebese de celelalte prin prezența unui radical alchil pe nucleul benzodiazepinic, vor suferi o; reactie de dezalchilare suferind astfel 3 faze de biotransformare: = prima fază de N-dezalchilare la derivați N-dezalchilai act – o a doua fază de 3-hidroxilare lentă a metabolitului N-dezalchilat la derivați 3- hidroxiag activi; – faza a treia de glucuronoconjugare a derivatilor hidroxilat la lucuronoconjugați inactivi. Aceste faze ale bioteansformăriibenzodiazepinelor sunt reprezentate in figura 3, ueme oxidazice Reactile hepatice de hidroxilare sunt eatalizate de SOMH microzomale hepatice) dependente de familia citocromului P4SO și anume CYP3A4 si CYP2CI9, CYP3A4 reprezintă izoforma care bioansformă aproximativ 50% din dintre medicamente. În consecință. benzodiazepinele vor prezenta numeroase interacțiuni la asocierea cu diferite medicamente. (I) Excepție fac oxazepamul, lorazepamul și temazepamul care sunt biotransformate doar prin glicuronoconjugare, nefiind metabolizate sila nivel hepatic, deci nu vor interactiona cu inhibitorii enzimatici precum, cimetidina eriromicina, estrogeni 36). Dare bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasic 2 Parametrii rmacocinetici Figura 3 Metabolizarea benzodiazepinelor și cele tei faze ale biotransformării lor. (L =durată de acțiune lungă, I-intermediară, S=scună) Compuși -dezalehilați Compusi 3-hidroxiați Clordiazepoxid (1) | — | Desmetil CDZ (1) ‘Temazepam(S) |_| | Demoxazepam (L) Diazepam (Ly | —» — — Dasara) ‘erdazepamn (1) Grace) Halen) ; per [> reper E 3 Ta] [arici Ei flurazepam (S) 8 ! Z N-dezalchil Derivatul = flurazepam (L) | —* | 3-hidroxitat | —? | 3 3 9 Deal [EI aa ei whe Taam] — [atte | |< hi — ‘Alprazolam () iovzolam (S) Saar) caror tidaroam | > Date bibliografice referitoare la benzodiazepine – Clorazepat dipotasic 2s Parametrii farmacocinetiei Deoarece metaboliți activi sunt biotrensformați mai incet decăt compusul părinte, durata de acțiune a celor mai multe benzodiazepine nu este aceeasi cu semiviata eliminării metabo! al metabolitului activ N-dezalchilfurazepam este de 50 de ore. activi. De exemplu, ty pentru furazepam este de 2-3 ore, dar cel În ceea ce privește timpul de înjumătățire, benzodiazepinele pot fi împărțite în patru clase în funcție de acesta: =. Benzodiazepine cu durată de aciune ultra ~ scură Benzodiazepine cu durată de actiune scurtă (ty, sub 6 ore): oxazepam, triazolam Benzodiazepine cu durată de acțiune intermediară (( între 6 și 24 ore) estazolam, temazepam, clonazepam, ntrazepam, funitrazepam Benzodiazepine cu durati de acțiune lungă (¢ y peste 24 ore): diazepam, clorazepa, furazepam, clordiazepoxid.(2) Eliminarea benzodiazepinelor se face pe eile biliară si renală. biliară este urmată de circuitul enterohepatic al metaboiților activi hidroxi prelungirea semivietii de eliminare Date farmacocinetice in ceea ce privește biodisponibilitatea orală, excreta la nivel urinar, legarea de proteinele plasmatice, clearence-ul, volumul de distribute, și timpul de înjumătățire, O sunt O prezentate în Tabelul IL. Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorezepat dipotasic 2 ormvocp misenaoț) – audacoypocog oy soft ayostongng 200 rire scoe ss Ainasgu MOU wy RINZEIS, Li 17% soro sre wedaze0013, ua aged worn uy “msaga no ana) ! oor ¥ETOO! prxodezep1019 ‘siya no weap, e EA o ora rl wejoresdy ‘(auoy Smart une, onl anienoumtiy | anquamip re putu nu Pe pat ap duty 2p winjo, doua) sjauayoud ap vows 1 roa ‘puouzooowsnf warring ame decan) – ospatar 20 oes sozet rorse wu E se ndezeerumă La +1 F001 deena ups ur MZOS | lyre, ups uy nasu) IN caz ama corel lomo (ano) Za ww Bye puna pe DR oo ma | oe, A soimi | ina ‘Sia aiinocaponniny | 2 | seuotepoa Aojouddazeipozuag je Apaupoosuta6y |apyoag ȚI aq. vnuosoteae au po pop i a oyserodip odozouoț) — aupds=oppozuag my auonaafaa soyisBongig 210 pormuny PATA | zau uj nasa) vay | dist 995 | ores aR | RAS | : ease Lai £T7st 996 1 wurden [OZ EI un ‘yous wo (72) ceața | amara Pee Dee | man | sonngtcdnpog 2p diay apumes | i eT | antag oyouydsceporaog fe papat nouă 11 PAL !2yeuso20uinfyarauraeg a) serodip wndaco1o ~ suydozopozuag oy auonsnos oyocson ag 2100 ean nada ezona uy wise | mod 200 nace, + quan juny i we pina | “wsiponuodiy ut insa, oz0r090 90°F Sor wdareo zau ‘emizago pein zon ‘o1E72990 ‘msn no yz0u, ‘pinsiea uy -ssRA no Ree, zou} ui pnzro5 i za ținea: cro ro0 ia tozei urdu ay “sar ra By, i, e roca. 0) fay vine pola oe tran = „ea a) apouaroad ap vauwsey | et toy amnquodsiporg. soppaxdazeporiag e apopodettae (YO 1 DBA. Prnauaooouttef pours TI ee ee ee | Ic orsonodip idozaoț) ~ auidscoypozuag oy asvowuafoa aofostiongyg 20g ‘SURI ROS Wp Frau EIA z es:rentunans = pă mamare (a0) EET 6 fa fo pana, (oe )azpouespyd antorounia | anguarsyp e ua e he syouoroud ap vain, | OWN | ompamodipota Sepang” | punea oD ment | sw “orpapdzporso pe poate youd 1 PAL roaugaooeuuarf naja Interactiuni medicamentoase V.INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE Datorită implicării citocromului P450 în catalizarea reacilor hepatice de hidroxilare din metabolizarea benzodiazepinelor, agenții terapeutici din această clasă vor prezenta numeroase interacțiuni medicamentoase. Azoenzima CYP2CI9 a civocromului P4SO este implicată în metabolizarea diszepamului. Medicamentele ce inhibă CYP2C19, cum ar fi cimetidina, quinidina, vor scădea rata de eliminare a diazepamului, cu apariția efectelor de supradozare a acestuia. De asemenea. medicamentele ce potențează CYP2C19 cum este rifampicina, vor crește rata de eliminare a diazepamului cu scăderea efectului acestuia. Izocazima CYP3A4 a citocromului P 450 este implicată în metabolizarea alprazolamului, €lonazepamului, iazepamului și triazolamului. Utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor cu medicamentele izoenzima CYP3A4 trek cu atenție și reducerea dozelor de benzodiazepine trebuie luată în considerare. (4) ie supravegheată Cele mai frecvente interacțiuni ale benzodiazepinelor cu diferite medicamente și efectele acestora sunt prezentate in cele ce urmeză. Alcool. Consumul de alcool în timpul tratamentului cu benzodiazepine nu este recomandat, Deprimamte SNC. Efectele deprimantelor SNC pot fi potențate si există riscul apariției apneei. Se recomandă reducerea dozelor a unuia au a ambilor agenți terapeutici (deprimantul SNC sau benzodiazepina). Dacă asociem un analgezic opioid cu benzodiazepinele, doza analgezicului opioid trebuie redusă cu cel putin 1/3. Antiacide, Ulizarea concomitentă a antiacidelor cu a benzodiazepinelor poate întârzia însă nu poate reduce absorbtia clordiazepoxidull, diazepamului. Acest efect nu a fost încă stabili dacă este valabil și pentru restul benzodiazepinelor. Utilizarea Date bibliografice referitoare la benzodiazepine – Clorazepat dipotasic 2 Interactiuni medicamentoase concomitentă a antiacidelor cu clorazepatul scade rata de transformare a acestui în desmetidiazepam, dar nu infivențează absorbția acestuia. Amtidepresiv iricclice. Pe lângă cresterea efectelor deprimante SNC, utilizarea concomitentă a alprazolamului (în doze de până la 4 mg pe zi) cu imipramina si desipramina s-a dovedit a crește concentrația plasmatică a acestora cu 31% respectiv 20%: cu toate acestea semnificația clinică a acestui fapt este încă necunoscută. Carbamazepind. Creșterea activității enzimelor microzomale hepatice de către carbamazepină duce la creșiera ratei de metabolizare, scidera concentrației plasmatice: reducerea timpilor de înjumătățire a benzodiazepinelor metabolizate cu ajutorul acestui sistem enzimatic microzomal hepatic, cum ar i clonazepamul. Deasemenea concentrați carbamazepinei poate fi crescută in cazu utilizării concomitente cu benzodiazepinele, Se recomandă monitorizarea nivelelor plasmatice ale carbamazepine’. Cimeridină, contraceptive orale pe bază de estrogeni. diltiazem, disulfiram, eriromicină, fluoxetind, fluvoxamind, suc de grapefruit, itraconazol, ketoconazol. ‘ranitidind, verapamil, Utilizarea acestor medicamente vor inhiba metabolismul hepatic al benzodiazepinelor biotransformate prin oxidare, ceea ce va duce la intirzierea eliminării și nivele plasmatice crescute: totuși metabolizarea hepatică a benzodiazepinelor ce suferă doar faza de glucuronoconjugare, cum este lorazepamul, oxazepamul și temazepamul, mu pare a fi afectată. Utilizarea cimetidine! sau a contraceptivelor orale pe bază de estrogeni vor inhiba metabolismul hepatic al benzodiazepinelor biotransformate prin nitro-reducere, cum este nitrazepamul, va duce la intirzierea eliminării, creșerea tim; juste si creșterea concentraiilor plasmatice. Concentrația plasmatică a alprazolamului a fost dublată la asociere cu cimetidina si fluvovamină. Se recomandă scăderea dozelor de alprazolam cu 50%. Dessemenea concentraia plasmatică a alprazolamului a crescut cu aproximativ 50% la asociere cu Muoxetină si propoxifen. si reducerea performanțelor utilizarea — concomitentă a desmetildiazepamului. Date bibiogrfice referitoare la benzodiazepine ~Clorazepat dipotasic 3 Interactiuni medicamentoase Concentrația plasmatică a trazolamului a crescut la asociere cu iraconazol și ketaconazol, nefiind recomandată utlizarea concomitentă a acesora. Deasemenea u cimetidind și erirominină a dus la dublarea concentrației triazolamului cu ranitidina și sucul de grapetiuil. Clozapină. La asocierea benzodiazepinelor cu clozapină au fost raportate cazuri de colaps sau deprimare respiratorie. Tratamentul cu benzodiazepine trebuie întrerup cu O săptămână inaintea administrării clozapinei. Fenianil si derivați. Premedicata cu diazepam sau lorazepam poate scădea doza de fentanil necesară pentru inducerea anestezii. Acest potential beneficiu trebuie însă pus în balanță cu riscul de hipotensiune severă, depresie respiratorie, scăderea rezistenței vasculare ce poate apărea la asocierea celor două benzodiazepine cu fentanil, in special când benzodiazepinele sunt adminstrare intravenoasă, Iomiazidă. Utilizarea izoniazidei duce la scăderea eliminării diazepamului și vriazolamului, cu creșterea concentrațiile plasmatice a acestora Levodopa. Asocierea acesteia cu benzodiazepinele duce la scăderea efectul terapeutic a levodopei Omeprazol. Asocierea omeprazolului cu diazepam duce la prelungirea eliminării acestuia. Probenecid. Utilizarea probenecidului poate interveni în etapa de ‘glucuronoconjugare a metabolizării lorazepamului, oxazepamului, temazepamului, ducând a creerea efectelor acestora și suprasedare. Rifampicină. Asocierea acesteia cu diazepamul duce la cresterea eliminării ‘implicit la scăderea concentrației plasmatice a diazepamului, ‘Scopolamind. Utilizarea concritentă a scopolamine’ cu lorazepamul administrat intravenos duce la suprasedare, halucinații $i comportament irațional (4). Asocierea benzodiazepinelor între ele trebuie evitată. Se produce competitic pentru situsurile de legare ale benzodiazepinelor, cu antagonizarea reciprocă a efectelor [U) Dare bibliografice referitoare a benzodiazepine — Clorazepat dipotasie za Reacții adverse VI. REACȚII ADVERSE “Cele mai freevente reacții adverse, întâlnite la o treime din pacienții ce se stă sub tratament cu benzodiazepine sunt somnolenta, tulburări de coordonare motorie datorate aciunii miorelaxante si ataxia ce apere l administrare de doze mari și împiedică coordonarea motorie fină si coniraindică administrarea benzodiazepinelor la șoferi. Pierderile de memorie si stări cuforice trecătoare sunt deasemenea des întâlnite. Reacții paradoxale de iritabilitate, comportament anormal sau agresiv și depresie au fost dezsemenea raportate. Toleranța la efectul sedativ-hipnotic apare mai repede decât toleranța la efectul anxolitie (1,34). Farmacodependența este deja o problemă general recunoscută la administrare de tenzoiazepine ce apar la doze mari ila tratament pe timp indelungat, deși această afirmație este controversată (35,36). Farmacodependenta poate apărea însă si după o perioadă scurtă de tame n pacing cu un storie de sleoolism,Inrerperea nască declanșează sindromul de sevraj manifestat prin insomnie, anxietate severă, palpitatii, transpiratii, agitație, stare confuzională, convuls „delir. Sindromul de sevraj apare la câteva zile (7-10 ze) del nreruperee administer în cazu enzodiazpineloe cu timpi de njumătuire lungi (diazepam, clorzept, medazepam,clodiazepoxid, urzepam, clobazam), dar se declanșează brusc și este sever în cazul benzodiazepinelor cu timpi de înjumătățire scurt(triazolam, alprazolam, oxazepam). Benzodiazepinele au indice terapeutic mare (IT = 1000), în consecință rar o supradozare a benzodiazepinelor are sfărșit letal. Precautie mare însă la asocierea cu alcool sau alte deprimante SNC cum ar fi analgezicele opioide, când toxicitatea benzodiazepinelor crește marcant (36). Date bibliografice referitoare la benzodiazepine ~ Clorazepat dipotasie 35 Administrarea benzodiazepinelor în primul trimestru de sarcină consituie rise de malformații congenitale, efecte teratogene, în special fisuri lbio-palatine. Aceste efecte teratogene pot apărea imediatdupă naștere sau pot fi întârziate (37). Administrate în ultimul trimestru de sarcină, benzodiazepinele pot cauza manifestări anormale la ft în 51.5% din cazuri, cum ar fi hipotonie și hipoventitajie dar și sindrom de sevraj cu manifestări precum tremorul, hiperexcitabiltate și agitație (38). Organele și sistemele afectate La nivel cardiovascular poate apărea hipotensiune la administare intravenoasă de benzodiazepine, ins este ușoară și vecătoare. Tromibollebit fst raportat in câteva cazuri la administare de diazepam injecbil,unitrazepam i midazolam. La nivel respirator, cea mai feeventă reacție adversă raporta a fost depresia respiratorie la administrare de diazepam intravenos in special la vârstnici și copii sau la pacienți cu diferite forme de bronșită. La nivelul sistemului nervos, toate benzodiazepinele produc soemnolență și sedare i pot afecta performanța motori si mentală (atenți conducătorii auto) Afectarea funcții cognitiv, cu apariția amnezie, scăderea memoriei de lungă durată, poate să se insaleze la administrare îndelungată de benzodiazepine, în special la vârstnici (39) mu fost demermnea Anxietate severă, tremor, hiperexcitablitate, confuzie și halu raportate în special la administrare de triazolam și temazepam. Stări de delir pot apărea cu precădere la vârstnici. Dintre efectele parodoxale sesizate se numără depresia, comportamentul antisocial și agresivitate, mai rar crize maniaco-depresive. A fost totuși asociat tratamentul cu doze crescute de benzodiazepine cu depresia severă cu tentative de suicid, însă datele nu au fost relevante pentru a susține această ipoteză (40). La nivel gastroimtestinal a fost raporată senzație de greață în special la co Date bibliografice referitoare la benzodiazepine ~ Clorazepat dipotasic 36 Comraindieații. Precauții Supradozare Contraindicații VII. CONTRAINDICATH. PRECAUȚII. SUPRADOZARE ‘Administrarea benzodiazepinelo este contraindicată în următoarele cazuri: Sensiblitate la benzodiazepine intoxicație acută cu alcool însoțită de deprimarea semnelor vitale Coma (efectele hipnotice sau hipotensive pot fi prelungite la administrarea parenteral a benzodiazepinelor) Glaucom cu unghi inchis (benzodiazepinele au efect anticolinergie) Miastenia gravis Boală pulmonară severă cronică obstructiva Raportul rise – beneficiu trebuie lua î considerare atunci când există una dintre urmatoarele probleme medicale: v Istorie medical de abuz sau dependență de droguri Convulsii (inițierea sau întreruperea bruscă a terapiei cu clonazepam sau diazepam poate crește severitatea crizelortonico-clonice) Disfuncții ale funcții hepatice (eliminarea va fi prelungită: excepție oxazepamul, lorazepamul și temazepamul care nu sunt biotransformate prin oxidare la nivel hepatic ci sunt biotransformați direct la metaboliți glucuronoconjugai inactivi) Hiperkinezie (pot apărea reacții paradoxale) Hipoalbuminemie (pacientul poate fi predispus la incidență crescută a efectelor secundare precum sedarea in special la adminisrare de clordiazepoxid și diazepam) Depresie severă (pot apărea tentative de suicid; benzodazepinele ut ‘monoterapic în tratamentul depresiei pot exacerba simptomele) (40) Porfirie Psihoze (poate apărea exacerbarea simptomelor) Date bibliografice referitoare la Benzodiazepine — Clorazepat dipotasie E “Conraindicați. Precauții. Supradozare > Ateelarea funcției renale (acumularea metabolitilor eliminați pe cale renală) > Apnee (exacerbarea simptomelor) (4). Precautii În sarcină, administrate în primul trimestru există riscul apariții malforms congenitale. Trebuie evaluat cu atenție raprtul rise ~ beneficiu atunci când benzodiazepinele sunt administrate pentru efectul anticonvulsivant. Pentru celelalte efecte ti, tulburări ale somnului) se recomandă evitarea administrării benzodiazepinelor (an în primul trimestru de sarcind, aceste tulburări nefiind considerate urgente medicale. Adminisrate in ultimele săpămâni de sarcină exist riscul aarței depresiei SNC la nou ipoteamie și probleme respiratorii m impnă lupii vaamentul cronic ca benzodiazepine la mamă poate cauza sedare, large și scădere în greutate a nou născu Usitizare benzodiazepinelor la cop, în speria ei cu vârste scăzute, duce la apariția efectelor deprimante SNC ce pot fi prelungite, datorită inabi « botransforma benzodiazepinle în meaboii inactivi La vârstnici se recomandă initera tratamentlui cu doze scăzute de benzodiazepine și cregerea ulerioară în mod treptat a acestor, datorită sensibili crescute ln efectele SNC a pacienți cu vista peste 65 e ani. Efectele secundare ce pot apăra sunt staxe, ameeli sprasedere, ir la uizare îndelungată Facturi ale oaselor (69, 41), Ateie resută deasemenea la administrare parenteral a henzodiazeinclr ce poste cauza apne, hipotensiune i uburăi f nivel cardiac (4) i organismului de Dare bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasie 8 Comaindicați. Precauții. Supradezare ‘Supradozarea Sechelele serioase la supradozarea benzodiazepinelor sunt rare, excepție Făcând cu alcool sau alte deprimante SNC cazul in care administrarea acestora a fost asoci (analgezice opioide) când au fost raportate și cazuri de deces, fetele clinice ale supradozării sunt confuzia crescută, scăderea reflexelor, somnolență severă până la comă; tremor, convulsii, scăderea ritmului cardiac; tulburări de vorbire, de respirație, slăbiciune crescută. “Tratamentul supradozării constă în principal în susținerea funcției cardiace și respiratori și în următoarele intervenții în ordinea ce urmează. În intoxicația acută, pentru scăderea absorbției, dacă pacientul este conștient si nu prezintă rise de a deveni comatos sau de a face convulsii, e provoacă emeza prin mijloace mecanice sau prin administrare de emetice. Dacă pacientul este inconștient se face spălătură gastrică, Pentru a crește eliminarea, se recurge la diureză osmotică. Anvidotul în imoxicațile cu benzodiazepine este flumazenilul (Anexate), 0 idazolbenzodiazepind, antagonist competitiv al benzodiazepinelor pentru situsul benzodiazepinie situat pe complexul receptor GABA A. Se administrează intravenos 02 me în 30 secunde, apoi 03 mg și se continuă în funcție de situație cu câte 0,5 mg la minut până la maxim 3 mg. Poate apărea însă o Simplomalologie de excitație SNC ce poate fi contracartă cu midazolam sau diazepam intravenos lent. Administrat la i dependentă la benzodiazepine (în afara situației de intoxicație acută), Mumazenilul poate determina sindrom de sevraj cu simulare SNC până la convulsii. Se adminisirează oxigen dacă respirajia este deprimată și se controlează hipotensiunea prin administrare intravenoasă de vasopresoare (dopamină, norepinefting) Se va monitoriza funcția respiratorie și până la stabilizarea pacientului zi cu a, Date bibliografice referitoare la benzodiazepine Clorazepat dipotasic 3 Produse farmaceutice cu benzodiazepine VIII. PRODUSE FARMACEUTICE CU BENZODIAZEPINE În Tabelul II sunt prezentate produsele farmaceutice cu benzodiazepii de cltre Agenția Națională a Medicamentului, forma farmeceutică, concentrațiile și firma producătoare. “Tabelul IT Produse farmaceutice cu benzodiazepine autorizate de ANM Denumire comercială Forma Farmaceutică | Țara producătoare Alprazolam “Ripazoiam TPIT R) 025mg] Comprimate Tabormed Pharma SA România ‘ipeazolam LPH (R)0Sme | Comprimate abormed Pharma SA Romania ‘prazolam LPH (R) Ts | Comprimate Labormed Pharma SA România Frontin 025703 Ime Comprimate gis Pharmaceuticals LID Ungaria ici 025; 05: Img Comprimate KRKA D.D Slovenia ‘Neurol (R) 0:5 Comprimate eliberare Leciva AS. Cehia prtungiă Newrol @T Comprimate eliberare Tecra AS. Cehia prtungia Neurol SRUS Comprimae eliberare Zentiva AS. Cehia prelungita „Neurol (R) SR | Comprimate eliberare Zentiva A.S. Cehia prelungită Ret) SRE Comprimate bere Zentiva A’S. Cobia | prelungi Prazolex (R) 025m 7 Comprimate Gedeon Richer SA, România Prazoiex (R) Tg Comprimate Gedeon RI SA. a Romania ana 0255035 img | Comprimate | Xana XRT ‘Comprimateeliberare prelungita Xanax XR Img ‘Comprimateeliberare prelungi Date bibliografice referitoare la benzodiazepine – Clorazepat dipotasic 40 Produse farmaceutice cu benzodiazepine. “Tabelul I Produse farmaceutice cu benzodiazepine autorizate de ANM Forma Farmaceatică Comprimate eliberare prelungită _ = Kanax (A) XR Comprimate eliberare preuneită Zaiarem 03mg Comprimate Bromazepam Bromazepam Sa Comprimate Promedic SRI Români Bromazepam 3mg Comprimate Promedie SRL România Bromazepam LPH (R)I.Smg_| Comprimate Labormed Pharma SA România Bromazepam LPH (R)3mg | Comprimate ‘Labormed Pharma SA Romania ‘Calmepan 13: mg | Comprimate GlaxoSmithKline SAE Egipt Texotanil mg Comprimate “Terapia SA/ HoTimann România Texotanil (R) me Comprimate Holimann LaRoche Lid (Lexotan) Eivetia Clorazepat dipotasie “Tranxene 3; Tome ] Capsule Sanofi Synihelabo | Franja Diazepam Caimpose mg Solute înjecabi Ranba Laboratories Lu. india Comprimate “Terapia SA Romănia Comprimate LaroPharm România Comprimate Comprimate – Solute njectabă Diazepar mg Comprimate Diazepam Destin (R) Soluție | Solute rectal | rocală 10mg Date bibliografice referitoare la benzodiazepine – Clorazepat dipotasie al Produse farmaceutice cu benzodiazepine. “Tabelul 111 Produse farmaceutice cu benzodiazepine autorizate de ANM Denumire comercială Forma Farmaceutici | Tara producătoare Diazepam Destin (R) Solufie | Sotuție rectală Desitin Germania rectală Smg/2,5ml; 10mg/2,Sml Lorazepam “Aaxiar (R) Img Comprimate Gedeon Richter SA. _ România Medazepam Ansilan 10mg “Capsule ‘LEK Pharmaceuticals D.D. Slovenia Turozepam 10mg Europharm S.A, România Medazepam Tom Comprimate ‘Arena Group Romania Medazepam 10mg Comprimate LaroPharm România. Medazepam 10mg Comprimate Rodotel TOmg “Comprimate Rusedal 10mg “Comprimate Midazolam Dormicum (R) 75mg ‘Comprimate Fate Hofmann LaRoche Lid a Elvetia | Dormicum (R) îmg/mi: ‘Solute injectabila Hofmann LaRoche Lid | Smami Elvetia [Dormicum (R) 73mg ‘Comprimate filmate ‘Terapia SA Rominia Fulsed injection Img/ml; | Soluțe injectabilă Ranbaxy Laboratories Smg/ml Lid. India Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasie 2 Benzodiazepine oficinale IX. BENZODIAZEPINE OFICINALE În tabelul IV sunt enumerate benzodiazepinele oficinale in Farmacopeca Română a X-a. European Pharmacopeia 52 CD-ROM 2005 și US Phrumacopeia 27th dition, 2004. “Tabelul 1V Benzodiazepine oficinale Farmacopeca European | US Pharmacopela Română Pharmacopeia ‘ipravalam 7 Subst activ; Subst activă Comprimate Bromazepam E Subst acti: | Clordiazepoxid > – Subst actives Comprimate; | Cordiszeponid HCI | (subst activa, capsule, sl in) ‘Clobazam E ‘Subst activă > ‘Clonazepam > ‘Subst activ: ‘Subst activ: comprimate Ciorazepat – ‘Subst activă Subst activă dipotasie | capsule Diazepam Subst activ > Subst actives capsule; capsule cu cedare prelungită: comprimate: soluție | înieeabita Fiunitrazepam 5 Sabareni: | – Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasie 3 Benzodiazepine oficinale Tabelul IV Benzodiazepine oficinale Farmacopeca European | USPharmacopeia | Română Pharmacopeia Flurazepam – ‘Subst activă; Subst activă, HI capsule Torazepam = ‘Subst active; | Subst activi; soluție orală; comprimate; solute injectabiă Keiazolam = : = Midazolam – Subst activa; – ‘Nitrazepam Subst active Subst activ: 2 ‘Oxazepam ‘Substactiva; | Subst activa capsule; comprimate Temazepam > ‘Subst activă: ‘Subst activa capsule; 2 Subst activă; comprimate Date bibliografice referitoare la benzodiazepine ~Clorcepatdiptasic “4