Mihaimarian441@yahoo.com 265 Doc00408920170105135316 Copy Text

Metode analitice aplicate in studiul benzodiazepinelor ~ clorazepat dipotasic X. METODE ANALITICE APLICATE ÎN STUDIUL BENZODIAZEPINELOR — CLORAZEPAT DIPOTASIC In acest capitol datele prezentate vor cuprinde doar cele ce descriu metodele de analiză a clorazepatului dipotasic, intrucit partea practică a teze de doctorat vizează doar și de sabiltale a clorazepatului dipotasie din întreaga clasă a Penzodiazepineor studiul. anali 10.1. Proprietăți fizico-chimice Clorazepat dipotasic Figura 4. Structura chimică a clorazepatulul dipotasic 9 ‘cook KOH cr N Date bibliografice referitoare la benzodiazepine ~ Cloracepat dipotasic 45 Metode analitice aplicate in studiul benzodiazepinelor — clorazepatdipotasie Aspect: pulbere cristalină de culoare albă sau slab gălbuie Solubiltate: foarte ușor solubil în apă, foare putin solubil în alcool, practic insolubil în solvenți organici (eter, clorură de metilen ). Soluțile în apă sau alcool sunt instabile și trebuie uilizate imediat după preparare. În soluții apoase clorazepatul dipotasic trece in sarea sa monopotasică (42-43,44) Constama de disociere: pKa 3, 125 Coeficientul de pariție octanol | Spectrul în ultraviolet: În mediu acid.237 nm, (Aion!*= 747); 287 nm (44) Figura 5. Spectrul UV al elorazepatului dipotasie A \ a | 20025 250 275 300 975 300 375 400 lungime de undă Dare bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasic 4 Metode analitice aplicate în studiul benzodiazepinelor — clorazepat dipotasic CClorazepatul dipotasic are două impurități, nordazepam (N – desmetildiazepam) și 2-amino S-cloro-benzofenona Figura 6. Structura chimică a nordazepamului (7-cloro 1.3 dihidro 5 fenil 2H 1.4 benzodiazepin 2 oni) p or nN Figura 7. Structura chimică a 2-amino S-cloro-beazofenonei o NH 0 Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasie a “Metode analitice aplicate în studiul benzodiazepinelor — clorazepat dipotasic În Tabelul V sunt prezentate proprietățile fizico-chimice ale clorazepatului dipetasie și ale celor doi compuși de degradare a acestuia, nordazepamul și 2-amino 5- elorobenzofenona. “Tabelul V. Proprietățile fizico-chimice ale elorazepatului dipotasic, nordazepamului și 2- S-lorobenzofenonei. Ciorazepat Nordazepam Zar = | _ dipotasic elorobeazotenonă Formulă chimică | Casti CIRSNIOu | Casti CIO. CufiuCINO Masă exact 40797 270,06 231,05 Greutate moleculară | 408,92 270,71 231,68 miz 407,97 (100,076), | 270,06 (1004096), | 231,05 (100.0%), 409,97 (48.8%), | 272,05(32,0%), | 233,08 (52.0%), 408,97(18,3%), | 271,06(164%), | 232.05 (14,29), 410,97(8,2%), | 273,06 (53%), | 234.05 (4.6%), 411,96(5;1%), | 272,06 (1,6%%) 233,05 (1,2%) 41197 01%) Analiză elemental Cor 435; CI 1330: N 605; osai Punct de fierbere DER K) Punct de topire [RI 5757 1676 “Temp. critică [K] 951,78 ‘7047 res. critică [bari] 308 32.62 Volum ertie 742,5 61S | fom3/mot) Energia Gibbs 30535 189,74 {ks/mol} Log? EXZI 3 Refracjie molară 7500 66,08 fem3/mot] CME 76555 D355 Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasic « Metode analitice aplicate în studiul benzodiazepinelor —clorazepat dipotasie 10.2. Metode volumetrice Metodele volumetrice pot fi folosite Ia determinarea cantitativă a clorazepatulvi dipotasic, prezentând avantajul unui cost scăzut însă sensibilitatea lor este inferioară comparativ cu celelalte metode analitice utilizate. Farmacopeea Europeană ediția 52, 2005, dar si USP Pharmacopeia editia 27, 2004, folosese pentru determinarea cantitativă a clorazepatului dipotasic © metodă ttrimetrică in mediu neapos. Metoda constă în dizolvareaclorazepatuluidipotasc în acid acetic anhidra R, adaugare de clorură de metilen și ttrarea grupărilor amino bazice cu acid percloric 0.1 M. Punctul de echivalență se determină potentiometric. La 1 ml. de acid perclorie 0.1 M corespunde13,63 mg CudhuiCIKAN:0, (42,43). 103. Metode eromatografice Metodele cromatografice reprezintă la ora actuală cele mai des utilizate metode analitice att în scop calitativ, căt și în scop cantitativ, find sensibile și exacte, putând fi analizate o mare varietate de probe, de la substanțe pure, a forme farmaceutice și probe biologice. Dintre toate tehnicile cromatografice folosite pentru determinarea clorazepatului dipotasie, cromatogratia de lichide de înaltă performanță cu faze inverse a înlocuit cu succes utilizarea gaz cromatografiei datorită faptului că procedeele de purificare ale probei nu sunt neapărat necesare sau sunt foarte simple și datorită faptului că condi temperatură (temperatura camerei în general) la care se lucrează înlătură pierderea analițitor. Cromatografia pe strat subțire este de asemenea folosită fiind mai accesibilă din punct de vedere financiar. Această tehnică este folosită pentru controlul purității probelor i determinări cal Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasic E) Metode analitice aplicate în studiul benzodiazepinelor — clorazepat dipotasic 10.3.1. Cromatografia pe strat subțire Cromatografia pe strat subțire este o metodă de separare, identificare și dozare a substanțelor medicamentoase ca atare sau din amestecuri complexe, care are la bază migrarea diferențiată a componentelor între o fază staționară constituită dintr-un strat de silicagel sau alt adsorbant fixat pe un suport inert din sticlă, plastic sau aluminiu și o fază mobilă constituită dintr-un amestec de solvenți. {In cazul clorazepatului dipotasic CSS este utilizată pentru controlul purități ve (45). (42,43) dar si pentru determinări canti CSS este oficializat în monografia din USP 27 și EurPh 52 CD-ROM pentru controlul compușilor înrudiți, nordazepamaul și 2-amino S-g rypns a asa somnpou 9ponp ÎN ee N ee a omsorodip wdazosoy ~ pdozompozuag a anor fior 200. s (oon) 99 os ai an_| oeos ‘yexose Ei aa i = tepe moda fs PEON | eon 3 ena |_os seexooc | ste m sabotat oon oe | atare [oueatonam | dmx | D077 | paspwers | amboa | mea | masa igo era mura | eqoxa ayseiodyp nyayedazesogs ze 43 TAH 9POPW = TA RAEI, otsorodip odezouoy> — sojaurdsempozusg pps aid 39mpou por mono dozBaop) – suydacoypocug ny ao sfossongy 21% ose = unea emezduzt stoped noni ș “et xosi Pid = teo ‘emer sar s8a107 Pratt anos 819 adept Xone ase ouesdonana op dn, mana ere, murao5 mod sopmaoeuisey ou20g yedazes0}9 Ezeue WL AEZHNN TAH 9POPW— 1A IMPAEL, orsenocp pda sojomndaznpociog pa apr ape omu poe 9s 2ysmodip idea) ~ suidazeypozuag vy auwonsafaa aoyosdongg 2100 Dam sumoea erau z un a1 i ese eres ERĂ eAON unt p +s LoL An 4 rl B8:HOOW “SEX OSL. atinjos| E m 2 i Com aoofuy 2 sean oye op | mura Lă suestonara | op dn | d011| xyes | anna | mmea | mea wea | __eveoyey | soos selodțp ymjnyedszes0}9 1 VEZ TAH PPOPIN = TA IMA. 2tsorodip wedazos0y> — dopauțdoenppozuag ympmis uy oioppde aompou apoape 1 1 1 1 ee ee er Metode analitice aplicate în studiul benzodiacepinelor ~ clorazepat dipotasic Tabelul VIL prezintă metodele HPLC de determinare a celor două impurități ale clorazepatului (nordazepamul si 2-amino $ clorobenzofenona) și metoda de dozare a acestuia, din monografia cloruzepatului dipotasic — comprimate, USP ediția 27. (42) Date bibliografie referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasic s7 s omovodip wodazosoy) ~ audozeporug pp aro ion 10) sundozepsou ap 2 9p mu fou my ppus 10% Up mnuindseauou oe aud 05 oy arde 35 andy mm mod te 151 SALO1095X 1u54NV oops os ‘res un aim 39 02 up az up pis untarepoa year = egoad ops uur 2409 = Cade 9 „NOVI + ALO S095 | undszepion ans | oyunu st aoa | wat ore Sz Ap WWD vor ui aie | popoare zaomopea as ammundu | uz | vesa] pis (8 He 2505 “e¢ | mseaae up ap) NOV UI une | spa rog up un wey | AN [up muz | _woduernoviedy | x oof #19 | pis Wedozepiou — peur os | paddy seisofuy anuoțies umana | snoop | won mon wre | weg nos 12 ASN uf rezpeațayo rsmodip ymjmedazeso|> săvezop 1S weyUNd yrorveD nud 971qH 3PO2 TA IRAE ae dep aopupă>epozug mp 4 ae omu pop 6 arsenal wndaznaoy ~ auydazepozung 9] aavonasfas 919 9101 so 9p 20m ou ovo mda nu apere apa ud 2ns08 uodozopuou 2p ec ws somenndiu von mas pps 15 up. puounjozuay oI 5 omuez mă – 11 SEL NOVIHORN Nur “woL un a 39 02 up 479 Bu SU © Pava — pgoud pries (EL NOV:HOEN INH WHOS “ps puouazozung ao $ i Twos 9p 109 wo} Un on oumue-z Tafta 2609-9 T30E WIP TST SEL NOV:HOEN WHO „> unjox e Twos sut ore [op mo vesa uy aos mor up “ee | us) upuszo “ps motajoria n psa Novag |x 00 19 | 0 $ ou — pape pios aaa gow e204 wry ines, L2 ASN uy atezipeuțoo a|Snodhp muBdszeI0}> 31zop und ponuo9 Rua 3TH POD ILA IMPPAEL, arorocăp acoso —soapoopozg pn iq ou porn | , | | arserodip idozoaoj) ~ auydecoypocuag 2] avon ou aoyoasongyg 210 HON WIOO no unea er “1001 39 109 oq uy ats pseme up WSL “HORN WIO’O „poz tu a9ige 9p 0 up 479 BU SL n murea ~ ogoud ores |. ora unor-e MOM AIOO |- anoăp wuz “seu mano pe asmodip | mama nu _w| an {up mac Xone 819 | miam – purpuons mes amana vesa pavuoțiuas __samasdionay | uaaaa | umțoa sugom vrea | wag topos 12 4511 ui evezipeuțoo a1smodyp ijmedazes0|9 auezop 18 und jmjonaoo Nawad 97141 9POI2 TTA IPA, aravop ăscaoț – hndepozu pars op suo spony Concluzii 104. Metode spectrale Metodele spectrale în ultraviolet sunt aplicate atăt la identificarea cât si la dozarea clorazepatului dipotasic, precum si la efectuarea testului de dizolvare si la determinarea uniformităii conținutului de substanță activă. Metodele spectrale în infraroșu sunt uilizate în special la determinări calitative (identificare). 10.4.1. Metode spectrofotometrice UV PhEur 5.2 oficializează 0 metodă spectrofotometricd pentru parametrul identitate. Dizolvarea se face în soluție de carbonat de potasiu 0,3 g/l (100mL) cind soluția examinată între 280nm si 350nm prezintă un maxim de absorbție la 315nm. Omi. din această soluție se diluează Ia 100ml. cu soluție de carbonat de potasiu 0,3 g/. Această soluție examinată între 220nm și 280nm prezintă un maxim de absorbție la 230nm. Absorbanta specifică la acest maxim este între 800 și 870. USP 27 offcializeaz o metodă spectrofotometrică UV la 240nm, în mediu de ‘acid clorhidric 0,01N pentru determinarea clorazepatului dipotasie din comprimate în Cadru testului de dizolvare, De asemenea în monografia clorazepatului dipotasic — comprimate din USP 27 uniformiratea conținutului de substanță activa se determină printr-o metodă spectrofotometric in UV Ia 23Inm. Dare bibliografice referitoare a benzodiazepine — Clorazepat dipotasic si Concluzii In datele din literatură au fest găsite aticole în care prin metode spectrale în UV a fost determinat clorazepatul dipotasic în prezența produșilor săi de degradare N- desmetiliazepamul (nordazepam), 2-amino S-clorobenzofenona si glicina, Una dintre aceste metode consti în determinarea clorazepatului dipotasic din capsule si pulbere după hidroliza preliminară a acestuia la N- desmetildiazepam, extracție in benzen-clorură de metilen (9:1), dizolvare în metanol si citirea absorbanjei la 3ISnm (0,4-1,6mg clorazepst dipotasic cu © acuratețe de 1002 +0,7%). După separarea N- desmetiliazepamului prin CSS, 2-amino S.clorobenzofenona se determină prin spectrofotometre derivată, iar glicina extrasă în mediul apos este. determinată colorimetric după reacția cu nimhidrină în prezenta piridinei. (55) Aceeași autor dezvoltă o metodă similară dar folosesc o metodă de extractie în care prin hidrliză acidă tot clorazepatul este degradat la produșii finali 2-amino S-clorobenzofenona și glicin’, determinați uterior spectrofotometric la 240nm și 380nm, respectiv colorimetric la 560nm. Metoda este utilizată la determinarea clorazepatului dipotasic (20-100mg) via produsii săi de degradare 2-amino S-clorobenzofenona și glicina (56). Spectrofotometria derivată de ordinul doi este de asemenea utilizată cu succes la determinarea canțttivă a clorazepatului dipotasic în prezenta compușilor săi de degradare prin măsurarea valorii absolute a amplitudinii derivatei de ordinul 2 la lungimea de undă unde contribuția produților de degradare este zero — în cazul anicolulu citat la 2=310nm. (57) Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasic e Conciuzii 10.42. Metode spectrofotometrice IR Metodele spectrofotometrice in IR sunt utili în special in analiza structural si în determinări calitative cum ar fi controlul purității unei substanțe medicamentoase, când prezența unei impurități se manifestă prin apariția de benzi suplimentare în spectrul IR al substanței pure Spectrul în IR al elorazepatului dipotasie prezintă principalele picur la următoarele numere de undă: 1597, 1548, 1300, 702, 1230, 830 em” (pastilă de KBr ). «aay Date bibliografice referitoare la benzodiazepine — Clorazepat dipotasie [i Concluzii CONCLUZII ¥ Clasa. benzodiazepinelor include numeroase. substanțe medicamentoase. cu variabilitate mare a profilului farmacodinamic și farmacocinetic fiind printre cele intreaga lume. 7. Benzodiazepinele sunt utilizate în tratamentul anvității, a atacurilor de panică, ca ‘mai prescrise medicamente uctoare în insomnii psihogene, ca miorelaxante în stări spasice ale r stiați, ca anticonvulsivante in starea de rău epileptic, ca inductoare ale anesteziei generale, in tratamentul alcoolismului în curele de dezintoxicare, dar și ca adjuvante în terapia bolilor somatice. ¥ Din întreaga clasă, clorazepatul dipotasic utilizat în special pentru acțiunea sa anxiolitică în stirile de tensiune nervoasă însoțite sau nu de alte tulburări in tratamentul. alcoolismului preocuparea principală a studiilor analitice a acestei teze de doctoral psihiarice dar și în curele de dezintoxicare consti ¥ Din punct de vedere farmacologic, clorazepatul dipotasic este precursorul N-