Introducere … … … … .. 1 [632056]

Cuprins
Abrevieri ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 1
Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 1
1. Biofarmacia organului vizual ………………………….. ………………………….. ……………………….. 2
1.1. Fiziologia ochiului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 2
1.2. Biofarmacia, biodisponibilitatea organului vizual ………………………….. ………………. 3
2. Preparate farmaceutice oftalmice ………………………….. ………………………….. ……………….. 5
2.1. Definiție ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 5
2.2. Generalități ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 5
2.3. Clasificare ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. 9
CAPITOLUL A. STADIUL ACTUAL AL CERCETĂRII ………………………….. …………………… 12
3. Sisteme cu eliberare controlata pentru administrare oculara ………………………….. …. 12
3.1. Forme oftalmice cu acțiune prelungită ………………………….. ………………………….. .. 12
3.1.1. Soluții oftalmice apoase cu vehicul vâscozi fiant ………………………….. ………. 12
3.1.2. Soluții oftalmice uleioase ………………………….. ………………………….. …………….. 12
3.1.3. Suspensii oftalmice ………………………….. ………………………….. …………………….. 13
3.1.4. Unguente oftalmice ………………………….. ………………………….. …………………….. 14
3.1.5. Forme oftalmice bioadezive ………………………….. ………………………….. ………… 15
3.2. Forme oftalmice cu eliberare controlata ………………………….. …………………………. 16
3.2.1. Sisteme rezervor ………………………….. ………………………….. …………………………. 16
3.2.2. Implanturi oftalmice ………………………….. ………………………….. …………………….. 17
3.3. Alte metode de prelungire a eliberării la nivel ocular ………………………….. ………. 21
3.3.1. Hidrogeluri formate in situ ………………………….. ………………………….. …………… 21
3.3.2. Prodroguri ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 21
3.3.3. Sisteme bazate pe utilizarea de rășini schimbătoare de ioni ………………… 22
3.4. Sisteme oculare cu eliberare la țintă ………………………….. ………………………….. ….. 22
CAPITOLUL B. PERSPECTIVE ȘI PARADIGME ÎN TERAPIA OCULARĂ MODERNĂ
………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 24
4. Nano -sisteme moderne pentru tratamentul afecțiunilor oculare …………………………. 24
4.1. Lipozomii pentru terapia oculară – aplicații pentru îmbunătățirea
biodisponibilității ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. 26
4.2. Cubozomii – agenți stabilizanți pentru sistemele oftalmice …………………………. 31
4.3. Spanlasticele – nanomateriale moderne pentru terapia oftalmică ……………….. 31
4.4. Nanoparticulele – alternativă promițăt oare la terapia oftalmică …………………… 34
4.5. Nano -emulsiile – abordare frecventă pentru instilațiile oculare …………………… 40
4.6. Formulările nanomicela re – sisteme de eliberare oftalmică în dezvoltare …… 46

~ 1 ~
4.7. Insertele oftalmice – progrese în terapia oculară ………………………….. ……………. 50
5. Patente și stu dii clinice în domeniul terapiei oftalmice ………………………….. …………… 55
6. Nanotoxicitatea – provocare pentru dezvoltarea de NSO ………………………….. ………. 57
Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 61
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 64

~ 1 ~
Abrevieri

ALA, acid α -lipoic
BCEC, cel ule epiteliale din conjunctiva
de bovin e
BCoEC, celul e epiteliale din corneea de
bovine
BRB, bariera vase sangvine/ retină
BODI , inserte oftalmice bioadezive
CALT, țesut li mfoidal din conjun ctivă
CMC, concentrație micelară critică
COX, ciclo -oxigenază
CyA, ciclosporina A
DEX, dexametazonă
FDA, agen ția americană pentru
alimente și medicam ente
HLB, balanța hidrofil lipofilă
HP β -CD, hidroxipropil β -ciclodextrină
HPMC, hidroxi propil metil celuloză
IOP, presiune intra -oculară
ITZ, itraconazol
MTT, 3 -(4,5-dimetiltiazol -2)-2,5-
difeniltetrazol bromură
NLC, nano -transportori lipidici
NODS, sisteme noi de eliberare
oftalmică
NSO, nano -sisteme oculare
PAMAM, poli(amidoamină)
PCL, poli(epsiloncoprolactonă)
PEG, polietilen glicol
PEO, polietilen oxid
PHEA, polihidroxietil aspartamidă
PLA, poli(acid lactic)
PLGA , poli(acid lactic -co-glicolic)
PPO, poli -propilen oxid
PVA, poli -vinil alcool rPCEC, celule primare din epiteliul
cornean de la iepure
RPE, epiteliu pigmentat din retină
SLN, nanoparticule solide lipidice
SODI, inserte oftalmice solubile
Vit. E TPGS, vita mina E (d -α tocoferol
polietilen glicol 1000 succinat)

~ 1 ~
Introducere

Livrarea substanțelor medicamentoase la nivel ocular a fost întotdeauna o
sarcină descurajantă în domeniul cercetării farmaceutice din cauza anatomiei
unice și fiziologiei ochiului. Una d intre problemele majore întâmpinate de formele
convenționale de dozare oculară include pierderea rapidă a dozei de substanță
administrată precorneean din cauza drenajului nazolacrimal, activității enzimatice
lacrimale și diluției preparatelor oftalmice, ca re rezultă în biodisponibilitatea
redusă.
Prin urmare, pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea oculară a substanțelor
medicamentoase, cercetarea farmaceutică a fost axată pe dezvoltarea
sistemelor controlate de livrare. Aceste eforturi au dus la dezvoltar ea de noi forme
de dozare și livrare a ingredientelor active, cum ar fi nanoparticule, lipozomi,
hidrogelurile, inserte oftalmice și formule mucoadezive.
Sisteme controlate de eliberare oftalmică oferă multe avantaje față de
formele convenționale de dozar e în termeni de îmbunătățire a biodisponibilității
substanțelor, reducerea toxicității și scăderea frecvenței administrării.

~ 2 ~
1. Biofarmacia organului vizual

1.1. Fiziologia ochiului

Ochiul este format din cornee transparentă, cristalin, și corpul vitros, fără
vase de sânge. Oxigenul și nutrienți sunt transportați la acest țesut non-vascular
de umoarea apoasa, care are capacitate crescută de legare a oxigenului și
aceeași presiune osmotica ca a sângelui. Umoarea apoasa la om are un volum
de 300 µl și umple camera anterioară a ochiului, care este în fața cristalinului.
Corneea este acoperită de un strat epitelial subțire continuu, care se leagă
cu conjunctiva la intersecția corneo -sclerotica. Cea mai mare parte a corneei este
format din straturi de colagen inter -relaționate și este delimitată de lamina elastică
pe ambele fețe. Suprafața sa posterioară este acoperită de un strat de endoteliul.
Corneea este conectată la o rețea bogată de terminații nervoase. Cornea
transparentă este continuată posterior de către sc lera albă, opacă, care constă
din țesut fibros dur. Atât corneea cât și sclera sunt construite să reziste tensiunii
intra-oculare menținută constant în interiorul ochiului.
Ochiul este, în mod fiziologic și constant, curățat și lubrifiat de aparatul
lacrimal, care este compus din patru segmente: glandele lacrimale, canalele
lacrimale, sacul lacrimal și conductul nazolacrimal.
Lichidul lacrimal secretat de glandele lacrimale este aplicat pe suprafața
ochiului de conjunctiva pleoapei superioare, cu o rată de împrospătare de 16%
pe minut. Spală globul ocular și este drenat de acțiunea intermitentă a pleoapelor.
Volumul de fluid lacrimal la om este de 7 µl și reprezintă o soluție apoasă
izotonică de bicarbonat și clorură de sodiu, la un pH = 7,4. Acesta serve ște pentru
a dilua substanțele iritante sau pentru a spăla organismele străine din sacul
conjunctival . Conține lizozim, cu activitate bactericidă care contribuie la
menținerea purității microbiologice din sacul conjunctival .[1]

~ 3 ~

Figura 1. Fiziologia organul ui vizual
(Venkata Ratnam G et. al – Ocular drug delivery: an update review. IJPBS, vol. 1, nr. 4, oct -dec.
2011, 437 -446)

1.2. Biofarmacia, biodisponibilitatea organului vizual

Ochiul este un organ unic care se deosebește de celelalte părți ale
corpului într-un mod destul de distinctiv.
El este protejat din punct de vedere fizic de structurile rezistente ale
scleroticii corneei si este izolat din punct de vedere anatomic de bariera hemato –
oculara.
Suprafața ochiului nu este un loc favorabil penetrației medicamentelor,
deoarece secreția si drenajul lacrimilor, umoarea apoasa, cat si structura corneei
împiedică in general pasajul medicamentelor.
Exista trei factori majori care trebuie luați in considerare pentru eliberarea
medicamentului:
1) străbaterea barierei hemato -oculare sau a corneei pentru a ajunge in interiorul
ochiului.
2) localizarea acțiunii medicamentului in ochi, fără a afecta celelalte părți ale
corpului uman;

~ 4 ~
3) prelungirea duratei de acțiune a substanței , astfel încât frecven ța
administrărilor să poată fi micșorată .
Pentru a menține o concentrație efectiva in țesuturile oculare trebuie
administrate doze mari de medicament. Daca aceste doze ridicate sunt
administrate in mod sistematic, pe cale generala, se pot manifesta efecte
nedorite, de aceea se prefera instilarea locala in locul administrării sistemice a
medicamentului.
După cum s -a menționat , corneea reprezintă o barier ă biologic ă unică, ce
se deosebește de toate celelalte bariere, prin faptul c ă are o structur ă
caracteristic ă (un strat h idrofil subțire , presat intre doua straturi lipofile).
Din aceast ă cauz ă , anumite medicamente (de exemplu, acetazolamida),
care se absorb în diverse părți ale organismului, nu pot străbate bariera
corneean ă.
Aceast ă proprietate unic ă a corneei este de d orit, deoarece permite
medicamentului s ă fie ,eliberat în ochi fără a se deplasa prin calea parental ă și
orală.
O cerință important ă în terapia ocular ă este îmbunătățirea
biodisponibilității medicamentelor administrate local.
În general, biodisponibilit atea nesatisfăcătoare , de circa 10% din doza
administrat ă, se datorează în mare măsură proceselor pre corneene , care
îndepărtează rapid medicamentul de la locul de absorbție și existen ța unei
structuri bine definite, care împiedică trecerea moleculelor de medicament.
Prelungirea retenției la nivel precorneean s -a realizat mai întâi prin mărirea
vâscozității vehiculului p ână la includerea substanței în inserte polimerice.
Acestea au dus la o creșterea moderata a biodisponibilității soluțiilor vâscoase și
la lipsa de adaptabilitate a pacientului demonstrat ă de inserte.
În condițiile puțin favorabile absorbției datorita faptului ca un medicament
oftalmic lichid nu rămâne decât un timp foarte scurt in contact cu ochiul,
farmacistul trebuie s ă obțină o efica citate maxim ă. Pentru aceasta , el trebuie s ă
cunoască mecanismul de absorbție a substanței studiate, c ât și factorii
susceptibili de a modifica biodisponibilitatea, în principal solvenții si adjuvanții .[1]

~ 5 ~
2. Preparate farmaceutice oftalmice

2.1. Definiție

Medicamentele oftalmice sunt forme farmaceutice sterile folosite în
tratamentul și pentru diagnosticarea ochiului bolnav sau lezat.
Denumirea de preparate oftalmice provine de la cuvântul grecesc
ophtalmos = ochi sau medicamente oculare (lat. oculus , i = ochi), de asemenea,
mult folosita este si vechea denumire de colir.

2.2. Generalități

Preparatele oftalmice se utilizează , în general, pentru acțiune locală și se
aplică pe mucoasa conjunctivală ocular ă, cornee sau pleoape, gene dar și sub
formă de injecții oculare locale, c ât și pentru acțiune general ă.
Din definiție reiese o diferențiere a formelor oftalmice in trei mari grupe:
1) preparate oftalmice destinate tratamentului afecțiunilor oculare, din care cea
mai mare categorie o constituie formele lichide, numite si colire ;
2) preparate pentru oftalmodiagnostic (gr. ophtalmos = ochi + dia + gr. gnosis =
cunoaștere ); diagnostic bazat pe reacția oculara produsa prin instilarea in ochi
a unei soluții cu substanțe specifice ; ele sunt utilizate numai de personal
specializat, pentru a facilita un examen medical. De ex. : măresc sau
micșorează pupila, sensibilizează ochiul la atingere etc ;
3) soluțiile care permit aplicarea, întreținerea , umectarea sau lubrifierea lentilelor
de contact.
F.R.X prevede ca monografii de generalități :
➢ Oculoguttae (picături pentru ochi, colire): preparate f armaceutice sterile, sub
forma de soluții sau suspensii folosite in tratamentul sau diagnosticarea bolilor
de ochi. Se pot prezenta si sub forma de pulberi sterile care se dizolva sau
se suspenda înainte de folosire într-un vehicul steril. Aici sunt inclu se si Baile
oftalmice : condiții asemănătoare de preparare, conservare si control se aplica
si pentru băile oculare, care se prescriu in cantități de cel puțin 50g;
➢ Unguenta ophtalmica (unguente oftalmice, oculente) : preparate farmaceutice
semisolide, care se aplica pe mucoasa conjunctivală .[1]

~ 6 ~
Formele farmaceutice cunoscute sunt:
➢ Picături pentru ochi , colire ( OCULOGUTTAE, F.R.X). Ele conțin concentrații
relativ mari de substanță medicamentoasa, dar se aplica in cantități mici, prin
instilare (instiller = a p icura) in sacul conjunctival sau pe cornee ;
➢ Băile oculare , ape de ochi, loțiuni oculare (Oculobalnea) : soluții apoase
diluate, pentru spălarea mucoasei oculare (a globului ocular si a
conjunctivei ) ; ele se aplica cu ajutorul unor pahare oculare speciale , cu
marginea ușor adâncită . Au efect calmant, astringent sau decongestionant ;
➢ Unguente oftalmice (UNGUENTA OPHTALMICA, F.R.X), numite si colire moi,
sunt unguente sterile pentru aplicarea pe ochi, pleoape, gene ;
➢ Spray -uri oftalmice, aerosoli dozați , care se administrează pe ochi ;
➢ Injecții intraoculare : soluții injectabile care se administrează subconjuctival
sau retrobulbar, prin injectare ;
➢ Pulberi oftalmice : preparate solide sub forma de pudre sterile care se aplica
prin insuflare in ochi, cu tuburi speciale ; se utilizează mai mult in medicina
veterinara ;
➢ Creioane oftalmice : preparate solide sub forma de mici cilindri, care se
utilizează pentru cauterizare (pe baza de azotat de argint) ;
➢ Comprimate oftalmice : preparate solide sub forma de mici di scuri, subțiri ,
care se aplica pe mucoasa oculara ;
➢ Soluții pentru lentile de contact : soluții de întreținere , umectare si aplicare,
care previn complicațiile folosirii lentilelor de contact ( înlocuitoare de
ochelari) ;
➢ Unguente pentru gene : se aplic ă pe marginea pleoapelor ( în blefarite) ;
➢ Inserte oftalmice : sunt preparate solide sub forma de lamele ovale, subțiri ,
transparente, discuri sau cilindri, dar pot fi si semisolide : gel, film.
Ele sunt destinate a fi inserate în sacul conjunctival , în scopul unei acțiuni
locale sau generale ;
➢ Sisteme terapeutice oftalmice :
✓ dispozitive oculare cu eliberare controlata, pe baza de materiale plastice,
biocompatibile, numite si rezervoare de medicamente, tip Ocusert si
Poliplex, din care substanța activa este ced ata lent, in mai multe zile ; ele
au acțiune locala ;

~ 7 ~
✓ sisteme bioadezive oculare : suspensii si geluri ;
✓ latexuri oftalmice, asemănătoare cu cele injectabile.

Avantaje :
✓ terapia local ă a zonei oculare are avantajul unei acțiuni rapide și directe, cu
conce ntrații mici de medicamente ;
✓ marele avantaj al c ăii de administrare local ă, ocular ă, în comparație cu
administrarea sistemic ă , const ă în realizarea unor concentrații terapeutice
mult mai ridicate in țesuturile respective, mai ales in umoarea apoasa .
Terapia local a este favorizat a de sistemul larg de spatii limfatice, care
comunica intre ele si permit o absorbție rapida a substanțelor
medicamentoase ;
✓ medicamentele oftalmice permit sa localizeze efectele substanțelor
medicamentoase in ochi, evitând u-se as tfel efectele sistemice nedorite.
Tratamentul se adresează in special aparatului lacrimal, conjunctival si tunicii
externe a globului ocular, care pot fi sediul unor infecții sau pot suferi lezări ,
in care aplicarea locala a diferitelor substanțe active es te obligatorie ;
✓ in terapia local ă oftalmic ă se utilizează o gama larg ă de forme farmaceutice :
soluții , suspensii, emulsii, soluții vâscoase , unguente, pulberi, comprimate,
aerosoli, inserte, sisteme terapeutice ;
✓ calea oftalmica permite o aplicare ușoară , rapida, nedureroasa,
netraumatizanta, cu ajutorul picurătorului , direct in sacul conjunctival , in locul
inflamat, traumatizat sau infectat. Deși picăturile pentru ochi sunt destul de
ușor de administrat, pacienții tind încă sa le evite. Ca urmare, cercet ările
actuale studiază dezvoltarea unui sistem de eliberare medicamentoasa
îndelungată prin utilizarea de diferite procedee care sa crească
permeabilitatea oculara si sa prelungească durata de acțiune ;
✓ un colir acționează , in general, local, asupra mucoas ei oculare, corneei,
conjunctivei si in profunzime in țesutul ocular, dar poate avea si un efect
sistemic (general).

~ 8 ~
Dezavantaje :
✓ specificul strict local al leziunilor oculare, sensibilitatea deosebita a mucoasei
oculare, care se accentuează in perioad a de tratament ( când aceasta este
inflamata), cat si importanta organului văzului impun o serie de exigente
specifice, privind prepararea, condiționarea cat si administrarea colirelor, ca
si pentru medicamentele injectabile ;
✓ administrarea unei soluții oftalmice cauzează uneori microtraumatisme si
declanșează mecanismul de apărare a ochiului. Datorita bogatei inervații a
corneei, apar reflexul de lacrimare, senzația de durere si fotofobie, iritație
locala. O data cu lacrimile, se elimina si soluția oftalmi ca, deci substanța
activa se pierde si respectiv, efectul terapeutic este diminuat ;
✓ soluțiile oftalmice, in special, sunt medii prielnice pentru dezvoltarea
microorganismelor si pot produce suprainfecții ;
✓ administrarea la nivelul zonei oculare a unor med icamente care au acțiune
generala nu da rezultate, deoarece corneea este puțin vascularizata si
majoritatea substanțelor medicamentoase folosite in terapia oftalmica nu
acționează decât daca sunt absorbite la nivelul camerei anterioare ale
ochiului ;
✓ un al t dezavantaj este determinat de intoleranta locala a unor colire, care
produc iritații : aceasta are ca urmare eliminarea mai rapida a colirului, deci si
a substanței active de către lichidul lacrimal, prin septul nazal. [1]

~ 9 ~
2.3. Clasificare

Clasificarea medica mentelor oftalmice se poate prezenta în funcție de: [1]
Criterii de
clasificare Reprezentanți
Natura solventului 1) colire apoase ;
2) colire uleioase ;
3) colire cu vehicul v âscozifiant.
Gradul de dispersie 1) forme lichide :
– soluții ;
– suspensii ;
– emulsii ;
– latexuri .
2) forme semisolide :
– unguente oftalmice ;
3) forme gazoase :
– aerosoli ;
– spray -uri
4) forme solide :
– pulberi liofilizate, pudra ;
– creioane ;
– comprimate ;
– inserte ;
– sisteme terapeutice
Modul de
administrare 1) colire care se administrează local, fără suport
intermed iar
– colire multidoze
– colire unitare
– preparate pentru spălarea externa a
ochiului
– soluții chirurgicale apoase, unitare,
sterile :
– injecții locale de tip subconjunctival

~ 10 ~
– soluții pentru lentile de contact
– unguente oftalmice
– pompe portabile
2) colire care s e administrează local, utilizând
un suport intermediar :
– hârtiile pentru diagnostic
– forme farmaceutice care opun rezistenta
la drenajul lacrimal (inserte extraoculare
insolubile de tip Occusert sau solubile)
– lentile terapeutice
– produse parafarmaceutice
– proteze intraoculare, care au ca scop
înlocuirea funcțională a cristalinului
– proteze oculare adecvate care caută sa
restabilească estetica globului ocular
Tipul de
condiționare : 1) colire multidoze
2) colire unitare
Scopul urmărit :
1) preparate pentru tratamentu l afecțiunilor
oculare ;
2) preparate pentru oftalmodiagnostic ;
3) soluții pentru lentile de contact ;
4) înlocuitori de lacrimi
Durata efectului
terapeutic :
1) acțiune imediata : colire apoase ;
2) acțiune prelungita : suspensii apoase ,
uleioase, soluții vâscoase , unguente
oftalmice, inserte, etc
Viteza de eliberare
a substanței
medicamentoase 1) forme oftalmice cu eliberare convenționala
(clasica) :
– colire apoase ;
– bai oftalmice ;
– pulberi si comprimate pentru colire
apoase ;
2) forme oftalmice cu eliberare modificata :

~ 11 ~
– forme oftalmice cu eliberare prelungita ;
– colire apoase vâscoase ;
– colire uleioase ;
– spray -uri oftalmice ;
– unguente oftalmice ;
3) forme oftalmice cu eliberare controlata :
– inserte insolubile ;
– inserte solubile ;
– minipompe oftalmice ;
4) forme oftalmice de tra nsport si eliberare la
țintă :
– lipozomi ;
– latexuri ;
– sisteme încapsulate : microsfere,
microcapsule ; nanosfere, nanocapsule ;
Acțiune a
terapeutic ă : antiinfecțioase , antiinflamatoare, cicatrizante,
anestezice locale, midriatice, miotice si
antiglaucomatoase, tratamentul catarac tei, sedative, de
diagnostic, adjuvante in chirurgia oculara etc.

~ 12 ~
CAPITOLUL A. STADIUL ACTUAL AL CERCET ĂRII
3. Sisteme cu eliberare controlata pentru administrare oculara

3.1. Forme oftalmice cu acțiune prelungit ă

La aceste forme oftalmice, efectul terapeu tic se produce într-o perioad ă
de timp mai lung ă. Eliberarea substanței medicamentoase este modificat ă prin
aceleași metode prezentate la medicamentele injectabile.

3.1.1. Soluții oftalmice apoase cu vehicul v âscozifiant

Utilizarea substanțelor macromolecula re hidrofile, in soluții apoase, ca
vehicule pentru medicamentele oftalmice, conduce la prelungirea efectului
terapeutic, influențând eficacitatea, toleranta si stabilitatea in timp, a colirului.
Prin mărirea vâscozității mediului, colirele devin emolien te, bine tolerate si
determina un contact prelungit al substanței cu mucoasa oculara, ceea ce
mărește durata de acțiune . Preparatele vâscoase micșorează producerea
reflexa a lacrimilor, ceea ce evita îndepărtarea colirului din ochi, realizând si
absorbț ia unei cantități mai mari de substanță activa. Totodată , asigura o
stabilitate optima a substanței in timp, încetinind eventualele reacții de degradare.
De asemenea s -a constatat ca agenții vâscozifian ți au si rolul de a micșora
toxicitatea medicamentulu i.
Se utilizează derivați de metilceluloza, alcool polivinilic, polividona,
dextrani, gelatina, carbopoli. Soluția vâscozifiant ă se prepar ă prin umectarea,
îmbibarea si dizolvarea la rece sau la cald, in funcție de natura substanței
macromoleculare. [2]

3.1.2. Soluții oftalmice uleioase

Colirele uleioase sunt forme oftalmice mai puțin utilizate ca cele apoase.
Folosirea lor este justificata daca se urmărește un contact prelungit cu mucoasa
oculara, deoarece prin efectul depot, prelungesc activitatea medicamentul ui.
Ca solvent se utilizează vehicule lipofile, in principal uleiul de floarea
soarelui neutralizat si sterilizat ; pentru prepararea colirelor cu substanțe

~ 13 ~
liposolubile se mai pot folosi : uleiul de ricin, de arahide sau de soia. Pentru a
obține colire cu vâscozitate mica se poate întrebuința un solvent ca Miglyol 812,
triglicerida a acizilor grași cu lanț relativ scurt si care este un ulei foarte fluid.
În colire este necesara asocierea de agenți antioxidanți ca tocoferol
0,01%. Se pot adăuga si alte substanțe auxiliare ca: acidul oleic, alcoolul
benzilic, 0,05%, cu rol de mărire a solubilității .
Se lucrează aseptic, cu vehiculul sterilizat in prealabil, la 150° C, o ora.
Colirele uleioase sunt mai stabile la contaminarea cu microorganisme; de
aseme nea, nu necesit ă izotonizan ți și nici ajustarea de pH. Colirele uleioase au
o utilizare mai limitat ă, ele nu ader ă de mucoasa ocular ă, hidrofil ă, dar sunt
transparente.
Sub forma de colire lipofile se prepar ă: substanțele liposolubile : alcaloizii
baza, p ilocarpina, atropina, cocaina, fizostigmina.

3.1.3. Suspensii oftalmice

Suspensiile oftalmice sunt forme oftalmice lichide, sterile, formate dintr -o
faza solida, fin dispersata într-o faza lichida, destinate tratamentului afecțiunilor
oculare.
Aceste sisteme disperse bifazice sunt indicate in cazul in care substanțele
medicamentoase prezinta o solubilitate limitata in apa, sau când este necesara
o prelungire a acțiunii terapeutice.
Condițiile de fabricare si necesarul de echipament sunt asemănătoare cu
cele pentru formele parentale. Materiile prime, substanțele medicamentoase si
auxiliare (vehicule si adjuvanți ) trebuie sa fie de cea mai înaltă puritate fizica,
chimica si microbiologica.
Pentru ca ochiul este sensibil la particule mai mari de 20 -25µm diametr u,
dimensiunile particulelor solidului trebuie sa fie stabilite si verificate pe fiecare lot
de materii prime si de produs finit. In general, mărimea particulelor suspendate
trebuie sa fie de 5 – 10µm sau mai mici ; F.R.X. prevede 90% particule cu 25µm
si 10% cu cel mult 50 µm.
Se utilizează aceleași vehicule si adjuvanți ca si pentru soluțiile oftalmice.
Cele mai multe suspensii oftalmice se fabrica aseptic, datorita faptului ca unele
substanțe sunt termolabile, iar unii agenți de stabilitate, v âscozi fianți pot fi

~ 14 ~
degradați , prin sterilizare ; de asemenea, recipientele din plastomeri -poliolefine
se deformează la cald.
Este destul de rar cazul in care preparatul oftalmic si recipientul de
condiționare se sterilizează împreun ă.
Sedimentul suspensiilor oftalmice trebuie sa se redisperseze ușor prin
agitare. Se condiționează in recipiente de sticla, adecvate, prevăzute cu dop
picător . Pe eticheta se specifica, în plus și:’’A se agita înainte de
întrebuințare !’’[2]

3.1.4. Unguente oftalmice

Unguentele oftalmi ce ( Oculenta ) sunt forme sterile, de consistenta
semisolida, obținute prin dispersarea substanțelor medicamentoase in excipienți
si destinate tratamentului afecțiunilor oculare sau in scop diagnostic. Ele trebuie
sa corespunda prevederilor monografiei de generalități Unguenta ophtalmica
(F.R. X.).
Unguentele oftalmice pot fi considerate ca o extindere logica a picăturilor
oftalmice vâscoase . Mai bune decât soluțiile oftalmice, ele sunt indicate mai ales
pentru prelungirea acțiunii unui medicament: secreția lacrimala va dilua mai dificil
unguentul si remanenta sa va permite o acțiune prelungita.
Se prefera aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice
formează cu lacrimile o emulsie, care împiedică vederea (voalare). Se aplica in
sacul conjunctival , pentru tratamentul afecțiunii pleoapelor sau pe gene.
Formularea unguentelor oftalmice va ține seama de natura afecțiunii
oculare, starea fiziologica, natura substanțelor , a excipienților , in funcție de care
se vor alege modul de dispersare a substan țelor medicamentoase,
condiționarea .
Unguentele oftalmice trebuie sa fie sterile si practic lipsite de contaminarea
cu particule străine , ceea ce impune o serie de precauții , pentru a păstra
stabilitatea si sterilitatea preparatelor in timpul depozitarii si aplicării lor.
Unguentele oftalmice conțin agenți antimicrobieni ( antibacterieni ,
antivirali), midriatice, antiinflamatoare; dar baza de unguent poate fi utilizata si
fără a conține o substanță activa, in scop emolient sau lubrifiant. [2]

~ 15 ~
3.1.5. Forme oftalmic e bioadezive

Se prepar ă sub form ă de suspensii si geluri, in care se dispersează
substanțele active, insolubile in apa : progesteron, fluorometolon. Excipienții sunt
polimeri bioadezivi, pe baza de hidrocoloizi macromoleculari, cu grupări hidrofile,
cu acidul poliacrilic. Aceste forme se atașează direct de stratul mucinic al
suprafeței conjunctivale oculare, prin legături ne-covalente ; ele se aplica in sacul
conjunctival, când gelifica. [2]

Latexuri oftalmice
Sunt forme oftalmice moi, ca dispersii stabil e de particule polimerice in
faza apoasa, destinate tratamentului afecțiunilor oculare ; se instilează in fundul
de sac conjunctival. Mărimea particulelor este sub 500nm, viscozitatea de 1500
mPa s, viteza de sedimentare: 1 mm/24 ore.
Se utilizează polimeri si copolimeri anionici ca : acetat de celuloza, acid
metacrilic si esterul metacrilic al acidului metacrilic.

Pseudo -latexuri oftalmice
Pseudo -latexurile oftalmice reprezintă o nou ă formă farmaceutic ă. Ca si
latexurile, ele se aplica pe suprafața ochiului si suferă in contact cu lichidul
lacrimal o tranziție de faze, care permite formarea unui gel, cu viscozitate înaltă ,
plecând de la o dispersie fluida. Ca polimeri se folosesc : etilceluloza,
acetoftalatul de celuloza, poloxamer 407, alcool, polivi nilic. Pseudo -latexurile se
obțin prin polimerizarea monomerilor in emulsie.
Prin instilarea in fundul de sac conjunctival a unei dispersii apoase de
pseudo -latex, se formează ,, in situ ’’ un gel vâscos ; el poate conține substanțe
active, care pot fi el iberate progresiv, prin eroziune directa de către lacrimi. [2,3]

~ 16 ~
3.2. Forme oftalmice cu eliberare controlata

Sunt forme farmaceutice noi, cunoscute si sub numele de sisteme
terapeutice cu eliberare controlata, care realizează si mențin constant ă
concentrația de substanță medicamentoasa in domeniul terapeutic, deci
eliberează si asigura pătrunderea acesteia in organism cu o viteza constanta.

3.2.1. Sisteme rezervor

Cel mai cunoscut este sistemul rezervor denumit OCCUSERT, in care
substanța medicamentoas ă este închisă si înconjurată de o membrana
polimeric ă; eliberarea substanței se efectuează prin difuziune, prin pereții
membranei rezervorului, care controlează viteza.
Acest dispozitiv a fost dezvoltat de firma ALZA Corporation, California, in
1974, apoi in mai m ulte tari europene si in Japonia, in 1981.
Sistemul OCCUSERT conține :
– substanța medicamentoasa: policarpina baza ;
– rezervor : un nucleu central, format dintr -un gel de acid alginic, care
conține pilocarpina baza ;
– elementul control al eliberării substanț ei : acest rezervor este închis intre
doua membrane transparente de copolimeri, de tipul etilina/acetat de vinil
si un inel din aceeași compoziție , dar opacifiat cu oxid de titan pentru a
permite reperarea dispozitivului după aplicarea sa locala in part ea
inferioara a fundului de sac conjunctival, sub pleoap ă;
– sursa de energie, care s ă permită transferul, funcționând prin difuziune ;
– suprafața sau o deschidere, ce permite aceasta eliberare .
Terapia ocular ă prin intermediul sistemelor oculare cu elibe rare controlat ă
vizează , in general, tratamentul glaucomului sau al stărilor maligne intraoculare,
precum și substituția lacrimal ă.[2,3]

~ 17 ~
3.2.2. Implanturi oftalmice

FR X, supl. 2004, definește implanturile preparate solide sau semisolide
sterile, de mărime și for mă corespunzătoare , destinate aplicării in sacul
conjunctival, pentru a produce un efect local.
În general, implanturile oftalmice sunt constituite :
– dintr-un rezervor cu substanță activă
– înglobat într-o matriță (sisteme matriceale insolubile sau biodegra dabile)
sau
– înconjurat de o membrana (sisteme rezervor).
Matrița sau membrana reprezintă elemente care controlează viteza de
eliberare a substanței medicamentoase. Substanța activă , mai mult sau mai puțin
solubila in lichidele fiziologice, este eliberata într-o perioada de timp
predeterminata.
Implanturile oftalmice sunt condiționate individual in recipiente.
În comparație cu preparatele oftalmice tradiționale , implanturile prezint ă
următoarele avantaje:
– măresc timpul de contact si, in consecință , îmbun ătățesc
biodisponibilitatea;
– furnizează o eliberare prelungita a substanței medicamentoase, fiind astfel
mai eficiente ;
– reduc efectele adverse sistemice;
– reduc numărul de administrări si îmbunătățesc complianța ;
– asigura o terapie mai buna, prin administra rea unei doze exacte.

Clasificare :
În funcție de solubilitate , implanturile oftalmice se clasifica in :
1) implanturi insolubile :
– tip rezervor (Ocusert si implanturi de silicon Silastic) ;
– tip matriță (lentile de contact suple, mărcile Softlens, Bionite ) ;
2) implanturi solubile (Lacrisert) ;
3) implanturi bioerodabile, pe baza de polimeri reticulați .

~ 18 ~
Ca si in cazul sistemelor cu eliberare controlata destinate altor cai de
administrare, aceste noi forme oftalmice eliberează substanța medicamentoas ă
printr -unul din următoarele procese : difuziune, osmoza, dizolvare.

Implanturi oftalmice insolubile
Dintre implanturile oftalmice insolubile de tip rezervor, cel mai
reprezentativ exemplu îl reprezintă sistemul Ocusert cu pilocarpina, dezvoltat de
Alza Corp oration, in 1974, apoi in mai multe tari europene si in Japonia in 1981.
Produsul se fabrica in doua variante, Occusert Pilo -20 si Pilo -40, care
conțin suficienta pilocarpina pentru utilizarea pe parcursul unei săptămâni , fiind
utilizat in tratamentul g laucomului.
Sistemul are forma unui disc elipsoidal membranar, suplu, având aspectul
unei lentile de contact foarte mici, care se introduce in sacul conjunctival.
Pilocarpina este incorporata într-o membrana constituita din acid alginic,
membrana care, de fapt, constituie rezervorul substanței active.
Membrana care controlează cedarea substanței active consta dintr -un
copolimer pe baza de etilen -vinil-acetat.
O margine alba confecționată din dioxid de titan înconjura platforma si
servește la poziționarea unității in ochi.
Cedarea a re loc printr -un proces de difuziune, după o cinetica de ordinul
zero.
Implanturile oftalmice insolubile de tip matriță sunt denumite si lentile de
contact hidrofile sau moi (suple). Aceste sisteme conțin substanța activă
dizolvat ă sau dispersat ă sub f ormă solidă într-un suport ( matriță ), din care
cedarea are loc prin difuziune.
Din aceasta grupa , fac parte lentilele de contact suple Soflens (Bausch –
Lomb) si Bionite (Griffin Lab), fabricate pe baza de poli -(metacrilat de hidroxi -2-
etil).
Lentilele d e contact suple pot retine pana la 70% apa (au o capacitate de
gonflare limitata), sunt folosite atât pentru corectarea deficientelor de vedere
(înlocuitor i de ochelari), c ât și în scop terapeutic.
Acestea au fost impregnate cu substanțe folosite in tratamentul
glaucomului (pilocarpina, carbacol, iodura de ecotiopat), cu cloramfenicol,

~ 19 ~
tetraciclina si altele, cu rolul de a creste pasajul trans cornean si de a prelungi
durata de acțiune .
Materialele utilizate pentru obținerea lentilelor de contact t rebuie sa aibă
următoarele proprietăți : transparenta optica, inerție chimica si fiziologica,
umectabilitate , permeabilitate la oxigen, stabilitate.

Implanturi oftalmice solubile
Corespund celei mai vechi clase de implanturi oftalmice, fiind înscrise
pentru prima data in Farmacopeea Britanica in 1948 sub denumirea de Lamelle
(discuri de gelatina si glicerina).
Fiind complet solubile , au avantajul ca nu necesit ă îndepărtarea de la locul
de aplicare, limitând astfel intervențiile numai la inserție .
Sunt formulate pe baza de :
– polimeri naturali ( derivați de colagen, derivați de chito san) ;
– polimeri sintetici sau semisintetici (alcool polivinilic, copolimeri
poliacrilamida/acrilat de etil/vinilpirolidona, hidroxiprpilceluloza).
Insertele oftalmice solu bile se aplica in sacul conjunctival de una -doua ori
pe zi.
In contact cu lichidul lacrimal sunt rapid umectate, dizolvarea având loc in
decurs de 30 -90 minute.
Substanța activă penetrează lent in țesuturi din soluția coloidal ă,
vâscoasă , omogena, rezu ltata prin dizolvarea implantului.
Aceste sisteme se folosesc ca atare, cu rolul de a compensa deficitul
lacrimal (ca lacrimi artificiale) in sindromul ochiului uscat si pentru a îngroșa filmul
lacrimal pre cornean , împiedic ând ruperea acestuia.
Din ace asta categorie, face parte insertul oftalmic solubil Lacrisert (Merck
Sharp – Dohme). Are forma cilindrica, este constituit din hidroxiprpilceluloza, se
dizolva lent in sacul conjunctival, formând progresiv un film polimeric, care
frânează evaporarea si consolidează filmul natural pre cornean deficitar.
O forma recenta de inserte oftalmice solubile o reprezintă sistemele
cunoscute sub denumirea de NODS (engl. New Ophtalmic Drug Delivery
System) patentate de Chauvin Pharmaceutics.

~ 20 ~
Un sistem NODS se prezin ta ca un film steril, solubil in apa, încărcat cu
substanța medicamentoasa, lipsit de conservant, destinat sa elibereze o cantitate
exact ă de substanță medicamentoasa pe suprafața ocular ă.
Are o structura multistratificata ( asemănătoare unui sandwich), fi ind
alcătuită din:
– un film încărcat cu substanță medicamentoasa, hidrosolubil;
– unui film membranar subțire , solubil in apa ;
– un film gros, hidrosolubil, prin intermediul căruia se manipulează
preparatul.
S-au studiat sisteme NODS conținând tropicamida, c loramfenicol,
pilocarpina.
Sistemele BODI ( engl. Bioadhesive Ocular Delivery Inserts) aparțin
grupului de inserte solubile constituite din polimeri sintetici sau semisintetici.
Compoziția insertelor const ă dintr-un amestec ternar de
hidroxipropilcelulo za, etilceluloza si Carbopol 934 P.
Proprietățile bioadezive datorate carbopolului asigura cedarea prelungita
a substanței medicamentoase dispersate si împiedică dislocuirea sau
expulzarea insertului prin mișcările globului ocular.
Insertele BODI au for ma de baghete , obținute prin extrudarea unui
amestec de pulberi omogene uscate, compuse din vehiculul polimeric si
substanța activa, utilizând un extruder cu piston special conceput.

Implanturi oftalmice bioerodabile
Insertele oftalmice biodegradabil e sunt alcătuite din sisteme matriceale
omogene de substanța medicamentoasa incluse sau nu într-un înveliș hidrofob
care este impermeabil pentru substanța medicamentoas ă.
Componentele principale folosite pentru producerea acestui tip de inserte
sunt pol imerii bioerodabili, bioeroziunea lenta având loc sub acțiunea mediului
ocular, in special, prin hidroliza.
Dintre polimerii bioerodabili, se pot folosi poli(ortoesteri) sau
poli(carbonați ). Membrana de control al vitezei de eliberare poate conține
polimeri naturali modificați (pectina, acid pectinic, guma arabica, guma gatthi,

~ 21 ~
agar, carboximetil amidon) sau polimeri sintetici modificați (carboximetilceluloza,
acid polistirensulfonic, acid polivinilsulfonic). [2,3,4]

3.3. Alte metode de prelungire a eliberării la nivel ocular

3.3.1. Hidrogeluri formate in situ

Hidrogeluri formate in situ reprezintă sisteme care se prezinta sub forma
de preparate lichide cu o v âscozitate inițială mică ce se transform ă în gel după
instilarea in sacul conjunctival.
Tranziția in situ din sol în gel este activata de pH -ul, temperatura sau
conținutul ionic al fluidului lacrimal.
Hidrogelurile formate in situ prin modificarea pH -ului provin din dispersii
apoase polimerice constituite din etilceluloza, Poloxamer 407, alcool polivinilic,
acetoftalat de celuloza, care la contactul cu fluidul lacrimal (pH 7,2 -7,4), se
transforma in gel. Eliberarea substanței active are loc progresiv, pe o perioada
prelungita de timp, ca urmare a eroziunii produse de lacrimi.
Sistemele bazate pe schimbarea temp eraturii conțin polimeri (de exemplu
Poloxamer F127), care se modifica din sol in gel la temperatura ochiului (33 –
34°C).
Sistemele activate de conținutul ionic al fluidului lacrimal sunt formulate pe
baza gumei gellan (Gelrite). Aceasta formează geluri clare in prezenta cationilor
monovalenți și bivalenți din compoziția lacrimilor.
Aceasta tehnologie sta la baza produsului Timoptic XE cu timolol. [2,4]

3.3.2. Prodroguri

Utilizarea lor este justificata de faptul ca prodrogurile sunt mai lipofile decât
substanțele medicamentoase părinte , având deci o capacitate mai mare de a
traversa bariera corneeana. In plus, in cornee exista enzime de metabolizare
precum anhidraza alcalin ă, leucinamino -peptidaza, care eliberează in situ
entitatea activa, ca urmare a scindării hidrolitice.
Un exemplu de prodrog îl constituie dipivalil -epinefrina , iar din substanțele
medicamentoase derivatizate sub forma de prodroguri, cu scopul de a fi utilizate

~ 22 ~
pentru eliberarea controlata fac parte timolol, pilocarpina, nadolol, aciclovir,
idoxu ridina .
Folosirea lor este limitata deoarece ele, fiind considerate entități chimice
noi, procesul de autorizare a unor produse bazate pe prodroguri este
laborios. [2,4]

3.3.3. Sisteme bazate pe utilizarea de rășini schimbătoare de ioni

Primul produs oftalmic de su cces pentru aplicarea topica care utilizează
tehnologia bazata pe rășini schimbătoare de ioni a fost suspensia ionica de
betaxolol (Betoptic S) folosita pentru tratamentul glaucomului.
Suspensia conține betaxolol sub form ă ionică legat de rășina Ambrel ite –
o rezina de copolimer stiren -vinil, in vehicul structurat de carbomer 934 P,
stabilizata microbian cu clorura de benzalconiu.
Carbopolul creste viscozitatea preparatului si , implicit, timpul de
remanenta oculara a preparatului.
Suspensia are a vantajul ca vehiculul structurat asigura suspendarea
particulelor si uniformitatea dozării pe o perioada de p ână la 4 săptămâni , fără a
fi necesar ă resuspendarea.
O alta caracteristica a suspensiei cu betaxolol ionic este aceea ca printr -o
agitare lejera, aceasta prezinta o foarte buna capacitate de resuspendare.
La administrarea, be taxololul este eliberat din rășină , prin schimbul ionic
cu ioni încărcați pozitiv (sodiu, potasiu, calciu) din compoziția lichidului lacrimal,
iar beta -blocantul este cedat relativ lent in filmul lacrimal. [2,4]

3.4. Sisteme oculare cu eliberare la țintă

Pentru el iberarea la țintă, s-a cercetat potențialul de utilizare pe cale
oftalmica a unor dispersii coloidale: lipozomi si nanoparticule (nanosfere,
nanocapsule).
Produsele studiate au prezentat caracteristicile unor preparate cu acțiune
prelungita si au dovedit o creștere a intensității acțiunii . Totuși , dezvoltarea de
produse comerciale bazate pe lipozomi întâmpină dificultăți , date fiind
deficientele legate de coeficientul de încapsulare a substanțelor

~ 23 ~
medicamentoase, stabilitate limitata, toleranta oculara fa ta de tensioactivii din
formulare, dificultatea asigurării sterilității pe serii industriale. [2,5]

~ 24 ~
CAPITOLUL B. PERSPECTIVE ȘI PARADIGME ÎN TERAPIA
OCULARĂ MODERNĂ

4. Nano -sisteme moderne pentru tratamentul afecțiunilor
oculare

Afecțiunile oftalmice infla matorii, așa cum sunt conjunctivita, irido -colita,
dar și lezări de natură inflamatoare datorită contactului cu alergeni, toxici chimici
ca acizi, pesticide sau produși industriali pot conduce la afectarea gravă a
organului vizual: inflamarea și detașarea retinei, formarea cataractei, creșterea
presiunii intraoculare și glaucom. Inflamația oculară reprezintă un rezultat al
dezechilibrului homeostaziei biochimice a ochiului, generat de factori interni
(autoimunitate, tumori ) sau externi (agenți infecțioși, m ateriale toxice) . Deși
inflamația este un răspuns defensiv natural, creează totuși disconfort la nivelul
ochiului și incidența crescută a altor boli oftalmice.
Pentru terapia inflamațiilor oculare se utilizează două categorii importante
de molecule dispo nibile: antiinflamatoa re nesteroidiene (AINS) și corticosteroizi.
Pentru a fi eficiente terapeutic, aceste substanțe trebuie să ajungă la locul țintă,
în concentrație suficientă și să persiste la locul de acțiune pentru o perioadă
adecvată. Cele mai multe dintre aceste substanțe sunt administrate sub formă de
picături oftalmice, unguente și geluri oftalmice, care nu întotdeauna răspund la
cerințele legate de biodisponibilitate, durata efect ului și posologie. Prin urmare,
aproximativ 5% din doza administrată topic ajunge până în camera oculară
posterioară, iar restul se elimină, cam în 5 minute, odată cu fluxul lacrimal
continuu și reflex la instilarea preparatelor farmaceutice lichide.
Pentru a răspunde la aceste provocări legate de biofarmacia și tehnologi a
preparatelor oftalmice, au fost studiate în ultimele două decenii noi sisteme de
eliberare bazate pe nanotehnologie, care să asigure un timp de contact prelungit,
limitarea biodegradării și eliminării substanțelor administrate. Nano -sistemele
oculare (NS O) sunt realizate prin încorporarea substanțelor în dispersii de
nanoparticule lipidice solide (SLN = solid -lipid nanoparticles), nanoemulsii,
lipozomi, niozomi, cubozoni, spanlastice, nanomicele și transportori lipidici
nanostructurați (NLC = nanostructur ed lipid -carriers).

~ 25 ~
NSO favorizează eficiența clinică a substanțelor bioactive și genetice, a
compușilor hidrofobici și cu permeabilitate corneană redusă. NSO reprezintă o
soluție eficientă și sigură de eliberare a substanțelor la nivel ocular, principale le
avantaje fiind cedarea țintită, reducerea dozajului și a posologiei, limitarea
toxicității și creșterea complianței pacientului.
Până de curând, cele mai multe NSO au fost dezvoltate sub formă de
sisteme de eliberare non -biodegradabile, dar studiile re cente fac posibilă
utilizarea materialelor biodegradabile. Astfel, NSO pot penetra prin suprafața
oculară (cornee și conjunctivă) și se pot acumula în camera oculară posterioară,
de unde pot regla și menține constantă concentrația locală de substanță, în
domeniul terapeutic pentru o perioadă lungă de timp.
Înainte de formularea unui NSO, trebuie apreciate just toate aspectele
fizico -chimice și farmaceutice ale substanței medicamentoase. Factorii legați de
calea de administrare sunt: pH -ul, temperatura, to nicitatea și osmolaritatea
fluidului lacrimal, biodegradarea lacrimală, polarizarea suprafeței corneene,
structura corneei, dimensiunea porilor din cornee și conjunctivă, lipofilia straturilor
oculare, vascularizația oculară, metabolismul ocular, sensibili tatea suprafeței
oftalmice, locul acțiunii țintite, profilul cedării substanței active și timpul optim de
contact. Anatomia și fiziologia complexă a ochiului, metode analitice și tehnici
incomplete pentru a reproduce in -vitro arhitectura organului vizual s e adaugă la
problematica dezvoltării NSO.
În pofida acestor limitări, industria formulării de medicamente a făcut
progrese în dezvoltarea de NSO topice, biocompatibile, cu proprietăți
mucoadezive unice, care prelungesc timpul de contact în sacul conjuncti val,
reduc lavajul lacrimal și favorizează eficiența oftalmică. Alte potențiale beneficii
ale sistemelor oculare bazate pe nanotehnologie sunt ușurința la administrare,
nealterarea vederii datorită dimensiunilor foarte reduse, neafectarea de către
enzimele metabolice, posibila integrare în celulele corneene, eliberarea
prelungită și țintită a agenților terapeutici ce se traduce prin complianța crescută
a pacientului. [6,7]

~ 26 ~
4.1. Lipozomi i pentru terapia oculară – aplicații pentru îmbunătățirea
biodisponibilității

Lipozomii folosiți pentru formularea de NSO sunt reprezentați de sisteme
de eliberare veziculare, auto -încapsulate, acoperite cu unul sau mai multe straturi
lipidice (lamele). Aceștia sunt constituiți din două componente principale:
fosfolipide și colester ol. Fosfolipidele sunt reprezentate, în principal, de:
fosfatidilcolină, fosfatidilserină, fosfatidiletanolamină, fosfatidilcolină din soia,
care sunt biocompatibile și bioaderente de suprafața oculară și traversează prin
porii corneei datorită comportamen tului lipidic și surfactant. Colesterolul este
încorporat în timpul formulării lipozomilor pentru a conferi rigiditate dublului strat
lipidic și pentru a preveni pierderile de substanță din sistemul farmaceutic.
Caracteristicile amfifilice ale lipidelor l e recomandă pentru obținerea de
sisteme de eliberare a substanțelor atât hidrofile cât și hidrofobe. Substanțele
hidrofile sunt încapsulate în centrul capsulei iar cele hidrofobe sunt reținute în
dublul strat lipidic. În funcție de dimensiuni și numărul st raturilor lipidice
(lamelaritate), veziculele lipidice pot fi clasificate în: singulare, multi – sau
unilamelare.
Tehnologiile folosite pentru obținerea lipozomilor sunt: hidratarea în film
subțire, matrițarea franceză, extrudarea , evaporarea prin inversar ea fazei, micro
încapsularea veziculelor și injectarea etanolului. În timpul formulării se ajustează
proprietățile lipozomilor: compoziția lipidelor formatoare, dimensiunea
veziculelor, polarizarea suprafeței, metoda de preparare. Variabilele mecanice ce
țin de eliberarea substanțelor din lipozomi sunt reprezentate de: sisteme sensibile
la pH sau temperatură, eliberare țintită pe bază de liganzi. Lipozomii și alte
nanosisteme oftalmice pot penetra prin membrana oculară prin diverse
mecanisme biologice ca: f uziunea, adsorbția, endocitoza și schimbul lipidic (vezi
figura 2).[6,7]

~ 27 ~

Figura 2. Mecanismele de eliberare ale nanosi stemelor oftalmice. Diferite NSO
ca lipozomi, spanlastice, cubozomi, niozomi, nanoparticule lipidice solide și
nanoparticule polimerice pot trece/difuza prin membrana oculară în baza unor
mecanisme biologice: schimbul de lipide, adsorbția, fuziunea, endocitoza.
Sursa: Lalu, L., Tambe, V., Pradhan, D., Nayak, K., Bagchi, S., Maheshwari, R., Kalia, K. and
Tekade, R.K., 2017. Novel nanosystems fo r the treatment of ocular inflammation: current
paradigms and future research directions. Journal of Controlled Release.

Studiile de preformulare au arătat că NSO pe bază de lipozomi prezintă,
de obicei, cinetică de ordin zero, cu eliberare rapidă a sub stanței
medicamentoase urmată de eliberare susținută sau prelungită. Modularea
eliberării medicamentului din sistemul farmaceutic oferă posibilitatea unui efect
țintit. Pentru eliberarea oftalmică, reprezintă transportori ideali și eficienți datorită
bioco mpatibilității lor, structurii similare cu celulele membranare și abilității de a
încorpora atât substanțe hidrosolubile cât și insolubile în apă.
Datorită naturii intrinseci lipidice a lipozomilor, este admisibil ca
substanțele active să fie transportat e prin bariera lipofilă și eliberate în camera
posterioară a ochiului. Multe substanțe antiinflamatoare au fost formulate cu
ajutorul lipozomilor pentru aplicarea oftalmică. De exemplu, Visudyne® este un

~ 28 ~
produs comercial injectabil , combinat cu terapia fot odinamică, ce conține
verteporfin , substanță folosită pentru tratamentul leziunilor neovasculare
subfovale create de degenerescența maculară corelată cu vârsta avansată.
Studii efectuate pe iepuri infectați cu candida albicans pentru a produce
keratită, au demonstrat că fluconazolul încapsulat în lipozomi manifestă eficiență
crescută comparativ cu soluțiile uzuale cu fluconazol. Alte studii au urmărit
impactul diclofenacului formulat cu lipozomi cu suprafața modificată (alcool
polivinil 205 și derivați) a supra retinei. Capsulele de lipozomi au prezentat
stabilitate fizică adecvată, retenția eficientă a diclofenacului (>97%), eliberare
controlată a substanței, atingerea unei concentrații duble la nivelul retinei,
comparativ cu formulările clasice cu diclofe nac. Hidrogelurile cu polimeri cationici
și ciprofloxacină au prezentat proprietăți bioaderente superioare față de
membrana corneană, permeabilitate prin membrana lipofilă și acumulare în
camera posterioară.
Studiile recente au urmărit formularea sistemel or lipozomale bazate pe
colesterol cu medroxiprogesteron acetat încapsulat și studiul farmacocinetic și
farmacodinamic în celulele epiteliale corneene. Observațiile bazate pe
translocația nucleară au arătat că preparatele lichide pe bază de lipozomi spores c
biodistribuția substanțelor active.
Potențialul sistemelor lipozomale în terapia afecțiunilor oftalmice a fost
cercetat în ultimele două decenii în sensul obținerii unei biodisponibilități crescute
după administrarea locală în sacul conjunctival. În ace st sens, studiile recente se
concentrează pe ofrmularea unor sisteme mucoadezive și permeabile prin
cornee folosind diverși agenți potențatori ai permeabilității. Lipozomii își
dovedesc utilitatea, în principal, în cazul afecțiunilor segmentului posterior al
ochiului , deoarece favorizează timpul de înjumătățire al agenților terapeutici,
după administrare și asigură eliberarea țintită a acestora. [6,7]
Sumarul studiilor nanosistemelor oftalmice bazate pe lipide și surfactanți
se poate observa în tabelul 1.

~ 29 ~
Tabe lul 1. NSO bazate pe lipide și surfactanți, pentru tratamentul afecțiunilor oftalmice
Tip de
NSO Cale de
administrare și
indicații Agent terapeutic Formulare Obiectivele / c oncluzii
studiului Culturi de celule /
animale de
laborator Lipozomi Topic Gancicl ovir Fosfatidilcolină, colesterol,
deoxicholat sodic Permeabilitate crescută Șoareci albinoși
Topic Bromfenac Fosfatidilcolină distearoil,
fosfat dicetil, colesterol Acces în retină Șoareci albinoși
Topic Ciprofloxacin Colesterol, fosfatidilcolină Abso rbție transcorneană
crescută Cornee extirpată de
la șoareci albinoși
Topic Ciprofloxacin Colesterol, fosfatidilcolină Biodisponibilitate
crescută Mascul de șoarece
albinos din Noua
Zeelandă
Topic, inflamații Prednisolon acetat Fosfatidilcolină, lactoză
monohidrat Biodisponibilitate
crescută, beneficii
terapeutice Mascul de șoarece
Wistar
Topic, micoze
oculare Fluconazol Colesterol, fosfatidilcolină Efect terapeutic superior
soluțiilor oftalmice Șoarece
Topic Diclofenac Fosfatidilcolină distearoil,
colesterol, alcool polivinilic Acces în camera
posterioară a ochiului Șoarece albinos din
Japonia
Topic, micoze
oculare Ketoconazol Span 60, Tween 80 Acces în camera
posterioară a ochiului Celule fibroblaste
din gingia umană

~ 30 ~

Cubozomi Topic, inflamații Flurbiprofen Gliceril mono -oleat,
poloxamer 407 Non-iritant,
biodisponibilitate
crescută Șoarece albinos din
Noua Zeelandă
Topic Ketorolac Gliceril mono -oleat,
poloxamer 407 Non-iritant,
permeabilitate
corneeană crescută Șoarece albinos din
Noua Zeelandă
Topic Ciclosporină A Gliceril mono -oleat,
poloxamer 407 Non-iritant,
permeabilitate
corneeană crescută Șoarece albinos din
Noua Zeelandă
Topic, inflamații Dexametazonă Monolein, poloxamer 407 Non-iritant,
permeabilitate
corneeană crescută Mascul de șoa rece
albinos din Noua
Zeelandă Niozomi Topic, glaucom Acetazolamidă Span 60, colesterol Efect terapeutic local
potențat, non -iritant,
non-toxic Șoarece mascul
Topic, inflamații Prednisolon acetat Span 60, colesterol Toleranță oculară, non –
iritant, biodi sponibilitate
adecvată Șoarece albinos Spanlastic e Topic, micoze
oculare Fluconazol Span 60, Tween 80 Acces în camera
posterioară a ochiului Șoarece
Topic, micoze
oculare Itraconazol Span 60, Tween 80 Biocompatibil, eliberare
prelungită,
permeabilitate
corneeană crescută Mascul de șoarece
albinos din Noua
Zeelandă

~ 31 ~
4.2. Cubozomii – agenți stabilizanți pentru sistemele oftalmice

Cubozomii reprezintă un progres în dezvoltarea nanosistemelor oftalmice
topice. Se prezintă a particule cristaline în stare lichid ă, cu dimensiuni de ordinul
nano (100 -300 nm), constituiți din lipide amfifile (mono -olein și fitantriol) cu sau
fără surfactanți/stabilizanți (poloxomer 407). Formularea cubozomilor implică
auto-asamblarea moleculelor lipidice într -o structură cubică, în funcție de
orientarea moleculară și simetria structurală. Structura acestora este formată din
starturi continue, duble de lipide amfifile, curbate tridimesional, cu aspect de
fagure de miere. Conțin numeroase canale intrinseci c u apă și datorită
caracterul ui polivalent pot îngloba cu succes molecule hidrofile, lipofile și amfifile,
la concentrații ridicate.
Alături de lipide, surfactanții au un rol important în stabilizarea structurii
fizice față de agregarea în centrul formațiunii cubice (stabilitate col oidală). Astfel,
agenți de stabilizare ca poloxomer 407 (PEO99 -PPO67 -PEO99 tri -bloc
copolimer) conferă stabilitate fizică sistemului coloidal prin expunerea
suprafețelor la mediul apos extern. Proprietăților acestor agenți includ: viscozitate
redusă, stabi litate ridicată, suprafață crescută, comportament neafectat de
variațiile de temperatură și concentrație. Trebuie menționat că raportul dintre
concentrația hidrotropă a agentului de stabilizare și substanța medicamentoasă
afectează semnificativ formarea cu bozomilor.
Cubozomii sunt evaluați ca NSO promițătoare datorită biocompatibilității
(lipide unice ca monolein, gliceril -mono -oleat înalt compatibile) și bioadezivității
(studii pe cubozomi încărcați cu ketorolac, internalizați în straturile epidermale
ale corneei de la capră).
Concluziile studiilor efectuate subliniază utilitatea cubozomilor ca
transportori transcorneeni, promotori pentru biodisponibilitate, sisteme stabile din
punct de vedere fizic, datorită aranjamentului cubic. [6,7]

4.3. Spanlastice le – nanoma teriale moderne pentru terapia oftalmică

Spanlasticele reprezintă răspunsul adecvat la vulnerabilitatea ochiului
inflamat, caracterul anionic al suprafeței oculare, necesitatea unor nanosisteme
neionice, neiritante. Acești compuși relativ noi , fac parte din categoria niozomilor ,

~ 32 ~
sunt derivați din surfactanți neionici și spanuri (esteri de sorbitan) și se prezintă
ca nanovezicule elastice , ceea ce le explică numele – spanlastice. Din compoziția
lor lipsește colesterolul, ceea ce le îi diferențiază de niozo mi, care conțin
aproximativ 10 -40% colesterol. Se poate afirma că, în general, spanlasticele
reprezintă pentru niozomi ceea ce transferozomii sunt pentru lipozomi. Dacă
incluziunea surfactanților conferă proprietățile deformabile lipozomilor, în același
fel prezența surfactanților neionici și lipsa colesterolului conferă spanlasticelor
caracteristicele ultra -deformabile.
Comparativ cu niozomii, prezintă proprietăți deformabile și multilamelare
superioare ce conduc la o capacitate foarte eficientă de încaps ulare a agenților
terapeutici. În general, dimensiunile lor sunt mai mari decât porii membranelor
biologice, dar datorită proprietăților surfactante, cresc temporar diametrul porilor
astfel încât veziculele mai mare pot penet ra prin membrană. Prezintă extremități
activatoare, ca tween -urile, care reduc tensiunea interfacială a veziculelor,
favorizează fluiditatea și deformabilitatea prin modularea proprietăților modelului
structural. Dintre toate caracteristicile spanelasticel or, capacitatea de eliberare a
substanțelor medicamentoase și capacitatea de penetrare a biomembranelor, au
importanță deosebită pentru formularea nanosistemelor oftalmice.
Stabilitatea și performanța niozomilor pot fi îmbunătățite prin intermediul
concep tului de proniozomi – formarea niozomilor prin hidratare înainte de
administrare. Acest principiu a fost demonstrat prin formularea tacrolimului 0,1%
încapsulat în niozomi , aplicat la Sprague -Dawley ca animal de laborator, în
terapia cu grefă de cornee. Re zultatele arată că incidența respingerii corneene
este mai scăzută iar timpul de viață al grefelor corneene a crescut cu 14,00±0,70
zile, comparativ cu ciclosporină 1,0% în colire uzuale, cu niozomii neîncărcați sau
cu testele de control. (Vezi figura 3)
Studiile comparative dintre spanlastice și niozomi (bazați pe colesterol) au
urmărit, pentru prima dată, veziculele spanlastice bazate pe surfactanții Span 60
și Tween 80, conținând ketoconazol. Datele fizice și biofarmaceutice arată,
pentru spanlastice: d iametru = 126 nm, conținutul în substanță activă = 9,9%,
capacitate de încapsulare > 68%. Permeabilitatea corneeană, testată pe corneea
de porc, a fost mai mare în cazul spanlasticelor (67%) comparativ cu niozomii
(32%). Evaluarea citotoxicității pe baza c elulelor liniare de fibroblaști din mucoasa
gingivală umană, a arătat că ambele formulări de vezicule, fără substanță

~ 33 ~
medicamentoasă, nu prezintă toxicitate asupra proliferării celulare. Studii
asemănătoare au fost realizate folosind fluconazol ca și subst anță activă, iar
sistemele spanlastice formulate au prezentat rezultate comparabile, susținând
utilitatea acestora ca sisteme transportor până în camera posterioară a ochiului.
Spanlastice au fost utilizate și la formularea nanosistemelor oftalmice cu
itraconazol (ITZ), cu scopul de îmbunătăți permeabilitatea corneeană și
activitatea antimicotică a substanței active. Veziculele obținute prin încapsularea
ITZ au diametrul < 290 nm, capacitatea de reținere > 85% și capacitatea de
cedare redusă = 13%, în 6 o re, comparativ cu niozomii = 35%. Permeabilitatea
crescută prin membrana corneeană este dovedită de datele biofarmaceutice,
atunci când s -a studiat biodisponibilitatea prin corneea bovină: spanlasticele
prezintă viteză de permeabilitate 0,762±0,035 mg/h, i ar ITZ are BD > 420 mg,
după 24 ore, în timp ce niozomii convenționali au viteză de permeabilitate =
0,293±0.011 mg/h și BD < 320 mg. Activitatea antimicotică s -a potențat după
asocierea cu spanlastice, având o zonă de inhibiție față de Candida albicans de
2,475±0,050 cm, față de pulberea simplă de ITZ (1,850±0,057 cm). Studiile de
toxicitate realizate pe iepuri au dovedit absența semnelor de iritație, roșeață.
Concluziile generale ale studiului arată că moleculele spanlastice încapsulate cu
itraconazol rep rezintă un nanosistem oftalmic promițător. Alte exemple ale
utilizării spanlasticelor sunt prezentate în tabelul 1.
Sistemele spanlastice și -au dovedit utilitatea terapeutică drept nano –
transportori eficienți până în segmentul posterior al ochiului, chiar și pentru
substanțe cu profil deficitar de solubilitate și permeabilitate. De asemenea,
favorizează retenția la nivelul ochiului pentru agenții terapeutici iar cercetările
actuale explorează potențialul la asocierea cu diverse clase terapeutice: anti -HIV,
anti-angiogenetice, oligonucleotide, agenți anti -creștere endoteliu vascular. [6,7]

~ 34 ~

Figura 3. Fotografii microscopice post-transplant, după 8 zile de la
transplantul de cornee la șoarece (A). Tratament cu soluție salină de control
(B), niozomi fără agent ter apeutic (C) au prezentat rejecție cu edem sever,
decăderea opacității și neovascularizație penetrând în grefa transplantată.
Niozomii încapsulați cu tacrolimus 0,1% (D) nu au produs rejecție, au dus la
cornee transparentă și neovascularizație redusă. Se re marcă și descreșterea
graduală a intensității fluorescenței de la scleră la lentilă.
Sursa: Q. Li, Z. Li, W. Zeng, S. Ge, H. Lu, C. Wu, L. Ge, D. Liang, Y. Xu,
Proniosomederived niosomes for tacrolimus topical ocular delivery: in vitro cornea permeation,
ocular irritation, and in vivo anti -allograft rejection, Eur. J. Pharm. Sci. 62 (2014) 115 –123

4.4. Nanoparticule le – alternativă promițătoare la terapia oftalmică

Nano -particulele reprezintă materiale biodegradabile și coloizi polimerici
cu dimensiuni în dom eniul nano (10 – 1000 nm). În funcție de metoda de obținere,
se pot clasifica în două categorii: nano -capsule și nano -sfere. Nanocapsulele
sunt constituite din miez și înveliș și pot îngloba substanțe active în formă
dizolvată în conținut sau în formă adso rbită la nivelul învelișului. Nanosferele
prezintă o structură de matriță care poate reține, lega sau dizolva substanțele în
rețeaua polimerică sau le poate adsorbi la suprafață.
Primele studii au vizat obținerea unor nanosfere cu pilocarpină, cu cedare
prelungită, pentru tratamentul glaucomului cu unghi deschis. În acest sens s -a
utilizat poli -copolimerul acid acrilic metil -metacrilat, pilocarpină în concentrație
echivalentă de 2%, iar produsul obținut sub formă de picături oftalmice a fost
denumit Pilopl ex®. Acesta a fost administrat la 15 voluntari umani, suferind de

~ 35 ~
glaucom, în fiecare ochi, de două ori per săptămână, timp de un an. Rezultatele
studiului au arătat valoarea medie a presiunii intraoculare mai reduse (20,5
mmHg) și efectul hipotensiv mai p relungit la tratamentul cu Piloplex. Succesul
acestui studiu și al altora a încurajat dezvoltarea unor formulări inovative pentru
tratamentul afecțiunilor oculare.
În general, nanoparticulele trebuie să fie biodegradabile iar procesul de
degradare și comp ușii rezultați nu trebuie să prezinte toxicitate semnificativă.
Biodisponibilitatea oculară depinde de caracteristicile lor bioadezive, care se
manifestă prin timpul de hidratare, capacitatea de umflare, masa moleculară și
capacitatea de inter -conectare (c ross-link). Din acest punct de vedere, sunt
studiați o serie de polimeri sintetici, ca de exemplu: acidul polilactic (APL), poli –
alchilciano -acrilat, acid polilactic co -glicolic (APLG), poly -epsilon -coprolactonă
(PCL) și polimeri naturali ca chitosan, gelatină, alginat de sodiu și albumină.
Dincolo de structura matricei nanoparticulelor, proprietățile fizico -chimice
ale compușilor încărcați cu substanțe bioactive influențează, de asemenea,
farmacocinetica și farmacodinamia. Pentru a favoriza bioadeziunea
nanoparticulelor de mucoasa corneeană polarizată negativ, diverși polimeri
încărcați pozitiv sunt filmați sau conjugați cu o matriță de nanoparticule. De
exemplu: chitosan, Eudragit RS100, poloxamer 100, poli(L -lizină).
Chitosanul este recunoscut drept unu l dintre polimerii cei mai utilizați
pentru dezvoltarea sistemelor farmaceutice oculare bazate pe nanoparticule.
Cercetările recente au propus acoperirea nanoparticulelor de chitosan cu diverși
agenți de filmare ca acidul hialuronic, cu scopul de favoriza mucoadezivitatea.
Un exemplu concret, în acest sens, este reprezentat de nanocapsulele de
chitosan cu fosfat sodic de dexametazonă, obținute prin tehnica gelificării
ionotrope și tratate la suprafață cu acid hialuronic pentru a obține particule mai
uniform e, cu reologie mai bună și proprietăți mucoadezive superioare. Acidul
hialuronic este un glicozaminglican liniar ce se găsește, în mod fiziologic, în
umoarea apoasă și vitroasă iar caracteristicile mucoadezive se explică prin
abundența grupărilor carboxil -COOH la suprafață, ce se leagă de membranele
biologice prin legături de hidrogen. În pofida polarizării negative a membranei
corneene (punct izoelectric = 3,2) și a potențialului negativ de pe suprafața nano –
particulelor filmate, autorii susțin că sistemu l farmaceutic funcționează prin
stabilizare electrostatică și asigura cedarea eficientă și țintită în spațiul pre –

~ 36 ~
corneean. Mecanismul de acțiune plauzibil se bazează pe interacțiunea dintre
nanoparticulele filmate cu acid hialuronic cu receptorii hialuron ani disponibili în
epiteliul conjunctival periferic.
În afară de glucocorticoizi, au fost studiați și unii agenți antibacterieni
(daptomicină = lipoproteină naturală, levofloxacină) pentru obținerea de NSO.
Nanoparticulele de chitosan au fost obținute pri n tehnica de gelificare ionotropică
dintre chitosan și tripolifosfat sodic și au fost încărcate cu daptomicină, pentru
tratamentul endoftalmitei bacteriene din interiorul ochiului. Concluziile cercetărilor
au subliniat activitatea farmacodinamică superioar ă a nanoparticulelor formulate,
comparativ cu soluția comună de daptomicină. De asemenea, s -a dovedit
stabilitatea fizică și chimică a nanoparticulelor (folosind incubarea) în fluidele
esențiale ale segmentului precorneean: lizozim și mucină (dependent de
concentrație și pH). În concluzie, sistemele oftalmice bazate pe nanoparticule de
chitosan au capacitatea de a elibera eficient agenții terapeutici direct la situsurile
corneene și de a prelungi retenția și efectul farmacodinamic.
Cercetările s -au concent rat și pe derivații de chitosan ca glutation și valină,
filmați cu hidroxizi dubli ca materiale anorganice și conținând drept agent
terapeutic anti -cataractă – pirenoxin sodic. Nanoparticulele obținute au fost
caracterizate din punct de vedere fizic și far macocinetic: diametru = 132 ,2±12
nm, polarizarea suprafeței = + 32,1±1,1, pH = 8,36±0,25, capacitate de
încapsulare = 6,05±0,21%. Pentru a evidenția capacitatea de penetrare, produsul
a fost administrat la nivelul cristalinului iepurilor și studiat apoi ex vivo prin tehnica
fluorescentă. Intensitatea fluorescenței arată penetrarea superioară a
nanoparticulelor comparativ cu alte formulări. (vezi figura 4)
Nanoparticulele se evidențiază ca preparate lichide coloidale eficiente în
terapia oftalmică prin urmă toarele avantaje: capacitate crescută de
permeabilitate, efect prelungit la nivelul țesutului corneean și pre -corneean.
Limitările acestor nanoparticule sunt legate de: stabilitatea fizică, uniformitatea
dimensiunilor, profilul cinetic, reproductibilitatea la scară industrială. Cercetările
ce vizează nanoparticulele pentru obținerea de NSO sunt prezentate, în rezumat,
în tabelul 2. [6,7,8]

~ 37 ~

Figura 4. Fotografii realizate ex vivo , prin fluorescență, ale țesutului ocular de la
iepuri supuși la izotiocianat fluoresc ent (ITCF) conjugat cu: test orb (a); particule
filmate cu hidroxizi dubli (b); particule filmate de chitosan -glutation (c); particule
filmate de chitosan -glutation -valină (d); particule filmate de chitosan -glutation –
valină -valină (e).
Sursa: T. Xu, J. Zha ng, H. Chi, F. Cao, Multifunctional properties of organic -inorganic hybrid
nanocomposites based on chitosan derivatives and layered double hydroxides for ocular drug
delivery, Acta Biomater. 36 (2016) 152 –163.

~ 38 ~
Tabel 2. NSO bazate pe nanoparticule
Tip de
NSO Cale de
administrare și
indicații Agent terapeutic Formulare Obiectivele / concluzii
studiului Culturi de celule /
animale de laborator Nano -particule Topic, uveită Triamcinolon
acetonid PLGA (poli -lactic -co-
glicolic -acid) Biocompatibilitate,
beneficii terapeutice Iepure pigmentat,
femelă, din Noua
Zeelandă
Topic, inflamație Ciclosporina A PLA (poli -lactic -acid) Neiritatnt, retenție
precorneeană prelungită Iepure albinos,
mascul, din Noua
Zeelandă
Topic, inflamație Acid oleanolic,
acid ursolic PLGA , poloxamer 188,
Transcutol P Neiritant, BD
superioară, beneficii
terapeutice Iepure albinos,
mascul, din Noua
Zeelandă
Topic, inflamație Indometacin Policaprolactonă, poli -L-
lizină, chitosan, poloxamer
188 Particulele de chitosan
filmate prezintă BD >
cele de PLL Iepure albinos, din
Noua Zeelandă
Topic, inflamație
după chirurgie
oculară Flurbiprofen Plga, poloxamer 188 Farmacocinetică de
ordin II, netoxic, neiritant Iepure albinos, din
Noua Zeelandă
Topic, glaucom Metipranolol Poli-epsilon -caprolactonă ,
izo-butilcianoacrulat, BD superioară,
biocompatibilitate Iepure albinos, mascul
Topic inflamație Timolol maleat Poli-izobutilcianoacrilat,
Pluronic F68, Tween 80,
Dextran T40 și T70 Mucoadezivitate
superioară Iepure albinos, mascul

~ 39 ~
Topic, inflamație Pilocarpină Gelatină Farmacocinetică de
ordin 0 Iepure albinos, mascul
Topic, inflamație Hidrocortizon Albumină BD superioară Iepure albinos,
mascul, din Noua
Zeelandă
Topic, inflamație Ciclosporina A PLGA, Eudragit RL,
carbopol Netoxic, biocompatibil L929 (celule fibrolaste
recoltate de la
șoarece)
Topic, inflamație Dexametazonă Chitosan filmat cu acid
hialuronic Netoxic, BD superioară L929
Topic, inflamație Diclofenac N-trimetil chitosan Netoxic SIRC (celule corneene
de la iepure)
Topic, inflama ție Bromfenac Condroitin sulfat, chitosan Netoxic, BD superioară SIRC
Topic, inflamație Dexibuprofen PEG, PLGA Netoxic, BD superioară Y79, Iepure albinos,
mascul, din Noua
Zeelandă
Topic, inflamație Indometacin Chitosan, poloxamer 188 Nanoemulsiile pre zintă
absorbție corneeană >
nanoparticule Iepure alb, mascul
Topic Dexametazonă HPβ-CD (hidroxi -propil -β-
ciclo-dextrină) Acces în segmentul
posterior al ochiului Iepure alb, femelă,
sub tratament clinic

~ 40 ~
4.5. Nano -emulsiile – abordare frecventă pentru instil ațiile oculare

Nano -emulsiile (NE) sunt apreciate ca sisteme farmaceutice pentru
eliberare oculară datorită avantajelor de a fi stabile din punct de vedere
termodinamic și de prezenta particule dispersate cu diametru foarte redus. În
formularea nanoemuls iilor se pot adăuga co -surfactanți pentru a crește
solubilitatea și stabilitatea sistemelor. Emulsiile de tip lipofil/hidrofil (L/H) sunt o
alternativă mai eficientă decât cele H/L pentru obținerea de NSO, având în
vedere natura lipofilă a membranei cornee ne.
Limitările acestor sisteme sunt legate de uzul surfactanților și co –
surfactanților, ca agenți de stabilizare, în cantități considerabil mai mari decât
lipozomii ce prezintă toleranță oculară limitată și, prin urmare, trebuie selecționați
în mod judici os. Alți parametri ce trebuie tratați cu atenție pentru asigurarea
complianței pacientului sunt: viscozitatea, pH -ul, tonicitatea, polarizarea
suprafeței și dimensiunile particulelor. Cercetările în acest domeniu sunt
încurajatoare și urmăresc utilizarea N E pentru transportul și eliberarea
substanțelor puțin solubile în apă la nivelul corneei și asigurarea efectului
terapeutic întârziat și prelungit. Aceste premi se se pot realiza datorită picăturilor
dispersate, cu dimensiuni reduse de ordinul nano, ce acți onează ca un rezervor
pentru substanțele active, neafectate de lichidul lacrimal și datorită polarizării
pozitive la interfață ce favorizează bioadeziunea mai eficientă și mai specifică de
membrana corneeană.
Ținând cont de aceste aspecte, firma Novagali Pharma (Franța) a
dezvoltat un produs inovativ folosind lipide cationice – clorură de cetalkoniu –
produs oficializat de către USP și Eur. Ph. Evaluarea farmacocinetică a sistemului
arată următoarele: culoare albă sau translucid, diametrul = 225±75 nm,
polarizarea membranei = + 30±10 mV, ph -ul = 6,25±0,75 și viscozitatea = 1,1
m2/s. produsul a fost comercializat cu succes pentru terapia oftalmică dovedind
validitatea cercetării științifice.
Recent s -a obținut un gel oftalmic de tip nanoemulsie cu clorhidra t de
terbinafină încapsulat în faza internă, cu scopul de trata eficient keratita fungică
în cavitatea oculară. Picăturile dispersate ale nanoemulsiei finale au diametrul <
30 nm și viscozitate < 7,7 Pas. Evaluarea histopatologică in vivo nu a evidențiat
modificări semnificative în țesutul ocular experimental reprezentat de cornee, iris

~ 41 ~
și scleră din ochiul drept de iepure. Totuși, epiteliul cornean a prezentat semne
minore de îngroșare, dar nesemnificative, sugerând caracterul ne -iritant al
produsului dezv oltat. Determinarea concentrației dependentă de timp în umoarea
apoasă arată potențialul gelului format in situ pe bază de nanoemulsie de menține
concentrația terapeutică o perioadă lungă de timp. Aceste concluzii sunt
prezentate în figura 5.a-d.
Cel mai important avantaj al nanoemulsiilor este potențialul de a înlocui
picăturile de ochi convenționale, deoarece pot fi instilate cu ușurință, pot realiza
eliberare susținută și concentrații terapeutice ridicate pentru un timp mai
îndelungat, favorizând astfel răspunsul farmacodinamic. La formularea acestor
preparate este necesar să se folosească substanțe cationice adecvate pentru a
asigura toleranța și eficiența. Unele sisteme oculare bazate pe nano -emulsii sunt
prezentate în tabelul 3. [8,9]

~ 42 ~

Figura 5 . Reprezent area țesutului oftalmic la iepure: corneea în stânga, irisul în
dreapta. Tratament cu soluție salină (a), F4 gel in situ de tip nanoemulsie cu
izopropil miristat 10% (b), F31 gel in situ de tip nanoemulsie cu Miglyol® 812
5% (c). Relația concentrație – timp pentru formula F31 și preparatele
comerciale, dozate în umoarea apoasă la iepuri (d).
Sursa: S.A. Tayel, M.A. El -Nabarawi, M.I. Tadros, W.H. Abd -Elsalam, Promising ionsensitive in
situ ocular nanoemulsion gels of terbinafine hydrochloride: design, in vit ro characterization and
in vivo estimation of the ocular irritation and drug pharmacokinetics in the aqueous humor of
rabbits, Int. J. Pharm. 443 (2013) 293 –305.

~ 43 ~
Tabel 3. Nano -sisteme oculare (NSO) bazate pe lipide solide și nano -dispersii lichide, studi ate pentru tratamentul și
managementul afecțiunilor oftalmice
Tip
NSO Cale de
administrare
și indicații Agent
terapeutic Formulare Dimensiuni, PDI,
potențial Zeta,
capacitate
încapsulare%, cedare in
vitro, permeabilitate Obiectivele /
concluzii
studiului Culturi de
celule /
animale de
laborator Nanoparticule solide lipidice (NPSL)
Topic Valciclovir Tristearină, acid
stearic, poloxamer
188, taurocholat sodic 202,5±2,56 nm;
0,252±0,06; – 34,4±3,04
mV; 58,82±2,54%; > 60%
în 12h; 22,17±1,41
µg/cm2h Penetrația s.a.
eficientă Iepure alb
Noua Zeelandă
Topic,
inflamație Indometacin Compritol ATO888,
Tween 80, poloxamer
188 140 nm; 0,16; – 21 mV;
72%, 12,2±1,85 x 10-6
cm/s Permeabilitate
corneeană
superioară Ochi compleți
de la iepure
albinos,
mascul, Noua
Zeeland ă
Topic,
inflamație Ciclosporina A Compritol ATO888,
Twenn 80, poloxamer
188 225,9±5,5 nm;
0,253±0,05; – 16,9±0,7
mV; 95,6%; Țintire la nivel
cornee Epiteliu
corneean de la
iepure
Topic,
inflamație Ciclosporina A Tripalmitin, Compritol
ATO888, Tween 80 248,00±0,33 nm; 0,25;
50,30±0,78 mV Acces și
acumulare în
umoarea apoasă
și segmentul vitros Oaie

~ 44 ~
Topic,
inflamație Diclofenac Grăsimi de capră,
fosfolipon G, Tween
80 < 250 nm; < 0,2; –
38,4±1,7 mV; > 90%;
eliberare bifazică Biocompatibilitate,
permeab ilitate
corneeană.
Aprobare GRAS Cornee umană
din bio –
inginerie Nano -transportori lipidici Topic,
inflamație Ibuprofen Gelucire 44/14,
Transcutol P,
Cremophor EL 69 nm; + 28,9 mV;
95,2%; 22,58±1,233 (103
µg cm/s) Uzul promotorilor
de permeabilitate,
BD su perioară Iepure albinos,
mascul, Noua
Zeelandă
Topic,
inflamație Ciclosporina A Precifac, Miglyol,
PEG -monostearat 66,9±0,4 nm;
0,284±0,028; 10,52±0,78
mg/ml Uzul de
ciclosporină
conjugată (tiolat și
PEG -at);
bioadeziune
superioară Iepure albinos,
mascul , Noua
Zeelandă
Topic,
inflamație Flurbiprofen Compritol ATO8888,
Miglyol 812N, Solutol
HS15, tween 80,
chitosan 77,9±2,4 nm; +19,2±0,4
mV; 99,1%; 64,48±1,34
(104 µg cm/s) Bioadezivitate, BD
superioare,
beneficii
terapeutice Iepure albinos,
mascul, Noua
Zeelandă
Topic,
inflamație Flurfiprofen Acid stearic, ulei ricin,
tween 80 288 nm; 0,245; – 29 mV;
92,76±2,54% Netoxic, neiritant,
tolerant Iepure albinos,
mascul Nanosuspensii/
nanoemulsii Topic,
inflamație Ibuprofen Eudragit RS100 Eliberare susținută până
la 24H Netoxic, BD
superioară Iepure albinos,
mascul, Noua
Zeelandă
Topic,
inflamație Diclofenac PLGA (poli-lactic -co-
glicolic -acid) Eliberare prelungită Netoxic, neiritant,
adeziune
corneeană
superioară

~ 45 ~
Topic, uveită Piroxicam Eudragit RS100 Eliberare susținută BD superioară,
netoxic Iepure albinos,
mascul, Noua
Zeelandă
Topic,
inflamație Diclofenac Izopropil miristat,
tween 80, glicerină Eliberare susținută până
la 24h Retenție oculară
superioară,
neiritant Iepure albinos,
mascul, Noua
Zeeland ă
Topic,
inflamație Difluprednat Ulei castor, tween 80 Eliberare prelungită Neiritant, BD
superioară Iepure albinos,
mascul,
Japonia
Topic, uveită Dexametazonă Izopropil miristat,
tween 80, PG,
chitosan Netoxic, mucoadezivitate
superioară, acțiune
prelungită Netoxic, neiritant,
tolerant Iepure albinos,
mascul, Noua
Zeelandă

~ 46 ~
4.6. Formulările nanomicelare – sisteme de eliberare oftalmică în
dezvoltare

În rândul nanosistemelor oculare dezvoltate pentru tratamentul
inflamațiilor organului vizual, un loc imp ortant îl ocupă și micelele de dimensiuni
nano. Acestea se remarcă prin capacitatea lor de a acționa țintit la nivelul
segmentelor posterior și anterior ale ochiului. Din punct de vedere structural
reprezintă dispersii coloidale ale sistemelor transportoar e cu dimensiuni cuprinse
între 10 -100 nm, cu un centru hidrofobic și cu o mantă hidrofilă. Această
constituție a nanomicelelor permite încapsularea agenților lipofilici în miezul
hidrofob , într-o concentrație suficientă pentru scopul terapeutic și obținere a unor
soluții apoase limpezi, datorită solvatării micelelor, adecvate administrării sub
formă de picături oftalmice. Cei mai des utilizați surfactanți pentru prepararea
nanomicelelor sunt: dodecil sulfat sodic, n -dodecil tetra (oxid etilenă), vitamina E
TPGS ( d-alfa Tocoferol Polietilen Glicol 1000 Succinat) , octoxinol -40, dodecil
trimetil amoniu bromură și dioctanoil fosfatidilcolină (C8 lecitină).
În funcție de formularea nanomicelelor, aceste structuri împiedică,
frecvent, degradarea agenților terapeut ici și permit penetrarea lor la nivel ocular.
Aceste proprietăți au fost dovedite în urma obținerii de nanomicele prin metoda
hidratării cu solvent în strat subțire, folosind agenți stabilizanți ca vitamina E
TPGS și octoxinol -40 și drept agent terapeutic biotin -12-acid hidroxi -strearic –
aciclovir. Formula optimizată prezintă caracteristici fizice adecvate: dimensiuni =
10,70 nm, indice polidispersie = 0,07, potențial electric de suprafață = – 1,5 mV,
capacitate de încapsulare = 90%. Citotoxicitatea a fost probată pe epiteliu
cornean uman și a rezultat un procent de viabilitatea celulară apropiată de 100%,
ceea ce indică în mod clar profilul de siguranță al formulei. Biocompatibilitatea a
fost demonstrată prin incubarea nanomicelelor, controlul și determinar ea
lipopolizaharidelor, ca agenți pro -inflamatori, la o concentrație de 100 ng/ml, pe
epiteliul cornean uman, s -au realizat prin măsurarea nivelurilor citokinelor prin
tehnica mRNA. Nivelul unor citokine (IL -1b, IL -6, IL-8, IL-17,TNF -a, IFN -g) a fost
mai r idicat în prezența lipopolizaharidelor iar variații semnificative nu au fost
înregistrate la administrarea nanomicelelor, ceea ce sugerează
biocompatibilitatea ridicată a formulei dezvoltate cu ochiul uman.

~ 47 ~
Studii similare au fost realizate pe nanomicele conținând drept agent
terapeutic rapamicină 0,2% și ca agenți de stabilizare a matriței doi polimeri
aprobați de către FDA: vitamina E TPGS și octoxinol -40. Din punct de vedere
farmacotehnic, structura nanomicelară are proprietăți excelente: dimensiune =
10,85 ± 0,10 nm; viscozitate ~ 2,0 cP; pH = 6,7. Studiile in vivo au relevat o
concentrație ridicată de rapamicină la nivelul coroidei retinale (363,35 ± 57,17
ng/g țesut) ceea ce sugerează capacitatea formulării nanostructurate de a
transporta și elibera substanța activă în segmentul anterior al ochiului. Mai mult,
concentrația substanței în umoarea apoasă nu a fluctuat semnificativ, dovedind
reținerea rapamicinei în țesutul retinal lipoidal. Evaluarea citotoxicității s -a realizat
pe celule r PCEC (celule d in epiteliul primar cornean de la iepure) și D407 și a
arătat că atât lotul de control cât și nanomicelele încapsulate cu rapamicină sunt
bine tolerate și sigure pentru administrare oftalmică. Concluziile studiului sunt că
sistemele nanostructurate pe bază de Vit. E TPGS și Oc -40 pot îmbunătăți
eficiența clinică a substanțelor încapsulate.
Din grupul antibioticelor a fost investigată și ciclosporina A (CyA) într -o
formulare pe bază de surfactant neionic. Diametrul nanomicelelor formulate este
cuprins între 9,7 – 10,1 nm. Capacitatea de transport și eliberare a CyA la nivelul
țesutului cornean este de 827±170 ng/g cornee, ceea ce depășește limita
acceptabilă clinic de 750 ng/g pentru o formulare de tip emulsie cationică cu CyA.
În concluzie, nanomicelele cu CyA reprezintă un sistem promițător de transport
a substanței active, cu eficiență terapeutică superioară în managementul
inflamației oculare și cu complianță ridicată prin reducerea frecvenței de instilare.
Ciclosporina A se bucură de atenție în formula rea de nanosisteme
oftalmice datorită efectului imunosupresor intens și polivalenței clinice, făcând
posibil tratamentul unor afecțiuni oftalmice, de la rejecți a de implant corneean
până la sindromul ochiului uscat. Studiile în domeniu au încercat obținere a unor
produse cu toleranță și eficiență terapeutică superioare, folosind tehnica comună
a hidratării în strat subțire și copolimeri cu caracter amfifilic ca polivinil
caprolactam – polivinil acetat – polietilen glicol (PVCL -PVA-PEG) . Sistemul
obținut se c aracterizează prin: dimensiuni acceptabile = 73,14±24,42 nm; indice
polidispersie = 0,067; potențial electric = – 6,7 mV; capacitate de încapsulare >
97%. Reținerea agentului terapeutic a fost probată și la variația pH -ului, în mediu
ușor acid = 5,5 și ușo r alcalin = 7,4, iar rezultatele au arătat o pierdere a

~ 48 ~
substanței care nu depășește 4% în 4 ore , ceea ce sugerează o bună stabilitate.
Testarea in vitro a toxicității s -a realizat în intervalul de concentrație 1 – 32 µg/ml
pentru copolimerul PVCL -PVA-PEG, ținând cont de concentrația micelară critică
~ 8 µg/ml. După incubarea de 48 ore nu s -a semnalat nici o toxicitate iar
viabilitatea celulelor a fost apropiată de 100%, la toate concentrațiile testate și
comparate cu grupul de control.
Pentru a demonstra transportul și acumularea prin endocitoză cu consum
de energie, nanomicelelor au fost incubate la 37oC, în mediu ce celule din epiteliul
cornean uman, în prezența și în absența NaN 2 drept inhibitor metabolic. Prezența
inhibitorului a afectat semnificativ d epozitarea nanomicelelor și a diminuat
concentrația acestora, comparativ cu lotul fără NaN 2, cu până la 65%. Testarea
in vivo a permeabilității corneene a formulării cercetate s -a realizat prin
comparație cu produsul comercial Restasis® , sub formă de picăt uri oftalmice tip
emulsie, iar rezultatele au arătat o concentrație ridicată pentru nanomicele ( p <
0,05) la diverse intervale de timp (5 – 240 min). Concluziile cercetărilor realizate
sunt încurajatoare în ceea ce privește îmbunătățirea biodisponibilități i,
biocompatibilității, toxicității la concentrații ridicate, dar necesită studii
aprofundate despre toxicitatea și beneficiile clinice pe termen lung.
Formularea nanosistemelor oftalmice pe bază de nanomicele trebuie să
aibă în vedere un aspect important legat de asigurarea toleranței oculare și să
folosească în mod just diverșii surfactanți. În acest sens, unele studii s -au
concentrat pe evaluarea comparativă a surfactanților de tip dioctil -sulfosuccinat –
sodic și a sistemelor nanomicel are, pe bază de α -acid lipoic (ALA). Evaluarea
farmacotehnică (dimensiune medie, potențial electrostatic, PDI) a nanomicelelor
și a formulării pe bază de surfactant prezintă următoarele date: 84,7±2,0 nm, –
4,0±0,2 mV, 0,13 respectiv 528,3±15,0 nm, – 48,8±2,1 mV, 0,53. Testa rea
toxicității pe ouă Hens, folosind membrană protectivă fetală alantoică, timp de 5
minute, a dat următoarele rezultate: formularea nanomicelară nu a produs
hemoragie, liză/coagulare sau inflamație la nivelul membranei, în timp ce
formularea bazată pe su rfactant a produs o ușoară sângerare. (vezi figura 6).
Prin urmare, se poate concluziona că sistemele nanomicelare reprezintă o
alternativă eficientă și sigură la picăturile oftalmice convenționale în tratamentul
afecțiunilor corneene.

~ 49 ~
Chiar dacă instilar ea preparatelor lichide în sacul conjunctival și/sau pe
suprafața corneană reprezintă principala cale de administrare în terapia oftalmică
curentă, această modalitate are câteva neajunsuri legate de epurarea lacrimală,
biotransformarea enzimatică, barierel e fiziologice care limitează permeabilitatea
transcorneană a substanțelor bioactive. Dezvoltarea nanomicelelor oferă, încă o
dată, șansa în domeniul clinic și științific de a formula sisteme oftalmice cu
toleranță crescută și eliberare susținută în segment ele interioare ale ochiului,
favorizând astfel eficiența terapeutică. Câteva dintre sistemele oftalmice bazate
pe nanomicele și studiate până în prezent se regăsesc în tabelul 4. [8,9]

Figura 6. Microfotograf ii realizat e pe ouă Hens în urma testării
biocompat ibilității preparatelor oculare pe bază de surfactant (AOT) și
nanomicele (Solup). Se înregistrează control negativ pentru sol . NaCl 0,9% și
control pozitiv pentru NaOH 0,1N.
Sursa: F. Alvarez -Rivera, D. Fernandez -Villanueva, A. Concheiro, C. Alvarez -Loren zo, Alpha –
lipoic acid in Soluplus((R)) polymeric nanomicelles for ocular treatment of diabetes -associated
corneal diseases, J. Pharm. Sci. 105 (2016) 2855 –2863.

~ 50 ~
4.7. Insertele oftalmice – progrese în terapia oculară

Insertele oftalmice au apărut ca un răs puns la nevoia de nanosisteme
oculare cu cinetică de ordinul zero sau cu eliberare susținută, pentru a obține
maximul de beneficii clinice de la substanțel e terapeutice. Foarte asemănătoare
cu implanturile, insertele oftalmice pot fi plasate pe suprafața o culară (cul -de-sac
sau sacul conjunctival) prin forțe fizice sau chimice dar fără a se lega pe suprafața
anterioară, așa cum se întâmplă în cazul implanturilor. Insertele sunt obținute din
materiale polimerice flexibile, inerte biologic, ne -alergene, insol ubile în secreția
lacrimală, cu capacități de bioadeziune de suprafața oculară. Unul dintre
avantajele clinice ale in sertelor este timpul de retenție la nivelul ochiului, care
poate depăși 24 de ore, reducând astfel frecvența de instilare a picăturilor sau de
aplicare a gelurilor oftalmice. Mecanismele de eliberare a substanțelor active din
inserte presupun difuzie, osmoză sau bioeroziune și sunt dependente de tipul de
polimer folosit în formulare. Insertele insolubile se îndepărtează după utilizarea
clinic ă deoarece nu pot fi spălate în mod natural.
Sistemul osmotic este constituit din două compartimente distincte ce
conțin substanța activă și/sau ingredient osmotic solubil, în același sau diferite
compartimente, acoperite cu o membrană impermeabilă sau s emipermeabilă. La
această dată sunt disponibile comercial o serie de inserte oftalmice pentru
diverse afecțiuni oculare, dintre care Ocusert® este poate cel mai cunoscut.
Cercetările recente au condus la dezvoltarea unor inserte oculare pentru
eliberarea susținută a proteinelor, printr -o metodă inovativă ce folosește hidroxi –
propil -metil -celuloză (HPMC) ca polimer pentru modularea cineticii și glicerol ca
agent plasticizant. Originea și gradul de polimerizare ale HPMC influențează
comportamentul polimerulu i în prezența apei (capacitatea de gonflare) și prin
urmare pot modifica caracteristicile de cedare a substanței active.
Metoda de preparare presupune patru etape: 1 etapă constă în
dispersarea polimerul în mediu apos, formarea unei dispersii vâscoase și în final
a hidrogelului de HPMC. Această etapă trebuie să prevină captarea aerului
atmosferic care poate oxida apoi proteinele. În etapa 2 are loc deshidratarea
soluției de polimer cu scopul de rupe legăturile de hidrogen dintre apă și derivatul
de celulo ză. Etapa a 3 -a presupune rehidratarea dispersiei de polimer cu soluția
de proteine prin difuzie pasivă. Substanțele termolabile se pot îmbiba (hidrata) în

~ 51 ~
acest fel doar la o temperatură cuprinsă între 2 -8oC și uneori la temperatura
camerei cu condiția as igurării stabilității fizico -chimice a substanței. În final, etapa
a 4-a înseamnă extrudarea materialului sub acțiunea unei forțe reduse, pentru a
preveni denaturarea proteinelor.
Într-un alt studiu cercetătorii au formulat inserte oculare pe bază de nano –
transportori lipidici încărcați cu ofloxacină conjugată cu chitosan. Sistemul
farmaceutic obținut este incriminat pentru capacitatea de a elibera la nivelul
corneei substanța activă cu o viteză predeterminată , pentru proprietățile de
muco -adeziune și pent ru alte avantaje (reducerea drenajului precornean,
creșterea biodisponibilității). Evaluarea farmacocinetică a a rătat că eliberarea
ofloxacinei, 70% în 24 ore, aste atribuită difuziunii și gonflării materialului.
De asemenea , s-a dovedit, prin studii de măsurare a texturii, că
formularea are proprietăți excelente de bio -adeziune. Studiile in vivo realizate pe
iepuri au evidențiat faptul că retenția preoculară s -a prelungit până la 24 h, iar
Cmax a crescut chiar de 6 ori, comparativ cu formularea comercia lă. Tratamentul
keratitei și infecției induse cu S. aureus la iepuri a arătat rezultate notabile după
7 zile, fără semne de roșeață conjunctivală sau opacitate corneană, ceea ce
sugerează eficiența și inocuitatea superioare ale sistemului bazat pe
nanotran sportori lipidici încărcați cu ofloxacină.
Literatura de specialitate consemnează și utilizarea nano -particulelor la
formularea insertelor oculare. Cele mai recente studii au folosit nano -particule
încărcate cu eudragit pentru obținerea de inserte utile î n tratamentul glaucomului.
Cercetările s -au făcut prin comparație cu acetazolamida, ca și model clinic, și au
arătat permeabilitatea corneană superioară și circulația prin țesutul cornean.
Datele din literatură despre insertele oculare bazate pe nanotransp ortori sunt
încă limitate, iar informațiile de astfel de sisteme cu lipozomi sau cubozomi nu au
fost găsite la această dată. Cele mai multe informații relevante despre insertele
oculare se regăsesc în tabelul 4.
Insertele oculare se bucură de interes în domeniile clinic și științific pentru
potențialul de a îmbunătăți eliberarea sub -conjunctivală a substanțelor bioactive,
de a prelungi timpul de retenție al acestora în sacul conjunctival și de a obține
rezultate terapeutice superioare, în general. [10,11]

~ 52 ~
Tabel 4. Nano/micro -emulsii, nanomicele și inserte oculare studiate pentru obținerea de nanosisteme oftalmice (NSO)
Tip de
NSO Cale de
administrare
și indicații Agent terapeutic Formulare Obiectivele / concluzii
studiului Culturi de celule /
animale de laborator Nanomicele Topic Rapamicină Vit. E TPGS, Octoxinol 40 Acces în segmentul
posterior al ochiului D407, rPCEC
Topic Dexametazonă Taurocholat sodic, lecitină
din ou Transport trans -scleral Scleră umană post –
mortem
Topic Metipranolol Pluronic F127, PVA,
chitosan Eliberare susținută Ne1010w iepure
albinos Noua
Zeelandă
Topic Ciclosporina A Dimetoxi poli -(etilen glicol)
500, Solutol BD superioară
produselor comerciale Mascul încrucișat
șinșila -iepure
Topic Ciclosporina A Poli ( L-lactidă) -b-poli(acid
meta crilic acid co-3-acril-
amidofenilboronic) Biocompatibilitate,
permeabilitate corneană
îmbunătățită HCEC, iepure albinos,
mascul, Noua
Zeelandă
Topic, uveită
posterioară Dexametazonă Polioxi 40 stearat, polisorbat
80 Acces în segmentul
posterior al ochiul ui Iepure albinos,
mascul, Noua
Zeelandă
Topic,
inflamație Lornoxicam Poli(etilen oxid),
poli(propilen oxid),
Synperonic®PE/P84,
Synperonic®PE/F127,
Tetronic®T701 Neiritant, permeabilitate
corneană îmbunătățită Iepure albinos, Noua
Zeelandă
Topic Dexam etazonă Ditiol polietilenglicol – poli
(D,L-lactidă) Netoxic, mucoadeziv HCEC

~ 53 ~
Topic,
inflamație Dexametazonă Copolimer de N-izopropil –
acrilamat, vinilpirolidonă și
acid acrilic BD oculară
îmbunătățită,
biocompatibilitate Iepure albinos, Noua
Zeelandă
Topic Biotină -12-hidroxi
acid stearic -aciclovir Vit. E TPGS, Octoxinol 40 Biocompatibilitate,
eliberare susținută HCEC
Topic Acid α -lipoic Soluplus® Solubilitate ridicată a
s.a., stabilitate HCEC
Topic Netilmicină,
dexametazonă
alcool,
dexametazonă fosfa t Polihidroxietilaspartamidă –
polietilen glicol –
hexadecilamină Biocompatibilitate,
permeabilitate ridicată,
BD superioară Celule epiteliale
conjunctivale bovine
(BCEC), celule
epiteliale corneene
bovine (BCoEC) Inserte oculare Topic,
conjunctivită Ciproflo xacină HCl,
Timolol maleat HPMC, MC, Eudragit RS100 Eliberare prelungită și
susținută Iepure albinos mascul
Topic Lizozim HPMC Stabilitatea proteinelor
termolabile, obținerea
insertelor oculare la
temp. redusă Iepure albinos mascul
Topic,
keratită
bacteriană Ofloxacină Compritol, tween 80, acid
oleic, PEG 400, chitosan
oligozaharide lactat BD corneană
îmbunătățită prin inserte
oculare cu
nanotransportori lipidici Iepure albinos,
mascul, Noua
Zeelandă
Topic,
glaucom Bimatoprast Chitosan Eficacitate cli nică cu o
singură administrare Șoarece Wistar

~ 54 ~
Topic,
anestezie
locală Lidocaină HCl β-ciclodextrină, HPMC, PVA BD corneană superioară Iepure albinos, Noua
Zeelandă
Topic,
inflamație Loteprednol etabonat HP β -ciclodextrină, HPMC,
carbopol 934P Stabilita te ridicată, BD
superioară Iepure albinos, Noua
Zeelandă

~ 55 ~
5. Patente și studii clinice în domeniul terapiei oftalmice

Domeniile academice și industriale sunt fascinate de utilitatea
nanotehnologiei în terapia oftalmică și se fac eforturi pentru comerciali zarea
acestor clase de produse . În acest sens, unele studii se află în primele etape de
cercetare, altele sunt propuse pentru patentare iar unele chiar sunt în faza de
evaluare clinică.
L̕Alloret și colaboratorii au dezvoltat o nano -emulsie ce conține po limeri
neionici, ca etilen oxid, alcool polivinilic și lipide amfifile, cu dimensiunea
picăturilor < 100 nm și au reușit să depășească problemele de formulare legate
de alți polimeri ca, HPMC și carbopol care influențau negativ transparența
dispersiei atun ci când se foloseau ca agenți de vâscozitate.
Bucolo și colaboratorii au dezvoltat o formulare pe bază de nanoparticule
cu gabapentin sau sărurile acestuia și copolimeri ca polietilacrilat, metil metacrilat
cu scopul de prelungi efectul terapeutic în dure rile oculare. Acest preparat se
caracterizează prin dimensiunea medie a particulelor ~ 125 nm, indicele de
polidispersie ~ 0,2, pH -ul ~ 6,8, osmolaritatea ~ 240 mOsm/l și potențialul Zeta ~
+ 25,10±3,32 mV. Patentul obținut (EP 2851063 A1) susține că acest produs este
util în tratamentul durerii cauzate de nevralgie post -herpetică, intervenții post –
chirurgicale, sindromul ochiului uscat și diabet.
Chowhan și colaboratorii au dezvoltat o suspensie de nanoparticule cu
substanțe terapeutice puțin solubile și polimer de carboxi vinil ce are proprietatea
de a -și reduce vâscozitatea la contactul cu NaCl din filmul lacrimal pentru a
favoriza penetrarea nanoparticulelor încărcate. Dimensiunea particulelor
dispersate este cuprinsă între 50 -700 nm, are valoarea medie de 400 nm; pH -ul
= 6,8 -7,4, ceea ce sugerează o bună toleranță oculară. Ca substanță activă s -a
studiat nepafenacul pentru efectul antiinflamator și analgezic. Obiectivul
formulării este de favoriza biodisponibilitatea substanței cu ajutorul
nanoparticule lor.
Preparatele cu caracteristici de tranziție sol -gel au fost investigate și de
Gan et al., care au obținut o nano -emulsie cu flurbiprofen capabilă să se
transforme în gel după administrare în ochi, ducând astfel la aderență crescută
pe suprafața cornee i și la biodisponibilitate superioară pentru substanța activă.

~ 56 ~
În mod similar, Sawaya et al. au dezvoltat o formulare ce conține lipide coloidale,
cu dimensiuni submicronice, pentru terapia sindromului de ochi uscat. Cercetările
clinice au arătat că produs ul este capabil să afecteze trei învelișuri ale corneei,
să producă lubrifierea eficientă a ochiului și să reducă senzația de ochi uscat.
Khopade et al au obținut o suspensie apoasă cu nano -particule de rezine
încapsulate în clustere reversibile. Dimensiu nile sistemului sunt D50 < 2 µm și
D90 = 70 -900 nm. Patentul obținut (WO 2016016908 A1) susține că produsul
prezintă biodisponibilitate superioară, acțiune prelungită, eliberare în segmentul
posterior al ochiului, pentru un tratament mai eficient al glauco mului și al algiilor
oculare. Panmai et al au dezvoltat un sistem ocular pe bază de nanoparticule ce
conține inhibitori selectivi de COX2, adsorbiți pe suprafața nanoparticulelor,
dispersate la rândul lor într -un mediu lichid. Dispersia conține și un surfa ctant
pentru asigurarea stabilității. Obiectivele formulării sunt depășirea limitărilor
legate de substanțele puțin solubile folosite pentru tratamentul oftalmic local.
În afară de aceste formulări patentate, există și alte nanosisteme oculare
care au pa rcurs cu succes studiile clinice și sunt disponibile comercial. De
exemplu, d ouă produse ale firmei Tae Joon Pharm Co., Ltd. numite Cyclosporin
N și Restasis, conțin ciclosporină A în concentrație de 0,5% m/v respectiv 0,05%
m/v, ambele se prezintă ca nano emulsii, se administrează prin instilare și au
finalizat cu bine studiile clinice în 2015. Totuși, puține produse oftalmice bazate
pe nanotehnologii sunt disponibile pe piață: Verteporfin (lopizomi i.v.), NanoTears
(soluție lipide), Restasis (emulsie), Eye logic (spray oftalmic cu lipozomi).
Prin urmare , există o discrepanță între formulările dezvoltate în mediul
academic și sistemele oculare care fac tranziția către zona publică, comercială.
Motivația acestui neajuns poate fi mecanismul complex, incomple t cunoscut, de
testare și aprobare a acestor nano -formulări inovative. De exemplu, nano –
emulsiile trebuie caracterizate după dimensiunea picăturilor care variază într -un
interval larg (10 -1000 nm), fiecare parametru al nano -formulărilor trebuie definit
în concordanță cu diverse limite pentru impactul fiziologic. Lipsa standardelor de
reglementare în cadrul nanomedicinei pentru ca agenții terapeutici să fie
recunoscuți o categorie unică, îngreunează dezvoltarea în acest domeniu; dar
progrese încurajatoare se înregistrează recent. Este necesar să fie înțeles și
asumat statutul nanosistemelor în piața farmaceutică globală, astfel încât tot mai

~ 57 ~
multe produse să fie disponibile și să își manifeste superioritatea față de formele
convenționale. [6,12]

6. Nanotoxicitatea – provocare pentru dezvoltarea de NSO

Nanotocitatea se referă la toxicitatea materialelor active terapeutic la
dimensiuni de ordinul nano. Deși nanomaterialele se evidențiază prin eliberarea
prelungită și țintită au și unele limitări legate de potențialul toxicologic. Prin
urmare, studiile in vivo ce vizează toxicitatea nanomaterialelor au o importanță
deosebită în formularea produselor farmaceutice inovative.
În cadru unui studiu toxicologic comparativ, s -a obținut un hidrogel
nanoparticulat pe baza unui polimer nou, hibrid din poliamidamină (PAMAM)
dendrimer -poli(acid lactic -co-glicolic) (PLGA), pentru eliberarea a doi agenți anti –
glaucom (brimonidină și maleat de timolol) și a fost comparat cu polimerii
individuali: PLGA și PAMAM. Studiile in vitro au demonstrat că materialul hibrid,
nanoparticulele de PLGA și compusul dendrimer nu prezintă citotoxicitate pentru
celulele epiteliale din corneea umană. Pentru studiile in vivo s-a folosit specia de
iepure duncat, mascul, adult , originar din Olanda care a fo st inoculat cu hidrogel
dendrimer, nanoparticule PLGA și hidrogel hibrid dendrimer -PLGA și a fost
monitorizat timp de 7 zile pentru semne de inflamație oculară, roșeață, dilatarea
pupilei, disconfort ca lăcrimat și clipit excesiv. Nici una dintre formulări le studiate
nu a prezentat manifestările clinice mai sus menționate, ceea ce sugerează
inocuitatea terapeutică a acestora. Pentru a susține toleranța și siguranța clinică
a acestor sisteme, s -au realizat și investigații histologice care nu au evidențiat
modificări morfologice sau structurale în urma tratamentului.
Alte studii despre toxicitatea oculară au creat un model pentru evaluarea
toxicității acute la iepure și l -au testat pentru trei tipuri de picături oftalmice cu
ciclosporină, sub formă de emulsie , cationică, anionică și uleioasă. Preparatele
au fost instilate în ochi de 15 ori la intervale de 5 minute. După fiecare
administrare, anatomia ochiului de iepure a fost analizată in vivo prin microscopie
confocală pentru a evidenția stroma epiteliului co rnean și structurile de țesut
limfoid din conjunctivă (CALT = Conjunctiva Associated Lymphoid Tissue ). S-a
observat că formularea BAK are toxicitatea cea mai ridicată și cea mai mare rată

~ 58 ~
de infiltrare a celulelor inflamatorii; emulsia anionică și cea tip H/L au prezentat
toxicitate mai redusă și infiltrare moderată a celulelor inflamatorii în jurul CALT.
Emulsia cationică a demonstrat cea mai redusă toxicitate, similar cu PBS.
Adițional, s -a urmărit și procesul de vindecare a corneei lezate pe celulele
epiteliale din corneea umană și s-a observat că BAK la concentrația de 0,02% a
întârziat fenomenul de vindecare cu până la 57%. Celelalte formulări au susținut
un proces normal de vindecare, cu un comportament similar pentru emulsiile
cationice și anionice și PBS, fără diferențe semnificative (66 -74%). Testul
elaborat și -a dovedit utilitatea valoarea științifică și se recomandă ca profilul de
toxicitate pentru componentele viitoarelor formulări să se evalueze în acest fel.
Testul Draize se efectuează în gene ral prin modificarea parametrilor pentru
iritarea oculară.
În mod particular, toxicitatea nanomaterialelor este o provocare pentru
dezvoltarea de nanosisteme oculare. Datorită raportului ridicat între suprafață și
volum, aceste structuri prezintă proprie tăți fizico -chimice diferite comparativ cu
materialele în stare brută. Se impune să fie dovedit profilul farmacotoxicologic
pentru nanostructuri, chiar dacă materialele sau matrițele utilizate sunt
considerate sigure în stare brută. Surfactanții sunt frecv ent folosiți la obținerea
ONS pentru reducerea dimensiunilor și asigurarea dispersiei omogene, dar la
concentrații crescute pot provoca iritații și leziuni corneene. Surfactanții ionici
sunt în mod special toxici, în timp ce surfactanții neionici se pot fo losi într -un
interval de concentrație adecvat care să asigure inocuitatea și eficiența.
Provocările dar și cerințele în materie de siguranță și eficiență terapeutică ale
nanosistemelor oculare sunt prezentate în figura 7.
Pentru evaluarea nano -toxicității se impun anumite modele animale și
teste de evaluare. Un astfel de test bine cunoscut este Testul Draize, implementat
de Agenția Americană pentru Alimente și Medicamente (US FDA) în anul 1940
ce presupune prezicerea toxicității pe ochiul de iepure. Ochiul de iepure este mai
sensibil și mai susceptibil la NSO, de aceea reprezintă un model animal adecvat
pentru testarea toxicității noilor sisteme oculare. Totuși, prezintă unele limitări
legate de timpul îndelungat pentru obținerea rezultatelor, necesitatea u nor doze
mari și, poate cel mai important, improbabilitatea pentru răspunsurile umane.
Pentru a elimina dezavantajele testului Draize, au fost elaborate o serie de
alternative:

~ 59 ~
➢ Testul de permeabilitate a opacității din corneea bovină (metodă rapidă,
evaluarea permeabilității în 24 de ore),
➢ Testul de iritare oculară la volum redus (concentrații necesare reduse,
0,01ml/0,01g),
➢ Modele oculare organotipice ( capabile să mențină fiziologia normală a
ochiului de -inervat sau a corneei).
Considerând interesul cre scut pentru dezvoltarea de nano -terapii oculare,
se impun teste toxicologice in vitro și in vivo pentru evaluarea judicioasă a
interacțiunilor dintre sistemele farmaceutice și structurile biologice moleculare,
celulare și tisulare. Aceste determinări sunt utile pentru estimarea
biocompatibilității, stabilității, eficienței terapeutice și efectelor adverse ale NSO
și pot iniția dezvoltarea testelor de toxicitate in silico pentru noua generație de
nano -sisteme. [6,12]

~ 60 ~

Figura 7. Siguranța și eficiența terapeutică a NSO. Diverse caracteristici ale
formulării NSO asigură inocuitatea (toleranța oculară ridicată, absența iritațiilor,
absența toxicitații) și eficiența (legăturile electrostatice, reducerea lavajului
lacrimal, retenția ridicată).
Sursa: Lalu, L., Tambe, V., Pradhan, D., Nayak, K., Bagchi, S., Maheshwari, R., Kalia, K. and
Tekade, R.K., 2017. Novel nanosystems for the treatment of ocular inflammation: current
paradigms and future research directions. Journal of Controlled Release.

~ 61 ~
Concluzii

Sistemele oculare inovative bazate de nano -tehnologie se evidențiază în
domeniile științifice și clinice, în ultimele doua decenii, printr -o serie de avantaje.
Aceste avantaje includ:
➢ timpul crescut de retenție a substanțelor active la nivel ocular, prin
mecanis me chimice și mecanice, ce presupun mucoadezivitatea,
penetrarea mucusului;
➢ eliberare controlată prin matriță;
➢ eliberare întârziată prin intermediul nanoemulsiilor;
➢ permeabilitate selectivă, cu ajutorul agenților de filmare polimerici;
➢ eliberare bifazică, prin nanoparticule.

Aceste abordări de formulare farmaceutică s -au dovedit utile pentru
îndeplinirea obiectivelor terapeutice: realizarea concentrație terapeutice dorite de
substanță activă la locul de acțiune urmărit, cu reducerea frecvenței de
adminis trare, cu reacții secundare, iritație, toxicitate reduse sau neglijabile și fără
a afecta eficiența terapeutică sau stabilitatea formei de dozare. Mai mult, noile
sisteme s -au dovedit utile pentru favorizarea biodisponibilității substanțelor puțin
solubile , îmbunătățirea stabilității și modularea profilului de eliberare. Deși s -au
înregistrat multe succese în domeniul științific și s -au deschis noi oportunități,
este necesar să se valorifice acest potențial prin fabricarea comercială la scară
largă.
Fiecar e nanosistem ocular prezintă impact și limitări de -a lungul etapelor
fizico -chimice de eliberare a substanțelor active la situsurile oculare dorite.
Lipozomii și cubozomii sunt foarte eficienți și biocompatibili, dar sunt
dezavantajați de stabilitatea fizi că limitată. Nano -emulsiile sunt constituite din
surfactanți și co -surfactanți în concentrații ridicate, ce conduc la iritații și
intoleranță. Niozomii și spanlasticele sunt sisteme stabilizate cu surfactanți
neionici, dar prezintă totuși unele probleme de compatibilitate oculară.
Nanoparticulele pot penetra și se pot depozita în structuri biologice la nivel
intracelular, ceea ce poate duce, pe termen lung, la aspecte toxicologice:
alterarea activității celulare, mutații, generarea de metaboliți toxici ș.a. Insertele
oculare pot cauza disconfort și dacă sunt aplicate pentru perioade lungi de timp

~ 62 ~
pot conduce la diverse reacții adverse, ca respingerea corpului străin, iritare și
inflamație. Nanotoxicitatea este principalul impediment pentru utilizarea
nanotra nsportorilor în terapia oftalmică, deoarece nu sunt complet elucidați iar
metodele de evaluare sunt încă în dezvoltare.
Fiecare dintre nano -formulările mai sus menționate se evidențiază prin
câteva proprietăți unice. Sistemele farmaceutice bazate pe lipi de favorizează
încapsularea eficientă a ingredientelor terapeutice, atât hidrofile cât și lipofile.
Particulele polimerice sunt adecvate pentru tratamentul oftalmic îndelungat
deoarece susțin eliberarea și acțiunea prelungite ale substanțelor bioactive.
Insertele oculare sunt alte dispozitive farmaceutice menite să fie aplicate și
reținute la nivelul ochiului pentru o perioadă lungă.
Caracteristicile farmaceutice, biofarmaceutice și farmacologice ale
nanotransportorilor se află într -o relație de contrast c u proprietățile formulării.
Astfel, dimensiunea particulelor, potențialul electrostatic, aria suprafeței,
bioadeziunea, stabilitatea etc. dictează profilul biologic general al
nanotransportorilor, în mediul fiziologic cel mai dinamic – ochiul. Prin urmare,
cercetarea activă din acest domeniu urmărește optimizarea acestor sisteme de
nanotransportori cu scopul de maximiza eficiența penetrării oculare și de a obține
cel mai eficient răspuns terapeutic.
O altă provocare în terapia oculară o reprezintă permeab ilitatea
corneeană. Chiar dacă toate NSO prezentate până acum au capacitatea de a
penetra straturile corneei, o proporție din substanța activă se pierde prin lavaj
lacrimal și retenție deficitară. Practic, o cantitate mai mare de substanță poate fi
livrată pe suprafața corneană dacă sistemul oftalmic este reținut pe cornee mai
mult timp. În acest context, insertele oculare reprezintă o cale mai eficientă de a
asigura accesul la segmentele ochiului, întrucât celelalte sisteme, ca lipozomi,
niozomi, cubozomi, spanlastice, nanoparticule, nanomicele au timpi de retenție
limitați. Agenții de vâscozitate folosiți pot îmbunătăți timpul de contact cu
suprafața corneei pentru câteva ore, dar insertele pot fi reținute la nivelul corneei
chiar câteva zile. În prezent, dezvoltarea insertelor oculare urmărește cu
precădere îmbunătățirea complianței pacientului.
Viitorul terapiilor oculare bazate pe nanotehnologii trebuie să se
construiască pe cunoașterea comprehensivă a designului, formulării,

~ 63 ~
farmacocineticii, farmacod inamicii, toxicității, inocuității și eficienței
nanosistemelor oculare.

~ 64 ~
Bibliografie

1. Cojocaru C ornelia , Forme farmaceutice oft almice, în Tehnol ogie
farmaceutică, vol. 1, ediț a III-a, Ed. Polirom , 2011
2. Hârjău Victoria, Lupuleasa D., Hârjău M., Sisteme cu eliberare contr olată
pentru administrare oculară, în Tehnologie farmaceutică, Vol.3, Ed . Polirom,
2009
3. Lalu, L., Tambe, V., Pradhan, D., Nayak, K., Bagchi, S., Maheshwari, R.,
Kalia, K. and Tekade, R.K., 2017. Novel nanosystems for the treatment of
ocular inflammatio n: current paradigms and future research directions.
Journal of Controlled Release.
4. Krishnaswami, V., Kandasamy, R., Alagarsamy, S., Palanisamy, R. and
Natesan, S., 2018. Biological macromolecules for ophthalmic drug delivery to
treat ocular diseases. Inte rnational journal of biological macromolecules.
5. Yordanova Andonova, V., 2016. A new direction in ophthalmic development:
Nanoparticle drug delivery systems. Current pharmaceutical design, 22(41),
pp.6313 -6329.
6. Barar, J., Aghanejad, A., Fathi, M. and Omidi, Y., 2016. Advanced drug
delivery and targeting technologies for the ocular diseases. BioImpacts: BI,
6(1), p.49.
7. Agarwal, R., Iezhitsa, I., Agarwal, P., Abdul Nasir, N.A., Razali, N., Alyautdin,
R. and Ismail, N.M., 2016. Liposomes in topical ophthalmic d rug delivery: an
update. Drug delivery, 23(4), pp.1075 -1091.
8. Kirchhof, S., Goepferich, A.M. and Brandl, F.P., 2015. Hydrogels in
ophthalmic applications. European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, 95, pp.227 -238.
9. Susanne Kirchhof, Achim M. Goe pferich, Ferdinand P. Brandl, Hydrogels in
ophthalmic applications, European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, Volume 95, Part B,2015, Pages 227 -238, ISSN 0939 –
6411, https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2015.05.016.
(http://www.sciencedirect.com/sci ence/article/pii/S0939641115002489)
10. M. Naveed Yasin, Darren Svirskis, Ali Seyfoddin, Ilva D. Rupenthal, Implants
for drug delivery to the posterior segment of the eye: A focus on stimuli –
responsive and tunable release systems, Journal of Controlled Release ,
Volume 196, 2014, Pages 208 -221, ISSN 0168 -3659,
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2014.09.030.
(http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365914006749)
11. Ribeiro, A.M., Figueiras, A. and Veiga, F., 2015. Improvements in topical
ocular drug de livery systems: hydrogels and contact lenses. Journal of
Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 18(5), pp.683 -695.
12. C. A. Le Bourlais, L. Treupel -Acar, C. T. Rhodes, P. A. Sado & R. Leverge
(2008) New Ophthalmic Drug Delivery Systems, Drug Development and
Industrial Pharmacy, 21:1, 19 -59, DOI: 10.3109/03639049509048095