Aspecte clinic e, biologice și [631883]

Universitatea de Medicină și Farmacie “Iuliu Hațieganu”
Cluj-Napoca
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ
Aspecte clinic e, biologice și
imunologice în hepatita a utoimună

Îndrumător:
Asist. Univ. Dr. Lidia CIOBANU

Absolvent: [anonimizat]

2014

2
Cuprins

PARTEA GENERALĂ ………………………….. ………………………….. …………………. 5
1 Definiție ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 6
2 Patogeneză ………………………….. ………………………….. ………………………… 6
3 Histopatologie ………………………….. ………………………….. ……………………… 9
4 Manifestări clinice ………………………….. ………………………….. ………………. 10
5 Diagnostic ………………………….. ………………………….. …………………………. 11
5.1 Biochimic ………………………….. ………………………….. ……………………. 11
5.2 Histologic ………………………….. ………………………….. ……………………. 12
5.3 Imunologic ………………………….. ………………………….. ………………….. 12
5.4 Scoruri de diagnostic ………………………….. ………………………….. ……. 14
6 Tratament ………………………….. ………………………….. …………………………. 17
6.1 Indicații de tratament ………………………….. ………………………….. …….. 17
6.2 Scheme de tratament ………………………….. ………………………….. ……. 19
6.3 Durata tratamentului ………………………….. ………………………….. …….. 22
6.4 Alternative terapeutice ………………………….. ………………………….. ….. 23
6.5 Transplantul hepatic ………………………….. ………………………….. ……… 25
6.6 Perspective de viitor ………………………….. ………………………….. ……… 26
PARTEA SPECIALĂ ………………………….. ………………………….. …………………. 27
1 Introducere ………………………….. ………………………….. ……………………….. 28
2 Materiale și metode ………………………….. ………………………….. …………….. 28
3 Rezultate ………………………….. ………………………….. ………………………….. 30
3.1 Ponderea cazurilor de hepatită autoimună în cazuistica IRGH ……… 30
3.2 Raportul dintre cazuri nou diagnosti cate și cele aflate în urmărire …. 30
3.3 Vârsta la diagnostic ………………………….. ………………………….. ………. 31
3.4 Distribuția pe sexe ………………………….. ………………………….. ……….. 32

3
3.5 Severitatea sindromului de hepatocitoliză la diagnostic ………………. 32
3.6 Durata de evoluție a bolii ………………………….. ………………………….. .. 33
3.7 Tipul de HAI diagnosticat ………………………….. ………………………….. . 33
3.8 Ciroză prezentă la diagnostic ………………………….. ……………………… 33
3.9 Prezența sindro amelor de overlap ………………………….. ………………. 34
3.10 Alte boli autoimune ………………………….. ………………………….. ………. 35
3.11 Investigații diagnostice ………………………….. ………………………….. ….. 35
3.12 Medicație ………………………….. ………………………….. ……………………. 36
3.13 Răspunsul la tratament ………………………….. ………………………….. …. 37
4 Discuții ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 38
4.1 Sumar al principalelor rezultate ………………………….. …………………… 38
4.2 Posibile aplicații ………………………….. ………………………….. …………… 39
4.3 Limite ale studiului ………………………….. ………………………….. ……….. 39
5 Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 40
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 41

4
Lista abrevierilor folosite
AASLD Asociația americană pentru studiul
bolilor hepatice
ALT Alanin aminotransferază
AMA Anticorpi anti mitocondrii
ANA Anticorpi antinucleari
AST Aspartat aminotransferază
CBP Ciroză biliară primitivă
CSP Colangită sclerozantă primitivă
FA Fosfataza alcalină
HAI Hepatită autoimună
HAV Virusul hepatitic A
HBV Virusul hepatitic B
HCV Virusul hepatitic C
Ig Imunoglobulina
IRGH Institutul Regional de
Gastroenterologie și Hepatologie
”Octavian Fodor” Cluj -Napoca
LKM -1 Anticorpi anti liver -kidney microsome
(CYP2D6 )
LSN Limita superioară a normalului
MHC Complexul major de
histocompatibilitate
NK Natural killer cell
NKT Natural killer T cell
SMA Anticorpi anti mușchi neted
UGT Uridin difosfat glucuronosiltransferază

5

PARTEA GENERALĂ

6
1 Definiție
Hepatita autoimună este definită ca o "inflamație cronică a ficatului de
cauză necunoscută, caracterizată de infiltrat inflamator în spațiul periportal,
hipergamaglobulinemie și anticorpi asociați cu ficatul" (1). Se insită
concomitent pe excluderea altor afecțiuni cu caracteristici asemănătoare,
printre care: Boala Wilson, hepatita cronică virală, deficitul de alfa 1
antitripsină, hemocromatoza ereditară, steatohepatit a nonalcoolică, hepatita
indusă medicamentos, ciroza biliară primitivă și colan gita sclerozantă primitivă
(1,2).
În absența tratamen tului boala evoluează cronic, majoritatea pacienților
netratați ajungând în stadiul de ciroză (3).

2 Patogeneză
Mecanismul patogoenetic al hepatitei autoimune nu este cunoscut. Tipic
pentru o boală autoimună , există o predispoziție genetică (4), asociere cu alte
boli autoimune, fluctuații spontane ale activității bolii, autoanticorpi, celule T
autoreactive, infiltrat inflamator (5). Ca și factori declanșatori au fost incriminați
numeroși agenți, printre care viru suri (virusurile hepatice A, B și C, rujeola) și
medicamente (6) (diclofenac, minociclina, α -metil dopa, nitrofurantoin,
propiltiouracil). În majoritatea cazurilor nu se poate identific a un factor
declanșator (7).
Până la 38% din tre pacienții cu hepatită autoimună au cel puțin încă o
boală autoi mună (8). Bolile cu mecanism autoi mun cel mai des asociate cu
hepatita autoimună sunt tiroidita autoimună, boala Basedow -Graves, sinovita și
colita ulcerativă la adulți , respectiv diabetul zaharat insulino -dependent, vitiligo
și tiroidita autoimună la copi ii cu hepatită autoimună tip 2 din Europa (2).

7
În Figura 1 sunt prezentate mecanismele imunologice presupuse a fi
active în hepatita autoimună. Peptidul antigenic (un antigen propriu sau un
antigen străin care seamănă cu unul propriu) este prezentat în șanțul de legare
a antigenului de o moleculă de clasă II a MHC (complexul major de
histocompatibilitate). Factori gen etici, mai ales DRB1*0301 și DRB1*0401 la
adulții albi din Europa și America de Nord, codifică structura șanțului de legare
a antigenului și determină tipul de antigen care poate fi legat. Primul semnal
costimulator necesar activării imunocitelor este gene rat de recunoașterea de
către limfocitul CD4+ a antigenului prezentat de către celula prezentatoare de
antigen. Legarea unei molecule B7 de pe suprafața celulei prezentatoare de
antigen de o moleculă CD28 de pe suprafața limfocitului CD4+ generează cel
de-al doilea semnal costimulator necesar pentru activarea imunocitelor.
Limfocitele CD4+ activate produc citokine specifice care facilitează
expansiunea clonală a celulelor T -citotoxice (care infiltrează ficatul ) sau a
plasmocitelor (care produc imunoglobulin e). Răspunsul de tip 1 la citokne și
proliferarea celulelor T citotoxice sunt favorizate de deficiențe în ce privește
numărul și funcționalitatea celulelor T regulatoare și a celulelor NK, precum și
de polimorfisme genetice TNFA*2 și TNFRSF6. Legarea limfo citelor T
citotoxice de molecula Fas de pe suprafața hepatocitelor induce apoptoza
acestora (citotoxicitate mediată celular). Imunoglobulinele produse de
plasmocite se leagă de componente normale ale membranei hepatocitare
(posibil datorită funcției altera te a celulelor Treg și NKT) și atrag celule NK prin
intermediul receptorilor Fc. Rezultatul este citoliza hepatocitelor (citotoxicitate
mediată umoral) (9).

8

Figura 1: Mecani smele patogenice presupuse ale hepatitei a utoimune. Preluat din (9)

9
3 Histopatologie
Criteriile internaționale de diagnostic al hepatitei autoimune, elaborate de
Grupul Internațional pentru Hepatită Aut oimună în 1992 și revizuite în 1999
stipulează:
”(a) Nu există caracteristici morfologice patognomonice ale hepatitei
autoimune, dar imaginea histologică caracterisitcă este aceea a unei inflamații
periportale, cu un infiltrat necroinflamator predominant l imfoplasmocitar, cu sau
fără implicare lobulară (intra -acinară) și necroză porto -portală sau central –
portală, adesea cu formare de rozete hepatice ( hepatocite care înconjoară
circular un canalicul proeminent) și regenerare nodulară (chia r precoce) în
cazur ile severe." (10)
Și aici se face trimitere la excluderea altor afecțiuni care ar putea cauza
simptomatologia:
”(b) pacienții la care aceste caracteristici se asociază cu dovezi clare de
distrugeri ale canaliculelor biliare sau cu granuloame bine definite nu trebuie să
fie diagnosticați cu hepatită autoimună” (10)
E important de notat că modificările biochimice și imunologice care apar în
hepatita autoimună pot fi cauzate și de alte boli (cum ar fi lupusul eritematos
sistemic), fără însă a fi afectat ficatul. De aici rezultă necesitatea obținerii unei
biopsii hepatice înaintea stabilirii unui diagnosti c definitiv de hepatită
autoimună (10). Alți autori contestă însă importanța biopsiei hepatice,
argumentând că, în cazurile rare în care ea este discordantă față de tablo ul
clinic și de laborator, ea nu influențează atitudinea terapeutică (11).

10

Figura 2 – Aspect caracteristic de infiltrat limfoplasmocitar periportal. HE

4 Manifestări clinice
Tabloul clinic în hepatita autoimună reflectă de obicei gradul de activitate
al inflamației hepatice sau complicațiile cirozei. Manifestări colestatice pot fi
prezente, fără a domina, însă, tabloul clinic. În mod asemănător, semne ale
decompensării ficatului cum ar fi ascita, encefalopatia hepatică sau sângerări
variceale sunt rareo ri prezente la prima examinare (2).
Debutul bolii este în mod uzual insi dios, cu fatigabilitate, artralgii și icter
fluctuant ca și simptome tipice (10).
Un autor (2) face un inventar al simptomelor și semnelor în funcție de
frecvența cu care apar: Fatigabilitatea este simptomul cel mai des întâlnit (86%
din pacienții adulți), urmată de icter (77%) și disconfort abdominal (48%).
Scăderea în greutate apare rar eori iar pruritul pune la îndoială diagnosticul.

11
La examenul obiectiv, majoritatea pacienților prezintă hepatomegalie
(78%) și icter (69%). Alte semne uzuale sunt telean giectazii și splenomegalie.
Un procent impresionant d intre pacienți sunt asimptomatici la momentul primei
consultații (25 -34%). De asemenea, în cazul a 25% din tre pacienți examenul
obiectiv este în limite normale, afecțiunea fiind descoperită cu ocazia efectuării
de rutină a unor teste hepatice. (Procente conform (2))
Luând în considerare distribuția în funcție de sex și vârstă, pacienta tipică
este o femeie (raport B:F=1:4) cu istoric familial de boli autoimune (10), dar
boala poate apărea la orice sex și la orice vârstă.

5 Diagnostic
Conform criteriilor de diagnostic ale Grupului Internațional pentru Hepatită
Autoimună, diagnosticul se abordează pe 3 paliere: biochimic, histologic și
imunologic:
5.1 Biochimic
Explorările biochimice au scopul de a obiectiva injuria hepatică și de a-i
caracteriza tiparul. De asemenea, se încearcă excluderea altor patologii cu
simptome asemănătoare. În hepatita autoimună apare o creștere proeminentă
a transaminazelor hepatice și hipergamaglobulinemie cu predominanța Ig G, în
condițiile în care cerul oplasmina, cuprul seric și fierul seric au valori normale,
iar alfa1 antitripsina are fenotip normal. Fosfataza alcalină poate fi crescută,
dar această creștere trebuie să fie proporțional mică față de valorile
transaminazelor (ALT/FA>3), pentru a exclude ciroza biliară primitivă.

12
5.2 Histologic
Biopsia hepatică are un aspect caracteristic, descris pe larg mai sus.
Deși este o manevră invazivă, biopsia hepatică este importantă pentru
confirmarea diagnosticului și eliminarea celorlalte variante. Ea face, de alt fel,
parte și din scorurile de diagnostic.
5.3 Imunologic
Imunologia joacă un rol foarte important în diagn ostic. În primul rând,
trebuie excluse hepatitele virale, motiv pentru care se dozează anticorpii HCV,
antigenul H Bs și IgM anti -HAV. Se consideră ca nef iind necesară testarea de
rutină pentru Virusul Citomegalic, Epstein -Barr și alte virusuri care pot rareori
afecta ficatul.
Există numeroși autoanticorpi asociați cu Hepatita Autoimună, dar încă
nu s -a ajuns la consens în privința importanței multora dintre ei. Ghidul
internațional de diagnostic recomandă dozarea anticorpilor antinucleari (ANA),
a anticor pilor anti mușchi neted (SMA), a anticorpilor împotr iva microzomilor
din ficat și rinichi tip 1 (anti -LKM1) și a anticorpilor față de antigenul hepatic
solubil (soluble liver antigen /liver pancreas SLA/LP), pe baza prezenței sau
absenței acestor anticorpi făcându -se și împărțirea în HAI Tip 1 și HAI Tip 2. În
jur 70 -80% din pacienții cu HAI au titruri serice semnificative (1:40 sau mai
mari) de ANA și/sau SMA, ei fiind încadrați ca având HAI Tip1. Anticorpii anti –
LKM1, specifici hepatitei autoimune tip 2, apar mai rar și sunt asociați cu un
prognostic mai pr ost. Incidența Hepatitei Autoimune tip 2 variază mult în
funcție de zona geografică, fiind mică în SUA (aproximativ 4% dintre pacienți,
majoritatea copii) dar mai mare în Europa (în Franța și Germania până la
20%). Anticorpii anti SLA/LP sunt specific i pentru Hepatita Autoimună, având
astfel o valoare diagnostică foarte ridicată. Din păcate, titruri detectabile se
găsesc d oar la 30% din pacienții cu HAI (12).

13
Tabelul 1 prezintă autoanticorpii asociați până acum cu hepatita
autoimună, alături de principalele lor caracteristici.

Markeri serologici folosiți pentru diagnostic și prognostic în HAI
Autoanticorp Antigen Caracteristici principale
ANA Diverse proteine nucleare Marker convențional de diagnostic pentru
HAI tip 1
Anti-SLA tRNP (Complex
ribonucleoproteic de
transfer) Specificitate mare
Predictor al recăderii și al severității
Prezent la 20% -26% din cazurile de
hepatită criptogenetică
Asociat cu HLA -DRB*103
Anti-actină F-actina polimerizată Corelații dependente de studiu
Asociat cu debut la vârstă tânără și
prognostic mai prost în unele studii
Ar putea să definească un subgrup de
pacienți cu SMA pozitivi și prognostic prost
Anti-α-actinină Componentă a actinei
asociată cu anti -ADN
monocatenar ”Reactivitate dublă” la anti -α-actinină și
anti-actină sau anti ADN monocatenar
asociată cu severitate clinică și histologică
crescută
Anti-LC1 Ciclodeamin ază
formiminotransferază Detectarea anti -LKM1
Fluctuează odată cu activitatea bolii
Asociat cu vârstă tânără la debut, boli
autoimune concomitente și progresie
rapidă spre ciroză
Rar în SUA
Antigenul a fost folosit pentru a crea
modele pentru boală
Anti-LKM1 CYP2D6 Marker diagnostic al HAI tip 2
Anti-LKM3 UGT Prezent la 8% din pacienții cu HAI tip 2 și
la 6% din cei cu hepatită D
Poate fi singurul marker detectat
Rar în hepatita fulminantă
SMA Componente actinicie și
nonactinice (vimentină,
scheletină) Marker convențional de diagnostic al HAI
tip 1
ANA=Anticorpi antinucleari;HAI=Hepatită autoimună;LKM=Liver and kidney
microsome;UGT=Uridin difosfat glucuronosiltransferază;SMA=anticorpi anti mușchi neted
Tabelul 1- Markeri serologici în HAI. Preluat din (9)

14
5.4 Scoruri de diagnostic
Deoarece nu există m odificări patognomonice pentru hepatita
autoimună, diagnosticul se stabilește cu aju torul scorurilor i nternaționale,
primul fiind elaborat de Grupul Internațional de Studiu al Hepatitei Autoimune
în 1993, revizuit ulterior în 1999. ( Tabelul 2 și Tabelul 3).
Criteri i descriptive de diagnostic al hepatitei a utoimune
Caracteristică Diagnostic cert Diagnostic probabil
Histologie
hepatică Infiltrat inflamator periportal cu
activitate moderată sau severă cu
sau fără hepatită lobulară sau
necroză central -portală, însă fără
leziuni biliare sau granuloame bine
definite sau alte leziuni
proeminente care să sugereze o
altă etiologie La fel ca și pentru diagnostic cert
Biochimie (ser) Orice anomalie a ni velului
aminotransferazelor serice, mai
ales (dar nu exclusiv) dacă
fosfataza alcalină serică nu are
valori marcat crescute. Concentrații
normale ale alfa1 antitripsinei,
cuprului și ale ceruloplasminei. La fel ca și pentru diagnostic cert,
însă pot fi inc luși și pacienții care
au valori anormale ale cuprului
sau ale ceruloplasminei, cu
condiția ca Boala Wilson să fi fost
exclusă în mod corect.
Imunoglobuline
serice Valoarea globulinelor totale sau a
γ-globulinelor sau a Ig -G mai mare
decât de 1,5 ori limita superioară a
normalului Orice valoare a globulinelor totale
sau a γ -globulinelor sau a Ig -G
peste limita normalului
Autoanticorpi Anticorpi ANA, SMA sau anti -LKM-
1 la titruri mai mari de 1:80. Titruri
mai mici (în special ale anti -LKM-1)
pot fi se mnificative la copii.
Seronegativitate pentru AMA La fel ca și pentru diagnostic cert,
dar la titruri de 1:40 sau mai mari.
Pacienții seronegativi pentru
acești anticorpi, dar care sunt
pozitivi pentru alți anticorpi
menționați în text pot fi incluși
Mark eri virali Seronegativitate pentru markerii
virali ai unei infecții curente cu
virusurile hepatitei A, B sau C La fel ca și pentru diagnostic cert
Alți factori
etiologici Consum mediu de alcool sub
25g/zi. Fără uz recent de
medicamente hepatotoxice Consum mediu de alcool sub
50g/zi. Fără uz recent de
medicamente hepatotoxice.
Pacienții care au consumat
cantități mai mari de alcool sau au
folosit medicamente hepatotoxice
pot fi incluși, dacă există dovezi
clare de persistență a injuriei
hepatice după sistar ea
consumului de alcool sau oprirea
medicamentului în cauză.
Tabelul 2 – Criterii descriptive de diagnostic al Hepatitei autoimune (10)

15
Scorul internațional de diagnostic al HAI (revizuit)
Parametru/Caracteristică Scor
Sex feminin +2
Raportul FA/AST(sau ALT)
<1,5
1,5-3
>3 +2
0
-2
Imunoglobuline serice sau Ig G crescute (X val. norm. max.)
>2
1,5-2
1-1,5
<1 +3
+2
+1
0
ANA, SMA sau LKM -1
>1:80
1:80
1:40
<1:40 +3
+2
+1
0
AMA pozitiv
Da -4
Markeri ai hepatitei virale
Pozitivi
Negativi -3
+3
Consum de medicamente hepatotoxice
Da
Nu -4
+1
Consum mediu de alcool
<25 g/zi
>60 g/zi +2
-2
Histologie hepatică
Infiltrat inflamator periportal
Inflitrat limfoplasmocitar predominant
Rozete hepatice
Nici una din cele de mai sus
Modificări biliare
Alte modificări +3
+1
+1
-5
-3
-3
Alte boli autoimune
Da +2
Parametri adiționali facultativi
Seropozitiv pentru alți anticorpi bine definiți
HLA DR3 sau DR4 +2
+1
Răspuns la terapie:
Complet
Recădere +2
+3
Interpretarea scorului:

Înaintea tratamentului
Diagnostic cert de Hepatită Autoimună
Diagnostic probabil de Hepatită Autoimună

După tratament
Diagnostic cert de Hepatită Autoimună
Diagnostic probabil de Hepatită Autoimună

>15
10-15

>17
12-17
AST=Aspartat amino transferază; ALT=Alanină aminotransferază; ANA=Anticorpi
antinucleari;FA=Fosfatază Alcalină; SMA=anticorpi anti -mușchi neted; LKM -1=anticorpi anti
microzomi din ficat și rinichi
Tabelul 3 – Scorul internațional de diagnostic al hepatitei autoimune (revizuit) (10)

16
Scorul i nternațional a fost elaborat pentru a standardiza diagnosticul,
facilitând cercetarea în cadrul studiilor multi -centru. El nu a fost gândit ca
instrument pentru clinică, u nde este dificil de aplicat. Pentru a acoperi această
lipsă, au fost elaborate un set de criterii simplificate de diagnostic al Hepatite i
autoimune, redate în Tabelul 4.
Criterii simplificate de diagnostic al hepatitei autoimune

Variabilă Limite Puncte
ANA sau SMA
ANA sau SMA
sau LKM
sau SLA/LP ≥ 1:40
≥ 1:80
≥ 1:40
Pozitiv 1

2*
Ig G > limita superioară a normalului
> 1,10 X limita superioară a normalului 1
2
Histologie hepatică
(semnele de hepatită
sunt o condiție
necesară) compatibilă cu HAI
specifică pentru HAI 1
2
Absența hepatitei
virale Da 2
Diagnostic probabil de Hepatită
Autoimună

Diagnostic cert de Hepatită Autoimună ≥ 6

≥ 7
* Pentru autoanticorpi se pot acorda maxim 2 puncte
ANA=Anticorpi antinucleari; SMA=anticorpi anti -mușchi neted; SLA /LP=anticorpi pt antigen
solubil hepatic /ficat pancreas ; LKM=anticorpi anti microzomi din ficat și rinichi
Tabelul 4 – Scorul simplificat de diagnostic al hepatitei autoimune (13)

17
6 Tratament
Hepatita autoimună răspunde excepțional de bine la tratamentul
imunosupresiv. În condițiile în care diagnosticul este precoce, tratamentul
aplicat corect și factorii de risc exogeni eliminați, marea majoritate a pacienților
se pot aștepta la o speranță de viață normală (14). Tratamentul standard
pentru hepatita autoimună este prednison (sau prednisolon) , în monoterapie
sau asociat cu azatioprină , pentru reducerea dozelor necesare de
corticosteroid . Acest tratament ameliorează simptomele, normalizeaz ă markerii
de inflamație hepatică, îmbunătățește aspectul histologic al ficatului, previne
sau reduce fibroza hepatică (15) și extinde supraviețuirea pentru marea
majoritate a pacienților (16).
Complianța la tratament este extrem de importantă, îngreunată în multe
cazu ri de apariția efectelor secundare semnificative (17).
6.1 Indicații de tratam ent
Decizia legată de instituirea tratamentului imunosupr esiv trebuie să pună
în balanță beneficiile terapiei cu eventualele efecte secundare ale acesteia.
Ghidul internațional de tra tament al hepatitei autoimune (18) discerne între mai
multe situații:
Indicația de începere a tratamentului cu prednison este absolută în
următoarele cazuri:
 pacienți cu nivelul transaminazelor peste de 10 ori limita superioară a
normalului ;
 pacienți cu nivelul transaminazelor peste de 5 ori limita superioară a
normalului (LSN) și nivelul γ -globulinelor peste de 2 ori LSN ;
 pacienți cu dovezi histologice de punți n ecrotice sau de necroză
multilobulară ;

18
În aceste situații prognosticul este foarte prost în lipsa tratamentului.
Există grupuri de practicieni care consideră că ar beneficia de pe urma
tratamentului și pacienții care au doar transaminazele mai mari decât d e 5 ori
LSN sau doar nivelul γ-globulinelor de 2 ori peste LSN, fără a asocia cele două
anomalii.
În cazul pacienților asimptomatici , sau cu simptome blânde și cu
modificări histologice discrete, deși există voci care consideră că toți pacienții
diagnosticați cu HAI trebuie să urmeze tratament imunosupresiv restul vieții
(14), datorită efectelor secundare serioase care pot apărea, decizia de
începere a tratamentului trebuie individualizată de la caz la caz. Rezoluția
spontană este posibilă, dar boala poate avea o evoluție imprevizibilă, așa că
pacien ții trebuie reevaluați periodic pentru restul vieții (2).
Tratamentul nu aduce beneficii pacienților cu ciroză inactivă. De
asemenea, efectele secundare apar mult mai des în cazul lor. Tratamentul nu
este indicat nici pacienților care prezintă doar un ușor infiltrat inflamator
periportal. Pe lângă aceste situații, prednisonul și azatioprina au ca și
contraindicații relative osteopenia, instabilitatea emoțională, hipertensi unea,
diabetul zaharat și citopenia ușoară, iar ca și contraindicații absolute
compresiunea vertebrală, diabetul necontrolat, citopenia severă, deficitul
complet de tiopurin -metil transferază și intoleranța cunoscută la prednison sau
azatioprină.
Indicațiile pentru tratame nt sunt sintetizate în Tabelul 5.

19
Indicații de tratament pentru hepatita autoimună
Indicația
Absolută Relativă Fără indicație
Clinic Simptome
invalidante Icter, altralgii,
fatigabilitate, dureri
abdominale Asimptomatic
Laborator AST > de 10 X LSN

AST > de 5 X LSN și
γ-globuline > de 2 X
LSN Valori ale AST sau
γ-globuline crescute
mai puțin decât
criteriile absolute Valori ale AST și γ –
globuline normale
sau aproape normale
Histologic Punți necrotice sau
necroză multilobulară Inflamație periportală Ciroză inactivă sau
inflamație periportală
cu activitate
AST=Aspartat amino transferază; LSN=Limita superioară a normalului
Tabelul 5 – Indicații de tratament al hepatitei autoimune (18)
La copii, tratamentul se începe la momentul diagnosticului indiferent de
prezența sau gravitatea simptomelor (18).

6.2 Scheme de tratament
Există două scheme tipice de tratament, care dau rezultate echivalente.
Prednisonul (sau prednisolonul) este medicamentul de bază, existând varianta
de a reduce dozele necesare prin asocierea azatioprinei. Cele două scheme
standard de tr atament sunt redate în Tabelul 6.
Scheme de tratament imunosupresiv ale hepatitei autoimune la adulți
Monoterapie Terapie combinată
Prednison (mg/zi) Prednison (mg/zi) Azatioprină
Săptămâna 1
Săptămâna 2
Săptămâna 3
Săptămâna 4
Întreținere 60
40
30
30
20 sau mai puțin 30
20
15
15
10 50 mg (SUA)
1,2 mg/kg/zi (EU)

Motivul pentru care
se preferă Citopenie
Deficit de tiopurin -metil
transferază
Sarcină
Boală malignă
Tratament scurt (<6 luni) Menopauză
Osteoporoză
Diabet dificil de controlat
Obezitate
Acnee
Instabilitate emoțională
Hipertensiune arterială
Tabelul 6 – Scheme de tratament imunosupresiv ale hepatitei autoimune la adulți (18)

20
Există autori (5) care susțin o variantă ușor diferită de tratament, cu
doze mai mari de prednison pentru inducerea remisiei (1mg/kg/zi),
argumentând că astfel se poate coborî mai repede la doze sub 7,5 mg/zi,
scăzând incidența efectelor adverse.
Unele forme de hepatită autoimună asociază caracteristici de colestază
care ies în afara criteriilor internaționale de diagnostic pentru hepatita
autoimună, făcând trimitere la colangita sclerozantă primitivă sau la cir oza
biliară primitivă. Recomandările societăților internaționale sunt de a asocia
acidul ursodezoxicolic în doză medie (15 mg/kg/zi) la tratament, dar dovezile în
favoarea acestei ati tudini nu sunt foarte puternice (19).
O schemă de abor dare terapeutică a unui pacient nou diagnosticat cu
hepatită autoimună este redată în Figura 3.

21

Figura 3-Schemă de tratament a hepatitei autoimune . Preluată din (9)
Corticosteroizi +/ –
azatioprină
Remisie
Retragerea
medicației
Recădere
Reinițierea terapiei
inițiale
Întreținere pe
termen lung cu
azatioprină sau
prednison
Boală inactivă
Monitorizare pe
termen nedefinit
Eșec al
tratamentului
Corticosteroizi în
doză mare +/ –
azatioprină în doză
mare
Mofetil micofenolat
(empiric)
Inhibitor de
calcineurină
(empiric)
Transplant hepatic
Răspuns incomplet
Azatioprină sau
prednison doză
mică
Toxicitate
medicamentoasă
Reducerea dozei
sau retragerea
terapiei
Monoterapie cu
agentul tolerat
Mofetil micofenolat
(empiric)

22
6.3 Durata tratamentului
Unii practicieni consideră că, datorită procentului mare de recăderi după
întreruperea tratamentului, este mai bine ca acesta să fie continuat pentru
restul vieții (14). Abordarea sugerată de AASLD pornește de la definirea clară
a evenimentelor posibile ca rezultat al terapiei (Tabelul 7).
Puncte de final ale tratamentului imunosupresiv și opțiuni terapeutice în HAI
Punct final Criterii Variantă de terapie
Remisie Dispariția simptomelor, nivele serice
normale ale enzimelor hepatice,
bilirubinei și a gama globulinelor,
țesut hepatic normal sau ciroză
inactivă Retragerea treptată a
prednisonului pe o perioadă de 6
sătpămâni

Urmărirea valo rilor AST sau ALT,
a bilirubinei totale și a gama
globulinelor la interval de 3
săptămâni pe parcursul retragerii
medicației și 3 luni după

Reevaluarea parametrilor de
laborator la fiecare 6 luni timp de
cel puțin un an, apoi anual restul
vieții
Eșec ter apeutic Înrăutățirea parametrilor clinici, de
laborator și histologici în ciuda
complianței la tratament

Apariția icterului, a ascitei sau a
encefalopatiei hepatice Prednison 60 mg/zi sau prednison
30 mg/zi plus azatioprină 150
mg/zi timp de cel puțin o l ună

Reducerea dozei de prednison cu
10 mg și a celei de azatioprină cu
50 de mg în fiecare lună de
imbunătățire până la atingerea
dozelor terapeutice standard
Răspuns
incomplet Îmbunătățire vagă sau absentă a
parametrilor clinici, de laborator și
histologici în ciuda complianței la
tratament timp de 2 -3 ani

Fără înrăutățirea situației Reducerea dozelor de prednison
cu 2,5 mg/lună până la minimul
posibil ( ≤10 mg/zi) pentru a
preveni înrăutățirea valorilor AST
sau ALT ;
Terapie cu azatioprină (2
mg/k g/zi) pe perioadă
nedeterminată ca alternativă în
caz de intoleranță la
corticosteroizi
Toxicitate
medicamentoasă Apariția schimbărilor estetice
intolerabile, a osteopeniei
simptomatice, a instabilității
emoționale, a hipertensiunii arteriale
dificil de c ontrolat, a diabetului dificil
de controlat sau citopenie progresivă Reducerea dozei sau eliminarea
medicamentului cauzator
Întreținere cu medicamentul
tolerat în doză ajustată
Tabelul 7 – Puncte de final ale tratamentului imunos upresiv și opțiuni terapeutice în
hepatita autoimună (18)

23
Răspunsul pozitiv la terapia imunosupresivă este atât de frecvent încât e
considerat de unii autori (5) ca fiind criteriu de diagnostic. După obținerea
remisiei, se recomandă tratamentul de întreținere cu azatioprină timp de minim
3 ani (20) înainte de a se tenta eliminarea imunosupresiei. În condițiile
menținerii remisiei, merită să se încerce eliminarea tratamentu lui
imuno deprimant (21), chiar dacă există un risc mare de recădere. Această
decizie trebuie însă să fie individualizată pentru fiecare pacient, luând în
considerare balanța dintre ris curile tratamentului imunosupresiv de lungă
durată și riscurile unei recăderi (21). Eliminarea tratamentului imunosupresiv
poate avea rezultate mai bune dacă se folosește acidul ursodezoxicolic. (22)

6.4 Alternative terapeutice
Budesonidul este privit ca o alternativă de viitor la prednison în
tratamentul hepatitei autoimune (23). Avantajul major este că este metabolizat
în mare măsură la primul pasaj hepatic, având astfel efect țintit și o incidență
semnificativ scăzută a reacțiilor a dverse sistemice. Deși primele studii au avut
rezultate ambigue, un studiu multi -centru din 2010 a prezenta t rezultate foarte
încurajtoare: Studiul a comparat efectele tratamentului cu budesonid (3mg în 3
doze zilnice) față de prednison (40mg/zi în doze de screscătoare până la
10mg) , ambele asociate cu azatioprină (1 -2 mg/kg/zi), în cazul a 203 pacienți
cu hepatită autoimună non cirotici care nu mai fuseseră tratați (24). După 6 luni
de terapie, valorile transaminazelor s -au normalizat la 47% din pacienții din
lotul cu budesonid (față de 18% în lotul cu prednison), efectele secundare
semnificative apărând la 28% din pacienți (față de 53% în cazul lotului trata t
convențional). Mai mult, lotul de pacienți care a fost trecut în partea a doua a
studiului de pe brațul cu prednison pe cel cu budesonid a înregistrat o scădere
marcată a frecvenței efectelor secundare. Acest prim studiu pe un lot mare de
pacienți a dat un semnal puternic înspre o posibilă schimbare de paradigmă în
tratamentul hepatitei autoimune. A fost demonstrat că budesonidul poate fi

24
substiuit prednisonului în tratamentul de inducere și menținere a remsiei,
având semnificativ mai puține efecte secun dare. Mai sunt, însă, după cum
subliniază un expert (25), aspecte insuficient investigate în ce privește
budesonidul: asocierea acestuia cu azatioprină este mai mult o continuare a
”tradiției” în ce privește tratamentul cu prednison, fără să se știe, însă dacă
azatioprina este cu adevărat necesară și eficientă în această combinație.
Farmacocinetica budesonidului nu este complet clarificată, mai ales în cazul
pacienților cu funcția hepatică alterată sau în cazul celor care au fost deja
tratați cu corticosteriozi . De asemenea, nu se cunoaște incidența efectelor
secundare de tip corticoid care apar după tratamente îndelungate, cum ar fi
osteoporoza. Datorită metabolizării sa le la nivel hepatic, se pare că
budesonidul nu ar fi eficient la paicenții care prezintă fibroză hepatică
avansată (26). Așadar, budesonidul rămâne indicat în p rincipal cazurilor nou
diagnosticate, necomplicate și cu forme ușoare sau moderate de boală.
Mofetil micofenolat este un medicament imunosupres iv care blochează
sinteza de novo a purinelor, având efect citostatic asupra limfocitelor T și B. El
este folosit în primul rând în terapia imediată post transplant, asociat cu
corticosteroizi și ciclosporină, pentru a preveni rejetul de organ. Au fost studii
care au demonstrat eficiența mofetilului micofenolat ca și agent de economisire
a glucocorticoizilor, dar nu se justifică înlocuirea de primă intenție a
azatioprinei cu mofetil micofenolat (23). Mofetil micofenolat este indicat așadar
ca și terapie alternativă pentru pacie nții intoleranți la azatioprină. Intoleranța nu
trebuie să se manifeste însă ca și citopenie, deoarece și mofetil micofenolat
poate avea același efect (27).
Inhibitorii de calcineurină ciclosporina și tacrolimus sunt medicamente
imunosupresoare foarte potente, folosite în profilaxia rejetului de organ. Ei au
fost folosiți într -un număr mic de cazuri ca și terapie de primă linie sau ca și
terapie ”de salvare” pentru pacie nții care nu răspund la glucocorticoizi. Decizia
de a inția un tratament cu inhibitori de calcineurină este una dificilă, efectele
secundare fiind redutabile. De asemenea, retragerea tratamentelor de salvare

25
nu este de obicei reușită , ceea ce implică conti nuarea lor pe termen nedefinit.
Un alt aspect care trebuie luat în considerare e ste costul ridicat. În cele 133 de
cazuri raportate în literatură în care inhibitorii de calcineurină au fost folosiți
pentru tratamentul hepatitei autoimune rata de răspuns a fost de 93% (27).
Alte medicamente care au fost folosite ca alternative la tratamentul
standard sunt: metotrexat, ciclofosfamida și infliximab. Cazurile de intoleranță
sau rezistență la tratamentul standard sunt însă foarte rare, așa că aceste
tratamente alternative sunt dificil de evaluat în studii mari (23).

6.5 Transplantul hepatic
Transplantul hepatic este un tratament eficient al hepatitei autoimune
decompensate. Rata de supraviețuire la 5 ani pentru pacienții transplantați
este între 83% și 92%, iar la ora actuală 75% dintre pacienți trăiesc mai mult
de 10 ani. Hepatita au toimună reapare la cel puțin 17% dintre pacienți, iar la
între 3% și 5% dintre pacienții transplantați datorită unor boli non -autoimune ea
apare de novo. Rejetul acut, rejetul rezistent la glucocorticoizi și rejetul cronic
apar mai des la pacienții supuși transplantului datorită hepatitei autoimune și
acești pacienți rămân uneori dependenți de glucocorticoizi.
Hepatita autoimună reapărută după transplant este, de obicei, puțin
severă și apare la pacienții cu terapie imunosupresivă inadecvată . Deși există
cazuri care au progresat până la ciroză, în mod uzual e necesară doar
modificarea dozelor. HAI de novo e un sindrom clinic ce afectează atât adulții
cât și copii care suferă transplanturi pentru boli non -autoimune. La pacienții cu
HAI de novo la care eșuează terapia cu glucocorticoizi se produce fibroză
progresivă cu posibila pierdere a grefei. Cei care nu primesc glucocorticoizi
ajung la ciroză și au nevoie de un retransplant sau mor din cauza insuficienței
hepatice. HAI de novo e asociată la unii adulți cu necroză centrilobulară

26
severă. Hepatita autoimună trebuie să fie inclusă în diagnosticul diferențial al
disfuncției de grefă la toți pacienții transplantați (2).

6.6 Perspec tive de viitor
Mai multe articole (5)(28)(29)(30) aduc în discuție domenii pe care
ghidurile actuale de diagnostic și tratament nu le acoperă suficient sau în care
recomandările date nu sunt susținute de dovezi satisfăcător de solide. Dintre
acestea amintim: tratamentul pacienților care nu răspund la prednison,
tratamentul cazurilo r ușoare (transaminaze sub de două ori limita superioară a
normalului), strategia de tratament în cazul h epatitelor fulminante, atitudinea
terapeutică față de sindroamele de overlap, r olul noilor terapii (budesonid,
mofetil micofenolat ), rolul și eficiența screeningului pentru depistarea precoce a
hepatocarcinomului la pacienții cu hepatită autoimună în fază de ciroză,
tratamentul cu azatioprină al hepatitiei autoimune pe parcursul sarcinii (31).
În viitor sunt așteptate progrese în ce privește caracterizarea pacienților
în momentul prezentării pe baza etnicității, a predispozițiilor genetice, în funcție
de markeri prognostici din ser sau folosind modele matematice. Scopul final ar
fi personalizare a în cât mai mare măsură a terapiei pentru a obține o rată de
răspuns cât mai mare, pe de -o parte, iar pe de altă parte pentru a scuti de
tratament și, implicit de efecte secundare, pe pacienții care ar rămâne în
remisie și fără el (16).

27

PARTEA SPECIALĂ

28
1 Introducere
Hepatita autoimună este o boală rară, cu simptome nespecifice, ce poate
fi dificil de diagnosticat. Debutul poate avea loc la orice vârstă și se poate
suprapune cu alte afecțiuni autoimune. În lipsa tratamentului evoluția poate fi
severă, ducând la ciroză și insuficiență hepatică.
Odată diagnosticată corect însă, răspunsul la tratament este extrem de
bun, majoritatea pacienților corect tratați având o speranță de viață aproape de
normal.
Lucrarea de față face o statistică a cazurilor de hepatită autoimună din
evidența Institutului Regional de Gastroenterologie și Hepatologie ”Octavian
Fodor” din Cluj -Napoca în anul 2013, atât cele nou diagnosticate cât și cele
aflate în urmărire. Sunt evaluat e date de epidemiologie, parametri clinici și
biologici ai pacienților, demersurile diagnostice, aplicabilitatea scorului
internațional de diagnostic al HAI , răspunsul la tratament și frecvența
sindroamelor de overlap.

2 Materiale și metode
Am efectuat un studiu clinic retrospectiv observațional pe un număr de 79
de pacienți care figurau în baza de date electronică a IRGH cu diagnosticul de
externare K75.4 Hepatită autoimună.
Criteriile de includere în studiu au fost:
 Pacient externat în anul 2013 din IRGH
 Diagnosticul de externare include K75.4 Hepatită autoimună

29
Criteriile de excludere au fost:
 Pacient la care diagnosticul a fost pus pe bază de suspiciune care
ulterior a fost infirmată
 Pacient insuficient sau deloc investigat
 Pacient cu documentație incom pletă sau lipsă
 Pacient cu tumoră malignă hepatică
Căutarea în arhiva electronică a selectat 90 de pacienți unici. După
aplicarea criteriilor de excludere au fost păstrați 79.
Am evaluat următoarele variabile:
Sexul, vârsta, perioada de evoluție și vârsta la diagnostic, prezența cirozei
la momentul diagnosticului, valoarea transaminazelor la diagnostic, prezența și
titrul autoanticorpilor ANA, SMA și LKM1, aspectul biopsiei hepatice, valoarea
IgG, prezența sindromului de overlap cu CSP sau CBP, prezența hep atitei
virale și suprapunerea cu alte boli autoimune, schema de tratament și
răspunsul la terapie.
Am folosit Microsoft Excel 2010 pentru procesarea datelor și pentru a
calcula următoarele statistici :
Ponderea pe sexe, raportul dintre cazurile nou diagnosticate și cele aflate în
urmărire, vârsta medie la diagnostic, severitatea sindromului de hepatocitoliză
la momentul diagnosticului, procentul de pacienți cu răspuns pozitiv la
tratament, ponderea pacienților cu ciroză la diagnostic, frecvența sindr oamelor
de overlap și a altor boli autoimune, tipul de hepatită autoimună diagnosticat,
procentul de pacienți la care se poate aplica scorul internațional de diagnostic
al HAI, iar în cazurile în care acesta nu s -a putut aplica am căutat a afla ce
teste di agnostice sunt cel mai frecvent eludate de către clinicieni și pacienți.

30
3 Rezultate
3.1 Ponderea cazurilor de hepatită autoimună în cazuistica
IRGH
În anul 2013 au fost înregistrate 28820 de externări din IRGH, dintre care 9 2
cu dia gnosticul de hepatită autoi mună. Așadar, hepatita autoimună reprezintă
un procent de 0,32 % din cazuistica Institutului.

3.2 Raportul dintre cazuri nou diagnosticate și cele aflate în
urmărire

Figura 4 – Raportul pacienți noi/pacienți aflați în urmărire
Lotul studiat conține 43 de pacienți cu diagnostic mai vechi de 2013 și 36 de
pacienți nou diagnosticați în 2013.

pacienți
noi, 36
pacienți în
urmărire, 43
Total pacienți incluși în studiu: 79

31
3.3 Vârsta la diagnostic

Figura 5 – Distribuția pe percentile a vârstei la diagnostic
Vârsta medie la diagnostic este de 53,5 ani, distribuția cazurilor fiind însă
largă. Datorită faptului că IRGH tratează exclusiv adulți, în lotul studiat nu
există pacienți diagnosticați sub vârsta de 18 ani.
0510152025
10 20 30 40 50 60 70 80 90Număr de pacienți
Decada de vârstă (ani)

32
3.4 Distribuția pe sexe

Figura 6 – Distribuția pacienților pe sexe
Raportul dintre bărbați și femei este B:F = 1:4,6. Această predominanță a
femeilor este în concordanță cu datele identificabile în literatură.

3.5 Severitatea sindromului de hepatocitoliză la diagnostic
Am împărțit pacienții la care valoarea transaminzelor la momentul
diagnosticului era documentată după severitatea sindromului de hepatocitoliză.
Am definit următoarele categorii:
Ușor, pentru valori ale transaminazelor mai mici decât de 2 ori LSN (Limita
superioară a normalului);
Mediu, pentru valori ale transaminazelor între de 2 x LSN și de 5 x LSN;
Sever, pentru valori ale transaminazelor între de 5 x LSN și de 10 x LSN;
Foarte sever, pentru valori mai mari de cât de 10 x LSN;
Bărbați
18%
Femei
82% Distribuția pe sexe

33
Sindrom de hepatocitoliză
Absent 11.4%
Ușor 36.4%
Mediu 22.7%
Sever 13.6%
Foarte sever 15.9%
Tabelul 8 – Severitatea sindromului de hepatocitoliză la momentul diagnosticului
3.6 Durata de evoluție a bolii
Durata medie de evoluție a bolii calculată pentru lotul studiat este de 4,5 ani.
Cea mai lungă evoluție documentată este de 14 ani.
3.7 Tipul de hepatită autoimună diagnosticat
Toți pacienții din lotul studiat au fost diagnosticați cu HAI de tip 1, anticorpii anti
LKM1 fi ind negativi ori de câte ori au fost dozați .

3.8 Ciroză prezentă la diagnostic

Figura 7 – Ponderea pacienților cu ciroză la momentul diagnosticului
Din cei 79 de pacienți din lotul studiat , 9 (11%) au fost diagnosticați în stadiul
de ciroză .
89%
11%
Fără ciroză
Ciroză

34
3.9 Prezența sindroamelor de overlap

Figura 8 – Frecvența sindroamelor de overlap
Incidența sindroamelor de overlap este semnificativă, acestea fiind prezente la
28% din totalul pacienților. Suprapunerea cea mai frecventă este cu Ciroza
biliară primitivă (18%), colan gita sclerozantă primitivă este prezentă la 10% din
cazuri.

57 de pacienți
15 pacienți
7 pacienți
0102030405060708090Num ăr de pacienți Sindroame de Overlap
Overlap CSP
Overlap CBP
Doar HAI

35
3.10 Alte boli autoimune
Boala Num ăr de cazuri Procent din total
Tiroidită Hashimoto 7 9%
Psoriazis, artrită psoriazică 1 1.3%
Poliatrită reumatoidă 1 1.3%
Dermatomiozită 1 1.3%
Sindrom Sjogren 1 1.3%
Total 11 14%
Tabelul 9 – Frecvența bolilor autoimune asociate hepatitei autoimune
Un procent de 14% din pacienți au și alte boli autoimune, asocierea de departe
cea mai frecventă este cu Tiroidita Hashimoto ( 63% dintre pacienții cu boli
autoimune asociate ).
În ce privește distribuția pe sexe, toți pacienții din lot care au alte boli
autoimune sunt de sex feminin.

3.11 Investigații diagnostice
Investigație Număr de cazuri în
care s -a efectuat Rezultate
pozitive
ANA 31 (86%) 26 (33%)
SMA 32 (88%) 19 (24%)
ANA+SMA – 13 (16%)
LKM 26 (72%) 0
PBH 5 (14%) 5 (14%)
Imunoglobuline G 10 (28%) 5 (14%)
Markeri virali 35 (97%) 4 (5%)
Tabelul 10 – Investigațiile diagnostice efectuate
În tabel am sistematizat investigațiile efectuate în cazul celor 36 de pacienți
nou diagnosticați în 2013 și rezultatele obținute.
Varianta simplificată a scorului internațional de diagno stic, care necesită toate
investigațiile prezentate în tabel, poate fi aplicată integral pentru doar 4

36
pacienți (5%) . Parametrii care lipsesc în majoritatea cazurilor sunt biopsia
hepatică (efectuată în doar 14% din cazuri) și dozarea Imunoglobulinelor G
(efectuată în 28% din cazuri) . Autoanticorpii ANA și SMA au fost dozați în
peste 80% din cazuri .

3.12 Medicație

Figura 9 – Tratamentul medicamentos administrat
Datorită faptului că la majoritatea pacienților s -a reușit inducerea remisiei, cea
mai mare parte dintre pacienți (61%) nu urmează nici un tratament, fiind doar
sub urmărire.
Cei tratați reprezintă 39% din total. Majoritatea (22%) primesc tratament
combinat cu prednison și a zatioprină.
Există doi pacienți la care s -a tentat tratamentul iniț ial cu b udesonid, dar
acesta a fost convertit în cel clasic , cu p rednison , deoarece nu s -a reușit
inducerea remisiei.
61%
6%
11%
22% Medicație
Fără tratament
Prednison
Azatioprină
Prednison și Azatioprină

37
3.13 Răspunsul la tratament

Figura 10 – Răspunsul la tratament
Marea majoritate a pacienților (80%) se află în remisie. La alți 6% este prezent
doar un sindrom de ușoară hepatocitoliză (definit ca GOT, GPT cu valori mai
mici decât de 2 ori limita superioară a normalului).
11 pacienți (14%) au hepatocitoliză manifestă în pofida tratamentului. Dintre
aceș tia, 6 pacienți (8%) au infecții cronice cu virus hepatitic B sau C , iar o
pacientă suferă de ciroză biliară primitivă. Ceilalți 4 nu au altă patologie
hepatică cunoscută.

80%
6%
14% Răspunsul la tratament
Remisie
Hepatocitoliză ușoară
Hepatocitoliză
semnificativă

38
4 Discuții
4.1 Sumar al principalelor rezultate
Studiul de față descrie o imagine de ansamblu a caracteristicilor generale
ale pacienților cu hepatită autoimună aflați în evidența IRGH.
Lotul de pacienți studiat are caracteristici demografice asemănătoare cu
cele prezentate în literatura internațională de specialitate în ce privește vârsta
medie la diagnostic și distribuția pe sexe (14).
Spre deosebire de datele publicate, în studiul de față toate persoanele
care au și alte boli autoimune în afara hepatitei sunt de sex feminin. Probabil
că un studiu asemănător derulat pe o perioadă mai lungă de timp ar putea
investiga mai bine această as ociere.
Boala răspunde foarte bine la regimul standard de tratament cu prednison
și azatioprină, majoritatea pacienților (61%) aflându -se în remisie fără
tratament de întreținere. Răspunsul total la tratament ajunge la 86%.
Cel puțin 6% dintre pacienții aflați în evidență nu răspunseseră la
tratament la sfârșitul perioadei de observație. Procentul real de pacienți cu
hepatitiă autoimună rezistentă la tratament poate fi mai mare, de până la 14%.
Variația mare este dată de paci enții care au infecții cronice cu virusuri
hepatitice B, respectiv C și de pacienta care asociază ciroza biliară primitivă . În
cazul lor nu am putut stabili cu certitudine dacă sindromul de hepatocitoliză e
cauz at de hepatita autoimună . De asemenea, perioa da de observație de 1 an
nu permite catalogarea acestor pacienți ca având HAI rezistentă la tratament,
deoarece poate fi nevoie de 18-24 de luni de tratament pentru a se obține
răspuns complet (18).
Toate cazurile aflate în evidență sunt HAI tip 1. Acest dezechilibru e
probabil cauzat de orientarea Institutului exclusiv către adulți.

39
4.2 Posibile aplicații
Studiul poate fi folosit pentru a evalua care sunt proceduri le uzual folosite
pentru diagnosticarea pacienților cu hepatită autoimună și în ce măsură
acestea se suprapun ghidurilor internaționale în domeniu.
Sunt identificate proceduri diagnostice insuficient folosite, cum sunt
biopsia hepatică și dozarea Ig G , care ar putea furniza informații suplimentare
în ce privește diagnosticul și răspunsul la tratament.
Deși e privit ca un medicament de viitor în literatura actuală, budesonidul a
fost folosit în doar două cazuri, unde a fost întrerupt după câteva luni în lips a
unor rezultate satisfăcătoare. Este probabil ca, pe măsură ce se câștigă
experiență în folosirea lui, budesonidul să fie folosit din ce în ce mai des și pe
perioade mai lungi.

4.3 Limite ale studiului
Metoda de culegere a datelor a depins mult de calitatea informațiilor din
fișa electronică a fiecărui pacient. Luând în considerare că fișele pacienților
rareori conțin date mai vechi de 2010, este posibil ca unele investigații să fi
fost, de fapt, efectuate, dar fără ca ele să figureze în dosarul electronic al
pacientului.
Din același motiv, informațiile privind durata de evoluție a bolii pentru
pacienții cu diagnostice vechi nu au putut fi obținute în mai multe cazuri , ceea
ce se poate să fi influențat valoarea medie calculată.
Probabil că un stu diu derulat pe parcursul mai multor ani ar putea oferi mai
multe informații despre dinamica bolii.

40
5 Concluzii

 Hepatita autoimună este o boală rară, pacienții cu acest diagnostic
reprezentând un procent foarte mic (0,32%) din cazuistica IRGH;
 Majoritatea p acienților sunt femei (raport B:F=1:4,6) ;
 Cele mai multe cazuri sunt diagnosticate între 50 și 60 de ani (vârsta medie
este de 53,5 ani) , însă distribuția este largă;
 Scorul international de diagnostic al hepatitei autoimune nu poate fi aplicat
în majorita tea cazurilor (95%) , din cauza lipsei biopsiei hep atice, respectiv
a dozării Ig G , așadar nu este folosit în practica uzuală ;
 Toate cazurile aflate în evidenț ă în 2013 sunt de hepatită autoimună tip 1;
 Sunt prezente frecvent sindroame de overlap (28% din c azuri) cu colangita
sclerozantă primitivă (10%) , respectiv ciroza biliară primitivă (18%) ;
 Boala autoimună cel mai frecvent asociată (9%) este tiroidita Hashimoto;
 Răspunsul la tratamentul standard cu prednison și azatioprină este
excelent (remisie complet ă 80%, hepatocitoliză ușoară 6%) ;

41
Bibliografie

1. Friedman LS, Keeffe EB, editors. Handbook of liver disease [Internet].
Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders; 2012 [cited 2014 Jan 28]. Available
from: http://www.sciencedirect.com/science/book/9781437717259
2. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease:
pathophysiology, diagnosis, management. 9th ed. Philadelphia , PA:
Saunders/Elsevier; 2010. 2300 p.
3. Mistilis SP, Skyring AP, Blackburn CR. Natural history of active chronic
hepatitis. I. Clinical features, course, diagnostic criteria, morbidity, mortality
and survival. Australas Ann Med. 1968 Aug;17(3):214 –23.
4. Czaja AJ. Genetic factors affecting th e occurrence, clinical phenotype, and
outcome of autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract
J Am Gastroenterol Assoc. 2008 Apr;6(4):379 –88.
5. Lohse AW, Mieli -Vergani G. Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2011 Jul
1;55(1):171 –82.
6. Csepregi A, Treiber G, Rocken C, Malfertheiner P. Acute exacerbation of
autoimmune hepatitis induced by Twinrix. World J Gastroenterol.
2005;11(26):4114.
7. Hauser SC, Pardi DS, Poterucha JJ, Mayo Clinic. Mayo Clinic
gastroenterology and hepatology board review. Rochester [Minn.];
Florence, KY: Mayo Clinic Scientific Press ; Informa Healthcare USA; 2008.
8. Abdalian R, Dhar P, Jhaveri K, Haider M, Guindi M, Heathcote EJ.
Prevalence of sclerosing cholangitis in adults with autoimmune hepatitis:
evaluatin g the role of routine magnetic resonance imaging. Hepatol Baltim
Md. 2008 Mar;47(3):949 –57.
9. Czaja AJ, Manns MP. Advances in the Diagnosis, Pathogenesis, and
Management of Autoimmune Hepatitis. Gastroenterology. 2010
Jul;139(1):58 –72.e4.
10. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, et
al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for
diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999;31(5):929 –38.
11. Björnsson E, Talwalkar J, Treeprasertsuk S, N euhauser M, Lindor K.
Patients with typical laboratory features of autoimmune hepatitis rarely

42
need a liver biopsy for diagnosis. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract
J Am Gastroenterol Assoc. 2011 Jan;9(1):57 –63.
12. Baeres M, Herkel J, Czaja AJ, W ies I, Kanzler S, Cancado ELR, et al.
Establishment of standardised SLA/LP immunoassays: specificity for
autoimmune hepatitis, worldwide occurrence, and clinical characteristics.
Gut. 2002 Aug;51(2):259 –64.
13. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Parés A, Dal ekos GN, Krawitt EL, et al.
Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology.
2008 Jul;48(1):169 –76.
14. Kuntz E, Kuntz, Hans -Dieter. Hepatology, textbook and atlas. 3rd ed. New
York: Springer; 2008.
15. Czaja AJ. Review articl e: the prevention and reversal of hepatic fibrosis in
autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Feb;39(4):385 –406.
16. Czaja AJ. Advances in the Current Treatment of Autoimmune Hepatitis.
Dig Dis Sci. 2012 Aug;57(8):1996 –2010.
17. Strassburg C P. Autoimmune hepatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol.
2010 Oct;24(5):667 –82.
18. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli -Vergani G, Vergani D,
et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatol Baltim
Md. 2010 Jun;51(6):2193 –213.
19. Czaja AJ. Cholestatic Phenotypes of Autoimmune Hepatitis. Clin
Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2013 Sep
5;
20. Kanzler S, Gerken G, Löhr H, Galle PR, Meyer zum Büschenfelde KH,
Lohse AW. Duration of immunosuppressive therapy in autoimmune
hepatitis. J Hepatol. 2001 Feb;34(2):354 –5.
21. Czaja AJ. Review article: permanent drug withdrawal is desirable and
achievabl e for autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2014
May;39(10):1043 –58.
22. Vardar R, Ersoz G, Karasu Z, Akarca US, Batur Y. Ursodeoxycholic acid
can be used as a steroid -tapering drug in the treatment of autoimmune
hepatitis. Turk J Gastroenterol. 2001;12(4):249 –52.
23. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis: Focusing on treatments other than
steroids. Can J Gastroenterol. 2012 Sep;26(9):615 –20.

43
24. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Lurie Y, Rust C, Zuckerman E, et
al. Budesonide Induces Remission Mor e Effectively Than Prednisone in a
Controlled Trial of Patients With Autoimmune Hepatitis. Gastroenterology.
2010 Oct;139(4):1198 –206.
25. Czaja AJ. Drug choices in autoimmune hepatitis: Part A – steroids. Expert
Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Sep;6(5): 603–15.
26. Efe C, Ozaslan E, Kav T, Purnak T, Shorbagi A, Ozkayar O, et al. Liver
fibrosis may reduce the efficacy of budesonide in the treatment of
autoimmune hepatitis and overlap syndrome. Autoimmun Rev. 2012
Mar;11(5):330 –4.
27. Czaja AJ. Drug cho ices in autoimmune hepatitis: Part B – nonsteroids.
Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Sep;6(5):617 –35.
28. Czaja AJ, Bianchi FB, Carpenter HA, Krawitt EL, Lohse AW, Manns MP, et
al. Treatment challenges and investigational opportunities in autoimmun e
hepatitis. Hepatology. 2005 Jan;41(1):207 –15.
29. Czaja AJ. Review article: the management of autoimmune hepatitis beyond
consensus guidelines. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Aug;38(4):343 –64.
30. Czaja AJ. Diagnosis and management of the overlap syndr omes of
autoimmune hepatitis. Can J Gastroenterol J Can Gastroenterol. 2013
Jul;27(7):417 –23.
31. Candia L, Marquez J, Espinoza LR. Autoimmune Hepatitis and Pregnancy:
A Rheumatologist’s Dilemma. Semin Arthritis Rheum. 2005 Aug;35(1):49 –
56.