PARTEAăGENERALĂ … 4 [631351]

1

2
Cuprins
PARTEAăGENERALĂ ……………………………………………………………………………………………………………….. 4
Introducere …………………………………………………………………………………………………………………………………. 4
Cap. 1. Gripa ܈i virusurile gripale ………………………………………………………………………………………………. 4
1.1 Structura ………………………………………………………………………………………………………………………. 4
1.2 Glicoproteine ……………………………………………………………………………………………………………….. . 6
1.3 Replicareaăvirală …………………………………………………………………………………………………………… 7
1.4 Reasortareaăvirală ………………………………………………………………………………………………………… 10
Cap. 2. Epidemiologia gripei ……………………………………………………………………………………………………. 12
Cap. 3. Taboul clinic al gripei ………………………………………………………………………………………………….. 19
3.1 Gripaănecomplicată ……………………………………………………………………………………………………… 19
3.2 Complica܊ii …………………………………………………………………………………………………………………. 22
3.2.1 Complica܊iiăextrapulmonare …………………………………………………………………………………… 23
3.2.2 Complica܊iiăpulmonare ………………………………………………………………………………………….. 25
Cap. 4. Diagnosticulă܈iămonitorizareaăgripeiă – explorăriădeălaboratoră܈iăimagistică ………………………….. 26
Cap. 5. Patogenia gripei ………………………………………………………………………………………………………….. 30
Cap. 6. Tratamentul gripei ……………………………………………………………………………………………………….. 36
6.1 Tratament etiologic ……………………………………………………………………………………………………… 36
6.2 Tratamentăsimptomatică܈iăpatogenic ………………………………………………………………………………. 43
6.3 Profilaxia prin vaccinare ………………………………………………………………………………………………. 45
Cap. 7. Streptococcus pneumoniae ……………………………………………………………………………………………. 50
7.1 Colonizarea cu pneumococ …………………………………………………………………………………………… 51
7.2 Infec܊iiăpneumococice ………………………………………………………………………………………………….. 52
7.2.1 Infec܊iiăpneumocociceăpulmonare …………………………………………………………………………… 54
7.2.2 Infec܊iiăpneumocociceăextrapulmonare ……………………………………………………………………. 56
7.3 Rezisten܊aălaăantimicrobieneăaă Streptococcus pneumoniae ………………………………………………… 58
7.4 Tratamentulăinfec܊iilorăpneumococice ……………………………………………………………………………. 61
7.5 Patogeniaăcoinfec܊ieiăgripă -pneumococ ………………………………………………………………………….. 61
PARTEAăSPECIALĂ ……………………………………………………………………………………………………………….. . 62
Cap. 8. Fundamentarea studiului ………………………………………………………………………………………………. 62
Cap. 9. Scopul studiului ………………………………………………………………………………………………………….. 62
Cap. 10. Materială܈iămetodă ……………………………………………………………………………………………………. 62

3
10.1 Design-ul studiului ………………………………………………………………………………………………………. 63
10.2 Lotul de studiu ……………………………………………………………………………………………………………. 63
10.3 Parametriiăevalua܊i ………………………………………………………………………………………………………. 63
10.4 Analizaăstatistică …………………………………………………………………………………………………………. 63
Cap. 11. Rezultate ……………………………………………………………………………………………………………….. . 63
11.1 Analizaădescriptivă ………………………………………………………………………………………………………. 63
11.1.1 Lotul de studiu …………………………………………………………………………………………………….. 63
11.1.2 Câte un subcapitol pentru fiecare parametru în parte …………………………………………………. 63
11.2 Corela܊iiăstatistice ………………………………………………………………………………………………………… 63
Cap. 12. Discu܊ii …………………………………………………………………………………………………………………… 63
Concluzii (numerotate: 1-10) ………………………………………………………………………………………………………. 63
Referin܊e …………………………………………………………………………………………………………………………………… 63
Indexul tabelelor din text ……………………………………………………………………………………………………………. 63
Indexul figurilor din text …………………………………………………………………………………………………………….. 63

4
PARTEAăGENERALĂ
Introducere
Introducere – se scrie la final, după ce se obțin rezultatele studiului. Va fi un rezumat de 1
pagină: de ce a fost nevoie de acest studiu, ce date s -au obținut și cum modifică acestea
perspectiva actuală asupra patologiei studiate.

Cap. 1. Gripa și virusurile gripale
Gripaăesteăoăboalăăacută,ăautolimita ntă,ăcuăgradeădiferiteădeăseveritate,ăcauzatăădeăinfec܊iaă
cuăunăvirusăgripal.ăEaăafecteazăăatâtăoameniiăcâtă܈iăanimalele,ăfiindăcunoscutăăîncăădină antichitate ,
ceaămaiăvecheăscriereădespreăgripăăapar܊in ând lui Hipocrate din 412 î.Hr.1 Anual epidemiile de
gripăăducălaăunănumărămareădeăspitalizări,ăaproximativăγ -5ămilioaneădeăcazuriădeăboalăăseverăă܈iă
circa 250-500 de mii de decese la nivel global, în cazul pandemiilor rata de mortalitate putând fi
mult mai mare.2
Virusurile gripale fac parte din familia Orthomixoviridae , care cuprinde 5 genuri de
virusuri (A, B, C, Thogotovirus ܈iăIsavirus ).3 Dintre acestea doar 3 tipuri pot infecta omul :
virusurile gripale A, Bă܈iăC,ăclasificateăastfelăpeăbazaădiferen܊elorăantigeniceămajore .3-5 Virusul
gripal A afecteazăăunăspectruămaiălargăde păsări,ămamifereă܈iăoameni, păsărileăfiindăprincipalulă
rezervor al acestuia.3 Virusul gripal B este specific uman, în timp ce virusul gripal C a fost izolat
(mai rar) atâtălaăomăcâtă܈iălaăporciă܈iăcâini .6

1.1 Structura
Virusurile gripale au un polimorfism remarcabil.7 Ele pot aveaă formăă sferică,ă cuă ună
diametru de 80-120 nm4 sauăformăăfilamentoasă , cu o lungime de aproximativ 300 nm.8 Virionii
suntăforma܊iădintr -oănucleocapsidăăhelicoidală,ăavândăgenomulăformatădină8ăsegmente de ARN
monocatenar (ARNss) cu polaritate antimesaj pentru virusurile gripale Aă ܈iă B,ă respectivă 7
segmente de ARN monocatenar cu polaritate antimesaj pentru virusul gripal C.5 La exterior se
găse܈te anvelopaăformatăădinălipide , glicolipideă܈iăglicoproteine,ăp e suprafa܊aăcăreiaăsuntădispuseă
peplomerele – glicoproteine deăsuprafa܊ă , sub for ma unor spiculi cu care virionii seăata܈eazăădeă
celulele receptoare.4,7 Virusurileă gripaleă Aă ܈iă Bă auă douăă glicoproteineă deă suprafa܊ă:ă
hemaglutininaă(HA)ă܈iă neuraminidaza (NA),3 într-un raport de patru la unu,8 iar virusul gripal C

5
prezintăă oă singurăă glicoproteinăă deă suprafa܊ăă numităă HEF (haemagglutinin-esterase-fusion
glycoprotein ),ăcareăcorespundeăfunc܊ională cu HAă܈iăNAădinăvirusurileăgripaleăAă܈iăB.3,8
Fiecareăsegmentăalăgenomuluiăviralăcodificăăsintezaăunorăproteine virale specifice, astfel:
10 proteine pentru virusul gripal A, 11 proteine pentru virusul gripal B, respectiv 9 proteine
pentru virusul gripal C.5 Primele trei segmente de ARN codificăăcomplexulăpolimera zei,3-5 din
care fac parte: PB2 – polimerazaăbazicăăβ,ăPB1ă – polimerazaăbazică 1 ܈iăPA – polimerazaăacidă ,
acestea având rol în sinteza ulterioarăă deă acidă nucleică viral.ă Caă ܈iă roluriă specifice ,5,8 PB2 are
capacitateaădeărecunoa܈tereăaă ARN-ului mesager (ARNm), PB1 areăactivitateaăendonucleazicăă܈iă
pro-apoptoticăăprină proteina PB1- F2 (specific ă virusului gripal A; niciun analog de PB1-F2 nu a
fostădescoperităpentruăvirusurileăgripaleăBă܈iăC ),8 iarăPAăareăactivitateăproteazică.ă
Segmentul patru al ARN-ului viral esteă răspunzătoră deă sintezaă hemaglutinineiă (HA) ,
glicoproteinăă deă suprafa܊ăă cuă rolă înă ata܈areaă virusuluiă laă receptoriiă celulariă ܈iă pătrundereaă înă
celulaăgazdă.3-5 La virusul C acest segment de ARN este responsabil de sinteza glicoproteinei de
suprafa܊aă HEF .3 Al cincilea segm entă deă ARNă codificăă nucleoproteina (NP), careă esteă asociatăă
genomuluiă virală ܈i este componentă structuralăă aă transc riptazei ARN-ului cu rol în reglarea
importur ilorănucleare.ăSegmentulă܈ase al ARN-ului sintetizeazăăceaăde -aădouaăglicoproteinăădeă
suprafa܊ă,ă neuraminidazaă (NA),ă implicatăă înă procesulă deă eliberareă aă noiloră vir ioni din celula
gazdă.4,5 La virsul gripal Că seă observăă absen܊aă dină genomă aă acestui segment.3 Penultimul
segment de AR Nă codificăă douăă proteineă matri ceale, M1ă ܈iă Mβ.3 M1 areă ună rolă esen܊ială înă
asamblareaăvirală,ăcontroleazăăexporturileănucleareădeăARN ܈i prezintăăoăvarietateădeăalteăfunc܊ii,ă
inclusiv asocierea cu ribonucleoproteine (RNP).6 Proteina M2 fo rmeazăă canaleă ioniceă înă
membrana veziculelor de transport care permit trecerea ionilor de H+ dinăcitosolulăceluleiăgazdăă
în interiorul veziculelor. A ceastaă esteă prezentă ܈i în virion iă fiindă necesarăă pentru disocierea
virusuluiă܈iăactivareaăARNăpolimerazei,ăcareănecesită oăconcentra܊ieăcrescutăădeăioniădeăH+, deci
un pHă scăzută pentruă aă deveniă activă.ă Totodatăă pH -ulă acidă asigurată deă Mβă determinăă ܈iă oă
modificareă conforma܊ionalăă la nivelul HA având ca rezultat fuziunea membranei virale cu
membranaăendosomală aăceluleiăgazdă.ăMβăesteă܊intaăamandatinei,ămedicamentăutilizată istoric în
tratamentul gripei.3
UltimulăsegmentădeăARNăsintetizeazăădouăăproteineănestructuraleăNS1ă܈iăNSβ.ăNS1ăesteă
implicatăă înă reglareaă expresieiă geneloră celuleiă gazdăă ܈iă î n reglarea transportului ARNm din
nucleu.ăOăaltăăfunc܊ieăimportantăăaăNS1ăesteădeăaă contracara calea interferonului prin legarea de

6
ARNds care este un inductor major al interferonului. Principaleleă douăă mecanismeă deă ac܊iuneă
anti-interferonăaleăNS1ăconstauăînăblocareaăactivăriiăfactoruluiăreglatorăalăinterferonuluiă (IRF3)
܈i,ărespectiv,ăstopareaăprocesăriiăARNmăînăetapeleăpost -transcriere.9 Virusurile gripale lipsite de
NS1 sunt sensibile la interferon. Proteina NS2, numităă ܈iă proteinăă nuclearăă deă exportă (NEP) ,
interac܊ioneazăăcu proteina M1 ata܈atăădeăRNPăvirusuluiă܈iăinduceătransportulă noului RNP format
dinănucleuăînăcitoplasmă.3,5

1.2 Glicoproteine
Un rol important în patogenia virusurilor gripale oă auă glicoproteineleă deă peă suprafa܊aă
membranară,ă hemaglutinina (HA) ܈iăneuraminidaza (NA). De aceea necesităăoăabordareăseparată.
Datorită existen܊ ei a 16 subtipuri d istincteădeăHAă܈iă9ăsubtipuriădi stincte de NA, virusurile gripale
de tip A au fost divizate în subtipuri. Viru surileă gripaleă Băsuntăseparateăînădouă linii genetice
distincteă (Yamagataă ܈iă Victoria),ă dară careă nuă suntă clasificateă înă subtipuri ,10 hemaglutininaă ܈iă
neuraminidaza din virusurile gripale de tip B neluând denumiri de subt ip,ă deoareceă varia܊iileă
antigenice înăacestăcazăsuntămaiăpu܊inăextinseădecâtălaăvirusulăgripalăA.10,11 La virusul gripal C
acesteă varia܊iiă antigeniceă nuă apară deloc,ă elă prezentândă oă sigură glicoproteinăă deă suprafa܊ă,ă
HEF.8,11
Fiecareă virionă prezintăă întreă 500 -1000 de hemaglutinine (HA), dispuse dif uză peă toatăă
suprafa܊aăanvelopei ,7 deăformăăprismatic -triunghiulară,ă având un diametru de aproximativ 4 nm
܈i 14 nm în lungime.5 HA este sintetizat sub forma unui precursor numit HA0 ce este scindat în
douăă lan܊uriă polipeptidice,ă HA1ă ܈iă HAβ,ă careă rămân legate covalent printr-o legăturăă
disulfidică.11 VirusurileăgripaleăutilizeazăăHAăcaămecanismăprincipalădeăinfectareăaăcelulorăgazdă.ă
Domeniul globular al HA (HA1) mediazăălegareaălaăreceporulădeăacidăsialicădeăpeăcelulaăgazdă,ă
iar domeniul helicoidal al HA (HA2) asigurăă fuziunea între membranele cel ulareă ܈iă virale .2,12
Datele din litera turăă rapoteazăă că,ă înă medie,ă suntă necesareă întreă γă ܈iă 6ă complexeă HAă pentruă
ini܊iereaăprocesuluiădeăfuzionare .13 HAăesteăprincipalaă܊intăădeăneutralizare aăvirusuluiădeăcătreă
anticorpi,ăcareăsuntăindu܈i deăinfec܊ieăsauădeăvaccin are.2
Cea de- aă douaă categorieă deă glicoproteineă deă suprafa܊ă,ă n euraminidazele (NA), sunt
structuriă cuă aspectă deă ciupercă,ă reprezentândă aproximativă 5 -10% din proteinele virale.14
MoleculaăNAăesteăformată dintr- unăsingurălan܊ăpolipeptidic,ăcodificatăăprinăsegmentulăARNă 6. Ea
este fixată înă membranaă virală printr-o serie de aminoacizi hidrofobi situa܊iă lângăă capătulă N –

7
terminal al polipeptidei. Acest aspect esteă diferită fa܊ăă deă hemaglutinină , care este ancorat ăă deă
anvelopă printr- oă secven܊ăă hidrofobăă lângăă capătulă C-terminal.14 NA îndepline܈teă maiă multeă
func܊ii.ăÎnăprimulărând este implicatăăînăprocesulădeăeliberareăaăvirionilorănouăforma܊iădinăcelulaă
gazdă.ă Înă plus, previne agregarea noilor particule virale, stimuleazăă cre܈tereaă număruluiă deă
virioniăinfectan܊iă܈iăfaciliteazăă deplasarea viralăăcătreă noi celuleă܊intă .15 NAăesteăprincipalaă܊intăăaă
medicamentelor antivirale cu activitate asupra virusului gripal, utilizate în prezent. Astfel,
oseltamiviră܈iăzanamivirăsuntăclasifica܊iăcaăinhibitoriădeăNA.ăCaăstructură,ăsuntăanalogiădeăacidă
sialic,ăcareăreprezintăăprincipalulăsubstratulădeălegareăalăNA.ăÎnămomentulăadministrăriiăacestoră
analogiădeăacidăsialic,ăNAăseăleagăăpreferen܊ialălaăace܈tiaăînăloculăsubstratuluiăsăuănatural,ăa cidul
sialic de la nivelul suprafe܊eiăceluleiăeucarioteăsauăaăanv elopei virale. .
Spreă deosebireă deă virusurileă gripaleă Aă ܈iă B,ă virusulă gripală Că exprimăă laă suprafa܊aă
anvelopeiă oă singurăă glicoproteină,ă HEF,ă careă concentreazăă rolurileă îndepliniteă deă HAă ܈ i NA.
DeosebireaămajorăăîntreăacesteătipuriădeăglicoproteineăconstăăînăactivitateaăesterazicăăaăHEFăceă
nuă cliveazăă acidulă sialic,ă ciă hidrolizeazăă grupareaă 9 -O-acetil din acidul 9-O-acetil-N-
acetilneuraminic.3 Deoareceă virusulă gripală Că nuă exprimăă NA,ă inhibitoriiă deă NAă afla܊iă
actualmenteăînăpracticăăînăclinicăănuăsuntăactiviăînătratamentul gripei C.

1.3 Replicare aăviralăă
Replicarea virusului gripal este dependent ă deă existen܊aă uneiă celule gazdă pentru care
prezintăăunăanumitătropism.ăLaăom,ăcelul ele gazdăăpentruăvirusulăgripală sunt localizate la nivelul
tractului respirator ,ăpeăcândălaăpăsări,ăceluleleăgazdăăsuntăreprezentate , în cele mai multe cazuri,
de celulele epiteliale ale tractului digestiv.8,16
Procesulă deă replicareă debuteazăă prină ata܈areaă subunită܊iiă HA1ă laă acidulă sialică dină
componen܊aăreceptoruluiămembranar . Specificitatea interac܊iuniiădintreă HAă܈iăacidulăsialicăesteă
datoratăăconforma܊ieiădiferite a acestuia din urmă, ceărezidă dinălegăturaăstabilităăcuăunărestădeă
galactoz ăădinăstructuraăreceptorului.ăC arbonul 2 al acidului sialic situat terminal se poate lega de
carbonulă γă sauă 6ă ală galactozei,ă formândă astfelă legăturiă α -β,γă sauă α -2,6; acesteă legăturiă diferiteă
asigură configura܊iiă stericeă uniceă pentru acidul sialic.17 Legăturileă α -β,6ă predominăă laă nivelulă
celulelor epiteliale traheale ,ăpeăcândălegăturileăα -β,γăsuntăîntâlniteăînăepiteliulădigestivăalăpăsărilor
܈iă într -ună procentă scăzută laă nivelulă tractuluiă respirato r inferior uman.17 Distribu܊iaă specifică

8
redusă aă legăturiloră α -2,3 la nivelul respirator inferior, la om, explicăă infectivitateaă scăzutăă ܈iă
patogenitateaăcrescutăăînăcazulăinfec܊iilorăcuăanumiteătulpiniădeăvi rus gripal aviar.8
Dupăă ata܈areaă virusuluiă laă celulaă gazdăă prină subunitateaă HA1,ă areă locă internalizareaă
virionuluiăprinăfuziunea,ămediatăădeăsubunitateaăHAβ,ăîntreăanvelopaăviralăă܈iă membrana celulei
܊intă.18 Consecutivăacestuiăprocesăseăformeazăăintracelularăveziculeădeăendocitozăăceăfuzioneazăă
cu componente intracelulare denumite endozomi. pH- ulăscăzută al compartimentului endozomal
joacăă ună rolă esen܊ială înă replicarea virală prină următoareleă mecanisme:ă 1)ă determinăă modificăriă
conforma܊ionaleălaănivelulămoleculeiăHA,ăexpunândă un peptidădeăfuziuneăcareăata܈eazăăanvelopaă
viralăă laă structuraă membranarăă endozomală.ă Areă locă astfelă eliberareaă aciduluiă nucleică virală laă
nivelul citosolului celular; 2) determinăăscădereaăpH -ului în interiorul virionului, prin activitatea
proteineiă canală Mβ;ă astfelă areă locă oă slăbireă aă interac܊iuniloră întreă proteineleă dină interiorulă
virionului,ăpermi܊ândăeliberareaăribonucleoproteinelorăînăcitoplasmă.19
O mareă parteă aă virusuriloră ARNssă cuă polaritateă antimesajă îșiă replicăă genomulă înă
citoplasmă.ă Existăă câtevaă virusuriă deă acestă tipă cumă ară fiă viru surile gripale, Thogotovirus șiă
Bornavirus careă îșiă replicăă ARN -ul la nivel nuclear. Date fiind dimensiunile crescute ale
complexelorădeăRNPvăceădepășescălimitaădeătransportăprinădifuziuneăpasivăălaănivelulănucleului,ă
acesteaă trebuieă săă fieă translocateă activă prină complexulă poruluiă nuclea r (NPC).20 Transportul
RNPvăînăaceastăăetapăăesteămediatădeăsemnaleădeălocalizareănucleară (NLSs) ce sunt recunoscute
de karioferine8,20 (grupă deă proteineă implicateă înă transportulă moleculeloră întreă citoplasmăă șiă
nucleu).
În nucleu, ARN-ul viral cu polaritate negativ ă eă folosită dreptă matriĠăă pentruă sintezaă aă
douăă claseă deă ARNssă cuă polaritateă pozitivă:ă ARNmă șiă ARNă complementară (ARNc).21 ARNm
este o copi eăincompletăăceănecesităăanumiteămodificăriăconformaĠionaleăpentruăcaăcelulaăgazdăăsăă
îlăutilizezeăînăsintezaădeănoiăproteineăvirale.ăARNmărealizeazăăprinăactivitateaăendonucleazicăăa ă
PAă așaă numitulă fenomenă deă “cap -snatching”21 (procesulă prină careă virusulă cliveazăă oă secven܊ăă
scurtăă deă nucleotideă deă laă nivelulă ARN -ului mesager al gazdei, pentru a o folosi pe post de
ini܊iatoră deă transcriere) prină careă ARNmă virală preiaă deă laă ARNmă celulară porĠiuneaă deă “cap”.ă
Aceastăă porĠiuneă esteă sudatăă laă ARNmă virală cuă ajutorulă PB1.ă Așadar,ă fenomenulă deă “cap –
snatching”ăesteăesenĠialăatâtădinăperspectivaăorientăriiăARN -uluiăviralăspreăsintezăăproteicăășiănuă
spreăînglobareaăînănoiăvirioni,ăcâtășiăprinăinhibareaăsintezeiăproteiceăcelulareăprinăpreluareaădeălaă
ARNmăcelularăaăporĠiuniiă“cap”ăceăesteănecesarăînăatașareaădeăribozomi.22 TranscripĠiaăARNăvirală

9
înăARNmăcontinuăăpânăălaăporĠiuneaăoligoUăsituatăălaăaproximativă15ăaminoaciziădeăcapătulă5’ă
ceăfuncĠioneazăăcaăunăsemnalăpentruăpoliadenilareaăcapătuluiăγ’ăaăARNm.23
Fiecareă segmentă ală genomuluiă viral,ă cuă excepĠiaă segmentuluiă 7ă șiă 8ă ceă formeazăă douăă
lanĠuriă ARNm,ă formeazăă câte ună singură lanĠă deă ARNm.21 În total, sunt formate 10ă ARNmă și,ă
dupăă export area ARNm la nivelui citoplasmei, sunt produse 10 proteine.3,8 Loculă deă sintezăă
proteicăăesteăreprezentatădeăribozomiiăatașaĠiăreticulu luiăendoplasmatic,ăiarăloculăîmpachetăriiășiă
al modificărilorăpost -translaĠionaleăesteăaparatulăGolgi.ăÎnăcontinuare,ălaănivelulăporĠiuniiătransăaă
aparatului Golgi proteinele sunt concentrate în vezicule secretorii ce sunt transportate la nivelul
membraneiăceluleiăgazdă.8 UnăfenomenăinteresantăarăputeaăaveaălocălaănivelulăporĠiuniiătransăaă
aparatuluiă Golgiă datorităă pH -uluiă moderată acidă deă laă acestă nivel.ă Acestaă ară constaă înă oă ușoarăă
activareă aă HAă șiă implicită aă proteineiă deă fuziuneă dină componenĠaă acestei a; totuși,ă nuă areă locă
aceastăă activareă dată fiind intervenĠi a proteineiă Mβă ceă neutralizeazăă pH -ulă înă reĠeauaă transă aă
aparatuluiăGolgi.ăAceastăfaptăexprimăășiădeăaceastăădatăăfuncĠiaăimportantăăceăoădeĠineăpr oteinaă
M2 în ansamblul mecanism elorăreplicăriiăvirale.24
Pentruă încetareaă sintezeiă deă ARNmă șiă iniĠiereaă sintezeiă deă ARNcă esteă necesară ună
mecanism de “switch ” careănuăesteăpeădeplinăînĠeles.21 ÎnăcontrastăcuăARNm,ăARNcăesteăunălanĠă
deălungimeăidenticăăcuăceaăaăARNv.ăNuăsuferăăfenomeneleădeă“cap -snatching”ăsauăpoliadenilareă
șiă funcĠioneazăă caă matriĠăă pentruă sintezaă ARNvă progenă prină mediereaă ARNă polimera zei.25
Procesul de export al RNPv nou- formatăprinămembranaănuclearăăesteăoăetapăăcheieăaăreplicăriiă
virale20 pentruăcăă ARN- ulăviralătrebuieăsaăajungăălaănivelulămembraneiăceluleiăgazdăăundeăareălocă
asamblarea virionului gripal.26 Fenom enulădeăexportădebuteazăăcuăexpresiaăuneiăgene ceăcodificăă
proteina matri ceală M1.27 Aceastaă induceă finalizareaă replicăriiă viraleă șiă stimuleazăă formareaă
complexului î ntreănucleoproteineășiăARNădenumităRNP.ăUrmătorulăpasăalăprocesuluiădeăexportăîlă
reprezintăăprocesulădeătrecereăaăRNPvăprinăcomplexulăporuluiănucleară(NPC)ășiătranslocareaăînă
citoplasmă20 sub coordonarea proteinei de export nuclear (NEP) ce este denumi tăă܈i NS2; ultima
component ă necesar ă pentru translocare este subtipul de protein ă G denumit Ran.28 Deăîndatăăceă
ajungeăînăcitoplasmă,ăRNPvăesteăîmpiedicatăsăăreintreăînănucleuăprinămecanismeăceăimplicăăNPășiă
M1.28
RNPvă interacĠioneazăă laă nivelă cit oplasmatic cu proteine virale asociate membranei ce
includăHA,ăNAășiăM1ășiăcareămoduleazăăasamblareaăvirionilorășiăeliberareaălorădinăcelulaăgazdă.ă

10
HAășiăNAăsuntăesenĠialeăpentruăcăăprezintăăsemnaleădeăorientareăapicalăășiăfolosescăcăiă specifice
deăendocitozăășiăpluteălipidiceăpentruătransportulălaănivelulăsuprafeĠeiăcelulare .29
Asamblareaășiăînmugurireaăviralăănecesităăcaătoateăcomponenteleăviraleăsăăfieălocalizateălaă
nivelulă poluluiă apicală ală membraneiă celuleiă gazdă.ă Înă cursulă asamblă rii, componentele virale
formeazăă oă capsidăă completăă cuă conĠinută genomică aă căreiă dimensiun e determinăă mărimeaă
virionilorăeliberaĠiășiăastfelăesteăfacilitatăfenomenulăulteriorădeăînmugurire.ăAcestaăimplicăăetapeleă
deăiniĠiere,ăcreștereășiăeliberareăaăvirion ului.30 Cândăinmugurireaăeăcompletă,ăHAăcontinuăăsăălegeă
virioniiădeăacidulăsialicăsituatălaăsuprafaĠaăcelularăăpânăăcândăparticuleleăsuntăeliberateăactivăprină
intervenĠiaăproteineiăNA.8 ActivitateaăenzimaticăăaăNAăesteăesen܊ială pentru eliberarea virionilor
șiăpentruăinfectivitateădeoareceăînăabsen܊aăsaă virusul ar fi capturat deăacidulăsialicășiăarăformaălargiă
agregate virale.31 Se consider ăă căă NAă contribuie la infectivitateaă viralăă prină descompunereaă
mucineiă dină secreĠiileă tractuluiă respirator,ă permiĠândă astfelă virusuluiă săă penetrezeă epiteliulă
respirator.8
PentruăaăfiăinfecĠioasă,ăoăparticulăăviralăătrebuieăsăăconĠinăăînăgenomăcelăpuĠinăoăcopieădină
fiecare dintre cele 8 segmente de ARN monocatenar. Oăîntrebareăfundamentalăăesteădacăăvirusulă
diferenĠiazăăsegmenteleă sale în timpul procesului de împachetare.32 În acest sens, Compans et al.
auă descrisă procesulă deă împachetareă specificăă ceă constăă înă ansamblareaă individualăă șiă
independentăăaăfiecăruiaădintreăceleă8ăsegmenteăgenomice.ăDovezileăînă favoarea acestui model
provină dină studiereaă conĠinutuluiă particuleloră infecĠioaseă șiă descoperirea unor cantit ăĠiă
echimoleculare din fiecare segment al genomului viral.32

1.4 Reasortare aăvirală
Oăcaracteristicăăfoarteăimportantăăaăvirusuluiăgripalăesteădatăădeăfrecven܊aămodificăriloră
antigeniceăcareăaparăînăstructuraăsa,ăprocesădenumităvaria܊ieăantigenică.ăFenomenulăe xplicăădeăceă
virusurileăgripaleăcontinuăăsăădetermineăepidemiiămajoreădeăboalăăînărândulăoamenilor , în ciuda
faptuluiăcăăinfec܊iaălasăăimunitateăspecifică,ă܈iăînăciudaăexisten܊eiădeăvaccinuriăeficiente .5 Varia܊iaă
antigenicăă implicăă celeă douăă glicoproteineă deă suprafa܊ăă aleă virusului:ă HAă ܈iă NA.ă Modificărileă
antigeniceăaparăcelămaiăfrecventălaăvirusulăgripalăA,ădatorităăposibilită܊ilorămultipleădeăapari܊ieăaă
unor noi combin a܊iiăîntreăceleă1 6 tipuri de HAă܈iă9ă de NA.ăVaria܊iileăantigeniceăpotăsăăducăălaă
modificăriă minoreă întreă hemaglutinineleă ܈iă neuraminidazeleă diferiteloră tulpini,ă fenomenă num it

11
drift antigenic ( „alunecare” antigenică) , sauă laă modificăriă majoreă prin fenomenul de shift
antigen ică(„comutare”ăantigenică).5
Driftulăantigenicăesteăprocesulăprinăcareăaparămuta܊iiăminoreăînăgenom,ăastfelăseăschimbăă
aminoaciziăînăpor܊iunileăantigeniceăaleăglicoproteinelorădeăsuprafa܊ăăHAă܈ i NA ceăconferăă avantaj
de selec ܊ie pentruă tulpinileă virale,ă permi܊ându -leă săă seă sustragăă imunită܊i i pre-existente.33
Tulpinile gripale folosesc acest proce săcaăoăstrategieădeăsupravie܊uireăînăpopula܊ie.7 Fenomenul
deă driftă aă fostă maiă intensă studiată pentruă HAă ܈iă esteă rezultatulă modificăriloră progresiveă aleă
aminoacizilor din unul sau mai multe dintre cele 5 situsuri antigenice majore identificate pe
moleculaădeăHA.ăDeăobicei,ămodificărileăantigeniceăsemnificativeăaparăcândămuta܊iileăauălocăînă
douăăsauămaiămulteăsitusuriăantigen ice ale HA.5,34 Varia܊iiăantigeniceăminoreăpotăsăăaparăă܈iăînă
structura NA, dar acest fenomen nu a fost la fel de mult studiat.5 Acesteănoiătulpiniăsuntăpar܊ială
rezis tenteălaăimunitateaăindusăădeăinfec܊iaăcuătulpiniăanterioareăaleăvirusului.ăDupăămaiămul܊iăaniă
de drift tulpina se poate modificaă suficientă deă multă câtă săă determine încăă oă datăă boalaă laă oă
persoanăăinfectatăăanterior,ăînsăăînăacesteăsitua܊ii boalaăesteădeăobiceiămaiăpu܊inăseverăădinăcauzaă
existen܊eiăuneiăimunită܊iăpar܊ialeălaănouaătulpină.3 Amploarea epidemiilor determinate de drift-ul
antigenică variazăă înă func܊ieă deă capacitateaă deă neutralizareă aă tulpiniloră sezoniereă deă cătreă
anticorpi iă existen܊iă înă popula܊ie . Măsuraă driftuluiă antigenică eă deă obiceiă documentatăă prină
determinareaă secven܊eiă deă nucleotideă corespunzătoareă noiloră varianteă deă HAă ܈iă evaluândă
abilitatea antiserului creat împotriva virusului vechi de a inhiba virusul nou.34 De asemenea,
fenomenulădeădriftăreprezintăă܈iămotivulăpentruăcareăcompozi܊iaăvaccinuluiăgripalătrebuieăsăăfieă
revizuităă înă fiecareă an , fiind actualizatăă pentruă aă ܊ineă pasulă cuă evolu܊iaă antigenicăă aă
virusurilor.34,35 Fenomenulădeădriftăantigenicăaăfostădescrisă܈iăpentruăvirusurileăgripaleăBă܈iăC,ăînă
aceste cazuri existând, de obicei, mai multe linii de virus gripal co-circulante.5,34
Coinfec܊iaă uneiă celuleă gazdăă cuă douăă sauă maiă multeă virusuriă gripaleă Aă diferiteă poateă
conduceălaădescenden܊iăviraliăcareăcon܊inăsegmenteădeăgeneăaleăambelorăvirusuriăparentale.ăDa căă
reasortarea implicăă segm enteleă deă geneă careă codificăă HAă ܈i/sauă NAă apară noiă virusuriă laă careă
popula܊iaă nuă areă imunitate.ă Acestă procesă define܈teă conceptul de shift antigenic.33 A܈adară
schematic, dac ăălaăunămomentădatăînăpopula܊iaăumanăăcirculăăunăvirusăgripalădeăformaăHxNyăînă
urma fenomenului de shift antigenic apare în circul a܊ieăoănouăătulpinăăgripală de forma HzNw.
Atunci când un nou virus gripal este introdus într- oăpopula܊ieăfărăăexperien܊ăăimunologicăăapareă
o pandemie.5 La baza fenomenului de shift antigenic stau 3 mecanisme:7 1)ăreasortareaăgenică;ăβ)ă

12
existen܊aăuneiămariădiversită܊iăgenetice,ăînăprimulărândălaăpăsări,ăcare poate duceălaăstrăbatereaă
barierei de specie a unei tulpini gripale deăorigineăanimalăă܈iăadaptareaăeiălaăom;ăγ)ăre intrarea în
circula ܊ie unei tulpini vechi conservate într-un mod neexplicat, cum s-a întâmplat de exemplu cu
virusulăH1N1ăcareăaădispărutăînă1957ăoădatăăcuăapari܊iaăpandemieiădeăHβNβ,ădarăaăreapărutăbruscă
în 1977 fiind identic cu cel din anii ‘50.ăSeăpresupuneăcăăacestăvirusăaăfostăpăstratăîntr -o stare
congelată,ă posibil, într-un congelator de laborator.3,5

Cap. 2. Epidemiologia gripei
Gripaăesteăoăboalăăinfec܊ioasăăsubapreciată,ăpoateăpentruăcăăesteăoăboalăărecurentăăcuă care
suntemă cuă to܊iiă familiari,ă ܈iă deă laă care , de obicei, ne-am recupera în mod natural.36 Cu toate
acesteaă gripaă esteă asociatăă cuă oă ratăă mare deă morbiditateă ܈iă mortalitate. La baza acestei
caracteristici importante stau mai multe motive printre care: 1) gripa poate prezenta forme severe
deăboală,ăîndeosebiălaăanumiteăcategorii particulareădeăpacien܊i,ăprecumăcopiiiăsubă6ăani,ăfemeileă
însărcinateă(în specialăînăultimulătrimestruădeăsarcină ),ăpacien܊iiăcuăalteăcomorbidită܊i,ăpersoaneleă
vârstnice,ă ܈iă nuă numai; gripa predispune indivizii la infec܊iiă secundare , poten܊ială letale , cu al܊i
agen܊ i patogeni; 3 )ă gripaă sauă suprainfec܊ii le bacteriene pot determina decese înă combina܊ieă cuă
alte boli cronice,ăcumăarăfiăînăprincipalăafec܊iunile cardio-pulmonare cronice.36
Epidemiileădeăgripăăsuntăînregistrateăînăfiecareăan,ădarăamploareaă܈iăseveritateaăacestor a
variazăă foarteă mult . În schimb, la anumite intervale variabileă deă timpă potă săă aparăă pandemiiă
globaleădeăgripă,ăcareăsporescăsemnificativămortalitateaăînărândulăpopula܊iei.11 Clasic, un sezon
deăgripă,ăafecteazăăanualăaproximativă10șădinăpopula܊iaăadultăă܈iăβ0șădinăpopula܊iaăpedi atrică.37
Înăcondi܊iiănormale,ăînăzoneleătemperate,ăexist ăăcâte un sezonădeăgripăăpeăan:ăînăemisferaănordicăă
în lunile decembrie – aprilie,ăiarăînăemisferaăsudicăăînălunileăiunieă – septembrie.37 În contrast, în
regiunileătropicaleă܈iăsub -tropicale,ăsezoaneleădeăgripăănuăsuntăbineădefinite,ăaiciăputândăsăăaparăă
infec܊iiărecurenteăpeătotăparcursulăanului.37,38 Prin urmare, regiunile tropicale ar putea servi drept
rezervoare pentru virusul gripal tot anulă܈iăînămodăclarăesteănevoieădeăoăsupraveghereămaiăintensăă
a acestor zone.38 Cauzaăsezonalită܊iiăgripei, mai ales în perioadele reci ,ăesteăîncăăneclară ,39 de܈iăs –
auăenun܊atănumeroaseăipotezeăasupraăacestuiăas pect: 1) în perioadele reci oamenii sunt în contact
maiăstrânsăuniiăcuăal܊ii,ăprinăfaptulăcăăî܈iăpetrecă majoritateaătimpulăînăspa܊iiăînchise;ăacestăfaptă
favorizeazăă transmitereaă interumană ;39 2) temperaturileă scăzute seă asociazăă cuă oă scădereă aă
umidită܊iiăaerului,ăcareădetermină oăscădereăaăsecre܊ieiădeămucus , împiedicând astfel organismul

13
săăelimine în mod eficient particule le virale;40 3) virusul supr avie܊uie܈teămaiămultăpeăsuprafe܊ e la
tempera turiă maiă reciă ܈iă transmitereaă prină aerosoliă aă virusuluiă esteă maiă mareă înă perioa dele reci
(maiăpu܊inădeă5ă° C), cu o u miditateărelativăscăzută.40 S-aădemonstratăprinăstudiiăcăău miditatea mai
scăzutăă a aerului în timpul iernii pare săăfieăprincipal ul factor facilitant al transmiter ii sezoniere a
gripei în regiunile temperate;41,42 4) seăcredeăcăăvitaminaăDăjoacăăunărolăesen܊ialăînăimunitateaă
fa܊ăădeăvirusulăgripal.ă În 1981, R. Edgar Hope-Simpson a descris o asociere între radia܊ii le solare,
nivelul plasmatic al vitamin ei Dă܈iăsezonalitateaăepidemiilorădeăgripă : în timpul iernii existăăună
deficit de vitamina D ܈i 1,25 (OH) 2 D, un hormon steroid cu efecte p rofundeăasupraăimunită܊iiă
umane,ă astfelă existăă oă predispozi܊ieă crescutăă laă aă dezvoltaă infec܊iiă respiratorii,ă maiă alesă laă
copii.43,44 S-aădemonstratădeăasemenenaăcăăradia܊iileăultravioleteă( fie din surse artificiale, fie din
luminaăsolară)ă reduc inciden܊aăinfec܊iilorăviraleărespiratorii.43
Orice sezon de gripă, peă lângăă morbiditateaă ܈iă mortalitateaă crescută,ă seă asociazăă cu un
impactămajorăsocială܈iăeconomic,ătradusăprin:ăinvaliditateă܈iăabsenteismălaăloculădeămuncăă܈i,ă în
cazulăcopiilor,ădeălaă܈coalăă܈i costuri medicale crescute, atât cele directe, date de spitalizare ܈iă
tratament ,ăcâtă܈iăceleăindirecte: vaccinuri, cercet ăriăînădomeniu etc.45
Este important de discutat la epidemiologia gripei umane despreăexisten܊aărezervoareloră
naturale de virus uriă gripaleălaăpăsăriă܈iămamifere.ăVirusurileă gripaleăaleă păsărilorădeăcurte,ă aleă
mamiferelor domestice, inclusiv cele de la om au evoluat în mod direct sau indirect de la
virusurileăgripaleăaleăpăsărilo r acvatice. S-a demonstrat capacitatea de trecere a barierei de specie
a virusurilor gripale. S- aă observat,ă deă exemplu,ă implicareaă porcineloră înă găzduireaă virusuril or
gripaleădeălaăpăsăriă܈iătransmitereaăulterioarăălaăom.46 În prezent se cunosc numeroase tipuri de
virusuri gripale A rezultate prin combinarea celor 16 subti puriădeăHAă܈iă9ăsub tipuri de NA, toate
variantele date de combinarea acestora fiind întâlnite laăpăsărileăacvaticeăsălbatice. În 2012 au
fostă descoperiteă douăă noiă subtipriă de virusuriă gripaleă H17N10ă ܈iă H18N11,ă izolateă laă lilieci.47
Genomulăviralăaăfostăpusăînăeviden܊ăăprinăsecven܊iereă PCR ܈iăs-aădemonstratăcăăac estea nu sunt
virusuri gripale “adevărate” ܈iăarătrebuiădenumiteăvirusuriă influenza-like.47
Urmă toarele c aracteristiciăepidemiologiceăaleăvirusurilorăgripaleălaăpăsăriă܈iădiferiteăspeciiă
de mamifere suntăesen܊ialeăpentruăîn܊elegereaăimportan܊ ei acestora în patogenia um ană (Figurăă
1):
a)ăPăsărileă acvatice sălbaticeă sunt cel mai mare rezervor de virusuri gripale având toate
combina܊iileăposibileăîntreăsubtipurileădeăHAă܈iăNAă(Hă1 -16 N 1-9). Cuătoateăcăăvirusurileăgripaleă

14
auăfostăizolateălaăpesteă100ădeăspeciiădeăpăsări sălbatice , ordineleăAnseriformesă(ra܊ele,ăgâ܈tele,ă
lebedele)ă ܈iă Charadiiformesă (pescăru܈ii,ă păsărileă limicole)ă suntă celeă maiă importanteă dintreă
acestea.46 La speciile sălbatice , care sunt rezervoare de virusuri, toate subtipurile virusului gripal
suntăslabăpatogene,ăfărăămanifestăriăvizibileădeăboală.ăDouăădintreăceleă16ăsubti puri, H5ă܈iăH7,ă
potăevoluaăînăvirusuriăînaltăpatogene,ădarălaăpăsărileăacvatice sălbatice toate cele 16 subtipuri de
HA apar ca slab patogene.48 Replicareaăviralăă are loc predominant la nivelul tractului intestinal
iar transmiterea se face pe cale fecal- orală,ă în special prin ap aăcontaminatăăcuădejec܊iiădeăpăsări .
UneleăsubtipuriăcumăsuntăHγă܈iăH4,ăseăreplicăă܈iălaăni velul tractului respirator. S-a pusăînăeviden܊ ăă
acestătipădeăreplicareă܈iălaă virusurile gripale H5 – H9.48 Persisten܊aăinfectivită܊iiămateriilorăfecaleăaă
păsărilorăacvaticeădepindeădeătemperaturaă܈iăpH -ulăapei.ăVirusurileăpotărămăneăinfec܊ioaseătimpă
deă4ăzileălaătemperaturiădeăβ8ă°Că܈iămaiămultădeăγ0ădeăzileălaătemperaturiăsubă0ă°C.ăCeaămaiămareă
infectivitate s- a observatălaăunăpHău܈orăbazică(7 .4 – 8. β)ă܈iătemperaturiămaiămiciădeă17ă°C.49,50
Transmiterea între specii a virusurilor gripale de la păsărileă deă apăă sălbaticeă apareă celă maiă
frecvent la păsărileădomestice (se transmit subtipurile H1-H13, N1- N9). Se transmit de asemenea
la mamifere (în special porcine:ă H1N1,ă H5Nβ,ă H9Nβ,ă HγNβ,ă HγNγă ܈iă H4N6)ă ܈iă laă mamif ere
acvatice (H13N2, H13N9, H3N8, H10N7).48,50
b) Păsărileădomestice , în spe cialăra܊eleădomestice,ăcurcanii,ăprepeli܊ele,ăgăinileă܈iăgâ܈tele
sunt frecvent infectate cu virusuri gripale, asociind uneori un important carcater zoonotic.33 În
generalăinfec܊iileăsuntăcuăsubtipuriăvir ale (H1 – H13, N1 – N9) slab patogene.50 Existăăceleădouăă
subtipuri precizate anterior, H5ă܈iăH7,ăînaltăpatogeneăcareăasociazăămortalitateădeăpânăălaă100șă
laăpăsărileădeăcurteăgalinaceeă܈iăsporadicăseăpotărăspândiălaăom , cu mortalitate de 60%.48 Într- o
recenzieăsistematicăădeăliteraturăă publicat ă recent (2016), Lai et. al au raportat unănumărătotalăde
907ă cazuriă deă gripăă aviarăă H5N1ă laă nivelă globală dină 1997ă (primaă raportare)ă pânăă înă β015.51
Adaptareaăvirusurilorălaăpăsărileădomesticeăincludămuta܊iiăînăgeneleăpentruăHAă܈iăNAă܈iăpentruă
proteinele virale din RNP.33 Numai virusurile H5ă܈iăH7ăsuntăcunoscuteăcăăpot dobând iămuta܊iaă
necesară,ă polibazic ă la situsul de clivaj HA, care le face extrem de patogene pentruăpăsări le de
curte.52 Tulpinile H5N1, înalt patogene, au capacitatea de a determina forme asimptomatice de
boalăălaăra܊eleădomesticeăceeaăceăvaăduceălaămen܊inereaăunuiăbazinăzoonoticădeăvirusuriălaăcare ă
omul va fi expus continuu.52,53 Conform lui Joseph et al. păsărileădomesticeăpotătransmiteăinfec܊iaă
la o serie de mamifere, printre care cele mai importante sunt porcii (cu subtipurile prezentate mai
sus)ă܈iăcaiiă(HγN8,ăH7N7).50

15
c) Porciiă constituieă ună elementă cheieă înă epidemiologiaă infec܊ieiă gripale . Ei sunt gazde
doar pentru ună numără limitată deă subtipuriă deă virus uri endemice,ă acesteaă fiindă H1N1,ă HγNβă ܈iă
H1N2.48 Porcine le s-au doved ităaăfiăsusceptibileălaăinfec܊iiăcuătulpiniădeăvirusăgripalăA,ăatâtădeălaă
păsăriăcâtă܈iădeălaăom.ăAceastăăspecieăgazdăăesteăconsideratăăunăprimă“ mixing vessel ”ă(“vas de
amestec” ) sau gazde int ermediare care pot genera tulpini gripale cu poten܊ială pandemică laă
om.33,46 Aceastăă receptivitate duală , fa܊ăădeăvirusurileăgripaleăaviareă܈iăumane , aăfostăasociatăăcuă
prezen܊aăambelorălegătur i acid sialic – galactoză,ăα -β,γă܈iăα -2,6, la nivelul mucoasei epiteliului
traheal al porcului, oferind un mediu propice pentru replica re,ă ܈iă deciă reasortareaă genică , a
acestor virusuri.16,33 Mai mult decât atât, cu cât replicare aă continuă la porci, cu at\ t virusurile
aviareăparăsăăsufereăoăschimbareă în specificitatea lor d eăreceptorăpentruălegăturiăα -2,6.16 Aceste
observa܊iiă sugereazăă celă pu܊ină douăă mecanisme,ă ambeleă dependenteă deă interac܊iunileă HA –
receptor,ă careă ară permiteă porciloră săă serveascăă dreptă gazdeă intermediareă pentruă ob܊inereaă deă
virusuri gripale pandemice. Într- unul,ă virusurileă aviareă ܈iă umaneă s-ar reasorta într- oă manierăă
clasică,ă dândă na܈tereă laă oă tulpinăă hibridă cuă poten܊ ial pandemic. Într-altul, un virus aviar ar
dobândi capacitatea de a se lega în mod eficient la receptorii de pe suprafa܊aăcelulelorăumane,ă
astfelă încâtă săă poatăă fiă transmiseă cuă u܈urin܊ăă laă oă gazdăă umană,ă fărăă oă cerin܊ăă deă recombinareă
genetică.16
d)ă Laă caiă auă fostă identificateă douăă subtipuriă aleă virusuluiă gripală A:ă HγN8ă ܈iă H7N7.ă
Ambeleă suntă agen܊iă patogeniă respiratori .48 De܈iă aă fostă pri mul descoperit (în 1956), în ultimele
deceniiăauăfostăpu܊ineăraportăriădeăinfec܊iiăcuăsubtipulăH7N7.46 Recent, focareădeăgripăăecvinăăauă
fost observate în Africa de Sud, Indiaă܈iăChina.ăAgentulăcauzalăînă focarul din Africa de Sud a fost
identificat ca fiind un virus H3N8. De܈iăcon܊ineăace lea܈i antigene de suprafa܊ă caă܈iăviru sul ecvin
H3N8 descris în anii 1970, caracteristicile sale genetice sunt similare virusurilor aviare, ceea c e
indicăăfaptulăcăă un alt virus H3N8 de la păsăriăaăfostăintrodusărecentălaăcai. Mecanismul prin care
acest virus H γN8ăaăajunsăsăăfieăintrodusălaăspeciileădeăcaiărămâneănecunoscut.ăCuătoateăac estea,
virusurile gripei aviare cu aceas tăă combina܊ieă deă proteine deă suprafa܊ăă (HγN8)ă potă aveaă un
avantajăselectivăfa܊ăăde alte subtipuri, de replicare la cai.46
e) Câiniiă ܈iă pisicileă auă începută săă fieă considerateă rezervoră pentruă virusurileă gripaleă A ,
conform datelor disponibile începând cu 2004.48 Auă fostă decriseă douăă subtipuriă desă întâlnite ,
HγN8,ă întâlnită ܈iă laă cai,ă ܈iă HγNβ , un virus de origine aviar ă adaptată laă câiniă ܈iă maiă alesă laă
pisici.48,50 CuătoateăcăăvirusulăHγNβăîntâlnitălaăcâiniă܈iăpisicăăesteădiferităgenetică܈iăantigenicădeă

16
tulpinileă careă circulăă înă prezentă laă om,ă nuă poateă fiă exclusăă oă posibilăă transmitereă laă popula܊iaă
umană.48 Au fost descrise în 2014 cazuri deăinfec܊ieăaăcâiniloră܈iăpisicilorăcuăvirusulăgripalăînaltă
patogen H5N154,ăiarădinătimpulăpandemieiădinăβ009,ăexistăădoveziăserologiceă܈iăvirusologiceăcareă
auăindicatăinfec܊iaăcâinilorăcuăH1N1.48
f)ăExistăăraportăriăsporadiceădeăizolăriăaleăvirusuluiăgripalăAălaămami fere marine (foci,
balene).ăLaăbaleneăcirculăădouăăsubtipuriăH1γNβă܈iăH1γN9.ăTotădouăă subtipuriăsuntăîntâlniteă܈iălaă
foci,ăH10N7ă܈iăHγN8.50 Au mai fost izolate de- aălungulătimpuluiă܈iăalteăsubtipuri virale,ăaviareă܈iă
umane, laămamifereleămarine,ădarăfărăăsăăseăobserveăo cre܈tereăaănumăruluiădeădeceseăsauăaăunoră
dovezi de stabilire la aceste gazde marine.48

Figurăă 1. Circulația șiădistribuția virusurilorăgripaleăînănaturăă( tradus după Joseph, 201650)
Capacitatea de a de tectaă ܈iă diagnosticaă infec܊iaă gripală aă condusă laă recunoa܈tereaă unuiă
numărămareădeăgazdeă܈iădocumentareaăaănu meroase evenimente de transmitere a virusurilor între
specii, ceea ce a complicat viziunea asupra ecologiei virusului gripal.48

17
Conform datelor Centers for Disease Control and Prevention (CDCP) ,ă înă popula܊iaă
umană, în ultimul deceniu au circulat virusulăgripalăA,ăcuăsubtipurileăH1N1ă܈iăHγNβ ܈iăvirusulă
gripal B. (Tabel 1)

Sezon
A
B A
nesubtipat H1 H3
2006 – 200755 79,3% 20,7% 66,8% 21,08% 12,12%
2007 – 200856 71% 29% – – –
2008 – 2009 – – – – –
2009 – 201057 99,6% 0,4% 26,25% 73,65% 0,1%
2010 – 201158 74% 26% 29% 27% 44%
2011 – 201259 86% 14% 22% 20,3% 57,7%
2012 – 201360 71% 29% 32% 2,7% 65,3%
2013 – 201461 87,4% 12,6% 32,9% 60,6% 6,5%
2014 – 201562 83,5% 16,5% 49,9% 0,2% 49,9%
2015 – 201663 70,8% 29,2% 1,85% 79,2% 18,95%
Tabel 1. Tulpinile circulante de virus gripal 2006 – 2016 ( conform CDCP )

De܈iăseăcunoscăacesteădate,ăincapacitateaădezvoltăriiăunorămăsuriădeăprofilaxieăeficienteă܈iă
apari܊iaăpermanentăăaăepidemiilorădeăgripăăseăexplicăăprinăfenomenulădeădriftăantigenic.ăPentruă
gripă , imunitatea nu este permanent ăădeoareceăprinăevolu܊iaătreptatăăaăvirusuluiăaparămereuănoiă
variante de virus gripal la careăoăpersoanăăesteădeăobiceiăpar܊ialăsensibilă.39
Apari܊iaă unoră noiă subtipuriă deă virusuriă gripale,ă prină fenomenulă deă shiftă antigenic,ă înă
popula܊iaănepregătităăimunologicăduceălaăapari܊iaăunorăpandemii.ăAtunciăcândăapară pandemii le,
numărulă persoaneloră infectateă ܈iă ală deceselor cre܈teă înă modă dramatic.ă Dină anulă 1500 pânăă înă
prezent,ăparăsăăfiăfostăaproximativă14ăpandemiiădeăgripă;ăDină1876ăpânăăînăprezent au existat cu
certitudine 6 pandemii: în 1889, 1918, 1957, 1968, 1977 ,ă ܈i 2009.52,64 Pandemiile nu trebuie
privite ca evenimente unice în timp. T rebuieăavutăînăvedereăexisten܊aăuneiăereăpost -pandemice, de
exemplu în cei aproximativ 100 de ani de la pandemia din 1918, toate virusurile gripale care au
circul at dinăacelămomentăpânăăînăprezent,ăsuntădescenden܊iădirec܊iăaiăvirusuluiădină1918.ăTotodatăă
activitateaădeăgripăăsezonierăăaăfostădetectatăăînămodăcontinuuăînăaceastăăperioadă.52
O maiăbunăăîn܊elegereăaăistorieiănaturaleă aăvirusurilorăgripaleă rezultăădină caracterizarea
succintăăaăpandemiilorăgripaleăcareăauăexistatăînăsecoleleăalăXX -leaă܈iăalăXXI -lea:

18
a) Pandemiaă deă gripăă spaniolăă 1918ă – 1919 este unul dintre evenimentele cu cea mai
ridicatăămortalitateă din istoria omenirii, estimându-se aproximativ 50 de milioane de decese la
nivel global.65 Virusulă gripală responsabilă deă apari܊iaă pandemieiă aă fostă ună virusă aviară H1N1.52
Caracteristicileă cliniceă ܈iă epidemiologiceă aleă pandemieiă auă fostă fărăă precedent : au existat trei
valuri de activitate ale virusului în cursul primului an; majoritatea persoanelor infectate au
decedat prin complica܊iiăpulmonareăsevere;ăgrupulădeăvârstă cel mai grav afectat a fost întreăβ0ă܈iă
40 deăani,ăreprezentândăaproapeăjumătateădinădeceseleădeăgripăăî n timpul pandemiei.52,64
Locul de origine al virusului 1918 nu este cunoscut.52 În jurul anului 1920, virusul a
începutăsăăstabileascăăunămodelădeărecuren܊eăendemiceăsezoniere,ăformăăsubăcareăaăpersistată timp
deă aproapeă 40ă deă ani.ă Atunciă cândă următoareaă pandemieă aă apărută î n 1957, virusul H1N1 a
dispărutădinăcircula܊ieă܈iăaărevenităînă1977,ăprovocândăoănouăăpandemie,ădeăintensitateămaiămică,ă
careăaăafectatăînămodădispropor܊ionatăpersoaneleămaiătiner e de 20 de ani ,ăcareănuăfuseserăăexpuseă
virusuluiăcirculantăpânăăînă1957 . Viru sulăcontinuăăsăăcirculeălaănivelăglobală܈iăastăziăîmpreună cu
virusurile gripale A H3N2 descinse din pandemia din 1968.52
b)ăPandemiaădeăgripăăasiaticăă1957ă – 1958 aăfostădatăădeăunădescendentăalăvirusuluiăH1N 1
din 1918 care a dobândit trei segmente de gene noi: segmentele de gene careăcodificăăceleădouăă
proteine deă suprafa܊ă,ă HAă ܈iă NA,ă auă fostă înlocuiteă cu subtipuriă aviareă asemănătoare:ă Hβ,ă
respectiv N2, iar s egmentulă geneiă careă codificăă polimerazaă PB1ă aă fostă înlocuită cuă ună segmentă
asemănător deăgenăăaviară .52
Pandemia a debutat în Asia de Sud-Est, apoi s-a extins la nivel global, dar rata de
circula܊ieă܈iămortalit atea nu au fost la fel de ridicate ca în cazul pandemiei din 1918. Cele mai
înalte rate de atac în timpul acestei pandemii, 50%, au avut loc la copii cu vârste cuprinse între 5-
19 ani.64 După aproximativ doi ani, virusul a de venităsezonierăendemică܈iăsporadică܈iăaădispă rut în
întregimeălaădistan܊ăădeă11ăani .52 Pânăăînăprezentă(β016 ) nu a revenit.
c) PandemiaădeăgripăăHongăKongă1968ă – 1969 aăfostăcauzatăădeăunănouăvirusăAăHγNβ,ă
prinămodificareaăgenelorăpentruăHAă܈iăPB1 , celelalteă܈aseăsegmenteădeăgene,ăinclusivăsegmentulă
genei NA, au fost identice cu cele ale virusului H2N2 din 1957.52 Răspâ ndirea a început tot din
Asia de Sud-Est ,ăînsăărataădeămortalitateăaăfostămultăscăzută.64 Seăcredeăcăă“blânde܊ea” pandemiei
din 1968 s- aădatoratăconservăriiăNAăcirculanteăanterior,ălaăcareăceaămaiămareăparteăaăpopula܊ieiăaă
prezentat imun itateăpar܊ială . Virusulăcirculăă܈iăacumălaănivelăglobalădeterminândăformeăendemiceă
܈iăsporadiceădeăboală.52

19
d) Pandemia din 1977 – 1978 s- aă datorată reapari܊ieiă virusuluiă H1N1 , care a lipsit din
circula܊ieă timpă deă β0ă deă ani.ă Esteă surprinzătoră faptulă căă virusulă aă dispărută peă contă propriuă înă
1957,ăiarădupăăreapari܊iaăsaăînă1977ăcontinuăăsăăsupravie܊uiascăă܈iăastăzi,ăde܈iăînăpopula܊ieăexistăă
oă imunitateă maiă ridicatăă (imunitateă naturalăă datăă deă infec܊ieă ܈iă imunitateă suplimentarăă deă laă
vaccinareaăanuală).ăSeăpresupuneăcăăreapari܊iaăînă1977ăaăvirusuluiă a rezultat din eliberarea unei
tulpini congelate în anii 1950. Analizele genetice moleculare au confirmat faptul căătulpina din
1977 a fost similar ăăcuătulpinaăH1N1ădinăaniiă1950,ăînătoateăceleă opt segmente de gene.33
e)ă Pandemiaă deă gripăă porcină din 2009, detectatăă pentruă primaă oarăă într -un focar din
Mexic, aă fostă determinatăă deă ună nouă virus gripal, A H1N1, reasortat din trei linii de virusuri
gripaleăporcine.ăSegmenteădeăgeneăpentruăPBβ,ăPB1,ăPA,ăNPă܈iăNSăauăfostăderivateădeălaăunăviru s
porcin triplu reasortat HγNβ,ăcareăî܈iăareăorigineaăînăAmericaădeăNordădeălaămijloculăaniloră1990;ă
segment ulădeăgenăăHAăesteăderivatădinăvirusulăporcinăclasicăH 1N1 care a circulat în America de
Nord de la pandemia din 1918; iar segmenteleădeăgeneăpentruăNAă܈iăMPăauăderivatădintr -un virus
porcin avian- likeăcareăaăcirculatădeălaăsfâr܈itulăaniloră1970ăînăEuropaă܈ i Asia.66
Conform datelor Organiza܊ieiă Mondialeă aă Sănăta܊iiă ( OMS) bazate pe dovezile de
laborator, au fost confirmate 18,500 de decese.67 Dawoodăetăal.ăauăestimatăcăănumărulă deceselor
este cu mult mai mare, circa 201,200 de decese respiratorii (interval 105,700-395, 600)ă܈iă8γ ,800
de decese cardiovasculare (46,000 – 179,900).67 Duggal et al. într- oăanalizăăsistematicăăpublicatăă
recent (2016) au constatată căă rataă mortalită܊iiă înă rândulă adul܊iloră aă fostă deă γ1ș.68 Cuă toateă căă
estimareaămortalită܊iiăpandemiceăaăfostăsimilarăăînămărimeăcuăceaăaăgripeiăsezoniere, a avut loc o
cre܈tereăaămortalită܊iiăînărândulăpersoanelorăsubă65ădeăani .69
Apari܊iaăpandemieiădinăβ009ănuăaăfostăprezisăădeănimeni,ălaăfelăcumăesteăgreuădeăapreciată
cuă exactitateă momentulă apari܊ieă uneiă pandemiiă viitoare.ă Principalele probleme ce ar putea fi
anticipate sunt legate de apari܊iaă uneiă pandemiiă viitoareă cu virusul H5N1, sau o reintrare în
circula ܊ie aă tulpiniiă HβNβ,ă laă care,ă înă momentulă actual,ă popula܊iaă subă 40ă deă aniă nuă areă
imunitate.52

Cap. 3. Taboul clinic al gripei
3.1 Gripa necomplicată
Perioadaă deă incuba܊ieă dupăă contactulă cuă virusul gripal variazăă întreă unaă ܈iă cinciă zileă ܈i
depindeădeădozaăinfectantăă܈iă de statusul imun.* Dupăăaceastăăperioad ă, boala debute azăăbruscă

20
cu simptome sistemice – febrăă ܈i/sauă frisoane,ă cefalee, stareă generalăă alterată,ă fatigabilitate,ă
astenie, inapeten܊ă , mialgii – ܈iăsimptomeăaleătractuluiărespirator superior, în special tuse, dureri
înă gâtă ܈iă congestieă nazală.70,71 Toate aces teaă definescă a܈aă numitulă si ndrom gripal clasic.71
Predominan܊aă simptomeloră sistemiceă esteă oă caracteristicăă majorăă careă distingeă gripaă deă alteă
infec܊iiăviraleăaleătractuluiărespiratorăsuperior.ăSimptomeleărespiratorii,ăde܈iă pot fi prezente de la
început, devin evidente dupăădiminuareaăcelorăsistemice,ălaăaproxima tiv 3 zile de la debut.5
Ceiă maiă buniă predictoriă pentruă gripăă suntă tuseaă ܈iă febra.71,72 Aceastăă combina܊ieă deă
simptome s-a dovedit a avea o valoare predict ivăăpozitivăădeăaproximativă80șăînădiferen܊iereaă
gripeiădeăalteăpatologiiăasemănătoare.ăAstfel,ăînăperioadeleăînăcareăvirusulăgripalăesteăcunoscutăaă
fi prezent într- oăcomunitate,ăunănivelăridicatădeăsuspiciuneăpentruăgripăăesteăjustificatălaăpacien܊iiă
care prezintă tuseă܈iăfebră , cu debut acut.71 Deăasemenea,ăatunciăcândăvirusulăgripalăesteărăspândită
într-oă comunitate,ă inciden܊aă boliloră datorateă altoră virusuriă respiratoriiă tindeă săă scadă,ă iară dină
aceastaăcauză,ăvaloareaăpredictivăăpozitivăăaăsemneloră܈iăsimptomelorăclinice,ăpentruăgripă,ăesteă
înă cre܈tere .70,71 A܈adară f ebra este unul dintre cele mai importante elemente al tabloului clinic.
Tempe raturaă cre܈teă rapidă depă܈indă 38°C, ajungând ocazional la 41°C. Febra este, de obicei,
continuă , în platou, ܈iă scadeă deă laă oă ziă laă alta,ă avândă oă duratăă deă aproximativă γă zile.5 Febra
răspundeălaăadministrareaădeăantitermice,ădarăreapareăulterior,ăformândăa܈a -numităăcurbăătermicăă
“în dromader ”. Într-un studiu recent (2016), Heikkinen et al., au apreciat durata medie a febrei, la
copiiăcuăgripă,ăcaăfiindădeă4ăzileăînăformeleăsevere ܈iădeăγăzileăînăf omele moderate.73 Suzuki et al.,
auă găsită oă corela܊ieă inversă propor܊ionalăă întreă durataă febreiă ܈iă vârstaă copilului ܈iă oă asociereă
pozitivăăîntreătemp eratura m aximăă܈iădurataăfebrei.74
Tuseaăesteăîntâlnităăfrecvent,ăesteăpersistentăă܈iăsupărătoareă܈iăseăpoateăînso܊iădeădisconfor t
substernal.5,11 Ea poate persista 1- βăsăptămâniădupăărezolvareaăpuseuluiăacutădeăgripă.11
Cefaleea ,ă adeseaă supărătoare,ă esteă gen eralizatăă sauă frontală.ă Seă asociazăă cuă dureriă laă
mi܈careaă globiloră oculari,ă uneoriă fotofobieă ܈iă senza܊ieă deă “ardereă aă ochilor”. Mialgiileă implicăă
maiăalesămu܈chiiămembrelorăinferioareă܈iăregiuneaălombosacrată.ăSeăpotăînso܊iăcuăartralgii,ăuneoriă
artrite.5,11
Examenul clinic în g ripaă necomplicatăă nuă esteă unul bogat. Pacientu l poate prezenta
eritem facial ,ăpieleăcaldăă܈iăumedă,ă hiperem ieăoculară,ăcuăsecre܊iiăapoase.ăFrecventăesteăîntâlnită
rinoreea apoasăă܈iămaiărarăobstruc܊ieănazală.ăFaringeleăesteăhiperemic,ăfărăădepoziteăpultacee . La
copiiă܈iăadolescen܊iăfrecventăseăpoateăobservaăprezen܊aăadenopatiilorălaterocervicale.ăExamenulă

21
pulmonarăesteăsărac înăabsen܊aăcomplica܊iilor.ăSeăpotădecelaăprezen܊aă r honchusuriloră܈iărareoriă
prezen܊aăunorăzoneălocalizateăcuăraluriăpulmonare.ăExisten܊ a dispneei, cianozei, a ralurilor sunt
semne de consolidare, sugestive pentru complica܊iil e pulmonare.5,11
Forma clinic ăăvariazăăfoarteămultăînăfunc܊ieădeăvârstaăpacientului. Sindromul gripal clasic,
descrisă anterior,ă esteă întâlnită frecventă laă adolescen܊iă ܈iă adul܊iiă tineri .70 Copii mici nu au
capacitatea de a exprima anumite simptome, de aceea elementele alarmanteăpentruăpărin܊iăsunt
febra (uneori ca unic simptom), tusea ܈iărinoree a. Ocazional copiii potăprezentaăvărsăturiă܈i/ sau
diaree sugerând o gastroenterită asociatăăinfec܊ieiă gripale, patogeneza fiind neclară în acest caz.
Copiii mici pot prezenta, de asemenea, convulsii (infec܊iileăgripaleăauăfostăasociateăcuăoăinciden܊ăă
mai mare de convulsii febrile decât infec܊iileă cuă adenovirusă sauă cu virusu ri paragripale),75
iritabilitateă܈iăfotofobie,ăsugerândăoămeningită.ă Mai mult decât atât, mul܊iăcopiiăsuntăspitaliza܊iă
frecventăpentruăcomplica܊iiăaleăinfec܊ieiăcuăvirusulăgripal,ăînăspe cial pne umonieăvirală/bacterianăă
sau crup (laringotra heobron܈ită).70,76
Unele persoanele cu vârstă înaintată , peste 65 de ani, potăsăănuăacuzeăsimptom e sistemice
aleă virusuluiă gripal,ă laă felă caă ܈iă copii mici. Tabloul clinic în acest caz este dominat de
fatigabil itateăcrescută,ăconfuzie,ăanorexie ܈iătuseă܈i/sauăfebrăăinexplicabile.ăComplica܊iile,ăcumăară
fi pne umoniaă bacteriană,ă exacerbareaă boliiă pulmonare obstructi veă croniceă ܈iă agravareaă
insuficien܊eiă cardiaceă congestiveă cronice sunt frecvent eă ܈iă sunt adesea elementele care îi
determin ăăsăăse prezinte la spital.70
Adul܊iiă deă vârstăă medie , 45-64 de ani, seă încadreazăă într -ună grupă deă tranzi܊ie.ă Tabloul
clinic asociază , peălângăăsindromulăgripalăclasic , diverseămanifestăriă determinate de complica܊ii,ă
înăfunc܊ieădeă factorii de risc ai fiecăruia.70
Infec܊iaăcuăvirusăgripalăaviară(H5N1)ălaăomăareăunătablouăclinicădominatădeăfebră,ătuseă܈iă
dispnee. Sunt întâlnite frecvent, la copiiă ܈iă adul܊iă deopotrivă,ă manifestărileă gastrointestinale,ă
precum diareea ,ăvărsăturileă܈iă dureri leăabdominale.ăMaiăpu܊inăfrecventeăsuntăsimptomeleădeătractă
respirator superior, mialgiile, cefaleea ,ăconvulsiileă܈iăconjunctivita.77
În concl uzie,ăînăgripaăfărăăcomplica܊ii, boalaăacutăăareăoărezolu܊ ie în circa 3-5 zile.11 La
copiii mici aceasta se r ezolvăă înă 5 -8 zile.76 Anumite simptome precum tusea, astenia,
fatigabilitatea,ăpotăsăăpersisteăîncăă1 -βăsăptămâniă܈iăpotăcreaăunădisconfortăpentruăpacient.11

22
3.2 Complicații
Majoritateaăpersoanelorăcareăsuntăinfectateăcuăvirusăgripalădezvoltăăformeău܈oareădeăboalăă
careă nuă necesităă spitalizare.ă Existăă anumiteă categoriiă deă pacien܊i care au un risc înalt de a
dezvolta complica܊ii,ăceăcrescărataădeăspitalizareă܈iămortalitatea.ăPrintreăacesteaăseănumără:78
1)ăCopiiiăcuăvârstaămaiămicăădeă5ăani,ădarămaiăalesăcopiiiăcuăvârstaăsubăβăani;
2) Adu l܊ii cu vârsta peste 65 de ani;
γ)ăFemeileăgravideă܈iăfemeileăpânăălaădouăăsăptămâniădupăăna܈tere;
4)ăPersoaneleăinstitu܊ionalizateădinăcămine,ăazile,ăetc.;
5) Persoanele cu anumite afe c܊iuniămedicaleăcroniceă( Tabel 2);
Tulburăriăneurologice
Paralizieăcerebrală
Epilepsieă(tulburăriăconvulsive)
Accident vascular cerebral
Retard mintal
Distrofieămusculară
Leziuniăaleămăduveiăspinării
Boli pulmonare cronice
Astmăbron܈ic
Boal ă pulmonarăăobstructivăăcronicăă– BPOC
Fibrozăăchistică
Boli cardiovasculare cronice
Tulburăriăhematologice
Anemie
Siclemie
Tulburăriăendocrine,ădiabetăzaharat
Tulburăriărenale
Tulburăriămetabolice
Boli reumatologice
Imunosupresie
HIV / SIDA
Tratament cronic cu glucocorticoizi
Neoplasme
Obezitate gradul III
Persoaneăsubă19ăaniăcuătratamentăcronicăcuăaspirină
Tabel 2. Afecțiuniămedicaleăceăpredispunălaăcomplicațiiăaleăinfecțieiăgripale70,78

23
Gripa poate determina decesul unei persoane în trei moduri: i nfec܊iaă viralăă primară , în
sine, poate fi suficient deă virulentăă pentruă aă fiă fatală , moartea poate rezulta dintr- oă infec܊ieă
bacterianăă secundară sau boala viral ă poate suprasolicita sarcina fiziologic ă la o persoan ă cu
afec܊iuniă cronice ( Tabel 2 ), astfel încâtăseăaflă înăimposibilitateaădeăaăsupravie܊ui .79

3.2.1 Complicațiiăextrapulmonare
Complica܊iileăextrapulmonareăaleăgripeiăaparăcaăurmareăaă efectelor directe sau indirecte
exercitate de virus asupra altor sisteme ale organismului.80
Miozita este o prim ă complica܊ieăaăcăreiăasociereăcuăinfec܊iaăgripalăăesteăbineădemonstratăă
încăă dină 1957,ă dară patogenezaă esteă incompletă elucidată .81 Cuă toateă căă mialgiileă suntă foarteă
frecvente înăgripă,ăadevărat a miozităăesteăîntâlnităămaiărar.11 Miozitaăaăfostăasociatăăcuăinfec܊iaăcuă
virus gripal atât Aăcâtă܈iăB.ă Eaăafecteazăămaiăfrecventăcopii,ăavândăoăpredominan܊ăămasculinăădeă
2:1.82 Clinică pacien܊ii acuzăă sensibilitateă laă nivelulă musculaturiiă afecta te, au mersul dificil ,
܈chiopătat,ăiarăcopiiărefuzăădeăceleămaiămulteăoriăsăămeargă.81 Severitatea mial giiloră܈iăaămiozitei
seăcoreleazăăcuăseveritateaăsimptomelorăre spiratorii ܈iăcuătitrulăviral . În ser creatinkinazele sunt
multăcrescute,ădarăpacien܊iiădezvoltăă relativ rar (în 3% din cazuri) rabdomioliză,ămioglobinurieă܈i
insuficien܊ăărenală.81 Durata medie de recuperare este de aproximativ 3 zile.82
Sindromul Reye a fost descris în 1963, iar patogenia sa cuprindeădouăă elemente majore,
܈iă anume encefalopatia acutăă ܈iă steatoz a hepaticăă sauă cre܈tereaă deă celă pu܊ină treiă oriă aă
transaminazeloră܈iăaăamoniemiei.80 Sindromul a fost descris în special la copiii cu vâ rstaăîntreă5ă܈iă
14 ani, fiind asociat cu administrareaădeăaspirinăăînăinfec܊iaăcuăvirus ul gripal,ădară܈iăcuăvirusulă
varicelo-zosterian,80,81 înă specială laă copiiă sauă laă adul܊iă tineri. Dină punctă deă vedereă clinic,ă dupăă
prodromul vir al,ăsindromulăReyeăevolueazăă progresiv, în cinciăstadii.ăEvolu܊iaăseăpoateăopriăînă
oriceă etapăă ܈iă pacientulă seă poateă recupera.ă Stadiulă final,ă ală cincilea,ă esteă ireversibil.ă Boala
debuteazăăcuăvărsături,ăiritabilitateă܈iăletargie,ăapoiăcopilulădevineăstupuros,ăcomatos,ăadoptândăoă
pozi܊ieădeădecereb rare, iar în stadiul final se ins taleazăăcomaăprofundă,ăcuăpierdereaăabilită܊iiădeăaă
respira spontan.81 Înă plusă fa܊ăă deă infec܊iaă gri palăă acută,ă existăă doveziă epidemiologiceă ceă
demonstreazăă oă asociereă întreă administrareaă deă aspirinăă (acidă acetil -salicilic)ă înă gripăă ܈iă
dezvoltareaăsindromuluiăReye.ăMecanismeleăfiziopatogeniceănuăsuntăbineăîn܊elese.ăCertăesteăcăă
interzicereaă administrăriiă aspirineiă înă gripăă aă scăzută semnificativă inciden܊aă sindromuluiă Reye.ă

24
TotodatăăsuntăcitateăcazuriădeăsindromăReyeălaă copiii la care s- aăadministratăaspirinăăînăabsen܊aă
infec܊ieiăgripale.81,83
Encefalopatiaă cuă sauă fărăă crize convulsive pareă săă fieă cea mai frecvent ă complica܊ieă
neurologicăăasociatăăgripei.81 În scopuri epidemiologice, encefalopatia dinăgripăăesteădefinităăcaă
tulburareăaăstăriiămentaleăsauădeăpersonalitateăcuăduratăămaiămareădeăβ4ădeăoreă܈iăcareăapareăîn ă
termen de 5 zile de la debutul gripei ( confirmatăă deă laborator ).84 În câteva ore sau zile,
encefalopatia se poate agrava ajungândă pânăă laă comă.ă Uniiă pacien܊iă potă dezvolta semne
neurologice focale, c umă ară fiă hemipareză,ă afazie,ă torticolisă ܈iă opistotonus.85 Crize convulsive
par܊iale , generalizate sau complexe apar la aproximativ jumătateă dintreă pacien܊i .81 Majoritatea
celoră cuăencefalopatieăsecundarăă gripeiă au un prognostic bun, dar p ânăălaăγ0șăpotă rămâneăcuă
secheleă neurologiceă (întârziereaă dezvoltării,ă scădereaă capacită܊iiă cognitive,ă disartrie,ă ataxie,ă
epilepsie).85 Oă formăă severăă întâlnităă esteă encefalopatiaă necrozantăă acută,ă întâlnităă maiă alesă laă
copiiăsubă6ăani.ăEvolu܊iaăesteărapidăăspreăcomăăprofundă,ăfiindănecesarăăventila܊iaămecanică.81
Alteăcomplica܊iiăaleăsistemuluiănervosăcentral,ăprecumăsindromulăGuillain -Barré, mielita
transversă,ă encefalitaă letargică,ă Parkinsonulă postencefalitică auă fostă raportate,ă dară inciden܊aă loră
esteăfoarteăredusă.81
Compl ica܊ii le psihiatriceădupăăinfec܊ia cu virusul gripal sunt controversate, de exemplu o
serie de studii au raportat oăcre܈tereăaăratei de schizofrenie la copiii născu܊iădinămameăcareăauă
dezvoltatăgripăăînăalădoileaătrimestruădeăsarcină.80
Gripaă exacerbeazăă frecventă pro bleme cardiace cronice ,ă cumă ară fiă insuficien܊aă cardiacăă
congest ivăă܈iăboalăăcardiacăăischemică. Complica܊ii le cardiace directe sunt consi derateămaiăpu܊ină
frecvente ,ă însăă a u fost descrise cazuri de pericardită ܈iă miocardită .80 Clinic acestea se
caracterizeazăă prină dureriă înă pieptă ܈iă dispnee.ă Totu܈iă esteă greuă deă diferen܊iată dacăă existăă oă
complica܊ieădirectăăsauăsimptomatologiaăesteădatăădeădecompensareaăuneiăpatologiiădeăfond.ăDeă
aceeaă suntă necesareă investiga܊iiă suplimentare,ă ecocardiografie,ă electrocardiogramă,ă etc.81 S-a
observată căă înă timpulă sezoaneloră deă gripăă inciden܊aă infarctuluiă miocardic,ă dară ܈iă recidivaă
insuficien܊eiăcardiaceăcongestiveăsuntăînăcre܈tere.80,81
Peălângăăprincipaleleăcomplica܊iiăexpuseăanterior,ăgripaăsuprapusăăoricăreiăalteăpatologi i
pre-existente (Tabel 2) poateăsăăducăălaădecompensareaăacesteia.ăAstfelăareălocăoăcre܈tereăaărateiă
mortalită܊iiăasociat e gripei.

25
3.2.2 Complicațiiăpulmonare
Complica܊iileăpulmonareăaleă gripeiăsuntă celeămaiă frecventeă܈iăinclud:ăpneumonia virală
primară,ă pneumonia bacterianăă secundară,ă pneumoniaă mixtă viralăă ܈iă bacteriană , pneumonia
cauzatăă deă agen܊iă patogeniă neobi܈nui܊iă sauă laă paciențiă imunosupresați ܈i exacerbarea bolilor
pulmonare cronice.80
Pneumoniaă viralăă primarăă esteă oă complica܊ieă severăă ܈iă frecventăă aă gripei.ă În acest caz
tabloul clinic clasic datădeăinfec܊iaăgripalăănuăseăremite . Stareaăgeneralăăseăaltereazăăprogresivă
pacientul asociindădispneeă܈iăcianoză.ăEvolu܊iaăpoateăsăăducăăpânăălaăinsuficien܊ă respiratorie.11,80
Examenulă fizică eviden܊iazăă prezen܊aă raluriloră difuzeă laă nivelă pulmonar. Absen܊aă leucocitozei ,
examenele bacteriologice negative ܈iăculturileăviraleăcuătitruăcrescutădeăvirusăgripal (efectuate în
principal în cadrul studiilor de cercetare) sus܊ină etiologia viralăă aă pneumoniei.ă Deă asemenea,ă
examenulă radiologică pulmonară relevă infiltrate intersti܊iale difuze, care imit ă congestia
pulmonară.80 Examenulă histopatologică includeă modificăriă inflamatoriiă intersti܊iale,ă bron܈ ită
necroza ntă,ămembraneăhialine,ăhemoragii intraalveolare ܈iăedem .80
Pneumoniaăbacterianăăsecundarăăinfec܊ieiăgripaleăesteăgeneratăădeăachizi܊i a unei bacterii
noi sau de transformarea unei bacterii existente la nivelul organismului din agent comensal în
agent patogen.86 Ceiă maiă incrimina܊i agen܊iă patogeni sunt Streptococcus pneumoniae ,
Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae ܈i ocazional alte bacterii Gram negative.80 Cel
maiă adeseaă pneumoniaă bacterianăă secundarăă apareă laă persoaneleă înă vârstăă sauă laă ceiă cuă boliă
cronice, pulmonare, cardiace, metabolice sau de alte cauze.5 Sindromul gripal clasic este urmat
de o rezolu܊ ie a simptomelor, iar ulterior la 2-4 zile apare o recuren܊ăă aă febrei, înso܊ităă de
dispnee,ă tuseă productivă cuă sputăă purulentă ܈i eviden܊iereaă consolidă rii pulmonare atât la
examenu lăfizicăcâtă܈iă la cel radiologic.80 Pacien܊iiăcuăpneumonieăbacterianăăsecundarăărăspundă
bineălaăterapiaăantibioticăădacăăaceastaăesteăinstituităăprecoce.11
Au fost raportate mai multe cazuri de pne umonieăsecundară , cauzate de microorganisme
maiă pu܊ină frecvente.ă Acesteaă includă Aspergillus spp., Chlamydia pneumoniae , streptococul ȕ-
hemolitic ܈i Legionella pneumophila .80
Pneumoniaă mixtăă viralăă ܈iă bacteriană esteă întâlnităă foarteă frecvent.ă Pacien܊iiă prezintă
caracteristici leă cliniceădeăpneumonieăprimarăă܈iăsecundară:ăfieăoăevolu܊ieă lentăăprogresivăăspreă
agravare, fie o ameliorareă tranzitorie,ă urmatăă deă exacerb areaă clinică.ă Zoneleă deă condensareă

26
pulmonarăă ܈iă infiltra tul intersti܊ială nuă auă oă distribu܊ieă uniformăă înă plâmână ܈iă nu sunt foarte
răspândite.ăPacien܊iiărăspundălaă tratament antibiotic.11
Pneumonia,ă primarăă sauă secundară,ă esteă ună inductoră importantă ală mortalită܊iiă în timpul
sezoanelorădeăgripă.ăDe oareceăesteădificilăsăăseăfacăădistinc܊iaăîntreădeceseleăcauzateădeăinfec܊iaă
gripalăăprimarăă܈iăpneumoniaăbacterianăăsecundară,ăs -aăintrodusăno܊iuneaăde mortalitateădatoratăă
gripeiă ܈iă pneumonieiă (P &I) care include ambele cauze. Aceast ăă măsurăă nuă includeă decese le
atribuite altor cauze, cum ar fi exacerbarea unei boli cronice pe seama infec܊ie i virale.79
Alteă complica܊iiă pulmonareă asociateă cuă gripaă suntă datorateă agravăriiă boliiă pulmonareă
obstruct iveăcronice,ăexacerbăriiăbron܈iteiăcroniceă܈iăastmului.ăLaăcopii,ăinfec܊iaăgripalăăseăpoateă
prezenta sub form ăăde crup.11 De asemenea tot la copii sunt întâlnite frecvent sinuzita sau otita
medieăasociatăă cuă gripa.11,79 Acestea pot fi de origine viral ă87 sau bacteriană,ăcelămaiăfrecventă
fiind determinate de Streptococcus pneumoniae , careăcolonizeazăănazofaringeleălaăpesteă60șădină
copii,79 ܈iăaăcăruiătranzi܊ieădintreăcomensalăspreăpatogenăesteăfacilitatăădeăprezen܊aăuneiăinfec܊iiă
concomitente sau antecedente cu virusul gripal.87

Cap. 4. Diagnosticulășiămonitorizareaăgripeiă – explorăriădeălaboratorășiăimagistică
Diagnosticul exclusiv clinică ܈iă epidemiologic poate supraestimata numărulă real al
cazurilor deăgripă , confirmate de laborator.ăEsteănecesarăăconfirmareaăsuspiciuniiădeăgripăăprintr –
oămetodăăstandardizatăădeădiagnostic,ăpentruăaăpermiteăluare a unei decizii terapeutice bazate pe
dovezi.88 Totu܈i, orientareaădiagnosticulăclinicăpeăbazaăsemneloră܈iăsimptomelorăesteăutilă pentru
identificareaă celoră careă ară puteaă beneficiaă deă tratamentă antivirală precoceă ܈iă furnizareaă deă
informa܊iiăvaloroaseăpentruăsupraveghere .89
Testele de diagnosticare disponibile pentru grip ă includă culturaă virală (efectuatăă
actualmenteăînăprincipalăînăstudiiădeăcercetare,ămaiărarăutilizatăăînăclinică) , serologia (cu rezultate
ob܊inuteătardiv,ădeămulteăoriădupăăvindecare),ătestareaărapidăăpentruădetec܊iaăde antigene specifice
pentru virusul gripal A sau B ,ăreac܊iaădeăpolimerizareăînălan܊ă prin revers-transcriere (RT-PCR –
utilă ܈iă dină considerenteă epidemiologice,ă pentruă stabilireaă subtipului viral), testele de
imunofluoresce n܊ăă (rară utilizateă înă clinică)ă ܈iă testeleă moleculareă rapide.ă Sensibilitateaă ܈iă
specificitateaăoricăruiătestăpentruăgripăăpoateăvariaăînăfunc܊ieădeălaboratorulăcareăefectueazăătestul,ă
tipul de test utilizat, timpul de la debutul bolii la momentul recoltării probei,ăprecumă܈iătipulădeă
probă testat.90

27
Recoltarea probelor pentru diagnosticul de laborator se poate face prin exsudat nazal sau
faringian, aspirat nazofaringian, lavaj traheobron܈ică܈iă colectarea sputei. Exsudateleăseărecoltezăă
cu tampone sterile de la nivelul cornetului nazal inferior, pentru celă nazală ܈iă deă laă nivelulă
pereteluiă posterioră ܈iă laterală ală orofaringelui,ă pentruă celă faringian. Aspiratul nazofaringian se
ob܊ine prină spălareaă cuă seră fiziologică aă cavită܊iiă nazaleă ܈iă apoiă aspirareaă secre܊iilor.ă Lavajul
traheobron܈ ic seăpoateăfaceădoarăprinăbronhoscopieăînăcondi܊iiăspecialeădeăcă tre personal calificat.
Sputaătrebuieărecoltatăăînărecipienteăspecialeă܈iătransportatăăcâtămaiărepedeălaălaborator.ă Pentru a
măriăsan܈ a de izolare aăvirusuluiăseărecomandăăca probele săăse recolteaze în primele 72 ore de la
debutulăinfec܊i ei.*
Cultur aăviralăă are o serie de avantaje spre deosebire de testele rapide de diagnostic. Ea
esteă esen܊ialăă pentruă determina rea subtipurilor gripale de tip Aă ܈iă tulpiniloră deă virusă gripală Bă
responsabile de boal ă,ă precumă ܈iă pentruă supraveghereaă unoră noiă tulpini,ă careă ară puteaă săă fieă
inclus eăînăvaccinulăgripalăpentruăanulăurmător.ăÎnătimpulăfocarelorădeăboliăasemănătoareăgripei,ă
culturaăviralăăpoateăajutaălaăidentificareaăaltorăcauzeădeăboală.ăInforma܊iileăob܊inuteăprinăculturaă
viralăă ajutăă laă ghidareaă deciziiloră privindă tratamentulă antivirală ܈iă suntă necesareă pentruă aă
monitorizaă apari܊iaă rezisten܊eiă antiviraleă ܈iă apari܊iaă unoră noiă virusuriă gripaleă Aă careă ară puteaă
constituiăoăamenin܊areădeăpandemie.90 Inocularea probelor pentruăob܊inereaăculturiiăviraleăseăfaceă
peăculturiădeăceluleădeărinichiădeămaimu܊ăăRhesusăsauăculturiădeăceluleădeărinichiădeăcâineăMadin –
Darby.ă Maiă pu܊ină frecventă seă potă folosiă pentruă izolareaă virusuluiă ouăleă embrionateă deă găină.5
Izolareaăvirusuluiăseăeviden܊iazăăprinăhemadsorb܊ieăcuăeritrociteădeăcobai.ă Hem adsorb܊iaărezultăă
dină încorporareaă înă membranaă plasmaticăă celulară a HA virale. Hematiile adsorbite specific
rozetează la periferia celulelor infectate.*
Testele rapide de diagnosticare a gripei (RIDT) sunt cele mai utilizate metode de
diagnostic.ăEleăseăbazeazăăpeădetectareaăimunologicăăaăantigen elor virale înăsecre܊iileărespiratorii,ă
utilizând dispozitive optice sau dipstick-uri, care în urma reac ܊iei cu anticorp ii specifici
preîncărca܊iă suferă o schimbare de culoare.5 Existăă maiă multeă tipuriă deă RIDT,ă uneleă recunoscă
doarăvirusulăgripalăA,ăalteleărecunoscăatâtăvirusulăgripalăA,ăcâtă܈iăB,ădarănuăfacădistinc܊ieăîntreăele,ă
iară uneleă reu܈escă săă facăă aceastăă diferen܊iere . Niciunul dintre RIDT nu poate diferen܊iaă
subtipurile d e virus gripal A.90 Timpul scurt necesarăpânăălaăob܊in erea rezultatelor (aproximativ
20 de minute),ă simplitateaă relativăă deă utilizare,ă precumă ܈iă costuri le reduse fac din RIDT un
instrumentă deă diagnosticareă atrăgătoră înă ciudaă existen܊eiă maiă multoră tehniciă avansate de

28
diagnostic.91 Cu toate acestea sensibilitatea acestor testeăesteădestulădeăscăzută,ăîntreă40 -60%. În
schimbă specificitateaă ܈iă valoareaă predictivăă pozitivăă e ste foarte mare,ă aproapeă deă 99ș,ă a܈adară
posibilitateaăunuiărezultatăfalsăpozitivăesteăfoarteămică , pe când un rezultat negativ al RIDT la
pacien܊iiăcuăsimptomeădeăinfec܊ieărespiratorieăacută,ănuăexcludeăgripa.91 De aceea medicii trebuie
săă iaă înă considerareă confirmarea testelor negative cu RT-P CR,ă culturăă viralăă sauă prină alteă
mijloace atunci când nivelul de suspiciune clinico- epidemiologică este mare.90 Trebuie avut în
vedereăfaptulăcăăsensibilitateaă܈iăspecificitateaăRIDTădepindeădeătipulă܈iăsubtipulăviru sului gripal,
de vârsta pacientului, de ziuaădeărecoltareăaăprobeiădeălaădebutulăbolii,ă܈iădeătipulăspecimenuluiă
recoltat (nazal, faringian, etc.).91,92
Tehniciă moleculareă deă detec܊ieă a ARN-ului viral prin RT-PCR au fost dezvoltate de- a
lungul timpului .ă Acesteaă auă oă sensbilitateă ܈iă o specificitateă înaltă.ă Spreă deosebireă deă culturaă
virală,ă rataă deă detec܊ieă esteă cuă β -13% mai mare93 ܈iă esteă posibilăă detectareaă virusuriloră laă oă
perioadăămaiălungăădeătimpădupăărecoltareaăprobelor.ăTestareaăprinăPCRăpresupuneămaiădegrabăă
o stabilitate a ARN- uluiă virală ܈iă nuă urmăre܈teă viabilitateaă virionilor.94 De܈iă a u numeroase
avantaje , tehnicile PCR su ntă utilizateă doară înă cazurileă înă careă esteă necesarăă confirmare a unor
rezultateăob܊inuteăprinăalteătehnici,ăseădore܈teăsupraveghereaăepidemiologicăăaăsubtipurilorăviraleă
circulante, sau în scopuri de cercetare. Acestă lucruă seă datoreazăă timpuluiă mareă deă lucruă ܈iă
exigen܊elorătehniceă܈iălaborioaseădeăutilizareăaăechipamentelorăPCR.5
Testeleă serologice,ă cumă ară fiă fixareaă complementuluiă ܈iă heamglutinoinhibarea,ă suntă
utilizateă pentruă aă stabiliă retrospectivă diagnosticulă deă infec܊ieă gripală.ă Deoareceă majoritateaă
personelor au în antecedente expuneri la virusurile gripale, pentru diagnosticul serologic sunt
necesareă recoltareaă aă minimă douăă probeă deă ser:ă unaă înă fazăă acutăă ܈iă altaă înă perioadaă de ă
convalescen܊ăă laă β -γă săptămăni.ă Diagnosticul pozitiv se pune prin observarea unei cre܈teriă
semnificative (de peste 4 ori) a titrului de anticopri specificiăantiviraliăîntreăceleădouăăprobe. *
Peălângăăsuspiciuneaăclinicăăconfirmatăădeătesteleădeădiagnostic , foarte importante, mai
alesăînămonitorizareaăgripei,ăsuntăexameneleăparacliniceădeălaboratoră܈iăimagistice.
Înă gripaă necomplicatăă hemogramaă ܈iă biochimiaă nuă auă modificăriă specificeă ܈iă
semnificative.ăPoateăsăăapară,ăcaăînăoriceăinfec܊ieăvirală,ăoău܈oarăăleucopenieăcuălimfopen ie. Într-
un studiu recent (2016) s- aăarătatăcăăpacien܊iiăcuăinfec܊iiărespiratoriiăacuteădeătipăinfluenza -like
careăasociază o valoare a CRPă(proteinăăCăreactivă)ămaiămareădeă5 mg/Lăauă܈anseădeă60ădeăoriă
maiă mariă deă aă aveaă infec܊ieă cuă virusă gripală fa܊ăă deă al܊iă agen܊iă virali.95 Din punct de vedere

29
radiologicănuăaparămodificăriăsugestive pentruăgripaănecomplicată.ă Semnele de consolidare sau
accentuareăintersti܊ialăăorienteazăăspreăapari܊iaăcomplica܊iilorăpulmonare.11
Investiga܊iileă imagisticeă ܈iă deă laboratoră seă modificăă specifică înă cazulă apari܊ieiă
complica܊iiloră gripei.ă Pneumoniaă trebuieă luatăă înă considerareă laă pacien܊iiă careă asociazăă
leucoci toză,ă scădereaă hemoglobineiă ܈iă nivele superioare de CRP.96 În cazul pneumoniei
bacterieneăsecundareăleucocitozaăesteăsemnificativămaiămareăfa܊ăădeăpneumoniaăviralăăprimară,ă
care asocia ză în general valori normale ale leucocitelor.96 Radiologic pneumoniaăviralăăprimarăă
relevăă infiltrateă intersti܊iale,ă cuă aspectă deă “geamă mat”,ă deă filmă mi܈cat.ă Pneumoniaă bacterianăă
secun darăă asociazăă zoneă deă consolidare pulmonară,ă careă apară subă formaă unoră opacită܊iă
segmentare sau lobare. Potăsăăaparăăsemneădeăefuziuneăpleurală.ăPneumoniaămixtăăpoateăasociaă
ambeleătipuriădeămodificăriăradiologiceădescriseăanterior.80
Miozita asociatăă gripei seă caracterizeazăă paraclinică prină cre܈teriă semnif icative ale
enzimelor musculare, creatininfosfokinazei (CPK, valori ce pot dep ă܈i 5000 U/L), lactat-
dehidrogenazei (LDH, valori ce pot dep ă܈i 800 U/L) ܈i transaminazelor, în special aspartat
aminotransferaza (AST, valori ce pot dep ă܈i 200 U/L). S- aă observată ܈iă oă u܈oarăă tendin܊ă de
leucopenie.ăRecuperareaăcompletăăaăparametrilorădeălaboratorăaăfostăobservatăăînămedieălaăγ0ădeă
zile.97
Sindromul Reye nu poate fi diagnosticat printr-un test specific de laborator. S-au observat
înăschimbăcre܈teriăimportanteăaleăamoniaculuiăarterial,ăpânăălaăvaloriăceăpotădepă܈iă1000ămg/dL.ă
Transaminazele serice sunt de asemenea crescute, de peste 20 de ori mai mult decât valorile
normale .ăAdeseaătimpulădeăprotrombinăăesteăcrescut,ădarăhemoragiileăsuntărare.ăLichidulăcefalo –
rahidiană (LCR)ă nuă esteă modifcată specific,ă esteă acelulară cuă niveluriă normaleă deă glucozăă ܈iă
proteine. Electroencefalograma (EEG) esteăîntotdeaunaă anormală,ă arâtândăîncetinireaăactivită܊iiă
de fond. Neuroimagis ticaă(CTăcerebral,ăRMNăcerebral)ăesteănormalăăînăstadiiăincipi ente, ulterior
eviden܊i ind edem cerebral difuz.81
Înă cazulă encefalopatieiă dină gripă modificărileă hematologi ce sunt nesemnificative. S-au
descrisăocazionalăcre܈teriăaleăvalorilorătransaminazelorăhepaticeă܈iăaleăamoniaculuiăarterial,ăcaăînă
cazulă sindromuluiă Reye.ă Examenulă LCRă nuă eviden܊iazăă modificăriă patologice,ă cuă excep܊iaă
situa܊iiloră înă careă apareă meningo -encefalita. EEG-ul poate fi normal ori pot fi descrise zone
difuze sau focale de încetinire aăactivită܊iiăcerebrale,ăepileptiformeă܈iăconvulsivante.ăRMN -ul are
cea mai mare sensibilitate pentru detectarea anomaliilor. Au fost descrise trei categorii de

30
imagini posibile la RMN: normale, difuze cu edem cerebral, implicând simetric talamusul,
ganglioniiăbazaliă܈iătrunchiulăcerebrală܈iăceaăde -aătreiaăcategorieădenumităăencefalomielităăacutăă
diseminatăăsauăpostinfec܊ioasăăcuăinteresareaăsubstan܊eiăalbe.81
Miocardita dinăgripăăasociazăăcâtevaămodificăriăspecificeăcareăpotăsăăajute,ădeăexemplu,ălaă
diagnosticulă diferen܊ială cuă decompensareaă uneiă patologiiă cardiovasculareă cronic e secundară
episodului gripal.ă Electrocardiogramaă aratăă oă tahicardieă nespecifică,ă cuă supradenivelare de
segmentă STă ܈iă ocazională blocă deă ramurăă stângă.ă Ecocardiografiaă eviden܊iazăă oă disfunc܊ieă
ventricularăă cuă frac܊ieă deă ejec܊ieă redusă.ă Desigură înă uneleă cazuri,ă pentruă clarificareaă
diagnosticului,ăinvestiga܊iileăseăpotăcompletaăcuăunăRMNăcard iac.81

Cap. 5. Patogenia gripei
InfecĠiaă cuă virusă gripală eă dobândităă prină transferareaă secreĠiiloră respiratoriiă cuă conĠinută
virală deă laă oă persoanăă infectatăă laă oă persoanăă susceptibilă5 înă douăă maniereă principale:ă prină
contact sau prin intermediul aerului ( transmitereăaerogenă ).98 Transmiterea prin contact se poate
realiza atât direct (de exemplu, mâna unei persoane este contaminatăă directă cuă virusă șiă apoiă
persoanaăsusceptibilăăîșiăinoculeazăăvirusulăprinătransferulăacestuiaăde peămânăălaănivelănazal) ,
câtă șiă indirect,ă cază înă careă virusulă esteă transferată prină intermediulă diverseloră obiecteă laă nivelulă
mâiniiășiăapoi,ăprinăinoculare,ăajungeălaănivelănazal.ăAstfel,ăînăambeleăcazuriădeătransmitereăprină
contact,ămânaăsauăoăaltăăparte contaminatăăaăcorpuluiăjoacăăunărolăesenĠialăînătransferulăvirusuluiă
la nivelul mucoasei respiratorii. La polul opus, transmiterea aer ogenăă are loc prin inocularea
tractuluiă respiratoră directă dină aer,ă fărăă mediereaă uneiă părĠiă contaminate a corpului.98 Acest
fenomenăpoateăaveaălocăprinăpicăturiărespiratoriiă(generateăprinăstrănutulăoriătușitulăuneiăpersoaneă
infectate) sau prin aerosoli ( rezultatulădesicăriiăpicăturilorărespiratoriiășiămenĠineriiăsuspendateăînă
aerăaăparticulelorăinfecĠioaseătimpădeăcâtevaăore).99
ğintaăprincipalăăaăvirusuluiăgripalăeăreprezentatăă de celulele tractului respirator. Aceste
celuleăsuntăsusceptibileăinfecĠieiădacăăprezintăăpeăsuprafaĠă receptoriăviraliăfuncĠionaliădeăcareăsăă
seă poatăă legaă moleculele de HA prină legăturiă α -β,6.ă Conformă acesteiă specificităĠi,ă virusurileă
gripale umane se at așeazăămajoritarădeăceluleăepitelialeăciliateășiăîntr -oămăsurăămaiăscăzutăădeă
celuleăcaliciformeăregăsiteăînătractulărespiratorăsuperiorășiădeăpneumociteleădeătipăIăsituateălaănivelă
alveolar.100

31
Dupăă ceă virusulă esteă depozitată laă nivelulă epiteliuluiă respirator,ă acestaă seă poateă atașaă șiă
poateăpenetraăstratulăcelularădacăăstatusulăprotectoră de laăacestănivelăesteăunulănesatisfăcător.5 În
modănormal,ăvirusurileăsuntăiniĠialădetectateășiădistruseăprinămecanismeănespecificeăaleăimunităĠiiă
înnăs cute. D acăă virusurileă scapăă mecanismeloră iniĠialeă deă apărareă intervină mecanismeleă imuneă
dobânditeă deă detecĠieă șiă eliminareă virală.101 Mecanismele imune pot deveni inadecvate prin
afectareaă calitativăă sauă cantitativăă aă unoră moleculeă esenĠialeă (anticorpiă secretoriă deă tipă IgA,ă
mucoproteineă nespecificeă deă careă seă potă atașaă virionii)ă sauă aă acĠiuniiă mecaniceă exercitateă deă
aparatul mucociliar.5
Dupăă a dsorbĠiaă virală,ă seă desfășoarăă timpă deă 4-6ă oreă fenomenulă replicăriiă virale ce
culmineazăă cuă modificărileă degenerativeă aleă celuleloră ciliateă infectate,ă incluzândă formareaă
intracelularăădeăgranuleășiăvacuole,ăpicnozaănucleilor,ă܈ i pierdereaăcililor.ăÎnăceleădinăurmă,ăceluleă
infectateăsuferăăfenomenulădeămoarteăcelularăăprinăapoptozăășiănecroză.11
Deșiă mecanismulă induceriiă apoptozeiă celulareă esteă n eclar, se presupune existenĠaă unei
implicăriiăaăreceptoruluiăFasăceăinduceăactivareaăcaspazeloră(enzimeăintracelulareăceăfuncĠi oneazăă
caă proteazeă șiă suntă implicateă înă modificăriă specificeă aleă proteineloră celulareă ceă inducă procesulă
apoptotic).102 Distrugereaă celuleiă gazdăă prină apoptozăă implicăă șiă inducereaă fragmentăriiă ADN –
ului acesteia într-un interval de timpă redusă deă γă pânăă laă 6ă oreă postinfecĠie.103 O component ă
virală ceă seă pareă căă ară aveaă rolă înă inducereaă apoptozeiă esteă PB1 -F2, ce duce la fragmentarea
mitocondriilor.104
Necrozaă celularăă areă dreptă substrată patogenică blocareaă sintezeiă proteiceă celulareă prină
modificărileă exer citate la nivelul ARNm celular șiă prină inducereaă degradăriiă generalizateă aă
proteinelor exprimate.5 Rezult atulănecrozeiăcelulareăesteălizaăcelularăăceăareălocălaăβ0 -40ăoreădupăă
momentul infe cĠieiășiăconduceălaăeliberareaăînăspaĠiulăextracelularăaăvirionilorășiă a componentelor
celulareăcuăpotenĠială nociv.105
Moarteaăcelulelorăceătapeteazăăepiteliulărespiratorăesteăconsideratăăunămecanismă complex
ceă areă șiă ună anumită rolă protectoră asupraă gazdei.ă Deă exemplu,ă apoptozaă duceă laă scădereaă
magnitudinii bolii prin îndep ărtarea sursei de vi rusă șiă prină scădereaă consecutivăă aă nivelulu i
citokinelor proinflamatorii. Cuă toateă acestea,ă esteă deă remarcată căă moarteaă unoră celuleă vitaleă
pentruă desfășurareaă procesuluiă deă respiraĠieă poateă duceă înă cazurileă extinseă chiară laă instalarea ă
insuficienĠeiărespira torii.105

32
Deșiă cantitateaă deă virusă regăsităă laă nivelulă tractuluiă respiratoră șiă rezultatăă d in necroza
celularăăesteăcorelatăătemporalăcuăseveritateaăboli,106 esteăinteresantădeăurmărităcăămanifestărileă
cliniceă aleă gripeiă suntă predominantă sistemice,ă peă cândă replicareaă viralăă ceă precedeă necrozaă
celularăă esteă limitată la nivelul tractului respirator. Ecoul organismului la procesele celulare
respiratorii este intermediat de citokine (proteine eliberate de celule cu efecte specifice în
interacĠiuneaășiăcomunicareaădintreăacestea).5 Printre aceste citokine sunt interferonul- αă(IFN -α),ă
factorulă deă necrozăă tumoralăă αă(TNF- α),ă interleukina -1 (IL- 1)ă αă șiă ȕ,ă interleukina -6 (IL-6),
interleukina-8 (IL- 8)ă șiă chemokineă cu rol chemotaxic pentru monocite (monocyte attracting
chemokines).107 Prin diverse studii asupra lichidului de lavaj bronhoalveolar, a plasmeiășiăserului,ă
aă fostă determinatăă variaĠiaă titruluiă citokinelor. Astfel, s- aă stabilită oă asociereă temporalăă întreă
nivelulăcitokineloră(deălaănivelăpulmonarășiărespectivăsistemic)ășiăsimptomeleăprezente.107 Dintre
acesteăcitokine,ăseăpareăcăăIL -6 șiăIFN -αăaparăcelămaiădevremeăînăevoluĠiaăboliiășiăseăcoreleazăă
direct cu simptome le sistemice. Prin contrast, celelalte citokin eăatingăunămaximăalăconcentraĠieiă
maiătârziuășiăparăaăfiăcorelateăcuăsimptomeăaleătractuluiărespiratorăinferior.106
Un prim simptom mediat de citokine este febra. Citokinele pirogene de tipul TNF, IL-1,
IL-6ă șiă interferoniiă suntă eliberateă înă circulaĠieă caă răspunsă la agen܊ii pirogeniă exogeni.ă Aceștiă
mediatoriăacĠioneazăălaănivelulă organum vasculosum al laminei terminale de la nivelul sistemului
nervosă centrală șiă inducă sintezaă deă prostaglandineă ceă coordoneazăă mecanismeleă centra le de
generareăaăfebreiăprinăresetareaăfuncĠieiădeătermoreglareăaăhipotalamusului.108
Unăaltăsimptomăceăimplicăăparticipareaăcitokinelorăesteăreprezentatădeămialgii.ăCuăoăratăă
deă apariĠieă deă circa 50șă dină cazuri,ă mialgiaă esteă ună simptomă deă fazăă acutăă ceă apareă prină
implicarea citokinelor proinflamatorii în descompunerea proteinelor musculare. Acest catabolism
proteică poateă fiă văzută caă fiindă unulă benefică deoareceă astfelă seă mobilizeazăă laă nivelă hepatică
proteineășiăaminoaciziăceăpotăfiăconvertiĠiăînăopsonineășiăalteăcomponenteăimplicateăînărăspunsulă
imun. De asemenea, par a fi intersectate cu efectele citokinelor asupra sistemului nervos central
simptomele neuro- psihologiceăaleăgripeiă(letargie,ăiritabilitate)ăprecumășiăinapetenĠaă(prinăacĠi une
laănivelulăcentruluiăsaĠietăĠiiădinăhipotalamus).109
Peă lângăă simptomeleă sistemice,ă infecĠiaă cuă virusă gripală reuneșteă oă gamăă variatăă deă
simptomeărespiratoriiăceăsuntădatorateămedieriiăbradikininei.ăDeăpildă,ădurereaădeăgâtăes te cel mai
probabilă datoratăă acĠiunii prostaglandineloră șiă bradikinineiă asupraă terminaĠiiloră nervoaseă ceă
deservescă faringele.ă Strănutulă șiă rinoreeaă suntă relaĠionateă cuă proceseă inflamatoriiă dezvoltateă laă

33
nivelulănasuluiășiăalănazofaringeluiă ceăstimuleazăăterminaĠiiătrigeminale,ăiară congestiaănaz alăăeă
cauzatăădeădilatareaăvenelorădeălaănivelănazalăcaărăspunsălaăgenerareaădeămediatoriăvasodilatatoriă
de tipul bradikininei.109
Fiziologic,ătuseaăeămediatăăexclusivădeănervulăvagăceeaăceăpresupuneăcăătuseaăesteăiniĠiatăă
înă căileă respiratoriiă prină stimulareaă ramuriloră senzitiveă deă laă nivelulă laringeluiă sauă inferioră deă
acesta.ăAcestăfaptăesteăîntăritășiădeăobservaĠiaăcăăstimulareaăoriăinflamaĠiaănazalăăcauzeazăăstrănută
șiănuătuse. Tuseaăesteăunămecanismăreflexăprotectivăceăprevineăaspirareaămâncăriiășiă a fluidelor în
căileă respiratorii;ă deă asemenea,ă ajutăă laă expu lziaă mucusuluiă șiă aă obiecteloră străineă dină căileă
aerieneăinferioare.ăÎnăasociereăcuăboliăaleătractuluiărespirator,ătuseaăeăconsideratăăaăfiăcauzatăădeăoă
exacerbareăaăreflexuluiăceăesteădatoratăăefectelorămediatorilorăinflamatoriălaănivelulăterminaĠiiloră
nervoase senz itiveărespiratorii.ăTuseaăproductivăăapareădeăobiceiămaiătârziuăînăcursulăinfecĠieiăcuă
virusăgripalășiăesteărelaĠionatăăcuăcreștereaărăspândiriiăinflamaĠieiășiăaăproducĠieiădeămucus.109
Înă apariĠiaă rapidăă aă simptomeloră cliniceă specificeă intervineă eliberareaă citokinelor,ă ună
influxă granulocitară crescută precumă șiă contribuĠiaă adecvatăă aă elementeloră sistemuluiă imun.110
Paradoxal,ă existăă doveziă ceă evidenĠiazăă căă ună răspunsă imună înnăscută exager at poate duce la
consecinĠeă fiziopatologice severe inclusiv la sindromul respirator acut sever (SARS) indus de
gripăălaăpacienĠiiăceăasociazăăpatologiiăsecundareădeătipulădiabetului,ăbolilorăcroniceărespiratori i
ori cardiace.111
Într-o primăă etapăă intrăă înă acĠiuneă componentaă înnăscutăă aă sistemuluiă imună prină
partici pareaă aă diverseă tipuriă celulareă recrutateă prină intervenĠiaă celuleloră epitelialeă respiratoriiă
infectateăviral.ăDintreăacestea,ăneutrofileleăajungăfoarteădevremeălaăloculăinfecĠieiăși,ăîmpreunăăcuă
macrofagele tisulare rezidente, sunt implicate în prima linie deăapărareăîmpotrivaăpatogenilor.111
Apărareaă imunitarăă înnăscutăă detecteazăă infecĠiileă viraleă prină recunoaștereaă deă cătreă
moleculele de PRR (pattern recognition receptors) exprimate de celulele sistemului imun
înnăscută aă PAMPă (pathogen -associated molecular patterns) ce sunt molecule specifice
patogenilor. Virusul gripal este recunoscut prin membrii a cel pu ĠinătreiăclaseădistincteădeăPRRsă
ceăincludășiăTLRă(Toll -like receptors).112 TLRăsuntăreceptoriăceădetecteazăăaciziiănucleiciăviraliă
prin subtipurile situate la nivel endozomal, ܈i componentele bacteriene prin subtipurile situate la
nivelulă suprafeĠeiă celuleloră prezentatoareă deă antigenă sauă aă celuleloră epiteliale.113 Activarea
moleculorăTLRăduceălaăactivareaăunorăfactoriădeătranscriereăceăcoopereazăăînăinducĠiaăsintezeiădeă
IFNădeătipăI.ăConsecutivălegăriiădeăreceptorulăspecific,ăIFNăinduceăactivareaăcă ii de semnalizar e

34
JAK/STATăceăstimuleazăătranscriereaăgenelorăstimulateădeăinterferon,ăISG,ăceăauărolăînărestricĠiaă
replicăriiăvirale.114
Oă altăă componentăă a imunităĠiiă înnăscuteă eă reprezentatăă deă populaĠiaă celuleloră NK,ă
populaĠieăspecialăădeălimfociteădenumiteălimfociteălargiăgranulare.ăÎnădecursădeăcâtevaăoreădeălaă
iniĠiereaărăspunsurilorăinflamatorii,ăceluleăNKăsuntărecrutateădinăsângeăînăplămâni,ădevinăactivateă
șiăsecretăăoăvarietateădeăcitokine.ăDeăasemenea,ăprinărecunoaștereăimunologică nespecifică,ăceluleă
NK pot distruge celule cu pattern-uri specifice elementelor non-self. Cu toate acestea, virusul are
metode de a evita recunoște rea deăcătreăceluleleăNKăprinămutaĠiiăaleăproteinelorăHAăsauăchiară
prinăinfectareaășiădistrugereaădirectă a celulelor NK.115
Deșiă esteă importantăă prină rapiditateaă activăriiă sale,ă rezistenĠaă imunăă nespecificăă esteă
ineficientăă peă termenă lungă prină caracterulă pasageră șiă nespecific.ă Astfel,ă pe ntru eliminarea
virusuluiă eă necesarăă activareaă răspunsuluiă imună specific.ă Înă componenĠaă răspunsuluiă imună
specificăintrăăefectoriăcelulariășiăumorali.ă
Efectoriiă umoraliă suntă reprezentaĠiă deă anticorpiă direcĠionaĠiă împotrivaă glicoproteineloră
anvelopeiăviraleășiăîmpotrivaăproteinelorăstructuraleăMășiăNP.ăAnticorpiiăanti -HA neutrali zeazăă
infectivitateaăviralăășiădeciăprotejeazăăgazdaăîmpotrivaăinstalăriiăboliiăsauăaăinfecĠieiăcuăunăvirusă
omolog. În contrast, anticorpii anti- NAănuăneutralizeazăăinfectivitateaăviralăădarăreducăeliberareaă
virusului din celulele infectate. Efectorii celulari includ celule imunocompetente de tipul
limfociteloră Tă șiă ală celuleloră prezentatoareă deă antigen (APC) .ă APCă mediazăă legăturaă dintreă
antigenulăviralășiălimfociteleăTăprinăprelucrarea,ăexpunereaăporĠiunilorăcomponenteălaăsuprafaĠaă
membranarăă șiă prezentareaă componenteloră viraleă cătreă limfociteleă T.5 Limfocitele T CD4+,
CD8+ășiăreg latorii sunt activate. Dintre subtipurile celulare limfocitare CD4+, LTh (limfocite T
helper) reprezintă cel mai important fenotip. Subseturi diferite de celule Th sunt distinse prin
profilul de expresie al citokinelor. Astfel, celulele Th1 produc IFN- Ȗă șiă IL -2 ܈i moduleazăă înă
principalărăspunsurileăimuneăcelulareăiarăceluleleăT h2 produc IL- 4ășiăIL -1γășiăsuntăimplicateăînă
promovarea trecerii de la RIU (răspunsă imună umoral) primar la RIU secundar ce se
caracterizeazăăprinăsintezaăanticorpilorădeătipăIgGăceăconferăăprotecĠieădeădurată.ăP eălângăăacesteă
date generale, fiecare om are un istoric personal alăinfecĠieiă gripaleășiă alăvaccinăriiăantigripaleă
astfel încât statusul imunologic are un caracter foarte complex.116
Cuă toateă căă sistemulă imună încea rcăă săă limitezeă infec܊iaă cuă virusulă gripal,ă deseoriă apară
complica܊iiă aleă gripei.ă Unaă dină principaleleă complicaĠiiă esteă pneumonia.ă Dină punctă deă vedereă

35
fiziopatologic, virusul ajunge la nivelul bronhiolelor terminale prin contiguitate sau prin
contamina reă cuă aerosoliă șiă produceă modificăriă tisulareă dintreă careă treiă suntă maiă importante:ă
trombozeăaleăcapilarelor,ănecrozaăfocalăăaăpereteluiăalveolarășiădezvoltareaămembranelorăhialine.ă
SuprainfecĠiaăbacterianăăesteădesăîntâlnităăînăcontextulăpneumonieiăvirale șiăeăresponsabilăăîntr -o
proporĠieăridicatăădeămorbiditateaășiămortalitateaăgripei.117 Dintre tulpinile bacteriene implicate,
Streptococcus pneumoniae este cel mai des întâlnit.79
Peă lângăă complicaĠiileă pulmonare,ă gripaă dezvoltăă șiă complicaĠ ii nonpulmonare. În
majoritateaăcazurilorămecanismeleăfiziopatogeniceănuăsuntăpeădeplinăîn܊eleseăpânăăînăprezent.
Miozitaă acutăă poateă reprezentaă ună fenomenă satelită infec܊iiloră cuă mai multe tipuri de
virusuri, dar esteă celă maiă frecventă asociatăă cu infec܊ia cu virusulă gripal.ă ApariĠiaă înă contextulă
gripeiă laă copiiiă cuă mediaă deă vârstăă deă 8ă aniă esteă posibilă conectatăă cuă studiileă documentateă laă
animaleă ceă sugereazăă ună tropismă ală virusuluiă pentruă celuleleă musculareă imature.ă Biopsiileă
musculareă relevăă degenerareaă fibreloră șiă necrozaă muscularăă acompaniatăă d e un bogat infiltrat
leucocitară܈iăinflama܊ieăînăperimisium.118
ComplicaĠiileă cardiaceă suntă rareă șiă suntă reprezentateă deă miocardităă șiă pericardită.ă
Identificarea ARN- uluiăviralăînăbiopsiiăendomiocardiceăsugereazăăcăămiocarditaăasociatăăgripeiăeă
cauzatăădeădiseminareaăinfecĠieiăgripale . Totodatăăseăeviden܊iazăăfocareăactiveădeăinflama܊ieăcuă
edemă܈iădiferiteăgradeădeădegenerareăaămiocitelorăsauănecroză.119
DintreăcomplicaĠiileăasociateăsis temului nervos central, relativ frecvente sunt convulsiile
febrile.ă Evenimentulă declanșatoră ală acestoră complicaĠiiă esteă febra înaltăă suprapusăă unuiă teren
genetic pre-existent.120 Encefalopatiaăasociatăăgripeiăesteăpusăăpeăseamaănivelurilorăcrescuteădeă
citokine (IL- 1α,ă IL -6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF- α)ă atâtă înă ser,ă câtă ܈iă înă LCR.81 Neuropatologic
aparămodificări de tipul edemului, hemoragiilor ca pilareășiănecrozei,ăelementeăsu gestive pentru o
distrugere local ă a barierei hematoencefalice.120 Patogenia sindromului Reye ,ă de܈iă nuă esteă peă
deplină în܊eleasă,ă esteă pusăă peă seamaă uneiă injuriiă mitocondriale datorate expunerii la diverse
medicamente sau toxi neă înă prezenĠaă uneiă infecĠiiă viraleă acute. La nivel hepatic se petrece un
colaps metabolic ce duce la hipoglicemie, hiperamoniemie, ܈i care determinp disfuncĠiileă
sistemului nervos central.120

36
Cap. 6. Tratamentul gripei

6.1 Tratament etiologic
În general t ratamentulă infec܊iiloră respiratoriiă acute virale este unulă deă sus܊inere. De܈iă
autolimitată,ă infec܊iaă cuă virusă gripală necesităă pentruă evitareaă apari܊ieiă complica܊iiloră
administrarea unui tratament etiologic specific. Foarte important în tratamentul gripei este
depistareaă precoceă aă bolii,ă deoareceă terapiaă specificăă antiviralăă gripalăă esteă multă maiă eficie ntăă
dacăăseăadministreazăă de la debutul simptomatologiei.37 Confirmreaărapidăăaăsuspiciuniiădeăgripăă
prinătesteădeălaboratorăesteăesen܊ialăăpentruăinstituireaătratamen tului antiviral. Cu toate acestea,
OMSă recomandăă administrareaă terapieiă antiviraleă câtă maiă precoce,ă chiară înă absen܊aă uneiă
confirmăriă deă laborator,ă dacăă suspiciuneaă clinico -epidemiologicăă deă gripăă esteă ridicată.37
Medicamentele antivirale sunt de asemenea folosite pentru prevenirea gripei. Ele pot fi
administrate persoanelor care au fostăînăcontactăcuăoăpersoană bolnavăădeăgripăă(profilaxiaăpost –
expunere)ăsauăpotăfiădateăînăabsen܊aăunuiăcontactăcunoscut,ăatunciăcândăseă܈tieăfaptulăcăăvirusulă
gripalăcirculăăîn tr-o comunitateă(profilaxiaăsezonieră).ăAtunciăcândămedicamenteleăantiviraleăsuntă
date pentru profilaxia s ezonieră,ă eleă suntă folositeă pentruă perioadeă maiă lungiă pentruă aă acoperiă
durataă sezonuluiă gripal.ă Profilaxiaă sezonierăă potă fiă luatăă înă considerareă ܈iă înă anumiteă situa܊iiă
excep܊ionale,ăcumăarăfiăoăasimetrieăantigenicăăîntreătulpinileăcirculanteăaleăvirusuluiăgripală܈iăceleă
care s-au utilizat pentru vaccinare, ceea ce ar însemnaăcăăpersoanele din grupurile la risc (Tabel
2) nu sunt protejate în mod eficient prin vaccinare.121 Chemoprofilaxia cu medicamente
antivirale nu este un substitut pentru vaccinarea gripei atunci când vaccinul gripal este disponibil.
Înă plus,ă utilizareaă fărăă discernământă aă che moprofi laxieiă ară puteaă promovaă rezisten܊ a la
medicamente antivirale.122
Înăprezent,ăterapiaăspecificăăantigripalăăcuprindeămedicamenteădinădouăăclaseădeăcompu܈i:ă
inhibitoriăaiăcanaluluiăionicăMβă܈iăinhibitoriădeăneuraminidază.ă
Inhibitoriiă canaluluiă ionică Mβă auă fostă primaă genera܊ieă deă agen܊iă antivirali utiliza܊iă înă
tratamentul gripei. Înă acestăă clasăă intrăă douăă medicamente,ă amantadinaă ܈iă rimantadina .
Mecanismulălorădeăac܊iuneăconstăăînăinhibareaăspecificăăaă canalului ionic al proteinei M2. Astfel,
areă locă oă cre܈tereă nespecificăă aă pH -ului în endozomi, fi indă inhibată acidifierea interiorului
virusuriloră ܈iă disociereaă proteineiă M1ă dină nucleocapsidaă virală , ceea ce reprezint ăă oă etapăă
necesarăăînăeliberarea genomuluiăviralăînătimpulăinfec܊iei.123,124 Celeădouăămedicamenteăintervină

37
܈iăînătimpulăreplicării cândăanuleazăăefectulădeăprotec܊ieăalăMβăfa܊ăădeăactivareaăHAălaănivelulă
re܊eleiătrans -Golgiă܈i,ăastfel,ăînămodăindirectăinducăoăschimbareăconforma܊ionalăăprematurăăaăHA,ă
inactivând proteina ??.124 Aceste medicamente sunt active împotriva virusurilor gripale de tip A,
darănuă܈iăpeăvirusurileăgripaleădeătipăB.123 În ultimii ani auăfostădemonstrateămodificăriăînăgenaă
Mβ,ăcareăconferăăvirusuriloră gripale rezisten܊ăălaăacesteădouăămedicamente.122 Pentru a reduce
riscul de dezvoltare a rezisten܊eiă laă amantadinăă sauă rimantadină,ă tratamentulă trebuieă întreruptă
imediatăceăstareaăclinicăăesteăfavorabilă,ădeăobiceiădupăăγă – 5 zile.125 Totodatăăceleădouăăblocanteă
ale canalelor M βă interac܊ioneazăă cuă oă varietateă largăă deă medicamenteă ( antihistaminice,
anticolinergice,ă cotrimoxazol,ă triamteren,ă chinină,ă chinidină,ă inhibitoriă deă monoaminoxidază,ă
cimetidină,ă aspirinăă ܈iă paracetamol),ă putândă exacerbaă toxicitateaă acestora.ă Înă acela܈iă tim p,
administrarea acestora se poate asocia cu o serie de efecte adverse, dintre care cele mai frecvente
suntătulburărileăsistemuluiănervosăcentrală(anxietate,ădificultă܊iădeăconcentrare,ăinsomnie,ăame܊eli,ă
cefalee,ă tremor)ă ܈iă tulburărileă gastro -intestinale.125 ܉inândă contă deă acestea,ă dară maiă alesă deă
dezvoltareaă rezisten܊ei,ă amantadinaă ܈iă rimantadinaă nuă suntă recomandateă pentruă tratamentulă
antiviral sau chemoprofilaxie înătimpulăsezoanelorădeăgripă.122,126
Inhibitoriiă deă neuraminidazăă auă fostă descoperi܊iiă înă aniiă 1990 ܈iă suntă principaliiă agen܊iă
antivirali utiliza܊iă în tratamentul gripei ,ăfiindăactiviăpeăvirusurileăgripaleăAă܈iăB.ăDinăaceastăăclasăă
facăparteădouăămedicamente,ăoseltamiviră܈iăzana mivir. Recent auăfostăautoriza܊i al܊iădoiăinhibitoriă
deăneuraminidază:ălaninamivir,ăunăanalogădeăzanamivirădeălungăăduratăă(autorizatăînăJaponia)ă܈iă
peramivir,ă careă posedăă fragmenteleă activeă aleă zanamiviră ܈iă oseltamiviră (autorizată înă Japoniaă ܈iă
Coreea de Sud).127 Oseltamiviră܈iăzanamivirăsuntăanalogiăaiăaciduluiăsialicăcuăoăafinita te mai mare
de legare de NA.128 Prinăacestămecanismăace܈tiăcompu܈iăinhibăăînămodăspecificătoateăceleănouăă
subtipuri de NA existente. Inhibareaăneuraminidazeiăareătreiăconsecin܊eăimportante.124 În primul
rândăinterferăăcuăpasajulăvirusuluiăprinămucusulădeălaănivelulătractuluiărespiratoră܈iăastfelăscadeă
rataădeăinfec܊ieăini܊ială aăcelulelorăepiteliale.ăÎnăalădoileaărândăinhibăăeliberareaădeănoiăparticuleă
viraleădeălaăsuprafa܊aăcelulelorăinfectateăvirală܈iăastfelăîncetine܈teărăspândireaăvirusuluiălaănivelulă
tractului respirator al gazdei. În al treilea rând prinăinhibareaăeliberăriiănoilorăvirioni duceă܈iălaăoă
scădereăaătransmiteriiăvirusuluiădeălaăoăpersoanăăinfectatăălaăalta .124
De܈iăoseltamiviră܈iăzanamivirăauămecanismeădeăac܊iuneăidenticeă܈iăprofiluriăsimilareăaleă
activită܊iiă antivirale,ă proprietă܊ileă farmacocineticeă ܈iă farmacodinamiceă aleă celoră douăă
medicamente sunt diferite. Zanamiviră esteă oă moleculăă polară,ă fiindă diponibil sub forma unei

38
pulbereăuscateăceăseăinhaleazăădirectăînăarboreleărespiratorăcuăajutorulăunuiădispozitivăDiskhaler®
(unăinhalatorădeăpudrăăuscată).ăDezavantajeleăpredominanteăaleăacesteiăcăi de administrare sunt
lipsaăcomplian܊eiăpacientuluiă܈iădificultateaăadministrăriiămedicamentuluiălaăpopula܊iaăpediatrică,ă
careăprezintăăunăriscăcrescutădeăinfec܊ieăgripală.129 Dupăăinhalare , zanamivir este depus rapid în
principală înă orofaringeă (78ș)ă ܈iă înă plămâniă (1γș).ă Numaiă 10 -1βșă dină dozăă esteă absorbităă
sistemic.128 Pânăăînăprezent,ănuăesteădisponibilăănicioăaltăăformăădeăadministrareăaăzanamivir,ăde܈iă
mai multe studii cliniceăîncercăăsăăstabileascăăeficacitateaă܈iăsiguran܊aăadministrăriiăintravenoaseă
de zanamivir.128,129 Oseltamivir este un promedicament (fosfat de oseltamivir) sub forma unui
esterăetilicăcareănecesităăhidrolizaăesteruluiăpentruăaăfiăconvertităînăformaăactivăă de carboxilat de
oseltamivir.128,130 Caleaă deă administrareă esteă ceaă orală,ă subă formăă deă capsule sau suspensie.
Dupăă administrareaă orală,ă medicamentul este rapid absorbit din tractul gastro- intestinală ܈iă
convertit predominant de esterazele hepatice în metabolitul activ, carboxilatul de oseltamivir.
Biodisponibilitateaăabsolutăăaăacestuiăcompusăesteădeă80ș,ăiarămetabolitulăactivăest e detectabil în
plasmăă înă aproximativă 30 min, atingând con centra܊iiă maximeă dupăă γă – 4ă ore.ă După ce
concentra܊iileăplasmaticeămaxim e sunt atinse, concentra܊ia scadeăprinăexcre܊ie renală,ăcuăunătimpă
deăînjumătă܊ireădeă6 – 10 ore.128,130,131 Utilizareaăintravenoasăădeăoseltamivirăesteă܈iăeaăevaluatăăînă
studiiă cliniceă ܈iă trebuieă avutăă în considerare laă pacien܊iiă cuă gripăă severăă careă nuă potă luaă
medicamenteăpeăcaleăoralăăsauăinhalatorie.128
Oseltamiviră܈ i zanamivir sunt u tiliza܊i peălângăătratamentulăpatogenicăalăgripeiă܈iăînă toate
tipurile de profilaxie a acesteia,ă a܈aă cumă a u fost expuse la începutul acestui capitol. Dozele
uzuale,ă peă grupeă deă vârstă,ă pentruă tratamentă ܈iă profilaxieă ală fiecăruiă medicamentă a tiviral sunt
prezentate în Tabel 3 .ă Importantă esteă faptulă că , oseltamivir a fost aprobat recent de Food and
Drug Administration (FDA) pentru tratamentulă sugariloră cuă gripăă pesteă βă săptămâniă ܈iă pentruă
profilaxia în rândul copiilor peste 1 an.132,133 Deă asemenea,ă Agen܊iaă Europeanăă pentruă
Medicamente (EMA), a aprobat oseltamivir pentru tratamentul tuturor copiilor cuăgripăă (inclusiv
nou-născu܊iălaătermen)ă܈iăpentruăprofilaxiaălaăcopiiăexpu܈iăpesteă1ăan,ăfiindăposibilăăutilizareaăînă
scop profila ctică܈iălaăceiăsubă1ăanăînătimpul pandemiilor.133 Într-un studiu recent (2016), Dixit et
al.ăaratăăcăăoseltamivirăesteăbineătoleratălaăoădozăă de 2.35- γămgă/ăkgă/ădozăădeădouăăoriăpeăzi,ălaă
sugari cu vârsta sub 1 an.134 ?
De܈iăinhibitoriiădeăneuraminidazăăsuntăînăgeneralăbineătolera܊iăsuntădescriseă܈iăoăserieădeă
efecte adverse, tot u܈iă maiă pu܊ine decât în cazul inhibitorilor M2. Cel mai frecvent asociate cu

39
utilizarea oseltamivir sunt reac܊iileă adverseă gastro -intestinaleă cuă grea܊ăă ܈iă vărsături.ă
Admininstrareaăconcomitentăăcuăalimenteăscadeăsemnnificativărisculădeăapari܊ieăaăacestora. Alte
raportăriăincludăsimptomeăneurologice,ăcumăarăfi,ăcefaleea,ăinsomnia,ăvertijul,ăob oseala. Au fost
descriseă܈iăepisoadeădeătuse,ăfebră,ăconvulsiiăsauătulburăriăneuropsihiatrice,ămaiăalesălaăcopiiă܈iă
adolescen܊i.125 Recent (2016, 1 Septembrie) au fost descrise o serie de efecte adverse cu debut
tardivă aleă utilizăriiă oseltamivir,ă cumă ară fiă psihozaă ܈iă alteă reac܊iiă psihiceă ܈iă renale,ă efecte
metabolice (hiperglicemieăsauădiabet)ă܈iăreac܊ii cardiace (prelungirea intervalului QT).135 Ele pot
fi legate de inhibarea neuraminidazei endogene a gazdei.135 Efectele adverse asciate cu zanamivir
sunt rare. Biodisponibilitateaămaiămicăăpoateăexplicaăoătoxicitate, tradusăăprinăefecteleăadverse,ă
maiă scăzutăă aă zanamivir,ă comparativă cuă oseltamivir.136 Datorităă administrăriiă inhaltorii au fost
descriseăepisoadeădeăbronhospasm,ăpoten܊ialăsevere,ămaiăalesălaăpacien܊iiăcuăafec܊iuniăpulmonareă
preexistente.ăDeăaceiaăpersoaneleăcunoscuteăcuăafec܊iuniăpulmonareă܈i hiperreactivitateăaăcăiloră
respiratorii,ăarătrebuiăsăă aibăălaăîndemână,ăînătimpulăutilizăriiăzanamivir,ăunăbronhodilatatorăcuă
ac܊iuneărapidă,ăînăcazulăapari܊ieiăbronhospasmului. Alteăreac܊iiălaăz anamivirămaiăpu܊inăfrecventeă
suntădiareea,ăgrea܊a,ăcefaleeaă܈iăreac܊iileăalergice.125

Tip medicament Vârsta Dozăătratament Dozăăprofilaxie
Inhibitori de NA
Oseltamivir Copii (1 – 12 ani)
≤ă15ăkg 30 mg × 2 / zi 30 mg × 1 / zi
> 15-23 kg 45 mg × 2 / zi 45 mg × 1 / zi
> 23-40 kg 60 mg × 2 / zi 60 mg × 1 / zi
> 40 kg 75 mg × 2 / zi 75 mg × 1 / zi
Copiiă>ă1βăaniă܈iăadul܊i 75 mg × 2 / zi 75 mg × 1 / zi

Zanamivir Copiiă≥ă7ăaniă܈iăadul܊i 10 mg × 2 / zi –
Copiiă≥ă5ăaniă܈iăadul܊i – 10 mg × 1 / zi

Peramivir a Copii < 6 ani
0 – 30 zile 6 mg/kg × 1 / zi –
31 – 90 zile 8 mg/kg × 1 / zi –
91 – 180 zile 10 mg/kg × 1 / zi –
181 zile – 5 ani 12 mg/kg × 1 / zi –
Copiiăă≥ă6ăaniă܈iăadul܊i 10 mg/kg × 1 / zi
(max. 600mg) –

Laninamivir b Copiiă≤ă10ăani 20 mg × 1 / zi –
Copiiă>ă10ăaniă܈iăadul܊i 40 mg × 1 / zi –

Inhibitori de M2

40
Amantadina Copii 1 – 9 ani 2.5-4 mg/kg × 2 / zi 2.5-4 mg/kg × 2 / zi
Copii 9 – 12 ani 100 mg × 2 / zi 100 mg × 2 / zi
Copiiă>ă1βăaniă܈iăadul܊i 100 mg × 2 / zi sau
200 mg × 1 / zi 100 mg × 2 / zi sau
200 mg × 1 / zi

Rimantadina c Copii 1 – 9 ani 3.3 mg/kg × 2 / zi 5 mg/kg × 1 / zi
Copiiă>ă9ăaniă܈iăadul܊i 100 mg × 2 / zi sau
200 mg × 1 / zi 100 mg × 2 / zi sau
200 mg × 1 / zi
a DozeăaprobateăînăJaponiaă܈iăCoreeaădeăSud .128
b Doze aprobate în Japonia.128
c Rimantadinăă nuă aă fostă aprobată deă FDAă pentruă tratamentulă copiilor,ă dară existăă dat eă publicateă
privindăsiguran܊aă܈iăeficacitateaă în popula܊iaăpediatrică.126
Tabel 3. Medicamente antivirale – dozele recomandate pentruătratamentășiăprofilaxie 122,126,128

Sensibilitateaă virusuriloră gripaleă laă inhibitoriiă deă neuraminidazăă esteă evaluatăă printr -un
test de inhibare a enzimei NA ină vitro.ă Seă define܈teă astfel,ă IC50ă caă fiindă concentra܊iaă deă
medicament care inhib ăă50șădină activitatea enzimei.137 Oăsensibilitateăcrescutăăse traduce printr-
unăIC50ăscăzut,ăiarăapari܊iaăuneiărezisten܊eăviraleălaămedicamentăduceălaăcre܈tereaăIC50,ăimplicită
scădereaă sensibilită܊ii.ă Înă generală virusurileă gripaleă Aă HγNβă suntă maiă sensibileă laă oseltamiviră
decât virusurile de subtip N1. În contrast, virusurile gripale A H1N1 sunt mai sensibile la
zanamivir decât virusurile de subtip N2.137,138 Pentru virusurile gripale de tip B media IC50 este
maiăcrescutăăatâtăpentruăzanamiviră(β,β8nM)ăcâtă܈iăpentruăoseltamiviră(8,8nM).138 Important este
faptulăcăăsensibilitateaăfa܊ăădeăoseltamivirăaăvirusurilorăgripaleăBăesteădeă10 -β0ădeăoriămaiămicăă
fa܊ăădeăceaăaăvirusurilorăgripaleăA.137,138
Eficacitateaăterapeuticăăa inhibitorilorădeăneuraminidazăăaăfostăevaluatăăprinănumeroaseă
studii clinice. Acesteaă auă eviden܊iată beneficiiă semnificativeă (reducereaă durateiă simptomelor,ă
spitalizării,ămorbidită܊ii,ămortalită܊ii)ămaiăalesăînăcondi܊iileăinstituiriiăprecoceăaătratamentului,ăsubă
24-48 de ore de la debutul simptomelor.122,139, 140 De aceea tratamentul antivral este recomandat
câtă maiă curândă posibilă indiferentă deă stareaă deă sănătateă sauă vaccinareă anterioară.122 Un studiu
retrospectivă deă cohortăă (vârstaă medie:ă 70ă ani)ă peă pacien܊iă spitaliza܊iă cuă gripăă confirmată de
laborator a indicat o dif eren܊ăăsemnificativăăstatisticăîntreădurataădeă܈edereăînăspitalăla pacien܊iiă
careăauăprimitătratamentăcuăoseltamivirăsubă48ădeăoreădeălaădebutulăboliiă܈iăce i care au primit
tratament la mai mult de 48 ore de la debutul bolii. Astfel, durata medie de spitalizare a fost cu 2
zileămaiăredusăăpentruăceiăcareăauăprimitătratamentăantiviralăprecoce.ă(4ăzileăînăcompara܊ieăcuă6 ă
zile).122,141 Înăpopula܊iaăpediatricăăunăstudiuărandomizatăpeăcopiiă cu vârsta între 1-3 ani care au

41
primit tratamentă cuă oseltamiviră aă raportată că,ă atunciă cândă medicamentulă aă fostă administrată înă
decursădeăβ4ădeăoreădeălaădebutulăbolii,ăvaloareaămedianăăaătimpuluiăpânăălaărezolu܊iaăboliiăaăfostă
scurtat cu 3,5 zile, comparativ cu placebo.142 Administrarea precoce a inhibitorilor de
neuraminidazăăseăasociazăă܈iăcuăoăreducere a duratei febrei cu circa 14-24 oreăfa܊ăădeăplacebo.140
Într-un studiu care aăimplicată6γădeăcopiiăcuăgripăăspitaliza܊ i pentru deshidratare sau probleme
respiratorii,ădurataăfebreiăaăfostădeă4βădeăoreălaăceiătrata܊iăcuăoseltamiviră܈iă de 61 de ore la cei care
nu au primit niciun tratament.133
Datele sunt limitate înălegăturăăcuăeficacitateaătratamentuluiăcuăzanamiviră܈iăoseltamiviră
înă prevenireaă complica܊iiloră gripei.ă Într -un studiu care a combinat date din 10 studii clinice,
risculădeăpneumonieăînărândulăcelorăcuăgripăăconfirmatăădeălaboratorăcareăauăprimitătratam ent cu
oseltamivir a fost cu aproximativ 50% mai mic decât în rândul persoanelor care au primit
placebo.122 Un studiuărandomizat,ăcontrolatăînărândulăcopiilorăcuăvârstăăîntre 1-3 ani, a constatat o
reducere cu 85% a inciden܊ei otitei medii acute atunci când tratamentul cu oseltamivir a fost
început în primele 12 de ore de la debutul bolii, dar nu a observat nicio reducere atunci când
tratamentul a început la peste 24 de ore de la debutul simptomelor.142 Deăasemenea,ăexistăădoveziă
aăameliorăriiăfunc܊ieiăpulmonareă܈iăaăreduceriiăexacerbă rilorădeăastmăînărândulăcopiilorătrata܊ i cu
oseltamivir comparativ cu cei care au primit placebo.133
Într-o meta- analiză,ă Muthuriă etă al.ă au arătată oă reducereă semnificativăă aă mortalită܊iiă
asociatăăcuăadmininstrarea inhibitorilor deăneuraminidazăălaăpacien܊iiăcuăgripă.ăReducereaăaăfostă
independentăă deă momentulă administrăriiă medicamentului,ă de܈iă aă fostă maiă mareă (50șă fa܊ăă deă
20%), atunci când tratamentul a fost început în termen de 48 de ore de la debutul simptomelor.143
Eficacitatea, înăceeaăceăprive܈teăameliorareaăsimp tomelor ܈iădurataăreluăriiăactivită܊ii,ă܈iă
apari܊iaă evenimenteloră adverseă sunt similareă pentruă zanamiviră ܈iă oseltamivir. Totu܈iă pacien܊iiă
careă utilizeazăă zanamiviră trebuieă monitoriza܊i mai atent pentruă detresăă respiratorie.144 Terapia
combinatăăoseltamivir -zanamivirăareăoăeficacitateăsimilarăăcuăzanamivirăînămonoterapieă܈iăesteă
maiă pu܊ină eficaceă d ecât monoterapia cu oseltamiviră înă tratamentulă infec܊iiloră cuă tulpinileă Aă
H3N2.145
Existăă studiiă ܈iă înă ceeaă ceă prive܈teă utilizareaă înă scopă profilactică aă inhibitoriloră deă
neuraminidază.ă În studii randomizate, controlate cu placebo, atât oseltamivir cât ܈i zanamivir au
fost eficace în profilaxia post-expunere. Cu toate acestea, chemoprofilaxia post-expunere cu
inhibitoriădeăneuraminidaza,ăînăgeneral,ăarătrebuiăsăăfieărezervatăăpentruăceiăcareăauăavutăcontactă

42
strâns ܈iă recentă cuă oă persoană cuă gripă. În studii comunitareă peă adul܊iă sănăto܈i,ă administrareaă
medicamenteloră antiviraleă înă timpulă activită܊iiă virusuluiă gr ipal (profilaxieă sezonieră) , a redus
numărulăcazurilorădeăgripăăconfirmateădeălaborator,ăeficacitateaăfiindăsimilarăăîntreă oseltamivir ܈i
zanamivir. Mai multe studii au demonstrat eficacitatea inhibitoriloră deă neuraminindazăă înă
prevenirea gripei în rândul pacien ܊ilorăinstitu܊ionaliza܊i.ăDeăexemplu,ăs -a observat o reducere cu
9βșă aă gripeiă înă cazulă profilaxieiă cuă oseltamivirătimpă deă 6ă săptămâniă ܈iă oă reducereă cuă 8γșă înă
profilaxiaăcuăzanamivirătimpădeă4ăsăptămâni.122
Inhibitoriiă deă neuraminindazăă suntă activiă peă majoritateaă tulpiniloră gripale.ă Cuă toateă
acestea,ăutilizareaălorăpeăscarăălargăăarăputeaăduceălaăapari܊iaă܈iătransmitereaăvariantelorărezistenteă
la medicamente, careăarăputeaăcompromiteăutilitateaălorăclinică.146 Rezultatele a numeroase studii
demonstreazăă căă ună numără substan܊ială deă pacien܊iă potă săă nuă răspundăă laă tratamentulă cuă
oseltamivirădatorităăapari܊ieiărezisten܊eiălaămedicament.ăÎnăschimb,ărezisten܊aălaăzanamivirăaăfostă
raportat ăărareoriăpânăăînăprezent.147 Rezisten܊ăăesteămultămaiăprobabilăsăăaparăălaăoseltamivir,ădină
cauzaămodificărilorăstructuraleănecesareăpentruăoseltamivirădeăaăseălegaăcuăafinitateăridicată.137
Muta܊iileă responsabileă deă dezvoltareaă rezisten܊eiă sunt frecvent detectate la nivelul
neuraminidazei, dar au fost descrise virus uriă rezistenteă avândă muta܊iiă înă regiuneaă deă legare de
receptor a hemaglutininei. Principaleleă muta܊iiă NAă careă conferăă rezisten܊ăă fa܊ăă deă oseltamiviră
sunt: H275Y pentru virusul gripal A H1N1, R292K sau E119V pentru virusul gripal A
H3N2,133,146,148 muta܊iiăNβ94SăauăfostăgăsiteăpentruăambeleăsubtipuriăN1ă܈iăNβ,148 ܈iăR15βKăsauă
D198N pentru virusul gripal B.133 Într-o meta- analizăărecentăărataădeă inciden܊ăăaărezisten܊eiălaă
oseltamivir a fost de 2,6%. Apa ri܊iaă rezisten܊eiă aă fostă deasemeneaă asociatăă cuă utiliziareaă unoră
doze mai mici decât cele recomandate de o seltamivir.ă Totdatăă s -a observat o asociere
semnificativăă întreă rezisten܊aă laă oseltamiviră ܈iă pneumonie .148 Rapoarte recente descriu
dezvoltareaărezisten܊eiălaăoseltamivirăînă cazul virusurilor gripale aviar A H5N1, A H7N9.149,150
Apari܊ia rezisten܊eiălaănoiiăinhibitoriădeăneuraminidază,ăperamiviră܈iălaninamivir,ănuăesteăsuficientă
studiată,ă dară aceastaă trebuieă luatăă înă considerare. Prin urmare, diversificarea stocurilor de
antiviraleă esteă oă strategieă importantăă pentruă aă minimizaă impactulă rezisten܊eiă laă oseltamivir.ă
Dezvoltareaă deă noiă inhibitoriă cuă diferiteă moduriă deă ac܊iuneă ară trebuiă săă fie,ă deă asemenea,ă oă
prioritate.137
Oă varietateă deă alteă antiviraleă gripaleă seă aflăă în curs de dezvoltareă deă cătreă diferiteă
companiiăfarmaceutice.ă Înăprezentămaiăsuntăutilizateăpeăscarăă restrânsăăalteădouăămedicamente

43
anti-gripale: Arbidol,ă careă vizeazăă activitateă deă fuziuneă aă HAă cuă membranaă celulară,ă ܈iă
Favirapiviră careă ܊inte܈teă ARNă polimerazaă ܈iă are un spectru larg de activitate împotriva mai
multor familii de virusuri ARN.127

6.2 Tratamentăsimptomaticășiă patogenic
Simptomeleă tablouluiă clinică ală gripeiă suntă înă generală supărătoareă pentruă pacientă ܈iă maiă
ales, producă panicăă înă rândulă părin܊ilor.ă Tratamentulă simp tomatică ܈iă patogenică urmăre܈teă
scădereaăînăintensitateăaămanifestăriloră clinice pentruăaăamelioaraădisconfortulăcreatădeăacesteaă܈iă
totodatăăseăurmăre܈teăevitareaăapari܊ieiăcomplica܊iilor.ăăă
Febra este unăsimptomăcomunăalăunuiănumărămareădeăafec܊iuniămedicale,ăînăspecialăboliă
infec܊ioase.151 Înăgripă,ăfebraăesteă elementul clinic întâlnit în aproape toate cazurile .ăChiarădacăă
rolulăsăuăesteăunulăprotector,ădeălimitareăaăinfec܊iei,ăfebra produceăanxietateălaăto܊iăpacien܊ii , dar
܈iăprintreăpersonalulămedicalăspecializat .151,152 Apărutăălaăcopii , febraăreprezintăăcauzaănumărulă
unuădeăîngrijorareăparentală.152 Pentruăreducereaăfebreiătrebuiescăluateăoăserieădeămăsuriăgenerale,ă
precum: sup limentareaă aportuluiă orală deă lichide,ă îmbrăcăminteă câtă maiă sumarăă ܈iă evitareaă
supraîncălziriiă camereiă deă locuit,ă cuă asigurareaă uneiă ventila܊iiă corespunzătoare.153 Nu se
recomandăămetode le fizice de reducere a febrei decât la non-responderi. Majoritatea metodelor
fiziceă deă scădereă aă febreiă se potă asociaă cuă reacĠiiă adverseă severe:ă creștere paradoxalăă aă febreiă
datorităă vasoconstricĠiei; tremurăturiă șiă frisoaneă prelungiteă cuă pierdere crescutăă deă energie;ă
hipoglicemie sev eră,ă comă, chiar deces.154 Printreă antitermiceleă celeă maiă utilizateă seă numărăă
acetaminofenul (paracetamol) ,ă ibuprofenulă sauă ketoprofenul.ă Înă ceeaă ceă prive܈teă eficacitatea,ă
studiileăaratăăcăăatâtăparacetamolul,ăcâtă܈iăibuprofenulăsuntăsuperioriăplacebo,ăiarăibuprofenul este
superior paracetamolului în tratamentul febrei. Ambele antipiretice s-au dovedit a fi la fel de
sigure la copii. Cu toate acestea, comentarii din literatura de specialitate de multe ori la concluzia
căăparacetamolăarătrebuiăsăăfieăutilizatăînămodăpreferen܊ial,ădinăcauzaăunuiăriscămaiămicădeăefecte ă
adverse.155 Terapiaăalternantăăsauăcombinatăădeăibuprofenăcuăparacetamolăs -a dovedit a avea un
efect antipiretic semnificativ mai bun decât monoterpia.156 În cazul în care febraăesteărefractarăălaă
atipireticele uzuale se poat eăadministraămetamizolăsodică܈i doar peste vârsta de 4 ani.* Dozele
pentruăfiecareămedicamentăantipireticăseăstabilescăînăfunc܊ieădeăvârstăă܈iăgreutate. Aspirina sau
produseă careăcon܊inăaspirinaătrebuieăsă nu fie administrat e persoane loră cuăvârstaăsubă18ăaniă܈iă
suspiciuneădeăgripă , din cauza riscului de sindrom Reye.122

44
Tuseaăreprezintăăunăaltămecanismădeăapărareăalăorganismului,ăcare se poate asocia cu un
disconfortăridicatăalăpacientului.ăTuseaăesteăîntâlnităălaămajoritateaăpacien܊ilotăcuăgripă.ăDeăobiceiă
tratareaăgripeiăvaăduceălaădispari܊iaătreptatăăaăacesteia.ăÎnăcazulăînăcareăinterven܊iaăterapeuticăă careă
vizeazăăeliminareaăgripei nu are succes, un tratament empiric precoce simptomatic al tusei acute
sauă subacuteă cuă agen܊iă antitusiviă esteă adeseaă necesarăă pentruă aă îmbunătă܊iă calitateaă vie܊ii,ă
restaurareaă fizicăă ܈iă socialăă ܈iă evitareaă dezvoltăriiă tuseiă persistenteă cuă oă deteriorareă aă calită܊iiă
vie܊ii .157 Antitusiveleă careă ac܊ioneazăă laă nivel central, de tip derivate de opioide, codeină,ă
dextro metorfană alăturiă deă antihistaminiceă sauă expectoranteă nuă suntă recomandateă copiilor,ă maiă
ales la cei sub 5 ani, deoare ceă suntă ineficienteă ܈iă seă asociazăă cuă reac܊iiă adver se multiple.
Medicamentele antitusive periferice, cum ar fi levodropropizinaă ܈iă moguisteina, sunt
recomandateăpentruătratamentulătuseiăacuteă܈iăsubacute,ăatâtălaăcopiiăcâtă܈iăpentruăadul܊i.157
Congestiaă ܈iă obstruc܊iaă nazalăă suntă alteă e lemente clinice foarte frecvent întâlnite la
pacine܊iiăcuăgripă . Ele duc la alterareaăcalită܊iiăvie܊iiăprinădificultată܊iădeărespira܊ie,ălipsă deăaeră܈iă
respira܊ieă orală.ă Decongestionantele nazaleă îmbunătă܊escă ventila܊iaă ܈iă drenajulă printr -un
mecanism vasoconstrictor agonist- α-adrenergic. Decongestionantele topice includ fenilefrina,
pseudoefedrina, oximetazolina ܈iăxilometazolina.ăEfectulălorăesteădeăscurtăăduratăă܈iăseăasociazăă
frecventăcuăreac܊iiăadverseă(irita܊ieălocală,ărinită medicamentoasă ܈iăcongestieănazalăădeărebound),ă
dacăăsuntăutilizateăpeăoăperioadăămaiălungăădeătimp.ăPrinăurmareăseărecomandăăutilizare a acestora
peăoăperiodăădeămaximă5 -10ăzile.ăDecongestionanteleăoraleăincludăfenilefrinaă܈iăpseudoefedrina,ă
dară utilizareaă loră poateă fiă asociatăă cuă efecteă adverseă sistemice.158 Caă măsuriă generale,ă pentruă
amelior areaă obstruc܊ieă nazale,ă maiă alesă înă rândulă copiilor,ă seă recomandăă instila܊iileă nazaleă cuă
solu܊iiăsalineă(serăfiziologic)ă܈iăîndepărtareaămecanicăăaăsecre܊iilorăcuăpompa.159
Pentruă diminuareaă procesuluiă patogenică dină timpulă infec܊ieiă gripale,ă frecventă seă
administreazăă pe ntruă oă perioadăă scurt ăă deă timp medica܊ieă glucocorticoidă.ă Glucocortico izii au
efecte antiinflamatorii intense,ă fiindă activiă înă toateă fazeleă inflama܊iei.ă Celă maiă desă utilizată esteă
dexametazona. Acea staăesteăunăglucorticoidădeăsintezăăavândăunăefectăantiinflamatorădeă6 -7 ori
maiăputernicădecâtăprednisonul.ăAreăunăefectădeălungăădurată , de 36-54 de ore, ܈iănuăprovoacăă
reten܊ieăhidrosalină.160
Laă pacien܊iiă cuă suprainfec܊ieă bacteriană,ă dovedităă sauă suspectată,ă trebuieă administrateă
antibioticeăadecvateăpentruăagentulăbacterianăspecific.ăDateleăobserva܊ionaleăsugereazăăcă gripa
poateă fiă asociatăă cuă ună riscă maiă mareă deă infec܊iiă bacterieneă decâtă alteă virusuriă respiratoriiă ܈ i

45
tratamentul cu antibiotice precoce a acestoră infec܊iiă bacterieneă po ateă imbunată܊ i prognosticul
clinic.161 Cuătoateăacesteaăprescriereaăantibioticelorătrebuieărezervatăădoarăcazurilorălaăcareăs -a
dovedită existen܊aă uneiă suprainfec܊iiă bacterieneă sauă laă pacien܊iiă afla܊iă laă riscă pentruă dezvoltareaă
unei pneumonii bacteriene.161

6.3 Profilaxia prin vaccinare
Vaccinurile gripale reprezi ntăă ceaă maiă eficientăă măsurăă disponibilăă pentruă co ntrolul
gripei. Ele sunt unice printre vaccinurile an tiviraleă licen܊iateă înă prezent , deoarece din cauza
fenomenului de drift antigenic, v accinurileă destinateă protejăriiă împotrivaă boliiă gripaleă trebuieă
actualizate periodic pentruă aă fiă eficienteă contraă tulpiniloră viraleă careă circulăă într -un anumit
sezon.162 Compozi܊iaăvirală a vaccinurilor gr ipaleătrebuieăsăăfieădeterminată cu câteva luni înainte
deă începereaă fiecăruiă sezon gripal, pentru a permite suficient timp pentr uă fabricareaă ܈iă
distribuirea vaccinurilor. Î nălunaăfebruarieăaăfiecăruiăan,ăOMSăemiteărec omandarea sa cu privire
la tulpinile virale care trebuie incluse în vaccin în iarna u rmătoareăpentruăemisf eraănordicăă܈iăînă
luna septembrie pentruă emisferaă sudică.163 Selec܊iaă virusurilor seă bazeazăă peă luareaă înă
considerare a datelor de supraveghere a gripei la nivel mondial, din care se iau decizii în ceea c e
prive܈teăvirusurileăceleă maiăsusceptibileădeăaăcircula în timpul sezonului viitor. În timpul unor
sezoane, din cauza driftului antigenic în rândul virusurilor gripale A sau schimbarea liniei de
descenden܊ăăînărâ ndul virusurile gripale B, virusurile care circula pot fi diferite de cele incluse în
vaccin.164 Înăplusăfa܊ăăde driftul antigenic al virusurilor gripale circulante, virusurile din vaccin ar
puteaă suferiă muta܊ ii adapt ativeă înă timpulă cultivării înă ouă,ă careă deă ase menea, pot contribui la
diferen܊e antigen iceă întreă virusurileă dină vaccină ܈iă virusuril e circulante. În unele cazuri, acestea
pot săăcontribuieălaăreducereaăeficacită܊iiăvaccinului.165
Compozi܊iaă viralăă aă vaccinuriloră antigripaleă aă evoluată deă laă vaccinuriă cuă virusă î ntreg
inactivatăsauăatenuată(de܈iăinducăunărăspunsăimunologic foarteăbun,ăauăreactogenitateăridicatăă܈ i
nu se folosesc la copii ),ăpânăălaăvaccinuriădivizateă(splitateă – con܊inăfragmenteăaleăvirusului)ăsauă
subunitareă (con܊ină antigeneă superficialeă aleă virusului ).ă Celeă dină urmăă inducă ună ră spuns imun
identic cu cel al virusului întreg sau divizat, dar cuăoăreactogenitateămaiăredusăă܈iăpotăfiăutilizateă
܈i la copii mai mari de 6 luni.164,166 Înăprezentăvaccinurileăgripaleăcon܊ină trei (trivalent) sau pat ru
(tetravalent) antigene diferite (hemaglutinine )ă corespunzătoareă tulpiniloră gripaleă circulanteă înă
sezonul respectiv. Înă timpulă pandemiiloră vaccinulă esteă monovalentă ܈iă con܊ineă doară tulpinaă

46
responsabilăădeăpandemie,ăa܈aăcumăs -a întâmplat în timpul pandemiei din 2009. În Tabel 4 sunt
prezentateătulpinileăgripaleădinăcompozi܊iaăvaccinurilorădinăultimiiă10ă ani. E xistăătreiăformeădeă
prezentare a vaccinului antigripal: vaccin gripal inactivat (IIV – influenza inactived vaccines ),
vaccin gripal viu-atenuat (LAIV )ă܈i vaccin gripal recombinat (RIV ).
Vaccinul gripal inactivat este forma ceaă maiă utilizatăă deă vaccin . Este produs prin
cultivareaă virusuluiă înă ouăă ܈iă maiă apoiă purificareaă hemaglutinineiă viraleă careă esteă singurulă
componentăantigenic.ă IIVăseăprezintăăsuntăβăforme:ătrivalentă – con܊ineăHAădeălaătipurileăviraleă
A/H1N1,ăA/HγNβă܈iăunaădinăceleădouăăliniiădeădescenden܊ăăaleăvirusuluiăgripalăBă܈iătetravalentă –
con܊ineăantigeneădeălaăambeleăliniiădeădescenden܊ăăaleăvirusuluiăgripalăB.ăToateăpreparateleă IIV
con܊ină15ăμgăHAăperătulpinăădeăvirusă(45ăμgătotalăHAăpentruăIIVătrivalentă܈iă60ăμgătotalădeăHAă
pentru IIV tetravalent).ăExistăăautorizatăpentruăpersoaneleăpesteă60ădeăaniăunăI IV trivalent care
con܊ineă60ăμgăHAădinăfiecareătulpinăăviralăă(totală180μg)ănumităIIV -high dose ( IIV- HD). Pentru
copiiăcuăvârstaăcuprinsăăîntreă6ă܈iăγ5ădeăluni,ăvaccinulăcon܊ineă7.5ăμ g HAăperătulpinăădeăvirusădin
vaccin .ăCaleaădeăadmininstrareăesteăceaăintramusculară.ăRecentăaăfostăautorizatăînăStateleăUniteă
unăIIVătetravalentăcuăadministrareăintradermică.164
Vaccinul gripal viu-atenuat con܊ineă tulpiniă gripaleă careă suferăă treiă modificări:ă suntă
adaptateălaăreceă(adică,ăeleăseăreplicăăeficientălaăβ5°C,ăoătemperaturăăcareăesteărestrictivăăpentruă
replicarea multor vir usuriăgripaleădeătipăsălbatic),ăsuntăsensibileălaătemperaturăă(adică,ăeleăsuntă
restri c܊ionateăînăreplicareaălaăγ7°Că – tulpini de tip B sau 39°C – tulpini de tip A, temperaturile la
care multe virusuri gripa leădeătipăsălbaticăcrescăînămodăeficient)ă܈iăsuntăatenuateă(adică, nu produc
gripăă clinic).167 Oă dată admininstrat tulpinile virale viu- atenuateă seă replicăă înă mucoasaă
nazofaringianăăaăgazdeiăpentruăaăinduceăimunitatea.167 LAIV se poate prepara în ambele forme,
trivalentăă ܈iă tetravalentă.ă Esteă recomandată persoaneloră întreă 5ă ܈iă 49ă deă ani.ă Cuă toateă căă areă oă
eficacitateă asemănătoareă IIVă ܈iă esteă licen܊iată pentruă aă fiă produs,ă Advisory Committee on
Immunization Practices (ACIP) nu a recomandat utilizarea lui pentru sezonul gripal 2016-2017.*
LAIV este administrat intranazal cu ajutorul unuiă pulverizatoră preumplută deă unicăă folosin܊ăă
con܊inândă 0.βă mL deă vaccin.ă Înă cazulă înă careă destinatarulă vaccinuluiă strănutăă imediată dupăă
administrare,ădozaănuătrebuieărepetată.ăCuătoateăacestea,ăînăcazulăînăcareă pacientul are congestie
nazală , care ar putea împiedica livrarea vaccinului la nivelul mucoasei nazofaring iene,
administrareaătrebuieăamânatăăsauătrebuieăluatăăînăconsiderareăadministrareaădeăIIV.164

47
Vaccinul gripal recombinat este disponibil ca un vaccin trivalent, fiindălicen܊iatăîncepândă
cu anul 2013 .ă Acestă vaccină con܊ineă 1γ5ă μ g de proteine HAă purificateă (45ă μ g pentru fiecare
virus). Proteinele HA sunt produse în tr-o linie de celule de insecte, atfel încât în acest proces se
utilizeazăă niciă virusurileă gripaleă vii,ă niciă ouă. RIV este indicat personelor peste 18 ani ܈i se
admininstreazăăprinăinjec܊ieăintramusculară.164

Sezon gripal Tulpini gripale vaccin Sezon gripal Tulpini gripale vaccin

2007 – 2008 A/Solomon Islands/3/2006(H1N1)
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2)
B/ Malaysia/2506/2004
2012 – 2013 A/California/7/2009 (H1N1)
A/Victoria/361/2011 (H3N2)
B/ Wisconsin/1/2010

2008 – 2009 A/Brisbane/59/2007 (H1N1)
A/ Brisbane/10/2007 (H3N2)
B/Florida/4/2006
2013 – 2014 A/California/7/2009 (H1N1)
A/Victoria/361/2011 (H3N2)
B/Massachusetts/02/2012

2009 – 2010
A/California/7/2009 (H1N1)
2014 – 2015 A/California/7/2009 (H1N1)
A/Texas/50/2012 (H3N2)
B/Massachusetts/2/2012

2010 – 2011 A/California/7/2009 (H1N1)
A/Perth/16/2009 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008
2015 – 2016 A/California/7/2009 (H1N1)
A/Switzerland/9715293/2013(H3N2)
B/Phuket/3073/2013

2011 – 2012 A/California/7/2009 (H1N1)
A/Perth/16/2009 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008
2016 – 2017 A/California/7/2009 (H1N1)
A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008
Tabel 4 .ăTulpinileăgripaleădinăcompozițiaăvaccinurilorăînăperioadaă2007ă – 2017

Imunitateaă specificăă aă gripeiă esteă asociatăă cuă ună răspunsă imună umoral (anticorpi de
inhibare a hemaglutininei – HAI),ă răspunsă imună respiratoră locală (anticorpiă localiă specificiă
virusurilor gripale – IgAă ܈iă IgGă înă secre܊iileă nazale)ă ܈iă cuă ună răspunsă imună mediată celular.168
Răspunsurileă umoraleă ܈iă celulareă dezvoltateă dreptă răspunsă laă vaccinareaă antigripalăă auă fostă
studiate printreăcopiiă܈iă adul܊ i. Niveluri le crescute de anticorpi induse de vaccinare scad riscul
îmbolnăviriiă cuă tulpiniă ceă suntă similareă dină punctă deă v edere antigenic cu tipul sau subtipul
tulpinilor antigenice incluse în vaccin.164 Ambele tipuri de vaccinuri gripale inactivate sau viu-
atenuateăinducăanticorpiăsericiăspecificiăvirusuluiăcareăpotăprotejaăîmpotrivaăinfec܊ieiăcuăunăvirusă
gripalăcareăareăaceea܈iăspecificitateăantigenică.168 Comparativ cu IIV, LAIV induce niveluri mai
scăzute aleăanticorpilorăserici,ădarăinduceărăspunsuriăimuneăcelulareămaiăeficiente.ă Într-un studiu
efectuatăpeăcopiiăcuăvârsteăîntreă6ăluniă܈iă9ăaniă܈iăadul܊iăîntreăββă܈iă49ădeăaniăs -aăobservatăoăcre܈tereă

48
semnificativăă aă niveluriloră deă LTă CD4+ă ܈iă CD8+ă ceă sintetizeazăă IFNȖă dupăă adm inistrarea de
LAIVăfa܊ăădeăIIV.169 De asemenea, s- aăconstatatăcăăceluleleăTăcitotoxiceăjoacăăunărolăimportantăînă
imunitatea împotrivaăgripeiă܈iăaăclearance -ului virusului gripal din organism.168 Anticorpii locali
dinăsecre܊iileănazaleăsuntăunăfactorădeterminantămajorăalărezisten܊eiălaăinfec܊iaăcuăvirusulăgripal.ăÎnă
studiile comparative la om, s- aă demonstrată căă IgAă înă secre܊iileă nazaleă seă dezvoltăă înă principală
dupăă imunizareă cuă LAIV,ă dară IgGă înă secre܊iileă nazaleă au fost detectate în ambele tipuri de
vaccinuri.168 Răspunsurile imune generate de vaccinurile antigripale sunt în general specifice
tulpiniloră con܊inuteă înă vaccin . Anticorpii astfelă rezulta܊iă nuă conferăă protec܊ie împotriva
variantelorăantigeniceăaleăaceluia܈iăvirusăceăseăformeazăăprinădriftăant igenic.164
Studiileă cliniceă indicăă faptulă căă oă protec܊iaă împotrivaă virusuriloră gr ipale care sunt
antigenicăsimilareăcuăceleăcon܊inuteăînăvaccinădureazăăcircaă6ă – 8ăluni.ă Înăuneleăsitua܊ii,ădurataă
imunită܊iiăarăputeaăfiămaiămare,ămaiăalesăînăcazulăînăcareătulpinileăcirculanteădeăvirusăgripalărămână
antigenic similare pentru mai multe sezoane.164
*** Eficacitate si eficienta *** Vacinul gripal inactivat s-a dovedit a fi eficace în
prevenirea gripei
Ună studiuă recentă sugereazăă căă laă adul܊iiă cuă vârsteă întreă 50ă ܈iă 64ă deă ani,ă IIV -HD poate
îmbunătă܊iăimunogenitateăînăcompara܊ieăcuăIIV -SDămen܊inândăînăacela܈iătimpăunăprofilăacceptabilă
deă siguran܊ă.170 De asemenea utilizarea IIV-HD s-a asociat c uă oă reducereă semnificativăă aă
pneumonieiăsevereălaăadul܊iiăînăvârtsă.171
Pentruă aă controlaă oă epidemieă deă gripăă sezonieră,ă oă acoperireă deă vaccinareă deă γ5ș,ă cuă
formulareaă curentăă deă vaccină gripală sezonieră esteă suficient,ă cuă condi܊iaă ca alteă măsuriă
epidemiologiceăsăăfie puseăînăaplicareăînămodăregulat.ăÎnăcazulăînăcareăalteămăsuriăantiepidemiceă
suntăabsente,ăesteănecesarăăoăacoperireădeăvaccinareădeăcelăpu܊i n 80%.172
Reac܊iileă adverseă post- vaccinareă suntă rare.ă Laă loculă deă injectareă poateă săă aparăă durere ,
ro܈ea܊ăă ܈iă umflături.ă Celă mai comune eveni menteă adverseă sistemiceă suntă somnolen܊ a,
iritabilitatea, diminuarea poftei de mâncare, oboseala, durerile musculare, cefaleea, artralgii le,ă܈iă
simptome ale tractului gastrointestinal.173 CuătoateăcăăămajoritateaăvaccinurilorăIIVăsuntăproduseă
prinăcultivareăînăouăă܈iăcon܊inăcantită܊iămăsurabileădeăproteineădeăou,ădateărecenteăauăarătatăcăă IIVă
esteă bineă tolerată chiară ܈iă deă ceiă careă auă antecedenteă deă alergieă laă ou,ă indiferentă deă severitateaă
acesteia.164,173 De exemplu, într- oă analizăă dină β01β,ă înă careă auă fostă inclu܈iă 417βă deă pacine܊i,ă

49
dintre care 51 γă cuă alergieă laă ouă,ă nuă aă fostă raportată niciună evenimentă deă anafilaxieă dupăă
administrarea IIV.174
Optim, vaccinareaătrebuieăsăăaibăălocăînainteădeădebutulăactivită܊iiăde gripăăînăcomunitate,ă
pânăălaăsfâr܈itulăluniiăoctombrie,ădacăăesteăposibil.ăCopiiăcuăvârstaăcuprinsăăîntreă6ăluniă܈iă 8 ani,
care au nevoie de 2 doze de vaccin arătrebuiăsăăprimeascăăprimaădozăăcâtămaiăcurândăposibilădupăă
ce vaccinul este disponibil, iar aădouaădozăălaămaiămultădeă4ăsăptămâni.164 Majoritateaăadul܊iloră
auăunărăspunsăcuăanticorpiădeăprotec܊ieăînădecursădeăβăsăptămâniădupăăvaccinare.175 Vaccinarea
antigripală este recomandatăă întregiiă popula܊ii.ă ACIP acordăă o importan܊ăă deosebităă
admininstr ării vaccinului antigripal unor categorii de persoane care sunt predispuse la a dezvolta
complica܊iiăsevereăaleăgripei sauăcareăpotăsăăducăălaărăspândireaărapidăăaăvirusuluiăgripal.ă (Tabel
5)

– To܊iăcopiiiăcuăvârstaăcuprinsăăîntreă6ăluniă܈iă5ăani;
– Toate persoanele cu vârsta peste 50 de ani;
– Adul܊iiă܈iăcopiiiăcareăauăafec܊iuniăpulmonareăcroniceă(inclusivăastm)ăsauă cardiovasculareă(cuăexcep܊iaă
hipertensiunii izolate), renale, hepatice,ăneurologice,ăhematologiceăsauătulburăriămetaboliceă(inclusivă
diabet zaharat);
– Persoaneleăcareăauăimunosupresieă(inclusivăimunosupresiaăcauzatăădeămedicamenteăsauădeăinfec܊iaăcuă
HIV);
– Copiiiă܈iăadolescen܊iiă(cuăvârstaăcuprinsăăîntreă6ăluni -18 ani) care primesc tratament cu aspirina pe
termenălungă܈iăcareăprezintăăriscădeăapari܊ieăaăsindromuluiăReyeădupăăinfectareaăcuăvirusul ăgripal;
– Persoaneleăcareălocuiescăînăcentreădeăîngrijireămedicală,ăazile,ăcămine,ăetc.ă܈i ăalteăcentreădeăîngrijireă
pe termen lung;
– Indienii americani sau nativii din Alaska;
– Persoaneleăcareăprezintăăobezitateămorbidăă(IMCă≥ă40);
– Personalul de îngrijire din spitale, inclusiv medici, asistente medicale, inf irmiere, brancardieri,
studen܊i.ă Dară ܈iă personalulă careă oferăăserviciiă deă îngrijireă ambulatoriuă sauă laă domiciliuă sauă ceiă careă
lucreazăăînăcentreădeăîngrijireămedicală;ă
– Toateăpersoaneleăcareăintrăăînăcontactăsauăîngrijescăcopiiăsubă5ăaniă(înăspecialăcopiiăsubă 6ăluni)ăsauă
adul܊iăpesteă50ădeăani.ă
– Toate persoaneleăcareăintrăăînăcoontactăsauăîngrijescăpersoaneleăcuăafec܊iuniămedicaleăcareă predispună
laăcomplica܊iiăsevereăaleăgripeiă( Tabel 2 )
Tabel 5. Grupuri le de persoane vizate pentru imuniz areaăantigripală164

50
Cap. 7. Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae (pneumococul) este un important agent patogen uman.176 La
scurtă timpă dupăă descoperireaă sa,ă înă 1881,ă deă cătreă Pasteură ܈iă Sternberg,ă ă pneumococulă aă fostă
recunoscut ca fiind un agent patogen responsabil de pneumonie, iar mai târziu a fost incriminat
caăfiindăresponsabilădeămortalitateaăcrescutăădinătimpulăpandemieiădeăgripăădină1918.176 Astăziă
pneumococul este cunoscut ca un agent etiologic comun al multor boli, cum ar fi meningita
bacteri ană,ăpneumonia,ăotitaămedie , sinuzitaă܈iăconjunctivita .177 ConformăOrganiza܊ieiăMondialeă
aăSănătă܊ii,ăpneumococ ul este responsabil pentru aproximativ 1 milion de decese anual.177 Pentru
copiii cu vârsta sub 5 ani, rata decesului ca urmare a unei bolii pneumococice invazive este de
circa 11%.178
Streptococus pnemoniae sunt coci gram-pozitiv, catalazo- negativi,ădispu܈iăînădiplo, care
seă multiplicăă înă lan܊uri.ă Genereazăă H 2O2 prină intermediulă unuiă sistemă deă flavoenzime,ă a܈adară
crescămaiăbineăînăprezen܊aăuneiăsurseădeăcatalază,ăcumăarăfiăhematiileădinăsânge.ăPeăoăplacă ădeă
agar-s ângeă coloniileă pneumocociceă suntă înconjurateă deă oă zonăă verde,ă datoratăă descompuneriiă
hemoglobinei într- ună pigmentă verde.ă Aceastăă proprietateă esteă numităă α -hemoliză,ă de܈iă lizaă
propriu- zisăă aă hematiiloră nuă areă loc.179 Mai mult de 98% din izolatele pneumococice sunt
susceptibile la etil- hidrocupreină (optochin),ă ܈i practic, toate coloniile pneumococice sunt
dizolvateădeăsăruri le biliare.180
Principaleleă componenteă aleă pereteluiă celulară suntă peptidoglicanulă ܈iă acidulă teicoic.ă
Integritatea lor depinde de numeroase catene laterale peptid- reticulate,ă careă conferăă rezisten܊ăă
substan܊ialăălaăpereteleăcelular.179,180 Acidul teicoic, legat covalent la peptidoglicani, î mpreunăăcuă
resturiă deă fosforilcolinăă formeazăă oă polizaharidă,ă numităă polizaharidăă C , prezentăă înă toateă
tulpinile de Streptococus pneumoniae . Polizaharida C reac܊ioneazăă cuă proteineleă care apar în
fluxul sanguin în timpul procesului inflamator ( cuă reactan܊iiă deă fazăă acută ).179 Pneumococii
posed ăăfactoriădeăvirulen܊ă,ăprintreăcare capsula,ăPspA,ăPspC,ă܈iăpneumolizină,ăcareăsă le permit
săăîmpiediceăfagocitoza.181
Unul dintre cei mai i mportan܊iă factoriă deă virulen܊ăă pneumococicăă esteă capsulaă
polizaharidică. Capsulaă protejeazăă pneumocociiă împotrivaă opsonofagocitozeiă ܈iă favorizeazăă
colonizareaănazofaringiană prin reducerea clearance-ului la nivelul mucoaselor ,ăpermi܊ând astfel
colonizareaă efectivă.177 Studii ale capsulei au condus la identificarea ADN-ului ca material

51
genetică ܈i identificarea multor sero tipuriă capsulareă diferite,ă astfelă înă prezentă existăă 97ă deă
serotipuri antigenice distincte. 176 În prezent au fost izolate mai multe tulpini de Streptococus
pneumoniae neîncapsulate, careăprezintăămaiămulteăgeneădeărezisten܊ăălaăantibioticeă܈iăcareăsunt
întâlniteăînăcircaăγșăpânăălaă1 9% din cazurile de portaj nazal. Acestea sunt implicate în special în
infec܊iileăconjunctivaleă܈iăotice.177

7.1 Colonizarea cu pneumococ
Streptococcus pneumoniae colonizeazăătractulărespiratorăsuperiorălaăom.ăColonizareaă are
locăpeăsuprafa܊aămucoaseiă nazofaringelui ܈iăapareăcelămaiăfrecventăînătimpulăcopilărieiă܈iăpoateă
persistaăasimptomaticălaăpersoaneleăsănă toase inclusiv la maturitate.182 De la acest nivel poate
depă܈iă bariereleă deă apărareă aleă pentruă aă invadaă alteă ܊esuturiă aleă gazdei.183 Colonizarea este
aproape universal la sugari pâ năălaăvârstaădeăβăaniă܈iăseărepetăăînămodăintermitentăpeătot parcursul
vie܊iiă deă adult.184 Rateleă deă colonizareă bacterianăă ܈iă portajă depindă deă vârstă,ă ariaă geografică,ă
fondulăgenetică܈iăcondi܊iileăsocio -economice.ăDeăasemenea,ărăspunsulăimunălocalăalăgazdeiăareăună
rolă importantă deă reglementareă înă transmitereaă agen܊iloră patogeniă dină tr actul respirator
superior.185,186 Unărăspunsăimunăslabălaănivelulămucoaselorăarăputeaăduceălaăcolonizareăpersistentăă
܈i recurentăălaăinfec܊iiăsevere,ăînătimpăceăunărăspunsăimunălocală /bun/ vaăeliminaăcolonizareaă܈iăvaă
preveni recolonizarea.185 La nivel mondial aproximativ 10- β0șă dintreă adul܊iă ܈ i 40-60%,
ajungând în unele cazuri pânăălaă90ș,ă dintreăcopiiăauăcolonizareănazofaringianăăcuă Streptococus
pneumoniae .182,187***
Oăcaracteristicăăimportantăăesteăfaptulăcăăboalaăpneumococicăănuăare locăfărăăcolonizareaă
anterioarăăaănaz ofaringelui cuătulpinaăomologă.188 În plus, portajul pneumococic este considerat a
fiăoăsursăăimportantăădeărăspândire pe orizontalăăaăacestuiăagentăpatogenăînăcadrulăcomunită܊ii.ă
Deoareceăceaămaiămareăfrecven܊ăădeăcolonizareăpneumococică este la copiii mici, acest grup de
risc este considerat a fi cel mai important ve ctoră deă diseminareă peă orizontalăă aă tulpiniloră
pneumococi ce înă cadrulă comunită܊ii. Prin urmare, o parte a strategiei de prevenire a bolilor
pneumococice se concentrea zaăpeăprevenireaăcolonizăriiănaz ofaringiene, în special la copii.188
Pneumocociătraverseazăăstratulădeămucusă܈iăajungălaăsuprafa܊aăepitelialăăaănazofaringelui.ă
Oă interac܊iuneă aă adezineloră pneumocociceă cuă receptoriiă deă suprafa܊ăă epitelialăă dină nazofaringeă
conduce la stabilirea de c olonizareă asimptomatică.189 Aceastăă interac܊iuneă implicăă legareaă
bacteriilorădeăresturiădeăcarbohidra܊iădeăpeăsuprafa܊aăcelulelorăepitelialeă(N -acetil-glucozamina).

52
Aderarea la acesteă zaharuriă esteă mediatăă deă proteineleă asoc iate peretelui bacterian, cum ar fi
adezinaă pneumococicăă deă suprafa܊ăă Aă (PsaA).188 Esteă indusăă oă cascadăă deă semnalizareă
dependentăădeăTLRβ,ăcareăduceălaăoăinflama܊ieăacută,ăcarcaterizatăăprintr -un aflux de neutrofile,
dar acestea sunt insuficiente pentru a elimina completăpneumococul.ă Înătimpăapareăunărăspunsă
imunăadaptativălaăoădiversitateădeăantigeneăpneumococice,ăcareăcontribuieălaăprotec܊ieăî mpotriva
expunerii secundare la seotipuri identice.189
Aceastăă cascadăă inflamatorieă schimbăă tipulă ܈iă numărulă deă receptoriă deă peă celuleleă
epitelialeă ܊intăă ܈iă celuleleă endoteliale.ă Acesteă modificăriă potă săă favorizezeă apari܊iaă boliiă
simptomatice. Colinaă deă laă nivelulă pereteluiă celulară pneumococică prezintăă afinitateă crescutăă
pentru receptorul PAF – receptorul factorului activator al trombocitelor. Legarea la acest receptor
induce internalizareaăpneumocociloră܈iăpromoveazăămigra܊iaătranscelularăprinăepiteliulărespiratoră
܈iăendoteliulăvascular,ăavândăcaărezultatăinvaziaăbacteriilorăvii.ăÎnăplus,ăunaădintreăproteineleădeă
suprafa܊ăăcelulară,ăproteinaădeălegareăaăcolineiăAă(CbpA)ăinterac܊ioneazăădirectăcuăreceptorulăIgă
polimeric,ă careă cre܈teă migra܊iaă prină barieraă mucoasei.ă Înă plus,ă CbpAă seă leagaă deă componentaă
secretorieăaăIgAăsiăinteractioneazaăcuăcaleaăcomplementului,ăinterferândăastfelăcuărăspunsulă imună
al gazdei.188
Înă general,ă colonizareaă nuă esteă urmatăă deă boalăă simptomatică. Factorii care cresc
susceptibilitateaăunuiăindividădeăaădezvoltaăboliăpneumocociceăinvaziveă(BPI)ăsuntăreprezenta܊iă
de copii mici sub 2 ani, persoane leă înă vârstăă pesteă 65ă deă ani,ă persoaneleă imunocopriomiseă ܈iă
asociereaăuneiăinfec܊iiăvirale.*/ Conversia colonizării asimptomatice în boală invazivă necesită
generarea locală a factorilor inflamatorii, cum ar fi IL1 și TNFα, de exemplu în prezența
infecțiilor vi rale.188

7.2 Infecțiiăpneumococice
Infec܊iaă pneumococicăă apareă înă momentulă înă careă pneumocociiă careă colonizezăă
nazofaringeleă ajungă înă zoneă anatomiceă adiacenteă ܈iă clearence-ul bacterian este împiedicat din
difereite cauze (edem al muco aselor,ăinfec܊iiăvirale,ăetc.)180
Pneumoniaă rezultăă atunciă cândă organismeleă suntă inhalateă sauă aspirateă înă bronhioleă sau
alveoleleă ܈iă nuă suntă eliminate.ă Deă exemplu,ă înă cazulă înă careă produc܊iaă deă mucusă esteă crescutăă
܈i/sauăclearence -ul cilia răesteăafectatădeăoăinfec܊ieăviralăăsauădeăfumulădeă܊igarăăoriăalteăsubstan܊eă
toxice.ă Înă modă normală pneumocociiă activeazăă complementulă ܈iă esteă stimulatăă producereaă deă

53
citokineă careă atragă leucociteleă polimorfonucleareă (PMN).ă Capsulaă polizaharidicăă conferăă
rezisten܊ăălaăfagocitoză,ăiarăînăabsen܊aăanticorpilorăanticapsulariă܈iăunăinoculăbacterianămareăareă
locăini܊iereaăinfec܊iei.ăInfec܊iaămeningelui,ăarticula܊iilor,ăoaseloră܈iăcavită܊iiăperitonealeăareăloc,ăînă
general,ăprinărăspândireaăpneumococilorăprinăfluxu l sanguin, de obicei, dintr- unăfocarădeăinfec܊ieă
a tractului respirator.180 Răspândireaă localăă aă pneumocociloră duceă laă apari܊iaă otiteiă sauă
conjunctivitei. O imagine de ansamblu a supraă mecanismeloră deă diseminareă aă infec܊ieiă
pneumocociceădeălaănivelănzofaringianăînăîntregulăorganismăesteăreprezentatăă în Figura 2.
Simptomeleăboliiăsuntăînămareămăsură atribuiteărăspunsuluiăinflamator.ă Peretele celular
esteăcauzaăreac܊ieiăinflamatoriiăintenseăcareăînso܊e܈teăinfec܊iaăpneumococică,ădeoareceăstimuleazăă
afluxulă deă celuleă inflamatoriiă ܈iă activeazăă cascadaă complementuluiă ܈iă produc܊iaă deă citokine.188
Este eliberat C5a, atractant puternic pen truăPMN,ăînămediulăînconjurător.ăPeptidoglican ul poate
stimulaă directă eliberareaă deă citokineă proinflamatorii,ă cumă ară fiă interleukinaă IL1ȕ,ă factorulă deă
necrozăă tumoralăă TNFαă ܈iă IL -6.ă To܊iă pneumocociă elibereazăă pneumolizină,ă oă toxinaă careă
deterioreazăăceluleleăciliateă܈iăPMNă܈i,ădeăasemenea,ăactiveazăăcaleaăclasică a complementului.180
Răspunsulăimunăumoralăoferăăceaămaiăbunăăprotec܊ieăîmpotrivaăinfec܊ieiăcuăpneumococ.ă
Majoritateaă adul܊iloră sănăto܈iă auă anticorpiă laă componenteleă ă pneumococului,ă cumă ară fiă PspA,ă
PsaAă sauă al܊iă contituien܊iă aiă pereteluiă celular.ă Cuă toateă acestea,ă nuă existăă doveziă semnificativeă
careăsăăatesteăunărolăopsonicăalăacestorăanticorpi,ămaiăalesălaăconcentra܊iileălorăuzuale.ăAnticorpiiă
deătipăIgGăîmpotrivaăpolizaharidelorăcapsulareăpneumocociceăaparădupăăcolonizare,ăinfec܊ieăsauă
vaccinare. Risc ulădeăinfec܊iiăpneumocociceăgraveăesteămultăcrescutălaăpersoaneleăcuăcondi܊iiăcareă
compromităsintezaăIgGă܈i/sauăfunc܊iaăfagocitarăăaăPMNă܈iămacrofagelor.ăCeiămaiămul܊iăpacien܊iă
spitaliza܊iăpentruăpneumonieăpneumococicăăauăunaăsauămaiămulteădintreăacesteăcondi܊ii.180 Într-o
infec܊ieă pneumococică,ă lipsaă spline i predispune la boli fulminante, c areă progreseazăă rapidă laă
deces.180 Bacteriemiaă peumococicăă primarăă apareă frecventă laă copiiă cuă vârstaă subă βă aniă ܈iă
reprezintăăunămicăprocentădinătoateăcazurileădeăbacteriemieăpneumococicăălaăadul܊i.180

54

Figura 2. Patogenia infecțieiăcuă Streptococcus pnemoniae (modificatădupăă Bogaert , 2004)188

7.2.1 Infecțiiăpneumocociceăpulmonare
Oă datăă ajun܈iă laă nivelă pulmonar,ă pneumocociă prolifereazăă înă spa܊iileă alveolareă ܈iă seă
răspândescă dină aproapeă înă aproapeă prină intremediulă septurileă alveolare.ă Replicareaă bacterianăă
duce la activarea complementului cu apari܊iaă unuiă exsudată inflamatoră careă alăturiă deă numărulă
mareădeăbacteriiăumpluăalveoleleă܈iăastfelăapareăpneumonia,ăvizibilăăradiologicăprintr -oăzonăădeă
“infiltrare”ăsauă“consolidare”ăpulmonară.179
Apari܊iaă pneumonieiă seă asociazăă înă majoritateaă cazuriloră cuă oă serieă deă condi܊iiă
favorizante,ăcumăarăfi:ăinfec܊ieăacutăăvirală,ăfumatul,ăconsumulăexcesivădeăalcoolăsauă boli cronice
(boalăă pulmonarăă obstructivăă cronică,ă insuficien܊ăă cardiacă,ă boliă neurologice,ă boliă hepaticeă
cronice).190
Debutulăclinicăalăboliiăesteăbrusc.ăPacientulăprezintăătuse,ăini܊ialăslabămucopurulentăăcuă
stria܊iiă deă sânge,ă iară laă aproximativă 48ă deă ore,ă tuseaă devineă groasă,ă purulentă,ă ruginie,ă francă

55
sangvinolentă.ăFebraăesteăprezentăăînătoateăcazurilor,ătemperaturaăajungândăpânaălaă40°C.ăEsteă
înso܊ităă deseoriă deă frisonă ܈iă transpira܊iiă profuze.ă Absen܊aă febreiă înă cazulă pneumonieiă
pneumocociceăesteăasociatăăcuămorbiditateă܈iămortalitateăcrescută.ăăAparădificultă܊iădeărespira܊ieă
cuătahipneeă܈iărespira܊ieăsuperficială.ăÎnăcazurileăsevereăseăajungeălaădetresăărespiratorie.ăSe ăpotă
asociaăsimptomeădigestive,ădeătipăanorexie,ăgrea܊ăă܈iăvărsături.ă La examenul fizic pacien܊iiăsunt
tahicardici,ătahipneiciă܈iăseăpoateăobservaăcumăfolosescămu܈chiiărespiratoriăaccesori.ăÎnăgenerală
pacine܊iiăsuntătranspira܊iă܈iădehidrata܊i,ăauăhipotensiuneăarterialăă܈iăcianoză.ăUneoriăace܈tiaăpotăsăă
prezinteăsemneăneurologice,ăprecumăconfuzieăsauădelir.ăExamenulăfizicăpulmonarăeviden܊iazăălaă
inspec܊ieăoăexcursieărespiratorieădiminuatăăpeăparteaăafectatăădinăcauzaădurerii.ăVibra܊iileăvocaleă
nuămaiăsuntătransmiseăînăzonaăafectată.ăLaăpercu܊ieămaiămultădeăjumătateădinăpacien܊iăprezintăă
matitateăpulmonară.ăAuscultatorămurmurulăvezicularăest e abolit, sunt prezente raluri crepitante,
sufluătubară܈iăuneoriăfrecăturăăpleuralăălcalizată.191
Exameneleăparacliniceădeălaboratorăeviden܊iazăăunăprocesăinflmatorăcuăunănumărăcrescută
de leucocite (crescute de maxim doua- treiăoriăfa܊ăădeănormal)ă܈iăcre܈tereaă markerilor inflamatori.
Prezen܊aă leucopenieiă seă asociazăă cuă u n prognostic negativ. Hemoglobina ܈iă hematocritulă suntă
deseoriăscăzute,ăpeăseamaăhipovolemiei.ăPoateăsăăaparăăcre܈tereaăenzimelorădeăcitolizăăhepaticăă܈iă
a bilirubinei. Patogeneza acestei a nomaliiă esteă multifactorială:ă hipoxia,ă inflama܊iaă hepatică ܈iă
distrugerea cel ulelorăro܈iiădinăsângeăînăplămân .179 Majoritateaăpacien܊ilorăprezintăăalcalozăă(pHă˃ă
7.4)ă܈iăhipoxemie.ăRezultateleăinvestiga܊iilorăseălaboratorăpotăsăăvariezeăînăfunc܊ieădeăpatologiaă
preexistentă.
Investiga܊iaăceaămaiăimportantăăpentruădiagnosticăesteăradiografiaăpulomnară.ă În cele mai
multe cazuri de pneumonie cu pneumococ, radiografia toracicăă relevăăoă suprafa܊ăădeăinfiltrareă
careă implicăă unulă sauă maiă multeă segm ente în cadrul unui singur lob.190 Rar,ă infec܊iaă cuă
Streptococcusăpneumoniaeăcauzează un abces pulmonar. (169 )ăRevărsatulăpleuralăpoateăsăăaparăă
înă 40șă dină cazuri,ă dară doară 10șă auă oă cantitateă suficientăă lichid,ă careă săă determineă modificăriă
vizibile radiologic.
Identificarea agentuluiă etiologică esteă importantăă înă oriceă pneumonie,ă presupusăă
bacteriană.ă Observareaă laă microscopă peă ună frotiuă dină sputăă aă unuiă numără mareă deă PMN -uri,
foarteăpu܊ineăceluleăepitelialeă܈iănumero܈i cociă gramăpozitivău܈orăalungi܊iădispu܈iăînăperechiă܈iă
lan܊uri orienteazăă spreă diagnosticulă etiologică deă penumonieă pneumococică . Un diagnostic
prezumtivă deă pneumonieă pneumococicăă esteă apoiă făcut în cazul în care S. pneumoniae este

56
identificatăînăculturileădinăspută,ăiarădiagnosticulăesteădovedit în cazul în care S. pneumoniae este
identificat prin hemoculturi.179 Alte tehnici de diagnostică seă concentreazăă peă detectar ea
antigenului sau anticorpilor. Pneumococic polizaharidic peretelui celular esteădetectatăînăurină,ă
în aproximativ 80% dintre p acien܊iiă cuă pneumonie pneumococic ăă ܈iă bacteriemieă ܈iă ună procentă
mai mic în cazul celor cu bacteriemie pneumococic ăă faraă pneumonieă sauă pneumonie
pneumococicăă fărăă bacteriemi e. (178/179) Exsudateă faringieneă ܈iă nazaleă nuă suntă utileă pentruă
diagnostic. (180)
Pneumoniaă seă poateă complicaă celă maiă adeseaă cuă empiem.ă Persisten܊aă febreiă ܈iă
leucocitozei dup ăă 4ă- 5 zile de tratament antibiotic adecvat al pneumoniei pneumococice este
sugestiv pentru empiem. Acest diagnostic este chiar mai probabil în cazul în care radiografia
aratăă persisten܊aă lichiduluiă pleural.ă Prezen܊aă puroiuluiă francă ină spa܊iulă pleural,ă cu eviden܊iereaă
cocilorăGramăpozitivăă܈iăpHăȚă7.1ăreprezintăăindica܊iiăpentruădrenajăagresivăaăcavită܊iiăpleurale.ă Înă
cazuri severe se poate ajunge la toracotomie. Deă asemeneaă potă săă aparăă oă multitudineă deă alteă
complica܊iiălegateă܈iădeăasociereaăunorăpatolog ii preexistente.

7.2.2 Infecțiiăpneumocociceăextrapulmonare
Infec܊iileăpneumocociceăextrapulmonareăincludăinfec܊iiăcareăaparăprinărăspândireaăălocalăă
directăăaăpneumococului,ăotitaă܈iăsinuzita,ă܈iăinfec܊iiăcareăaparăcaăurmareăaădiseminăriiăinfec܊ieiă
bacteriene peăcaleăhematogenăă(meningită,ăartrită,ăosteomielită,ăperitonită)ăsauăprinăcontiguitateă
deălaănivelăpulmonară(empiemăpleurală܈iăpericardic) . (vezi Figura 2 )
Otita medieă(OM),ăcaracterizatăăprin inflama܊iaătimpanuluiă܈iăaămucoaseiă urechii medii ܈i
acumulare de fluid, apare mai frecvent la copii decât laă adul܊iă datorităă unoră particularită܊iă
anatomiceă (aleă trompeiă luiă Eustachio)ă ܈iă imunologiceă (imaturitateă dobândităă sauă înă cursă deă
dezvoltare).ăCeaămaiămareăprevalen܊ăăaăboliiăesteăconsemnatăăîntreă6ă܈iă18ăluni.ă Streptococcus
pneumoniae este cel mai frecvent implicat în cazurile de OM, 40%-50% din cazuri, fiind urmat
de Haemophilus influenzae tipă bă ܈iă netipabilă (β5ș)ă ܈iă Moraxella catarhalis (15%). S- a
demonstratăcăădouăătreimiădinăinfec܊iileăceăcauzeazăăotităămedieăsuntămixteăviro -bacteriene, cum
este co- infec܊iaăvir us gripal-pneumococ.* Studiile longitudinale prospective auăarătatăcă,ăatunciă
OMă pneumococicăă apare destulă deă îndeaproapeă dupăă colon izarea cu un nou serotip.179
RăspândireaăS.ăpneumoniaeădeălaănivelănazalăprinătrompaăluiăEustachioălaănivelulăurechiiămediiă

57
vaă determinaă apari܊iaă bolii.ă Tabloulă clinică fiindă domintaă deă febră,ă otalgii,ă sensibilitateă oticăă ܈iă
uneori otoree.
Sinuzitaăacutăăpurulentăăesteăcauzatăădeăacelea܈iăorganismeăcaăotitaămedie.ă Patogeneza
infec܊ieiăesteădeăasemeneaăsimilară,ă un rol important avandu- lăcongestiaămucoaselorădupă infec܊i i
virale,ă poluan܊iă atmosfericiă sauă alergeni.ă Acumulareaă deă lichidă înă cavită܊ileă sinusuriloră
paranazale,ăchiară܈iăînătimpulărăcelilorăsimpleăoferă un mediu propice deăproliferareăbacterianăă܈iă
infec܊iaăulterioarăăaăsinusurilor .179
Meningita …ă Cuă excep܊iaă cazuluiă uneiă epidemiiă deă infec܊ieă meningococică,ă S.ă
pneumoniae este ce aămaiăfrecventaăcauzaădeămeningităăbacterianăălaăadul܊iă܈iălaăcopiiiămaiămariă
de 6 luni. (150) Meningita apare ca urmare a unei bacteriemii pneumococice, cel mai frecvent în
asociereăcuăoăpneumonieăpneumococcică,ăsauămaiărarăprinăextensiaădirectăăaămicroor ganismelor
patogeneă deă laă nivelulă sinusuriloră sauă aă urechiiă medii.ă (151)ă Dupăă ce pneumococii ajung în
meningeă sauă spa܊iulă subarahnoidian,ă capacitateaă deă aă scăpaă deă fagocitozaă ܈iă deă aă produceă
inflama܊iaă suntă esen܊ialeă pentruă procesulă deă boală . Componen܊iiă pereteluiă bacterian,ă
peptidoglicanulă ܈iă acidulă teicoic,ă determinăă anomalii ale LCR prin mediatorii proinflamatori
TNF- α,ăIL -1, IL-6. Nuăexistăăcaracteristiciădistinctiveăcliniceăsauădeălaboratoră între meningita
pneumococicăă ܈iă ceă deă altăă cauză etiologică.ă Doar examinarea unei probe de LCR cu
eviden܊iereaă S.ă pneumoniaeă puneă ună diagnostică corect,ă înă aproapeă toateă cazurile,ă cuă excep܊iaă
cazului când au trecut mai mult de 3-6 ore de la administrarea unui antibiotic eficient care redu ce
semnificativ numărulă deă bacterii.ă Seă maiă poateă detectaă înă astfelă deă cazuriă antigenulă capsulară
pneumococic.
Streptococcus pneumoniae poateăfiăimplicatăăîntr -oăvarietateăalteăfocareăinfec܊ioase.ăIzolată
poateă săă aparăă conjunctivită.ă Aceastaă esteă provocatăă maiă alesă deă t ulpinile neîncapsulate de S.
pneumoniae.ă(185/186).ăCuăoăinciden܊ăăfoarteăscăzutăăauăfostădescriseăînăliteraturaădeăspecialitateă
cazuriă deă endocardităă ܈iă pericardităă penumococică.ă Peritonitaă pneumococică are loc prin
inoculareăhematogenăăsauălocalăăaăcavită܊iiăperitoneale.ă( 191) La pacien܊iiăcuăascităăpreexistentă ,
pneumocociiăajungăperitoneuă܈iă se reproduc înăfluidulăperitoneal,ăînăgeneral,ăînăabsen܊aăuneiăsurseă
deăinfec܊ieădocumentatăăînăaltăăparte.ăAuăfostădecsriseăcazuriădeăperitonităăprinăinoculareaălocalăă
apărută la femei prin transportul pneumococ uluiăînăcavitateaăperitonealăădin tractul reproductiv
feminin,ăcuăsauăfărăăinfec܊ieărecunoscută clinic. (192- 194).ăAuăfostădescriseă܈iăcazuriădeăartritaă
septicăă pneumococicăă apărută spontan sauă caă oă complica܊ieă aă artriteiă reumatoide.ă 195 -197

58
Osteomielitaă pneumococică laă adul܊iă tindeă săă impliceă oaseleă vertebrale.ă Infec܊iiă aleă ܊esuturiloră
moi apar mai ales la persoanele care au bol iăaleă܊esutuluiăconjunctivăsauăinfec܊ieă HIV. A pari܊iaă
infec܊iil or pneumoc ociceă neobi܈nuiteă laă ună adultă tânără sugerezăă necesitateaă deă testare pentru
infec܊iaăcuăHIV.ă

7.3 Rezistențaălaăantimicrobieneăaă Streptococcus pneumoniae
Antibioticeleă suntă pricipaleleă medicamenteă utilizateă înă tratamentulă infec܊iiloră cuă
Streptococcus pneumoniae . De exemplu, în epoca pre-penicillin ă mortalitatea as ociatăă cuă
pneumoniaăpneumococicăăaăfostăde aproximativ 20%, cu bacteriemia pneumococicăădeă50șă܈iă
cuămeningitaă pneumococicăădeă80șă – 100%. O datăăcuăintroducereaăpeni cilinei mortalitatea a
scăzutălaă5ș,ăβ0șă܈iă respectiv 30%.192
Beta- lactaminele (penicilinele) au constituită ceaă maiă importantăă terapieă anti-
pneumococică.ăAcesteaăseăleagă covalent la situsul activ ܈iăblocheazăăastfelăac܊iu nea enzimelor
necesare pentru sinteza peretelui celular bacterian. Deoarece aceste enzime au fost identificate
prină reac܊iaă loră cu penicilina radiomarcat ă, ele sunt numite proteine de legare a penicilinei
(PBP).# Pânăălaăsfâr܈itulăani lor 1970, practic toate izolate le clinice de Streptococcus pneumoniae
au fost sensibile la penicilina.# De a tunci,ăunănumărătotămaiămareădeă izolate au demonstrat un
anumit gra dă deă rezisten܊ăă laă penicilină.ă Înă β01γ,ă dateleă disponibileă arătau căă bacteriileă
pneumococice sunt rezistente la unul sau mai multe antibiotice în peste 30% din cazuri.193
Rezisten܊aă apareă caă urmareă aă unoră muta܊iiă spontaneă sauă achizi܊iaă deă materială genetică careă
modificăăPBPă într-o man ierăăcareăreduce afinitateaălorăpentruăpenicilină . Acestătipădeărezisten܊ă
poateă fiă depă܈ităă dacăă concentra܊iaă antibioticuluiă laă loculă infec܊ieiă depă܈e܈teă concentra܊iaă
inhibitorieăminimăă(MIC)ăcuă40ș -50% din intrevalul normal de dozare. (S)
Selectarea unor tulpini rezistente la antibiotice laănivelămondial,ăînăspecialăînă܊ărileăînăcareă
antibioticel e suntă disponibileă fărăă prescrip܊ieă medicalăă contribuie la pr evalen܊aă rezisten܊eiă
multidrog.# Prevalen܊aă variazăă foarteă multă întreă ܊ări,ă mai mult decât atât, variazăă chiară întreă
regiunileă܈iăora܈eleădinăaceea܈iă܊ară.
Pneumocociiărezisten܊iălaăpenicilineăsuntăadeseaărezisten܊i la mai multe clase suplimentare
deă antibiotice,ă inclusivă al܊iă deriva܊iă deă penicilină,ă cefalosporine,ă sulfonamide,ă trimetoprim –
sulfametoxazolă (prină modificăriă deă aminoacizi),ă macrolideă (prină metilareă sauă prină intermediulă
unei pompe de eflux), chinolone (prin pompe de eflux ܈iămodificareaăenzimelor)ă܈iăcloramfenicolă

59
(prină enzimeă deă inactivare).ă Rezisten܊aă seă o printr- oă serieă deă informa܊iiă geneticeă careă codificăă
rezisten܊aălaăantibioticeămultiple.
Rateleădeărezisten܊ăălaătrimetoprim -sulfametoxazol, tetracicli năă܈i macrolidele sunt relativ
ridicate.
Celeămaiămulteăizolateăpneumocociceărămânăsensibileălaăvancomicinăă܈iăfluoroquinolone.ă

7.4 Tratamentulăinfecțiilorăpneumococice
Tratamentulă pneumonieiă penumocociceă trebuieă începută câtă maiă precoce.ă Apari܊iaă
tulpinilo ră multidrogă rezistenteă afecteazăă cuă siguran܊ăă tratamentulă empiric.ă pentruă aă eviden܊iaă
agentulă etiologică responsabilă ܈iă aă testaă sensibilitateaă acestuiaă laă antibioticeă esteă necesarăă
recoltareaă probeloră biologice.ă Datorităă faptuluiă căă S.ă pneumoniaeă esteă celă m ai probabil agent
cauzalăalăpenumonieiăcomunitare,ăseărecomandăăterapiaăcuăamoxicilinăăambulator,ăcareătrateazăă
eficientăaproapeătoateăcazurileădeăpenumonieăpneumococică.ă

Terapieăparenterală Terapieăorală
Streptococcus pneumoniae
cu MIC pentru penicilinăăȚăβ.0ă
μg/mL – de preferat:
ampicilinăă
penicilina
– alternative:
ceftriaxonăă(deăpreferată
ambulatoriu)
cefotaxim
clindamicina
vancomicinăă
Preferat:
amoxicilina
Alternative:
aădouaăsauăaătreiaăgenera܊ie
cefalosporinăă(cefpodexima,ă
cefuroxim,
cefprozil);
levofloxacin
linezolid

Streptococcus pneumoniae
rezistentălaăpenicăilină
cuăMICă˃ă4.0ăμg/mL Preferat: ceftriaxon
Alternative:ăampicilină
(300-400 mg/kg/ zi, la fiecare
6 ore), levofloxacin

60
(16-20 mg / kg / zi la intervale
de 12 ore pentru copii
6ăluniălaă5ăaniă܈iă8 -10 mg / kg /
zi
oădatăăpeăziăpentruăcopiiăcuă
vârsta de 5-16 ani; maxim
Dozaăzilnică,ă750ămg),ăsauă
linezolid (30 mg / kg corp / zi
la fiecare 8 ore pentru copii, în
vârstăădeă1βăaniă܈i
20 mg / kg / zi la fiecare 12
ore pentru copii $ 12 ani
vechi); pot fi de asemenea
eficiente: clindamycina
(40 mg / kg / zi la fiecare 6-8
ore)ăsauăvancomicină
(40-60 mg / kg / zi la fiecare
6-8 ore)

DurataătratamentuluiăDurataăoptimăăa
Tratamentul pentru pneumonia pneumococica este incertă.
Pneumocociăîncepăsăădisparăădinăspută
înădecursădeăcâtevaăoreădupăăprimaădozăădeăunăsistemăeficient
antibioticeă܈iăoăsingurăădozăădeăpenicilinăăprocaina,
care produce un nivel antimicrobian eficient timp de 24 de ore,
aăfostăcurativălaăadul܊iiătineriăsănăto܈iăaltfel -într- oăeră
când toate tulpinile au fost sensibile. Dis de antibiotic
epoca,ămajoritateaămedicilorătratateăpneumonieăpneumococică
timp de 5- 7ăzile.ăÎnăabsen܊aădatelorăceăsugereazăănecesitatea

61
pentru un tratament mai îndelungat, medicii mai tineri au tendinta de a trata
infec܊iaătimpădeă10 -14 zile. În opinia acestui autor,
câteva zile de observare atenta si tratament parenteral
urmat de un antibiotic pe cale orala, cu întregul curs
continuarea tratamentului pentru cel mult 5 zile de la
pacientul devine afebril- arăputeaăfiăceaămaiăbunăăabordare
pentruătratareaăpneumonieiăpneumococice,ăchiară܈iăînăprezen܊a
bacteriemiilor.ăCazurileăcuăunăalădoileaăfocarădeăinfec܊ie
(Deăexemplu,ăempiemăsauăartrităăseptică)ănecesităăoăperioadăămai
terapie.

7.5 Patogeniaăcoinfecțieiăgripă -pneumococ
Datele clinice, epidemiologiceă܈iăexperimentaleăsugereazăăcăăexistăăoărela܊ieădeăsinergieăî ntre
Streptococcus pneumoniae ܈i virusul gripal.194 S-aăobservatăoăasociereăspecialăăîntreăinfec܊iaăcuă
virusulăgripalăAă܈iădezvoltareaăpneumoniei ܈iămeningiteiăpneumococice.195 Virusul gripal a fost
de asemenea implicat în transmiterea pneumococului prinăcontactulăcuăsecre܊iileărespiratoriiăa le
unei persoane colonizate.196 Rezultatele experimentaleă peă ܈oareci indicăă faptulă căă prezen܊aă
virusului gripal nu a crescut doar colonizarea cu pneumococ, dar a facilitat ܈i replicarea
bacteriană înă căileă respiratoriiă superioare .194 De asemenea s-a observat, în mod paradoxal, căă
încărcăturaă viralăă înă nazofaringeleă ܈oareciloră infecta܊iă cuă Streptococcus pneumoniae a fost
semnificativămaiămicăădecâtăceaăaă܈oarecilorăinfecta܊iădoar cu virusul gripal.194
De܈iă mecanismeleă patogeniceă nuă suntă peă deplină în܊eleseă seă cunosc anumite detalii ale
relaĠieiădeăinteracĠiune dintreăvirusulăgripalășiăpneumococ .79
Infec܊iaă cuă virusul gripal poate altera sistemu lă imunitară ală gazdei,ă lăsându -l mult mai
vulnerabil laă invaziaă pneumococică.ă În mod specific, virusul gripal reduce activitatea
neutrofileloră܈iănumărulăreceptoriloră Toll-like de semnalizare ܈iădeterminăăalterareăa citokinelor.
Toateăacesteaăarăaveaăimportanteăconsecin܊eăasupraărăspunsuluiăimunăînănazofaringe .194
S-a stabilit c ă,ă înă timpulă co -infec܊ieiă cuă virusă gripală Aă – pneumococ ,ă răspunsurileă anti –
virale dependente de interferon poate altera imunitateaămediatăăcelular.197 S-aăraportatăoăcorelaĠieă
întreăcreștereaăniveluluiăIFN -Ȗășiăscădereaăclearance -uluiăbacterian.ăSeăpareăcăănivelulăcrescutădeă
IFN- ȖăprodusădeălimfociteleăTălaănivelăpulmonarăconsecutivăuneiăinfecĠiiăviraleăinhibăăclearance –

62
ulă microbiană mediată deă macrofageleă alveolareă șiă rezultăă astfelă oă susceptibilitateă crescutăă laă
infecĠiiăbacterieneăsecundare.198
Afectareaăepitelialăăindusăădeăvirusulăgripalăduceălaăcreștereaăsitusurilorădeălegareăpentruă
bacterii. Peă lângăă adezineleă peă careă bacteriileă leă utilizeazăă pentruă legarea la receptori,
pneumococulăexprimăășiăanumiĠiăfactoriădeăvirulenĠăăceăsuntăutiliăînăprocesulădeăadeziune.ăEsteădeă
asemeneaă știută căă pneumococulă aderăă maiă ușoră laă epiteliulă neciliat.ă Maiă mult,ă virusulă poateă
induce anumite efecte la nivel pulmonar ca deă exempluă perturbareaă activităĠiiă surfactantului,ă
creștereaă secreĠiiloră mucoaseă șiă influxulă deă celuleă inflamatoriiă ceă cre eazăă ună spaĠiuă mortă ceă
funcĠioneazăăcaămediuădeăculturăăpentruăbacterii.79
Pneumococul contrib uieășiălaăinducĠiaăinflamaĠiei,ăprinăcomponenteăaleăpereteluiăcelularășiă
prin diverse enzime. Dintreă acestea,ă ceaă maiă studiatăă enzimă , consideratăă importantăă pentruă
virulenĠă , esteăneuraminidazaăpneumococului.ăAuăfostădescriseădouăăneuraminidazeăcodificate de
nanA șiănanB în structura S. pneumoniae .ăNeuraminidazaăpneumococicăăcliveazăăsubstraturileăceă
conĠinăacidăsialic.ăPrinăacestămecanismăceăexpuneăreceptoriiăcelulariăesteăpromovatăăcolonizareaă
deă cătreă pneumococ.ă NanAă seă pareă căă ară mediaă șiă desialilarea pr oteineloră gazdeiă ceă mediazăă
clearance-ul bacterian, deătipulălactoferineiășiăalăimunoglobulineiăAβ.ăS -aădoveditădeăasemeneaăcăă
NanAă desializeazăă lipopolizaharideă aleă tulpiniloră deă Neisseria meningitidis șiăHaemophilus
influenzae . Acest rol al neuraminidazeiăconferăăpneumococuluiăunăavantajăcompetitiv.199

PARTEAăSPECIALĂ
Cap. 8. Fundamentarea studiului
Ceăseă܈tieăînămomentulădeăfa܊ăă+ăceănuăseă܈tieă(deăceăeănevoieădeăacestăstudiu)ă– 1-2 pagini
Cap. 9. Scopul studiului
1 paragraf
Cap. 10. Materialășiămetodăă
1-2 pagini

63
10.1Design-ul studiului
10.2Lotul de studiu
(fărăă dateleă descriptive,ă careă voră fiă incluseă laă rezultate)ă – deă undeă auă fostă selecta܊iă pacien܊iiă –
INBIăMateiăBal,܈ăcentruădeăreferin܊ăăînăRomâniaăînăpatologiaăinfec܊iilorăviraleă
10.3Parametriiăevaluațiă
(capul de tabel pe care îl vom stabili joi)
10.4Analiza st atisticăă
(testele utilizate)
Cap. 11. Rezultate
11.1Analizaădescriptivăă
11.1.1 Lotul de studiu
11.1.2 Câte un subcapitol pentru fiecare parametru în parte
11.2Corelațiiăstatistice
Cap. 12. Discuții
(interpretarea rezultatelor)
Concluzii (numerotate: 1-10)
Referințeă
(inserate automat cu EndNoteăînăordineaăcităriiădinătextă– NEJM)
Indexul tabelelor din text
(inserat automat din Word)
Indexul figurilor din text
(inserat automat din Word)

64
1. Marian CV, Mihaescu G. [Diversification of influenza viruses]. Bacteriol Virusol P arazitol
Epidemiol 2009;54:117-23.
2. Kallewaard NL, Corti D, Collins PJ, et al. Structure and Function Analysis of an Antib ody
Recognizing All Influenza A Subtypes. Cell 2016;166:596-608.
3. Strauss J. H. SEG. Viruses and Human Disease. Second Edition ed. Oxford: Elsevier; 2008.
4. Lamb RA, Choppin PW. The gene structure and replication of influenza virus. Annu Rev Bioche m
1983;52:467-506.
5. Treanor J. Influenza Viruses, Including Avian Influenza and Swine Influenza. In: Mandell GL,
Bennett JE, Dolin R, eds. Mandel, Douglas and Bennett`s – Principles and practice of Infectious Diseases
7th Edition ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2010:2265 – 84.
6. Landolt GA, Olsen CW. Up to new tricks – a review of cross-species transmission of in fluenza A
viruses. Anim Health Res Rev 2007;8:1- 21.
7. Cernescu C. Virusologie Medicala. Bucuresti: Ed. Medicala; 2012.
8. Bouvier NM, Palese P. The biology of influenza viruses. Vaccine 2008;26 Suppl 4:D 49-53.
9. Kochs G, Garcia-Sastre A, Martinez-Sobrido L. Multiple anti-interferon actions of the in fluenza A
virus NS1 protein. J Virol 2007;81:7011- 21.
10. Chen R, Holmes EC. The evolutionary dynamics of human influenza B virus. J Mol Evol
2008;66:655-63.
11. Kasper D.L. FAS. Harrison`s Infectious Diseases. 17th Edition ed. New York: The McGraw-Hill
Companies; 2010.
12. Wharton SA, Calder LJ, Ruigrok RW, Skehel JJ, Steinhauer DA, Wiley DC. Electron microscopy of
antibody complexes of influenza virus haemagglutinin in the fusion pH c onformation. EMBO J
1995;14:240- 6.
13. Gunther-Ausborn S, Schoen P, Bartoldus I, Wilschut J, Stegmann T. Role of hemagglutinin
surface density in the initial stages of influenza virus fusion: lack of evidence for cooperativity. J Virol
2000;74:2714- 20.
14. Air GM, Laver WG. The neuraminidase of influenza virus. Proteins 1989;6:341-56.
15. Shtyrya YA, Mochalova LV, Bovin NV. Influenza virus neuraminidase: structure and functio n.
Acta Naturae 2009;1:26-32.
16. Ito T, Couceiro JN, Kelm S, et al. Molecular basis for the generation in pigs of i nfluenza A viruses
with pandemic potential. J Virol 1998;72:7367- 73.
17. Couceiro JN, Paulson JC, Baum LG. Influenza virus strains selectively recognize
sialyloligosaccharides on human respiratory epithelium; the role of the host cell in selection of
hemagglutinin receptor specificity. Virus Res 1993;29:155-65.
18. Skehel JJ, Wiley DC. Receptor binding and membrane fusion in virus entry: the influ enza
hemagglutinin. Annu Rev Biochem 2000;69:531-69.
19. Rust MJ, Lakadamyali M, Zhang F, Zhuang X. Assembly of endocytic machinery around i ndividual
influenza viruses during viral entry. Nat Struct Mol Biol 2004;11:567-73.
20. Cros JF, Palese P. Trafficking of viral genomic RNA into and out of the nucleus: in fluenza,
Thogoto and Borna disease viruses. Virus Res 2003;95:3-12.
21. Szewczyk B, Bienkowska-Szewczyk K, Krol E. Introduction to molecular biology of influenza a
viruses. Acta Biochim Pol 2014;61:397-401.
22. Dias A, Bouvier D, Crepin T, et al. The cap-snatching endonuclease of influenza viru s polymerase
resides in the PA subunit. Nature 2009;458:914- 8.
23. Li ML, Rao P, Krug RM. The active sites of the influenza cap-dependent endonuclease are on
different polymerase subunits. EMBO J 2001;20:2078- 86.

65
24. Chizhmakov IV, Geraghty FM, Ogden DC, Hayhurst A, Antoniou M, Hay AJ. Selective proton
permeability and pH regulation of the influenza virus M2 channel expressed in mouse erythroleukaemia
cells. J Physiol 1996;494 ( Pt 2):329- 36.
25. Fodor E, Pritlove DC, Brownlee GG. Characterization of the RNA-fork model of virio n RNA in the
initiation of transcription in influenza A virus. J Virol 1995;69:4012- 9.
26. Elton D, Simpson-Holley M, Archer K, et al. Interaction of the influenza vi rus nucleoprotein with
the cellular CRM1-mediated nuclear export pathway. J Virol 2001;75:408-19.
27. Martin K, Helenius A. Nuclear transport of influenza virus ribonucleoproteins: the viral matrix
protein (M1) promotes export and inhibits import. Cell 1991;67:117- 30.
28. Paterson D, Fodor E. Emerging roles for the influenza A virus nuclear export pro tein (NEP). PLoS
Pathog 2012;8:e1003019.
29. Fujii Y, Goto H, Watanabe T, Yoshida T, Kawaoka Y. Selective incorporation of influenza virus
RNA segments into virions. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:2002- 7.
30. Nayak DP, Balogun RA, Yamada H, Zhou ZH, Barman S. Influenza virus morphogenesis and
budding. Virus Res 2009;143:147-61.
31. Neumann G, Kawaoka Y. Transmission of influenza A viruses. Virology 2015;479-480:23 4-46.
32. Bancroft CT, Parslow TG. Evidence for segment-nonspecific packaging of the influenza a virus
genome. J Virol 2002;76:7133- 9.
33. Taubenberger JK, Kash JC. Influenza virus evolution, host adaptation, and pandemic for mation.
Cell Host Microbe 2010;7:440- 51.
34. Treanor J. Influenza vaccine –outmaneuvering antigenic shift and drift. N Engl J Med
2004;350:218- 20.
35. Bush RM, Bender CA, Subbarao K, Cox NJ, Fitch WM. Predicting the evolution of human
influenza A. Science 1999;286:1921- 5.
36. Earn DJD, Dushoff J, Levin SA. Ecology and evolution of the flu. Trends in Eco logy & Evolution
2002;17:334-40.
37. Peteranderl C, Herold S, Schmoldt C. Human Influenza Virus Infections. Semin Respir Cri t Care
Med 2016;37:487-500.
38. Viboud C, Alonso WJ, Simonsen L. Influenza in tropical regions. PLoS Med 2006;3:e89 .
39. Dushoff J, Plotkin JB, Levin SA, Earn DJ. Dynamical resonance can account for seasonality of
influenza epidemics. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:16915- 6.
40. Lowen AC, Mubareka S, Steel J, Palese P. Influenza virus transmission is dependent on relativ e
humidity and temperature. PLoS Pathog 2007;3:1470- 6.
41. Shaman J, Kohn M. Absolute humidity modulates influenza survival, transmissi on, and
seasonality. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:3243- 8.
42. Shaman J, Pitzer VE, Viboud C, Grenfell BT, Lipsitch M. Absolute humidity and the seasonal onset
of influenza in the continental United States. PLoS Biol 2010;8:e1000316.
43. Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC, et al. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect
2006;134:1129-40.
44. Cannell JJ, Zasloff M, Garland CF, Scragg R, Giovannucci E. On the epidemiology of influenz a.
Virol J 2008;5:29.
45. Molinari NA, Ortega-Sanchez IR, Messonnier ML, et al. The annual impact of season al influenza
in the US: measuring disease burden and costs. Vaccine 2007;25:5086-96.
46. Webster RG, Bean WJ, Gorman OT, Chambers TM, Kawaoka Y. Evolution and ecology o f
influenza A viruses. Microbiol Rev 1992;56:152- 79.
47. Wu Y, Tefsen B, Shi Y, Gao GF. Bat-derived influenza-like viruses H17N10 and H1 8N11. Trends
Microbiol 2014;22:183-91.

66
48. Yoon SW, Webby RJ, Webster RG. Evolution and ecology of influenza A viruses. Curr Top
Microbiol Immunol 2014;385:359- 75.
49. Causey D, Edwards SV. Ecology of avian influenza virus in birds. J Infect Dis 20 08;197 Suppl
1:S29-3 3.
50. Joseph U, Su YC, Vijaykrishna D, Smith GJ. The ecology and adaptive evolution of influenza A
interspecies transmission. Influenza Other Respir Viruses 2016.
51. Lai S, Qin Y, Cowling BJ, et al. Global epidemiology of avian influ enza A H5N1 virus infection in
humans, 1997-2015: a systematic review of individual case data. Lancet Infect Dis 20 16;16:e108-18.
52. Taubenberger JK, Morens DM. Influenza: the once and future pandemic. Public Health Rep
2010;125 Suppl 3:16- 26.
53. Sturm-Ramirez KM, Hulse-Post DJ, Govorkova EA, et al. Are ducks contri buting to the endemicity
of highly pathogenic H5N1 influenza virus in Asia? J Virol 2005;79:11269-79.
54. Songserm T, Amonsin A, Jam-on R, et al. Avian influenza H5N1 in naturally infected domestic cat.
Emerg Infect Dis 2006;12:681- 3.
55. Weekly Report: Influenza Summary Update. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2006-2007/weekly20.htm. )
56. 2007-2008 Influenza (Flu) Season. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/flu/pastseasons/0708season.htm )
57. Update: Influenza Activity – United States, 2009 –10 Season. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5929a2.htm. )
58. Update: Influenza Activity – United States, 2010 –11 Season, and Composition of the 2011 –12
Influenza Vaccine. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6021a5.htm. )
59. Update: Influenza Activity — United States, 2011 –12 Season and Composition of the 2012 –13
Influenza Vaccine. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6122a4.htm?s_cid=mm6122a4 _w.)
60. Influenza Activity — United States, 2012 –13 Season and Composition of the 2013 –14 Influenza
Vaccine. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6223a5.htm?s_cid=mm6223a5_e .)
61. Influenza Activity — United States, 2013 –14 Season and Composition of the 2014 –15 Influenza
Vaccines. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6322a2.htm. )
62. Influenza Activity — United States, 2014 –15 Season and Composition of the 2015 –16 Influenza
Vaccine. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6421a5.htm. )
63. Influenza Activity — United States, 2015 –16 Season and Composition of the 2016 –17 Influenza
Vaccine. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/mm6522a3.htm#F1_up. )
64. Cox NJ, Subbarao K. Global epidemiology of influenza: past and present. Annu Rev M ed
2000;51:407-21.
65. Johnson NP, Mueller J. Updating the accounts: global mortality of the 1 918-1920 "Spanish"
influenza pandemic. Bull Hist Med 2002;76:105-15.
66. Mena I, Nelson MI, Quezada-Monroy F, et al. Origins of the 2009 H1N1 infl uenza pandemic in
swine in Mexico. Elife 2016;5.
67. Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, et al. Estimated global mortality associated with the first 12
months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: a modellin g study. Lancet Infect Dis
2012;12:687-95.

67
68. Duggal A, Pinto R, Rubenfeld G, Fowler RA. Global Variability in Reported Mortali ty for Critical
Illness during the 2009-10 Influenza A(H1N1) Pandemic: A Systematic Review and Meta-Regression to
Guide Reporting of Outcomes during Disease Outbreaks. PLoS One 2016;11:e0155044.
69. Simonsen L, Spreeuwenberg P, Lustig R, et al. Global mortality estimates for the 2009 Influenza
Pandemic from the GLaMOR project: a modeling study. PLoS Med 2013;10:e100155 8.
70. Cate TR. Clinical manifestations and consequences of influenza. Am J Med 1987;82:15- 9.
71. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M, Schweinle J. Clinical signs and symptoms
predicting influenza infection. Arch Intern Med 2000;160:3243- 7.
72. Call SA, Vollenweider MA, Hornung CA, Simel DL, McKinney WP. Does this patient hav e
influenza? JAMA 2005;293:987-97.
73. Heikkinen T, Silvennoinen H, Heinonen S, Vuorinen T. Clinical and socioeconom ic impact of
moderate- to-severe versus mild influenza in children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016;35 :1107- 13.
74. Suzuki E, Ichihara K, Johnson AM. Natural course of fever during influenza virus infecti on in
children. Clin Pediatr (Phila) 2007;46:76- 9.
75. Chiu SS, Tse CY, Lau YL, Peiris M. Influenza A infection is an important cause of febri le seizures.
Pediatrics 2001;108:E63.
76. Heikkinen T. Influenza in children. Acta Paediatr 2006;95:778- 84.
77. Hui DS. Review of clinical symptoms and spectrum in humans with influenza A/H 5N1 infection.
Respirology 2008;13 Suppl 1:S10- 3.
78. People at High Risk of Developing Flu –Related Complications. (Accessed 22 August 2016, at
http://www.cdc.gov/flu/about/disease/high_risk.htm. )
79. McCullers JA. Insights into the interaction between influenza virus and pne umococcus. Clin
Microbiol Rev 2006;19:571- 82.
80. Rothberg MB, Haessler SD, Brown RB. Complications of viral influenza. Am J Med 2008;1 21:258-
64.
81. Davis LE, Koster F, Cawthon A. Neurologic aspects of influenza viruses. Handb Clin Neurol
2014;123:619- 45.
82. Agyeman P, Duppenthaler A, Heininger U, Aebi C. Influenza-associated myositis in chil dren.
Infection 2004;32:199-203.
83. Halpin TJ, Holtzhauer FJ, Campbell RJ, et al. Reye's syndrome and medication use. JAMA
1982;248:687- 91.
84. Newland JG, Laurich VM, Rosenquist AW, et al. Neurologic complications in children hospitalized
with influenza: characteristics, incidence, and risk factors. J Pediatr 2007;150:306- 10.
85. Amin R, Ford-Jones E, Richardson SE, et al. Acute childhood encephalitis and encephalo pathy
associated with influenza: a prospective 11-year review. Pediatr Infect Dis J 2008;27:390- 5.
86. Mina MJ, McCullers JA, Klugman KP. Live attenuated influenza vaccine enhances co lonization of
Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus in mice. MBio 2014;5.
87. Short KR, Diavatopoulos DA, Thornton R, et al. Influenza virus induces bacteri al and nonbacterial
otitis media. J Infect Dis 2011;204:1857-65.
88. Campe H, Heinzinger S, Hartberger C, Sing A. Clinical symptoms cannot predict infl uenza
infection during the 2013 influenza season in Bavaria, Germany. Epidemiol Infect 2016;14 4:1045- 51.
89. Yang JH, Huang PY, Shie SS, et al. Predictive Symptoms and Signs of Laboratory-co nfirmed
Influenza: A Prospective Surveillance Study of Two Metropolitan Areas in Taiwan. Medicin e (Baltimore)
2015;94:e1952.
90. Influenza Signs and Symptoms and the Role of Laboratory Diagnostics. (Accessed 23 Augu st
2016, at http://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/labrolesprocedures.htm. )
91. Peci A, Winter AL, King EC, Blair J, Gubbay JB. Performance of rapid influenz a diagnostic testing
in outbreak settings. J Clin Microbiol 2014;52:4309- 17.

68
92. Guidance for Clinicians on the Use of Rapid Influenza Diagnostic Tests. (Accessed 2 3 August
2016, at http://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/clinician_guidance_ridt.htm#figure 1.)
93. Gripa aviară – diagŶostiĐ și trataŵeŶt. (AĐĐessed Ϯϯ August ϮϬϭϲ, at
http://www.mateibals.ro/downloads/Aviara_diag_si_tratament.pdf. )
94. Dare R, Zhu Y, Williams JV, Griffin M, Talbot HK. Detection of influenza by real time RT-PCR is n ot
affected by delays in respiratory specimen processing. J Med Virol 2016.
95. Cinemre H, Karacer C, Yucel M, et al. Viral etiology in adult influenza-l ike illness/acute
respiratory infection and predictivity of C-reactive protein. J Infect Dev Ctries 2016;10:7 41-6.
96. Liu CY, Wang JD, Yu JT, et al. Influenza B virus-associated pneumonia in pediatric patients:
clinical features, laboratory data, and chest X-ray findings. Pediatr Neonatol 2014;55:58- 64.
97. Cardin SP, Martin JG, Saad-Magalhaes C. Clinical and laboratory description of a seri es of cases
of acute viral myositis. J Pediatr (Rio J) 2015;91:442- 7.
98. Thangavel RR, Bouvier NM. Animal models for influenza virus pathogenesis, transm ission, and
immunology. J Immunol Methods 2014;410:60- 79.
99. Stilianakis NI, Drossinos Y. Dynamics of infectious disease transmission by inh alable respiratory
droplets. J R Soc Interface 2010;7:1355-66.
100. Zeng H, Goldsmith CS, Maines TR, et al. Tropism and infectivity of influ enza virus, including
highly pathogenic avian H5N1 virus, in ferret tracheal differentiated primary epitheli al cell cultures. J
Virol 2013;87:2597-607.
101. Tamura S, Kurata T. Defense mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tr act
mucosa. Jpn J Infect Dis 2004;57:236-47.
102. Waring P, Mullbacher A. Cell death induced by the Fas/Fas ligand path way and its role in
pathology. Immunol Cell Biol 1999;77:312- 7.
103. Hinshaw VS, Olsen CW, Dybdahl-Sissoko N, Evans D. Apoptosis: a mechanism of cell killing by
influenza A and B viruses. J Virol 1994;68:3667- 73.
104. Chen W, Calvo PA, Malide D, et al. A novel influenza A virus mitochon drial protein that induces
cell death. Nat Med 2001;7:1306-12.
105. Sanders CJ, Doherty PC, Thomas PG. Respiratory epithelial cells in innate im munity to influenza
virus infection. Cell Tissue Res 2011;343:13-21.
106. Hayden FG, Fritz R, Lobo MC, Alvord W, Strober W, Straus SE. Local and systemic cytokine
responses during experimental human influenza A virus infection. Relation to sy mptom formation and
host defense. J Clin Invest 1998;101:643- 9.
107. Van Reeth K. Cytokines in the pathogenesis of influenza. Vet Microbiol 2000;74: 109- 16.
108. Netea MG, Kullberg BJ, Van der Meer JW. Circulating cytokines as mediators of fever. Cli n Infect
Dis 2000;31 Suppl 5:S178-84.
109. Eccles R. Understanding the symptoms of the common cold and influenza. Lancet Infect Dis
2005;5:718- 25.
110. Pathogenesis and Immunology. (Accessed 19 August 2016, at
http://www.influenzareport.com/ir/pathogen.htm. )
111. Pulendran B, Maddur MS. Innate immune sensing and response to influ enza. Curr Top Microbiol
Immunol 2015;386:23-71.
112. Iwasaki A, Pillai PS. Innate immunity to influenza virus infection. N at Rev Immunol 2014;14:315-
28.
113. Lee N, Wong CK, Hui DS, et al. Role of human Toll-like rec eptors in naturally occurring influenza
A infections. Influenza Other Respir Viruses 2013;7:666-75.
114. Garcia-Sastre A. Induction and evasion of type I interferon responses by infl uenza viruses. Virus
Res 2011;162:12- 8.

69
115. Schultz-Cherry S. Role of NK cells in influenza infection. Curr Top Micr obiol Immunol
2015;386:109- 20.
116. Kreijtz JH, Fouchier RA, Rimmelzwaan GF. Immune responses to influenza virus infecti on. Virus
Res 2011;162:19-30.
117. Taubenberger JK, Morens DM. The pathology of influenza virus infections. Annu Rev Pathol
2008;3:499-522.
118. Gibson SB, Majersik JJ, Smith AG, Bromberg MB. Three cases of acute myositis in adul ts
following influenza-like illness during the H1N1 pandemic. J Neurosci Rural Pract 2013 ;4:51- 4.
119. Jeyanathan T, Overgaard C, McGeer A. Cardiac complications of influenza infection in 3 adults.
CMAJ 2013;185:581- 4.
120. Toovey S. Influenza-associated central nervous system dysfunction: a literature review. Travel
Med Infect Dis 2008;6:114- 24.
121. Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the treatment of influenza – Clinical nee d and
practice. (Accessed 1 Septembrie 2016, at https:// www.nice.org.uk/guidance/ta168/chapter/2-Clinical-
need-and-practice. )
122. Fiore AE, Fry A, Shay D, Gubareva L, Bresee JS, Uyeki TM. Antiviral agents for th e treatment and
chemoprophylaxis of influenza – recommendations of the Advisory Committee on Immunization
Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2011;60:1-24.
123. Wang C, Takeuchi K, Pinto LH, Lamb RA. Ion channel activity of influenza A virus M2 protein:
characterization of the amantadine block. J Virol 1993;67:5585- 94.
124. Antivirals: Treatment, Prophylaxis and Pandemic Control – Mechanisms of actio n of antivirals.
(Accessed 01 Septembrie 2016, at http://www.rapidreferenceinfluenza.com/chapter/B978-0-7234-
3433-7.50014-1/aim/introduction. )
125. Antivirals: Treatment, Prophylaxis and Pandemic Control – Antivirals in treatment and
prophylaxis of influenza. (Accessed 01 Septembrie 2016, at
http://www.rapidreferenceinfluenza.com/chapter/B978-0-7234-3433-7.50014- 1/aim/introduction. )
126. Harper SA, Bradley JS, Englund JA, et al. Seasonal influenza in adults and children –diagnosis,
treatment, chemoprophylaxis, and institutional outbreak management: clinical practice guidelines o f the
Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48:1003- 32.
127. Influenza Antivirals. (Accessed 02 Septembrie 2016, at
https://isirv.org/site/index.php/influenza.)
128. Samson M, Pizzorno A, Abed Y, Boivin G. Influenza virus resistance to neuraminid ase inhibitors.
Antiviral Res 2013;98:174- 85.
129. Shanmugam S. Zanamivir oral delivery: possibilities revisited. Ther Deliv 201 5;6:403- 5.
130. Davies BE. Pharmacokinetics of oseltamivir: an oral antiviral for the treat ment and prophylaxis
of influenza in diverse populations. J Antimicrob Chemother 2010;65 Suppl 2:i i5-ii10.
131. Kamal MA, Van Wart SA, Rayner CR, et al. Population pharmacokinetics of oseltamivir: pediatrics
through geriatrics. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:3470- 7.
132. Tamiflu (oseltamivir phosphate) Capsules and Oral Suspension. (Accessed 30 August 201 6, at
http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/ucm234013.htm. )
133. Esposito S, Principi N. Oseltamivir for influenza infection in children: risks and benefits. Expert
Rev Respir Med 2016;10:79-87.
134. Dixit R, Matthews S, Khandaker G, Walker K, Festa M, Booy R. Pharmacokinetics of oseltamivir in
infants under the age of 1 year. Clin Transl Med 2016;5:37.
135. Hama R. The mechanisms of delayed onset type adverse reactions to oseltamivir. Infect Dis
(Lond) 2016;48:651- 60.
136. Jefferson T, Jones MA, Doshi P, et al. Neuraminidase inhibitors for preventin g and treating
influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014:CD008965.

70
137. McKimm-Breschkin JL. Influenza neuraminidase inhibitors: antiviral action an d mechanisms of
resistance. Influenza Other Respir Viruses 2013;7 Suppl 1:25- 36.
138. McKimm-Breschkin J, Trivedi T, Hampson A, et al. Neuraminidase sequence analysis and
susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir. Antimicrob Agents
Chemother 2003;47:2264- 72.
139. Hsu J, Santesso N, Mustafa R, et al. Antivirals for treatment of influenza: a systematic review and
meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2012;156:512-24.
140. Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the treatment of influenza – Evidence and
interpretation. (Accessed 30 August 2016, at https:// www.nice.org.uk/guidance/ta168/chapter/4-
Evidence-and-interpretation. )
141. Lee N, Chan PK, Choi KW, et al. Factors associated with early hospital discharge of adult
influenza patients. Antivir Ther 2007;12:501- 8.
142. Heinonen S, Silvennoinen H, Lehtinen P, et al. Early oseltamivir treatment of i nfluenza in
children 1-3 years of age: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2010;51:887-94.
143. Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR, et al. Effectiveness of neuraminidase inhibit ors in reducing
mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 v irus infection: a meta-analysis
of individual participant data. Lancet Respir Med 2014;2:395-404.
144. Tuna N, Karabay O, Yahyaoglu M. Comparison of efficacy and safety of oseltamivir and zanamivir
in pandemic influenza treatment. Indian J Pharmacol 2012;44:780- 3.
145. Duval X, van der Werf S, Blanchon T, et al. Efficacy of oseltamivir-zanam ivir combination
compared to each monotherapy for seasonal influenza: a randomized placebo-controlled trial. P LoS Med
2010;7:e1000362.
146. Pizzorno A, Abed Y, Plante PL, et al. Evolution of oseltamivir resist ance mutations in Influenza
A(H1N1) and A(H3N2) viruses during selection in experimentally infected mice. An timicrob Agents
Chemother 2014;58:6398-405.
147. Thorlund K, Awad T, Boivin G, Thabane L. Systematic review of influenza resistance to the
neuraminidase inhibitors. BMC Infect Dis 2011;11:134.
148. Renzette N, Caffrey DR, Zeldovich KB, et al. Evolution of the influenza A vi rus genome during
development of oseltamivir resistance in vitro. J Virol 2014;88:272-81.
149. Marjuki H, Mishin VP, Chesnokov AP, et al. Neuraminidase Mutations Conferring Resistance to
Oseltamivir in Influenza A(H7N9) Viruses. J Virol 2015;89:5419- 26.
150. de Jong MD, Thanh TT, Khanh TH, et al. Oseltamivir Resistance during Treatment of In fluenza A
(H5N1) Infection. New England Journal of Medicine 2005;353:2667-72.
151. Purssell E. Fever in children –a concept analysis. J Clin Nurs 2014;23:3575- 82.
152. Kai J. What worries parents when their preschool children are acutely ill, and why: a q ualitative
study. BMJ 1996;313:983- 6.
153. Bertille N, Pons G, Khoshnood B, Fournier-Charriere E, Chalumeau M. Symptomatic
Management of Fever in Children: A National Survey of Healthcare Professionals' Practices in France.
PLoS One 2015;10:e0143230.
154. Chiappini E, Principi N, Longhi R, et al. Management of fever in chi ldren: summary of the Italian
Pediatric Society guidelines. Clin Ther 2009;31:1826-43.
155. Wong T, Stang AS, Ganshorn H, et al. Cochrane in context: Combined and alternati ng
paracetamol and ibuprofen therapy for febrile children. Evid Based Child Health 2014;9:730- 2.
156. Paul IM, Sturgis SA, Yang C, Engle L, Watts H, Berlin CM, Jr. Efficacy of standard doses of
Ibuprofen alone, alternating, and combined with acetaminophen for the treatment of febrile chil dren.
Clin Ther 2010;32:2433- 40.
157. De Blasio F, Virchow JC, Polverino M, et al. Cough management: a practical approach. Cough
2011;7:7.

71
158. Meltzer EO, Caballero F, Fromer LM, Krouse JH, Scadding G. Treatment of cong estion in upper
respiratory diseases. Int J Gen Med 2010;3:69- 91.
159. RiŶofariŶgita aĐută – protoĐol de aďordare și trataŵeŶt. (AĐĐessed ϭϬ Septeŵďrie ϮϬϭϲ, at
http://cnped2012.ro/protocoale/01_Rinofaringita_acuta.php. )
160. Stoleru S. Glucocorticoizii. In: Fulga I, ed. Farmacologie Editia a 2 -a ed. Bucuresti: Editura
MediĐală; ϮϬϭϱ:Ϯϳϰ -85.
161. Ashdown HF, Raisanen U, Wang K, Ziebland S, Harnden A. Prescribing antibioti cs to 'at-risk'
children with influenza-like illness in primary care: qualitative study. BMJ Open 2016;6:e0 11497.
162. Weir JP, Gruber MF. An overview of the regulation of influenza vaccines in the United States.
Influenza Other Respir Viruses 2016;10:354-60.
163. Vaccination: Cornerstone of Influenza Control – Current inactivated influenza vaccines. ( Accessed
14 Septembrie 2016, at http://www.rapidreferenceinfluenza.com/chapter/B978-0-7234-3433-7.50015-
3/aim/introduction. )
164. Grohskopf LA, Sokolow LZ, Broder KR, et al. Prevention and Control of Season al Influenza with
Vaccines. MMWR Recomm Rep 2016;65:1-54.
165. Skowronski DM, Janjua NZ, De Serres G, et al. Low 2012-13 influenza vaccin e effectiveness
associated with mutation in the egg-adapted H3N2 vaccine strain not antigenic drif t in circulating
viruses. PLoS One 2014;9:e92153.
166. Bernstein DI, Zahradnik JM, DeAngelis CJ, Cherry JD. Clinical reactions and serologic responses
after vaccination with whole-virus or split-virus influenza vaccines in children aged 6 to 36 months.
Pediatrics 1982;69:404- 8.
167. Highlights of prescribing information – FluMist Quadrivalent. (Accessed 2 0 Septembrie 2016, at
http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM 294307.pdf. )
168. Ghendon Y. The immune response to influenza vaccines. Acta Virol 1990;34:295-304 .
169. He XS, Holmes TH, Zhang C, et al. Cellular immune responses in child ren and adults receiving
inactivated or live attenuated influenza vaccines. J Virol 2006;80:11756-66.
170. DiazGranados CA, Saway W, Gouaux J, et al. Safety and immunogenicity of high-dose trivalent
inactivated influenza vaccine in adults 50-64 years of age. Vaccine 2015;33:7188- 93.
171. DiazGranados CA, Robertson CA, Talbot HK, Landolfi V, Dunning AJ, Greenberg DP. P revention of
serious events in adults 65 years of age or older: A comparison between high-d ose and standard-dose
inactivated influenza vaccines. Vaccine 2015;33:4988- 93.
172. Nizolenko LP, Bachinsky AG, Bazhan SI. Evaluation of Influenza Vaccinatio n Efficacy: A Universal
Epidemic Model. Biomed Res Int 2016;2016:5952890.
173. Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children, 2016-2017. Pediatrics
2016.
174. Des Roches A, Paradis L, Gagnon R, et al. Egg-allergic patients can be safely vaccin ated against
influenza. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1213-6 e1.
175. Gross PA, Russo C, Dran S, Cataruozolo P, Munk G, Lancey SC. Time to earliest peak serum
antibody response to influenza vaccine in the elderly. Clin Diagn Lab Immunol 199 7;4:491- 2.
176. Geno KA, Gilbert GL, Song JY, et al. Pneumococcal Capsules and Their Types: Past, Present, and
Future. Clin Microbiol Rev 2015;28:871-99.
177. Keller LE, Robinson DA, McDaniel LS. Nonencapsulated Streptococcus pneumoniae: E mergence
and Pathogenesis. MBio 2016;7:e01792.
178. O'Brien KL, Wolfson LJ, Watt JP, et al. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in
children younger than 5 years: global estimates. Lancet 2009;374:893-902.
179. Musher DM. Streptococcus pneumoniae. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R , eds. Mandel,
Douglas and Bennett`s – Principles and practice of Infectious Diseases. 7th Edition ed. Philadelphia:
Churchill Livingstone Elsevier; 2010:2623-42.

72
180. Musher DM. Pneumococcal Infections In: Kasper DL, Fauci AS, eds. Harrison`s Infecti ous
Diseases. 17th Edition ed. New York: McGraw Hill; 2010:374- 85.
181. Briles DE, Novak L, Hotomi M, van Ginkel FW, King J. Nasal colonization with Streptococcus
pneumoniae includes subpopulations of surface and invasive pneumococci. Infect Imm un 2005;73:6945-
51.
182. Chao Y, Marks LR, Pettigrew MM, Hakansson AP. Streptococcus pneumoniae biofilm formation
and dispersion during colonization and disease. Front Cell Infect Microbiol 2014;4:194.
183. Puchta A, Verschoor CP, Thurn T, Bowdish DM. Characterization of inflammatory responses
during intranasal colonization with Streptococcus pneumoniae. J Vis Exp 2014:e50490.
184. Wilson R, Cohen JM, Jose RJ, de Vogel C, Baxendale H, Brown JS. Protection against
Streptococcus pneumoniae lung infection after nasopharyngeal colonization requires b oth humoral and
cellular immune responses. Mucosal Immunol 2015;8:627-39.
185. Garcia-Rodriguez JA, Fresnadillo Martinez MJ. Dynamics of nasopharyngeal col onization by
potential respiratory pathogens. J Antimicrob Chemother 2002;50 Suppl S2:59-73.
186. Bogaert D, Engelen MN, Timmers-Reker AJ, et al. Pneumococcal carriage in children in The
Netherlands: a molecular epidemiological study. J Clin Microbiol 2001;39: 3316- 20.
187. de Greeff A, van Selm S, Buys H, et al. Pneumococcal colonization and invasive disease stud ied in
a porcine model. BMC Microbiol 2016;16:102.
188. Bogaert D, De Groot R, Hermans PW. Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to
pneumococcal disease. Lancet Infect Dis 2004;4:144-54.
189. Lijek RS, Weiser JN. Co-infection subverts mucosal immunity in the upper respi ratory tract. Curr
Opin Immunol 2012;24:417- 23.
190. Musher DM, Alexandraki I, Graviss EA, et al. Bacteremic and nonbacteremic pneumococc al
pneumonia. A prospective study. Medicine (Baltimore) 2000;79:210- 21.
191. Metlay JP, Kapoor WN, Fine MJ. Does this patient have community-acqu ired pneumonia?
Diagnosing pneumonia by history and physical examination. JAMA 1997;278:1440- 5.
192. Tomasz A. Antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 1997 ;24 Suppl
1:S85- 8.
193. Pneumococcal Disease – Drug resistance. (Accessed 25 Septembrie 2016, at
http://www.cdc.gov/pneumococcal/drug-resistance.html#ref4. )
194. Diavatopoulos DA, Short KR, Price JT, et al. Influenza A virus facilitates Streptococcus
pneumoniae transmission and disease. FASEB J 2010;24:1789-98.
195. O'Brien KL, Walters MI, Sellman J, et al. Severe pneumococcal pneumonia in p reviously healthy
children: the role of preceding influenza infection. Clin Infect Dis 2000;30:784- 9.
196. Kadioglu A, Weiser JN, Paton JC, Andrew PW. The role of Streptococcus pneumoni ae virulence
factors in host respiratory colonization and disease. Nat Rev Microbiol 2008;6:288-3 01.
197. FitzPatrick M, Royce SG, Langenbach S, et al. Neonatal pneumococcal colon isation caused by
Influenza A infection alters lung function in adult mice. Sci Rep 2016;6:22751.
198. Sun K, Metzger DW. Inhibition of pulmonary antibacterial defense by i nterferon-gamma during
recovery from influenza infection. Nat Med 2008;14:558- 64.
199. Pettigrew MM, Fennie KP, York MP, Daniels J, Ghaffar F. Variation in t he presence of
neuraminidase genes among Streptococcus pneumoniae isolates with identical sequence types. Infect
Immun 2006;74:3360- 5.