ȘCOALA DOCTORALĂ DE ȘTIINȚE BIOMEDICALE Domeniul de doctorat: MEDICINĂ Andrei Cristian BONDAR TEZĂ DE DOCTORAT Conducător științific: Prof. univ.dr…. [631302]

MINISTERUL EDUCAȚIEI NAȚIONALE
UNIVERSITATEA DIN ORADEA
FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
ȘCOALA DOCTORALĂ DE ȘTIINȚE BIOMEDICALE
Domeniul de doctorat: MEDICINĂ

Andrei Cristian BONDAR

TEZĂ DE DOCTORAT

Conducător științific:
Prof. univ.dr. Amorin Remus POPA

ORADEA
Anul 2019

2

MINISTERUL EDUCAȚIEI NAȚIONALE
UNIVERSITATEA DIN ORADEA
FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
ȘCOALA DOCTORALĂ DE ȘTIINȚE BIOMEDICALE
Domeniul de doctorat: MEDICINĂ

NEUROPATIA DIABETICĂ – FORME CLINICE LA
PACIENȚII CU DIABET ZAHARAT DE TIP 1 ȘI DE TIP
2, FACTORI DE RISC ȘI TRATAMENT UL
PATOGENETIC MODERN CU ACID ALFA -LIPOIC ȘI
BENFOTIAMINĂ

Conducător științific:
Prof. univ.dr. Amorin Remus POPA

Doctorand: [anonimizat] 2019

3
CUPRINS

Introducere…………………………………………………………………………………………. …………………………6

PARTEA I. STADIUL CUNOAȘTERII

CAPITOLUL I. NEUROPATIA DIABETICĂ – DEFINIȚIE, CLASIFICARE,
MECANISME FIZIOPATOLOGICE, DIAGNOSTIC ȘI COMPLICAȚII
1.1. Defini ție, prevalență, factori de risc…………………………………………………………………………….. .9
1.2. Clasificarea neuropatiei diabetice…………………………………………………. ………………………. …..11
1.3. Mecanisme fiziopatologice………………………………………………………….. …………………………. ..12
1.4. Diagnostic…. …………………………………………………………………………………… ………. ………….. …14
1.5.Complicații………………………………………………………………………………………. …………… ………… 19

CAPITOLUL II. TRATAMENTUL PATOGENETIC ȘI SIMPTOMATIC AL
NEUROPATIEI DIABETICE
2.1. Tratament patogenetic ……………………………………………………………………. ……………………….. .22
2.1.1. Controlul glicemic ……………………………………………………………………… ………………………. ..22
2.1.2. Inhibitorii de alodozo -reductază ……………………………………………. ……………………….. ……… 23
2.1.3. Acidul alfa -lipoic …………………………………………………….. ………………………. ………………….. 24
2.1.4. Benfotiamina ………………………………………… ………………………. …………………. …………………. 25
2.1.5. Vasodilatatoarele …………………………………… ………………………. ………………… …………………. 26
2.1.6. Peptidul C …………………………………………………………. …………………………………… …………… 26
2.2. Tratament simptomatic ………………………………………….. ……………………….. ………………………. 27
2.2.1. Antidepresivele ………………………. …………….. ………. ………………………. ……………………………27
2.2.1.1. Antidepresivele triciclice …………………………………………………………. ……………………….. ..27
2.2.1.2. Inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei ……………… ………………………. ……………….. 27
2.2.2 . Anticonvulsivantele ………………… ……………………….. ………………………………………………….. 28
2.2.3.Opioidele …………………………. ………………………. ………………………………………………………….. 29
2.2.4. Medicația topică ……………………………….. ……………………….. ……………………………… ………… 31
2.2.5. Ghidurile privind managementul clinic al durerii neuropate ………………………………………..31

4
2.3. Tratamentul neuropatiei cardiace autonome ……………………………………………………. ……….. …33
2.4. Tratamentul neuropatiei autonome urinare ……………………………………. ………………………. ……34
2.5.Tratamentul neuropatiei autonome gastrice …………………………………. ………………………. ………35
2.6. Tratamentul neuropatiei autonome genitale ……………………………….. ………………………. ……… .36

PARTEA A II -A. CONTRIBUȚII PROPRII
CAPITOLUL III
STUDIUL I. INFLU ENȚA TRATAMENTULUI CU ACID ALFA -LIPOIC ASUPRA
STRESULUI OXIDATIV ȘI A NEUROPATIEI DIABETICE
3.1. Tipul studiului …………… ……………………………………………………………………………………… …….38
3.2. Obiective …………………………………………………………………. …………………………… ……………….. 38
3.3 Material ………………………………………… …………………………….. ………………….. ……………………. 38
3.4. Metodă …………………………………………………………………………….. …………………………. ………… 39
3.5. Rezultate ……………… ………………………. ……………………………………………………………………….. 43
3.6. Discu ții……………….. ………………………… …………………………………………………….. ……………….. 47
3.7. Concluzii …….. ………………………………… …………………………………………. ……………………… ……50

CAPITOLUL IV
STUDIUL II . FORME CLINICE ALE NEUROPATIEI DIABETICE LA 2 LOTURI
REPREZENTATIVE DE PACIENTI DIN JUDEȚUL BIHOR CU DIABET ZAHARAT
DE TIP 1 SI DE TIP 2 . FACTORI DE RISC AI NEUROPATIEI DIABETICE
4.1. Tipul studiului………………………………………………………………………………….. …………………….. 51
4.2. Obiective………………………………………………………………. ………………………. ………………………. 51
4.3. Material……………………………………………………………………………… ………… …………….. ……….. 51
4.4. Metodă………………………………………………………….. ……………. ………………………………….. …….52
4.5. Rezultate ……………………………………………………… ……………………………. ………… ……………….. 55
4.6. Discu ții……………………………………………………………………………….. …………………………. ……… 94
4.7.Concluzii …………………….. ………………………………………………….. ……………………….. ……………. 99

5

CAPITOLUL V
STUDIUL III . EVALUAREA EFIC ACITĂȚII TRATAMENTULUI CU
BENFO TIAMINĂ ȘI ACID ALFA -LIPOIC ÎN NEUROPATIILE DIABETICE
5.1. Tipul studiului………………………………………………………………………………….. …….. ……………. 101
5.2. Obiective ……………………………………………………………………………… ……………………… ………. 101
5.3. Material ………………………… ………………………………………. ……………………….. ………………….. 101
5.4. Metodă ………………………………………………… …………….. ………………………. ……………………… 101
5.5. Rezultate ……………………… …………………….. …………………… ………………………………………….. 107
5.6. Discu ții…………………. ……………………….. ……………………………………………………………………. 115
5.7.Concluzii ………….. ……………………… …………………………………………………………………………… 118

CAPITOLUL VI
Concluzii generale……………………………………………………………. …………………….. ………………… ..121

CAPITOLUL VII
Bibliografie……………………………………………………….. ……………………….. ……………………………… 123
Anexe. Lucrară publicate……………………………………………………………………… ………………………. 141

6
Introducere

Neuropatia diabetică este o complicație microvasculară a diabetului zaharat , extrem de
complexă prin mecansimel e patogenetice care duc la apari ția ei și prin varietatea manifestărilor
clinice. Dintre toate complicațiile diabetului zaharat este cea mai frecventă iar apariția sa se
asociază cu o morbidiate și o mortalitate crescută. Calitatea vieții pacientului cu diabet zaharat și
neuropatie diabetică este semnificativ mai scăzută decât a celu i fără neuropatie diabetică ace st
fapt fiind valabil în cazul tuturor formelor clinice , fie că este cazul polineuropatiei diabetice
distal e, mononeruopatiilor, neuropatiei sudomotorie, celei cardiace sau digestive . Totuși dintre
toate formele clinice două sunt asociate cu o morbiditate și o mortalitate extrem de crescute,
polineuropatia diabetică simetrică distală și neur opatia cardiacă. Polineuropatia diabetică
simetrică distală este repo nsabilă de apariția sindromului de picior diabetic iar neuropatia
autonomă cardiacă esta cauza aritmiilor maligne. Tratamentul neuropatiei diabetice este destul de
limitat în sensul că sunt numeroase opțiuni în ceea ce privește tratamentul simptomatic și foarte
puține opțiuni în ceea ce privește tratamentul patogenetic. La or a actuală acidul alfa -lipoic și
benfotiamina sunt cele mai investigate substanțe în tratam entul patogenetic al neuropatiei
diabetice.
În lucrarea de față mi -am propus să evaluez efectul tratamentului patogenetic cu
benfotiamină ș i acid alfa -lipoic asupra parametrilor de evaluare a severității polineuropatiei
diabetice. Deasemenea acidul alfa-lipoic , fiind o substanță cu efect antioxidant , mi-am propus să
evaluez gradul d e reducere a stresului oxidativ prin administrarea acestei substanțe. Deasemena
am realizat și un scre ening al neuropatiei diabetic e la două eșantioane de pacienți cu diab et
zaharat de tip 1 și de tip 2 din județul Bihor, prin utilizarea testelor semicantitative de detecție a
neuropatiei diabetice.
Prin concluziile sale lucrarea poate fi utilă clinicianului întrucât sublinează eficacitatea
tratamentul patogenetic al neurop atiei diabetice, cu observația că beneficiile obținute se mențin
doar prin terapia de lungă durată și accentuează importanța pe care testele semicantitative o au în
detecția cât mai aproape de realitate a cazurilor de polineuropatie diabetică simetrică dis tală.

7
Doresc să îmi exprim profunda recunoștiință față de domnul profesor doctor Popa
Amorin Remus pentru îndrumarea acordată în elaborarea acestei lucrări și pentru accesul la
cazui stica Centrului de Diabet Bihor unde mi -am desfășurat cercetarea.

8

STADIUL CUNOAȘTERII

9
CAPITOLUL I. NEUROPATIA DIABETICĂ – DEFINIȚIE, CLASIFICARE,
MECANISME FIZIOPATOLOGICE, DIAGNOSTIC ȘI COMPLICAȚII

1.1. Defini ție, prevalență, factori de risc
Neuropatia diabetică este definită ca prezența unor semne sau simptome caracteristice
neuropatiei la pacienții cu diabet zaharat (Dz) după excluderea celorlalte cauze posibile de
neuropatie (1). Neuropatia diabetică reprezintă cea mai frecventă complicație a Dz. Aceasta
constituie o cauză importantă de morb iditate și mortalitate prin complicațiile pe care le
generează, cum ar fi ulcerații la nivelul membrelor inferioare, ducând adesea la amputații,
tulburări de echilibru (2), care pot fi cauzele unor traumatisme produse prin cădere, prezența
acesteia scade d ramatic calitatea vieții individului. Se estimează că după 20 de ani de evoluție a
Dz prevalența neuropatiei diabetice este de 50% (3).
Prevalența neuropatiei diabetice diferă foarte mult în studiile epidemiologice efectuate
până acum întrucât sunt utilizate diverse scale de diagnosticare a acesteia. Într -un studiu efectuat
în Regatul Unit prevalența neuropatiei diabetice a fost de 28.5%. La pacienții cu Dz de tip 1
prevalența a fost de 22.7% iar la cei la cu Dz de tip 2 prevalența a fost de 32.1% (4). În alte studii
prevalența neuropatiei diabetice a fost mult mai mare, într -un studiu realizat în Statele Unite ale
Americii 65% din pacienți i cu Dz aflați în tratment cu insulină aveau neuropatie diabetică și
dintre cei aflați în tratament cu antidicabetice orale 59% aveau neuropatie diabetică (5). În alt
studiu efectuat pe pac ienți tineri, prevalența neuropa tiei diabetice la cei cu Dz de tip 1 a fost de
7% iar la cei cu Dz de tip 2 a fost de 22% (6). În România situația este și mai dramatică, un
studiu recent, a raportat o prevalență a neuropatiei diabetice de 79% (7). În aceste studii au fost
utilizate criterii diferite de diagnosticar e a neuropatiei diabetice, însă în toate studiile efectuate
pacienții cu Dz de tip 1 au avut o prevalență mai mică a neuropatiei diabetice.
Cea mai frecventă formă a neuropatiei diabetice este reprezentană de polineuropatia
diabetică distală aceasta repr ezentând 75% din totalul formelor de neuropatie, ceea ce explică
frecvența crescută a amputațiilor de membre inferioare la pacienții cu Dz. ADA recomandă
efectuarea screening -ului neuropatiei diabetice la 5 ani de la diagnostic la pacienții cu Dz de tip
1 și în momentul diagnosticului la pacienții cu Dz de tip 2 (8). Prezența neuropatiei diabetice
crește riscul de amputație de 1.7 ori, în cazul prezenței unei deformități a piciorului riscul crește

10
de 12 ori iar dacă pacientul are în istoric prezența unei ulcerații la nivelul membrelor inferioare
riscul crește de 36 de ori (9). Deasemenea o altă formă a neuropatiei diabetice, neuropatia
autonomă cardiacă, se asociază cu o mortalitate extrem de crescută de 25 -50% la 10 ani (10).
Screening -ul neuropatiei dia betice este extrem de important deoarece aproximativ 50% din
pacienții cu neuropatie diabetică sunt asimptomatici (8).
Factorii de risc pentru apariția neuropatiei diabetice la pacienții cu Dzsunt: hiperglicemia,
durata Dz, vârsta, prezența altor complic ații microvasculare, hipertensiunea arterială,
dislipidemia (11).
Hiperglicemia este un factor extrem de important pentru apariția și progesia neuropatiei
diabetice. Acest aspect s -a demonstrat în special la pacienții cu Dz de tip 1 și în mai puțină
măsur ă la cei cu Dz de tip 2. Studiul DCCT a urmărit pacienți cu Dz de tip 1 pentru o perioadă
de 6.5 ani, aceștia fiind supuși unui tratament intensiv al hiperglicemiei sau unui tratament
standard. S -a remarcat că în grupul supus tratamentului intensiv neuropa tia diabetică a apărut
mai puțin frecvent și la cei care aveau deja diagnostciul de neuropatie diabetică progresia
acesteia față de grupul supus tratamentului standard a fost mai redusă. Același lucru a fost
observat și în ceea ce privește nefropatia diabe tică și retinopatia diabetică (12). Creșterea valorii
HbA1c cu 2% a fost asociată cu o creștere a frecvenței neuropatiei diabetice cu 20% (13). Un alt
studiu efectuat pe 3000 de pacienți cu Dz de tip 1 a demonstrat că prevalența neuropatiei
diabetice la pa cienții cu o valoare a HbA1c <5.4% a fost de 15% în timp ce la cei cu o valoare a
HbA1c >7.8% prevalența neuropatiei diabetice a fost de 40% (14) Studiile de tip metanaliză au
demonstrat că controlul glicemic optim la pacienții cu Dz de tip 1 a redus statist ic semnificativ
apariția neuropatiei diabetice, la pacienții cu Dz de tip 2 controlul intensiv al hiperglicemiei a
redus deasemenea apariția neuropatiei diabetice însă reducerea nu a fost statistic semnificativă
(15).
Studiul Addition -Danemark (16) și st udiul ACCORD (17) nu au demonstrat eficiența
controlului glicemic intensiv la pacienții cu Dz tip 2 asupra reducerii apariției polineuropatiei
diabetice distale și nici asupra neuropatiei autonome cardice. Studiul Steno -2 în care s -a
comparat nu doar influența controlului glicemic ci și a celorlalți factori de risc asupra apariției și
progresiei ne uropatiei diabetice a demonstrat că riscul de a dezvolta neuropatie diabetică nu s -a
redus în schimb s -a redus riscul de neuropatie autonomă cardiacă(18). Studiile mai recente au
demonstrat că alegerea tratamentului hipoglicemiant influențează rata de apar iție a neuropatiei

11
diabetice. În studiul BARI 2D la pacienții cu Dz tip 2 și boală coronariană s -a administrat la un
grup de pacienți tratament insulinosensibilizat, cu metformin sau tialzolidindioanae, iar la
celălalt grup s -a administrat sulfoniluree sau insulină, ambele grupuri având ca țintă o valoare a
HbA1c <6.5%, s -a obervat că la pacienții din primul grup rata de apariție a neuropatiei diabetice a
fost semnificativ statistic mai redusă (19).
Posibilele cauze ale lipsei efectului tratamentului inten siv al hiperglicemiei la pacienții cu
Dz au fost polifarmacia pentru atingerea obiectivului glicemic, hipoglicemiile repetate și
creșterea în greutate care probabil au redus din beneficiul unui control glicemic bun (19).
Hipertensiunea arterială este un alt factor de risc independent al neuropatiei diabetice,
studiile experimentale pe rozătoare la care s -a indus diabetul zaharat au demonstrat că acele
rozătoare cu valori tensionale crescute au dezvoltat ischemie nervoasă și atrofie nervoasă
periferică î ntr-un procent mai crescut decât cele cu valori tensionale normale (20). În anumite
studii hipertensiuna arterială a fost identificată ca factorul cu cel mai mare impact pentru apariția
neuropatiei diabetice (21). Dislipidemia contribuie la rândul ei la de zvoltarea neuropatiei
diabetice, nivelele înalte de colesterol total, LDL -colesterol, HDL -colesterol, trigliceride fiind
asociate cu un risc crescut de neuropatie. Dintre toate fracțiunile lipide trigliceridele au influențat
cel mai mult riscul de neuropa tie (22). Terapia cu fibrați și statine a fost asociată cu o reducere
semnificativă a apariției neuropatiei diabetice (23).
Prezența fumatului a fost asociată cu o prevalență crescută a neuropatiei diabetice (24)
Frecvența neuropatiei diabetice s -a asoci at cu numărul de pachete de țigări fumate.
Numeroși factori se pare că sunt implicați în apariția neuropatiei diabetice obezitatea,
sindromul metabolic, rezistența la insulină, alcoolul, activarea plachetară, concentrația scăzută a
vitaminei D, inflamația , factorii genetici (25) iar alte studii au identificat ca fiind factori de risc ai
neuropatiei: vârs ta, înălțimea, durata Dz prezența altor complicații microvasculare (26).

1.2. Clasificarea neuropatiei diabetice
Neuropatiile diabetice se clasifică în 3 mari categorii (27):
A. Neuropatii senzitive care includ:
a. Neuropatia acută senzitivă
b. Neuropatia cronică senzitivo -motorie
B. Neuropatiile focale sau multifocale

12
a. mononeropatiile (nervul median, urnal, radial, nervii cranieni)
b. radiculopatiile
c. plexopatiile
d. amiotrofiile
C. Neuropatiile autonome:
a. cardiovasculară
– reducerea variației frecvenței cardiace
– tahicardia de repaus
– hipotensiunea ortostatică
– moartea subită cardiac (aritmii maligne)
b. gastrointestinală
– gastropareza diabetică
– enteropatia diabetică
– hipomotilitatea colonică
c. genitourninară
– disfuncția erectilă
– cistopatie diabetică
d. hipohidroză/anhidroză distală

1.3. Mecanisme fiziopatologice
Hiperglicemia reprezintă unul din factorii cheie în patogeneza neuropatiei diabetice (28).
Hiperglicemia este cea care stă la baza inițierii mecanismelor fiziotaptologice care determină
apariția neuropatiei diabetice: creșterea fluxului pe calea poliolilor, acumularea p rodușilor de
glicozilare avansată, creșterea fluxului pe calea hexozaminei, activarea proteinkinazei C, stresul
oxidativ (29).

Creșterea fluxului pe calea poliolilor
Hiperglicemia determină activarea unor căi metabolice alternative pentru metabolizarea
glucozei. Glucoza în exces este metabolizată de către aldozo -reductază transfromându -se în
sorbitol. Sorbitolul este o substanță care se se acumulează în celula nervoasă exercitând un efect

13
osmotic intens. Consecința este efluxul din celula nervoasă al unor substanțe cum ar fi
mioinozitolul, taurina sau adenozina (29). Lipsa mioinozitolului din celulă duce la depleția de
fofatidilinozitol ceea ce alterează producerea de ATP, reducând activitatea ATP -azei Na+/K+
dependentă și a proteinkinazei C. Mai departe sorbitolul este metabolizat de către sorbitol
dehidrogenază transformându -se în fructoză. Aceast proces consumă NADPH, o substanță
necesară pentru producerea de glutation, acesta fiind o substanță cu efect antioxidant, așadar
crește stresul oxidativ(30).

Produșii de glicozilare avansată
Produșii de glicozialare avansată apar ca urmare a unor reacții ne -enzimatice între
glucoză și proteine sau lipide. Glicozilarea proteinelor detremină alterarea funcției acestora.
Acești produși de glicozilare avansată p ot fi localizați intracelular sau extracelular. Cei localizați
extracelular sunt proteine plasmatice care interacționează cu receptorii sepcifici pentru produșii
de glicozilare avansată determinând activarea unor căi de semnalizare care accentuează
inflam ația și stresul oxidativ (31). Produșii de glicozilare avansată au fost identificați în fiecare
componentă a nervilor periferici: în axoplasma fibrelor nervoase, în celulele stromale, în celulele
Schwann și în vasele endoneurale bineînțeles ducând la o fun cționare neuronală anormală(32)

Creșterea fluxului pe calea hexozaminelor
Unul dintre metaboliții intermediari în metabolizarea glucozei este fructozo -6-fosfatul. În
timpul metabolizării glucozei o parte din fructozo -6-fosfat este deviat de pe calea gli colitică pe
calea hexozaminelor. Fructozo -6-fosfatul este convertit la glucozamin -6-fostat de către o enzimă,
apoi acesta este convertită la uridin -difofat -N-acetil -glucozamină, aceasta substanță având
propritatea că se poate atașa de resturile de serină ș i treonină ale factorilor de transcripție,
influențând astfel transcripția genică (31). Printre efectele pe care le generează acest metabolit
sunt sinteza crescută de TGF -1β care determină sinteza crescută de colagen și fibroză endotelială
și de PAI -1 care determină proliferarea musculară netedă și apariția aterosclerozei (31).

Stresul oxidativ
Hiperglicemia prin mecanismele patogenetice pe care le -am analizat și prin multe alte
mecanisme intens studiate determină creșterea stresului oxidativ prin genere area de radicali liberi

14
care alterează componentele celulare. Creșterea stresului oxidativ apare ca o consecință a
interacțiunii complexe între mecanismele fiziopatologice implicate în apariția neuropatiei
diabetice și a celorlalte complicații microvascula re. Hiperglicemia metabolizată pe calea
poliolilor determină scăderea concentrației de NADPH și prin urmare a glutationului, astfel
efectul său antioxidant este pierdut, produșii avansați de glicozilare prin legarea de receptorii lor
specifici cresc stresu l oxidativ, activarea proetinkinazei C scade fluxul vascular, promovează
expresia genelor proinflamatorii, metabolizarea glucozei pe cale hexozaminelor accentuează și
mai mult disfuncția vasculară și stresul oxidativ (32). Așadar metabolizarea glucozei pe aceste
căi alternative generează o disfuncție mitocondrială care compromite producerea de ATP deci
energia necesară supraviețuirii celulei nu mai este disponibilă. Mai mult disfuncția mitocondrială
inițiează activarea unor căi apoptotice responsabile de ap optoza neuronilor periferici.
1.4. Diagnostic
Polineuropatia diabetică simetrică distală este cel mai frecvent tip de neuroptie,
reprezentând o afectare cronică, simetrică a fibrelor nervoase lungi. Este cauzată de expunerea
cronică la hiperglicemie prin mecanismele fiziopatologice cunoscute (creșterea fluxului pe calea
polilolilor, creșterea fluxului pe calea hexozaminelor, activitatea crescută a proteinkinazei C,
stresul oxidativ), dar și alți factori în special cei ce aparțin de factorii de riscul card iovascular:
dislipidemia, hipertensiunea, fumatul (33).
Diagnosticul acestui tip de neuropatie se face la fel ca și în alte boli începând cu
anamneza. Simptomele raportate de pacienți sunt senzații de amorțeală, dureri, furnicături,
arsură, înțepături la nivel membrelor inferioare (28). Primele simptome care apar sunt cele
cauzate de afectarea fibrelor nervoase subțiri, durerea și senzația de arsură (34). Durerea este
descrisă de pacient ca o arsură sau ca o înțepătură, este însoțiă de hiperalgezie adică se
intensifică la contactul cu stimuli care nu ar trebui să producă durere cum ar fi șoseta sau
pantoful (34). Afectarea fibrelor nervoase lungi se manifestă prin amorțeli și prin senzație de
furnicături la nivelul membrelor inferioare. În acest stadiu sen zația de durere protectivă este
pierdută, pacientul nu sesizează producerea de leziuni la nivelul membrelor inferioare, ceea ce
duce la apariția ulcerelor plantare diabetice (34). Simptomele motorii includ slăbiciunea
musculară, mișcări încetinite, senzați a de pierdere a echilibrului în timpul mersului și atrofie
musculară.

15
Conform American Academy of Neurology în diagnosticul neuropatiei diabetice sunt
valabile următoarele afirmații: simptomele au o acuratețe redusă în diagnosticarea neuropatiei,
semnele reprezintă predictori mai buni decât simptomele, mai multe semne sunt predictori mai
buni decât un singur semn, examinările simple sunt la fel de eficiente în diagnostic ca și scorurile
complexe (36).
ADA recomandă utilizarea a cel puțin 2 teste semicatitative pentru diagnosticul
neuropatiei diabetice. Testele care evaluea ză funcționarea fibrelor subțiri sunt: testul de percepție
al temperaturii și testul prinprick de percepție al durerii. Testele care evaluează funcționarea
fibrelor nervoase lungi sunt: testul de percepție al vibrațiilor, testul de percepție al atingerii c u
monofilamentul și evaluarea reflexelor la nivelul gleznei (34). Combinarea a cel puțin două teste
este necesară pentru a crește specificitatea diagnosticului (34). Confirmarea diagnosticului
necesită efectuarea testelor de conducere nervoasă care demonst rează încetinirea conducerii
nervoase ca o consecință a demielinizării segmentale a axonilor (37). În practica curentă
efectuarea testelor de conducere nervoasă nu se realizează de rutină fiindcă asocierea
simptomelor și a testelor cantitative este suficie ntă pentru a obține o acuratețe diagnostică bună.
Se pare că testele de tip Tip -Therm care evaluează discriminarea temparaturii au o
eficientă foarte înaltă în detectarea neuropatiei diabetice comparative cu alte teste semicantitative
sau cu metodele de evaluare bazate pe scoruri complexe (38).
În momentul de față există numerosoase scoruri bazate fie pe simptome, fie pe
examinările semicantitative sau combinații ale acestora. Unul dintre scorurile pe care îl consider
exterm de util având în vedere că ut ilizează teste semicantitative ușor de realizat și puțin
costisitoare este Scorul de Dizabilitate Neuropată Revizuit. Acesta evaluează reflexul Achilean la
ambele membre inferioare, percepția vibrațiilor, temperaturii și durerii la nivelul halucelui
bilatr eal. Scorul maxim este de 10 puncte, un scor de minim 6 însemnând prezența dizabilității
neuronale periferice (39).

16
Tabelul nr.1. Scorul de Dizabilitate Neuropată Revizuit
Item testat Descriere
Percepția vibrațiilor (Diapazonul
calibrat de 128Hz) 0= nomală
1=redusă/absentă
Percepția temperaturii 0=normal
1=redusă/absentă
Testul Pin -Prick pentru percepția
durerii 0=normal
1=redusă/absentă
Reflexul gleznei, reflexul Achilean 0=prezent
1= prezent după repetare
2=absent, punctaj pentru abența pe o singură parte

Neuropatia diabetică autonomă cuprinde un grup de boli în care sunt afectate fibrele
nervoase mai ales nervoase vegetative nemielinizate care intră în constituirea sistemului nervos
simpatic și parasimpatic. Aceasta poate afecta sistemul cardiac, digestiv, urinar, genital fiind
adesea nediagnosticată deși se poate instala încă din primii ani de la diagnosticul Dz (40).
Neuropatia autonomă cardiacă se corelează cu o mortalitate cardiacă crescută. Aceasta se
manifestă clinic prin tahicardie sinusală, intoleranță la efort fizic, hipotensiune ortostatică,
sincopă, instabilitate cardiacă intraoperatorie, ischemie miocardică s ilențioasă (41). Prevalența
neuropatiei autonome cardiace este de aproximativ 30% la pacienții cu Dz de tip 1 după 20 de
ani de evoluție a bolii respectiv de 60% la pacienții cu Dz de tip 2 după 15 ani de evoluții a bolii
(34). Prezența neuropatiei autonom e cardiace crește riscul cardiovascular aceasta fiind implicată
fie direct ca și cauză a numeroase boli cardiovasculare, fie indirect ca element de agravare a unor
patologii preexistente. O parte a acetsui risc este dată de prezența infarctului miocardic s ilențios
care apare cu o frecvență mult mai crescută la pacienții diabetici decât la cei nediabetici.
Neuropatia autonomă cardiacă determină o disfuncție a sistemului parasimpatic care accentuează
predominanța sistemului nervos simpatic care va produce o c reștere cronică a tensiunii arteriale
și în final hipertensiune arterială. Și sistemul simpatic este afectat cu apariția hipotensiunii
ortostatice din cauza alterării reflexului simpatic central inițiat de baroreceptori la trecerea din
clinostatism în orto statism care menține tensiunea arterială prin producerea de vasoconstricție
periferică. Neuropatia autonomă cardiacă este asociată cu o frecvență crescută a tulburărilor de

17
ritm cardiac. Tahicardia sinusală apare ca urmare a unui dezechilibru între control ul sistemului
nervos simpatic și parasimpatic asupra nodului sino -atrial. Neuropatia cardiacă se asociază cu
umplere diastolică alterată. La început apare o tahicardie sinusală cu o frecvență cardiacă >90
bătăi/minut, după care apare tahicardia sinusală c u o frecvență fixă. Deasemena la diabeticii cu
neuropatie cardiacă frecvența aritmiilor maligne și a morții subite cardiace este mai mare (42)
Testele utilizate pentru diagnosticul neuropatiei autonome cardiace sunt testele de
evaluare a reflexelor auton ome cardiovasculare (43). Aceste teste au fost propuse de Ewing și
sunt următoarele: variabilitatea frecvenței cardiace în timpul inspirațiilor profunde și a
expirațiilor, variabilitatea frecvenței cardiace la manevra Valsalva, variabilitatea fercvenței
cardiace la trecerea în ortostatism, variația tensiunii arteriale la trecerea în ortostatism, și variația
tensiunii arteriale la contracția izometrică a mâinii.
Recomandările ADA sunt de diagnostic a neuropatiei autonome cardiace pe baza
simptomelor și a testelor de evaluare a reflexelor autonome cardiovasculare. Simptomele
neuropatiei diabetice apar târziu, prima care poate fi demonstrată fiind variabilitatea funcției
cardiace. Înregistrarea EKG pentru 1 minut s -a dovedit suficientă pentru a diagnostica a nomaliile
variabilității cardiace în timpul respirațiilor profunde (44). În stadiile mai avansate apare
hipotensiunea ortostatică și tahicardia de repaus cu o frecvență mai mare de 100 bătăi pe minut
(34). Câteva precizări sunt extrem de interesante în ce ea ce privește neuropatia autonomă
cardiacă prima fiind aceea că hipolgicemia duce la alterarea funcției autonome cardiace si deci la
posibilitatea apariției aritmiilor maligne (45) și a doua că intensificarea controlului glicemic și
tensional la pacienții cu neuropatia autonomă cardiacă pot duce la creșterea mortalității (34).
Neuropatia diabetică autonomă se poate manifesta la nivelul tractului gastrointestinal.
Afectarea sistemului nervos simpatic și parasimpatic care inervează tubul digestiv, cu pierd erea
preponderentă a neuronilor inhibitori și dezechilibrul dintre neuropeptide, pot duce la
gastropareză, diaree sau constipație, anomalii ale motilității esofagiene, incontiență fecală sau
diskinezie biliară (40).
Diabetul zaharat s -a dovedit că este a sociat cu prezența de simptome gastrointestinale
cum ar fi greața, vărsăturile, balonarea, constipația sau diareea. La nivel esofagian diabetul
zaharat poate determina un tonus scăzut al sfincterului esofagian inferior ceea de determină
apariția bolii de r eflux esofagian cu simptomele ei specifice. La nivelul stomacului prezența Dz
cu o durată îndelungată prin disritmii ale undelor lente de contracție determină apariția întârzierii

18
golirii gastrice și a gastroparezei, iar la nivelul intestinului subțire pri n denervarea simpatică
tranzitul intestinal este accelerat cu apariția diareei (46)
Gastropareza diabetică reprezintă una dintre cele mai comune complicații gastroinestinale
ale Dz. Evacuarea gastrică încetinită a putut fi demonstrată la un procent de 27 -65% la pacienții
cu Dz tip 2 și la 30% la pacienții cu Dz de tip 1 (47). Simptomatologia include grețuri, vărsături,
sațietate precoce, senzație de plenitudine gastrică postprandială și dureri abdominale. De multe
ori afecțiunea este asimptomatică primul semn al acesteia este dezechilibrul glicemic. Apar
frecvent episoade de hipoglicemie sau o alternanță a hipoglicemiei cu hiperglicemia din cauza
lipsei concordanței dintre absorbția alimentelor și efectul insulinei sau al altor antidiabetice (34).
La pac ienții cu suspiciune de gastropareză este necesară excluderea cauzelor organice de
aceea este indicat să se efectueze o endoscopie digestivă superioară.
Gastropatia diabetică se diagnostichează prin scintigrafia alimentelor solide ingerate la
intervale d e 15 minute timp de 4 ore după ingestia alimentelor. O altă metodă de diagnostic este
testul determinării în aerul expirat al acidului octanoic marcat cu carbon 13 (48)
Simptomele asemnănătoare neuropatiei digestive diabetice pot fi cauzate de medicația
antidiabetică. Metforminul poate determina discomfort abdominal, dureri abdominale, balonare,
diaree, aproximativ 10% din pacienții aflați în terapie cu metformin pot avea aceste simptome.
Agoniștii de GLP -1 pot determina apariția unei simptomatologii asemn ătoare gastroparezei
diabetice cu grețuri, vărăsturi, discomfot abdominal, senzație de balonare sau pot da diaree. De
aceea înainte de a investiga pacientul este necesar să se acorde o atenție importantă terapiei
antidiabetice, dacă schimbarea tratamentulu i sau reducerea dozelor duce la remiterea
simptomatologiei cel mai probabil simptomele sunt cauzate de medicația respectivă (49).
Neuropatia autonomă digestivă se manifestă la nivelul vezicii biliare unde determină o
contractilitate mai redusă a acesteia , creșterea volumului vezicii biliare în perioadele dintre mese
cu acumularea și concentrarea bilei la acest nivel și apariția litiazei biliare (50).
La nivel urinar neuropatia diabetică autonomă se manifestă prin disfuncția vezicii urinare.
Senzația de umplere a vezicii urinare nu mai este percepută astfel apare retenția de urină, disuria,
nicturia, golirea incompletă a vezicii urinare iar în timp controlul asupra sfincterului neted fiind
pierdut apare incontiența urinară (34). Uropatia diabetică alterea ză semnificativ calitatea vieții
individului. Cele mai comune disfuncții ale vezicii urinare identificate prin studii urodinamice
sunt volumul urinar crescut la declanșarea primei senzații de micțiunie și o reducere a

19
contractilității mușchiului detrusor c eea ce va genera prezența unei volum crescut rezidual
postmicțional (51). Modificările care au loc la nivelul vezicii urinare în diabetul zaharat urmează
2 faze. În prima fază din cauza poliuriei determinată de diureza osmotică vezica urinară suferă o
hipertrofie, apoi în a doua fază din cauza stresului oxidativ provocat de hiperglicemie apar
modificări structurale ale detrusorului a cărui capacitate de contractilitate se reduce, ale
urotelilului care iși pierde capacitatea senzitivă de a recepta gradul de umplere al vezicii urinare
și ale fibrelor nervoase care inervează vezica urinară în special al celor aferente (51).
Diagnosticul disfuncției urinare diabetice se face pe baza simptomatologiei și prin studii
urodinamice cum ar fi cistometrografie, electr omiografie sfincteriană, uroflowmetrie, sau
măsurarea volumului rezidual vezical (52).
La bărbați prezența Dz s-a asociat cu o disfuncție sexuală de 3 ori mai frecventă decât la
nediabetici. Disfuncția erectilă se definește ca o inabilitate de a obține sa u de a menține erecția
pentru realizarea contactului sexual (53). Prevalența disfuncției erectile este foarte mare într -un
studiu 67% din pacienții cu Dz au fost diagnosticați cu disfuncție erectilă (54). Disfuncția
erectilă la pacienții cu Dz este plurifa ctorială dar una dintre cauze este alterarea fibrelor
parasimpatice responsabile pentru relaxarea musculaturii netede de la nivelul corpilor cavernoși
(55). La femeile cu Dz disfuncția sexuală se manifestă prin scăderea libidoului și dispareunie
(56).
Un alt tip de neruopatie autonomă este neuropatia sudomotorie în care sunt afectate
fibrele vegetative care inervează glandele sudoripare. Aceasta duce la uscarea pielii și anhidroză
cu apariția de fisuri și crăpături care reprezintă porți de intrare pentru m icrorganisme (9).

1.5.Complicații
Cea mai importantă complicație a neuropatiei diabetice o reprezintă piciorul diabetic.
Dintre toate complicațiile Dz, piciorul diabetic reprezintă cea mai frecventă cauză de spitalizare.
Riscul de apariție a ulcerațiilor la nivelul membrelor inferioare la pacienții cu Dz este de
aproximativ 25%, majoritatea dintre aceștia având nevoie de o amputație într -un interval de 4 ani
(57). Ulcerații le membrelor inferioare la pacienții cu Dz reprezintă aproximativ 70% din cauzele
de amputație la nivel mondial (58).

20
Neuropatia diabetică reprezintă cea mai frecventă cauză a piciorului diabetic fiind
responsabilă de peste 50% din cazurile de ulcerații la nivelul membrelor inferioare. În 15% din
cazuri ulcerațiile la nivelul membrelor inferioare apar din cauza bolii arteriale periferice iar în
celelalte 35% din cazuri ulcerațiile apar din cauza neuropatiei diabetice asociată bolii a rteriale
periferice (57).
Neuropa tia diabetică generează acest procent mare de ulcerații la nivelul membrelor
inferioare din cauza pierderii sensibilității pentru durere. În majortitatea cazurilor ulcerațiile sunt
produse de traumatisme minore care nu mai pot fi sesizate de pacienții cu neuropatie diabetică.
Polineuropatia diabetică simetrică distală determină prin distrugerea fibrelor nervoase senzitive
pierderea sensibilității dureroase și proprioceptive. Tot în cadrul polineuropatiei diabetice sunt
afectate și fibrele motorii ceea ce determină apariția deformațiilor la nivel plantar prin pierderea
forței musculare și amiotrofii, astfel la nivel plantar apar deformări ceea ce duce la o distribuție
anormală a presiunii la nivelul plantei cu apariția un or puncte de sprijin care sunt supuse unui
stress mecanic exagerat, acestea fiind zonele unde vor apărea cel mai frecvent ulcerațiile (59).
Neuropatia diabetică autonomă sudomotorie contribuie la apariția ulcerațiilor la nivelul
membrelor inferioare prin reducerea secreției sudoarale care duce la uscarea tegumentelor și
apariția de fisuri la nivelul acestora, deasemnea vasomotricitatea locală este alterată cu apariția
demineralizării osoase. Aceste elemente duc la apariația de hiperkeratoze la nivel planta r în acele
puncte de presiune, semne ale piciorului diabetic neuropat (57).
Există numeroase clasificări ale ulcerațiilor prezente la nivelul membrelor inferioare la
pacienții cu Dz una dintre cele mai utilizate fiind clasificarea Texas Univeristy care ți ne seama
nu doar de profunzimea leziunii ci și de prezența factorilor agravanți cum ar fi infecția sau
ischemia (60).
Leziunile sunt împărție în 4 grade:
Gradul 0 – prezența de leziuni epitelizate
Gradul I – ulcerații superficiale care nu afectează ten doanele, articulațiile sau oasele
Gradul II – ulcerații care penetrează tendoanele sau capsulele
Gradul III – ulcerații care penetrează articulațiile sau oasele
Deasemena leziunile se împart în 4 stadii fiecare stadiu fiind divizat într -unul din cele 4 grade.
Stadiul A – fără infecție sau ischemie
Stadiul B – infecție prezentă

21
Stadiul C – ischemie prezentă
Stadiul D – infecție și ischemie prezentă
Diagnosticul ulcerațiilor membrelor inferioare începe cu anamneza, inspecția membrelor
inferioare pentr u identificarea prezenței fisurilor, zonelor de hiperkeratoză, calozităților,
ulcerațiilor, identificarea prezenței modificărilor de temperatură, identificarea modificărilor de
temperatură, o temperatură crescută însemnând inflamație iar dacă este scăzută însemnând
ischemie, testarea prezenței neuropatiei diabetice prin testele semicantitative, efectuarea
hemoleucogramei complete și a celorlalte analize uzuale, a glicemiei, a hemoglobinei glicozilate,
efectuarea de culturi din plagă, radiografia piciorului pentru identificarea profunzimii ulcerației
și a metodelor de determinare a prezenței ischemiei cum ar fi indicele gleznă -braț sau
ultrosonografia Doppler arterială (59).

22
CAPITOLUL II. TRATAMENTUL PATOGENETIC ȘI SIMPTOMATIC AL
NEUROPATIEI DIABETICE

2.1. Tratament patogenetic
Dacă diagnosticul de polineuropatie diabetică simetrică distală este stabilit există două
posibilități de tratament, tramatentul patogentic care acționează pe mecanismele de patogenetice
de apariție și progresie a neuropatiei având ca scop reducerea pierderii de fibre nervoase și
tratamentul simptomatic având ca scop reducerea durerii și funcționarea fizică normală.
2.1.1. Controlul glicemic
Controlul glicemic s -a dovedit că este deosebit de important în prevenția primară cât și
în prevenția secundară a polineuropatiei diabetice simetrice distale la pacienții cu Dz de tip 1.
Studiul Diabetic Control and Complications Trial (DCCT) a inclus 1400 de pacienți cu Dz de tip
1 care au fost împărțiți aleatoriu într -un braț de control intensiv al glicemiei și într -un braț de de
control convențional al glicemiei. După o perioadă de urmărie de aproximativ 5 ani, incidența
polineuropatiei diabetice simetrice distale a fost cu 60% mai redusă în brațul intensiv față de
brațul con vențional, iar incidența neuropatiei autonome cardiovasculare a fost cu 45% mai
redusă (12). În studiul of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) s -au urmărit
pacienții incluși în studiul DCCT pentru a observa efectele pe care controlul glicemic l e are pe
termen lung asupra incidenței complicațiilor microvasculare și macrovasculare. Pacienții din
studiul DCCT care au fost incluși în brațul cu control convențional au fost trecuți la începerea
studiului EDIC pe tratament intensiv. După 5 ani diferenț ele dintre pacienții înrolați în studiul
EDIC care au aparținut celor două brațe, de control convențional și intensiv al hiperglicemiei în
timpul studiului DCCT, privin d valoarea hemoglobinei glicozil ate au devenit nesemnificative
(7.9% vs. 8.2%). Cu toate că prevalența neuropatiei diabetice a crescut la ambele grupuri, la
pacienții care în timpul studiului DCCT au fost în brațul de control intensiv al hiperglicemiei
aceasta a rămas semnificativ statistic mai scăzută. Acest diferență a fost menținută timp d e 13-14
ani după terminarea studiului DCCT. Studiile EDIC/DCCT au demonstrat că un control bun al
glicemiei reduce incidența și progresia neuropatiei diabetice și că un control intensiv al
hiperglicemiei inițial își menține beneficiile pentru o lungă perio adă de timp (61).

23
La pacienții cu Dz de tip 2 controlul glicemic nu a influențat frecvența neuropatiei
diabetice. În studiul UKPDS efectuat pe 3867 de pacienți s -a realizat o abordare asemănătoare cu
aceea din studiul DCCT pacienții fiind repartizați în două brațe într -unul care a avut ca scop
obținerea unui control intensiv al hiperglicemiei iar celălalt un control convențional. La 10 ani de
la începerea studiului între brațul cu control intensiv al glicemiei, valoarea HbA1c de 7%, și cel
convențional, v aloarea HbA1c de 7%, nu s -a obervat nicio diferență semnificativă statistic în
ceea ce privește prevalența polineuropatiei diabetice simetrice distale și neuropatiei autonome
cardiovasculare (62). Au fost realizate după aceea studii de tip metanaliză pentr u a confirma sau
infirma ipoteza că în diabetul zaharat de tip 2 controlul gli cemi influențează prevalența
neuropatiei diabetice. O astfel de metanaliză realizată în 2011 care a analizat 7 sudii realizate pe
un număr de 34.000 de pacienți a deomonstrat că un control intensi v al hiperglicemiei nu a redus
frecvența neuropatiei diabetice (63). O altă metaanaliză a demonstrat o reducere a frecvenței
neuropatiei diabetice la pacienții cu control intensiv al hiperglicemiei însă nesemnificativă
statistic (15).
Studiul BARI 2D a demonstrat că la pacienții care nu aveau neuropatie diabetică la
includerea în studiu, incidența acesteia a fost semnificativ mai redusă după 4 ani de urmărire la
pacienții care aveau ca tratament antidiabetic medicamente care cresc sensibi litatea la insulină
cum ar fi metforminul sau tiazolidindioanele decât la cei care au fost tratați cu antidiabetice care
cresc nivelul insulinemiei cum ar fi sulfonilureicele sau cu insulină (19).

2.1.2. Inhibitorii de alodozo -reductază
La pacienții cu Dz metabolizarea glucozei pe calea poliolilor începe cu transformarea
glucozei în sorbitol reacție catalizată de aldozo -reductază. Sorbitolul exercită un puternic efect
osmotic care alterează ATP -aza Na+/K+ la nivelul neuronilor. Inhibitorii de aldozo -reduc tază
sunt substanțe care inhibă activitatea acestei enzime cu scăderea concetrației celulare de sorbitol
(64). Studiile realizate pe grupuri de pacienți au identificat efecte pozitive ale inhibitorilor de
aldozo -reductază în tratamentul polineuropatiei d iabetice simetrice distale astfel ranirestatul
după ad ministrarea timp de 12 săptămâ ni a îmbunătățit semnificativ viteza de conducere
nervoasă la nivelul nervilor motorii (65), iar epalrestat -ul a produs îmbunătățirea
simptomatologiei și a vitezei de cond ucere nervoasă la nivelul nervilor motorii (66). Cu toate
acestea o metaanaliză incluzând 32 de trialuri a demonstrat că inhibitorii de aldo -reductază nu

24
sunt mai eficienți decât placebo în îmbunătățirea simptomatologiei neuropatiei diabetice și a
conduce rii nervoase (67).

2.1.3. Acidul alfa -lipoic
Acidul alfa -lipoic (ALA) este o substanță care are capacitatea de diminua stresul
oxidativ, acesta fiind o componentă centrală în pa togeneza neuropatiei diabetice. Hiperglicemia
induce o producție crescută de radicali liberi iar metabolizarea acesteia epuizează mecanismele
antioxidante endogene. Stresul oxidativ duce la apopotoză neuronală crescută explicând
progresia neuropatiei diabetice (68). S -a dovedit expriment al în studiile efectuate pe rozătoare că
ALA reduce peroxidarea lipidelor cu atât mai mult cu cât doza administrată a fost mai mare
(69). Deoarece inhibă peroxidarea lipidică ALA se folosește în neuropatia diabetică, fibrele
nervoase, în special la nive lul tecii de mielină, având în structura lor o mare cantitate de lipide.
ALA are un efect scavanger asupra radicalilor liberi lipofili (68). În alte studii experimentale s -a
demonstrat că acidul alfa lipoic îmbunătățește fluxul de sânge la nivelul nervilo r periferici și
crește viteza de conducere nervoasă (70).
ALA administrat pe cale intravenoasă timp de 3 săptă mâni la pacienții cu polineuropa tie
diabetică simptomatică într -o doză de 600mg pe zi sau 1200mg pe zi în cadrul studiului
ALADIN s -a dovedit e ficient în reducerea simptomatologiei neuropatiei diabetice fără efecte
adverse semnificative (71). În studiul ORPIL substanța s -a dovedit eficientă și administrată pe
cale orală în doză de 600mg timp de 3 săptămâni în reducerea simptomelor neuropatiei dia betice:
durerea, senzația de arsură, paresteziile și amorțelile (72). Studiul SYDNEY a demonstrat că pe
lângă simptomele neuropatiei diabetice s -a îmbunătățit și conducerea nervoasă, în acest studiu
ALA s-a administrat pe cale intravenoasă timp de 5 zile în 14 cure (73). În studiul SYDNEY 2
ALA s-a administrat pe cale orală timp de 5 săptămâni în doze 600mg, 1200mg, 1800mg, doza
de 600mg dovedindu -se cea mai eficientă în reducerea simptomatologiei și având cele mai puține
efecte adverse (74). Un studiu de tip meta -analiză a demonstrat că ALA administrat atât pe cale
orală cât și pe cale intrav enoasă reduce simptomele neuropa tiei diabetice. Fiind un studiu de tip
meta -analiză nivelul de evidență este cel mai înalt posibil ceea ce reprezintă o recomandare d e
nivel A privind adminstrarea ALA în neruopatia diabetică (75). În ceea ce privește conducerea
nervoasă un alt studiu de tip meta -analiză a demonstrat că administrarea de ALA administrat

25
intravenos într -o cantitate de 300 -600mg/zi timp de 2-4 săptămâni îmbunătă țește semnificativ
acest parametru (76).

2.1.4. Benfotiamina
Benfotiamina este o formă sintetică de vitamina B1 cu o mare solubilitate lipidică.
Tiamina este un cofactor al tranketolazei o enzimă care determină metabolizarea fructo -6
fosfatului și gliceraldehid -3-fosfatului pe cale pentozelor astfel aceste 2 substan țe se transformă
în pentozo -5 fosfați și alte zaharuri care nu mai produc alterări metabolice (77). La pacienții cu
Dz este frecvent întâlnită o deficiență de tiamină, s -a constat că nivelele serice de tiamină la
pacienții cu Dz sunt cu 75% mai mici decât la subiecții sănătoși, unul dintre motive fiind
clearance -ul renal crescut al acestei vitamine, constatându -se la pacienții cu Dz de tip 1 o
eliminare de 24 de ori mai crescută iar la cei cu Dz de tip 2 de 16 ori mai mare (78). Prin
administrarea de benfot iamină sunt inhibate 3 căi patogenetice fundamentale implicate în apariția
neuropatiei diabetice cât și în alte complicații microvasculare: calea hexozaminelor, calea
diacilglicerol -proetinkinaza C și formarea de produși de glicozilare avansată (79). Benfo tiamina
administrată la rozătoare a redus nocicep tiviatea inflamatorie și neuropa tă (80). În vitro la
rozătoarele cu diabet indus prin administrarea de streptozotocină tiamina și befotiamoina au
reușit să aducă la normal nive lul produșilor de glicozilare a vansată (81).
La pacienții cu Dz benfotiamina s -a dovedit eficientă în reducerea simptomelor
neuropatiei (82). Într -un alt studiu benfotiamina a fost adminsitrată în combinație cu vitamina B6
și vitamina B12 în doză mare reprezentând 320 de mg de befotia mină, în doză medie sau în
monoterapie într -o doză de 150mg de befotiam ină pe zi timp de 3 săptămâni. Atât simptomele
cât și testele semicatitative au fost îmbunătățite la toate grupurile cele mai bune rezultate fiind
obținute la pacienții la care s -a admi nistrat cea mai mare doză de benfotiamină (83). Alte studii
au de monstrat că benfotiamina în comb inație cu piridoxina reduce nu doar simptomele
neuropatiei diabetice ci crește și viteza de conducere nervoasă (84). Studiul BENDDIP a
demonstrat că benfotiami na ameliorază statistic semnificativ simptomele neuropa tiei și efectul e
cu atât mai benefic cu cât doza este mai mare și administrarea mai îndelungată (85).

26
2.1.5. Vasodilatatoarele
Modificările microcirculației la nivelul nervilor periferici duc la hipoxie endoneurală
aceasta fiind o componentă importantă în patogeneza neuro patiei diabetice (86), de aceea s -au
făcut diverse încercări pentru a determina prezența unui efect pozitiv al vasodilatatoarelor în
neuropa tia diabetică. Tratamentul cu inhibito ri de conversie a angiotensinei , substanțe cu efect
benefic cunoscut în nefropatia diabetică a avut rezultate bune în anumite studii. Administrarea de
trandolapril timp de 12 luni a dus la creșterea vitezei de conducere și a potențialului de acțiune la
nivelul nervilor periferici (87). Un analog de prostaglandină I2, denumit beraprost sodic s -a
dovedit eficient în studii experimentale pe rozătoare în a preveni degraderea vitezei de conducere
nervoasă și în a crește fluxul sanguin la nivel nervos (88). La pa cienții cu neuropatie diabetică și
boala arterială periferică administrarea de beraprost sodic administrat într -o doză de 40μg de 3
ori timp de 12 săptămâni a redus simptomele neuropatiei diabetice (89). Administrarea de
isosorbit dinitrat la nivel local s ub formă de spray sau transdermal a redus simptomatologia
dureroasă și senzația de arsură la nivelul membrelor inferioare, acest efect se bănuie a fi datorat
creșterii producției de oxid nitric cu efect vasodiltator, deasemena isosorbit dinintratul se pare că
activează transmiterea pe fibrele mai groase , care au rol în detectarea atingerilor ușoare , ceea ce
blochează transmiterea durerii pe fibrele subțiri (90). Administrarea de factor de creștere
vascular endotelial prin transfer genetic cu ajutorul plasmi delor a avut efecte de îmbunătățire a
simptomatologiei dar nu și asupra vitezei de conducere nervoasă (91).

2.1.6. Peptidul C
Peptidul C s -a demonstrat că îndeplinește diferite roluri fiind un peptid bioactiv unul
dintre aceste roluri fiind de a încetin i progresia complicațiilor Dz. Acesta crește producția de
oxid nitric și crește activitatea ATP -azei Na+/K+ (92). Prezența unei secreții reziduale de peptid C
la pacienții cu Dz de tip 1 s -a asosciat cu mai puține complicații microvasculare decât la cei cu o
deficiență completă a peptidului C (93). La pacienții cu Dz de tip 2 un nivel scăzut al peptidului
C este asociat cu o prevalența crescută de complicații microvasculare compar ativ cu pacienții cu
nivele normale de peptid C, în cazul complicațiilor macrovasculare peptidul C nu a influențat
prevalența acestora (94). La pacienții cu Dz de tip 1și neuropa tie diabetică în fază incipientă
administrarea de peptid C timp de 3 luni împ reună cu tratamentul insulinic a determinat

27
creșterea vitezei de conducere nervoasă la nivelul fibrelor senzitive și creșterea pragului de
percepție al vibrațiilor (95).

2.2. Tratament simptomatic
2.2.1. Antidepresivele
2.2.1.1. Antidepresivele triciclic e
Antidepresivele tricilice au multiple modalități de acțiune printre care inhibarea recaptării
serotoninei și noradrenalinei din spațiul sinaptic, inhibarea receptorilor α-adrenergici, pentru H1 –
histamină, colinergici și pentru NMDA (96). Inhibarea recaptării serotoninei și noradrenalinei
crește nivelul acestor pepetide la nivelul spațiului sinaptic ceea ce duce la activarea unor căi
inhibitorii descendente cu supresia durerii (96). Unele dintre antidepresivele triciclice cum ar fi
amitriptilina s -au dovedit că au un rol și în inhibarea canalelor de Na+ (97). Amitriptilina a fost
printre primele medicații utilizate pentru tratamentul neruopatiei diabetice, administrarea acesteia
timp de 6 săptămâni s -a dovedit superioară placebo, efectul analgezic fii nd același și la pacienții
cu depresie și fără depresie (98). Doza uzuală este de 100 -150mg/zi. Cu toate acestea o meta –
analiză a evidențiat că efectul amitriptilinei nu este suficient de bine documentat, majoritatea
studiilor inculzând un număr mic de pac ienți ceea ce este ins uficient pentru un nivel de evidență
important (99). La fel ca în cazul amitriptilinei, desipramina administrată înt -o doză de 200mg/zi
s-a dovedit utilă în studii individuale reușind să reducă simptomele neruopatiei diabetice (100),
dar în meta -analiză nivelul de evidență este redus, majoritatea studiilor efectuate până acum sunt
de nivel calitativ redus în analiza gradului de red ucere al durerii neuro pate și incluzând un număr
redus de pacienți (101).
2.2.1.2 . Inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei
Duloexetina este primul medicament aprobat de FDA în anul 2004 pentru tratamentul
polineuropatiei diabetice dureroase (102). În prezent ADA recomandă duloxetina ca tratament de
primă linie pentru simptomele neuropatiei diabetice dureroase, cealaltă alternativă fiind
pregabalinul (34). Unul dintre primele studii randomizate controlate placebo realizate pentru a
teste eficacitatea duloxetinei a inclus 348 de pacienți din 26 de centre. Lotul a inclus pacienți cu
Dz de tip 1 și de ti p 2 care aveau un scor >4 pentru severitatea medie a durerii neuropate în

28
decursul a 24 de ore. Obiectivul primar a fost reducerea cu cel puțin 30% a mediei severității
durerii neuropate pe parcursul a 24 de ore determinată timp de 1 săptămână. Pacienții a u avut o
durată medie a Dz de 13.8 ani. Aceștia au fost randomizați în 3 loturi. Unui lot i -a fost
administrată duloxetină 60mg/zi, unui alt lot i -a fost administrată duloextină 60mg de 2 ori pe zi
iar cel de -al treilea a primit palcebo. Durata administrării duloxetinei a fost de 1 2 săptămâni.
Pacienții care au primit duloxetină 60mg/zi au avut o reducere cu 68.14% a severității durerii
neuropate, cei care au primit duloxetină 60mg de 2 ori pe zi au avut o reducere a severității
dureii de 64.04% statistic semnificativ mai mare în p rimele grupuri decât la cei la care s -a
administrat placebo unde reducerea a fost de 43.36% (103). Numeroase alte studii au demonstrat
eficiența duloxetinei în tratamentul durerii la pacienții cu neuropatie diabetică administrată într –
o doză de 60mg/zi s au 120mg/zi (104). Duloxetina într -o doză de 60mg/zi este sigură și eficientă
în tratamentul neur opatiei diabetice, trebuie evitată la pacienții cu afecțiuni hepatice, boală renală
cronică avansată, administrarea unei doze mai mari de 60mg/zi nu este indic ată pentru că
eficiența nu este semnificativ mai mare dar efectele adverse sunt mai puternice, deasemena
duloxetina este mai ieftină decât alte medicații utilizate în tratamentul neuro patiei diabetice
(105). O meta -analiză incluzând 23 de studii dintre car e 8 de calitate foarte bună a confirmat
eficiența duloxetinei în tratamentul simptomatic al neuro patiei diabetice (106). Efectele adverse
ale duloxetinei includ: greață, somnolență, amețeli, constipație, insomnie, senzație de oboseală
(34).
Venlafaxinul u n inhibitor selectiv al recaptării noradrenalinei și serotoninei s -a dovedit
eficient în studii individuale administrat în doze cuprinse între 150 -225mg pentru reducerea
intensității durerii (107). Cu toate acestea o meta -analiză a concluzionat că dovezile privind
eficacitatea venlafaxinului în neuropatia diabetică nu sunt suficient de puternice pentru a -l
prescrie în locul altor medicații (108).

2.2.2 Anticonvulsivantele
Carbamazepina a fost una dintre primele medicații utilizate în tratamentul neuropa tiei
diabetice dureroase, aceasta acționează prin blocarea canalelor de Na+ voltaj dependente pentru a
scădea excitabilitatea fibrelor nervoase lungi. Acesta s -a dovedit eficientă în reducerea
simptomelor neuropate și în îmbunătățirea calității vieții (109 ), dar utilizarea pe termen lung este
dificilă din cauza efectelor adverse cum ar fi supresia medulară sau osteoporoza (97).

29
Pregabalinul este un anticonvulsivant care inhibă eliberarea neurotransmițătroilor prin
atașarea de subunitatea proteică α2 -δ a c analelor de Ca2+ voltaj dependente (110). Pregabalinul
este recomandat de către ADA ca tratament de primă linie al neuropatiei diabetice dureroase
(34). Pregabalinul administrat într -o doză de 600mg/zi timp de 6 săptămâni a produs o reducere
semnificativă a durerii neuropate comparativ cu placebo, s -a observat o reducere cu 50% a
intensității durerii la 39% dintre pacienți (111). O meta -analiză a confirmat eficiența
pregabalinului în tratamentul neuropatiei diabetice comparativ cu medicația palcebo. Efectul
pregabalinului a crescut dacă doza administrată a fost mai mare, dar acesta a fost semnificativ
statistic mai eficient în reducerea durerii neuropate decât placebo în doze de 150mg/zi, 300mg/zi
și 600mg/zi. Procentul de pacienți la care s -a obținut o redu cere cu 50% a simptomatologiei
dureroase cu o doză de 150mg/zi, 300mg/zi, 600mg/zi de pregabailin a fost de 27%, 39%, 47%
(112). O altă meta -analiză a confirmat aceste rezultate, pregabalinul scăzând intensitatea
simptomelor dureroase și mai mult decât atâ t îmbunătățind calitatea somnului tolerabilitatea
medicamentului fiind bună (113).
Gabapentinul este un alt anticonvulsivant utilizat în tratamentul neuropatiei diabetice
periferice dureroase având același mecanism de acțiune ca și pregabalinul adică se a tașează de
subunitatea α2 -δ a canalelor de calciu. Ghidul ADA recomandă gabapentinul în tratamentul
polineuropatiei diabetice ca opțiune secundară, nivel de evidență B, după duloxetină sau
pregabalin, administrarea acestuia făcându -se ținând cont de status ul socioeconomic al
pacientului, efectele adverse și interacțiunile medicamentoase (34). O meta -analiză a dovedit
eficiența acestuia în tratamentul simptomatologiei neuropate cum ar fi senzația de arsură sau
hiperestezia. Medicamentul pentru a fi eficient trebuie administrat în doze care cresc progresiv
de exemplu 300mg/ziua 1, 600mg/ziua 2, 900mg/ziua 3 uneori fiind necesară o doză de
1800mg/zi sau 3600mg/zi (114). Între cele două anticonvulsivante pregabalin și gabapentin s -au
realizat studii de comparați e a cost -eficienței , pregabalinul s -a dovedit superior gabapentinului
(115). Efectele secundare ale gabapentinului includ: somnolență, amețeli, ataxie, senzație de
oboseală, convulsii la întreruperea bruscă a tretamentului (34).

2.2.3. Opioidele
Tramandolul este un analgezic înrudit cu morfina al cărui mecanism de acțiune nu este
încă pe deplin cunoscut. Acesta acționează pe receptorii μ -opioizi pentru durere de la nivel

30
central dar afinitatea pentru aceștia este destul de mică, deasemenea tramado lul inhibă recaptarea
serotoninei și noradrenalinei cu modularea noicieptivității pe căile inhibitorii descendente.
Studiile mai recente au demonstrat că tramadolul acționează asupra receptorilor cuplați cu
proteine G și canalelor ionice (116). Tramadolul a fost mai eficient decât placebo în tratamentul
durerii la pacienții cu neuropatie diabetică administrat într -o doză de 200mg/zi, îmbunătățind și
calitatea vieții pacienților (117). O meta -analiză care a analizat studiile în care a fost utilizat
tramadolu l pentru tratamentul durerii cauzate de neuropatia diabetică a arătat faptul că evidențele
privind efectele tramadolului asupra durerii neuropate provin din studii cu număr mic de pacienți
cu o calitate inferioară a conceperii acestor studii (118). Unele studii, tot cu număr scăzut de
pacienți, au demonstrat că tramdolul în combinație cu paracetamolul sunt eficiente în terapia
simptomatică a neuropatiei diabetică, scăzând severitatea durerii, interferența acesteia cu somnul
îmbunătățind dispoziția și cali tatea vieții (119).
Tapentadol este un analgezic utilizat pentru tratamentul durerii acute și cronice acționând
asupra receptorilor μ -opioizi și inhibând recaptarea noradrenalinei. La om modularea durerii
implică centri nervoși superiori cum ar fi cortexu l prefrontal, girusul cingulat dar și etaje
inferioare cum ar fibrele nervoase descendente spre cornul posterior al măduvei spinării. Aceste
căi descedente pot avea efect inhibitor sau excitator asupra impulsurilor nervoase nociceptive
care ajung la nivel ul măduvei spinării. Studiile pe animale au demonstrat că acțiunea opioidelor
asupra receptorilor μ -opioizi activează anumite celule cerebrale care transmit semnale inhibitorii
pe căile descendete. Acest mecanism va determina ca impulsurile nociceptive să nu mai ajungă
la centrii nervoși superiori pentru a fi conștientizate. Nivelul crescut al noradrenalinei la nivelul
spațiului sinaptic va activa receptorii α2 -adrenergici cu inhibarea transmiterii impulsurilor
nociceptive (120). La pacienții cu polineuropa tie diabetică dureroasă aflați în tratament cu o
medicație opioidă/non -opioidă care nu au fost mulțumiți de rezultatele tratamentului
administrarea tapentadolului timp de 12 într -o doză de 100 -250mg de două ori pe zi sub formă
de comprimat cu eliberare pr elungită a dus la scăderea semnificativă a intensității durerii (121).
Tapentadolul a fost apropat în anul 2012 de către FDA în tratamentul simptomatic al neuropatiei
diabetice (122). Și alte studii au demonstrat efecte similare ale tapentadolului în doza de 100 –
250mg de 2 ori pe zi, principalele efecte adverse fiind greața și vărsăturile (123). Ghidul ADA nu
recomandă utilizarea opioidelor în tratamentul neuropatiei diabetice, nivelul de recomandare
fiind E(34). Efectele opioidelor în adminsitrare îndelung ată sunt constipația, senzația de

31
amețeală, vărsăturile, dependeța și toleranța la opioide, modificarea funcțiilor endocrine cu
scăderea libidoului, amenoree, osteoporoză, deprimarea funcției respiratorii (124).

2.2.4. Medicația topică
Capsaicina este un alkaloid găsită în compoziția ardeiului iute care atunci când este
aplicată local produce desensibilizare la stimulii termici și mecanici (125). O meta -analiză
privind eficacitatea capsaicinei în concentrație de 8% aplicată sub formă de patch -uri la nivelul
zonelor dureroase în polineuropa tia diabetică a demonstrat că aceasta este mai eficientă decât
palcebo în reducerea durerii cu obținerea unor îmbunătățiri modeste în calitatea somnului. Patch –
ul cu capsaicină 8% este menținut timp de 3 0 de minute efectul acestuia având o durată de
maxim 12 săptămâni (126).
Lidocaina 5% aplicată local sub formă de patch -uri, maxim 4 aplicări concomitente, cu
menținerea acestora timp de 18 ore/zi, administrar ea făcându -se timp de 3 săptămâ ni, a redus
semnificativ intensittaea durerii neuropate și astfel scăzând interferența durerii cu somnul (127).
Tratamentul cu toxină botulinică reprezintă o noutate în terapia durerii la pacienții cu
polineuropatie diabetică. Aceasta are multiple mecanisme de acțiune l a nivel nervos printre care
sunt inhibarea secreției de mediatori ai durerii la nivelul terminațiilor nervoase cu ar fi substanța
P, glutamatul sau proteina legată de gena calcitoniei și reducerea inflamației locale la nivelul
terminațiilor nervoase. Toxin a botulinică de tipul A administrată intradermic în doze de 4 unități
la nivelul zonelor dureroase pe fața plantara a piciorului, în total 50 de unități, a produs o
reducere a intensității durerii care a persistat timp de 3 luni de la administrare, reducer ea fiind
semnificativ statistic mai mare decât cea realizată de placebo (128). Aceasta a fost eficientă la
pacienții cu neuropatie diabetică severă la care alte tratamente nu au funcționat (129).

2.2.5. Ghidurile privind managementul clinic al durerii ne uropate
În prezent există numeroase ghiduri cu recomandări privind eficineța diferit elor clase de
medicamente în tratamentul durerii neuropate, fiindcă așa cum am văzut mai sus există
numeroase opțiuni terapeutice. Am ales să prezint recomandările din c adrul American Academy
of Neurology deoarece aceste fac referire directă la neuropatia diabetică și nu la durerea
neuropată în general precum și recomandările American Diabetes Association care bineînțeles
fac referire to la neuropatia diabetică.

32
Recoman dările ADA pentru tratamentul simptomatic sunt următoarele:
Tabel nr.2. Recomandările ADA privind indicațiile terapeutice în simptomatologiei neuropatiei
Nivelul de
recomnadare Clasă
terapeutică Numele
medicamentului Doza
eficienta Observații
A Anticonvulsivant Pregabalin 300-
600mg/zi Aprobat FDA
IRSN (Inhibitori
de recapatare a
serotoninei și
norepinefrinei) Duloxetină 60-120mg/zi Aprobat FDA
B Anticonvulsivant Gabapentin 900-
3600mg/zi Efecte adverse mai importante
decât ale pregabalinului
Antidepresive
triciclice Amitriptilina
Desipramina,
Imipramina 25-100mg/zi
pentru
amitripitilină Efecte adverse impor tante:
cardiotoxicitate,
hepatotoxicitate, intenție
suicidară, risc de fracturi
E Opioide Tramadol 210mg/zi Efecte adverse importante:
somnolență, greață, vărsătur i,
constipație, aritmii, deprimarea
respirației, convulsii
Dependență
Tapentadol Eliberare
imediată:
700mg/zi
ziua 1 apoi
60mg/zi
Eliberare
prelungită:
50mg de 2
ori pe zi Tapentadolul cu eliberare
prelungită aprobat FDA
Efecte adverse
importante:somnolență, greață,
vărsătur i, constipație, aritmii,
deprimarea rspirației, convulsii
Dependență

33
Asociația Americană de Neurologie a elaborat un ghid privind tratamentul simptomatic al
polineuropatiei diabetice distale. În ghidul elaborat pregabalinul este singurul medicament
indicat a avea o evidență puternică privind efectul său în reducerea simptom elor neuropatiei
diabetice.
Tabelul nr.3. Recomanările AAN privind tratamentul simptomatologiei polineuropatiei simetrice
dureroase
Nivelul
recomandării Medicament Doza eficientă Medicamente
nerecomandate
A Pregabalin 300-600mg/zi
B Gabapentin
Duloxetină
Venlafaxină
Valporat de sodiu
Amitriptilină
Tramadol
Capsaicina

Isosorbid dinitrat spray 500-1200mg/zi
60-120mg/zi
75-225mg/zi
500-1200mg/zi
25-100mg/zi
210mg/zi
0.075% aplicații locale de 4
ori pe zi Oxcarbamazepină
Lamotrigină
Clonidină
Laser terapie cu
intensitate joasă

2.3. Tratamentul neuropatiei cardiace autonome
Tratamentul intensiv al hiperglicemiei la pacienții cu Dz de tip 1 a redus incidența
neuropatiei autonome cardiace cu 45% (12) iar în studiul EDIC reducerea incidenței ne uropatiei
autonome cardiace a fost de 31% (61). La fel ca și în cazul polineuropatiei diabetice simetrice
distale la pacienții cu Dz de tip 2 controlul glicemic intensiv nu a redus incidența neuropatiei
autonome cardiace (62). Recomandarea ADA este de a îm bunătății controlul glicemic cât de
repede posibil în diabetul zaharat de tip 1 pentru a preveni apariția neuropatiei autonome
cardiace, recomandarea fiind de nivel A. Controlul hiperglicemiei și al celorlalți factori de risc
este indicat la pacienții cu Dz de tip 2 pentru a prevenii apariția neuropatiei, recomandarea ADA

34
fiind de nivel C. Tratamentul intensiv al tuturor factorilor de risc, hiperglicemia, hipertensiunea,
dislipidemia, microalbuminuria și hiperagregabilitatea palchetară s -a dovedi eficient l a pacienții
cu Dz de tip 2 în reducerea incidenței neuropatiei autonome cardiace (18). Modificarea stilului
de viață pare să fie benefică la pacienții cu neuropatie autonomă cardiacă. Scăderea în greutate la
pacienții obezi și exercițiul aerob par a îmbună tăți variabilitatea frecvenței cardiace (131).
Tratamentul medicamentos cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensiei a îmbunătățit
variabilitatea frecvenței cardiace prin diminuarea predominaței simpatice (132). Un alt
medicament care poate fi util în neuropatia cardiacă autonomă este bisoprolol care crește
variabilitatea frecvenței cardiace în insuficiența cardiacă (133). Tratamentul cu ALA administrat
pe cale orală în doză de 800 mg pe zi timp de 4 luni a ameliorat statistic semnficativ 2 din 4
parametrii de evaluare a neuropatiei cardiace autonome (134). Cu toate acestea într -un un studiu
mai recent care a evaluat eficacitatea ALA administ rat în doze mari în îmbunătățirea
parametrilor neuropatiei autonome cardiace acesta nu a produs decât o creștere nesemnificativă
statistică a variației frecvenței cardiace (135). Hipotensiunea ortostatică poate fi tratată prin
măsuri non -farmacologice și f armacologice. Tratamentul non -farmacologic include creștera
consumului de apă, evitarea trecerilor bruște din clinostatism în ortostatism, mese cu conținut
alimentar redus și evitarea exercițiilor fizice care cresc presiunea intraabdominală și intr atoracic ă
scăzând astfel întoar cerea venoasă (136), iar tratamentul farmacologic include midodrina și 9 –
alfa-fluorohidrocortizon care cresc tensiunea arterială sistolică în ortostatism, somatostatin care
crește tensiunea aterială la pacienții cu neuropatie autono mă cardiacă sau piridostigmină care
reduce simptomele fără a cauza hipertensiune (137).
2.4. Tratamentul neuropatiei autonome urinare
Pacienții cu cistiopatie diabetică au o disfuncție a vezicii urinare care fie are un tonus
crescut fie un tonus scăzut. Modificarea stilului de viață poate avea un impact semnificativ
deoarece s -a demonstrat că la pacienții cu cistopatie diabetică scăderea în greutate cu 5 -10%
ameliorează simptomele incontinenței urinare (138). Pacienții trebuie educați să consume
majoritat ea lichidelor până la ora prânzului (139), să urineze frecvent, deasemenea ex ercițiile
pentru întărirea planșeului pelvin pot fi utile la cei cu detrusor hiperactiv (140), iar la pacienții cu
atonie vezicală compresia abdomenului inferior și manevra Valsal va pot fi utile pentru a favoriza
micțiunea (141). Medicația anticolinergică reduce contracțiile involunatare ale mușchiului

35
detrusor. O metananlaiză a confirmat eficiența medicației anticolinergice în tratamentul
disfuncției vezicale hipertone (142). Tolt erodina și oxibutinina sunt la fel de eficinente în
reduc erea hiperactivității detrusorului (143) . Medicația anticolinergică de generație nouă cum ar
fi solifenacina sau darifenacina au eficacitatea similară cu anticolinergicele mai vechi (144). În
cazul atoniei de vezică urinară medicația colinergică are utilitate redusă din cauza efectelor
adverse importante. Betanecolul poate fi util deoarece are activitate slectivă asupra musculaturii
vezicale (145). La pacienții la care măsurile non -faramcologice și f armacologice nu dau rezultate
se poate încerca neuromodularea sacrală, o metodă aprobată atât pen tru incontiența urinară prin
imperiozitate cât și în retenția urinară non -obstructivă, un studiu demonstrând eficiența acestei
metode la pacienții cu cistopat ie diabetică cu o rată de succes de 69.2% la prima categorie și de
66.7% la cea de -a doua categorie (146).
2.5.Tratamentul neuropatiei autonome gastrice
Tratamentul gastroparezei diabetice include măsuri non -farmacologice și farmacologice.
Măsuril e non -farmacologice includ adop tarea unei diete cu mese cu un conținut lichidian crescut,
evitarea aportului de grăsimi și de fibre, evitarea meselor cu conținut caloric crescut, creșterea
numărului de mese și micșorarea porțiilor de mâncare (147). Tratamentul far macologic include
prokineticele cum ar fi metoclopramidul, care poate fi administrat în doze de 10mg de 4 ori pe zi
având efect antiemetic, reduce senzația de greață și senzația de balonare post -prandială și
îmbunățește coordoana rea antro -duodenală având î nsă efecte secundare cum ar fi diskinezia
tardivă, amețeli, iritiabilitate , simptome extrapiramidale. Domperidona, în doză de 10 -20mg de 3
ori pe zi are aceleași efecte ca și metoclopramidul însă cu mai puține efecte adverse (147).
Deasemenea la pacienții cu gastropareză diabetică este foarte importantă întreruperea medicației
care inhibă motilitatea gastrică cum ar fi opioidele, anticolinergicele, antidepresivele tricilice,
agoniștii de GLP -1 și posibil inhibitorii de DPP -4 (34).
Enteropatia diabetică se poate manifesta fie prin diaree fie prin constipație. Diaree la
pacienții diabetici se asociază în 40% din cazuri cu suprapopulare bacteriană (148). De aceea la
pacienții diabetici cu diaree cronică administrarea de rifaximin ameliorează simptomele și red uce
această suprapopulare bacteriană (149). În cazul diareei refractare poate fi luat în considerare
tratamentul cu analogi de somatostatină cum ar fi octreotid and lanreotid (150). Tratamentul
constipației include hidratarea adecvată, exercițiul fizic și creșterea consului de fibre. În cazurile

36
care nu răspund la modificarea stilului de viață poate fi utilizată lactuloza sau laxativele osmotice
(147). Medicația nouă pentru constipația cronică este reprezentată de pruclaoprid care crește
tranzitul colonic ș i lubipr oston care stimulează secreția intestinală de apă și electroliți prin
stimularea activității canalelor de Na+ de tip 2.

2.6. Tratamentul neuropatiei autonome genitale
Controlul glicemic intensiv a redus prevalența disfuncției erectile la pacienții cu Dz de tip
1 la pacienții cu o durată a bolii de mai mult de 10 ani și care aveau complicați i microvasculare
același lucru nu a fost observat și la pacienții cu o durată scurtă a bolii și fără complicații
microvasculare (151). La pacienții cu Dz tip 2 prin controlul intensiv al hiperglicemiei funcția
erectilă nu s -a ameliorat semnificativ (152). Săderea în greutate, creșterea activității fizice,
adoptarea unei diete sănătoase, au prevenit agravarea disufuncției erectile la pacienții cu Dz tip 2
(153). Inhibitorii de 5 -fosodiesterază cum ar fi sildenafilul sau vardenafilul reprezintă prima linie
de tratament al disfuncției erect ile (154). Aceste medicamente ajută la menținerea erecției prin
inhibarea activității enzimei 5 -fosfodiesteraza car este responsabilă de degradarea cGMP.
Activitatea crescută a cGMP determină scăderea cantității de Ca2+ intracelulare și asfel este
menținut relaxarea musculaturii netede la nivelul penisului (155). Terapia de substituție cu
testosteron este eficientă la bărbații diabetici cu nivele scăzute ale testosteronului ducând la o
îmbunătățire a funcției sexuale (156). În ceea ce privește disfuncția sex uală la pacientele cu Dz
nu există u n acord privind recomandarăile pentru îmbunătățirea funcț iei sexuale. Recomandările
sunt de modificare a stilului de viață prin adoptarea unei diete sănătoase, creșterea efortului fizic,
îmbunătățirea controlului glicemi c, tratamentul depresiei sau substituția hormonală la pacientele
aflate la menopauză (155).

37

CONTRIBUȚIA PERSONALĂ

38
CAPITOLUL III
STUDIUL I. INFLUENȚA TRATAMENTULUI CU ACID ALFA LIPOIC ASUPRA
STRESULUI OXIDATIV ȘI A NEUROPATIEI DIABETICE
3.1. Tipul studiului : studiu prospec tiv, terapeutic, necontrolat pla cebo
3.2. Obiective
Studiul a avut ca obiective evaluarea stresului oxidativ la pacienții cu Dz comparativ cu
populația fără Dz, evaluarea impactului pe care ALA îl are asupra stresului oxidativ la pacienții
cu Dz, determinarea impactul ui pe care terapia cu ALA o are asupra intensității durerii specifice
neuropatiei diabetice și influența acestei terapii asupra pragului de percepția al vibrațiilor.
3.3. Material
Am inclus î n studiu 24 de pacienți cu Dz tip 1 și tip 2 cu polineuropatie diabetică
dureroasă aflați în evidența Centrului de Diabet zaharat Bihor și 20 de pacienți fără Dz.
Criterii de includere:
 pacienți care au semnat consimțământul informat
 pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
 pacienți cu Dz de tip 1 sau de tip 2 cu o vechime de minim 1 an
 pacienți cu neuropatie diabetică confirmată prin consult neurologic
 pacienți care în cadrul neuropatiei descriu dureri care corespund unui scor ≥2 pe scala
vizual analogă pentru durere, iar durerea are o durată de cel puțin o oră zilnic în ultimele
3 luni
 pacienți care în ulti mele 3 luni urmează aceeași medicație antidiabetică

Criterii de excludere:
 prezența neuropatiei de altă etiologie: tul burăr i metabolice (uremie, por firie, hipotiroidie,
hipertiroidie), deficiențe nutriționale, malabsorbție, etilism cronic, boli sistemice (lupus
eritematos sistemic, sarcoidoză etc.), administrarea de medicamente cu efect toxic

39
(chimioterapice, aminoglico zide, terapie HIV, colchicină, izoniazidă, nitrofurantoin,
amfotericină B ), boală varicoasă periferică, boli infecțioase (gripă, mononucleoză
infecțioasă, septicemie, infecție HIV etc.)
 administrarea de terapii cu efect antioxidant în ultimele 3 luni

3.4. Metodă
Design -ul studiului
Studiul este unul de tip prospectiv, deschis, necontrolat placebo, monocentric. Studiul
urmărește să compare stresul oxidativ la pacienții cu Dz și la cei fără Dz și efectul ALA asupra
stresului oxidativ , precum și tolerabilitatea și siguranța terapiei cu ALA administrat timp de 10
zile în per fuzie intravenoasă plus încă 30 de zile administrat pe cale orală.
Perioada de urmărire a studiului a fost de 50 de zile.
Pacienții cu Dz au fost selectați prin următoarea metodă: cei care s -au prezentat la
Ambulat oriul de Diabet al Spitalului Județean pentru prescrierea tratamentului antidiabetic în
fiecare zi de luni a lunii mai anul 2017 au fost verificați dacă îndeplinesc criteriile de includere în
studiu apoi au intrat în perioada de baseline, cei care nu au în deplinit criteriile fiind excluși.
Persoanele fără Dz au fost selectate din populația aflată în evidența unui cabinet de medicină de
familie aflat în Oradea, persoane care și -au dat acordul cu privire la intrarea în studiu.

Tabelul nr.4. Design -ul studiu lui
Perioada baseline Administarea de acid alfa
lipoic iv Administrarea de acid alfa
lipoic pe cale orala
10 zile 10 zile 30 zile
V1 V2 V3 V4

Studiul a fost alcătuit din următoarele etape:
 etapa de screening
 perioada terapeutică cu durata de 40 de zile în care s -a administrat ALA timp de 10 zile
intravenos și 30 de zile pe cale orală
și cuprinde 4 vizite:
 vizita 1 (perioada de baseline)

40
 vizita 2 (inițierea tratamentului cau ALA intravenos)
 vizita 3 (inițiere tratamentului cu ALA pe cale orală)
 vizita 4 (final de tratament și studiu)

În etapa de screening au fost selectați pacienții cu Dz care îndeplinesc criteriile de
egilibiliate și p acienții sănătoși.

În etapa de baseline au fost adunate informații referitore la pacienții care au fost selectați
în etapa de screening:
 anamneza
– datele demografice: vârsta, mediul de proveniență, sexul
– antecedente familiale
– antecedente personale patologice: tipul Dz și durata acestuia, vechimea
neuropatiei diabetice, alte comorbidități
– tratamentul antidiabetic urmat
 examenul obiectiv pe aparate și sisteme
 măsurarea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace
 examnul paraclinic prin recoltarea următoarelor probe: hemoleucogramă, VSH,
transaminaze, uree, cretinină, HbA1c , colesterol, trigliceride, LDL -colesterol, HDL –
colesterol, sumar de urină
 efectuarea EKG -ului
Persoanele care au îndeplinit t oate criteriile d e eligibilitate au rămas în continuare în
studiu.
Au fost selectate un număr de 24 de persoane cu Dz și un număr de 20 de perosoane fără
Dz.

În perioada de tratament au fost incluși cei 44 de pacienți, pacienților cu Dz fiindu -le
administrat tratmentu l cu ALA . Toți pacienții cu Dz au fost chemați la vizita 2,3,4.
Parametrii care au fost determinați la pacienții cu Dz au fost:
 parametrii care evaluează stresul oxidativ (la vizita 2 și la vizita 4) :
– dozarea valorilor serice ale lipoperoxizilor

41
– dozarea valorilor serice ale ceruloplasminei
 parametrii care evaluează din punct de clinic neuropatia diabetică (la vizita 2,3,4):
– evaluarea intensității durerii pe scala vizuală analoagă de durere
– evaluarea pragului de percepție al vibrațiilor
Intensitatea durerii s -a evaluat printr -o metodă simplă cu ajutorul scalei analog vizuală
pentru durere, în care absența durerii este notată c u 0 iar durerea extrem de puter nică cu 10.
Pacientul a consemnat printr -un număr cuprin s între 0 și 10 intensitat ea durerii pe care a resimțit –
o cu o zi în urmă. Această scală este ușor de utilizat indifer ent de nivelul educațional al
pacientului, fiind utiliazată la nivel mondial pentru aprecierea durerii din diverse patologii.

Fig. nr.1. Scara vizual analogă de apreciere a durerii

Pragul percepției vibratorii este o metodă care permite aprecierea sensibilității vibratorii.
Prin explorarea sensiblității vibratorii se poate dovedi prezența disfuncției fibrelor nervoase
groase. Investigația s -a realizat cu ajutorul diapaz onului calibrat Rydel -Seiffer. Diapazonul
calibrat Reydel -Seiffer are două braț e; există o greutate la extremi tatea fiecărui braț. Pe una
dintre greutăți este imprimat un triunghi negru și pe cealaltă un triunghi alb. Sensibilitatea
vibrator ie se evaluează cu ajutorul unei scale cu dizviziuni de la 1 la 8 pe fiec are greutate lateral
de fiecare tringhi. Brațele sunt puse în mișcare prin ciupire și încep să vibreze cu o frecvență de
64 de Hz. Când brațele vibrează examinatorul are iluzia că t riunghiurile se dedublează.
Intersecția dintre cele 2 triunghiuri virtuale se mișcă în sus dinspre gradația 0 spre gradația 8 pe
măsură ce amplitudinea vibrației descrește. Examinatorul observă punctul intersecție dintre cele
două triunghiuri virtuale și n otează valoarea care corespunde scalei atunci când pacientul nu mai
simte vibrația. Pentru că examinarea este subiectivă aceasta s -a repetat și au fost utilizate valorile
medii.
Medicația adm inistrată a constat în ALA . Acesta a fost administrat în perfuzi e
intravenoasă timp de 10 zile și apoi pe cale orală timp de 30 de zile. ALA s-a administrat în

42
perfuzie sub formă de solutie perfuzabilă de 50 de ml c are conține 600mg de ALA sub formă de
sare de meglumină a acidului alfa -lipoic 1167.7mg și excipienț i. Administrarea acidului alfa –
lipoic s -a făcut începând de la vizita 2. Soluția s -a administrat o singură dată pe zi, lent timp de
30 de minute. Tratamentul a f ost continuat apoi cu ALA sub formă de comprimate filmate
conținând 600 de mg de ALA . Comprimate le s-au administrat o singură dată pe zi.

Tabel nr.5. Etapele de desfășurare a studiului și testele realizate in fiecare etapă
Perioda Vizita Teste efectuate la pacienți cu DZ Teste efectuate la
pacienți fără DZ
Perioada de screening verificare îndeplinire criterii de
includere și excludere verificare înde plinire
criterii de in cludere cu
excepția celor specifcice
DZ
Perioada de baseline Vizita 1 anamn eza, examen obiectiv,
investigaț ii u zuale de laborator,
dozare HbA1c , EKG, verificare
îndelplinire criterii de includere și de
excludere anamneza, examen
obiectiv
Tratament intravenos Vizita 2 –
inițiere
tratament cu
ALA intravenos dozarea lipoperoxizilor, dozarea
ceruloplasminei, evaluarea durerii pe
scala vizual analog ă pentru durere,
determinarea PPV, monitorizare
efecte adverse
dozarea lipoperoxizilor,
dozarea ceruloplasminei
Tratament pe cale orală Vizita 3 –
iniție re
tratament cu
ALA pe cale
orală

Vizita 4 evaluarea durerii pe scala analog
vizuală pentru dure re, determinarea
PPV, monitorizare efecte adverse

dozarea lipoperoxizilor, dozarea

43
ceruloplasminei, evaluarea durerii pe
scala analog vizuală pentru dur ere,
determinarea PPV, investiag ții
uzuale de laborator, dozare HbA1c ,
EKG, Monitorizare efecte adverse

La pacienții fără Dz s-au efectuat anameneza, examenul clinic pe ap arate și sisteme și s –
au recoltat analizele uzuale la prima vizita. La a doua vizită au fost re coltate acele analize care
determină stresul oxidativ.
Nivelul lipoperoxizilor s -a apreciat cu ajutorul dozării malondialdehidei.
Analiza statistică s -a realizat cu ajutorul softului Microsoft Excel pentru partea
descriptivă iar pentru partea analitică cu ajutorul softului Medcalc. A fost considera tă statistic
semnificativă o valoare a lui p <0.05.

3.5. Rezultate

Caracteristicile pacienților cu Dz și fără Dz sunt descrise în tabelul nr.1 și tabelul nr.2.
Tabel.nr.6. Caracteristicile pacienților cu diabet zaharat
Caracteristicile pacienților cu Dz Valori
Nr. pacienț i 24
Sex 10 sex feminin; 14 sex masculin
Vârsta medie 56.7±9 ani
Tip diabet zaharat 6 tip 1; 18 tip 2
Durata Dz 8.6±7.5 ani
Durata simptomelor de polineuropatie
diabetică 2.3±0.8

44

Tabel nr.7. Caracteristicile pacienților fără diabet zaharat
Caracteristicile pacienților fara diabet
zaharat Valori
Nr. pacienti 20
Sex 10 sex feminin;10 sex masculin
Varsta medie 57±2 ani

Tabel nr.8.Valorile serice ale lipoperoxizilor
Parametru Pacienti fara Dz Pacienti cu Dz Vizita
2 Pacienti cu Dz
Vizita 4
Lipoperozixi(nmol/ml) 0.88±0.14 1.75±0.2 1.37±0.4

Valorile lipoperoxizilor care arată intensitatea stresul ui oxidativ au fost semnificativ
statistic mai mari la pacieții cu Dz și polineuropatie diabetică dureroasă decât la pacienții fără
Dz. Aceste valori au fost măsurate la vizita 2 înainte de începerea tratamentului cu acid alfa –
lipoic la pacienții cu Dz. Dozarea lipoperoxizilor s -a realizat apoi după finalizarea tratamentului
cu ALA administrat pe cale intravenoasă timp de 10 zile apo i administrat pe cale oral ă timp de
30 de zile. Se observă că valorile lipoperoxizilor serici au scăzut de la 1.75 nmol/ml la 1.37
nmol/m l, adică o scădere de 22%. Scăderea lipoperoxizilo r după tratamentul cu ALA a fost
semnificativă statisic. Cu toate ace stea valorile lipoperoxiz ilor au rămas semnificativ stat istic mai
mari la pacienții cu Dz după tratamentul cu ALA față de perosanele fără Dz.

Tabel nr.9. Diferențele statistice privind valorile lipoperozixilor
Valoarea lui p
Pacienți fara Dz vs pacienț i cu Dz vizita 2 p<0.01
Pacienți fara Dz vs pacienț i cu Dz vizita 4 p<0.01
Pacienț i cu Dz Vizita 2 vs pacienț i cu Dz vizita 4 p<0.05

45
Figura nr.2. Valorile lipoperoxizilor la lotul de control și la pacienții cu Dz înainte și după
tratamentul cu ALA

Tabel nr.10.Valorile serice ale ceruloplasminei
Parametru Pacienț i fara Dz Pacienț i cu Dz Vizita
2 Pacienț i cu Dz
Vizita 4
Ceruloplasmina (mg/dl) 30.5±5.2 47.8±4.5 43.2±5.1

Valoarea medie a ceruloplasminei serice la pacienții cu Dz și polineuropatie diabetică ,
47.8mg/dl, a fost semnificativ statistic mai mare decât la pacienții fără Dz, 30.5mg/dl. La
pacienții cu Dz, după tratamentul cu ALA pe cale intravenoasă și pe cale orală, valorile medii
ale ceruloplasminei serice au scăzut de la 47.8mg/dl la 4 3.2mg/dl, scăderea fiind semnificativă
statistic. La pacienții diabetici după administrarea de ALA valorile medii ale ceru loplasminei, au
rămas semnific ativ statistic mai mari decât la pacienții fără Dz.
Tabelul nr.11.Diferențele statistice privind valorile ceruloplasminei
Valoarea lui p
Pacienț i fara Dz vs pacienti cu Dz vizita 2 p<0.01
Pacienț i fara Dz vs pacienti cu Dz vizita 4 p<0.01
Pacienț i cu Dz Vizita 2 vs pacienti cu Dz
vizita 4 p<0.05

0 0.5 1 1.5 2
Lotul de control
Lotul de pacienți cu DZ la V2
Lotul de pacienți cu DZ la V4 0.88
1.75
1.37 Valorarea serica a Lipoperoxiz ilor(nmol/ml) la lotul de control și la pacienții
cu DZ înainte și după intervenția terapuetică

46

Figura nr.3. Valorile ceruloplasminei la lotul de control și la pacienții cu Dz înainte și
după tratamentul cu ALA

Tabel nr.12. Modificarea intensității durerii și a pragului de percepție al vibrațiilor
Vizita Intensitatea durerii pe scala
analog vizuală Pragul de perceptie al
vibraț iilor
V2 5.8±3.2 4.5±0.2
V3 3.9±3.4*(p<0.01 vs. V2) 5.1±0.8(p<0.01 vs. V2)
V4 3.4±3.1**(p<0.05 vs. V2) 5.7±0.5(p<0.05 vs. V2)

La vizita 3 după cele 10 zile de administrare a ALA intravenos la pacienții cu Dz,
intensitatea durerii pe scala analog vizuală pentru durere s -a redus semnificativ statistic.
Deasemnea tot la vizita 3 s -a constatat o îmbunătăți re semnificativă statistic a pra gului de
percepție vibratorie. După încă 30 de zile de ter apie cu ALA pe cale orală, aceeași parametrii au
fost din nou evaluați la pacienții cu Dz. S-a constatat că față de vizita 3 s -a obținut o reducere
semnificativă statistic a intensității durerii apreciată pe scala analog vizuală pentru durere și o
îmbunătățire semnificativ statistică a pargului de percepție al vibrațiilor.

0 10 20 30 40 50
Lotul de control
Lotul de pacienți cu DZ la
V2
Lotul de pacienți cu DZ la
V4 30.5
47.8
43.2 Valorarea serica a ceruloplasminei (mg/dl ) la lotul de control și la
pacienții cu DZ înainte și după intervenția terapuetică

47
Tabel nr.13.Modif icarea HbA1c
Vizita HbA1c
V1 8.25±1.6
V4 8.11±1.1

După cele 40 de zile de tratament cu ALA , valorile hemoglobinei glicozilate nu au scăzut
seminificativ statistic.

3.6.Discu ții
Diabetul zaharat se asociază cu o activitate crescută a radicalilor liberi. Producția crescută
de radicali liberi și alterarea mecanisme lor antioxidante duc la o crește re marcată a stresului
oxidativ la pacienții cu diabet zaharat. Malondialdehida reprezintă un marker al lipoperoxidării,
aceasta fiind accepatată ca un meca nism important în progresia Dz și a complicațiilor
microvasculare (157). Peroxidarea lipidelor se definește ca procesul prin care speciile de radicalii
liberi sau speciile neradicale atacă legături de carbon duble prezente în special la nivel acizilor
grași polinesaturați (158). Peroxidarea lipidelor alterează funcția membranelor celulare prin
scăderea fluidității membranei celulare și prin schimbarea activității enzimelor legate de
membrane și a receptorilor (159), malonaldehida fiind semnificativ statist ic mai crescută la
pacienț ii cu Dz decât la p acienții nediabetici (157). Deasemenea la pacienții cu Dz și complicații
microvasculare nivelul malonaldehidei a fost semnificativ statistic mai mare decât la pacienții
fără complicații microvasculare (157). Atâ t stresul oxidativ cât și stresul carbonil sunt elemente
esențiale în complicațiiile Dz, dacă stresul oxidativ induce modificări ale lipidelor din membrana
celulară, stresul carbonil acționează prin glicarea proteinelor în special a colagenului sau glicare a
lipidelor și modificarea funcției acestora (160). S -a identificat o corelație puternică între
controlul glicemic și n ivelul malondialdehidei serice dar nu s -a iden tificat o corelație între durata
Dz și nivelul malondialdehidei serice (161). Ceruloplasmin a este o enzimă care transportă cuprul
și are un efect antioxidant prin activitatea ei de feroxidare, dar în condițiile unui stres oxidativ
crescut acea sta acționează ca un pro -oxidant prin donarea de ioni de cupru care generează specii

48
reactive de oxigen (162). Ceruloplasmina s -a dovedit a fi un predictor independent la
complicațiilor microva sculare la pacienții cu Dz. Ceruloplasmina are valori semnificativ mai
crescute la pacienții cu Dz (163).
În studiul pe care l -am efectuat lipoperoxidarea cuantificată prin măsurarea nivelul seric
al malondialdehidei a avut valori semnificativ statistic mai mari la pacienții cu Dz și neuropatie
diabetică decât la subiecții fără Dz. Deasemenea ceruloplasmina a avut valori semnificativ
statistic mai mari la pacienții cu Dz și neuropatie diabetică decât la subiecții fără Dz.
Administrarea de ALA a dus la scăderea semnificativ statist ică a malondiahdehidei
serice ceea ce demonstrează o reducere a stresului oxidativ cu scăderea peroxidării lipidelor.
Adminsitrarea de ALA la pacienții supuși unui stres oxidativ crescut a determinat reducerea
peroxidării lipidelor și a îmbunătățit capacitatea antioxidantă (164). Administrarea de ALA la
pacienții cu neuropatie diabetică a determinat scăderea nivelului stresului oxidativ (165).

Administrarea ALA pe cale intravenoasă timp de 3 săptămâni totalizând 14 administrări a
determinat o reducere semnif icativă statistic a simptomelor neuropate, scorul total al
simptomelor fiind mai mai mic cu 63.5% în grupul care a primit ALA într-o doză de 600mg
(71). Obținerea unui răspuns definit ca mai mult de 30% în reducerea severității
simptomatologiei a fost obț inută la 82.5% din pacienți fără raportarea de efecte adverse
importante (71). Deasemenea administrarea de ALA pe cale orală timp de 3 săptămâni a produs
o amelioarare a simptoma tologiei (72). Datele actuale au dovedit că ALA produce o ameliorare
semnifi cativă a simptomalogiei la o săptămână de la administrare care se menține sau devine
chiar mai accentuată dacă terapia continuă (166).
În studiul efectuat administrarea de ALA pe cale orală timp de 30 de zile , după
întreruperea administrării pe cal e intr avenoasă timp de 10 zile a menținut efectele benefice
observate la evaluarea pacienților după încheierea celor 10 zile de tratament, în plus s -a observat
chiar o îmbunătățire statistic semnificativă la vizita 4 după încheiera celor 30 de zile de tratament
cu ALA pe cale orală. Parametrii care s -au îmbunătățit au fost intensitatea durerii și pragul de
percepție al vibrațiilor, adică parametrii care influențează semnificativ calitatea vieții individului,
despre durerera neuropată este cunoscut că se asociază cu tulburări ale somnului și chiar

49
depresie, iar scăderea pragului de percepție al vibrațiilor se asociază cu riscul de complicații cum
ar fi piciorul diabetic, printr -o pierdere a sensibilității față de stimulii din mediul extern.

50
3.7.Concluzii
1. La pacienții cu Dz complicat cu neuropatie diabetică lipoperoxidarea , evaluată prin
dozarea malondiahdehidei plasmatice, este semnificativ statistic mai crescută decât la cei
fără Dz.
2. La pacienții cu Dz complicat cu polineuropatie diabetică cerulopl asmina serică este
semnificativ statistic mai crescută decât la pacienții fără Dz.
3. Prin administrarea de ALA timp de 10 zile pe cale intravenoasă în doză de 600mg apoi
timp de 30 de zile pe cale orală în doză de 600mg la pacienții cu polineuropati e diabetică
dureroasă s-a dem onstrat o reducere semnificativă statistic a stresului oxidativ ,
demonstrată prin scăderea semnificativă statistic a lipoperoxizilor și a ceruloplasminei .
4. ALA administrat timp de 10 zile pe cale intravenoasă în doză de 600mg apoi timp de 30
de zile pe cale orală în doză de 600mg a diminuat semnificativ statistic intensitatea
durerii neuropate măsurată pe scala viz ual analogă și a îmbunătățit semnificativ statistic
pragul de percepție al vibrațiilor la nivelul membrelor inferio are.
5. Administrarea de ALA nu a dus la scăderea semnificativ ă statistic a hemoglobinei
glicozilate, deci beneficiile obținute nu pot fi puse pe seama îmbunătățirii controlului
glicemic.

51
CAPITOLUL IV
STUDIUL II . FORME CLINICE ALE NEUROPATIEI DIABETICE LA 2 LOTURI
REPREZENTATIVE DE PACIENȚ I DIN JUDEȚUL BIHOR CU DIABET ZAHARAT
DE TIP 1 SI DE TIP 2 . FACTORI DE RISC AI NEUROPATIEI DIABETICE
4.1. Tipul studiului: studiu epidemiologic, transversal
4.2. Obiective
Studiul a avut ca obiective:
 determinarea prevalenței neuropatiei diabetice la pacienții cu Dz de tip 1 și de tip 2
 identificarea tipurilor de neuropa tie diabetică și a frecvenței fiecărui tip la pacienții cu Dz
de tip 1 și de tip 2
 identificarea unor factori de risc pentru prezența n europatiei diabetice: vârsta, sexul,
durata Dz, tipul Dz, controlul glicemic, dislipidemia, hipertensiunea, înălțimea, prezența
altor complicații microvasculare

4.3.Material
În acest studiu am investigat 126 de pacienți cu Dz de tip 1 și 142 de pacienți cu Dz de tip
2. Includerea pacienților s -a făcut prin următoarea metodă pentru a forma loturi reprezentative: în
perioada iulie 2017 – decembrie 2017 am inclus în studiu primul pacient venit în fiecare zi de
luni pentru eliberarea rețetei electronice la A mbulatoriul de Diabet Zaharat al Spitalului Județean
Oradea pentru pacienții cu Dz tip 1 (pacientul trebuia să îndeplinească criteriile de includere,
altfel fiind selectat următorul pacient) și tot al 10 -lea pacient cu Dz de tip 2 (pacientul trebuia să
îndeplinească criteriile de includere, altfel fiind selectat următorul pacient). Metoda de
eșantionare a fost eșantionarea reprezentativă neproporțională, întrucât frecvența Dz de tip 1 este
mult mai redusă decât a diabetul z aharat de tip 2.

Criteriile de includere au fost:
 pacienți care și -au dat oral consimțământul informat
 pacienți cu DZ tip 1 sau tip 2 documentat
 pacienți cu vârste peste 18 ani
 pacienți cu HbA1c <10%

52
Criterii de excludere:
 prezența unor alte cauze de neruropatie: insuficiență renală cronică cu valori ale RFG
<30ml/min/1.73m2, ciroză hepatică, deficit de vitamine din grupul B, boli neoplazice,
etilism cronic, boli autoimune etc.
 prezența altor afecțiuni care se manifestă prin durere cum ar fi: nevralgia trigeminală,
zona zoster, spondiloză lombara cu radiculalgii, stare post accident vascular cerebral
 boli cardiovasculare care pot interfera cu analiza reflexelor cardiovasculare cum ar fi
tulburări de ritm sinusal, insuficiență cardiacă
 miopatiile
 pacien ții care au urmat un tratament antiinflamator, analgezic în ultima lună
 prezența unui dezechilibru glicemic sever în ultimele 3 luni

4.4.Metodă
Pentru a identifica prezența neuropatiei diabetice pacienții au completat un chestionar
privind prezența simptomelor de neuropatie diabetică și au fost supuși unor teste de evaluare a
sensibilității periferice și a neuropatiei autonome cardiace.

1. Comp letarea unui chestionar de simptome
Chestionar pentru neuropatia senzitivă (cel puțin 1 punct) adaptat după Diabetic Neuropathy
Symptom Score
– prezența de amorțeli și lipsă de sensibilitate în picioare
– furnicături în picioare
– mers instabil
– durere profundă sau sub formă de arsură în picioare
Chestiona r pentru prezența componentei motorii (cel puțin 3 puncte din 4 puncte)
– dificultăți la mers
– dificultăți la mânuirea obiectelor mici
– dificultăți la urcatul scărilor
– dificultăți în ridicarea obiectelor
Chestionar pentru neuropatia aut onomă adaptat după Survey of Autonomic Symptoms
– prezența de amețeli la ridicarea din poziția culcat (neuropatie autonomă cardiacă)

53
– toleranță redusă la exercițiu fizic (neuropatie autonomă cardiacă)
– palpitații (neuropatie autonomă cardiacă)
– prezența de episoade sincopale în trecut (neuropatie autonomă cardiacă)
– senzație de greață, prezența de vărsături sau balonare după mese cu conținut alimentar
redus (neuropatie digestivă)
– diaree persistentă (mai mult de 3 scaune apoase pe z i) în ultimele 2 săptămâni
(neuropatie digestivă)
– constipație persistentă (mai puțin de 1 scaun pe zi) în ultimele 2 săptămâni (neuropatie
digestivă)
– pierderi involuntare de urină (neuropatie genitourinară)
– dificultăți în obținerea er ecției (neuropatie genitourinară)

2. Teste semicantitative pentru evaluarea sensibilității periferice:
a. Evaluarea sensibilității tactile cu ajutorul monofilamentului de 10g
(monofilamentil Semmens -Weinstein)
Examinarea s -a făcut în clinostatism. Pentr u ca pacientul să identifice senzația realizată
de monofilament acesta a fost aplicat mai întâi la nivelul mâinii. Pacientului i s -a cerut să închidă
ochii și să confirme momentul când simte presiune la nivelul plantei. S -a aplicat monofilamentul
de 10 g în 4 locuri. Punctele unde s -a aplicat monofilamentul au fost pe fața plantară a piciorului
la nivelul halucelui, la nivelul capului metatarsului I, metatarsului III și metatarsului V. S -a
exercitat o presiune suficientă pentru a realiza o deformare a fila mentului și aceasta a fost
menținută timp de 2 secunde. Atingerea cu monofilamentul s -a repetat în fiecare din cele 4 locuri
alternând cu o simulare. Pacientul a trebuit să recunoască atingerea cu monofilamentul la nivelul
punctelor specifice respectiv lip sa acesteia. Dacă pentru un anumit punct pacientul a răspuns
corect la 2 din 3 antigeri cu monofilamentul s -a considerat că sensibilitatea tactilă și de presiune
este normală. Dacă nu a răspuns corect la 2 întrebări atunci s -a considerat că există o lipsă a
sensibilității tactile și de presiune.
b. Evaluarea sensibilității termice
Dispozitivul Tip -Therm este un cilindru ale cărui extremități sunt alcătuite din două
materiale cu conductivitate termică diferită, metal respectiv plastic. Între cele două extremități
există o diferență de temperatură de aproximativ 10 grade Celsius. Extr emitățile au fost aplicate

54
succesiv la nivelul feței dorsale a halucelui, s -a verificat dacă pacientul face distincția între cald
și rece.
c. Evaluarea sensibilității dureroase
Neurotipurile sunt niște dispozitive de unică folosință care au la una dintr e extremități
un ac semiascuțit acoperit de un material de plastic. Acul este conceput de așa fel încât să nu
producă leziuni ale tegumentului. Examinarea se face bilateral la nivel halucelui pe fața dorsală,
pacientul este întrebat dacă simte durerea. Int erpretarea rezultatului s -a făcut în funcție de
percepția pacientului.
d. Evaluarea sensibilității vibratorii cu ajutorul diapazonului calibrat Rydel -Seiffer
de 128Hz
e. Examinarea reflexului rotulian și a reflexului Achilean

3. Evaluarea clinică a neu ropatiei diabetice:
– prezența ulcerelor trofice
– prezența de leziuni cicatrizante

4. Evaluarea reflexelor autonome cardiovasculare
Din testele utilizate în literatura de specialitate am utilizat 2 teste: evaluarea prezenței
aritmiei respiratorii și a hipotensiunii ortostatice.
a. Aritmia respiratorie
– pacientului i s -a cerut ca timp de 1 minut să execute 6 inspirații și expirații profunde, în timpul
acestora fiindu -i înregistrată activitatea cardiacă prin efectuarea EKG -ului. S -a calculat diferența
dintre cea mai înaltă și cea mai joasă frecvență cardiacă în timpul respirațiilor profunde. Dacă
aceasta a fost ≤10 s -a considerat că cont rolul parasimpatic asupra frecven ței cardiace în cursul
respirațiilor profunde este alterat.
b. Prezența hipotensiunii ortostatice
– pacienților le -a fost măsurată tensiunea arterială în clinostatim cu tenisometrul manual, apoi
după 2 minute de ortostatim s -a efectuat măsurarea tensiunii arteriale la același braț. Scăderea
tensiunii arteriale sistolice cu >20 mmHg sau a tensiunii arteriale diastolice cu >10mmHg a
indica t prezența neuropatiei diabetice autonome cardiace .

55
Diagnosticul de polineuropatie neuropatie diabetică senzitivă s-a realizat respectând după
următoarele criterii (reabilitatea diagnosticului este mare):
– cel puțin 1 punct la chestionarul pentru neuropatie senzitivă
– cel puțin 2 teste semicantitative pozitive (conform recomandării ADA de utilizare a cel
puțin 2 teste)
Diagnosticul de polineuropatie diabetică senzitivo -motorie s-a realizat respectând următoarele
criterii (reabilitatea diagnosticului este mare):
– aceleași criterii ca și pentru po lineuropa tia diabetică senzitivă
– cel puțin 3 puncte la chestionarul pentru prezența componentei motorii
– dacă pacientul a prezentat tulburări trofice sau leziuni cicatrizante la nivelul
membrelor inferioare s -a pus diagnosticul de polineruopatie diabetică senzitivo -motorie
Diagnosticul de neuropatie autonomă cardiacă (reabilitatea diagnosticului este mare) s -a
realizat respectând următ oarele criterii:
– cel puțin 1 test anormal al funcțiilor autonome cardiovasculare cu sau fără prezența
simptomelor de neuropatie autonomă cardiacă
Diagnosticul de neuropatie autonomă digestivă (reabilitatea diagnosticului este redusă) s -a
realizat resp ectând următoarele criterii:
– cel puțin 2 manifestări specifice neuropatiei digestive
Diagnosticul de neuropatie autonomă genito -urinară (reabilitatea diagnosticului este redusă) s -a
realizat respectând următoarele criterii:
-1 manifestare specifi că neuropatiei urinare sau 1 manifestare specifică neuropatiei
genitale
Toți pacienții au fost supuși anamnezei și examenului clinic pe aparate și sisteme.
Deasemenea la toți pacienții s -au recoltat probe biologice: hemoleucogramă, uree,creatinină,
AST, A LT, bilirubina totală și directă, colesterol total, trigliceride, LDL -colesterol, HDL –
colesterol. În ceea ce prievște contolul glicemic s -au luat în calcul media valorilor HbA1c din
ultimele 12 luni acolo unde aceste date au fost disponibile, dacă nu au fo st disponibile s -a făcut o
deter minare a HbA1c.

56
4.5. Rezultate
1. Caracteristicile loturilor studiate
Tabel nr.14. Distribuția pacienților cu Dz tip 1 si tip 2 in functie de vârstă și durata bolii
Dz tip 1 Dz tip 2
Număr pacienți 126 142
Vârsta medie 28.7 ani 56.8 ani
18-29 ani 64 18
30-44 ani 42 25
45-59 ani 14 47
60-75 ani 6 52
Durata DZ medie 9.7 ani 11.8 ani
1-5 ani 18 14
5-10 ani 46 56
10-15 ani 40 32
>15 ani 22 40

2. Frecvența neuropatiei diabetice
Din totalul de pacienți cu Dz tip 1, 28.57% au avut cel puțin o formă de neuropatie
diabetică, iar din totalul de pacienți cu Dz de tip 2, 50.70% au avut neuropatie diabetică.
Frecvența neuropatiei diabetice a fost semnificativ statistic (p< 0.01) mai crescută la pacienții cu
diabet de tip 2 decât la cei cu Dz de tip 1.

Tabel nr.15 și Fig.nr.4. Prevalența neuropatiei diabetice in funcție de tipul de diabet
Tip Diabet Absenta neuropatiei diabetice Prezenta neuropatiei diabetice
Tip1 71.43%(90 de cazuri) 28.57%(36 de cazuri)
Tip2 49.30%(70 de cazuri) 50.70% (72 de cazuri)

57

3. Diagnostice stabilite la pacienții cu Dz de tip 1

Din totalul de 126 de pacienți cu Dz, 14 pacienți au f ost diagnosticați cu polineuropa tie
diabetică senzitivo -motorie (11.11%), 11 au fost diagnosticați cu polineuropa tie s imetrică
senzitivă (8.73%), 4 pacienți au fost diagnosticați doar cu neuropatie autonomă (3.17%), 4
pacienți (3.17%) au avut atât neuropatie autonomă cât și polineuropati e senzitivo -motorie iar 3
pacienți (2.37%) au avut atât neuropatie autonomă cât și polineuropatie senzitivă.

Tabel nr.16 și Fig.nr.5 Distributia pacientilor cu DZ tip 1 in funcție de diagnostic
Neuropatie – diagnostic pacient Procent din totalul pacientilor diagnosticati
cu DZ tip 1 Nr.
cazuri
Polineuropatie simetrica
senzitivo -motorie(PNSM) 11.11% 14
Polineuropatie simetrica
senzitiva(PNS) 8.73% 11
Neuropa tie autonoma(NA) 3.17% 4
PNSM+NA (Mixta) 3.17% 4
PNS+NA (Mixta) 2.38% 3
Total 28.57% 36

0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00% 70.00% 80.00%
Tip1
Tip271.43%
49.30% 28.57%
50.70%
Absenta
neuropatiei
diabetice
Prezenta
neuropatiei
diabetice

58

Raportat la totalul de 36 de pacienți cu Dz de tip 1 și neuropatie diabetică, 38.89% din
pacienți au fost diagnosticați cu polineuropatie simetrică senzitivo -motorie, 30.56% au fost
diagnosticați cu polineuropatie simetrică senzitivă, 11.11% au fost diagnosticați cu neuropatie
autonomă, 11.11% au fost diagnosticați cu neuropatie autonomă și polineuropatie senzitivo –
motorie iar 8.33% au avut neuropa tie autonomă și polineuropatie senzitivă.

Tabel nr.17 și Fig.nr.6 Distributia pacienților cu DZ tip 1 și neuropatie în funcție de diagnostic
Neuropatie – diagnostic
pacient Procent din totalul pacientilor diagnosticati cu DZ
tip 1 si neuropatie Nr.
cazuri
Polineuropatie simetrica
senzitivo -motorie(PNSM) 38.89% 14
Polineuropatie siemtrica
senzitiva(PNS) 30.56% 11
Neuropa tie
autonoma(NA) 11.11% 4
PNSM+NA (Mixta) 11.11% 4
PNS+NA (Mixta) 8.33% 3
0.00% 2.00% 4.00% 6.00% 8.00% 10.00% 12.00%
11.11%
8.73%
3.17%
3.17%
2.38%
Polineuropatie
simetrica senzitivo-
motorie(PNSM)
Polineuropatie
siemtrica
senzitiva(PNS)
Neuroaptie
autonoma(NA)
PNSM+NA (Mixta)
PNS+NA (Mixta)

59

4. Diagnostice stabilite la pacienții cu Dz de tip 2
Din totalul de 142 de pacienți cu Dz, 23 de pacienți au fost diagnosticați cu polineuropa tie
diabetică senzitivo -motorie (16.20%), 34 au f ost diagnosticați cu polineuropa tie diabetică
senzitivă (23.94%), 4 pacienți au fost diagnosticați doar cu neuropatie autonomă (2.82%), 6
pacienți (4.23%) au avut atât ne uropatie autonomă cât și polineuropatie senzitivo -motorie iar 5
pacienți(3.52%) au avut atât neuropatie autonomă cât și polineuropatie senzitivă.

0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00%
38.89%
30.56%
11.11%
11.11%
8.33%
Polineuropatie
simetrica senzitivo-
motorie(PNSM)
Polineuropatie
siemtrica
senzitiva(PNS)
Neuroaptie
autonoma(NA)
PNSM+NA (Mixta)
PNS+NA (Mixta)

60
Tabel nr.18 și Fig.nr.7. Distribuția pacienților cu DZ tip 2 în funcție de diagnostic
Neuropatie Procent din totalul pacientilor
diagnosticati cu DZ tip 2 Nr.cazuri
Polineuropatie simetrica senzitivo –
motorie(PNSM) 16.20% 23
Polineuropatie simetrica
senzitiva(PNS) 23.94% 34
Neuropatie autonoma 2.82% 4
PNSM+NA 4.23% 6
PNS+NA 3.52% 5
Total 50.70% 72

Raporat la totalul de 72 de pac ienți cu Dz de tip 2 și neuropatie diabetică, 31.94% din
pacienți au f ost diagnosticați cu polineuropa tie siemtrică senzitivo -motorie, 47.22% au fost
diagnosticați cu polineuro patie simetrică senzitivă, 5.56 % au fost di agnosticați cu neuropatie
autonomă, 8.33% au fost diagnosticați cu n europatie autonomă și polineuro patie senzitivo –
motorie iar 6.94% au avut neuropa tie autonomă și polineuropatie senzitivă.

0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%
16.20% 23.94%
2.82% 4.23% 3.52%
Polineuropatie
simetrica senzitivo-
motorie(PNSM)
Polineuropatie
simetrica
senzitiva(PNS)
Neuroaptie
autonoma(NA)
PNSM+NA
PNS+NA

61
Tabel nr.19 și Fig nr.8 Distribuția pacienților cu D Z tip 2 și neuropatie în funcție de diagnostic
Neuropatie Procent din totalul pacientilor diagnosticati cu
DZ tip 2 si neuropatie Nr.cazuri
Polineuropatie simetrica
senzitivo -motorie(PNSM) 31.94% 23
Polineuropatie simetrica
senzitiva(PNS) 47.22% 34
Neuropatie autonoma(NA) 5.56% 4
PNSM+NA 8.33% 6
PNS+NA 6.94% 5

5. Frecvența tipurilor de neuropatie diabetică la pacienții cu diabet de tip 1
Ponderea cea mai mare la pacienții cu Dz de tip 1 a avut -o polineuropatia simetrică
senzititvo -motorie, fiind prezentă la 18 pacienți, reprezentând 14.28 % din totalul pacienților cu
Dz de tip 1 și 50% din totalul pacienților cu Dz de tip 1 și neuropatie diabetică , urmată de
polineuropatia simetrică senzitivă, la 11.11% din pacienții cu di abet și la 38.89% din pacienții cu
Dz de tip 1 și neuropa tie diabetică , cea mai puțin frecventă fiind neuropatia autonomă, întâln ită
la 14.2 .73% din pacienții cu Dz de tip 1 și la 30.56% din pacienții cu Dz de tip 1 și neuropatie
diabetică .
0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%50.00%
31.94% 47.22%
5.56% 8.33% 6.94%
Polineuropatie
simetrica senzitivo-
motorie(PNSM)
Polineuropatie
simetrica
senzitiva(PNS)
Neuroaptie
autonoma(NA)
PNSM+NA

62

Tabel nr.20 și Fig.nr.9 Distribuția tipurilor de neuropatie la pacienții cu Dz tip 1
Neuropatie Procent Nr. cazuri
Polineuropatie simetrică senzitivo –
motorie 14.29% 18
Polineuropatie simetrică senzitivă 11.11% 14
Neuropatie autonomă 8.73% 11

Tabel nr.21 și Fig.nr.10 Proporția diferitelor tipuri de neuropatie diabetică raportată la numărul
total de pacienți cu Dz tipul 1 și neuropatie diabetică
Neuropatie Dz tip 1 si neuropa tie Nr. cazuri
Polineuropatie simetrică senzitivo –
motorie 50.00% 18
Polineuropatie simetrică senzitivă 38.89% 14
Neuropatie autonomă 30.56% 11

0.00% 5.00% 10.00% 15.00%
14.29%
11.11%
8.73%
Polineuropatie simetrică
senzitivo-motorie
Polineuropatie simetrică
senzitivă
Neuropatie autonomă

63

6. Frecvența tipurilor de neuropatie diabetică la pacienții cu diabet de tip 2

La pacienții cu Dz de tip 2 polineuropatia simetrică senzititvo -motorie a fost prezentă la 29
pacienți, reprezentând 20.42% din totalul pacienților cu Dz de tip 2 și 40.28% din totalul
pacienților cu Dz de tip 2 și neuropatie diabetică , polineuropatia simetrică senzitivă a a vut cea
mai mare pondere fiind întânită la 27.46 % din pacienții cu Dz de tip 2 și la 54.17% din pacienții
cu Dz de tip 2 și neuropatie diabetică , neuropatia autonomă a fost întâlnită la 10.56% din
pacienții cu Dz de tip 2 și la 20.83% din pacienții cu Dz d e tip 2 și neuropatie diabetică.

Tabel nr.22 și Fig.nr.11 Distribuția tipurilor de neuropatie la pacienții cu Dz tip 2
Neuropatie Dz tip 2 Nr. cazuri
Polineuropatie simetrică senzitivo –
motorie 20.42% 29
Polineuropatie simetrică senzitivă 27.46% 39
Neuropatie autonomă 10.56% 15

0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00%
50.00%
38.89%
30.56%
Polineuropatie
simetrică senzitivo-
motorie
Polineuropatie
simetrică senzitivă
Neuropatie autonomă

64

Tabel nr.23 și Fig.nr.12 Proporția diferitelor tipuri de neuropatie diabetică raportată la numărul
total de pacienți cu Dz tipul 2 și neuropatie diabetică

Neuropatie Dz tip 2 si neuropatie
diabetica Nr. cazuri
Polineuropatie simetrică senzitivo –
motorie 40.28% 29
Polin europatie simetrică senzitivă 54.17% 39
Neuropatie autonomă 20.83% 15

0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%
20.42% 27.46%
10.56%
Polineuropatie simetrică
senzitivo-motorie
Polineuropatie simetrică
senzitivă
Neuropatie autonomă

65

7. Frecvența tipurilor de neuropatie diabetică autonomă la pacienții cu Dz de tip 1
Din pacienții cu Dz de tip 1, 8 pacienți au avut neuropatie autonomă cardiacă, reprezentând
6.35% din pacienții cu DZ tip 1 și 72.73% din pacienții cu Dz tip 1 și neuropatie autonomă, 5
pacienți au avut neuropatie autonomă genitourinară, reprezentând 3.97% din pacienții cu DZ tip
1 și 45.45% din pacienții cu Dz tip1 și neuropatie autonomă și 2 au avut neuropatie digestivă,
reprezentând 1.59% din pacienții cu DZ tip 1 și 18.18% din pacienții cu Dz tip1 și neuropatie
autonomă.

Tabel nr.24 și Fig.nr.13 Distribuția tipurilor de n europatie autonoma la pacienții cu Dz de tip 1
Neuropatie autonoma Dz tip 1 Nr.cazuri
Cardiaca 6.35% 8
Genitourinara 3.97% 5
Digestiva 1.59% 2

0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%
40.28% 54.17%
20.83%
Polineuropatie simetrică
senzitivo-motorie
Polineuropatie simetrică
senzitivă
Neuropatie autonomă

66

Tabel nr.25 și Fig.nr.14 Proporția tipurilor de neuropatie autonomă raportată la numărul total de
pacienți cu Dz tipul 1 și neuropatie autonomă

Neuropatie autonoma Dz tip 1 si neuropatie
autonomă Nr.cazuri
Cardiaca 72.73% 8
Genitourinara 45.45% 5
Digestiva 18.18% 2

8. Frecvența tipurilor de neuropatie diabetică autonomă la pacienții cu Dz de tip 2
Din pacienții cu Dz de tip 2, 12 pacienți au avut neuropatie autonomă cardiacă,
reprezentând 8.45% din pacienții cu DZ de tip 2 și 80% din pacienții cu Dz tip 2 și neuropatie
autonomă, 7 pacienți au avut neuropatie autonomă genitourinară, reprezentând 4.93% din
pacienții cu D Z tip 2 și 46.67% din pacienții cu Dz tip 2 și neuropatie autonomă și 2 au avut
0.00% 2.00% 4.00% 6.00% 8.00% 10.00%
6.35%
3.97%
1.59%
Cardiaca
Genitourinara
Digestiva
0.00% 20.00% 40.00% 60.00% 80.00%
72.73%
45.45%
18.18%
Cardiaca
Genitourinara
Digestiva

67
neuropatie digestivă, reprezentând 1.41% din pacienții cu DZ tip 2 și 13.33% din pacienții cu Dz
tip 2 și neuropatie autonomă.

Tabel nr.26 și Fig nr.15 Distribuția tipurilor d e neuropatie autonoma la pacienții cu Dz de tip 2
Neuropatie autonoma Dz tip 2 Nr cazuri
Cardiaca 8.45% 12
Genitourinara 4.93% 7
Digestiva 1.41% 2

Tabel nr.27 și Fig.nr.16 Proporția tipurilor de neuropatie autonomă raportată la numărul total de
pacienți cu Dz tipul 2 și neuropatie autonomă
Neuropatie autonoma Dz tip 2 si neuropatie
autonoma Nr cazuri
Cardiaca 80.00% 12
Genitourinara 46.67% 7
Digestiva 13.33% 2

0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00% 8.45%
4.93%
1.41%
Cardiaca
Genitourinara
Digestiva

68

9. Frecvența tipurilor de neuropatie diabetică autonomă cardiacă la pacienții cu Dz de tip 1
Din pacienții cu Dz de tip 1, 5 au prezentat aritmie respiratorie, reprezentând 3.97% din
pacienții cu DZ de tip 1 și 62.50% din pacienții cu DZ de tip 1 și neuropatie autonomă cardiacă
și 3 pacienți au prezentat hipotensiune ortostatică, reprezentând 2.38% din pacienții cu DZ de tip
1 și 37.50% din pacienții cu DZ de tip 1 și neuropatie autonomă.

Tabel nr.28 și Fig.nr.17 Distribuția tipurilor de neuropatie autonoma cardiacă la pacienții cu
diabet zaharat de tip 1

Neuropatie autonoma Dz tip 1 Nr. cazuri
Aritmie respiratorie 3.97% 5
Hipotensiune ortostatica 2.38% 3

0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00% 80.00%
46.67%
13.33%
Cardiaca
Genitourinara
Digestiva
0.00% 2.00% 4.00% 6.00% 8.00% 10.00%3.97% 2.38%
Aritmie respiratorie
Hipotensiune ortostatica

69
Tabel nr.29 și Fig.nr.18 Proporția tipurilor de neuropatie autonomă cardiacă raportată la
numărul total de pacienți cu Dz tipul 1 și neuropatie autonomă cardiacă

10. Frecvența tipurilor de neuropatie diabetică autonomă cardiacă la pacienții cu Dz de tip 2
Din pacienții cu Dz de tip 2, 9 au prezentat aritmie respiratorie, reprezentând 6.34% din
pacienții cu DZ de tip 2 și 75.00% din pacienții cu DZ de tip 2 și neuropatie autonomă cardiacă
și 5 pacienți au prezentat hipotensiune ortostatică, reprezentând 3.52% din pacienții cu DZ de tip
2 și 41.67% din pacienții cu DZ de tip 2 și neuropatie autonomă.

0.00% 20.00% 40.00% 60.00% 80.00%62.50% 37.50%
Aritmie
respiratorie
Hipotensiune
ortostaticaNeuropatie autonoma Dz tip 1 Nr. cazuri
Aritmie respiratorie 62.50% 5
Hipotensiune ortostatica 37.50% 3

70
Tabel nr.30 și Fig.nr.19 Distribuția tipurilor de neuropatie autonoma cardiacă la pacienții cu Dz
de tip 2

Tabel nr.31 și Fig.nr.20 Proporția tipurilor de neuropatie autonomă cardiacă raportată la numărul
total de pacienți cu Dz tipul 2 și neuropatie autonomă cardiacă

Neuropatie autonoma Dz tip 2 Nr. cazuri
Aritmie respiratorie 75.00% 9
Hipotensiune ortostatica 41.67% 5

0.00%1.00%2.00%3.00%4.00%5.00%6.00%7.00% 6.34%
3.52%
Aritmie respiratorie
Hipotensiune ortostaticaNeuropatie autonoma Dz tip 2 Nr. cazuri
Aritmie respiratorie 6.34% 9
Hipotensiune ortostatica 3.52% 5

71

11. Distribuția neuropatiilor diabetice în funcție de stadiu la pacienții cu Dz de tip 1

Majoritatea pacienților cu Dz de tip 1 și neuropatie diabetică s -au încadrat în stadiu l 2
al bolii adică stadiul simpt omatic, 55.56%, în timp ce 38.89% au fost în stadiul asimptomatic iar
5.56% au fost în stadiul simptomatic cu dizabilități.

Tabel nr.32 și Fig.nr.21 Distributia neuropatiei diabetice la pacienții cu Dz de tip 1 în funcție de
stadiu
Stadiul neuropatiei diabetice Dz tip 1 Nr. pacienti
Stadiul 1 38.89% 14
Stadiul 2 55.56% 20
Stadiul 3 5.56% 2

0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%75.00%
41.67%
Aritmie respiratorie
Hipotensiune ortostatica

72

12. Distribuția neuropatiilor diabetice în funcție de stadiu la pacienții cu Dz de tip 2
Majoritatea pacienților cu Dz de tip 2 și neuropatie diabetică s -au încadrat în stadiu l 2
al bolii adică stadiul simpt omatic, 62.50%, în timp ce 25.0 0% au fost în stadiul asimptomatic iar
12.50 % au fost în stadiul simptomatic cu dizabilități.

Tabel nr.33 și Fig. nr.22 Distributia neuropatiei diabetice la pacienții cu Dz de tip 2 în funcție de
stadiu
Stadiul neuropatiei
diabetice Dz tip 2 Nr.pacienti
Stadiul 1 25.00 % 18
Stadiul 2 62.50% 45
Stadiul 3 12.50% 9

0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00%
38.89%
55.56%
5.56%
Stadiul 1
Stadiul 2
Stadiul 3

73

13. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de durata Dz la pacienții cu Dz de tip 1
Pacienții cu Dz de tip 1 și o durată a bolii cuprinsă între 1 -5 ani au avut o frecvență a
neuropatiei diabetice de 5.56%, cei cu o durată a bolii între 5 -10 ani au avut o frecvență a
neuropatiei diabetice de 13.04%, cei cu o durată a bolii între 10 -15 ani au avut o frecve nță a
neuropatiei diabetice de 37.50%, iar cei cu o durată a bolii de peste 15 ani au avut o frecvență a
neuropatiei de 63.64%. Durata Dz s-a corelat semnificativ statistic (p <0.01) cu frecvența
neuropatiei diabetice.

0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%
25.00% 62.50%
12.50%
Stadiul 1
Stadiul 2
Stadiul 3

74
Tabel nr.34 și Fig.nr.23 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de durata Dz la pacienții cu
Dz de tip 1

Durata
Dz tip 1 Fara neuropatie
diabetica Cu
neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropa tie diabetica Nr.
cazuri cu
neuropa tie
diabetica
1-5 ani 94.44% 5.56% 17 1
5-10 ani 86.96% 13.04% 40 6
10-15 ani 62.50% 37.50% 25 15
>15 ani 36.36% 63.64% 8 14

1-5 ani 5-10 ani 10-15 ani >15 ani94.44%
86.96%
62.50%
36.36% 5.56% 13.04% 37.50% 63.64%
Fara neuropatie diabetica
Cu neuropatie diabetica

75
14. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de durata Dz la pacienții cu Dz de tip 2
Pacienții cu Dz de tip 2 și o durată a bolii cuprinsă între 1 -5 ani au avut o frecvență a
neuropatiei diabetice de 14.29%, cei cu o durată a bolii între 5 -10 ani au avut o frecvență a
neuropatiei diabetice de 37.50%, cei cu o durată a bolii între 10 -15 ani au avut o frecv ență a
neuropatiei diabetice de 53.13%, iar cei cu o durată a bolii de peste 15 ani au avut o frecvență a
neuropatiei de 80%. Durata Dz s-a corelat semnificativ statistic (p <0.01) cu frecvența neuropatiei
diabetice.

Tabel nr.35 și Fig.nr.24 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de durata Dz la pacie nții cu
Dz de tip 2
Durata Dz Fara
neuropatie
diabetica Cu
neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropa tie diabetica Nr cazuri
cu
neuropa tie
diabetica
1-5 ani 85.71% 14.29% 12 2
5-10 ani 62.50% 37.50% 35 21
10-15 ani 46.88% 53.13% 15 17
>15 ani 20.00% 80.00% 8 32

0%20%40%60%80%100%
1-5 ani 5-10 ani 10-15 ani >15 ani85.71%
62.50%
46.88%
20.00% 14.29%
37.50%
53.13%
80.00%
Cu
neuropatie
diabetica
Fara
neuropatie
diabetica

76
15. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de HbA1c la pacienții cu Dz de tip 1

Pacienții cu Dz de tip 1 care în ultimul an au avut o medie a HbA1c ≤7% au avut o
frecvență a neuropatiei diabetice de 6.67%, iar pacienții care în ultimul an au avut o medie a
HbA1c >7% au avut o frecvență a ne uropatiei diabetice de 35.42%. Valoarea HbA1c în ultimul
an s-a corelat semnificativ statistic (p <0.01) cu frecvența neuropatiei diabetice.

Tabel nr.36 și Fig.nr.25 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție HbA1c la pacienții cu DZ de
tip 1

HbA1c (%) Fara neuropatie
diabetica Cu neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diabetica
Valoarea HbA1c ≤
7% 93.33% 6.67% 28 2
Valoarea HbA1c >7% 64.58% 35.42% 62 34

0.00% 40.00% 80.00% 120.00% 160.00%
Fara neuropatie diabetica
Cu neuropatie diabetica93.33%
6.67% 64.58%
35.42%
HbA1C ≤ 7%
HbA1C>7%

77
16. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de HbA1c la pacienții cu Dz de tip 2

Pacienții cu Dz de tip 2 care în ultimul an au avut o medie a HbA1c ≤7% au avut o
frecvență a neuropatiei diabetice de 38.67%, iar pacienții care în ultimul an au avut o medie a
HbA1c >7% în ultimul an au avut o frecvență a neuropatiei diabetice de 64.18%. Valoarea
HbA1 c în ultimul an s -a corelat semnificativ statistic (p <0.01) cu frecvența neuropatiei diabetice.

Tabel nr.37 și Fig.nr.26 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție HbA1c la pacienții cu DZ de
tip 2
HbA1c (%) Fara neuropatie
diabetica Cu neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diabetica
Valoare ≤ 7% 61.33% 38.67% 46 29
Valoare >7% 35.82% 64.18% 24 43

0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%
Fara neuropatie diabetica Cu neuropatie diabetica61.33%
38.67% 35.82%
64.18%
HbA1c >7%
HbA1c ≤ 7%

78
17. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de sex la pacienții cu Dz de tip 1

La pacienții cu Dz de tip 1 neuropatia diabetică a avut o frecvență de 26.56% la pacienții
de sex masculin iar la pacienții de sex feminin a avut o frecvență de 30.65%. Sexul nu s -a corelat
semnificativ statistic cu frecvența neuropatiei diabet ice.

Tabel nr.38 și Fig.nr.27 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de sex la pacienții cu DZ de
tip 1
Sex Fara neuropatie
diabetica Cu neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diabetica
Masculin 73.44% 26.56% 47 17
Feminin 69.35% 30.65% 43 19

18. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de sex la pacienții cu Dz de tip 2

La pacienții cu Dz de tip 2 neuropatia diabetică a avut o frecvență de 50% la pacienții de
sex masculin iar la pacienții de sex feminin a avut o frecvență de 51.35%. Sexul nu s -a corelat
semnificativ statistic cu frecvența neuropatiei diabetice.

MasculinFeminin
0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%
Fara neuropatie
diabeticaCu neuropatie
diabetica73.44%
26.56% 69.35%
30.65%
Masculin
Feminin

79

Tabel nr.39 și Fig.nr.28 P revalența neuropatiei diabetice în funcție sex la pacienții cu DZ de tip 2
Sex Fara neuropatie
diabetica Cu neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diab etica
Masculin 50.00% 50.00% 34 34
Feminin 48.65% 51.35% 36 38

19. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de vârstă la pacienții cu Dz de tip 1

La pacienții cu Dz de tip 1 cu vârsta cupr insă între 18 -29 de ani frecvenn ța neuropatiei
diabetice a fost de 18.75%, la cei cu vârsta cuprinsă între 30-44 de ani frecvența neuropatiei
diabetice a fost de 23.81%, la cei cu vârsta cuprinsă într e 45-59 de ani frecvența neuropa tiei
diabetice a fost de 64.29% iar la cei cu vârsta cuprinsă între 60 -75 de ani frecvența neuropatiei
diabetice a fost de 83.33%. Vârsta pacienților s -a corelat semnificativ statistic(p <0.01) cu
frecvența neuropatiei diabetice.

47.00%47.50%48.00%48.50%49.00%49.50%50.00%50.50%51.00%51.50%
Fara neuropatie diabetica Cu neuropatie diabetica50.00%
50.00%
48.65% 51.35%
Masculin
Feminin

80
Tabel nr.40 și Fig.nr.29 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de grupa de vârstă la pacienții
cu DZ de tip 1

Grupa de varsta Fara neuropatie
diabe tica Cu neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diabetica
18-29 ani 81.25% 18.75% 52 12
30-44 ani 76.19% 23.81% 32 10
45-59 ani 35.71% 64.29% 5 9
60-75 ani 16.67% 83.33% 1 5

20. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de vârstă la pacienții cu Dz de tip 2

La pacienții cu Dz de tip 2 cu vârsta cuprinsă între 18 -29 de ani frecvennța neuropatiei
diabetice a fost de 11.11%, la cei cu vârsta cuprinsă între 30 -44 de ani frecvența neuropatiei
diabetice a fost de 32%, la cei cu vârsta cuprinsă între 45 -59 de ani frecvența neuropa tiei
0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%
18-29 ani 30-44 ani 45-59 ani 60-75 ani81.25% 76.19%
35.71%
16.67% 18.75% 23.81% 64.29% 83.33%
Fara neuropatie
diabetica
Cu neuropatie
diabetica

81
diabetice a fost de 52.19% iar la cei cu vârsta cuprinsă între 60 -75 de ani frecvența neuropatiei
diabetice a fost de 71.15%. Vârsta pacienților s -a corelat semnificativ statistic (p <0.01) cu
frecvența neuropatiei diabetice.

Tabel nr.41 și Fig.nr.30 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție HbA1c la pacienții cu DZ de
tip 2

Grupa de varsta Fara
neuropatie
diabetica Cu neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diabetica
18-29 ani 88.89% 11.11% 16 2
30-44 ani 68.00% 32.00% 17 8
45-59 ani 46.81% 53.19% 22 25
60-75 ani 28.85% 71.15% 15 37

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
18-29 ani 30-44 ani 45-59 ani 60-75 ani88.89%
68.00%
46.81%
28.85% 11.11%
32.00%
53.19%
71.15%
Cu neuropatie
diabetica
Fara
neuropatie
diabetica

82
21. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de înălțime la pacienții cu Dz de tip 1
La pacienții cu Dz de tip 1 cu înălțimea cuprinsă între 1.4 -1.5m frecvența neuropatiei
diabetice a fost de 40%, la cei cu înălțimea cuprinsă între 1.5 -1.6m frecvența neuropatiei
diabetice a fost de 38.89%, la cei cu înălțimea cuprinsă între 1.6 -1.7m frecvența neuropatiei
diabetice a fost de 23.5 3%, la cei cu înălțimea cuprinsă între 1.7 -1.8m frecvența neuropatiei
diabetice a fost de 21.05%, iar la cei cu înălțimea între 1.8 -1.9m frecvența neuropatiei diabetice a
fost de 34.62%. Înălțimea pacienților nu s -a corelat statistic semnificativ cu frecve nța neuropatiei
diabetice.

Tabel nr.42 si Fig.nr.31 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de înălț ime la pacienții cu DZ
de tip 1
Inaltime Fara neuropatie
diabetica Cu neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diabetica
1.4-1.5 60.00% 40.00% 6 4
1.5-1.6 61.11% 38.89% 11 7
1.6-1.7 76.47% 23.53% 26 8
1.7-1.8 78.95% 21.05% 30 8
1.8-1.9 65.38% 34.62% 17 9

83

22. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de înălțime la pacienții cu Dz de tip 2

La pacienții cu Dz de tip 1 cu înălțimea cuprinsă între 1.4 -1.5m frecvența neuropatiei
diabetice a fost de 62.50%, la cei cu înălțimea cuprinsă între 1.5 -1.6m frecvența neuropatiei
diabetice a fost de 53.33%, la cei cu înălțimea cuprinsă între 1. 6-1.7m frecvența neuropatiei
diabetice a fost de 48.65%, la cei cu înălțimea cuprinsă între 1.7 -1.8m frecvența neuropatiei
diabetice a fost de 43.75%, iar la cei cu înălțimea între 1.8 -1.9m frecvența neuropatiei diabetice a
fost de 58.82%. Înălțimea pacien ților nu s -a corelat statistic semnificativ cu frecvența neuropatiei
diabetice.

0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%100.00%
1.4-1.5 1.5-1.6 1.6-1.7 1.7-1.8 1.8-1.960.00% 61.11% 76.47% 78.95%
65.38% 40.00% 38.89% 23.53% 21.05%
34.62%
Fara neuropatie diabetica
Cu neuropatie diabetica

84

Tabel nr.43 si Fig.nr.32 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de înălțime la pacienții cu DZ
de tip 2

Inaltime Fara neuropatie
diabetica Cu neuropatie
diabetica Nr. cazuri
fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diabetica
1.4-1.5 37.50% 62.50% 3 5
1.5-1.6 46.67% 53.33% 7 8
1.6-1.7 51.35% 48.65% 19 18
1.7-1.8 56.25% 43.75% 27 21
1.8-1.9 41.18% 58.82% 14 20

0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%100.00%
1.4-1.5 1.5-1.6 1.6-1.7 1.7-1.8 1.8-1.937.50% 46.67% 51.35% 56.25%
41.18% 62.50% 53.33% 48.65% 43.75%
58.82%
Cu neuropatie
diabetica
Fara neuropatie
diabetica

85
23. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența fumatului la pacienții cu Dz de tip 1

La pacienții cu Dz de tip 1 nefumători prevalența neuropatiei diabetice a fost de 29.52%,
iar la pacienții fumători prevalența neuropatiei diabetic e a fost de 23.81%. Prezența fumatului nu
s-a corelat statistic cu frecvența neuropatiei diabetice.

Tabel nr.44 și Fig.nr.33 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența fumatului la
pacienții cu DZ de tip 1

Prezenta fumatului Fara
neuropatie
diabetica Cu
neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diabetica
Nefumator 70.48% 29.52% 74 31
Fumator 76.19% 23.81% 16 5

NefumatorFumator
0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%
Fara neuropatie
diabeticaCu neuropatie diabetica70.48%
29.52% 76.19%
23.81%
Nefumator
Fumator

86
24. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența fumatului la pacienții cu Dz de tip 2

La pacienții cu Dz de tip 2 nefumători prevalența neuropatiei diabetice a fost de 51.28%,
iar la pacienții fumători prevalența neuropatiei diabetice a fost de 48.00%. Prezența fumatului nu
s-a corelat statistic cu frecvența neuropati ei diabetice.

Tabel nr.45 și Fig.nr.34 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența fumatului la
pacienții cu DZ de tip 2

Prezenta fumatului Fara
neuropatie
diabetica Cu
neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diabetica
Nefumator 48.72% 51.28% 57 60
Fumator 52.00% 48.00% 13 12

48.72% 51.28%
52.00% 48.00%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%Fara neuropatie diabeticaCu neuropatie diabetica
Nefumator
Fumator

87
25. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența dislipidemiei la pacienții cu Dz de tip
1

La pacienții cu Dz de tip 1 și fără dislipidemie frecvența neuropatiei diabetice a fost de
20.62% , iar la cei cu dislipidemie frecvența a fost de 55.17%. Prezența dislipidemiei s -a corelat
semnificativ statistic (p <0.01) cu frecvența neuropatiei diabetice.

Tabel nr.46 și Fig.nr.35 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența dislipidemiei la
pacienții cu DZ de tip 2

Dislipidemie Fara neuropatie
diabetica Cu
neuropatie
diabetica Nr. cazuri
fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neurop atie
diabetica
Absenta 79.38% 20.62% 77 20
Prezenta 44.83% 55.17% 13 16

0.00% 20.00% 40.00% 60.00% 80.00%
Fara neuropatie diabetica
Cu neuropatie diabetica79.38%
20.62% 44.83%
55.17%
DLP Absenta
DLP Prezenta

88
26. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența dislipidemiei la pacienții cu Dz de tip
2
La pacienții cu Dz de tip 2 și fără dislipidemie frecvența neuropatiei diabetice a fost de
23.53% iar la cei cu dislipidemie frecvența a fost de 65.93%. Prezența dislipidemiei s -a corelat
semnificativ statistic (p <0.01) cu frecvența neuropatiei diabetice.

Tabel nr.47 și Fig.nr.36 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența dislipidemiei la
pacienții cu DZ de tip 2

Dislipidemie Fara neuropatie
diabetica Cu neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diabetica
Absenta 76.47% 23.53% 39 12
Prezenta 34.07% 65.93% 31 60

0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%
Fara neuropatie diabetica Cu neuropatie diabetica76.47%
23.53% 34.07%
65.93%
DLP Prezenta
DLP Absenta

89
27. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența hipertensiunii arteriale la pacienții cu
Dz de tip 1

Pacie nții cu Dz de tip 1 cu valori normale ale tensiunii arteriale au avut o frecvență a
neuropatiei diabetice de 19.79%, iar cei cu hipertensiune arterială au avut o frecvență a
neuropatiei diabetice de 56.65%. Prezența hipertensiunii arteriale s -a corelat semnificativ statistic
(p<0.01) cu frecvența neuropatiei diabetice.

Tabel nr.48 și Fig.nr.37 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența hipertensiunii la
pacienții cu DZ de tip 1

Hipertensiune
arteriala Fara
neuropatie
diabetica Cu neuropatie
diabetica Nr. cazur i
fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diabetica
Absenta 80.21% 19.79% 77 19
Prezenta 43.33% 56.67% 13 17

0.00% 20.00% 40.00% 60.00% 80.00% 100.00%
Fara neuropatie
diabetica
Cu neuropatie diabetica80.21%
19.79% 43.33%
56.67%
HTA Absenta
HTA Prezenta

90
28. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența hipertensiunii arteriale la pacienții cu
Dz de tip 2

Pacienții cu Dz de tip 2 cu valori normale ale tensiunii arteriale au avut o frecvență a
neuropatiei diabetice de 34.09%, iar cei cu hipertensiune arterială au avut o frecvență a
neuropatiei diabetice de 58.16%. Prezența hipertensiunii arteriale s -a corelat semnificativ statistic
(p<0.01) cu frecvența neuropatiei diabetice.

Tabel nr.49 și Fig.nr.38 Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența hipertensiunii la
pacienții cu DZ de tip 2

Hipertensiune arteriala Fara
neuropatie
diabetica Cu
neuropatie
diabetica Nr. cazuri
fara
neuropatie
diabetica Nr cazuri cu
neuropatie
diabetica
Absenta 65.91% 34.09% 29 15
Prezenta 41.84% 58.16% 41 57

0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%
Fara neuropatie diabetica Cu neuropatie diabetica65.91%
34.09% 41.84% 58.16%
HTA Absenta
HTA Prezenta

91
29. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența complicațiilor microvasculare la
pacienții cu Dz de tip 1

Pacienții cu Dz de tip 1 și retinopatie diabetică au avut o frecvență a neuropatiei diabetice de
60.98% , iar pacienții fără retinopatie diabetică au avut o frecvență a neuropatiei diabetice de
11.58%.
Prezența retinopatiei diabetice s -a corelat sta tistic semnificativ (p<0.01) cu prezența
neuropatiei diabetice. Pacienții cu Dz de tip 1 și boală cr onică de rinichi au avut o frecvență a
neuropatiei diabetice de 51.61% , iar pacienții fără boală cronică de rinichi au avut o frecvență a
neuropatiei diabetice de 19.05%. Prezența bolii cronice de rinichi s -a corelat statistic
semnificativ (p<0.01) cu pre zența neuropatiei diabetice.

Tabel nr.50, Fig.nr. 39, Fig.nr.40 Prevalența neuropa tiei diabetice în funcție de prezența
retinopatiei diabetice ș i a bolii cronice de rinichi la pacienții cu Dz de tip 1
Retinopatie
diabetica Fara
neuropatie
diabetica Cu neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropatie
diabetica Nr. cazuri cu
neuropatie
diabetica
Absenta 88.42% 11.58% 84 11
Prezenta 39.02% 60.98% 16 25
Boala cronica de
rinichi
Absenta 80.95% 19.05% 85 20
Prezenta 48.39% 51.61% 15 16

92

30. Prevalența neuropatiei diabetice în funcție de prezența complicațiilor microvasculare la
pacienții cu Dz de tip 2

Pacienții cu Dz de tip 2 și retinopatie diabetică au avut o frecvență a neuropatiei diabetice
de 71.43% , iar pacienții fără retinopatie diabetică au avut o frecvență a neu ropatiei diabetice de
34.18%.
0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%
Fara neuropatie diabetica Cu neuropatie diabetica88.42%
11.58% 39.02% 60.98%
RD Absenta
RD Prezenta
Fara neuropatie diabetica
Cu neuropatie diabetica80.95%
19.05% 48.39%
51.61%
BCR Absenta
BCR Prezenta

93
Prezența retinopatiei diabetice s -a corelat statistic semnificativ (p<0.01) cu prezența
neuropatiei diabetice. Pacienții cu Dz de tip 2 și boală cronică de rinichi au avut o frecvență a
neuropatiei diabetice de 73.21% , iar pacienții fără boală cronică de rinichi au avut o frecvență a
neuropatiei diabetice de 36.05%. Prezența bolii cronice de rinichi s -a corelat statistic
semnificativ (p<0.01) cu prezența neu ropatiei diabetice.

Tabel nr.51, Fig.nr. 41, Fig.nr.42 Prevalența neuropa tiei diabetice în funcție de prezența
retinopatiei diabetice și a bolii cronice de rinichi la pacienții cu Dz de tip 2
Retinopatie diabetica Fara
neuropatie
diabetica Cu
neuropatie
diabetica Nr. cazuri fara
neuropatie
diabetica Nr. cazuri cu
neuropatie
diabetica
Absenta 65.82% 34.18% 52 27
Prezenta 28.57% 71.43% 18 45
Boala cronica de rinichi
Absenta 63.95% 36.05% 55 31
Prezenta 26.79% 73.21% 15 41

0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%
Fara neuropatie
diabeticaCu neuropatie diabetica65.82%
34.18% 28.57% 71.43%
RD Absenta
RD Prezenta

94

4.6. Discuții

În studiul pe care l -am efectuat prevalența neuropatiei diabetice la pacienții cu Dz de tip 1
a fost de 28.57% iar la pacienții cu Dz de tip 2 a fost de 50.70%. Datele din literatură sunt
foarte discordante în ceea ce privește prevalența neurop atiei diab etice, aceasta variază între 5% ș i
90%, cauza fiind metodele diferite de diagnostic ale acesteia fie doar pe baza simptomelor, fie pe
baza testelor semicatitative, fie pe baza scorurilor de diagnostic sau în cazuri mult mai rare pe
baza vitezei d e conducere nervoasă ( 167). Unele studii indică o prevalență a neuropatiei diabetice
care diferă în funcție de locul unde sunt examinați pacienții aceasta fiind de aproximativ 30% la
pacienții spitalizați, care bineînț eles au mai multe comorbidități și de 20% la pacienții examinați
în condiții de ambulator ( 168).
Prevalența neuropa tiei diabetice în studiul EURODIAB IDDM Complications Study, un studiu
care a analizat prevalența complicațiilor Dz în 16 țări europene, a fost de 28% ( 26). Așadar în
județ ul Bihor prevalența neuropatiei diabetice la pacienții cu Dz de tip 1 a fost apropiată de
media euroapenă. În ceea ce privește prevalența neur opatiei diabetice la pacienții cu Dz de tip 2
aceasta a fost de 32.1% într -un studiu efectuat în Marea Britanie, d ar la cei cu vârsta de peste 60
0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%
Fara neuropatie diabetica Cu neuropatie diabetica63.95%
36.05%
26.79% 73.21%
BCR Absenta
BCR Prezenta

95
de ani aceasta a depășit 50%. În studiul pe care l -am realizat lotul de pacienți cu Dz de tip 2 a
avut o vârstă medie de 56.8 ani apropiată de 60 de ani, iar prevalența Dz de tip 2 a fost de
50.70% deci putem observa că date le identificate în studiu sunt apropiate de cele din literatură
(4).
Prevalența neuropatiei diabetice a fost semnificativ statistic mai mare la pacienții cu Dz
de tip 2 în studiul pe care l -am realizat. Aceste rezultate sunt în concordanță cu datele din
literatura de specialitate, care demonstrează o prevalență mai crescută a neuropatiei diabetice la
pacienții cu Dz de tip 2 decât la cei cu Dz de tip 1 indiferent de vechimea bolii ( 169). Într -un
studiu efectuat în Belgia prevalența neuropatiei la cei cu diabet de tip 2 a fost de 50.8% iar la cei
cu diabet de tip 1 a fost de 25.6% ( 170). Explicația acestei prevalențe crescute în diabetul de tip 2
este că în apariția neuropatie i diabetice și progresia acesteia intervin și alți factori pe lângă
hiperglicemie. Se pare că sindromul metabolic este un factor de risc independent al neuropatiei
diabetice, obezitatea, hipertrigliceridemia, HDL -colesterolul scăzut și hipertensiunea arter ială s -a
dovedit că contribuie independent la apariția neuropatiei diabetice ( 14). Studiile mai recente arată
că obezitatea și complicațiile cardiovasculare se corelează cu prevalența crescută a neuropatiei
diabetice ( 171). Prezența bolii cardiovasculare l a pacienții cu Dz de tip 2 s -a aso ciat cu o prezență
dublă a neuropatiei diabetice ( 14). În sprijinul acestor date vin studiile care au demonstrat că la
pacienții cu Dz de tip 2 controlul intensiv al hiperglicemiei nu se asociază cu o prevalență mai
scăzu tă a neuropatiei diabetice, confirmând că în apariția neuropatiei diabetice la pacienții cu Dz
de tip 2 intervin și alți factori (172).
La pacienții cu Dz de tip 1 din totalul de 36 de pacienți cu neuropatie diabetică 32 de
pacienți, 88.89%, au fost diagnosticați cu polineuropatie diabetică simetrică distală, dintre care la
50% polineuropatia a avut și o componentă motorie pe lângă cea senzitivă iar la 38.89% aceasta
a avut doar componentă senzitivă. Datele din literatura de spec ialitate confirm ă că polineuropa tia
diabetică distală reprezintă peste 75% din totalul de cazuri de neuropa tii diabetice ( 1). Aceeași
prevalența mult mai mare a polineuropatiei diabetice distale, de 94.43% din totalul de cazuri cu
neuropatie diabetică, a fost identificată și la pacienții cu Dz tip 2 din studiul pe care l -am realizat.
Dacă raportăm numărul de cazuri de polineuropatie diabetică distală la numărul total de
pacienți cu Dz de tip 1 și de tip 2 atunci în studiul pe care l -am efectuat polineuropatia d iabetică
distală, fie senzitivo -motorie sau doar senzitivă, a fost de 26.19% la cei cu Dz de tip 1 și 47.88%
la cei cu Dz de tip 2.

96
Prevalența neuropatiei autonome în studiul efectuat a fost de 8.73% la cei cu Dz de tip 1
și de 10.56% la cei cu Dz de tip 2. Datele din literatura de specialitate privitoare la prevalența
neuropatiei diabetice autonome sunt și ele discordante, fiind analizată de obicei doar neuropatia
autonomă cardiacă. Astfel prevalența neuropatiei autonome diabetice variază în diferite studii
efectuate fiind între 1 și 90% ( 43). Într -un studiu în care s -au utilizat modalități precise de
diagnostic al neuropatiei autonome cardiace cum ar fi variabilitatea frecvenței și analiza
computațională a intervalelor R -R pe EKG, prevalența neuropatiei autonome cardiace a fost de
25.3% la pacienții cu Dz de tip 1 și 34.3% la pacienții cu Dz de tip 2 ( 173). În studiul DCCT la
închiderea studiului prevalența neuropatiei autonome cardiace a fost de 7.1% la cei cu control
intensiv al hiperglicem iei și de 9.9% la cei cu control intermediar al hiperglicemiei. Prevalența
neuropatiei autonome cardiace a fost scăzută în studiul pe care l -am efectuat comparativ cu
datele din literatura de specialitate de 6.35% la pacienții cu Dz de tip 1 și 8.45% la cei cu Dz de
tip 2 ( 174). Motivul acestei prevalențe scăzute poate fi realizarea pentru diagnosticarea
neuropatiei autonome cardiace a doar 2 teste din cele 5 teste propuse de Ewing, am analizat
variația frecvenței cardiace și prezența hipotensiunii ortostatice, este cunoscut faptul că
hipotensiunea ortostatică apare în stadiile tardive ale neuropatiei autonome cardiace.
La pacienții cu diabetul zaharat de tip 1 din studiul efectuat prevalența aritmiei
respiratorii a fost de 3.97% , iar a hipotensiunii ortostatice de de 2.38%. În studiul DCCT
prevalența aritmiei respiratorii a fost de 6.6% la pacienții cu tratament intensiv al hiperglicemiei
și de 9.9% la cei cu tratament convențional la terminarea studiului, după o evoluț ie medie a Dz
de 12 ani ( 174).
În până la 50% din cazuri neuropatia diabetică este asimptomatică ( 175). În literarura de
specialitate există studii în care din pacienții cu neuropatie dia betică doar 15% din cei aflați în
tratament cu insulină și 13% din cei aflați în tratament cu antidiabetice orale au avut simptome
de neuropatie ( 175). Alte studii au arătat un procent al pacienților simptomatici de 56% în timp
ce 44% au fos t asimptomatici (177). În studiul pe care l -am efectuat 38.89% din pacienții cu Dz
de tip 1 au fost asimptomatici, 55.56% au avut neuropatie clinică și 5.5 6% au fost în stadiul de
neuropa tie diabetică complicată. La pacienții cu Dz de tip 2 , 25.00% au fost asimptomatici,
62.50% au avut neuropatie clinică si 12.50% au fost în stadiul de neuropatie diabetică
complicată.

97
Numeroase studii au determinat factorii de risc ai neuropatiei diabetice. Astfel au fost
identificați foarte m ulți factori cu un impact diferit asupra riscului pacienților diabetici de a
dezvolta neuropatie diabetică.
Factorii de risc care au prezentat cea mai puternică asociere cu prezența neuropatiei
diabetice au fost durata Dz, hiperglicemia și vârsta pacientului ( 25). Durata Dz atât în cazul Dz
de tip 1 cât și de tip 2 se asociază cu prezența neuropatiei diabetice indiferent de vârsta
pacienților ( 26). O observație privind legătura dintre durata Dz și neuropatia diabetică este că
indifer ent de durata Dz dacă controlul glicemic este bun, frecvența neuropatiei diabetice este
redusă, așa cum a reieșit dintr -un studiu în care pacienții cu Dz de tip 1 au fost urmăriți timp de
24 de ani, la cei cu control glicemic slab prevalența neuropatiei diab etice a fost de 64% în timp
ce în grupul cu control glicemic bun niciun pacient nu a prezentat neuropatie diabetică ( 176). În
studiul pe care l -am efectuat vârsta pacienților s -a asociat statistic semnificativ (p<0.01) cu
prevalența neuropatiei diabetice. Astfel la pacienții cu Dz de tip 1 la cei cu o vechime a bolii de
1-5 ani prevalența neuropatiei diabetice a fost de 5.56% , iar la cei cu o vechime a bolii mai mare
de 15 ani prevalența neuropatiei diabetice a fost de 63.64%. La pacienții cu Dz de tip 2
prevalența neuropatiei diabetice a fost de 14.29% la pacienții cu o vechime a Dz de 1-5 ani și de
80% la cei cu o vechime a Dz de peste 15 ani.
Alți factori de risc cu o corelație moderată cu neuropa tia diabetică identificați în literatura
de spec ialitatea au fost: hipertensiunea, înălțimea pacienților, obezitatea, stresul oxidativ,
sedentarismul, sindromul metabolic, deficiența de vitamina D, factorii genetici, inflamația
subclinică ( 25).
Controlul glicemic se corelează cu prezența neuro patiei diabetice, hiperglicemia fiind un
factor de risc extrem de important al neuropatiei diabetice ( 23). Se extimează că cu fiecare
creștere a hemoglobinei glicozilate cu 1% prevalența neuropatiei diabetice crește cu 10 -15%
(168). Dacă în diabetul zaharat de tip 1 controlul glicemic influențează semnificativ prevalența
neuropatiei diabetice, în diabetul zaharat de tip 2 controlul glicemic intensiv determină o
prevelență mai redusă a neuropatiei diabetice dar fără semnificație statistică ( 15). În stu diul pe
care l-am realizat valoarea HbA1c medie din ultimul an, realizată prin 2 determinări, s -a corelat
statistic semnificativ cu frecvența neuropatiei diabetice, atât la pacienții cu Dz de tip 1 cât și la
cei cu Dz de tip 2.

98
Factorii de risc ai neuropatiei diabetice la pacienții tineri cu Dz tip 1 incluși în studiul
SEARCH for Diabetes in Youth (SEARCH) au fost vârsta avansată, durata mai lungă a Dz,
fumatul, tensiunea arterială diastolică crescută, obezitatea, LDL -colesterolul crescut,
trigliceridele crescute și HDL -colesterolul scăzut. La pacienții tineri cu Dz de tip 2 factorii de
risc au fost v ârsta înaintată, sexul masculin , durata Dz, fumatul și valorile scăzute ale HDL –
colesterolului. ( 178)
La pacienții cu Dz de tip 2 într -un studiu efectuat pe 586 de pacienți factorii de risc ai
neuropatiei diabetice au fost: vârsta, durata Dz, dislipidemia, hemoglobina glicozilată, prezența
altor complicații micovasculare și prezența complicațiilor macrovacsulare ( 11). S-a demonstrat
că factorii de risc vasculari reprezintă factori de risc ai neuropatiei diabetice nu numai la
pacienții cu Dz de tip 1 ci și la cei cu Dz de tip 2, astfel la pacienții cu Dz de tip 1 în studiul
EURODIAB (European Prospective Complications Study) au fost factor i de risc ai neuropatiei
diabetice LDL -colesterolul, trigliceridele, obezitatea, hipertensiunea și fumatul ( 14).
În studiul pe care l -am realizat factorii care s -au corelat cu o frecvență crescută a
neuropatiei diabetice au fost: durata Dz, hemoglobina glicozilată, vârsta, dislipidemia,
hipertensiunea arterială, prezența complicațiilor microva sculare ale Dz.

99
4.7. Concluzii

1. Prevalența neuropatiei diabetice la pacienții cu Dz de tip 1 a fost de 28.57%.
2. Prevalența neuropatiei diabetice la pacienții cu Dz de tip 2 a fost de 50.70%.
3. Diagnosticele stabilite la pacienții cu Dz de tip 1 privind neuropatia diabetică au fost
următoarele: Polineuropatie simetrică senzitivo -motorie (PNSM) la 11.11% din totalul de
pacienți cu Dz de tip 1, Polineuropatie simetrică senzitivă (PNS) la 8.73%, Neuropa tie
autonomă (NA) la 3.17%, PNSM+NA (Mixtă ) la 3.17% și PNS+NA (Mixtă ) la 2.38%.
4. Formele clinice de neuropatie diabetică la pacienții cu Dz de tip 1 au avut următoarea
frecvență: Polineuro patie simetrică senzitivo -motorie la 14.2 8% din totalul de pacienți cu
Dz tip 1, Polineuropatie simetrică senzitivă la 11.11%, neuropatie autonomă la 8.73%.
5. Diagnosticele stabilite la paci enții cu Dz de tip 2 privind neuropatia diabetică au fost
următoarele: Polineuropatie simetrică senzitivo -motorie (PNSM) la 16.20% din totalul de
pacienți cu Dz de tip 2, Polineuropatie simetrică senzitivă (PNS) la 23.94%, Neuropatie
autonomă (NA) la 2.82 %, PNSM+NA (Mixtă ) la 4.23% și PNS+NA (Mixtă ) la 3.52%.
6. Formele clinice de neuropatie diabetică la pacienții cu Dz de tip 2 au avut următoarea
frecvență: Polineuropatie simetrică senzitivo -motorie la 20.42% din totalul de pacienți cu
Dz tip 1, Polineuropatie simetrică senzitivă la 27.46%, neuropatie autonomă la 10.56%.
7. La pacienții cu Dz de tip 1 neuropatia autonomă cardiacă a fost prezentă la 6.35% din
pacienți, neuropatia autonomă genitourinară la 3.97% din pacienți și neuropatia autonomă
digestivă la 1.59% din pacie nți.
8. La pacienții cu Dz de tip 2 neuropatia autonomă cardiacă a fost prezentă la 8.45% din
pacienți, neuropatia autonomă genitourinară la 4.93% din pacienți și neuropatia autonomă
digestivă la 1.41% din pacienți.
9. La pacienții cu Dz de tip 1 neuropatia cardiacă s -a manifestat ca și artimie respiratorie la
3.97% din pacienți și hipotensiune ortostatică la 2.38% din pacienți.
10. La pacienții cu Dz de tip 2 neuropatia cardiacă s -a manifestat ca și artimie respiratorie la
6.34% din pacienți și hipotensiune ortostatică la 3.52% din pacienți.
11. Pacienții cu Dz de tip 1 și neuropatie diabetică au fost 38.89% în stadiul asimptomatic,
55.56% în stadiul simptomatic al neuropatiei diabetice și 5.56% în stadiul simptomatic cu
complicații.

100
12. Pacienții cu Dz de tip 2 și neuropatie diabetică au fost 25.28% în stadiul asimptomatic,
62.50% în stadiul simptomatic al neuropatiei diabetice și 12.50% în stadiul simptomatic
cu complicații.
13. Durata Dz de tip 1 sau de tip 2 s -a corelat statistic semnificativ cu frecvența neuropatiei
diabetice, o durată crescută a bolii fiind un factor de risc pentru prezența neuropatiei
diabetice.
14. Pacienții cu Dz de tip 1 sau de tip 2 care în ultimul an au avut o valoare medie a
HbA1c >7% au avut o frecvență a neuropatiei diab etice semnificativ statistic mai mare
decât cei care au avut o valoare medie a HbA1c <7%.
15. Sexul masculin sau feminin nu s-a corelat cu p rezența neuropatiei diabetice.
16. Vârsta pacienților cu Dz de tip 1 sau de tip 2 s -a corelat statistic semnificativ cu frecv ența
neuropatiei diabetice, vârsta înaintată fiind un factor de risc pentru prezența neuropatiei
diabetice.
17. Înălțimea pacienților cu Dz de tip 1 sau de tip 2 nu s-a corelat semnificativ statistic cu
prezența neuropatiei diabetice.
18. Pacienții fumători cu Dz de tip 1 și de tip 2 nu au o frecvență a neuropatiei diabetice
semnificativ statistic mai mare decât cei nefumători.
19. Pacienții cu Dz de tip 1 sau de tip 2 cu dislipidemie sau hipertensiune au avut o frecvență
a neuropatiei diabetice semnificativ stati stic mai mare decât cei fără dislipidemie.
20. Pacienții cu Dz de tip 1 sau de tip 2 diagnosticați cu retinopatie diabetică sau boală
cronică de rinichi au avut o frecvență a neuropatiei diabetice semnificativ statistic mai
mare decât cei fără retinopatie diab etică sau boală cronică de rinichi.

101
CAPITOLUL V
STUDIUL III . EVALUAREA EFIC ACITĂȚII TRATAMENTULUI CU
BENFO TIAMINĂ ȘI ACID ALFA -LIPOIC ÎN NEUROPATIILE DIABETICE

5.1.Tipul studiului : studiu terapeutic, prospectiv , monocen tric, necontrolat placebo
5.2. Obiective :
 evaluarea eficacitatea tratamentul ui cu benfotiamină și ALA precum și a combinației
acestora asupra progresiei clinice a neuropatiei diabetice exprimată prin următorii
parametri clinici: scorul de simptome ale neuropatiei diabetice (SSND), scorul de
dizabilitate neuropată (SDN), scala vizual analogă de durere și chestionarul de eficacitate
al pacientului, inclusiv la distanță după întreruperea tratamentului. S -a urmărit
tolerabilitatea la substanța administrată precum și evaluarea evoluției echilibrului
glicemic, exprimat prin HbA1c .
5.3. Material
Am inclus în studiu un număr de 114 pacienți cu Dz de tip 1 și tip 2 prin aplicarea
următoarelor criterii.
Criterii de includere:
 pacienții care au semnat consimțământul informat
 pacienți cu vârst e cuprinse între 18 și 65 de ani
 pacienți cu Dz de tip 1 sau de tip 2 documentat
 pacienți cunoscuți cu polineuropatie diabetică distală dureroasă
 HbA1c <10% la screening
 intensitatea durerii pe scal a vizual analogă pentru durere ≥ 2, iar du rata ei de cel puțin o
oră zilnic în ultimele 3 luni
 medicație antidiabetică stabilă în utimele 3 luni
Criterii de excludere:
 alte cauze de neuropatie: ciroză hepatică, deficiențe ale vitaminelor din grupul B,
malabsorbție, boală renală cronică cu valor i ale creatinei ≥ 3mg/dl, boală arterială
periferică, boli sistemice (sclerodermie, lupus eritematos sistemic, sindrom Sjögren,

102
artrită reumatoidă), toxicoze ( barbiturice, chimioterapice, terapie HIV, sulfamide,
gentamicină), boli infecțioase (septicemie, gripă, mononucleoză infecțioasă , infecție HIV,
infecție cu virusul varicelo -zosterian)
 afecțiuni dureroase de altă cauză: zona zoster, nevralgie de trigemen, injurie spinală, stare
post accident vascular cerebral
 miopatie de orice cau ză
 boală cardiovascular ă, pulmonară, hepatică sau renală semnificativă: infarct miocardic
acut sau angină pectorală inst abilă î n ultimele 6 luni, tulburări de ritm, ciroză hepatică,
insuficiență renală în stadiile terminale
 terapie antioxidantă, analgezică în ultimele 3 luni
 utilizarea angenților topici anestezici în ultima lună
 subiecți care în ultimele 3 luni au utilizat una dintre medicațiile testate în studiu

5.4.Metodă
Tabel nr. 52. Design -ul studiului 3
Perioada Perioada de
baseline Perioada terapeutică Perioada de
urmărie post –
terapeutică BENFOTIAMINĂ
ALA
BENFOTIAMINĂ+ ALA
Durata 1
săptămână 8 săptămâni 12 săptămâni
Vizita 1 2 3 4

Studiul este unul de tip terapuetic, prospectiv, monocentric, necontrolat placebo, cu 3
grupe paralele. Studiul u rmăește să compare efectele asupra parametrilor de evaluare ai
neuropatiei diabetice ale administrătii de ALA în monoterapie, benfotiaminei în monoterapie și
ale ALA asociat benfotiaminei.
Metoda de eșantionare a fost includerea aleatorie după stabilirea unu i număr de 40 de
pacienți în fiecare grup. După informarea pacienților asupra conținutului studiului și obținerea
consimțământuui informat pacienții care se încadrau în criteri ile stabilite au fost încadrați în unul

103
din cele 3 grupe terapeutice în ordinea evaluării, în primul, în al doilea sau în al tr eilea braț
terapeutic.
Pentru fiecare pacient perioada de urmărire a fost de 21 de săptămâni. Studiul a început în
luna ianuarie 2017 și s -a înch eiat în luna iulie din anul 2018 . Fiecare pacient a fost chemat la
toate cele 4 vizite. Din totalul de 120 de pacienți incluși, 6 pacienți au fost excluși din studiu
fiindcă nu s -au prezentat la toate vizitele indicate.
Studiul a fost format din perioada de screening, perioada de baseline, cu durata de 1
săptămână, perioada terapeutică în care s -a administrat befotiamină sa u ALA sau ambele
medicamente, cu durata de 8 săptămâni și perioada de urmărie, cu durata de 12 săp tămâni.
Vizitele au fost distribuite în felul următor: vizita 1 în perioada de baseline fiind vizita de
screening, vizita 2 în care pacienții au fost randomizați în unul din cele 3 brațe terapeutice, vizita
3, la finalul perioadei terapeutice și vizita 4, la finalul studiului.
Perioada de baseline: a cuprins vizita 1 la care pacienții au fost verificați dacă îndeplinesc
condițiile de includere în studiu, au semnat consimțământul info rmat și li s -au recoltat probe de
laborator.
Perioada de tratament: pacienții au fost randomizați în cele 3 grupe terapeutice în ordine
succesivă. P acienții s -au prezentat apoi la vizitele 2 și 3 din perioada terapeutică pentru evaluarea
clinică a neuropatiei diabetice, pentru completarea chestionarelor de st udiu, pentru monitorizarea
parametrilor de siguranță și pentru raportarea ef ectelor adverse.
Perioada de urmărie: pacienț ii s-au prezentat la vizita 4 pentru evaluarea parametrilor
clinici ai neuropatiei diabetice, pentru completarea c hestionarelor și pentru monitorizarea
apariției unor efecte adverse.

Metoda de lucru
Pacienților care începând cu luna ianuarie 2017 s -au prezentat la Centrul Județean de
Diabet Bihor pentru evaluar e clinică prin internare de zi li s-a cerut cons imțâmântul informat
privind includerea în studiu. De la pacienții care și -au dat acordul de participare în studiu au fost
colectate infromații privind: datele demografice (vârstă, sex, mediul de proveniență), datele
clinice (antecedente personale patologic e din care să reiasă prezența neuropatiei d iabetice
dureroase, examenul obie ctiv pe aparate și sisteme), datele privind medicația actuală și
anterioară. Apoi pacienților li s -au recoltat probe de laborator: hemoleucograma, tra nsaminaze,

104
bilirubină totală ș i directă, uree, creatinină, sumar de urină și hemoglobina glicozilată. Apoi după
analiza acestor informații pacienții care au îndeplinit criteriile de includere în studiu au fost
chemați peste 1 săptămână și li s -a explicat intervalul vizitelor la care vo r trebui să vină. La
vizita 2 pacienții au fost randomizați în unul dintre cele 3 brațe terapeutice intrând în perioada
terapeutică.

Parametrii de eficacitate
Parametrul prin cipal de eficacitate a fost SSND Scorul de simptome al e neuropatiei
diabetice. Chestionarul este format din 4 întrebări fiecare fiind notată cu 1 punct scorul minim
fiind 0 iar cel maxim 4. Un scor ≥ 1 este pozitiv pentru SSND este o metodă de diagnostic care
are o înaltă valoare predicitivă în ceea ce priveșt e diagnosticul neuropatiei diabetice (179).

Tabel nr.53. Scorul de Simptome al e Neuropatiei Diabetice
Întrebare
Aveți dificultăți la mers? Afirmativ=1
Negativ=0
Aveți dureri, senzație de arsură la nivelul
piciorarelor? Afirmativ=1
Negativ=0
Aveți senzație de înțepături în picioare? Afirmativ=1
Negativ=0
Aveți senzație de amorțeli la nivelul
picioarelor? Afirmativ=1
Negativ=0

Parametrii secundari de eficacitate au fost scorul modificat de dizabilitate neuropată,
estimarea durerii pe scala vizual analogă și estimarea eficacității de către pacient la finalul
administrării medicației pentru neuropatia diabetică.
Scorul modificat de dizabilitate neuropată (SDN) este un instrument de diagnostic al
neuropatiei diabetice periferice care are o acuratețe bună în detectarea bolii și are capacitatea de
a prezice riscul de apariție a ulcerației la nivelul membrelor in ferioare (180). Metoda de
diagnostic implică testarea percepției vibratorii, percepția temperaturii, percepția durerii și
testarea reflexului Achilean.

105

Tabel nr.54. Scorul de Dizabilitate Neuropată
Test efectuat Dreapta Stânga
Pragul de percepție
vibr atorie , cu ajutorul
diapazonului de 128 de
Hz la nivelul apexului
halucelui, test considerat
normal dacă pacientul
distinge vibrația Normal=0
Anormal=1
Sensibilitatea dureroasă ,
acul se aplică proximal
de unghia halucelui, se
efectuează testări
pereche= ascuțit/neascuțit;
testul este considerat
normal dacă pacientul
distinge ascuțit/neascuțit Normal=0
Anormal=1
Sensibilitatea termică se
evaluează pe partea
dorsală a piciorului cu
ajutorul dispozitivului
tip-therm Normal=0
Anormal=1
Refelxul Achilean Prezent=0
Prezent cu facilitare=1
Absent=2
Scor maxim=10

Intensitatea durerii s -a apreciat pe scala vizual analogă pentru du rere, unde absența durerii
a fost notată cu 0 iar durerea de intensitate maximă cu 10. Pacientul a ales intensitatea du rerii pe
care a simțit -o în ziua precedentă.

106
Estimarea eficacității tratamentului de către pacient s -a evaluat prin alegerea dintre grade
diferite de eficienă: eficiență foarte bună, moderată și absentă.

Parametrii exploratori
A fost deterrminată valoarea HbA1c la vizita 1 și la vizita 4, la finalul studiului, precum și la
vizita 3, la finalul perioadei terapeutice.

Parametrii de siguranță
Aceștia au fost parametrii vitali, tensiunea arterială și pulsul, ECG -ul, parametrii de
laborator determinați la vizita 3, hemole ucograma, transminazele, bilirubin a totală, bilirubina
directă, ureea, creatinina.

Efectele adverse
Au fost considerate ca efecte adverse orice condiție medicală nedorită sau agravarea une ia
preexistente, dezvoltată în urma sau în timpul tratamentului.

Medicația administrat ă
Medicația s -a administrat de la vizita 2 până la vizita 3 timp de 8 saptămâni, aceasta a fost
reprezentată:
 Benfotiamină comprimate de 300mg, 1 comprimat pe zi
 Acid alfa -lipoc comprimate de 600mg , 1 comprimate pe zi

Prelucrarea statistică a datelor s -a făcut cu ajutorul softului Microsoft Excel pentru partea
descriptivă și cu ajutorul softului Medcalc pentru partea analitică.

107
5.5. Rezultate

Tabel nr.55. Caracteristicile loturilor studiate
Caracteristici Benfotiamină ALA Benfotiamină+ ALA p
Număr 38 36 40 >0.05
Vârstă (ani) 52.4±10.15 53.1±9.8 52.4±11.2 >0.05
Sex (% bărbați) 52.36 52.77 47.55 >0.05
IMC (kg/m2) 28.65±4.7 29.3±4.2 28.48±3.9 >0.05
Tipul de Dz (%
tip 2) 89.47 86.11 87.5 >0.05
Durata Dz (ani) 7.8±4.2 7.3±4.5 7.5±4.7 >0.05
Durata
neuropatie
diabetică (ani) 3.6±2.4 3.8±2.6 4.1±2.8 >0.05
HbA1c (%) 7.2±1.5 7.4±1.8 7.5±1.2 >0.05
Fumători (%) 31.58 27.78 27.50 >0.05
RD (%) 39.47 38.89 42.50 >0.05
BRC (%) 36.84 30.56 37.50 >0.05

1. Evoluția scorului de simptome ale neuropatiei diabetice
Scorul de simptome al e neuropatiei diabetice ca urmare a tratamentului medicamentos
efectuat timp de 8 săptămâni a scăzut statistic semnificativ la toate grupele terapeutice. La
pacienții din grupul tratat cu benfotiamină scorul de simptome al e neuropatiei diabetice a scăzut
semnificativ statistic de la 2.48 puncte la 1.93 puncte, scăderea fiind semnificativă statistic. La
pacienții din grupul tratat cu ALA scorul de simptome ale neuropatiei diabetice a scăzut
semnificativ statistic, de la 2.52 puncte la 1.38 puncte. La pacienți i care au fost tratați cu
benfo tiamină și ALA s-a înregistrat cea mai mare scădere a scorului de simptome ale
neuropatiei, de la 2.50 puncte la 1.02 puncte.

108
Tabel nr.56. Modificarea SSND la cele 3 grupe terapeutice la finalul tratamentului
Scor SSND Benfotiamină ALA Benfotimină + ALA
SSND V2 2.48±1.17 2.52±1.05 2.50±1.18
SSNDV3 1.93±0.65 1.38±0.84 1.02±0.87
Scădere 0.55 CI 95%(0.11 –
0.98) 1.14 CI
95%(0.69 -1.58) 1.48 CI 95%(1.03 –
1.98)
Semnificație statistică p<0.05 p<0.01 p<0.01

Fig.nr.43. Modificarea SSND la pacienții din cele 3 grupe terapeutice la finalul tratamentului

Observăm că după încetarea tratamentului cu benfotiam ină, ALA sau a as ociației
benfotiamină și ALA valorile scorului de simptome ale neuropatiei diabetic e au crescut ajungând
la valori apropiate de cele inițiale la 12 săptămâni de la încheierea terapiei.

2.48 2.52 2.5
1.93
1.38
1.02
-0.55
-1.14
-1.48 -2-1.5-1-0.500.511.522.53
Benfotiamină Acid Alfa Lipoic Benfotimină + Acid Alfa LipoicEvoluția scorului SSND
SSND Vizita 2
SSND Vizita 3
Scădere

109

Tabel nr. 57. Evouția scorului SSND la cele 3 vizite
Scor SSND Benfotiamină ALA Benfotimină +
ALA
Vizita 2 2.48 2.52 2.5
Vizita 3 1.93 1.38 1.02
p*<0.01, p** <0.05

Vizita 4 2.4 2.32 2.28
p* față de Benfotiamină, p** față
de ALA

Figura nr.44. Evoluția scorului SSND
Conform datelor din literatură se consideră un răspuns bun la terapie o reducere a scorului de
simptome neuropate ≥50%. Acest obiectiv terapeutic a fost obținut la 4 (10.53% din total)
pacienți din grupul tratat cu benfotiamină, la 10 (27.78% din tot al) pacienți din grupul tratat cu
ALA , la 26 (65% din total) la pacienții din grupul tratat cu benfotiamină și ALA .

0123
Vizita 2
Vizita 3
Vizita 42.48
1.93 2.4 2.52
1.38 2.32 2.5
1.02 2.28 Evoluția Scorului SSND la cele 3 grupe terapeutice
Benfotiamină
Acid Alfa Lipoic
Benfotimină +
Acid Alfa
Lipoic

110

Tabel nr.58. Răspunsul terapeutic al pacienților
Răspuns terapeutic Benfotiamină
(Nr./%) ALA
(Nr./%) Benfotimină +
ALA (Nr./ %)
≥50% reducere a scorului SSND 4/10.53% 10/27.78% 26/65.00%

2. Evoluția scorului de dizabilitate neuropată
Scorul de dizabilitate neuropată a scăzut semnificativ statistic la vizita 3, după
încheierea perioadei terapeutice, la toate cele 3 grupe terapeutice. La pacienții tratați cu
benfotiamină scorul de dizabilitate neuropată a scăzut de la 5.10 puncte la 4.58 puncte. La
pacienții tratați cu ALA scorul de dizabilitate neuropată a 5.17 puncte la 3.72 puncte. La
pacienț ii tratați cu benfotiamină și ALA scorul de dizabilitate neuropată a înregistrat cea mai
mare scădere de la 5.28 puncte la 3.46 punc te.

Tabel nr.59. Modificarea SDN la cele 3 grupe terapeutice la finalul tratamentului
Scor SDN Benfotiamină ALA Benfotimină +
ALA
SSND V2 5.10±2.59 5.17±2.86 5.28±2.96
SSND V3 4.58±2.81 3.72±2.61 3.46±2.98
Scădere 0.52 CI 95% (0.71 –
1.75) 1.45 CI
95%(0.16 –
2.73) 1.82 CI 95% (0.49 –
3.14)
Semnificație statistică p<0.05 p<0.01 p<0.01

111

Figura nr.45. Modificarea SDN la pacienții din cele 3 grupe terapeutice la finalul tratamentului

După încetarea tratamentului cu benfotiamină, ALA sau benfotiamină și ALA și trecerea
unei perioade de 12 săptămâni fără tratament scorul de dizabililitate neuropată a revenit la valori
apropiate de cele inițiale în toate grupurile terapeutice.

Tabel.nr.60. Evouția scorului SDN la cele 3 vizite
Scor SND Benfotiamină ALA Benfotimină +
ALA
Vizita 2 5.1 5.17 5.28
Vizita 3 4.58 3.72 3.46
p*<0.01, p** <0.05
Vizita 4 4.98 4.83 4.86
p* față de
Benfotiamină, p** față
de ALA
5.1 5.17 5.28
4.58
3.72 3.46
-0.52
-1.45
-1.82
-3-2-10123456
Benfotiamină Acid Alfa Lipoic Benfotimină + Acid Alfa LipoicEvoluția scorului SND
SSND V2
SSND V3
Scădere

112

Figura nr.46. Evoluția scoru lui SDN

3. Evoluția intensității durerii
Intensitatea durerii evaluată pe scala vizual analogă a avut o scădere semnificativă
statistic în toate cele 3 grupuri terapeutice. La pacienții tratați cu benfotiamină intensitatea durerii
a scăzut de la 5.95 puncte la 3.8 puncte, la pacienții tratați cu ALA intensitatea durerii a scăzut
de la 5.8 puncte la 2.85 puncte. Cea mai mare scădere s -a inregistrat la pacienții care au urmat
tratament cu benfotiamină și ALA .
Tabel nr.61. Modificarea intensitățiii durerii la grupele terapeutice la fina lul tratamentului
Intensitatea durerii pe scala vizual
analogă Benfotiamină ALA Benfotimină +
ALA
Intensitatea durerii V2 5.95±2.25 5.8±2.5 5.75±2.4
Intensitatea durerii V3 3.8±1.6 2.85±1.75 1.95±1.85
Scădere 2.15 CI 95% (1.25 –
3.04) 2.85 CI 95%
(1.93 -3.96) 3.8 CI 95% (2.84 –
4.75)
Semnificație statistică p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001

123456
Vizita 2
Vizita 3
Vizita 45.1
4.58 4.98 5.17
3.72 4.83 5.28
3.46 4.86 Evolu ția scorului SDN la cele 3 grupe
Benfotiamină
Acid Alfa Lipoic
Benfotimină + Acid
Alfa Lipoic

113
Intensitatea durerii după 12 săptămâni de la încheierea tratamentului revine la valori inițiale
cu cele dinainte de începerea tratamentului la fiecare grupă terapeutică.

Tabel nr.62. Evoluția in tesității durerii pe scala vizu al analogă
Intensitatea durerii pe scala vizual
analogă Benfotiamină ALA Benfotimină +
ALA
Vizita 2 5.95 5.8 5.75
Vizita 3 3.8 2.85 1.95
p*<0.01, p**<0.05
Vizita 4 5.84 5.62 5.28
p* față de Benfotiamină, p** față
de ALA

4. Estimarea globală a pacienților asupra eficacității terapeutice
Pacienții care au u rmat tratament cu benfotimanină și ALA au estimat eficaciatea
terapeutică ca fiind foarte bună în 35% din cazuri, bună în 55% din cazuri și absentă în 10% din
cazuri. Pacienții care au urmat tratament cu benfotiamină au estimat eficacitatea terapeutică ca
fiind foarte bună în 5.26% din cazuri, moderată în 63.16% din cazuri și absentă în 31.57% din
cazuri. Pacienții care au urmat tratament cu ALA au estimat eficacitatea tratamentului ca fiind
foarte bună în 25% din cazuri, modera tă în 58.33% din cazuri și absentă în 16.67% din cazuri.

Tabel nr. 63. Estimarea eficacității tratamentului
Nivelul eficacității Benfotiamină ALA Benfotiamină +
ALA
Foarte Bun 5.26% 25.00% 35.00%
Moderat 63.16% 58.33% 55.00%
Absent 31.58% 16.67% 10.00%

114

Fig.nr.47. Estimarea eficacității ter apeutice

5. Controlul glicemic
La nicio grupă terapeutică nu s -a înregistrat o scădere semnificatică statistic a HbA1c .

Tabel nr. 64. Controlul glicemic după administrarea terapiei
HbA1c (%) Benfotiamină ALA Benfotimină +
ALA
V2 7.2±1.5 7.4±1.8 7.5±1.2
V3 7±1.8 7.25±1.6 7.4±1.7
Scadere 0.2 CI 95% (0.55 –
0.95) 0.15 CI 95%
(0.65 -0.95) 0.1 CI 95%(0.55 –
0.75)
Semnificatie statistica NS NS NS

6. Efectele adverse
La pacienții tratați cu benfotiamină nu s -au înregistrat efecte adverse. La pacienții tratați
cu ALA a aparut senzația de greață în 5.56% din cazuri și amețeli la 2.78% din cazuri. La
0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%
Benfotiamină Acid alfa-lipoic Benfotiamină + Acid
alfa-lipoic5.26% 25.00% 35.00% 63.16%
58.33%
55.00%
31.58%
16.67%
10.00% Nivelul eficacit ății terapeutice
Foarte Bun
Moderat
Absent

115
pacienții tratați cu benfotiamină și ALA a apărut senzația de greață la 7.50% din cazuri și amețe li
la 2.50% din cazuri. Efectele adverse au avut o intensitate minoră și nu au dus la oprirea
tratamentului.

Tabel nr.65. Efectele adverse apărute la grupele terapeutice
Efecte adverse Benfotiamină ALA Benfotimină + ALA
Grea ță 0% 2/5.56% 3/7.50%
Ameț eli 0% 1/2.78% 1/2.50%

5.6. Discuții
Benfotiamina este o formă si ntetică de vitamina B1, tiamina, car e are solubilitate lipidcă
cresc ută ceea ce îi conferă o biovalabilit ate crescută. Aceasta acționează pr in mecansime
complexe care deter mină ca precursorii produșilor de gli cozil are avansată să fie metabolizați pe
calea pentozof osfaților o cale prin care acești produși nu se pot acumula (181). Eficacitatea
benfotiaminei în ameliorarea simptom atologiei neuropatiei diabetice și îmbunătățirii parametrilor
specifici pentru sensibilitatea periferică a fost evaluată în numeroase studii . Benfotiamina
administrată în diferite doze timp de 6 săptămâni a redus semnificativ statistic intensitatea durerii
neuropate și a îmbunătățit pragul de perce pție al vibrațiilor, cele mai bune rezultate fiind obținute
la pacienții care au primit o doză ma re de benfotiamină (83). În studiul BENDIP au fost evaluați
165 de pacienți cu polineuropatie diabetică simetrică distală că rora li s -a administrat
benfotiamină timp de 6 săptămâni în doză de 300mg pe zi sau 600mg pe zi sau placebo. Scorul
total de simptom e neuropate s -a îmbunătățit semnificativ statistic la pacienții cărora li s -a
administrat benfotiamină comparativ cu tratamentul placebo (86). Cu toate acestea există studii
care au constat că benfotiamina nu este eficientă , cel puțin în ceea ce privește v iteza de
conducere nervoasă. Un studiu care a evaluat eficacitatea benfotiaminei administrată într -o doză
de 300mg timp de 24 de luni la pacienții cu Dz de tip 1 nu a pr odus o îmbunătățire semnificativ ă
a vitezei de conducere nervoasă ( 182). De remarcat că nu exi stă încă meta -analize de evaluare a
efica cității benf otiaminei în tratamentul polineu ropatiei diabetice distale.
În studiul pe care l -am efectuat benfotiamina admin istrată în doză de 300mg timp de 8
săptămâni a redus semnificativ statistic Scorul d e Simptome al e Neuropatiei Diabetice, Scorul de

116
Dizabilitate Neuropată și intensitatea durerii pe scala vizual analogă, dar puțini pacienți au
obținut o reducere ≥50% a Scorului de Simptome al e Neuropatiei Diabetice.
ALA administrat într -o doză de 600mg timp de 5 săptămâni în cadrul studiului SYDNEY
2 a produs o reducere cu 51% a scorului total de simptome neuropate, de remarcat că la grupruile
la care s -a administrat o doză mai mare, de 1200mg și respectiv de 1800 de mg , scorul total de
simptome s -a redus cu 48% și respectiv cu 52%, ceea ce a a dus la concluzia că doza de 600mg
este cea recomanda tă având o eficacitate apropiată de doza mai mare și efecte adverse minime
(74). Un studiu efectuat în Korea în care ALA a fost a dministrat 8 săptămâni în doză de 600mg
pe zi a demonstrat o eficiență bună a terapiei cu reducerea scorului total de simptome cu cel
puțin 30% la 71.4% dintre pacienți , iar pacienții au evaluat efectul medicamentului ca fiind bun
în 76.3% din cazuri. În s tudiul pe c are l-am efectuat s -a obținut o reducere ≥50% a Scorului de
Simptome al e Neuropatiei Diabetice la 27.78% din pacienți, cu obeservați a că dacă scădem
pragul la 30% se obține un procent de 52.77% de pacienți la care Scorul de Simptome al e
Neuropat iei Diabetice scade cu acest procent (183).
Eficacitatea tratamentului cu ALA a fost evaluată în studii de tip meta -analiză. U n astfel
de studiu concluzionează că ALA administrat într -o doză de 600mg pe cale intravenoasă timp de
3-5 săptămâni est e eficient în reducerea simpto matologiei polineuropatiei diabetice dureroase
(75). Cu toate acestea în ceea ce privește administrarea ALA pe cale orală autorii meta -analizei
afirmă că marea majoritate a pacienților incluși în studiile analizate obțin o red ucere a scorului
total de simptome ≥ 50%, dar că aceasta dacă este comparată cu grupurile de control nu este mai
mare de 30% (75). După întreruperea tratamentului cu ALA în studiul pe care l -am efectuat , la
12 săptămâni valorile Scorului de Simptome al e Neuropatie D iabetice, valora rea Scorului de
Dizabilitate Neu ropată și intensitatea durerii pe scala vizual analogă au revenit la valori apropiate
de cele de dinaintea începerii tratamentului. Într -un studiu ALA a fost administrat la 45 de
pacienți cu pol ineuropatie diabetică într -o doză de 600mg pe cale orală timp de 4 săptămâni.
Pacienții care au răspuns la tratament , la care scorul total de simptome al neuropatiei diabetice a
scăzut au fost împărț iți în două grupuri, un grup la care s -a administrat în c ontinuare ALA timp
de 16 săptămâni și un grup la care s -a oprit administrarea de ALA (184) . La grupul la care ALA
s-a oprit a crescut semnificativ statistic utilizarea de medicație antialgică pentru durerea
neuropată comparativ cu grupul la care ALA a fost continuat.

117
Din păcate în lite ratura de specialitate nu am identificat studii care să evalueze efectul
asocierii dintre ALA și benfotiamină în ceea ce privește polineuropatia diabetică dureroasă. În
studiul pe care l -am efectuat cel mai mare benef iciu privind Scorul de Simptome al e Neuropatiei
Diabetice, Scorul de Diazbilitate Neurop ată, intensi tatea durerii pe scala vizual analogă l-au avut
pacienții care au urmat tratament cu befot iamină în asociere cu ALA .
Poate cea mai importantă observație identificată în literatura de specia litate cu privire la
ALA este că nu numai că acționează asupra mecanismelor care mențin și duc la progresia
polineuropatiei diabetice, ci ameliorează și simptomele adică joacă rol dublu de tratament
patogenetic și simpto matic (185).

118
5.7. Concluzii
1. Administrarea de benfotiamină pe cale orală într -o doză de 300mg pe zi timp de 8
săptămâni la pacienții cu polineuropatie diabetică dureroasă a dus la scăderea
semnificativă statistic (p<0.05) a Scorului de Simptome al e Neuropatiei Diabetice.
2. Administrarea de ALA pe cale orală într -o doză de 600mg pe zi timp de 8
săptămâni la pacienții cu polineuropatie diabetică dureroasă a dus la scăderea
semnificativă statistic (p<0.01) Scorului de Simptome al e Neuropatiei Diabetice.
3. Administrarea de benfotiamină și acid-alfa lipoic într -o cantitate de 300 mg pe zi
și respectiv 600 de mg pe zi la pacienții cu polineuropatie diabetică dureroasă a
dus la scăderea semnificativă statistic (p <0.01) a Scorului de Simptome al e
Neuropatiei Diabetice.
4. Comparând eficacitatea terapiei cu benfotiamină, ALA și a asocierii d intre
benfotiamină și ALA , constatăm că asocierea dintre benfotiamină și ALA duce la
o scădere semnificativ statistic (p<0.05, p<0.01) mai mare a Scoru lui de
Simptome al e Neuropatiei Diabetice f ață de monoterapia cu ALA și monoterapia
cu benfotiamină. Deasemenea monoterapia cu ALA a dus la o scădere
semnificativ statistic (p <0.05) mai ma re a Scorului de Simptome al e Neuropatiei
Diabetice decât monoterapia cu benfotiamină .
5. O reducere ≥50% reducere a Scorului de Simptome al e Neuropatiei Diabetice s -a
înregistrat la 10.53% din pacienții care au urmat tratatemnt cu benfotiamină.
6. O reducere ≥50% reducere a Scorului de Simptome al e Neuropatiei Diabetice s –
a înregistrat la 27.78% din pacienții care au urmat tratament cu ALA .
7. O reduc ere ≥50% reducere a Scorului de Simptome al e Neuropatiei Diabetice s-a
înregistrat la 65% din pacienții care au urmat tratament cu benfotiamină și ALA .
8. Tratamentul cu benfotiamină pe cale orală într -o doză de 300mg pe zi timp de 8
săptămâni administrat la pacienții cu polineuropatie diabetică a dus la o scădere
semnificativă statistic (p <0.05) a Scorului de Dizabilitate Neuropată.
9. Tratamentul cu ALA pe ca le orală într -o doză de 600mg pe zi timp de 8
săptămâni administrat la pacienții cu polineuropatie diabetică dureroasă a dus la o
scădere semnificativă statistic (p <0.01) a Scorului de Dizabilitate Neuropată.

119
10. Tratament ul cu benfotiamină și ALA pe cale ora lă într -o doză de 300mg pe zi,
respectiv 600 de mg pe zi timp de 8 săptămâni administrat la pacienții cu
polineuropatie diabetică dureroasă a dus la o scădere semnificativă statistic
(p<0.01) a Scorului de Dizabilitate Neuropată.
11. Comparând eficacitatea ter apiei cu benfotiamină, ALA și a asocierii dintre
benfotiamină și ALA , constatăm că asocierea d intre benfotiamină și ALA duce la
o scădere semnificativ statistic ( p<0.05, p<0.01) mai mare a Scorului de
Dizabilitate Neuropată față de monoterapia cu ALA și monoterapia cu
benfotiamină. Deas emenea monoterapia cu ALA a dus la o scădere semnificativ
statistic (p <0.05) mai mare a Scorului de Dizabilitate Neuropată decât
monoterapia cu benfotiamina.
12. Inten sitatea durerii neuropate estima tă pe scala vizual analogă pentru durere a
scăzut semnificativ statistic la pacienții tratați cu benfotiamină timp de 8
săptămâni pe cale orală în doză de 300mg pe zi .
13. Intensitatea durerii neuropate estimată pe scala vizual analogă pentru durere a
scăzut semnificativ stati stic la pacienții tratați cu ALA timp de 8 săptămâni pe
cale orală în doză de 600mg pe zi.
14. Intensitatea durerii neuropate estimată pe sc ala vizual analogă pentru durere a
scăzut semnificativ statistic la pacienții tratați cu befotiamină ș i ALA timp de 8
săptămâni pe cale orală în doză de 300mg pe zi, respectiv de 600 mg pe zi.
15. Comparând eficacitatea tera piei cu benfotiamină, ALA și a asocierii dintre
benfotiamină și ALA , constatăm că asocierea dintre benfotiamină și ALA duce
la o scădere semnificativ statistic (p <0.01) mai mare a intens ității durerii
neuropat e estimate pe scala vizual analogă față de monoterapia cu ALA și
monoterapia cu benfotiamină. Deas emenea monoterapia cu ALA a dus la o
scădere semnificativ statistic (p <0.05) mai mare a intensității durerii neuropate
estimate pe scala vizual analogă decât monoterapia cu benfotiamina.
16. Tratame ntul cu benfotiamină, ALA sau asocierea d intre benfotiamină și ALA nu
a influențat valorile HbA1c .

120
17. Administr area de benfotiamină, ALA , sau asocier ea dintre benfotiamină și ALA
este sigură, efectele adverse înregistrându -se doar la un număr mic de pacienți și
fiind de intensitate redusă.
18. După 12 săptămâni de la oprirea tratamentului cu benfotiamină, ALA sau cu
asocierea di ntre benfotiamină și ALA toți parametrii de evaluare a polineuropatiei
diabetice simetrice distale : Scorul de Simptome al e Neuropatiei Diabetice, Scorul
de Dizabilitate Neuropată și intensitatea durerii pe scala vizual analogă au revenit
la valori apropiate de cele inițiale.

121
CAPITOLUL VI.
CONCLUZII GENERALE

1. Nivelul stresului oxidativ determinat prin măsurarea nivelului seric de malondialdehida,
rezultată în urma lipoperoxidări i și prin măsurarea nivelul ui de ceruloplasmină la pacienții cu
diabet zaharat și neuropatie diabetică este semnificativ statistic mai crescut decât la pacienții
nediabetici.
2. Administrarea de acid alfa -lipoic în cantitate d e 600mg pe zi timp de 10 zile p e cale
intravenoasă și 30 de zile pe cale orală la pacienții cu polineuropatie diabetică dureroasă a redus
semnificativ statistic nivelul stresului oxidativ, a redus intensitatea durerii pe scala vizual
analogă și a îmbunătățit pragul percepției vibratorii .
3. Frecvența neuropatiei diabetice la pacienții cu Dz de tip 1 a fost de 28.57% iar la pacienții cu
Dz tip 2 a fost de 50.70%.
4. Din totalul de pacienți cu Dz de tip 1 și neuropatie diabetică (36 pacienți din 126 de pacienți
cu Dz de tip 1), cea mai frecventă formă clinică de neuropatie diabetică a fost poli neuropatia
diabetică simetrică distală senzitivă sau senzitivo -motorie la 88.89% din pacienți. Neuropatia
autonomă a fost întânită la 30.56% din pacienți.
5. Din totalul de pacienți cu Dz de tip 2 și neuropatie diabetică (72 de pacienți din 142 de
pacienți cu Dz de tip 2 ), cea mai frecventă formă clinică de neuropatie diabetică a fost
polineuropatia diabetică simetrică distală senzitivă sau senzitivo -motorie la 94.45% din pacienți.
Neuropatia autonomă a fost întânită la 20.83% din pacien ți.
6. Factorii asociați cu o frecvență semnificativ statistic mai crescută a neuropatiei diabetice au
fost: durata Dz, valoarea medie a HbA1c în ultimele 12 luni ≥7%, vârsta înaintată, prezența
dislipidemiei, hipertensiunii arteriale, prezența retinopatie i diabetice și a bolii cronice de rinichi.
7. Tratamentul cu befotiamină 300mg pe zi timp de 8 săptămâni, sau acid alfa -lipoic 600mg pe
zi timp de 8 săptămâni sau asocierea dintre benf otiamină și acid alfa -lipoic a determinat scăderea
semnificativă statistic a Scorul ui de Simptome al e Neuropat iei Diabetice, Scorul ui de
Diazabilitate Neuropată și intensitatea durerii neuropate evaluată pe scala vizual analogă. Oprirea
tratamentului a dus la un interval de 12 săptămâni la revenirea tuturor parametrilor la valori
apropiate de cele inițiale.

122
8. Cea mai mare eficiență în îmbunătățirea parametrilor neuropatiei diabetice: Scorul de
Simptome al e Neuropatei Diabetice, Scorul de Diazabilitate Neuropată și intensitatea durerii
neuropate evaluată pe sca la vizual analogă a avut -o asoci erea dintre benfotiamină și acid alfa –
lipoic .

123
CAPITOUL VII. Bibliografie

1. Bansal V, Kalita J, Misra UK. Diabetic neuropathy. Postgraduate Medical Journal.
2006; 82(964):95 -100.
2. Juster -Switlyk K, Smith AG. Updates in diabetic peripheral neuropathy. F1000Research.
2016;5:F1000 Faculty Rev -738.
3. Kaur S, Pandhi P, Dutta P. Painful diabetic neuropathy: an update. Annals of Neurosciences.
2011;18(4):168 -175.
4. Young MJ, Boulton AJ, MacLeod AF, Williams DR, Sonksen PH., A multicentre study of the
prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population.,
Diabetologia. 1993 Feb;36(2):150 -4.
5. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, Litchy WJ, Klein R, Pa ch JM, Wilson DM, O'Brien PC,
Melton LJ 3rd, Service FJ., The prevalence by staged severity of various types of diabetic
neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population -based cohort: the Rochester Diabetic
Neuropathy Study., Neurology. 1993 Apr;43 (4):817 -24
6. Jaiswal M, Lauer A, Martin CL, et al. Peripheral Neuropathy in Adolescents and Young
Adults With Type 1 and Type 2 Diabetes From the SEARCH for Diabetes in Youth Follow -up
Cohort: A pilot study. Diabetes Care. 2013;36(12):3903 -3908.
7. Veresiu AI, Bondor CI, Florea B, Vinik EJ, Vinik AI, Gâvan NA. Detection of undisclosed
neuropathy and assessment of its impact on quality of life: a survey in 25,000 Romanian patients
with diabetes. J Diabetes Complications. 201, Jul;29(5):644 -9
8. Po p-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, Bril V, Freeman R, Malik RA, Sosenko JM, Ziegler
D. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes
Care. 2017 Jan;40(1):136 -154.
9. Vinik AI. Advances in Diabetes for the Millenni um: New Treatments for Diabetic
Neuropathies. Medscape General Medicine. 2004;6(3 Suppl):13.
10. Rathmann W, Ziegler D, Jahnke M, Haastert B, Gries FA. Mortality in diabetic patients with
cardiovascular autonomic neuropathy. Diabet Med. 1993 Nov;10(9):820 -4

124
11. Bansal D, Gudala K, Muthyala H, Esam HP, Nayakallu R, Bhansali A. Prevalence and risk
factors of development of peripheral diabetic neuropathy in type 2 diabetes mellitus in a tertiary
care setting. Journal of Diabetes Investigation. 2014;5(6):714 -721. doi:10.1111/jdi.12223.
12. Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Nathan DM, Genuth S, Lachin J,
Cleary P, Crofford O, Davis M, Rand L, Siebert C. The effect of intensive treatment of diabetes
on the development and progression of long -term complications in insulin -dependent diabetes
mellitus. N Engl J Med. 1993 Sep 30;329(14):977 -86
13. Klein R, Klein BE, Moss SE. Relation of glycemic control to diabetic microvascular
complications in diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1996 Jan 1;124(1 Pt 2):90 -6
14. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Ionescu -Tirgoviste C, Witte DR,
Fuller JH; EURODIAB Prospective Complications Study Group. Vascular risk factors and
diabetic neuropathy. N Engl J Med. 2005 Jan 27;352(4):341 -50.
15. Call aghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA. Enhanced glucose control for preventing
and treating diabetic neuropathy. The Cochrane database of systematic reviews.
2012;6:CD007543. doi:10.1002/14651858.CD007543.pub2.
16. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Jr, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of
intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545 –59.
17. Ismail -Beigi F, Craven T, Banerji MA, Basile J, Calles J, Cohen RM, et al. Effect of
intensive treatment of hyperglycaemi a on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis
of the ACCORD randomised trial. Lancet. 2010;376:419 –30
18. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial
intervention and cardiovascular disease in patients with t ype 2 diabetes. N Engl J Med.
2003;348:383 –93.
19. BARI 2D Study Group, Frye RL, August P, Brooks MM, Hardison RM, Kelsey SF,
MacGregor JM, Orchard TJ, Chaitman BR, Genuth SM, Goldberg SH, Hlatky MA, Jones TL,
Molitch ME, Nesto RW, Sako EY, Sobel BE. A ran domized trial of therapies for type 2 diabetes
and coronary artery disease. N Engl J Med. 2009 Jun 11;360(24):2503 -15
20. Joshua A. Gregory, Corinne G. Jolivalt, Jared Goor, Andrew P. Mizisin, Nigel A. Calcutt,
Hypertension -induced peripheral neuropathy a nd the com bined effects of hypertension and
diabetes on nerve structure and function in rats, Acta Neuropathologica, 2012, Volume 124,
Number 4, Page 561

125
21. Forrest KY, Maser RE, Pambianco G, Becker DJ, Orchard TJ. Hypertension as a risk factor
for diab etic neuropathy: a prospective study. Diabetes. 1997;46(4):665 –670.
22. Elliott J, Tesfaye S, Chaturvedi N, Gandhi RA, Stevens LK, et al. (2009) Large fiber
dysfunction in diabetic peripheral neuropathy is predicted by cardiovascular risk factors.
Diabetes care 32: 1896 -1900.
23. Davis TM, Yeap BB, Davis WA, Bruce DG. Lipid -lowering therapy and peripheral sensory
neuropathy in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia. 2008;51(4):562 –566
24. Mitchell BD, Hawthorne VM, Vinik AI. Cigarette s moking and neuropathy in diabetic
patients. Diabetes Care. 1990 Apr;13(4):434 -7
25. Papanas N, Ziegler D. Risk Factors and Comorbidities in Diabetic Neuropathy: An Update
2015. The Review of Diabetic Studies : RDS. 2015;12(1 -2):48 -62.
26. Tesfaye S, Steven s LK, Stephenson JM, Fuller JH, Plater M, Ionescu -Tirgoviste C, Nuber A,
Pozza G, Ward JD. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy andits relation to glycaemic
control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia.
1996 Nov;39(11):1377 -84
27. Andrew J.M. Boulton, Arthur I. Vinik, Joseph C. Arezzo, Vera Bril, Eva L. Feldman, Roy
Freeman, Rayaz A. Malik, Raelene E. Maser, Jay M. Sosenko, Dan Ziegler, Diabetic
Neuropathies, Diabetes Care Apr 2005, 28 (4) 956 -962
28.Callag han BC, Cheng H, Stables CL, Smith AL, Feldman EL. Diabetic neuropathy: Clinical
manifestations and current treatments. The Lancet Neurology. 2012;11(6):521 -534.
doi:10.1016/S1474 -4422(12)70065 -0.
29. Yagihashi S, Mizukami H, Sugimoto K. Mechanism of diabe tic neuropathy: Where are we
now and where to go? Journal of Diabetes Investigation. 2011;2(1):18 -32.
30. Hosseini A, Abdollahi M. Diabetic Neuropathy and Oxidative Stress: Therapeutic
Perspectives. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2013;2013:168039.
doi:10.1155/2013/168039.
31. Edwards JL, Vincent A, Cheng T, Feldman EL. Diabetic Neurop athy: Mechanisms to
Management. Pharmacology & therapeutics. 2008;120(1):1 -34.
doi:10.1016/j.pharmthera.2008.05.005.

126
32. Sugimoto K, Nishizawa Y, Hori uchi S, et al. Localization in human diabetic peripheral nerve
of N(epsilon) ‐carboxymethyllysine ‐protein adducts, an advanced glycation endproduct.
Diabetologia 1997; 40: 1380 –1387
33. Tesfaye S, Boulton AJM, Dyck PJ, et al. Diabetic Neuropathies: Update o n Definitions,
Diagnostic Criteria, Estimation of Severity, and Treatments. Diabetes Care. 2010;33(10):2285 –
2293. doi:10.2337/dc10 -1303.
34. Rodica Pop -Busui, Andrew J.M. Boulton, Eva L. Feldman, Vera Bril, Roy Freeman, Rayaz
A. Malik, Jay M. Sosenko, Dan Ziegler, Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the
American Diabetes Association, Diabetes Care Jan 2017, 40 (1) 136 -154
35. Andersen H. Motor dysfunction in diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2012 Feb;28 Suppl
1:89-92. doi: 10.1002/dmrr.2257. Review . PubMed PMID: 22271730.
36. England JD, Gronseth GS, Franklin G, Miller RG, Asbury AK, Carter GT, Cohen JA, Fisher
MA, Howard JF, Kinsella LJ, Latov N, Lewis RA, Low PA, Sumner AJ: Distal symmetric
polyneuropathy: a definition for clinical research: repor t of the American Academy of
Neurology, the American Association of Electrodiagnostic Medicine, and the American
Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 64:199 -207, 2005
37. Bromberg MB. An electrodiagnostic approach to the evaluation of peripheral neuropathies.
Phys Med Rehabil Clin N Am. 2013 Feb;24(1):153 -68
38. Viswanathan V, Snehalatha C, Seena R, Ramachandran A. Early recognition of diabetic
neuropathy: evaluation of a simple outpatient procedure using thermal perception. Postgrad M ed
J. 2002 Sep;78(923):541 -2
39. Yang Z, Chen R, Zhang Y, Huang Y, Hong T, Sun F, Ji L, Zhan S. Scoring systems to screen
for diabetic peripheral neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 3. Art.
No.: CD010974.
40. Verrotti A, Prezios o G, Scattoni R, Chiarelli F. Autonomic Neuropathy in Diabetes Mellitus.
Frontiers in Endocrinology. 2014;5:205.
41. Serhiyenko VA, Serhiyenko AA. Cardiac autonomic neuropathy: Risk factors, diagnosis and
treatment. World Journal of Diabetes. 2018;9(1):1 -24.
42. Bissinger A. Cardiac Autonomic Neuropathy: Why Should Cardiologists Care about That?
Journal of Diabetes Research. 2017;2017:5374176. doi:10.1155/2017/5374176.

127
43. Vinik AI, Erbas T, Casellini CM. Diabetic cardiac autonomic neuropathy, inflammatio n and
cardiovascular disease. J Diabetes Investig. 2013;4:4 –18.
44. Katz A, Liberty IF, Porath A, Ovsyshcher I, Prystowsky EN. A simple bedside test of 1 –
minute heart rate variability during deep breathing as a prognostic index after myocardial
infarction. Am Heart J. 1999 Jul;138(1 Pt 1):32 -8
45. Adler GK, Bonyhay I, Failing H, Waring E, Dotson S, Freeman R. Antecedent
Hypoglycemia Impairs Autonomic Cardiovascular Function: Implications for Rigorous
Glycemic Control. Diabetes. 2009;58(2):360 -366.
46. Yara ndi SS, Srinivasan S. Diabetic gastrointestinal motility disorders and the role of enteric
nervous system: Current status and future directions. Neurogastroenterology and motility : the
official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 20 14;26(5):611 -624.
doi:10.1111/nmo.12330.
47. Parkman HP, Yates K, Hasler WL, Nguyen L, Pasricha PJ, Snape WJ, Farrugia G, Koch KL,
Calles J, Abell TL, McCallum RW, Lee L, Unalp -Arida A, Tonascia J, Hamilton F; National
Institute of Diabetes and Digestive a nd Kidney Diseases Gastroparesis Clinical Research
Consortium. Similarities and differences between diabetic and idiopathic gastroparesis. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2011 Dec;9(12):1056 -64
48. Kempler P, Amarenco G, Freeman R, et al.; Toronto Consensus P anel on Diabetic
Neuropathy. Gastrointestinal autonomic neuropathy, erectile -, bladder – and sudomotor
dysfunction in patients with diabetes mellitus: clinical impact, assessment, diagnosis, and
management. Diabetes Metab Res Rev 2011;27:665 –677
49. Maisey A. A Practical Approach to Gastrointestinal Complications of Diabetes. Diabetes
Therapy. 2016;7(3):379 -386.
50. Kayacetin E, Kisakol G, Kaya A, Akpinar Z. Realtime sonography for screening of
gallbladder motility in diabetic patients: relation to autonomi c and peripheral neuropathy.
Neuroendocrinology Letters. 2003;24(1/2):73 -6.
51. Daneshgari F, Liu G, Birder L, Hanna -Mitchell AT, Chacko S. Diabetic Bladder
Dysfunction: Current Translational Knowledge. The Journal of urology. 2009;182(6 0):S18 -S26.
doi:10 .1016/j.juro.2009.08.070.
52 . Yuan Z, Tang Z, He C, Tang W. Diabetic cystopathy: A review. J Diabetes. 2015
Jul;7(4):442 -7.

128
53.Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Diabetes and sexual dysfunction: current
perspectives. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 2014;7:95 -105.
doi:10.2147/DMSO.S36455.
54. Giuliano FA, Leriche A, Jaudinot EO, de Gendre AS. Prevalence of erectile dysfunction
among 7689 patients with diabetes or hypertension, or both. Urology. 2004;64(6):1196 –1201.
55. S áenz de Tejada I, Angulo J, Cellek S, et al. Pathophysiology of erectile dysfunction. J Sex
Med. 2005;2(1):26 –39.
56. Enzlin P, Rosen R, Wiegel M, et al. Sexual Dysfunction in Women With Type 1 Diabetes:
Long -term findings from the DCCT/ EDIC study cohort. Diabetes Care . 2009;32(5):780 -785.
57. Pendsey SP. Understanding diabetic foot. International Journal of Diabetes in Developing
Countries. 2010;30(2):75 -79.
58. Yazdanpanah L, Nasiri M, Adarvishi S. Literature review on the management of diabetic
foot ulcer. World Journal of Diabetes. 2015;6(1):37 -53.
59. Singh S, Pai DR, Yuhhui C (2013) Diabetic Foot Ulcer – Diagnosis and Management. Clin
Res Foot Ankle 1:1 20.
60. Lavery LA, Armstrong DG, Harkless LB (1996) Classification of diabetic foot wounds. J
Foot Ankle Surg 35: 528 -531.
61. Pop -Busui R, Herman WH, Feldman EL, Low PA, Martin CL, Cleary PA, Waberski BH,
Lachin JM, Albers JW DCCT/EDIC Research Group. DCC T and EDIC studies in type 1
diabetes: lessons for diabetic neuropathy regarding metabolic memory and natural history. Curr
Diab Rep. 2010;10(4):276 –282.
62. Stratton Irene M, Adler Amanda I, Neil H Andrew W, Matthews David R, Manley Susan E,
Cull Carole A et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular
complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study BMJ 2000; 321
:405
63. Boussageon R, Bejan -Angoulvant T, Saadatian -Elahi M, et al. Effect of intensive glucos e
lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type
2 diabetes: meta -analysis of randomised controlled trials. The BMJ. 2011;343:d4169.
doi:10.1136/bmj.d4169.
64. Ramirez MA, Borja NL. Epalrestat: an aldose r eductase inhibitor for the treatment of diabetic
neuropathy. Pharmacotherapy. 2008 May;28(5):646 -55

129
65. Bril V, Buchanan RA the AS -3201 Study Group. Aldose reductase inhibition by AS -3201 in
sural nerve from patients with diabetic sensorimotor polyneuropat hy. Diabetes Care.
2004;27:2369 –75.
66. Sharma SR, Sharma N. Epalrestat, an aldose reductase inhibitor, in diabetic neuropathy: An
Indian perspective. Annals of Indian Academy of Neurology. 2008;11(4):231 -235.
doi:10.4103/0972 -2327.44558.
67. Chalk C, Bens tead TJ, Moore F. Aldose reductase inhibitors for the treatment of diabetic
polyneuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD004572. Review
68. Vallianou N, Evangelopoulos A, Koutalas P. Alpha -Lipoic Acid and Diabetic Neuropathy.
The Review of Diabetic Studies : RDS. 2009;6(4):230 -236. doi:10.1900/RDS.2009.6.230.
69. Nickander KK, McPhee BR, Low PA, Tritschler H. Alpha -lipoic acid: antioxidant potency
against lipid peroxidation of neural tissues in vitro and implications for diabetic neuropath y. Free
Radic Biol Med. 1996;21(5):631 -9.
70. Nagamatsu M, Nicklander KK, Schmelzer JB, Raya A, Wittrock DA, Trischler HJ, Low PA.
Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve
conduction in experimental diabetic neuropathy. Diabetes Care. 1995;18:1160 –1167.
71. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissner HP, Lobisch M, Schütte K, Gries FA.
Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti -oxidant alpha -lipoic acid.
A 3 -week multicentre randomiz ed controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia. 1995
Dec;38(12):1425 -33
72. Ruhnau KJ, Meissner HP, Finn JR, et al. Effects of 3 -week oral treatment with the
antioxidant thioctic acid (α – lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabetic
Medi cine. 1999;16(12):1040 –1043
73. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy
are improved with α -lipoic acid. Diabetes Care. 2003;26(3):770 –776.
74. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, et al. Oral treatment with α -lipoic acid improves
symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabetes Care. 2006;29(11):2365 –2370.
75. Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Alpha lipoic Acid for
symptomatic peripheral neuropathy in patients with diabetes: a meta -analysis of randomized
controlled trials. Int J Endocrinol. 2012;2012:456279.

130
76. Han T, Bai J, Liu W, Hu Y. A systematic review and meta -analysis of α -lipoic acid in the
treatment of diabetic peripheral neuropathy. Eur J Endocrinol. 2012 Oct;167(4):465 -71
77. Pácal L , Kuricová K, Kaňková K. Evidence for altered thiamine metabolism in diabetes: Is
there a potential to oppose gluco – and lipotoxicity by rational supplementation? World J
Diabetes. 2014 Jun 15;5(3):288 -95
78. Thornalley PJ, Jahan I, Ng R. Suppression of th e accumulation of triosephosphates and
increased formation of methylglyoxal in human red blood cells during hyperglycaemia by
thiamine in vitro. J Biochem. 2001;129:543 –549
79. Hammes HP, Du X, Edelstein D, Taguchi T, Matsumura T, Ju Q, Lin J, Bierhaus A, Nawroth
P, Hannak D, Neumaier M, Bergfeld R, Giardino I, Brownlee M. Benfotiamine blocks three
major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat
Med. 2003 Mar;9(3):294 -9
80. Sánchez -Ramírez GM, Caram -Salas NL, Rocha -González HI, Vidal -Cantú GC, Medina –
Santillán R, Reyes -García G, Granados -Soto V. Benfotiamine relieves inflammatory and
neuropathic pain in rats. Eur J Pharmacol. 2006 Jan 13;530(1 -2):48 -53
81. Karachalias N, Babaei -Jadidi R, Kupich C, Ahmed N, Thornalle y PJ. High -dose thiamine
therapy counters dyslipidemia and advanced glycation of plasma protein in streptozotocin –
induced diabetic rats. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:777 –783
82. Haupt E, Ledermann H, Köpcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic
polyn europathy –a three -week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). Int J Clin
Pharmacol Ther. 2005 Feb;43(2):71 -7. Erratum in: Int J Clin Pharmacol Ther. 2005
Jun;43(6):304
83. Winkler G, Pál B, Nagybéganyi E, Ory I, Porochnavec M, Kempler P. Effec tiveness of
different benfotiamine dosage regimens in the treatment of painful diabetic neuropathy.
Arzneimittelforschung. 1999 Mar;49(3):220 -4
84. Nikolić A, Kacar A, Lavrnić D, Basta I, Apostolski S. The effect of benfothiamine in the
therapy of diabetic polyneuropathy. Srp Arh Celok Lek. 2009Nov -Dec;137(11 -12):594 -600
85. Stracke H, Gaus W, Achenbach U, Federlin K, Bretzel RG. Benfotiamine in diabetic
polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo -controlled clinical
study. Exp C lin Endocrinol Diabetes. 2008 Nov;116(10):600 -5

131
86. Tesfaye S, Malik R, Ward JD. Vascular factors in diabetic neuropathy. Diabetologia. 1994
Sep;37(9):847 -54. Review. PubMed PMID: 7806013.
87. Malik RA, Williamson S, Abbott C, Carrington AL, Iqbal J, Schady W, Boulton AJ. Effect
of angiotensin -converting -enzyme (ACE) inhibitor trandolapril on human diabetic neuropathy:
randomised double -blind controlled trial. Lancet. 1998 Dec 19 -26;352(9145):1978 -81
88. Ueno Y, Koike H, Nakamura Y, Ochi Y, Annoh S, Ni shio S. Effects of beraprost sodium, a
prostacyclin analogue, on diabetic neuropathy in streptozotocin -induced diabetic rats. Jpn J
Pharmacol. 1996 Feb;70(2):177 -82
89. Yoon HS, Choi WJ, Sung IH, Lee HS, Chung HJ, Lee JW. Effects of Beraprost sodium on
subjective symptoms in diabetic patients with peripheral arterial disease. Clin Orthop Surg. 2013
Jun;5(2):145 -51.
90. Yuen KC, Baker NR, Rayman G. Treatment of chronic painful diabetic neuropathy with
isosorbide dinitrate spray: a double -blind placebo -contr olled cross -over study. Diabetes Care.
2002 Oct;25(10):1699 -703
91. Ropper AH, Gorson KC, Gooch CL, Weinberg DH, Pieczek A, Ware JH, Kershen J, Rogers
A, Simovic D, Schratzberger P, Kirchmair R, Losordo D. Vascular endothelial growth factor
gene transfer f or diabetic polyneuropathy: a randomized, double -blinded trial. Ann Neurol. 2009
Apr;65(4):386 -93.
92. Ekberg K, Johansson BL. Effect of C -peptide on diabetic neuropathy in patients with type 1
diabetes. Exp Diabetes Res. 2008;2008:457912
93. Sjöberg S, Gj ötterberg M, Berglund L, Möller E, Ostman J. Residual C -peptide excretion is
associated with a better long -term glycemic control and slower progress of retinopathy in type I
(insulin -dependent) diabetes mellitus. J Diabet Complications. 1991 Jan -Mar;5(1):1 8-22
94. Kim BY, Jung CH, Mok JO, Kang SK, Kim CH. Association between serum C -peptide
levels and chronic microvascular complications in Korean type 2 diabetic patients. Acta
Diabetol. 2012 Feb;49(1):9 -15
95. Ekberg K, Brismar T, Johansson BL, Jonsson B, L indström P, Wahren J. Amelioration of
sensory nerve dysfunction by C -Peptide in patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2003
Feb;52(2):536 -41
96. Kaur S, Pandhi P, Dutta P. Painful diabetic neuropathy: an update. Ann Neurosci. 2011
Oct;18(4):168 -75

132
97. Ch ong MS, Hester J. Diabetic painful neuropathy: current and future treatment options.
Drugs. 2007;67(4):569 -85
98. Max MB, Culnane M, Schafer SC, Gracely RH, Walther DJ, Smoller B, Dubner R.
Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood.
Neurology. 1987 Apr;37(4):589 -96
99. Moore RA, Derry S, Aldington D, Cole P, Wiffen PJ. Amitriptyline for neuropathic pain in
adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 6;(7):CD008242
100. Max MB, Kishore -Kumar R, Schafer SC, Me ister B, Gracely RH, Smoller B, Dubner R.
Efficacy of desipramine in painful diabetic neuropathy: a placebo -controlled trial. Pain. 1991
Apr;45(1):3 -9
101. Hearn L, Moore RA, Derry S, Wiffen PJ, Phillips T. Desipramine for neuropathic pain in
adults. Coch rane Database Syst Rev. 2014 Sep 23;(9):CD011003.
102. Tavakoli M, Mojaddidi M, Fadavi H, Malik RA. Pathophysiology and treatment of painful
diabetic neuropathy. Curr Pain Headache Rep. 2008 Jun;12(3):192 -7
103. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, et al. A do uble-blind, randomized multicenter trial
comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain.
Pain Medicine. 2005;6:346 –356.
104. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Lee TC, Iyengar S. Duloxetine vs. placebo in patients wi th
painful diabetic neuropathy. Pain. 2005 Jul;116(1 -2):109 -18
105. Ormseth MJ, Scholz BA, Boomershine CS. Duloxetine in the management of diabetic
peripheral neuropathic pain. Patient Prefer Adherence. 2011;5:343 -56.
106. Hossain SM, Hussain SM, Ekram AR. Duloxetine in Painful Diabetic Neuropathy: A
Systematic Review. Clin J Pain. 2016 Nov;32(11):1005 -1010
107. Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of
painful diabetic neuropathy: a double -blind, placebo -control led study. Pain. 2004
Aug;110(3):697 -706.
108. Gallagher HC, Gallagher RM, Butler M, Buggy DJ, Henman MC. Venlafaxine for
neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Aug 23;(8):CD011091.
109. Saeed T, Nasrullah M, Ghafoor A, Shahid R, Isla m N, Khattak MU, Maheshwary N,
Siddiqi A, Khan MA. Efficacy and tolerability of carbamazepine for the treatment of painful

133
diabetic neuropathy in adults: a 12 -week, open -label, multicenter study. Int J Gen Med. 2014 Jul
2;7:339 -43
110. Frampton JE, Scott LJ. Pregabalin: in the treatment of painful diabetic nperipheral
neuropathy. Drugs. 2004;64(24):2813 -20
111. Richter RW, Portenoy R, Sharma U, Lamoreaux L, Bockbrader H, Knapp LE. Relief of
painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a random ized, placebo -controlled trial. J
Pain. 2005 Apr;6(4):253 -60
112. Freeman R, Durso -Decruz E, Emir B. Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin
treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled
trials ac ross a range of doses. Diabetes Care. 2008 Jul;31(7):1448 -54
113. Zhang SS, Wu Z, Zhang LC, Zhang Z, Chen RP, Huang YH, Chen H. Efficacy and safety
of pregabalin for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a meta -analysis. Acta
Anaesthesiol Scand . 2015 Feb;59(2):147 -59
114. Backonja M, Glanzman RL. Gabapentin dosing for neuropathic pain: evidence from
randomized, placebo -controlled clinical trials. Clin Ther. 2003 Jan;25(1):81 -104.
115. Athanasakis K, Petrakis I, Karampli E, Vitsou E, Lyras L, Kyriopoulos J. Pregabalin versus
gabapentin in the management of peripheral neuropathic pain associated with post -herpetic
neuralgia and diabetic neuropathy: a cost effectiveness analysis for the Greek healthcare setting.
BMC Neurol. 2013 Jun 4;13:56
116. Minami K, Ogata J, Uezono Y. What is the main mechanism of tramadol? Naunyn
Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2015 Oct;388(10):999 -1007
117. Harati Y, Gooch C, Swenson M, Edelman S, Greene D, Raskin P, Donofrio P, Cornblath D,
Sachdeo R, Siu CO, Kamin M. Doubl e-blind randomized trial of tramadol for the treatment of
the pain of diabetic neuropathy. Neurology. 1998 Jun;50(6):1842 -6.
118. Duehmke RM, Derry S, Wiffen PJ, Bell RF, Aldington D, Moore RA. Tramadol for
neuropathic pain in adults. Cochrane Database Sys t Rev. 2017 Jun 15;6
119. Freeman R, Raskin P, Hewitt DJ, Vorsanger GJ, Jordan DM, Xiang J, Rosenthal NR;
CAPSS -237 Study Group. Randomized study of tramadol/acetaminophen versus placebo in
painful diabetic peripheral neuropathy. Curr Med Res Opin. 2007 Ja n;23(1):147 -61

134
120. Niesters, M. et al., Tapentadol potentiates descending pain inhibition in chronic pain
patients with diabetic polyneuropathy, British Journal of Anaesthesia , Volume 113 , Issue 1 ,
148 – 156
121. Schwartz S, Etropolski M, Shapiro DY, O kamoto A, Lange R, Haeussler J, Rauschkolb C.
Safety and efficacy of tapentadol ER in patients with painful diabetic peripheral neuropathy:
results of a randomized -withdrawal, placebo -controlled trial. Curr Med Res Opin. 2011
Jan;27(1):151 -62
122. Desai B, Freeman E, Huang E, Hung A, Knapp E, Breunig IM, McPherson ML, Shaya FT.
Clinical value of tapentadol extended -release in painful diabetic peripheral neuropathy. Expert
Rev Clin Pharmacol. 2014 Mar;7(2):203 -9
123. Vinik AI, Shapiro DY, Rauschkolb C, Lan ge B, Karcher K, Pennett D, Etropolski MS. A
randomized withdrawal, placebo -controlled study evaluating the efficacy and tolerability of
tapentadol extended release in patients with chronic painful diabetic peripheral neuropathy.
Diabetes Care. 2014 Aug;3 7(8):2302 -9
124. Khansari M, Sohrabi M, Zamani F. The Useage of Opioids and their Adverse Effects in
Gastrointestinal Practice: A Review. Middle East J Dig Dis. 2013 Jan;5(1):5 -16
125. Tandan R, Lewis GA, Krusinski PB, Badger GB, Fries TJ. Topical capsaici n in painful
diabetic neuropathy. Controlled study with long -term follow -up. Diabetes Care. 1992
Jan;15(1):8 -14
126. Derry S, Rice AS, Cole P, Tan T, Moore RA. Topical capsaicin (high concentration) for
chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Databas e Syst Rev. 2017 Jan 13;1:CD007393
127. Barbano RL, Herrmann DN, Hart -Gouleau S, Pennella -Vaughan J, Lodewick PA, Dworkin
RH. Effectiveness, tolerability, and impact on quality of life of the 5% lidocaine patch in diabetic
polyneuropathy. Arch Neurol. 2004 Jun;61(6):914 -8.
128. Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, Chen WT, Tseng IJ, Chang HH, Hu CJ. Botulinum toxin for
diabetic neuropathic pain: a randomized double -blind crossover trial. Neurology. 2009 Apr
28;72(17):1473 -8
129. Gomaa M, et.al, Botulinum Toxin Type A i n Severe Diabetic Neuropathy, Neurology Apr
2016, 86 (16 Supplement) P6.272;
130. American Academy of Neurology (AAN) guideline update regarding pharmacologic and
nonpharmacologic treatment of painful diabetic neuropathy

135
131. Pop -Busui R. What do we know a nd we do not know about cardiovascular autonomic
neuropathy in diabetes? J Cardiovasc Transl Res. 2012;5:463 –468
132. Athyros VG, Didangelos TP, Karamitsos DT, Papageorgiou AA, Boudoulas H,
Kontopoulos AG. Long -term effect of converting enzyme inhibition o n circadian sympathetic
and parasympathetic modulation in patients with diabetic autonomic neuropathy. Acta Cardiol.
1998;53(4):201 -9
133. Pousset F, Copie X, Lechat P, Jaillon P, Boissel JP, Hetzel M, Fillette F, Remme W, Guize
L, Le Heuzey JY. Effects of bisoprolol on heart rate variability in heart failure. Am J
Cardiol. 1996;77(8):612 –617.
134. Ziegler D, Schatz H, Conrad F, Gries FA, Ulrich H, Reichel G. Effects of treatment with the
antioxidant alpha -lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NID DM patients. A 4 -month
randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome
Neuropathie. Diabetes Care. 1997 Mar;20(3):369 -73
135. Lee SJ, Jeong SJ, Lee YC, Lee YH, Lee JE, Kim CH, Min KW, Cha BY. Effects of High –
Dose α -Lipoic Acid on Heart Rate Variability of Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Cardiac
Autonomic Neuropathy in Korea. Diabetes Metab J. 2017 Aug;41(4):275 -283.
136. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation.
2007;115:387 –397
137. McCarty N, Silverman B. Cardiovascular autonomic neuropathy. Proc (Bayl Univ Med
Cent). 2016 Apr;29(2):157 -9
138. Brown JS, Wing R, Barrett -Connor E, Nyberg LM, Kusek JW, Orchard TJ, Ma Y,
Vittinghoff E, Kanaya AM; Diabetes Prevention Program Research Group. Lifestyle intervention
is associated with lower prevalence of urinary incontinence: the Diabetes Prevention Program.
Diabetes Care. 2006 Feb;29(2):385 -90
139. Hunter K. F., Moore K. N. (2003). Diabetes -associated bladder dysfunction in the older
adult (CE). Geriatr. Nurs. 24, 138 –145
140. Shamliyan T. A., Kane R. L., Wyman J., Wilt T. J. Systematic review: randomized,
controlled trials of nonsurgical treatments for urinary incontinence in women. Ann. Intern.
Med. 2008, 148, 459 –473.
141. Fedele D. T herapy Insight: sexual and bladder dysfunction associated with diabetes
mellitus. Nat Clin Pract Urol. 2005 Jun;2(6):282 -90

136
142. Chapple C, Khullar V, Gabriel Z, Dooley JA. The effects of antimuscarinic treatments in
overactive bladder: a systematic review and meta -analysis. Eur Urol. 2005 Jul;48(1):5 -26
143. Giannitsas K, Perimenis P, Athanasopoulos A, Gyftopoulos K, Nikiforidis G, Barbalias G.
Comparison of the efficacy of tolterodine and oxybutynin in different urodynamic severity
grades of idiopathic de trusor overactivity. Eur Urol. 2004 Dec;46(6):776 -82
144. Novara G, Galfano A, Secco S, D'Elia C, Cavalleri S, Ficarra V, Artibani W. A systematic
review and meta -analysis of randomized controlled trials with antimuscarinic drugs for
overactive bladder. E ur Urol. 2008 Oct;54(4):740 -63
145. Ziegler D. Diagnosis and treatment of diabetic autonomic neuropathy. Curr Diab Rep. 2001
Dec;1(3):216 -27
146. Daniels DH, Powell CR, Braasch MR, Kreder KJ. Sacral neuromodulation in diabetic
patients: success and complic ations in the treatment of voiding dysfunction. Neurourol Urodyn.
2010 Apr;29(4):578 -81
147. Krishnan B, Babu S, Walker J, Walker AB, Pappachan JM. Gastrointestinal complications
of diabetes mellitus. World J Diabetes. 2013 Jun 15;4(3):51 -63
148. Pimentel M. Review of rifaximine as treatment for small intestinal bacterial overgrowth and
irritable bowel syndrome. Expert Opin Investig Drugs. 2009;18:349 –58.
149. Pimentel M. Review of rifaximine as treatment for small intestinal bacterial overgrowth and
irrita ble bowel syndrome. Expert Opin Investig Drugs. 2009;18:349 –58.
150. Maisey A. A Practical Approach to Gastrointestinal Complications of Diabetes. Diabetes
Ther. 2016 Sep;7(3):379 -86
151. Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT, Schade DS,
Sarma AV; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions
and Complications Research Group. Effect of intensive glycemic therapy on erectile function in
men with type 1 diabetes. J Urol. 2011 May;185(5):1828 -34
152. Yaman O, Akand M, Gursoy A, Erdogan MF, Anafarta K. The effect of diabetes mellitus
treatment and good glycemic control on the erectile function in men with diabetes mellitus –
induced erectile dysfunction: a pilot study. J Sex Med. 2006 Mar;3(2):344 -8
153. Esposito K, Ciotola M, Giugliano F, et al. Effects of intensive lifestyle changes on erectile
dysfunction in men. J Sex Med. 2009;6(1):243 –250

137
154. Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Diabetes and sexual dysfunction: current
perspectives. Diabetes Metab Syndr Obes. 2014 Mar 6;7:95 -105
155. Brant WO, Bella AJ, Lue TF. Treatment options for erectile dysfunction. Endocrinol Metab
Clin North Am. 2007;36(2):465 –479
156. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, et al. Investigation, treatment and monitoring of l ate-
onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur J
Endocrinol. 2008;159(5):507 –514
157. S. Rajen Singh, et.al., Of Oxidative Stress Status In Type 2 Diabetic Patient, IJCMR,
Volume 2, Issue 1, 20 -26
158. Fruhwirth GO, Loid l A, Hermetter A. Oxidized phospholipids: from molecular properties to
disease. Biochimica et Biophysica Acta: Molecular Basis of Disease. 2007;1772(7):718 –736.
159. Kumawat et al., Status of Antioxidant Enzymes and Lipid Peroxidation in Type 2 Diabetes
Mellitus with Micro Vascular Complications, The Open Endocrinology Journal, 2009, 3, 12 -15
160. Baynes JW, Thorpe SR. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new
perspective on an old paradigm. Diabetes. 1999 Jan;48(1):1 -9.
161. O. Aouacheri et al., The Investigation of the Oxidative Stress -Related Parameters in Type 2
Diabetes Mellitus, Can J Diabetes 39 (2015), 44 -49.
162. Lee MJ, Jung CH, Kang YM, et al. Serum Ceruloplasmin Level as a Predictor for the
Progression of Diabetic Nephropathy in K orean Men with Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes &
Metabolism Journal. 2015;39(3):230 -239. doi:10.4093/dmj.2015.39.3.230.
163. Daimon M, Susa S, Yamatani K, Manaka H, Hama K, Kimura M, Ohnuma H, Kato T.
Hyperglycemia is a factor for an increase in serum c eruloplasmin in type 2 diabetes. Diabetes
Care. 1998 Sep;21(9):1525 -8
164.V idović B, Milovanović S, Dorđević B, Kotur -Stevuljević J, Stefanović A, Ivanišević J,
Miljković M, Spasić S, Stojanović D, Pantović M. Effect of alpha -lipoic acid supplementation o n
oxidative stress markers and antioxidative defense in patients with schizophrenia. Psychiatr
Danub. 2014 Sep;26(3):205 -13
165. Sztanek, Ferenc et al., Effect of alpha -lipoic acid supplementation on oxidative stress
markers and antioxidative defense in pa tients with diabetic neuropathy, Atherosclerosis , Volume
263 , e263.

138
166. McIlduff CE, Rutkove SB. Critical appraisal of the use of alpha lipoic acid (thioctic acid) in
the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy. Therapeutics and Clinical Risk
Management. 2011;7:377 -385.
167. Mørkrid K, Ali L, Hussain A. Risk factors and prevalence of diabetic peripheral
neuropathy: A study of type 2 diabetic outpatients in Bangladesh. International Journal of
Diabetes in Developing Countries. 2010;30(1):11 -17. doi:10.4103/0973 -3930.60004.
168. Ziegler D, Papanas N, Vinik AI, Shaw JE. Epidemiology of polyneuropathy in diabetes and
prediabetes. Handb Clin Neurol. 2014;126:3 -22
169. Tesfaye S, Selvarajah D. Advances in the epidemiology, pathogenesis and management of
diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Metab Res Rev. 2012 Feb;28 Suppl 1:8 -14
170. Van Acker K, Bouhassira D, De Bacquer D, Weiss S, Matthys K, Raemen H, Mathieu C,
Colin IM. Prevalence and impact on quality of life of peripheral neuropathy with or w ithout
neuropathic pain in type 1 and type 2 diabetic patients attending hospital outpatients clinics.
Diabetes Metab. 2009 Jun;35(3):206 -1
171. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, Meisinger C, Mielck A; KORA Study Group.
Prevalence of polyneuropathy in pre -diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity
and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 andS3. Diabetes Care. 2008
Mar;31(3):464 -9
172. Charles M, Fleischer J, Witte DR, Ejskjaer N, Borch -Johnsen K, Lauritzen T, Sandbaek A.
Impact of early detection and treatment of diabetes on the 6 -year prevalence of cardiac
autonomic neuropathy in people with screen -detected diabetes: ADDITION -Denmark, a cluster –
randomised study. Diabetologia. 2013 Jan;56(1):101 -8.
173. Ziegler D, Dannehl K, Mühlen H, Spüler M, Gries FA. Prevalence of cardiovascular
autonomic dysfunction assessed by spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart
rate variation and blood pressure responses at various stages of diabetic neuropathy. Diabet Med.
1992 Nov;9(9):806 -14.
174. Pop -Busui R, Low PA, Waberski BH, et al. Effects of Prior Intensive Insulin Therapy on
Cardiac Autonomic Nervous System Function in Type 1 Diabetes: The Diabetes Control and
Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventi ons and Complications Study
(DCCT/EDIC). Circulation.2009;119(22):2886 -2893.

139
175. Ko S -H, Cha B -Y. Diabetic Peripheral Neuropathy in Type 2 Diabetes Mellitus in
Korea. Diabetes & Metabolism Journal. 2012;36(1):6 -12.
176. Ziegler D, Behler M, Schroers -Teuber M, Roden M. Near -normoglycaemia and
development of neuropathy: a 24 -year prospective study from diagnosis of type 1 diabetes. BMJ
Open. 2015;5(6):e006559. doi:10.1136/bmjopen -2014 -006559.
177.Akbar DH, Mira SA, Zawawi TH, Malibary HM. Subclinical diabe tic neuropathy: a
common complication in Saudi diabetics. Saudi Med J. 2000 May;21(5):433 -7.
178. Jaiswal M, Divers J, Dabelea D, Isom S, Bell RA, Martin CL, Pettitt DJ, Saydah S, Pihoker
C, Standiford DA, Dolan LM, Marcovina S, Linder B, Liese AD, Pop -Busui R, Feldman EL.
Prevalence of and Risk Factors for Diabetic Peripheral Neuropathy in Youth With Type 1 and
Type 2 Diabetes: SEARCH for Diabetes in Youth Study. Diabetes Care. 2017 Sep;40(9):1226 –
1232
179. Meijer JW, Smit AJ, Sonderen EV, Groothoff JW, Eisma WH, Links TP. Symptom scoring
systems to diagnose distal polyneuropathy in diabetes: the Diabetic Neuropathy Symptom score.
Diabet Med. 2002 Nov;19(11):962 -5.
180. Kasznicki, Jacek. “Advances in the Diagnosis and Management of Diabetic Distal
Symmetr ic Polyneuropathy.” Archives of Medical Science : AMS 10.2 (2014): 345 –354. PMC.
Web. 19 Oct. 2018.
181. Balakumar P, Rohilla A, Krishan P, Solairaj P, Thangathirupathi A. The multifaceted
therapeutic potential of benfotiamine. Pharmacol Res. 2010 Jun;61(6):482 -8.
182. Fraser DA, Diep LM, Hovden IA, et al. The effects of long -term oral benfotiamine
supplementation on peripheral nerve function and inflammatory markers in patients with type 1
diabetes: a 24 -month, double -blind, randomized, placebo -controlled trial. Diabetes Care .
2012;35(5):1095 -7.
183. Hahm JR, Kim BJ, Kim KW. Clinical experience with thioctacid (thioctic acid) in the
treatment of distal symmetric polyneuropathy in Korean diabetic patients. J Diabetes
Complications. 2004 Mar -Apr;18(2 ):79-85.
184. Garcia -Alcala H, Santos Vichido CI, Islas Macedo S, Genestier -Tamborero CN, Minutti –
Palacios M, Hirales Tamez O, et al. Treatment with α -Lipoic Acid over 16 Weeks in Type 2
Diabetic Patients with Symptomatic Polyneuropathy Who Responded to Initial 4 -Week High –
Dose Loading. J Diabetes Res. 2015 Aug 4;2015:189857.

140
185. Ngoc Nguyen, Jody K Takemot , A case for alpha -lipoic acid as an alternative treatment for
diabetic polyneuropathy , Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org) 21(1s), 192s – 199s, 2018

141
Lucră ri publicate

Din Studiul I:
1. Andrei Cristian Bondar, Amorin Remus Popa, Alpha Lipoic Acid Influence in the Attenuation
of Oxidative Stress and of Clinical Manifestations of Neuropathy in Diabetes Mellitus
Patients , Internal Medicine, 15.4 (2018): 15 -26,
https://www.degruyter.com/downloadpdf/j/inmed.2018.15.issue -4/inmed -2018 -0026/inmed –
2018 -0026.pdf

Din Studiul II:
2. Andrei Cristian Bondar, Amorin Remus Popa , Diabetic Neuropathy Prevalence and Its
Associated Risk Factors in Two Representative Groups of Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus
Patients from Bihor County, MAEDICA – a Journal of Clinical Medici ne, 2018; 13(3): 229 -234,
http://www.maedica.ro/articles/2018/3/2018_13(16)_No3_pg229 -234.pdf