Specializarea: FARMACIE [631026]

UNIVERSITATEA DE VEST ”V ASILE GOLDIȘ”
DIN ARAD
FACULTATEA DE FARMACIE
Specializarea: FARMACIE

LUCRARE DE LICENȚĂ
STUDIU COMPARATIV AL UNOR
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU
RUTOZIDĂ

Coordonator științific:
Conf. Dr. Olah Neli King a

Absolvent: [anonimizat]
2017

2

CUPRINS

Introducere……………………………………………………………….……………. 4
CAPITOLUL 1 . Rutozida… ………………………………………………….……….6
1.1.Structură, proprietăți fizico -chimice, surse…………………….………………..6
1.2. Indicații, contraindicații, reacții adverse, mecanis me de acțiune, doze ……….. 9
1.3. Produse de pe piață………. ……………………………………………… ………………… ………1 2
CAPITOLUL 2 . Fabric ația formelor solide… …………………………………………1 4
2.1.Fluxul de fabricație a com primatelor…………………………………..………1 4
2.1.1. Formul area compri matelor…………………………………………..………1 5
2.1.1.1.Factori care influențea ză formularea………………………………..…….1 5
2.1.1.2. Obiectivele for mularii……………………………………………..……….1 5
2.1.2. Materii pri me………………………………………………………..………..1 6
2.1.2.1. Substanțe medicamentoase………………… ………………………..…….1 6
2.1.2.2. Substanțe auxi liare…………………………………………………….……1 6
2.1.3. Tehnologia de fabric are……………………………………………………….. 21
2.1.3.1. Spații de producți e…………………………………………………………… 21
2.1.3.2 Echipamente de produ cție…………………………………………….. …….21
2.1.3.3. Fazele procesului tehno logic…………………………………………………2 2
2.2.Parametri tehnologici critici și modul lo r de verificare………………………..2 8

3
CAPITOLUL 3 . Studiul comparativ al produselor cu rutozidă… ………….…… 31
3.1.Prezentarea produselor luate in studiu…………………………………….…… 31
3.1.1.Tarosin………………………………………………………………………. ………………………… 31
3.1.2.Troxevasine……………………………………………………………………… …………………… 33
3.1.3.Wobenzyme……………………………………………………………….. …………………………3 4
3.2.Determinari farmaco tehnice……………………………………………….……36
3.2.1. Uniformitatea masei…………………………………………………………. .36
3.2.2.Disoluți e…… ……………………………………………………………..…… 38
3.2.3.Dezagregar e……………………………………………………………..…….. 39
3.2.4.Friabilit ate……………………………………………………………….……..4 0
3.2.5.Rezistenț a la rupere…………………………………………………….……..4 1
Concluzii… …………………………………………………………………………..4 2
Bibliografi e…………………………………………………………………………..4 3

4

INTRODUCERE

Rutozida face parte din grupul flavonoidelor care sunt vitaminoide vegetale,
denumite și vitaminele P sau vitaminele permeabilității.
Flavonoidele constituie o familie de compuși polifenolici sintetizați de plante,
care se gasesc cel mai adesea in produsele vegetale alaturi de acidul ascorbic.
Flavonoidele (sub formă glucozidică sau de agliconi) au o absorbție limitată la
nivel intestinal; bioflavonoidele sunt metabolizate rapid și rezulta metaboliți metilați,
glucuronidați sau sulfatați. Flora bacteriană normalaă din intestinul gros este implicată
în procesul de absorbție și metabolizare.[ 1]
Marea majoritate a flavonoidelor funcționează ca antioxidanți, neutralizând
speciile reactive radicalice și prevenind efectele nocive ale acestora asupra structurilor
celulare. Implicarea flavonelor în procesele redox a fost evidențiată încă din 1937,
când Albert Szent -Gyorgyi a demonstrat faptul că există o legătură directă intre
respirația celulară și conținutul acestora în compuși flavonici.[ 1]
Datorită interacțiunii biochimice cu acidul ascorbic, flavonoidele sunt implicate
indirect în menținerea structurii normale a colagenului, cresc rezistența capilar elor
sanguine , reglează permeabilitatea acestora, previn hemoragiile capilare si reduc
riscul de apariție a echimozelor. Oligomerii flavonolilor stimulează activitatea prolin –
hidroxilazei, favorizând astfel stabilizarea structurii colagenului.
Ca urmare bioflavonoidele ( și mai ales rutinul) sunt utilizate în terapie, în cazul
afecțiunilor asociate cu o slabă rezistență capilară, pentru a reduce riscul hemoragic:
sângerări gingivale, ulcere duodenale, hemoroizi, vene varicoase, avort spontan,
menoragie, hemoragii post -partum, epistaxis, sângerări din timpul sarcinii.
Bioflavonoidele reduc riscul de apariție a bolilor cardiovasculare prin numeroase
mecanisme:
– reducerea nivelului colesterolului total și al trigliceridelor;
– stimularea secreț iei biliare;
– îmbunătățirea permeabilitații capilare;
– acțiunea antiinflamatoare, ateroscleroza fiind o afecțiune cu componenta
inflamatorie marcată;
– stimularea activitații nitric -oxid-sintazei endoteliale, cu creșterea producției de
oxid nitric care acțione aza ca vasodilatator și antiagregant plachetar, reducerea
agregabilitații trombocitare.
Bioflavonoidele, deși nu sunt considerate indispensabile pentru buna funcționare
a organismului uman, acționeaza sinergic cu o serie de agenți antioxidanț i, anti –
inflamatori, a ntihistaminici sau antivirali.[ 1]
Există un număr important de produse farmaceutice disponibile care sunt
recomandate pentru tratarea tulburarilor circulatorii periferice. Aceste produse sunt
formulate fie pentru a fi utilizate t opic ( TROXERUTIN, TROXEV ASIN,
VENORUTON, VENOTON etc.), fie pentru utilizarea per -orală ( RUTIN -S,
TAROSIN , DETRALEX, GINKOR FORT etc.).[ 1]
Procesul tehnologic de fabricare a comprimatelor cuprinde următoarele faze:
 livrarea materiilor prime
 cântări re

5
 pulverizare, cernere
 amestecare/ omogenizare
 comprimare
 condiționare – ambalare
În mare, în procesul de comprimare, componentele sunt amestecate împreună și
apoi presate. Uneori este necesară adăugarea unor substanțe auxiliare – lubrifiant,
aglutinant, dezagregant, alături de diluant. În timpul procesării, se efectuează controlul
comprimatelor: se verific ă unifor mitatea masei, rezistența mecanică, timpul de
dezagregare etc. [2]
Caracteristicile farmacotehnice ale comprimatelor su nt influențate în principal
de natura și caracteristicile substanței active,de caracteristicile excipienților utilizați la
formulare și de condițiile de lucru.
În partea prac tică a lucrării s-a realizat un studiu comparativ al câtorva forme
farm aceutice solide cu rutozidă. Am efectuat determinări farmacotehnice pentru
produsele: Tarosin comprimate, Troxevasine capsule și Wobenzyme drajeuri,
determinări care au arătat că toate cele trei produse respectă standardele în vigoare.

6

CAPITOLUL 1 . RUTOZIDA

1.1. STRUCTURĂ, PROPRIETĂȚI FIZICO -CHIMICE,
SURSE

Oficinală în F.R. X
Rutozida -sinon im rutină, are denumirea IUPAC : 3,3’,4’,5,7 -pentahidroxiflavon –
3-ramnogl ucozid și are trei molecule de apă de hidratare.
Rutozida este larg utilizată în terapeutică,existând numeroase specialități
farmaceutice administrate oral sau intramuscular, care conțin :
 Rutozidă -Tarosin comprimate, Rutinscorbin comprimate, Rutoven drajeuri
 Derivați hidrosolubili ai rutozidei : Solorutine, Relvene, Ercevit.
Actioneaza ca protectori capilari, folosi ți în anumite boli vasculare si circulatorii.
Rutozida este un puternic agent de neutralizare a radicalilor liberi. Pe baza unor
observații, se concluzionează că rutina la o doză mai mare, adică 40 mg,
îmbunătățește capacitatea de învățare și memoria și atenuează deficitele de memorie
legate de vârstă și amnezia experimentală.

Proprietăți fizico -chimice ale rutozidei:
 pulbere cristalină galbenă sau galben -verzuie, fără miros, fără gust.
 solubilă în 20ml de metanol și în 400ml apă la 100oC, greu solubilă în alcool,
foarte greu solubilă în apă, practic insolubilă în cloroform și eter.
 solubilă în soluții de amoniac și hidroxi zi alcalini, cu formare de săruri.

7
Surse de rutozida:
 Salcâm japonez
(Sophora japonica)

[3]

Salcâmul japonez – Sophora japonica , fam.Fabaceae, originar din Asia –
Japonia,produsul vegetal – bobocii florali recoltați înaintea înfloriri, perioada
corespunzătoare concentrației celei mai ridicate în flavonoide,concentrație de 15 -20%
de rutozida.

 Eucalipt
(Eucalyptus macrorrhyncha)

[3]

Eucaliptul – Eucalyptus macrorrhyncha, fam. Myrtaceae, arbore originar din
Australia, sursă de rutozida de 10% din frunză.

8
 Hrișca
( Polygonum fagopyrum )

[3]

Hrișca – Polygonum fagopyrum, fam. Polygonaceae, plantă anuală, cultivată
în Europa și America de Nord, produsul vegetal ce conține 2 -3% rutozid ă în frunze.

9
1.2. INDICAȚII, CONTRA INDICAȚII, REACȚII ADVERSE,
MECANISM DE ACȚIUNE, DOZE

Tarosin comprimate
Tabel 1
Indica ții Contraindicații Reacții adverse Mecanism
de acțiune Doze și
mod de
administrar
e
Fragilitate
capilară,
purpură,
hemoragii
retiniene,
digestive,
renale,
hemoptizii,
varice,
hemoroizi. –
hipersensibilitate
la substanță
activă sau la
oricare dintre
excipienții
conținuți
-nu se
administrează la
gravide
-datorită
prezenței, în
compoziția unora
dintre produsele
farmaceutice,a
agenților de
colorare,tratame
ntul cu produsele
ce conțin
rutozida, poate
determina reacții
alergice, chiar și
astm bronșic.
-unele produse
au în compoziție
lactoză, de aceea
nu se pot
administra la
pacienții care au
intoleranță la
unele categorii
de glucide.
-tulburări gastro –
intestinale: greață,
vărsături,dispepsie,
meteorism,diaree
-afecțiuni cutanate:
reacții alergice,
prurit,urticarie.
-foarte rar cefalee
și tulburări ale
somnului.
-senzații de
plenitudine ,
flatulență, erupții
cutanate. Crește
rezistența și
scade
permeabilita
tea
capilarelor. Oral, pe
nemâncate,
3-6
prize/zi.
Adulți,
100-
200mg/zi.
Copii 3 -7
ani, 40 –
160mg/zi;
7-15 ani,
60-
200mg/zi;
sugari, 20 –
40mg/zi.

10
Troxevasine capsule

Tabel 2
Indica ții Contraindicații Reacții adverse Mecanism de
acțiune Doze și
mod de
administra
re
Ca trata ment
adjuvant în
toate stadiile
bolii
varicoase,
tromboflebită
și periflebita
superficial,
sindromul
posttrombotic,
tratamentul
post-
chirurgical
venos,
hemoroizi,
rinopatia și
microangiopat
ia diabetic,
edeme și
hematoame
posttraumatice
.
–
hipersensibilita t
e la substanță
activă sau la
oricare dintre
excipienții
conținuți
-nu se
administrează la
gravide
-datorită
prezenței, în
compoziția
unora dintre
produsele
farmaceutice,a
agenților de
colorare,tratame
ntul cu
produsele ce
conțin rutozida,
poate determina
reacții alergice,
chiar și astm
bronșic.
-unele produse
au în compoziție
lactoză, de
aceea nu se pot
administra la
pacienții care au
intoleranță la
unele categorii
de glucide. -tulburări
gastro –
intestinale:
greață,
vărsături,dispep
sie,
meteorism,diare
e
-afecțiuni
cutanate: reacții
alergice,
prurit,urticarie.
-foarte rar
cefalee și
tulburări ale
somnului.
-senzații de
plenitudine ,
flatulență,
erupții cutanate. Troxerutinul se
acumulează
selectiv la
nivelul
endoteliului
vascular și
previne lezarea
membrane
bazale
endoteliale
determinate de
reacțiile de
oxidare. Efectul
antioxidant se
manifesta prin
participarea sa
în procesele de
oxidoreducere.
La nivel
vascular
acționează ca
factor
capilaroprotecto
r prin creșterea
rezistenței și
scăderea
permeabilitații
capilare. Doza
zilnică
iniăială
este de
600mg(2
capsule).
Tratament
ul cu
această
doză se
continuă
până la
dispariția
completă a
simptomel
or și
edemelor.
Doza de
întreținere
zilnică este
de 300 –
600mg.

11
Wobenzyme drajeuri
Tabel 3
Indica ții Contraindicații Reacții adverse Mecanism de
acțiune Doze și
mod de
administra
re
Wobenzym
este indicat ca
medicație
adjuvantă în
diferite
afecțiuni cu
componentă
inflamatorie:
tromboflebită
și sindrom
posttrombotic,
inflamații ale
tractului
urogenital,
boli reumatice;
stări
inflamatorii de
natură
traumatică sau
consecutive
intervențiilor
chirurgicale
stomatologice
și altor
intervenții
minore;
inflamații
provocate de
iradiere. Nu se cunosc. Dozele mari de
Wobenzym pot
provoca
senzație de
plenitudine,
flatulență,
ocazional,
greață;
consistența,
culoarea și
mirosul
scaunelor pot fi
modificate (fără
semnificație
clinică). Rareori
se produc
reacții alergice
(erupții
cutanate), care
dispar repede la
întreruperea
tratamentului.
Au fost
semnalate
câteva cazuri de
reacții
anafilactic e
severe.
Supradozaj
Dozele mari pot
provoca diaree
ușoară, care
dispare după
întreruperea
administrării
produsului, fără
a necesita alte
măsuri
terapeutice. S-au evidențiat
efecte
antiinflamatoare
,
antiedemetoase,
antiagregant
plachetar ți
imunomodulato
r; mărește
rezistența
capilară. Doza
uzuală la
adulți este
de 2 -3
drajeuri de
3 ori pe zi,
administra
te cu un
pahar cu
apă, ½ -1
oră
înaintea
meselor de
dimineață,
prânz și
seară.
Drajeurile
se înghit
intacte.
Doza
maximă
este de 10
drajeuri de
3 ori pe zi.
Tratament
ul se face
până la
dispariția
simptomel
or.
[4-9].

12
1.3. PRODUSE DE PE PIAȚĂ

Troxevasine capsule

Wobenzym drajeuri

Devaricid comprimate

13

Rutinscorbin comprimate

Tarosin comprimate

[7-9].

14

CAPITOLUL 2 . FABRICAREA FORMELOR SOLIDE

2.1. FLUXUL DE FABRICARE A COMPRIMATELOR

Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, care conțin doze unitare din
una sau mai multe substanțe active. Se obțin prin comprimarea unui volum constant
de partic ule.
Particulele sunt constituite din una sau mai multe substanțe active, as ociate sau
nu cu excipienți: diluanți, lianți, dezagreganți, agenți de curgere, lubrifianți, compuși
care pot modifica dezagregarea in tubul digestiv, coloranți și aro matizanți autorizați.
Folosirea comprimatelor în terapeutica este justificata prin următoarele
avantaje:
– sunt o forma dozat ă, solidă, uscată, stabilă;
– friabilitate în formulare;
– dozaj exact al substanțelor medicamentoase;
– fabricare performa ntă și rapidă;
– volum mic;
– stabilitate chimică, fizică și microbiologică;
– identificare uăoara, putând fi inscripționate;
– administrare comodă;
– dezagregarea și efectul terapeutic sunt rapide;
Dezavantajele comprimatelor sunt:
– fabricarea defectuoas ă duce la comprimate care rămân intacte și se elimină
nedezagregate
– după depozitare indelungată unele comprimate nu se mai dezagregă
– pot prezenta dificultăți de înghițire [2,10]

15
 FORMULAREA COMPRIMATELOR
Comprimatele sunt sisteme de eliberare a substanței active care pot varia de
la formulări cu eliberare imediată la formulari cu eliberare prelungită sau modificată.

2.1.1.1. Factori care influențează formularea
Pentru a avea ca rezultat un comprimat care să cedeze substanța activă la
locul de acțiune și cu viteza adecvată, în etapa de formulare se vor avea în vedere
urmatorii factori:
– tipul, mărimea și forma comprimatelor
– calea de administrare
– proprietațile materiilor prime
– procedeele de fabricare, ambalare, depozitare

2.1.1.2. Obi ectivele formularii
– comprimarea amestecului și obținerea unui amestec solid, cu rezistență mecanică,
numit comprimat sau tabletă
– asigurarea stabilitații fizico -chimice și microbiologice a comprimatelor în timp
– realizarea caracterelo r cu privire la aspect, gust, miros și culoare
– inocuitate, toleranță, eficacitate terapeutică [2,10].

16

2.1.2. MATERII PRIME

Pentru fabricarea comprimatelor sunt utilizate ca materii prime substante
medicamentoase, substante auxiliare, materia le și recipiente de condiționare -ambalare.

2.1.2.1. Substanțe medicamentoase
Multe dintre substanțele medicamentoase pot fi supuse presării și
transformate în comprimate.
În cazul comprimatelor care conțin o sincură substan ță medicamentoasă,
comprimarea se efectuează dependent de proprietățile fizico -chimice și tehnologice
ale substanței și a substanțelor auxiliare asociate. O problemă complexă apare în cazul
formulărilor care conțin mai multe substanțe medicamentoase, fiind necesară
cunoasterea interacțiunilor între componente care pot influența stabilitatea.
Optimizarea calității comprimatelor se poate efectua prin adăugarea de
substanțe auxiliare potrivite și în cantitați potrivite. [2]

2.1.2.2. Substanțe auxil iare
Cu toate că marea majoritate a substanțelor medicamentoase se pot prelucra în
comprimate , numai un număr mic de substanțe se pot comprima c a atare . De cele
mai multe ori este necesară întrebuințarea mai multor excipienți și substanțele acti ve
trebuie supuse unor operații preliminare , ca : granulare , uscare etc, înainte de a fi
comprimate.
O proprietate comună tuturor excipientilor este inerția lor; după cum s -a arătat,
trebuie să asigure o inerție față de:
-substanță medicament oasă
-material de condiționare
-organismul uman.
Inițial , substanțele auxiliare au fost alese pentru a ameliora prezentarea sau
pentru a facilita administrarea unei substanțe la bolnav. Mai târziu au aparut
excipienții care aveau roluri bine defi nite: coloranți, conservanți, antioxidani. Dar
evoluția cunoștințelor privind transformarea medicamentelor în organism a condus la
excipienți specifici( polimeri biocombatibili și biodegradabili, substanțe lipidice) și la
moduri tehnologice ingenioase de realizarea a unor sisteme terapeutice de eliberare
treptată a substanței medicamentoase și în cantitate dozată nevoilor organismului.[2]
Excipientii folosiți la prepararea comprimatelor, după scopul urmărit, pot fi:
-diluanți
-absorbanți
-aglutinanți

17
-dezagreganti
-umectanti
-lubrifianți
-coloranți

 Excipienți diluanți
Substanțele foarte active , ale căror doze uzuale sunt mici, se prelucrează sub
formă de comprimate prin diluare cu substanțe inerte, pentru a le da mărimea și
greutatea necesare. Diluarea se face de obicei cu substanțe care, în același timp,
ușurează și aglutinarea, resoectiv prelucrarea ulterioară în granule și în comprimate ,
eventual înlesnește și dezagregarea comprimatelor în tractul gastrointestinal.
Excip ientii diluați mai des întrebuințați sunt: lactoza, singură sau asociată cu
zaharoza sau amidon, amidonul de cartof sau orez, manița, levuloza, carbamida, în
unele cazuri special praful de cacao sau caolina.
Amestecul de lactoză și amidon, în prop orții de 20 -70% lactoza și 30 -80%
amidon, este des întrebuințat în industria de medicamente.

 Excipienți absorbanți
Când în formulă produsului de comprimat intră substanțe lichide, extracte
vegetale moi sau produse volatile, este nevoi e de substanțe ajutătoare absorbante. În
cadrul comprimării extractelor moi, acestea se dizolvă în cel mai mic volum posibil de
apă sau de alcool și se absorb într -un excipient potrivit ca: amidon , lactoză, dextrin.
Pentru amestecuri colorate se pot între buința în acest scop și pulberi vegetale , ca
pulberea de licviritie sau altele.
Uleiurile volatile sau alte uleiuri sunt absorbite pe oxid sau carbonat de
magneziu.

 Excipienți aglutinanți (lianți sau adezivi)
Sunt folosiți cu scopul de a transforma amestecul de substanțe solide
pulverizate în granule, care permit realizarea unor comprimate cu o rezistență
mecanică corespunzătoare.
În general, substanțele care în lipsa coeziunii suficiente nu se pot comprima
ca atare, cu ajutorul excipienților lianți se prelucrează în granulate , care vor avea
coeziunea necesară.
Principalele substanțe folosite în acest scop , în ordinea descrescândă a puterii
adezive, sunt următoarele: glucoză, gumă arabică, gel atona, zaharoză, coca de
amidon, apa și alcoolul. Mai recent se extinde utilizarea metilcelulozei,
carboxilmetilcelulozei, acidul alginic, alcoolul polivinilic sub formă de mucilagii.
La substanțele active ușoare , pulverente, este necesară î ntrebuințarea unui
liant mai puternic.
Din cauză că excipienții aglutinanți au în general , un factor negativ asupra
dezagregării, aceste substanțe trebuie folosite numai în cantitatea stric necesară. În
schimb, dacă agentul adeziv nu s -a într ebuințat în cantitate suficientă sau n -are
proprietăți liante destul de tari, granulele se vor sfărâma ușor și nici comprimatele nu
vor avea rezistența mecanică dorită.
Excipientii aglutinanți se întrebuințează în majoritatea cazurilor sub fo rmă de
soluții sau suspensii. Concentrațiile mai des folosite ale acestor soluții sunt
următoarele:

18
-Mucilage de gumă arabică 10% ( are proprietăți adezive bună, dar trebuie utilizat cu
precauție, deoarece poate da granule tari , care influențează nefavora bil dezintegrarea
comprimatelor);mucilagul trebuie în prealabil dezenzimat.
-Soluția de glucoză 25 -50% (este un bun aglutinant, însă are dezavantajul că granulele
preparate cu ajutorul acestei soluții se usucă greu; din această cauză , se intrbuinteaza
și o soluție hidralcoolica: glucoză 25%, alcool 50%, apă 25% , care accelerează
procesul de uscare. Se folosește mai ales la granularea substanțelor care se oxidează
ușor.
-Soluție de gelatin 5, 10,20% ( este des întrebuințată , deoarece cu această soluție se
poate lucra comod; are însă dezavantajul că , în timpul conservării , timpul de
dezagregare al comprimatului se mărește ).
-Coca de amidon 10% ( are puterea adezivă mai mică , însă este ieftină și calitatea
comprimatelor este bună).
-Mucilage de metilcelu loză2 -4% ( metilceluloză , precum și carboximetilceluloză 2%
, alginatul de sodium 1%, polivinilpirolidina 10 -25% și alcoolul polivinilic 10 -30% se
utilizează sub formă de mucilagii). Tot sub formă de mucilage se întrebuințează mai
rar dextrin , pectinele , tragacantha.
-Sirop de zaharoză 20 -67% ( are proprietăți aglutinante bune, însă granulatele se usucă
greu, de aceea este folosit mai rar).
-Alcool și apă ( se pot considera că excipienții aglutinanți la unele amestecuri de
pulberi, care umectate devin ma leabile și au o putere de coeziune suficientă)
-Polietilenglicoli solizi( PEG 4000, PEG 6000) dau rezultate bune în cazul granulariii
uscate.
 Excipienți dezagreganti
Comprimatele, datorită compresiunii puternice sau a acntitatii prea mari de
aglutinant întrebuințată la granulare, pot fi compacte, din care cauza dezagregarea lor
în tractul gastrointestinal se realizează foarte încet. Dacă comprimatele nu se
dezagregă într -un anumit timp, traversează tubul digestiv și sunt eliminate fără ca
subst anța medicamentoasă să -și fi putut exercita acțiunea. Pentru a înlesni
dezagregarea comprimatelor în lichidul gastro -intestinal, se întrebuințează excipienți
dezagreganti.
Ca substanță dezagregantă se întrebuințează cel mai frecvent amidonul. Di ntre
diferitele soiuri de amidon, amidonul de cartofi a dat rezultatele cele mai bune.
Amidonul de cartofi îmbibandu -se cu apă, poate să -și mărească volumul în proporție
de 100%, pe când amidonul de grâu sau orez își mărește volumul numai în proporție
de 10-50%. Dezagregarea însă nu este în funcție numai de mărirea volumului
grăunțelor de amidon, ci și de structura stratificată a acestora, care prin capilaritatea
lor măresc permeabilitatea comprimatelor.
Cantitatea amidonului are o însemnătate mare în privința timpului de
dezagregare. În general se recomandă o cantitate de 10 -15% pentru comprimatele care
se dezagregă mai greu.
Se mai întrebuințează ca dezagreganti: pulbere de gelatin, bentonită, alginate
de calciu, carrageen, pulbere de agar -agar. Amidonul și substanțele enumerate
acționează, în primul rând, prin mărirea volumului la îmbibare cu apă.
O altă grupa de excipienți dezagreganti o formează substanțele care în contact
cu sucul gastric degajă bioxid de carbon provo când astfel sfărâmarea comprimatului.

19
 Excipienți umectanți
Pe lângă excipienții dezagreganti, se mai întrebuințează și alte substanțe pentru
a înlesni dezintegrarea unor comprimate care conțin substanță activă puternic
hidrofobă. Aceste c omprimate, deși conțin o cantitate mică adecvată de excipienți
dezagreganti, din cauza hidrofobitației se desfac greu.
Comprimatele cu carbonat de guaiacol, fenacetină, fenotiazină prezintă acest
dezavantaj, care se poate înlătura incluzând în f ormulă mici cantități de agenți de
umectare netoxici, care sunt substanțe tensioactive solubile în apă. Se folosesc
îndeosebi laurilsulfatul de sodium, cetilsulfatul de sodium, polisorbați, esteri ai
polietilenglicolilor.

 Excipienți lubrifianți
Asigură o scurgere ușoară a amestecului granulat din pâlnia de alimentare a
mașinii de comprimat în matriță, împiedicând aderența pulberii de mașină și asigurând
evacuarea ușoară a comprimatului.
Excipienții lubrifianți au efect antagonist față de aglutinanți, fiindcă
micșorează puterea de adeziune a granulelor. În plus , acționează negative asupra
dezagregării.
Excipienții lubrifianți se pot grupa în două categorii:
-agenți de curgere, substanțe care îmbunătățesc curgerea sau alun ecarea materialului
de comprimat, deci asigură mobilitatea necesară granulatelor;
-agenți antiadezivi, care împiedică aderarea materialului de pereții mătriței și de
ponsoane, ușurând expulzarea comprimatului din matrița.
Ca agenți de curgere s e folosesc în primul rând pulberi fine inerte, care nu se
deformează la presare, iar ca agenți antiadezivi sunt întrebuințate de obicei substanțe
moi lipofile. Acțiunea acestor două feluri de excipienți lubrifianți nu se pot diferenția
net, însă, în majori tatea cazurilor.
Din prima grupă de substanțe fac parte: talcul, amidonul, siliciul, pulberea de
lapte degresant, acidul boric. Până în present , substanța cea mai frecvent folosită este
talcul, care are proprietăți lubrifiante excelente, însă are și unele inconveniente. Fiind
o pulbere insolubilă, foarte fină, aderă pe mucoase și se elimină foarte greu. Datorită
acestui fapt, ingerat în cantități mai mari sau în cantități mici, irită mucoasa gastric ă și
se pot produce granuloame. De asemenea g ranuloame mai pot provoca și alte
combinații de siliciu, ca și bentonita. Unii autori atrag atenția asupra faptului că talcul
poate să rețină prin absorbție unele medicamente.
În locul talcului s -a folosit stearatul de magneziu și de calciu ( 0. 5-1% ) , care
nu provoacă iritații gastrice. De asemenea s -a propus folosirea amidonului stearinat(
2-10%) pentru înlocuiurea talcului. În cazul în care comprimatul este destinat
preparării unei soluții clare , se întrebuințează substanțe solubile, ca: aci dul boric,
clorura de sodiu , etc.
Polietilenglocolii ca: PEG4000 și PEG 6000, pe lângă proprietățile lor
aglutinante, dau rezultate bune și ca lubrifianți. Aceste pulberi se adaugă în cantități
mici la granulatele uscate și amestecând cu precau ție, pentru a nu sfărâma granulatele,
se realizează o repartiție uniformă a lubrifiantului granulatelor.
Din cealaltă grupă a lubrifianților face parte stearina, stearatul de calciu,
stearatul de magneziu, stearatul de aluminiu, untul de cacao, ulei de parafină,
grăsimile semisintetice etc.

20
Majoritatea acestor substanțe se întrebuințează sub formă de soluții eterice sau
etero -alcoolice. Stearații se utilizează sub formă de pulberii fine. Se amestecă cu
pulberi înainte de granulare. Acești excipienți grași, pe lângă faptul că ușurează
operația de comprimare, dau comprimatelor o suprafață netedă, lucioasă, însă
micșorează solubilitatea lor și măresc timpul de dezagregare. Din această cauza,
trebuie folosiți în cantități mici. F.R. X a limitat cantitatea de acid stearic, stearat de
magneziu și stearat de calciu la maxim 1%.

 Excipienți colorați
Pentru a se evita confuziile la expediere, unele comprimate se colorează. În
special, comprimatele pentru uz extern care conțin substanț e toxice trebuie colorate.
Coloranții, de obicei, se adaugă dizolvați într -un solvent volatile la amestecul de
pulbere înainte de granulare.

 Excipienți aromatizanți și edulcoranți
Aromatizarea este indicată pentru comprimatele care trebuie să se desfacă
treptat în gură , sau la cele efervescente.
Substanțele aromatizante se adaugă în cantități minime, dizolvate în alcool sau
eter. Uneori se folosesc produse constituite din esențe absorbite stabil pe un support
pulverulent. Aceste p ulberi sunt avantajoase deoarece se înlătura adaosul de substanțe
uleiuoase care pot influența negativ asupra stabilității comprimatelor și asupra
timpului de dezagregare.
Îndulcitorii se folosesc, în special pentru comprimate de supt sau subli nguale
sau pentru comprimate per orale efervescente [2,10,11] .

21
2.1.3 TEHNOLOGIA DE FABRICARE

Comprimatele sunt produse solide, compacte și fiecare reprezintă o doză
mică, format din una sau mai multe substanțe active, care se obțin prin comprimarea
unor volume uniforme de particule.

2.1.3.1. Spații de producție

Fabricarea comprimatelor se realizează în spații destinate numai acestei forme
farmaceutice. Spațiile de producție trebuie să corespundă cerințrlor din ghidul de
Bună practică de produ cție. Acestea sunt adaptate pe faze de lucru:
-uscarea substanțelor active ;
-pulverizarea comprimatelor;
-amestecarea pulberilor;
-granularea;
-uscarea granulatului și amestecarea cu excipienți lubrifianți;
-comprimarea;
-controlul;
-ambalarea.
Comprimatele cu antibiotic și alte substanțe bioactive care necesită condiții
aseptice se vor fabrica în spații sterile, separate [2,10] .

2.1.3.2. Echipamente de producție

Compartimentele de producție sunt dotate cu echipamentul de producție
necesar operației farmaceutice respective:
-sisteme de manipulare și transport ;
– aparate de pulverizare, cernere, amestecare, instalații de uscare;
– aparate de granulare și de comprimare;
– dispozitive de ambalare etc.

 Mașina de comprimat
Componentele pri ncipale ale unei masini de comprimat sunt:
– matrița
– poansoanele
– pâlnia de umplere
Forma matriței determină forma comprimatului și distanța dintre poansoane,
la punctual de compresie maximă, determină grosimea comprimatului.

Poansonul inferior se mișca în susși în jos în matriță. Poansonul superior
coboară în matriță, pătrunde în aceasta și aplică o forță de comprimare, apoi se
retrageși permite ejecția comprimatului de către poansonul inferior care urcă.
Poansoanele și ma trițele sunt fabricate din diferite tipuri de oțel inoxidabil
care se aleg fie pentru a opune rezistență la rupere, fie la frecare.

22
Poansonul este format din trei părți:
– capul poansonului
– extremitatea activă a poansonului
– corpul poansonulu i
Matrița este piesa care face legătura între poansonul inferior și cel superior.
Principalele componente ale matriței sunt:
– înalțimea
– diametrul extern
– canalul situat pe circuitul extern al matriței, care este fixat cu o piuliță de
matriță
– diametrul intern, adică marginile interne ale matriței
– partea între fața externă și marginea internă a matriței, numita șanfren.

 Ciclul de compactare
Pentru comprimare se utilizează două tipuri principale de prese:
– presa cu excentric
– presa rotativă
Indiferent de tipul de presă utilizat , stadiile procesului de comprimare sunt:
– umplerea cu material;
– comprimarea materialului;
– evacuarea comprimatului.

 Tipuri de ma șini de comprimat
Pentru producerea comprimatelor s e folosesc mașini de construcție variată ,
care pot fi grupate în :
– mașini de copmprimat acționate mecanic:
 mașini cu excentric;
 mașini de comprimat rotative;
– mașini de comprimat cu acțiune hidraulică
– mași ni de comprimat instrumentate
– mașini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor

2.1.3.3. Fazele procesului tehnologic

Procesul de obținere a comprimatelor se realizează prin două metode:
a) Comprimare directă;
b) Comprimare indirectă: – prin granulare uscată
-prin granulare umedă

 Metoda de comprimare directă
Prin această metodă comprimatele se obțin prin presarea unui amestec solid,
format din substanțe medicamentoase și substanțe auxiliare.
Avantaje:
 Este un procedeu economic
 Se obțin comprimate de o calitate superioară
 Se pot utiliza o gamă larga de substanțe auxiliare moderne

23
 Optimizarea dezagregării comprimatelor
 Evită presiunile înalte
 Este o metodă de elecție pent ru fabricarea comprimatelor efervescente
Dezavantaje:
 Pulberile trebuie să prezinte curgere, adezivitate și densitate bună
 Particulele mari sunt dificil de amestecat
 Probleme de prăfuire

Factorii care influențează comprimarea directă sunt:
– proprietățile substanțelor medicamentoase
– proprietățile substanțelor auxiliare
– mașinile de comprimat

 Metoda de comprimare indirectă
Metodele tradiționale de comprimare indirectă includ granularea pe cale
uscată și granularea pe cale umedă. [2]

 Granularea
Granularea este o operație foarte însemnată din punct de vedere al calității
comprimatelor. Reprezintă procesul prin care pulberile fine se transformă în particule
mai mari, în scopul de a mări mobilitatea , aluneca rea particulelor și pentru a mări
puterea de coeziune a substanțelor de comprimat. Granulele se pot considera ca
sisteme disperse , în care faza dispersată este formată din agregate în formă de grăun te
cu dimensiuni de câțiv a mm. [10]
În proce sul de granulare se pot distinge două faze importante și anume:
-faza de agregare
-faza de dispersare.
Granulatele trebuie să îndeplinească o serie de condiții, adică să fie destul de
mobile și alunecoase ,. Să aibă mărimea egală și o formă sferică, să nu conțină o
cantitate însemnată de pulbere rezultată din sfărâmare. Dacă granulele conțin mai
multă substanță pulverizată ( peste 10 -20%) , atunci solubilitatea lor este mai mică ,
deci matrița nu se va umple uniform. Pulberile redu c puterea de coeziune a granulelor
și rezultă comprimate ușor sfaramabile , deci necorespunzătoare.
În masă care conține pulbere multă, este inclusă și o cantitate însemnată de
aer, care influențează dezavantajos rezistența mecanică a compri matelor.
Prezența unei cantități medii de pulbere este indispensabilă, pentru ca să
aibă rez istența mecanică corspunzătoare ; să nu fie umede , dar nici prea uscate.
Granulele umede aderă de mașina de comprimat, iar cele uscate au putere d e coeziune
scăzută.
În tehnologia preparării comprimatelor se folosesc două feluri de granulări:
-granulare uscată;
-granulare umedă
Clasificarea procedeelor de granulare se face în două mari categorii:
1) Procedee de gra nulare prin dispersare:
-granularea prin dispersare;
-granularea prin dispersare pe cale umedă;
2) Procedee de granulare prin asociere sau asamblare.

24

 Granularea uscată
Granularea pe cale uscată, numită și “precompresiune” sau “briche tare” ,
constă în comprimarea amestecului de substanțe active și excipienți lubrifianți în
comprimate cu volum mai mare și dure, cu ajutorul mașinilor de comprimat.
Brichetele au diamteru cuprin între 1.5 -3.0 cm și 3 -4 mm grosime și o greutate care
variază între 5 -20 g.
Prepararea brichetelor nu necesită de obicei adăugarea de excipienți , numai
în cazul în care adezivitatea particulelor pulberii este foarte scăzută. Se adaugă în
acest caz în liant solid ( lactoză, zahăr, polietilenglicol 4 000, 6000 15 -20 %), 10 -20%
excipient dezagregant și 1 -2.5% lubrifiant.
Pentru brichetare se pot folosi mașinile de comprimat obișnuite dar se
recomandă folosirea unor mașini cu excentric cu un singur poanson sau chiar preșe
hidraulice special cons truite. Unele mașini de comprimat au mecanisme de alimentare
special, care asigura umplerea uniformă a mătriței cu ajutorul unei sănii de umplere în
care se rotesc două agitatoare în formă de pieptene.
După obținerea brichetelor, se trece la m ăcinarea lor în granulatoare mecanice
cu ciocane sau de tip oscilant , prevăzute cu site. Mărimea granulatelor se allege în
funcție de natură materialului și de dimensiunile comprimatului final. Măcinarea se
face , de fapt, până la obținerea unei pulberi g roscioare.
Comprimatele obținute prin acest procedeu au un timp de dezagregare mai
scurt decât cele rezultate după o granulare umedă.
Granularea uscată se aplică la substanțele care se alterează în prezența
umidității sau în cazu ri speciale, cum ar fi prepararea comprimatelor efervescente.
Procedeul se aplică de asemeni substanțelor medicamentoase cu densitate scăzută , la
substanțele cu structura cristalină și la pulberile vegetale care au putere de coeziune
scăzută.
Legarea în comprimare pe cale uscată se face prin intermediul forțelor Van
der Waals, cât și prin realizarea coeziunii prin împletituri fibroase , în rețeaua cărora
se plasează substanță solidă . O remarcabilă rezistență mecanică și totodată o
dezagregar e adecvată sunt oferite de derivații celulozici ca lianți (metilceluloză,
carboximetilcel uloxa, hidroxipropilceluloza).[ 10]
Deși granularea uscată prezintă avantajul că scurtează manopera , înlăturând
prezenta umidității și a căldurii întâlnit e la granularea umedă, aplicarea este destul de
limitată.

 Granularea umedă
În acest procedeu, amestecul de pulberi este transformat într -o pastă de
consistentă potrivită, prin adaos de lichid. Masă umedă obținută este apoi trecută prin
sită pent ru a se obține granulate care sunt supuse uscării și uniformizării. Procedeul de
granulare umedă cuprinde 4 faze principale de lucru: umectarea pulberii,
transformarea masei umede în granulate , uscarea granulatelor umede și uniformizarea
granulatelor.

– Umectarea pulberii
Umectarea amestecului de substanțe medicamentoase se face cu ajutorul
soluțiilor excipientilor aglutinanți sau cu apă respective alcool, urmată de dispersarea
masei astfel obținute prin site sau cu ajutorul mașinilor de granulat. Ochiurile sitelor

25
sau ale plăcilor perforate întrebuințate la granulare trebuie să aibă diametrul între 0.8 –
1.5mm ( sită III -IV) . această metodă de granulare este în present cel mai des
întrebuințată.
Cantitatea excipientilor aglut inanți se stabilește empiric. Această cantitate are
o mare importantă din punctual de vedere al calității comprimatelor. Adăugând lichid
în cantități prea mici se obțin granulate neregulate , friabile, care dau comprimate cu
rezistență mecanică scăzută. Da că dimpotrivă, lichidul este în cantitate prea mare, se
obține o masă moale, vâscoasă , care înfundă sită, iar granulatele obținute sunt
inegale, neregulate, agglomerate și necesită un timp prelungit de uscare.
Este foarte important că lich idul cu ajutorul căruia se granulează să fie
adăugat treptat masei de comprimat sis a fie bine amestecat, pentru că umectarea
pulberilor să fie cât mai uniformă.
Pentru aglutinarea particulelor se pot adaugă fie un solvent, fie un lichid de
aglutinare. Dacă componentele au proprietăți adezive suficiente, se pot adaugă
amestecuri de apă și alcool sau de apă, alcool și eter, alcool etilic, alcool metilic,
alcool izopropilic. Se formează o soluție concentrată care are proprietăți adezive.
După eva porarea solventului, granulatele își păstrează formă. Dizolvantul se allege
astfel încât să nu aibă putere de dizolvare prea mare deoarece masă se umezește
repede și devine prea moale. Granularea cu ajutorul apei cere anumite precauții.
Umectarea particule lor cu apă trebuie să se facă numai la suprafață , evitându -se
pătrundere intimă a solventului când rezultă o masă prea umedă. De asemenea, după
uscare se poate formă o crustă la suprafață granulatelor, care se sfarmă ușor. Folosirea
unui lichid în care m aterialul de granulat este foarte puțin solubil nu se recomandă ,
deoarece este necesară o cantitate mare pentru umectare iar după uscare , granulatele
au o slabă adezivitate. În general se urmărește folosirea unui dizolvant în care
substanță de granulat s ă aibă o solubilitate medie.[1]
De cele mai multe ori, la granularea umedă se adaugă lichide de aglutinare
constituite din soluții de substanțe liante. Lianții mențin particulele de pulbere reunite
în granulate și după înlăturarea solventului. Solventul are rolul de a dispersa în
particule foarte fine substanță lianță la suprafață pulberii.
Aglutinanții pentru granularea umedă sunt următorii: diferiți solvent ( apă ,
alcool, acetone), zaharoză sub formă de sirop 50%, glucoză sub form ă de soluție
apoasă 25 -50% sau soluție hidroalcoolica , soluție 70% de sorbitol, mucilage sau gelul
de amidon 5 -15% , mucilagul de gumă Arabică 10 -30% , mucilagul de tragacanta 6%.
Un aglutinant eficace este soluția apoasă 5 -10-20% de gelatin, s au Soluția
hidroalcoolica de gelatină compusă după Farmacopeea Daneză IX: gelatină5 -10%,
apă 300g, acid clorhidric 2M, alcool etilic 635g. se preconizează și un mucilage
alcalin de gelatin cu compoziția : gelatin 5 -10%, apă 200g, hidroxid de sodium N 25g,
alcool izopropilic la 1000g.
În același scop se folosește mucilagul de metilceluloză 4%,
hidroxietilceluloza, mucilagul 6% de carboximetilceluloză sodică, gelul 1% de
alginate de sodium, soluție apoasă sau alcoolică 5% de polivinilpirolido na, soluție 5%
de alcool polivinil, aerosilul, bentonită sub formă de gel 2 -5%.
Uneori se utilizează soluții hidroalcoolice de aglutinanți, pentru a micșora
timpul de uscare al granulatelor, că de exemplu gelatin apă 27%,alcool 67% , acid
clorhi dric diluat 3% sau soluții alcoolice de polivinilpirolidona, etilceluloza, în cazul
substanțelor sensibile în mediu apos. Frecvent se asociază doi sau mai mulți

26
aglutinanți: astfel este obișnuită asocierea de mucilage de amidon cu mucilage de
gelatin.
Amestecarea substanțelor de comprimat cu agentul aglutinant se realizează
în mic , în mojare iar în industrie în malaxoare de diferite tipuri.

-Transformarea masei în granulate
Granularea propriu -zisă constă în trans formarea masei umede în granulate
cu ajutorul sitelor. Masă este forțată să traverseze ochiurile unei rețele de sită sau
orificiile unei plăci perforate când se obțin particule de forme de dimensiuni variate în
funcție de dimensiunea ochiurilor, de forță d e presare și de gradul de umectare.
Granulatele se pot obține prin:
-prin presare, când masă de granulat este supusă unei presiuni mecanice pentru a
putea traversa o suprafață perforate ( sită, placă, mașină de perforat);
-prin agitare se obțin granulate prin mișcarea deasupra unei site a masei umede sau
scuturând sită, când materialul trece datorită greutății proprii;
-prin tăiere , este procedeul de obținere a granulatelor prin trecerea masei printr -un
disc perforat;
În mic, operația se e xecută manual, presând masă cu podul palmei deasupra
unei site când rezultă granulate de formă cilindrică că niște bastonașe.
Curgerea granulatelor în pâlnie și umplerea uniformă a mătriței depinde în
bună măsură de procedeul de granulare apli cat. Din acest punct de vedere sunt mai
avantajoase granulatele obținute prin agitare, după care urmează în ordine cele prin
tăiere sic el prin presare.
Alegerea mărimii sitei poate depinde și de natură substanțelor active , de
proprietățile f izico -chimice ale acestora și chiar de tipul de mașină de comprimat.
Granulatoarele cu palete realizează granulate datorită unor palete rotative
care acționează obligând masă să traverseze orificiile practicate pe un cilindru
perforat. La alt e aparate , pastă este împinsă de un șurub, care o silește să treacă printr –
o placă perforate. Granularea poate fi obținută și în mori special, cu ciocane prevăzute
cu grătar.
Granulatorul oscilant sau rotativ funcționează datorită unor rulouri sau
palete care împing masă peste o placă perforate. Plăcile perforate sunt avantajoase față
de sitele obișnuite deoarece orificiile sunt mai distantate și granulatelenu mai adera
unele de altele. Grătarele sau plăcile perforate sunt confecționate din oțel inoxidabil
sau nichel pur și au deschideri conice sau orificii al căror diametru variază între 0.5 –
3mm. cu un granulator de mărime obișnuită se pot obține randamente de 70 -100kg pe
ora.

– Uscarea granulatelor
Pe măsură pr oducerii , granulatele se culeg pe tavi de lemn, metalice sau de
rețea metalică. Stratul de granulat trebuie să fie destul de subțire( de cca 1 cm) pentru
a evita o uscare prelungită. Timpul de uscare este mai scurt dacă granulatele sunt mai
mici și stratu l de material mai subțire.
Uscarea granulatelor are o importantă deosebită deoarece materialul umed
curge greu și umple neuniform matrița, da comprimate neuniforme și acre , se
alterează ușor. De asemenea prezența umidității poate contribui la u zajul mătriței și
poansoanelor. Alegerea temperaturii și procedeul de uscare trebuie să se facă tanand
seama de proprietățile fizice și de alterările posibile ale substanțelor active . Uscarea

27
nu trebuie să se facă rapid deoarece, în acest mod, granulatele pierd umiditatea de la
exterior și se formează o crustă care împiedică apoi îndepărtarea umidității de la
interior. Deși materialul apare uscat pot rezultă inconveniente în timpul comprimării ,
prin lipirea acestuia de poansoane și matrițe , sau rezultă c omprimate moi cu aspect
neuniform. Uscarea rapidă a unor granulate colorate poate duce la o coloratie
neuniformă a materialului datorită fenomenului de capilaritate.
Pentru o serie de substanțe care se descompun ușor la căldură , cum ar fi
amin ofenazonă, carbonatul de bismut , acidul acetilsalicilic este indicată o
temperatura de uscare mai scăzută.
Materialul final trebuie uscat până la urmă la o anumită limita. Îndepărtarea
completă a umidității duce la granulate sfărâmicioase . Această umiditate reziduală are
rolul de a reduce sarcinile electrostatice ale m,aterialului , ceea ce favorizează
procedeul de comprimare . În medie , o umiditate reziduală convenabilă este de cca 3 –
5%. când granulatul are tendința de a se usca ușor, s e poate adaugă la lichidul de
granulare 1 -3% glicerină sau sorbitol.

– Uniformizarea granulatelor
Granulatele nu pot fi folosite pentru comprimare după uscare deoarece
materialul nu este uniform, întâlnindu -se granulate aglomerate și particule mici de
pulberi. Excesul de pulbere determina un dozaj neuniform iar comprimatele rezultate
sunt nerezistente.
În general, cantitatea de pulbere din materialul supus comprimării nu
trebuie să depășească 20% , în această cantitate intrând și dezagrgantul și lubrifiantul ,
adăugați granulatului.
Eliminarea excesului de pulbere și obținerea granulatelor de mărime
uniformă se face trecând materialul prin site.
Formă și consistentă granulatelor au o importantă deosebită asupra
calităților comprimatelor. Granulatele de formă sferică duc la comprimate care
corespund mai bine în ceea ce privește duritatea , rezistență și dezagregarea.
Consistentă granulatelor trebuie să fie suficien t de mare pentru a rezista
fără să se sfărâme la amestecare, dar nu trebuie să fie prea mare deoarece în cazul
granulatelor dure mașina de comprimat este supusă la eforturi excesive.

– Procesul de comprimare
Comprimarea este un proces în care un anumit număr de particule solide sunt
supuse unor forțe opuse , dirijate de la interior spre exterior , în urmă cărora amestecul
își micșorează volumul și se transformă într -un tot compact.
Utilizarea forței este necesară în două faze, pentru presarea masei și formarea
comprimatului și apoi pentru evacuarea comprimatului din matriță [2,10,12] .

28

2.2. PARAMETRII TEHNOLOGICI CRITICI ȘI MODUL LOR DE
VERIFICARE

Parametrii tehnologici trebuie sa asigure calitatea com primatelor prin respectarea
Regulilor de Buna Practica de Fabricatie. Calitatea comprimatelor se exprima prin
biodisponibilitate, stabilitatea fizico – chimică și absența contaminării microbiene.
Pe tot parcursul procesului tehnologic de fabricație a produsului finit este
necesară urmărirea parametrilor tehnologici prin controlul materiilor prime, controlul
in cursul fabricării și controlul produsului finit.

 Controlul materiilor prime
Fiecare cantitate de materie primă este însoț ită de un bulletin de analiză care
atestă identitatea și puritatea sa. Proprietățile fizico -chimice urmărite în această etapă
sunt:
– forma cristalină
– mărimea particulelor
– curgerea
– compresibilitatea
– compactibilitatea
Pentru diluanți se verifică c uloarea, gustul, mirosul și puritatea chimică.
Pentru lianți se verifică vâscozitatea, mărimea particulelor, puritatea. La fel se
procedează și pentru celelalte componente ale produsului finit: aromatizanți,
edulcoranți, coloranți etc.

 Controlul în cursul fabricării
 Pentru comprimarea directă se verifică:
-pâlnia de alimentare
-uniformitatea masei
-duritatea comprimatelor
-dezagregarea comprimatelor
 Pentru comprimarea indirectă prin granulare se verifică :
-omogenitatea amestecului
-umiditatea rez iduală
-proprietățile de curgere
-masa comprimatelor
-rezistența mecanică
În această etapă fișa de control prevede urmărirea funcționării mașinii de
comprimat, reducerea numărului de comprimate necorespunzătoare, creșterea
randamentului și r educerea timpului afectat controlului produsului finit.

 Controlul produsului fint
Controlul produsului finit se realizează prin determinări fizico -chimice și prin
determinări farmacotehnice.

29
 Determinări fizico -chimice
 determinări macroscopice
-caractere vizuale( aspect, omogenitate, culoare)
-caractere olfactive( gust, miros)
-caractere tactile( suprafață netedă, lucioasă, fără asperitați)
 determinări ale dimensiunilor
-masă
-înălțime
-diametru
 determinarea pH -ului- se determină potențiometric, con form
FR. X

 Determinări farmacotehnice
 Uniformitatea masei
Această determinare se efectuează continuu, FR. X prevede ca proba să se
efectueze pe 20 comprimate care se cântăresc individual și li se calculează masa
medie și abaterea relati vă standard.
Față de masa medie calculată, masa individuală poatesă prezinte următoarele abateri
procentuale:
– pentru comprimatele cu masa de până la 80 mg. abaterea poate fi de
10%;
– pentru comprimatele cu masa de peste 80 mg. dar mai puțin de 250 mg.
abate rea poate fi de 7,5%;
– pntru comprimatele cu masa de 250 mg. sau peste, abaterea poate fi de
5%.
 Uniformitatea conținutului
Se determină omogenitatea seriei prin dozarea substanței active pe 10
comprimate individual, apoi se determină media aritmet ică și se calculează abaterea
relativă standard. Se admit limite cuprinse între 85 -115% din conținutul declarat pe
etichetă.
 Rezistența mecanică
-Rezistența la rupere – rezistența pe care o opune comprimatul unor forțe
externe, care acțio nează pe părțile laterale, diametral opuse, până la rupere.
Forța aplicată asupra comprimatului se numește rezistență de flexiune. David S. T. și
Augsburger L. L. Au constatat că rezistența la flexiune este aceeași, indiferent de
metoda de lucru dacă se fo losesc calcule adecvate.
-Friabilitatea( abraziunea) – comprimatele sunt supuse unor forțe de frecare
și li se determină rezistența la abraziune, exprimată ca pierdere procentuală în masă.
-Duritatea comprimatelor – rezistența la deformare efectuată prin testul
Brinnel
 Porozitatea
-Influențează semnificativ eficiența procesului de dezagregare și
dizolvare.
 Testul de dezagregare
Dezagregarea este definită ca transformarea comprimatelor î n particule fine
când sunt plasate într -un mediu apos. Aceste teste determină intervalul de timp
convenabil de dezagregare în tubul digestiv.
Dezagregarea are loc in etape:

30
– Dezagregarea macrogranulară
– Dezagregarea microgranulară
– Dezagrega rea microparticulară
Factorii care influențează dezagregarea sunt rezistența mecanică,
proprietațile substanței active și ale excipienților, dimensiunea și forma
comprimatului, mărimea, forma și structura granulelor și modul de comprima re.
 Testul de dizolvare
Testul de dizolvare studiaza cedarea substanței active dintr -o formă
farmaceutică solidă. La ora actuală este cel mai semnificativ test în privința
disponibilitații comprimatelor.
 Evaluarea bioadezivitații comprimatelor
Se refera la capacitatea comprimatelor de a adera la mucoasa gastrica și
este un parametru important pentru comprimatele cu eliberare midificată.
 Determinarea capacitații de absorbție a apei
Absorbția de apă, ca dezagreg ant al particulelor, a fost studiată în special
prin utilizarea de diferite metode granulometrice. [2,10,13 -15]

31

CAPITOLUL 3 . STUDIUL COMPARATIV AL
PRODUSELOR CU RUTOZIDĂ

3.1. PREZENTAREA PRODUSELOR LUATE ÎN STUDIU

3.1.1. TAROSIN

Tarosinul este un medicament care face parte din grupa de preparate
capilaroprotectoare, fiind o combinatie de bioflavonoide și acid ascorbic.

Compoziție – Rutin 20mg; Acid ascorbic 50mg

Producător – Zentiva, România

Compr. Ct. x 20.

Farmacocinetică
Absorbție redusă din tubul digestiv, favorizată de asocierea cu acid
ascorbic.

Farmacodinamie
Crește rezistența și scade permeabilitatea capilarelor.

Indicații
Fragilitate capilară, purpură, hemoragii retiniene, digestive, renale,
hemoptizii, varice, hemoroizi.

Administrare
Oral, pe nemâncate, 3 -6 prize/zi. Adulți, 100 -200mg/zi. Copii 3 -7 ani, 40 –
160mg/zi; 7 -15 ani, 60 -200mg/zi; sugari, 20 -40mg/zi.[ 5,7]

32

TAROSIN – supliment alimentar
Un comprimat de TAROSIN® conține:
Substanțe
vitaminice
Cantitățile de substante
nutritive/comprimat %DZR*/
comp rimat
Vitamina C (acid
ascorbic) 50 mg 83%
Vitamina P
(flavone, flavonoizi)
20 mg 20%
Excipienți: amidon de porumb, zahăr, acid stearic, povidonă K 30.
* DZR – Doza Zilnică Recomandată
TAROSIN crește rezistența vaselor de sânge si ajută la ref acerea țesutului
conjunctiv lezat. Este antioxidant, creste rezistenta la infectii si tonifica intregul
organism.
ADMINISTRARE
Se recomandă administrarea la adulti a 1 – 3 comprimate pe zi.
A nu se depăși doza zilnică recomandată.
Dozele pen tru copii se vor recomanda de medicul de familie sau de medicul cu
specialitatea pediatrie.
Suplimentele alimentare nu trebuie să înlocuiască un regim alimentar variat.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor mici.
A nu se va utiliza după data de expirare înscri să pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25°C, in ambalajul original.
PRODUCĂTOR
S.C. ZENTIVA S.A.
B-dul. Theodor Pallady nr. 50, Sector 3, 032266, București, România [9]

33

3.1.2. TROXEV ASINE

Troxevasine 300mg capsule, face parte din grupa farmacoterapeutica a
bioflavonoidelor și este un vasoprotector.

Compoziție – Troxerutin 300mg

Producător – Balkanpharma, Bulgaria

Cutie cu 5 blistere cu folie de PVC/Al a câte 10 capsule

Farmacocinetică
După administrare orală se absoarbe aproximativ 10 -15% din doza
administrată. Realizează concentrația plasmatică maximă la aproximativ 1 -9 ore de la
administrare. Concentrațiile plasmatice se mențin detectabile până la 120 de ore.

Farmacodinamie
Troxerutinul se acumulează selectiv la nivelul endoteliului vascular și
previne lezarea membrane bazale endoteliale determinate de reacțiile de oxidare.
Efectul antioxidant se manifesta prin participarea sa în procesele de oxidoreducere. La
nivel vascular acționează ca factor capilaroprotector prin creșterea rezistenței și
scăderea permeabilitații capilare.[ 4]

Indic ații
Ca tratament adjuvant în toate stadiile bolii varicoase, tromboflebită și
periflebita superficial, sindromul posttrombotic, tratamentul post – chirurgical venos,
hemoroizi, rinopatia și microangiopatia diabetic, edeme și hematoame p osttraumatice.

Doze și mod de administrare
Doza zilnică iniăială este de 600mg( 2 capsule). Tratamentul cu această
doză se continuă până la dispariția completă a simptomelor și edemelor. Doza de
întreținere zilnică este de 300 -600mg.[ 5]

[7]

34
3.1.3. WOBENZYM

Wobenzym este un preparat destinat uzului intern care asociază diferite enzime
litice cu rutozid. Face parte din grupa farmacoterapeutică de medicamente pentru
afecțiuni ale sistemului musculo -scheletică.
Compoziție – Un drajeu gastro -rezistent conține pancreatină 100 mg (echivalent
cu 300 U -FIP proteolitice, 4000 U -FIP amilolitice și 4500 U -FIP lipolitice), tripsină
24 mg (echivalent cu 360 U – FIP), chimotripsină 1 mg (echivalent cu 5 μkat),
bromelină 45 mg (echivalent cu 225 U -FIP), papaină 60 mg (echivalent cu 90 U -FIP),
amilază 10 mg (echivalent cu 50 U -FIP), lipază 10 mg (echivalent cu U -34 FIP),
rutozid trihidrat 50 mg și excipienți: nucleu – amidon de porumb, stearat de magneziu,
acid stear ic, lactoză monohidrat, apă purificată, dioxid de siliciu coloidal, talc; strat de
drajefiere – zaharoză, talc, carbonat de calciu, acid metacrilic (copolimer tip A), șelac,
dioxid de titan (E 171), white shade, Yellow orange S (E 110), Ponceau 4R (E 124),
polivinil pirolidonă, macrogol 6000, dibutil ftalat, ceară galbenă, ceară Carnauba.
Producător – MUCOS Pharma GmbH & Co., Germania
Cutie cu 2 blistere conținând câte 20 drajeuri gastro -rezistente.
Cutie cu 10 blistere conținând câte 20 drajeuri gastro -rezistente.
Cutie cu un flacon conținând 800 drajeuri gastro -rezistente.

Farmacocinetică
Conținutul drajeurilor gastro -rezistente este eliberat in intestinul s ubțire.
Proteinele enzimatice sunt absorbite în parte prin intervenția unor mecanisme celulare.
Concentrația plasmatică de tripsină și bromelină este dependentă de doză. Starea de
echilibru se realizează dupa patru zile de tratament. În sânge proteinele en zimatice se
leagă de proteinele transportoare. Sunt epurate prin captare de către fagocitele
mononucleare.
Farmacodinamie
S-au evidențiat efecte antiinflamatoare, antiedemetoase, antiagregant
plachetar ți imunomodulator; măre ște rezistența capilară.

Indicații
Wobenzym este indicat ca medicație adjuvantă în diferite afecțiuni cu
componentă inflamatorie: tromboflebită și sindrom posttrombotic, inflamații ale
tractului urogenital, boli reumatice; stări inflamatorii de natură traumatică sau
consecutive intervențiilor chirurgicale stomatologice și altor intervenții minore;
inflamații provocate de iradiere.

35
Doze și mod de administrare
Doza uzuală la adulți este de 2 -3 drajeuri de 3 ori pe zi, administrate cu
un pahar cu apă, ½ -1 oră înaintea meselor de dimineață, prânz și seară. Drajeurile se
înghit intacte. Doza maximă este de 10 drajeuri de 3 ori pe zi. Tratamentul se face
până la dispariția sim ptomelor. [5,7,8]

36
3.2. DETERMINĂRI FARMACOTEHNICE

3.2.1. UNIFORMITATEA MASEI

Uniformitatea masei este un parametru foarte important care caracterizează
comprimatele și se determină în cursul fabricării. Verifică operarea corespunz ătoare a
mașinii de comprimat și asigură o producție regulată și economică; se efectuează
continuu.
Conform F.R. X și Farmacopeea Eu ropeană (FE) uniformitatea masei
comprimatelor se determină astfel:
Se cântăresc 20 comprimate neacoperite sau film ate și se calculează masa
medie . Aceleași comprimate se cântăresc individual. Față de masa medie calculată ,
masa individuală poate să prezinte abaterile procentuale prevăzute în coloana A din
tabelul I; pentru cel mult două comprimate se admit abaterile procentuale prevăzute în
coloana B.

Tabelul 4
Masa medie a
comprimatului Abatere admisă
A B
până la 150 mg
150 mg până la 300 mg
300 mg și mai mult de 300
mg ±10%
±7,5%
±5% ±15%
±11.2%
±7.5%

Conform F.R. X și FE uniformitatea masei caps ulelor se efectueasă astfel:
Se efectuează luând în lucru 20 de capsule. Se cântărește o capsulă intactă,
se deschide, se îndepărtează conținutul și se cântărește învelișul capsulei. În cazul
capsulelor gelatinoase moi, după îndepărtarea c onținutului, învelișul se spală, în
prealabil, cu eter sau cu alt solvent potrivit, se usucă până când nu se mai percepe
mirosul de solvent, apoi se cântărește. Diferența dintre cele două cântăriri reprezintă
masa conținutului capsulei. Determinarea se rep etă pe încă 19 capsule și se calculează
masa medie a conținutului capsulei.
Fața de masa medie calculată, masa individuală a conținutului unei capsule
poate prezenta abaterile procentuale prevăzute în coloanele A din tabelul II; pentru ce l
mult două capsule se admit abaterile procentuale prevăzute in coloanele B.

37
Tabelul 5

Masa medie conținutului capsulei

Abatere admisă
Capsule
gelatinoase Capsule
amilacee

A
B
A
B
până la 300 mg
300 mg și mai mult de 300 mg
±10%
±7,5% ±20%
±15% ±15%
±12% ±30%
±24%

[13-15]

Uniformitatea masei pentru Tarosin Comprimate, Troxevasine capsule și
Wobenzyme drejeuri
Tabelul 6
Determinarea Tarosin Troxevasin Wobenzym
Masa totală pentru
20 comprimate M = 3,9800 g M = 8,6061 g M = 14,2458 g
Masa medie
calculată M med.=0,1990 g M med.=0.4303 g M med.=0,7122 g
Masele individuale M1 = 0,2007g
M2 = 0,1957g
M3 = 0,1985g
M4 = 0,1970g
M5 = 0,2002g
M6 = 0,1992g
M7 = 0,2012g
M8 = 0,2000g
M9 = 0,1 999g
M10= 0,2008g
M11= 0,2011g
M12= 0,1958g
M13= 0,1969g
M14= 0,2003g
M15= 0,2006g
M16= 0,1959g
M17= 0,1988g
M18= 0,1978g
M19= 0,2001g
M20= 0,1995g M1 = 0,4309g
M2 = 0,4293g
M3 = 0,4274g
M4 = 0,4312g
M5 = 0,4277g
M6 = 0,4346g
M7 = 0,4344g
M8 = 0,4302g
M9 = 0,4286g
M10= 0,4250g
M11= 0,4293g
M12= 0,4331g
M13= 0,4292g
M14= 0,4291g
M15= 0,4318g
M16= 0,4327g
M17= 0,4279g
M18= 0,4333g
M19= 0,4 298g
M20= 0,4306g M1 = 0,7075g
M2 = 0,7205g
M3 = 0,7022g
M4 = 0,7250g
M5 = 0,7331g
M6 = 0,6937g
M7 = 0,6898g
M8 = 0,7189g
M9 = 0,7213g
M10= 0,7124g
M11= 0,7053g
M12= 0,7208g
M13= 0,7301g
M14= 0,6999g
M15= 0,7190g
M16= 0,7243g
M17= 0,7233g
M18= 0,6989g
M19= 0,7001g
M20= 0,6997g
Limita inferioară L inf = 1,65% L inf = 1,23% L inf = 2,59%
Limita superioară L sup= 0,9% L sup= 0,95% L sup = 2,51%

Concluzii : Pentru determinările efectuate nu au fost consemnate valori
ale masei individuale în a fara domeniului admis de F.R. X și FE.

38
3.2.2. DISOLUȚIE

Timpul de dizolvare stabilește cantitatea de substanță activă dizolvată dintr –
o formă far maceutică solidă cu administrare orală, într -un anumit timp, în mediul de
dizolvare prevăzut. Este, la ora actuală, testul cel mai semnificativ în privința
biodisponibilității comprimatelor.
Principiul determinării este: comprimatul se plaseaz ă într -un recipient în
lichidul de diz olvare. Cu un sistem de agitare , are loc o agitare lentă în jurul
comprimatului, dar suficientă pentru a asigura omogenitatea mediulu i, în vederea
prelevării probelor. [2,13-15]

Disolutia pentru Tarosin comprimate, Troxeva sine capsule și Wobenzyme
drajeuri
Tabelul 7
Produs Condiții de lucru Rezultate
Tarosin T0=370 C; Timp= 30 min. -după 10min a început
disoluția
-după încă 5min s -a
dizolvat in totalitate
-s-a realizat o disoluție
completă în 30min.
Troxevasine T0=370 C; Timp= 30 min. -după aproximativ
4min începe disoluția
capsulelor
-după alte 3min s -a
dizolvat aproape în
totalitate
-s-a realizat o disoluție
completă în cele
30min.
Wobenzym T0=370 C; Timp= 30 min. -disoluția s -a efectuat ,
dar drajeul de
Wobenz ym s -a dizolvat
numai la suprafața,
nucleul rămânând
intact
– drajeul nu s -a
dizolvat în cele 30min.

Concluzii : Pentru produsele Tarosin comprimate și Troxevasine capsule
dizolutia s -a produs in conditiile de lucru date; pentru produsul Woben zym drajeuri
disoluția nu s -a produs in condițiile de lucru date, acesta fiind un drajeu
gastrorezistent.

39
3.2.3. DEZAGREGARE

Această metodă se utilizează pentru a determina capacitatea comprimatelor
și a capsulelor de a se dezagrega în me diul lichid, în timpul prevăzut și în condiții bine
definite. Dezagregarea este considerată completă atunci când:
a) nu mai este nici un reziduu pe sita metalic ă, sau
b) dacă mai rămâne un reziduu, acesta este constituit numai dintr -o masă moale, care
nu conține un nucleu palpabil și neimpregnat, sau când
c) pe sita metalică nu mai rămân decât fragmente din învelișul comprimatelor
acoperite sau fragmente din învelișul capsulelor, care pot eventual să adere pe fața
inferioară a discului, în cazul în care se utilizează discul.
Mod de lucru
În fiecare din cele 6 tuburi se introduce un comprimat sau o capsulă, apoi
un disc, dacă este prevăzut astfel; se așează dispozitivul în vasul cilindric conținând
mediul lichid indica t. Se lasă aparatul să funcționeze timpul prevăzut. După acest timp
se scoate dispozitivul și se examinează starea comprimatelor sau a capsulelor.
Determinarea este corespunzătoare dacă toate probele sunt dezagregate
complet. [13,14 ]

Dezagregarea pentru Tarosi n comprimate, Troxevasine capsule și Wobenzym
drajeuri
Tabelul 8
Produs Cantitate
luată în lucru Rezultate
Tarosin 6 comprimate – dezagregarea s -a produs după 3 min.
Troxevasine 6 capsule – dezagregarea s -a produs după 9 min.
Wobenzyme 6 drajeuri – dezagregarea nu s -a produs decât dupa 31
min. și parțial
Masele celor 6 drajeuri înainte de
dezagregare ;
M1=0,7122g
M2=0,7124g
M3=0.7200g
M4=0.7211g
M5=0.7191g
M6=0.7195g
Mmed. i=0.7173g
Masele reziduale după dezagregare:
M1f=0,4759g
M2f=0,4879g
M3f=0.4799g
M4f=0.4853g
M5f=0.4850g
M6f=0.4830g
Mmed. f=0.4828g
Masa reziduală = 67,30%

Concluzii : Pentru produsele Tarosin comprimate și Troxevasine capsule
dezagregarea a avut loc în timp ce pentru produsul Wobenzyme drajeuri dezagregarea
nu s-a produs, masa reziduală fiind de 67,30% (drajeuri gastrorezistente) .

40
3.2.4. FRIABILITATE

Această metodă se utilizează pentru a determina, ăn condiții definite,
friabilitatea comprimatelor neacoperite, adica fenomenul prin care suprafața
compri matelor se deteriorează sau prezintă semne de abraziune sau de rupere, sub
acțiunea șocurilor mecanice sau a frecării.
Mod de lucru
În cazul comprimatelor cu masă mai mică sau egală cu 0,65 g, se iau în lucru
20 comp rimate ; în cazul comprimatelor cu masa individuală mai mare decât 0.65 g, se
iau în lucru 10 comprimate. Se așează comprimatele pe o sită nr. 1000 și se
îndepărtează eventual pulbere cu un jet de aer comprimat sau cu o perie moale. Se
cântăresc comprimatele , se introduce în tambur și se efectuează 100 de rotații. Se scot
comprimatele din tambur și se îndepărtează eventual pulbere la fel ca mai sus. Dacă
nici un comprimat nu este crăpat, fisurat sau spart, se cântăresc comprimatele cu
precizie de 1 mg.
Ca regulă general ă, determinarea se efectuează o singură dată. Totuși, dacă
rezultatele sunt ambigue sau dacă masa pierdută este mai mare decât 1% se repetă
determinarea încă de 2 ori și se calculează media celor 3 rezultate. Pierderea maximă
de ma să, considerată acceptabilă pentru majoritatea produselor, este de 1% din masa
compr imatelor supuse determinării. [ 13,14 ]

Friabilitatea pentru Tarosin comprimate și Wobenzym drajeuri
Tabelul 9
Produs M1 M2 P
Tarosin 1,9900g 1,9855g = 0,22%
Wobenzym 7,1229g 7,0584g = 0,90%

Concluzii: Pentru Tarosin comprimate și Wobenzym drajeuri testul de
friabilitate relevă faptul că pierderea în masă este mai mică de 1%.

41
3.2.5. REZISTENȚA LA RUPERE

Această metodă se utilizează pentru a determina, în condiții bine definite,
rezistența comprimatelor la rupere, măsurată prin forța necesară pentru a provoca
ruperea comprimatelor prin strivire.
Mod de lucru
Se așează comprimatul între brațele aparatu lui ținând cont, dacă este cazul,
de forma, de șanțul median și de gravarea acestuia; pentru fiecare determinare se
orientează comprimatul în același fel față de direcția de aplicare a forței. Se efectuează
măsurarea pe 10 comprimate, având grijă să se înd epărteze orice fragment de
comprimat înainte de fiecare determinare.
Exprimarea rezultatelor
Rezultatele se exprimă indicând valoarea medie, valorile minime și maxime
ale forțelor măsurate, toate exprimate în newtoni. [13,14 ]

Rezistența la rupere pentru Tarosin comprimate și Wobenzym drajeuri
Tabelul 10
Produs Rezultate
Valoare minima Valoare maximă Valoare
medie
Tarosin 28 N 38 N 33,1 N
Wobenzym 34 N 45 N 40,1 N

Concluzii: Coeficientul de variație p entru rezistența la rupere demonstrează
desfășurarea procesului tehnologic în parametrii declarați.

42

CONCLUZII

Comprimatele reprezintă forma farmaceutică orală cea mai frecvent utilizată în
terapeutică, dar care a re și cele mai multe probleme de biodisponibilitate.
Fiecare formulare de comprimate necesită un studiu amănunțit privind alegerea
excipienților pentru a se putea obține produse care să corespundă standardelor în
vigoare.
Pentru o biodi sponibilitate crescută comprimatele, ca și formă farmaceutică
trebuie să respecte fișa tehnică și sa treacă testele specifice pe care le -am tratat in
lucrarea de față. Nu pot fi considerate conforme acele produse finite care depasesc
limitele admise descri se în farmacopeei și fisele tehnice ale fiecărui produs in parte ș i
ca urmare nu pot fi folosite în terapeutică.
La determinarea uniformității masei efectuate pentru produsele Tarosin
comprimate, Troxevasine capsule și Wobenzyme drajeuri nu au fost consemnate
valori ale masei individuale în a fara domeniului admis de F.R. X sau FE.
Pentru produsele Tarosin compr imate și Troxevasine capsule di soluția s-a
produs în condi țiile de lucru date; pentru produsul Wobenzym dr ajeuri disoluția nu s -a
produs în condițiile de lucru date, acesta fiind un drajeu gastrorezistent.
Pentru produsele Tarosin comprimate și Troxevasine capsule dezagregarea a
avut loc în timp ce pentru produsul Wobenzyme drajeuri dezagregarea nu s -a produs,
masa reziduală fiind de 67,30% (drajeuri gastrorezistente).
Pentru Tarosin comprimate și Wobenzym drajeuri testul de friabilitate relevă
faptul că pierderea în masă este mai mică de 1%.
Coeficientul de variație pentru rezistența la rupere dem onstrează desfășurarea
procesului tehnologic în parametrii declarați.
Pentru produsele luate în lucru, TAROSIN comprimate, TROXEV ASINE
capsule și WOBENZYM drajeuri determinările farmacotehnice validează procesul
tehnologic.

43

BIBLIOGRAFIE

1. Niculina Mitrea, Denisa Margină, Andreea Arsene, Daniel a Grădinaru, Călin
M. Burta , Biochimie : Vitaminele în procesele metabolice, Editura Didactică și
Pedagogică, București, 2008 .
2. Popov ici Iuliana , Lupuleasa Dumitru , Tehnologie farmaceutică , Vol. I-II-III,
Editura Polirom, Iași, 1997 , 2008 , 2009.
3. www.biomedres.inf o/rutin -a-bioflavonoid -antioxidantattenuates -agerelated –
memory -deficits -in-mice -642.html
4. Cristea Aurelia Nicole ta, Farmacologie generală, Ed. Didactică și Pedagogică,
București, 1998 (reedit. 1999) .
5. Memomed 2017, Editura Universitară, București, 2017 .
6. Dobrescu Dumitr u, Gerontofarmacologie, Editura Mondan, București, 1995 .
7. www.anm.ro
8. www.gateffosse.com
9. www.zentiva.ro
10. Barbăroșie E. , Diug M. , Ciobanu N. , Tehnologia medicamentelor Industriale ,
Editura Știința , Chișinău, 19 93.
11. A. Wade, P. J. Welle r, Handbook of Pharmaceutical Excipients; The
Pharmaceutical Press, London, p. 71 -74, 1994 .
12. Remington’ s Pharmaceutical Sciences 18th Edition; cap.“Coating of
Pharmaceutical Dosage Forms”, cap. “Sustained Release Drug Delivery
Systems”, p. 1666 -1667, 1676 -1685 , 1990 .
13. European Pharmacopeia; European Directorate for the Quality of Medicines
(EDQM), Council of Europe, The 9th edition, S trasbourg, Cedex 1, France,
2017.
14. Farmacopeea Româna, Ediția a X -a, Supliment 2001, Editura Medicală,
București, 2002 .
15. Farmacopeea Română, Ediția a X -a, Editura Medicală, București, 1993