Phd Mihaela Cirstea Ps 2 [630840]

59 II. PARTEA SPECIALĂ

15. OBIECTIVELE STUDIULUI

În leucemia acută mieloblastică cariotipul reprezintă cel mai important factor de
predicție pentru rata remisiunii, riscul de recădere și supraviețuirea globală (OS).
Dezvoltarea rapidă a geneticii moleculare a dus la încorporarea markerilor moleculari
în modelele predictive pentru LAM pentru selectarea unei terapii adaptate riscului.
Obiectivele studiului actual au fost identificarea de anomalii moleculare (mutații de
gene, prezența de gene de fuziune) în cazurile de leucemie acută mieloblastică și s -a urmărit
stabilirea rolului lor în :
a) diagnosticul corect al subtipului de leucemie acută mieloblastică.
b) în stratificarea pacienț ilor pentru riscul de recădere și alegerea terapiei de
consolidare postinducție în combinare cu datele citogenetice.
c) în urmărirea răspunsului la tratament prin detectarea bolii minime reziduale
(BMR).

60
16. MATERIAL și METODE

Materialul de studiu îl reprezintă 151 pacienți diagnosticați și tratați cu leucemie acută
mieloblastică (LAM) în Centrul de Hematologie ș i Transpl ant Medular Institutul Clinic
Fundeni în perioada 2012 -2016 .
Pacienții au fost urmăriți personal în timpul stagiului de pregătire a tezei de doctorat.
Cele 151 cazuri de leucemie acută mieloblastică sunt reprezentate de 109 cazuri de leucemie
acută mieloblastică de novo (LAM “de novo”), 39 cazuri de leucemie acută mieloblastică post
sindrom mielodisplazic (LAM post SMD) și 3 cazuri de leucemie acută mieloblastică post
terapie citotoxică (LAM -t).
Diagnosticul de leucemie acută mieloblastică a fost s tabilit conform criteriilor Franco –
Americano -Britanic (FAB) și a criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) (2008,
2017).
Pentru a evalua importanța analizei citogenetice și a markerilor moleculari pentru
stabilirea diagnosticului, a alegerii ter apiei și a monitorizării postterapie s -au împărțit cele 151
cazuri în două loturi : un lot de 135 pacien ți cu leucemie acută mieloblastică excluzând cazurile
de leucemie acută promielocitară (cazurile de LAM nonLAP) și al doilea lot format din 16
pacienți c u leucemie acută promielocitară.
Leucemia acută promielocitară (M3) este caracterizată citogenetic prin translocația
t(15;17) (q24.1;q21.1). Translocația genei PML de pe cromozomul 15 la gena RARA de pe
cromozomul 17 (t:15;17) (q24.1;q21.1) duce la apariț ia genei de fuziune PML -RARA și a
proteinei de fuziune PML -RARA care poate fi monitorizată cantitativ prin PCR. PML -RARA
este criteriul molecular de diagnostic în LAP. Analiza moleculară documentează diagnosticul
și confirmă remisiunea moleculară.
Studiul citogenetic și de biologie moleculară și -a dovedit importanța practică pentru
diagnosticul LAP, pentru stabilirea remisiunii complete (RC) după tratament, pentru urmărirea
bolii minime reziduale.

61
Fișa de diagnostic și urmărire a pacientului cu leucemie acută mieloblastică a
inclus:
– Date demografice ( vârsta, sex)
– Tipul de boală: leucemie acută mieloblastică de novo (LAM “de novo”) , leucemie
acută mieloblastică post sindrom mielodisplazic (LAM post SMD), leucemie acută
mieloblast ică post terapie leucemogenă (LAM -t)
– Date priviind statusul de performanță (ECOG)
– Caracteristici clinice (hipertrofie gingivală, adenopatii, hepatosplenomegalie, leziuni
cutanate)
– Clasificarea FAB
– Clasificarea WHO
– Numărul de leucocite; % Blaș tii din sâ ngele periferic (%)
– Numărul de trombocite
– Valoarea hemoglobinei
– Teste de coagulare (Fibrinogen, AP, APTT, INR, D -dimeri, AT III)
– Examenul morfologic al măduvei osoase: aprecierea celularității, procentul de blaști
din măduva osoasa, evidențierea modificări lor de mielodisplazie
– Puncție biopsie măduva osoasă trebuie efectuată în cazul unei puncții aspiratorii albă/
puncții aspiratorii fără grunji
– Citochimie: mieloperoxidaza (MPO), EST, ANAE
– Imunofenotiparea
– Examenul citogenetic
– Teste de biologie moleculară
– Date biochimice: LDH, creatinina
– Date privind tratamentul în leucemia acuta mieloblastică: tratamentul de inducție (tipul
curei de inducție, numărul de cure de inducție), tratamentul de consolidare (tipul curei
de consolidare, doza de citarabină utilizată, numărul de cure de consolidare)
allo-TCSH
– Răspunsul la tratament cu aprecierea remisiunii complete, durata remisiunii complete
postchimioterapie, și calcularea supraviețuirii globale (OS), disease free survival
(DFS), event free survival (EFS).

62
Metode de laborator
Hemograma a fost efectuată pe analizorul SYSMEX XT 2000i/XE 2100. Examenul
citomorfologic a fost re alizat pe frotiuri colorate după metoda May -Grumwald -Giemsa
(MGG). Frotiurile s -au efectuat din sâ nge venos (recol tat pe anticoagulant) sau din sânge
capilar (fără anticoag ulant) pentru evaluarea mai bună a morfologie i celulare. S -a apreciat la
toți pacienții procentul de blaști din sângele periferic și s -a evaluat prezența modifică rilor
displazice.
Examenul măduvei osoase: s-a efectuat la toți pacienții obținându -se frotiuri din
grunji striviți colorate May Grunwald Giemsa (MGG) fiind apreciate celularitatea medulară,
procentul de blaști din măduva osoasă și prezența modificărilor mielodisplazice.
Studiul măduvei osoase s -a efectuat la diagnos tic și în cursul tratamentului (ziua 14
și/sau 21) după inducția I și ulterior după inducția II, și consolidare sau în urmărire.
Testele citochimice ajută la identificarea liniei mieloide implicate prin utilizarea
colora țiilor pentru mieloperoxidaza (MPO) , Negru Sudan B (Sudan black B=SPP) sau esteraze
nespecifice (nonspecific esterase= NSE). Detectarea MPO (dacă este prezentă ≥ 3 % din blaști)
indică diferențiere mieloidă, dar absența sa nu exclude linia mieloidă fiindcă MPO este
negativă în LAM cu o minimă diferențiere, leucemia acută monoblastică și leucemia acută
megacarioblastică. Negru Sudan B are aceeași valoare ca MPO dar este mai puțin specific.
Esterazele nespecifice (NSE) au activitate difuză citoplasmatică în monoblaști (pozitivi >80%)
și monocite ( >20%). În eritroleucemia acută, colorația PAS (periodic acid -Schiff) arată
material globulos PAS pozitiv în citoplasma eritroblaști lor.
Puncția biopsie de măduva osoasă (PBMO) s -a realizat la 86 de pacienții din lotul
studiat, evaluându -se celularitatea medulară, prezența modificarilor de mielodisplazie, teste de
imunohistochimie (IHC) pentru CD4. Efectuarea biopsiei osoase nu este o bligatorie conform
noilor recomandării European Leukemia Net 2017 (ELN).

63
Imunofenotiparea
Antigenele de suprafață specifice (cluster of differentiation – CD) de pe celulele
leucemice din probele de sânge periferic sau măduvă osoasă, recoltate pe anticoagulant
(EDTA) au fost detectate cu ajutorul anticorpilor monoclonali specifici fluorocromati prin
citometrie în flux. Aparatul utilizat este Navios (Beckman Culter) care are 3 lasere și 10
culori; iar imaginile au fost analizate cu Kaluza Software.
Pentru diagnosticul leucemiei acute mieloide, inițial, a fost utilizat un panel de
orientare cu următorii markeri: CD45, CD34, MPO (intra citoplasmatic), CD3 (de suprafață ș i
intracitoplasmatic), CD19, CD79a (intracitoplasmatic), CD7.

Într-o etapă ulterio ară, s -a utilizat un panel secundar cu anticorpi specifici în LAM:
Tabel 2.1: Panel ul utilizat pentru diagnosticul LAM în cadrul Institutului Clinic Fundeni
CD16 CD13 CD34 CD117 CD11b CD10 HLA -DR CD45
CD35 CD64 CD34 CD117 CD300e CD14 HLA -DR CD45
CD36 CD105 CD34 CD117 CD33 CD71 HLA -DR CD45
nuTdT CD56 CD34 CD117 CD7 CD19 HLA -DR CD45
CD15 NG.2 CD34 CD117 CD22 CD38 HLA -DR CD45
CD42a
CD61 CD203c CD34 CD117 CD123 CD4 HLA -DR CD45
CD41 CD25 CD34 CD117 CD42b CD9 HLA -DR CD45

Astfel încât, pentru urmărirea pattern -ului de diferențiere a liniei mieloide am analizat:
– markerii de linia mieloidă: antiMPO, CD13, CD33, CD45, CD117, HLADR, CD11b,
CD16, CD15, NG2 si CD56 ;
– markerii de linie monocitară: CD11b, CD14, CD64, CD300e, CD13, CD33, CD117,
HLA DR, CD35 , NG2 si CD56;
– markeri de linie eritroidă: CD36, CD71, CD105;
– markeri de linie megacariocitară: CD41; CD42a, CD61;
– marker de bazofil: CD11b, CD33, CD13, CD203c, CD123.
S-a considerat a fi expresie pozitivă dacă în probă a fost identificată o populație mai mare de
20% cu fenotip anormal, comparativ cu populația celulară cu expresie fenotipică normală.

64
Examenul citogenetic
Cromozomii pentru analiza citogenetică s -au examinat după preparare în culturi de 24
h pe medii uzuale. S -a efectuat analiza citogenetică standard și bandare G. Bandarea G este
produsă prin colorare cu soluție Giemsa, după tratarea preparatelor cromozomial e cu factori
care alterează structura proteinelor fibrei de cromatină. Bandarea G permite identificarea și
împerecherea corectă a cromozomilor complementului diploid și de asemenea, evidențierea
unor restructurări de tipul delețiilor, inversiuniilor, dupli cațiilor sau translocațiilor. Pe lotul
nostru s -a efectuat bandarea prin digestie enzimatică cu tripsină. Anomaliile cromozomiale au
fost denumite în conformitate cu ISCN (International System for Human Cytogenetic
Nomenclature). În cadrul lotului nostru examenul citogenetic a fost efectuat la 102 pacienți
diagnosticați cu leucemie acută mieloblastică de către Dna Dr Cerasela Jardan în cadrul
departamentului de Citogenetica al Institutului Clinic Fundeni. Pacien ții au fost clasificați ca
având rezultate ano rmale, normale sau failed cytogenetic result. Rezultatele au fost privite ca
normale după analiza a 20 sau mai multe metafaze normale. Analiza a mai puțin de 20
metaf aze normale a fost privită ca „failure”. Cariotipul a descris anomalii structurale și
nume rice, anomalii cromozom iale clonale care au fost rapor tate în acord cu Sistemul
International de Nomenclatura pentru Citogenetica Umană. Examenul citogenetic a fost
concludent la 88 pacienți și la 22 pacienți rezultatul nu a putut fi valorificat.
Testul FISH a fost necesar în cazurile diagnosticate cu LAM care au prezentat un
număr insuficient sau lipsa metafazelor sau calitatea slabă a cromozomilor prin tehnica
standard de bandare. Testul FISH a permis detectarea anomaliilor cromozomiale structurale
incluzând translocații le echilibrate și neechilibrate , inversiuni, am plificări sau deleții ale
genelor sau regiunilor genomice. Testul FISH a fost o opțiune pentru a detecta urm ătoarele
gene de fuziune RUNX1 -RUNX1T1, PML -RARA, CBFB -MYH11, EV11 și MLL și deleți i
(del 5q, del 7q).
Teste de biologie moleculară : au fost realizate în cadrul departamentului de biologie
moleculară al Institutului Clinic Fundeni la 133 de pacienți. Cele mai frecvente anomalii
moleculare descrise în leucemia acută mieloblastică fiind: PML -RARa; FLT3 -ITD; AML1 –
ETO; CBFB -MYH11; NPM1; MLL -AF9.

65
Pacienții din lotul nostru de LAM au fost încadrați în grupe de risc pe baza anomaliilor
citogenetice și moleculare utilizând ghidul NCCN versiunea 2. 2016. Vezi tabelul 2.2.
Tabel 2.2 : Grupa de risc în LAM bazată pe anomaliile citogenetice și moleculare validate
conform ghidului NCCN versiunea 2.2016

Alte investigații de laborator

Investigațiile clinice au cuprins examene obiective. Alte investigații de laborator au
cuprins : ALT,AST, LDH, bilirubină totală, bilirubină directă, bilirubină indirectă, glicemie,
uree, creatinină, acid uric, ionogramă, teste de coagulare, screening pentru CID. De asemenea
au fost efectute examene bacteriologice (exudat faringian, nazal, urocultură , coprocultură,
hemocultură) și teste serologice în special HSV , CMV, hepatită și HIV . Examenele imagistice
au inclus radiografia toracică, ecografia cardiacă cu fracția de ejecție. Tomografia
computerizată și rezonanța magnetică nucleară au fost efectuate în cazurile selecționate. De la
diagnostic s -a cercetat tipul HLA -A, -B, -DR la pacient și familie pentru căutare donator de
celule stem hematopoietice.

Risc status Anomalii citogenetice Anomalii moleculare
Risc
favorabil Core binding factor : inv(16), t(16;16),
t(8;21), t(15;17) Citogenetic normal
Mutația NPM1 fără FLT3 -ITD
Mutația CEBPA bialelic
Risc
intermediar Cariotip normal
+8
t(9;11)
Risc
nefavorabil Cariotip complex ( 3 anomalii
cromozomiale)
Cariotip monosomal
-5,5q-, -7, 7q –
11q23
inv(3), t(3;3)
t(6;9)
t(9;22) Citogenetic normal
Mutația FLT3 -ITD
Mutația TP53

66
Imagini obținute din Laboratorul de Citomorfologie Institutul Clinic Fundeni, Dna Dr
Didona Vasilache, provenite de la cazurile incluse în studiu.

A B

C D

E F G
Fig.2.1.1:Frotiu de sânge periferic, colorație May-Grumwald -Giemsa , Ob. 100x : A – LAM1;
B – LAM2; C – Leucemie acută promielocitară (LAP); D – LAM4; E – LAM5; F – mielobla st;
G – eritoblast cu punctații bazofile
Frotiuri de aspirat medular. Imagini obținute din Laboratorul de Citomorfologie
Institutul Clinic Fundeni, Dna Dr Didona Vasilache, provenite de la cazurile incluse în studiu.

67

A B

C D

E F
Fig 2.1.2: Frotiuri de aspirat medular, colorație May-Grumwald -Giemsa , Ob. 100x : A – LAM
fără maturație; B – Leucemie acută promielocitară (LAP); C – LAM6; D – eritroblaști,
mieloblaști; E,F – blaști

68
Imagini ob ținute din laboratorul de citogenetică Institutul Clinic Fundeni Dna Dr
Cerasela Jardan , provenite de la cazurile incluse în studiu.

Fig 2.1.3 A: Examen citogenetic: 45,X, -X, t(8;21) (q21;q22).

Fig 2.1.3 B: Examen citogenetic: 46,XX, inv(16) (p13;q22).

69

Fig 2.1.3 C: Examen citogenetic: 47,XY,+8.

Fig 2.1.3 D: Examen citogenetic: 46,XY,del(3) (p14),del8(q21.3),del5(p11), -17,+mar.

70

Fig 2.1.3 E: Examen citogenetic: 46,XX,del1(q31), del(5)(q21).

Fig 2.1.3 E: Examen citogenetic: 46,XX,t(15;17) (q24;q21).

71
Tratamentul LAM
106 (78,51%) pacienți cu vârsta sub 65 ani, fără comorbidități și cu status de
performanță bun au primit terapie de inducție intensivă urmată de tratament postremisiune la
cei care au obținut RC. 61 (57,54%) pacienți cu vârsta sub 65 ani au primit terapie
postinducție, de consolidare (HIDAC/IDAC). Pacienții cu boală rezistentă au primit terapie de
salvare. Schemele utilizate de la terapia de inducție, consolidare și regimurile de salva re sunt
trecute în tabelele 2.1 (2,3,4).
Tabel 2.1.2: Protocol de terapi e de inducție intensivă “3+7” și al terapiei postinducție (de
consolidare)

Doza de citarabin ă
100-200 mg/m2, Z 1–7

2g/m2/12h, Z1 -3 Doza de antraciclină:
IDA 12 mg/m2, Z 1 –3
DNR 45 mg/m2, Z 1–3
DNR 60 mg/m2, Z 1–3
DNR 90 mg/m2, Z 1–3
Idarubicin 12mg/m2, Z 1-3
Terapia de consolidare HIDAC (cu doze mari de citarabină):
 2000 -3000 mg/m2 pev peste 3 ore la12h, Ziua1,3,5
IDAC (cu doze intermediare de citarabină)

 1000 -1500 mg / m2 pev peste 3 ore la 12h, Ziua 1, 3,5

Pacienții peste 65 ani, cu status de performanță bun și fără comorbidități au primit
terapie de inducție “3+7”. Pacienții cu vârsta peste 65 ani (unfit) cu status de performanță >2,
cu comorbidități au primit terapie non -intensiv ă: doze mici de citarabin ă sc, agenți
hipometilanți, h ydroxyuree și terapie de susținere (masă eritrocitară, masă trombocitară,
antibioterapie cu spectru larg, antifungice).

72
Tabel 2 .1.3: Terapia pacienților cu LAM eligibili pentru chimioterapie non -intensivă
Azacitidină 75 mg / m2, sc, Z1 -7, la 4 săptămâni, până la progresia bolii

Decitabină 20 mg / m2, iv, Z1 -5, la 4 săptămâni, până la progresia bolii

Doze mici de citarabină Doze mici de citarabină (20 mg la12 ore, sc, Z1 -10,
la 4 săptămâni până la progresia bolii);

Nu este recomandată la pacienții încadrați în grupa de risc nefavorabil

Terapie suportivă Transfuzii MT, ME (cu excepția hiperleucocitozei),
crioprecipitat, plasmă proaspătă congelata în CID.
Hidratarea, Alopurinol.
Tratamentul proceselor infecțioase
Profilaxia infecțiilor: aciclovir (dacă este HSV pozitiv), agenți
antifungici (fluconazol sau voriconazol), agenți antibacterieni
(pentru a acoperi organismele gram -negative și gram -pozitive).
În cazul hiperleucocitozei: hidroxiuree și leucafereza.
Tabel 2.1.4: Regimuri de salvare la pacienții cu LAM cu boală refracatară sau cu recădere de
boală, care sunt candidați pentru chimioterapie intensivă
MEC Mitoxa ntronă 8 mg /m2, Z1-5; Etoposid 100 mg /m2, Z1-5;
Citarabină 1000 mg /m2, Z1-5

FLAG -IDA
Fludarabină 30 mg/ m2 IV, Z 2-6; Citarabină 1500 -2000 mg
/ m2 pev peste 3 o re, la 4 ore d upă perfuzarea cu fludarabină,
Z2-6; Idarubicina 10 mg /m2 iv, Z 2-4; G-CSF sc, Z 1-5; sau
poate fi G -CSF suplimentar administrat începând cu 7 zile
după termi narea chimioterapiei până la valoare a leucocitelor
> 500 /µ L
DAV

Daunorubicină 45 -60 mg /m2, iv, Z1 -2; Citarabi nă 100 mg /m2x 2, iv,
Z1-5;
Etoposid 100 mg /m2, iv, Z1 -5
ADE Daunorubicin ă 50 mg/ m2, iv, Z1,3,5; Citarabi nă 100 mg /m2x 2, iv, Z1 –
7;
Etoposid 100 mg /m2, iv, Z1 -5
CLAG -M Cladribina 5mg/m2 Z1-6, Alexan 2 g/m2 Z2-6, Mitoxantrone 10mg/m2
Z2-4
G-CSF sc Z1 -6
Clofarabina+Idarubicina Idarubicin 12mg/m2 Z1-3, Clofarabina 20 mg/m2 Z1-5

73
Definirea răspunsului la tratament
Am utilizat următoarele criterii pentru răspunsul și eșecul la terapie. Remisiunea
completă (RC) a fost definit ă ca prezența a mai puțin de 5% blaști în măduva osoasă , refacerea
numărului de neutrofile mai mare decât 1000/ μL, număr ului de trombocite mai mare de
100.000 /μL, independență transfuzională și absența determinărilor extramedulare . Am
introdus în lucrare și aprecierea răspunsului ca partial, remisiune citogenetică și moleculară
(vezi tabelul 2.1.5) (Dohner H, 2010) .
Tabel 2.1.5: Criteriile de răspuns în LAM :
Remisiunea completă (RC)
blaștii din măduva osoasă < 5%; absența corpilor Auer; absența
determinărilor
extramedulare; numărul absolut de neutrofile > 1.0 x 109/L (1.000 /μL);
numărul de trombocite > 100 x 109/L (100.000/μL) ; independența
transfuzională.
RC cu recuperare incompletă (CRi)
toate criteriile CR, cu excepția neutropeniei reziduale ( < 1,0 x 109 /L
[1.000/µL] ) sau a trombocitopeniei (<100 x 109 / L [100.000 /µL]).
Starea morfologică fără leucemie
blaștii din măduva osoasă < 5% ; absența corpilor Auer; absența
determinărilor extramedulare; nu este necesară recuperarea hematologică.
Remisiunea parțială (RP)

este relevantă numai în cadrul trialurilor clinice de fază 1 și 2; toate
criteriile hematologice ale RC; scăderea procentului de blaști din
măduva osoasă de la 5% până la 25%; și scăderea procentului pre –
tratament de blaști din măduva osoasă cu cel puțin 50%.
RC citogenetică (RCc)

reversia la un cariotip normal la momentul RC morfologice (sau CRi) în
cazurile cu cariotip anormal la momentul diagnosticului; se evaluează 20
de metafaze din măduva osoasă
RC moleculară (RCm) nu există o definiție standard
Eșecul tratamentului
Boala rezistentă (BR)

eșecul de a obține CR sau CRi (în practica generala, în studiile de faza
2/3) sau eșecul de a obține RC, RCi sau RP (în studiile de faza 1); sunt
incluși numai pacienții care au supraviețuit >7 zile după terminarea
tratamentului inițial, cu persistența celulelor leucemice în sângele
periferic și / sau măduva osoasă
Moartea în aplazie
moartea care survine după 7 zile de la terminarea tratamentului inițial în
timpul citopeniei; măduva osoasă obținută în decurs de 7 zile de la deces
evidențiază aplazie sau hipoplazie medul ară , fără a evidenția persistența
leucemiei
Recăderea
blaști în măduva osoasă > 5%; sau reapariția blaștilor în sângele
periferic; sau apariția determinărilor extramedulare

74
Pentru aprecierea rezultatelor am folosit estimarea supraviețuirii globale (overall
survival=OS), supraviețuirea fără recădere (relapse free survival=RFS) și supraviețuirea fără
evenimente (event free survival=EFS) după criteriile Cheson și col . (Cheson BD, 2003) și
Dohner și colab (Dohner H, 2010) .
Tabel 2.1.6: Estimarea rezultatelor în LAM

17. Analiza parametrilor ș i metodele statistice

În lucrarea prezentă au fost analizați urmă torii facto rii de prognostic: factorii ce țin de
pacient (vâ rsta, statusul ECOG, comorbodități) și o serie de factori ce țin de boală (numă rul de
leucocite; statusul bolii: de novo, post SMD, leucemii acute m ieloide post terapie
leucemogenă; anomaliile citogenetice ș i moleculare, valoarea LDH -ului). Prelucrarea datelor
a fost realizată cu programul Micr osoft Office 2010 – EXCEL 2010 și analiza datelor s -a făcut
folosind statistica – SPSS 20 .0.
Pentru statistica descriptiv ă s-au utilizat diverși indicatori statistici: frecvența, media,
mediana, deviația standard, etc. Acești indicatori au fost calculați folosind SPSS și EXCEL. În
reprezentarea grafică a acestor s -a folosit, de asemenea, EXCEL ș i SPSS.
Pentru analiza cantitativă si calitativă a datelor s -a folosit SPSS pentru diversele teste
statistice: testul Fisher, testul Chi patrat, testul t (Student), analiza variantei (ANOVA) , teste
neparametrice .
Analiza supravieț uirii globale și a supraviețuirii fără boală a fost făcută cu testul
Kapla n-Meyer și modelul Cox folosind SPSS. Supraviețuirea globală (OS) este definită pentru toții pacienții din studiul clinic; fiind măsurată de la data
intrării în studiu până la data decesului de orice cauză. Pacienții la c are nu se
știe că au decedat la ultima monitorizare sunt ce nzurați la ultima dată la care
au fost cunoscuți ca fiind în viață.
Supraviețuirea fără recădere
(RFS) este definită numai pentru pacienții care obțin CR sau CRi; fiind măsurată de
la data obținerii unei remisiunii până la dat a recăderii sau morții de orice
cauză; pacienții la care la ultima monitorizare nu știe că au rec ăzut sau au
decedat sunt cenzurați la data ultimei examinării.
Supraviețuirea fără evenimente
(EFS) este definită pentru toți pacienții dintr -un studiu clin ic; fiind măsurată de la
data intrării în studiu clinic până la data eșec ului tratamentului de inducție,
sau recăderii din CR sau CRi, +/ -moarții de orice cauză; pacienții care nu au
oricare din aceste evenimente sunt cenzurați la data ultimei examinării.

75
18. REZULTATELE STUDIULU I

Studiul de față cuprinde 151 pacienț ii diagnosticați și tratați cu leucemie acută
mieloblastică î n cadrul Institutul Clinic F undeni, Centrul de Hematologie ș i Transpl ant
Medular în perioada ianuarie 2012 – iunie 2016: 135 pacienți cu LAM și 16 pacienți cu LAP .
Cazurile selectate au fost investigate citogenetic și în biologie moleculară.

Fig 2.2.1 : Distribuția pe ani a 151 cazuri LAM
diagnosticate în Institutul Clinic Fundeni între 2012 -2016

76

Fig 2.2.2 : Lotul de studiu: 151 cazuri LAM include 135 cazuri (89,4%) de LAM non –
LAP și 16 cazuri de LAP (10,6%).

Date demografice

Din punct de vedere al vâ rstei de 65 ani, lotul de LAM -nonLAP a fost împărțit în două
grupe de vârsta: 108 pacienți au avut vâ rsta sub 65 ani; 27 pacienții au avut vârsta mai mare
sau egală cu 65 ani. Vârsta mediană a lotului LAM – nonLAP a fost 52,7 ani (limite:17 -89 ani).
Vârsta mediană în lotul cu LAP a fost 41,5 ani (limite 31 -64 ani).

Tabel 2.2.1: Distribu ția cazurilor de LAM în funcție de vârsta (≤65 ani și > 65 ani)

Varsta LAP LAM -nonLAP Total
Frecventa Procent Frecventa Procent Frecventa Procent
≤ 65 ani 16 100% 108 80% 124 82,12 %
> 65 ani 0 0% 27 20% 27 17,88 %
Total 16 100% 135 100% 151 100%

77

Fig 2.2.3. Reparti ția cazurilor de LAM non -LAP și LAP după vârstă. Toți pacienții cu
LAP au avut vârsta <65 ani în comparație cu grupul LAM non -LAP în care 80% (108
pacienți) sunt sub 65 ani și 20% (27 pacienți) > 65 ani.

Lotul studiat de 135 pacienti cu LAM cuprinde 72 (53,33 %) femei ș i 63 (46,67%)
bărba ți comparativ cu 10 (62,50%) femei ș i 6 (37,50%) bărbați în lotul studiat cu LAP.

Fig 2.2.4. Repartiția în funcție de sex a celor 151 cazuri de LAM.

78
Tabel 2.2.2: Reparti ția în funcție de sex cazurilor de LAM -nonLAP și LAP.

STATUS DE PERFORMANȚĂ (SP) ECOG:
În lotul studiat de 135 cazuri LAM -nonLAP statusul ECOG a fost ≤ 2 la 115 cazuri
(85,82%) și > 2 la 19 cazuri (14,1%).

Tabel 2.2.3: Reparti ția în funcție de statusul ECOG a cazurilor de LAM -nonLAP.

ECOG status Frequency Percent Valid
Percent Cumulative
Percent
Valid <2 115 85.2 85.8 85.8
>2 19 14.1 14.2 100.0
Total 134 99.3 100.0
Missing System 1 .7
Total 135 100.0

Sex LAM LAP Total
Frecventa Procent Frecventa Procent Frecventa Procent
Femei 72 53,3% 10 62,5% 82 54,30 %
Bărbați 63 46,7% 6 37,5% 69 45,70 %
Total 135 100,00% 16 100,00% 151 100,00%

79
COMORBIDIT ĂȚI
În lotul studiat de 133 cazuri LAM -nonLAP: 61 cazuri ( 45,86%) nu au avut
comorbodități, 53 pacienți (39,85%) au avut o comorbiditate, 13 pacienți (9,77%) au avut 2
comorbidități și 6 pacienți (4,5%) au avut 3 comorbidități. 24 pacien ți (18,04%) au avut
comorbidități cardio -vasculare, 9 pacienți (6,76%) comorbidități hepatice, 6 pacienți (4,51)
comorbidități pulmonare, 4 pacienți (3%) comorbidități gastrice, 3 pacienți (2,25%)
comorbidități renale și 3 pacienți (2,25%) au avu t neoplazii în antecedente, 2 pacienți (1,5%)
comorbidități neurologice.
Tabel 2.2.4: Reparti ția în funcție de comorbidități a cazurilor de LAM -nonLAP.
Comorbiditati_Nr Frequency Percent Valid
Percent Cumulative
Percent
Valid 0 61 45.2 45.9 45.9
1 53 39.3 39.8 85.7
2 13 9.6 9.8 95.5
3 6 4.4 4.5 100.0
Total 133 98.5 100.0
Missing System 2 1.5
Total 135 100.0

19. TIPUL DE LAM : LAM de novo, LAM post SMD, LAM -t
În lotul studiat de 135 cazuri LAM -nonLAP: 93 cazuri (68,89%) reprezint ă LAM de
novo, 39 cazuri (28,89%) LAM postSMD, 3 cazuri(2,22%) LAM post terapie leucemogenă.

Fig 2.2.5: Repartiția cazurilor LAM non -LAP după tip ul de boală (de novo, post SMD,
LAM -t).

80
TIPUL DE LAM : LAM de novo, LAM post SMD, LAM -t
Tabel 2.2.5: Reparti ția a 151 cazuri de LAM după tipul de boală (de novo, postSMD,
postterapie).
LAM în funcție de statusul bolii
statusul bolii Total
LAM de novo LAM postSMD LAM
postterapie
LAM LAP 16 0 0 16
100.0% 0.0% 0.0% 100.0%
LAM 93 39 3 135
68.9% 28.9% 2.2% 100.0%
Total 109 39 3 151
72.2% 25.8% 2.0% 100.0%

Din 151 de cazuri, 16 (10,59%) au fost cazuri de LAP de novo. În cele 135 de cazuri de
LAM -nonLAP 93(68,9%) au fost LAM de novo, 39 (28,9%) LAM post SMD și 3 (2,2%)
cazuri LAM -t.
Cele 3 cazuri de LAM -t au fost diagnosticate la două femei care au fost tratate pentru
cancer de sân cu polichimioterapie și iradiere și la un pacient (60 ani) ce a prezentat în
antecedente IMA în urmă cu 3 ani și cancer pulmonar pentru care a primit chimi oterapie și
radioterapie.

Tabel 2.2.6: Reparti ția a 135 cazuri de LAM -nonLAP după tipul de boală
(de novo, postSMD, postterapie).

LAM -nonLAP în funcție de statusul bolii
Frequency Percent Valid
Percent Cumulative Percent
Valid LAM de novo 93 68.9 68.9 68.9
LAM postSMD 39 28.9 28.9 97.8
LAM postterapie 3 2.2 2.2 100.0
Total 135 100.0 100.0

81
LAM de novo încadrare în clasificarea FAB
Clasificarea FAB
Frequency Percent Valid
Percent Cumulative
Percent
Valid LAM0 14 10.1 10.1 10.1
LAM1 32 23.2 23.2 33.3
LAM2 12 8.7 8.7 42.0
LAM3 16 11.6 11.6 53.6
LAM4 36 26.1 26.1 79.7
LAM5 21 15.2 15.2 94.9
LAM6 5 3.6 3.6 98.6
LAM7 2 1.4 1.4 100.0
Total 138 100.0 100.0

Fig 2.2.6. Repartiția cazurilor de LAM după clasificarea FAB.

82
Principalele caracteristici hematologice și biologice în lotul LAM -nonLAP :
Valoarea median ă a leucocitelor 43,172/ µl, cu limite între 470/ µl și 554.000/ µl. Din
punct de vedere al leucocitelor , lotul de 134 pacienți cu LAM -nonLAP a cuprins 79 (58,95%)
pacienți cu o valoare a leucocitelor < 20.000/µl, 19 (14,17%) pacien ți cu o valoare a
leucocitelor între 20.000 µl -50.000/ µl, 19 (14,17%) pacienți cu o valoare a leucocitelor între
50.000 µl -100.000/ µl și 17 (12,68%) pacienți cu o valoare a leucocitelor > 100.000/µl.
Valoarea median ă a Hb a fost 8,3 g/ dl cu limite între 3,3 g/dl și 14.3 g/dl. Din punct de
vedere al hemoglobinei , lotul de 134 pacienți cu LAM -nonLAP a cuprins 53 (39,55%)
pacienți cu o valoare a Hb ≤ 8 g/dl, 50 (37,31%) pacien ți cu o valo are a Hb între 8g/ dl -10 g/ dl
și 31 (23,13%) pacienți cu o valoare a Hb> 10.g/dl.
Valoarea median ă a trombocitelor a fost 80.000/ µl cu limite între 4,000/µl și 627.000/
µl.Din punct de vedere al trombocitelor , lotul de 134 pacienți cu LAM -nonLAP a cuprin s 32
(23,88%) pacienți cu o valoare a trombocitelor ≤20.000/µl, 39 (29,10%) pacien ți cu o valoare
a trombocitelor între 20.000 µl -50.000/ µl, 30 (22,38%) pacien ți cu o valoare a trombocitelor
între 50.000 µl -1000.000/ µl și 33 (24,62%) pacienți cu o val oare a trombocitelor > 100.000/
µl.
Valoarea median ă a procentului de blaști din măduva osoasă a fost 56 % cu limite între
20% și 98%. În ceea ce privește procentul de blaști din măduva osoasă 24 (22,85%) pacienți
au avut un procent de blaști ≤40%, 12 (11,42%) pacien ți au avut un procent de blaști 40 -50 %
și 69 (65,71%) pacienți au avut un procent de blaști 50 -98 %.
Valoarea mediană a LDH a fost 559 U/l cu limite între 121 U/l -3178 U/l. De as emenea
analizând valoarea LDH , 100 (74.07%) pacienți au avut o valoare a LDH -ul <700 U/l și 35
(25.93%) pacienți au avut o valoare a LDH -ul <700 U/l.
Privind valoarea creatininei , 119 (88,15%) pacienți au avut o valoare a creatininei ≤1,3
mg/dl și 16 (11,85%) pacienți au avut o valoare a creatininei >1,3 mg/dl. Va loarea mediană a
creatininei a fost 1,10 mg/dl cu limite între 0,45 -10,4 mg/dl.

83
Tabel 2.2.7: Principalele caracteristici ale lotului de 135 pacienți LAM -nonLAP
Vârsta Număr Procent
≤ 65 ani
>65 ani
108
27 80
20
Sex
Femei
Bărbați

72
63
53,3
46,7
Status ECOG
≤2
>2

115
19
85,2
14,1
Statusul bolii
LAM de novo
LAM postSMD
LAM postterapie

93
39
3
68,89
28,89
2,22
Clasificarea FAB
LAM0
LAM1
LAM2
LAM3
LAM4
LAM5
LAM6
LAM7
14
32
12
16
36
21
5
2
10,1
23,2
8,7
11,6
26,1
15,2
3,6
1,4
Cariotipul
Favorabil
Intermediar
Nefavorabil

15
68
5
17,04
77,27
5,68

FLT3 -ITD
Pozitiv
Negativ

16
100
11,9
74,1

84
Tabel 2.2.8: Parametrii hematologici și de laborator ale lotului de
135 pacienți LAM -nonLAP

Leucocite
≤20.000/µl 94
>20.000/µl 56
Media
Limite

Nr
79
55
43,171
470-554.950/ µl %
58,95
41,05
Hb
Hb<8 g/dl
Hb >8 g/dl
Media
Limite
50
84
8,6
3,3-14,3
37,31
62,69
Trombocite
<20.000/ µL
20.000 -50.000/ µL
50.000 -100.000/ µL
>100.000/ µL

32
39
30
33
23,88
29,10
22,39
24,63
Blaști sânge periferic
Media
Limite 119
45,99%
21% -98% 88,14
Blaști MO
Media
Limite 116
56,21%
20% -98% 85,92
LDH
≤700
> 700
100
35
74,07
25,93
Creatinina
Crea ≤1,3 mg/dl
Crea >1,3 mg/dl
119
16
88,15
11,85

85
Tabel 2.2.8: Caracteristicile biologice ale lotului studiat de 135 pacien ți LAM -nonLAP în
funcție de grupa de risc apreciată pe baza anomaliilor citogenetice și moleculare.

Grupa de risc WBC % Blasti
periferici Hb Trombocite %Blasti
MO LDH crea
Favorabil
Media
N
Std. deviation

Mediana
Minima
Maxima

29.970
13
25.551

21.510
2.20
72.87
57
12
26.244

63
23
93
7.5
13
2.08
4

7.2
4.3
11
38.000
13
42.298

33.000
7.000
172.000
54
12
25.504

55
14
90
691
13
393.566

535
236
135

0.9
13
.235

0.86
0.59
1.55

Intermediar
Media
N
Std. deviation

Mediana
Minima
Maxima

43.930
100
85.730

7.5700
0.47
554.950

42
87
32.234

37
0
98

8.8
100
2.02
9

8.7
3.3
14.3

84.000
100
100.688

53.000
4.000
627.000

53
87
26.506

52
0
98

534
101
534.059

354
136
3178

1.14
101
1.1231
0

0.89
0.51
10.4
Nefavorabil
Media
N
Std. deviation

Mediana
Minima
Maxima

47.73
21
50.089

24.3000
0.49
153.000
53
20
33.328

64
0
98
8.6
21
2.15
7

8.6
3.5
11.9
83.000
21
86.393

49.000
11.000
398.000
68
17
19.722

70
20
95
594
21
654.044

327
121
3030
1.02
21
.899

0.81
0.45
4.87

p 0.795
0.165 0.10
1 0.245 0.091 0.588 0.703

În lotul studiat s -au analizat datele hematologice și biologice ale pacienților cu LAM –
nonLAP în funcție de grupa de risc apreciată pe baza anomaliilor citogenetice și moleculare .
Nu au existat diferențe semnificativ statistic în funcție de grupa de risc priv iind numărul de
leucocite, procentul de blaști din sângele periferic, valoarea hemoglobinei, numărul de
trombocite, procentul de blaști din măduva osoasă, valoarea LDH și a creatininei.

86
DATE CITOGENETICE

Tabel 2.2.9 : Anomaliile citogenetice diagnosticate pe 88 cazuri de LAM.
Date furnizate din laboratorul de Citogenetic ă al Clinicii de Hematologie ICF
– Dna Dr Cerasela Jardan.

Case Processing Summary
Cases
Valid Missing Total
N Percent N Percent N Percent
Anomalii citogenetice *
Cariotip 88 58.3% 63 41.7% 151 100.0%

Anomalii citogenetice
Frequency Percent Valid Percent Cumulative
Percent
cariotip normal 53 35.1 35.3 35.3
inv(16) 2 1.3 1.3 36.7
t(8;21) 6 4.0 4.0 40.7
t(15;17) 7 4.6 4.7 45.3
del5q 2 1.3 1.3 46.7
trisomie8 5 3.3 3.3 50.0
cariotip complex 3 2.0 2.0 52.0
neconcludent 22 14.6 14.7 66.7
trisomie 9 3 2.0 2.0 68.7
missing data 40 26.5 26.7 95.3
inv(9) 1 .7 .7 96.0
trisomie10 1 .7 .7 96.7
del12 1 .7 .7 97.3
hiperdiploidii 2 1.3 1.3 98.7
cr17 izocrom 1 .7 .7 99.3
del11 1 .7 .7 100.0
Total 150 99.3 100.0
Missing System 1 .7
Total 151 100.0

87
Din 151 cazuri de LAM s -a obținut un cariotip concludent în 88 (58,3%) cazuri. La 22
(14,6%) cazuri cariotipul nu a fost concludent. Cariotipul normal s -a evidențiat la 53 (35,1%)
cazuri. S -au evidențiat următoarele anomalii: t(15;17) în 7 (4,6%) cazuri, t(8 ;21) în 6 (4%)
cazuri ; inv 16 în 2 (1,3%), trisomie 8 în 5 (3,3%) cazuri, tri somie 9 în 3 (2% cazuri), trisomie
10 în 1 (0,7%) caz, deleție 5q în 2 (1,3%) cazuri, cariotip complex 3 (2%) cazuri, inversie 9
într-un caz (0,7%), deleție 12 – un caz (0,7%), deleție 12 – un caz (0,7%), cromozom 7
izocrom într -un caz (0,7%), hiperdiploid ii în 2 cazuri (1,3%).

Tabel 2.2.10: Repartiția pe grupe citogenetice de risc a 88 cazuri de LAM -nonLAP.
Anomalii citogenetice * Cariotip Crosstabulation

Cariotip Total
favorabil intermediar high
Anomalii citogenetice cariotip normal 0 53 0 53
inv(16) 2 0 0 2
t(8;21) 6 0 0 6
t(15;17) 7 0 0 7
del5q 0 0 2 2
trisomie8 0 5 0 5
cariotip complex 0 0 3 3
trisomie 9 0 3 0 3
inv(9) 0 1 0 1
trisomie10 0 1 0 1
del12 0 1 0 1
hiperdiploidii 0 2 0 2
cr17 izocrom 0 1 0 1
del11 0 1 0 1
Total 15 68 5 88

88
Din 135 pacienți cu LAM – nonLAP 19 pacienți nu au fost evaluați . Din 116 pacienți cu
LAM -nonLAP testați 30 au avut teste pozitive : 8 pacien ți AML -ETO, 4 CBFB – MYH11,
1 NPM1 fără FLT3 -ITD, 1 MLL -AF4. 16 din 16 pacienți cu LAP au avut teste în biologie
moleculară pozitive pentru PML -RARA. 86 pacienți nu au avut anomalii moleculare.

Anomaliile moleculare pe grupe de risc în lotul de LAM nonLAP

Tabel 2.2.11 : Reparti ția pe grupe de risc utilizând markeri moleculari și citogenetici
(după NCCN 2016 v2).

Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
Anomalii moleculare anomalii moleculare
absente 0a 83b 3a 86
0.0% 82.2% 14.3% 63.7%
NPM1 1a 0b 0a, b 1
7.7% 0.0% 0.0% 0.7%
FLT3 -ITD 0a 0a 16b 16
0.0% 0.0% 76.2% 11.9%
AML-ETO 8a 0b 0b 8
61.5% 0.0% 0.0% 5.9%
CBFB -MYH11 4a 0b 0b 4
30.8% 0.0% 0.0% 3.0%
fara evaluare 0a 18a 1a 19
0.0% 17.8% 4.8% 14.1%
MLL-AF4 0a, b 0b 1a 1
0.0% 0.0% 4.8% 0.7%
Total 13 101 21 135
100.0% 100.0% 100.0% 100.0%

89
După combinarea datelor de citogenetică și biologie moleculară am obținut o nouă repartiție a
pacienților în grupe de risc : în grupa de risc favorabilă 15 cazuri susținute prin studii citogenetice și 13
cazuri dovedite prin anomalii moleculare. În grupa de risc nefavorabilă de la 5 pacienți încadrați prin
studiu citogenetic prin descoperirea cazurilor FLT3 pozitive în număr de 16 numărul total de cazuri high
risc a crescut la 21 cazuri. Grupa de risc intermediar cu cariotip normal a inclus 68 cazuri. Grupa de risc
intermediar este o grupă heterogenă, noile anomalii moleculare ce vor apărea vor desprinde noi entități.

Coroborând datelor de citogenetică și biologie moleculară s -a obținut o încadrare mai precisă în
grupe de risc și în special cu creșterea cazurilor încadrabile în grupa de risc nefavorabil.

Tabel 2.2.12 : Status de risc după ghidul NCCN v2 2016 pe baza an omaliilor citogenetice și
moleculare validate.

Grupa de risc Anomalii
citogenetice Anomalii
moleculare No (%)
Favorabil 7 t(15 ;17)
6 t(8;21)
2 inv(16)
15 pts 16 PML -RARa
8 AML -ETO
4 CBFB -MYH
1 NPM1 29 (19,20%)
Intermediar 101 66,88 %
Nefavorabil
3 Cariotip complex
2 Del(5q)
16 FLT3 -ITD+
21 (13,9%)

Total 151 100,00%

90
Tabel 2.2.13 : Reparti ția pacienților cu LAM non-LAP după grupa de risc.

Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
age65 < 65 12 75 21 108
11.1% 69.4% 19.4% 100.0%
>= 65 1 26 0 27
3.7% 96.3% 0.0% 100.0%
Total 13 101 21 135
9.6% 74.8% 15.6% 100.0%

Repartiția pacienților < 65 ani cu LAM non -LAP după grupa de risc: 12 pacien ți (11, 1%) sunt
incluși în grupa de risc favorabil, 75 pacienți (69,4%) sunt incluși în grupa de risc intermediar și 21
pacienți (19,4%) în grupa de risc nefavorabil. Repartiția pacienților > 65 ani cu LA M non -LAP după
grupa de risc: 1 pacien t (3,7%) este inclusa în grup a de risc favorabil și 26 pacienți ( 96,3%) sunt incluși
în grupa de risc intermediar. Grupele de risc sunt definite după criteriile NCCN 2016 (versiunea 2).

91
Tratament
Terapia de inducție

Tabel 2.2.14: Selectarea pacienților cu LAM + LAP după vârstă, scor ECOG, comorbidități
pentru tratament.
Selectarea celor 151 cazuri de LAM pentru terapia de inducție intensivă
Pacien ți FIT Frequency Percent
alid
Percent Cumulative Percent
Valid FIT Da 136 90.1 91.3 91.3
Nu 13 8.6 8.7 100.0
Total 149 98.7 100.0
Missing System 2 1.3
Total 151 100.0

Selectarea cazurilor de LAM după factori care țin de pacient : vârsta >65 ani, status ECOG >2,
comorbidit ăți a dus la încadrarea a 12 pacienți în categoria ’’non -fit”. Pentru cei 12 pacienți s -a instituit
terapie non -intensivă: mini -doze ARA -C (6 pacienți) și Dacogen (6 pacienți). 121 pacienți au primit
terapie de inducție intensivă schema “3+7” ( 3 zile de a ntraciclină și 7 zile de c itarabină). 1 pacientă, 54
ani care în urmă cu 8 ani a fost tratată pentru cancer de sân cu antracicline și iradiere a primit schema
DAV ca terapie de inducție. * 1 pacient a fost tratat în centrul de hematologie teritorial.

Terapia de inducție în funcție de vârsta de 65 ani

Tabel 2.2.15: Terapia de induc ție intensivă/ non -intensivă în lotul studiat în funcție
de vârsta de 65 ani

Terapie intensivă Terapie non -intensivă Total
Inductie 1
"3+7" inductie 2
"3+7" miniARA -C Dacogen
Vârsta 65
ani < 65 39 67 1 0 107
36.4% 62.6% 0.9% 0.0% 100.0%
>= 65 7 8 5 6 26
26.9% 30.8% 19.2% 23.1% 100.0%
Total 46 75 6 6 13
34.6% 56.4% 4.5% 4.5% 100.0%

92

Fig 2.2.7: Distribuția terapiei in lotul studiat de LAM -nonLAP raportată la vârsta de 65 ani

Terapia de inducție în lotul de 135 cazuri LAM -nonLAP

Tabel 2.2.16: Terapia de induc ție în lotul studiat de 135 cazuri
de LAM non -LAP
Frequency Percent Valid
Percent Cumulative
Pe

ent
Valid 0 1 .7 .7 .7
inductie"3+7" 46 34.1 34.1 34.8
inductie 2 "3+7" 75 55.6 55.6 90.4
miniARA -C 6 4.4 4.4 94.8
Dacogen 6 4.4 4.4 99.3
DAV 1 .7 .7 10
.0
Total 135 100.0 100.0

Inducția cu daunorubicină 45 -90 mg/m2 /zi x3 zile și citarabină 100 -200 mg/ m2 x 7 zile au
primit 121 pacienți. 46 (34,1%) pacienți au primit 1 singur ciclu “3+7” și 75 (55,6%) au primit 2
cicluri. În grupa sub 65 ani inducția “3+7” au primit 106 pacienți. Un caz cu LAM -t la o pacientă în
antecedente cu neoplasm mamar s -a ales pentru inducție cura DAV. În grupa peste 65 ani 15 pacienți s –
au calificat pentru inducția “3+7” , 3 pacienți au primit mini doze ARA -C și 4 pacienți au primit agenți
hipometilanți Dacogen.

93

Fig 2.2.8 : Terapia de induc ție pe lotul de 135 cazuri de LAM non -LAP

În lotul studiat de LAM -nonLAP: 46 (34,59%) pacienții li s -a administrat o singură inducție
“3+7”; 75 (56,39%) pacienții li s -au administrat 2 inducții “3+7”; 6 (4,51%) pacienții li s -au
administrat min i-doze ARA -C și la 6 (4,51%) pacienții li s -au administrat agenții hipometilanți
(Dacogen).

Tabel 2.2.17: Selectarea terapiei de inducție intensivă / non -intensivă în funcție de grupa de risc.

Terapie de inducț ie intensivă Terapie de inducție
non-intensivă Total
induc

e"3+
7" inductie 2
"3+7" miniARA -C Dacogen
Grupa de risc favorabil 3 9 0 0 12*
25.0% 75.0% 0.0% 0.0% 10
.0%
intermediar 31 57 6 6 100
31.0% 57.0% 6.0% 6.0% 100.0%
high
2 9 0 0 21
57.1% 42.9% 0.0% 0.0% 100.0%
Total 46 75 6 6 133
34.6% 56.4% 4.5% 4.5% 100.0%
* 1 pacient din grupa de risc favorabil a decedat în timpul inducției “3+7”.
Chi-Square Tests

94
Value df Asymp. Sig.
(2-sided) Monte Carlo Sig. (2 -sided) Monte Carlo Sig. (1 -sided)
Sig. 99% Confidence
Interval Sig. 99% Confidence
Interval
Lower
B
und Upper
Bound Lower
Bound Uppe
r
Boun
d
Pearso
Chi-Square 9.166a 6 .164 .149b .140 .158
Likelihood Ratio 11.577 6 .072 .072b .065 .079
Fisher's Exact Test 6.308 .294b .282 .306
Linear -by-Linear
Association 2.935c 1 .087 .095b .087 .102 .056b .050 .062
N of Valid Cases 133

Fig 2.2.9: Terapia de induc ție în lotul de studiu LAM -nonLAP pe grupe de risc

95
Frecvența RCdupă inducție I “3+7”

Tabel 2.2.18: Frecvența RC după prima induc ție “3+7” raportată
la grupa de risc
RC dupa inductie Total
Nu
a
Grupa de risc favorabil 7 5 12
58.3% 41.7% 100.0%
intermediar 63 25 8
71.6% 28.4% 100.0%
high 17 4 21
81.0% 19.0% 100.0%
Total 87 34 121
71.9% 28.1% 100.0%

Frecven ța RC după un ciclu de inducție “3+7” în lotul de 121 cazuri LAM -non LAP a fost de
28,1% (34 pacienți): 41,7% (5 pacienții) în grupa de risc favorabil, 28,4% (25 pacienții) în grupa de
risc intermediar, 19% (4 pacienții) în grupa de risc nefavorabil. (Nu exist ă diferența semnificativ
statistic priviind rata RC după primul ciclu de inducție “3+7” pe baza grupei de risc (p=0,380) .
Datele din literatura arată o frecvență a RC de 40 -60% după prima inducție “3+7”.
Chi-Square Tests
Value df Asymp. Sig.
(2-sided) Monte Carlo Sig. (2 -sided) Monte Carlo Sig. (1 -sid
d)
Sig. 9
% Confidence
Interval Sig. 99% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
Pearson Chi -Square 1.949a 2 .377 .376b .364 .389
Likelihood Ratio 1.937 2 .380 .376b .364 .389
Fisher's Exact Test 1.947 .376b .363 .388
Linear -by-Linear
Association 1.891c 1 .169 .181b .171 .191 .119b .110 .127
N of Valid Cases 121

13 pacienți
101 pacienți
21 pacienți

96

Fig 2.2.10: Frecvența remisiunii complete (RC) dupa inducția I “3+7” pe grupe de risc

Tabel 2.2.19: Frecvența RC după prima cură de inducție I “3+7”
în grupa < 65 ani
Vârsta 65 ani RC dupa inductie "3+7" Total
Nu Da alte
tratamente
< 65 Grupa de risc Favorabil 7 4 1 12
58.3% 33.3% 8.3% 100.0%
Intermediar 52 22 1 75
69.3% 29.3% 1.3% 100.0%
Nefavorabil 17 4 0 21
81.0% 19.0% 0.0% 100.0%
Total 76 30 2 108
70.4% 27.8% 1.9% 100.0%

Am utilizat criteriul de remisiune completă pentru aprecierea răspunsului la tratament. Remisiunea
completă a fost definită ca prezența a mai puțin de 5% blaști în măduva osoasă, refacerea numărului de
neutrofile mai mare de 1.000/ µL, numărul de trombocit e mai mare de 100.000/ µL, independența
transfuzională, absența determinărilor extramedulare. În lotul de studiu LAM -nonLAP, 108 pacienții
cu vârsta < 65 ani 30 pacien ți (27,8%) au obținut RC dupa prima inducție “3+7”: 33,3% (4 pacien ți)
din grupa de risc favorabil, 29,3% (22 pacienți) din grupa de risc intermediar și 19 % (4 %) din grupa

97
de risc nefavorabil.

Tabel 2. 2.20: Frecvența RC după prima cură de inducție I “3+7” după grupa de risc

RC dupa inductie Total
Nu Da
Grupa de risc favorabil 7 5 12
58.3% 41.7% 100.0%

nte
mediar 63 25 88
71.6% 28.4% 100.0%
high 17 4 21
81.0% 19.0% 100.0%
Total 87 34 121
71.9% 28.1% 100.0%

În lotul studia t, 135 cazuri de LAM non -LAP: 121 pacienți fit au primit terapia de inducția “3+7” în
comparație cu 12 pacienți, non -fit care nu au primit terapi e de inducție “3+7”. Frecența decesului
în timpul inducției “3+7” bazată pe grupa de risc: 1 (8,3%) pacient încadrat în grupa de risc favorabil,
3 (14,3%) pacienți încadrați în grupa de risc nefavorabil și 15 (17%) pacienți încadrați în grupa de risc
intermediar. Nu există diferență semnificativ statistic priviind rata decesului în timpul inducției după
grupa de risc (p=0,695).

Tabel 2.2.21: Decese la cura I de inducție “3+7” după grupa de risc
Deces inducț ie “3+7” Total
Nu Da
Grupa de risc
avorabil 11 1 12
91.7% 8.3% 100.0%
intermediar 73 15 88
83.0% 17.0% 100.0%
High 18 3 21
85.7% 14.3% 100.0%
Total 102 19 121
84.3% 15.7% 100.0%
Chi-Square Tests

98
Value df Asymp.
Sig. (2 –
sided) Monte Carlo Sig. (2 -sided) Monte Carlo Sig. (1 -sided)
Sig. 99% Confidence
Interval Sig. 99% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper

bound Lower

bound Upper
Bound
Pearson Chi -Square .644a 2 .725 .852b .843 .861
Likelihood Ratio .727 2 .695 .852b .843 .861
Fisher's Exact Test .387 .919b .912 .926
Linear -by-Linear
Association .080c 1 .778 .812b .801 .822 .480b .467 .493
N of Valid Cases 121

Tabel 2.2.22: Deces la ciclul I de induc ție ’’3+7” raportat
la vârsta de 65 ani
Deces inducț ie "3+7" Total
Nu Da
Vârsta 65 < 65 93 15 108
86.1% 13.9% 100.0%
>= 65 19 7 26
73.1% 26.9% 100.0%
Total 112 22 134
83.6% 16.4% 100.0%

În lotul de studiu, 134 pacienți cu LAM -nonLAP: frecven ța decesului în timpul inducției ’’3+7”
a fost de 16,4% (22 pacien ți): 13,9% (15 pacien ți) în lotul de studiu cu vârsta < 65 ani comparativ cu
26,9% (7 pacien ți) în lotul de studiu cu vârsta ≥ 65 ani. Pe lotul nostru de 7 pacienți cu vârsta >65 ani:
4 pacien ți au primit inducția ”3+7”, 2 pacien ți mini -doze ARA -C, 1 pacient terapie cu agenți
hipometilanți – Dacogen. Nu există diferență semnificativ statistică privind rata decesului în timpul
inducției în funcție de vârsta de 65 ani (p=0,107).

99

Chi-Square Testsc
Val
e df Asymp. Sig.
(2-sided) Exact Sig.
(2-sided) Exact
Sig.
(1-
sided) Point
Probability
Pearson Chi-Square 2.594a 1 .107 .139 .098
Continuity
Correctionb 1.73 1 .188
Likelihood Ratio 2.347 .126 .139 .098
Fisher's Exact Test .139 .098
Linear -by-Linear
Association 2.575d 1 .109 .139 .098 .064
N of Valid Cases 134

Fig 2.2.11: Deces induc ție ’’3+7” raportat la v ârsta de 65 ani

100
Tabel 2.2.23: Procentul de deces după induc ția II “3+7”

Decesinductie * Criterii de raspuns inductie "3+7" Crosstabulation
Criterii de raspuns inductie "3+7" Total
fara evaluare RC RP Boala
refractara deces
inductie *
Deces
inductie ”3+7” Nu 4 54 30 14 0 102
3.9% 52.9% 29.4% 13.7% 0.0% 100.0%
Da 0 2 2 2 13 19
0.0% 10.5% 10.5% 10.5% 68.4% 100.0%
Total 4 56 32 16 13 121
3.3% 46.3% 26.4% 13.2% 10.7% 100.0%
RC: remisiune complet ă; RP: remisiune par țială; Boal ă refractară : persisten ța de blaști în MO ; *în
aplazie .

În lotul de 19 pacienți ce au decedat în timpul inducției “3+7” 13 pacien ți nu au fost evaluați în ziua
+14 post inducție, 2 pacienți au fost în RC, 2 pacienți RP, 2 pacienți – boală refractară.

Tabel 2.2.24: Procentul RC dupa inducția II “3+7” în funcție de grupa de risc după
eliminarea cazurilor pierdute prin decesul la inducția I “3+7”.

Criterii de răspuns după inducția II “3+7” pe baza grupei de risc
Criterii de raspuns dupa inductie II "3+7" Total
fara evaluare RC RP Boala
refractara
Grupa de risc favorabil 0 11 0 0 11
0.0% 100.0% 0.0% 0.0% 100.0%
intermediar 4 36 24 9 73
5.5% 49.3% 32.9% 12.3% 100.0%
high 0 7 6 5 18
0.0% 38.9% 33.3% 27.8% 100.0%
Total 4 54 30 14 102
3.9% 52.9% 29.4% 13.7% 100.0%

101
Am utilizat următoarele criterii pentru evluarea răspunsului și eșecul la terapie. Remisiunea
completă (RC) a fost definit ă ca prezența a mai puțin de 5% blaști în măduva osoasă , refacerea
numărului de neutrofile mai mare decât 1000 /μL, număr ului de trombocite mai mare de 100.000 /μL,
independență transfuzională și absența determinărilor extramedulare . Remisiunea parțială (RP) a fost
definită ca scăderea procentului de blaști din mădu va osoasă de la 5% până la 25% și scăderea
procentului pre -tratament de blaști d in măduva osoasă cu cel puțin 50%. Boala rezistentă (BR ) a fost
definită ca eșecul de a obține RC sau R Ci. În lotul de studiu LAM -nonLAP, 102 pacienții – 54 (52,9%)
pacienți au obținut RC după inducția II “3+7”: 11 pacien ți (100%) încadrați în grupa de risc favorabil
au obținut RC după inducție II “3+7” în comparație cu 36 pacien ți (49,3%) din grupa de risc
intermediar și 7 pacienți (38,9 %) din grupa de risc nefavorabil. Există diferență semnificativ statistic
priviind obținerea RC după ciclul II “3+7” în funcție de grupa de risc (p=0,04).

Chi-Square Tests
Value df Asymp. Sig.
(2-sided) M
nte Carlo Sig. (2 -sid
d) Monte Carlo Sig. (1 -sided)
Sig. 99% Confidence
Interval Sig. 99% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
Pearson Chi -Square 14.874a 6 .021 .023b .019 .027
Likelihood Ratio 19.206 6 .004 .004b .002 .006
Fisher's Exact Test 12.968 .027b .022 .031
Linear -by-Linear
Association 8.716c 1 .003 .004b .002 .005 .002b .001 .003
N of Valid Cases 102

102

Fig 2.2.12 : Răspuns la terapia de inducție “3+7” după grupa de risc / situația
după 2 cicluri “3+7”.

În grupa de risc favorabil după inducție (1 -2 cicluri) 100% (11) pacienți în remisiune completă.
În grupa de risc intermediar în RC după inducție “3+7” 2 cicluri 49,32 % (36 pts). Remisiune parțială
și boală refractară: 32,88 % (24 pts) au obținut RP și 12,33% (9 pts) au prezentat rezistență la
tratament. În grupa de risc nefavorabil 38,89% (7 pts) au obținut RC după “3+7” 2 cicluri. 33,33 % (6
pts) au obținut remisiune parțială și 27,78% au prezentat rezistență la tratament.

Tabel 2.2.25: LAM la care nu s -a obținut RC dupa
inducție “3+7” (1 -2 cure) și s -a trecut la terapia de salvare.
Reinductie / Cure de
salvare Total
Nu Da
Grupa d
risc favorabil
1 0 11
100.0% 0.0% 100.0%
intermediar 53 20 73
72.6% 27.4% 100.0%
high 13 5 18
72.2% 27.8% 100.0%
Total 77 25 102
75.5% 24.5% 100.0%

11 pacien ți
69 pacienți
19 pacienți

103
Din 135 cazuri LAM -nonLAP, după cele 2 cicluri de inducție “3+7” s -a obținut la 54 (52,9%) pacienți
RC și 25 (18,5%) pacienți s -au diagnosticat cu boală refractară. Pacienții cu LAM refractar au făcut
parte din grupa de risc intermediar (20 pacienți) și risc nefavorabil (5 pacienți). Nu există diferență
semnificativ statistic priviin d frecvența curelor de salvare pe baza grupei de risc (p=0,135).
Chi-Square Tests
Value df Asymp.
Sig. (2 –
sided) Monte Carlo Sig. (2 -sided) Monte Carlo Sig. (1 -sided)
Sig. 99% Confidence
Interval Sig. 99% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bo
und Lower
Bound Upper
Bound
Pearson Chi –
Square 4.004a 2 .135 .153b .144 .163
Likelihood Ratio 6.607 2 .037 .064b .058 .071
Fisher's Exact Test 4.251 .133b .124 .142
Linear -by-Linear
Association 2.024c 1 .155 .198b .187 .208 .114b .106 .122
N of Valid Cases 102

Fig 2.2.13: Cure de salvare pentru pacienții cu LAM care nu au obținut RC cu inducția “3+7”
În lotul de 135 pacienți LAM -nonLAP 11 (100%) pacienții încadrați în grupul de risc favorabil au
obținut RC și nu au necesitat chimioterapie de salvare în comparație cu 53 (72,6%) pacienți încadrați în
grupul de risc intermediar ce au obținut RC și 20 pacienții (27,4%) nu au obținut RC și au necesitat
chimioterapie de salvare. În grupul de risc nefavorabil 5 pacienți (27 ,8%) au necesitat chimioterapie de
salvare.

104
Protocoale de salvare utilizate pentru cele 25 de cazuri de LAM refractare la inducția
“3+7”. Toți pacienții din grupa de risc favorabil au obținut remisiunea completă după inducția
“3+7” (1 -2 cure).13 pacien ți au primit cura MEC : 11 pacien ții (10,9%) din grupul de risc
intermediar și 2 pacienții (9,5%) din grupul de risc nefavorabil ; 4 pacien ți (3%) au primit cura
DAV: 3 pacien ții (3%) din grupul de risc intermediar și 1 pacient (4,8%) din grupul de risc
nefavorabil; 4 pacien ți (3%) au primit cura ADE: 3 pacien ții (3%) din grupul de risc intermediar
și 1 pacient (4,8%) din grupul de risc nefavorabil; câte 1 pacient din grupul de risc intermediar a
primit cura FLAG -IDA și Eto -ARA -C și 1 pacient din grupul de risc nefavorabil a primit cura
Clag -M.

Tabel 2. 2.26 Pacienții refractari la inducția “3+7” care au primit terapie de salvare pe
baza grupei de risc .
Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
Terapie reinductie Nu 13 81 16 110
100.0% 80.2% 76.2% 81.
%
MEC 0 11 2 1
0.0% 10.9% 9.5% 9.6%
FLAG -IDA 0 1 0 1
0.0% 1.0% 0.0% 0.7%
DAV 0 3 1 4
0.0% 3.0% 4.8% 3.0%
ADE 0 3 1 4
0.0% 3.0% 4.8% 3.0%
mini doze ARA -C 0 1 0 1
0.0% 1.0% 0.0% 0.7%
Clag-M 0 0 1 1
0.0% 0.0% 4.8% 0.7%
Eto-ARA-C 0 1 0 1
0.0% 1.0% 0.0% 0.7%
Total 13 101 21 135
100.0% 100.0% 100.0% 100.0%

105
Terapia de consolidare

Tabel 2.2.27 Terapie consolidare pe 69 cazuri de LAM -nonLAP care
au atins RC

Frequency Percent Valid
Percent Cumulative Percent
Valid 1 .7 .7 .7
Nu 65 48.1 48.1 48.9
ARA-C 1g/mp 14 10.4 10.4 59.3
ARA-C 1.5 g/mp 11 8.1 8.1 67.4
ARA-C 2 g/mp 20 14.8 14.8 82.2
3g/mp 21 15.6 15.6 97.8
500 mg/mp 2 1.5 1.5 99.3
NOVE 1 .7 .7 100.0
Total 135 100.0 100.0

69 cazuri (56,55%) din 122 pacienți eligibili pentru chimioterapie intensivă au obținut
RC după curele de inducție “3+7” (I și II) plus cazurile cu RC după terapie de salvare pentru
LAM -nonLAP refractar la inducția “3+7”.
S-a efectuat terapie de consolidare intensivă cu HIDAC/ IDAC +/ – allo-TCSH în raport
cu grupa de risc și vârsta. 41 pacienți au primit terapie de consolidar e cu doze mari de
citarabină (HIDAC 2 -3 g/m2 la 12 ore în zilele 1, 3 și 5) în comparație cu 25 pacienți ce au
primit terapie de consolidare cu doze intermediare de citarabină (IDAC 1 -1,5 g /m2 la 12 ore
în zilele 1, 3 și 5) .

106

Fig 2. 2.14: Repartiția pacienților în funcție de doza de ARA -C primită la consolidare.

Tabel 2.2.28 . Terapie de consolidare bazată pe grupa de risc
Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
Terapie consolidare Nu 1a 51b 13b 65
7.7% 51.0% 61.9% 48.5%
ARA-C 1g/mp 0a 14a 0a 14
0.0% 14.0% 0.0% 10.4%
ARA-C 1.5 g/mp 2a 6a 3a 11
15.4% 6.0% 14.3% 8.2%
ARA-C 2 g/mp 3a 16a 1a 20
23.1% 16.0% 4.8% 14.9%
3g/mp 7a 10b 4b 21
53.8% 10.0% 19.0% 15.7%
Alte tratamente 0a 3a 0a 3
0.0% 3.0% 0.0% 2.2%
Total 13 100 21 134
100.0% 100.0% 100.0% 100.0%

107
Există diferențe semnificativ statistic (p 0,001) bazată pe tipul regimului de
consolidare : 7 pacien ți (53,8%) din grupul de risc favorabil au primit terapie de consolidare cu
doze mari de citarabină (HIDAC 3 g/m2 la 12 ore în zilele 1, 3 și 5) în comparație cu 10
pacienți (10%) din grupul de risc intermediar și 4 pacienții (19%) din grupul de risc
nefavorabil.

Chi-Square Tests

Value df Asymp.
Sig. (2 –
sided) Monte Carlo Sig. (2-sided) Monte Carlo Sig. (1 -sided)
Sig. 99% Confidence
Interval Sig. 99% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
Pearson Chi -Square 29.908a 10 .001 .002b .001 .003
Likelihood Ratio 32.205 10 .000 .000b .000 .001
Fisher's Exact Test 26.599 .001b .000 .001
Linear -by-Linear
Association 7.885c 1 .005 .006b .004 .008 .003b .001 .004
N of Valid Cases 134

108

Tabel 2.2.29 Terapie de consolidare – nr cure pe baza grupei de risc

Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
Nr cure consolidare Nu 1a 51b 13b 65
7.7% 50.5% 61.9% 48.1%
1 cura consolidare 1a 14a 0a 15
7.7% 13.9% 0.0% 11.1%
2 cure consolidare 1a 19a 3a 23
7.7% 18.8% 14.3% 17.0%
3 cure consolidare 9a 13b 5b 27
69.2% 12.9% 23.8% 20.0%
4 cure consolidare 1a 4a 0a 5
7.7% 4.0% 0.0% 3.7%
Total 13 101 21 135
100.0% 100.0% 100.0% 100.0%

69 pacienți din lotul studiat de 135 pacienți cu LAM -nonLAP au primit terapie postremisiune
în acord cu riscul citogenetic și molecular. Există diferențe semnificativ statistic bazată pe
numărul ciclurilor cu doze mari de citarabină (HIDAC 3 g / m2 la 12 ore în zilele 1, 3 și 5) în
funcție de grupa de risc: 9 pacien ți (69,2%) au primit 3 cicluri de consolidare HIDAC în
comparație cu 13 pacienții (12,9%) din grupul de risc intermediar și 5 pacienții (23,8%) din
grupul de risc nefavorabil.

109

Chi-Square Tests
Value df Asymp.
Sig. (2 –
sided) Monte Carlo Sig. (2 -sided) Monte Carlo Sig. (1 -sided)
Sig. 99% Confidence
Interval Sig. 99% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
Pearson Chi –
Square 29.291a 8 .000 .001b .000 .002
Likelihood Ratio 28.929 8 .000 .000b .000 .001
Fisher's Exact
Test 24.642 .001b .000 .001
Linear -by-Linear
Association 8.665c 1 .003 .002b .001 .003 .001b .000 .002
N of Valid Cases 135

Tabel 2.2.30 : Terapie post RC cu doze mari sau intermediare de ARA -C pe baza grupei
de risc.
Tip regim consolidare pe baza grupei de risc
Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
Tip regim
consolidare HIDAC 10a 27a 5a 42
83.3% 55.1% 62.5% 60.9%
IDAC 2a 22a 3a 27
16.7% 44.9% 37.5% 39.1%
Total 12 49 8 69
100.0% 100.0% 100.0% 100.0%

110

Fig 2.2.15: Reprezentarea grafică a cazurilor care au primit HIDAC și IDAC.

69 pacienții LAM -nonLAP au primit terapie postremisiune după grupa de risc. HIDAC
au primit 10 pacien ți (83,33%) din grupa de risc favorabil, 27 pacien ți (55,10%) din grupa de
risc intermediar și 5 pacienți (62,50%) din grupa de risc nefavorabil. IDAC au primit 2
pacienți (16,67%) din grupa de risc favorabil, 22 pacien ți (44,90%) din grupa de risc
intermediar și 3 pacienți (37,50%) din grupa de risc nefa vorabil.

111
Grupa de risc favorabil a inclus 13 cazuri: 1 caz cu mutația NPM1 fără FLT3 -ITD și 12
cazuri de LAM -CBF din care 8 cazuri LAM -CBFA t(8;21)(AML -ETO)/RUNX1 -RUNX1T1,
și 4 cazuri LAM CBFB ( inv (16) + CBFB -MYH11). 1 din 13 cazuri a decedat în timpul
primului ciclu de inducție “3+7”. RC a fost atinsă după terapia de inducție în 12 cazuri
(100%). Postinducție, 10 cazuri (83,33 %) au primit consolidare intensivă cu 3 -4 cicluri cu
HIDAC și 2 caz uri (16,66%) au primit IDAC. Pacienții au rămas în RC moleculară. Boala
minimă reziduală cercetată postinducție, postconsolidare și secvențial la 3 luni a rămas
negativă în 10 cazuri.

Grupa de risc nefavorabil a inclus 21 cazuri: 3 cazuri cu cariotip complex, 2 cazuri cu del(5q)
și 16 cazuri cu FLT3 -ITD pozitive. 3 cazuri au decedat în timpul inducție “3+7”. După
terapia de inducție “3+7” (I+II cicluri) s -a obținut RC în 7 cazuri (38,9%) ; RP în 6 (33,3%),
boală refractară (BR) în 5 (27,8%) cazuri. Cei 6 pacienți cu RP și cei 5 cu boală refractară au
primit terapie de salvare. Din acești 11 pacienți (6 cazuri cu RP și 5 cazuri cu BR) au primit
terapie de salvare și s -a obținut RC în 8 cazuri (44,44%). Au primit te rapie de consolidare
(HIDAC 5 cazuri și IDAC 3 cazuri). 7 pacienții au fost eligibili pentru allo -TCSH.

Grupa de risc intermediar a inclus inițial 101 cazuri. 88 cazuri care au primit terapie de
inducție intensivă. 17 cazuri au decedat în timpul inducți ei “3+7”. 36 (49,3%) cazuri au atins
RC după inducția “3+7” (I+II cicluri). 20 cazuri au primit cure de salvare. În total s -a obținut
RC în 46 cazuri (52,27%). Au primit cure de consolidare cu următoarele scheme: HIDAC 27
(55,1%) cazuri, IDAC 22 (44,9%) ca zuri. 17 (33,33%) pacienți au fost eligibili pentru allo-
TCSH .

112
Allotransplantul cu celule stem hematopoietice (allo -TCSH)
Tabel 2.2.31 Allo-TCSH pe baza grupei de risc
Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
Allotransplant cu
CSH Nu 12a 84a 14a 110
92.3% 83.2% 66.7% 81.5%
Da 1a 17a 7a 25
7.7% 16.8% 33.3% 18.5%
Total 13 101 21 135
100.0% 100.0% 100.0% 100.0%

Fig 2.2.16: Allo -TCSH efectuat ca terapie de consolidare în 25 cazuri de LAM -nonLAP.

În grupa de risc favorabil procedura s -a efectuat într -un singur caz, în recădere după obținerea
RC2. În grupa de risc intermediar procedura a fost efectuată în 17 cazuri (10,83%), iar în
grupa de risc nefavorabil la 7 cazuri (33%).

113

Fig 2.2.17: Tipul r egimului de condiționare și frecvența haplo -transplantului

Tabel 2.2.32 Tip regim condiționare allo -TCSH pe baza grupei de risc
Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
Tip regim
allotransplant 0 12a 84a 14a 110
92.3% 83.2% 70.0% 82.1%
regim mieloablativ 0a 5a 2a 7
0.0% 5.0% 10.0% 5.2%
RIC 1a 10a 3a 14
7.7% 9.9% 15.0% 10.4%
Haplo -transplant 0a 2a 1a 3
0.0% 2.0% 5.0% 2.2%
Total 13 101 20 134
100.0% 100.0% 100.0% 100.0%

114
Tabel 2.2.33 Intervalul de timp în luni de la data diagnosticul ui
de LAM la data allo –TCSH

Grupa de risc Mean N Std.
Deviation Median
favorabil 25.3115 1 . 25.3115
intermediar 7.7213 16 3.18322 6.4918
high 9.2328 5 4.39103 9.6721
Total 8.8644 22 4.98192 6.9836

Durata medie de la data diagnosticului de LAM la data allo -TCSH a fost de 23 luni în grupa
de risc favorabil în comparație cu 8 luni în grupa de risc intermediar și 9 luni în grupa de risc
nefavorabil. Un pacient diagnosticat cu LAM t(8;21); AML -ETO a rec ăzut la 21 luni. După
obținerea RC2 s -a efectuat allo -TCSH în aprilie 2016 cu obținerea RC3 (MRD -).

Fig 2.2.16:Tipul de donator HLA compatibil

115

Tipul 2.2.34 Tipul de donator pe baza grupei de risc
Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
Tip donator 0 12a 84a 14a 110
92.3% 83.2% 66.7% 81.5%
donator inrudit 0a 12a 4a 16
0.0% 11.9% 19.0% 11.9%
donator neinrudit 1a 5a 3a 9
7.7% 5.0% 14.3% 6.7%
Total 13 101 21 135
100.0% 100.0% 100.0% 100.0%

Tabel 2.2.35: P rincipale le caracteristici ale lotul ui de 2 5 pacienți LAM -nonLAP ce au
efectuat Allo -TCSH
Vârsta Număr Procent
≤ 60 ani
Vârsta mediană 44,2 ani
Limite 24 -60 ani 25
18,5

Sex
Femei
Bărbați

14
11
56
44
Sursa CSH
PBSC
BM
Missing
21
2
2
84
8
8
Regimuri de condiționare
MAC
RIC
Haplo -transplant
7
14
3
28
56
12
Tip donator
Donator înrudit HLA compatibil
Donator neînrudit HLA compatibil

16
9
64
36

116
LAM recădere
Tabel 2.2.36: Procentul de rec ădere în funcție de vârsta de 65 ani

Recadere Total
Nu Da
Vârsta
65 ani < 65 74 34 108
68.5% 31.5% 100.0%
>= 65 18 9 27
66.7% 33.3% 100.0%
Total 92 43 135
68.1% 31.9% 100.0%

Procentul de recădere în lotul de 135 pacienți cu LAM -nonLAP raportat la vârsta de 65 ani a
fost împărțit în două grupe : 34 cazuri (31,5%) cu v ârsta < 65 ani au recăzut în comparație cu 9
cazuri (33,3%) cu vârsta >= 65 ani.
Tabel 2.2.37: Procentul de rec ădere în lotul de 108 cazuri LAM -non LAP cu vârsta < 65
ani raportat la grupa de risc.

Recadere Total
Nu Da
Grupa de risc favorabil 10 2 12
83.3% 16.7% 100.0%
intermediar 52 23 75
69.3% 30.7% 100.0%
high 12 9 21
57.1% 42.9% 100.0%
Total 74 34 108
68.5% 31.5% 100.0%

În lotul de 108 cazuri cu LAM -nonLAP cu vârsta < 65 ani recăderea a fost în 2 cazuri (16,7%)
în grupa de risc favorabil, 23 cazuri (30,7%) în grupa de risc intermediar și 9 cazuri (42,9%) în
grupa de risc nefavorabil. Nu există diferență semnificativ statistic priviind rata recăderii
raportat la grupa de risc (p=0,286).

117

Fig 2.2.17: Procentul de rec ădere în lotul de 108 cazuri LAM -non LAP cu vârsta < 65 ani
raportat la grupa de risc.

Tabel 2.2.38: Cure de salvare pentru reinducerea RC în lotul de 135 cazuri LAM –
nonLAP raportat la vârsta de 65 ani

age65 Total
< 65 >= 65
Tratament recadere 0 87 25 112
80.6% 92.6% 83.0%
MEC 14 0 14
13.0% 0.0% 10.4%
FLAG 1 0 1
0.9% 0.0% 0.7%
MEC+FLAG -IDA 4 0 4
3.7% 0.0% 3.0%
DAV 2 2 4
1.9% 7.4% 3.0%
Total 108 27 135
100.0% 100.0% 100.0%
În lotul de 21 cazuri cu recădere cu vârsta < 65 ani au fost administrate următoarele scheme
terapeutice pentru inducerea RC : 14 cazuri (13%) au primit cura MEC, 4 cazuri (3,7%) au
primit cure MEC și FLAG -IDA, 2 cazuri (1,9%) au primit cure DAV și 1 caz a primit cura
FLAG. 2 cazuri cu recădere, cu vârsta ≥ 65 ani au primit cure DAV pentru inducerea RC.

118
Tabel 2.2.39 : Cure de salv are pentru reinducerea RC în lotul de 108 cazuri LAM –
nonLAP cu vârsta < 65 ani.

Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
Tratament recadere 0 11 60 16 87
91.7% 80.0% 76.2% 80.6%
MEC 1 9 4 14
8.3% 12.0% 19.0% 13.0%
FLAG 0 1 0 1
0.0% 1.3% 0.0% 0.9%
MEC+FLAG -IDA 0 3 1 4
0.0% 4.0% 4.8% 3.7%
DAV 0 2 0 2
0.0% 2.7% 0.0% 1.9%
Total 12 75 21 108
100.0% 100.0% 100.0% 100.0%

Protocoale de salvare utilizate pentru cele 21 cazuri cu recădere pentru inducerea RC în lotul
studiat de 108 cazuri de LAM -nonLAP cu vârsta <65 ani: 1 caz (8,3%) din grupul de risc
favorabil, 9 cazuri (12%) din grupul de risc intermediar și 4 cazuri (19%) au primit cura MEC,
1 caz (1,3%) din grupul de risc intermediar a primit cura FLAG, 3 cazuri (4%) din grupul de
risc intermediar și 1 caz (4,8%) din grupul de risc nefavorabil au primit cure de salvare MEC
și FLAG -IDA. 2 pacienții (2,7%) din grupul de ris c intermediar au primit cure DAV.

119
Tabel 2.2.40 : Cure de salvare pentru reinducerea RC în lotul de 108 cazuri LAM –
nonLAP cu vârsta < 65 ani

Tratament recadere * Grupa de risc Crosstabulation
Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
Tratament recadere Nu 11 56 12 79
91.7% 74.7% 57.1% 73.1%
MEC 1 8 4 13
8.3% 10.7% 19.0% 12.0%
Trat paleativ 0 2 1 3
0.0% 2.7% 4.8% 2.8%
3+7 0 1 0 1
0.0% 1.3% 0.0% 0.9%
FLAG -ETO 0 1 0 1
0.0% 1.3% 0.0% 0.9%
FLAG 0 1 0 1
0.0% 1.3% 0.0% 0.9%
Clofarabina+ARA -C 0 1 2 3
0.0% 1.3% 9.5% 2.8%
MEC+FLAG -IDA 0 3 1 4
0.0% 4.0% 4.8% 3.7%
DAV 0 2 0 2
0.0% 2.7% 0.0% 1.9%
mini-ARA-C 0 0 1 1
0.0% 0.0% 4.8% 0.9%
Total 12 75 21 108
100.0% 100.0% 100.0% 100.0%
Protocoale de cure de salvare utilizate pentru cele 29 cazuri cu recădere pentru
inducerea RC în lotul studiat de 108 cazuri de LAM -nonLAP cu vârsta <65 ani: 1 caz (8,3%)
din grupul de risc favorabil, 8 cazuri (10,7%) din grupul de risc intermediar și 4 cazuri (19%)
au primit cura MEC, 1 caz (1,3%) din grupul de risc intermediar a primit cura FLAG, 1 caz
(1,3%) din grupul de risc intermediar a primit cura FLAG -ETO, 3 cazuri (4%) din grupul de
risc intermediar și 1 caz (4,8%) din grupul de risc nefav orabil au primit cure de salvare MEC
și FLAG -IDA, 1 caz (1,3%) din grupul de risc intermediar a primit cura “3+7”,1 caz (1,3%)

120
din grupa de risc intermediar și 2 cazuri (9,5%) din grupul de nefavorabil au primit cura cu
clofarabina +ARA -C, 2 cazuri (2,7% ) din grupul de risc intermediar au primit cura DAV, 1
caz (4,8%) din grupul de risc nefavorabil a primit mini -ARA -C, 2 cazuri (2,7%) din grupul de
risc intermediar și 1 caz (4,8%) din grupul de risc nefavorabil au primit terapie paleativă.

Tabel 2.2.41: Recădere nr cure pe baza vârstei de 65 ani
age65 Total
< 65 >= 65
Recadere nr cure
(0;1;2;3) 0 79 20 99
73.1% 74.1% 73.3%
1 15 4 19
13.9% 14.8% 14.1%
2 10 2 12
9.3% 7.4% 8.9%
3 2 0 2
1.9% 0.0% 1.5%
4 1 0 1
0.9% 0.0% 0.7%
5 1 0 1
0.9% 0.0% 0.7%
8 0 1 1
0.0% 3.7% 0.7%
Total 108 27 135
100.0% 100.0% 100.0%

121
În lotul studiat de 135 pacienți cu LAM -nonLAP 36 pacienți au primit cure de salvare
pentru inducerea RC. 19 cazuri (14,1%) au primit o singură cură de salvare, 12 cazuri (8,9%)
au primit două cure de salvare, 2 cazuri (1,5%) au primit trei cure de salvare, câte 1 caz (0,7%)
au primit 4 -5 cure de salvare. Nu există diferență semnificativă privind numărul de cure de
salvare administrat (p=0.315).
Tabel 2.2.42: Cure de salvare pentru reinducerea RC în lotul de 108 cazuri LAM –
nonLAP < 65 ani pe baza grupei de risc
Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
Recadere nr cure
(0;1;2;3) 0 11 56 12 79
91.7% 74.7% 57.1% 73.1%
1 0 10 5 15
0.0% 13.3% 23.8% 13.9%
2 0 6 4 10
0.0% 8.0% 19.0% 9.3%
3 1 1 0 2
8.3% 1.3% 0.0% 1.9%
4 0 1 0 1
0.0% 1.3% 0.0% 0.9%
5 0 1 0 1
0.0% 1.3% 0.0% 0.9%
Total 12 75 21 108
100.0% 100.0% 100.0% 100.0%

122
Tabel 2.2.43: P rocentul de RC după chimioterapie de salvare în 32 cazuri cu recădere în
lotul 135 cazuri LAM -nonLAP.

În lotul de 32 cazuri cu recădere pentru care s -a administrat chimioterapie de salvare 7 cazuri
(21,9%) au obținut RC, 4 cazuri (12,5%) RP și 21 cazuri (65,6 %) boală refractară. Nu există
diferențe semnificativ statistic pe baza vârtsei de 65 ani (p=0,505).

Tabel 2.2.44: P rocentul de RC după chimioterapie de salvare în 26 cazuri cu recădere cu
vârsta < 65 ani în lotul 108 cazuri LAM -nonLAP.

Grupa de risc Total
favorabil intermediar high
Rezultat recadere RC 1 3 1 5
100.0% 15.8% 16.7% 19.2%
RP 0 3 1 4
0.0% 15.8% 16.7% 15.4%
Boala refractara 0 13 4 17
0.0% 68.4% 66.7% 65.4%
Total 1 19 6 26
100.0% 100.0% 100.0% 100.0%
În lotul de 26 cazuri cu LAM -nonLAP cu recădere cu vârsta < 65 ani pentru care s -a
administrat chimioterapie de salvare 5 cazuri (19,2%) au obținut RC, 4 cazuri (15,4%) RP și
17 cazuri (65,4%) boală refractară. Nu există diferențe semnificativ statistic p e baza grupei de
risc (p=0,358).
age65 Total
< 65 >= 65
Rezultat recadere RC 5 2 7
19.2% 33.3% 21.9%
RP 4 0 4
15.4% 0.0% 12.5%
Boala refractara 17 4 21
65.4% 66.7% 65.6%
Total 26 6 32
100.0% 100.0% 100.0%

123
Factorii de prognostic legați de pacient și impactul acestora asupra
supraviețuirii pacienților cu LAM

În lotul studiat de 135 cazuri LAM -nonLAP am analizat impactul asupra supravietuirii,
pe care -l au factorii de prognostic legați de pacient în momentul stabilirii diagnosticului de
LAM: vârsta, statusul de performanță și comorbidități.
Timpul median de supraviețuire este de 13,9 de luni, CI 95% între 7 și 20 luni pentru
pacienții cu vârsta ≤ 65ani și de 9,1 luni, CI 95% 3 și 15 luni pentru pacientii cu vârsta >65
ani. Diferența este semnificativă statistic p = 0, 028 la testul log Rank pentru comparație.
Tabel 2.2.45 : Grafice le Kaplan – Meier pentru supraviețuirea mediană pe lotul de 135
pacienți cu LAM non -LAP pe baza vârstei de 65 ani .
Case Processing Summary
age65 Total N N of Events Censored
N Percent
< 65 108 64 44 40.7%
>= 65 27 21 6 22.2%
Overall 135 85 50 37.0%

Supravie țuirea pacienților cu LAM -nonLAP în funcție de vârsta ≤ 65 ani și > 65 ani

Means and Medians for Survival Time
age65 Meana Median
Estimate Std. Error 95% Confidence Interval Estimate Std. Error 95% Confidence Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
< 65 22.482 2.307 17.959 27.004 13.967 3.345 7.411 20.523
>= 65 10.766 1.955 6.934 14.598 9.180 3.147 3.011 15.349
Overall 20.617 2.009 16.679 24.554 10.918 2.043 6.915 14.922

124
Overall Comparisons
Chi-Square df Sig.
Log Rank (Mantel –
Cox) 4.855 1 .028
Breslow
(Generalized
Wilcoxon) 4.453 1 .035
Tarone -Ware 4.568 1 .033

Fig.2.2.18: Supravie țuirea pacienților LAM -nonLAP în funcție de vârsta de 65 ani

Grafic Kaplan – Meier pentru supraviețuirea în funcție de v ârsta ≤ 65 ani și peste 65
ani. Mediana de supraviețuire pentru pacienții cu LAM -nonLAP cu vârsta <65 ani a fost 13,9
luni, iar pentru pacienții cu vârsta >65 ani a fost de 9,1 luni.

125
Tabel 2.2.46. Metoda Kaplan – Meier pentru supraviețuirea mediană după statusul de
performanță ECOG
Timpul median de supraviețuire este de 14,5 de luni, (CI 95% între 7,7 și 21,3 luni) pentru
pacienții cu statusul ECOG≤2 și de 5,1 luni pentru pacientii cu statusul ECOG >2, ( CI 95%
între <1 lun ă și 14 luni). Diferența este semnificativă statistic p = 0, 001 la testul log Rank.
Case Processing Summary
ECOG status Total N N of Events Censored
N Percent
<2 115 68 47 40.9%
>2 19 17 2 10.5%
Overall 134 85 49 36.6%

Means and Medians for Survival Time
ECOG
status Meana Median
Estimate Std.
Error 95% Confidence
Interval Estimate Std. Error 95% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
<2 22.649 2.240 18.259 27.040 14.590 3.465 7.798 21.382
>2 7.607 1.673 4.329 10.886 5.115 4.567 .000 14.066
Overall 20.616 2.009 16.678 24.553 10.918 2.043 6.914 14.922

Overall Comparisons
Chi-Square df Sig.
Log Rank (Mantel –
Cox) 12.060 1 .001
Breslow
(Generalized
Wilcoxon) 11.851 1 .001
Tarone -Ware 11.770 1 .001
.

126

Fig 2.2.19: Graficile Kaplan -Meier pentru supravie țuirea pacienților cu LAM -nonLAP în
funcție de statusul de performanță ECOG

Mediana de supraviețuire pentru pacienții cu status ECOG <2 a fost 14,5 luni (CI 95%
între 7,7 și 21,3 luni), iar pentru pacienții cu status ECOG > 2 a fost de 5,1 luni (CI 95% între
<1 lună și 14 luni).

127

Supravie țuirea pacienților cu LAM -nonLAP în funcție de numărul de comorbidități.
În lotul studiat de 133 cazuri LAM -nonLAP: 61 cazuri (45,2%) nu au avut comorbodități, 53
pacienți (39,3%) au avut o comorbiditate, 13 pacienți (9,6%) au avut 2 comorbidități și 6
pacienți (4,4%) au avut 3 comorbidi tăți. Riscul de deces pentru pacienții cu LAM cu 3
comorbidități diferă semnificativ, este de 3 ori mai mare ( λ=3.04, p=0.022) comparativ cu
pacienții cu LAM non -LAP cu o singură comorbiditate, cu CI 95% 1.176 -7.880.
Riscul de deces este semnificativ mai mare de 1 (λ=3.04, cu p=0.022 și CI 95% 1.176 -7.880)
pentru pacienții cu LAM -nonLAP care au 3 comorbidități, comparativ cu pacienții cu LAM
non-LAP fără nici o comorbiditate . Totuși, ȋn ansamplu, modelul nu este acceptabil (p=0.096
pentru testul omnibus), posibil din cauza numărului mic de pacienți cu 3 comorbidități.
Tabel 2.2.47 : Supravie țuirea în funcție de numărul de comorbidități .

Means and Medians for Survival Time
Comorbiditati_Nr Meana Median
Estimate Std. Error 95% Confidence Interval Estimate Std.
Error 95% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
0 23.764 3.114 17.661 29.868 13.967 5.192 3.790 24.144
1 16.639 2.380 11.974 21.305 12.393 2.815 6.875 17.912
2 23.927 6.422 11.340 36.514 10.492 12.953 .000 35.880
3 6.295 3.340 .000 12.841 2.230 2.056 .000 6.259
Overall 20.770 2.018 16.815 24.725 12.393 2.130 8.219 16.568
Case Processing Summary
Comorbiditati_Nr Total N N of Events Censored
N Percent
0 61 33 28 45.9%
1 53 38 15 28.3%
2 13 8 5 38.5%
3 6 5 1 16.7%
Overall 133 84 49 36.8%

128
Overall Comparisons
Chi-Square df Sig.
Log Rank (Mantel –
Cox) 6.355 3 .096
Breslow
(Generalized
Wilcoxon) 4.088 3 .252
Tarone -Ware 4.777 3 .189

Fig2.2.20. Graficul Kaplan -Meier ilustrând supraviețuirea pacienților cu LAM -nonLAP
în funcție de numărul de comorbidități.

Mediana de supraviețuire la pacienții fără comorbidități a fost de 13,9 luni (CI 95%
între 3,7 și 24,1 luni) . Pacienții cu o comorbiditate au avut mediana de sup raviețuire de 12,3
luni (CI 95% între 6,8 și 17,9 luni) . Pacienții cu două comorbidități au avut durata mediană de
supraviețuire de 12,9 luni (CI 95% între 6,8 și 17,9 luni), iar pacienții cu trei comorbidități au
avut mediana de supraviețuire de 2,2 luni (CI 95% < 1 lun ă și 6,2 luni) .

129
Factorii de prognostic legați de boală și impactul acestora în supraviețuirea
pacienților cu LAM

În lotul studiat de 135 cazuri LAM -nonLAP s -a analizat impactul asupra supraviețuirii,
pe care -l au următorii factorii de prognostic legați de boală în momentul stabilirii
diagnosticului de LAM: numărul de leucocite, existența sindromului mielodisplazic anterior,
terapia citotoxică anterioară, anomal iile citogenetice și moleculare.
Supraviețuirea în funcție de parametrii hematologici și biologici.
Cox-Regression pentru supraviețuirea pacienților cu LAM -nonLAP în funcție de numărul de
leucocite și valoarea creatininei.
Durata de supraviețuire depinde semnificativ de valoarea leucocitelor și a creatininei.Valorile
crescute ale leucocitelor si creatininei reduc semnificativ supraviețuirea globală . Rata
hazardului este semnificativ mai mare de 1 (p=0.019 pentru testul Chi patrat) în funcție de
valoarea leucocitelor: λ=1.003, cu intervalul de incredere (1,000 – 1,006). Rata hazardului este
semnificativ mai mare de 1 (p<0.001) în funcție de valoarea creatininei: λ=1.366, cu
intervalul de încredere (1,170 – 1,594).
Durata de supraviețuire depinde semnificativ de valoarea leucocitelor și a creatininei( p<0.001
pentru tetul omn ibus al coeficienților, Tab 2.2.48 ). Val orile crescute ale leucocitelor și
creatininei reduc semnif icativ supraviețuirea globală . Ȋntr -adevăr, rata hazardului este
(Tab2.2.48 -2):
Λ(t)= λ(0) ×1.003WBC×1.366creatinina
Pentru WSC: λ=1.003 cu intervalul de incredere (1,000 – 1,006), semnificativ mai mare de 1
(p=0.019 pentru testul Chi patrat). Pentru creatininei: λ=1.366, cu intervalul de incredere
(1,170 – 1,594) semnificativ mai mare de 1 (p<0.001 pentru testul Chi patrat);
Tabel 2.2.48: Analiza statistică a modelului de supraviețuire ȋn funție de WBC și creatinina
Omnibus Tests of Model Coefficientsb
Step -2 Log
Likelihood Overall (score) Change From Previous Step Change From Previous Block
Chi-square df Sig. Chi-square df Sig. Chi-square df Sig.
1a 707.046 24.370 2 .000 12.447 2 .002 12.447 2 .002
a. Variable(s) Entered at Step Number 1: WBC creatinina
b. Beginning Block Number 1. Method = Backward Stepwise (Wald)

130

Tabel 2.2.48 -2 Variables in the Equation
B SE Wald df Sig. Exp(B) 95.0% CI for Exp(B)
Lower Upper
Step 1 WBC .003 .001 5.475 1 .019 1.003 1.000 1.006
creatinina .312 .079 15.600 1 .000 1.366 1.170 1.594

Cox-Regression pentru supraviețuirea pacienților cu LAM -nonLAP în funcție de
următoarele variabile: bla ști periferici, hemoglobina, trombocite, blaști MO, blaști PBO și
valoarea LDH -ului. Durata de supraviețuire nu depinde semnificativ de valoarea blaștilor
periferici, hemoglobinei, trombocitelor, blaști MO, blaști PBO și valoarea LDH -ului.

Tabel 2.2.49: Modelul Cox: lista variabilelor a căror valoare la diagnostic nu
influențează semnifi cativ supraviețuirea.

Variables not in the Equationa,b,c,d,e,f
df Sig.
Step 7 Blastiperiferici .014 1 .905
Hemoglobina 1.053 1 .305
Trombocite .019 1 .890
blastiMO .533 1 .465
blastiPBO .124 1 .725
LDH 1.265 1 .261

131
Supraviețuirea în funcție de tipul de LAM: LAM de novo și LAM secundar (LAM -post
SMD și LAM -t)
Tabel 2.2.50: Kaplan – Meier pentru supraviețuirea pacienților cu LAM -nonLAP în
funcție de tipul de boal ă (LAM de novo, LAM postSMD). Cazurile LAM -nonLAP au fost
încadrate în următoarele grupe: 93 (68,9%) LAM de novo, 39 (28,9%) LAM postSMD.
LAM -post SMD și LAM -t sunt încadrate la LAM secundare. În lotul nostru 42 (32,1%) cazuri
au fost LAM secundar.

Statusul bolii Frequency Percent Valid
Percent Cumulative
Percent
Valid LAM de novo 93 68.9 68.9 68.9
LAM postSMD 39 28.9 28.9 97.8
LAM postterapie 3 2.2 2.2 100.0
Total 135 100.0 100.0

Case Processing Summary
Statusulbolii_0_12 Total N N of Events Censored
N Percent
LAM de novo 93 56 37 39.8%
LAM
postSMD/postterapi
e 42 29 13 31.0%
Overall 135 85 50 37.0%

Means and Medians for Survival Time
Statusulbolii_0_12 Meana Median
Estimate Std.
Error 95% Confidence
Interval Estimate Std. Error 95% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
LAM de novo 20.722 2.353 16.109 25.334 10.393 3.549 3.437 17.350
LAM
postSMD/postterapie 19.366 3.257 12.981 25.750 10.918 2.709 5.609 16.227
Overall 20.617 2.009 16.679 24.554 10.918 2.043 6.915 14.922

132
Overall Comparisons
Chi-Square df Sig.
Log Rank (Mantel –
Cox) .178 1 .673
Breslow
(Generalized
Wilcoxon) .179 1 .672
Tarone -Ware .150 1 .698
Test of equality of survival distributions for the
different levels of Statusulbolii_0_12.

Fig 2.2.21: Durata de supraviețuire în lotul de LAM -nonLAP după tipul de LAM: LAM
de novo sau LAM secundar (LAM -post SMD și LAM -t). Pentru LAM – de novo durata
mediană de supraviețuire a fost de 10,3 luni (CI 95% între 3,4 și 17,3 luni) . Pentru LAM
secundar (LAM -postSMD și LAM -t) durata mediană de supraviețuire a fost de 10, 9 luni (CI
95% între 5,6 și 16,2 luni) . Durata de supraviețuire nu a depins de tipul de boală: LAM de
novo sau LAM secundar (post SMD și LAM -t) (p 0,673 ), posibil din cauza numărului mic de
pacienți cu LAM postterapie.

133
Supraviețuirea în funcție de grupa de risc citogenetic (criteriile MRC 2010).
Pentru pacienții cu cariotip favorabil durata medie de supraviețuire este de 46,4 luni (CI 95%
între 37,1 și 55,7 luni). Mediana de supra viețuire nu poate fi calculată pentru grupa de risc
favorabilă. Timpul median de supraviețuire este de 15,2 de luni, (CI 95% între 8,6 și 21,7 luni)
pentru pacienții cu cariotip intermediar și de 7 luni pentru pacientii cu cariotip nefavorabil , (CI
95% între <1 lun ă și 14,3 luni). Diferența este semnificativă statistic p = 0, 013 la testul log
Rank.
Tabel 2.2.51: Grafice le Kaplan – Meier pentru supraviețuirea mediană pe lotul de
pacienți cu LAM non -LAP în funcție de grupa de risc citogenetic (criteriile MRC 2010).
Case Processing Summary
Cariotip Total N N of Events Censored
N Percent
favorabil 8 1 7 87.5%
intermediar 68 45 23 33.8%
high 5 4 1 20.0%
Overall 81 50 31 38.3%

Means and Medians for Survival Time
Cariotip Meana Median
Estimate Std. Error 95% Confidence Interval Estimate Std. Error 95% Confidence Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
favorabil 46.434 4.746 37.132 55.737 . . . .
intermediar 19.471 2.544 14.485 24.458 15.213 3.340 8.667 21.759
high 13.777 8.519 .000 30.474 7.082 3.705 .000 14.344
Overall 21.889 2.483 17.023 26.755 15.902 3.630 8.786 23.017

Overall Comparisons
Chi-Square df Sig.
Log Rank (Mantel –
Cox) 8.718 2 .013
Breslow
(Generalized
Wilcoxon) 6.529 2 .038
Tarone -Ware 7.517 2 .023

134

Fig 2.2.22: Grafice le Kaplan – Meier pentru supraviețuirea în funcție de cariotip pe lotul
de 88 pacienți cu LAM și cariotip concludent. Pacienții cu cariotip favorabil au avut durata
medie de supraviețuire de 46,4 luni (CI 95% 37,1 și 55,7 luni). Durata mediană de
supraviețuire este de 15,2 luni (CI95% între 8,6 luni și 21,7 luni) pentru grupa de ris c
citogenetic intermediar și 7 luni (CI 95% între < o lun ă și 14,3 luni) pentru grupa de risc
nefavorabil. Diferența p=0,013 la testul log Rank. Pacienții din grupa de risc citogenetic
favorabil sunt în viață cu excepția unui caz cu SMD -t post LAP.

135
Supraviețuirea globală pe lotul de 135 LAM în funcție de grupa de risc pe baza
markerilor citogenetici și moleculari (criteriile NCCN versiunea 2 -2016)

Tabel 2.2.52 : Metoda Kaplan – Meier pentru supraviețuirea mediană pe lotul de 135
pacienți cu LAM non-LAP în funcție de grupa de risc pe baza markerilor moleculari și
citogenetici (după NCCN 2016 v2).
Timpul median de supraviețuire este de 10,3 de luni, (CI 95% între 6,8 și 13,8 luni) pentru
pacienții din grupa de risc intermediar și de 7 luni pentru p acientii din grupa de risc
nefavorabil , (CI 95% între <1 lun ă și 21,4 luni). Diferența este semnificativă statistic p = 0,
008 la testul log Rank.
Case Processing Summary
Grupa de risc Total N N of Events Censored
N Percent
favorabil 13 3 10 76.9%
intermediar 101 68 33 32.7%
high 21 14 7 33.3%
Overall 135 85 50 37.0%

Means and Medians for Survival Time
Grupa de risc Meana Median
Estimate Std. Error 95% Confidence Interval Esti-
mate Std.
Error 95% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
favorabil 40.548 5.550 29.669 51.426 . . . .
intermediar 18.828 2.180 14.556 23.100 10.361 1.790 6.852 13.869
high 13.466 3.398 6.806 20.126 7.082 7.306 .000 21.403
Overall 20.617 2.009 16.679 24.554 10.918 2.043 6.915 14.922
Overall Comparisons
Chi-Square df Sig.
Log Rank (Mantel –
Cox) 9.662 2 .008
Breslow
(Generalized
Wilcoxon) 6.172 2 .046
Tarone -Ware 7.642 2 .022

136

Fig2.2.23: Grafice Kaplan – Meier pentru supraviețuirea globală în funcție de grupa de
risc citogenetic și molecular (criteriile NCCN versiunea2).

Pacienții încadrați în grupa de risc favorabil au avut durata medie de supraviețuire 40,8 luni (CI
95% între 29,6 și 51,4 luni ). Mediana de supraviețuire nu poate fi calculată pentru grupa de risc
favorabilă. Pacienții încadrați în grupa de risc intermediar au avut durata mediană de
supraviețuire de 10,3 luni (CI95% între 6,8 și 13,8 luni), iar pacienții din grupa de risc
nefavor abil au avut durata mediană de supraviețuire de 7 luni (CI95% < 1 lun ă și 21,4 luni) .

137
Supravie țuirea pacienților cu LAM -nonLAP în funcție de doza de antraciclină

Tabel 2.2.53: Metoda Kaplan – Meier pentru supraviețuirea mediană pe lotul de 95
pacienți cu LAM non -LAP cu vâsrta < 65 ani în funcție de doza de antraciclină
(farmarubicină 45 mg/ m2, farmarubicină 60mg/ m2, idarubicin 12mg/ m2).
Timpul median de supraviețuire a fost de 15,2 de luni, (CI 95% între 4,9 și 25,4 luni) pentru
pacienții care au primit doza de antraciclină de 45 mg/m2 în timpul terapiei de inducție în
comparație cu 8 luni, (CI 95% < 1 lun ă și 20,2 luni) pentru pacientii care au primit doza de
antraciclină de 60 mg/m2. Diferența nu este semnificativă stat istic p = 0, 926 la testul log
Rank.
Case Processing Summary
Doza antraciclina Total N N of Events Censored
N Percent
FRB 45mg/mp 44 28 16 36.4%
FRB 60 mg/mp 17 11 6 35.3%
Idarubicin 12 mg/mp 34 17 17 50.0%
Overall 95 56 39 41.1%

Means and Medians for Survival Time
Doza antraciclina Meana Median
Estimate Std. Error 95% Confidence Interval Estimate Std.
Error 95% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
FRB 45mg/mp 22.867 3.335 16.330 29.404 15.213 5.235 4.952 25.474
FRB 60 mg/mp 21.880 5.422 11.253 32.508 8.230 6.140 .000 20.264
Idarubicin 12 mg/mp 14.577 1.871 10.911 18.244 14.590 . . .
Overall 22.965 2.516 18.034 27.897 14.590 3.655 7.426 21.755
Overall Comparisons
Chi-Square df Sig.
Log Rank (Mantel –
Cox) .153 2 .926
Breslow
(Generalized
Wilcoxon) .939 2 .625
Tarone -Ware .567 2 .753

138

Fig 2.2.24: Grafic Kaplan – Meier pentru supraviețuirea pacienților cu LAM non -LAP în
funcție de doza de antraciclină. Pacienții care au primit daunorubicină 45 mg/m2 în timpul
inducției “3+7” au avut durata median ă de supraviețuire 15,2 luni (CI 95% între 4,9 și 25,4
luni). Pacienții care au primit daunorubicină 60 mg/m2 în timpul inducției “3+7” au avut durata
median ă de supraviețuire de 8,2 luni (CI 95% între <1 lun ă și 20,2 luni) . Pentru pacienții care
au primit idarubicină 12 mg/m2 în timpul inducției “3+7” durata medie de supraviețuire a fost
de 14,5 luni (CI 95% între 10,9 luni și 18,2 luni).

139
Terapia postremisiune
Tabel 2.2.54 : Grafice le Kaplan – Meier pentru supraviețuirea mediană în funcție de doza
de citarabină utilizată p ostremisiune.
Timpul median de supraviețuire este de 15,1 de luni, (CI 95% între 9,8 și 20,4 luni) pentru
pacienții care au primit doze intermediare de citarabină postremisiune. în comparație cu
Mediana de supraviețuire nu poate fi calculată pentru pacienții care au primit doze mari de
citarabină (HIDAC) . Media de supravie țuire este 36,7 luni, (CI 95% < 30,1 lun i și 43,3 luni)
pentru pacienții care au primit doze mari de citarabină (HIDAC). Diferența este semnificativă
statistic, p = 0, 003 la test ul log Rank.
Case Processing Summary
Tip regim
consolidare Total N N of Events Censored
N Percent
HIDAC 42 12 30 71.4%
IDAC 27 18 9 33.3%
Overall 69 30 39 56.5%

Means and Medians for Survival Time
Tip regim
consolidare Meana Median
Estimate Std. Error 95% Confidence Interval Esti-
mate Std.
Error 95% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
HIDAC 36.743 3.362 30.153 43.333 38.328 . . .
IDAC 23.173 3.829 15.667 30.679 15.148 2.682 9.890 20.405
Overall 31.899 2.805 26.400 37.397 35.738 9.141 17.821 53.654

Overall Comparisons
Chi-Square df Sig.
Log Rank (Mantel –
Cox) 8.537 1 .003
Breslow
(Generalized
Wilcoxon) 8.863 1 .003
Tarone -Ware 9.132 1 .003

140

Fig 2.2.25: Grafice le Kaplan – Meier pentru supraviețuirea mediană în funcție de doza
de citarabină utilizată postremisiune: HIDAC sau IDAC.

Pacienții care au primit doze mari de citarabină (HIDAC) au avut durata mediană de
supraviețuire a fost 38,3 luni, iar pentru pacienții care au primit doze intermediare de
citarabină (IDAC) durata mediană de supraviețuire a fost 15,1 luni (CI 95% între 9,8 și 20,4
luni).

141
Tabel 2.2.55: Grafice le Kaplan – Meier pentru supraviețuirea mediană în funcție de
terapia postremisiune cu allo -TCSH în comparație cu dozele mari de citarabină
(HIDAC) utilizate postremisiune. În lotul de 108 pacienți LAM -nonLAP cu vârsta < 65 ani,
25 pacienții au primit allo -TCSH.
Timpul median de supraviețuire este de 8,3 luni, (CI 95% între 5,5 și 11,11 luni) pentru
pacienții care au primit doze mari de citarabină postremisiune. Media de supraviețuire este de
31,14 luni, (CI 95% 2 6,11 lun i și 36,17 luni) pentru pacienții care au primit terapie
postremisiune cu citarabină (HIDAC/IDAC) urmată de allo -TCSH. Diferența este
semnificativă statistic p = 0, 000 la testul log Rank.

Case Processing Summary
Allotransplant cu
CSH Total N N of Events Censored
N Percent
Nu 83 59 24 28.9%
Da 25 5 20 80.0%
Overall 108 64 44 40.7%

Means and Medians for Survival Time
Allotransplant cu
CSH Meana Median
Estimate Std. Error 95% Confidence Interval Esti-
mate Std.
Error 95% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
Nu 17.243 2.285 12.764 21.721 8.328 1.421 5.544 11.112
Da 31.146 2.534 26.179 36.113 . . . .
Overall 22.482 2.307 17.959 27.004 13.967 3.345 7.411 20.523

Overall Comparisons
Chi-Square df Sig.
Log Rank (Mantel –
Cox) 17.986 1 .000
Breslow
(Generalized
Wilcoxon) 16.893 1 .000
Tarone -Ware 18.183 1 .000

142

Fig 2.2.26: Metoda Kaplan – Meier pentru supraviețuirea mediană în funcție de terapia
postremisiune cu citarabină (HIDAC/IDAC) +/ – allo-TCSH .

Pacienții care au obținut remisiunea completă și au primit terapie de consolidare cu
HIDAC/IDAC urmată de allo -TCSH au avut durata medie de supraviețuire este de 31,1 de
luni (CI 95% între 26,1 și 36,1 luni). Pacienții care au primit doar terapie de consol idare cu
HIDAC/IDAC durata medie de supraviețuire a fost de 17 ,2 luni ( CI 95% între 12,7 și 21,7
luni).

143
Supraviețuirea fără recădere în funcție de grupa de risc citogenetic și molecular
Tabel 2.2.56: Metoda Kaplan – Meier pentru supraviețuirea fără re cădere (RFS) .
Pacienții încadrați în grupa de risc favorabil au avut durata medie de supraviețuire fără
recădere de 34, 3 luni (CI 95% între 22,6 și 46 luni). Durata mediană de supraviețuire fără
recădere a fost de 10,7 de luni (CI 95% între 1,7 și 19,7 l uni) pentru pacienții din grupul de
risc intermediar, iar pentru pacientii din grupul de risc nefavorabil a fost de 11,3 luni (CI 95%
4,7 lun i și 17,8 luni) . Diferența nu este semnificativă statistic p = 0, 104 la testul log Rank.

Case Processing Summary
Grupa de risc Total N N of Events Censored
N Percent
favorabil 12 4 8 66.7%
intermediar 58 37 21 36.2%
high 9 4 5 55.6%
Overall 79 45 34 43.0%

Means and Medians for Survival Time
Grupa de risc Meana Median
Estimate Std. Error 95% Confidence Interval Estimate Std.
Error 95% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
favorabil 34.331 5.976 22.617 46.044 . . . .
intermediar 19.906 3.110 13.809 26.002 10.721 4.601 1.704 19.739
high 12.439 2.517 7.504 17.373 11.311 3.353 4.741 17.882
Overall 23.333 2.810 17.826 28.840 12.689 4.806 3.269 22.108

Overall Comparisons
Chi-Square df Sig.
Log Rank (Mantel –
Cox) 4.526 2 .104
Breslow
(Generalized
Wilcoxon) 4.810 2 .090
Tarone -Ware 4.708 2 .095

144

Fig 2.2.27: Metoda Kaplan – Meier pentru supraviețuirea fără recădere (RFS) în funcție
de grupa de risc pe baza anomaliilor citogenetice și markerilor moleculari .

Pacienții din grupa de risc favorabil au avut durata medie de supraviețuire fără recădere de
34,3 de luni (CI 95% între 22,6 și 46 luni). Durata mediană de supraviețuire fără recădere
pentru pac ienții din grupa de risc intermediar a fost de 10,7 luni (CI 95% între 1,7 și 19,7
luni), iar pentru pacienții din grupa de risc nefavorabil a fost de 11,3 luni (CI 95% între 4,7 și
17,8 luni).

145
Supraviețuirea fără evenimente (EFS) în funcție de grupa de risc.
Tabel 2.2.57: Metoda Kaplan – Meier pentru supraviețuirea mediană fără evenimente
(EFS) .
Durata medie de supraviețuire fără evenimente pentru grupa de risc favorabil a fost de 33,5
luni. Timpul median de supraviețuire fără evenimente este de 8,8 de luni, (CI 95% între 5,7 și
11,9 luni) pentru pacienții din grupul de risc intermediar în comparație cu 5,2 luni, (CI 95%
2,7 lun i și 7,7 luni ) pentru pacientii din grupul de risc nefavorabil. Diferența este semnificativ
statistic p = 0, 036 la te stul log Rank.

Case Processing Summary
Grupa de risc Total N N of Events Censored
N Percent
favorabil 13 5 8 61.5%
intermediar 100 71 29 29.0%
high 21 14 7 33.3%
Overall 134 90 44 32.8%

Means and Medians for Survival Time
Grupa de risc Meana Median
Estimate Std. Error 95% Confidence Interval Estimate Std.
Error 95% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
favorabil 33.501 6.207 21.336 45.666 . . . .
intermediar 16.993 2.170 12.740 21.245 8.852 1.576 5.764 11.941
high 9.811 2.158 5.582 14.040 5.279 1.278 2.774 7.783
Overall 18.259 1.993 14.353 22.165 9.443 1.429 6.641 12.244
a. Estimation is limited to the largest survival time if it is censored.

Overall Comparisons
Chi-Square df Sig.
Log Rank (Mantel –
Cox) 6.645 2 .036
Breslow
(Generalized
Wilcoxon) 5.870 2 .053
Tarone -Ware 6.368 2 .041

146
Supravie țuirea fără evenimente a pacienților cu LAM -nonLAP în funcție de grupa de
risc

Fig.2.2.28: Grafice le Kaplan – Meier pentru supraviețuirea fără evenimete (EFS) în
funcție de grupa de risc .

Pacienții din grupa de risc favorabil au avut media duratei de supraviețuire fără evenimente de
33,5 luni. Durata mediană de supraviețuire fără evenimente pentru pacienții din grupa de risc
intermediar a fost de 8,8 luni (CI 95% între 5,7 și 11,9 luni), iar pentru pacienții din grupa de
risc nefavorabil a fost de 5,2 luni (CI 95% între 2,7 și 7,7 luni).

147
20. Leucemia acută promielocitară
Leucemia acută promielocitară (LAP) este un subtip de LAM caracterizat printr -o
morfologie specială a blaștilor leucemici (promielocite anormale); o coagulopatie
amenințătoare de viață produsă prin coagulare intravasculară diseminată (CID),
hiperfibrinoliza ș i trombocitopenie; o anomalie citogenetică specifică t(15;17) care duce la
fuziunea genei leucemiei promielocitare (PML) cu gena receptorului alpha al ac idului retinoic
(RARA) și apariț ia pr oteinei PML –RARA (markerul bolii) (Lo-Coco F, 2016; Zeidan AM,
2014; Mihaela Cîrstea , 2017) .
Am analizat lotul de LAP format din 16 pacienți cu leucemie acută promielocitară, cu
vârsta mediană de 41,5 ani. Au predominat pacienții de sex feminin, cu status ECOG <2.
Studiul citogenetic a pus în evidență t(15 ;17) la 7 pacien ți. Toți pacienții au fost PML -RARA
pozitivi. Patru pacienți au avut FLT3 -ITD+.
Tabel 2.3.1: Principalele caracteristici ale lotului de 16 pacienți cu LAP
Vârsta Număr Procent
≤ 65 ani
Media
Limite
16
41,5 ani
31-64 ani 100

Sex
Femei
Bărbați

10
6
62,5
37,5
Status ECOG
≤2

16

100
Statusul bolii
LAM de novo
16
100
Cariotipul
t(15;17 )(q24;q21)

7
43,75
PML -RARA 16 100
Tip trancript
bcr1
bcr2
bcr3

6
2
8
37,5
12,5
50
FLT3 -ITD
Pozitiv
Negativ
4
12
25
75

148

Tabel 2.3.2: Parametrii hematologici și de laborator ale lotului de 16 pacienți cu LAP
Leucocite
≤10.000/µl
>10.000/µl
Media
Limite

13
3
15,860
380 -103,000/ µl
81,25
18,75
Hb
Hb<8 g/dl
Hb >8 g/dl
Media
Limite
2
14
10,3
7,1-15,5
12,5
87,5
Trombocite
<20.000/ µL
20.000 -40.000/ µL
>40.000/ µL
4
9
3

25
56,25
18,75

LDH
≤700
> 700
10
6
62,5
37,5
Creatinina
Crea ≤1,3 mg/dl
Crea >1,3 mg/dl
15
1
93,75
6,25

149

Sanz și colab. au propus un model de stratificare a riscului bazat pe numărul de leucocite și
trombocite. Grupul de risc favorabil a fost definit astfel: numărul de leucocite ≤ 10.000 /μL și
numă rul de trombocite> 40.000 /μL, grupul de risc intermediar : numărul de leucocite ≤
10,000 /μL și numărul de trombocite ≤ 40,000 /μL; grupul de risc crescut : numărul de
leucocite > 10.000 /μL. După scorul sanz lotul de 16 pacienți a fost repartizat astfel (vezi fig .
2.3.1).

Fig 2.3.1 : Lotul de studiu: 16 cazuri de LAP (10,6%) în funcție de scorul Sanz.

Tabel 2.3.3 Scorul Sanz: Riscul de recădere în leucemia acută promielocitară
Grupa de risc Leucocitele/µl Trombocitele/µl
Favorabil ≤ 10.000 /μL > 40.000 /μL
Intermediar ≤ 10,000 /μL ≤ 40,000 /μL
High > 10.000 /μL

150
Tabel 2.3.4: Caracteristicile biol ogice ale lotului studiat de 16 pacien ți cu LAP pe grupe
de risc Scor Sanz.
Grupa de risc Sanz WBC Trombocite
Favorabil
Media
N
Std. deviation

Mediana
Minima
Maxima
2.200
5
0.84

2.680
0.97
2.930
45.000
5
22.36

42.000
20.000
73.000

Intermediar
Media
N
Std. deviation

Mediana
Minima
Maxima

3.140
5
3.07

2.370
0.38
8.420

25.000
5
3.56

24.000
22.000
31.000
Nefavorabil
Media
N
Std. deviation

Mediana
Minima
Maxima
37.000
6
49.39

8.460
3.440
103.000

18.000
6
10.13

15.000
8.000
37.000
p 0.123 0.018
Pacienții cu leucemie acută promielocitară au primit protocolul AIDA 2000 în funcție
de scorul Sanz. Terapia de inducție cu acid all trans retinoic (ATRA) + Idarubicin și trei cicluri
de consolidare în funcție de grupa de risc. Grupa de risc favorabil și intermediar au primit
următoarele cicluri d e consolidare: ciclul I cu Idarubicin 5 mg/m2 (Z1,2,3,4) + ATRA 45 mg/
m2 (Z1-15), ciclul II cu Mitoxantrone 10 mg/ m2 (Z1,2,3,4,5) + ATRA 45 mg/ m2(Z1-15) și
ciclul III cu Idarubicin 12 mg/m2 (Z1) + ATRA 45 mg/ m2 (Z1-15). Grupa de risc nefavorabil a
prim it următoarele 3 cicluri de consolidare: ciclul I cu ARA -C 1000 mg/ m2(Z1,2,3,4),
Idarubicin 5 mg/m2 (Z1,2,3,4) + ATRA 45 mg/ m2 (Z1-15), ciclul II cu Mitoxantrone 10 mg/ m2
(Z1,2,3,4,5) + Etoposide 100 mg/ m2(Z1,2,3,4,5) + ATRA 45 mg/ m2(Z1-15), ciclul II I
Idarubicin 12 mg/m2 (Z1) + ARA -C 150 mg/m2 la 8 h (Z1,2,3,4,5) + ATRA 45 mg/ m2 (Z1-15).
Leucemia acută promielocitară beneficiază de terapie de menținere (6MP+MTX+ATRA) sub
controlul BMR. Pacienții cu LAP au atins RC cu BMR negativă în procent de 100%. Boala
minimă reziduală reprezintă “standard of care” în leucemia acută promielocitară.

151
Tabel 2.3.5 . Supraviețuirea pe lotul de 151 pacienți cu LAM în funcție de grupa de risc
pe baza markerilor moleculari și citogenetici (după NCCN 2016 v2).
Media duratei de supraviețuire pentru grupa de risc favorabil LAM -nonLAP a fost de 40,5 luni
(CI 95% 29,6 și 51,4 luni). Durata median ă de supraviețuire pentru lotul studiat LAM -nonLAP
a fost de 10 de luni , (CI 95% între 6 și 13 luni) pentru pacienții din grupa de risc intermediar și
de 7 luni pentru pacientii cu cariotip nefavorabil , (CI 95% între <1 lun ă și 21 luni). Pentru
lotul format din 16 pacienți cu leucemie acută promielocitară durata median ă de supraviețuire
a fost de 50,7 luni, (CI 95% între 45,5 și 55,9 luni). Diferenț a este se mnificativă statistic p = 0,
000 la testul log Rank .

Case Processing Summary
GrupaderiscLAP Total N N of Events Censored
N Percent
favorabil, LAM 13 3 10 76.9%
intermediar,LAM 101 68 33 32.7%
high,LAM 21 14 7 33.3%
LAP 16 1 15 93.8%
Overall 151 86 65 43.0%

Means and Medians for Survival Time
GrupaderiscLAP Meana Median
Estimate Std. Error 95% Confidence Interval Estimate Std.
Error 95% Confidence
Interval
Lower
Bound Upper
Bound Lower
Bound Upper
Bound
favorabil, LAM 40.548 5.550 29.669 51.426 . . . .
intermediar,LAM 18.828 2.180 14.556 23.100 10.361 1.790 6.852 13.869
high,LAM 13.466 3.398 6.806 20.126 7.082 7.306 .000 21.403
LAP 50.754 2.639 45.581 55.927 . . . .
Overall 24.242 1.982 20.358 28.127 15.639 3.002 9.755 21.523

152

Overall Comparisons
Chi-Square df Sig.
Log Rank (Mantel –
Cox) 28.868 3 .000
Breslow
(Generalized
Wilcoxon) 21.778 3 .000
Tarone -Ware 25.316 3 .000

Fig 2.3.2: Grafic Kaplan Mayer pentru supravie țuirea întregului lot: 135 pacienți cu
LAM -nonLAP și 16 pacienți cu LAP.

153
Se prezintă cazul unui pacient de 36 ani diagnosticat în septembrie 2012 cu LAP (M3 –
FAB) PML -RARA pozitiv, coagulare intravasculară diseminată. Încadrat ca “LAP – high risk”
datorită leucocitozei (WB C 100.000/µl) și trombocitopeniei (Plt 12.000/µl). Examenul
măduvei osoase evidențiază 84 % promielocite atipice cu următorul imunofenotip: CD 45 + cu
complexitate internă moderată (75%) ce exprimă CD38, CD117, MPO, CD33, CD13.
Tratament de urgență de indu cție cu ATRA + DNR+ Alexan (protocol APL 2000) și susținere
cu plasmă proaspată congelată, crioprecipitat, masă trombocitară pentru controlul
coagulopatiei intravasculare diseminate. În perioada postchimioterapie pe fond de neutropenie
dezvoltă un abces pe rianal cu evoluție nefavorabilă care necesită colostoma. În octombrie
2012, postinducție se obține remisiune completă (RC1) morfologică și moleculară. Ulterior
efectuează două cicluri de consolidare (DNR + Alexan), urmate de tratament de menținere cu
6 mer captopurina, methotrexat și ATRA. Recădere moleculară și morfologică în aprilie 2015.
Reinducție cu protocol AIDA 2000 (ATRA + Idarubicin) urmată de trei cicluri de consolidare
( ATRA + IDA+ Alexan; ATRA+ Mitoxantron; ATRA + IDA) cu obținerea RC2 morfologi ce
și moleculare în octombrie 2015. Urmează tratament de menținere (6MP+MTX+ATRA) sub
controlul BMR. În octombrie 2016 se evidențiază recădere moleculară (PML -RARA) fără
recădere morfologică și se instituie tratament cu ATO+ATRA. În martie 2017 se obține R C3
(moleculară și morfologică).
În următoarele pagini sunt illustrate aspecte citologice, de imunofenotipare,
citogenetice și de biologie moleculară ale cazului prezentat.

154
Imagini obținute din Laboratorul de Citomorfologie Institutul Clinic Fundeni, Dna Dr Didona
Vasilache

A B

C D
E F
Fig.2.3.2: Frotiu măduvă osoasă, colorație May -Grumwald -Giemsa , Ob. 100x : A-
promielocit atipic cu corpi Auer multipli, promielocite microgranulare; B – promielocite
atipice cu corpi Auer multipli; C – promielocite atipice cu nucleu bilobat, în fundiță. D –
promielocite atipice, E,F promielocite atipice cu multipli corpi Auer.

155

Fig.2.3.3: Imunofenotiparea pe MO : celule CD 45 + cu complexitate medie  mare 60 % ,
ce exprimă CD 33++, CD 117+ slab, CD 15 -, și este CD 34 – si HLA – DR -.
1 2 3 4 5 6 7

Fig.2.3.4: Multiplex PCR: -prima etapă în stabilirea diagnosticului molecular
În godeul 1 avem marker de greutate moleculară din 100 în 100 perechi de baze.În godeul 2 și
6 sunt probe pentru 3 pacien ți. Fiecare pacient are câte 2 godeuri . Pacientul nostru este

156
pacientul nr 2. Primul godeu al fiecărui pacient este pentru panelul de LAM și al doilea este
pentru panelul de LAL.
Panelul de LAM contine primeri pentru mutațiile: AML1 -ETO, CBFb -MYH11 tip D si tip A,
PML-RARa tip bcr1 și bcr 3. Pe lânga primerii pentru mutații mai avem o pereche de primeri
pentru control intern(arată dacă reactia a mers și ADNc este de calitate).
Split -out:
1 2 3 4 5 6 7

Concluzie: Intervenția cu terapie de salvare cu ATO la momentul recăderii moleculare a
permis obținerea unei noii remisiuni moleculare subliniind importanța monitorizării bolii
minime reziduale în leucemia acută promielocitară.

Cazul preze ntat : Pozitiv î n godeul 6
(PML -RARa tip bcr3)

157
21. Discuții

Studiul de față cupr inde 151 pacienți internați în Centrul de Hematologie și Transplant
Medular Institutul Clinic Fundeni în perioada ianuarie 2012 -iunie 2016. Pacienții au fost
selectați în lucrare pe baza criteriilor OMS 2008, 2016. Cazurile selectate au fost investigate
citogenetic și în biologie moleculară. Repartiția pe ani a cazurilor investigate este ilustrată în
figura 2.2.1. Cele 151 cazuri de LAM au fost împărțite în două loturi: un lot de 135 (89,4%)
pacienți cu leucemie acută mieloblastic ă non leucemie promielocita ră (LAM -nonLAP) și al
doilea lot este format din 16 (10,6%) pacienți cu leucemie acută promielocitară (LAP).
Markerul citogenetic t(15;17) și evidențierea markerului molecular : transcriptul de fuziune
PML -RARA și -au dovedit importanța practică pentru diagn osticul LAP, pentru stabilirea
criteriului RC după tratament și monitorizarea bolii minime reziduale pentru a preveni
recăderea hematologică.
LAM este o boală a adultului vârstnic. Studiile populaționale ale Surveilance
Epidemiology End Results (SEER) în Statele Unite au stabilit că majoritatea pacienților cu
LAM au la diagnostic vârsta de 65 ani și peste și aproximativ o treime au peste 75 ani (NCCN
Clinical Practice Guidelines in Oncology , 2016; SEER Cancer Statistics Review 1975 –2009 ).
După datele SEER, pentru LAM de la Institutul National de Cancer, vârsta mediană la
diagnostic a fost de 65 ani pentru cazurile înregistrate în perioada 2005 -2009.
Pe lotul nostru de LAM -non LAP vârsta mediană a fost de 52,7 ani (limite 31 -64 ani).
80% (108 pacienți) din pacienții din lotul LAM -nonLAP au avut vârsta < 65 ani. Vârsta
mediană în lotul cu LAP a fost 41,5 ani (limite 31 -64 ani). LAP este un subtip de leucemie
care afecteaz ă adultul tânăr.
În LAM, datele din literatură raportează incidența mai mare de cazuri la bărbați față de
femei. Rata incidenței bărbați/femei pentru toate rasele: 4,3/3,0; pentru albi: 4,5/3,1; pentru
negri: 3,5/2,8.
Repartiția pe sexe în lotul LAM -nonLAP a fost în favoarea femeilor (53,83% femei 72
din 135) față de 46,67% barbați (63 din 135). Și în lotul LAP, procentul cazurilor înregistrate
la femei a fost mai mare 62,5% femei (10 din 16) față de 37,50% barbați (6 din 16).

158
Particularitatea lotului studiat față de datele din literatură este procentul crescut al
pacienților cu vârsta sub 65 ani, vârsta mediană pe întregul lot mai mică decât mediana din
literatură și predominența cazurilor la femei față de barbați. Vârsta pacientului cu LAM este
un determinant major de risc. Datele epidemiologice au arătat că supraviețuirea scade pe
măsură ce vârsta crește peste 65 ani.
Adulții vârstnici definiți cu vârsta ≥ 60 sau 65 ani au supravie țuiri mai scurte și
morbiditate și mortalitate crescută asociată cu tratamentul citostatic. SEER, pe baza datelor
populaționale, accentuează asupra scăderii sup raviețuirii la vârstnici. Supraviețuirea la 5 ani de
la diagnostic scade de la 39% pentru pacienții <65 ani, la 8,5% la pacienții între 65 -74 ani și la
<2% pentru pacienții ≥ 75 ani (SEER Canc er Statistics Review 1975 -2009)( Klepin HD , 2014).
Timpul median de supraviețuire la pacienții din lotul LAM -nonLAP pe baza vârstei
≤65 și >65 ani a demonstrat o diferen ță semnificativă statistic (p=0,028) la testul log Rank.
Timpul median de supraviețuire este de 14 luni (CI 95% între 7 și 20 luni) pentru pacienții cu
vârsta ≤65 ani și de 9 luni (CI 95% 3 și 15 luni) pentru vârsta >65 ani. Vezi tabelul 2.2.45 și
graficul 2.2. 18.
Cei mai mulți pacienți vârstnici cu LAM au status de performanță nefavorabil,
comorbidități, frecvența crescută de anomalii citogenetice din grupa high risk (del(5q),
cariotip complex), prezența de clone leucemice precursoare imature, rezistența multi -drug,
afecțiuni hematologice în antecedente (SMD, neoplazii hematologice SMD/ NMP, NMP)
(Leith CP, 1997; Mrzek K, 2012 ; Behringer B, 2003 ).
Ghidurile oncologice pentru statusul de performanță (SP) ECOG sau Karnofsky
Performance Score (KPS) larg utilizate, sunt utile în identificarea acelor adulți vârstnici cu risc
crescut pentru complicații (ex pacienții “frail”) în cursul terapiei intensive pentru LAM.
Pacienții adulți vârstnici cu un scor ECOG nefavorabil la momentul tratamentului (ECOG 3
sau 4, indiferent de cauză) au o mare probabilitate de toxicitate la tratament și un beneficiu
redus. Există o strânsă relație între SP ECOG la diagnostic, vârsta și mortalitatea la 30 zile în
cursul inducției intensive.
Trialul pe 968 pacienți al Grupului Oncologic Sud West (SWOG) a arătat o mortalitate
similară la 30 zile (11% -15%) pentru pacienții cu vârsta de 56 -65 ani, 66 -75 ani sau >75 ani și
SP ECOG=0 în compa rație cu o rată de 29%, 47% și 82% pentru același grupe de vârstă dar
status ECOG=3 la momentul diagnosticului (Appelbaum FR, 2006).

159
OS scade dacă scorul SP este “prost” la momentul diagnosticului și tratamentului.
Kantarjian și colab pe un studiu pe 998 pacienți ≥ 65 ani a înregistrat o rată de supraviețuire la
un an de 35% pacienții adulți cu SP ECOG 1, de 25% pentru adulții cu SP ECOG 2 și de 7%
pentru cei cu SP ECOG 3 (Kantarjian H , 2006) .
Pe lotul de 135 pacienți cu LAM -nonLAP, SP ECOG a fost ≤ 2 la 85,82% (115 din
135) pacienți și > 2 la 14,1% (19 din 135) pacienți. Timpul median de supraviețuire a fost de
14,5 luni (CI 95% între 7,7 și 21,3 luni) pentru pacienții cu SP ECOG ≤ 2 și de 5 luni pentru
pacienții cu SP ECOG > 2 (CI 95% între 1 lună și 14 luni). Testul long Rank a arătat o
diferență semnificativ statistică între pacienții cu SP ECOG ≤ 2 și > 2 (p=0,001).
SP ECOG prost la diagnostic este un factor de risc pentru complicațiile legate de
tratament indiferent de vârstă, dar impactul negativ al SP crește cu vârsta. Limita scorului
oncologic ECOG este că nu este destul de sensibil pentru a diferenția pacienții cu
vulnerabilități subclinice de cei care sunt eligibili (“fit”) pentru tratament.
Comorbiditățile sunt frecvente pentru pacienții a dulți vârstnici cu LAM și influențează
toleranța la tratament. Studiu SEER care a inclus > 5000 adulți diagnosticați cu LAM, cu
vârsta mediană 78 ani, a demonstrat că jumătate din pacienți au avut o comorbiditate majoră
(Oran B, 2012) . Comorbiditățile sunt printre factorii principali care predispun la creșterea
morbidității și mortalității asociate cu tratamentul la pacienții vârstnici cu cancer (Sorror M ,
2013).
Comorbiditățile au un impact independent de statusul functional și oferă informații
prognostic e adiționale în cancer. Comorbiditățile sunt tipic măsurate utilizând indici
standardizați pentru a stabili severitatea bolii. Cele mai utilizate în practică sunt Indicele de
Comorbidități Charlson (ICC) și Indexul de Comorbidități pentru Transplantul de C elule Stem
Hematopoietice (HCT -CI) adoptat special pentru pacienții eligibili pentru allotransplant de
celule stem hematopoietice. Se apreciază funcția pulmonară, cardiacă, hepatica, renală.
În studiul lui Giles și colab. (Giles FJ, 2007) pe 177 pacienți ≥ 60 ani care au primit
chimioterapie de inducție, comorbiditățile au fost apreciate prin HCT -CI. 22% din pacienți au
avut scor 0, 30% au avut scor 1 -2 și 48 % au avut scor ≥ 3. Rata decesului timpuriu a fost
pentru scorul 0 de 3%, pentru scorul 1 -2 de 11% și pentru scorul 3 de 29%. Supraviețuirea
globală a fost pentru cei cu scor de 45 săptămâni, pentru cei cu scor 1 -2 de 31 săptămâni și
pentru cei cu scor > 3 de 19 săptămâni.

160
Pe lotul nostru de 135 cazuri de LAM nonLAP a existat următoarea evaluare pentr u
comorbidități: 45,2% (61 din 135) nu au avut comorbidități, 39,3% (53 din 135 au avut o
comorbiditate), 9,6% (13 din 135) au avut 2 comorbidități și 4,4% (6 din 135) au avut 3
comorbidități. Riscul de deces este semnificativ mai mare de 1 ( λ=3,04 cu p=0, 022) (CI 95%
1,178 -7,880) pentru pacienții cu LAM -nonLAP care au 3 comorbidități, comparativ cu
pacienții cu LAM non -LAP fără nici o comorbiditate . Modelul nu este acc eptabil (p=0.096
pentru testul O mnibus), din cau za numărului mic de pacienți cu 3 comorbidități.
Supraviețuirea mediană a fost pentru pacienții fără comorbidități de 13,9 luni (CI 95% între
3,7 și 24,14 luni ), pentru cei cu 1 comorbiditate de 12,3 luni (CI 95% între 6,8 și 17,9 luni),
pentru cei cu 2 comorbidități de 10,4 luni (CI 95% î ntre <1lun ă și 35,88 luni ), iar cei cu 3
comorbidități 2,2 luni (CI 95% între < 1 lun ă și 6,2 luni ).
Există o relație între încărcătura mare de comorbidități și evoluția clinică nefavorabilă.
Fiecare pacient cu LAM trebuie evaluat cu grijă privind comorb iditățile și SP atât la diagnostic
cât și pe parcursul evoluției bolii. Evaluarea pretratament a fiecărui pacient adult și în special a
celui vârstnic trebuie să identifice dacă este “fit” (eligibil) (de ex. va tolera și beneficia de
tratament) sau este “v ulnerabil” (de ex. pacientul se află în risc de declin clinic și funcțional în
cursul tratamentului sau după tratament ceea ce va reduce beneficiile tratamentului) sau este
“frail” (fragil) (de ex. pacientul va avea numeroase complicații semnificative du pă terapie).
Sunt necesare mai multe investigații pentru a identifica adulții vulnerabili.
Klepin și colab. (Klepin HD , 2014) pe un studiu efectuat pe adulții vârstnici tratați cu
chimioterapie intensivă identifică la pacienții cu ECOG ≤ 1 tulburări fizice semnificative: 48%
tulbur ări în activitățile ale traiului zilnic (activity of daily living=ADLS) și 58% modificări ale
testelor fizice de performanță. Evaluarea geriatrică (Geriatric asseement) (GA) constă în
evaluarea multiplelor caracteristici ale pacientului (funcția fizică, bolile comorbide, funcția
cognitivă, starea psihologică, suportul social, tratamentul cu medicamente pen tru
comorbidități, starea nutrițională) care ajută la caracterizarea complexității individuale și
discriminarea între pacienții “fit”, vulnerabili, “frail”.
În lotul studiat de noi, de 151 cazuri, 16 cazuri (10%) au fost cazuri de LAP “de novo”.
Din 135 cazuri de LAM -nonLAP: 93 (68,9%) au fost LAM de novo, 39 (28,9%) LAM –
postSMD și 3 (2,2%) din cazuri LAM -t. LAM -postSMD și LAM -t sunt încadrate adesea
împreună formând grupul LAM secundare. În lotul nostru au fost 42 LAM secundare (32,1%).

161
Calcularea durate i de supraviețuire nu a arătat diferențe semnificative între LAM de novo și
LAM secundar ( LAM -postSMD și LAM -t) (p=0,678) posibil din cauza numărului mic de
pacienți cu LAM -t. Durata de supraviețuire în LAM de novo a fost de 10,3 luni (CI 95% între
3,4 și 17,3 luni), iar în LAM secundar a fost 10,9 luni (CI 95% între 5,6 și 16,2 luni).
Cele 3 cazuri de LAM -t au fost diagnosticate la 2 paciente care au fost tratate pentru
cancer de sân cu scheme incluzând antracicline și iradiere și la un bărbat tratat pent ru cancer
pulmonar cu chimioterapie.
Grupul Germano Austriac AML SG (Sabine Kayser S, 2011) au comunicat în 2011
rezultatele studiului privind caracteristicile și impactul LAM -t pe un lot de 2853 pacienți
adulți nou diagnosticați cu LAM. Șapte la sută (200 din 2853 pacienți) au fost diagnosticați cu
LAM -t și 93% (2613 din 2853 pacienți) au fost diagnosticați cu LAM “de novo”. Pacien ți cu
LAM -t erau mai în vârstă decât cei cu LAM de novo (57,8 ani vs 53,2 ani ; p 0,0001). Femeile
au fost mai frecvent afectate decât bărbați (68% vs 32%) probabil datorită frecvenței LAM -t
după tratamentul cancerului de sân în comparație cu cazurile de LAM de novo. Cazurile de
LAM -t au fost asociate cu număr median mai scăzut de leucocite (p=0,003), număr scăzut de
trombocite (p=0,02), procent scăzut de baști în sânge (p=0,002) și măduva osoasă. Pacienții cu
LAM -t au a vut mai frecvent anomalii ale cariotipului față de LAM de novo (75% vs 51%, p <
0,001). Distribu ția printre categoriile de risc citogenetic a diferit semnificativ între LAM -t și
LAM de novo. Nu au existat diferențe în frecvența anomaliilor de risc favorabi l între cele două
tipuri de LAM. Pacienții cu LAM -t față de LAM de novo au prezentat mai frecvent anomalii
din grupa de risc nefavorabil (cariotip complex, cariotip monosomal) și număr crescut de
translocații ale 11q23. Grupa de risc intermediar a fost mai puțin reprezentată în LAM -t. S-au
notat mai puține mutații NPM1 (<0,0001) și FLT3 -ITD (p=0,005) în grupa LAM -t față de
LAM -de novo. Aceasta sugerează că leucemogeneza în LAM -t în majoritatea cazurilor ar fi
diferită de cea din LAM de novo. Perioada median ă de latență între diagnosticul primei
malignități și apariția LAM -t a fost de 4 ani. Vârsta tânără la diagnosticul primei malignități și
tratamentul cu antracicline și inhibitori de topoizomerază II au fost asociate cu o perioadă
scurtă de latență până la apariția LAM -t. 71% din pacienții cu LAM -t au avut tumori solide,
27,5% malignități hematologice și 1,5% boli autoimune și au primit terapie citotoxică
(chimioterapie, radioterapie). Din tumorile solide, 52% au fost reprezentate de neoplasmele de
sân, 8% de neoplasme tiroidiene, 7% neoplasme gastro -intestinale, 6% cancere de prostată și

162
testiculare. Din bolile hematologice maligne LAM -t au fost înregistrate la 46% LMNH, 36%
Limfom Hodgkin, 11% SMD, 1,5% LAM (la 9 ani după tratamentul LAM de novo). În
anali za multivariabilă, LAM -t a reprezentat un factor advers de prognostic pentru decesul în
remisiune completă la pacienți tineri tratați intensiv (p <0,0001) și pentru supraviețuirea
globală (p=0,01), dar nu pentru recădere (p=0,39). LAM -t este un factor de pr ognostic advers
pentru recădere la pacienții vârstnici tratați non -intensiv (p=0,02), dar nu pentru remisiunea
completă. La pacienții adulți tineri tratați intensiv, toxicitatea legată de tratament are un
impact negativ asupra evoluției reflectând toxicita tea cumulativă a tratamentului pentru
cancer.
În grupa studiată de noi de LAP de novo s -a înregistrat un caz de SMD -t diagnosticat
la 32 luni de la diagnosticul LAP și la 27 luni de la instalarea RC. Inițial încadrată ca LAP risc
scăzut și tratată cu prot ocolul AIDA – inducție și 3 cicluri de consolidare, pacienta intră în RC
moleculară în septembrie 2013 și urmează tratament de menținere. Investigarea ulterioară a
transcriptului PML -RARA indică rezultate negative. În ianuarie 2016 se constantă leucopenie
și trombocitopenie, iar pe frotiul de sânge se evidențiază granulocite hipogranulare și
agranulare. Aspiratul medular: 16 -18% blaști și elemente de displazie pe seria granulocitară și
megacariocitară. Imunofenotiparea pe aspirat de măduva osoasă a identif icat celule blastice
nediferențiate ce nu exprimă mieloperoxidaza intracitoplasmatic. Studiul citogenetic a ară tat
cariotip normal. Testele de biologie moleculară nu au identificat trancriptul PML -RARA.
Diagnosticul stabilit a fost SMD -t (AREB2 -WHO 2008). Pacienta a primit terapie tip LAM,
două cure de inducție 3+7 cu obținerea RC și o cura de consolidare tip MEC. La 2 luni, fiind
în RC se efectuează allo -HCST de la donator neînrudit HLA -compatibil cu regim de
condiționare mieloablativ. Evolutie nefavorabi lă cu deces în ziua 9 post transplant.
Apariția NM -t în RC a unei LAP este o problemă specială de urmărire și diagnostic
diferențial față de recăderea leucemică și reprezintă o complicație dramatică pentru o boală cu
prognostic favorabil (Mihaela Cî rstea , 2017) .
Cariotipul în LAM este cel mai important factor de predicție pentru rata remisiunii,
riscul recăderii și supraviețuirea globală (Dohner H , 2010) . Studiul citogenetic concludent s -a
obținut la 88 cazuri (58,3%) din totalul de LAM (vezi tabelul 2.2.9 și tabelul 2.2.10 analizate
în acest studiu). Încadrarea în grupele citogenetice de risc s -a făcut după criteriile clasificării

163
prognostice ale Medical Research Council 2010 (Grimwade D, 2010) . Pacienții adulți tineri au
fost categorisiți în 3 grupe de risc : favorabil, intermediar și advers.
Grupa citogenetică de risc favorabil în lotul nostru a inclus 15 pacienți: 7 pacien ți cu
t(15;17), 6 cu t(8;21) ș i 2 cu inv(16). Cei 15 pacienți au reprezentat 17% din totalul de LAM
cu cariotip concludent. Vârsta mediană: 46 ani (limite 20 -58 ani). Ace ști pacienți au avut SP
ECOG bun și nu au avut comorbidități. Pentru LAM -nonLAP grupa de risc favorabil planul
terap eutic a fost inducție “3+7” urmat ă de chimioterapie intensivă post inducție (3 -4 cicluri
HIDAC/IDAC. Allo -TCSH numai în RC2. Pacienții cu t(15 ;17) au primit protocolul de
inducție în funcție de scorul Sanz. Inducție cu acid all trans retinoic + Idarubicin și consolidare
ciclul I cu Idarubicin 5 mg/m2 (Z1,2,3,4) + ATRA 45 mg/ m2 (Z1-15), ciclul II cu
Mitoxantrone 10 mg/ m2 (Z1,2,3,4,5) + ATRA 45 mg/ m2(Z1-15), ciclul III cu Idarubicin 12
mg/m2 (Z1) + ATRA 45 mg/ m2 (Z1-15) pentru grupa de risc favorabil și intermediar. Grupa
de risc nefavorabil a primit următoarele 3 cicluri de consolidare: ciclul I cu ARA -C 1000 mg/
m2(Z1,2,3,4), Idarubicin 5 mg/m2 (Z1,2,3,4) + ATRA 45 mg/ m2 (Z1-15), ciclul II cu
Mitoxantrone 10 m g/ m2 (Z1,2,3,4,5) + Etoposide 100 mg/ m2(Z1,2,3,4,5) + ATRA 45 mg/
m2(Z1-15), ciclul III cu Idarubicin 12 mg/m2 (Z1) + ARA -C 150 mg/m2 la 8 h (Z1,2,3,4,5) +
ATRA 45 mg/ m2 (Z1-15).
Grupa citogenetică de risc nefavorabil “high” a inclus 5 pacien ți din care 3 cu cariotip
complex, 2 cu deleție (5q). Cei 5 pacien ți au reprezentat 5,6% din totalul de LAM cu cariotip
concludent. Vârsta mediană a fost de 51 ani (41 -57 ani).
Timpul median de supraviețuire a fost de 15,2 luni (CI 95% între 6,8 și 27,7 luni)
pentru pacienții cu cariotip intermediar și de 7 luni (CI 95% < 1 lun ă și 14,5 luni) pentru cei cu
cariotip nefavorabil. Diferența este semnificativă statistic p=0,013 la testul log Rank. Pacienții
din grupa de risc favorabil sunt în viață cu excepția unui caz.
Diagnosticul cariotipic este unul dintre indicatorii prognostici independenții foarte
puternici în LAM. El servește pentru identificarea subseturilor biologice distincte ale bolii și
este larg adoptat pentru a oferi cadrul pentru tratamentul adaptat la factorii de risc.
Categoriile de risc citogenetic s -au bazat pe datele unor trialuri incluzând un număr
foarte mare de pacienți. Grimwade și colab pe baza analizei cariotipului a 5876 de pacienți
(vârsta între 16 -59 ani) din trei trialuri ale UK MRC, urmăr ite între ani 1998 -2009 / (AML10

164
(n:1238), AML 12 (n:2241), AML 15 (n:2981)) au elaborat un sistem de clasificare
citogenetic ă cu semnificație prognostică (Grimwade D, 2010) .
În analiza multivariabilă singurele anomalii găsite a prezice un prognostic favorabil
semnificativ statistic (p < 0,001) au fost: t(15;17) (q22:q21), t(8;21) (q22;q22), inv (16)
(p13;q22)/ t(16;16) (p13;q22). La pacien ți cu t(15 ;17) tratați cu acid all -trans retinoic și
chimioterapie bazată pe antracicline, anomalii citogenetice ad iționale nu au un impact asupra
prognozei. La pacienții cu inv(16), prezența de modificări adiționale, în special +22 prezice o
evoluție favorabilă (p=0.004). Nu s -au observat diferențe în supraviețuirea globală dacă
t(8;21) este însoțită de del(9q).
În analiza multivariabilă, anomalii variate au fost asociate cu un prognostic nefavorabil
ca: abn(3q) (excluz ând t(3 ;5) (q25;q24), inv (3) (q21;q26), t(3;3) (q21;q26), add (5q), del(5q), –
5,-7, add (7q), del(7q), t(6;11) (q27;q23), t(10;11) (p11 -13;q23), alte t (11q23) excluz ând
t(9;11) (p21 -22; q23) și t(11 ;19) (q23;p13), t(9;22) (q34;q11), -17, abn (17p). Ace ști pacienți
sunt încadrați în grupa de risc crescut. Tot în grupa de risc nefavorabilă de risc crescut sunt
încadrați pacienți cu cariotip complex și cei cu cariotip monosomal.
Cariotip normal (LAM -CN) au avut 41% (2432 din 5876) pacienți. Ei sunt încadrați în
grupa de risc intermediar.
Analiza citogenetică este utilizată pentru stratificarea pacienților după riscul de
recădere și este cel mai important fa ctor în determinarea tratamentului postremisiune.
Identificarea unor mutații moleculare specifice este importantă la pacienții cu cariotip
normal pentru încadrarea în categoria de risc cea mai exactă și pentru a ajuta în aceste cazuri
la decizia de tratam ent postremisiune.
Din cei 151 pacienți cu LAM, 19 din 135 pacienți din grupa LAM nonLAP nu au fost
evaluați în biologie moleculară. Toți cei 16 pacienți cu LAP au avut teste pentru PML -RARA
pozitiv. Din totalul de 132 pacienți testați (LAP și LAM -nonLAP) 46 au avut anomalii
moleculare și 86 nu au prezentat anomalii moleculare. Din anomaliile moleculare detectate
PML -RARA 16 pacienți ; AML -ETO 8 pacien ți; CBFB -MYH11 4 pacien ți; NPM1 f ără FLT3 –
ITD s -a notat la 1 pacient. FLT3 -ITD + a fost prezentă la 16 paci enți, MLL -AF9 a fost notat
la un pacient.
Din combinația studiului citogenetic cu testele pentru markeri moleculari s -au produs
modificări în numărul de pacienți din grupa cu risc crescut. 16 pacienți cu cariotip normal

165
încadrați în grupa de risc intermed iar au fost mutați în grupa high risk ca urmare a detectării în
biologie moleculară a FLT3 -ITD. Grupa high risk a crescut de la 5 la 21 pacienți.
Există diferențe între ghidul NCCN versiunea 2.2016 bazat pe date validate citogenetic
și molecular și ghidul ELN 2010 și 2017.
Atât NCCN cât și ELN clasifică pacienții cu LAM cu cariotip normal (LAM -CN) și
mutațiile NPM1 sau CEBPAdm fără FLT3 -ITD ca având risc favorabil.
În ghidul NCCN pacienții cu LAM -CN și NPM1 mutant (fără FLT3 -ITD) sau cu
CEBPA mutant bialeli c izolat sunt categorisite cu risc favorabil.
În ghidul ELN 2010 pacienții cu LAM -CN cu NPM1 și FLT3 -ITD mutant, pacienții cu
NPM1 wild type și FLT3 -ITD sunt categorisite ca LAM de risc intermediar (grupul
intermediar I) (Dohner H , 2010) . ELN clasifică pacienții cu t(9 ;11) (p22;q23), MLLT3 -MLL
și alte anomalii citogenetice care nu cad nici în categoria favorabilă sau adversă în grupul
intermediar II. O analiză care evaluează valoarea prognostică a clasificării ELN privind riscul
(bazată pe datele Studiul ui German AML 96) arată că pentru pacienții cu vârsta 60 ani și mai
tineri mediana RFS a fost mai scurtă pentru grupa de risc intermediar I față de grupa
intermediar II (7.9 vs 39.1 luni respectiv). La pacienții > 60 ani, nu s -au observat diferen țe
majore (9,6 vs 11,6 luni, respectiv) (Slovak ML, 2000) .
În această analiză, mediana OS între grupele intermediar I și intermediar II nu au fost
așa diferite între pacienții cu vârsta 60 ani și mai tineri de 60 ani (13,6 vs 18,7 luni respectiv) ;
la pacien ții cu v ârsta peste 60 ani, mediana OS a fost similară între cele două grupe (9,5 vs 9,2
luni, respectiv) (Slovak ML, 2000) . Totuși, bazați pe diferența substanțială între datele privind
RFS între grupele intermediar I și intermediar II definite de ELN, NCCN conti nuă să plaseze
LAM -CN cu FLT3 -ITD în grupa de risc nefavorabil și nu în grupa de risc intermediar.
Pacienții cu LAM -CN se pot prezenta cu multiple anomalii moleculare. Mutația NPM1
poate apare concomitent cu FLT3 -ITD și pacienții care au ambele leziuni ge netice au o
evoluție similară cu cei cu mutația FLT3 -ITD izolată. Mutația NPM1 conferă prognostic
favorabil numai în absența FLT3 -ITD. Beneficiul în OS cu mutația CEBPA este pierdut în
prezența concomitentă a FLT3 -ITD.
Studii sugerează că FLT3 -TKD în preze nța FLT3 -ITD este asociat cu un prognostic
prost. În contrast, FLT3 -TKD în prezența mutației NPM1 sau CEBPAdm se asociază cu un
prognostic favorabil (Willekens C, 2016) . O meta -analiză la pacienții < 60 ani cu LAM -CN a

166
stabilit rolul prognostic al acestor marker ( NCCN, 2016) OS și RFS a prezis un prognostic
nefavorabil pentru FLT3 -ITD (HR 1,86 și 1,75 respectiv) și un prognostic favorabil pentru
NPM1 (HR 0,56 și 0,37 respectiv) și CEBPA (HR 0,56 și 0,42 respectiv). Semnificația clinică
a mutației FLT3 în LA P rămâne controversată. FLT3 -ITD este asociat cu incidența crescută a
unor aspecte hematologice asociate cu LAP (număr crescut de leucocite, fibrinogen scăzut,
scor sanz scăzut). FLT3 -ITD în LAP nu are corelații cu evoluția (NCCN, 2016) . Mutațiile în
genel e IDH1/2, DNMT3A, deși au evidență prognostică nu au fost încă introduse în
stratificarea riscului la pacienții cu LAM. NCCN recunoște că genetica moleculară este un
câmp cu evoluție rapidă. Stratificarea riscului trebuie modificată bazat pe continua evalu are a
datelor în plină evoluție aduse de descopeririile din cercetare.
În literatura de specialitate frecvența a NPM1 a fost raportată în 25 -35% din cazurile
de LAM (Marcucci G, 2011) . Este cea mai frecventă anomalie moleculară (45 -60%). Este
întâlnită în 25-30% din cazurile de LAM, în 45 -60 % din cazurile cu cariotip normal. Se
însoțește în 35 -40% din cazuri cu del(9q), în afara cariotipului complex și cu trisomie 8 în
15% din cazuri. Se asociază cu FLT3 -ITD în 40% din cazuri.
NPM1 fără FLT3 -ITD negativ este astăzi o “entitate de sine stătătoare” în clasificarea
WHO la pacienții tineri cu LAM, NPM1 fără FLT3 -ITD prezice obținerea remisiunii complete
și se asociază cu supraviețuire fără recădere și supraviețuire globală bună. LAM NPM1 mutant
fără FLT3 au i ndicație de inducție standard urmată de cicluri repetitive de HIDAC la pacienții
tineri cu LAM și nu este indicație de allo -TCSH.
În lotul nostru am înregistrat un singur caz cu mutația NPM1 fără FLT3 -ITD. Este
cazul unei paciente de 44 ani, diagnosticată în octombrie 2014 cu leucemie acută mieloblastică
fără maturație (M1 FAB). La diagnostic: Leuc 1.480/µl Hb 9,9 g/dl Plt 17.000/ µl. Examenul
aspiratului de m ăduvă osoasă : blaști 88-90%. Imunofenotipare pe celule din aspirat medular : o
populație CD45 slab ce exprimă: CD34, CD117, HLA -DR, CD38, cy MPO -/+ heterogen,
CD13, CD33, CD123, CD71, CD119 slab  leucemie acută mieloidă f ără maturație.
Examenul citogenetic : cariotip normal. Biologie molecular ă: mutația NPM1 + f ără FLT3 -ITD.
Tratament: dublă induc ție “3+7” cu atingerea remisiunii complete hematologice (blaști 2% în
măduva osoasă) în decembrie 2014. Perioadă de citopenie prelungită după ciclul II de inducție
cu stare septică și necesitate de tratament intensiv cu antibiotice, antifungice. Postinducție,
terapie de consolidare cu IDAC (ARA -C 1,5 mg/m2, zilele 1,3,5), trei cicluri cu menținerea

167
remisiunii complete. LAM cu mutația NPM1, dar cu FLT3 -ITD negativ este o subcategorie de
LAM cu prognostic favorabil.
Determinarea prin PCR a genei de fuziune AML1 -ETO/ RUNX1 -RUNX1T1 a fost
pusă în evidență la 8 pacienți. Cuantificarea RUNX1 -RUNX1T1 este o țintă perfectă pentru
determinarea BMR. Studiul francez CBF -2006 a ar ătat că reducerea nivelului BMR peste > 3
log în cursul terapiei de consolidare a fost cel mai puternic marker care să prezică recăderea
(Willekens C , 2016) . MRD+ în măduvă osoasă a putut fi detectată la 30% din pacienții ce
erau de o perioadă lungă în remisiune completă. O remisiune moleculară completă în sânge
periferic apreciată după completarea terapiei de consolidare (din 3 în 3 luni) a fost asociată
statistic cu un risc mic d e recădere. Recent, MRC a raportat că pozitivitatea MRD la o rată de
> 500 copii RUNX1 -RUNX1T1 în măduva o soasă (BM) și > 100 de copii în sângele periferic
(PB) în timpul urmăririi au fost p redictiv e pentru recăderea hematologică (Yin JA , 2016) .
Aproximativ 60 -70% din LAM -CBF sunt în viață la 5 ani, dar recăderile sunt un factor major
de eșec. Factorii adverși de prognostic sunt vârsta înaintată, numărul de leucocite, prezența
deleției brațului lung cromozomului 9, asocierea cu mutația în gena KIT și FLT3, BMR
prezentă după inducție sau cu nivel în creștere la monitorizările seriate. Allo -TCSH este
recomandat în RC2. Monitorizarea BMR s -a arătat a fi cel mai important factor de prognostic.
Selectarea pacienților LAM -nonLAP pentru terapia de inducți e s-a efectuat ținând cont
de vârsta ≤65 ani și >65 ani, scor ECOG <2 și >2, comorbidități, funcția pulmonară, cardiacă,
hepatică, renală. 121 pacienți cu LAM -nonLAP au fost eligibili pentru terapie de inducție
intensivă (schema ”3+7”) și 12 pacienți ’’non -fit” au primit terapie non -intensivă : 6 pacien ți
au primit mini -doze ARA -C și 6 pacienți au primit un agent hipometilant : Dacogen. O
pacient ă în vârstă de 54 ani, tratată în urmă cu 8 ani pentru cancer de sân cu antracicline și
iradiere a primit cura DAV ca terapie de inducție. Un pacient după precizarea diagnosticului a
fost tratat în Centrul teritorial de Hematologie.
Doza de antraciclină în ciclul de inducție “3+7” a fost între 45 -90 mg/m2/zi x 3 zile.
Doza de citarabină a fost de 100 -200 mg/m2/zi pev c ontinuă 7 zile. 106 pacienți cu vârsta sub
65 ani au primit inducție “3+7”. Un ciclu de inducție au primit 34,1% din pacienți. Două
cicluri de inducție au primit 55,6% din pacienți. Dozele de daunorubicină de 90 mg/m2 pentru
3 zile ca parte a terapiei “3+7” au fost asociate cu o rat ă mai mare de RC fără să întârzie
recuperarea hematologică sau să afecteze planificarea terapiei postremisiune. Supraviețuirea

168
globală a populației tinere în trialul ECOG a fost prelungită s emnificativ în brațul incluzând 90
mg/m2. Prelungirea supraviețuirii globale a fost observată la toate grupele citogenetice și la
pacienții cu FLT3 -ITD sau cei cu mutația genelor NPM1 sau DNMT3A. La pacienții în vârstă,
prelungirea supraviețuirii a fost re strânsă pentru pacienții cu vârsta de 60 -65 ani și la puținele
cazuri cu LAM -CBF (Herve D, 2016; Lowenberg B, 2001) .
Opinia actuală este că dozele de daunorubicină nu trebuie să fie mai mici de 60 mg/m2
(Dohner H, 2017) . O strategie care se dezvoltă în tr ialuri este adausul la schema de inducție
“3+7” a unui nou agent terapeutic: gentuzumab ozogamicin (GO, analogi de purin ă sau
inhibitori de tirozin kinaze. Sorafenib, un inhibitor neselectiv al FLT3 -ITD, a fost administrat
de Grupul German de Alianță pentru Leucemie în combinație cu inducția “3+7” la pacien ți
tineri cu LAM FLT3 -ITD. S -a remarcat o îmbunătățire a EFS și RFS. Sorafenib a fost adăugat
și la terapia post consolidare (Rollig C, 2014) .
Criteriul de RC a fost definit ca < 5% blaști în măduva osoasă, neutrofile > 1.000/µl,
trombocite > 100.000/µl, independen ță transfuzională, absența determinărilor extramedulare.
Frecvența RC după ciclul I de inducție “3+7” a fost de 28,1% (34 pacien ți din 121 cu LAM –
nonLAP). Repartiția pe grupe de risc a RC a fost de : 41,7% în grupa de risc favorabil, 28,4%
în grupa de risc intermediar și 4% în grupa de risc favorabil. Nu există o diferență
semnificativă statistic privind rata RC după ciclul I “3+7” de inducție pe baza grupei de risc.
În literatură, frecvența RC după ciclu I de inducție “3+7” este de 40 -60%.
Pe lotul de LAM -nonLAP <65 ani format din 108 pacien ți, 30 pacienți (27,18 %) au
obținut RC după ciclul I de inducție ’’ 3+7” cu următoarea repartiție: 33,3% (4 din 12) pacien ți
din grupa de risc favorabil ; 29,3% (22 din 75) din grupa de risc intermediar; 19% (4 din 21)
din grupa de risc nefavorabil.
Decesele calculate pe lotul de 121 pacien ți cu LAM -nonLAP după ciclul I “3+7” au
fost reprezentate de 19 pacien ți. Frecvența decesului la inducția “3+7” bazat pe grupa de risc:
1 (8,3%) pacient în grupa de risc favorabil, 3 (14,3%) în grupa de risc nefavorabil și 15 (17%)
în grupa de r isc intermediar. Nu există diferențe semnificativ statistic priviind rata decesului în
timpul inducției I după grupa de risc. Din lotul de 19 pacienți care au decedat la ciclul I “3+7”:
13 pacien ți au fost evaluați în ziua +14, 2 pacienți au fost în RC, 2 pacienți în RP și 2 pacienți
cu boală refractară. Decesul la inducție “3+7” ciclul I în raport cu vârsta < 65 ani și ≥ 65 ani a

169
fost de 16,4% (22 pacienți din 134 LAM nonLAP) : 13,9% (15 pacien ți decedați din lotul cu
vârsta < 65 ani) fa ță de 26,9% (7 pacienți) din lotul cu vârsta ≥65 ani.
După eliminarea celor 19 cazuri pierdute prin deces la inducția I “3+7”, pe lotul de 102
pacien ți cu LAM -nonLAP după ciclul II de inducție “3+7” s -au obținut următoarele rezultate:
RC 52,9% (54 cazuri d in 102), RP 29,4% (30 cazuri din 102) și boală refractară (BR) 13,7%
(14 cazuri din 102). 3,9% (4 cazuri) nu au fost evaluate.
Procentul RC pe grupe de risc după ciclul II de inducție “3+7” a fost urm ătorul : 100%
(11 din 11 cazuri) în grupa de risc favorabil ; 49,3% (36 din 73 cazuri) din grupa de risc
intermediar și 38,9% (7 din 18 cazuri) din grupa de risc nefavorabil. Există diferențe
semnificativ statistic privind obținerea RC după ciclul II de inducție “3+7” în funcție de grupa
de risc (p=0,04). În grupa de risc intermediar: 32,88% (24 pacien ți) au obținut RP și 12,33% (9
pacienți) au prezentat rezistență la tratament. În grupa de risc nefavorabil 33,33% (6 pacienți)
au obținut RP și 27,78% (5 pacienți) au prezentat boală refractară.
Douăzeci și c inci pacienți din cei 102 cu LAM -nonLAP care au obținut RC după 1 -2
cure “3+7” au primit cure de salvare: 20 (27,4%) din 73 pacien ți din grupa de risc intermediar
și 5 (27,8%) din 18 din grupa de risc nefavorabil. Pacienții cu boală refractară la inducția
standard au primit următoarele cure de salvare : cura MEC: 13 pacien ți (11 pacienți din grupa
de risc intermediar și 2 pacienți din grupa de risc nefavorabil) ; cura DAV: 4 pacien ți (3
pacienți din grupa de risc intermediar și 1 pacient din grupa de risc nef avorabil) ; cura ADE: 4
pacien ți (3 pacienți din grupa de risc intermediar și 1 pacient din grupa de risc nefavorabil) ;
cura FLAG -IDA: 1 pacien t din grupa de risc intermediar; Eto -ARA -C: 1 pacien t din grupa de
risc intermediar; Clag -M : 1 pacien t din grupa de risc nefavorabil. După curele de salvare s -au
obținut încă 10 RC în grupa de risc intermediar și 4 RC în grupa de risc nefavorabil.
Din 121 pacienți eligibili pentru chimioterapie intensivă 69 pacienți (56,55%) au
obținut RC. 54 pacienți după inducție “3+7”, 14 pacienți după curele de salvare și 1 pacient
după cura DAV.
Pacienții care au atins RC au primit în continuare în funcție de grupa de risc
chimioterapie intensivă ± allo -TCSH. Terapie de consolidare intensivă cu HIDAC (2 -3 g/m2 la
12 ore în zilele 1,3,5) au primit 41 pacienți. IDAC (1 -1,5 g/m2 la 12 ore în zilele 1,3,5) au
primit 25 pacienți. Cura NOVE 1 pacient, cura cu ARA -C 500 mg/m2 2 pacienți. Regim de
consolidare cu HIDAC au primit: 10 (76,9%) din pacien ții din grupa de ri sc favorabil, 26

170
(26%) din pacienții din grupa de risc intermediar, 5 (23,8%) din grupa de risc nefavorabil.
Regim de consolidare IDAC au primit : 2 (15,4 %) din pacien ții din grupa de risc favorabil, 20
(20%) din pacienții din grupa de risc intermediar, 3 (14,8%) din grupa de risc nefavorabil.
În grupa de risc favorabil, 83,3% (10 pacienți) au primit consolidare cu HIDAC și
16,7% (2 pacienți) au primit consolidare cu IDAC. În grupa de risc intermediar, 55,1% (27
pacienți) au primit consolidare cu HIDAC și 4 4,9% (22 pacienți) au primit consolidare cu
IDAC. În grupa de risc nefavorabil, 62,5% (5pacienți) au primit cure de consolidare cu
HIDAC și 37,5% (3 pacienți) cure de consolidare cu IDAC.
Grupa de risc favorabil a inclus 13 cazuri din care 12 cazuri cu LAM -CBF: 8 cazuri
LAM -CBFA (t 8;21) (AML -ETO) (RUNX1/RUNX1T1), 1 caz cu inv(16) CBFB -MYH11 + 3
cazuri CBFB -MYH11 + 1 caz NPM1 cu cariotip normal. Din 13 cazuri, un caz a decedat la
ciclul I de inducție “3+7”. Remisiunea completă a fost atinsă după inducția “3+7” în 12 cazuri
(100%). 10 (83,3%) cazuri au primit consolidare intensivă cu 3 -4 cicluri HIDAC și 2 (16,6%)
au primit IDAC. RC cu BMR negativă s -a obținut în 10 cazuri. Pacienții din grupa de risc
favorabil aflați în RC moleculară sunt monitorizați prin controale secvențiale pentru markerul
molecular pentru a controla remisiunea și a preveni recăderea.
Core binding factor (CBF) AML include 2 subtipuri majore : respectiv asociat ă ca
t(8;21) (CBFA) și inv(16), t(16 ;16) CBFB; ambele sunt asociate cu disrupția genei codificând
subunități ale CBF, un factor transcripțional heterodimeric implicat în reglarea hematopoiezei.
CBF -AML este considerată un grup citogenetic favorabil caracterizat prin rata scăzută a
rezistenței primare la drug, un risc redus de recădere și supraviețuire globală crescută.
Pacienții cu CBF -AML au arătat o îmbunătățire marcată a evoluției când au primit regimuri de
consolidare conținând cicluri repetitive de HIDAC. Adausul gemtuzumab ozogamicin (GO) la
terapia standard de primă linie de chi mioterapie a fost asociată cu un beneficiu marcat în CBF –
AML la pacienții din studiul AML -15 al British Medical Research Council (Burnett AK,
2011) . Nu s -a demonstrat un avantaj pentru TCSH autolog sau allogeneic în tratamentul de
primă linie. 60 -70% din pacienții cu CBF -AML sunt în viață la 5 ani; reapari ția bolii – este cel
mai grav eșec. Pacienții cu CBFA au o durată de OS mai mică decât cei cu CBFB după
recădere. Allo -TSCH este recomandat în RC2.
Menționăm cazul unui pacient de 55 ani diagnosticat în f ebruarie 2014 cu LAM (M2 în
FAB) t(8;21) (AML -ETO) (RUNX1 -RUNX1T1) care dup ă obținerea remisiunii complete

171
moleculare a recăzut la 21 luni de la obținerea RC1. După cura MEC și două cure HIDAC s -a
obținut RC2. În aprilie 2016, la 6 luni de la recădere, a e fectuat allo -TCSH de la donator HLA
compatibil neînrudit. Pacientul este în viață la 38 luni de la diagnostic și peste 1 an de la allo –
TCSH.
Grupa de risc nefavorabil a inclus 21 cazuri : 3 cazuri cu cariotip complex, 2 cazuri cu
del(5q), 16 cazuri cu cario tip normal și FLT3 -ITD+. 3 cazuri au decedat în timpul inducție
“3+7”. După două cicluri de inducție “3+7” s -au obținut RC în 38,9% (7 cazuri din 18), RP în
33,33% (6 cazuri din 18) și boală refractară 27,78% (5 din 18 cazuri). 5 cazuri în RC au
efectuat t erapie de consolidare cu HIDAC/ IDAC și allo -TCSH. Patru din 11 cazuri cu RP și
BR au obținut RC după terapie de salvare. Allo -TCSH s -a efectuat la 7 cazuri din grupa de risc
nefavorabil.
În statistica noastră FLT3 -ITD s -a diagnosticat la 16 cazuri cu LAM de novo. În
literatura de specialitate FLT3 -ITD se găsește în 20% din LAM și la 28 -34% la pacienții cu
LAM cu cariotip normal. FLT3 -ITD este asociat cu evoluție defavorabilă în special la cei cu
raportul alela mutant/ wild > 0,51. Allo -TCSH trebuie luat în considerare la pacienții cu LAM
FLT3 -ITD în prima remisiune completă și utilizarea de inhibitori de TK în combinație cu
chimioterapia au dus la progrese în obținerea remisiunii complete și supraviețuirii globale.
Prezentăm două cazuri de leucemii acute mieloblastice cu mutația FLT3 -ITD și
cariotip normal, încadrați în grupa high risk datorită prezenței mutației FLT3 -ITD. În ambele
cazuri terapia postconsolidare a fost cu HIDAC și allo -TCSH.
Se prezintă cazul unui pacient de 37 ani, diagnosticat în noiem brie 2013 cu leucemie
acută monoblastică (M5 FAB) FLT3 -ITD pozitiv. Debut cu astenie marcată, tuse seacă, febră.
Examenul obiectiv a evidențiat microadenopatie laterocervical stânga și axilar bilateral,
hepatosplenomegalie. Hemograma la diagnostic: leucoci te 107.000/µl Hb 11,6 g/dl Plt 40.000/
µl. În formula leucocitară: mieloblaști 2%, elemente monocitoide 75%, promielocite 1%
mielocite 2% metamielocite 4% segmentate 11% limfocite 4%. Examenul aspiratului de
măduvă osoasă : mielobla ști 5-6%, blaști monocitoizi 75 -80%. Imunofenotipare pe celule
obținute prin aspirat medular : o populație CD45 slab ce exprimă: CD34+, CD117+
(majoritatea coexprimă CD15), HLA -DR++, CD38++, CD13, CD33, CD71, CD64,CD65slab,
CD4slab, CD7 slab heterogen, nu exprimă CD14, CD 1 23, CD36 slab. Diagnosticul după
imunofenotipare: leucemie acut ă monoblastică (LAM5) . Examenul citogenetic : cariotip

172
normal. Teste pentru biologie moleculară : FLT3 -ITD pozitiv. Tratamentul de induc ție “3+7”
(daunorubicină 90 mg/ m2/zi x 3 zile și citarabin ă 200 mg/m 2 în perfuzie iv continuă 7 zile ).
Examenul măduvei osoase în ziua 14: 3% mieloblaști și 9 -10% blaști monocitoizi. Se inițiază
al doilea ciclu de inducție “3+7” II urmat de dezvoltarea unor manifestări alergice atribuite
citarabinei. Controlul măduvei osoase în ziua 14 postchimioterapie blaști <5%. Program de
consolidare postinducție: 2 cicluri cu Etoposide 100 mg/m 2 5 zile și Mitoxantrone 10 mg/ m2
5 zile și un ciclu de consolidare cu IDAC (ARA -C 1,5 g/m2 Z1,3,5). Control măduva osoasă și
biologie moleculară: remisiune complet ă moleculară. La 2 luni de la încheierea programului
de consolidare, recădere hematologică. Se inițiază terapie de salvare (chimioterapie intensivă
și inhibitorii de tirozin kinază Sorafenib) într -un seviciu din Italia. S e obține o nouă remisiune
completă și se efectuează allo -TCSH. Pacientul se află în viață la 3 ani după allo-TCSH.
LAM -FLT3 -ITD pozitive se asociază cu rezistența la terapia de inducție și risc crescut
de recădere. Chimioterapia în asociere cu inhibitori de FLT3 -ITD urmată de allo -TCSH este
opțiunea de ales pentru pacienții cu LAM FLT3 -ITD pozitiv eligibili pentru tranplant. Post
allo-TCSH la pacienții cu LAM FLT3 -ITD pozitiv se propune continuarea inhibitorilor de
FLT3 -ITD pentru a preveni recăderile.
Al doilea caz este al unui paciente de 46 ani, diagnosticată în aprilie 2016 cu leucemie
acută mieloblastică FLT3 -ITD pozitivă. Debut cu suferințe legate de anemie. Hemograma la
diagnostic: Hb 5,5 g/dl, leucocite 24.300/µl trombocite 167.000/ µl. Formula l eucocitar ă: 72%
blaști. Examenul aspiratului de m ăduvă osoasă : 68-70% celule blastice, însoț ite de
mielodisplazie . Imunofenotipare pe celule de aspirat medular : o populație în procent de 40%
cu CD45 -, SCC mic și mediu și fenotip: CD42b+, icCD41a+, icCD61+ , CD41a+/ -, CD36+/ -;
o populație în procent de aproximativ 40% ce exprimă: CD45+slab, SCC mediu, CD 34 -,
CD117+, HLA -DR+, CD13+, CD7+ slab, CD123+, CD33 -, icMPO – (progenitori mieloizi
foarte tineri). Concluzie: leucemie acut ă mieloidă cu megakarioblaști (L AM7 FAB).
Examenul citogenetic : cariotip normal. Din testele de biologie moleculară : FLT3 -ITD pozitiv.
Tratament de induc ție “3+7” cu idarubicină 12 mg/ m2/zi x 3 zile și citarabină 200
mg/m2 în pev 7 zile . Evaluare măduva osoasă ziua +26: 5% blaști , celularitate redus ă,
component ă grasă crescută. O nouă evaluare a măduvei osoase după 14 zile: 3 -5% blaști . Se
instituie tratament de consolidare cu doze mari de citarabină (HIDAC 3 g / m2 la 12 ore, zilele
1, 3 și 5) trei cicluri. Pacienta rămâne în remisiune completă hematologică. Se decide

173
efectuarea unui haplotransplant de celule stem din lipsa unui donator compatibil familial sau
neînrudit. Internată în secția de Transplant Medular IC Fundeni în decembrie 2016. S -a
administrat cură de condiționare MEL/FLU ( 140/160) î n per ioada 29.12. 2016 -02.01. 2017.
Aplicația de celule stem în 04.01. 2017 (ziua 0) urmată din ziua 7 -a de admistrare de
5microg/Kgc . Pacienta este în viață la 9 luni post allo -TCSH. Post transplant a p rimit terapie
de menținere cu SORAFENIB, inhibitor neselectiv de FLT3 -ITD pentru a preveni recăderea.
Grupa de risc intermediar a inclus 68 cazuri cu cariotip concludent (din 121 cazuri de
LAM -nonLAP) care au primit terapie de inducție “3+7”. În cursul ce lor două cicluri “3+7” s –
au înregistrat 17 decese. Remisiunea completă după două cicluri de inducție “3+7” au atins 36
cazuri (49,3%). RP au obținut 24 cazuri (32,88%) și rezistență la tratament au prezentat 9
pacienți (12,33%). Pacienții cu RP și BR au pr imit terapie de salvare și s -a obținut RC în 10
cazuri. În cele 46 cazuri (52,27%) în care s -a obținut RC s -a instituit tratament de consolidare :
HIDAC în 27 (55,1%) și IDAC în 22 (44,9%) cazuri. 17 pacienți au fost eligibili pentru allo –
TCSH.
În lotul stu diat, 135 cazuri LAM -nonLAP s -a analizat impactul asupra supraviețuirii pe
care îl au factorii de prognostic legați de pacient și factorii de prognostic legați de boală.
Mediana de supraviețuire pentru pacienții cu LAM -nonLAP cu vârsta ≤65 ani a fost de 1 3,9
luni, iar pentru pacienții cu vârsta > 65 ani a fost de 9,1 luni (p=0,028).
Durata de supravie țuire a depins de statusul ECOG. Mediana de supraviețuire pentru
pacienții cu status ECOG < 2 a fost de 14,5 luni, iar pentru cei cu status ECOG > 2 a fost de
5,1 luni (p=0,001).
În lotul studiat, 135 cazuri LAM -nonLAP, riscul de deces este semnificativ mai mare
de 1 ( λ=3,04 cu p=0,022) (CI 95% 1,178 -7,880) pentru pacienții cu LAM -nonLAP care au 3
comorbidități, comparativ cu pacienții cu LAM non -LAP fără nici o comorbiditate . Modelul
nu este acc eptabil (p=0.096 pentru testul O mnibus), din cauza numărului mic de pacienți cu 3
comorbidități. Supraviețuirea mediană a fost pentru pacienții fără comorbidități de 13,9 luni
(CI 95% între 3,7 și 24,14 luni ), pentr u cei cu 1 comorbiditate de 12,3 luni (CI 95% între 6,8 și
17,9 luni), pentru cei cu 2 comorbidități de 10,4 luni (CI 95% între <1lun ă și 35,88 luni ), iar
cei cu 3 comorbidități 2,2 luni (CI 95% între < 1 lun ă și 6,2 luni ).
Durata de supraviețuire a fost influențată de anomaliile citogenetice ( p=0,013) . Pacienții
cu cariotip favorabil au avut durata medie de supraviețuire de 46,4 luni (CI 95% 37,1 și 55,7

174
luni). Durata mediană de supraviețuire este de 15,2 luni (CI95% între 8,6 luni și 21,7 luni)
pentru grupa de risc citogenetic intermediar și 7 luni (CI 95% între < o lun ă și 14,3 luni) pentru
grupa de risc nefavorabil.
Supraviețuirea a fost influențată în mod semnificativ statistic în funcție de grupa de risc
pe baza marker ilor citogenetici și moleculari (criteriile NCCN versiunea 2 -2016) (p=0,008).
Pacienții încadrați în grupa de risc favorabil au avut durata medie de supraviețuire 40,8 luni (CI
95% între 29,6 și 51,4 luni). Pacienții încadrați în grupa de risc intermediar au avut durata
mediană de supraviețuire de 10,3 luni (CI95% între 6,8 și 13,8 luni), iar pacienții din grupa de
risc nefavorabil au avut durata mediană de supraviețuire de 7 luni (CI95% < 1 lun ă și 21,4
luni) .
În lotul studiat de 135 cazuri LAM -nonLAP dura ta de supraviețuire depinde
semnificativ de v aloarea leucocitelor (p=0,019). Valorile crescute ale creatininei reduc
semnificativ supraviețuirea (p=0,000). Durata de supravie țuire nu depinde semnificativ de
următorii parametrii : valoarea blaștilor periferici (p=0,905), a hemoglobinei (p=0,305),
trombocitelor (p=0,890), blaștilor din măduva osoasă (p=465) și valoarea LDH -ului
(p=0,261).
Doza de citarabină utilizată postremisiune (HIDAC sau IDAC) influențează
semnificativ supravi ețiurea (p=0,003). Pacienții care au primit doze mari de citarabină
(HIDAC) au avut durata mediană de supraviețuire de 38,3 luni, iar pentru pacienții care au
primit doze intermediare de citarabină (IDAC) durata mediană de supraviețuire a fost 15,1 luni
(CI 95% între 9,8 și 20,4 luni).
Supraviețuirea globală pe întreg lotul de 151 pacienți cu LAM în funcție de grupa de
risc a fost următoarea: Media duratei de supraviețuire pentru grupa de risc favorabil LAM –
nonLAP a fost de 40,5 luni (CI 95% 29,6 și 51,4 luni). Durata median ă de supraviețuire pentru
pacienții din grupa de risc intermediar a fost de 10 de luni , (CI 95% între 6 și 13 luni) și de 7
luni pentru pacientii cu cariotip nefavorabil , (CI 95% între <1 lun ă și 21 luni). Pentru lotul de
16 pacienți cu leucemie acută promielocitară durata median ă de supraviețuire a fost de 50,7
luni, (CI 95% între 45,5 și 55,9 luni). Diferența este semnificativ statistic la testul log Rank , p
= 0, 000.
Supraviețuirea fără evenimete (EFS) depinde s emnificativ statistic în funcție de
grupa de risc (p=0,036) . Pacienții din grupa de risc favorabil au avut media duratei de

175
supraviețuire fără evenimente de 33,5 luni. Durata mediană de supraviețuire fără evenimente
pentru pacienții din grupa de risc in termediar a fost de 8,8 luni (CI 95% între 5,7 și 11,9 luni),
iar pentru pacienții din grupa de risc nefavorabil a fost de 5,2 luni (CI 95% între 2,7 și 7,7
luni).
Allo-TCSH s -a efectuat ca terapie de consolidare în 25 cazuri de LAM -nonLAP. În
grupa de ris c favorabil un singur pacient care a recăzut la 22 luni de la obținerea RC1 și la care
s-a obținut RC2 s -a efectuat allo -TCSH. În grupa de risc intermediar procedura a fost efectuată
în 17 cazuri (36,95%), iar în grupa de risc nefavorabil în 7 cazuri (33,3 3%).

176
22. Concluzii

1. Recenta clasificare OMS reflectă faptul că un număr în creștere de LAM pot fi
categorisi te pe baza anomaliilor citogenetice și de genetică moleculară. Aceste
modificări genetice formează entități clinico -patologice -genetice distincte.
2. Pentru corecta clasificare a LAM în acord cu WHO este nevoie de mai multe
informații :
a) istoricul bolii (dup ă SMD sau MDS/MPN overlap sau legat de tratament) .
b) pentru diagnostic: investiga ții morfologice, citochimie, histologie,
imunofenotipare. Pe lângă numărul de blaști este necesară aprecierea modificărilor
displazice.
c) analiza bandării cromozomiale.
d) investigarea mutațiilor în N PM1, FLT3 -ITD, CEBPA.
3. Anomaliile citogenetice și de biologie moleculară ne -au permis încadrarea diagnostică
în subgrupe conform ultimei clasificării OMS a cazurilor urmărite de noi. În grupa
LAM cu anomalii citogenetice recurente am încadrat 16 cazuri cu t(15;17) PML –
RARA, 8 cazuri cu t(8;21) AML -ETO, 4 cazuri cu inv(16) CBF -MYH11, 1 caz cu
mutația NPM1 fără FLT3 -ITD. În grupa leucemiilor acute cu modificări
mielodisplazice am încadrat 39 cazuri. LAM legate de tratament am diagnosticat în 3
cazuri . 83 cazu ri au fost încadrate în categoria NOS.
4. Prognosticul în LAM depinde de factorii legați de pacient și factorii legați de boală.
Factorii de prognostic lega ți de pacient includ: vârsta, statusul de performanță și
comorbiditățile. Factori de prognostic legați de boală includ: numărul de leucocite,
existența sindromului mielodisplazic anterior, terapia citotoxică anterioară, anomaliile
citogenetice și moleculare . Cariotipul este cel mai important factor după vârstă pentru
predicția ratei remisiunii, a rsicului d e recădere și a supraviețuirii globale.
5. Citogenetica și biologia moleculară ne -au permis stratificar ea pacienților în grupe de
risc cu importanță în decizia terapeutică postinducție. Însumarea datelor de
citogenetică și biologie moleculară a crescut preci zia în determinarea grupei de risc.

177
Cele 88 de cazuri de LAM cu cariotip concludent au fost repartizate în următoarele
grupe de risc :
a) Risc favorabil: 15 pacien ți: 7 cu t(15;17), 6 cu t(8;21), 2 cu inv(16).
b) Risc nefavorabil: 5 pacien ți: 3 cu cariotip complex, 2 cu del(5q)
c) Risc intermediar : 68 pacien ți cu cariotip normal.
După efectuarea testelor de biologie moleculară s -a produs o modificare a stratificării
în grupa de risc. Din grupa de risc intermediar, 1 caz cu mutația NPM1 fără FLT3 -ITD
și cariotip normal a urcat în grupa de risc favorabil. 16 cazuri cu cariotip normal dar
FLT3 -ITD+ au trecut în grupa de risc nefavorabil.
Identificarea de markeri moleculari specifici (mutații moleculare specifice) este
importantă la pacienții cu citogenetică normal ă pentru categorisirea lor în categoria de
risc potrivită și pentru a ajuta în alegerea tratamentului postremisiune.
6. Pacienții eligibili pentru terapia de inducție au fost selectați tinând cont de factori ca
vârsta < 65 ani și > 65 ani, prezen ța comorbidităților, statusul de performanță ECOG,
starea funcțională a cordului, plămânului, ficatului, rinichiului. 121 pacienți cu vârsta <
65 ani și 15 pacienți ≥65 ani au fost eligibili pentru terapie de inducție intensivă “3+7”.
Pacien ții non -fit au primit tratament non -intensiv cu agenți hipometilanți, doze mici de
citozin -arabinozidă, terapie suportivă.
7. Grupa de risc favorabil a inclus13 cazuri : 8 cazuri cu t(8;21)+ AML -ETO/ RUNX1 –
RUNX1T1, 1 caz cu inv(16)+ CBFB -MYH11 + 3 cazuri CBFB -MYH11, 1 caz N PM1
cu cariotip normal. Programul terapeutic conform ghidurilor ELN și NCCN a constat
din inducția standard (protocolul “3+7”). Postremisiune au primit consolidare cu
HIDAC și IDAC. RC a fost atins ă dup inducție I +II “3+7” în 12 cazuri (100%). 10
(83,3%) cazuri au primit consolidare intensivă cu 3 -4 cicluri HIDAC și 2 (12%) cu
IDAC. RC cu BMR negativă s -a obținut în 10 cazuri. Pacienții din grupa de risc
favorabil aflați în RC moleculară sunt monitorizați prin controale secvențiale pentru
markerul molecula r pentru a controla remisiunea și a preveni recăderea.
8. Grupa de risc nefavorabil a inclus 21 cazuri : 3 cazuri cu cariotip complex, 2 cazuri cu
del(5q), 16 cazuri cu cariotip normal și FLT3 -ITD+. Pentru grupa de risc nefavorabil

178
ghidurile recomandă la pacie nții ce obțin remisiunea completă chimioterapie urmată în
cazurile eligibile de allo – TCSH . După două cicluri de inducție “3+7” s -au obținut RC
în 38,9% (7 cazuri din 18), RP în 33,33% (6 cazuri) și boală refractară 27,78% (5 din
18 cazuri). 5 cazuri în RC au efectuat terapie de consolidare cu HIDAC/ IDAC și allo –
TCSH. Patru din 11 cazuri cu RP și BR au obținut RC după terapie de salvare. Allo –
TCSH s -a efectuat la 7 cazuri din grupa de risc nefavorabil. O strategie care se
dezvoltă este utilizarea inhibitor ilor de tirozin -kinază de generația I/II la pacienții cu
LAM cariotip normal FLT3 -ITD+. Sorafenib este un inhibitor neselectiv de FLT3. A
fost administrat la un pacient cu LAM FLT3 -ITD+ în combinație cu cura de reinducție
urmat după obținerea RC de allo -TCSH și la al doilea pacient din lotul nostru cu LAM
FLT3 -ITD+ tratat cu chimioterapie și allo -TCSH. Actualmente primește Sorafenib post
allo-TCSH.
9. Grupa de risc intermediar a inclus 68 cazuri cu cariotip normal. Ghidurile recomandă
pentru grupa de risc inte rmediar pentru pacienții eligibili chimioterapie intensivă
urmată de allo -TCSH. Remisiunea completă după două cicluri de inducție “3+7” au
atins 36 cazuri (49,3%). RP au obținut 24 cazuri (32,88%) și rezistență la tratament au
prezentat 9 pacienți (12,33%) . Pacienții cu RP și BR au primit terapie de salvare și s -a
obținut RC în 10 cazuri. În cele 46 cazuri (52,27%) în care s -a obținut RC s -a instituit
tratament de consolidare : HIDAC în 27 (55,1%) și IDAC în 22 (44,9%) cazuri. 17
pacienți au fost eligibili p entru allo -TCSH. Grupa de risc intermediar este o grupă
heterogenă, noile anomalii moleculare ce vor apărea vor desprinde noi entități.
10. În lotul studiat de 135 cazuri LAM -nonLAP s -a analizat impactul asupra supravie țuirii
pe care -l au factorii legați de p acient . Supraviețuirea mediană depinde semnificativ
statistic de vârsta de 65 ani și statusul ECOG.
Mediana de supraviețuire pentru pacienții cu LAM -nonLAP cu vârsta ≤65 ani a fost
de 13,9 luni, iar pentru pacienții cu vârsta > 65 ani a fost de 9,1 luni (p=0,028) .
Mediana de supraviețuire pentru pacienții cu status ECOG < 2 a fost de 14,5 luni, iar
pentru cei cu status ECOG > 2 a fost de 5,1 luni (p=0,001) .
Riscul de deces este semnificativ mai mare de 1 ( λ=3,04 cu p=0,022) (CI 95% 1,178 –
7,880) pentru p acienții cu LAM -nonLAP care au 3 comorbidități, comparativ cu

179
pacienții cu LAM non -LAP fără nici o comorbiditate . Modelul nu este acc eptabil
(p=0.096 pentru testul O mnibus), din cauza numărului mic de pacienți cu 3
comorbidități. Supraviețuirea mediană a fost pentru pacienții fără comorbidități de 13,9
luni (CI 95% între 3,7 și 24,14 luni ), pentru cei cu 1 comorbiditate de 12,3 luni (CI
95% între 6,8 și 17,9 luni), pentru cei cu 2 comorbidități de 10,4 luni (CI 95% între <1
lună și 35,88 luni ), iar cei cu 3 comorbidități 2,2 luni (CI 95% între < 1 lun ă și 6,2
luni).
În lotul studiat de 135 cazuri LAM -nonLAP durata de supraviețuire depinde
semnificativ de valoarea leucocitelor ( p=0,019 ).
11. În lotul studiat am analizat impactul asupr a supraviețuirii pe care -l au factorii legați de
boală. Durata de supraviețuire a fost influențată de anomaliile citogenetice (p=0,013) .
Pacienții cu cariotip favorabil au avut durata medie de supraviețuire de 46,4 luni (CI
95% 37,1 și 55,7 luni). Durata mediană de supraviețuire este de 15,2 luni (CI95% între
8,6 luni și 21,7 luni) pentru grupa de risc citogenetic intermediar și 7 luni (CI 95% între
< o lun ă și 14,3 luni) pentru grupa de risc nefavorabil. Supraviețuirea a fost influențată
în mod semnificativ statistic de grupa de risc pe baza markerilor citogenetici și
moleculari (criteriile NCCN versiunea 2 -2016) (p=0,008). Pacienții încadrați în grupa
de risc favorabil au avut durata medie de supraviețuire 40,8 luni (CI 95% între 29,6 și
51,4 luni). Pacienții încadrați în grupa de risc intermediar au avut durata mediană de
supraviețuire de 10,3 luni (CI95% între 6,8 și 13,8 luni), iar pacienții din grupa de risc
nefavorabil au avut durata mediană de supraviețuire de 7 luni (CI95% < 1 lun ă și 21,4
luni) .
Durata de supraviețuire a pacienților cu LAM -nonLAP depinde semnificativ statistic
de valoarea creatininei ( p=0,000 ).
Durata de supraviețuire nu depinde sem nificativ de următorii parametrii:
– valoarea blaștilor periferici (p=0.905)
– hemoglobina (p=0,305)
– trombocitelor (p=0,890)
– blaști MO (p=0,465)

180
– blaști PBO (p=0,725)
– valoarea LDH -ului (p=0,261).
12. Doza de citarabină utilizată postremisiune (HIDAC sau IDAC) influențează semnificativ
supraviețiurea (p=0,003 ). Pacienții care au primit doze mari de citarabină (HIDAC) au
avut durata mediană de supraviețuire de 38,3 luni, iar pentru pacienții care au primit
doze intermediare de citarabină (IDAC) durata mediană de supraviețuire a fost 15,1
luni (CI 95% între 9,8 și 20,4 luni).
13. Supraviețuirea globală pe întreg lotul de 151 pacienți cu LAM în funcție de grupa de
risc a fost următoarea: Media duratei de supraviețuire pentru grupa de risc favorabil
LAM -nonLAP a fost de 40,5 luni (CI 95% 29,6 și 51,4 luni). Durata median ă de
supraviețuire pentru lotul studiat LAM -nonLAP a fost de 10 de luni , (CI 95% între 6 și
13 luni) pentru pacienții din grupa de risc intermediar și de 7 luni pentru pacientii cu
cariotip nefavorabil , (CI 95% între <1 lun ă și 21 luni). Pentru lotul format din 16
pacienți cu leucemie acută promielocitară durata median ă de supraviețuire a fost de
50,7 luni, (CI 95% între 45, 5 și 55,9 luni). Diferența este semnificativ statistic la testul
log Rank p = 0, 000 .
13. Supraviețuirea fără evenimete (EFS) depinde semnificativ statistic în funcție de grupa
de risc ( p=0,03 ). Pacienții din grupa de risc favorabil au avut media duratei de
supraviețuire fără evenimente de 33,5 luni. Durata mediană de supraviețuire fără
evenimente pentru pacienții din grupa de risc intermediar a fost de 8,8 luni (CI 95%
între 5,7 și 11,9 luni), ia r pentru pacienții din grupa de risc nefavorabil a fost de 5,2
luni (CI 95% între 2,7 și 7,7 luni).
14. Toți pacien ții cu leucemie acută promielocitară au atins remisiune completă morfologică
și moleculară și au fost urmăriți prin BMR. Boala minimă rezid uală reprezintă
“standard of care” în leucemia acută promielocitară.
15. Îmbunătățirea tratamentului și a tratamentului suportiv a scăzut mortalitatea legată de
tratament (TRM) cu chimioterapie și allo -TCSH. Avansuri în stratificarea riscului și în
dezv oltarea de ghiduri bazate pe evidența pentru alegerea tratamentului postremisiune
sunt responsabile de îmbunătățirea evoluției.

181
16. Fiindcă studiile genetice sunt fundamentale în stratificarea riscului și determinarea
tratamentului potrivit post remisiune la acești pacienți, examinarea pentru diagnostic a
măduvei osoase la pacienți suspectați a avea LAM trebuie să includă studii citogenetice
și moleculare.
16. Pe baza acestor date, allo -TCSH a fost larg și rezonabil recomandat pentru pacienții
din gr upul de risc intermediar și grupul de risc citogenetic nefavorabil fiind singura
opțiune curativă.
17. Tipul de transplant a fost decis în funcție de scorul EBMT, caracteristicile pacientului
și tipul de donator HLA compatibil disponibil.
17. D iagnosticul de LAM este un diagnost ic complex ce necesită pe lângă examenul
morfologic al frotiurilor de sânge periferic și de măduvă osoasă , imunofenotiparea
folosind flow citometria multiparametrică, teste de citogenetică pentru identificarea
anomaliilor cromozomiale și teste de biologie moleculară cu o importanță deosebită în
special la pacienții cu LAM cu cariotip normal. Încadrarea pacienților cu LAM în
grupa de risc este obligatorie în vederea stabilirii conduitei terapeutice. Allo -TCSH
este singura o pțiune terapeutică cu intenție curativă.

* * *